KR20180002886A - 구충성 뎁시펩티드 화합물 - Google Patents
구충성 뎁시펩티드 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180002886A KR20180002886A KR1020177036636A KR20177036636A KR20180002886A KR 20180002886 A KR20180002886 A KR 20180002886A KR 1020177036636 A KR1020177036636 A KR 1020177036636A KR 20177036636 A KR20177036636 A KR 20177036636A KR 20180002886 A KR20180002886 A KR 20180002886A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- group
- halogen
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical class O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 231
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 107
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 62
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 60
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 289
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 245
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 243
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 232
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 227
- -1 Kiel Chemical group 0.000 claims description 214
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 195
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 190
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 188
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 165
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 137
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 128
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 124
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 112
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 103
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 90
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 65
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 43
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 16
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 abstract description 4
- 230000008029 eradication Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 112
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 54
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 50
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 50
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 45
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 34
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 11
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 11
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZNJAGNYIIOMLFU-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yl)morpholine Chemical group O1CCCCC1N1CCOCC1 ZNJAGNYIIOMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010004210 PF 1022A Proteins 0.000 description 9
- YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N PF1022A Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 7
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfoxide group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)N1CCSCC1 ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N caprylic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfone group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)(=O)N1CCSCC1 WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical class CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006143 1,2-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMDZKDKPYCNCDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound CCCCOC(C)COC(C)CO WMDZKDKPYCNCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088990 ammonium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 2
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 2
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 2
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005291 haloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005292 haloalkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N hydron;octadecan-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N octyl acetate Chemical compound CCCCCCCCOC(C)=O YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonitrile Chemical group N#CC1CCCO1 RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N -N-Methylleucine Natural products CNC(C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006120 1,1,2-trimethylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006150 1,1,2-trimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006098 1,1-dimethylethyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006121 1,2,2-trimethylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006113 1,2-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006134 1,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006114 1,3-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006144 1,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOZZTWBWQMEPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxypropoxy)propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)COCC(C)O QWOZZTWBWQMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006152 1-ethyl-1-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006123 1-ethyl-2-methylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006153 1-ethyl-2-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006118 1-ethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006148 1-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006136 1-ethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006100 1-methylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006130 1-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006094 1-methylethyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006108 1-methylpentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006138 1-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006096 1-methylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000006115 2,2-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006145 2,2-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006135 2,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006116 2,3-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006119 2-ethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006149 2-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006101 2-methylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006131 2-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006109 2-methylpentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006097 2-methylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006128 2-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006087 2-oxopyrrolodinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006117 3,3-dimethylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QIKYAZAHNUPHFN-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.CCN=C=NCCCN(C)C QIKYAZAHNUPHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006102 3-methylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006110 3-methylpentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-M 3-phenyllactate Chemical group [O-]C(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241001442499 Dirofilaria repens Species 0.000 description 1
- 208000003917 Dirofilariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 240000007860 Heteropogon contortus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002575 Polyethylene Glycol 540 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940083280 fd&c blue #1 aluminum lake Drugs 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000006086 furo[3,2-b]pyridinyl] group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KEHCHOCBAJSEKS-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-);titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+4].[Fe+2] KEHCHOCBAJSEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000009571 larval growth Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N milbemycin oxime Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 1
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 1
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006107 n-hexyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006099 n-pentyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940052423 profender Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229910002059 quaternary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
- A01P17/00—Pest repellants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
본 발명은 동물에 유해한 기생충에 대해 효과적인, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 화합물 및 조성물은 포유류 및 조류 내에서 또는 상에서의 기생충의 퇴치를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 조류 및 포유류에서의 기생충 침입을 박멸, 제어 및 예방하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015 년 5 월 20 일 출원된 미국 가출원 제 62/163,997 호의 이점을 주장하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 내부 기생충 및 외부 기생충에 대해 개선된 활성을 갖는 신규의 구충성 뎁시펩티드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물, 동물에서의 기생충 침입 및/또는 감염을 박멸, 제어 및 예방하기 위한, 방법 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 기생충 감염을 예방 또는 치료하기 위해서, 동물, 특히 포유류, 어류 및 조류에 투여될 수 있다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 종종 기생충 침입에 의해 감염되기 쉽다. 이들 기생충은 벼룩 및 진드기와 같은 외부 기생충일 수 있다. 동물 및 인간은 또한, 예를 들어 선충 또는 회충으로서 묘사되는 기생충 그룹에 의해 가장 빈번하게 발생하는 기생충증을 포함한, 내부 기생충 감염으로부터 고통받고 있다. 이들 기생충은 돼지, 양, 말 및 소에서 심각한 경제적 손실을 초래할 뿐만 아니라, 반려 동물 (예를 들어, 고양이 및 개) 및 가금류에 영향을 미친다. 다른 기생충은 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 톡소카라 (Toxocara), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리쿠리스 (Trichuris), 엔테로비우스 (Enterobius) 를 포함한, 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 것, 및 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡소카라 (Toxocara) 및 트리키넬라 (Trichinella) 의 사상충 및 장외 단계와 같은, 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는 기생충을 포함한다.
포유류에 심각하게 유해한 한가지 유형의 내부 기생충은, 심장 사상충으로도 알려진 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 이다. 다른 사상충성 내부 기생충은 디로필라리아 레펜스 (Dirofilaria repens) 및 디로필라리아 혼콘겐시스 (Dirofilaria honkongensis) 를 포함하며, 이것은 또한 인간을 감염시킬 수 있다. 가장 일반적인 숙주는 개 및 고양이이지만, 흰 족제비 및 너구리와 같은 다른 포유류도 또한 감염될 수 있다. 심장 사상충은, 숙주 포유동물의 폐 동맥을 감염시키는 성충이 되기 전에, 몇 가지 수명 단계를 거친다. 상기 사상충은, 이들의 수명 주기를 완료하기 위해서, 중간 숙주로서 모기를 필요로 한다. 개가 모기에 물렸을 때 초기 감염과, 심장 및 폐 동맥에서 사는 성충으로 상기 사상충이 성숙하는 사이의 기간은, 개에서 6 내지 7 개월이며, "잠복기" 로서 알려져 있다. L3 유충은, 모기의 혈액 섭취 동안에 모기의 입 부분 (아랫입술) 의 끝으로 이동하고, 모기를 떠나서, 개의 피부 상에 놓이며, 여기에서 이들은 물린 상처를 통해 숙주로 이동한다. 대부분의 L3 유충은, 감염 후 1-3 일 이내에 송곳니 피하 조직에서 4 단계 유충 (L4) 으로 탈피한다. 그 후, 이들은 가슴 및 복부의 근육으로 이동하며, 감염 후 45 내지 60 일에, 5 단계 (L5, 미성숙 성충) 로 탈피한다. 이어서, 감염 후 75 내지 120 일에, 이들 미성숙 심장 사상충은 혈류에 들어가며, 심장을 통해 폐 동맥에 머무르게 된다. 감염 후 약 7 개월에, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 성충은 폐 동맥 및 우심실에서 성숙에 도달하며, 성적으로 번식된다. 성충 수컷은 길이가 약 15 cm 이고, 암컷은 길이가 약 25 cm 이며, 성충으로서의 이들의 정상 수명 기간은 약 5 년인 것으로 계산된다.
심장 사상충 감염은 심각하며, 생명을 위협하는 질병이다. 송곳니 심장 사상충 감염은 예방 가능하며, 심장 사상충 풍토병 지역에서는 예방 치료가 우선적이다. 성충 제거제 (예를 들어, 멜라르소민 디히드로클로라이드) 에 의한 성숙 심장 사상충 감염의 치료는 비용이 많이 들며, 심각한 부작용을 일으킬 수 있으므로, 유충 성장을 방해하는 약물의 월별 투여에 의한 예방이 널리 사용된다. 개에서의 출시된 심장 사상충 예방 요법의 목표는, 감염후 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 생활 주기를 방해함으로써, 기생충이 성충 심장 사상충으로 성장하는 것을 예방하는 것이다.
매크로시클릭 락톤 (ML, 예를 들어 이버멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 셀라멕틴) 은 가장 보편적으로 사용되는 화학적 예방제이며, 매월 또는 6 개월 간격으로 투여한다. 이들 약물은, 모기에 의해 놓인 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 감염성 3 단계 유충 (L3) 뿐만 아니라, 성숙 4 단계 유충 (L4) 에 대해 효과적이다. 매월 투여하는 경우, ML 은 이전 30 일 내에 획득된 L3 및 L4 유충을 사멸시킴으로써, 성충에 의한 질병을 예방한다. ML 은 또한 감염된 개에서 매월 사용되어, 성충으로의 번식을 억제하고, 마이크로필라리아를 제거함으로써, 전염을 감소시키며, 점차적으로 성충의 감소를 일으킬 수 있다 (Vet. Parasitol. 2005 Oct 24 133 (2-3) 197-206).
최근에, 매크로시클릭 락톤 약물의 매월 예방적 투여를 받음에도 불구하고, 개가 성숙 심장 사상충 감염을 일으키는, 효능의 부족 (LOE) 사례가 매우 많이 보고되었다. 예를 들어, Atkins 등, (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) 은 최근에, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 의 일부 개체군이 심장 사상충 예방제에 대해 선별적 내성을 나타냈다는 것을 제안하는, 심장 사상충 예방 약물치료를 받는 동안에 심장 사상충 항원 양성을 시험한 개의 사례가 매우 많은 것을 보고하였다 (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.). 따라서, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 다른 내부 기생충에 대해 향상된 활성을 갖는 신규의 구충제를 개발할 필요가 있다.
동물에서의 내부 기생충 감염을 치료하기 위한 다양한 기생충 박멸제가 당업계에 존재한다. 매크로시클릭 락톤 이외에, 항-기생충 활성을 갖는 시클릭 뎁시펩티드가 공지되어 있다. Sasaki 등 (J. Antibiotics 45: 692-697 (1992) 참조) 에 의해 진균, 마이셀리아 스테릴리아 (Mycelia sterilia) 로부터 분리된 PF1022A, 24-원 시클로옥타뎁시펩티드는, 낮은 독성을 갖는 다양한 생체내 내부 기생충에 대해 광범위한 구충 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은, 특히 예를 들어 미국 특허 제 5,514,773 호; 제 5,747,448 호; 제 5,646,244 호; 제 5,874,530 호에 기재되어 있으며; 이들은 본원에 참고로 포함된다. 에모뎁시드는, 페닐 락테이트기에서의 아릴 고리의 파라 위치에서 모르폴린기를 함유하는 PF1022A 의 반-합성 유사체이다. 에모뎁시드는, 고양이 및 개에서의 기생충의 치료를 위한 제품 Profender
에서의 프라지콴텔과 함께 사용되는 강력한 구충제이다. 그러나, PF1022A 및 에모뎁시드의 항-기생충 활성은, 심장 사상충 질병의 확립을 예방하기 위한, 특정한 기생충의 치료에, 특히 포유류에서의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 의 제어에 만족스럽지 않다. 따라서, 기생충, 특히 선충 및 사상충, 예컨대 심장 사상충을 포함한 내부 기생충에 대해 동물, 예를 들어 포유류, 어류 및 조류의 치료 및 보호를 위한, 보다 효과적인 항-기생충제가 당업계에서 요구된다.
본원에서의 임의의 문헌의 인용 또는 식별은, 이러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 입수 가능하다는 인정이 아님에 명백히 유의한다. 임의의 상기 출원, 및 여기에 또는 이들의 소추 동안에 인용된 모든 문헌 ("출원에 인용된 문헌") 및 출원에 인용된 문헌에 인용된 또는 언급된 모든 문헌, 및 여기에 인용된 또는 언급된 모든 문헌 ("여기에 인용된 문헌") 및 여기에 인용된 문헌에 인용된 또는 언급된 모든 문헌은, 여기에 또는 여기에 참고로 포함되는 임의의 문헌에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조사의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시이트와 함께, 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 실시에 채용될 수 있다.
본 발명은 외부 기생충에 대해 우수한 구충 활성 및 또한 우수한 활성을 갖는 신규하고 독창적인 시클릭 뎁시펩티드 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 신규의 뎁시펩티드 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 동물의 기생충 감염 및 가능하게는 침입의 치료 및 예방을 위한 방법 및 용도를 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기에 나타낸 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(식 중, 변수 R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, Ra, Rb, R', R", R"' 및 R"" 는 하기에서 기술하는 바와 같음). 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 염을, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물, 특정한 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물의 염 형태이다.
본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은, 포유류, 어류 및 조류가 통상적으로 마주하는 모든 내부 기생충의 이들 숙주의 제거를 목적으로, 포유류, 어류 및 조류, 및 특히, 고양이, 개, 말, 닭, 돼지, 양 및 소에서의 내부 기생충의 치료 및 예방에 매우 효과적이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 동물 및 인간의 소화관의 사상충 (예를 들어, 심장 사상충), 십이지장충, 편충 및 회충과 같은 내부 기생충에 대해 매우 효과적이다. 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 매크로시클릭 락톤에 의한 치료에 덜 민감한 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) (심장 사상충) 격리체에 대해 효과적이다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 신규하고 독창적인 뎁시펩티드는 상업적으로 입수 가능한 또는 공지의 매크로시클릭 락톤 활성제에 의한 치료에 덜 민감한, 선충을 갖는 동물의 감염의 치료 및 예방에 효과적이다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 내부 기생충 및 가능하게는 또한 외부 기생충에 대한 동물에게 제공되는 보호의 범위를 넓히는, 본 발명의 신규 뎁시펩티드와 적어도 제 2 활성제의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명에는, 동물에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도, 및 동물에서의 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도가 포함된다.
본 발명의 목적은, 출원인이 본 발명에 대한 권리를 보유하고, 이로써 임의의 이전에 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 면책을 개시하도록, 임의의 이전에 공지된 생성물, 생성물의 제조 공정, 또는 생성물의 사용 방법을 본 발명에 포함시키지 않는 것이다.
본 명세서에서, 및 특히 청구항 및/또는 단락에서, "포함한다", "포함된다", "포함하는" 등과 같은 용어는, 미국 특허법에서 이것에 부여되는 의미를 가질 수 있고; 예를 들어, 이들은 "비롯한다", "비롯된다", "비롯하는" 등을 의미할 수 있으며; 및 "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어는, 미국 특허법에서 이들에 부여되는 의미를 가질 수 있고; 예를 들어, 이들은 명시적으로 나열되지 않은 요소를 허용하지만, 선행 기술에서 발견되는, 또는 본 발명의 기본적인 또는 신규의 특징에 영향을 미치는 요소는 배제한다는 것에 유의한다.
이들 및 다른 구현예는 하기의 상세한 설명으로부터 개시되거나 또는 명백하며, 또한 이에 의해 포함된다.
본 발명은 특정한 구현예에서, 내부 기생충에 대해 및 또한 외부 기생충에 대해 기생충 박멸 활성을 갖는, 신규하고 독창적인 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 수의학적 염, 및 동물에서의 기생충 감염 및/또는 침입의 치료 또는 예방을 위한, 상기 화합물 또는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 유효량의 본 발명의 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입 및/또는 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본원에 기재된 신규하고 독창적인 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염은 내부 기생충를 제어하는데 특히 효과적이다. 내부 기생충은, 비제한적으로, 선충 (예컨대, 회충, 십이지장충 및 편충) 및 사상충, 예컨대 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) (심장 사상충) 를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 신규의 시클릭 뎁시펩티드는, PF1022A 및 에모뎁시드를 비롯한 공지의 시클릭 뎁시펩티드와 비교하여, 내부 기생충에 대해 현저하게 높은 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 신규의 시클릭 뎁시펩티드는 동물의 신체에서의 대사 변형에 대해 현저하게 양호한 내성을 가지므로, 이들이 숙주 동물의 신체에서 보다 높은 농도를 유지하며, 또한 내부 기생충에 대한 보다 높은 수준의 활성을 장시간 동안 유지한다는 것이 밝혀졌다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 시클릭 뎁시펩티드는 매크로시클릭 락톤에 내성인 기생충의 격리체를 비롯한, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) (마이크로필라리아 및 유충 단계) 와 같은 사상충에 대해 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은, PF1022A 및 에모뎁시드와 같은 공지의 시클릭 뎁시펩티드에 의해 효과적으로 제어되지 않는 내부 기생충에 대해 효과적이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 시클릭 뎁시펩티드는 벼룩 및 진드기와 같은 외부 기생충에 대해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정한 구현예에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드는 내부 및 외부 기생충 모두에 대한 내외부 구충 활성을 가질 수 있다.
본 발명은 적어도 하기의 특징을 포함한다:
(a) 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은, 내부 기생충에 대해 활성이며, 일부 경우에 있어서 또한 외부 기생충에 대해 활성인, 신규의 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
(b) 기생충 박멸적 유효량의 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 수의학 조성물;
(c) 기생충 박멸적 유효량의 본 발명의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을, 하나 이상의 다른 활성제 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 수의학 조성물;
(d) 기생충 박멸적 유효량의 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내에서 또는 상에서의 기생충 침입/감염의 치료 방법;
(e) 기생충 박멸적 유효량의 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 기생충 침입/감염의 예방 방법;
(f) 동물에서의 기생충 감염 및 가능하게는 또한 기생충 침입의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염의 용도;
(g) 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방용 수의학 의약의 제조에서의, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염의 용도; 및
(h) 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
정의
본원에서 사용되는 용어는 명시하지 않는 한, 당업계에서의 이들의 통상적인 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드의 변수의 정의에서 언급되는 유기 부분은, 용어 할로겐 - 즉, 개개의 기 구성원의 개개의 목록에 대한 집합 용어 - 할로겐에 관해서는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같다. 접두어 Cn-Cm 은 각 경우, 기 내의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "알킬" 은, 1 내지 12 개의 원자를 갖는 것을 포함하는, 포화 선형, 분지형, 1차, 2차 또는 3차 탄화수소를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C3 알킬기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 이들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
시클릭 알킬기는 "시클로알킬" 로서 나타낼 수 있으며, 단일 또는 다중 융합 고리를 갖는, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
카르보시클릭 기는 탄소로만 구성된 시클릭 기이다. 카르보시클릭 기는 페닐과 같은 방향족 고리 및 시클로헥실과 같은 비-방향족 고리를 모두 포함하며, 단일 또는 다중 융합 고리를 갖는, 3 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함한다.
본원에 기재된 알킬 및 시클로알킬 및 카르보시클릭 기는 비치환될 수 있거나, 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모일, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드라진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 존재 가능한 관능기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999 에 교시된 바와 같이, 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된다.
용어 "알케닐" 은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 C2-C12 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 알케닐은 C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에 있어서, 이중 결합의 수는 1-3 이고; 알케닐의 또다른 구현예에 있어서, 이중 결합의 수는 1 이다. 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수의 다른 범위는 또한 분자 상의 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"시클로알케닐" 은 단일 또는 다중 융합 고리를 가지는, 4 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 8 개의 탄소 원자의 1가 시클릭 알케닐기를 나타내고, 상기 융합 고리는 시클로알케닐일 수 있거나 또는 아닐 수 있으며, 단, 부착 지점은 시클로알케닐 고리 원자이다. 시클로알케닐기의 예는, 예로서, 시클로펜텐-4-일, 시클로옥텐-5-일 등을 포함한다. 알케닐 및 시클로알케닐기는 비치환될 수 있거나, 또는 상기 알킬에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 나타낸다. 알키닐의 하나의 구현예에 있어서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 또다른 구현예에 있어서, 삼중 결합의 수는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 알키닐기는 C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소 수의 다른 범위는 또한 분자 상의 알키닐 부분의 위치에 따라 고려된다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C2-C10-알키닐" 은, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬" 은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4-할로알킬은, 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "플루오로알킬" 은, 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알케닐" 은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알키닐" 은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알키닐기를 나타낸다.
"알콕시" 는 알킬-O- 를 나타내고, 상기 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 유사하게, 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 각각 기 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O- 및 할로시클로알케닐-O- 를 나타내고, 상기 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬 및 할로시클로알케닐은 상기 정의한 바와 같다. C1-C6-알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-부톡시, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 융합 고리를 가지는, 6 내지 14 개의 탄소 원자의 1가 방향족 카르보시클릭 기를 나타낸다. 아릴기는, 비제한적으로, 페닐, 비페닐 및 나프틸을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 아릴은 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, -SF5, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)아미노, 디(알키닐)아미노 또는 트리알킬실릴에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 은, 디라디칼 알킬렌 가교, (-CH2-)n (n 은 1-12 임) 를 통해 모 화합물에 결합된 아릴기를 나타내며, 상기 "아릴" 은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴" 은, 고리 내에 하나 이상의 산소, 질소 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지는, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자의 1가 방향족 기를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 융합 고리를 가질 수 있으며, 단, 부착 지점은 헤테로아릴 고리 원자를 통한다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미딜 또는 피롤로피리미딜을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 상기 아릴에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는, 고리 내에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 완전 포화 또는 불포화, 시클릭 기, 예를 들어 3 내지 7 원 모노시클릭, 7 내지 11 원 비시클릭 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 비치환될 수 있거나, 또는 상기 아릴기에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 알킬-S- 를 나타내며, 상기 "알킬" 은 상기 정의한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 알킬티오기의 알킬 성분은 C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C3 알킬기를 포함할 것이다. 예를 들어, C1-C4-알킬티오는, 비제한적으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오를 포함한다.
유사하게, 용어 "할로알킬티오", "시클로알킬티오", "할로시클로알킬티오" 는 각각 기 -S-할로알킬, -S-시클로알킬 및 -S-할로시클로알킬을 나타내며, 상기 용어 "할로알킬", "시클로알킬" 및 "할로시클로알킬" 은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "알킬술피닐" 은 기 알킬-S(=O)- 를 나타내며, 상기 "알킬" 은 상기 정의한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 알킬술피닐기에서의 알킬 성분은 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C3 알킬기를 포함할 것이다. 그 예는, 비제한적으로, -SO-CH3, -SO-C2H5, n-프로필술피닐, 1-메틸에틸술피닐, n-부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐, 2-메틸프로필술피닐, 1,1-디메틸에틸술피닐, n-펜틸술피닐, 1-메틸부틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 3-메틸부틸술피닐, 1,1-디메틸프로필술피닐, 1,2-디메틸프로필술피닐, 2,2-디메틸프로필술피닐, 1-에틸프로필술피닐, n-헥실술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 1,1-디메틸부틸술피닐, 1,2-디메틸부틸술피닐, 1,3-디메틸부틸술피닐, 2,2-디메틸부틸술피닐, 2,3-디메틸부틸술피닐, 3,3-디메틸부틸술피닐, 1-에틸부틸술피닐, 2-에틸부틸술피닐, 1,1,2-트리메틸프로필술피닐, 1,2,2-트리메틸프로필술피닐, 1-에틸-1-메틸프로필술피닐 또는 1-에틸-2-메틸프로필술피닐을 포함한다.
유사하게, 용어 "알케닐술피닐", "알키닐술피닐", "할로알킬술피닐", "할로알케닐술피닐" 및 "할로알키닐술피닐" 은 기 알케닐-S(=O)-, 알키닐-S(=O)-, 할로알킬-S(=O)-, 할로알케닐-S(=O)- 및 할로알키닐-S(=O)- 를 나타내며, 상기 용어 "알케닐", "알키닐", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐" 은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "알킬술포닐" 은 기 알킬-S(=O)2- 를 나타내며, 상기 "알킬" 은 상기 정의한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 알킬술포닐기에서의 알킬 성분은 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다. 그 예는, 비제한적으로, -SO2-CH3, -SO2-C2H5, n-프로필술포닐, -SO2-CH(CH3)2, n-부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐, 2-메틸프로필술포닐, -SO2-C(CH3)3, n-펜틸술포닐, 1-메틸부틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, 1,1-디메틸프로필술포닐, 1,2-디메틸프로필술포닐, 2,2-디메틸프로필술포닐, 1-에틸프로필술포닐, n-헥실술포닐, 1-메틸펜틸술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 3-메틸펜틸술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 1,1-디메틸부틸술포닐, 1,2-디메틸부틸술포닐, 1,3-디메틸부틸술포닐, 2,2-디메틸부틸술포닐, 2,3-디메틸부틸술포닐, 3,3-디메틸부틸술포닐, 1-에틸부틸술포닐, 2-에틸부틸술포닐, 1,1,2-트리메틸프로필술포닐, 1,2,2-트리메틸프로필술포닐, 1-에틸-1-메틸프로필술포닐 또는 1-에틸-2-메틸프로필술포닐 등을 포함한다.
용어 "알케닐술포닐", "알키닐술포닐", "할로알킬술포닐", "할로알케닐술포닐" 및 "할로알키닐술포닐" 은 기 알케닐-S(=O)2-, 알키닐-S(=O)2-, 할로알킬-S(=O)2-, 할로알케닐-S(=O)2- 및 할로알키닐-S(=O)2- 를 나타내며, 상기 용어 "알케닐", "알키닐", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐" 은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "알킬아미노", "디알킬아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "디(알케닐)아미노" 및 "디(알키닐)아미노" 는 기 -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -N(알케닐)2 및 -N(알키닐)2 를 나타내며, 상기 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 은 상기 정의한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에서의 알킬 성분은 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물:
본 발명의 화합물은, 선충 및 사상충 (마이크로필라리아 및 유충 단계) 과 같은 내부 기생충에 대해, 및 또한 일부 경우에 있어서, 벼룩 및 진드기와 같은 외부 기생충에 대해 강력한 활성을 갖는 24-원 시클릭 뎁시펩티드 화합물이다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 아릴, 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이것은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 C3-C6 시클릭 기를 형성하고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
(a) R1 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(b) R2 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(c) R3 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(d) R4 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(e) R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(f) R1 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(g) R1 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(h) R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(i) R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(j) R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(k) R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R4 는 C1-C8 알킬이거나; 또는
(l) R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 은 C1-C8 알킬이거나; 또는
(m) R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 는 C1-C8 알킬이거나; 또는
(n) R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R3 은 C1-C8 알킬이거나; 또는
(o) R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬임].
Cy
1
및 Cy
2
기
하나의 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 6-12 원 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 비시클릭 헤테로시클릭 기이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필, 비페닐렌, 플루오렌, 안트라센, 아세나프텐, 페난트렌 또는 인다닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미딜 또는 피롤로피리미딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴 또는 트리아지닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈[d]이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 프탈라지닐, 1,2,3-벤조트리아지닐, 1,2,4-벤조트리아지닐, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 헤테로시클릴로 치환되는 페닐이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 헤테로시클릴로 치환되는 6-원 헤테로아릴기이다. 또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 헤테로시클릴기로 치환되는 헤테로시클릴이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 헤테로시클릴로 치환되는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
하나의 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리디노 또는 피페리디노로 치환되는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
하나의 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, -SF5, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C3 알킬아미노 또는 C1-C3 디알킬아미노로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, CF3, -CH2CF3, CHFCF3 또는 -CF2CF3 로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, OCHFCF3, -OCF2CF3, -SCH3, -SCF3, -SCH2CF3, -SCHFCF3, SCF2CF3, -S(O)CH3, -S(O)CF3, -S(O)CH2CF3, -S(O)CHFCF3, -S(O)CF2CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3, -S(O)2CHFCF3, -S(O)2CF2CF3 또는 SF5 로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C3 알킬아미노 또는 C1-C3 디알킬아미노로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, CF3, -CH2CF3, CHFCF3 또는 -CF2CF3 로 임의로 치환되는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, OCHFCF3, -OCF2CF3, -SCH3, -SCF3, -SCH2CF3, -SCHFCF3, SCF2CF3, -S(O)CH3, -S(O)CF3, -S(O)CH2CF3, -S(O)CHFCF3, -S(O)CF2CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3, -S(O)2CHFCF3, -S(O)2CF2CF3 또는 SF5 로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 하기에 나타낸 R1 내지 R8 중 하나이다:
[식 중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 는 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴, 헤테로아릴이며, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환됨].
하나의 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 가 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 이 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노인, R1 내지 R8 이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 가 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐인, R1 내지 R8 이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 가 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 또는 CF2CF3 인, R1 내지 R8 이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 가 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인, R1 내지 R8 이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 가 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 이 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, OCHFCF3, -OCF2CF3, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, -SCH2CF3, -SCHFCF3, SCF2CF3 또는 SF5 인, R1 내지 R8 이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 하기에 나타낸 R9 내지 R11 이다:
[식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 (R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의한 바와 같음) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, X1, X2 및 X3 이 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬인, R9 내지 R11 이다. 또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, X1, X2 및 X3 이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인, R9 내지 R11 이다. 또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, X1, X2 및 X3 이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 또는 CF2CF3 인, R9 내지 R11 이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로, X1, X2 및 X3 이 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, OCHFCF3, -OCF2CF3, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, -SCH2CF3, -SCHFCF3, SCF2CF3 또는 SF5 인, R9 내지 R11 이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및/또는 Cy2 는 독립적으로 페닐, p-모르폴리노페닐, p-플루오로페닐, p-OCF3-페닐, p-CF3-페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, p-테트라히드로피라닐-4-일-페닐, 2-(모르폴린-4-일)피리딘-5-일, 5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일, p-티오술포닐모르폴린-4-일-페닐, p-NH2-페닐, p-(1-Me-1H-테트라졸-5-티올릴)페닐, p-NH2- 페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 4-(모르폴린-4-일)시클릴헥사닐, p-요오도페닐, p-브로모페닐, p-니트로페닐 및 p-tert-부틸페닐이다.
또다른 구현예에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 하기 표 1 에 나타낸 기이다:
표 1:
R
a
및 R
b
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 또다른 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 모두 메틸이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 모두 수소이다.
R', R", R"' 및 R""
하나의 구현예에 있어서, R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 또다른 구현예에 있어서, R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R
1
, R
2
, R
3
및 R
4
본 발명은 상기 구현예에서 기술한 다양한 기 Cy1 및 Cy2 가, 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 및 하기에서 기술하는 구현예에서의 R1, R2, R3 및 R4 의 임의의 조합과 조합되는, 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 화학식 (I) 에 대해 상기 기술한 이들 변수에 대한 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C8알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C8 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C8알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 플루오로로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 CH2F, CHF2 또는 CF3 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 CH2F, CHF2 또는 CF3 이고; R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 CH2F, CHF2 또는 CF3 이고; R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 CH2F, CHF2 또는 CF3 이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임).
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 -CH2CF(CH3)2 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 -CH2CF(CH3)2 이고; R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 -CH2CF(CH3)2 이고; R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 -CH2CF(CH3)2 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 CH2CX(CH3)2 (X 는 CH2F, CHF2 또는 CF3 임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 CH2CX(CH3)2 (X 는 CH2F, CHF2 또는 CF3 임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 CH2CX(CH3)2 (X 는 CH2F, CHF2 또는 CF3 임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 CH2CX(CH3)2 (X 는 CH2F, CHF2 또는 CF3 임) 이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C8 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C8알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C8 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C8알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 C1-C6 알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 임의로 치환되는 페닐로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 임의로 치환되는 페닐로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 임의로 치환되는 페닐로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 임의로 치환되는 페닐로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬기이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 독립적으로 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 독립적으로 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이고, R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 독립적으로 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 기 G-1 이다:
(식 중, R1A, R1B, R1C, R1D 및 R1E 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; R1 내지 R4 중 다른 것은, 적용 가능한 경우, 비치환 C1-C8 알킬임).
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 G-1 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 G-1 이고; R1 내지 R4 중 다른 2 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 G-1 이고; R1 내지 R4 중 다른 1 개는 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 G-1 이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A, R1B, R1C, R1D 및 R1E 는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 C1-C6 알킬이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A, R1B, R1C, R1D 및 R1E 는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이고, R1 내지 R4 중 다른 것은 비치환 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 독립적으로 H 또는 할로겐임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 은 H 또는 할로겐임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 할로겐이고, R1B 및 R1C 는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 H 이고, R1A 는 할로겐이며, R1B 및 R1C 는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 독립적으로 H 또는 F 임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 독립적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 H 또는 F 임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 H 이고, R1A 는 F 이며, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 할로겐이고, R1B 및 R1C 는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 H 이고, R1A 는 할로겐이며, R1B 및 R1C 는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 중 1 개는 F 임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 중 1 개는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 F 임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1, 2, 3 또는 4 개 모두는 G-1 (R1D 및 R1E 는 H 이고, R1A 는 F 이며, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 1 개는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 2 개는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 3 개는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 내지 R4 중 다른 것은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 내지 R4 중 4 개 모두는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이다. 하나의 구현예에 있어서, R1 은 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R2, R3 및 R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R2 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R2, R3 및 R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, R3 은 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1, R2 및 R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R4 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1, R2 및 R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 및 R3 은 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R2 및 R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R2 및 R4 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 및 R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 및 R2 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R3 및 R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 더욱 다른 구현예에 있어서, R2 및 R3 은 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 및 R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1 및 R4 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R2 및 R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, R1, R2 및 R3 은 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1, R2 및 R4 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R1, R3 및 R4 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R2 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다. 또다른 구현예에 있어서, R2, R3 및 R4 는 G-1 (R1A 는 F 이고, R1B 및 R1C 는 메틸 또는 트리플루오로메틸임) 이고; R1 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은, 이들이 결합되는 원자(들)와 함께, C3-C6 시클릭 기를 형성한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, R5R6NC(O)-, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C6 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C6 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, NO2, SF5, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, SF5, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, -S-테트라졸릴 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 -CH2CF(CH3)2 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은, 이들이 결합되는 원자(들)와 함께, C3-C6 시클릭 기를 형성한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, R5R6NC(O)-, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C6 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C6 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, NO2, SF5, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, SF5, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, -S-테트라졸릴 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은, 이들이 결합되는 원자(들)와 함께, C3-C6 시클릭 기를 형성한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, R5R6NC(O)-, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C6 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C6 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, NO2, SF5, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, SF5, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 상기 각각의 C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, -S-테트라졸릴 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R3 은 독립적으로 -CH2CF(CH3)2 이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은, 이들이 결합되는 원자(들)와 함께, C3-C6 시클릭 기를 형성한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 비치환 C1-C6 알킬이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, R5R6NC(O)-, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C6 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C6 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, NO2, SF5, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, SF5, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 상기 각각의 C3-C6 시클로알킬, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, -S-테트라졸릴 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리디노 또는 피롤리디노는 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 CH2CX(CH3)2 (X 는 할로겐임) 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R4 는 독립적으로 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R2 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R3 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R2 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R3 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R3 은 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R3 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2, R3 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R3 은 -CH2CF(CH3)2 이고;
R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R3 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R2 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2, R3 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 각각 -CH2CF(CH3)2 이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R2 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R3 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R4 는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R2 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R3 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2 및 R3 은 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 및 R4 는 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R4 는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R3 및 R4 는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R2 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2, R3 및 R4 는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R1 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이며;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R3 은 -CH2CF(CH3)2 이고;
R4 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R3 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R3 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R2 는 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R2, R3 및 R4 는 -CH2CF(CH3)2 이고;
R1 은 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 페닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클릴, C5-C6 헤테로아릴, -O-C5-C6 헤테로아릴, -S-C5-C6 헤테로아릴, -O-C4-C7 헤테로시클릴 또는 -S-C4-C7 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환되는 페닐, 또는 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
더욱 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 할로겐, NO2, SF5, 메틸, CF3, OCF3, 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각의 시클로헥실, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 할로겐, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 독립적으로 치환되며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 CF3 일 수 있고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 각각 -CH2CF(CH3)2 이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 표 2 내지 39 에 나타낸 화학식 (I) 의 화합물을 제공하며, 여기서 R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고; Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 는 하기 표 2 내지 39 에 나타낸 바와 같다. 표에서, Me 는 메틸을 나타낸다.
표 2: Cy1 및 Cy2 가 비치환 페닐이고, Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 3: Cy1 및 Cy2 가 p-플루오로페닐이고, Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 4: Cy1 및 Cy2 가 p-트리플루오로메틸페닐이고, Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기 표 2 에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 5: Cy1 및 Cy2 가 p-트리플루오로메톡시페닐이고, Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 6: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 7: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 8: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 9: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 10: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 11: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 12: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 13: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 14: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 15: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 16: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 17: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 18: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 19: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 20: Cy1 및 Cy2 가 3,4,5-트리플루오로페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 21: Cy1 및 Cy2 가 p-아미노페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 22: Cy1 및 Cy2 가 p-요오도페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 23: Cy1 및 Cy2 가 p-브로모페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 24: Cy1 및 Cy2 가 p-시아노페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 25: Cy1 및 Cy2 가 각각 
및 비치환 페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 26: Cy1 및 Cy2 가 각각 
및 p-요오도페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 27: Cy1 및 Cy2 가 각각 
및 비치환 페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 28: Cy1 및 Cy2 가 p-니트로페닐이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 29: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 30: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 31: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 32: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 33: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 34: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 35: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 36: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 37: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
표 38: Cy1 및 Cy2 가 
이고; Ra, Rb, R1 내지 R4 가 하기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물.
본 발명의 화합물의 특정한 구현예를 표 39-112 에서 추가로 기술하며, 여기에서 변수 Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 의 의미는 각각 표 2-38 에 대해 기술한 바와 같고, 단, R', R", R"' 및 R"" 는 각각 하기에서 구체적으로 정의된다.
표 39: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 2 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 40: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 3 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 41: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 4 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 42: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 5 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 43: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 6 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 44: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 7 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 45: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 8 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 46: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 9 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 47: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 10 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 48: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 11 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 49: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 12 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 50: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 13 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 51: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 14 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 52: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 15 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 53: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 16 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 54: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 17 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 55: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 18 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 56: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 19 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 57: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 20 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 58: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 21 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 59: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 22 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 60: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 23 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 61: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 24 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 62: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 25 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 63: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 26 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 64: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 27 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 65: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 28 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 66: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 29 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 67: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 30 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 68: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 31 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 69: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 32 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 70: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 33 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 71: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 34 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 72: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 35 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 73: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 36 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 74: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 37 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 75: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 38 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 76: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 2 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 77: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 3 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 78: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 4 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 79: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 5 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 80: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 6 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 81: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 7 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 82: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 8 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 83: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 9 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 84: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 10 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 85: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 11 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 86: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 12 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 87: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 13 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 88: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 14 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 89: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 15 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 90: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 16 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 91: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 17 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 92: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 18 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 93: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 19 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 94: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 20 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 95: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 21 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 96: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 22 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 97: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 23 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 98: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 24 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 99: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 25 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 100: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 26 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 101: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 27 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 102: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 28 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 103: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 29 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 104: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 30 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 105: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 31 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 106: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 32 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 107: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 33 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 108: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 34 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 109: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 35 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 110: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 36 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 111: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 37 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
표 112: Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4 가 표 38 에 나타낸 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 가 각각 수소인, 화학식 (I) 의 화합물.
놀랍게도, 모재 시클릭 뎁시펩티드 PF1022 에서의, 및 또한 에모뎁시드에서의 2-메틸프로필기인 알킬기 R1, R2, R3 및 R4 의, 특정한 기에 의한 치환은 화합물의 생체외 대사 안정성을 향상시키며, 또한 내부 기생충 및 외부 기생충에 대한 화합물의 활성을 향상시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 특정한 Cy1 및/또는 Cy2 기에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 치환은 또한 PF1022 및 에모뎁시드에 비해서, 본 발명의 화합물의 생체외 대사 안정성을 현저하게 향상시킨다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 기 Cy1 및/또는 Cy2 및 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 특정한 치환기로 치환되는 본 발명의 화합물은 현저하게 향상된 대사 안정성을 가지며, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 마이크로필라리아 및/또는 L3 및 L4 유충 및/또는 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus) 유충을 포함하는 내부 기생충에 대해 동등하거나 또는 현저하게 향상된 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 구현예에 있어서, 특정한 치환기를 갖는 화학식 (I) 의 화합물은 또한 외부 기생충에 대해 향상된 활성을 나타낼 것이다.
또한, 놀랍게도, R1 내지 R4 의 공간적인 치환 순서는 또한 화합물의 활성에 중요한 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 및 R3 으로서 식별된 위치에 의해 나타낸 PF1022A 및 에모뎁시드의 자연-발생 2-메틸프로필기가 변성되는 경우, 화합물의 활성은, 위치 R2 및 R4 에서의 2-메틸프로필기가 치환되는 화합물에 비해서, 현저하게 향상된다는 것이 밝혀졌다.
R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상에 대한 특정한 치환기의 영향은 또한 놀랍다. 따라서, 플루오로에 의한 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상의 치환은, 비치환 화합물 (예를 들어, PF1022, 또는 Cy1 및/또는 Cy2 가 페닐로 치환되지만, R1 내지 R4 가 2-메틸프로필인 유사체) 또는 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 및 R3 으로서 식별된 위치에 의해 나타낸 PF1022A 및 에모뎁시드의 자연-발생 2-메틸프로필기가 메틸기로 치환되는 화합물과 비교해서, 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus) 유충 및 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 마이크로필라리아의 운동성에 대한 화학식 (I) 의 화합물의 생체외 활성을 현저하게 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 플루오로에 의한 R1 및 R3 기의 치환은, R2 또는 다른 조합에서 플루오로로 치환된 화합물과 비교해서, 에이치. 콘토르투스 (H. contortus) 유충 및 디. 임미티스 (D. immitis) 마이크로필라리아에 대해 현저하게 향상된 생체외 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 기 R1, R2, R3 및 R4 에서의 치환의 유형, 뿐만 아니라, R1, R2, R3 및 R4 중 어느 것이 치환되는 지의 여부가, 화합물의 활성에 중요한 영향을 미친다는 것은 분명하다.
Scherkenbeck 등 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998), 1035-1040) 은, 이소류신, 발린, 노르발린, 알라닌 및 페닐알라닌과 같은 일련의 관련 N-메틸화 아미노산에 대한 N-메틸 류신 잔기의 대체가, 양에서의 경구 투여 후에 거의 완전한 구충 효능의 상실을 제공하는 것을 기술하고 있다. 또한, 이 문헌은, 메틸 또는 n-프로필 측쇄에 의한 N-메틸 류신 잔기의 절반의 변성이 또한 놀랍게도 현저하게 감소된 활성을 제공하는 것을 보고하였다. 시클릭 뎁시펩티드 PF1022A 에서의 (L)-N-메틸 류신 잔기는 파마코포어의 중요한 부분이며, 생체내 활성에 필수적이라고 결론지었다.
따라서, PF1022A 또는 에모뎁시드에서의 N-메틸 류신 잔기에 해당하는 화학식 (I) 의 화합물에서의 기 R1 내지 R4 의 변성이, 비변성 N-메틸 류신 잔기를 함유하는 화합물과 비교해서, 향상된 생체외 대사 안정성 및/또는 향상된 활성을 제공한다는 것은, 놀랍고 예상외이다. 또한, R1 및 R3 으로 표시되는 알킬기가 특정한 기로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물이, R2 및 R4 또는 다른 조합에서 동일한 기로 치환되는 화합물과 비교해서, 내부 기생충에 대해 현저하게 향상된 효능을 나타내는 것은, 매우 놀랍고 예상외이다. 또한, 기 R1 내지 R4 및 Cy1 및 Cy2 에의 특정한 치환기의 혼입은, 비치환 화합물에 비해서, 향상된 생체외 대사 안정성을 제공한다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물에서의 Cy1 및 Cy2 및 R1 내지 R4 에서의 치환의 적절한 조합은, 내부 기생충에 대한 현저하게 향상된 활성 및 동물에서의 향상된 대사 안정성을 제공한다.
또한, 화학식 (I) 의 화합물에서 위치 R1 및 R3 에 의해 나타낸 PF1022A 및 에모뎁시드의 자연-발생 2-메틸프로필기의, 플루오로 및 메틸을 포함하는 특정한 치환기에 의한 치환은, 화합물의 생체외 침투성을 향상시킨다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, Cy1 및 Cy2 가 모두 비치환 페닐 또는 p-플루오로페닐기이고, R2 및 R4 가 각각 2-메틸프로필 플루오로-치환되는 화학식 (I) 의 화합물은, R2 및 R4 가 비치환 2-메틸프로필인 화합물과 비교해서, 현저하게 향상된 침투성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 또한, Cy1 및 Cy2 가 p-모르폴리노 페닐이고, R2 및 R4 가 메틸-치환 2-메틸프로필인 화합물은, 에모뎁시드 (R2 및 R4 = 2-메틸프로필) 와 비교해서, 현저하게 향상된 침투성을 가진다는 것이 밝혀졌다.
화학식 (I) 의 화합물에 대해 상기 기술한 특징은, 동물 내에서 또는 동물 상에서의 내부 기생충 및 외부 기생충에 대해 우수한 항-기생충 효능을 갖는 화합물을 제공하는 것으로 기대된다.
입체 이성질체 및 다형체 형태
당업자는, 본 발명의 화합물이 광학 활성 및 라세미 형태로서 존재할 수 있으며, 단리될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 황 원자에서의 것을 포함하는, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서, 또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물은 광학 활성일 수 있으며, 단일 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다는 것이, 당업계에 충분히 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 이론적인 수의 광학 활성 이성질체를 생성하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 n 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에서 기술한 유용한 특성을 보유하는, 각각의 화합물의 특정한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 상이한 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 선택적 결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학 활성 전구체로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 효소적 분해에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태와 같은 상이한 고체 형태로, 또는 비정질 고체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 상이한 결정질 형태 뿐만 아니라, 비정질 형태를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 특정한 화학 양론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 회합된 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 대상이다.
염
화학식 (I) 의 중성 화합물 이외에, 화합물의 염 형태는 또한 내부 기생충에 대해 활성이다. 용어 "수의학적으로 허용 가능한 염" 은, 수의학적 적용을 위한 투여에 허용 가능하며, 투여시에 활성 화합물을 제공하는 화합물의 임의의 염을 기술하기 위해서, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.
화합물이 안정한 비-독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 화합물은 수의학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 수의학적으로 허용 가능한 염은, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도되는 것을 포함한다. 적합한 염은, 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 바륨과 같은 알칼리 토금속을 포함하는 것을 포함한다. 또한, 비제한적으로, 망간, 구리, 아연 및 철을 포함한 전이 금속을 포함하는 염은 적합하다. 또한, 암모늄 양이온 (NH4 +) 뿐만 아니라, 하나 이상의 수소 원자가 알킬 또는 아릴기로 대체된 치환 암모늄 양이온을 포함하는 염은 본 발명에 포함된다.
비제한적으로, 할로겐화 수소산 (HCl, HBr, HF, HI), 황산, 질산, 인산 등을 포함하는 무기 산으로부터 유도되는 염은 특히 적합하다. 적합한 무기 염은 또한, 비제한적으로, 비카보네이트 및 카보네이트 염을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 수의학적으로 및 농업적으로 허용 가능한 염의 예는, 비제한적으로, 말레에이트, 디말레에이트, 푸마레이트, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트를 포함하는, 유기 산에 의해 형성된 유기 산 부가 염이다. 물론, 다른 허용 가능한 유기 산이 사용될 수 있다.
화합물의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염은 또한, 화합물 상의 충분한 산성 잔기를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
수의학적으로 허용 가능한 염은, 당업계에 충분히 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을, 화합물에 존재하는 적당한 산성 관능기와 반응시킴으로써, 또는 적당한 산을, 본 발명의 화합물 상의 적당한 염기성 관능기와 반응시킴으로써, 수득할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
화학식 (I) 의 화합물은 미국 특허 제 5,514,773 호; 제 5,747,448 호; 제 5,874,530 호; 제 5,856,436 호; 제 6,033,879 호; 제 5,763,221 호; 제 6,329,338 호; 제 5,116,815 호; 제 6,468,966 호; 제 6,369,028 호; 제 5,777,075 호; 및 제 5,646,244 호 (이들은 모두 참고로 전체가 본원에 포함됨) 에 기재된 것으로부터 개질된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 시클릭 뎁시펩티드의 다양한 합성 방법은 화학 문헌에 보고되어 있다 (Luttenberg 등, Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbeck 등, Eur. J. Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58 (6), 1193-1194; 및 Scherkenbeck 등, Tetrahedron, 1995, 51 (31), 8459-8470 참조). Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006 에 의해 교시된 바와 같이, 화합물 및 중간체에서의 특정한 관능기는 적당한 보호기에 의해 보호되지 않거나 또는 보호될 수 있다는 것을, 당업자는 이해할 것이다. 또한, 화합물 및 중간체는 표준 수성 후처리 조건에 의해 단리되고, 임의로 정제될 수 있다는 것은, 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 화합물 또는 중간체는 크로마토그래피 방법에 의해 정제하거나 또는 결정화시켜, 적당한 순도의 원하는 생성물을 수득할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) (식 중, R1, R2, R3, R4, Cy1 및 Cy2 는 상기 정의한 바와 같고, R', R", R"' 및 R"" 는 메틸임) 의 화합물은 하기 반응식 1 에 기재된 일반적인 방법에 따라서 제조된다:
반응식 1
P1 및 P2 는, 각각 당업계에서 통상적으로 사용되는 아민 및 카르복실산 보호기이고 (예를 들어, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006 참조), R1, R2, R3, R4, Cy1 및 Cy2 는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 아미드를 형성하기 위한 아민과 카르복실산의 커플링은 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 비보호 아민을 갖는 분절과 자유 카르복실산기를 갖는 제 2 분절의 커플링에는 표준 시약이 사용될 수 있다 (예를 들어, Peptide Synthesis by Miklos Bodanszky and Miguel Ondetti, Interscience Publishers, 1966; Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd Ed. By John Jones, Oxford University Press, 2002 참조). 화합물은 용액 상 합성에 의해, 또는 중합체성 지지체를 이용한 고체 상 합성을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아미드 결합의 형성은, N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등과 같은 첨가제와 함께, 카르보디이미드 시약 (예를 들어, 디시클로헥실디이미드, 디이소프로필디이미드 및 (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 ㅇ HCl)) 과 같은 활성화 시약에 의해 매개될 수 있다. 또한, 합성에 있어서의 아미드 결합의 형성은, BOP (벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBrOP (브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 등과 같은 포스포늄 시약을 사용하여 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 아미드 결합을 형성하기 위한 다른 유용한 시약은, 소위 TBTU/HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트/헥사플루오로포스페이트), HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트) 등과 같은 아미늄/우로늄-이모늄 시약이다. 이들 시약 및 아미드 결합의 제조를 위한 이들 시약의 사용 방법은 당업계에 충분히 공지되어 있다.
수의학 조성물:
화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 동물에서의 기생충 침입/감염의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을, 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 비-활성 부형제와 함께 포함한다. 상기 조성물은 동물에 대한 다양한 적용 또는 투여 형태에 적합한 다양한 고체 및 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 수의학 조성물은 경구 투여, 피하 및 비경구 투여를 포함한 주사 투여, 및 국소 투여 (예를 들어, 스팟-온 또는 푸어-온), 피부 또는 피하 투여에 적합한 제제일 수 있다. 상기 제제는, 비제한적으로, 포유류, 조류 및 어류를 포함하는 동물에 투여하기 위한 것이다. 포유류의 예는, 비제한적으로, 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이 및 다른 가축 또는 가정용 포유류를 포함한다. 조류의 예는 칠면조, 닭, 타조 및 다른 가축 또는 가금류를 포함한다. 내부 기생충으로부터 개 및 고양이와 같은 반려 동물을 보호하기 위한 화학식 (I) 의 화합물의 사용은 특히 유용하다.
상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태 (예를 들어, 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 4,564,631 호 참조), 식이 보충제, 트로키제, 로젠지제, 츄잉제, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 볼루스제, 유화액제, 수성 또는 유성 현탁액제, 수성 또는 유성 용액제, 경구 드렌치 제제, 분산성 분말제 또는 과립제, 프리믹스제, 시럽제 또는 엘릭시르제, 장용 제제 또는 페이스트제일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고, 맛있는 제제를 제공하기 위해서, 하나 이상의 감미제, 쓴맛제, 향미제, 착색제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제는, 정제의 제조에 적합한 비-독성의, 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 이들 부형제는 불활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해서, 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해서, 미국 특허 제 4,256,108 호; 제 4,166,452 호; 및 제 4,265,874 호 (모두 전체가 본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐제를 포함한다. 캡슐제는 또한, 활성 성분이 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유 (peanut oil), 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐제일 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 US 2013/0203692 A1, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632 (모두 본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 것과 같은, 츄잉성 정제 조성물 또는 연질 츄잉성 조성물로 투여될 수 있다. 수의학 조성물은, 동물에게 맛있고 허용 가능한 연질 츄잉성 제제 ("연질 츄잉제") 의 형태일 수 있다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 연질 츄잉제는 하기의 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 용매 또는 용매의 혼합물, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 보습제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 항균제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 pH 조정제 및 하나 이상의 향미제.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 용매는, 비제한적으로, 다양한 등급의 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 200, PEG 300, PEG 400 및 PEG 540; 프로필렌 카보네이트; 프로필렌 글리콜; 트리글리세리드, 비제한적으로, 예를 들어 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 카프릴/카프르/리놀레산 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
810 및 812), 카프릴/카프르/숙신산 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 등; 물, 소르비톨 용액, 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 및 폴리글리콜화 글리세리드 (GELUCIRE
); 또는 이의 조합을 포함한다.
당업계에 공지된 다양한 충전제가 본 발명의 연질 츄잉성 조성물에 사용될 수 있다. 충전제는, 비제한적으로, 옥수수 전분, 예비-젤라틴화 옥수수 전분, 대두 단백질 미분, 옥수수의 속대 및 옥수수 글루텐 박 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 2 종 이상의 충전제의 조합이 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 결합제는, 비제한적으로, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 포비돈), 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 및 심지어 PEG 20,000 등; 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 (예를 들어, 코포비돈), 예컨대 BASF 에서 상품명 Kollidon
VA 64 로 시판되는 제품 등; 전분, 예컨대 감자 전분, 타피오카 전분 또는 옥수수 전분; 당밀, 옥수수 시럽, 꿀, 메이플 시럽 및 다양한 유형의 당; 또는 2 종 이상의 결합제의 조합을 포함한다.
상기 조성물에 사용될 수 있는 보습제는, 비제한적으로, 글리세롤 (본원에서 글리세린 이라고도 함), 프로필렌 글리콜, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등을 포함한다. 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 보습제로서 사용될 수 있다.
계면활성제는, 섭취 후 이들의 용해도 및 흡수를 향상시키기 위해서 상기 조성물에 존재할 수 있다. 계면활성제는 전형적으로 약 1 % 내지 10 % (w/w), 보다 전형적으로 약 1 % 내지 약 5 % (w/w) 의 농도로 존재한다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 (Span
20), 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 나트륨 라우릴 술페이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체 (예를 들어, 폴록사머, 예컨대 LUTROL
F87 등), 폴리에틸렌 글리콜 피마자유 유도체, 예를 들어 폴리옥실 35 피마자유 (Cremophor
EL), 폴리옥실 40 수소화 피마자유 (Cremophor
RH 40), 폴리옥실 60 수소화 피마자유 (Cremophor
RH60); 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (LAUROGLYCOL
); 글리세리드 에스테르, 예를 들어 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 (CAPMUL
MCM), 폴리글리콜화 글리세리드 (GELUCIRE
), PEG 300 카프릴/카프르산 글리세리드 (Softigen
767), PEG 400 카프릴/카프르산 글리세리드 (Labrasol
), PEG 300 올레산 글리세리드 (Labrafil
M-1944CS), PEG 300 리놀레산 글리세리드 (Labrafil
M-2125CS); 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트, 예를 들어 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테아레이트 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 항산화제, 방부제 또는 pH 안정화제와 같은 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 화합물은 제제 분야에 충분히 공지되어 있다. 항산화제는 활성제의 분해를 억제하기 위해서, 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 항산화제는, 비제한적으로, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비술페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔) 모노티오글리세롤 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 윤활제 및/또는 가공 보조제를 포함할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 윤활제/가공 보조제는 또한 용매로서 작용할 수 있으며, 따라서, 본 발명의 조성물의 성분의 일부는 이중 기능을 가질 수 있다. 윤활제/가공 보조제는, 비제한적으로, 다양한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 3350 (Dow Chemical) 및 PEG 4000, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 수소화 식물성 오일 (STEROTEX 또는 LUBRITAB), 낙화생유 및/또는 피마자유를 포함한다.
많은 향미제는 경구 수의학 제제의 기호성을 향상시키기 위해서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 향미제는 동물 공급원에서 유래하지 않는 것이다. 다양한 구현예에 있어서, 과일, 육류 (비제한적으로, 돼지고기, 소고기, 닭고기, 물고기, 가금류 등을 포함), 야채, 치즈, 베이컨, 치즈-베이컨에서 유래하는 향미 성분 및/또는 인공 향미제가 사용될 수 있다. 향미 성분은 전형적으로, 연질 츄잉제를 섭취할 유기체와 관련된 고려에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 말은 사과 향미 성분을 선호할 수 있으며, 개는 육류 향미 성분을 선호할 수 있다. 비-동물 공급원에서 유래하는 향미 성분이 바람직하지만, 일부 구현예에 있어서는, 특히 삶은 소고기 향미제, 인공 분말 소고기 향미제, 구운 소고기 향미제 및 옥수수 소고기 향미제와 같은, 소고기 또는 간 추출물 등을 함유하는 자연 향미제가 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성 조성물은 드렌치제를 통해 투여될 수 있으며, 국소적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 드렌치 제제는, 본 발명의 액체-함유 조성물이 동물의 입 또는 목에 투여되거나, 또는 동물의 피부 또는 외피 상에 부어지는 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 유화액의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래하는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 유화액은 또한 감미제, 쓴맛제, 향미제, 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 미세 유화액의 형태일 수 있다. 미세 유화액은 액체 담체 비히클로서 충분히 적합한다. 미세 유화액은 수성 상, 유성 상, 계면활성제 및 공-계면활성제를 포함하는 4차 시스템이다. 이들은 반투명성 및 등방성 액체이다.
미세 유화액은 유성 상 중의 수성 상의 미세 액적의 안정한 분산액, 또는 반대로, 수성 상 중의 유성 상의 미세 액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 이들 미세 액적의 크기는 200 nm 미만 (유화액의 경우, 1000 내지 100,000 nm) 일 수 있다. 계면 막은 표면-활성 (SA) 및 공-표면-활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성될 수 있으며, 계면 장력을 낮춤으로써, 미세 유화액이 자발적으로 형성되도록 한다.
유성 상의 하나의 구현예에 있어서, 유성 상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성 상의 하나의 구현예에 있어서, 유성 상은 트리글리세리드로 구성될 수 있으며; 유성 상의 또다른 구현예에 있어서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴/카프르산 트리글리세리드이다. 유성 상의 또다른 구현예에 있어서, 유성 상은 미세 유화액의 약 2 내지 약 15 % v/v; 약 7 내지 약 10 % v/v; 및 약 8 내지 약 9 % v/v 의 a % v/v 범위를 나타낼 수 있다.
수성 상은, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, 수성 상은 미세 유화액에서 약 1 내지 약 4 % v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
미세 유화액을 위한 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트를 포함할 수 있다. 이들 계면활성제 이외에, 공-계면활성제는 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올을 포함할 수 있다.
일부 화합물은 상기 논의한 3 가지 성분, 즉, 수성 상, 계면활성제 및 공-계면활성제에 공통적이다. 그러나, 동일한 제제의 각 성분에 대해 상이한 화합물을 사용하는 것은, 충분히 당업자의 기술 수준 내에 있다. 계면활성제/공-계면활성제의 양에 대한 하나의 구현예에 있어서, 공-계면활성제 대 계면활성제 비율은 약 1/7 내지 약 1/2 일 것이다. 공-계면활성제의 양에 대한 또다른 구현예에 있어서, 미세 유화액에서 계면활성제는 약 25 내지 약 75 % v/v 및 공-계면활성제는 약 10 내지 약 55 % v/v 일 것이다.
유성 현탁액은, 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 공작 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써, 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐, 쓴맛제, 및 향미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해서 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 또는 다른 공지의 방부제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검을 포함하며; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유래하는 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래하는 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 쓴맛제, 예컨대 상기에서 설명한 것들을 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말제 및 과립제는, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물로 활성 성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것들이 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 쓴맛제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 방부제, 향미제(들) 및/또는 착색제(들)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예의 예는, 비제한적으로, 미국 특허 제 6,787,342 호 및 제 7,001,889 호 (이들 각각은 본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물 이외에, 페이스트는 발연 실리카; 점도 조정제; 담체; 임의로, 흡수제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제 또는 방부제를 추가로 함유할 수 있다.
제제의 하나의 구현예에 있어서, 제제는 본 발명의 화합물, 발연 실리카, 점도 조정제, 흡수제, 착색제; 및 트리아세틴, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드인 친수성 담체를 함유하는 페이스트일 수 있다.
페이스트는 또한 점도 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 점도 조정제는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어, 비제한적으로, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80 또는 Tween 80), 또는 폴록사머 (예를 들어, Pluronic L 81); 흡수제, 예컨대 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 전분, 및 셀룰로오스 및 이의 유도체; 및 착색제, 예를 들어, 비제한적으로, 이산화 티탄 산화 철, 또는 FD&C Blue #1 Aluminum Lake 를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은, 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지의 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비-독성의, 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는, 허용 가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포름알 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매가 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 방부제가 사용될 수 있다.
또한, 멸균의, 고정 유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한, 임의의 완하성 고정 유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
국소, 진피 및 피하 제제는, 비제한적인 예로서, 유화액, 크림, 연고, 젤, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어-온 제제, 즉시 사용 가능한 제제, 스팟-온 용액 및 현탁액, 딥 및 스프레이를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 스팟-온, 스프레이-온 또는 푸어-온 조성물의 형태의, 활성제(들) 중 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 국소 적용은, 본 발명의 조성물이 피부를 통해 흡수되어 전신 수준을 달성할 수 있도록 하며, 피지선을 통해 또는 피부의 표면상에 분포되어 코트 전체에 걸쳐 수준을 달성할 수 있도록 한다. 화합물이 피지선을 통해 분포되는 경우, 이들은 저장소로서 작용할 수 있음으로써, 장기간 지속 효과 (수개월 까지) 가 있을 수 있다. 스팟-온 제제는 전형적으로 전체 동물 이외의 부위를 지칭하는 국한된 영역에 적용된다. 하나의 구현예에 있어서, 위치는 어깨 사이일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 이것은 줄무늬, 예를 들어 동물의 머리에서 꼬리까지의 줄무늬일 수 있다.
푸어-온 제제는 미국 특허 제 6,010,710 호 (또한 본원에 참고로 포함됨) 에 기재되어 있다. 푸어-온 제제는 유리하게는 유성일 수 있으며, 일반적으로 희석제 또는 비히클, 및 또한 활성 성분이 희석제에 용해되지 않는 경우, 활성 성분을 위한 용매 (예를 들어, 유기 용매) 를 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 유기 용매는, 비제한적으로, 세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에틸 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 카르복실산의 C1-C10 에스테르, 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트, 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다.
용매는 활성제 화합물의 농도 및 이 용매 중에서의 이의 용해도에 비례하여 사용될 것이다. 가장 낮은 가능한 부피를 갖는 것을 추구할 것이다. 비히클은 100 % 에 대한 차이를 구성한다.
제제를 위한 비히클 또는 희석제는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 글리콜 유도체, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 비히클 또는 희석제로서는, 또한 식물유, 예컨대 비제한적으로, 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 포도씨유, 해바라기유 등; 미네랄 오일, 예컨대 비제한적으로, 바셀린, 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로, 예를 들어 중쇄 (예컨대, C8 내지 C12) 트리글리세리드를 언급할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 막-형성제가 첨가될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 막-형성제는 하기일 수 있다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어 실란올 관능기를 함유하는 것, 또는 45V2 오일,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트); 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일에서 유래하는 것),
(c) 양이온성 계면활성제는 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (라디칼 R 은 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온임) 의 수용성 4차 암모늄염을 포함하며; 사용할 수 있는 양이온성 계면활성제 중에서, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 있다,
(d) 화학식 N+HR'R"R"' (라디칼 R 은 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼임) 의 아민염; 사용할 수 있는 양이온성 계면활성제 중에서, 옥타데실아민 하이드로클로라이드가 있다,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알코올, 예컨대 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물; 또는
(g) 이들 작용제의 2 종 이상의 혼합물.
연화제의 양의 하나의 구현예에 있어서, 사용되는 연화제는 약 0.1 내지 50 부피% 또는 0.25 내지 5 부피% 의 비율일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 사용되는 연화제는 약 0.1 내지 약 30 부피%, 약 1 내지 약 30 부피%, 약 1 내지 약 20 부피% 또는 약 5 내지 약 20 부피% 의 비율일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 미국 특허 제 6,395,765 호 (본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 바와 같은, 즉시 사용 가능한 용액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물 이외에, 즉시 사용 가능한 용액은 결정화 억제제 및 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물을 함유할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 물은 유기 용매와 함께 포함될 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예에 있어서, 조성물은 제제의 총 중량에 대해서, 결정화 억제제를 약 1 % 내지 약 50 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 40 % (w/v) 의 양으로 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 제제에서의 결정화 억제제의 양은 약 1 % 내지 약 30 % (w/v), 약 5 % 내지 약 20 % (w/v), 약 1 % 내지 약 15 % (w/v) 또는 약 1 % 내지 약 10 % (w/v) 일 수 있다. 본 발명의 제제에 사용되는 결정화 억제제의 유형은, 이것이 제제로부터 활성제 또는 불활성제의 결정화를 억제하는 기능을 하는 한, 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 제제의 용매 또는 공-용매는 또한, 이것이 제제가 투여될 때 경시적으로 형성되는 결정의 형성을 충분히 억제하는 경우, 결정화 억제제로서 기능할 수 있다.
본 발명에 유용한 결정화 억제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 또는 이의 중합체 또는 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 중합체, 예컨대 글리코푸롤 등, 등;
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 비제한적으로, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트를 포함하는 알킬 술페이트; 나트륨 도데실벤젠술포네이트 또는 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일);
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (R 라디칼은 동일 또는 상이하고, 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이며, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온임) 의 수용성 4차 암모늄염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는, 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제의 하나이다;
(d) 화학식 N+HR'R"R"' (R 라디칼은 동일 또는 상이하고, 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼임) 의 아민염; 옥타데실아민 하이드로클로라이드는, 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제의 하나이다;
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물;
(g) 상기 (a)-(f) 에서 나열한 화합물의 2 종 이상의 혼합물; 또는
(h) 제제가 투여된 후에 결정 또는 비정질 고체의 형성을 억제하는 유기 용매 또는 용매의 혼합물.
결정화 억제제의 하나의 구현예에 있어서, 결정화 억제제 쌍이 사용될 것이다. 이러한 쌍은, 예를 들어 중합체 유형의 막-형성제와 표면-활성제의 조합을 포함한다. 이들 작용제는, 결정화 억제제로서 상기 언급한 화합물에서 선택될 것이다.
일부 구현예에 있어서, 유기 용매(들)는 약 10 내지 약 35 또는 약 20 내지 약 30 의 유전 상수를 가질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 유기 용매는 약 10 내지 약 40 또는 약 20 내지 약 30 의 유전 상수를 가질 수 있다. 전체 조성물에서의 이 유기 용매 또는 용매의 혼합물의 함량은 제한되지 않으며, 원하는 성분을 원하는 농도로 용해시키는데 충분한 양으로 존재할 것이다. 상기에서 논의한 바와 같이, 유기 용매는 또한 제제에서 결정화 억제제로서 기능할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 유기 용매(들) 중 하나 이상은 약 100 ℃ 미만 또는 약 80 ℃ 미만의 비점을 가질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 유기 용매(들)는 약 300 ℃ 미만, 약 250 ℃ 미만, 약 230 ℃ 미만, 약 210 ℃ 미만 또는 약 200 ℃ 미만의 비점을 가질 수 있다.
용매의 혼합물, 즉, 용매 및 공-용매가 존재하는 일부 구현예에 있어서, 용매는 약 1/50 내지 약 1/1 의 중량/중량 (W/W) 비율로 조성물에 존재할 수 있다. 전형적으로, 용매는 약 1/30 내지 약 1/1, 약 1/20 내지 약 1/1 또는 약 1/15 내지 약 1/1 의 중량비일 것이다. 바람직하게는, 2 종의 용매는 약 1/15 내지 약 1/2 의 중량/중량 비율로 존재할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 존재하는 용매의 하나 이상은 활성제의 용해도를 향상시키기 위해서, 또는 건조 촉진제로서 작용할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 용매 중 하나 이상은 물과 혼화성일 것이다.
제제는 또한 공기 중에서의 산화를 억제하기 위한 항산화제를 포함할 수 있으며, 이것은 약 0.005 % 내지 약 1 % (w/v), 약 0.01 % 내지 약 0.1 % (w/v) 또는 약 0.01 % 내지 약 0.05 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다.
막-형성제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 비제한적으로 포함하는 중합체 유형이다.
표면-활성제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 비이온성 계면활성제로 이루어진 것들을 비제한적으로 포함하고; 표면 활성제의 또다른 구현예에 있어서, 이것은 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이며; 표면-활성제의 또다른 구현예에 있어서, 이것은 다양한 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 막-형성제 및 표면-활성제는, 다른 곳에서 언급되는 결정화 억제제의 총량의 한계 내에서, 유사한 또는 동일한 양으로 혼입될 수 있다.
결정화 억제제는 코트 상에서의 결정의 형성을 억제하고, 피부 또는 모피의 미용적 외관의 유지를 개선한다; 즉, 고농도의 활성 물질에도 불구하고, 점착성을 향하거나 또는 끈적한 외관을 향하는 경향이 없다. 본원에서 언급한 것 이외의 물질은, 본 발명에서 결정화 억제제로서 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 결정화 억제제의 유효성은, 상기 정의한 바와 같은 적절한 용매 중에 10 % (w/v) 의 활성제를 포함하는 0.3 mL 의 용액, 및 결정화 억제제로서 작용하는 10 % (w/v) 의 화합물을 유리 슬라이드 상에 20 ℃ 에서 24 시간 동안 놓은 후, 육안으로 유리 슬라이드 상에서 10 개 미만의 결정, 바람직하게는 0 개의 결정이 보이는 것에 따른 시험에 의해 입증될 수 있다.
항산화제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 당업계에서 통상적인 것들이며, 항산화제 특성을 갖는 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 티오술페이트 또는 2 종 이상의 화합물의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
상기 논의한 제제 보조제는 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 상업적으로 또는 공지의 기술을 통해 수득될 수 있다. 이들 농축 조성물은 일반적으로 상기 정의한 바와 같은 성분을 간단히 혼합함으로써 제조되며; 유리하게는, 출발점은 주 용매 중에서 활성 물질을 혼합한 후, 다른 성분 또는 보조제를 첨가하는 것이다.
적용되는 제제의 부피는 동물의 유형 및 동물의 크기, 뿐만 아니라, 제제의 강도 및 활성제의 효력에 의존할 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 약 0.1 내지 약 20 ml 의 양의 제제가 동물에 적용될 수 있다. 부피에 대한 다른 구현예에 있어서, 부피는 약 0.1 내지 약 10 ml, 약 0.1 내지 약 5 ml, 약 0.5 내지 약 10 ml 또는 약 0.3 내지 약 3 ml 일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 스팟-온 제제의 적용은 또한, 용액을 포유동물 또는 조류에 적용하는 경우, 오래 지속되고 광범위한 효능을 제공할 수 있다. 스팟-온 제제는 동물 상의 스팟, 일반적으로 2 개의 어깨 사이에 간헐적 적용을 위해, 농축 용액, 현탁액, 미세 유화액 또는 유화액의 국소 투여를 제공한다 (스팟-온 유형의 용액).
스팟-온 제제의 경우, 담체는 미국 특허 제 6,426,333 호 (본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 바와 같은 액체 담체 비히클일 수 있으며, 스팟-온 제제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들어, 비제한적으로, 아세톤, 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등; 방향족 알코올, 예컨대 페놀, 크레졸, 나프톨, 벤질 알코올 등; 아세토니트릴, 부틸 디글리콜, 유기 아미드, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 모노메틸아세트아미드, 2-피롤리돈, N메틸피롤리돈, 비닐피롤리돈 등; 프로필렌 또는 에틸렌 카보네이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리콜 중합체 또는 이의 에테르, 예컨대 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 다양한 등급의 폴리프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 지방산 에스테르, 예컨대 디에틸 에스테르 또는 디이소부틸 아디페이트, 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
액체 담체 비히클은, 비제한적으로 상기 (a) 내지 (h) 에 기재된 것들을 포함하는 결정화 억제제, 또는 용매 및 결정화 억제제로서 모두 작용할 수 있는 화합물 (상기 정의한 바와 같음), 또는 이들 결정화 억제제의 혼합물을 임의로 함유할 수 있다.
스팟-온 제제는, 활성 성분을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 비히클에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 스팟-온 제제는, 동물의 표면 상에 치료제의 잔류물이 남도록 활성 성분을 캡슐화함으로써 제조할 수 있다. 이들 제제는 치료하고자 하는 숙주 동물의 종, 감염의 심각도와 유형 및 숙주의 체중에 의존하여, 조합물에서의 치료제의 중량에 따라 달라질 것이다.
제형은 전형적으로 약 0.1 mg 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 제형은 약 0.5 mg 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 제형의 하나의 구현예에 있어서, 제형은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 전형적으로 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 800 mg 또는 약 1000 mg 의 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.05 내지 약 10 % 중량/부피의 농도로 제제에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.1 내지 약 2 % 중량/부피의 농도로 제제에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.25 내지 약 1.5 % 중량/부피의 농도로 제제에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 1 % 중량/부피의 농도로 제제에 존재할 수 있다.
II. 치료 방법:
상기 논의한 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 내부 기생충에 대해 효과적이며, 동물 내에서 또는 상에서의 기생충 감염을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물의 내부 기생충 박멸적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 (예를 들어, 포유동물 또는 조류) 내에서 또는 상에서의 내부 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 외부 기생충에 대해 효과적일 수 있으며, 동물에 대한 외부 기생충 침입을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물의 외부 기생충 박멸적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 (예를 들어, 포유동물 또는 조류) 에 대한 외부 기생충 침입의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 유효량의 적어도 제 2 활성제 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염과 함께 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 내부 기생충 감염 및 외부 기생충 침입의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 기생충 박멸적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 장소에 투여 또는 적용하는 것을 포함하는, 장소에서의 기생충 침입의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 동물 건강 적용과 관련하여, "장소" 는 동물 내에서 또는 상에서를 제외한, 기생충이 성장하거나 또는 성장할 수 있는 서식지, 번식지, 지역, 재료 또는 환경을 의미하기 위한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 식물 및 작물에서 해충을 방제하거나, 또는 목재-함유 구조물을 보호하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물의 방법 및 용도를 제공한다.
치료될 수 있는 포유류는, 비제한적으로 인간, 고양이, 개, 소, 닭, 젖소, 들소, 사슴, 염소, 말, 라마, 낙타, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 치료되는 포유류는 인간, 고양이 또는 개이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 내부 기생충에 대해, 및 특히 매크로시클릭 락톤 부류의 활성제에 내성인 내부 기생충에 대해 우수한 효능을 가진다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 포유류 또는 조류에서의 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 오스테르타기아 시르쿰신크타 (Ostertagia circumcincta) 및 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis) 를 방제하는데 효과적이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 구충성 화합물의 유효량을, 아버멕틴 또는 밀베마이신을 비롯한, 무척추동물 GABA 수용체의 활성화제의 유효량과 함께, 이들을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입 또는 감염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 아버멕틴은, 비제한적으로, 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴을 포함하며, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 셀라멕틴 밀베마이신 화합물은, 비제한적으로, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 및 네마덱틴을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하기의 기생충의 내부 기생충 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다: 아나플로세팔라 (Anaplocephala) (아노플로세팔라 (Anoplocephala)), 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 브루기아 (Brugia), 부노스토뭄 (Bunostomum), 카필라리아 (Capillaria), 카베르티아 (Chabertia), 쿠페리아 (Cooperia), 시아토스토뭄 (Cyathostomum), 실리코시클루스 (Cylicocyclus), 실리코돈토포루스 (Cylicodontophorus), 실리코스테파누스 (Cylicostephanus), 크라테로스토뭄 (Craterostomum), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 디페탈로네마 (Dipetalonema), 디필리디움 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 드라쿤쿨루스 (Dracunculus), 에키노코쿠스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파스시올라 (Fasciola), 필라로이데스 (Filaroides), 하브로네마 (Habronema), 해몬쿠스 (Haemonchus), 메타스트론길루스 (Metastrongylus), 모니에지아 (Moniezia), 네카토르 (Necator), 네마토디루스 (Nematodirus), 니포스트론길루스 (Nippostrongylus), 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum), 온코세르카 (Onchocerca), 오스테르타기아 (Ostertagia), 옥시우리스 (Oxyuris), 파라스카리스 (Parascaris), 쉬스토소마 (Schistosoma), 스트론길루스 (Strongylus), 타에니아 (Taenia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키넬라 (Trichinella), 트리쿠리스 (Trichuris), 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus), 트리오돈토포루스 (Triodontophorus), 운시나리아 (Uncinaria), 우케레리아 (Wuchereria), 및 이의 조합.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 화학식 (I) 의 화합물은 디. 임미티스 (D. immitis) 마이크로필라리아 및 L4 유충에 대해 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 디. 임미티스 (D. immitis) 의 미성숙 단계를, 이들이 성충으로 성장할 수 있기 전에 사멸시킴으로써, 심장 사상충 질병의 발병으로부터 동물을 보호하는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 매크로시클릭 락톤에 내성인 디. 임미티스 (D. immitis) 의 미성숙 단계를 사멸시킴으로써, 심장 사상충 질병의 발병을 예방하는데 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 디로필라리아 레펜스 (Dirofilaria repens) 또는 디로필라리아 홍콘겐시스 (Dirofilaria hongkongensis) 에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 기생충은 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 오스테르타기아 시르쿰신크타 (Ostertagia circumcincta), 트리코스트론길루스 악세이 (Trichostrongylus axei), 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis), 쿠페리아 쿠르티세이 (Cooperia curticei), 네마토디루스 바투스 (Nematodirus battus) 및 이의 조합이다.
외부 기생충 박멸제와 조합될 때 내부 기생충 및 외부 기생충 모두에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에 있어서, 외부 기생충은 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes), 부필루스 (Boophilus), 암블리옴마 (Amblyomma), 해마피살리스 (Haemaphysalis), 히알롬마 (Hyalomma), 사르코프테스 (Sarcoptes), 프소로프테스 (Psoroptes), 오토덱테스 (Otodectes), 코리오프테스 (Chorioptes), 히포데르마 (Hypoderma), 다말리니아 (Damalinia), 리노그나투스 (Linognathus), 해마토피누스 (Haematopinus), 솔레노프테스 (Solenoptes), 트리코덱테스 (Trichodectes) 및 펠리콜라 (Felicola) 의 것들을 비롯한, 하나 이상의 곤충 또는 거미이다.
외부 기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에 있어서, 외부 기생충은 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes) 및/또는 부필루스 (Boophilus) 에서 유래한다. 치료되는 외부 기생충은, 비제한적으로 벼룩, 참진드기, 진드기, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함한다. 특정한 예는, 비제한적으로 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 에스피피. (Ctenocephalides spp.) 등), 참진드기 (리피세팔루스 에스피피. (Rhipicephalus spp.), 익소데스 에스피피. (Ixodes spp.), 데르마센토르 에스피피. (Dermacentor spp.), 암블리옴마 에스피피. (Amblyomma spp.) 등), 및 진드기 (데모덱스 에스피피. (Demodex spp.), 사르코프테스 에스피피. (Sarcoptes spp.), 오토덱테스 에스피피. (Otodectes spp.) 등), 이 (트리코덱테스 에스피피. (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 에스피피. (Cheyletiella spp.), 리노그나투스 에스피피. (Linognathus spp.), 등), 모기 (아에데스 에스피피. (Aedes spp.), 쿨렉스 에스피피. (Culex spp.), 아노펠레스 에스피피. (Anopheles spp.), 등) 및 파리 (해마토비아 에스피피. (Haematobia spp.), 무스카 에스피피. (Musca spp.), 스토목시스 에스피피. (Stomoxys spp.), 데르마토비아 에스피피. (Dermatobia spp.), 코클리오미이아 에스피피. (Cochliomyia spp.) 등) 를 포함한다. 외부 기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에 있어서, 외부 기생충은 벼룩 및/또는 참진드기이다.
외부 기생충의 또다른 예는, 비제한적으로 참진드기 속 부필루스 (Boophilus), 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 참진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 안눌라투스 (annulatus); 구더기증, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 베른 (Berne) 으로서 알려짐) 및 코클리오미이아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (그린보틀); 양 구더기증, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크 (blowfly strike) 로서 알려짐) 의 것들을 포함한다. 파리, 즉, 성체가 기생충을 구성하는 것들, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴로룸 (Linognathus vitulorum) 등; 및 진드기, 예컨대 사르코프테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis) 가 적합하다. 상기 목록은 완전한 것이 아니며, 다른 외부 기생충이 동물 및 인간에게 유해한 것으로 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들은, 예를 들어 이행 쌍시류 유충을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 블라텔라 게르마니카 (Blatella germanica), 헬리오티스 비레센스 (Heliothis virescens), 레프티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa decemlineata), 테트라모리움 카에스피툼 (Tetramorium caespitum) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 곤충과 같은 해충을 방제하는데 적합하다.
식물 기생성 선충은, 예를 들어 안구이나 에스피피. (Anguina spp.), 아펠렌코이데스 에스피피. (Aphelenchoides spp.), 벨로노아이무스 에스피피. (Belonoaimus spp.), 부르사펠렌쿠스 에스피피. (Bursaphelenchus spp.), 디틸렌쿠스 디프사시 (Ditylenchus dipsaci), 글로보데라 에스피피. (Globodera spp.), 헬리오코틸렌쿠스 에스피피. (Heliocotylenchus spp.), 헤테로데라 에스피피. (Heterodera spp.), 론기도루스 에스피피. (Longidorus spp.), 멜로이도기네 에스피피. (Meloidogyne spp.), 프라틸렌쿠스 에스피피. (Pratylenchus spp.), 라도폴루스 시밀리스 (Radopholus similis), 로틸렌쿠스 에스피피. (Rotylenchus spp.), 트리코도루스 에스피피. (Trichodorus spp.), 틸렌코린쿠스 에스피피. (Tylenchorhynchus spp.), 틸렌쿨루스 에스피피. (Tylenchulus spp.), 틸렌쿨루스 세미페네트란스 (Tylenchulus semipenetrans), 시피네마 에스피피. (Xiphinema spp.) 를 포함한다.
또한, 조성물에 첨가되는 다른 살충제의 유,무 하에서, 본 발명은 또한 하기에서 유래하는 해충을 비제한적으로 포함하는, 다른 해충을 치료하는데 사용될 수 있다:
(1) 등각목, 예를 들어 오니스쿠스 아셀루스 (Oniscus asellus), 아르마딜리디움 불가레 (Armadillidium vulgare) 및 포르셀리오 스카베르 (Porcellio scaber);
(2) 노래기목, 예를 들어 블라니울루스 구툴라투스 (Blaniulus guttulatus);
(3) 지네목, 예를 들어 게오필루스 카르포파구스 (Geophilus carpophagus) 및 스쿠티게라 에스피피. (Scutigera spp.);
(4) 결합목, 예를 들어 스쿠티게렐라 임마쿨라타 (Scutigerella immaculate);
(5) 좀목, 예를 들어 레피스마 사카리나 (Lepisma saccharina);
(6) 톡토기목, 예를 들어 오니키우루스 아르마투스 (Onychiurus armatus);
(7) 바퀴목, 예를 들어 블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta Americana), 류코파에아 마데라에 (Leucophaea maderae) 및 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica);
(8) 막시목, 예를 들어 디프리온 에스피피. (Diprion spp.), 호플로캄파 에스피피. (Hoplocampa spp.), 라시우스 에스피피. (Lasius spp.), 모노모리움 파라오니스 (Monomorium pharaonic) 및 베스파 에스피피. (Vespa spp.);
(9) 벼룩목, 예를 들어 크세노프실라 케오피스 (Xenopsylla cheopis) 및 세라토필루스 에스피피. (Ceratophyllus spp.);
(10) 이아목 (이목), 예를 들어 다말리니아 에스피피. (Damalinia spp.), 해마토피누스 에스피피. (Haematopinus spp.), 리노그나투스 에스피피. (Linognathus spp.), 페디쿨루스 에스피피. (Pediculus spp.), 트리코덱테스 에스피피. (Trichodectes spp.);
(11) 거미목, 예를 들어 아카루스 시로 (Acarus siro), 아세리아 쉘도니 (Aceria sheldoni), 아쿨로프스 에스피피. (Aculops spp.), 아쿨루스 에스피피. (Aculus spp.), 암블리옴마 에스피피. (Amblyomma spp.), 아르가스 에스피피. (Argas spp.), 부필루스 에스피피. (Boophilus spp.), 브레비팔푸스 에스피피. (Brevipalpus spp.), 브리오비아 프라에티오사 (Bryobia praetiosa), 코리오프테스 에스피피. (Chorioptes spp.), 데르마니수스 갈리나에 (Dermanyssus gallinae), 에오테트라니쿠스 에스피피. (Eotetranychus spp.), 에피트리메루스 피리 (Epitrimerus pyri), 유테트라니쿠스 에스피피. (Eutetranychus spp.), 에리오피에스 에스피피. (Eriophyes spp.), 헤미타르소네무스 에스피피. (Hemitarsonemus spp.), 히알롬마 에스피피. (Hyalomma spp.), 익소데스 에스피피. (Ixodes spp.), 라트로덱투스 막탄스 (Latrodectus mactans), 메타테트라니쿠스 에스피피. (Metatetranychus spp.), 올리고니쿠스 에스피피. (Oligonychus spp.), 오르니토도로스 에스피피. (Ornithodoros spp.), 파노니쿠스 에스피피. (Panonychus spp.), 필로코프트루타 올레이보라 (Phyllocoptruta oleivora), 폴리파고타르소네무스 라투스 (Polyphagotarsonemus latus), 프소로프테스 에스피피. (Psoroptes spp.), 리피세팔루스 에스피피. (Rhipicephalus spp.), 리조글리푸스 에스피피. (Rhizoglyphus spp.), 사르코프테스 에스피피. (Sarcoptes spp.), 스코르피오 마우루스 (Scorpio maurus), 스테노타르소네무스 에스피피. (Stenotarsonemus spp.), 타르소네무스 에스피피. (Tarsonemus spp.), 테트라니쿠스 에스피피. (Tetranychus spp.), 바사테스 리코페르시시. (Vasates lycopersici.);
(12) 쌍각목, 예를 들어 드레이세나 에스피피. (Dreissena spp.);
(13) 딱정벌레목, 예를 들어 아칸토스셀리데스 오브텍투스 (Acanthoscelides obtectus), 아도레투스 에스피피. (Adoretus spp.), 아겔라스티카 알니 (Agelastica alni), 아그리오테스 에스피피. (Agriotes spp.), 암피말론 솔스티티알리스 (Amphimallon solstitialis), 아노비움 푼크타툼 (Anobium punctatum), 아노플로포라 에스피피. (Anoplophora spp.), 안토노무스 에스피피. (Anthonomus spp.), 안트레누스 에스피피. (Anthrenus spp.), 아포고니아 에스피피. (Apogonia spp.), 아토마리아 에스피피. (Atomaria spp.), 아타게누스 에스피피. (Attagenus spp.), 브루키디우스 오브텍투스 (Bruchidius obtectus), 브루쿠스 에스피피. (Bruchus spp.), 슈토린쿠스 에스피피. (Ceuthorhynchus spp.), 클레오누스 멘디쿠스 (Cleonus mendicus), 코노데루스 에스피피. (Conoderus spp.), 코스모폴리테스 에스피피. (Cosmopolites spp.), 코스텔리트라 제알란디카 (Costelytra zealandica), 쿠르쿨리오 에스피피. (Curculio spp.), 크립토린쿠스 라파티 (Cryptorhynchus lapathi), 데르메스테스 에스피피. (Dermestes spp.), 디아브로티카 에스피피. (Diabrotica spp.), 에필라크나 에스피피. (Epilachna spp.), 파우스티누스 쿠바에 (Faustinus cubae), 깁비움 프실로이데스 (Gibbium psylloides), 헤테로니쿠스 아라토르 (Heteronychus arator), 힐라모르파 엘레간스 (Hylamorpha elegans), 힐로트루페스 바줄루스 (Hylotrupes bajulus), 히페라 포스티카 (Hypera postica), 히포테네무스 에스피피. (Hypothenemus spp.), 라크노스테르나 콘산구이네아 (Lachnosterna consanguinea), 레프티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa decemlineata), 리소로프트루스 오리조필루스 (Lissorhoptrus oryzophilus), 릭수스 에스피피. (Lixus spp.), 릭투스 에스피피. (Lyctus spp.), 멜리게테스 아에네우스 (Meligethes aeneus), 멜로론타 멜로론타 (Melolontha melolontha), 미그돌루스 에스피피. (Migdolus spp.), 모노카무스 에스피피. (Monochamus spp.), 나우팍투스 크산토그라푸스 (Naupactus xanthographus), 니프투스 홀로류쿠스 (Niptus hololeucus), 오릭테스 리노세로스 (Oryctes rhinoceros), 오리자에필루스 수리나멘시스 (Oryzaephilus surinamensis), 오티오린쿠스 술카투스 (Otiorrhynchus sulcatus), 옥시세토니아 주쿤다 (Oxycetonia jucunda), 파에돈 코클레아리아에 (Phaedon cochleariae), 필로파가 에스피피. (Phyllophaga spp.), 포필리아 자포니카 (Popillia japonica), 프렘노트리페스 에스피피. (Premnotrypes spp.), 프실리오데스 크리소세팔라 (Psylliodes chrysocephala), 프티누스 에스피피. (Ptinus spp.), 리조비우스 벤트랄리스 (Rhizobius ventralis), 리조페르타 도미니카 (Rhizopertha dominica), 시토필루스 에스피피. (Sitophilus spp.), 스페노포루스 에스피피. (Sphenophorus spp.), 스테르네쿠스 에스피피. (Sternechus spp.), 심필레테스 에스피피. (Symphyletes spp.), 테네브리오 몰리토르 (Tenebrio molitor), 트리볼리움 에스피피. (Tribolium spp.), 트로고데르마 에스피피. (Trogoderma spp.), 티키우스 에스피피. (Tychius spp.), 크실로트레쿠스 에스피피. (Xylotrechus spp.), 자브루스 에스피피. (Zabrus spp.);
(14) 파리목, 예를 들어 아에데스 에스피피. (Aedes spp.), 아노펠레스 에스피피. (Anopheles spp.), 비비오 호르툴라누스 (Bibio hortulanus), 칼리포라 에리트로세팔라 (Calliphora erythrocephala), 세라티티스 카피타타 (Ceratitis capitata), 크리소미이아 에스피피. (Chrysomyia spp.), 코클리오미이아 에스피피. (Cochliomyia spp.), 코르딜로비아 안트로포파가 (Cordylobia anthropophaga), 쿨렉스 에스피피. (Culex spp.), 쿠테레브라 에스피피. (Cuterebra spp.), 다쿠스 올레아에 (Dacus oleae), 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis), 드로소필라 에스피피. (Drosophila spp.), 판니아 에스피피. (Fannia spp.), 가스트로필루스 에스피피. (Gastrophilus spp.), 힐레미이아 에스피피. (Hylemyia spp.), 히포보스카 에스피피. (Hyppobosca spp.), 히포데르마 에스피피. (Hypoderma spp.), 리리오미자 에스피피. (Liriomyza spp.), 루실리아 에스피피. (Lucilia spp.), 무스카 에스피피. (Musca spp.), 네자라 에스피피. (Nezara spp.), 오에스트루스 에스피피. (Oestrus spp.), 오스키넬라 프리트 (Oscinella frit), 페고미이아 히오스시아미 (Pegomyia hyoscyami), 포르비아 에스피피. (Phorbia spp.), 스토목시스 에스피피. (Stomoxys spp.), 타바누스 에스피피. (Tabanus spp.), 탄니아 에스피피. (Tannia spp.), 티풀라 팔루도사 (Tipula paludosa), 올파르티아 에스피피. (Wohlfahrtia spp.);
(15) 복족류, 예를 들어 아리온 에스피피. (Arion spp.), 비옴팔라리아 에스피피. (Biomphalaria spp.), 불리누스 에스피피. (Bulinus spp.), 데로세라스 에스피피. (Deroceras spp.), 갈바 에스피피. (Galba spp.), 림나에아 에스피피. (Lymnaea spp.), 온코멜라니아 에스피피. (Oncomelania spp.), 숙시네아 에스피피. (Succinea spp.);
(16) 연충류, 예를 들어 안실로스토마 두오데날레 (Ancylostoma duodenale), 안실로스토마 세일라니쿰 (Ancylostoma ceylanicum), 안실로스토마 브라질리엔시스 (Ancylostoma braziliensis), 안실로스토마 에스피피. (Ancylostoma spp.), 아스카리스 루브리코이데스 (Ascaris lubricoides), 아스카리스 에스피피. (Ascaris spp.), 브루기아 말라이이 (Brugia malayi), 브루기아 티모리 (Brugia timori), 부노스토뭄 에스피피. (Bunostomum spp.), 카베르티아 에스피피. (Chabertia spp.), 클로노르키스 에스피피. (Clonorchis spp.), 쿠페리아 에스피피. (Cooperia spp.), 디크로코엘리움 에스피피. (Dicrocoelium spp.), 딕티오카울루스 필라리아 (Dictyocaulus filarial), 디필로보트리움 라툼 (Diphyllobothrium latum), 드라쿤쿨루스 메디넨시스 (Dracunculus medinensis), 에키노코쿠스 그라눌로수스 (Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 물틸로쿨라리스 (Echinococcus multilocularis), 엔테로비우스 베르미쿨라리스 (Enterobius vermicularis), 파시올라 에스피피. (Faciola spp.), 해몬쿠스 에스피피. (Haemonchus spp.), 헤테라키스 에스피피. (Heterakis spp.), 히메놀레피스 나나 (Hymenolepis nana), 히오스트론굴루스 에스피피. (Hyostrongulus spp.), 로아 로아 (Loa Loa), 네마토디루스 에스피피. (Nematodirus spp.), 오에소파고스토뭄 에스피피. (Oesophagostomum spp.), 오피스토르키스 에스피피. (Opisthorchis spp.), 온코세르카 볼불루스 (Onchocerca volvulus), 오스테르타기아 에스피피. (Ostertagia spp.), 파라고니무스 에스피피. (Paragonimus spp.), 쉬스토소멘 에스피피. (Schistosomen spp.), 스트론길로이데스 푸엘레보르니 (Strongyloides fuelleborni), 스트론길로이데스 스테르코랄리스 (Strongyloides stercoralis), 스트론길로이데스 에스피피. (Strongyloides spp.), 타에니아 사기나타 (Taenia saginata), 타에니아 솔리움 (Taenia solium), 트리키넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis), 트리키넬라 나티바 (Trichinella native), 트리키넬라 브리토비 (Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니 (Trichinella nelson), 트리키넬라 슈도프시랄리스 (Trichinella pseudopsiralis), 트리코스트론굴루스 에스피피. (Trichostrongulus spp.), 트리쿠리스 트리쿠리아 (Trichuris trichuria), 우케레리아 반크로프티. (Wuchereria bancrofti.);
(17) 노린재목, 예를 들어 아나사 트리스티스 (Anasa tristis), 안테스티오프시스 에스피피. (Antestiopsis spp.), 블리수스 에스피피. (Blissus spp.), 칼로코리스 에스피피. (Calocoris spp.), 캄필롬마 리비다 (Campylomma livida), 카벨레리우스 에스피피. (Cavelerius spp.), 시멕스 에스피피. (Cimex spp.), 크레온티아데스 딜루투스 (Creontiades dilutes), 다시누스 피페리스 (Dasynus piperis), 디켈로프스 푸르카투스 (Dichelops furcatus), 디코노코리스 헤웨티 (Diconocoris hewetti), 디스데르쿠스 에스피피. (Dysdercus spp.), 유쉬스투스 에스피피. (Euschistus spp.), 유리가스테르 에스피피. (Eurygaster spp.), 헬리오펠티스 에스피피. (Heliopeltis spp.), 호르시아스 노빌렐루스 (Horcias nobilellus), 레프토코리사 에스피피. (Leptocorisa spp.), 레프토글로수스 필로푸스 (Leptoglossus phyllopus), 리구스 에스피피. (Lygus spp.), 마크로페스 엑스카바투스 (Macropes excavates), 미리다에 (Miridae), 네자라 에스피피. (Nezara spp.), 오에발루스 에스피피. (Oebalus spp.), 펜토미다에 (Pentomidae), 피에스마 쿠아드라타 (Piesma quadrata), 피에조도루스 에스피피. (Piezodorus spp.), 프살루스 세리아투스 (Psallus seriatus), 슈다시스타 페르세아 (Pseudacysta persea), 로드니우스 에스피피. (Rhodnius spp.), 살베르겔라 신굴라리스 (Sahlbergella singularis), 스코티노포라 에스피피. (Scotinophora spp.), 스테파니티스 나쉬 (Stephanitis nashi), 티브라카 에스피피. (Tibraca spp.), 트리아토마 에스피피. (Triatoma spp.);
(18) 매미목, 예를 들어 아시르토시폰 에스피피. (Acyrthosipon spp.), 아에네올라미아 에스피피. (Aeneolamia spp.), 아고노세나 에스피피. (Agonoscena spp.), 알류로데스 에스피피. (Aleurodes spp.), 알류롤로부스 바로덴시스 (Aleurolobus barodensis), 알류로트릭수스 에스피피. (Aleurothrixus spp.), 암라스카 에스피피. (Amrasca spp.), 아누라피스 카르두이 (Anuraphis cardui), 아오니디엘라 에스피피. (Aonidiella spp.), 아파노스티그마 피리 (Aphanostigma piri), 아피스 에스피피. (Aphis spp.), 아르보리디아 아피칼리스 (Arboridia apicalis), 아스피디엘라 에스피피. (Aspidiella spp.), 아스피디오투스 에스피피. (Aspidiotus spp.), 아타누스 에스피피. (Atanus spp.), 아울라코르툼 솔라니 (Aulacorthum solani), 베미시아 에스피피. (Bemisia spp.), 브라키카우두스 헬리크리시이 (Brachycaudus helichrysii), 브라키콜루스 에스피피. (Brachycolus spp.), 브레비코리네 브라시카에 (Brevicoryne brassicae), 칼리기포나 마르기나타 (Calligypona marginata), 카르네오세팔라 풀기다 (Carneocephala fulgida), 세라토바쿠나 라니게라 (Ceratovacuna lanigera), 세르코피다에 (Cercopidae), 세로플라스테스 에스피피. (Ceroplastes spp.), 카에토시폰 프라가에폴리이 (Chaetosiphon fragaefolii), 키오나스피스 테갈렌시스 (Chionaspis tegalensis), 클로리타 오누키이 (Chlorita onukii), 크로마피스 주글란디콜라 (Chromaphis juglandicola), 크리솜팔루스 피쿠스 (Chrysomphalus ficus), 시카둘리나 음빌라 (Cicadulina mbila), 코코미틸루스 할리 (Coccomytilus halli), 코쿠스 에스피피. (Coccus spp.), 크립토미주스 리비스 (Cryptomyzus ribis), 달불루스 에스피피. (Dalbulus spp.), 디알류로데스 에스피피. (Dialeurodes spp.), 디아포리나 에스피피. (Diaphorina spp.), 디아스피스 에스피피. (Diaspis spp.), 도랄리스 에스피피. (Doralis spp.), 드로시카 에스피피. (Drosicha spp.), 디사피스 에스피피. (Dysaphis spp.), 디스미코쿠스 에스피피. (Dysmicoccus spp.), 엠포아스카 에스피피. (Empoasca spp.), 에리오소마 에스피피. (Eriosoma spp.), 에리트로뉴라 에스피피. (Erythroneura spp.), 유셀리스 빌로바투스 (Euscelis bilobatus), 게오코쿠스 코페아에 (Geococcus coffeae), 호말로디스카 코아굴라타 (Homalodisca coagulate), 히알로프테루스 아룬디니스 (Hyalopterus arundinis), 이세리아 에스피피. (Icerya spp.), 이디오세루스 에스피피. (Idiocerus spp.), 이디오스코푸스 에스피피. (Idioscopus spp.), 라오델팍스 스트리아텔루스 (Laodelphax striatellus), 레카니움 에스피피. (Lecanium spp.), 레피도사페스 에스피피. (Lepidosaphes spp.), 리파피스 에리시미 (Lipaphis erysimi), 마크로시품 에스피피. (Macrosiphum spp.), 마하나르바 핌브리올라타 (Mahanarva fimbriolata), 멜라나피스 사카리 (Melanaphis sacchari), 메트칼피엘라 에스피피. (Metcalfiella spp.), 메토폴로피움 디로둠 (Metopolophium dirhodum), 모넬리아 코스탈리스 (Monellia costalis), 모넬리오프시스 페카니스 (Monelliopsis pecanis), 미주스 에스피피. (Myzus spp.), 나소노비아 리비스니그리 (Nasonovia ribisnigri), 네포테틱스 에스피피. (Nephotettix spp.), 닐라파르바타 루겐스 (Nilaparvata lugens), 온코메토피아 에스피피. (Oncometopia spp.), 오르테지아 프라엘론가 (Orthezia praelonga), 파라베미시아 미리카에 (Parabemisia myricae), 파라트리오자 에스피피. (Paratrioza spp.), 파를라토리아 에스피피. (Parlatoria spp.), 펨피구스 에스피피. (Pemphigus spp.), 페레그리누스 마이디스 (Peregrinus maidis), 페나코쿠스 에스피피. (Phenacoccus spp.), 플로에오미주스 파세리니이 (Phloeomyzus passerinii), 포로돈 후물리 (Phorodon humuli), 필록세라 에스피피. (Phylloxera spp.), 핀나스피스 아스피디스트라에 (Pinnaspis aspidistrae), 플라노코쿠스 에스피피. (Planococcus spp.), 프로토풀비나리아 피리포르미스 (Protopulvinaria pyriformis), 슈다울라카스피스 펜타고나 (Pseudaulacaspis pentagona), 슈도코쿠스 에스피피. (Pseudococcus spp.), 프실라 에스피피. (Psylla spp.), 프테로말루스 에스피피. (Pteromalus spp.), 피릴라 에스피피. (Pyrilla spp.), 쿠아드라스피디오투스 에스피피. (Quadraspidiotus spp.), 쿠에사다 기가스 (Quesada gigas), 라스트로코쿠스 에스피피. (Rastrococcus spp.), 로팔로시품 에스피피. (Rhopalosiphum spp.), 사이세티아 에스피피. (Saissetia spp.), 스카포이데스 티타누스 (Scaphoides titanus), 쉬자피스 그라미눔 (Schizaphis graminum), 셀레나스피두스 아르티쿨라투스 (Selenaspidus articulates), 소가타 에스피피. (Sogata spp.), 소가텔라 푸르시페라 (Sogatella furcifera), 소가토데스 에스피피. (Sogatodes spp.), 스틱토세팔라 페스티나 (Stictocephala festina), 테날라파라 말라이엔시스 (Tenalaphara malayensis), 티노칼리스 카리아에폴리아에 (Tinocallis caryaefoliae), 토마스피스 에스피피. (Tomaspis spp.), 톡소프테라 에스피피. (Toxoptera spp.), 트리알류로데스 바포라리오룸 (Trialeurodes vaporariorum), 트리오자 에스피피. (Trioza spp.), 티플로시바 에스피피. (Typhlocyba spp.), 우나스피스 에스피피. (Unaspis spp.), 비테우스 비티폴리이. (Viteus vitifolii.);
(19) 흰개미목, 예를 들어 레티쿨리테르메스 에스피피. (Reticulitermes spp.), 오돈토테르메스 에스피피. (Odontotermes spp.);
(20) 나비목, 예를 들어 아크로닉타 마조르 (Acronicta major), 아에디아 류코멜라스 (Aedia leucomelas), 아그로티스 에스피피. (Agrotis spp.), 알라바마 아르길라세아 (Alabama argillacea), 안티카르시아 에스피피. (Anticarsia spp.), 바라트라 브라시카에 (Barathra brassicae), 부쿨라트릭스 투르베리엘라 (Bucculatrix thurberiella), 부팔루스 피니아리우스 (Bupalus piniarius), 카코에시아 포다나 (Cacoecia podana), 카푸아 레티쿨라나 (Capua reticulana), 카르포카프사 포모넬라 (Carpocapsa pomonella), 케이마토비아 브루마타 (Cheimatobia brumata), 킬로 에스피피. (Chilo spp.), 코리스토뉴라 푸미페라나 (Choristoneura fumiferana), 클리시아 암비구엘라 (Clysia ambiguella), 크나팔로세루스 에스피피. (Cnaphalocerus spp.), 에아리아스 인술라나 (Earias insulana), 에페스티아 쿠에니엘라 (Ephestia kuehniella), 유프록티스 크리소로에아 (Euproctis chrysorrhoea), 육소아 에스피피. (Euxoa spp.), 펠티아 에스피피. (Feltia spp.), 갈레리아 멜로넬라 (Galleria mellonella), 헬리코베르파 에스피피. (Helicoverpa spp.), 헬리오티스 에스피피. (Heliothis spp.), 호프만노필라 슈도스프레텔라 (Hofmannophila pseudospretella), 호모나 마그나니마 (Homona magnanima), 히포노뮤타 파델라 (Hyponomeuta padella), 라피그마 에스피피. (Laphygma spp.), 리토콜레티스 블란카르델라 (Lithocolletis blancardella), 리토판 안텐나타 (Lithophane antennata), 록사그로티스 알비코스타 (Loxagrotis albicosta), 리만트리아 에스피피. (Lymantria spp.), 말라코소마 뉴스트리아 (Malacosoma Neustria), 마메스트라 브라시카에 (Mamestra brassicae), 모시스 레판다 (Mocis repanda), 미팀나 세파라타 (Mythimna separate), 오리아 에스피피. (Oria spp.), 울레마 오리자에 (Oulema oryzae), 파놀리스 플람메아 (Panolis flammea), 펙티노포라 고시피엘라 (Pectinophora gossypiella), 필록니스티스 시트렐라 (Phyllocnistis citrella), 피에리스 에스피피. (Pieris spp.), 플루텔라 크실로스텔라 (Plutella xylostella), 프로데니아 에스피피. (Prodenia spp.), 슈달레티아 에스피피. (Pseudaletia spp.), 슈도플루시아 인클루덴스 (Pseudoplusia includes), 피라우스타 누빌랄리스 (Pyrausta nubilalis), 스포도프테라 에스피피. (Spodoptera spp.), 테르메시아 겜마탈리스 (Thermesia gemmatalis), 티네아 펠리오넬라 (Tinea pellionella), 티네올라 비셀리엘라 (Tineola bisselliella), 토르트릭스 비리다나 (Tortrix viridana), 트리코플루시아 에스피피. (Trichoplusia spp.);
(21) 메뚜기목, 예를 들어 아케타 도메스티쿠스 (Acheta domesticus), 블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis), 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica), 그릴로탈파 에스피피. (Gryllotalpa spp.), 류코파에아 마데라에 (Leucophaea maderae), 로쿠스타 에스피피. (Locusta spp.), 멜라노플루스 에스피피. (Melanoplus spp.), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta Americana), 쉬스토세르카 그레가리아. (Schistocerca gregaria.);
(22) 총채벌레목, 예를 들어 발리오트리프스 비포르미스 (Baliothrips biformis), 엔네오트리프스 플라벤스 (Enneothrips flavens), 프란클리니엘라 에스피피. (Frankliniella spp.), 헬리오트리프스 에스피피. (Heliothrips spp.), 헤르시노트리프스 페모랄리스 (Hercinothrips femoralis), 카코트리프스 에스피피. (Kakothrips spp.), 리피포로트리프스 크루엔타투스 (Rhipiphorothrips cruentatus), 시르토트리프스 에스피피. (Scirtothrips spp.), 태니오트리프스 카르다모니 (Taeniothrips cardamoni), 트리프스 에스피피. (Thrips spp.);
(23) 원생동물류, 예를 들어 에이메리아 에스피피. (Eimeria spp.).
본 발명의 각각의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 대해 적용될 수 있다.
III. 다른 활성제와의 혼합물
또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 조성물은 또한 다른 수의학적 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약학 제제는 당업계에 충분히 공지되어 있으며 (예를 들어, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참조), 비제한적으로, 아카보스, 아세프로마진 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세트아졸아미드, 아세트아졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴, 아시클로비르, 알벤다졸, 알부테롤 술페이트, 알펜타닐, 알로푸리놀, 알프라졸람, 알트레노제스트, 아만타딘, 아미카신 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜타미드 하이드로겐 술페이트, 아미노필린/테오필린, 아미오다론, 아미트립틸린, 암로디핀 베실레이트, 염화 암모늄, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린, 클라불라네이트 칼륨, 암포테리신 B 데속시콜레이트, 암포테리신 B 지질계, 암피실린, 암프롤륨, 제산제 (경구), 해독제, 아포모르피온, 아프라마이신 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링, 아테놀롤, 아티파메졸, 아트라쿠리움 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 오르노핀, 오로티오글루코오스, 아자페론, 아자티오프린, 아지트로마이신, 바클로펜, 바르비투아테스, 베나제프릴, 베타메타손, 베타네콜 클로라이드, 비스아코딜, 비스무스 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논 운데실레네이트, 브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 부데노시드, 부프레노르핀, 부스피론, 부술판, 부토르파놀 타르트레이트, 카베르골린, 칼시토닌 살몬, 칼시톨, 칼슘염, 카프토프릴, 카르베니실린 인다닐 나트륨, 카르비마졸, 카르보플라틴, 카르니틴, 카르프로펜, 카르베딜롤, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세픽심, 클로르술론, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 디나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티오푸르 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손 나트륨, 세팔렉신, 세팔로스포린, 세파피린, 챠콜 (활성화), 클로람부실, 클로람페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르디아제폭시드 +/- 클리디늄 브로마이드, 클로로티아지드, 클로르페니라민 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르테트라시클린, 융모성 고나도트로핀 (HCG), 크로뮴, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시스플라틴, 시트레이트염, 클라리트로마이신, 클레마스틴 푸마레이트, 클렌부테롤, 클린다마이신, 클로파지민, 클로미프라민, 클라오나제팜, 클로니딘, 클로프로스테놀 나트륨, 클로라제페이트 디칼륨, 클로르술론, 클록사실린, 코데인 포스페이트, 콜키신, 코르티코트로핀 (ACTH), 코신트로핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로헵타딘, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신/악티노마이신 D, 달테파린 나트륨, 다나졸, 단트롤렌 나트륨, 다프손, 데코퀴네이트, 데페록사민 메실레이트, 데라콕시브, 데슬로렐린 아세테이트, 데스모프레신 아세테이트, 데속시코르티코스테론 피발레이트, 데토미딘, 덱사메타손, 덱스판테놀, 덱스라아족산, 덱스트란, 디아제팜, 디아족시드 (경구), 디클로르펜아미드, 디클로페낙 나트륨, 디클록사실린, 디에틸카르바마진 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤 (DES), 디플록사신, 디곡신, 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메르카프롤/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민, 도쿠세이트/DSS, 돌라세트론 메실레이트, 돔페리돈, 도파민, 도라멕틴, 독사프람, 독세핀, 독소루비신, 독시시클린, 에데테이트 칼슘 디나트륨.칼슘 EDTA, 에드로포늄 클로라이드, 에날라프릴/에날라프릴라트, 에녹사파린 나트륨, 엔로플록사신, 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴/에리트로포이에틴, 에프리노멕틴, 에프시프란텔, 에리트로마이신, 에스몰롤, 에스트라디올 시피오네이트, 에타크린산/에타크리네이트 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트 나트륨, 에토돌락, 에토미데이트, 안락사제 w/펜토바르비탈, 파모티딘, 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트, 펜타닐, 황산 제1철, 필그라스팀, 피나스테리드, 피프로닐, 플로르페니콜, 플루코나졸, 플루시토신, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루마제닐, 플루메타손, 플루닉신 메글루민, 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴, 플루티카손 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸 (4-MP), 푸라졸리돈, 푸로세미드, 가바펜틴, 겜시타빈, 겐타미신 술페이트, 글리메피리드, 글리피지드, 글루카곤, 글루코코르티코이드제, 글루코시민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드, 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트, 고나도렐린, 그리세오풀빈, 구아이페네신, 할로탄, 헤모글로빈 글루타머-200 (OXYGLOBIN
), 헤파린, 헤타스타치, 히알루로네이트 나트륨, 히드라잘린, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시아연, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴 나트륨, 이미프라민, 이남리논 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오다이드 (나트륨/칼륨), 이페칵 (시럽), 이포데이트 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀, 이소트레티노인, 이속스수프린, 이트라코나졸, 이버멕틴, 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 락툴로오스, 류프롤리드, 레바미솔, 레베티라세탐, 레보티록신 나트륨, 리도카인, 린코마이신, 리오티로닌 나트륨, 리시노프릴, 로무스틴 (CCNU), 루페누론, 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신, 메클로레타민, 메클리진, 메클로페남산, 메데토미딘, 중쇄 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜라르소민, 멜라토닌, 멜록시칸, 멜팔란, 메페리딘, 메르캅토푸린, 메로페넴, 메트포르민, 메타돈, 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히푸레이트, 메티마졸, 메티오닌, 메토카르바몰, 메토헥시탈 나트륨, 메토트렉세이트, 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니닥솔, 멕실레틴, 미볼레를론, 미다졸람 밀베마이신 옥심, 미네랄 오일, 미노시클린, 미소프로스톨, 미토탄, 미톡산트론, 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손, 만드롤론 데카노에이트, 나프록센, 마약성 (아편제) 항진성 진통제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민, 니아신아미드, 니타족사니드, 니텐피람, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨, 니자티딘, 노보비오신 나트륨, 니스타틴, 옥트레오티드 아세테이트, 올살라진 나트륨, 오메프로졸, 온단세트론, 아편제 설사약, 오르비플록사신, 옥사실린 나트륨, 옥사제팜, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시모르폰, 옥시트레트라시클린, 옥시토신, 파미드로네이트 디나트륨, 판크레플리파제, 판쿠로늄 브로마이드, 파로모마이신 술페이트, 파로제틴, 펜실라민, 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신, 펜토바르비탈 나트륨, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린, 페르골리드 메실레이트, 페노바르비탈, 페녹시벤자민, 페일부타존, 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온/비타민 K-1, 피모벤단, 피페라진, 피를리마이신, 피록시캄, 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸, 포나주릴, 염화 칼륨, 프랄리독심 클로라이드, 프라조신, 프레드니솔론/프레드니손, 프리미돈, 프로카인아미드, 프로카르바진, 프로클로르페라진, 프로판텔린 브로마이드, 프로피오니박테리움 여드름 주사제, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로타민 술페이트, 슈도에페드린, 프실리움 친수성 뮤실로이드, 피리도스티그민 브로마이드, 피릴라민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린, 퀴니딘, 라니티딘, 리팜핀, s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 식염수/과다 삼투성 완하제, 셀라멕틴, 셀레길린/l-데프레닐, 세르트랄린, 세벨라머, 세보플루란, 실리마린/밀크 시슬, 중탄산 나트륨, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트, 황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 소마토트로핀, 소탈롤, 스펙티노마이신, 스피로노락톤, 스타노졸롤, 스트렙토키나아제, 스트렙토조신, 숙시머, 숙시닐콜린 클로라이드, 수크랄페이트, 수펜타닐 시트레이트, 술파클로르피리다진 나트륨, 술파디아진/트리메트로프림, 술파메톡사졸/트리메토프림, 술파디멘톡신, 술파디메톡신/오르메토프림, 술파살라진, 타우린, 테폭살린, 테르비나플린, 테르부탈린 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타르사미드 나트륨, 티아민, 티오구아닌, 티오펜탈 나트륨, 티오테파, 티로트로핀, 티아물린, 티카르실린 디나트륨, 틸레타민/졸라제팜, 틸목신, 티오프로닌, 토브라마이신 술페이트, 토카이니드, 톨라졸린, 텔페남산, 토피라메이트, 트라마돌, 트림시놀론 아세토니드, 트리엔틴, 트릴로스탄, 트리메프락신 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌나민, 틸로신, 우르도시올, 발프로산, 바나듐, 반코마이신, 바소프레신, 베쿠로늄 브로마이드, 베라파밀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린 나트륨, 자일라진, 요힘빈, 자피를루카스트, 지도부딘 (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 페닐피라졸과 같은 아릴피라졸 화합물은 본 발명의 수의학 조성물에 포함될 수 있다. 아릴피라졸은 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물에서의 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드와의 조합에 적합하다. 이러한 아릴피라졸 화합물의 예는, 비제한적으로, 미국 특허 제 6,001,384 호; 제 6,010,710 호; 제 6,083,519 호; 제 6,096,329 호; 제 6,174,540 호; 제 6,685,954 호; 제 6,998,131 호; 및 제 7,759,381 호 (이들 모두는 본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 것들을 포함한다. 특히 바람직한 아릴피라졸 활성제는 피프로닐이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 살비제, 구충제 및/또는 살충제로서 작용하는 하나 이상의 매크로시클릭 락톤은 화학식 (I) 의 화합물과 함께, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "매크로시클릭 락톤" 은 자연 발생 및 합성 또는 반-합성 아버멕틴 및 밀베마이신 화합물을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 매크로시클릭 락톤은, 비제한적으로, 자연 생성된 아버멕틴 (예를 들어, A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a 및 B2b 로서 지정된 성분을 포함함) 및 밀베마이신 화합물, 반합성 아버멕틴 및 밀베마이신, 아버멕틴 단당 화합물 및 아버멕틴 아클리콘 화합물을 포함한다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 매크로시클릭 락톤 화합물의 예는, 비제한적으로, 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, ML-1,694,554 및 밀베마이신, 예를 들어, 비제한적으로, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 A3, 밀베마이신 A4, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 네마덱틴을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다.
매크로시클릭 락톤 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 상업적으로 또는 당업계에 공지된 합성 기술을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 널리 이용 가능한 기술 및 상업 문헌을 참조한다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아바멕틴에 대해서는, 예를 들어 "Ivermectin and abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., 또는 Albers-Schonberg 등 (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 의 연구를 참조할 수 있다. 도라멕틴에 대해서는, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 를 참조할 수 있다. 밀베마이신에 대해서는, 특히 Davies H.G. 등, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. 등, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 제 4,134,973 호 및 EP 0 677 054 (모두 본원에 참고로 포함됨) 를 참조할 수 있다.
아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는, 예를 들어 착물 16-원 매크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써, 밀접하게 관련되어 있다. 자연 생성물인 아버멕틴은 미국 특허 제 4,310,519 호에 개시되어 있으며, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 미국 특허 제 4,199,569 호에 개시되어 있다. 또한, 특히 미국 특허 제 4,468,390 호, 제 5,824,653 호, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916 및 뉴질랜드 특허 제 237 086 호가 언급된다. 자연 발생 밀베마이신은 미국 특허 제 3,950,360 호, 뿐만 아니라, "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에서 인용된 다양한 참고 문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003) 에 기재되어 있다. 이들 부류의 화합물의 반합성 유도체는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제 5,077,308 호, 제 4,859,657 호, 제 4,963,582 호, 제 4,855,317 호, 제 4,871,719 호, 제 4,874,749 호, 제 4,427,663 호, 제 4,310,519 호, 제 4,199,569 호, 제 5,055,596 호, 제 4,973,711 호, 제 4,978,677 호, 제 4,920,148 호 및 EP 0 667 054 (모두 본원에 참고로 포함됨) 에 기재되어 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 수의학 조성물은 유효량의 하나 이상의 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 A3, 밀베마이신 A4, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴, 또는 이의 조합을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 도라멕틴 또는 셀라멕틴, 또는 이의 조합을 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 수의학 조성물은 유효량의 하나 이상의 이버멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴, 또는 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 곤충 성장 조절제 (IGR) 로서 알려진 살비제 또는 살충제의 부류와 함께, 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 그룹에 속하는 화합물은 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 다양한 범위의 상이한 화학적 부류를 대표한다. 이들 화합물은 모두 곤충 해충의 발생 또는 성장을 방해함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들어 미국 특허 제 3,748,356 호, 제 3,818,047 호, 제 4,225,598 호, 제 4,798,837 호, 제 4,751,225 호, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010, 뿐만 아니라, 미국 특허 제 6,096,329 호 및 제 6,685,954 호 (모두 본원에 참고로 포함됨) 에 기재되어 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 유충 호르몬을 모방하거나 또는 곤충에서의 유충 호르몬의 수준을 조절하는 IGR 화합물을 포함할 수 있다. 유충 호르몬 모방체의 예는 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라크틴 및 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸-프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리다진-3(2H)-온을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 메토프렌 또는 피리프록시펜 및 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 키틴 합성 억제제인 IGR 화합물을 포함한다. 키틴 합성 억제제는 클로로플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루모론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 트리플루모론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 비제한적으로, 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘 및 유기 포스페이트 부류의 화합물에서의 활성제를 포함하는, 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 벤즈이미다졸, 예를 들어, 비제한적으로, 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체가 상기 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 비제한적으로, 테트라미솔, 레바미솔 및 부타미솔을 포함하는, 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 비제한적으로, 피란텔, 옥산텔 및 모란텔을 포함하는, 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다.
적합한 유기 포스페이트 활성제는, 비제한적으로, 쿠마포스, 트리클로르폰, 할록손, 나프탈로포스 및 디클로르보스, 헵테노포스, 메빈포스, 모노크로토포스, TEPP 및 테트라클로르빈포스를 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 항선충 화합물인 페노티아진, 중성 화합물로서 및 다양한 염 형태의 피페라진, 디에틸카르바마진, 페놀, 예컨대 디소페놀, 비소제, 예컨대 아르센아미드, 에탄올아민, 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트, 및 메티리딘; 시아닌 염료, 예를 들어 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드; 이소티오시아네이트, 예를 들어 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀, 및 다양한 천연 생성물, 예를 들어 비제한적으로, 히그로마이신 B, α-산토닌 및 카이닌산을 포함할 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제는, 비제한적으로, 미라실, 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지콴텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트록시닐, 당업계에 공지된 다양한 비스페놀 화합물, 예를 들어 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드 및 메니클로폴란; 다양한 살리실아닐리드 화합물, 예를 들어 트리브롬살란, 옥시클로자니드, 클리옥사니드, 라폭사니드, 니트록시닐, 브로티아니드, 브로목사니드 및 클로산텔; 트리클라벤다졸, 디암페네티드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴을 포함한다.
또한, 항촌충 화합물, 예를 들어, 비제한적으로, 다양한 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사미드, 니트로스카네이트, 파로모마이신, 파로모마이신 II, 프라지콴텔 및 에프시프란텔은 본 발명의 조성물에서 유리하게 사용될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 절지 동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제는, 비제한적으로, 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도술판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로렌티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 론넬, 스티로포스, 알레트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 페르메트린, 페노트린, 피레트린스, 레스메트린, 벤질 벤조에이트, 이황화 탄소, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디술피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 메토프렌, 모노술피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐주석 아세테이트, 트리페닐주석 히드록사이드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 를 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 수의학 조성물에 포함될 수 있는 항기생충제는, 비제한적으로, 화학식 (I) 의 화합물 이외의 뎁시펩티드를 포함하는 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 이들은 PF1022A 또는 이의 유사체 및 에모뎁시드를 포함한다. 이들 화합물은 세크레틴 수용체 군에 속하는 시냅스전 수용체를 자극하여 신경근 접합부에서 작용함으로써, 기생충의 마비 및 사멸을 일으킨다. 뎁시펩티드의 하나의 구현예에 있어서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다 (Wilson 등, Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1): 79-86 참조).
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 네오니코티노이드 부류의 기생충 박멸제로부터의 활성제를 포함할 수 있다. 네오니코티노이드는 곤충 특이적 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하며, 이를 억제한다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물에서 화학식 (I) 의 화합물과 함께 사용될 수 있는 네오니코티노이드 살곤충제는 이미다클로프리드이다. 이러한 부류의 살곤충제는, 예를 들어 미국 특허 제 4,742,060 호 또는 EP 0 892 060 (모두 본원에 참고로 포함됨) 에 기재되어 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 네오니코티노이드 부류의 살충제의 또다른 활성제인 니텐피람을 포함할 수 있다. 벼룩을 방제하기 위한 니텐피람의 사용은, 미국 특허 제 5,750,548 호 (전체가 본원에 참고로 포함됨) 에 기재되어 있다.
본 발명의 특정한 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드는 본 발명의 조성물과 조합될 수 있으며, 이것은 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 유리하게는 상기 기술한 이속사졸린 활성제 이외에 또는 대신에, 당업계에 공지된 하나 이상의 다른 이속사졸린 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 이속사졸린 활성제는 다양한 외부 기생충에 대해 매우 효과적이며, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드와의 조합은 이들 기생충에 대한 효능의 범위를 확대시킬 것이다. 화학식 (I) 의 화합물과 조합될 수 있는 특히 유용한 이속사졸린 활성제는 아폭솔라너 (실질적으로 순수한 활성 거울상 이성질체를 포함), 사롤라너, 플루랄라너 (실질적으로 순수한 활성 거울상 이성질체를 포함) 및 로틸라너를 포함한다. 이들 활성제는 US 7,964,204, US 2010/0254960 A1, US 2011/0159107, US 2012/0309620, US 2012/0030841, US 2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 8,466,115, US 8,618,126, US 8,822,466, US 8,383,659, US 8,853,186, US 9,221,835, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 8,410,153, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US 7,951,828 및 US 7,662,972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 2015/0126523, WO 2010/003923, WO 2010/003877, WO 2010/072602, WO 2014/134236, US 7,897,630 및 US 7,951,828 (이들 모두는 전체가 본원에 참고로 인용됨) 에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 노둘리스포르산 및 이의 유도체는 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서의 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되며, 예를 들어 미국 특허 제 5,399,582 호, 제 5,962,499 호, 제 6,221,894 호 및 제 6,399,786 호 (이들 모두는 전체가 본원에 참고로 인용됨) 에 기재되어 있다. 상기 조성물은, 상기 인용된 문헌에 기재된 것들과 같은 모든 입체 이성질체를 비롯하여, 당업계에서 공지된 하나 이상의 노둘리스포르산 유도체를 포함할 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 모네판텔 (ZOLVIX) 등과 같은 화합물의 아미노 아세토니트릴 부류 (AAD) 의 구충성 화합물은 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어 Ducray 등의 US 7,084,280 (본원에 참고로 인용됨); Sager 등, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky 등, Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181 에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 Soll 등의 미국 특허 제 8,088,801 호 (본원에 참고로 인용됨) 에 기재된 것들과 같은 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 및 Le Hir de Fallois 의 미국 특허 제 7,964,621 호 (또한 본원에 참고로 인용됨) 에 기재된 바와 같은 이들 화합물의 티오아미드 유도체를 포함할 수 있다. 내부 기생충에 대해 전신적으로 작용하는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제는 본 발명의 수의학 조성물에서 화학식 (I) 의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 파라헤르쿠아미드 화합물 및 데르쿠안텔을 비롯한 이들 화합물의 유도체를 포함할 수 있다 (Ostlind 등, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 및 Ostlind 등, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 참조). 파라헤르쿠아미드 계열의 화합물은, 특정한 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 공지의 부류의 화합물이다 (Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, 및 J. Antibiotics 1991, 44, 492 참조). 또한, 구조적으로 관련된 마르크포르틴 계열의 화합물, 예컨대 마르크포르틴 A-C 는 또한 공지되어 있으며, 본 발명의 제제와 조합될 수 있다 (J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 및 Tet. Lett. 1981, 22, 1977 참조). 파라헤르쿠아미드 유도체에 대한 추가의 언급은, 예를 들어 WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 및 US 2010/0197624, 미국 특허 제 5,703,078 호 및 미국 특허 제 5,750,695 호 (이들 모두는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 에서 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 토양 방선균인 사카로폴리스포라 스피노사 (Saccharopolyspora spinosa) 에 의해 생성된 스피노신 활성제 (예를 들어, Salgado V.L. and Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance," in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005 참조) 또는 반-합성 스피노신 활성제를 포함할 수 있다. 스피노신은 전형적으로 요소 또는 성분 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W 또는 Y, 및 이들 성분 중 임의의 것, 또는 이의 조합으로서 지칭되며, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 스피노신 화합물은, 12-원 매크로 시클릭 락톤, 중성 당 (람노오스) 및 아미노 당 (포로사민) 에 융합된 5,6,5-트리시클릭 고리계일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는, 이들 및 다른 천연 스피노신 화합물, 예를 들어 사카로폴리스포라 파고나 (Saccharopolyspora pagona) 에 의해 생성된 21-부테닐 스피노신은, 당업계에 공지된 통상적인 기술에 의해 발효를 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 다른 스피노신 화합물은 미국 특허 제 5,496,931 호; 제 5,670,364 호; 제 5,591,606 호; 제 5,571,901 호; 제 5,202,242 호; 제 5,767,253 호; 제 5,840,861 호; 제 5,670,486 호; 제 5,631,155 호 및 제 6,001,981 호 (모두 전체가 본원에 참고로 포함됨) 에 개시되어 있다. 스피노신 화합물은, 비제한적으로, 스피노신 A, 스피노신 D, 스피노사드, 스피네토람, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 스피노사드는 스피노신 A 와 스피노신 D 의 조합이고, 스피네토람은 3'-에톡시-5,6-디히드로 스피노신 J 와 3'-에톡시 스피노신 L 의 조합이다.
일반적으로, 추가의 활성제 (상기 기술한 화학식 (I) 의 화합물 이외의 것) 는 약 0.1 ㎍ 내지 약 1000 mg 의 양으로, 본 발명의 투여 단위에 포함된다. 전형적으로, 활성제는 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg 의 양으로 포함될 수 있다. 보다 전형적으로, 추가의 활성제는 약 5 mg 내지 약 50 mg 의 양으로, 본 발명의 조성물에 존재할 것이다.
본 발명의 조성물에서의 추가의 활성제의 농도는, 활성제의 효능에 따라서, 전형적으로 약 0.01 % 내지 약 30 % (w/w) 일 것이다. 매우 강력한 활성제, 예를 들어, 비제한적으로, 매크로시클릭 락톤 활성제에 대한 특정한 구현예에 있어서, 활성제의 농도는 전형적으로 약 0.01 % 내지 약 10 % (w/w), 약 0.01 % 내지 약 1 % (w/w), 약 0.01 % 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.1 % 내지 약 0.5 % (w/w) 또는 약 0.01 % 내지 약 0.1 % (w/w) 일 것이다. 다른 구현예에 있어서, 활성제의 농도는 전형적으로 약 0.1 % 내지 약 2 % (w/w) 또는 약 0.1 % 내지 약 1 % (w/w) 일 것이다.
다른 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 전형적으로 원하는 효능을 달성하기 위해서, 고농도로 존재할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 활성제는 약 1 % 내지 약 30 % (w/w), 약 1 % 내지 약 20 % (w/w) 또는 약 1 % 내지 약 15 % (w/w) 의 농도로 존재할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 5 % 내지 약 20 % (w/w) 또는 약 5 % 내지 약 15 % (w/w) 의 농도로 조성물에 존재할 것이다.
본 발명의 다양한 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 동물의 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투여량을 전달하도록 조성물에 포함될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 활성제는 전형적으로 약 0.05 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 의 투여량을 전달하는데 충분한 양으로 존재할 것이다. 다른 구현예에 있어서, 활성제는 동물의 체중 당, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투여량을 전달하는데 충분한 양으로 존재할 것이다.
추가의 활성제가 매크로시클릭 락톤과 같은 매우 강력한 화합물 또는 다른 강력한 화합물인 본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.01 mg/kg 의 투여량을 제공하기 위한 농도로 존재할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 동물의 체중 당, 약 0.01 mg/kg 내지 약 2 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 의 투여량을 전달하는데 충분한 양으로 존재할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 동물의 체중의 약 1 ㎍/kg 내지 약 200 ㎍/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 의 투여량을 전달하기 위한 양으로 존재할 것이다.
상기 언급한 다른 활성제 이외에, 2 종 이상의 활성제의 조합은, 원하는 범위의 해충 및 기생충을 치료하기 위한 조성물에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 곤충의 특정한 감염을 치료하기 위해서, 어떠한 개개의 화합물이 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 지를 결정하는 것은, 당업자의 기술 수준의 범위내에서 충분할 것이다.
다음에, 하기의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예
약어의 목록:
ACN
아세토니트릴
AIBN
아조비스이소부티로니트릴
BSA
소 혈청 알부민
BOC
tert-부톡시카르보닐
BOP-Cl
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드
DCC
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 용액
DCM
디클로로메탄
DEAD
디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA
디이소프로필에틸아민
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMAP
4-(디메틸아미노)피리딘
DMSO
디메틸술폭시드
EDAC
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 하이드로클로라이드
ES
전자분무
EtOAc
또는 EA
에틸 아세테이트
HATU
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HOBt 또는 HOBT
1-히드록시벤조트리아졸
KHMDS
칼륨 헥사메틸디실라지드, 보다 정확하게는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH
메탄올
PE
석유 에테르
TBAF
tert-부틸 암모늄 플루오라이드
THF
테트라히드로푸란
TLC
박층 크로마토그래피
제조예
하기의 제조예는 본 발명의 실시예를 제조하기 위해서 사용된 방법의 비제한적인 예이다. 하기에 나타낸 tert-부틸옥시카르보닐기 (BOC) 로 보호된 4-플루오로-N-메틸 류신 시약은 반응식 1 및 2 에 나타낸 출발 물질의 제조에 사용된다.
이 화합물은 상업적으로 입수 가능한 4-플루오로류신 (Chemical Abstracts Registry Number 857026-04-1) 으로부터 표준 절차에 따라서 제조된다. 다른 기 R1 내지 R4 는 또한 유사한 방식으로 상이한 류신 유사체로 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 3-플루오로류신 (Chemical Abstracts Registry No. 171077-98-8, 예를 들어 Kaneko 등, Chem. Pharm Bull., 1995, 43(5), 760-765 참조) 및 5-플루오로류신 (Chemical Abstracts Registry No. 159415-71-1, Moody 등, Tett. Lett., 1994, 35(30), 5485-8 참조) 은 또한 공지되어 있으며, R1 내지 R4 가 상이하게 치환된 플루오로 류신 잔기인 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 또한, 상이한 측쇄를 갖는 대안적인 아미노산은 또한 본 발명의 대안적인 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
상기 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조는, 말단 아민 및 카르복실산기의 탈보호 후에, 전구체 1-7 의 고리화에 의해 수행된다. 당업자는 본 발명의 매우 다양한 화합물이, 반응식 1 에서 설명한 일반적인 방법을 사용하여, 원하는 기 R1, R2, R3, R4, Cy1 및 Cy2 를 제 위치에 갖는 적절한 단량체 출발 물질을 선택하고, 적절한 카르복실산 및 아미노기의 탈보호 및 아미드 형성에 의해 화학식 1-1, 1-2, 1-3 및 1-4 의 이량체를 제조함으로써, 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
하기에 나타낸 제조예 1-28 은, 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 다양한 이량체 화합물의 제조를 가능하게 하는, 매우 다양한 기 R1, R2, R3, R4, Cy1 및 Cy2 로 치환된 다양한 단량체 화합물 M1 내지 M49 의 제조 방법을 제공한다.
제조예 1: 단량체 M1 의 제조.
단량체 M1 은 하기 반응식 2 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 2
실험 세부 사항
1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]부탄디오에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 20-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메톡시-4-옥소부탄산 (150 g, 606.69 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 L) 용액, Cs2CO3 (396 g, 1.22 mol, 2.00 당량), BnBr (124 g, 725.02 mmol, 1.20 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 L 의 EA 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3 × 5 L 의 H2O 로 세정하였다. 생성된 혼합물을 3 × 5 L 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 170 g (83 %) 의 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]부탄디오에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 338 (M+H).
1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]부탄디오에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 10-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]부탄디오에이트 (170 g, 503.90 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 용액, Ag2O (348 g, 3.00 당량), CH3I (1433 g, 10.10 mol, 20.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 1 h 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 L 의 EA 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3 × 8 L 의 H2O 로 세정하였다. 생성된 혼합물을 3 × 8 L 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 159 g (90 %) 의 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]부탄디오에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 352 (M+H).
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메톡시-4-옥소부탄산: 10-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]부탄디오에이트 (159 g) 의 메탄올 (3 L) 용액, 팔라듐/탄소 (15.9 g, 0.10 당량), H2 (기체) (충분) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 115 g (97 %) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메톡시-4-옥소부탄산을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 262 (M+H).
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-히드록시-4-메틸펜탄산: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 3-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메톡시-4-옥소부탄산 (114 g) 의 테트라히드로푸란 (4 L) 용액, CH3MgBr (874 mL, 6.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 냉각조에서 3 h 동안 -30 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 1000 mL 의 NH4Cl/H2O 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 염화 수소/H2O 로 용액의 pH 값을 3∼4 로 조정하였다. 생성된 용액을 6 L 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 4 L 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2 × 5 L 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 90 g (미정제) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-히드록시-4-메틸펜탄산을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 262 (M+H).
메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-히드록시-4-메틸펜타노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 3-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-히드록시-4-메틸펜탄산 (90 g) 의 디클로로메탄 (4 L) 용액, (디아조메틸)트리메틸실란 (340 mL, 2.00 당량, 2 M) 을 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 2 × 3 L 의 H2O 로 세정하였다. 생성된 혼합물을 2 × 3 L 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 92 g (미정제) 의 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-히드록시-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 276 (M+H).
메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 3-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-히드록시-4-메틸펜타노에이트 (90 g) 의 디클로로메탄 (3.0 L) 용액, DAST (106 g, 2.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 냉각조에서 2 h 동안 -30 ℃ 에서 교반하였다. 1 L 의 NaHCO3 를 0 ℃ 에서 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 2 × 1 L 의 H2O 로 세정하였다. 생성된 혼합물을 2 × 1 L 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100∼1:20) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 15 g (16 %) 의 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐] (메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 278 (M+H).
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (M1): 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (15 g) 의 MeOH (80 mL) 용액, LiOH (11.4 g, 5.00 당량), H2O (150 mL) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염화 수소/H2O 로 수 층의 pH 값을 3∼4 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2 × 5 L 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 12.6 g (89 %) 의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-플루오로-4-메틸펜탄산을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 264 (M+H).
제조예 2: 단량체 M2 의 제조.
단량체 M2 는 하기 반응식 3 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 3
실험 세부 사항
(R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (R)-2-아미노-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (20 g, 85.77 mmol, 1.00 당량), 황산 (0.5 M) (340 mL) 을 넣었다. 이어서, NaNO2 (35.5 g, 514.49 mmol, 6.00 당량) 의 물 (80 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써, 17.5 g (87 %) 의 (R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산을 백색 고체로서 수득하였다.
벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (M2): 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (17.5 g, 74.73 mmol, 1.00 당량), (브로모메틸)벤젠 (15.3 g, 89.46 mmol, 1.20 당량), 탄산 칼륨 (31 g, 224.30 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 를 넣었다. 생성된 용액을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, 밤새 교반하면서 실온에 도달시켰다. 이어서, 250 mL 의 물을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 250 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:6) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여, 10.6 g (44 %) 의 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 3: 단량체 M3 의 제조.
단량체 M3 은 하기 반응식 4 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 4
실험 세부 사항
(2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산: 500-mL 4-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (10 g, 54.59 mmol, 1.00 당량), 황산 (218.6 mL, 2.00 당량) 을 넣었다. 이어서, NaNO2 (23 g, 333.33 mmol, 6.00 당량) 의 물 (15 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 5 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 5 × 40 mL 의 염화 나트륨으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 12 g (미정제) 의 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 183 (M-H).
벤질 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (M3): 50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산 (7 g, 38.01 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (30 mL), 탄산 칼륨 (16 g, 115.77 mmol, 3.00 당량) 을 넣었다. 이어서, BnBr (7.8 g, 45.61 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 14 h 동안 교반하면서 반응시켰다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 6 g (58 %) 의 벤질 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 4: 단량체 M4 의 제조.
단량체 M4 는 하기 반응식 5 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 5
실험 세부 사항
(2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산: 2000-mL 4-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로판산 (150 g, 614.54 mmol, 1.00 당량), 황산 (0.5 M/L) (2500 mL) 을 넣었다. 이어서, NaNO2 (256 g, 3.71 mol, 6.00 당량) 의 물 (900 mL) 용액을 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 오븐에서 감압하에 건조시켰다. 이로써, 240 g (80 %) 의 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산을 백색 고체로서 수득하였다.
벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로파노에이트: 2000-mL 4-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산 (60 g, 244.83 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨 (67.6 g, 489.11 mmol, 2.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL) 를 넣었다. 이어서, BnBr (50.3 g, 294.10 mmol, 1.20 당량) 을 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2000 mL 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 500 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 500 mL 의 물 및 1 × 500 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 62 g (76 %) 의 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트: 2-L 4-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (60 g, 179.00 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL), 1H-이미다졸 (24.5 g, 359.89 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 이어서, TBDMSCl (32.4 g, 1.20 당량) 을 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2 L 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 500 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 500 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 78 g (97 %) 의 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 2-L 4-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트 (78 g, 173.54 mmol, 1.00 당량), X-phos (8.27 g, 0.10 당량), Pd(OAc)2 (1.95 g, 8.69 mmol, 0.05 당량), 톨루엔 (1500 mL), 모르폴린 (45.3 g, 519.97 mmol, 3.00 당량), Cs2CO3 (170 g, 3.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 90 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 64 g (81 %) 의 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (M4): 2000-mL 4-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (60 g, 131.68 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (1200 mL) 을 넣었다. 이어서, TBAF (51.7 g, 197.74 mmol, 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 20 min 간 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 2000 mL 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 500 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 500 mL 의 물 및 1 × 500 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 42 g (93 %) 의 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 5: 단량체 M5 의 제조.
단량체 M5 는 하기에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (M5): 3000-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (2 L), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (30 g, 122.29 mmol, 1.00 당량), 수소화 나트륨 (48 g, 2.00 mol, 16.35 당량), CH3I (348 g, 2.45 mol, 20.05 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 35 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 2000 mL 의 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 염화 수소 (2 mol/L) 로 용액의 pH 값을 4 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 2 L 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 23 g (73 %) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산을 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 6: 단량체 M8 의 제조.
단량체 M8 은 하기 반응식 6 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 6
실험 세부 사항
(2R)-3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로판산: 2000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (30 g, 135.57 mmol, 1.00 당량) 의 황산 (0.5 M) (480 mL) 용액, NaNO2 (94 g, 1.36 mol, 10.00 당량) 의 물 (180 mL) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써, 20.0 g (66 %) 의 (2R)-3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 221 (M-H).
(2R)-3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (M8): 2000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로판산 (40 g, 179.95 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL) 용액, 탄산 칼륨 (50 g, 361.77 mmol, 2.00 당량), BnBr (61 g, 356.66 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 2000 mL 의 EA 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3 × 2000 mL 의 물로 세정하였다. 생성된 혼합물을 2 × 2000 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50∼1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 42 g (75 %) 의 벤질 (2R)-3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 7: 단량체 M9 의 제조.
단량체 M9 는 하기 반응식 7 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 7
실험 세부 사항
(2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산: 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)2-아미노-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 하이드로클로라이드 (10 g, 35.01 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, NaNO2 (29 g, 420.29 mmol, 12.00 당량) 의 물 (150 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 이것에, 황산 (0.5 M/L) (300 mL) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 × 200 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 200 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 11 g (미정제) 의 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 249 (M-H).
벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트 (M9): 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐] 프로판산 (11 g, 43.97 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (300 mL), 탄산 칼륨 (12 g, 86.82 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 이어서, (브로모메틸)벤젠 (9 g, 52.62 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 100 mL 의 물을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 200 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 7.6 g (51 %) 의 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 8: 단량체 M10 의 제조.
단량체 M10 은 하기 반응식 8 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 8
실험 세부 사항
4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린: 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-2-클로로피리딘 (50 g, 259.82 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 용액, 모르폴린 (91 g, 1.04 mol, 4.00 당량), 탄산 칼륨 (108 g, 781.42 mmol, 3.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 120 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 PE:EA = 1:5 로 세정하였다. 이로써, 80 g (63 %) 의 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린을 백색 고체로서 수득하였다.
메틸 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (5 g, 20.57 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 용액, 메틸 프로프-2-에노에이트 (3.54 g, 41.12 mmol, 2.00 당량), Pd(OAc)2 (92 mg, 0.41 mmol, 0.02 당량), 중탄산 나트륨 (3.46 g, 41.19 mmol, 2.00 당량), Bu4NCl (11.4 g, 41.02 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 3 일간 100 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 고체를 여과하였다. 이로써, 11.5 g (56 %) 의 메틸 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트를 연갈색 고체로서 수득하였다.
(2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-엔산: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트 (11 g, 44.31 mmol, 1.00 당량) 의 메탄올/H2O (60:60 mL) 용액, LiOH (10.6 g, 442.59 mmol, 10.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 150 ml 의 물로 희석시켰다. NaHCO3 (포화) 로 용액의 pH 값을 6∼7 로 조정하였다. 생성된 용액을 5 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 150 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 10.4 g (미정제) 의 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-엔산을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 245 (M+H).
벤질 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-엔산 (4 g, 17.08 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 용액, 탄산 칼륨 (7.1 g, 51.37 mmol, 3.00 당량), (브로모메틸)벤젠 (4.4 g, 25.73 mmol, 1.50 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 150 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 1 × 70 mL 의 PE 로 세정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써, 10 g (72 %) 의 벤질 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트를 황색 고체로서 수득하였다.
(2R,3S)-2,3-디히드록시-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트: 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, tert-부탄올:H2O (20:20 mL), AD-mix -α (8.6 g) 를 넣었다, 이어서, 벤질 (2E)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트 (2 g, 6.17 mmol, 1.00 당량) 및 MeSO2NH2 (586 g, 6.17 mol, 1.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 3 일간 실온에서 교반하였다. 이어서, Na2SO3 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 150 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 5.4 g (49 %) 의 벤질 (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 359 (M+H).
벤질 (2R)-2-히드록시-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트 (M10): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트 (1.5 g, 4.19 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (15 mL) 용액, 트리플루오로아세트산 (5 mL), Et3SiH (10 mL) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 일간 50 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 수성 중탄산 나트륨으로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 40 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.3 g (27 %) 의 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 9: 단량체 M11 의 제조.
단량체 M11 은 하기 반응식 9 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 9
실험 세부 사항
(2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로판산: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로판산 (10 g, 52.58 mmol, 1.00 당량), 0.5 M 황산 (100 mL) 을 넣었다. 이어서, NaNO2 (21.8 g, 315.94 mmol, 5.98 당량) 의 물 (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 × 500 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 혼합물을 2 × 500 mL 의 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 9 g (미정제) 의 (2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로판산을 연황색 액체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 190 (M-H).
벤질 (2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (M11): 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로판산 (9 g, 47.08 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 를 넣었다. 이어서, 탄산 칼륨 (20.6 g, 149.05 mmol, 3.17 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, BnBr (16.9 g, 98.81 mmol, 2.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL 의 물로 희석시키고, 2 × 200 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하였다. 합쳐진 혼합물을 3 × 150 mL 의 수성 NaCl 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10-1/5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.5 g (19 %) 의 벤질 (2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로파노에이트를 연황색 액체로서 수득하였다.
제조예 10: 단량체 M16 의 제조.
단량체 M16 은 하기 반응식 10 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 10
실험 세부 사항
벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트 (14.53 g, 32.33 mmol, 1.00 당량), 4,4-디플루오로피페리딘 (6.2 g, 51.19 mmol, 1.20 당량), Cs2CO3 (19 g, 3.00 당량), X-PhOS (309 mg, 0.02 당량), 톨루엔 (50 mL), Pd(OAc)2 (145 mg, 0.65 mmol, 0.02 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 16 h 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:6) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 12.28 g (78 %) 의 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-3-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M16): 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]프로파노에이트 (12.28 g, 25.08 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), TBAF (8.4 g, 32.13 mmol, 1.20 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 20 min 간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 6.8 g (72 %) 의 벤질 (2R)-3-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 376 (M+H).
제조예 11: 단량체 M17 의 제조.
단량체 M17 은 하기 반응식 11 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 11
실험 세부 사항
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL), 2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄산 (1.5 g, 5.83 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (5.7 g, 17.49 mmol, 3.00 당량), BnBr (1.1 g, 6.43 mmol, 1.10 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL 의 물로 희석시키고, 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 1 × 40 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.3 g (64 %) 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
벤질-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (25 mL), 벤질-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (3.1 g, 8.93 mmol, 1.00 당량), Ag2O (5.4 g), CH3I (17 g, 119.77 mmol, 13.42 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 80 mL 의 물로 희석시키고, 3 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 1 × 20 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.8 g (87 %) 의 벤질-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄산 (M17): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 아세테이트 (20 mL), 벤질-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (3.1 g, 8.58 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (300 mg) 를 넣고, 이것에 수소를 주입하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.1 g (90 %) 의 2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄산을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 12: 단량체 M19 의 제조.
단량체 M19 는 하기 반응식 12 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 12
실험 세부 사항
tert-부틸 (2S)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (15 g, 50.78 mmol, 1.00 당량), 1-브로모프로판-2-온 (8.2 g, 59.86 mmol, 1.20 당량), 톨루엔 (150 mL), 클로로메탄 (65 mL) 을 넣었다. 이어서, CAS:200132-54-3 (1.57 g, 2.59 mmol, 0.05 당량) 을 -20 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, 수산화 칼륨 (28.6 g, 510.71 mmol, 10.00 당량) 의 물 (30 mL) 용액을 -20 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 48 h 동안 -20 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 물 (50 mL × 3) 및 염수 (50 mL × 1) 로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (IntelFlash-1) 을 갖는 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, CH3CN/H2O (0.5 % NH3H2O); 검출기, UV 254 nm. 이로써, 12.0 g (68 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (2S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-에노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2S)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트 (10 g, 28.62 mmol, 1.00 당량) 의 2N HCl (100 mL) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 n-헥산으로 추출하고, 수성 층을 합하였다. NaHCO3 (포화) 로 수성 상의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 4 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4.2 g (79 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-에노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 186 (M+H).
(2S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-엔산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-에노에이트 (4.2 g, 22.67 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액, 트리플루오로아세트산 (10 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 3 g (미정제) 의 (2S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-엔산을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 128 (M-H).
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸펜트-4-엔산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-엔산 (3 g, 23.23 mmol, 1.00 당량) 의 디옥산 (100 mL) 용액, (Boc)2O (7.5 g, 34.36 mmol, 1.50 당량), 수산화 나트륨 (3 g, 75.00 mmol, 3.00 당량) 의 물 (5 mL) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 × 20 mL 의 n-헥산으로 추출하고, 수성 상을 합하였다. HCl (2 N) 로 수성 상의 pH 값을 6-5 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 3.5 g (66 %) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸펜트-4-엔산을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 228 (M-H).
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸펜트-4-엔산 (3.5 g, 15.27 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 용액, BnBr (3.2 g, 18.71 mmol, 1.20 당량), 탄산 칼륨 (6.3 g, 45.58 mmol, 3.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 (100 ml) 을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 40 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4 g (82 %) 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트 (5.2 g, 16.28 mmol, 1.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 용액, Ag2O (11.2 g, 3.00 당량), AcOH (1 g, 16.65 mmol, 1.00 당량), CH3I (23 g, 162.04 mmol, 10.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 물 (200 mL) 로 희석시키고, 3 × 70 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 2 × 50 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4 g (74 %) 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-옥소펜타노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜트-4-에노에이트 (4 g, 12.00 mmol, 1.00 당량) 의 CH3CN:H2O:EA ( mL) 용액, RuCl3 (124 mg, 0.05 당량), NaIO4 (10.3 g, 4.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 × 60 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3 g (75 %) 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-옥소펜타노에이트를 연갈색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디플루오로펜타노에이트: 30-mL 용기에, 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.49 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 메탄올 (0.01 mL) 의 용액을 넣었다. 이어서, DAST (1.5 mL) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. NaHCO3 (포화) 로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 50 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 1.8 g (42 %) 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디플루오로펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디플루오로펜탄산 (M19): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디플루오로펜타노에이트 (900 mg, 2.52 mmol, 1.00 당량) 의 메탄올 (20 mL) 용액, 팔라듐/탄소 (50 mg) 를 넣었다. 이것에, 수소를 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 700 mg (미정제) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디플루오로펜탄산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 268 (M+H).
제조예 13: 단량체 M20 의 제조.
단량체 M20 은 하기 반응식 13 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 13
실험 세부 사항
tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-히드록시프로파노에이트: 2-L 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-히드록시프로판산 (50 g, 209.01 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴 (400 mL), 칼륨 메탄퍼옥소에이트 (180 g, 1.29 mol, 6.50 당량), 벤질트리에틸아자늄 클로라이드 (47 g, 206.35 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 2-브로모-2-메틸프로판 (250 mL, 10.20 당량) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조에서 밤새 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 1.5 L 의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1 × 500 mL 의 H2O 로 세정하였다. 유기 층을 2 × 400 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 39 g (63 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-히드록시프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 296 (M+H).
tert-부틸 (2R)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-요오도프로파노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (150 mL), tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-히드록시프로파노에이트 (20 g, 67.72 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, 메틸트리페녹시포스포늄 요오다이드 (43 g, 95.09 mmol, 1.30 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음조로 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 30 g 의 중탄산 나트륨을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 260 mL 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 300 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 2 × 200 mL 의 수성 수산화 나트륨 (0.05 mol/L) 으로 세정하였다. 유기 층을 1 × 200 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100-1:30) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 20 g (73 %) 의 tert-부틸 (2R)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-요오도프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 406 (M+H).
tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (50 mL), 아연 (16 g, 244.61 mmol, 5.00 당량), 디요오단 (1.25 g, 4.92 mmol, 0.10 당량) 을 넣고, 혼합물을 교반한 후, 반응 혼합물을 무색으로 변화시키고, 반응 혼합물에 tert-부틸 (2R)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-요오도프로파노에이트 (20 g, 49.35 mmol, 1.00 당량) 및 I2 (1.25 g, 4.92 mmol, 0.10 당량) 를 첨가하였다. 이어서, 헥사플루오로프로판-2-온 (100 mL, 3.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 용액을 -30 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 500 mL 의 빙수로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 200 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (IntelFlash-1) 을 갖는 Flash-Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 20 min 내에 CH3CN/H2O = 30 % 에서 CH3CN/H2O = 65 % 로 증가; 검출기, UV 220 nm. 이로써, 17 g (77 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, Tol (50 mL), tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (12.34 g, 27.71 mmol, 1.00 당량), 페닐 2-클로로-2-옥소아세테이트 (7.4 g, 40.09 mmol, 1.45 당량) 를 넣었다. 이어서, 피리딘 (3 g, 37.93 mmol, 1.40 당량) 을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하면서 적하하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이것에, AIBN (1.8 g, 10.96 mmol, 0.40 당량) 을 첨가하고, 미정제 생성물을 오일조에서 트리부틸주석 하이드라이드 (14.4 g, 49.65 mmol, 1.80 당량) 및 톨루엔에 100 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조에서 1 h 동안 100 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 100 mL 의 에테르로 희석시켰다. 이어서, 30 g 의 KF/Al2O3 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100-1:30) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (IntelFlash-1) 을 갖는 Flash-Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 20 min 내에 CH3CN/H2O = 40 % 에서 CH3CN/H2O = 78 % 로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로써, 1.2 g (10 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (2S)-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 팔라듐/탄소 (400 mg), 메탄올 (40 mL), tert-부틸 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (2.1 g, 4.89 mmol, 1.00 당량) 를 넣고, 이것에 수소를 주입하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 1.4 g (97 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 296 (M+H).
tert-부틸 (2S)-2-[벤질(메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (40 mL), tert-부틸 (2S)-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (1.35 g, 4.57 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, 벤즈알데히드 (1.17 g, 11.03 mmol, 2.50 당량) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이것에, NaBH3CN (820 mg, 13.23 mmol, 3.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에, 포름알데히드 (330 mg, 10.99 mmol, 2.50 당량) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, NaBH3CN (820 mg, 13.23 mmol, 3.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (에테르:n-헥산 = 1:1) 로 정제하였다. 이로써, 800 mg (44 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[벤질(메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 400 (M+H).
tert-부틸 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-(메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2S)-2-[벤질(메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (240 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 에틸 아세테이트 (10 mL), 팔라듐/탄소 (50 mg) 를 넣었다. 이것에, H2 (기체) 를 주입하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 이로써, 130 mg (70 %) 의 tert-부틸 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-(메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 310 (M+H).
tert-부틸 (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트: 8-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (2 mL), 물 (1 방울), tert-부틸 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-(메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (130 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), NaHCO3 (43 mg, 0.51 mmol, 1.20 당량), 9H-플루오렌-9-일메틸 클로로포르메이트 (120 mg, 0.46 mmol, 1.10 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc:PE = 1:5) 로 정제하였다. 이로써, 150 mg (67 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 554 (M+Na).
(2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄산 (M20): 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (10 mL), tert-부틸 (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 210 mg 의 (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄산을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 14: 단량체 M21 의 제조.
단량체 M21 은 하기 반응식 14 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 14
실험 세부 사항
4-(4-브로모-2-플루오로페닐)모르폴린: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠 (15 g, 49.85 mmol, 1.00 당량) 의 톨루엔 (300 mL) 용액, Pd2(dba)3 (1.3 g, 1.42 mmol, 0.03 당량), Cs2CO3 (41 g, 125.45 mmol, 2.50 당량), XantPhos (2.9 g, 5.01 mmol, 0.10 당량), 모르폴린 (4.3 g, 49.36 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 150 mL 의 물을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 10.5 g (81 %) 의 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)모르폴린을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 260 (M+H).
벤질 (2E)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]프로프-2-에노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)모르폴린 (1.25 g, 4.81 mmol, 1.00 당량), Pd(OAc)2 (50 mg, 0.22 mmol, 0.05 당량), 중탄산 나트륨 (810 mg, 9.64 mmol, 2.00 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액, Bu4NCl (2.7 g, 9.72 mmol, 2.00 당량), 벤질 프로프-2-에노에이트 (1.6 g, 9.87 mmol, 2.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 36 h 동안 100 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 4 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 60 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 10.5 g (80 %) 의 벤질 (2E)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]프로프-2-에노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 342 (M+H).
벤질 (2R,3S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2,3-디히드록시프로파노에이트: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, AD-mix-α (12.3 g) 의 tert-부탄올/H2O (60:60 mL) 용액을 넣었다. 이어서, 벤질 (2E)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]프로프-2-에노에이트 (3 g, 8.79 mmol, 1.00 당량) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, MeSO2NH2 (1.23 g, 1.00 당량) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 3 일간 실온에서 교반하였다. 이어서, Na2SO3 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 60 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 9.5 g (72 %) 의 벤질 (2R,3S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2,3-디히드록시프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 376 (M+H).
벤질 (2R)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M21): 40-mL 용기에, 벤질 (2R,3S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2,3-디히드록시프로파노에이트 (900 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액, Et3SiH (4 mL), 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 3 일간 실온에서 교반하였다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 80 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 60 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.1 g (48 %) 의 벤질 (2R)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 적색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 360 (M+H).
제조예 15: 단량체 M24 의 제조.
단량체 M24 는 하기 반응식 15 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 15
실험 세부 사항
벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (4-플루오로페닐)보론산 (1 g, 7.15 mmol, 1.50 당량), 디옥산 (20 mL), 물 (2 mL), 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트 (2 g, 4.45 mmol, 1.00 당량), 탄산 나트륨 (1.2 g, 11.32 mmol, 2.50 당량), Pd(PPh3)4 (250 mg, 0.22 mmol, 0.05 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.1 g (미정제) 의 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M24): (2R)2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로파노에이트 (2.1 g, 4.52 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (50 mL). 이것에, TBAF (1.5 g, 5.74 mmol, 1.30 당량) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 40 min 간 실온에서 교반하였다. 이어서, 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 60 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 50 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.2 g (76 %) 의 벤질 (2R)-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 백색의 미정제 고체로서 수득하였다.
제조예 16: 단량체 M25 의 제조.
단량체 M25 는 하기 반응식 16 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 16
실험 세부 사항
벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트 (1.58 g, 3.52 mmol, 1.00 당량), 2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1 g, 4.23 mmol, 1.20 당량), K3PO4 (1.86 g, 8.76 mmol, 2.50 당량), Pd(dppf)2Cl2 (130 mg, 0.18 mmol, 0.05 당량), 디옥산 (25 mL), 물 (2.5 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 75 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.5 g (89 %) 의 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M25): 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]프로파노에이트 (1.5 g, 3.13 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (25 mL) 을 넣었다. 이어서, TBAF (980 mg, 3.75 mmol, 1.20 당량) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 12 mL 의 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 25 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1 g (88 %) 의 벤질 (2R)-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 17: 단량체 M28 의 제조.
단량체 M28 은 하기 반응식 17 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 17
실험 세부 사항
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (140 mL), (2S)-2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (7 g, 31.63 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, 탄산 칼륨 (10.9 g, 78.87 mmol, 2.50 당량) 의 H2O (25 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 이것에, Boc2O (10.2 g, 46.74 mmol, 1.50 당량) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 염화 수소 (3 mol/L) 로 용액의 pH 값을 6 으로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 50 mL 의 염수로 세정하였다. 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 14 g 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 322 (M+H).
메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (80 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (10.1 g, 31.42 mmol, 1.00 당량), Ag2O (14.6 g, 2.00 당량), CH3I (5.4 g, 38.04 mmol, 1.10 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 2 h 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 200 mL 의 빙수로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 50 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 11.7 g (미정제) 의 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 336 (M+H).
메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (150 mL), 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트 (11.7 g, 34.88 mmol, 1.00 당량), Ag2O (16 g, 3.00 당량), CH3I (14.7 g, 103.56 mmol, 2.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 400 mL 의 빙수로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 300 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 13.7 g (미정제) 의 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (M28): 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (200 mL), 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트 (13.7 g, 39.20 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, LiOH (9.4 g, 392.48 mmol, 10.00 당량) 의 H2O (40 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 염화 수소 (12 mol/L) 로 용액의 pH 값을 7 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 10 g (76 %) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 18: 단량체 M29 의 제조.
단량체 M29 는 하기 반응식 18 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 18
실험 세부 사항
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-페닐페닐)프로판산 (3 g, 8.79 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (9 g, 27.62 mmol, 3.14 당량), BnBr (1.6 g, 9.36 mmol, 1.06 당량) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.5 g 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트: 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트 (4.5 g, 10.43 mmol, 1.00 당량), Ag2O (4.8 g), CH3I (7.4 g, 52.13 mmol, 5.00 당량). 생성된 용액을 3 h 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.4 g (52 %) 의 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로판산 (M29): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 아세테이트 (10 mL), 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트 (2.4 g, 5.39 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (0.4 g), 수소 (충분한 g) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 1.4 g (73 %) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로판산을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 19: 단량체 M30 의 제조.
단량체 M30 은 하기 반응식 19 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 19
실험 세부 사항
(2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산: 5-L 4-목 둥근 바닥 플라스크에, 황산/H2O (0.5 mol/L) (3.2 L), (2R)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로판산 (100 g, 409.69 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, NaNO2 (350 g, 5.07 mol, 12.38 당량) 의 H2O (500 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 오븐에서 감압하에 건조시켰다. 이로써, 146 g (73 %) 의 (2R)3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 243(M-H).
(2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로판산: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (500 mL), H2O (50 mL), (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산 (30 g, 122.41 mmol, 1.00 당량), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (40 g, 190.41 mmol, 1.60 당량), K3PO4 (65 g, 306.21 mmol, 2.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (4.5 g, 6.15 mmol, 0.05 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 2 h 동안 75 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 mL 의 에테르에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 고체를 10 mL 의 H2O 및 500 mL 의 THF 에 용해시켰다. 염화 수소 (12 mol/L) 로 용액의 pH 값을 4-5 로 조정하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 28 g (92 %) 의 (2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로판산을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 249(M+H).
벤질 (2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M30): 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔 (300 mL), (2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로판산 (9 g, 36.25 mmol, 1.00 당량), 페닐메탄올 (10.3 g, 95.25 mmol, 2.50 당량), TsOH (2 g, 11.61 mmol, 0.30 당량), 4A-MS (5.4 g) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 40 min 간 110 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:3) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 24 g (98 %) 의 벤질 (2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 20: 단량체 M33 의 제조.
단량체 M33 은 하기 반응식 20 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 20
실험 세부 사항
tert-부틸 (2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트: 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (30 g, 101.57 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (315 mL), 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (54 g, 201.55 mmol, 1.98 당량) 의 클로로포름 (135 mL) 용액, O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드 (1.1 g, 2.09 mmol, 0.02 당량), 수산화 칼륨 (56 g, 998.04 mmol, 9.83 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 3 일간 -20 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 1000 mL 의 EA 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3 × 1000 mL 의 H2O 로 세정하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN (1/9) 을 갖는 C18 역상 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 28 g (57 %) 의 tert-부틸 (2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 482 (M+H).
tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트: 2-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트 (28 g, 58.04 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (580 mL), 시트르산 (580 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 1000 mL 의 믈로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 200 mL 의 에테르로 추출하고, 수성 층을 합하였다. 중탄산 나트륨으로 수성 층의 pH 값을 8 로 조정하고, 3 × 300 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 14.8 g (80 %) 의 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 318 (M+H).
(2S)-2-아미노-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판산: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (5.9 g, 18.54 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (200 mL), 트리플루오로아세트산 (21 g, 185.77 mmol, 10.02 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 3 일간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN (1/3) 을 갖는 C18 역상 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 5.4 g (미정제) 의 (2S)-2-아미노-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 262 (M+H).
(2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-아미노-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판산 (5.4 g, 20.60 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (28.3 g, 250.35 mmol, 12.15 당량), 물 (180 mL) 을 넣고, 이것에 NaNO2 (17.1 g, 247.83 mmol, 12.03 당량) 의 물 (180 mL) 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써, 3.1 g (57 %) 의 (2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산을 연황색 고체로서 수득하였다.
(2S)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로판산: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산 (3 g, 11.40 mmol, 1.00 당량), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.8 g, 22.85 mmol, 2.00 당량), K3PO4 (7.28 g, 34.30 mmol, 3.01 당량), 디옥산 (180 mL), 물 (18 mL), Pd(dppf)Cl2 (1.67 g, 2.28 mmol, 0.20 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 900 mL 의 에테르로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 200 mL 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 염화 수소로 용액의 pH 값을 3-4 로 조정하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.63 g (87 %) 의 (2S)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로판산을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 265 (M-H).
벤질 (2S)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M33): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로판산 (1 g, 3.76 mmol, 1.00 당량), BnOH (1.1 g), TsOH (160 mg, 0.93 mmol, 0.25 당량), 4A-Ms (1 g), 톨루엔 (20 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 4 h 동안 110 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/4) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 350 mg (26 %) 의 벤질 (2S)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 21: 단량체 M34 의 제조.
단량체 M34 는 하기 반응식 21 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 21
실험 세부 사항
(2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로판산: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산/H2O (20/2 mL), (2S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-히드록시프로판산 (830 mg, 3.16 mmol, 1.00 당량), 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (790 mg, 3.80 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량), K3PO4 (2 g, 9.42 mmol, 3.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 1 h 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 mL 의 에테르에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 mL 의 THF 에 용해시켰다. 염화 수소 (12 mol/L) 로 용액의 pH 값을 4 로 조정하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 1 g 의 (2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로판산을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 263 (M-H).
벤질 (2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M34): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tol (40 mL), (2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로판산 (1 g, 3.78 mmol, 1.00 당량), BnOH (0.8 g, 2.00 당량), TsOH (130 mg, 0.75 mmol, 0.20 당량), 4A-Ms (0.3 g) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 2 h 동안 110 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 730 g (미정제) 의 벤질 (2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 22: 단량체 M35 의 제조.
단량체 M35 는 하기 반응식 22 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 22
실험 세부 사항
벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트 (5 g, 11.12 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (100 mL), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (4.7 g, 32.74 mmol, 3.00 당량), X-Phos (2.1 g, 0.40 당량), Pd(OAc)2 (500 mg, 2.23 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3 (14.3 g, 43.89 mmol, 4.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 90 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.2 g (79 %) 의 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M35): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]프로파노에이트 (4.2 g, 8.83 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (80 mL) 을 넣었다. 이어서, TBAF (4.6 g, 17.59 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 이어서, 100 mL 의 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 50 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.5 g (78 %) 의 벤질 (2R)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 23: 단량체 M45 의 제조.
단량체 M45 는 하기 반응식 23 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 23
실험 세부 사항
메틸 (2R)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, Zn (1.35 g), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 를 넣었다. 이어서, I2 (188.1 mg) 를 50 ℃ 에서 10 min 내에 여러번 첨가하였다. 이것에, 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-요오도프로파노에이트 (6 g, 18.23 mmol, 1.00 당량) 를 0 ℃ 에서 30 min 내에 여러번 첨가하였다. 혼합물에, 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (3.3 g, 14.60 mmol, 0.80 당량) 을 0 ℃ 에서 여러번 첨가하였다. 혼합물에, Pd(PPh3)2Cl2 (1.04 g, 1.48 mmol, 0.08 당량) 를 0 ℃ 에서 여러번 첨가하였다. 생성된 용액을 5 h 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 50 mL 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 6 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 5 g (79 %) 의 메틸 (2R)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
(2R)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 (2R)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트 (5 g, 14.35 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (60 mL) 을 넣고, 이것에 수산화 나트륨 (1.7 g, 42.50 mmol, 2.96 당량) 의 물 (15 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 10 mL 의 H2O 로 희석시켰다. 황산 (1 mol/L) 으로 용액의 pH 값을 6 으로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4.2 g (88 %) 의 (2R)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 335 (M+H).
(2R)-2-아미노-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산 (3 g, 8.97 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (30 mL), 트리플루오로아세트산 (6 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4 g (미정제) 의 (2R)-2-아미노-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산; 트리플루오로아세트산을 갈색 오일로서 수득하였다.
(2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 물 (76 mL) 을 넣었다. 이어서, 황산 (7.5 g, 76.47 mmol, 6.34 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 이것에, (2R)-2-아미노-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산; 트리플루오로아세트산 (4.2 g, 12.06 mmol, 1.00 당량), NaNO2 (1.75 g, 25.36 mmol, 2.10 당량) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.5 g (88 %) 의 (2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 236 (M+H).
벤질-(2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트 (M45): 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판산 (2 g, 8.50 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL), Cs2CO3 (13.87 g, 42.57 mmol, 5.01 당량) 를 넣었다. 이어서, (브로모메틸)벤젠 (2.89 g, 16.90 mmol, 1.99 당량) 을 0 ℃ 에서 10 min 내에 첨가하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 100 mL 의 H2O 로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 6 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 1.9 g (69 %) 의 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
제조예 24: 단량체 M46 의 제조.
단량체 M46 은 하기 반응식 24 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 24
실험 세부 사항
메틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)옥산-4-카르복실레이트: 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (300 mL), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (13 g, 73.87 mmol, 1.00 당량), 메틸 옥산-4-카르복실레이트 (17 g, 117.92 mmol, 1.60 당량) 를 넣었다. 이어서, KHMDS (300 mL) 를 -30 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 100 mL 의 NH4Cl 을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 120 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 22 g (99 %) 의 메틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)옥산-4-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 301 (M+H).
4-(5-브로모피리딘-2-일)옥산-4-카르복실산: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (5 mL), 물 (1 mL), 메틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)옥산-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.67 mmol, 1.00 당량), LiOH (80 mg, 3.34 mmol, 2.01 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 420 mg (88 %) 의 4-(5-브로모피리딘-2-일)옥산-4-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 287 (M+H).
5-브로모-2-(옥산-4-일)피리딘: 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMSO (200 mL), 4-(5-브로모피리딘-2-일)옥산-4-카르복실산 (20 g, 69.90 mmol, 1.00 당량), 물 (60 mL), 염화 나트륨 (16 g) 을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 150 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 500 mL 의 물/얼음으로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 × 300 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 10 g (59 %) 의 5-브로모-2-(옥산-4-일)피리딘을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 243 (M+H).
메틸-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (40 mL), Zn (26 g), I2 (4 g), 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-요오도프로파노에이트 (10 g, 30.38 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (1.6 g, 2.28 mmol, 0.08 당량), 5-브로모-2-(옥산-4-일)피리딘 (17 g, 70.22 mmol, 2.31 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 50 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4 g (36 %) 의 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 365 (M+H).
(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 물 (2 mL), 메탄올 (10 mL), LiOH (420 mg, 17.54 mmol, 3.20 당량), 메틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트 (2 g, 5.49 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 1.5 g (78 %) 의 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산을 황색의 미정제 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 351 (M+H).
(2S)-2-아미노-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (10 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산 (900 mg, 2.57 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 700 mg (미정제) 의 (2S)-2-아미노-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산을 수득하였다. MS (ES, m/z): 251 (M+H).
(2S)-2-히드록시-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산: 100-mL 둥근 바닥 플라스크, 물 (20 mg), 트리플루오로아세트산 (1.6 g, 14.15 mmol, 5.90 당량), (2S)-2-아미노-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산 (600 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, NaNO2 (1 g, 14.49 mmol, 6.05 당량) 의 물 (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (15:1, 50 mL) 중에 희석시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 300 mg (50 %) 의 (2S)-2-히드록시-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산을 황색의 미정제 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 252 (M+H).
벤질-(2S)-2-히드록시-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트 (M46): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL), (2S)-2-히드록시-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로판산 (2 g, 7.96 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (5 g, 15.35 mmol, 1.93 당량), BnBr (2.6 g, 15.20 mmol, 1.91 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.7 g (99 %) 의 벤질 (2S)-2-히드록시-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 25: 단량체 M47 의 제조.
단량체 M47 은 하기 반응식 25 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 25
실험 세부 사항
(2R)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로판산: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산/H2O (88 mL), (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로판산 (4 g, 16.32 mmol, 1.00 당량), 2-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.0 g, 16.39 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (640 mg, 0.87 mmol, 0.05 당량), K3PO4 (11 g, 51.82 mmol, 3.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 4 h 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 50 mL 의 에테르에 용해시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 50 mL 의 THF 에 용해시켰다. 염화 수소 (12 mol/L) 로 용액의 pH 값을 5 로 조정하였다. 생성된 용액을 200 mL 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4.5 g (98 %) 의 (2R)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로판산을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 281 (M-H).
벤질-(2R)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (M47): 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔 (200 mL), (2R)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로판산 (4.5 g, 15.94 mmol, 1.00 당량), BnOH (2.24 g, 1.30 당량), TsOH (540 mg, 3.14 mmol, 0.20 당량), 4A-MS (2 g) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 4 h 동안 110 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 5 g (84 %) 의 벤질 (2R)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
제조예 26: 단량체 M48 의 제조.
단량체 M48 은 하기 반응식 26 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 26
실험 세부 사항
4-(4-브로모나프탈렌-1-일)모르폴린: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모나프탈렌-1-아민 (5 g, 22.51 mmol, 1.00 당량), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (8 g, 34.50 mmol, 1.53 당량), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL), 탄산 칼륨 (14 g, 101.30 mmol, 4.50 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 110 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 200 mL 의 물로 급냉시키고, 2 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 2 × 20 mL 의 물로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.5 g (53 %) 의 4-(4-브로모나프탈렌-1-일)모르폴린을 갈색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2E)-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로프-2-에노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(4-브로모나프탈렌-1-일)모르폴린 (3 g, 10.27 mmol, 1.00 당량), 벤질 프로프-2-에노에이트 (2.0 g, 12.33 mmol, 1.20 당량), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL), Bu4NCl (5.7 g, 20.51 mmol, 2.00 당량), 중탄산 나트륨 (4.3 g, 51.18 mmol, 4.98 당량), Pd(OAc)2 (230 mg, 1.02 mmol, 0.10 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 110 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 200 mL 의 물로 급냉시키고, 2 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 2 × 30 mL 의 물 및 1 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.3 g (60 %) 의 벤질 (2E)-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로프-2-에노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 374 (M+H).
벤질 (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로파노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2E)-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로프-2-에노에이트 (2.1 g, 5.62 mmol, 1.00 당량), tert-부탄올 (40 mL), 물 (40 mL), 메탄-술폰아미드 (600 mg, 6.31 mmol, 1.12 당량), AD-mix -α (8 g) 를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 11.5 g 의 Na2SO3 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 200 mL 의 물로 희석시키고, 2 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 2 × 30 mL 의 물 및 1 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.6 g (70 %) 의 벤질 (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로파노에이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로파노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로파노에이트 (1.6 g, 3.93 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL), Et3SiH (1.35 g, 11.61 mmol, 2.96 당량), 트리플루오로아세트산 (1.3 g, 11.50 mmol, 2.93 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 40 mL 의 물을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 2 × 50 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 600 mg (39 %) 의 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 27: 단량체 M49 의 제조.
단량체 M49 는 하기 반응식 27 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 27
실험 세부 사항
메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로파노에이트: 질소 분위기 하에서 0 ℃ 로 냉각된, DMF (5 mL) 중의 아연 분말 (0.7 g, 11 mmol) 과 요오드 (0.1 g, 0.4 mmol) 의 교반 혼합물에, (S)-N-tert-부톡시카르보닐-베타-요오도알라닌 메틸 에스테르 (2.5 g, 7.6 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 30 min 간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘 (1.7 g, 7.6 mmol) 및 비스-트리페닐포스핀-염화 팔라듐 (II) (0.26 g, 0.4 mmol) 으로 처리하고, 5 h 동안 50 ℃ 에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 200 mL 의 물로 희석시키고, 200 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 100 mL 의 20 % LiCl 용액으로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.4 g, 54 %.
(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판산: 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로파노에이트 (1.4 g, 4.0 mmol) 의 2:1 메탄올:THF (15 mL) 교반 용액에, 수산화 나트륨 (0.32 g, 8.1 mmol) 의 물 (7 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 60 mL 의 물로 희석시키고, 1 M HCl 에 의해 pH 2 로 산성화시키고, 75 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 1.4 g (정량적). MS (CI, m/z): 335 (M+H).
(2R)-2-아미노-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판산 하이드로클로라이드염: 디옥산 중의 HCl 의 4 M 용액 10 mL 에, (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판산 (1.4 g, 4.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 1.1 g (정량적). 질량 스펙트럼 (CI) m/z: (M+H)+ 235.
(2R)-2-히드록시-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판산: 0 ℃ 로 냉각된, 16 mL 의 0.5 M 황산 용액 (8.0 mmol) 중의 (2R)-2-아미노-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판산 하이드로클로라이드염 (1.1 g, 4.0 mmol) 의 교반 혼합물에, 아질산 나트륨 (1.7 g, 24 mmol) 의 물 (6 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL 의 물로 희석시키고, 75 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.90 g, 94 %).
벤질 (2R)-2-히드록시-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로파노에이트 (M49): (2R)-2-히드록시-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판산 (0.90 g, 3.8 mmol) 의 DMF (10 mL) 교반 용액에 탄산 세슘 (1.2 g, 3.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 min 간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 벤질 브로마이드 (0.65 g, 3.8 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 60 mL 의 물로 희석시키고, 75 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 50 mL 의 20 % LiCl 용액으로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 0.57 g, 46 %.
하기의 제조예 28-82 는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 상기 기술한 특정한 단량체 M1 내지 M49 로부터 다양한 이량체 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
제조예 28: 이량체 D1 의 제조.
이량체 D1 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D1): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (200 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (152 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (10 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (140 mg, 0.68 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (83 mg, 0.68 mmol, 1.10 당량) 및 HOBT (116 mg, 0.86 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 159.3 mg (35 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
제조예 29: 이량체 D2 의 제조.
이량체 D2 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D2): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (15 g, 56.97 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (400 mL) 용액, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (12 g, 37.00 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, HOBT (7.5 g, 55.51 mmol, 1.20 당량), DCC (11 g, 53.31 mmol, 1.20 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6.8 g, 55.66 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 21 g (65 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 적색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 570 (M+H).
제조예 30: 이량체 D3 의 제조.
이량체 D3 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (D3): 50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (4 g, 15.42 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (5 g, 15.42 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (40 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (4.1 g, 1.30 당량), HOBT (2.7 g, 1.30 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.5 g, 1.30 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 14 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 6 g (69 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 31: 이량체 D4 의 제조.
이량체 D4 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D4): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (1.5 g, 5.47 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (1.5 g, 6.11 mmol, 1.10 당량), 디클로로메탄 (80 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (1.2 g, 5.82 mmol, 1.10 당량), HOBT (0.8 g, 1.10 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.7 g, 1.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 13 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.5 g (55 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 32: 이량체 D5 의 제조.
이량체 D5 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D5): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (60 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (2.8 g, 10.63 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (2.9 g, 10.57 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, DCC (2.4 g, 88.75 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (1.4 g, 11.46 mmol, 1.10 당량) 및 HOBT (1.58 g, 49.62 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100-1:50) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.8 g (미정제) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 520 (M+H).
제조예 33: 이량체 D6 의 제조.
이량체 D6 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (D6): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (20 mL), 벤질 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (2 g, 7.29 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (2 g, 7.71 mmol, 1.06 당량) 을 넣었다. 이어서, DCC (4.6 g, 22.29 mmol, 3.06 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (2.2 g, 18.01 mmol, 2.47 당량) 및 HOBT (2.4 g, 17.76 mmol, 2.44 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.6 g (69 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 416 (M+H - Boc).
제조예 34: 이량체 D7 의 제조.
이량체 D7 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D7): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (10 g, 29.29 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (7.9 g, 32.20 mmol, 1.10 당량), 디클로로메탄 (180 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (6.6 g, 31.99 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (3.9 g, 31.92 mmol, 1.10 당량) 및 HOBT (4.3 g, 31.82 mmol, 11.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 14 g (84 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 35: 이량체 D8 의 제조.
이량체 D8 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D8): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (10 mL, 1.10 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (130 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (100 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, HOBT (57 mg, 0.42 mmol, 1.10 당량), DCC (86 mg, 0.42 mmol, 1.10 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (51 mg, 0.42 mmol, 1.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 180 mg (80.5 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
제조예 36: 이량체 D9 의 제조.
이량체 D9 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D9): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 2-L 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (1.5 L), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (50 g, 203.82 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (36.7 g, 203.66 mmol, 1.00 당량), 트리페닐포스판 (85 g, 324.07 mmol, 1.50 당량) 을 넣었다. 이어서, DEAD (56.5 g, 324.43 mmol, 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50-1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 82 g (99 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 핑크색 오일로서 수득하였다.
제조예 37: 이량체 D10 의 제조.
이량체 D10 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D10): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (10 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (100 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (69 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 트리페닐포스판 (150 mg, 0.57 mmol, 1.50 당량) 을 넣었다. 이어서, DEAD (99 mg, 0.57 mmol, 1.50 당량) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100-1:50) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 106 mg (66 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 회백색 오일로서 수득하였다.
제조예 38: 이량체 D11 의 제조.
이량체 D11 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (D11): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (18 g, 69.41 mmol, 1.00 당량) 의 테트라히드로푸란 (500 mL) 용액, 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (12.5 g, 69.37 mmol, 1.00 당량), PPh3 (22 g, 83.88 mmol, 1.20 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (14.5 g, 83.26 mmol, 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 얼음/염조에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 1000 mL 의 EA 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 2 × 1000 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20∼1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 25.3 g (86 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 39: 이량체 D12의 제조.
이량체 D12 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D12): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (1.2 g, 4.56 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (100 mL) 용액, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-페닐프로파노에이트 (1.17 g, 4.57 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, DCC (1.13 g, 5.48 mmol, 1.20 당량), HOBT (740 mg, 5.48 mmol, 1.20 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (670 mg, 5.48 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.52 g (66 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 502 (M+H).
제조예 40: 이량체 D13 의 제조.
이량체 D13 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (D13): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (3.8 g, 14.65 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (5 g, 14.65 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (3.3 g, 1.10 당량), HOBT (2 g, 1.10 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.2 g, 1.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 14 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 6.5 g (76 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 583 (M+H).
제조예 41: 이량체 D14 의 제조.
이량체 D14 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D14): 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (200 mL), 벤질 (2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (12 g, 35.46 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (10.6 g, 43.21 mmol, 1.22 당량), HOBT (6 g, 44.40 mmol, 1.25 당량), DCC (9 g, 43.62 mmol, 1.23 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (6 g, 49.11 mmol, 1.38 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 18.0 g (90 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 566 (M+H).
제조예 42: 이량체 D15 의 제조.
이량체 D15 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D15): 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (5.3 g, 16.97 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (90 mL) 용액, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (4.2 g, 17.12 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, DCC (3.85 g, 18.66 mmol, 1.10 당량), HOBT (2.52 g, 18.65 mmol, 1.10 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.28 g, 18.66 mmol, 1.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:8) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 10 g (미정제) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 562 (M+Na).
제조예 43: 이량체 D16 의 제조.
이량체 D16 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D16): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트 (4.0 g, 11.75 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (2.94 g, 11.98 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (2.72 g, 13.18 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (1.61 g, 13.18 mmol, 1.10 당량) 및 HOBt (1.78 g, 13.17 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.5 g (67 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 568 (M+H).
제조예 44: 이량체 D17 의 제조.
이량체 D17 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D17): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트 (1.36 g, 3.97 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-메틸펜탄산 (980 mg, 3.99 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (40 mL) 용액을 넣었다. 이어서, DCC (900 mg, 4.36 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (540 mg, 4.42 mmol, 1.10 당량) 및 HOBT (740 mg, 5.48 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.2572 g (56 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 45: 이량체 D18 의 제조.
이량체 D18 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-시아노페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D18): 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (2 g, 7.11 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (2.3 g, 9.38 mmol, 1.30 당량), 디클로로메탄 (40 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (1.6 g, 7.75 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (960 mg, 7.86 mmol, 1.10 당량) 및 HOBT (1.1 g, 8.14 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 17 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.3 g (91 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-시아노페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 509 (M+H).
제조예 46: 이량체 D19 의 제조.
이량체 D19 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D19): 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (400 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (20 g, 75.96 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (25.8 g, 76.24 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, HOBT (12 g, 88.81 mmol, 1.15 당량), DCC (18 g, 87.24 mmol, 1.15 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10.7 g, 87.58 mmol, 1.15 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 80 g (90 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 47: 이량체 D20 의 제조.
이량체 D20 은 하기 반응식 28 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 28
실험 세부 사항
2-브로모-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (2 mL), 물 (1 mL), 2-브로모-5-요오도피리딘 (100 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (104 mg, 0.50 mmol, 1.30 당량), 탄산 칼륨 (120 mg, 0.86 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 오일조에서 밤새 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc:PE = 1:1) 로 정제하였다. 이로써, 50 mg (59 %) 의 2-브로모-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 240 (M+H).
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-올: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (200 mL), 2-브로모-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘 (4 g, 16.66 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, 부틸리튬 (8.7 mL, 1.30 당량) 을 -78 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 이것에, BF3.Et2O (2.8 mL, 1.00 당량) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물에, (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (3.6 g, 21.92 mmol, 1.30 당량) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5 h 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 100 mL 의 NH4Cl (aq) 을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 3 × 50 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2 g (37 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-올을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 326 (M+H).
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (50 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-3-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-올 (1.84 g, 5.65 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (3.4 g, 12.91 mmol, 2.50 당량) 을 넣었다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (1.4 g, 11.46 mmol, 2.00 당량), HOBT (1.5 g, 47.11 mmol, 2.00 당량) 및 DCC (2.3 g, 85.05 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.0 g 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 571 (M+H).
(2R)-1-히드록시-3-[5-(옥산-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, Pd(OH)2/C (4 g), (2R)-1-(벤질옥시)-3-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (4 g, 7.01 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하였다. 이것에, 수소를 주입하였다. 생성된 용액을 8 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 800 mg 의 (2R)-1-히드록시-3-[5-(옥산-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 483 (M+H).
(2R)-2-[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸-펜타노일]옥시-3-(5-테트라히드로피란-4-일-2-피리딜)프로판산: 8-mL 용기에, (2R)-1-히드록시-3-[5-(옥산-4-일)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (20 mg, 0.04 mmol, 1.00 당량), CH3CN (1 mL), 클로로포름 (1 mL), 물 (2 mL), 과요오드산 나트륨 (44 mg, 0.21 mmol, 5.00 당량), 트리클로로루테늄 (1 mg, 0.10 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. MS (ES, m/z): 497 (M+H).
제조예 48: 이량체 D21 의 제조.
이량체 D21 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D21): 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트 (500 mg, 1.54 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (489.9 mg, 2.00 mmol, 1.30 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (206.4 mg, 1.69 mmol, 1.10 당량), HOBT (230.1 mg, 1.70 mmol, 1.11 당량), 디클로로메탄 (10 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (348.5 mg, 1.69 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 0-25 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 281.2 mg (33 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 553 (M+H).
제조예 49: 이량체 D22 의 제조.
이량체 D22 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D22): 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (5 mL), 벤질 (2S)-2-히드록시-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]프로파노에이트 (900 mg, 2.64 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (1.1 g, 4.18 mmol, 1.58 당량), PPh3 (1.7 g, 6.48 mmol, 2.46 당량), DEAD (1.3 g, 7.46 mmol, 2.83 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.7 g 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[6-(옥산-4-일)피리딘-3-일]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 50: 이량체 D23 의 제조.
이량체 D23 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D23): 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (526 mg, 2.00 mmol, 1.30 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로파노에이트 (500 mg, 1.54 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (10 mL) 을 넣었다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (206.4 mg, 1.69 mmol, 1.10 당량), HOBT (230.1 mg, 1.70 mmol, 1.10 당량) 및 DCC (348.6 mg, 1.69 mmol, 1.10 당량) 를 각각 0 ℃ 에서 여러번 첨가하였다. 생성된 용액을 12 h 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 305 mg (27 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
제조예 51: 이량체 D24 의 제조.
이량체 D24 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-시아노페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D24): 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (5.2 g, 19.75 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-3-(4-시아노페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (4.25 g, 15.11 mmol, 1.30 당량), 디클로로메탄 (40 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (3.4 g, 16.48 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (2 g, 16.37 mmol, 1.10 당량) 및 HOBt (2.2 g, 16.28 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 17 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.2 g (31 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-시아노페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 527 (M+H).
제조예 52: 이량체 D25 의 제조.
이량체 D25 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D25): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 2-히드록시아세테이트 (3.5 g, 21.06 mmol, 1.00 당량) 의 용액, 디클로로메탄 (100 mL), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-메틸펜탄산 (5.2 g, 21.20 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, DCC (5.21 g, 25.25 mmol, 1.20 당량), HOBT (3.42 g, 25.31 mmol, 1.20 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3.1 g, 25.37 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 5.3 g (64 %) 의 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 394 (M+H).
제조예 53: 이량체 D26 의 제조.
이량체 D26 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[3-플루오로-4-(옥산-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D26): 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (900 mg, 3.67 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (30 mL), 벤질 (2S)-3-[3-플루오로-4-(옥산-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (620 mg, 1.73 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, DCC (570 mg, 2.76 mmol, 1.10 당량), HOBT (373 mg, 2.76 mmol, 1.10 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (340 mg, 2.78 mmol, 1.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.2 g (56 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[3-플루오로-4-(옥산-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 586 (M+H).
제조예 54: 이량체 D27 의 제조.
이량체 D27 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (1.5 g, 4.15 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (1 g, 4.08 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (80 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (1.1 g, 5.33 mmol, 1.20 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (600 mg, 4.91 mmol, 1.20 당량) 및 HOBT (700 mg, 5.18 mmol, 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.7 g (70 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 589 (M+H).
제조예 55: 이량체 D28 의 제조.
이량체 D28 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[3-플루오로-4-(옥산-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D28): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (700 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), DCM (30 mL), 벤질 (2S)-3-[3-플루오로-4-(옥산-4-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (513 mg, 1.43 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, HOBT (262 mg, 1.94 mmol, 1.10 당량), DCC (442 mg, 2.14 mmol, 1.10 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (290 mg, 2.37 mmol, 1.10 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 850 mg (53 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[3-플루오로-4-(옥산-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 604 (M+H).
제조예 56: 이량체 D29 의 제조.
이량체 D29 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D29): 1000-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (25 g, 94.95 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (1000 mL) 용액, 벤질 (2R)-3-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (30 g, 96.03 mmol, 1.00 당량), DCC (40 g, 193.86 mmol, 2.00 당량), HOBT (26 g, 192.42 mmol, 2.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (23.5 g, 192.35 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염조에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50∼1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 50 g (94 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 57: 이량체 D30 의 제조.
이량체 D30 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[(1R)-1-벤질-2-벤질옥시-2-옥소-에틸]-(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4,4-디메틸-펜타노에이트 (D30): 0 ℃ 로 냉각된, N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-감마-메틸-L-류신 (0.8 g, 3.1 mmol), 벤질 R-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 (0.8 g, 3.1 mmol) 및 DMAP (cat.) 의 DCM (8 mL) 교반 용액에, EDAC (1.0 g, 4.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 DCM (70 ml) 으로 희석시키고, 물 (70 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.46 g, 95 %.
제조예 58: 이량체 D31 의 제조.
이량체 D31 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (D31): 8-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (4 mL), (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄산 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (173 mg, 0.51 mmol, 1.20 당량) 를 넣었다. 이어서, HOBT (70 mg, 0.52 mmol, 1.20 당량), DCC (104 mg, 0.50 mmol, 1.20 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (62 mg, 0.51 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc:PE = 1:3) 로 정제하였다. 이로써, 177 mg (53 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노]-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 59: 이량체 D32 의 제조.
이량체 D32 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]프로파노에이트 (D32): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (100 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]프로판산 (5 g, 24.60 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (4.43 g, 24.58 mmol, 1.00 당량), PPh3 (8.4 g, 32.03 mmol, 1.30 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (5.6 g, 32.16 mmol, 1.30 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30-1:15) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 9 g (100 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 60: 이량체 D33 의 제조.
이량체 D33 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸부타노에이트 (D33): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (2 g, 8.65 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (80 mL), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (1.6 g, 8.88 mmol, 1.00 당량), PPh3 (4.6 g, 17.54 mmol, 2.00 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (3 g, 17.23 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/9) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.3 g (97 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸부타노에이트를 핑크색 액체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 394 (M+H).
제조예 61: 이량체 D34 의 제조.
이량체 D34 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (D34): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜탄산 (1 g, 3.86 mmol, 1.00 당량), 벤질 2-히드록시아세테이트 (770 mg, 4.63 mmol, 1.20 당량), 디클로로메탄 (25 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (950 mg, 4.60 mmol, 1.20 당량), HOBt (630 mg, 4.66 mmol, 1.20 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (570 mg, 4.67 mmol, 1.20 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.15 g (73 %) 의 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 62: 이량체 D36 의 제조.
이량체 D36 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트 (D36): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3,3-디메틸부탄산 (1.5 g, 6.11 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (40 mL), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (1.1 g, 6.10 mmol, 1.00 당량), PPh3 (1.92 g, 7.32 mmol, 1.20 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (1.27 g, 7.29 mmol, 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2 g (80 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 408 (M+H).
제조예 63: 이량체 D37 의 제조.
이량체 D37 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]펜타노에이트 (D37): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]펜탄산 (800 mg, 3.46 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (60 mL), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (623 mg, 3.46 mmol, 1.00 당량), PPh3 (1.8 g, 6.86 mmol, 1.99 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (1.20 g, 6.89 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/9) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.05 g (77 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]펜타노에이트를 무색 액체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 394 (M+H).
제조예 64: 이량체 D38 의 제조.
이량체 D38 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸펜타노에이트 (D38): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸펜탄산 (4 g, 16.31 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (3.2 g, 17.76 mmol, 1.09 당량), 테트라히드로푸란 (100 mL), PPh3 (5.3 g, 20.21 mmol, 1.24 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (4.1 g, 23.54 mmol, 1.44 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.2 g (63 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 408 (M+H).
제조예 65: 이량체 D40 의 제조.
이량체 D40 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D40): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (1.2 g, 4.56 mmol, 1.00 당량) 의 용액, 디클로로메탄 (30 mL), 벤질 (2R)-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (900 mg, 2.57 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (500 mg, 4.09 mmol, 1.10 당량), DCC (780 mg, 3.78 mmol, 1.10 당량) 및 HOBT (510 mg, 3.77 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2 g (74 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 596 (M+H).
제조예 66: 이량체 D41 의 제조.
이량체 D41 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D41): 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (542 mg, 2.06 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (750 mg, 2.06 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (60 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (467 mg, 2.26 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (276 mg, 2.26 mmol, 1.10 당량) 및 HOBt (306 mg, 2.26 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 850 mg (68 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 610 (M+H).
제조예 67: 이량체 D42 의 제조.
이량체 D42 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트 (D42): 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (20 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (1 g, 2.98 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2S)-2-히드록시프로파노에이트 (530 mg, 2.94 mmol, 1.00 당량), PPh3 (1 g, 3.81 mmol, 1.30 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (670 mg, 3.85 mmol, 1.30 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.4 g (94 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-tert-부틸페닐)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 498 (M+H).
제조예 68: 이량체 D43 의 제조.
이량체 D43 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트 (D43): 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (10 mL), 벤질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트 (1 g, 2.24 mmol, 1.00 당량), 벤질-(2S)-2-히드록시프로파노에이트 (760 mg, 4.22 mmol, 1.88 당량), PPh3 (1.5 g, 5.72 mmol, 2.55 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (960 mg, 5.51 mmol, 2.46 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.1 g (91 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-3-(4-페닐페닐)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 69: 이량체 D44 의 제조.
이량체 D44 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D44): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]프로파노에이트 (600 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (600 mg, 2.28 mmol, 1.49 당량), 디클로로메탄 (20 mL) 을 넣었다. 이어서, HOBt (410 mg, 3.03 mmol, 1.98 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (370 mg, 3.03 mmol, 1.98 당량) 및 DCC (470 mg, 2.28 mmol, 1.49 당량) 를 0 ℃ 에서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 600 mg (61 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)나프탈렌-1-일]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 637 (M+H).
제조예 70: 이량체 D45 의 제조.
이량체 D45 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D45): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (25 mL), 벤질 (2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (710 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (527 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), PPh3 (790 mg, 3.01 mmol, 1.50 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (517 mg, 2.97 mmol, 1.50 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/PE (1/5) 로 전개시키는 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 710 mg (59 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 600 (M+H).
제조예 71: 이량체 D46 의 제조.
이량체 D46 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D46): 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (50 mL), 벤질 (2R)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (2 g, 5.37 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (1.42 g, 5.39 mmol, 1.10 당량) 을 넣었다. 이어서, HOBT (870 mg, 6.44 mmol, 1.20 당량) 를 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DCC (1.33 g, 6.45 mmol, 1.20 당량) 를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (780 mg, 6.38 mmol, 1.20 당량) 을 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:15) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.2 g (96 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 72: 이량체 D47 의 제조.
이량체 D47 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D47): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (3.1 g, 11.77 mmol, 1.00 당량), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트 (4 g, 11.75 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (120 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (2.7 g, 13.09 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (1.6 g, 13.10 mmol, 1.10 당량) 및 HOBt (1.7 g, 12.58 mmol, 1.10 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.5 g (51 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 73: 이량체 D48 의 제조.
이량체 D48 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D48): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2S)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (700 mg, 1.96 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (776 mg, 2.95 mmol, 1.50 당량), PPh3 (1.03 g, 3.93 mmol, 2.00 당량), 테트라히드로푸란 (50 mL) 을 넣었다. 이어서, DEAD (684 mg, 3.93 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/4) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 950 mg (80 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
제조예 74: 이량체 D49 의 제조.
이량체 D49 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (D49): 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란 (25 mL), 벤질 (2S)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (710 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (527 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), PPh3 (790 mg, 3.01 mmol, 1.50 당량) 를 넣었다. 이어서, DEAD (517 mg, 2.97 mmol, 1.50 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/PE (1/5) 로 현상시키는 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 710 mg (59 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 75: 이량체 D50 의 제조.
이량체 D50 은 하기 반응식 29 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 29
실험 세부 사항
(2S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (3 g, 18.27 mmol, 1.00 당량) 의 헵탄 (50 mL) 용액, TBABF (15 g, 3.00 당량), KHF2 (3.2 g, 3.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 5 h 동안 130 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 200 mL 의 물/얼음을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 3.1 g (92 %) 의 (2S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
(2S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (200 mL), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (14.6 g, 59.52 mmol, 1.10 당량), (2S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올 (10 g, 54.29 mmol, 1.00 당량), DCC (14 g, 67.85 mmol, 1.25 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (8 g, 65.48 mmol, 1.21 당량), HOBT (8.8 g, 65.13 mmol, 1.20 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 16 g (72 %) 의 (2S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 412(M+H).
(2S)-1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (30 mL), (2S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸 펜타노에이트 (7 g, 17.01 mmol, 1.00 당량) 및 팔라듐/탄소 (2 g) 를 넣었다. 상기 혼합물에, 수소를 주입하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 5.3 g (97 %) 의 (2S)-1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 322(M+H).
(2S)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-플루오로프로판산 (D50): 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에, 물 (100 mL), 클로로포름 (150 mL), ACN (150 mL), (2S)-1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (6 g, 18.67 mmol, 1.00 당량), RuCl3 (2.1 g), NaIO4 (20 g) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3 × 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 60 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4.2 g (67 %) 의 (2S)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-플루오로프로판산을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 76: 이량체 D51 의 제조.
이량체 D51 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (D51): 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 (2R)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (1.5 g, 4.15 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (1 g, 4.08 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (80 mL) 을 넣었다. 이어서, DCC (1.1 g, 5.33 mmol, 1.20 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (600 mg, 4.91 mmol, 1.20 당량) 및 HOBT (700 mg, 5.18 mmol, 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 각각 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.7 g (70 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 589 (M+H).
제조예 77: 이량체 D52 의 제조.
이량체 D52 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[(1R)-1-벤질-2-벤질옥시-2-옥소-에틸]-(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4,4-디메틸-펜타노에이트 (D52): 0 ℃ 로 냉각된, N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-감마-메틸-L-류신 (0.8 g, 3.1 mmol), 벤질 R-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 (0.8 g, 3.1 mmol) 및 DMAP (cat.) 의 DCM (8 mL) 교반 용액에, EDAC (1.0 g, 4.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 70 ml 의 DCM 으로 희석시키고, 70 mL 의 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.46 g, 95 %.
제조예 78: 이량체 D53 의 제조.
이량체 D53 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[(1R)-2-벤질옥시-1-메틸-2-옥소-에틸]-(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4,4-디메틸-펜타노에이트 (D53): 0 ℃ 로 냉각된, N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-감마-메틸-L-류신 (0.8 g, 3.1 mmol), 벤질 L-락테이트 (0.56 g, 3.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.0 g, 3.7 mmol) 의 THF (8 mL) 교반 용액에, 디이소부틸아조디카르복실레이트 (0.76 g, 3.7 mmol) 의 THF (2 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 100 mL 의 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 1.3 g (정량적).
제조예 79: 이량체 D54 의 제조.
이량체 D54 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[(1R)-2-벤질옥시-1-[(6-모르폴리노-3-피리딜)메틸]-2-옥소-에틸]-(2S)-2-[tert-부톡시-카르보닐(메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸-펜타노에이트 (D54): 0 ℃ 로 냉각된, N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-감마-플루오로-L-류신 (0.31 g, 1.2 mmol), 벤질 R-2-히드록시-3-[2-(4-모르폴리노)-5-피리딜]프로피오네이트 (0.4 g, 1.2 mmol) 및 DMAP (cat.) 의 DCM (5 mL) 교반 용액에, EDAC (0.34 g, 1.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 50 ml 의 DCM 으로 희석시키고, 50 mL 의 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 0.56 g, 82 %. MS (CI, m/z): 588 (M+H).
제조예 80: 이량체 D55 의 제조.
이량체 D55 는 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[(1R)-2-벤질옥시-2-옥소-1-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]에틸]-(2S)-2-[tert-부톡시-카르보닐(메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸-펜타노에이트 (D55): 0 ℃ 로 냉각된, N-tert-부톡시-카르보닐-N-메틸-감마-플루오로-L-류신 (0.46 g, 1.7 mmol), 벤질 R-2-히드록시-3-[2-(트리플루오로-메틸)-5-피리딜]프로파노에이트 (0.56 g, 1.7 mmol) 및 DMAP (cat.) 의 DCM (6 mL) 교반 용액에, EDAC (0.51 g, 2.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 50 ml 의 DCM 으로 희석시키고, 50 mL 의 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 0.80 g, 81 %.
제조예 81: 이량체 D56 의 제조.
이량체 D56 은 하기에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[(1R)-2-벤질옥시-2-옥소-1-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]에틸]-(2S)-2-[tert-부톡시-카르보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트 (D56): 0 ℃ 로 냉각된, N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-감마-플루오로-L-류신 (0.46 g, 1.7 mmol), 벤질 R-2-히드록시-3-[2-(트리플루오로메틸)-5-피리딜]프로파노에이트 (0.56 g, 1.7 mmol) 및 DMAP (cat.) 의 DCM (6 mL) 교반 용액에, EDAC (0.51 g, 2.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 50 ml 의 DCM 으로 희석시키고, 50 mL 의 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 0.80 g, 81 %. MS (CI, m/z): 553 (M+H).
제조예 82: 이량체 D57의 제조.
이량체 D57 은 하기 반응식 30 에 나타낸 방법에 의해 제조하였다.
반응식 30
실험 세부 사항
벤질 (2S)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트: 0 ℃ 로 냉각된, 벤질 (S)-락테이트 (3.5 g, 17.5 mmol) 및 2,6-루티딘 (2.0 g, 18.4 mmol) 의 DCM (100 mL) 용액에, 트리플산 무수물 (5.3 g, 18.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 연한 핑크색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.8 g, 70 %.
tert-부틸 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸]-N-메틸-카르바메이트: N-boc-N-메틸-(L) 류신 (4.0 g, 16 mmol) 의 THF (20 mL) 용액에, THF 중의 1 M 보란-THF 착물 18 mL 를 첨가하고, 혼합물을 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 10 mL 의 메탄올로 급냉시키고, 농축시켰다. 잔류물을 150 mL 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 100 mL 의 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 93 %.
벤질 (2R)-2-[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜톡시]프로파노에이트 (D57): 질소 분위기 하에서 -78 ℃ 로 냉각된, tert-부틸 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸]-N-메틸-카르바메이트 (2.8 g, 12 mmol) 의 THF (35 mL) 용액에, THF 중의 부틸리튬 1.6 M 용액 7.6 mL 를 적하하고, 혼합물을 30 min 간 교반하면서 -20 ℃ 로 가온시켰다. 혼합물을 -78 ℃ 로 다시 냉각시키고, 벤질 (2S)-2-(트리플루오로메틸-술포닐옥시)프로파노에이트 (3.8 g, 12 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 적하하여 처리하고, 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 100 mL 의 물로 희석시키고, 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 0.35 g, 7.8 %.
제조예 83: 화합물 4-18 의 제조
화합물 4-18 은 하기에 나타낸 반응식 31 내지 33 에 따라서 제조하였다.
반응식 31
반응식 32
반응식 33
1. 중간체 DC2 의 제조
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (10 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (3.5 g, 6.14 mmol, 1.00 당량), Pd/C (500 mg, 0.40 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.8 g (95 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (DC2) 을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 480 (M+H).
2. 중간체 DA9 의 제조
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (15 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (2.5 g, 6.13 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (4 mL, 20.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (2 mol/L) 으로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2 g (95 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
3. 중간체 TP4-18 의 제조
TA4-18: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (30 mL), (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (2 g, 4.17 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (2 g, 6.51 mmol, 1.56 당량), BOP-Cl (2.2 g, 8.64 mmol, 2.00 당량), DIEA (1.1 g, 8.51 mmol, 2.04 당량) 를 0 ℃ 에서 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 2.8 g (87 %) 의 TP4-18 을 황색 오일로서 수득하였다.
4. 중간체 TA4-18 의 제조
TA4-18: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (15 mL), TP4-18 (700 mg, 0.91 mmol, 1.00 eq.), 트리플루오로아세트산 (4 mL, 20.00 eq.) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 중탄산 나트륨 (2 mol/L) 으로 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이로써, 600 mg (99 %) 의 TA4-18 을 황색 오일로서 수득하였다.
5. 중간체 TC4-18 의 제조
TC4-18: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (10 mL), TP4-18 (700 mg, 0.91 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (70 mg, 0.40 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 농축시켜, TC4-18 (610 mg, 98 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
6. OP4-18 의 합성
OP4-18: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (20 mL), TC4-18 (700 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량), TA4-18 (700 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (530 mg, 2.08 mmol, 2.02 당량), DIEA (270 mg, 2.09 mmol, 2.03 당량) 를 0 ℃ 에서 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여, OP4-18 (500 mg, 36 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
7. 중간체 OA4-18 의 합성
OA4-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (10 mL), 중간체 OP4-18 (600 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (4 mg, 0.04 mmol, 20.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (2 mol/L) 으로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 520 mg (94 %) 의 OA4-18 을 연황색 오일로서 수득하였다.
8. 중간체 OAC4-18 의 합성
OAC4-18: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (15 mL), 중간체 4-18-9 (400 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (100 mg, 0.60 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 340 mg (92 %) 의 OAC4-18 을 무색 고체로서 수득하였다.
9. 화합물 4-18 의 제조
4-18: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, OAC4-18 (300 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (50 mL), BOP-Cl (168 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 2.50 당량) 를 0 ℃ 에서 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, SunFire Prep C18 5 um 19*150 mm; 이동상, 물 (이것은 0.05 % 트리플루오로아세트산을 함유함) 및 CH3CN; 구배: 8 min 내에 75 % 에서 88 %; 검출기, 254 nm. 이로써, 101.1 mg (34 %) 의 4-18 을 백색 고체로서 수득하였다. (ES, m/z): 1120.5 (계산값, M), 1121.5 (발견값, M+H).
제조예 84: 화합물 6-18 의 제조
화합물 6-18 은 하기에 나타낸 반응식 34 내지 36 에 따라서, 화합물 4-18 과 유사한 방식으로 제조하였다.
반응식 34
반응식 35
반응식 36
1. D8 의 합성
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트: 0 ℃, 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (50 mL), 벤질 (2R)-2-히드록시-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로파노에이트 (2.72 g, 7.97 mmol, 1.00 당량), (2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄산 (2.1 g, 7.98 mmol, 1.00 당량), HOBT (1.2 g, 8.89 mmol, 1.10 당량), DCC (1.8 g, 8.74 mmol, 1.10 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (1.1 g, 9.00 mmol, 1.10 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.5 g (75 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
2. DC8 의 합성
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로판산: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 아세테이트 (10 mL), Pd/C (130 mg), (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (650 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 540 mg (98 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로판산을 백색 고체로서 수득하였다.
3. DA9 의 합성
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산/HCl (10 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (460 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL 의 NaHCO3 (aq) 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 5 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 340 mg (98 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (DA9) 를 무색 오일로서 수득하였다.
4. TP6-18 의 합성
TP6-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (10 mL), (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(모르폴린-4-일)페닐]프로판산 (540 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (DC8, 340 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (554 mg, 2.18 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 이어서, DIEA (280 mg, 2.17 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EA:PE = 1:2) 로 정제하였다. 이로써, 510 mg (60 %) 의 TP6-18 을 무색 오일로서 수득하였다.
5. TC6-18 의 합성
TC6-18: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 아세테이트 (10 mL), Pd/C (52 mg), TP6-18 (260 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 230 mg (100 %) 의 TC6-18 을 백색 고체로서 수득하였다.
6. TA6-18 의 합성
TA6-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산/HCl (10 mL), TP6-18 (250 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL 의 NaHCO3 (aq) 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 5 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 215 mg (99 %) 의 TA6-18 을 무색 오일로서 수득하였다.
7. OP6-18 의 합성
OP6-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (10 mL), TC6-18 (218 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), TA6-18 (215 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (159 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 이어서, DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (EA:PE = 1:1) 로 정제하였다. 이로써, 280 mg (66 %) 의 OP6-18 을 백색 고체로서 수득하였다.
8. OA6-18 의 합성
OA6-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산/HCl (10 mL), OP6-18 (280 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 mL 의 NaHCO3 (aq) 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 5 mL 의 염수로 세정하였다. DCM 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 250 mg (96 %) 의 OA6-18 을 무색 오일로서 수득하였다.
9. OAC6-18 의 합성
OAC6-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 아세테이트 수소 (10 mL), Pd/C (50 mg), OA6-18 (250 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에서 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 200 mg (86 %) 의 OAC6-18 을 백색 고체로서 수득하였다.
10. 6-18 의 합성
6-18: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (100 mL), OAC6-18 (200 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (86 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량) 을 넣었다. 이어서, DIEA (44 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼: SunFire Prep C18 5 um 19*150 mm; 이동상: 물 (이것은 0.1 % 포름산 및 CH3CN 을 함유함); 구배: 4 min 내에 15 % 에서 25 %, 6 min 내에 25 % 에서 60 %; 유속:15 mL/min; 검출기 UV 파장: 254 nm. 이로써, 45.6 mg (23 %) 의 6-18 을 백색 고체로서 수득하였다. (ES, m/z): 1154.6 (계산값, M), 1156.0 (발견값, M+H).
제조예 85: 화합물 7-27 의 제조:
화합물 7-27 은 하기 반응식 37-39 에 따라서 제조하였다:
반응식 37
반응식 38
반응식 39
실험 세부 사항
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (50 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸 펜타노에이트 (7 g, 12.37 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (2 g, 0.60 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 5 g (85 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 478 (M+H).
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (25 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (5.0 g, 12.27 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (6 mL, 20.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (2 mol/L) 으로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 3.6 g (95 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 308 (M+H).
TP7-27: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산 (6 g, 12.56 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노) 펜타노에이트 (5 g, 16.27 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (6.4 g, 25.14 mmol, 2.00 당량), DIEA (3.2 g, 24.76 mmol, 1.97 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.5 g (47 %) 의 TP7-27 을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 767 (M+H).
TC7-27: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, TP7-27 (4.6 g, 6.00 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (2 g, 0.50 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4.0 g (99 %) 의 TC7-27 을 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 677 (M+H).
TA7-27: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, TP7-27 (4.8 g, 6.26 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (5 mL, 20.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (2 mol/L) 으로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 4.0 g (96 %) 의 TA7-27 을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 677 (M+H).
OP7-27: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, TA7-27 (4.2 g, 6.30 mmol, 1.00 당량), TC7-27 (4.0 g, 5.91 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (3.1 g, 12.18 mmol, 1.93 당량), DIEA (1.7 g, 13.15 mmol, 2.09 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 3.5 g (42 %) 의 OP7-27 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1326 (M+H).
OA7-27: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, OP7-27 (3.5 g, 2.64 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (5 mL, 20.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (2 mol/L) 으로 용액의 pH 값을 9 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 3 × 30 mL 의 DCM 으로 추출하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 3.1 g (96 %) 의 OA7-27 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1226 (M+H).
OAC7-27: 수소로 퍼지하고, 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, OC7-27 (3.1 g, 2.53 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (1.5 g, 0.50 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.7 g (94 %) 의 OAC7-27 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1136 (M+H).
7-27: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, OAC7-27 (2.7 g, 2.38 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (2 g, 7.86 mmol, 2.00 당량), DIEA (1 g, 7.74 mmol, 3.25 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 미정제 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC 로 정제하였다: SunFire Prep C18 5 um 19*150 mm; 이동상, 물 (이것은 0.05 % 트리플루오로아세트산을 함유함) 및 CH3CN; 구배: 8 min 내에 87 % 에서 90 %; 유속: 20 mL/min; 검출기 UV 파장: 254 nm. 이로써, 350.1 mg (13 %) 의 7-27 을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 86: 화합물 18-19 의 제조
화합물 18-19 는 반응식 40-42 에 따라서 제조하였다.
반응식 40
반응식 41
반응식 42
실험 세부 사항
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (1 g, 1.85 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (200 mg), 메탄올 (30 mL) 을 넣었다. 이것에, 수소 기체를 주입하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 830 mg (100 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 450 (M+H).
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (1 g, 1.85 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (200 mg), 메탄올 (30 mL) 을 넣었다. 이것에, 수소 기체를 주입하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 830 mg (100 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 450 (M+H).
TP18-19: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (1 g, 2.22 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-플루오로-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (760 mg, 2.34 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (1.2 g, 4.71 mmol, 2.00 당량) 을 부분적으로 및 DIEA (603 mg, 4.67 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 900 mg (53 %) 의 TP18-19 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 757 (M+H).
TC18-19: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, TP18-19 (450 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (200 mg) 및 메탄올 (40 mL) 을 넣었다. 이것에, 수소 기체를 주입하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 420 mg (미정제) 의 TC18-19 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 667 (M+H).
TA18-19: 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, TP18-19 (450 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (16 mL) 을 넣고, 이것에 HCl(g) 을 주입하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화) 으로 용액의 pH 값을 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 15 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 3 × 20 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 400 mg (미정제) 의 TA18-19 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 657 (M+H).
OP18-19: 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, TC18-19 (406 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), TA18-19 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (25 mL) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (311 mg, 2.00 당량) 을 부분적으로 및 DIEA (157.4 mg, 1.22 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 460 mg (58 %) 의 OP18-19 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1306 (M+H).
OA18-19: 100-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, OP18-19 (460 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (15 mL) 을 넣었다. 이것에, HCl(g) 을 주입하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화) 으로 용액의 pH 값을 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 350 mg (82 %) 의 OA18-19 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1206 (M+H).
OAC18-19: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, OC18-19 (350 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (300 mg) 및 메탄올 (30 mL) 을 넣었다. 이것에, 수소 기체를 주입하였다. 생성된 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 300 mg (93 %) 의 OAC18-19 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1116 (M+H).
18-19: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, OAC18-19 (300 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (300 mL) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (137.2 mg, 0.54 mmol, 2.00 당량) 을 부분적으로 및 DIEA (69.4 mg, 0.54 mmol, 3.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, SunFire Prep C18 5 um 19*150 mm; 이동상: 물 및 CH3CN; 구배: 20 min 내에 90 % 에서 95 %; 검출기, 220 nm. 이로써, 37.4 mg (13 %) 의 18-19 를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 87: 화합물 7-18 의 제조
화합물 7-18 은 하기 반응식 43-45 에 따라서 제조하였다:
반응식 43
반응식 44
반응식 45
실험 세부 사항
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 팔라듐/탄소 (1.8 g), 에틸 아세테이트 (150 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (8.8 g, 15.08 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 7 g (미정제) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 496 (M+H).
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산/HCl (10 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (460 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL 의 NaHCO3 (aq) 를 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 × 20 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3 × 5 mL 의 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 340 mg (98 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES,m/z): 308 (M+H).
TP7-18: 8-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (80 mL), (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산 (3.8 g, 7.67 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (2.8 g, 9.11 mmol, 1.20 당량) 를 넣었다. 이어서, BOP-Cl (3.9 g, 15.32 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (3 g, 23.22 mmol, 3.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL 의 DCM 에 희석시키고, 50 mL × 3 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:3) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 4.5 g (75 %) 의 TP7-18 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 785 (M+H).
TC7-18: TP7-18 (1 g, 1.27 mmol, 1.00 당량) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 용액에, 팔라듐/탄소 (200 mg) 를 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 880 mg (미정제) 의 TC7-18 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 695 (M+H).
TA7-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (10 mL) 중 염화 수소, TP7-18 (500 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 470 mg (미정제) 의 TA7-18 을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 685 (M+H).
OP7-18: TC7-18 (440 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), TA7-18 (433 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (8 mL) 용액에, BOP-Cl (403 mg, 1.58 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이어서, DIEA (408 mg, 3.16 mmol, 4.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL 의 DCM 에 희석시키고, 3 × 10 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5-1:1) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 760 mg (88 %) 의 OP7-18 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1384 (M+Na).
OC7-18: OP7-18 (760 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 용액에, 팔라듐/탄소 (150 mg) 를 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 710 mg (100 %) 의 OC7-18 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1262 (Ms+H - Boc).
OAC7-18: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 염화 수소/디옥산 (10 mL), OC7-18 (710 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 678 mg (미정제) 의 OAC7-18 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1172 (M+H).
7-18: OAC7-18 (500 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (40 mL) 용액에, BOP-Cl (217 mg, 0.85 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이어서, DIEA (275 mg, 2.125 mmol, 5.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 50 mL 의 DCM 에 희석시키고, 3 × 10 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (IntelFlash-1) 을 갖는 Flash-Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, 20 min 내에 CH3CN/H2O = 50 % 에서 CH3CN/H2O = 80 % 로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로써, 294 mg (60 %) 의 7-18 을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 88: 화합물 7-32 의 제조:
화합물 7-32 는 하기 반응식 46-48 에 따라서 제조하였다.
반응식 46
반응식 47
반응식 48
실험 세부 사항
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (200 mL) 중 염화 수소 (기체), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (23 g, 54.56 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 26 g (미정제) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 322 (M+H).
TP7-32: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (400 mL), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (14 g, 43.56 mmol, 1.00 당량), (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(옥산-4-일)페닐]프로판산 (21.58 g, 43.54 mmol, 1.00 당량) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (22 g, 86.42 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (22 g, 170.23 mmol, 4.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 32 g (92 %) 의 TP7-32 를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 799 (M+H).
TC7-32: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 팔라듐/탄소 (3.2 g), 에틸 아세테이트 (300 mL), TP7-32 (16 g, 20.03 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 14 g (99 %) 의 TC7-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 709 (M+H).
TA7-32: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (300 mL) 중 염화 수소, TP7-32 (16 g, 20.03 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 15 g (미정제) 의 TA7-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 699 (M+H).
OP7-32: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (400 mL), TA7-32 (14 g, 20.03 mmol, 1.00 당량), TC7-32 (13.8 g, 19.47 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, BOP-Cl (10 g, 39.28 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (10 g, 77.38 mmol, 4.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:2) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 26.7 g (96 %) 의 OP7-32 를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1412 (M+Na).
OC7-32: 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 팔라듐/탄소 (5 g), 에틸 아세테이트 (500 mL), OP7-32 (26.7 g, 19.22 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 24.8 g (99 %) 의 OC7-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1300 (M+H).
OAC7-32: 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 염화 수소/디옥산 (500 mL), OC7-32 (24.8 g, 19.09 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 24 g (미정제) 의 OAC7-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1200 (M+H).
7-32: 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (800 mL), OAC7-32 (24 g, 20.02 mmol, 1.00 당량) 를 넣었다. 이어서, BOP-Cl (10 g, 39.28 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (10 g, 77.38 mmol, 4.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (IntelFlash-1) 을 갖는 Flash-Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 20 min 내에 CH3CN/H2O = 60 % 에서 CH3CN/H2O = 90 % 로 증가; 검출기, UV 220 nm. 이로써, 14.5 g (61 %) 의 7-32 를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 89: 화합물 5-32 의 제조
화합물 5-32 는 하기 반응식 49-51 에 나타낸 방법에 따라서 제조하였다.
반응식 49
반응식 50
반응식 51
실험 세부 사항
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-1-(벤질옥시)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (3 g, 5.25 mmol, 1.00 당량), Pd/C (500 mg), 메탄올 (80 mL) 을 넣었다. 이것에, 수소 기체를 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2 g (77 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 496 (M+H).
(2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4,4-디메틸펜타노에이트 (3 g, 7.12 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (80 mL) 을 넣었다. 이것에, HCl (기체) 을 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화) 으로 용액의 pH 값을 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 70 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 3 × 100 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 2.1 g (92 %) 의 (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 322 (M+H).
TP5-32: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (2 g, 4.04 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 (1.3 g, 4.04 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (2.1 g, 8.25 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (1.1 g, 8.51 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.4 g (43 %) 의 TP5-32 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 799 (M+H).
TC5-32: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, TP5-32 (700 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (120 mg), 메탄올 (30 mL) 을 넣었다. 이것에, 수소 기체를 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 610 mg (98 %) 의 TC5-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 709 (M+H).
TA5-32: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, TP5-32 (700 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (35 mL) 을 넣었다. 이것에, HCl (기체) 을 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화) 으로 용액의 pH 값을 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 3 × 30 mL 의 염수로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 600 mg (98 %) 의 TA5-32 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 699 (M+H).
OP5-32: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, TA5-32 (600 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), TC5-32 (609 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (80 mL) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (439 mg, 1.72 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (222 mg, 1.72 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 830 mg (70 %) 의 OP5-32 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1390 (M+H).
OA5-32: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, OP5-32 (830 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (50 mL) 을 넣었다. 이것에, H2 (기체) 를 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화) 으로 용액의 pH 값을 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 × 30 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 3 × 30 mL 의 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 700 mg (91 %) 의 OA5-32 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1290 (M+H).
OAC5-32: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, OA5-32 (700 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량), 팔라듐/탄소 (150 mg), 메탄올 (40 mL) 을 넣었다. 이것에, H2 (기체) 를 주입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 600 mg (92 %) 의 OAC5-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1200 (M+H).
5-32: 250-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 생성물 OAC5-32 (600 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (120 mL) 을 넣었다. 이어서, BOP-Cl (255 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 부분적으로 첨가하였다. 이것에, DIEA (129 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, SunFire Prep C18 5 um 19*150 mm; 이동상, 물 및 CH3CN; 구배: 20 min 내에 90 % 에서 95 %; 검출기, 220 nm. 이로써, 350 mg (59 %) 의 5-32 를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 90: 화합물 18-32
화합물 18-32 는 하기 반응식 52-54 에 기술한 방법에 따라서 제조하였다.
반응식 52
반응식 53
반응식 54
실험 세부 사항
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산: (2R)-1-(벤질옥시)-3-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트 (15 g, 26.90 mmol, 1.00 당량) 의 메탄올 (150 mL) 용액에, 팔라듐/탄소 (1.5 g, 0.10 당량) 를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 12.0 g (95 %) 의 (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 488 (M+H).
TP18-32: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜타노일]옥시]-3-(4-tert-부틸페닐)프로판산 (12 g, 25.66 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (150 mL) 용액, (2R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-(2S)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드 (9.13 g, 25.51 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (13.0 g, 51.07 mmol, 2.00 당량), DIEA (6.6 g, 51.07 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100∼1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 17.14 g (87 %) 의 TP18-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 771 (M+H).
TA18-32: 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, TP18-32 (9.57 g, 12.41 mmol, 1.00 당량) 의 염화 수소 (기체) 디옥산 (200 mL) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 9.22 g (미정제) 의 TA18-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 671 (M+H).
TC18-32: TP18-32 (9.57 g, 12.41 mmol, 1.00 당량) 의 메탄올 (100 mL) 용액에, 팔라듐/탄소 (957 mg, 0.10 당량) 를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 8.33 g (99 %) 의 TC18-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 681 (M+H).
OP18-32: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, TA18-32 (8.54 g, 12.07 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (150 mL) 용액, TC18-32 (8.23 g, 12.09 mmol, 1.00 당량), BOP-Cl (6.15 g, 24.16 mmol, 2.00 당량), DIEA (3.12 g, 24.14 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50∼1:10) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 13.0 g (81 %) 의 OP18-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1356 (M+Na).
OC18-32: OP18-32 (13 g, 9.75 mmol, 1.00 당량) 의 메탄올 (150 mL) 용액에, 팔라듐/탄소 (1.3 g, 0.10 당량) 를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 3 회 플러시한 후, 수소로 플러시하였다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 11.52 g (95 %) 의 OC18-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1266 (M+Na).
OAC18-32: OC18-32 (11.52 g, 9.27 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (150 mL) 용액에, 디옥산 중 염화 수소 (기체) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이로써, 10.1 g (95 %) 의 OAC18-32 를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES, m/z): 1144 (M+H).
18-32: 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고, 유지시킨 500-mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, OAC18-32 (10.1 g, 8.84 mmol, 1.00 당량) 의 디클로로메탄 (150 mL) 용액, BOP-Cl (4.5 g, 17.68 mmol, 2.00 당량), DIEA (2.3 g, 17.80 mmol, 2.00 당량) 를 0 ℃ 에서 넣었다. 생성된 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100∼1:20) 와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 5.452 g (55 %) 의 18-32 를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 83-90 에서 기술한 본 발명의 뎁시펩티드 화합물 이외에, 하기 표 113 에 나타낸 추가적인 번호의 화합물 (상기 표 2 내지 112 에서 기술함, 여기서 R', R", R"' 및 R"" 는 각각 메틸임) 은, 원하는 뎁시펩티드 화합물을 제조하기 위해서 원하는 관능기를 갖는 상이한 이량체 화합물 (예를 들어, 이량체 D1 내지 D57 로부터) 을 선택하는 것을 제외하고는, 실시예에서 기술한 합성 절차에 따라서 제조하였다. 선택된 이량체는, 요구되는 단량체 화합물로부터 (예를 들어, 단량체 화합물 M1 내지 M49 로부터) 제조하였다. 이러한 방법론을 이용하여, 본 발명의 추가적인 뎁시펩티드 화합물을, 다른 단량체 및 이량체 성분을 사용하여 제조할 수 있다는 것은, 당업자에게는 명백할 것이다.
표 113: 제조되는 추가적인 화학식 (I) 의 화합물
상기 표 113 에 나타낸 LCMS 데이터는 복합 기기 상에서 수집되었으며, 상이한 소프트웨어가 분석에 사용되었다. 그러므로, 데이터 포인트의 일부는 모니소토프 (monisotope) 를 표시하기 위해서 자동으로 반올림/절삭되었으며, 일부는 질량 결손을 나타내고 있다.
생물학적 활성 예
방법 A : 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus) 에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
20 마리의 L1 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus) 유충을, DMSO 중 영양 배지 및 시험 화합물을 함유하는 미량 정량판의 웰에 첨가하였다. 유충의 발생의 정도를 측정하기 위해서, 4 일째에 분석을 수행하였다. DMSO 에만 노출된 유충은 대조군으로서 제공하였다. 화합물의 효능은 MIC90 및/또는 EC50 형식으로 평가하였다. 4 일 시점에서 평가했을 때, 화합물 2-3, 2-4, 2-15, 3-20, 3-26, 3-27, 3-31, 4-20, 4-27, 6-3, 6-7, 6-24, 6-26, 6-33, 6-39, 7-38, 7-49, 7-50, 10-18, 11-18, 15-27, 16-27, 18-19 및 23-27 은 1.0 μM 내지 10 μM 의 중앙 MIC90 값을 나타냈고, 화합물 2-16, 2-20, 33-18, 4-26, 4-31, 5-27, 6-20, 6-32, 7-42, 26-27, 27-27, 35-27 및 36-18 은 0.1 μM 내지 1.0 μM 의 중앙 MIC90 값을 나타냈으며, 화합물 2-18, 30-18 및 30-27 은 0.1 μM 미만의 중앙 MIC90 값을 나타냈다. 비교로서, PF1022A 및 에모뎁시드는 이 평가에서, 1 μM 내지 0.1 μM 의 중앙 MIC90 값을 나타냈다. 4 일 시점에서 평가했을 때, 화합물 6-16, 6-42, 6-45, 7-18, 7-27, 7-40, 7-45, 18-18, 18-32, 32-27, 35-32 및 37-18 은 1.0 μM 내지 10 μM 의 중앙 EC50 값을 나타냈고, 화합물 3-18, 4-18, 5-32, 6-18, 6-44, 7-31, 7-37 및 30-32 는 0.1 μM 내지 1.0 μM 의 중앙 EC50 값을 나타냈으며, 화합물 7-32, 7-44, 31-18, 31-27 및 35-18 은 0.1 μM 미만의 중앙 EC50 값을 나타냈다. 비교로서, 에모뎁시드는 이 평가에서, 1 μM 내지 0.1 μM 의 중앙 EC50 값을 나타냈다.
방법 B : 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 의 마이크로필라리아에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 의 마이크로필라리아를, DMSO 중 완충액 및 시험 화합물을 함유하는 미량 정량판의 웰에 첨가하였다. 마이크로필라리아의 생존을 측정하기 위해서, 72 시간째에 평가를 수행하였다. DMSO 에만 노출된 마이크로필라리아는 대조군으로서 제공하였다. 화합물 3-6, 3-7, 3-19, 3-26, 6-18, 6-19, 6-26, 6-36, 6-37, 6-38, 6-40, 6-41, 6-43, 6-45, 6-46, 7-41, -19, 9-27, 10-27, 13-18, 14-27, 18-6, 19-18, 19-27, 21-27, 24-18, 24-27 및 32-32 는 1 μM 내지 10 μM 의 중앙 EC50 값을 나타냈고, 화합물 2-10, 3-8, 4-19, 4-32, 5-32, 6-3, 6-6, 6-7, 6-8, 6-20, 6-24, 6-33, 6-39, 6-42, 7-38, 7-46, 7-49, 7-50, 9-6, 9-18, 10-18, 11-27, 20-27, 22-27, 25-8, 28-27, 32-27, 35-32, 37-18 및 38-18 은 0.1 μM 내지 1.0 μM 의 중앙 EC50 값을 나타냈으며, 화합물 2-3, 2-4, 2-6, 2-8, 2-15, 2-16, 2-18, 2-20, 3-18, 3-20, 3-27, 3-31, 4-18, 4-20, 4-26, 4-27, 4-31, 5-27, 6-16, 6-18, 6-32, 6-44, 7-18, 7-27, 7-31, 7-32, 7-37, 7-40, 7-42, 7-44, 7-45, 11-18, 15-27, 16-27, 18-18, 18-19, 18-32, 23-27, 25-6, 26-27, 27-27, 30-18, 30-27, 30-32, 31-18, 31-27, 32-18, 35-18 및 36-18 은 0.1 μM 미만의 중앙 EC50 값을 나타냈다. 비교로서, 이 평가에서, 에모뎁시드는 1 μM 내지 0.1 μM 의 중앙 EC50 값을 나타냈으며, PF1022A 는 0.1 μM 미만의 중앙 EC50 값을 나타냈다.
방법 C : 섭취 후 벼룩에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
원통형 시험 용기에, 10 마리의 성충 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) 를 넣었다. 원통형 웰은, 한쪽 끝을 자체-밀봉형 가요성 필름으로 밀폐시키고, 벼룩이 필름을 관통하여 실린더의 내용물을 섭취할 수 있는 위치에서 시험 용기의 상부에 놓았다. 이어서, 시험 화합물 용액을 소 혈액에 피펫팅하고, 웰에 첨가하였다. 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) 가 있는 용기 부분은 20-22 ℃ 및 40-60 % 상대 습도에서 유지시키고, 처리된 혈액을 함유하는 웰 부분은 37 ℃ 및 40-60 % 상대 습도에서 유지시켰다. 미처리 대조군과 비교하여, 적용 후 72 시간에 평가를 수행하였다. 화합물 6-7, 6-8, 6-16, 6-19, 6-20, 7-27, 7-32 및 7-42 는 모두 10-50 ppm 의 평균 EC50 값을 나타냈다. 화합물 3-18, 4-26, 5-27, 6-32, 6-39, 6-41, 27-27, 30-27 및 36-18 은 모두 50-200 ppm 의 평균 EC50 값을 나타냈다. 비교로서, 에모뎁시드는 10-50 ppm 의 평균 EC50 값을 나타냈다.
방법 D : 생체내 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 에 대한 화합물의 효능을 평가하기 위한 스크리닝 방법.
비글 개는 마이크로필라리아 및 심장 사상충 항원에 대해 시험하였으며, 연구에 포함하기 전에 전체 신체 검사를 받았다. 각각의 개에는, Day -30 또는 Day -29 에, 50 마리의 감염성 제3기 디. 임미티스 (D. immitis) 유충을 접종하였다 (연구 1 또는 2 각각에서, 이버멕틴을 포함한 매크로시클릭 락톤에 대한 민감도가 감소된 격리체 (R), 또는 표준 투여량에서 매크로시클릭 락톤에 민감한 격리체 (S) 를 사용). 90 일째에 수집된 혈액에 대해 수행한 항원 시험은, 동물이 유도 감염 전에, 디. 임미티스 (D. immitis) 에 노출되지 않았음을 입증하였다.
연구 1 에서, Day -14 에서 Day -7 의 체중 감소에 기초하여, 4 마리 개의 5 개 블록을 각각 형성하였다. 블록 내에서, 개들은 추첨에 의해 5 개의 처리 군 중 하나에 무작위로 배정되었으며, 하기 표 114 에 따라서 매월 투여 간격으로, 이버멕틴 및 본 발명의 화합물의 경구 용액으로 매월 5 회 경구적으로 처리하였다.
연구 2 에서, Day -3 에서 Day 0 의 체중 감소에 기초하여, 4 마리 개의 2 개 블록을 각각 형성하였다. 블록 내에서, 개들은 추첨에 의해 2 개의 처리 군 중 하나에 무작위로 배정되었으며, 본 발명의 화합물의 경구 용액으로, 2 회 투여 및 2 가지 상이한 투여 간격으로 처리하였다: 하기 표 41 에 기술한 바와 같이, 검시 전에 매월 3 회 투여 + 1 일 1 회 투여를 사용 또는 매월 5 회 투여 간격을 사용.
표 114. 비글에서의 디. 임미티스 (D. immitis) 에 대한 효능.
모든 동물은 150 일 또는 155 일 째에 인위적으로 안락사시켰으며 (연구 1 및 2 각각), 기생충 회수를 위해 검시를 수행하였고, 개개의 개에 대해 생존 디. 임미티스 (D. immitis) 를 계수하였다. 처리 군에 의한 % 효능을 표 114 에 나타낸다.
연구 #1 에서, 매월 5 회 투여로, 이버멕틴 (@ 6 ㎍/kg) 과 함께 경구 투여한 (용액으로) 본 발명으로부터의 화합물 (@ 1.0 또는 2.5 mg/kg) 은, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 의 R 격리체의 유도 감염에 대해 100 % 효능을 제공하였다. 에모뎁시드는, 동일한 방식으로 투여했을 때 (용액으로, @ 2.5 mg/kg w/ 6 ㎍/kg 이버멕틴), 98.8 % 효능을 제공하였다.
연구 #2 에서, 각각 4 회 또는 5 회 투여로 경구 투여한 (용액으로) 본 발명으로부터의 화합물 7-18 (@ 2.5 또는 0.5 mg/kg) 은, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 의 S 격리체의 유도 감염에 대해 100 % 효능을 제공하였다.
***
이상, 본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 기술하였지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고서, 이의 다수의 명백한 변형이 가능한 것처럼, 상기 설명에서 나타낸 특정한 세부 사항으로 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다.
Claims (33)
- 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염:
[식 중:
Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 아릴, 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이것은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 C3-C6 시클릭 기를 형성하고;
R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
(a) R1 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(b) R2 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(c) R3 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(d) R4 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(e) R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(f) R1 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(g) R1 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(h) R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(i) R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(j) R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(k) R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R4 는 C1-C8 알킬이거나; 또는
(l) R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 은 C1-C8 알킬이거나; 또는
(m) R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 는 C1-C8 알킬이거나; 또는
(n) R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R3 은 C1-C8 알킬이거나; 또는
(o) R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬임]. - 제 1 항에 있어서,
(f) R1 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(h) R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(e) R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(g) R1 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(i) R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(j) R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 1 항에 있어서,
(a) R1 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(b) R2 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(c) R3 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는
(d) R4 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 1 항에 있어서,
(k) R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R4 는 C1-C8 알킬이거나; 또는
(l) R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R1 은 C1-C8 알킬이거나; 또는
(m) R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R2 는 C1-C8 알킬이거나; 또는
(n) R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;
R3 은 C1-C8 알킬인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 1 항에 있어서,
(o) R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 1 개는 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 2 개는 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 3 개는 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 8 항에 있어서, R1 및 R3 은 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 8 항에 있어서, R2 및 R4 는 할로겐으로 치환되는 C1-C8 알킬인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐이 플루오로인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 는 G-1 인 구충성 시클릭 뎁시펩티드:
(식 중, R1A, R1B, R1C, R1D 및 R1E 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 할로알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, C1-3 디할로알킬아미노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬티오 또는 C1-3 할로알킬티오임). - 제 14 항에 있어서,
R1A, R1B, R1C 는 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로이고;
R1D 및 R1E 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 플루오로인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 15 항에 있어서,
R1A 는 플루오로이고;
R1D 및 R1E 는 수소인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 15 항에 있어서,
R1A, R1B, R1C 는 독립적으로 메틸 또는 플루오로이고;
R1D 및 R1E 는 독립적으로 수소 또는 플루오로인
구충성 시클릭 뎁시펩티드. - 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 는 CH2F, CHF2, CF3 인 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 치환되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되는, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 19 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 할로겐, -CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R5R6NC(O)- 및 헤테로시클릴로 치환되는, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 20 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 헤테로시클릴, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 치환되는, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 21 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 페닐, 5-원 또는 피리디닐이고, 이것은 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴 또는 -S-테트라졸릴로 치환되는, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 20 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 테트라지닐이고, 이것은 독립적으로 임의로 R5R6NC(O)- (R5 및 R6 은 독립적으로 수소, CH2C(O)NHCH2CF3 이거나, 또는 R5 및 R6 은, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, C3-C6 시클릭 아민을 형성함) 로 치환되는, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 1 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 R1 내지 R8 인 구충성 시클릭 뎁시펩티드:
[식 중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 Y9 는 각각 독립적으로 C, CH 또는 N 이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 독립적으로 치환됨]. - 제 24 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노인, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 24 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐인, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 24 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 또는 CF2CF3 인, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 24 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, OCHFCF3, -OCF2CF3, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, -SCH2CF3, -SCHFCF3 또는 SCF2CF3 인, 구충성 시클릭 뎁시펩티드.
- 제 1 항의 구충성 시클릭 뎁시펩티드 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을, 수의학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 구충성 수의학 조성물.
- 제 1 항의 구충성 시클릭 뎁시펩티드 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염을, 제 2 의 기생충성 활성제 및 수의학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 구충성 수의학 조성물.
- 기생충 박멸적 유효량의 제 1 항의 구충성 시클릭 뎁시펩티드를 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 또는 예방 방법.
- 동물에서의 기생충 감염 또는 기생충 침입의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항의 구충성 시클릭 뎁시펩티드의 용도.
- 동물 내에서 또는 동물 상에서의 기생충 감염 또는 기생충 침입의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 제 1 항의 구충성 시클릭 뎁시펩티드의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562163997P | 2015-05-20 | 2015-05-20 | |
| US62/163,997 | 2015-05-20 | ||
| PCT/US2016/033522 WO2016187534A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-05-20 | Anthelmintic depsipeptide compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180002886A true KR20180002886A (ko) | 2018-01-08 |
Family
ID=56322274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177036636A KR20180002886A (ko) | 2015-05-20 | 2016-05-20 | 구충성 뎁시펩티드 화합물 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10081656B2 (ko) |
| EP (2) | EP3298027B1 (ko) |
| JP (2) | JP7045191B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180002886A (ko) |
| CN (2) | CN114891070A (ko) |
| AR (1) | AR104714A1 (ko) |
| AU (2) | AU2016264635B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017024773A2 (ko) |
| CA (1) | CA2986478C (ko) |
| CL (1) | CL2017002936A1 (ko) |
| CO (1) | CO2017011738A2 (ko) |
| CY (1) | CY1124370T1 (ko) |
| DK (1) | DK3298027T3 (ko) |
| ES (1) | ES2916216T3 (ko) |
| HK (1) | HK1245285A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20211041T1 (ko) |
| HU (1) | HUE055535T2 (ko) |
| IL (1) | IL255735B (ko) |
| LT (1) | LT3298027T (ko) |
| MX (2) | MX2021001566A (ko) |
| NZ (1) | NZ737610A (ko) |
| PH (1) | PH12017502106A1 (ko) |
| PL (1) | PL3298027T3 (ko) |
| PT (1) | PT3298027T (ko) |
| RS (1) | RS62130B1 (ko) |
| RU (1) | RU2707298C2 (ko) |
| SG (1) | SG10202103403SA (ko) |
| SI (1) | SI3298027T1 (ko) |
| SM (1) | SMT202100417T1 (ko) |
| TW (2) | TWI749509B (ko) |
| UY (1) | UY36683A (ko) |
| WO (1) | WO2016187534A1 (ko) |
| ZA (2) | ZA201707806B (ko) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6943859B2 (ja) | 2015-12-28 | 2021-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
| WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
| EP3541789A1 (en) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| HRP20230870T1 (hr) * | 2017-02-08 | 2023-11-10 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Model in vivo za infekciju parazitnim crvima i postupak ocjenjivanja antiparazitnih spojeva, uključujući spojeve koji djeluju protiv pseće dirofilarioze |
| GB201713633D0 (en) * | 2017-08-24 | 2017-10-11 | Walshe Nigel | Methods for production of emodepside from pf 1022a derivatives |
| BR112020008933A2 (pt) * | 2017-11-07 | 2020-10-20 | Bayer Animal Health Gmbh | método para a síntese de depsipeptídeos cíclicos |
| CN111741956B (zh) | 2017-11-29 | 2023-07-07 | 硕腾服务有限责任公司 | 抗体内寄生虫缩肽 |
| US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| CN112384511B (zh) * | 2018-05-10 | 2024-01-30 | 硕腾服务有限责任公司 | 内寄生虫缩肽 |
| US20220071183A1 (en) | 2019-01-10 | 2022-03-10 | Zoetis Services Llc | Anthelmintic laboratory animal model for heartworm |
| AR118435A1 (es) | 2019-03-19 | 2021-10-06 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelmínticos |
| CN110343056B (zh) * | 2019-07-19 | 2022-01-07 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 |
| WO2021242581A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
| AU2021410052B2 (en) | 2020-12-21 | 2025-01-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
| WO2023156938A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
| CN114920669A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-19 | 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 | 一种n-甲基-n-苄氧羰基-l-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法 |
Family Cites Families (156)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL160809C (nl) | 1970-05-15 | 1979-12-17 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen. |
| JPS4914624A (ko) | 1972-06-08 | 1974-02-08 | ||
| US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
| US3818047A (en) | 1972-08-07 | 1974-06-18 | C Henrick | Substituted pyrones |
| SE434277B (sv) | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
| CH604517A5 (ko) | 1976-08-19 | 1978-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4134973A (en) | 1977-04-11 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor |
| US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| US4144352A (en) | 1977-12-19 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Milbemycin compounds as anthelmintic agents |
| US4203976A (en) | 1978-08-02 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Sugar derivatives of C-076 compounds |
| US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| JPS57139012A (en) | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | Anthelmintic composition |
| US4427663A (en) | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
| DE3235931A1 (de) | 1982-09-29 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Koeder zur bekaempfung von ungeziefer |
| JPS59199673A (ja) | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 |
| IL76708A (en) | 1984-10-18 | 1990-01-18 | Ciba Geigy Ag | Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| EP0192060B1 (de) | 1985-02-04 | 1991-09-18 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Heterocyclische Verbindungen |
| EP0237482A1 (de) | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
| RU2024527C1 (ru) | 1986-03-25 | 1994-12-15 | Санкио Компани Лимитед | Способ получения макролидных соединений |
| ATE75745T1 (de) | 1986-07-02 | 1992-05-15 | Ciba Geigy Ag | Pestizide. |
| US4855317A (en) | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
| US4871719A (en) | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
| US4874749A (en) | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
| DE3888936T2 (de) | 1987-11-03 | 1994-07-21 | Beecham Group Plc | Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung. |
| MA21697A1 (fr) | 1988-12-19 | 1990-07-01 | Dow Agrosciences Llc | Composes de macrolides. |
| NO176766C (no) | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| NZ232422A (en) | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| IE904606A1 (en) | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| NZ247278A (en) | 1991-02-12 | 1995-03-28 | Ancare Distributors | Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier |
| WO1992022555A1 (en) | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| US5202242A (en) | 1991-11-08 | 1993-04-13 | Dowelanco | A83543 compounds and processes for production thereof |
| CA2132199C (en) * | 1992-03-17 | 2000-01-18 | Hitoshi Nishiyama | Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof |
| US5345377A (en) | 1992-10-30 | 1994-09-06 | Electric Power Research Institute, Inc. | Harmonic controller for an active power line conditioner |
| US5591606A (en) | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
| GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| EP0685469A4 (en) * | 1993-02-19 | 1996-04-03 | Meiji Seika Kaisha | DERIVATIVE OF PF 1022 USED AS A CYCLIC DEPSIPEPTIDE. |
| AU685107B2 (en) | 1993-03-12 | 1998-01-15 | Dow Agrosciences Llc | New A83543 compounds and process for production thereof |
| DE4317432A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
| DE4317457A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
| DE69430128T2 (de) | 1993-09-06 | 2002-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclodepsipeptide |
| US5399582A (en) | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
| SE9303657D0 (sv) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Astra Ab | Short-acting dihydropyridines |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| US5750548A (en) | 1994-01-24 | 1998-05-12 | Novartis Corp. | 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals |
| DE4437198A1 (de) | 1994-10-18 | 1996-04-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden |
| AUPM969994A0 (en) | 1994-11-28 | 1994-12-22 | Virbac S.A. | Equine anthelmintic formulations |
| US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
| US5962499A (en) | 1995-03-20 | 1999-10-05 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
| DE19520275A1 (de) | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| EP0780468A4 (en) | 1995-06-22 | 2000-07-19 | Meiji Seika Kaisha | TRANSFORMANT WHICH PRODUCES THE SUBSTANCE PF1022 AND METHOD FOR TRANSFORMING MICROORGANISMS IN THE CLASS OF THE HYPOMYCETES |
| ATE425973T1 (de) | 1995-06-30 | 2009-04-15 | Astellas Pharma Inc | Depsipeptid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und zwischenprodukt dafur |
| TW334436B (en) | 1995-07-21 | 1998-06-21 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
| ATE299871T1 (de) | 1995-09-22 | 2005-08-15 | Meiji Seika Kaisha | Neue zyklische depsipeptid pf1022 derivate |
| FR2739255B1 (fr) | 1995-09-29 | 1998-09-04 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
| DE19545639A1 (de) | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylmilchsäure-haltigen Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringatomen |
| IE80657B1 (en) | 1996-03-29 | 1998-11-04 | Merial Sas | Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs |
| FR2752525B1 (fr) | 1996-08-20 | 2000-05-05 | Rhone Merieux | Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede |
| US5885607A (en) | 1996-03-29 | 1999-03-23 | Rhone Merieux | N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs |
| US6010710A (en) | 1996-03-29 | 2000-01-04 | Merial | Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep |
| US6001981A (en) | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
| US6426333B1 (en) | 1996-09-19 | 2002-07-30 | Merial | Spot-on formulations for combating parasites |
| US6998131B2 (en) | 1996-09-19 | 2006-02-14 | Merial Limited | Spot-on formulations for combating parasites |
| PT953563E (pt) | 1996-10-07 | 2003-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Processo para a preparacao de derivados de depsipeptidos e novos compostos intermediarios para essa preparacao |
| DE19713626A1 (de) | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Neue Thiodepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2292698A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Desoxycyclodepsipeptides and their use for combatting endoparasites |
| US6207647B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | RatA |
| DE19811559A1 (de) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | Bayer Ag | Cyclooctadepsipeptide |
| DE19828043A1 (de) | 1998-06-24 | 1999-12-30 | Bayer Ag | Ektoparasitizide Mittel |
| US6174540B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
| DE19921887A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE19926620A1 (de) * | 1999-06-11 | 2000-12-14 | Bayer Ag | Neue Cycloiminodepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten |
| DE19962145A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide |
| DE19962147A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221 |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| PE20011289A1 (es) | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
| DE10031044A1 (de) | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere |
| US6399786B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Nonacyclic nodulisporic acid derivatives |
| DE10104362A1 (de) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bayer Ag | Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit |
| US7001889B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| US20040151759A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-08-05 | Douglas Cleverly | Non-animal product containing veterinary formulations |
| AR042420A1 (es) | 2002-09-11 | 2005-06-22 | Novartis Ag | Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica |
| TWI366442B (en) | 2003-07-30 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Palatable ductile chewable veterinary composition |
| DE10358525A1 (de) | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| CN102532048B (zh) | 2004-03-05 | 2015-06-24 | 日产化学工业株式会社 | 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体 |
| DE102004055316A1 (de) | 2004-11-16 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen |
| JP5293921B2 (ja) | 2005-09-02 | 2013-09-18 | 日産化学工業株式会社 | イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤 |
| US7955632B2 (en) | 2005-12-07 | 2011-06-07 | Bayer B.V. | Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof |
| KR20080080168A (ko) | 2005-12-14 | 2008-09-02 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 무척추 해충 방제용 이속사졸린 |
| TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
| TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
| JP5152518B2 (ja) | 2006-03-10 | 2013-02-27 | 日産化学工業株式会社 | 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤 |
| MX2008013307A (es) | 2006-04-20 | 2008-10-27 | Du Pont | Pirazolinas para controlar plagas de invertebrados. |
| WO2007125984A1 (ja) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法 |
| KR101437704B1 (ko) | 2006-07-05 | 2014-09-04 | 아벤티스 애그리컬쳐 | 1-아릴-5-알킬 피라졸 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법 |
| JP2008044880A (ja) | 2006-08-15 | 2008-02-28 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性イソオキサゾリン類 |
| GB0623357D0 (en) * | 2006-11-22 | 2007-01-03 | Karus Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| EP2151437A4 (en) | 2007-03-07 | 2012-05-02 | Nissan Chemical Ind Ltd | ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT |
| MY148882A (en) | 2007-03-16 | 2013-06-14 | Kumiai Chemical Industry Co | Herbicide composition |
| JP5256753B2 (ja) | 2007-03-29 | 2013-08-07 | 住友化学株式会社 | イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途 |
| US8372867B2 (en) | 2007-04-10 | 2013-02-12 | Bayer Cropscience Ag | Insecticidal aryl isoxazoline derivatives |
| DK3088384T3 (en) | 2007-05-15 | 2019-03-11 | Merial Inc | ARYLOAZOL-2-YL-CYANOETHYLAMINO COMPOUNDS, METHOD OF PREPARATION AND PROCEDURE FOR USING IT |
| CN101815706A (zh) | 2007-06-13 | 2010-08-25 | 杜邦公司 | 异*唑啉杀昆虫剂 |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| JP5349303B2 (ja) | 2007-06-27 | 2013-11-20 | 日産化学工業株式会社 | ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法 |
| JP5316808B2 (ja) | 2007-06-29 | 2013-10-16 | 日産化学工業株式会社 | 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤 |
| US8440633B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-05-14 | Ah Usa 42 Llc | Anthelmintic combination |
| TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
| CN101801940B (zh) | 2007-09-10 | 2013-04-10 | 日产化学工业株式会社 | 取代异*唑啉化合物和有害生物防除剂 |
| AU2008308907B2 (en) | 2007-10-03 | 2014-08-14 | Corteva Agriscience Llc | Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests |
| DE102008022520A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| DE102008030764A1 (de) | 2008-06-28 | 2009-12-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden |
| DE102008031283A1 (de) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten |
| DE102008031284A1 (de) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose |
| AU2009270255B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-12-12 | Nissan Chemical Corporation | Process for production of isoxazoline-substituted benzoic acid amide compound |
| KR101680912B1 (ko) | 2008-07-09 | 2016-11-29 | 바스프 에스이 | 이속사졸린 화합물 ⅰ을 포함하는 살충 활성 혼합물 |
| JP5670328B2 (ja) | 2008-07-09 | 2015-02-18 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | イソオキサゾリン化合物ｉｉを含む殺有害生物剤混合物 |
| WO2010025998A1 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
| US9820977B2 (en) | 2008-10-03 | 2017-11-21 | Bayer Healthcare Llc | Systemic treatment of blood-sucking and blood-consuming parasites by oral administration of a parasiticidal agent |
| EP2358687B9 (en) | 2008-10-21 | 2013-04-17 | Merial Ltd. | Thioamide compounds, method of making and method of using thereof |
| EP2379544B1 (en) | 2008-12-18 | 2013-10-16 | Novartis AG | Isoxazolines derivatives and their use as pesticide |
| TWI454472B (zh) | 2008-12-19 | 2014-10-01 | Novartis Ag | 有機化合物 |
| EA201100980A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-01-30 | Басф Се | Замещенные амидиновые соединения для подавления животных-вредителей |
| WO2010108733A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
| US20120030841A1 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-02 | Basf Se | Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests |
| TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
| US20120302496A1 (en) | 2009-12-11 | 2012-11-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Novel 24-membered cyclooctadepsipeptides from fungal strains and their use as anthelmintics or endoparasiticides |
| EP3078664B1 (en) | 2009-12-17 | 2019-02-20 | Merial Inc. | Antiparasitic dihydroazole compositions |
| US8999889B2 (en) | 2010-02-01 | 2015-04-07 | Basf Se | Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests |
| CN102770027A (zh) | 2010-02-25 | 2012-11-07 | 先正达参股股份有限公司 | 含有异噁唑啉衍生物和杀虫剂或杀线虫生物剂的农药混合物 |
| US20120324604A1 (en) | 2010-02-25 | 2012-12-20 | Syngenta Crop Protection Llc | Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide |
| CN102822168B (zh) | 2010-02-25 | 2016-10-26 | 先正达参股股份有限公司 | 制备异恶唑啉衍生物的方法 |
| JP2013523805A (ja) | 2010-04-08 | 2013-06-17 | ゾエティス・エルエルシー | 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体 |
| AR081844A1 (es) | 2010-06-09 | 2012-10-24 | Syngenta Participations Ag | Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina |
| US20130203591A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-08-08 | Syngenta Crop Protection Llc | Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives |
| UY33403A (es) | 2010-06-17 | 2011-12-30 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales |
| CA2807005C (en) | 2010-08-05 | 2015-04-07 | Ah Usa 42 Llc | Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents |
| WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
| WO2012038851A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Pfizer Inc. | Isoxazoline oximes as antiparasitic agents |
| WO2012086462A1 (ja) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | 日本曹達株式会社 | イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤 |
| HUE058290T2 (hu) | 2010-12-27 | 2022-07-28 | Intervet Int Bv | Topikális lokalizált izoxazolin formuláció, amely tartalmaz glikofurolt |
| JP6002148B2 (ja) | 2010-12-27 | 2016-10-05 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | 経表面局所イソオキサゾリン製剤 |
| RU2013141413A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Новартис Аг | Производные изоксазолина для борьбы с беспозвоночными паразитами |
| CN103502246A (zh) | 2011-03-10 | 2014-01-08 | 诺瓦提斯公司 | 异噁唑衍生物 |
| ME02412B (me) | 2011-03-10 | 2016-09-20 | Zoetis Services Llc | Spirociklični derivati izoksazolina kao antiparazitska sredstva |
| US8614289B2 (en) * | 2011-04-20 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates |
| AR088668A1 (es) | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
| ES2734352T3 (es) | 2011-12-21 | 2019-12-05 | Bayer Pharma AG | Preparaciones que contienen emodépsido amorfo |
| EP2811998B1 (en) | 2012-02-06 | 2018-11-14 | Merial, Inc. | Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically acting active agents, methods and uses thereof |
| BR112014031334A2 (pt) | 2012-06-13 | 2017-06-27 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | composto, agentes de controle de organismo nocivo agrícola e hortícola e de parasita veterinário, métodos para o controle de um organismo nocivo agrícola e hortícola e de um parasita veterinário, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto |
| BR112015004826A2 (pt) | 2012-09-07 | 2017-07-04 | Zoetis Llc | derivados espirocíclicos como agentes antiparasíticos |
| US9404206B2 (en) | 2013-02-28 | 2016-08-02 | Nike, Inc. | Feeder for knitting machine having pushing member |
| JP6484641B2 (ja) | 2013-11-01 | 2019-03-13 | メリアル インコーポレイテッド | 駆虫性かつ殺有害生物性のイソオキサゾリン化合物 |
| JP6943859B2 (ja) * | 2015-12-28 | 2021-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
-
2016
- 2016-05-20 SG SG10202103403SA patent/SG10202103403SA/en unknown
- 2016-05-20 CN CN202210386076.7A patent/CN114891070A/zh active Pending
- 2016-05-20 PL PL16734488T patent/PL3298027T3/pl unknown
- 2016-05-20 JP JP2017560499A patent/JP7045191B2/ja active Active
- 2016-05-20 EP EP16734488.6A patent/EP3298027B1/en active Active
- 2016-05-20 SI SI201631263T patent/SI3298027T1/sl unknown
- 2016-05-20 CA CA2986478A patent/CA2986478C/en active Active
- 2016-05-20 RS RS20210916A patent/RS62130B1/sr unknown
- 2016-05-20 NZ NZ737610A patent/NZ737610A/en unknown
- 2016-05-20 MX MX2021001566A patent/MX2021001566A/es unknown
- 2016-05-20 HU HUE16734488A patent/HUE055535T2/hu unknown
- 2016-05-20 BR BR112017024773-9A patent/BR112017024773A2/pt active Search and Examination
- 2016-05-20 PT PT167344886T patent/PT3298027T/pt unknown
- 2016-05-20 KR KR1020177036636A patent/KR20180002886A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-05-20 WO PCT/US2016/033522 patent/WO2016187534A1/en active Application Filing
- 2016-05-20 ES ES16734488T patent/ES2916216T3/es active Active
- 2016-05-20 DK DK16734488.6T patent/DK3298027T3/da active
- 2016-05-20 SM SM20210417T patent/SMT202100417T1/it unknown
- 2016-05-20 AR ARP160101476A patent/AR104714A1/es unknown
- 2016-05-20 TW TW109111540A patent/TWI749509B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-05-20 MX MX2017014744A patent/MX2017014744A/es unknown
- 2016-05-20 LT LTEP16734488.6T patent/LT3298027T/lt unknown
- 2016-05-20 AU AU2016264635A patent/AU2016264635B2/en not_active Ceased
- 2016-05-20 US US15/160,577 patent/US10081656B2/en active Active
- 2016-05-20 CN CN201680041057.3A patent/CN107835818B/zh active Active
- 2016-05-20 UY UY0001036683A patent/UY36683A/es not_active Application Discontinuation
- 2016-05-20 RU RU2017144495A patent/RU2707298C2/ru active
- 2016-05-20 EP EP21170562.9A patent/EP3922639A1/en active Pending
- 2016-05-20 TW TW105115872A patent/TWI693237B/zh active
-
2017
- 2017-11-17 CO CONC2017/0011738A patent/CO2017011738A2/es unknown
- 2017-11-17 ZA ZA2017/07806A patent/ZA201707806B/en unknown
- 2017-11-19 IL IL255735A patent/IL255735B/en active IP Right Grant
- 2017-11-20 CL CL2017002936A patent/CL2017002936A1/es unknown
- 2017-11-20 PH PH12017502106A patent/PH12017502106A1/en unknown
-
2018
- 2018-04-03 HK HK18104454.1A patent/HK1245285A1/zh unknown
- 2018-08-23 US US16/111,027 patent/US10793604B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-19 ZA ZA2019/07637A patent/ZA201907637B/en unknown
-
2020
- 2020-07-30 US US16/943,114 patent/US20200354408A1/en active Pending
- 2020-08-04 AU AU2020213297A patent/AU2020213297A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-30 HR HRP20211041TT patent/HRP20211041T1/hr unknown
- 2021-07-26 CY CY20211100673T patent/CY1124370T1/el unknown
-
2022
- 2022-01-07 JP JP2022001528A patent/JP2022058535A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI693237B (zh) | 驅蟲酯肽化合物 | |
| KR102427124B1 (ko) | 구충성 뎁시펩티드 화합물 | |
| RU2549900C9 (ru) | Противопаразитарные дигидроазоловые соединения и содержащие их композиции | |
| AU2019301510B2 (en) | Anthelminthic heterocyclic compounds | |
| CN113825543B (zh) | 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物 | |
| JP2020504710A (ja) | 駆虫性デプシペプチド化合物 | |
| RU2798093C2 (ru) | Противогельминтные гетероциклические соединения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20171219 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20190920 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20210419 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20230713 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20230920 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20230713 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |