KR20170122718A

KR20170122718A - 트라이옥사카신 dc-45-a2의 전합성 및 트라이옥사카신 유사체의 제조

Info

Publication number: KR20170122718A
Application number: KR1020177020092A
Authority: KR
Inventors: 키리아코스 씨. 니콜라우; 콴 카이
Original assignee: 윌리엄 마쉬 라이스 유니버시티
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2017-11-06
Also published as: SG11201704935XA; CN107250144A; PH12017501147A1; US20190023717A1; CA2970955A1; MX2017008162A; CR20170331A; WO2016100833A3; EP3233877A4; MA41216A; ECSP17046657A; IL252947A0; PE20171787A1; WO2016100833A2; HK1243422A1; DOP2017000144A; BR112017013194A2; JP2017537968A; CL2017001599A1; EP3233877A2

Abstract

일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 트라이옥사카신 유사체의 신규한 유도체를 제공한다:

식 중, 변수는 본 명세서에 정의되어 있다. 본 출원은 또한 조성물, 치료 방법 및 이의 합성 방법을 제공한다.

Description

트라이옥사카신 DC-45-A2의 전합성 및 트라이옥사카신 유사체의 제조

본 출원은 미국 가출원 일련번호 62/094,662(출원일: 2014년 12월 19일) 및 미국 가출원 일련번호 62/186,128(출원일: 2015년 6월 29일)에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.

기술분야

본 개시내용은 의약, 약리학, 화학, 항균 활성 및 종양학의 분야에 관한 것이다. 특히, 트라이옥사카신(trioxacarcin) 및 이의 유도체에 관련된 신규한 화합물, 조성물, 치료 방법 및 합성 방법이 개시되어 있다.

항종양 항생체로서 알려진 자연 산물 및 이의 합성 유도체의 군은 강력한 화학요법제인 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 그들의 세포 독성에 대해 다양한 상이한 기작을 가지고 있지만, 종종 세포 DNA에 대한 변형과 연관된다. 악티노마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 미톡산트론 및 독소루비신을 포함하는 몇 가지 상업적 화학요법제가 이 화합물 부류 내에 속한다. 하나의 특정 자연 산물인, 트라이옥사카신 DC-45-A2(1, 도 1)는, 고도로 유력한 DC-45-A1 (2), 트라이옥사카신 A (3), 및 LL-D49194α1 (4)(도 1)을 포함하는 이 군의 다양한 다른 생물학적으로 활성인 구성원에 대한 생합성 전구체로서 역할하는 천연형 항종양 항생제이다(Tomita et al., 1981; Tamaoki et al., 1981; Maiese et al., 1990; Maskey et al., 2004; Shirahata et al., 1984). 다수의 산소 함유 작용기와 다수의 입체 중심을 갖는 복잡한 구조는 상업적 생존력을 제한하는 어려운 합성 도전을 제시한다(Cassidy et al., 1993; Sun et al., 1994; Smith et al., 1995; Maskey et al., 2004; Fitzner et al., 2008; Pfoh et al., 2008). 원래 이들 화합물은 발효에 의해 얻어졌지만, 여러 가지 합성 경로가 개발되어 있었다(Gaoni, 1968; Waserman et al., 1969; Wasserman et al., 1986a; Wasserman et al., 1986b; Wasserman et al., 1988a; Wasserman et al., 1988b; Naruse et al., 1988a; Naruse et al., 1988b; Evans et al., 1991). 불행하게도, 이들 방법은 여전히 상대적으로 어렵고 다른 유도체에 대한 접근을 허용하지 않으면서 목적으로 하는 최종 산물을 얻기 위하여 많은 상이한 단계를 필요로 한다. 그와 같이, 트라이옥사카신의 유사체뿐만 아니라, 자연 산물 및 이의 유사체에 대한 더 용이한 접근을 허용하는 개선된 모듈 합성(modular synthesis) 방법은 상업적 관심사이다.

따라서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토; 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 아실티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 아미도_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나; 또는 R₁은 화학식의 기: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전이거나; 또는 R₁은 하기 화학식의 기이며:

식 중, R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; 그리고 R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이다:

식 중, R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고 R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는 R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성한다:

식 중, R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고; R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토; 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고; R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며; X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 그리고 A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₁이 옥소이면, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부이고, 그리고 Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부이면, Y₁은 옥소이고; Y₂는 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₃(여기서 X₃은 하이드록시 보호기임)임]; 또는 하기 화학식의 구조를 갖거나:

[식 중, R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; 및 R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이다:

식 중, R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고 R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는 R₇과 R₁₀은 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성한다:

식 중, R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고; 그리고 n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는 A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₃은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; Y₄는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; 그리고 n₂는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는 A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₅는 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; Y₆은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; Y₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며; n₃은 0 또는 1이고; 그리고 x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는 A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂ 및 Z₃은 각각 독립적으로 CR₅R₅', NR₅", O, 또는 S로부터 선택되고; R₅ 및 R₅'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도; 알킬_(C≤6), 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 다이알킬아미노_(C≤12), 아미도_(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고 R₅"는 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이되; 단 Z₁, Z₂, 또는 Z₃ 중 적어도 하나는 NR₅", O, 또는 S이고; n₄는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는 A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₈ 및 Y₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되고; Y₁₀은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; n₅는 0 또는 1이고; 그리고 y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임]; A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖는다:

[식 중, Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되고; Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; 그리고 n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4임]; 단, A가 하기 화학식의 융합된 사이클로알칸다이일인 경우 R₁은 하이드록시가 아니고, 그리고 R₂ 또는 R₃ 중 한쪽은 메톡시이다:

.

몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 더 정의된다:

식 중, R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토; 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 아실티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 아미도_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나; 또는 R₁은 하기 화학식의 기: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전의 기이거나; 또는 R₁은 하기 화학식의 기이다:

식 중, R₆, R₇, R₈, 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알콕시_(C≤8)이고; 그리고 R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중, R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고 R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이며; R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토; 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전으로부터 선택되고; R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이고; X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고 A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₁이 옥소인 경우, Y₁이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁이 옥소이며; Y₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임)이고; 그리고 n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는 A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고; Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; 그리고 n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4임]; 단, A가 하기 화학식의 융합된 사이클로알칸다이일인 경우 R₁은 하이드록시가 아니고, 그리고 R₂ 또는 R₃ 중 한쪽은 메톡시이다:

.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식은 Ia로서 더 정의된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식은 Ib로서 더 정의된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식은 Ic로서 더 정의된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식은 Id로서 더 정의된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식은 Ie로서 더 정의된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식은 If로서 더 정의된다.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서, R₁은 하기이다:

식 중, R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; 그리고 R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이고:

식 중, R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고 R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는 R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:

식 중, R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 하기이다:

식 중, R₆, R₇, R₈, 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알콕시_(C≤8)이고; 그리고 R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이다:

식 중, R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고 R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁₂의 티올 반응기는 말레이미드이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 하기 식: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전의 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁의 알칸다이일_(C≤8)은 -CH₂-이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 -O(CH₂)₆OH 또는 -OCH₂CH₂SH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 알킨일옥시_(C≤12) 또는 치환된 알킨일옥시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 알킨일옥시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 -CH₂C≡CH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 알킬티오_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 알킬티오_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 -SCH₂CH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R₂는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R_2는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂는 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R_2는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R_2는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂는 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R_2는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R_2는 알킬티오_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R_2는 알킬티오_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂는 -SCH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤12) 또는 치환된 알콕시다이일_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂ 및 R₃은 -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂O-, 또는 -OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂ 및 R₃은 -OCH₂CH(CH₂OH)CH₂O-, -OCH₂CH(CH₂SH)CH₂O-, 또는 -OCH₂CH(CH₂NHAc)CH₂O-이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알킬티오다이일_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오다이일_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알킬티오다이일_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₂ 및 R₃은 -SCH₂CH₂CH₂S- 또는 -SCH₂C(CH₃)₂CH₂S-이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 알킬티오_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 알킬티오_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 -SCH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 플루오로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 치환된 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 트라이플루오로메틸이다.

몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 메톡시이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 -O(CH₂)₃NH₂, -O(CH₂)₂C(O)NH₂, 또는 -O(CH₂)₃SH이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 알켄일옥시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 -OCH₂CHCH₂이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 알킨일옥시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 -OCH₂CCH이다.

몇몇 실시형태에 있어서, X₂는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₂는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₂는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₂는 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X₂는 메톡시이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Y₁은 옥소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₂는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₂는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 76.1. 제1항 내지 제2항 또는 제12항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 화합물에서, Y₂는 하기이다:

식 중, R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₂는 하기이다:

식 중, R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실옥시_(C≤12), 또는 치환된 아실_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₂는

이다.

몇몇 실시형태에 있어서, n₁은 0, 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₁은 0, 1, 또는 2이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Y₃은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₃은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₃은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₃은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₃은 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₃은 메톡시메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 알킬아미노_(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 알킬아미노_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₄는 메틸아미노이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₂는 1, 2, 또는 3이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Y₅는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₅는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₅는 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₅는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₆은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₆은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₆은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₆은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₆은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₇은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₇은 알킬_(C≤6) 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 2 또는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₃은 0이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₃은 1이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Z₁은 S이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₁은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₁은 O이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₂는 S이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₂는 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₂는 O이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₂는 CR₅"이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₃은 S이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₃은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₃은 O이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z₃은 CR₅"이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₅"는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₄는 1, 2, 또는 3이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Y₈은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₈은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₈은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₈은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₈은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₉는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₉는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₉는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₉는 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₉는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 옥소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 알킬아미노_(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 알킬아미노_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₀은 메틸아미노이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₅는 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₁ 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₁은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₁은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₁은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₁은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₂는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₂는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₂는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₂는 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₂는 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 옥소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 알콕시_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 알킬아미노_(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 알킬아미노_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y₁₃은 메틸아미노이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₆은 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n₆은 2 또는 3이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 더 정의된다:

.

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은, 경구로, 지방세포내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피부내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심막내로, 복강내로, 흉강내로, 전립선내로, 직장내로, 경막내로, 기관내로, 종양내로, 배꼽내로, 질내로, 정맥내로, 포낭내로, 유리체내로, 리포좀으로, 국소로(locally), 점막으로, 비경구로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부로(topically), 경협으로(transbuccally), 경피로, 질로, 크림 내로, 지질 조성물 내로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해 또는 국소화된 관류를 통해 투여하기 위하여 제형화된다.

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 또는 정상피종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 위장관, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육조직, 목, 구강점막 또는 코점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선의 암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 제2 치료제 또는 모달리티(modality)를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1회 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 2회 이상 투여된다.

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 세균 감염, 기생충 감염, 또는 바이러스 감염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는, 세균이 그람 양성균인 세균 감염이다. 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는, 세균이 그람 음성균인 세균 감염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환은 기생충 감염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 기생충 감염은 말라리아를 일으킨다.

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 루이스산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

식 중, R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토; 또는 -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이며; R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토; 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전, 또는 -OX₇(여기서 X₇은 하이드록시 보호기임), -SX₈(여기서 X₈는 티오 보호기임), 또는 -NX₉X₁₀(여기서 X₉ 또는 X₁₀은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₉와 X₁₀은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되고; R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12), 또는 -OX₁₁(여기서 X₁₁은 하이드록시 보호기임), -SX₁₂(여기서 X₁₂는 티오 보호기임), 또는 -NX₁₃X₁₄(여기서 X₁₃ 또는 X₁₄ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₁₃과 X₁₄는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; R₅는 수소 또는 하이드록시 보호기이며; R₆은 수소 또는 알킬리덴_(C≤12), 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₅(여기서 X₁₅는 하이드록시 보호기임)이거나; 또는 X₁₅와 R₅는 합쳐지고 그리고 2가 다이올 보호기이고; 그리고 A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₆(여기서 X₁₆은 하이드록시 보호기임)이되; 단 Y₁이 옥소인 경우, Y₁이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁이 옥소이며; Y₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₇(X₁₇은 하이드록시 보호기임)이고; 그리고 n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는 A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₃은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₈(여기서X₁₈은 하이드록시 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; Y₄는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₁₉(여기서 X₁₉는 하이드록시 보호기임), -SX₂₀(여기서 X₂₀은 티오 보호기임), 또는 -NX₂₁X₂₂(여기서 X₂₁ 또는 X₂₂ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₂₁과 X₂₂는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기이며; 그리고 n₂는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는 A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₅는 수소, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₂₃(여기서 X₂₃은 하이드록시 보호기임)이고; Y₆은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₂₄(여기서 X₂₄는 하이드록시 보호기임), -SX₂₅(여기서 X₂₅는 티오 보호기임), 또는 -NX₂₆X₂₇(여기서 X₂₆ 또는 X₂₇ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₂₆과 X₂₇은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; Y₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며; n₃은 0 또는 1이며; 그리고 x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는 A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂ 및 Z₃은 각각 독립적으로 CR₇R₇', NR₈, O, 또는 S로부터 선택되고; R₇ 및 R₇'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도; 알킬_(C≤6), 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 다이알킬아미노_(C≤12), 아미도_(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고 R₈는 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이되; 단 Z₁, Z₂ 또는 Z₃ 중 적어도 하나는 NR₇, O 또는 S이고; n₄는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는 A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₈ 및 Y₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₂₈(여기서 X₂₈는 하이드록시 보호기임), -SX₂₉(여기서 X₂₉는 티오 보호기임), 또는 -NX₃₀X₃₁(여기서 X₃₀ 또는 X₃₁ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₃₀과 X₃₁이 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고; Y₁₀은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃₂(여기서 X₃₂는 하이드록시 보호기임), -SX₃₃(여기서 X₃₃은 티오 보호기임), 또는 -NX₃₄X₃₅(여기서 X₃₄ 또는 X₃₅ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₃₄와 X₃₅는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₁₀이 옥소인 경우, Y₁₀이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁₀이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁₀이 옥소이며; n₅는 0 또는 1이고; 그리고 y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임]; A는 융합된 아렌다이일이고 그리고 하기 구조를 갖는다:

[식 중, Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃₆(여기서 X₃₆은 하이드록시 보호기임), -SX₃₇(여기서 X₃₇은 티오 보호기임), 또는 -NX₃₈X₃₉(여기서 X₃₈ 또는 X₃₉ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₃₈과 X₃₉는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고; Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₄₀(여기서 X₄₀은 하이드록시 보호기임), -SX₄₁(여기서 X₄₁은 티오 보호기임), 또는 -NX₄₂X₄₃(여기서 X₄₂ 또는 X₄₃ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₄₂와 X₄₃은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기이며; 그리고 n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4임);

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, X₁ 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고; A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁, Y₂, 및 n₁은 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₃, Y₄, 및 n₂는 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₅, Y₆, Y₇, x 및 n₃은 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃, 및 n₄는 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₈, Y₉, 및 n₅는 위에서 정의된 바와 같음]; 또는 A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖는다:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃, 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음]. 몇몇 실시형태에 있어서, 루이스산은 전이 금속 또는 붕소 착물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 루이스산은 붕소 착물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 루이스산은 보론 트라이플루오라이드 에터레이트이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 루이스산은 전이 금속 착물. 몇몇 실시형태에 있어서, 루이스산은 SnCl₄이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 용매를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용매는 클로로알칸_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용매는 다이클로로메탄이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R₆은 알킬리덴_(C≤12) 또는 치환된 알킬다이엔_(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 에폭시화제와 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에 반응시키는 단계를 더 포함한다:

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X₁, 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고; A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₅, Y₆, Y₇, x 및 n₃ 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃, 및 n₄ 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃, 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음]; 몇몇 실시형태에 있어서, 에폭시화제는 염화토실 및 염기와 함께 사산화오스뮴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사산화오스뮴이 상기 화합물에 첨가되고, 그리고 약 1시간 내지 약 24시간의 시간 기간 후에, 염화토실 및 염기가 첨가된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은, 상기 화합물을 산화제와, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에, 반응시키는 단계를 더 포함한다:

식 중, R₂, R₃, R₄, R₅, X₁, 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고; R₁은 O, S, 또는 NH이고; 그리고 A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₃, Y₄, 및 n₂는 위에서 정의된 바와 같고; A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃, 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음]; 또는 이의 염. 몇몇 실시형태에 있어서, 산화제는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 및 n-메틸몰폴린 N-옥사이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 플루오라이드 공급원과, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에, 반응시키는 단계를 더 포함한다:

식 중, R₂, R₃, R₄, X₁, 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고; R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토; 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전; A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중, Y₈, Y₉, 및 n₅는 위에서 정의된 바와 같음]; A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃, 및 n₆ 위에서 정의된 바와 같고; 또는 이의 염. 몇몇 실시형태에 있어서, 플루오라이드 공급원은 Et₃N·3HF이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 탈보호 단계를 더 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VI)의 접합체(conjugate)를 제공한다:

(A-L)_n-X (VI)

식 중, A는 본 명세서에 기재된 화합물이고; L은 공유 결합 또는 링커이며; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고; 그리고 X는 세포 표적화 모이어티이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응의 하나 이상의 단계는 정제 단계에서 반응물을 정제시키는 것을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 정제 방법은 크로마토그래피이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 정제 방법은 칼럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피이다.

본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물이 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법 또는 조성물에 관하여 실행될 수 있다는 것이 상정된다. 예를 들어, 하나의 방법에 의해 합성된 알데하이드는 상이한 방법에 따라서 최종 화합물의 제조에 이용될 수 있다.

청구범위 및/또는 명세서 내에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단수 표현은 "하나"를 의미할 수 있지만, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치한다. 단어"약"은 지시된 수의 + 또는 - 5%를 의미한다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점이 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러나 본 발명의 요지 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이기 때문에, 본 발명의 특정 실시형태를 지시하더라도, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시의 수단으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다.

하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 앙샹을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 상세한 설명과 함께 이들 도면의 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - 트라이옥사카신의 분자 구조: DC-45-A2(1), DC-45-A1(2), A(3) 및 LL-D49194α1(4).
도 2 - 트라이옥사카신 DC-45-A2 (1)의 레트로합성(retrosynthetic) 분석. TBS = tert-부틸다이메틸실릴, PMB = p-메톡시벤질, TMS = 트라이메틸실릴, MOM = 메톡시메틸.
도 3A-3C - (도 3A) MES SA, (도 3B) MES SA DX, 및 (도 3C) 293T에 대한 세포독성 검정에서의 Trox4 내지 Trox9에 대한 화합물 농도의 함수로서의 발광의 그래프.
도 4A-4C - (도 4A) MES SA, (도 4B) MES SA DX, 및 (도 4C) 293T에 대한 세포독성 검정에서의 Trox12 내지 Trox16에 대한 화합물 농도의 함수로서의 발광의 그래프.

본 개시내용은 트라이옥사카신 DC-45-A2의 모듈 합성 및 트라이옥사카신 유사체의 개발에 관한 것이다. 몇몇 양상에 있어서, 본 개시내용은 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 트라이옥사카신의 신규한 유사체를 제공한다. 어떠한 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 트라이옥사카신은 항종양 항생제이다. 또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 다이옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄을 구성하는 거대환 자리옮김(macrocyclic rearrangment)을 내포하는 모듈 합성에 관한 것이다. 본 개시내용의 이들 및 기타 양상은 이하에 더욱 상세히 설명된다.

I. 화합물 및 이의 제형

A. 화합물

일 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토이고;

알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 아실티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 아미도_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나; 또는

R₁은 하기 식: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12)의 기 또는 이들의 치환된 버전이거나; 또는

R₁은 하기 화학식의 기이고:

식 중,

R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤ ₈₎이고; 그리고

R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,

R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고

R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는

R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하며:

식 중,

R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토;

알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며;

R₂ 및 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;

R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며;

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는

알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 그리고

A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (Ia)를 갖거나:

[식 중,

Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₁이 옥소인 경우, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁이 옥소이며;

Y₂는 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임); 또는 하기 화학식의 기이고:

식 중,

R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; 그리고

식 중,

R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 환된 버전이거나; 또는

R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:

식 중,

R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고; 그리고

n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는

A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ib)를 갖거나:

[식 중,

Y₃은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;

Y₄는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; 그리고

n₂는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는

A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ic)를 갖거나:

[식 중,

Y₅는 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;

Y₆은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고;

Y₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12);

n₃은 0 또는 1이고; 그리고

x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는

A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Id)를 갖거나:

[식 중,

Z₁, Z₂ 및 Z₃은 각각 독립적으로 CR₅R₅', NR₅", O, 또는 S로부터 선택되고;

R₅ 및 R₅'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도;

알킬_(C≤6), 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 다이알킬아미노_(C≤12), 아미도_(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고

R₅"는 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이되;

단 Z₁, Z₂, 또는 Z₃ 중 적어도 하나는 NR₅'', O, 또는 S이고;

n₄는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는

A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ie)를 갖거나:

[식 중,

Y₈ 및 Y₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되고;

Y₁₀은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;

n₅는 0 또는 1이고; 그리고

y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임];

A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (If)를 갖되:

[식 중,

Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 selected from 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고;

Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(여기서 X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(여기서 X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; 그리고

n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4임];

단, A가 하기 화학식의 융합된 사이클로알칸다이일인 경우 R₁은 하이드록시가 아니고, 그리고 R₂ 또는 R₃ 중 한쪽은 메톡시이다:

.

또한, 본 발명에 의해 제공된 화합물은, 예를 들어 상기 발명의 내용 항목 및 하기 청구범위에 나타나 있다. 이들은 실시예 부문에서 개괄된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 트라이옥사카신 및 이의 유도체는, 예를 들어 하기 실시예 부분에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용되는 바와 같은 유기화학의 원리 및 기술을 이용하여 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어 본 명세서에 참고로 편입되는, 문헌 [March's Advanced 유기 Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)]에 교시되어 있다.

본 발명의 트라이옥사카신 및 이의 유도체는 하나 이상의 비대칭으로-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고, 광학적으로 활성 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 화학식의 모든 키랄, 이성질체, 라세미체 형태, 에피머체 형태, 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다. 화합물은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일 부분입체이성질체가 수득된다. 본 발명의 화합물의 카이럴 중심은 S 또는 R 입체 배치를 가질 수 있다.

본 발명의 트라이옥사카신 및 이의 유도체를 나타내기 위해 사용된 화학식은 가능한 여러 상이한 호변이성질체 중 단지 하나만을 전형적으로 나타낼 것이다. 예를 들어, 많은 유형의 케톤기가 상응하는 에놀기와 평형 상태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 많은 유형의 이민기는 엔아민기와 평형 상태로 존재한다. 어느 호변이성질체가 주어진 화합물에 대해 묘사되는지, 그리고 어느 하나가 가장 우세한 것인지에 무관하게, 주어진 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.

본 개시내용의의 트라이옥사카신 및 이의 유도체는, 본 명세서에 지시된 적응증에 또는 다른 어떤 것에 사용하기 위한 것이든지 간에, 당해 분야에 공지된 화합물에 비해 더 효과적이고, 덜 독성을 가지며, 더 길게 작용하고, 더 강력하고, 더 적은 부착용을 야기하며, 더 쉽게 흡수되고/되거나, 더 우수한 약동학적 프로파일(예컨대, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 소거율)을 가지고/가지거나, 기타 유용한 약리학적, 물리학적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 또한 가질 수 있다.

또한, 본 개시내용의 트라이옥사카신 및 이의 유도체를 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 동위원소는 동일한 원자 개수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 그러한 원자를 포함한다. 제한 없는 일반적인 예시로서, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함되고, 탄소의 동위원소에는 ¹³C 및 ¹⁴C가 포함된다.

본 개시내용의 트라이옥사카신 및 이의 유도체는 또한 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 전구약물은 약제의 다양한 바람직한 특성(예컨대, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증강시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 일부 방법에 이용된 화합물은, 바람직하다면, 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법을 고려한다. 본 개시내용에서 사용된 화합물의 트라이옥사카신 및 이의 유도체의 전구약물은, 그 변형이 통상적인 조작으로 또는 생체 내에서, 모체 화합물에 대해 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물에는, 예를 들어, 전구약물이 개체에 투여될 때, 하이드록시기, 아미노기, 또는 카복시기가 각각 하이드록시산, 아미노산, 또는 카복실산을 형성하도록 절단되는 임의의 기에 결합된, 본 명세서에 기술된 화합물이 포함된다.

본 명세서에서 제공된 화합물의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 이 염이, 전반적으로, 약리학적으로 허용 가능한 한, 결정적이지 않은 것으로 인식되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 및 사용 방법에 대한 부가적인 예시는, 참고로 본 명세서에 편입되는, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)]에 제시되어 있다.

유기 화학의 당업자라면, 많은 유기 화합물이 석출 또는 결정화되거나 반응되는 용매와 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로 공지되어 있다. 본 명세서에서 제공된 트라이옥사카신 및 이의 유도체의 용매화물은 본 발명의 범위 내이다. 또한 유기 화학의 당업자라면, 많은 유기 화합물이 하나보다 많은 결정 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 결정질 형태는 용매화물에서 용매화물까지 다양할 수 있다. 따라서, 트라이옥사카신 및 이의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 모든 결정질 형태가 본 발명의 범위 내이다.

B. 제형

본 개시내용의 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 약제학적 제형에 포함된다. 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐의 제조에 사용하기 위한 재료는, 예컨대, 폴리갈락틴, 폴리-(아이소부틸 사이아노아크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸-L-글루타민) 및, 폴리(락트산)과 같은 생분해성/생침식성(bioerodible) 고분자이다. 제어된 방출 비경구 제형을 조제하는데 사용될 수 있는 생체적합성 담체는 탄수화물(예컨대, 덱스트란), 단백질(예컨대, 알부민), 지질단백, 또는 항체이다. 임플란트에 사용하기 위한 재료는 비-생분해성(예컨대, 폴리다이메틸 실록산) 또는 생분해성(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오쏘 에스터) 또는 이의 조합)일 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 비-독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물로서 활성 성분(들)(예컨대, 트라이옥사카신 및 이의 유도체)을 포함하는 정제를 포함한다. 이러한 제형은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제(예컨대, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미결정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘 또는 인산나트륨); 과립화제 및 붕해제(예컨대, 미결정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 알지네이트, 또는 알긴산); 결합제(예컨대, 수크로스, 글루코스, 솔비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항접착제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화 식물성 오일, 또는 탤크)일 수 있다. 기타 약학적으로 허용 가능한 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충화제 등일 수 있다.

정제는 비코팅되거나, 선택적으로 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키고 그로써 더 긴 기간 동안에 걸쳐서 지속된 작용을 제공하도록, 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 코팅은 미리 지정된 방식으로 활성 약물을 방출하도록(예컨대, 제어 방출 제형을 달성하도록) 개조될 수 있거나, 이는 위를 통과할 때까지 활성 약물이 방출되지 않도록(장용 코팅) 개조될 수 있다. 코팅은 당 코팅, 필름 코팅(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈 기반), 또는 장용 코팅(예컨대, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락 및/또는 에틸셀룰로스 기반)일 수 있다. 나아가, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.

II. 세균 감염

본 개시내용의 몇몇 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 인간은 그들의 신체 표면 및 내부에 무수히 다양한 세균을 포함하고 있지만, 세균 수준의 불균형 또는 병원성 세균의 유입은 증후성 세균 감염을 야기할 수 있다. 병원성 세균은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 다수의 식품매개 질병, 장티푸스, 결핵, 폐렴, 매독 및 나병을 포함하는 다양한 상이한 질환을 야기한다.

부가적으로, 여러 세균이 신체와의 광범위한 상호작용을 가지며 그러한 상호작용은 감염을 야기하는 세균의 능력을 조절한다. 예를 들어, 세균은 이들이 단지 특정 조건하에서만 감염을 야기하도록 조건적으로 병원성일 수 있다. 예를 들어, 스타필로코커스(Staphylococcus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus) 세균은 정상적인 인간 세균 생태군(biome)에 존재하지만, 이들이 신체의 다른 부위에서 집락을 형성하는 경우 이들 세균은 피부 감염, 폐렴, 또는 패혈증을 야기한다. 기타 세균이 기회감염 병원체로 알려져 있으며 이들은 약화된 면역체계 또는 또 다른 질환 또는 장애를 갖는 환자에서만 질환을 야기한다.

세균은 또한 숙주 유기체의 세포내에서 성장하고 복제할 수 있는 세포내 병원체일 수 있다. 이러한 세균은 절대 세포내 병원체 또는 조건 세포내 병원체 중 어느 하나로서 2개의 주된 범주로 구분될 수 있다. 절대 세포내 병원체는 복제하기 위하여 숙주세포를 요구하고, 이로 제한되는 것은 아니지만, 폐렴, 요로 감염, 티푸스, 및 로키산 홍반열을 야기하는 것으로 알려진 클라마이도필라(Chlamydophila), 리케차(Rickettsia), 및 에를리키아(Ehrlichia)와 같은 세균이 포함된다. 조건 세포내 병원체는 세포내 또는 세포외에서 복제할 수 있다. 조건 세포내 병원체의 일부 비-제한적인 예시에는 식중독, 장티푸스, 패혈증, 수막염, 레지오넬라병, 결핵, 나병, 및 브루셀라증을 야기하는 것으로 알려진 살모넬라(Salmonella), 리스테리아(Listeria), 레지오넬라(Legionella), 마이코박테리움(Mycobacterium), 및 브루셀라(Brucella)가 포함된다.

마지막으로, 세균 감염은 신체 내 또는 그 표면의 특정 위치로 표적될 수 있다. 예를 들어, 단지 특정 장기에만 노출된다면 세균은 무해할 수 있지만, 특정 장기 또는 조직과 접촉하게 되는 경우에, 세균은 복제하기 시작하여 세균 감염을 야기할 수 있다.

A. 그람 양성균

본 개시내용의 몇몇 양상에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 그람 양성균에 의한 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 그람 양성균은 세포벽 내에 두꺼운 펩티도글리칸층을 함유하고 있어 크리스탈 바이올렛으로 염색할 때 세균이 얼룩을 방출하지 못하게 한다. 이론에 구속되는 일 없이, 그람 양성균은 종종 항생제에 더 민감하다. 일반적으로, 그람 양성균은, 두꺼운 펩티도글리칸 층 이외에, 지질 단일 층을 포함하고 킬레이트제(chelating agent)로서 작용할 수 있은 리포테이코산을 형성하기 위해 지질과 반응하는 테이코산을 함유한다. 또한, 그람 양성균에서 펩티도글리칸층은 세균의 외부 표면이다. 많은 그람 양성균은 스트렙토코커스, 스타필로코커스, 코리넬박테륨(Corynebacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 리스테리아, 바실러스(Bacillus), 클로스트리듐(Clostridium), 라티박터(Rathybacter), 레이프소니아(Leifsonia) 및 클라비박터(Clavibacter)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

B. 그람 음성균

본 개시내용의 몇몇 양상에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 그람 음성균에 의한 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 그람 음성균은 알코올로 씻은 후에 크리스탈 바이올렛 얼룩을 유지하지 않는다. 그람 음성균은 다른 한편으로는 리포 폴리사카라이드 및 인지질의 외부막뿐만 아니라 세포질 공간이라고 불리는 외부 세포막과 펩티도글리칸 사이의 공간을 갖는 얇은 펩티도글리칸 층을 갖는다. 그람 음성균은 일반적으로 외부 코팅에 테이코산 또는 리포테이코산을 가지고 있지 않다. 일반적으로 그람 음성균은 또한 일부 내독소를 방출하고 특정 화합물에 대한 분자 수송 단위로 작용하는 프리온을 함유한다. 대부분의 세균은 그람 음성이다. 그람 음성균의 일부 비제한적 예는 보르데텔라(Bordetella), 보렐리아(Borrelia), 부르셀리아(Burcelia), 캄필로박테리아(Campylobacteria), 에세리키아(Escherichia), 프란시셀라(Francisella), 헤모필루스(Haemophilus), 헬리코박터(Helicobacter), 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라(Leptospira), 네이세리아(Neisseria), 슈도모나스(Pseudomonas), 리케차, 살모넬라, 시겔라(Shigella), 트레포네마(Treponema), 비브리오(Vibrio) 및 에르시니아(Yersinia)를 포함한다.

C. 그람 중간균

본 개시내용의 몇몇 양상에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 그람-불확정성 세균에 의한 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 그람-불확정성 세균은 크리스탈 바이올렛에 노출되었을 때 완전히 얼룩이 지지거나 부분적으로 오염되지 않는다. 이론에 얽매이는 일 없이, 그람 중간균은 그람 양성균 및 그람 음성균의 특성 중 일부를 나타낼 수 있다. 그람-불확정성 세균의 비 제한적인 예로는 결핵균(mycobacterium tuberculosis) 또는 나병균(mycobacterium leprae)을 포함한다.

III. 과증식성 질환

A. 암 및 기타 과증식성 질환

과증식성 질환은 세포가 제어할 수 없을 정도로 번식하기 시작하는 모든 질환과 연관될 수 있지만, 프로토타입의 예는 암이다. 암의 중요한 요소 중 하나는 세포의 정상적인 세포자멸 주기가 중단되고 따라서 세포의 성장을 방해하는 제제가 이러한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 중요하다는 점이다. 본 개시내용에서, 트리옥사카신 및 이의 유도체는 감소된 세포수를 유도하는데 사용될 수 있고, 잠재적으로 다양한 유형의 암세포주를 치료하는데 사용될 수 있다. 몇몇 양상에서, 본 개시내용의 트리옥사카신 및 이의 유도체는 사실상 임의의 악성 종양을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 예상된다.

본 개시내용의 화합물로 치료될 수 있는 암세포는, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 두부, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 췌장, 고환, 혀, 자궁 경부 또는 자궁을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 암은 구체적으로 다음의 조직학적 유형일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: 신생물, 악성 종양; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두 암종; 편평 세포 암종; 림프 상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 선암종; 악성 가스트노마(gastrinoma); 담관암종; 간세포 암종; 간세포 암종과 담관암종의 조합; 섬유주 선암; 선양 낭포성 암종; 선종성 용종의 선암종; 가족성 폴립증 콜라이; 고형 암종; 악성 카르시노이드 종양; 지류-폐포 선암종; 유두 선암종; 혐색소성 암종; 호산성 암종; 호산세포성 선암종; 호염기성 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비캡슐화 경화 암종; 부신 피질 암종; 자궁 내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지 선암종; 점막 표피모앙 암종; 낭선암종; 유두성 낭선암종; 유두 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지세포 암종; 침윤성 도관 암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 유방의 파제트병; 선포 세포암종; 선편평 세포암종; 선암종 w/편평 상피화생; 악성 흉선종; 악성 난소 간질 종양; 악성 난포막종; 악성 과립막 세포종양; 악성 남성모세포종; 세르톨리세포 암종; 악성 간질세포종; 악성 지질 세포 종양; 악성 부신결정종; 악성 유선외 부신결정종; 갈색 세포종(pheochromocytoma); 사구맥관육종; 악성 흑색종; 무흑색소성 흑색종; 표재성 확산 흑색종; 거대한 색소성 모반의 악성 흑색종; 상피 세포 흑색종; 악성 청색 모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유성 조직구종; 점액 육종; 지방 육종; 평활근 육종; 횡문근 육종; 배아성 횡문근 육종; 폐포 횡문근 육종; 간질 육종; 악성 혼합 종양; 뮬러 혼합 종양; 신장 모세포종; 간 모세포종; 암육종; 악성 간엽종; 악성 브레너 종양; 악성 엽산종양; 활막 육종; 악성 중피종; 배변 장애종; 배아 암종; 악성 기형종; 악성 난소갑상선종; 융모암; 악성 중신종; 혈관육종; 악성 혈관 내피종; 카포시 육종; 악성 혈관 주위 세포종; 림프관 육종; 골육종; 측피질 골육종; 연골 육종; 악성 연골 세포종; 중간 엽 연골 육종; 뼈의 거대 세포종; 유잉 육종; 악성 치원성 종양; 사기질모세포성 치아육종; 악성 사기질 모세포종; 사기질모세포 섬유육종; 악성 송과체종; 척삭종; 악성 신경교종; 상의세포종; 성상세포종; 원형질 성상 세포종; 섬유성 성상 세포종; 성상 교종; 교모세포종; 희소돌기 세포종; 희소돌기아교모세포종; 원시 신경 외배엽; 소뇌 육종; 신경절 아세포종; 신경모세포종; 망막 모세포종; 후각 신경 종양; 악성 수막종; 신경 섬유 육종; 악성 신경초종; 악성 과립 세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병; 파라육아종; 악성 림프종, 소림프성; 미만성 거대 세포 악성 림프종; 여포성 악성 림프종; 균상 식육종; 기타 특정 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역 증식성 소장병; 백혈병; 림프성 백혈병; 세포질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프 육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵 콩팥성 백혈병; 골수 육종; 및 모발세포 백혈병. 소정의 양상에 있어서, 종양은 골육종, 혈관 육종, 횡문근 육종, 평활근 육종, 유잉 육종, 교모세포종, 신경 모세포종 또는 백혈병을 포함할 수 있다.

IV. 세포 표적화 모이어티

몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 세포 표적화 모이어티에 직접적으로 또는 링커를 통해 접합된 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티에 대한 화합물의 접합은 질환 또는 장애를 치료하는데 있어 화합물의 효능을 증가시킨다. 본 실시형태에 따른 세포 표적화 모이어티는, 예를 들어, 항체, 성장인자, 호르몬, 펩타이드, 앱타머, 호르몬, 영상화제, 또는 보조인자와 같은 소분자, 또는 사이토카인일 수 있다. 예를 들어, 본 실시형태에 따른 세포 표적화 모이어티는 Hep3B 세포와 같은 간암 세포에 결합할 수 있다. gp240 항원은 정상조직이 아닌 다양한 흑색종에서 발현되는 것으로 입증되었다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 정상 조직이 아닌 암세포에 의해 발현되는 특정 항원에 대한 항체와의 접합체로서 사용될 수 있다.

소정의 추가적인 실시형태에서, 암세포 표적화 모이어티는 다양한 유형의 암세포에 결합하는 것으로 구상된다. 예를 들어, 8H9 단일클론 항체 및 이로부터 유래된 단쇄 항체는 유방암, 육종 및 신경모세포종에서 발현되는 당단백질에 결합한다(Onda et al., 2004). 다른 예시는 미국 특허 공개 제2004/005647호 및 문헌[Winthrop et al., (2003)]에 기술된, 다양한 유형의 암에서 발현되는 항원인, MUC-1에 결합하는 세포 표적화 제제이다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 실시형태에 따른 세포 표적화 작제물은 복수의 암 또는 종양 유형에 대해 표적될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

부가적으로, 인간 만성 고나도트로핀 수용체 및 고나도트로핀 분비 호르몬 수용체와 같은 호르몬 수용체를 비롯해서 특정 세포 표면 분자가 종양 세포에서 고도로 발현된다(Nechushtan et al., 1997). 따라서, 상응하는 호르몬이 암 요법에서 세포-특이적 표적화 모이어티로서 사용될 수 있다. 부가적으로, 사용될 수 있는 세포 표적화 모이어티에는 보조인자, 당, 약물 분자, 영상화제, 또는 형광 염료가 포함된다. 다수의 암성 세포가 엽산 수용체를 과발현하는 것으로 알려져 있고, 따라서 엽산 또는 기타 엽산 유도체는 본 발명의 접합체와 세포 사이에서 세포-특이적 상호작용을 유발하기 위한 접합체로서 사용될 수 있다(Campbell, et al., 1991; Weitman, et al., 1992).

대다수의 세포 표면 수용체가 다양한 계통의 조혈세포에서 확인되었기 때문에, 이들 수용체에 특이적인 리간드 또는 항체는 세포-특이적 표적화 모이어티로서 사용될 수 있다. IL-2는 또한 IL-2R+ 세포를 표적화하기 위해 키메라 단백질에서 세포-특이적 표적화 모이어티로서 사용될 수 있다. 대안적으로, B7-1, B7-2 및 CD40과 같은 기타 분자가 활성화된 T 세포를 특이적으로 표적화하기 위해 사용될 수 있다(The Leucocyte Antigen Facts Book, 1993, Barclay et al. (eds.), Academic Press). 나아가, B 세포는 CD19, CD40 및 IL-4 수용체를 발현하고 CD40 리간드, IL-4, IL-5, IL-6 및 CD28과 같은, 이들 수용체에 결합하는 모이어티에 의해 표적될 수 있다. T 세포 및 B 세포와 같은 면역세포의 제거는 림프구 종양의 치료에 특히 유용하다.

특정 세포 아집단을 표적화하기 위해 사용될 수 있는 기타 사이토카인은 인터류킨(IL-1 내지 IL-15), 과립구-콜로니 자극인자, 대식구-콜로니 자극인자, 과립구-대식구-콜로니 자극인자, 백혈병 억제인자, 종양 괴사인자, 형질전환 성장인자, 표피 성장인자, 인슐린-유사 성장인자 및/또는 섬유모세포 성장인자를 포함한다(Thompson (ed.), 1994, The Cytokine Handbook, Academic Press, San Diego). 몇몇 양상에 있어서, 표적화 폴리펩타이드는 TWEAK와 같은 Fn14 수용체에 결합하는 사이토카인이다(예컨대, 본 명세서에 참고로 편입되는, 문헌[Winkles, 2008; Zhou et al., 2011 및 Burkly et al., 2007] 참조).

헤마토포이에틴(4-나선 다발)(예컨대, EPO(에리트로포이에틴), IL-2(T-세포 성장인자), IL-3(다중콜로니 CSF), IL-4(BCGF-1, BSF-1), IL-5(BCGF-2), IL-6 IL-4(IFN-β2, BSF-2, BCDF), IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-13(P600), G-CSF, IL-15(T-세포 성장인자), GM-CSF(과립구 대식구-콜로니 자극인자), OSM(OM, 온코스타틴 M), 및 LIF(백혈병 억제인자)); 인터페론(예컨대, IFN-γ, IFN-α 및 IFN-β); 면역글로불린 슈퍼패밀리[예컨대, B7.1(CD80), 및 B7.2(B70, CD86)]; TNF 패밀리[예컨대, TNF-α(악액질), TNF-β(림프독소, LT, LT-α), LT-β, CD40 리간드(CD40L), Fas 리간드(FasL), CD27 리간드(CD27L), CD30 리간드(CD30L), 및 4-1BBL)]; 및 특정 패밀리로 지정되지 않은 것들(예컨대, TGF-β, IL-1α, IL-1β, IL-1 RA, IL-10(사이토카인 합성 억제제 F), IL-12(NK 세포 자극인자), MIF, IL-16, IL-17(mCTLA-8), 및/또는 IL-18(IGIF, 인터페론-γ 유발인자))를 포함하는 다양한 공지의 사이토카인이 존재함을 당업자라면 인식한다. 또한, 항체 중쇄의 Fc 부위가 비만세포 및 호염기구를 표적화하기 위한 IgE 항체의 사용과 같이 Fc 수용체-발현 세포를 표적화하기 위해 사용될 수 있다

나아가, 몇몇 양상에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 펩타이드 서열 또는 환식 펩타이드일 수 있다. 본 실시형태에 따라 사용될 수 있는 예시적인, 세포- 및 조직-표적화 펩타이드가, 예를 들어, 각각이 참조로서 본 명세서에 포함되는, 미국특허 제6,232,287호; 제6,528,481호; 제7,452,964호; 제7,671,010호; 제7,781,565호; 제8,507,445호; 및 제8,450,278호에 제공된다.

따라서, 일부 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 항체 또는 아비머(avimer)이다. 항체 및 아비머는 실질적으로 임의의 세포 표면 마커에 대해 생성될 수 있고, 따라서 실질적으로 임의의 관심 세포 집단에 GrB의 전달을 표적화하는 방법을 제공한다. 세포 표적화 모이어티로 사용될 수 있는 항체를 생성하는 방법은 하기에 상세히 기술된다. 주어진 세포 표면 마커에 결합하는 아비머를 생성하는 방법은, 각각이 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국특허 공개 제2006/0234299호 및 제2006/0223114호에 기술된다.

V. 요법

A. 약제학적 제형 및 투여 경로

임상 적용이 고려되는 경우, 의도된 적용에 적합한 형태로 약제학적 조성물을 제조하는 것이 필요할 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물에 의한 이러한 제형이 상정된다. 일반적으로, 이는 인간 또는 동물에 유해할 수 있는 기타 불순물뿐만 아니라, 필수적으로 발열원을 포함하지 않는 조성물의 제조를 수반할 것이다.

당업자라면 전달 벡터를 안정하게 하여 표적 세포에 의한 섭취를 허용하도록 적합한 염 및 완충제의 사용을 희망할 것이다. 완충제는 또한 재조합 세포를 환자에게 도입하는 경우에 이용될 것이다. 본 발명의 수성 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 수성 매질에 용해 또는 분산된, 세포에 대한 벡터의 유효량을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 접종물(inocula)로서 지칭된다. 문구 "약제학적으로 또는 약리학적으로 허용 가능한"은 동물 또는 인간에 투여될 때 유해 반응, 알러지 반응 또는 기타 바람직하지 않은 반응을 유발하지 않는 분자 단위 및 조성물을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"에는 임의의 및 모든 용매, 분산매질, 코팅, 항생제 및 항균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적으로 활성인 성분을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 본 발명의 벡터 또는 세포와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서 이들의 사용이 고려된다. 보조 활성 성분이 또한 본 조성물 내로 도입될 수 있다.

본 발명의 활성 조성물은 전통적인 약제학적 제조물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 이들 조성물의 투여는 표적 조직이 그 경로를 통해 이용가능한 한 임의의 통상적인 경로를 통해서일 것이다. 이러한 경로에는 경구, 코, 볼, 직장, 질 또는 국부 경로가 포함된다. 대안적으로, 투여는 동소(orthotopic), 진피내, 피하, 근육내, 종양내, 복강내, 또는 정맥내 주사일 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 위에서 기술된, 약제학적으로 허용 가능한 조성물로서 투여될 것이다.

활성 화합물은 또한 비경구로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용 가능한 염으로서 활성 화합물의 용액이 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에, 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제조물은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.

주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위해 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서 이들 형태는 멸균 상태여야 하고 용이한 주사능(syringability)이 나타나는 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야만 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성이, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 사례에서, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 내 사용에 의해 이루어질 수 있다.

멸균 주사 용액은, 필요한 경우, 상기에 열거된 다양한 기타 성분들과 함께 요구량의 활성 화합물을 적합한 용매에 도입하고 이어서 여과 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기에 열거된 것들로부터 요구되는 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 사전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분과 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 양산하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.

본 명세서에 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 성분을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서 이들의 사용이 고려된다. 보조적 활성 성분이 또한 본 조성물에 포함될 수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명의 트라이옥사카신 및 이의 유도체는 부형제와 함께 혼입되어 비-섭취 가능한 구강세정제 및 치약의 형태로 사용될 수 있다. 구강세정제는 붕산나트륨 용액(도벨 용액(Dobell's Solution))과 같은 적합한 용매에 요구되는 양으로 활성 성분을 도입함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 붕산나트륨, 글리세린 및 중탄산칼륨을 함유하는 소독 세정제 내로 도입될 수 있다. 활성 성분은 또한 젤, 페이스트, 분말 및 슬러리를 비롯한, 치약 내에 분산될 수 있다. 활성 성분은 물, 결합제, 연마제, 향미제, 발포제, 및 습윤제를 함유할 수 있는 페이스트 치약에 치료적 유효량으로 첨가될 수 있다.

본 발명의 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로-허용 가능한 염에는 산부가염(단백질의 유리 아미노기로 형성됨)이 포함되고 이는 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 유리 카르복실기로 형성된 염이 또한, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 아이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.

제형화 시, 용액은 투약 제형과 호환되는 방식 및 치료적으로 유효한 그러한 양으로 투여될 것이다. 제형은 주사 용액, 약물 방출 캡슐 등과 같은 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 수성 용액으로 비경구 투여를 위해, 예를 들어, 이 용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고 액체 희석제가 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 해야 한다. 이들 특정한 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 발명에 비추어 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 1회 투여량은 1㎖의 NaCl 등장 용액에 용해되어 1000㎖의 피하주입 수액에 첨가되거나 또는 제안된 주입 부위에 주사될 수 있다(예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," 15th Edition, pages 1035-1038 및 1570-1580] 참고). 처치되는 대상의 상태에 따라서 투여량에 있어 약간의 변화가 필연적으로 발생할 수 있다. 차치하고, 투여 책임자가 개별 대상에 적합한 용량을 결정할 것이다. 더욱이, 인간 투여의 경우, 제조물은 FDA 사무국의 생물제제 표준에 의해 요구되는 바와 같은 무균, 발열원성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족하여야 한다.

B. 치료 방법

특히, 대상체(예컨대, 인간 대상체)에서 미생물 감염 및 암을 치료하는데 사용될 수 있는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다. 위에서 기재된 조성물은 바람직하게는 포유 동물(예컨대, 설치류, 인간, 비인간 영장류, 개, 소, 양, 말, 고양이 등)에 유효량, 즉, 치료된 대상체에게 목적하는 결과를 낼 수 있는(예컨대, 암세포의 세포자멸사를 일으키거나 박테리아 세포를 사멸시킬 수 있는) 양으로 투여된다. 본 발명의 방법에서 이용되는 조성물의 독성 및 치료 효능은 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 의학 및 수의학 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 어느 한 동물에 대한 투약량은 대상체의 크기, 신체 표면적, 체중, 연령, 투여될 특정 조성물, 투여 시간 및 투여 경로, 일반적인 건강 상태, 감염 또는 암의 임상 증상 및 현재 투여 중인 다른 약물을 포함하는 많은 인자에 좌우된다. 본 명세서에 기재된 조성물은, 전형적으로, 혈액학적 파라미터(전체 혈구 계산(CBC)), 또는 암 세포 성장 또는 증식을 확인함으로써 점정되는 바와 같이, 박테리아 세포의 성장 또는 증식을 저해하거나, 생물막의 성장을 저해하거나, 암세포의 사멸을 유도하는(예컨대, 암세포의 세포자멸사를 유도하는) 투약량으로 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세균 성장을 저해하거나 암세포의 세포자멸사를 유도하는데 사용되는 트라이옥사카린 유도체의 양은 약 0.01 ㎎/일 내지 약 10,000 ㎎/일인 것으로 계산된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 양은 약 1 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 투약은 특정 환자의 생물학적 인자, 예를 들어, 약물의 대사 파괴의 증가 또는 감소, 또는 경구 투여시 소화관에 의한 흡수 감소와 같은 생물학적 인자에 기초하여 감소되거나 증가 될 수 있다. 부가적으로, 트라이옥사카린의 새로운 유도체는 더 효과적 일 수 있으며 따라서 유사한 효과를 달성하기 위해서는 더 적은 양이 필요하다. 그러한 용량은 전형적으로 수주 동안 또는 암 세포의 충분한 감소가 달성 될 때까지 하루에 한 번 투여된다.

본 발명의 치료 방법(예방적 치료를 포함함)은 일반적으로 포유동물, 특히 인간을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 조성물의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 이러한 치료는 질환, 장애, 또는 이의 증상을 앓고 있거나, 이에 걸렸거나, 이에 걸리기 쉽거나, 또는 이에 걸릴 위험에 처한 대상체, 특히 인간에게 적절히 투여될 것이다. "위험에 처한" 그러한 대상체의 결정은 진단 검사에 의한 임의의 객관적 또는 주관적 결정, 또는 대상 또는 의료인의 의견(예컨대, 유전검사, 효소 또는 단백질 마커, 마커(본 명세서에 정의됨), 가족력 등)에 의해 이루어질 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료 경과를 모니터링하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 양의 조성물이 투여된 대상체에서 암 관련 장애 또는 증상(예를 들어, 백혈병)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서의 진단 측정(예컨대, 스크린, 검정) 또는 진단 마커(예를 들어, CD34, CD38, CD90 및 CD117을 포함할 수 있는 진단 마커)로서의 세포 표면 단백질에 의한 혈액 매개 변수 및/또는 암 줄기 세포(CSC) 분석에서의 변화 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 이 방법에서 결정된 마커의 수준은 건강한 정상 대조군 또는 다른 병에 걸린 환자의 마커의 알려진 수준과 비교하여 대상의 질환 상태를 확립할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 대상체의 마커의 제2 수준은 제1 수준의 결정보다 늦은 시점에서 결정되고, 이러한 2가지 수준은 질환의 경과 또는 치료의 효능을 모니터하기 위해 비교된다. 소정의 바람직한 실시형태에서, 대상체에서 마커의 전처리 수준은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료를 시작하기 전에 결정되고; 이 마커의 전처리 수준은 치료의 효능을 결정하기 위해 치료가 시작된 후 대상체의 마커 수준과 비교될 수 있다.

C. 병용 요법

본 명세서에 기재된 트라이옥사카신 유도체는 추가의 항미생물제, 예컨대, 항생제 또는 환자가 경험하는 하나 이상의 부착용을 완화시키는 화합물과 병용 요법에 사용될 수 있는 것이 상정된다.

또한, 암 요법 분야에서 치료 양태를 조합하는 것은 매우 통상적이다. 하기는 본 발명의 요법과 함께 사용될 수 있는 요법에 대한 일반적인 논의이다.

본 발명의 방법 및 조성물을 이용하여 암을 치료하기 위해서, 당업자라면 일반적으로 종양 세포 또는 대상체를 화합물 및 적어도 하나의 다른 요법과 접촉시킬 것이다. 이들 요법은 하나 이상의 질환 파라미터에서의 감소를 달성하기에 효과적인 조합된 양으로 제공될 것이다. 이 과정은 세포/대상체를 동시에, 예컨대 두 제제 모두를 포함하는 단일 조성물 또는 약학적 제형을 사용하여 제제/요법 모두와 접촉시키거나, 또는 세포/대상체를, 하나의 조성물은 화합물을 포함하고 다른 조성물은 다른 제제를 포함하는, 2개의 별개의 조성물 또는 제형과 동시에 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.

대안적으로, 본 개시내용의 트라이옥사카신 유도체는 수분 내지 수주 범위의 간격으로 다른 치료에 선행되거나 후속될 수 있다. 당업자는 상당한 기간이 각 전달의 시기 사이에서 만료되지 않고, 이에 의해서 요법이 세포/대상에 유리한 병용 효과를 여전히 발휘할 수 있음을 일반적으로 확신할 것이다. 이러한 경우에, 당업자가 두 양태의 약 12 내지 24시간 이내에, 두 양태의 약 6 내지 12시간 이내에, 또는 단지 12시간의 지연 시간으로 세포를 두 양태 모두와 접촉시킬 수 있음이 고려된다. 그러나, 일부 상황에서는, 치료를 위한 기간을 상당히 연장하는 것이 바람직할 수 있고, 이 경우에 수일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)가 각각의 투여 사이에 경과한다.

화합물 또는 다른 요법 중 하나보다 많은 투여가 바람직할 것임이 또한 생각될 수 있다. 다양한 조합이 이용될 수 있는데, 이때 본 발명의 화합물이 "A"이고 다른 요법이 "B"라고 하면 하기와 같이 예시된다:

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B

A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A

A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B

감염성 질환에 대한 본 개시내용에 따른 제제와 병용 요법에서 사용하기에 적합한 제제 또는 인자는 항생제, 예컨대, 페니실린류, 세팔로스포린류, 카바페넴류, 마크롤라이드류, 아미노글리코사이드류, 퀴놀론류(플루오로퀴놀론류를 포함), 설폰아마이드류 및 테트라사이클린류를 포함한다. 기타 조합이 고려된다. 하기는 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항생제, 항바이러스제 및 암 요법의 일반적인 논의이다.

1. 항생제

용어 "항생제"는 세균의 성장을 저해하거나 또는 세균을 사멸시키는 것을 통해 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 약물이다. 이론에 얽매이는 일 없이, 항생제는 2개의 주된 부류로 분류될 수 있는 것으로 여겨진다: 세균을 사멸시키는 살균제 또는 세균의 성장을 둔화시키거나 방지하는 정균제.

제1의 상업적으로 입수 가능한 항생제는 1930년대에 발매되었다. 그 이후로, 많은 상이한 항생제가 개발되었고 널리 처방되어 왔다. 2010년에, 5명 중 평균 4명의 미국인이 매년 항생제를 처방받는다. 항생제의 보급을 고려하면, 세균은 특정 항생제 및 항생제 기전에 대한 저항을 발달시키기 시작하였다. 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 다른 항생제와 병용한 항생제의 사용은 하나의 제제 또는 두 제제의 내성을 변경하여 효능을 증대시킬 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 항생제는 광범위한 부류로 나뉠 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 다른 항생제와 함께 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 특정 세균 유형을 표적화는 좁은 범위의 항생제와 함께 사용될 수 있다. 살균성 항생제의 일부 비제한적인 예는 페니실린, 세팔로스포린, 폴리믹신, 리파마이신, 리피라마이신, 퀴놀론, 및 설폰아마이드를 포함한다. 정균성 항생제의 비제한적인 예는 마크롤라이드, 린코사마이드, 또는 테트라사이클린을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항생제는 카나마이신 및 스트렙토마이신과 같은 아미노글리코시드, 리팍시민 및 겔다나마이신과 같은 안사마이신, 로라카르베프와 같은 카르바세펨, 에르타페넴, 이미페넴과 같은 카르바페넴, 세팔렉신, 세픽심, 세페핌, 및 세프토비프롤과 같은 세팔로스포린, 반코마이신 또는 테이코플라닌과 같은 글리코펩타이드, 린코마이신 및 클린다마이신과 같은 린코사마이드, 답토마이신과 같은 리포펩타이드, 클라리트로마이신, 스피라마이신, 아지트로마이신, 및 텔리트로마이신과 같은 마크롤라이드, 아즈트레오남과 같은 모노박탐, 퓨라졸리돈 및 나이트로퓨란토인과 같은 나이트로퓨란, 리네졸리드와 같은 옥사졸리돈, 아목시실린, 아즐로실린, 플루클록사실린, 및 페니실린 G와 같은 페니실린, 바시트라신, 폴리믹신 B, 및 콜리스틴과 같은 항생제 폴리펩타이드, 시프로플록사신, 레보플록사신, 및 가티플록사신과 같은 퀴놀론, 실버 설파디아진, 메페니드, 설파디메톡신, 또는 설파살라진과 같은 설폰아마이드, 또는 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 또는 테트라사이클린과 같은 테트라사이클린이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 화합물은 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티온아마이드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 및 스트렙토마이신과 같이 미코박테리아에 작용하는 약물과 조합될 수 있다. 병용 요법을 위해 고려되는 기타 항생제는 아르스펜아민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시딘산, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 티암페니콜, 티게사이클린, 티니다졸, 또는 트리메토프림을 포함할 수 있다.

2. 화학요법

용어 "화학요법"은 암을 치료하기 위한 약물의 사용을 지칭한다. "화학요법제"는 암의 치료에 있어 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미하기 위해 사용된다. 이들 제제 또는 약물은 세포 내에서 이들의 활성 방식, 예를 들어, 이들이 세포 주기에 영향을 미치는지, 그리고 어느 단계에서 영향을 미치는지에 의해 분류된다. 대안적으로, 제제는 직접적으로 DNA를 교차-결합하고, DNA 내로 개재되고(intercalate), 또는 핵산 합성에 영향을 미침으로써 염색체 및 유사분열 이상을 유도하는 이들의 능력을 기준으로 분류될 수 있다. 대부분의 화학요법제는 하기 부류로 나뉜다: 알킬화제, 항대사물질(antimetabolite), 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 및 나이트로소유레아.

화학요법제의 예는, 티오테파 및 사이클로포스파마이드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온(carboquone), 메투레도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아마이드, 트리에틸렌티오포스포르아마이드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(의의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토파이신(특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘레우테로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라머스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 펜에스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파아마이드, 유라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴과 같은 나이트로스유레아; 에네딘 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마lI 및 칼리케아미신 오메가I1)와 같은 항생제; 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 또한 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네딘 항생 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라르니신(authrarnycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(몰폴리노-독소루비신, 시아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라르니신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조토신, 투베르시딘, 우베니맥스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU)과 같은 항-대사물; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 폴산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시트라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-아드레날; 프롤린산과 같은 폴산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코시드; 아미노레브울린산; 에닐유라실; 암사크린; 브레스트라부실; 비스안트레네; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르미씬; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 펜아멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리쵸테센(특히 T-2 독소, 베르라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 톡소이드, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로르암부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 배위 착물; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다스렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예컨대, CPT-11); 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈; 시스플라틴(CDDP), 카르보플라틴, 프로카르바진, 메클로레싸민, 사이클로포스파마이드, 캄토테신, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판, 나이트로스유레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포시드(VP16), 타목시펜, 랄록시펜, 에스트로겐 수용체 결합제, 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀, 젬시타빈, 나벨빈, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 트랜스플라티늄, 5-플루오로유라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 메토트렉세이트, 및 상기 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

3. 방사선요법

방사선 치료로도 불리는, 방사선요법은 전리 방사선을 이용한 암 및 기타 질환의 치료이다. 전리 방사선은 세포의 유전 물질을 손상시켜 이들 세포가 성장을 지속하는 것을 불가능하게 함으로써 처치되는 부위의 세포를 손상시키거나 파괴하는 에너지를 증착한다. 방사선은 암세포 및 정상 세포 모두에 손상을 야기하지만, 후자는 그들 스스로 복구하여 적절히 기능할 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 방사선 치료는, 이로 제한되는 것은 아니지만, γ-선, X-선의 사용, 및/또는 종양세포에의 방사성 동위원소의 지시된 전달을 포함할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 마이크로파 및 UV-조사와 같은 DNA를 손상시키는 요인의 다른 형태가 또한 고려된다. 모든 이들 요인은 DNA에, DNA의 전구체에, DNA의 복제 및 복구에, 염색체의 조립 및 유지에 광범위한 손상을 유도할 가능성이 매우 높다. X-선의 선량 범위는 연장된 기간 동안 (3 내지 4주)에 50 내지 200 뢴트겐의 일일 선량 내지 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 선량의 범위이다. 방사성 동위원소의 선량 범위는 폭넓게 달라지고, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도 및 유형, 및 신생물 세포에 의한 섭취에 의존한다.

방사선요법은 암 부위에 직접적으로 방사선의 선량을 전달하기 위해 방사성 표지된 항체의 사용을 포함할 수 있다(방사선면역요법). 항체는 항원(면역체계에 의해 이물로 인식되는 성분)의 존재에 반응하여 신체 내에서 만들어지는 매우 특이적인 단백질이다. 일부 종양 세포는 종양-특이적 항체의 생산을 유발하는 특이적 항원을 함유한다. 대량의 이들 항체가 실험실에서 제조될 수 있고 방사능 물질에 부착될 수 있다(방사선표지로 알려진 방법). 일단 체내로 주사되면, 항체는 암세포를 활발하게 찾아내고, 암세포는 방사선의 세포-사멸(세포독성) 작용에 의해 파괴된다. 이 접근법은 건강한 세포에 대한 방사선 손상의 위험성을 최소화할 수 있다.

입체 방사선요법은 통상의 방사선요법 처리로서 동일한 방사선요법 기계인, 선형 가속기를 사용하지만, 금속 블록이 x-선 광선의 모양을 암의 모양에 맞추기 위하여 x-선 광선의 경로에 놓일 수 있다. 이는 더 높은 방사선 선량이 종양에 제공되는 것을 보증한다. 건강한 주변 세포 및 근처의 구조는 더 낮은 선량의 방사선을 받게 되고, 그로써 부착용의 가능성이 감소한다. 다엽 콜리메이터(multi-leaf collimator)로 불리는 장치가 개발되었고 이는 금속 블록의 대안으로 사용될 수 있다. 다엽 콜리메이터는 선형 가속기에 장착되는 다수의 금속 시트로 이루어진다. 각 층은 방사선요법 광선이 금속 블록을 요구하지 않으면서 치료 부위에 성형될 수 있도록 조절될 수 있다. 방사선요법 기계의 정확한 위치결정은 입체 방사선요법 치료에 매우 중요하고 특별한 스캐닝 기계가 각 치료의 초반에 내부 장기의 위치를 확인하기 위해 사용될 수 있다.

고-성능 세기 변조(High-re용액 intensity modulated) 방사선요법이 또한 다엽 콜리메이터를 사용한다. 이 처리 동안에, 다엽 콜리메이터의 층이 이동하면서 치료가 제공된다. 이 방법은 치료 광선의 훨씬 더 정확한 성형을 달성하고 전체 치료 부위에 걸쳐 방사선요법의 선량을 일정하게 할 가능성이 높다.

조사 연구가 입체 방사선요법 및 세기 변조 방사선요법이 방사선요법 치료의 부착용을 감소시킬 수 있음을 나타내기는 하지만, 그렇게 정확하게 치료 부위를 성형하는 것은 치료 부위 외부의 현미경적 암세포가 파괴되는 것을 중단할 수 있다. 이는 미래에 되돌아오는 암의 위험성이 이들 전문적인 방사선요법 기술로 더 높아질 수 있음을 의미한다.

과학자들은 또한 방사선 치료의 효율을 증가시키는 방식을 찾고 있다. 2가지 유형의 치료시험약(investigational drugs)이 방사선을 받는 세포에 대한 이들의 효과에 대해 연구되고 있다. 방사선민감제는 종양 세포가 더 쉽게 손상되게 만들고, 방사선보호제는 정상 조직을 방사선의 효과로부터 보호한다. 온열요법(Hyperthermia), 즉 열의 사용이 또한 방사선에 대한 조직의 민감화에 있어 이들의 효율에 대해 연구되고 있다.

4. 면역요법

암 치료의 맥락에서, 면역요법은, 일반적으로 암세포를 표적화하여 파괴하기 위해 면역 효과기 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 트라스트주맙(허셉틴(Herceptin)(상표명))은 이러한 예시이다. 면역 효과기는, 예를 들어, 종양 세포의 표면에서 일부 마커에 특이적인 항체일 수 있다. 항체 단독이 요법의 효과기로서 제공될 수 있거나 세포 사멸에 실제로 영향을 미치기 위해 다른 세포를 동원할 수 있다. 항체는 또한 약물 또는 독소(화학요법, 방사선핵종, 라이신 A쇄, 콜레라 독소, 백일해 독소 등)에 접합되어 단순히 표적화 제제로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 효과기는 종양 세포 표적과 직접적 또는 간접적으로 상호작용하는 표면 분자를 수반하는 림프구일 수 있다. 다양한 효과기 세포에 세포독성 T 세포 및 NK 세포가 포함된다. 치료적 양태의 조합, 즉 직접 세포독성 활성 및 ErbB2의 억제 또는 감소는 ErbB2 과발현 암의 치료에 치료적 이익을 제공할 것이다.

면역요법의 일 양상에 있어서, 종양 세포는 표적화시키기 쉬운, 즉 대부분의 다른 세포에는 존재하지 않는 어떤 마커를 보유해야만 한다. 다수의 종양 마커가 존재하고 이들 중 임의의 것들은 본 발명의 맥락에서 표적화시키기에 적합하다. 통상적인 종양 마커에는 암배아 항원, 전립샘 특이적 항원, 방광 종양 관련 항원, 태아 항원, 티로시나제(p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스(Sialyl Lewis) 항원, MucA, MucB, PLAP, 에스트로겐 수용체, 라미닌 수용체, erb B 및 p155가 포함된다. 면역요법의 대안적인 측면은 항암 효과와 면역 자극 효과를 조합하는 것이다. IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF, γ-IFN과 같은 사이토카인, MIP-1, MCP-1, IL-8와 같은 케모카인, 및 FLT3 리간드와 같은 성장인자를 포함하는 면역 자극 분자가 또한 존재한다. 단백질로서 또는 종양 억제제와 함께 유전자 전달을 이용하여 면역 자극 분자를 조합하는 것은 항-종양 효과를 증강시키는 것으로 나타났다(Ju et al., 2000). 더욱이, 이들 화합물 중 어느 하나에 대한 항체는 본 명세서에 논의된 항암제를 표적화하기 위해 사용될 수 있다.

현재 연구 중이거나 사용되고 있는 면역요법의 예시는 면역 보강제, 예컨대 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 다이나이트로클로로벤젠 및 방향족 화합물(미국특허 제5,801,005호 및 제5,739,169호; Hui and Hashimoto, 1998; Christodoulides et al., 1998), 사이토카인 요법, 예컨대 인터페론 α, β, 및 γ; IL-1, GM-CSF 및 TNF(Bukowski et al., 1998; Davidson et al., 1998; Hellstrand et al., 1998), 유전자 요법, 예컨대 TNF, IL-1, IL-2, p53(Qin et al., 1998; Austin-Ward and Villaseca, 1998; 미국특허 제5,830,880호 및 제5,846,945호) 및 단일클론 항체, 예컨대, 항-강글리오시드 GM2, 항-HER-2, 항-p185(Pietras et al., 1998; Hanibuchi et al., 1998; 미국특허 제5,824,311호)이다. 하나 이상의 항암 요법이 본 명세서에 기술된 유전자 침묵(gene silencing) 요법과 함께 사용될 수 있음이 고려된다.

활성 면역요법에서, 항원성 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질, 또는 자가 또는 동종이형 종양 세포 조성물 또는 "백신"은, 일반적으로 별개의 세균성 보강제와 함께 투여된다(Ravindranath and Morton, 1991; Morton et al., 1992; Mitchell et al., 1990; Mitchell et al., 1993).

적응 면역요법에서, 환자의 혈중(circulating) 림프구, 또는 종양 침윤 림프구가 시험관 내에서 분리되고, IL-2와 같은 림포카인에 의해 활성화되거나 종양 괴사를 위한 유전자로 형질도입되고, 재투여된다(Rosenberg et al., 1988; 1989).

5. 수술

대략 암 환자의 60%는 어떤 유형의 수술을 받게 될 것이고, 이에는 예방, 진단 또는 병기, 치유, 및 완화 수술이 포함된다. 치유 수술은 본 발명의 치료, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 유전자요법, 면역요법 및/또는 대체 요법과 같은 다른 요법과 함께 사용될 수 있는 암 치료이다.

치유 수술은 암성 조직의 전부 또는 일부를 물리적으로 제거하고, 절개하고/하거나 파괴하는 절제를 포함한다. 종양 절제는 종양의 적어도 일부분의 물리적 제거를 지칭한다. 종양 절제에 더하여, 수술에 의한 치료에는 레이저 수술, 냉동수술(cryosurgery), 전기수술, 및 현미경적 제어 수술(모스 수술(Mohs' surgery))이 포함된다. 본 발명이 표재성(superficial) 암, 전암, 또는 부수적 양의 정상 조직의 제거와 함께 사용될 수 있음이 추가로 고려된다.

암성 세포, 조직 또는 종양의 일부 또는 전체의 절제 시, 공동 (cavity)이 체내에 형성될 수 있다. 치료는 추가적인 항암 요법으로 관류, 직접 주사 또는 국소 부위 적용에 의해 달성될 수 있다. 이러한 치료는, 예를 들어 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일마다, 또는 매 1, 2, 3, 4, 및 5주마다 또는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월마다 반복될 수 있다. 이들 치료는 또한 용량을 달리하여 이루어질 수 있다.

몇몇 특정 실시형태에 있어서, 종양의 제거 후, 본 개시내용의 화합물에 의한 보조 치료는 종양의 재발의 저감에 특히 효과적인 것으로 여겨진다. 또한 본 개시내용의 화합물은 또한 신보강 세팅에 사용될 수 있다.

6. 기타 제제

기타 제제가 본 발명과 함께 사용될 수 있음이 상정된다. 이들 부가적인 제제에는 면역조절제, 세포 표면 수용체 및 갭 연접(GAP junction)의 상향조절에 영향을 미치는 제제, 세포증식 억제제 및 분화제, 세포부착 억제제, 과증식성 세포의 세포자멸 유도제에 대한 민감성을 증가시키는 제제, 또는 기타 생물학적 제제가 포함된다. 면역조절제는 종양괴사인자; 인터페론 알파, 베타, 및 감마; IL-2 및 기타 사이토카인; F42K 및 기타 사이토카인 유사체; 또는 MIP-1, MIP-1β, MCP-1, RANTES, 및 기타 케모카인을 포함한다. 세포 표면 수용체 또는 이들의 리간드, 예컨대 Fas/Fas 리간드, DR4 또는 DR5/TRAIL(Apo-2 리간드)의 상향조절이 과증식성 세포에 대한 자가분비 또는 주위분비 효과의 확립에 의해 본 발명의 세포자멸 유도능을 증강시킬 수 있음이 추가로 고려된다. 갭 연접의 수를 증가시킴으로써 세포간 신호전달을 증가시키는 것은 이웃하는 과증식성 세포 집단에 대한 항-과증식성 효과를 증가시킬 것이다. 다른 실시양태에서, 세포증식 억제제 또는 분화제는 치료의 항-과증식성 효능을 향상시키기 위해 본 발명과 조합하여 사용될 수 있다. 세포부착 억제제는 본 발명의 효능을 향상시키는 것으로 고려된다. 세포부착 억제제의 예시는 국소 부착 키나아제(FAK) 저해제 및 로바스타틴이다. 항체 c225와 같은, 세포자멸에 대한 과증식성 세포의 민감성을 증가시키는 기타 제제가 치료 효능을 향상시키기 위하여 본 발명과 조합하여 사용될 수 있음이 추가로 고려된다.

세포독성 화학요법 약물의 도입을 수반하는 암 요법에 상당한 진보가 있었다. 그러나 화학요법의 한가지 결말은 약물-내성 표현형의 발생/획득 및 다제 내성의 발생이다. 약물 내성의 발생은 이러한 종양의 치료에 있어 주된 장애물로 남게 되고, 따라서 유전자 요법과 같은 대안적인 접근법에 대한 명백한 요구가 존재한다.

화학요법, 방사선 치료 또는 생물학적 요법과 함께 사용하기 위한 또 다른 형태의 요법에는, 환자의 조직이 고온(최대 106℉)에 노출되는 과정인 온열요법이 포함된다. 외부 또는 내부 가열 장치가 국소, 부위(regional), 또는 전신 온열요법의 적용에 포함될 수 있다. 국소 온열요법은 종양과 같은 작은 부위에의 적용을 포함한다. 열은 신체 외부의 장치로부터 종양을 표적화하는 고주파를 이용하여 외면적으로 생성될 수 있다. 내부 열은 얇은, 가열된 전선 또는 온수가 채워진 중공 튜브를 포함하는 멸균 프로브, 이식된 마이크로파 안테나, 또는 무선주파 전극을 포함할 수 있다.

부위 요법을 위해 환자의 장기 또는 사지가 가열되는데, 이는 자석과 같이, 고에너지를 생산하는 장치를 사용하여 이루어진다. 대안적으로, 환자 혈액의 일부가 제거되어 내면적으로 가열될 부위로 관류되기 전에 가열된다. 암이 신체 도처에 확산된 경우에 전신 가열이 또한 실행될 수 있다. 온수 블랭킷, 핫 왁스(hot wax), 유도 코일, 및 열 챔버가 이 목적을 위해 사용될 수 있다.

통상의 기술자는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, chapter 33, 특히 pages 624-652]으로 향한다. 투여량에 있어 약간의 변화가 처치되는 대상의 상태에 따라서 필연적으로 발생할 것이다. 투여 책임자는, 여하튼 개별 대상에 적합한 투여량을 결정할 것이다. 나아가, 인간 투여의 경우, 제조물은 FDA 사무국의 생물제제 표준에 의해 요구되는 바와 같은 무균, 발열원성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족하여야 한다.

전술한 요법들 중 어느 하나가 암을 치료하는데 유용함을 스스로 입증할 수 있음이 또한 지시되어야 한다.

VI. 합성 방법

몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 출원에 기술된 바와 같은 유기 화학의 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 통상의 기술자에 의해 적용되는 바와 같은 유기 화학의 원리 및 기술을 이용하여 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어 본 명세서에 참고로 편입되는, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)]에 교시되어 있다.

A. 공정 규모 확대

본 명세서에 기술된 합성 방법은 통상의 기술자에 의해 적용되는 바와 같은 공정 화학의 원리 및 기술을 이용하여, 배치 또는 연속의 어느 하나로, 제조-규모, 파일럿-규모 또는 대규모 생산을 위해 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어 본 명세서에 참조로서 포함되는, 문헌[Practical Process Research & Development (2000)]에 교시된다. 본 명세서에 기술된 합성 방법은 트라이옥사카신 및 이의 유도체의 제조 규모 양을 생산하기 위해 사용될 수 있다.

B. 화학적 정의

화학적 기의 맥락에서 사용되는 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하며; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하며; "카복시"는 -C(=O)OH(-COOH 또는 -CO₂H로도 기재됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하며; "아미노"는 -NH₂를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하며; "나이트로"는 -NO₂를 의미하고; "이미노"는 =NH를 의미하며; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아네이트"는 -N=C=O를 의미하며; "아지도"는 -N₃를 의미하고; 1가의 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)₂ 또는 이의 탈양자화된 형태를 의미하며; 2가의 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양자화된 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하며; "티오"는 =S를 의미하고; "설페이토"는 -SO₃H를 의미하며, "설파미도"는 -S(O)₂NH₂를 의미하고, "설포닐"은 -S(O)₂-를 의미하며; 그리고 "설피닐"은 -S(O)를 의미한다.

화학식의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "

"는 선택적 결합을 나타내고, 이는 존재하는 경우 단일 또는 이중 결합 중 어느 하나이다. 기호 "

"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 화학식

은

를 포함한다. 그리고, 이러한 고리 원자의 어느 것도 1개 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는 것으로 이해된다. 또한,

공유 결합 기호 "-"는, 1개 또는 2개의 입체성(stereogenic) 원자를 연결할 때, 임의의 바람직한 입체화학을 나타내지 않는 것으로 지시된다. 대신에, 이는 이들의 혼합물뿐만 아니라 모든 입체이성체를 포함한다. 기호 "

"는, 결합을 수직으로 그리는 경우(예컨대, 메틸의 경우

), 상기 기의 부착 지점을 나타낸다. 부착 지점은 판독기가 부착 지점을 명백하게 식별하는 것을 보조하기 위해 더 큰 기들에 대해서 단지 이러한 방식으로만 전형적으로 식별되는 것이 주목된다.

기호 "

"는 쐐기(wedge)의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "그 페이지로부터 벗어나 있는(out of the page)" 단일 결합을 의미한다. 기호 "

"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "그 페이지에 속해 있는(into the page)" 단일 결합을 의미한다. 기호 "

"는 이중 결합 주변의 기하 형태(예컨대, E 또는 Z 중 어느 하나)가 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서, 이들의 조합뿐만 아니라 두 선택지 모두가 의도된다. 본 출원에 나타낸 구조의 원자에 대한 정의되지 않은 원자가는 절대적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점은 그 탄소에 부착된 수소가 종이 평면의 외부로 배향되는 것을 나타낸다.

"R"기가 고리계, 예를 들어, 화학식:

에서 "부유기 (floating group)"로 묘사되는 경우, R은, 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사되고, 암시되거나 명백하게 정의된 수소를 포함하는 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. "R"기가 융합된 고리계, 예를 들어 화학식:

에서 "부유 기"로 묘사되는 경우, R은 달리 특정되지 않는 한 융합된 고리들 중 하나의 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체 가능한 수소에는, 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사된 수소(예컨대, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소(예컨대, 보이지는 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명백히 정의된 수소, 및 그의 존재가 고리 원자의 정체에 의존하는 선택적 수소(예컨대, -X가 -CH-와 같은 경우 기 X에 부착된 수소)가 포함된다. 묘사된 예시에서, R은 융합된 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 중 하나 위에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호 안에 기재된 "R"기에 바로 이어지는 아래 첨자 "y"는 변수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2, 또는 2를 초과하는 임의의 정수일 수 있고, 이는 고리 또는 고리계의 대체가능한 수소 원자의 최대 개수에 의해서만 제한된다.

이하에서 기 및 부류의 경우, 이어지는 괄호의 아래 첨자는 하기와 같이 그 기/부류를 추가로 정의한다: "(Cn)"은 기/부류에서 탄소 원자의 정확한 개수(n)를 정의한다. "(C≤n)"은 당해 기에 대해 가능한 적은 최소 개수를 갖는, 기/부류에 존재할 수 있는 탄소 원자의 최대 개수 (n)을 정의하고, 예컨대, "알켄일(_C≤8)"기 또는 "알켄(_C≤8)" 부류에서 탄소 원자의 최소 개수는 2개인 것으로 이해된다. 예를 들어, "알콕시(_C≤10)"는 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 그러한 알콕시기를 지정한다. (Cn-n')는 그 기에서 탄소 원자의 최소 개수(n) 및 최대 개수(n') 둘 다를 정의한다. 유사하게, "알킬(_C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 그러한 알킬기를 지정한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "포화된"은, 하기에 지시된 경우를 제외하고는, 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않는 그렇게 변형된 화합물 또는 기를 의미한다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우에, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 케토-엔올 호변이성질체 또는 이민/엔아민 호변이성질체의 일부로서 일어날 수 있는 탄소-탄소 이중 결합이 배제되지 않는다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "지방족"은 그렇게 변형된 화합물/기가 비환식 또는 환식이지만, 비-방향족 탄화수소 화합물 또는 기인 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄, 또는 비-방향족 고리(지환식)에서 함께 연결될 수 있다. 지방족 화합물/기는 단일 결합(알칸/알킬)에 의해 연결되어 포화될 수 있는 있거나, 또는 하나 이상의 이중 결합(알켄/알켄일) 또는 하나 이상의 삼중 결합(알킨/알킨일)으로, 불포화될 수 있다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 가지며, 탄소 및 수소 이외의 다른 원자는 갖지 않는 1가의 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH₃(Me), -CH₂CH₃(Et), -CH₂CH₂CH₃(n-Pr 또는 프로필), -CH(CH₃)₂(i-Pr, ⁱ Pr 또는 아이소프로필), -CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu), -CH(CH₃)CH₂CH₃(sec-부틸), -CH₂CH(CH₃)₂(아이소부틸), -C(CH₃)₃(tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 ^t Bu), 및 -CH₂C(CH₃)₃(네오-펜틸)는 알킬기의 비제한적인 예이다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알칸다이일"은, 부착 지점(들)으로서 1개 또는 2개의 포화된 탄소 원자(들)를 갖고, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖지 않으며, 탄소 및 수소 이외의 다른 원자는 갖지 않는, 2가의 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH₂-(메틸렌), -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂- 및 -CH₂CH₂CH₂-는 알칸다이일기의 비제한적인 예이다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알킬리덴"은 2가의 기 =CRR'를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 알킬리덴기의 비제한적인 예는 =CH₂, =CH(CH₂CH₃) 및 =C(CH₃)₂를 포함한다. "알칸"은 화합물 H-R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이며, 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되어 있었다. 이하의 기는 치환된 알킬기: -CH₂OH, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OC(O)CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂N(CH₃)₂ 및 -CH₂CH₂Cl의 비제한적인 예이다. 용어 "할로알킬"은, 1개 이상의 수소 원자가 할로기로 치환되어 있고 탄소, 수소 및 할로겐을 제외한 다른 원자가 존재하지 않는, 치환된 알킬의 아집단이다. -CH₂Cl기는 할로알킬의 비제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은, 하나 이상의 수소가 플루오로기로 치환되어 있고 탄소, 수소 및 플루오르를 제외한 다른 원자가 존재하지 않는, 치환된 알킬의 아집단이다. -CH₂F, -CF₃ 및 -CH₂CF₃ 기는 플루오로알킬기의 비제한적인 예이다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "사이클로알킬"은, 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자가 1개 이상의 비-방향족 고리 구조, 사이클로 또는 환식 구조의 일부를 형성하며, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가의 포화 지방족 기를 지칭한다. 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 -CH(CH₂)₂ (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "사이클로알칸다이일"은, 부착 지점(들)에서 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자(들)가 1개 이상의 비-방향족 고리 구조사이클로 또는 환식 구조의 일부를 형성하며, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 2가의 포화 지방족 기를 지칭한다.

는 사이클로알칸다이일기의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은 화합물 H-R을 지칭하며, 이때 R은 사이클로알킬 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. 이하의 기는 치환된 사이클로알킬기: -C(OH)(CH₂)₂,

의 비제한적인 예이다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알켄일"은 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형, 비환식 구조를 가지며, 적어도 1개의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는, 1개의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 알켄일기의 비제한적인 예는 -CH=CH₂(비닐), -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂(알릴), -CH₂CH=CHCH₃ 및 -CH=CHCH=CH₂를 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알켄다이일"은, 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형, 사이클로, 환식 또는 비환식 구조를 가지며, 적어도 1개의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는, 2가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. -CH=CH-, -CH=C(CH₃)CH₂- 및 -CH=CHCH₂-기는 알켄다이일기의 비제한적인 예이다. 알켄다이일기가 지방족이지만, 일단 양단부에서 접속되는 경우, 이 기는 방향족 구조의 일부를 형성하는 것으로부터 배제되는 것이 아님에 유의한다. 용어 "알켄"은 화학식 H-R을 가진 화합물을 지칭하며, 여기서 R은 알켄일이고 이 용어는 위에서 정의되어 있다. "말단 알켄"은 단지 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 알켄을 지칭하며, 이때의 그 결합은 분자의 하나의 말단에 비닐기를 형성한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr기는 치환된 알켄일기의 비제한적인 예이다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "사이클로알켄일"은, 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 비-방향족 고리 구조, 사이클로 또는 환식 구조의 일부를 형성하며, 적어도 1개의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는, 1가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 사이클로알켄일기의 몇몇 비제한적인 예는

을 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "사이클로알켄다이일"은, 부착 지점(들)에서 1개 또는 2개의 탄소 원자(들)를 갖고, 상기 탄소 원자(들)가 1개 이상의 비-방향족 고리 구조, 사이클로 또는 환식 구조의 일부를 형성하며, 적어도 1개의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는, 2가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 는 사이클로알켄다이일의 비제한적인 예이다. 사이클로알켄다이일기가 지방족이지만, 일단 양단부에서 접속되는 경우, 이 기는 방향족 구조의 일부를 형성하는 것으로부터 배제되는 것이 아님에 유의한다. 용어 "사이클로알켄"은 화학식 H-R을 가진 화합물을 지칭하며, 여기서 R은 사이클로알켄일이고, 이 용어는 위에서 정의되어 있다.. 용어 "올레핀"은 용어 "알켄" 또는 "사이클로알칸"과 동의어이며, 이들 용어는 위에서 정의되어 있다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. 치환된 사이클로알켄일의 몇몇 비제한적인 예는

를 포함한다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알킨일"은, 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형, 비환식 구조를 가지며, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는, 1가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 알킨일은 1개 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하는 것은 아니다. -C≡CH, -C≤CCH₃ 및 -CH₂C≡CCH₃기는 알킨일기의 비제한적인 예이다. "알킨"은 화합물 H-R을 지칭하며, 이때 R은 알킨일이다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃ 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "아릴"은, 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자가 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하는 1가 불포화 방향족 기를 지칭하고, 여기서 고리 원자는 모두 탄소이고, 이 기는 탄소 및 수소가 아닌 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이 용어는 존재하는 제1 방향족 고리 또는 임의의 부가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아르알킬기(탄소수 한정 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐, (다이메틸)페닐, -C₆H₄CH₂CH₃(에틸페닐), 나프틸, 및 바이페닐로부터 유래된 1가의 기를 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "아렌다이일"은 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자가 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조(들)의 일부를 형성하는 2가 방향족 기를 지칭하며, 여기서 고리 원자는 모두 탄소이고, 1가 기는 탄소 및 수소가 아닌 원자로 이루어지지 않는다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이 용어는 존재하는 제1 방향족 고리 또는 임의의 부가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 또는 아르알킬기(탄소수 한정 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 비융합된 고리는 하기의 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸다이일, 또는 알켄다이일기(탄소수 한정 허용). 아렌다이일기의 비제한적인 예는

를 포함한다.

"아렌"은 화합물 H-R을 지칭하되, 여기서 R은 아릴이고 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃ 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "아르알킬"은 1가의 기 -알칸다이일-아릴을 지칭하며, 여기서 용어 알칸다이일 및 아릴은 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 아르알킬의 비제한적인 예는 페닐메틸 Bn) 및 2-페닐-에틸이다. 용어 아르알킬이 "치환된" 수식어와 사용될 경우, 알칸다이일 및/또는 아릴기로부터의 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃ 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 (3-클로로페닐)-메틸 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "헤테로아릴"은 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가진 1가의 방향족 기를 지칭하되, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로아릴기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 구성되지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아르알킬기(탄소수 한정 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 퓨란일, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소옥사졸릴, 메틸피리딘일, 옥사졸릴, 페닐피리딘일, 피리딘일, 피롤릴, 피리미딘일, 피라진일, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 트라이아진일, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티엔일 및 트라이아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착 지점으로서 질소 원자를 가진 헤테로아릴기를 지칭한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "헤테로아렌다이일"은 2개의 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자, 2개의 방향족 질소 원자, 또는 1개의 방향족 탄소 원자 및 1개의 방향족 질소 원자를 갖고, 상기 원자가 하나 이상의 방향족 고리 구조(들)를 형성하는 2가 방향족 기를 지칭하는데, 여기서 고리 원자의 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 2가 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 다른 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들 고리는 융합되거나 비융될 수 있다. 비융합된 고리는 하기의 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸다이일, 또는 알켄다이일기(탄소수 한정 허용). 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아르알킬기 (탄소수 한정 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아렌다이일기의 비제한적인 예는

를 포함한다.

"헤테로아렌"은 화합물 H-R을 지칭하되, 여기서 R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "헤테로아르알킬"은 1가의 기 -알칸다이일-헤테로아릴을 지칭하되, 여기서 용어 알칸다이일 및 헤테로아릴은 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 헤테로아르알킬의 비제한적인 예는 2-피리딜메틸 및 2-인다졸릴-에틸이다. 용어 헤테로아르알킬이 "치환된" 수식어와 함께 사용될 경우, 알칸다이일 및/또는 헤테로아릴기로부터의 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -N₃, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. 치환된 헤테로아르알킬의 비제한적인 예는 (3-클로로퀴놀릴)-메틸 및 2-클로로-2-티엔일-에트-1-일이다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 부착 지점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 일부를 형성하는 1가 비-방향족 기를 지칭하는데, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로사이클로알킬기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 다른 원자로 구성되지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어는 고리 또는 고리계에 부착된 1개 이상의 알킬기(탄소수 한정 허용)의 존재를 배재하지 않는다. 또한, 이 용어는, 얻어지는 기가 비-방향족을 남긴다는 전제 하에, 고리 또는 고리계 내 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 옥시란일 및 옥세탄일을 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "헤테로사이클로알칸다이일"은, 2개의 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자, 2개의 질소 원자, 또는 1개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖고, 상기 원자가 1개 이상의 고리 구조(들)의 일부를 형성하는 2가의 환식 기를 지칭하되, 여기서 고리 원자의 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 2가의 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 다른 원자로 구성되지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 비융합된 고리는 하기: 공유 결합, 알칸다이일, 또는 알켄다이일기(탄소수 한정 허용) 중 하나 이상을 통해서 연결될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이 용어는 고리 또는 고리계에 부착된 1개 이상의 알킬기(탄소수 한정 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 또한 이 용어는, 얻어지는 기가 비-방향족을 남긴다는 전제 하에, 고리 또는 고리계 내 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로사이클로알칸다이일기의 비제한적인 예는

를 포함한다.

이들 용어가 "치환된" 수식어와 함께 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, -S(O)₂NH₂, 또는 -C(O)OC(CH₃)₃(tert-부틸옥시카보닐, BOC)로 대체되었다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "아실"은 -C(O)R기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 용어는 위에서 정의되어 있다. -CHO, -C(O)CH₃ (아세틸, Ac), -C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH₂CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)₂, -C(O)CH(CH₂)₂, -C(O)C₆H₅, -C(O)C₆H₄CH₃, -C(O)CH₂C₆H₅, -C(O)(이미다졸릴)기는 아실기의 비제한적인 예이다. "티오아실"은, -C(O)R기의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것 -C(S)R을 제외하고, 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는, 수소 원자의 적어도 1개가 -CHO로 대체되어 있는, 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자(만약에 존재하는 경우, 카보닐 또는 티오카보닐기에 직접적으로 부착된 수소 원자를 포함함)는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. -C(O)CH₂CF₃, -CO₂H(카복실), -CO₂CH₃(메틸카복실), -CO₂CH₂CH₃, -C(O)NH₂ (카바모일) 및 -CON(CH₃)₂기는 치환된 아실기의 비제한적인 예이다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알킬아미노"는 -NHR기를 지칭하되, 여기서 R은 알킬이며, 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 알킬아미노기의 비제한적인 예는 -NHCH₃ 및 -NHCH₂CH₃를 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "다이알킬아미노"는 -NRR'기를 지칭하되, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 알킬기일 수 있거나, 또는 R과 R'는 합쳐져서 알칸다이일을 나타낼 수 있다. 다이알킬아미노기의 비제한적인 예는 -N(CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂CH₃), 및 n-피롤리딘일을 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알콕시아미노", "사이클로알킬아미노", "알켄일아미노", "사이클로알켄일아미노", "알킨일아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노" 및 "알킬설포닐아미노"는, -NHR로서 정의된 기를 지칭하며, 여기서 R은 각각 알콕시, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 알킬설포닐이다. 아릴아미노기의 비제한적인 예는 -NHC₆H₅이다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "아미도"(아실아미노)는, -NHR기를 지칭하며, 여기서 R은 아실이고, 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 아미도기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH₃이다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알킬이미노"는 2가의 =NR을 지칭하되, 여기서 R은 알킬이며, 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 용어 "알킬아미노다이일"은 2가의 기 -NH-알칸다이일-, -NH-알칸다이일-NH-, 또는 -알칸다이일-NH-알칸다이일-을 지칭한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다. -NHC(O)OCH₃ 및 -NHC(O)NHCH₃ 기는 치환된 아미도기의 비제한적인 예이다.

"치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알콕시"는 -OR기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬이고, 이 용어는 위에서 정의되어 있다. 비제한적인 예는 -OCH₃ (메톡시), -OCH₂CH₃(에톡시), -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂(아이소프로폭시) 및 -OC(CH₃)₃(tert-부톡시)를 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "사이클로알콕시", "알켄일옥시", "알킨일옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시", 및 "아실옥시"는, 각각, R이 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아실인, -OR로서 정의된 기를 지칭한다. 용어 "알콕시다이일"은 2가의 기 -O-알칸다이일-, -O-알칸다이일-O-, 또는 -알칸다이일-O-알칸다이일-을 지칭한다. "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는, 각각, R이 알킬 및 아실인 -SR기를 지칭한다. 용어 "알코올"은, 수소 원자의 적어도 하나가 하이드록시기로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응한다. 용어 "에터"는, 수소 원자의 적어도 하나가 알콕시 또는 사이클로알콕시기로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알칸 또는 사이클로알칸에 대응한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂로 대체되었다.

본 출원의 맥락에서 "염기"는 양성자를 수용할 수 있는 단 한 쌍의 전자를 갖는 화합물이다. 염기의 비제한적인 예는 트라이에틸아민, 금속 수산화물, 금속 알콕사이드, 금속 수소화물 또는 금속 알칸을 포함할 수 있다. 알킬리튬 또는 유기리튬은 화학식 알킬_(C≤12)-Li의 화합물이다. 질소계 염기는 알킬아민, 다이알킬아미노, 트라이알킬아민, 질소 함유 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로아렌이고, 여기서 염기는 양성자를 수용하여 양으로 하전된 종을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 질소계 염기는 4,4-다이메틸피리딘, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민일 수 있었다. 금속 알콕사이드는, 접속 지점이었던 산소 원자가 여분의 전자, 따라서 금속 이온에 의해 전하 균형을 이루는 음하전을 갖는 알콕시기이다. 예를 들어, 금속 알콕사이드는 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 메톡사이드일 수 있었다.

본 출원의 맥락에서 "산화제"는 전사를 수용함으로써 화합물의 산화를 일으키는 화합물이다. 산화제의 몇몇 비제한적인 예는 산소 가스, 퍼옥사이드, 아염소산염, 차아염소산염 또는 크롬 화합물, 예컨대, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 하이드로브로민산이다.

본 출원의 맥락에서 "금속"은 제I족 또는 제II족의 전이 금속 또는 금속이다. 이것은, 또한, 제한 없이, 붕소 및 알루미늄과 같은 제13족 원소일 수 있다.

"루이스산"은 한쌍의 전자를 수용할 수 있는 원자 또는 작용기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 루이스산은 금속 원자이다. 어떠한 이론에도 얽매이는 일 없이, 루이스산은 결합의 분극화를 증대시킴으로써 부착된 하나 이상의 기의 반응성을 증가시킨다.

본 출원의 맥락에서 "링커"는 본 개시내용의 화합물에 하나 이상의 분자를 연결시키는데 이용될 수 있는 2가의 화학적 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 링커는, 각 단부 상에서 화합물에 하나 이상의 분자를 연결하는데 이용되는 반응성 작용기, 예컨대. 카복실, 아마이드, 아민, 하이드록시, 머캅토, 알데하이드, 또는 케톤을 함유한다. 몇몇 비제한적인 예에서, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -C(O)CH₂CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂NH-, -NHCH₂CH₂NH- 및 -(OCH₂CH₂)_n-(여기서 n은 1 내지 1000임)은 링커이다.

"아민 보호기"는 당해 분야에서 잘 이해되고 있다. 아민 보호기는 분자의 일부 다른 부분을 변형시키는 반응 동안에 아민기의 반응성을 방지하고 목적으로 하는 아민을 생성하기 위해 용이하게 제거될 수 있는 기이다. 아민 보호기는 적어도 본원에 참고로 편입되는 문헌[Greene and Wuts, 1999]에서 확인할 수 있다. 아미노 보호기의 몇몇 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트라이플루오로아세틸, 트라이클로로아세틸, o-나이트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-나이트로벤조일 등; 설포닐기, 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 알콕시- 또는 아릴옥시카보닐기(보호된 아민으로 우레탄을 형성함), 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 2-나이트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-나이트로-4,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트라이메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-다이메틸-3,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(Boc), 다이아이소프로필메톡시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐, 2-트라이메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc), 페녹시카보닐, 4-나이트로페녹시카보닐, 플루오렌일-9-메톡시카보닐(Fmoc), 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 아르알킬기, 예컨대, 벤질, 트라이페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴기, 예컨대, 트라이메틸실릴 등을 포함한다. 부가적으로, "아민 보호기"는 1차 아민 상의 둘 모두의 수소 원자가 단일 보호기로 대체되도록 2가 보호기일 수 있다. 이러한 상황에서, 아민 보호기는 프탈이미드(phth) 또는 이의 치환된 유도체일 수 있고, 여기서 용어 "치환된"은 상기에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로겐화 프탈리미드 유도체는 테트라클로로프탈이미드(TCphth)일 수 있다.

"하이드록실 보호기"는 당업계에서 잘 이해되고 있다. 하이드록실 보호기는 분자의 일부 다른 부분을 변형시키는 반응 동안에 하이드록실 기의 반응성을 방지하고 목적으로 하는 하이드록실을 생성하기 위해 용이하게 제거될 수 있는 기이다. 하이드록실 보호기는 적어도 본 명세서에 참고로 편입되는 문헌[Greene and Wuts, 1999]에서 확인될 수 있다. 하이드록실 보호기의 몇몇 비제한적인 예는 아실기, 예컨대, 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트라이플루오로아세틸, 트라이클로로아세틸, o-나이트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-나이트로벤조일, 등; 설포닐기, 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 아실옥시기, 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 2-나이트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-나이트로-4,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트라이메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-다이메틸-3,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(Boc), 다이아이소프로필메톡시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐, 2-트라이메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc), 페녹시카보닐, 4-나이트로페녹시카보닐, 플루오렌일-9-메톡시카보닐(Fmoc), 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 아르알킬기, 예컨대, 벤질, 트라이페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴기, 예컨대, 트라이메틸실릴 등을 포함한다.

"티올 보호기"는 당해 분야에서 잘 이해되고 있다. 티올 보호기는 분자의 일부 다른 부분을 변형시키는 반응 동안에 머캅토기의 반응성을 방지하고 목적으로 하는 머캅토기를 생성하기 위해 용이하게 제거될 수 있는 기이다. 티올 보호기는 적어도 본원에 참고로 편입되는 문헌[Greene and Wuts, 1999]에서 확인될 수 있다. 티올 보호기의 몇몇 비제한적인 예는, 아실기, 예컨대, 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트라이플루오로아세틸, 트라이클로로아세틸, o-나이트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-나이트로벤조일, 등; 설포닐기, 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 아실옥시기, 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 2-나이트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-나이트로-4,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트라이메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-다이메틸-3,5-다이메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(Boc), 다이아이소프로필메톡시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐, 2-트라이메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc), 페녹시카보닐, 4-나이트로페녹시카보닐, 플루오렌일-9-메톡시카보닐(Fmoc), 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 아르알킬기, 예컨대, 벤질, 트라이페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴기, 예컨대, 트라이메틸실릴 등을 포함한다.

"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는, 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만, 3차원에서 그러한 원자의 배열이 상이한, 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 좌측 및 우측과 같이, 서로의 거울상 이미지인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 카이럴 분자는 입체중심 또는 입체성 중심으로도 언급되고, 임의의 2개의 기의 교환이 입체이성질체를 초래하도록 기를 함유하는 분자에서, 반드시 원자가 아니더라도, 임의의 지점인, 카이럴 중심을 포함한다. 유기 화합물에서, 카이럴 중심은, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체중심이 될 가능성이 있지만, 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이다. 분자는 다중 입체중심을 가질 수 있고, 이는 다수의 입체이성질체를 제공한다. 그의 입체이성질이 사면체 입체성 중심(예컨대, 사면체 탄소)에 기인한 화합물에서, 이론적으로 가능한 입체이성질체의 총 개수는 2ⁿ을 초과하지 않을 것이며, 여기서 n은 사면체 입체중심의 개수이다. 대칭을 갖는 분자는 종종 입체이성질체의 최대 가능한 개수보다 더 적게 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물로 지칭된다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 하나의 거울상이성질체가 50%를 초과하는 양으로 존재하도록 광학이성적으로 증폭될 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 분해되거나 분리될 수 있다. 그의 입체화학이 정의되어 있지 않은 임의의 입체중심 또는 카이럴성(chirality)의 축의 경우에, 입체중심 또는 카이럴성의 축이 그의 R 형태, S 형태, 또는 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 포함하는, R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 어구 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 조성물이 15% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 더욱더 바람직하게는 5% 이하, 또는 가장 바람직하게는 1% 이하의 다른 입체이성질체(들)를 함유하는 것을 의미한다.

VII. 실시예

이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하기 위하여 포함된다. 당업자는 이어지는 실시예에 개시된 수법들이 본 발명의 실시에 있어서 잘 작용하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 당업자라면, 본 발명을 고려하여, 많은 변경이 개시된 구체적인 실시형태에서 이루어질 수 있으며 본 발명의 요지 및 범주를 벗어나지 않고 여전히 동등하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.

실시예 1 - 트라이옥사카신 및 이의 유사체의 합성

트라이옥사카신의 폴리옥시지네이트된 2,7-다이옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄계는 이의 구조에 대한 전략 및 실험에 관하여 구체적인 주의를 필요로 하는 가장 흥미로운 구조 모티프이다. 도 2는, 일 실시형태에 있어서, 역합성 형식으로 DC-45-A2 (1)를 향하여 디자인된 전략을 제공한다. 따라서, 1의 헤미아세탈 모이어티의 분리에 이은 작용기 변형에 의해 진보된 전구체 5를 초래하였으며, 이의 표적 분자로의 전환은 순차적이고도 선택적인 탈보호/산화를 통해 상정될 수 있었다. 에폭시케톤 자리옮김을 통한 5 내의 바이사이클로[2.2.1]헵탄의 분해(dismantling)(Gaoni, 1968; Waserman et al., 1969; Wasserman et al., 1986a; Wasserman et al., 1986b; Wasserman et al., 1988a; Wasserman et al., 1988b; Naruse et al., 1988a; Naruse et al., 1988b; Evans et al., 1991)는 에폭시케톤 6을 전구체로서 드러내보였고, 이의 기원은 도 2에 나타낸 분리를 통해서 주된 구축 블럭 7 내지 10[예컨대, a) 하우저-크라우스 환화(Hauser-Kraus annulation); b) 스틸 반응(Stille reaction); c) 비대칭 조르겐센 에폭시화; 및 d) 베일리스-힐만 반응(Baylis-Hillman reaction)]으로 도로 추적될 수 있었다. 주된 에폭시케톤 자리옮김(6→5, 도 2)은, 도 2에 도시된 바와 같이(구조 6 상의 화살표 참조), C6에서 입체 배치의 반전을 포함하는 적절한 한 자리 루이스산의 작용을 통해서 입체- 및 위치선택적 방식으로 유도 가능한 것으로 추정되었다.

반응식 1. 주된 구축 블럭 10의 합성. 시약 및 조건: a) OsO₄(4% w/v 수성 용액, 0.02 당량), NMO(1.0 당량), 아세톤, 25℃, 72시간, 50%; b) TBSCl(2.4 당량), 이미다졸(5.0 당량), CH₂Cl₂, 25℃, 48시간, 92%; c) mCPBA(1.4 당량), NaHCO₃(2.0 당량), 사이클로헥산, 25℃, 17시간, 89%; d) 15(2.0 당량), nBuLi(2.0 당량), THF, 0→25℃, 18시간, 94%, 89% ee; e) PMBTCA(2.5 당량), TrBF₄(0.05 당량), THF, 25℃, 1시간; then TBAF(7.0 당량), THF, 66℃, 4시간, 84%; f) TEMPO(3.0 당량), pTSA(3.0 당량), CH₂Cl₂, 0℃, 45분, 74%; g) TBSCl(1.8 당량), 이미다졸(3.0 당량), CH₂Cl₂, 25℃, 1.5시간, 99%. NMO = N-메틸몰폴린-N-옥사이드, TBSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, PMBTCA = 4-메톡시벤질-2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트, TrBF₄ = 트라이틸테트라플루오로보레이트, TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드e, TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시, pTSA = 파라-톨루엔설폰산, THF = 테트라하이드로퓨란.

요구된 사이클로헥센온 10은, 반응식 1로부터 요약된 바와 같이, 사이클로헥사다이엔 11로부터 거울상이성질체 선택적으로 제조되었다. 따라서, 11에 업존(Upjohn) 다이하이드록실화(OsO₄ 촉매, NMO, 수율 50%)를 시행하여 얻어진 다이올 12를 실릴화하여 비스-TBS 에터 13(TBSCl, 수율 92%)을 제공하였다. 후자의 에폭시화(mCPBA, 수율 89%)에 의해 선택적으로 에폭사이드 14를 얻었고, 이는 nBuLi의 존재 하에 (-)-노르에페드린-유도 아민 15와의 위치선택적 개환에 의해 알릴 알코올 16을 수율 94% 및 89% ee로 제공하였다(Maras et al., 1998; O'brien et al., 1998; Coleman et al., 1999; deSousa et al., 2002). 이 알코올의 4-메톡시벤질-2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트(PMBTCA)에 의한 보호에 이어서 TBAF-유도 탈실릴화를 실시하여 PMB-에터 다이올 17을 수율 84%로 제공하였다. 후자의 알릴 알코올의 선택적 산화(TEMPO, pTSA, 수율 74%)(Banwell et al., 1994)는 하이드록시엔온 18을 제공하였으며, 이의 실릴화(TBSCl, 수율 99%)는 표적화된 주된 구축 블럭 엔온 10을 초래하였다.

반응식 2. 주된 구축 블럭 21의 합성. 시약 및 조건: a) NIS(1.4 당량), DCE, -10℃, 6시간; b) MOMCl(1.3 당량), DIPEA(3.0 당량), CH₂Cl₂, 25℃, 6시간, 두 단계에 걸쳐서 50%; c) 9(1.0 당량), 10(1.0 당량) tBuOLi(3.0 당량), THF, -78℃, 0.5시간; 이어서 Me₂SO₄(10 당량), 0℃, 5시간, 69%; d) MgBr₂·OEt₂(3.0 당량), THF, 0℃, 15분; e) tBu₂Si(OTf)₂(1.2 당량), 2,6-루티딘(2.5 당량), DMF, 0℃, 0.5시간, 두 단계에 걸쳐서 85%. NIS = N-아이오도숙신이미드, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드.

엔온 10은 하우저-크라우스 환화(Hauser et al., 1978; Kraus et al., 1978)를 통해서 용이하게 접근 가능한 아이오도사이아노프탈라이드 유도체 9와 커플링되고, 그리고 생성물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 중간체 21로 조성되었다. 따라서, 아이오도사이아노프탈라이드 9[공지된 사이아노프탈라이드 19(Nicolaou et al., 2009)로부터 순차적 요오드화(NIS) 및 MOM 보호(MOMCl, DIPEA, 전체 수율 50%)에 의해 제조됨]는 tBuOLi(-78℃)(

et al., 2011; Magauer et al., 2013; Nicolaou et al., 2009)의 존재 하에 엔온 10과 반응하고, 얻어진 p-다이하이드로퀴논 유도체는 Me₂SO₄와 선택적으로 메틸화되어 삼환식계 20을 전체 수율 69%로 제공하였다. 후자의 중간체로부터 MgBr₂·OEt₂에 의해 MOM기를 제공하고 나서(Yang et al., 2009) 이어서 tBu₂Si(OTf)₂ 및 2,6-루티딘에 의한 처리에 의해서 실릴화된 생성물 21을 전체 수율 85%로 제공하였다.

반응식 3. 비스-고리화 전구체 에폭시케톤 6의 합성. 시약 및 조건: a) Pd(PPh₃)₄(0.2 당량), 8(3.0 당량), CuTC(1.2 당량), DMF:THF 1:1, 85℃, 12시간, 74%; b) TEMPO(0.1 당량), PIDA(1.3 당량), CH₂Cl₂, 25℃, 4시간, 89%; c) 24(0.2 당량), 유레아·H₂O₂(7.0 당량), CHCl₃:H₂O 20:1, 25℃, 7시간; d) 7(10 당량), DABCO(0.5 당량), 4-나이트로페놀(0.5 당량), THF, 25℃, 12시간; e) TMS-imid(1.0 당량), CH₂Cl₂, 25℃, 0.5시간, 세 단계에 걸쳐서 36%, C4에서 d.r. 대략 3:1. CuTC = 구리(I)-티오펜-2-카복실레이트, PIDA = 아이오도벤젠 다이아세테이트, DABCO =　1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, TMS-imid = N-트라이메틸실릴이미다졸.

중간체 21은 반응식 3에 요약된 바와 같이 주된 고리화 전구체 6으로 진행되었다. 따라서, 아릴 아이오다이드 21의 스탄난 8과의 스틸 커플링(Pilli et al., 1998)은 CuTC 및 촉매량의 Pd(PPh₃)₄의 존재 하에 진행되어(Pulukuri et al., 2012) to afford 알릴 알코올 22(수율 74%)을 제공하였으며, 이의 TEMPO 및 PIDA에 의한 산화는 알데하이드 23(수율 89%)을 제공하였다. α,β-불포화 알데하이드 23(24 촉매, 유레아·H₂O₂)의 조르겐센 비대칭 에폭시화(Marigo et al., 2005)는 에폭시알데하이드 25를 초래하였고, 이것은 정제 없이 엔온 7(Edwards et al., 2003)(DABCO, 4-나이트로페놀)과의 베일리스-힐만 반응(Baylis-Hillman reaction )이 시행되어 불안정한 하이드록시에폭사이드 26을 제공하였다. 후자는 N-트라이메틸실릴이미다졸(TMS-imid)로 즉시 보호되어 표적화된 전구체 6(+C4-에피-6, d.r. 대략 3:1)을 세 단계에 걸친 수율 36%로 제공하였다.

반응식 4. 전구체 에폭시케톤 6의 비스-고리화. 시약 및 조건: a) SnCl₄ (0.05 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 1시간, C4에서 d.r. 대략 13:1, 37%; b) BF₃·OEt₂ (0.3 당량), CH₂Cl₂, -78℃, 3시간, 54% (5a), 18% (5b).

손으로 끝에서 두 번째 비스-고리화 전구체 6에 의하면, 이 단계는 성장 중인 분자의 표적화된 2,7-다이옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄계를 구축하기 위하여 이제 갈망하던 캐스케이드 폐환을 위한 준비를 하였다. 이를 위하여 그리고 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 에폭시케톤 6(C4-부분입체이성질체의 대략 3:1 혼합물)을 -78℃에서 CH₂Cl₂ 중 촉매량의 BF₃·OEt₂(한자리 루이스산)과 반응시켜서, 목적으로 하는 생성물을 C4-부분입체이성질체(d.r. 대략 3:1)의 혼합물(5a, C4-α-부분입체이성질체, 수율 54%; 5b, C4-β-부분입체이성질체, 수율 18%)로서 제공하였다. 부분입체이성질체 5a 및 5b의 C4 및 C6 입체 배치의 할당은 그들의 H4, H5, H6 커플링 상수(5a: J _4,5 = 4.8 Hz, J _5,6 = 3.0 Hz; 5b: J _4,5 = 0 Hz, J _5,6 = 3.6 Hz)에 기초하였다(Padwa et al., 1991; Kraehenbuehl et al., 1995; Kraehenbuehl et al., 1998; Muthusamy et al., 2002).두 화합물은 C6에서 단일 부분입체이성질체(역전된 입체 배치)로서 얻어졌다. 반응은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 전이 상태 TS-6

B 및 TS'-6

B를 통해서 진행하는 것으로 가정된다. 이와 대조적으로, -78℃에서 CH₂Cl₂ 중 촉매량의 두자리 루이스산 SnCl₄와의 기질 6의 반응은 C6(J ₅ _,6 = 0 Hz)에서 반대 부분입체이성질체, 27 (+C4-에피-27)(수율 37%, d.r. ca. 13:1)로 얻어졌다. 이 반응은 전이 상태 TS- 6

S n 및 TS'- 6

Sn을 통해서 진행되는 것으로 가정되며, 후자는 C6에서 입체 배치의 역전을 초래하는 그의 더욱 입체적으로 번잡한 대안적인 이형태체 TS"-6

Sn에 비해서 선호된다(반응식 4 참조). 이들 결과는 목적으로 하는 입체 배치를 갖는 다이옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄 구조 모티프의 구성을 위한 전략이 기초를 이루는 제안된 한자리 루이스산-촉매화된 에폭시케톤 자리옮김을 뒷받침한다.

반응식 5. 트라이옥사카신 DC-45-A2(1)의 전합성의 완료. 시약 및 조건: a) TFA (0.1M, 10 당량), THF:H₂O 5:1, 25℃, 6시간, 65% 및 회수된 5a, 24%; b) OsO₄(4% w/v, 수성 용액, 0.2 당량), NMO(0.48M 수성 용액, 4.0 당량), 아세톤, 25℃, 12시간; c) TsCl(5.0 당량), Et₃N(10 당량), DMAP(0.2 당량), CH₂Cl₂, 0→25℃, 5시간; d) K₂CO₃(2.0 당량), MeOH, 0℃, 3시간, 세 단계에 걸쳐서 82%; e) TPAP(0.2 당량), NMO·H₂O(3.0 당량), CH₂Cl₂, 0℃, 2시간, 93%; f) Et₃N·3HF(3.0 당량), CH₃CN, 25℃, 15분, 88%; g) DDQ(2.0 당량), CH₂Cl₂:H₂O 10:1, 25℃, 1시간, 93%; h) Et₃N·3HF(20 당량), CH₃CN, 25℃, 13시간, 86%. TFA = 트라이플루오로아세트산, TsCl = 4-톨루엔설포닐 클로라이드, DMAP = 4-다이메틸-아미노피리딘, TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, DDQ = 2,3-다이클로로-5,6-사다이이아노-1,4-벤조퀴논.

표적화된 분자의 가장 도전적인 구조 영역을 구축함에 있어서의 성공에 따라서, 에폭사이드 모이어티의 부착, C4에서의 산화, 및 탈보호를 포함하는 합성의 나머지 과업이 완료되었다. 따라서, 진보된 중간체 5a(주 부분입체이성질체)는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 표적화된 천연 산물 (1)로 전환되었다. 그러므로, 5a의 TMS-에터의 선택적 분할에 의해 알릴 알코올 28(TFA, 65%)을 제공하였고 5a(수율 24%)를 회수하였다. 28로부터 mCPBA 또는 tBuOOH/VO(acac)₂ 에폭시화를 통해서 목적으로 하는 에폭사이드 29를 얻는데 있어서의 난점으로 인해, 28(OsO₄ 촉매, NMO) 내의 올레핀 결합의 부분입체이성질체 선택적 업존 다이하이드록실화를 포함하는 3-단계 공정의 사용에 이어서 얻어진 트라이올(TsCl, Et₃N, DMAP 촉매)의 선택적 모노토실화 및 에폭사이드 형성(K₂CO₃, MeOH, 전체 수율 82%)이 수행되었다. 하이드록시에폭사이드 29의 TPAP-촉매화된 산화에 의해 케토에폭사이드 30(수율 93%)을 초래하였고, 이는 순차적으로 그리고 선택적으로 탈보호되어 트라이옥사카신 유도체 31(Et₃N·3HF, 3.0 당량, 15분, 수율 88%) 및 32(DDQ, 수율 93%)를 제공할 수 있었다. 마지막으로, 트라이옥사카신 DC-45-A2(1)를 그의 TBS-에터 32로부터 Et₃N·3HF(과량, 13시간, 수율 86%)에의 노출에 의해 유리시켰다. 합성 1은 문헌에 보고된 것(Shirahata et al., 1984;

et al., 2011)과 동일한 물리적 특성(즉, ¹H 및 ¹³C NMR 및 질량 분광)을 나타내었다.

실시예 2 - 일반적인 방법 및 재료

모든 반응은, 달리 지적되지 않는 한, 무수 조건 하에 건조 용매를 사용하여 아르곤 분위기 하에 수행되었다. 건조 아세토나이트릴(CH₃CN), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 메탄올, 다이클로로메탄(CH₂Cl₂), 트라이에틸아민(Et₃N) 및 테트라하이드로퓨란(THF)은 활성화 알루미나 칼럼을 통해 상업적으로 입수 가능한 사전-건조된 무산소(oxygen-free) 제형을 통과시킴으로써 얻었다. 무수 아세톤, 사이클로헥산, 클로로폼(CHCl₃) 및 1,2-다이클로로에탄(DCE)은 상업적 공급처로부터 구입하였고, 아르곤 하에 저장하였다. 수율은, 달리 기재되지 않는 한, 크로마토그래피적으로 그리고 분광학적으로(¹H NMR) 균질한 물질을 지칭한다. 시약은 최고 상용 품질로 구매하였고 달리 기재되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 반응은 시각화 베제(visualizing agent)로서 UV 광선, 그리고 전개 제제(developing agent)로서 포스포몰리브덴산 및 과망간산칼륨의 염기성 수용액 및 열을 사용하여 0.25㎜ 이. 머크(E. Merck) 실리카겔 플레이트(60F₂₅₄) 상에서 수행된 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 아크로스 오르가닉스(Acros Organics) 실리카겔(60, 입자 크기 0.035 내지 0.070㎜)은 플래시 칼럼 크로마토그래피를 위하여 사용하였다.

NMR 스펙트럼을 브루커 아밴스(Bruker Avance) III HD 600 MHz 기기 상에서 기록하였고 298 K에서 내부 기준물질로서 잔여 비중수소화된 용매(CDCl₃, δ_H = 7.26 ppm, δ_C = 77.00 ppm)를 이용해서 보정하였다. 이하의 약어가 다중도를 나타내는데 이용되었다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q= 사중항, m = 다중항, br = 브로드(broad). 적외선(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 100 FT-IR 분광기 상에서 기록하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(HRMS)은 MALDI(matrix-assisted laser-desorption ionization) 또는 ESI(electrospray ionization)를 사용해서 ESI-TOF 소스 계면 및 VG ZAB-ZSE 질량 분광계로 작동하는 이온 트랩-비행시간 질량 분광계(시마즈사(Shimadzu), 메릴랜드주 컬럼비아 소재) 상에서 기록하였다. 광학 회전은 589.44㎚에서 100㎜ 셀 및 표시된 용매 및 농도를 이용해서 슈미트+핸쉬(Schmidt+Haensch) 폴라트로닉(Polartronic) M100 편광계 상에 기록되었다.

실시예 3 - 화합물 특성 규명

다이올 12: 25℃에서 아세톤(780㎖) 중 N-메틸몰폴린-N-옥사이드(42.2g, 312 m㏖)의 교반된 용액에 1,4-사이클로헥사다이엔(25.0g, 312 m㏖, 1.0 당량) 및 OsO₄(4% w/v 수성 용액, 39.7㎖, 6.24 m㏖, 0.02 당량)를 첨가하고, 얻어진 흑색 현탁액을 이 온도에서 72시간 동안 교반하였다. Na₂SO₃(25.0g)를 이어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 헹구고 나서 농축시켜 표제의 화합물(12, 17.9g, 157 m㏖, 50%)을 무색 고체로서 제공하였다. 12: R _f = 0.23(실리카겔, EtOAc); m.p. 71 - 72℃(EtOAc); FT-IR(순수(neat)): V_max = 3292, 3022, 2906, 1649, 1433, 1371, 1331, 1079, 1057, 1049, 975, 895, 755, 662 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 5.58 (t, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.36 (dd, J = 6.0, 16.2 Hz, 2 H), 2.25 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.17 (br s, 1 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 123.7, 68.9, 31.0 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₆H₁₀NaO₂ ⁺ [M+Na]⁺ 137.0573, 확인치 137.0572. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다. (Mara et al., 1998)

비스 -TBS 에터 13: 25℃에서 CH₂Cl₂ 중 다이올 12(6.27g, 54.9 m㏖)의 교반된 용액에 이미다졸(18.7g, 274 m㏖, 5.0 당량) 및 TBSCl(19.9g, 132 m㏖, 2.4 당량)을 첨가하였다. 이 온도에서 48시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(2 × 100㎖)로 세척하고, 이때 합한 수성 층을 CH₂Cl₂(5 × 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:200)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13, 17.4g, 50.7 m㏖, 92%)을 무색 오일로서 제공하였다. 13: R _f = 0.37 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:100); FT-IR (순수): V_max = 2954, 2927, 2894, 2857, 1472, 1373, 1250, 1215, 1121, 1094, 1074, 1006, 827, 772 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 5.50 (t, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.21 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 2 H), 2.13 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 2 H), 0.88 (s, 18 H), 0.06 (s, 6 H), 0.05 (s, 6 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 124.1, 70.7, 32.6, 25.9, 18.2, -4.4, -4.9 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₁₈H₃₉O₂Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 343.2483, 확인치 343.2474. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다(O'brien et al., 1998).

에폭사이드 14: 25℃에서 사이클로헥산(500㎖) 중 비스-TBS 에터 13(16.7g, 48.8 m㏖)의 교반된 용액에 NaHCO₃(8.19g, 97.5 m㏖, 2.0 당량) 및 mCPBA(11.8g, 대략 30% 수분 함량, 68.3 m㏖, 1.4 당량)을 조금씩 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 Na₂SO₃(10% 수성, 300㎖)로 반응 중지(quenching)시킨 후, 수성 층을 CH₂Cl₂(2 × 400㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:30)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14, 15.5g, 43.2 m㏖, 89%)을 무색 오일로서 제공하였다. 14: R _f = 0.32 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:30); FT-IR (순수): V_max = 2952, 2928, 2894, 2856, 1472, 1371, 1250, 1135, 1101, 1076, 998, 956, 879, 827, 805, 773 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 2.08 - 2.00 (m, 4 H), 0.88 (s, 18 H), 0.05 (s, 6 H), 0.04 (s, 6 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 68.8, 52.1, 31.3, 25.9, 18.2, -4.5, -4.8 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₁₈H₃₉O₃Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 359.2427, 확인치 359.2432. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다. (O'brien et al., 1998)

(-)- 노르에페드린 -유도 아민 15: 아민 15는 원래의 절차(Colman et al., 1999)에 따라 제조하였다. 15: R _f = 0.10 (실리카겔, CH₂Cl₂ 중 10% MeOH); [α]²⁵ _D = -22.8 (c = 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.36 - 7.32 (m, 4 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 2.64 - 2.62 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 (qd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1 H), 1.82 - 1.80 (m, 4 H), 1.70 (br s, 1 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 141.9, 128.0, 127.9, 126.5, 67.0, 66.3, 52.4, 35.5, 23.5, 13.0 ppm. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다. (Colman et al., 1999)

알릴 알코올 16: -78℃에서 THF(14㎖) 중 (-)-노르에페드린-유도 아민 15 (4.4g, 20.2 m㏖, 2.0 당량)의 교반된 용액에 nBuLi(헥산 중 2.1M, 9.6㎖, 20.2 m㏖, 2.0 당량) dropwise 20분에 걸쳐서. 이 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 재차 -78℃로 냉각시키고, THF(14㎖) 중 에폭사이드 14(3.6g, 10.1 m㏖)의 용액을 -78℃에서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 NH₄Cl(포화 수성, 25㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 Et₂O(2 × 40㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 HCl(2% 수성, 3 × 40㎖), NaHCO₃(포화 수성, 2 × 40㎖) 및 염수(25㎖)로 순차로 세척하고, 이어서 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16, 3.4g, 9.5 m㏖, 94%, 19:1 e.r. 모셔(Mosher) 에스터 분석에 의해 - Hoye et al., 2007)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 제공하였다. 16: R _f = 0.34 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); m.p. 56 - 57℃(EtOAc, 헥산); [α]²⁵ _D = -96.3 (c = 1.0, CHCl₃); FT-IR (순수): V_max = 3302, 2953, 2929, 2886, 2856, 1472, 1389, 1251, 1118, 1091, 1030, 953, 871, 829, 772, 672 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 5.74 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1 H), 4.45 - 4.43 (m, 1 H), 4.08 - 4.06 (m, 1 H), 2.27 (ddd, J = 13.3, 8.1, 5.3 Hz, 1 H), 1.57 (ddd, J = 13.2, 6.3, 2.2 Hz, 1 H), 1.46 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 0.90 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 131.1, 130.3, 69.7, 68.8, 65.9, 37.4, 26.0, 25.9, 18.4, 18.3, -4.4, -4.6, -4.8 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₁₈H₃₈NaO₃Si₂ ⁺ [M+Na]⁺ 381.2252, 확인치 381.2235. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다. (de Sousa et al., 2002)

PMB-에터 다이올 17: 25℃에서 THF(500㎖) 중 알릴 알코올 16(17.0g, 47.4 m㏖)의 교반된 용액에 트라이틸테트라플루오로보레이트(0.782g, 2.37 m㏖, 0.05 당량) 및 새롭게 제조된 4-메톡시벤질-2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트(PMB-TCA; 33.5g, 118 m㏖, 2.5 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반 후, TBAF(THF 중 1.0M, 332㎖, 7.0 당량)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세톤:펜탄 1:3→3:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17, 10.0g, 40.0 m㏖, 84%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 17: R _f = 0.38 (실리카겔, 아세톤:펜탄 2:3); m.p. 84 - 85℃(아세톤, 펜탄); [α]²⁵ _D = -135.3 (c = 1.0, CHCl₃); FT-IR (순수): V_max = 3373, 3031, 2931, 2837, 1611, 1512, 1388, 1301, 1244, 1172, 1063, 1031, 823 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.96 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 4.17 - 4.13 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.50 (s, 1 H), 2.18 (ddd, J = 13.1, 8.1, 4.9 Hz, 1 H), 1.81 (ddd, J = 13.4, 6.2, 2.4 Hz, 1 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 159.2, 130.6, 130.4, 129.4, 129.3, 113.8, 70.9, 70.4, 67.4, 66.7, 55.3, 32.7 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₁₄H₁₈NaO₄ ⁺ [M+Na]⁺ 273.1097, 확인치 273.1086.

하이드록시엔온 18: 25℃에서 CH₂Cl₂(290㎖) 중 PMB-에터 다이올 17(6.09g, 24.3 m㏖)의 교반된 용액에 p-톨루엔 설폰산 1수화물(13.9g, 72.9 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하였다. 이어서 CH₂Cl₂(30㎖) 중 TEMPO(11.4g, 72.9 m㏖, 3.0 당량)의 용액을 시린지 펌프를 통해서 30분에 걸쳐서 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 더욱 15분 동안 교반 후, 이 반응물을 NaHCO₃(포화 수성, 150㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 100㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:3 →1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18, 4.47g, 18.0 m㏖, 74%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 18: R _f = 0.40 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:1); [α]²⁵ _D = -158.8 (c = 1.0, CHCl₃); FT-IR (순수): V_max = 3449, 2934, 2865, 2838, 1691, 1612, 1513, 1247, 1173, 1106, 1060, 1033, 832 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.89 - 6.86 (m, 3 H), 6.07 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.64 - 4.59 (m, 2 H), 4.51 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 4.23 - 4.21 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53 (s, 1 H), 2.64 (dt, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H), 1.95 (dt, J = 13.2, 4.2 Hz, 1 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 200.3, 159.4, 146.6, 129.6, 129.3, 127.7, 113.9, 71.5, 69.7, 68.9, 55.2, 35.0 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₁₄H₁₇O₄ ⁺ [M+H]⁺ 249.1121, 확인치 249.1114. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다(Kato et al., 2006; Myers et al., 2011).

엔온 10: 25℃에서 CH₂Cl₂(90㎖) 중 하이드록시엔온 18(4.47g, 18.0 m㏖)의 교반된 용액에 이미다졸(3.67g, 54.0 m㏖, 3.0 당량) 및 TBSCl(4.88g, 32.4 m㏖, 1.8 당량)을 첨가하였다. 이 온도에서 1.5시간 동안 교반 후, 이 반응물을 NH₄Cl(포화 수성, 100㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10, 6.45g, 17.8 m㏖, 99%)을 무색 오일로서 제공하였다. 10: R _f = 0.54(실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = -119.5 (c = 1.0, CHCl₃); FT-IR (순수): V_max = 2953, 2929, 2885, 2856, 1696, 1612, 1513, 1249, 1172, 1147, 1077, 1036, 835, 779 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.30 - 2.20 (m, 2 H), 0.88 (s, 9 H), 0.10 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 197.4, 159.5, 147.8, 129.8, 129.5, 128.2, 114.0, 71.2, 71.1, 70.3, 55.3, 37.7, 25.7, 18.3, -4.7, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₂₀H₃₀NaO₄Si⁺ [M+Na]⁺ 385.1806, 확인치 385.1798. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다(Kato et al., 2006; Myers et al., 2011).

사이아노프탈라이드 19: 사이아노프탈라이드 19는 보고된 절차에 따라서 제조하였다(Nicolaou et al., 2009). 19: R _f = 0.52 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:1); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.40 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.00 (s, 7 H), 2.49 (s, 4 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 168.9, 156.5, 150.9, 141.9, 118.6, 115.0, 113.6, 107.0, 66.0, 22.5 ppm. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치하였다(Nicolaou et al., 2009).

아이오도사이아노프탈라이드 9: -10℃에서 DCE(100㎖) 중 사이아노프탈라이드 19(1.04g, 5.46 m㏖)의 교반된 용액에 NIS(1.61g, 7.11 m㏖, 1.3 당량)를 첨가하였다. 이 반응 플라스크를 광을 배제하기 위하여 알루미늄박으로 피복하였다. 이 온도에서 6시간 동안 교반 후, 이 반응물을 Na₂SO₃(10% 수성, 100㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:1)를 시행하여 비보호된 아이오도사이아노프탈라이드 중간체를 일부 출발 물질 19와 함께 혼합물로서(10:1의 비) 제공하였다.

25℃에서 CH₂Cl₂(50㎖) 중 상기 혼합물의 용액에 클로로메틸 메틸 에터(376㎎, 4.64 m㏖, 0.85 당량) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(478㎎, 3.71 m㏖, 0.68 당량)을 첨가하였다. 이 온도에서 6시간 동안 교반 후, 이 반응물을 NaHCO₃(5% 수성, 100㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc: 헥산 1:6)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9, 984㎎, 2.73 m㏖, 50%, 두 단계)을 황색 고체로서 제공하였다. 9: R _f = 0.33 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); m.p. 117 - 118℃(EtOAc: 헥산); FT-IR (순수): V_max = 2930, 1780, 1599, 1452, 1379, 1262, 1206, 1156, 1034, 983, 890, 770 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.29 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.54 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 164.3, 156.4, 153.3, 143.4, 118.1, 113.5, 112.2, 102.5, 101.6, 64.7, 59.0, 30.5 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₁₂H₉IO₄Si^- [M-H]^- 357.9582, 확인치 357.9575.

아릴 아이오다이드 20: -78℃에서 THF(27㎖) 중 아이오도사이아노프탈라이드 9(889㎎, 2.46 m㏖)의 교반된 용액에 tBuOLi(THF 중 1.0M, 7.40㎖, 0.740 m㏖, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 10분 동안 교반 후, THF(27㎖) 중 엔온 10(889㎎, 2.46 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서 Me₂SO₄(3.05g, 24.6 m㏖, 10 당량) was added dropwise. 얻어진 혼합물을 -5℃로 가온시키고 이 온도에서 5시간 동안 교반하고 나서 NH₄Cl(포화 수성, 150㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 × 80㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:50)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 20(1.24g, 1.70 m㏖, 69%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 20: R _f = 0.62 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:8); [α]²⁵ _D = +37.0 (c = 1.0, CHCl₃); FT-IR (순수): V_max = 2952, 2929, 2855, 1635, 1611, 1514, 1441, 1361, 1250, 1158, 1043, 1003, 924, 872, 837, 780 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.87 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.18 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.72 (ddd, J = 13.4, 5.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.18 (ddd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.25 (s, 3 H), 0.18 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 204.0, 160.1, 159.3, 156.0, 145.3, 144.8, 134.3, 130.1, 129.5, 126.6, 118.5, 118.4, 113.9, 108.9, 101.7, 100.3, 70.9, 69.4, 68.7, 62.9, 59.1, 55.3, 36.5, 30.3, 25.9, 18.5, -4.4, -5.3 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₃₂H₄₁INaO₈Si⁺ [M+Na]⁺ 731.1508, 확인치 731.1485.

아릴 아이오다이드 21: 0℃에서 THF(35㎖) 중 아릴 아이오다이드 20(1.24g, 1.70 m㏖)의 교반된 용액에 MgBr₂·OEt₂(1.32g, 5.10 m㏖, 3.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 이 온도에서 10분 동안 교반 후, 이 반응물을 H₂O(50㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 × 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. 0℃에서 DMF(17㎖) 중 상기 조질물의 교반된 용액에 2,6-루티딘(546㎎, 5.10 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 tBu₂Si(OTf)₂(896㎎, 2.04m㏖, 1.2 당량)를 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 온도에서 더욱 10분 동안 교반 후, 이 반응물을 NH₄Cl(포화 수성, 50㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 염수(3 × 100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc: 헥산 1:50)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(21, 1.16g, 1.45 m㏖, 85%, 두 단계)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 21: R _f = 0.54 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +31.7 (c = 1.0, CHCl₃); FT-IR (순수): V_max = 2933, 2896, 2859, 1701, 1600, 1560, 1514, 1471, 1399, 1359, 1249, 1157, 1064, 1007, 828, 780 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.50 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.19 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.87 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.73 (ddd, J = 13.6, 5.0, 3.1 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.15 (dt, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.14 (s, 9 H), 1.11 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.24 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.4, 159.3, 152.3, 148.9, 146.3, 143.1, 131.2, 130.2, 129.8, 129.6, 115.3, 114.7, 114.6, 113.9, 90.7, 71.3, 71.2, 69.9, 62.7, 55.3, 36.4, 29.6, 26.1, 26.0, 26.0, 21.3, 20.9, 18.7, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₃₈H₅₄IO₇Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 805.2447, 확인치 805.2470.

스탄난 8: 스탄난 8은 원래의 절차(Philli et al., 1998)에 따라서 제조하였다. 8: R _f = 0.51 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:8); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 6.29 - 6.21 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 1.52 - 1.47 (m, 6 H), 1.34 - 1.27 (m, 6 H), 0.94 - 0.84 (m, 15 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 147.0, 128.3, 66.4, 29.0, 27.3, 13.7, 9.4 ppm. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치하였다(Pilli et al., 1998).

알릴 알코올 22: DMF(26㎖) 중 아릴 아이오다이드 21 (1.06g, 1.32 m㏖), CuTC (302㎎, 1.58 m㏖, 1.2 당량) and Pd(PPh₃)₄ (305㎎, 0.264 m㏖, 0.2 당량)의 교반된 혼합물에 스탄난 8(642㎎, 1.85 m㏖, 1.4 당량)을 첨가하였다. 110℃에서 12시간 동안 교반 후, 이 반응물을 25℃로 냉각시키고, 이어서 물(40㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 염수(3 × 50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22, 718㎎, 0.977 m㏖, 74%)을 황색 발포물로서 제공하였다. 22: R _f = 0.23 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +26.8 (c = 0.85, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 3474, 2896, 2934, 2859, 1697, 1608, 1514, 1445, 1371, 1250, 1158, 1124, 1058, 1034, 1010, 938, 880, 829, 781, 662 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.40 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.59 (dt, J = 16.1, 5.7 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.73 (ddd, J = 13.5, 5.0, 3.1 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.15 (dt, J = 13.4, 2.9 Hz, 1 H), 1.13 (s, 9 H), 1.10 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.25 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.5, 159.3, 150.9, 149.9, 146.2, 134.1, 130.5, 130.3, 129.7, 129.0, 124.4, 120.9, 116.1, 115.3, 114.3, 113.9, 71.4, 71.2, 69.9, 64.9, 62.6, 55.3, 36.5, 26.2, 26.1, 26.0, 22.2, 21. 3, 20.9, 18.7, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₄₁H₅₉O₈Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 735.3743, 확인치 735.3765.

알데하이드 23: 25℃에서 CH₂Cl₂(8㎖) 중 알릴 알코올 22(600㎎, 0.799 m㏖)의 교반된 용액에 TEMPO(12.5㎎, 0.08 m㏖, 0.1 당량) 및 PhI(OAc)₂(334㎎, 1.04 m㏖, 1.3 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 4시간 동안 교반 후, 이 반응물을 Na₂SO₃(10% 수성, 20㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 10㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:11)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(23, 539㎎, 0.720 m㏖, 89%)을 황색 발포물로서 제공하였다. 23: R _f = 0.55 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +18.4 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2934, 2898, 2859, 1685, 1595, 1514, 1471, 1446, 1372, 1249, 1158, 1125, 1060, 1034, 1010, 939, 879, 828, 781, 663 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 9.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.20 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.74 (ddd, J = 13.8, 4.8, 3.0 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.18 - 2.13 (m, 1 H), 1.14 (s, 9 H), 1.11 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.24 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 195.3, 194.3, 159.4, 154.2, 150.1, 146.6, 146.3, 139.4, 132.8, 132.3, 131.5, 130.0, 129.8, 118.1, 116.1, 116.0, 115.2, 71.3, 71.3, 69.8, 62.7, 55.3, 36.3, 26.2, 26.1, 26.0, 22.3, 21.3, 20.9, 18.7, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₄₁H₅₇O₈Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 733.3585, 확인치 733.3605.

에폭시 케톤 6 (플러스 4- 에피 -6): 25℃에서 CHCl₃(21㎖) 및 H₂O(1.1㎖) 중 알데하이드 23(800㎎, 1.07 m㏖)의 교반된 용액에 유레아·H₂O₂(706㎎, 7.49 m㏖, 7.0 당량) 및 (S)-(-)-α,α-다이페닐-2-피롤리딘 메탄올 트라이메틸실릴 에터(24, 70.2㎎, 0.218 m㏖, 0.2 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 7시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 H₂O(2 × 50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 에폭사이드 25를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.

25℃에서 THF(21㎖) 중 상기 조질의 에폭사이드 25의 용액에 DABCO(60.0㎎, 0.535 m㏖, 0.5 당량), 4-나이트로페놀(74.8㎎, 0.535 m㏖, 0.5 당량) 및 엔온 7(Edwards et al., 2003)(1.39g, 10.7 m㏖, 10 당량)을 첨가하였다. 이 온도에서 12시간 동안 교반 후, 이 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 염수(2 × 50㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:4→1:2)에 의해 정제시켜 많은 미확인 부산물을 함유하는조질의 알코올 26을 제공하였다.

위에서 얻어진 조질의 알코올 26을 CH₂Cl₂(10㎖)에 용해시키고, n-트라이메틸실릴이미다졸(120㎎, 0.856 m㏖, 0.8 당량)을 0℃에서 교반하에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 2㎖로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:CH₂Cl₂:헥산 1:1:12)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 6(플러스 C4-에피-6)(355㎎, 0.373 m㏖, d.r. 대략 3:1, 36%, 세 단계)을 황색 발포물로서 제공하였다. 6(플러스 C4-에피-6): R _f = 0.56(실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +16.8 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2934, 2898, 2859, 1696, 1614, 1560, 1514, 1471, 1445, 1371, 1250, 1158, 1055, 1010, 938, 879, 829, 780, 662 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.36 (s, 1 H, 주), 7.32 - 7.30 (m, 5 H, 주 + 부), 6.87 - 6.84 (m, 4 H, 주 + 부), 6.66 (s, 1 H, 주), 6.63 (s, 1 H, 부), 6.48 (s, 1 H, 주), 6.45 (s, 1 H, 부), 5.17 - 5.16 (m, 2 H, 주 + 부), 5.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, 주), 5.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, 부), 5.06 (s, 1 H, 주), 5.01 (s, 1 H, 부), 4.86 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 2 H, 주 + 부), 4.71 (d, J = 10.9 Hz, 2 H, 주 + 부), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 2 H, 주 + 부), 4.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, 주), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, 부), 3.86 (s, 6 H, 주 + 부), 3.79 (s, 6 H, 주 + 부), 3.54 (t, J = 2.5 Hz, 1 H, 부), 3.50 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, 주), 3.42 (s, 6 H, 부), 3.40 (s, 3 H, 주), 3.39 (s, 3 H, 주), 2.71 (ddd, J = 13.5, 4.9, 3.1 Hz, 2 H, 주 + 부), 2.58 (s, 3 H, 주), 2.48 (s, 3 H, 부), 2.17 - 2.12 (m, 2 H, 주 + 부), 1.18 (s, 9 H, 주), 1.15 (s, 9 H, 부), 1.10 (s, 9 H, 부), 1.10 (s, 9 H, 주), 0.95 (s, 18 H, 주 + 부), 0.24 (s, 6 H, 주 + 부), 0.15 (s, 9 H, 주), 0.14 (s, 9 H, 부), 0.14 (s, 6 H, 주 + 부) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.4 (주 + 부), 193.8 (부), 193.8 (주), 159.3 (주 + 부), 152.1 (부), 151.4 (주), 149.8 (주 + 부), 146.1 (주), 146.1 (부), 144.2 (주), 144.0 (부), 141.4 (주), 140.5 (부), 131.4 (주), 131.3 (부), 130.4 (부), 130.3 (주), 130.3 (부), 130.1 (주), 129.7 (주 + 부), 129.3 (주), 129.3 (부), 119.7 (주), 119.6 (부), 115.7 (부), 115.7 (주), 115.4 (주), 115.4 (부), 114.3 (주), 114.2 (부), 113.8 (주 + 부), 102.7 (부), 102.1 (주), 71.3 (주 + 부), 71.2 (주 + 부), 69.9 (부), 69.8 (주), 67.8 (부), 67.1 (주), 62.6 (주 + 부), 61.6 (주), 61.0 (부), 55.3 (주 + 부), 54.6 (부), 54.4 (부), 54.3 (주), 54.1 (주), 52.4 (주), 51.5 (부), 36.5 (주), 36.5 (부), 26.4 (주 + 부), 26.2 (부), 26.2 (주), 26.0 (주 + 부), 21.2 (주), 21.2 (부), 21.1 (부), 21.1 (주), 21.0 (주), 20.9 (부), 18.7 (주 + 부), 0.1 (주), 0.0 (부), -4.3 (주 + 부), -5.4 (주 + 부) ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₅₀H₇₅O₁₂Si₃ ⁺ [M+H]⁺ 951.4561, 확인치 951.4581.

아세탈 27(커플링 상수 연구에 의해 배정된 입체화학^[11]): -78℃에서 CH₂Cl₂(0.8㎖) 중 에폭시 케톤 6(플러스 C4-에피-6)(20.1㎎, 0.021 m㏖)의 교반된 용액에 SnCl₄(CH₂Cl₂ 중 0.01M, 21㎕, 0.021 m㏖, 0.1 당량)를 적가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응물을 NaHCO₃(포화 수성, 2㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 2㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:13)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(27, 플러스 C4-에피-27)(7.3㎎, 0.0076 m㏖, d.r. 대략 13:1, 37%)을 황색 오일로서 제공하였다. R _f = 0.58 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); 27 (+ C4-에피-27): R _f = 0.63 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +30.4 (c = 0.45, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2952, 2934, 2898, 2859, 1697, 1613, 1562, 1514, 1471, 1445, 1370, 1252, 1159, 1088, 1059, 1011, 954, 890, 830, 661 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz, 주 isomer) δ = 7.40 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.69 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.18 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.17 - 5.15 (m, 2 H), 4.86 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.71 - 4.68 (m, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 2.75 - 2.70 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.17 - 2.12 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 1.11 (s, 9 H), 0.95 (s, 9 H), 0.24 (s, 3 H), 0.16 (s, 9 H), 0.14 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz, 주 isomer) δ = 194.5, 159.3, 151.7, 150.2, 147.3, 146.0, 142.1, 131.6, 130.3, 129.7, 129.5, 120.3, 116.3, 116.0, 114.3, 113.8, 108.6, 107.6, 104.5, 79.7, 72.9, 71.3, 71.1, 71.1, 69.8, 62.6, 57.1, 56.9, 55.3, 36.6, 26.3, 26.2, 26.0, 22.3, 21.5, 20.9, 18.7, 0.1, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₅₀H₇₅O₁₂Si₃ ⁺ [M+H]⁺ 951.4561, 확인치 951.4576.

아세탈 5a 및 5b: -78℃에서 CH₂Cl₂(4.4㎖) 중 에폭시 케톤 6(플러스 4-에피-6)(140㎎, 0.147 m㏖)의 교반된 용액에 BF₃·OEt₂(CH₂Cl₂ 중 0.1M, 440㎕, 0.044 m㏖, 0.3 당량)를 적가하였다. 이 온도에서 6시간 동안 교반 후, 이 반응물을 Et₃N(40㎕) 및 NaHCO₃(포화 수성, 10㎖)로 순차 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 10㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5a, 75.0㎎, 0.079 m㏖, 54%; 5b, 25.0㎎, 0.026 m㏖, 18%)을 황색 발포물로서 제공하였다.

5a(커플링 상수 연구에 의해 배정된 입체화학[Padwa et al., 1991; Kraehenbuehl et al., 1995; Kraehenbuehl et al., 1998; Muthusamy et al., 2002]): R _f = 0.68 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +168.8 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2934, 2897, 2859, 1697, 1609, 1559, 1514, 1471, 1445, 1398, 1369, 1250, 1161, 1110, 1052, 1032, 999, 892, 878, 827, 731, 661 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.31 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.70 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.23 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 1 H), 4.87 - 4.84 (m, 2 H), 4.71 - 4.69 (m, 2 H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.73 (ddd, J = 13.5, 4.9, 3.1 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.14 (dt, J = 13.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.24 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H), -0.33 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.4, 159.3, 149.3, 148.8, 146.7, 146.2, 141.6, 130.2, 130.1, 129.8, 120.8, 116.8, 115.0, 113.9, 108.8, 106.6, 102.2, 79.9, 79.8, 73.2, 71.4, 71.1, 70.1, 62.7, 56.2, 55.7, 55.3, 36.4, 26.5, 26.3, 26.0, 24.1, 21.7, 20.5, 18.7, -0.4, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₅₀H₇₄NaO₁₂Si₃ ⁺ [M+Na]⁺ 973.4370, 확인치 973.4380.

5b(커플링 상수 연구에 의해 배정된 입체화학[Padwa et al., 1991; Kraehenbuehl et al., 1995; Kraehenbuehl et al., 1998; Muthusamy et al., 2002]): R _f = 0.65 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +165.8 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2935, 2860, 1698, 1610, 1560, 1514, 1471, 1445, 1399, 1371, 1250, 1162, 1059, 1033, 1012, 938, 885, 840, 828, 781, 662 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.34 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.20 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.87 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.73 (ddd, J = 13.5, 4.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.15 (dt, J = 13.4, 2.6 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.24 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H), -0.06 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.5, 159.4, 150.2, 149.8, 149.2, 146.2, 139.9, 130.5, 130.1, 129.9, 129.0, 119.2, 117.6, 115.3, 114.4, 113.9, 109.5, 107.0, 101.4, 85.4, 77.4, 71.3, 71.2, 70.0, 62.7, 56.2, 55.3, 55.0, 36.3, 26.4, 26.3, 26.0, 23.9, 21.7, 20.6, 18.7, 0.5, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₅₀H₇₅O₁₂Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 951.4561, 확인치 951.4586.

알릴 알코올 28: 아세탈 5a(52.2㎎, 0.548 m㏖)를 TFA(THF:H₂O 5:1 중 0.1M, 5.5㎖)의 용액에 용해시켰다. 25℃에서 5시간 동안 교반 후, 이 반응물을 NaHCO₃(포화 수성, 10㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 5㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:10→1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(28, 31.0㎎, 0.035 m㏖, 65%)을 황색 발포물로서 제공하고, 출발 물질(5a, 12.5㎎, 0.013 m㏖, 24%)을 회수하였다. 28: R _f = 0.61(실리카겔, EtOAc:헥산 1:2); [α]²⁵ _D = +134.5 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 3497, 2934, 2898, 2859, 1697, 1610, 1559, 1514, 1471, 1445, 1398, 1372, 1249, 1162, 1087, 1053, 1033, 937, 827, 781, 661 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.37 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 3 H), 5.66 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.21 - 5.19 (m, 2 H), 4.88 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 2 H), 4.84 (s, 1 H), 4.72 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.65 - 4.64 (m, 2 H), 4.61 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.74 - 2.68 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.14 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1 H), 1.15 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H), 0.95 (s, 9 H), 0.23 (s, 3 H), 0.13 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.5, 159.3, 150.1, 149.1, 147.3, 146.1, 138.6, 130.8, 130.2, 129.7, 129.3, 119.3, 118.3, 115.3, 114.5, 113.8, 108.7, 107.5, 102.2, 79.5, 79.2, 75.2, 71.3, 71.2, 69.8, 62.7, 56.3, 55.8, 55.3, 36.4, 26.2, 26.0, 24.7, 21.5, 20.9, 18.7, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₄₇H₆₇O₁₂Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 879.4166, 확인치 879.4177.

에폭시 알코올 29: 25℃에서 아세톤(1.0㎖) 중 알릴 알코올 28(30.1㎎, 0.034 m㏖)의 교반된 용액에 OsO₄(0.08M 수성, 85㎕, 0.068 m㏖, 0.2 당량) 및 NMO(0.48M 수성, 283㎕, 0.136 m㏖, 4.0 당량)를 순차 첨가하였다. 이 온도에서 12시간 동안 교반 후, 이 반응물을 Na₂SO₃(10% 수성, 10㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 더욱 30분 동안 교반하고, 이어서 CH₂Cl₂(3 × 5㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:2)에 의해 정제시켜 트라이올 중간체(26.3㎎, 0.029 m㏖)를 황색 발포물로서 제공하였다.

25℃에서 CH₂Cl₂(1.0㎖) 중 상기 트라이올 중간체(26.3㎎, 0.029 m㏖)의 교반된 용액에 Et₃N(14.6㎎, 0.144 m㏖, 5.0 당량), DMAP(2.0㎎, 0.0144 m㏖, 0.5 당량) 및 TsCl(16.4㎎, 0.144 m㏖, 5.0 당량)을 순차로 첨가하였다. 이 온도에서 5시간 동안 교반 후, 이 반응물을 NH₄Cl(포화 수성, 5㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 5㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:2)에 의해 정제시켜 대응하는 1차 토실레이트 중간체(31.0㎎, 0.029 m㏖)를 황색 발포물로서 제공하였다.

25℃에서 MeOH(1.0㎖) 중 상기 토실레이트 중간체(31.0㎎, 0.029 m㏖)의 교반된 용액에 K₂CO₃(8.0㎎, 0.058 m㏖, 2.0 당량)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 4:1)를 직접 시행하여 표제의 화합물(29, 25.0㎎, 0.028 m㏖, 82%, 세 단계)을 황색 발포물로서 제공하였다. 29: R _f = 0.52 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:2); [α]²⁵ _D = +106.5 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 3487, 2934, 2859, 1696, 1610, 1560, 1514, 1471, 1445, 1399, 1371, 1249, 1162, 1079, 1055, 1003, 978, 828, 662 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.39 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.66 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.71 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.73 - 2.71 (m, 4 H), 2.14 (dt, J = 13.6, 2.5 Hz, 1 H), 1.15 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H), 0.95 (s, 9 H), 0.23 (s, 3 H), 0.13 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 194.5, 159.2, 150.0, 149.1, 146.1, 138.9, 130.7, 130.2, 129.6, 129.4, 118.7, 118.1, 115.3, 114.6, 113.8, 108.0, 100.1, 79.3, 78.0, 76.2, 71.3, 71.1, 69.7, 67.9, 62.7, 56.7, 56.1, 55.3, 47.6, 36.5, 26.3, 26.3, 26.0, 24.0, 21.5, 20.8, 18.7, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₄₇H₆₇O₁₃Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 895.4136, 확인치 895.4115.

케토 에폭사이드 30: 25℃에서 CH₂Cl₂ 중 에폭시 알코올 29(30.0㎎, 0.034 m㏖)의 교반된 용액에 NMO·H₂O(13.6㎎, 0.101 m㏖, 3.0 당량) 및 TPAP(2.4㎎, 0.007 m㏖, 0.2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 1:4)를 직접 시행하여 표제의 화합물(30, 27.8㎎, 0.031 m㏖, 93%)을 황색 발포물로서 제공하였다. 30: R _f = 0.51 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:4); [α]²⁵ _D = +192.9 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2934, 2859, 1788, 1702, 1611, 1514, 1471, 1445, 1373, 1250, 1162, 1082, 1045, 1010, 827, 662 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 7.33 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.62 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 4.88 - 4.85 (m, 2 H), 4.70 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.74 - 2.70 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.15 - 2.11 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H), 0.95 (s, 9 H), 0.23 (s, 3 H), 0.13 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 202.1, 194.5, 159.2, 150.3, 149.1, 146.1, 138.8, 131.0, 130.2, 129.7, 129.6, 118.0, 117.1, 115.3, 114.6, 113.8, 107.5, 99.9, 82.0, 78.0, 71.3, 71.1, 69.7, 62.7, 61.8, 57.1, 56.2, 55.3, 50.1, 36.4, 26.3, 26.2, 26.0, 23.8, 21.5, 20.8, 18.7, -4.3, -5.4 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₄₇H₆₅O₁₃Si₂ ⁺ [M+H]⁺ 893.3958, 확인치 893.3934. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치하였다(

et al., 2011).

헤미아세탈 31: 25℃에서 CH₃CN(1.0㎖) 중 케토 에폭사이드 30(20.1㎎, 0.0225 m㏖)의 교반된 용액에 Et₃N·3HF(10.0㎎, 0.061 m㏖, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반 후, 이 반응물을 NaHCO₃(5% 수성, 5㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 H₂O(5㎖) 및 염수(5㎖)로 순차로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(31, 15.0㎎, 0.0199 m㏖, 88%)을 오렌지색 발포물로서 제공하였다. 31: R _f = 0.42 (실리카겔, EtOAc:헥산 2:1); [α]²⁵ _D = +200.3 (c = 1.0, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 3412, 2952, 2930, 2855, 1620, 1570, 1514, 1390, 1124, 1067, 1033, 983, 945, 870, 836, 778 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.78 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.69 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.48 (br s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.71 (ddd, J = 13.4, 5.0, 3.4 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.18 (td, J = 13.4, 2.3 Hz, 1 H), 0.96 (s, 9 H), 0.23 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 203.3, 162.6, 159.3, 151.4, 144.1, 141.8, 135.1, 130.1, 129.5, 127.6, 116.4, 114.9, 114.6, 113.9, 108.6, 103.8, 100.1, 98.5, 73.2, 70.9, 69.7, 69.3, 69.2, 68.9, 62.7, 57.0, 56.7, 55.3, 50.4, 36.2, 25.9, 20.4, 18.6, -4.4, -5.3 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₃₉H₄₉O₁₃Si⁺ [M+H]⁺ 753.2937, 확인치 753.2952. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치하였다(

et al., 2011).

하이드록시 헤미아세탈 32: 알루미늄박을 이용해서 광으로부터 차단된 반응 플라스크 내의 25℃에서 CH₂Cl₂(1.0㎖) 및 H₂O(0.1㎖) 중 헤미아세탈 31(15.2㎎, 0.0202 m㏖)의 교반된 용액에 DDQ(6.9㎎, 0.0303 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 3시간 동안 교반 후, 이 반응물을 염수(5㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 5㎖)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(31, 11.9㎎, 0.0187 m㏖, 93%)을 오렌지색 발포물로서 제공하였다. 32: R _f = 0.70 (실리카겔, EtOAc); [α]²⁵ _D = +131.5 (c = 0.2, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2930, 2854, 1620, 1570, 1514, 1444, 1390, 1250, 1157, 1124, 1067, 983, 871, 837, 779 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.63 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.42 (br s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.53 (br s, 1 H), 2.49 (dt, J = 13.5, 4.5 Hz, 1 H), 2.34 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1 H), 0.94 (s, 9 H), 0.21 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 202.8, 162.4, 151.5, 143.8, 142.0, 135.2, 129.6, 116.1, 114.8, 114.6, 107.9, 103.9, 100.1, 98.5, 73.2, 69.6, 69.4, 69.3, 62.6, 57.0, 56.6, 50.5, 38.6, 25.8, 20.4, 18.5, -4.5, -5.3 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₃₁H₄₁O₁₂Si⁺ [M+H]⁺ 633.2362, 확인치 633.2344.

DC-45-A2 (1): 알루미늄박을 이용해서 광으로부터 차단된 반응 플라스크 내의 25℃에서 CH₃CN(1.0㎖) 중 케톤 31(10.2㎎, 0.0161 m㏖)의 교반된 용액에 Et₃N·3HF(49.0㎎, 0.30 m㏖, 20 당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 12시간 동안 교반 후, 이 반응물을 NaHCO₃(5% 수성, 5㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 순차로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC(Atlantis Prep T3 OBD 칼럼, 5㎛, 19 × 150㎜, 271㎚에서의 UV 검출, H₂O 중 20% MeCN을 이용한 등용매 용리, 유량: 10 ㎖/분, 32→34분)에 의해 정제시켜 DC-45-A2(1, 7.2㎎, 0.0138 m㏖, 86%)를 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1: R _f = 0.21 - 0.62 (후미, 실리카겔, EtOAc); [α]²⁵ _D = +182 (c = 0.3, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 3364, 2961, 2926, 2853, 1621, 1571, 1446, 1387, 1099, 1067, 1014, 940, 801 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.00 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 12.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.47 (s, 3H), 3.15 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.74 - 2.70 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 - 2.16 (m, 1 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 203.2, 162.3, 151.7, 144.4, 142.7, 135.7, 129.4, 116.4, 115.0, 114.7, 107.1, 103.9, 100.1, 98.6, 73.2, 69.6, 69.3, 67.7, 62.8, 61.9, 57.0, 56.7, 50.5, 36.9, 20.5 ppm; HRMS (ESI-TOF) 계산치 C₂₅H₂₇O₁₂ ⁺ [M+H]⁺ 519.1497, 확인치 519.1482. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌에 보고된 것과 일치하였다(

et al., 2011).

KCN - Trox5: [α]²⁵ _D = +190.9 (c = 0.23, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2926, 2852, 1622, 1570, 1446, 1390, 1225, 1193, 1113, 1078, 1043, 1006, 974, 801 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 15.04 (s, 1H), 7.42 (s, 1 H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.05 (dd, J = 5.0, 7.2 Hz, 2 H), 2.90 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 1.95 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 209.5, 163.5, 151.4, 142.2, 141.6, 135.1, 129.9, 115.5, 113.4, 113.1, 109.5, 104.5, 102.0, 99.9, 71.4, 69.2, 60.8, 57.1, 56.7, 52.8, 41.6, 35.6, 25.1, 25.0, 20.4, 19.6 ppm.

KCN - Trox6: [α]²⁵ _D = +201.7 (c = 0.18, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2926, 1767, 1622, 1569, 1446, 1391, 1211, 1089, 1044, 990, 868, 803 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.05-3.01 (m, 3 H), 2.96 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H),1.96-1.89 (m, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 209.3, 169.0, 163.5, 150.9, 142.1, 141.3, 135.1, 130.0, 115.8, 113.1, 112.6, 109.6, 103.9, 100.9, 99.7, 71.1, 69.3, 69.1, 60.8, 56.8, 56.2, 48.0, 41.5, 35.6, 25.1, 25.0, 21.8, 20.3, 19.6 ppm.

KCN-Trox8: R _f = 0.77 (실리카겔, EtOAc:헥산 1:1); [α]²⁵ _D = +268.8 (c = 0.08, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2920, 1620, 1570, 1445, 1389, 1236, 1180, 1094, 1074, 1014, 918 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.84 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1 H), 3.89 (dt, J = 3.0, 12.6 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 3.08-2.99 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.87 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.26-2.17 (m, J = 1 H), 2.11-2.07 (m, J = 2 H), 1.37 (d, J = 13.7 Hz, 1 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 204.4, 163.01, 151.5, 142.4, 142.0, 135.2, 130.2, 115.6, 113.2, 113.2, 111.0, 103.1, 102.0, 96.3, 71.5, 69.2, 69.0, 67.5, 67.4, 60.9, 52.8, 38.8, 25.6, 23.6, 22.1, 20.7 ppm.

KCN - Trox9: [α]²⁵ _D = +181.8 (c = 0.11, CH₂Cl₂); FT-IR (순수): V_max = 2923, 1767, 1621, 1571, 1445, 1389, 1347, 1234, 1212, 1180, 1097, 1010, 984, 923, 876 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 14.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1 H), 5.62 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.30 (dd, J = 2.4, 11.8 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 4.9, 11.5 Hz, 1 H), 3.90 (dt, J = 2.5, 12.2 Hz, 1 H), 3.79 (dt, J = 2.5, 12.1 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.03-2.98 (m, 4 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.25-2.19 (m, J = 1 H), 2.09-2.05 (m, J = 2 H), 1.39 (d, J = 13.6 Hz, 1 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ = 204.3, 168.9, 163.0, 151.0, 142.3, 141.7, 135.3, 130.3, 116.0, 113.0, 112.7, 111.1, 102.6, 110.8, 96.3, 71.2, 69.5, 69.0, 67.5, 67.4, 60.9, 48.0, 38.8, 25.5, 23.6, 22.1, 21.8, 20.6 ppm.

실시예 4 -

등에 대한 ¹ H 및 ¹³ C NMR 구조 비교

케토 에폭사이드 30의 ¹ H 및 ¹³ C NMR 스펙트럼 데이터의 비교(

등 및 본 명세서에서)

표 1a.

표 1b.

헤미아세탈 31의 ¹ H 및 ¹³ C NMR 스펙트럼 데이터의 비교(

등 및 본 명세서에서)

표 2a.

표 2b.

DC-45-A2의 ¹ H 및 ¹³ C NMR 스펙트럼 데이터의 비교(

등 및 본 명세서에서)

표 3a.

표 3b.

실시예 5 - 생물학적 활성

A. 세포독성 검정

세포를 대략 50 내지 80% 컨플루언시(confluency)에 T75 플라스크에서 배양하고, 단일 세포 현탁액 내로 트립신을 이용해서 수거하였다. 웰당 오백(500)개 세포를 조직 배양 플레이트에 50 ㎖/웰 배양 배지로 파종하고, 37℃에서 18 내지 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 화합물을 DMSO 중 400× 최종 목적 농도로서 희석시켰다. DMSO 중 연속 희석액을 이어서 0.25%의 최종 DMSO 농도에 대해서 배양 배지에서 희석시키고, 50㎖/웰의 최종 희석액을 세포에 첨가하였다(Vf = 100㎕). 평판 배양 및 처리 시, 세포를 추가로 72시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약은 제조사의 지시에 따라서 제조하였고, 배양액에 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 셀타이터-글로는 세포내 ATP 농도를 정량화함으로써 대사 활성 세포의 상대적 계산을 가능하게 한다. 분위기 실온에서 셀타이터-글로를 이용한 5분의 인큐베이션 후에, 125 ㎕/웰의 셀타이터-글루/세포 용해액 용액을 흑색 검정 플레이트로 옮기고, 이어서 30분 이내에 루미노미터(luminometer)로 판독하였다. 어떠한 처리도 받지 않은 배양액(세포 배양 배지 단독)으로부터 얻어진 발광 판독치는 100% 대조군으로서 설정되고 다른 모든 발광값은 이들 대조군에 정규화시켰다(예컨대, 정규화된 RLU(relative luminescence unit)).

B. 검정에 사용된 세포주

MES SA 세포 및 MES SA/Dx 세포는 자궁 육종이다. MES SA Dx 세포주는 MDR1의 상향 조절을 달성하기 위하여 MES SA로부터 생성시켰다. MES-SA/Dx 세포는 많은 화학요법제(다우노루비신, 닥티노마이신, 빈크리스틴, 탁솔, 콜히친을 포함) 및 미토마이신 C 및 멜팔란에 대한 교차 저항을 조절하였다. 293T 세포는 인간 배아 신장 세포주이다.

C. 활성 결과

검정 결과는 도 3A 내지 3C 및 도 4A-4C 그리고 이하의 표 4에 나타나 있다. 이들 검정에 있어서, Trox8은 MES SA 검정에서 530 pM 활성을, MES SA DX 검정에서 380 pM을, 그리고 293T 검정에서 550 pM 활성을 나타내었다. 또한, Trox5, Trox7 및 Trox9는 또한 양호한 나노몰 세포독성을 나타내었다.

본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이 이루어지고 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시형태의 관점에서 개시되었지만, 본 발명의 개념, 요지 및 범주를 벗어나지 않고 본 명세서에 개시된 조성물 및/또는 방법 및 상기 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적으로 그리고 생리학적으로 모두 관련이 있는 특정한 제제는 동일 또는 유사한 결과가 달성되는 한 본 명세서에 개시된 제제를 대체할 수 있다는 점이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환 및 변경이 첨부되는 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 요지, 범주 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

VIII. 참고 문헌

이하의 참고 문헌은, 본 명세서에 기재된 것에 대해서 상보적인 예시적인 절차 또는 기타 상세를 제공하는 정도로, 참고로 본 명세서에 구체적으로 편입된다:

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

식 중,
R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토;
알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 아실티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 아미도_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나; 또는
R₁은 식: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전의 기이거나; 또는
R₁은 하기 화학식의 기이고:

R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤ ₈₎이고; 그리고
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,
R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고
R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는
R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:

식 중,
R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;
R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토;
알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며;
R₂ 및 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며;
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는
알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 그리고
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (Ia)를 갖거나:

[식 중,
Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₁이 옥소인 경우, Y₁이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁이 옥소이며;
Y₂는 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임); 또는 하기 화학식의 기이고:

식 중,
R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤ ₈₎이고; 그리고
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,
R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고
R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는
R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:

식 중,
R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고; 그리고
n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ib)를 갖거나:

[식 중,
Y₃은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
Y₄는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; 그리고
n₂는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ic)를 갖거나:

[식 중,
Y₅는 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
Y₆은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고;
Y₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며;
n₃은 0 또는 1이고; 그리고
x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Id)를 갖거나:

[식 중,
Z₁, Z₂ 및 Z₃은 각각 독립적으로 CR₅R₅', NR₅", O 또는 S로부터 선택되고;
R₅ 및 R₅'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도;
알킬_(C≤6), 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 다이알킬아미노_(C≤12), 아미도_(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고
R₅"는 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이고;
단 Z₁, Z₂, 또는 Z₃ 중 적어도 하나는 NR₅", O 또는 S이고;
n₄는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖거나:

[식 중,
Y₈ 및 Y₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고;
Y₁₀은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
n₅는 0 또는 1이고; 그리고
y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (If)를 갖되:

[식 중,
Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되고;
Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; 그리고
n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4임];
단, A가 하기 화학식의 융합된 사이클로알칸다이일인 경우 R₁은 하이드록시가 아니고, 그리고 R₂ 또는 R₃ 중 한쪽은 메톡시이다:

.
제1항에 있어서, 하기로서 더 정의되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중,
R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토;
알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 아실티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 아미도_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나; 또는
R₁은 하기 화학식의 기: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전이거나; 또는
R₁은 하기 화학식의 기이고:

식 중,
R₆, R₇, R₈, 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알콕시_(C≤8)이고;
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,
R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고
R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이며;
R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토;
알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며;
R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)이고;
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는
알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (Ia)를 갖거나:

[식 중,
Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₁이 옥소인 경우, Y₁이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁이 옥소이며;
Y₂는 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₃(여기서 X₃는 하이드록시 보호기임)이고; 그리고
n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ib)를 갖거나:

[식 중,
Y₃은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
Y₄는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고; 그리고
n₂는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ic)를 갖거나:

[식 중,
Y₅는 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
Y₆은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이이고;
Y₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이며;
n₃은 0 또는 1이고; 그리고
x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Id)를 갖거나:

[식 중,
Z₁, Z₂ 및 Z₃은 각각 독립적으로 CR₅R₅', NR₅, O 또는 S로부터 선택되고;
R₅ 및 R₅'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도;
알킬_(C≤6), 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 다이알킬아미노_(C≤12), 아미도_(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고
R₅"는 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이되;
단 Z₁, Z₂, 또는 Z₃ 중 적어도 하나는 NR₅", O 또는 S이고;
n₄는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ie)를 갖거나:

[식 중,
Y₈ 및 Y₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고;
Y₁₀은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
n₅는 0 또는 1이고; 그리고
y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (If)를 갖되:

[식 중,
Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고;
Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며; 그리고
n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4임];
단, A가 하기 화학식의 융합된 사이클로알칸다이일인 경우 R₁은 하이드록시가 아니고, 그리고 R₂ 또는 R₃ 중 한쪽은 메톡시이다:

.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식은 Ia로서 더 정의되는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식은 Ib로서 더 정의되는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식은 Ic로서 더 정의되는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식은 Id로서 더 정의되는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식은 Ie로서 더 정의되는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식은 If로서 더 정의되는, 화합물.
제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은
인, 화합물:
식 중,
R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8);이고; 그리고
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,
R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고
R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는
R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하며:

식 중,
R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다.
제9항에 있어서, R₁은
인, 화합물:
식 중,
R₆, R₇, R₈, 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알콕시_(C≤8)이고; 그리고
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,
R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고
R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이다.
제10항에 있어서, R₁₂의 상기 티올 반응기는 말레이미드인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 하기 화학식의 기: -O-알칸다이일_(C≤8)-알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알켄일옥시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤8)-알킨일옥시_(C≤12), 또는 이들의 치환된 버전인, 화합물.
제12항에 있어서, R₁의 상기 알칸다이일_(C≤8)는 -CH₂-인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시₍ _C≤12)인, 화합물.
제14항에 있어서, R₁은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제14항에 있어서, R₁은 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제15항에 있어서, R₁은 -O(CH₂)₆OH 또는 -OCH₂CH₂SH인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 알킨일옥시_(C≤12) 또는 치환된 알킨일옥시_(C≤12)인, 화합물.
제18항에 있어서, R₁은 알킨일옥시_(C≤12)인, 화합물.
제19항에 있어서, R₁은 -CH₂C≡CH인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 알킬티오_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오_(C≤12)인, 화합물.
제21항에 있어서, R₁은 알킬티오_(C≤12)인, 화합물.
제22항에 있어서, R₁은 -SCH₂CH₃인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R₂은 수소인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제25항에 있어서, R₂는 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제27항에 있어서, R₂는 메틸인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제28항에 있어서, R₂는 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제29항에 있어서, R₂는 메톡시인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 알킬티오_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오_(C≤12)인, 화합물.
제31항에 있어서, R₂는 알킬티오_(C≤12)인, 화합물.
제32항에 있어서, R₂는 -SCH₃인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤12) 또는 치환된 알콕시다이일_(C≤12)인, 화합물.
제34항에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤12)인, 화합물.
제35항에 있어서, R₂ 및 R₃은 -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂O-, 또는 -OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-인, 화합물.
제34항에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤12)인, 화합물.
제35항에 있어서, R₂ 및 R₃은 -OCH₂CH(CH₂OH)CH₂O-, -OCH₂CH(CH₂SH)CH₂O-, 또는 -OCH₂CH(CH₂NHAc)CH₂O-인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알킬티오다이일_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오다이일_(C≤12)인, 화합물.
제39항에 있어서, R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알킬티오다이일_(C≤12)인, 화합물.
제40항에 있어서, R₂ 및 R₃은 -SCH₂CH₂CH₂S- 또는 -SCH₂C(CH₃)₂CH₂S-인, 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 수소인, 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제43항에 있어서, R₃은 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제44항에 있어서, R₃은 메틸인, 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제46항에 있어서, R₃은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제47항에 있어서, R₃은 메톡시인, 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 알킬티오_(C≤12) 또는 치환된 알킬티오_(C≤12)인, 화합물.
제49항에 있어서, R₃은 알킬티오_(C≤12)인, 화합물.
제50항에 있어서, R₃은 -SCH₃인, 화합물.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 할로인, 화합물.
제52항에 있어서, R₄는 플루오로, 클로로, 또는 브로모인, 화합물.
제53항에 있어서, R₄는 플루오로인, 화합물.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬₍ _C≤12)인, 화합물.
제55항에 있어서, R₄는 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제56항에 있어서, R₄는 메틸인, 화합물.
제55항에 있어서, R₄는 치환된 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제58항에 있어서, R₄는 트라이플루오로메틸인, 화합물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X₁은 수소인, 화합물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X₁은 하이드록시인, 화합물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X₁은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제62항에 있어서, X₁은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제63항에 있어서, X₁은 메톡시인, 화합물.
제62항에 있어서, X₁은 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제65항에 있어서, X₁은 -O(CH₂)₃NH₂, -O(CH₂)₂C(O)NH₂ 또는 -O(CH₂)₃SH인, 화합물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X₁은 알켄일옥시_(C≤12)인, 화합물.
제67항에 있어서, X₁은 -OCH₂CHCH₂인, 화합물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X₁은 알킨일옥시_(C≤12)인, 화합물.
제69항에 있어서, X₁은 -OCH₂CCH인, 화합물.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X₂는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X₂는 하이드록시인, 화합물.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X₂는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제73항에 있어서, X₂는 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제74항에 있어서, X₂는 메톡시인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁은 옥소인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y₂는 수소, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y₂는 하이드록시, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y₂는
인, 화합물:
식 중,
R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; 그리고
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실_(C≤12), 또는 하기 화학식의 기이며:

식 중,
R₁₁은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고; 그리고
R₁₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기, 또는 -O-알칸다이일_(C≤12)-티올 반응기의 치환된 버전이거나; 또는
R₇과 R₁₀은 합쳐져서 하기 화학식의 복소환식 화합물을 형성하고:

식 중,
R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다.
제79항에 있어서, Y₂는 하기 식인, 화합물:

식 중,
R₆, R₆', R₇, R₈, R₈', R₉, 및 R₉'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 치환된 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 아실옥시_(C≤8)이고; 그리고
R₁₀은 수소, 하이드록시, 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 아실_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),치환된 아실옥시_{(C≤12), 또는 치환}된 아실_(C≤12)이다.
제79항 또는 제80항에 있어서, Y₂는
인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, n₁은 0, 1, 2, 또는 3인, 화합물.
제82항에 있어서, n₁은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
제1항, 제4항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₃은 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제4항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₃은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제85항에 있어서, Y₃은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제86항에 있어서, Y₃은 메톡시인, 화합물.
제85항에 있어서, Y₃은 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제88항에 있어서, Y₃은 메톡시메톡시, 화합물.
제1항, 제4항, 제14항 내지 제75항 및 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, Y₄는 수소인, 화합물.
제1항, 제4항, 제14항 내지 제75항 및 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, Y₄는 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제4항, 제14항 내지 제75항 및 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, Y₄는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제92항에 있어서, Y₄는 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제93항에 있어서, Y₄는 메톡시인, 화합물.
제1항, 제4항, 제14항 내지 제75항 및 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, Y₄는 알킬아미노_(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤12)인, 화합물.
제95항에 있어서, Y₄는 알킬아미노_(C≤12)인, 화합물.
제96항에 있어서, Y₄는 메틸아미노인, 화합물.
제1항, 제4항, 제14항 내지 제75항 및 제84항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, n₂는 1, 2, 또는 3인, 화합물.
제1항, 제5항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₅는 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제5항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₅는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제100항에 있어서, Y₅는 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제101항에 있어서, Y₅는 메톡시인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, Y₆은 수소인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, Y₆은 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, Y₆은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제105항에 있어서, Y₆은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제106항에 있어서, Y₆은 메톡시인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, Y₇은 수소인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, Y₇은 알킬_(C≤6) 또는 치환된 알킬_(C≤6)인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, x는 2 또는 3인, 화합물.
제110항에 있어서, x는 2인, 화합물.
제110항에 있어서, x는 3인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, n₃은 0인, 화합물.
제1항, 제5항, 제14항 내지 제75항 및 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, n₃은 1인, 화합물.
제1항, 제6항 및 제14항 내지 제75항에 있어서, Z₁은 S인, 화합물.
제1항, 제6항 및 제14항 내지 제75항에 있어서, Z₁은 N인, 화합물.
제1항, 제6항 및 제14항 내지 제75항에 있어서, Z₁은 O인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, Z₂는 S인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, Z₂는 N인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, Z₂는 O인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, Z₂는 CR₅"인, 화합물.
제121항에 있어서, R₅"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제122항에 있어서, R₅"는 수소인, 화합물.
제122항에 있어서, R₅"는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제124항에 있어서, R₅"는 메톡시인, 화합물.
제122항에 있어서, R₅"는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제126항에 있어서, R₅"는 메틸인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Z₃은 S인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Z₃은 N인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Z₃은 O인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Z₃은 CR₅"인, 화합물.
제131항에 있어서, R₅"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬_(C≤12), 치환된 알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제131항에 있어서, R₅"는 수소인, 화합물.
제132항에 있어서, R₅"는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제134항에 있어서, R₅"는 메톡시인, 화합물.
제132항에 있어서, R₅"는 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12)인, 화합물.
제136항에 있어서, R₅"는 메틸인, 화합물.
제1항, 제6항, 제14항 내지 제75항 및 제115항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, n₄는 1, 2, 또는 3인, 화합물.
제1항, 제7항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₈은 수소인, 화합물.
제1항, 제7항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₈은 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제7항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₈은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제141항에 있어서, Y₈은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제142항에 있어서, Y₈은 메톡시인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, Y₉는 수소인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, Y₉는 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, Y₉는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제146항에 있어서, Y₉는 알콕시_(C≤12)1인, 화합물.
제147항에 있어서, Y₉는 메톡시인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₀은 수소인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₀은 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₀은 옥소인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₀은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제152항에 있어서, Y₁₀은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제153항에 있어서, Y₁₀은 메톡시인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₀은 알킬아미노_(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤12)인, 화합물.
제146항에 있어서, Y₁₀은 알킬아미노_(C≤12)인, 화합물.
제147항에 있어서, Y₁₀은 메틸아미노인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, n₅은 1인, 화합물.
제1항, 제7항, 제14항 내지 제75항 및 제139항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인, 화합물.
제1항, 제8항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₁은 수소인, 화합물.
제1항, 제8항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₁은 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제8항 및 제14항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₁은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제141항에 있어서, Y₁₁은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제142항에 있어서, Y₁₁은 메톡시인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₂는 수소인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₂는 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₂는 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제146항에 있어서, Y₁₂는 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제147항에 있어서, Y₁₂는 메톡시인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₃은 수소인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₃은 하이드록시인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₃은 옥소인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₃은 알콕시_(C≤12) 또는 치환된 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제152항에 있어서, Y₁₃은 알콕시_(C≤12)인, 화합물.
제153항에 있어서, Y₁₃은 메톡시인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, Y₁₃은 알킬아미노_(C≤12) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤12)인, 화합물.
제146항에 있어서, Y₁₃은 알킬아미노_(C≤12)인, 화합물.
제147항에 있어서, Y₁₃은 메틸아미노인, 화합물.
제1항, 제8항, 제14항 내지 제75항 및 제160항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, n₆은 1, 2, 또는 3인, 화합물.
제179항에 있어서, n₆은 2 또는 3인, 화합물.
제1항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은, 하기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 더 정의되는, 화합물:

.
제1항 내지 제181항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제182항에 있어서, 상기 조성물은, 경구로, 지방세포내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피부내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심막내로, 복강내로, 흉강내로, 전립선내로, 직장내로, 경막내로, 기관내로, 종양내로, 배꼽내로, 질내로, 정맥내로, 포낭내로, 유리체내로, 리포좀으로, 국소로(locally), 점막으로, 비경구로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부로(topically), 경협으로(transbuccally), 경피로, 질로, 크림 내로, 지질 조성물 내로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해 또는 국소화된 관류를 통해 투여하기 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제183항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
제184항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
제185항에 있어서, 상기 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 또는 정상피종인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
제185항에 있어서, 상기 암은 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 위장관, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육조직, 목, 구강점막 또는 코점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선의 암인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
제184항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제 또는 모달리티(modality)를 더 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
제184항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 1회 투여되는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
제184항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 2회 이상 투여되는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 루이스산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법:

식 중,
R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토; 또는 -OX₃(X₃는 하이드록시 보호기임), -SX₄(X₄는 티오 보호기임), 또는 -NX₅X₆(X₅ 또는 X₆ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₅와 X₆은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이고;
R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토;
알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전, 또는 -OX₇(X₇은 하이드록시 보호기임), -SX₈(X₈은 티오 보호기임), 또는 -NX₉X₁₀(X₉ 또는 X₁₀ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₉와 X₁₀은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)으로부터 선택되며;
R₂와 R₃은 합쳐지고 그리고 알콕시다이일_(C≤8), 알킬아미노다이일_(C≤12), 알킬티오다이일_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
R₄는 수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬_(C≤12) 또는 치환된 알킬_(C≤12), 또는 -OX₁₁(X₁₁은 하이드록시 보호기임), -SX₁₂(X₁₂는 티오 보호기임), 또는 -NX₁₃X₁₄(X₁₃ 또는 X₁₄ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₁₃과 X₁₄는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이며;
R₅는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
R₆은 수소 또는 알킬리덴_(C≤12), 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알켄일_(C≤12), 알킨일_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며;
X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₅(X₁₅는 하이드록시 보호기임)이거나; 또는 X₁₅와 R₅는 합쳐지고 그리고 2가의 다이올 보호기이고; 그리고
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (IIIa)를 갖거나:

[식 중,
Y₁은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₆(X₁₆은 하이드록시 보호기임)이되; 단 Y₁이 옥소인 경우, Y₁이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁이 옥소이며;
Y₂는 수소, 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₇(X₁₇은 하이드록시 보호기임)이고; 그리고
n₁은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임]; 또는
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIb)를 갖거나:

[식 중,
Y₃은 수소, 옥소, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₁₈(X₁₈은 하이드록시 보호기임)이되, 단 Y₃이 옥소인 경우, Y₃이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₃이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₃이 옥소이며;
Y₄는 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₁₉(X₁₉는 하이드록시 보호기임), -SX₂₀(X₂₀은 티오 보호기임), 또는 -NX₂₁X₂₂(X₂₁ 또는 X₂₂ 중 한쪽이 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₂₁과 X₂₂가 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기이며; 그리고
n₂는 0, 1, 2, 또는 3임]; 또는
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIc)를 갖거나:

[식 중,
Y₅는 수소, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 또는 -OX₂₃(X₂₃는 하이드록시 보호기임)이고;
Y₆은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₂₄(X₂₄는 하이드록시 보호기임), -SX₂₅(X₂₅는 티오 보호기임), 또는 -NX₂₆X₂₇(X₂₆ 또는 X₂₇ 중 한쪽이 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₂₆과 X₂₇은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이며;
Y₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이고;
n₃은 0 또는 1이며; 그리고
x는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIId)를 갖거나:

[식 중,
Z₁, Z₂ 및 Z₃은 각각 독립적으로 CR₆R₆', NR₇, O 또는 S로부터 선택되고;
R₆ 및 R₆'는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, 사이아노, 나이트로, 설페이토, 설파미도;
알킬_(C≤6), 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 다이알킬아미노_(C≤12), 아미도_(C≤6), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이며; 그리고
R₇은 수소, 알킬_(C≤12), 또는 치환된 알킬_(C≤12)이고;
단, Z₁, Z₂, 또는 Z₃ 중 적어도 하나는 NR₆, O, 또는 S이며;
n₄는 1, 2, 3, 또는 4임]; 또는
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIe)를 갖거나:

[식 중,
Y₈ 및 Y₉는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₂₈(X₂₈는 하이드록시 보호기임), -SX₂₉(X₂₉는 티오 보호기임), 또는 -NX₃₀X₃₁(X₃₀ 또는 X₃₁ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₃₀과 X₃₁이 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고;
Y₁₀은 수소, 옥소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃₂(X₃₂는 하이드록시 보호기임), -SX₃₃(X₃₃은 티오 보호기임), 또는 -NX₃₄X₃₅(X₃₄ 또는 X₃₅ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₃₄와 X₃₅는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)이되, 단 Y₁₀이 옥소인 경우, Y₁₀이 결합되는 원자가 원자가 이중 결합의 일부이고, Y₁₀이 결합되는 원자가 이중 결합의 일부인 경우, Y₁₀이 옥소이며;
n₅는 0 또는 1이고; 그리고
y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8임];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIf)를 갖는다:

[식 중,
Y₁₁ 및 Y₁₂는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₃₆(X₃₆은 하이드록시 보호기임), -SX₃₇(X₃₇은 티오 보호기임), 또는 -NX₃₈X₃₉(X₃₈ 또는 X₃₉ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₃₈과 X₃₉는 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기임)로부터 선택되고;
Y₁₃은 수소, 하이드록시, 아미노, 머캅토, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 치환된 알킬티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 치환된 알킬아미노_(C≤12), -OX₄₀(X₄₀은 하이드록시 보호기임), -SX₄₁(X₄₁은 티오 보호기임), 또는 -NX₄₂X₄₃(X₄₂ 또는 X₄₃ 중 어느 한쪽은 1가 아민 보호기이고 다른 쪽은 수소이거나 또는 X₄₂와 X₄₃은 합쳐지고 그리고 2가 아민 보호기이고; 그리고
n₆은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X₁, 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고;
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (IIIa)를 갖거나:

[식 중, Y₁, Y₂, 및 n₁은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIb)를 갖거나:

[식 중, Y₃, Y₄, 및 n₂는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIc)를 갖거나:

[식 중, Y₅, Y₆, Y₇, x 및 n₃은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIId)를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃ 및 n₄는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIe)를 갖거나:

[식 중, Y₈, Y₉ 및 n₅는 위에서 정의된 바와 같음]; 또는
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IIIf)를 갖는다:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃ 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음].
제191항에 있어서, 상기 루이스산은 전이 금속 또는 붕소 착물인, 화합물의 제조 방법.
제191항 또는 제192항에 있어서, 상기 루이스산은 붕소 착물인, 화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루이스산은 보론 트라이플루오라이드 에터레이트인, 화합물의 제조 방법.
제191항 또는 제192항에 있어서, 상기 루이스산은 전이 금속 착물인, 화합물의 제조 방법.
제191항, 제192항 및 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루이스산은 SnCl₄인, 화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 용매를 더 포함하는, 화합물의 제조 방법.
제197항에 있어서, 상기 용매는 클로로알칸_(C≤12)인, 화합물의 제조 방법.
제198항에 있어서, 상기 용매는 다이클로로메탄인, 화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, R₆은 알킬리덴_(C≤12) 또는 치환된 알킬다이엔_(C≤12)인, 화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 에폭시화제와, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에, 반응시키는 단계를 더 포함하는, 화합물의 제조 방법:

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X₁, 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고;
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (IVa)를 갖거나:

[식 중, Y₁, Y₂, 및 n₁은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IVb)를 갖거나:

[식 중, Y₃, Y₄, 및 n₂는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IVc)를 갖거나:

[식 중, Y₅, Y₆, Y₇, x 및 n₃은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IVd)를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃ 및 n₄는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (IVe)를 갖거나:

[식 중, Y₈, Y₉ 및 n₅은 위에서 정의된 바와 같음]; 또는
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조를 갖는다:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃ 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음].
제201항에 있어서, 상기 에폭시화제는 염화토실 및 염기와 함께 사산화오스뮴인, 화합물의 제조 방법.
제202항에 있어서, 상기 사산화오스뮴이 상기 화합물에 첨가되고, 그리고 약 1시간 내지 약 24시간의 시간 기간 후에, 상기 염화토실 및 상기 염기가 첨가되는,화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 산화제와, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에, 반응시키는 단계를 더 포함하는, 화합물의 제조 방법:

식 중, R₂, R₃, R₄, R₅, X₁ 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고;
R₁은 O, S, 또는 NH이며
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (Va)를 갖거나:

[식 중, Y₁, Y₂ 및 n₁은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Vb)를 갖거나:

[식 중, Y₃, Y₄ 및 n₂는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Vc)를 갖거나:

[식 중, Y₅, Y₆, Y₇, x 및 n₃은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Vd)를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃ 및 n₄는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ve)를 갖거나:

[식 중, Y₈, Y₉ 및 n₅는 위에서 정의된 바와 같음]; 또는
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Vf)를 갖는다:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃ 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음].
제204항에 있어서, 상기 산화제는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 및 n-메틸몰폴린 N-옥사이드인, 화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은, 상기 화합물을 플루오라이드 공급원과, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키기에 충분한 조건 하에, 반응시키는 단계를 더 포함하는, 화합물의 제조 방법:

식 중, R₂, R₃, R₄, X₁ 및 X₂는 위에서 정의된 바와 같고;
R₁은 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토;
알콕시_(C≤12), 사이클로알콕시_(C≤12), 알켄일옥시_(C≤12), 알킨일옥시_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 사이클로알킬티오_(C≤12), 알켄일티오_(C≤12), 알킨일티오_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 사이클로알킬아미노_(C≤12), 알켄일아미노_(C≤12), 알킨일아미노_(C≤12), 다이알킬아미노_(C≤12), 사다이이클로알킬아미노_(C≤12), 다이알켄일아미노_(C≤12), 다이알킨일아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
A는 융합된 사이클로알칸다이일이고 그리고 하기 구조 (Ia)를 갖거나:

[식 중, Y₁, Y₂ 및 n₁은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ib)를 갖거나:

[식 중, Y₃, Y₄ 및 n₂는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ic)를 갖거나:

[식 중, Y₅, Y₆, Y₇, x 및 n₃은 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 헤테로아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Id)를 갖거나:

[식 중, Z₁, Z₂, Z₃ 및 n₄는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 사이클로알칸다이일을 가진 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ie)를 갖거나:

[식 중, Y₈, Y₉ 및 n₅는 위에서 정의된 바와 같음];
A는 융합된 아렌다이일이며 그리고 하기 구조 (Ia)를 갖는다:

[식 중, Y₁₁, Y₁₂, Y₁₃ 및 n₆은 위에서 정의된 바와 같음].
제206항에 있어서, 상기 플루오라이드 공급원은 Et₃N·3HF인, 화합물의 제조 방법.
제191항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 탈보호 단계를 더 포함하는, 화합물의 제조 방법.
하기 화학식 (VI)의 접합체(conjugate):
(A-L)_n-X (VI)
식 중,
A는 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항에 따른 화합물이고;
L은 공유 결합 또는 링커이며;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고; 그리고
X는 세포 표적화 모이어티이다.