KR20170013836A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170013836A KR20170013836A KR1020160095332A KR20160095332A KR20170013836A KR 20170013836 A KR20170013836 A KR 20170013836A KR 1020160095332 A KR1020160095332 A KR 1020160095332A KR 20160095332 A KR20160095332 A KR 20160095332A KR 20170013836 A KR20170013836 A KR 20170013836A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- synthesis
- aryl
- water
- Prior art date
Links
- -1 1,3,4-Oxadiazole Sulfonamide Derivative Compounds Chemical class 0.000 title claims description 218
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940122617 Histone deacetylase 6 inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 483
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029027 Musculoskeletal and connective tissue disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019498 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010062344 Congenital musculoskeletal anomaly Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims 1
- 108010023925 Histone Deacetylase 6 Proteins 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000011427 Histone Deacetylase 6 Human genes 0.000 abstract 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 653
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 567
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 351
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 349
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 335
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 335
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 267
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 264
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 222
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 218
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 201
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 199
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 177
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 177
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 176
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 175
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 153
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 134
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 123
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 119
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 78
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 71
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 67
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 29
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 29
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 28
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 26
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 24
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 13
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 10
- OJBQAHZJVDWSFD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(F)=C1 OJBQAHZJVDWSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GITBWUIDOVPIAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)-3-fluorophenyl]-5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrCC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)F GITBWUIDOVPIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVVGGQWHXOPXRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC=N1 MVVGGQWHXOPXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNPNDCYSOLQGGJ-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C(=O)NN JNPNDCYSOLQGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOXPETNDAONBCV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyridine-3-sulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 YOXPETNDAONBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JMFNEDGXMKPKKZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiane-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CCS(=O)(=O)CC1 JMFNEDGXMKPKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBLAYFSOYHFNEF-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-5-(3-fluoro-4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound FC(C=1OC(=NN=1)C1=CC(=C(C=C1)C)F)F RBLAYFSOYHFNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKHDRBSWLCCDJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1F IJKHDRBSWLCCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 2
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFUOOPOORMJCP-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-1,1-dioxothiane-4-sulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C1CCS(CC1)(=O)=O NGFUOOPOORMJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCCFWJHRXOFVNC-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NN)F OCCFWJHRXOFVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOHBATZBUHCCO-UHFFFAOYSA-N N-[[3-fluoro-4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=CC=1C(=O)NN RDOHBATZBUHCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMUBFVPLAMVKQO-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenylpyridine-3-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2)C=C1 MMUBFVPLAMVKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZZJPXJEOWZCNH-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCc1ccc(cc1)-c1nnc(o1)C(F)(F)F VZZJPXJEOWZCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- XCXVOFLBJFONBO-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2OCOC2=C1 XCXVOFLBJFONBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTNQCUWLQFFFSL-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 UTNQCUWLQFFFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONIYEANFDGRIX-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 GONIYEANFDGRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPGKOGAGPTQOO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GXPGKOGAGPTQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYYGHRDOWNOQKL-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 AYYGHRDOWNOQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLYGDXCCNXESW-UHFFFAOYSA-N (2-fluoroacetyl) 2-fluoroacetate Chemical compound FCC(=O)OC(=O)CF KLLYGDXCCNXESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTZHNGIQIVQEP-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CS(N)(=O)=O DLTZHNGIQIVQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGURIXOPQPLIV-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 GMGURIXOPQPLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXGHWSNOWHPCX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CS(N)(=O)=O)=C1 JAXGHWSNOWHPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVMQCBWGPRBGDH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiane-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCS(=O)(=O)CC1 VVMQCBWGPRBGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUANCKZAPZYAA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=NN=CO1 HNUANCKZAPZYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC1 VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine Chemical compound BrN1CCCC1 WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHFLRFVANPSJF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-2-sulfonamide Chemical compound CCC(S(N)(=O)=O)CC1=CC=CC=C1 AUHFLRFVANPSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRAZVWFSTYRCF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1(CCCCC1)C1=CC=CC=C1 SNRAZVWFSTYRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCWIYKNMQVWKM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=NN=CO1 YZCWIYKNMQVWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNJKKDALFTQHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]-N-phenylethanesulfonamide Chemical compound FC1=C(CCS(=O)(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O FFNJKKDALFTQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUSXTHIKJXSQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]ethanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(CCS(=O)(=O)Cl)C=CC(=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O XMUSXTHIKJXSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRHOJIBJYEZCN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]-N-phenylethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(CCS(=O)(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O MHRHOJIBJYEZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTOBZKFRRWTMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)-3-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrCC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F)F NUTOBZKFRRWTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRASGQWUFYLKO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenylpyridine-3-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CC2=NC=CC=C2S(=O)(=O)NC2=CC=CC=C2)C=C1 XHRASGQWUFYLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTPFWZVHDLYKN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NN)C(F)=C1 LDTPFWZVHDLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1O IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 3'-Aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACNFVPPFGIHPD-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole-2-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)S(=O)(=O)N)(F)F ZACNFVPPFGIHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAMXEBIMLUBNOP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=CC=N1)F Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=CC=N1)F FAMXEBIMLUBNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZQDKVKHGNRNO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC=NC1)F Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC=NC1)F PZZQDKVKHGNRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKXKZLAHNFNND-UHFFFAOYSA-N COC([O-])=NS(=O)(=O)[N+](CC)(CC)CC.N1=CC=CC=C1 Chemical compound COC([O-])=NS(=O)(=O)[N+](CC)(CC)CC.N1=CC=CC=C1 ZMKXKZLAHNFNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTIHYRHHAXCZSP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC=NC1)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC=NC1)(F)F PTIHYRHHAXCZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKRRBWEGOKXOE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)F.FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC=NC1)F Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(=CC=C1)F.FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC=NC1)F YRKRRBWEGOKXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VRSQGHCCQMGBMK-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(C1=NN=CO1)(F)F Chemical compound Cl.FC(C1=NN=CO1)(F)F VRSQGHCCQMGBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUBJDRIVOVTHSP-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(C1=NN=CO1)F Chemical compound Cl.FC(C1=NN=CO1)F OUBJDRIVOVTHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000010958 Cortactin Human genes 0.000 description 1
- 108010037663 Cortactin Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZYIXDYCJLTDR-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CNS(=O)=O)C=C1)F)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CNS(=O)=O)C=C1)F)F SPZYIXDYCJLTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- SYSIAZBCBPSIEU-UHFFFAOYSA-N N'-(2,2-difluoroacetyl)-3-fluoro-4-[(2-methoxyanilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCC2=C(C=C(C=C2)C(=O)NNC(=O)C(F)F)F SYSIAZBCBPSIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWSJLUEYFCETN-UHFFFAOYSA-N N'-(2,2-difluoroacetyl)-3-fluoro-4-[(3-methoxyanilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)NCC2=C(C=C(C=C2)C(=O)NNC(=O)C(F)F)F NHWSJLUEYFCETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUITDVMDIBWOE-UHFFFAOYSA-N N'-(2,2-difluoroacetyl)-3-fluoro-4-[(4-methoxyanilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NCC2=C(C=C(C=C2)C(=O)NNC(=O)C(F)F)F DZUITDVMDIBWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUGZPRYAUTCCS-UHFFFAOYSA-N N'-(2,2-difluoroacetyl)-3-fluoro-4-methylbenzohydrazide Chemical compound FC(C(=O)NNC(C1=CC(=C(C=C1)C)F)=O)F COUGZPRYAUTCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDISPBJERGVHSO-UHFFFAOYSA-N N,N-bis[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)C)CC2=CC=C(C=C2)C(=O)NN)C=C1 HDISPBJERGVHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKALSXAXWVCGDH-UHFFFAOYSA-N N,N-bis[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)C)CC2=CC=C(C=C2)C=2OC(=NN=2)C(F)F)C=C1)F VKALSXAXWVCGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKOYOWLJGBXKB-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromophenyl)-N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C)CC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F)F DVKOYOWLJGBXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWYVVBZMKTGMA-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN AXWYVVBZMKTGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKNITNEGDSSGQ-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenylethanesulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)CC)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C(=O)NN SCKNITNEGDSSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNBIWOZMEBJATG-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O KNBIWOZMEBJATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWSTKVDAGEMKJ-UHFFFAOYSA-N N-[[3-fluoro-4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=CC=1C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O JPWSTKVDAGEMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSUOAKCDTVUSV-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]hexane-1-sulfonamide Chemical compound C(CCCCC)S(=O)(=O)NCC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN1)C(F)F)F RVSUOAKCDTVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMFGAGXLYFQAX-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F UAMFGAGXLYFQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSQLUIDHMQTLTI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CNS(=O)(=O)C)C=C1)(F)F JSQLUIDHMQTLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZBDWJCVPLLNB-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O PXZBDWJCVPLLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRERRJUAJINJHG-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]carbamoyl]-2-fluorophenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(C(=O)NNC(=O)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F YRERRJUAJINJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPFLGYUDVKYFM-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]carbamoyl]-3-fluorophenyl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(C(=O)NNC(=O)C1=C(C=C(CN(S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F YNPFLGYUDVKYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRNZAMFNGPKOY-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)methanesulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)C)CC1=NC=CC=C1 HXRNZAMFNGPKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTJBTJNZTVKSQX-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 FTJBTJNZTVKSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGSBQDRNXJWPL-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]carbamoyl]pyridin-2-yl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(C(=O)NNC(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1)F CDGSBQDRNXJWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYUKNWUEPMIRHO-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(hydrazinecarbonyl)pyridin-3-yl]methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(C=N1)CN(S(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 QYUKNWUEPMIRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGJAEKILYAFSD-UHFFFAOYSA-N N-pyrimidin-5-ylmethanesulfonamide Chemical compound N1=CN=CC(=C1)NS(=O)(=O)C BSGJAEKILYAFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEQIMZTSZVCAU-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O ATEQIMZTSZVCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NURLEMPVAAQDNU-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)N.FC(C1=NN=CO1)(F)F Chemical compound N1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)N.FC(C1=NN=CO1)(F)F NURLEMPVAAQDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWVWZBQHZTFBF-UHFFFAOYSA-N O.NN.O1COC2=C1C=CC=C2 Chemical compound O.NN.O1COC2=C1C=CC=C2 VBWVWZBQHZTFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- QCSSPYFWUSFYOQ-UHFFFAOYSA-N [5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methanesulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)CS(=O)(=O)N)(F)F QCSSPYFWUSFYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- HRLSVJMDEXCADH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;nitric acid Chemical compound CC#N.O[N+]([O-])=O HRLSVJMDEXCADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N benzonitrile Chemical group N#[11C]C1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- WKIXWKIEOCQGAF-UHFFFAOYSA-N butane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CCC(C)S(Cl)(=O)=O WKIXWKIEOCQGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCCCC1 MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- LILLDQPXDCQMCW-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide 2-pyridin-2-yl-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CS(=O)(=O)N.FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=CC=N1)(F)F LILLDQPXDCQMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QRVNTJWLJVRYKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(phenylsulfamoyl)acetate Chemical compound COC(=O)CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 QRVNTJWLJVRYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIPZPBGAGTBGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)CS(Cl)(=O)=O YBIPZPBGAGTBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZKCXUNJVEHAA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-[(pyridin-3-ylamino)methyl]benzoate Chemical compound FC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1)CNC=1C=NC=CC=1 XWZKCXUNJVEHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFFOVQBMRBRCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(F)=C1 RAFFOVQBMRBRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZZUMAGNFXLPK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-bromo-N-methylsulfonylanilino)methyl]-3-fluorobenzoate Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C)CC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)F RMZZUMAGNFXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOXZMAQPGZNRL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-chloro-N-methylsulfonylanilino)methyl]-3-fluorobenzoate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C)CC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)F ZLOXZMAQPGZNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDMKFBCJZOWFD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(n-methylsulfonylanilino)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN(S(C)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 LVDMKFBCJZOWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKRIPHUWNQPMY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[1,3-benzodioxol-5-yl(methylsulfonyl)amino]methyl]-3-fluorobenzoate Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)N(S(=O)(=O)C)CC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)F OKKRIPHUWNQPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQSKJQDKUAART-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(bromomethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)N=C1 IRQSKJQDKUAART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOWIADSJYMJJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-formylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)N=C1 BZOWIADSJYMJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- JPAAKPNIDQJTHQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NS(C)(=O)=O JPAAKPNIDQJTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWJWTKGCHLIIX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NS(C)(=O)=O KSWJWTKGCHLIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAVLRMJGJXYMZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 DCAVLRMJGJXYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTNYEJMDCLPNA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 YZTNYEJMDCLPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTWWFPWXXFJTA-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LWTWWFPWXXFJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDNNIWJYGJTCH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 SIDNNIWJYGJTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLRFAILADPRIX-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 PGLRFAILADPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBQEYJPVLKASB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 TZBQEYJPVLKASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPLQTGUKDMGUSV-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 SPLQTGUKDMGUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZJGYDYFGRADG-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=N1 COZJGYDYFGRADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDSELXYGSLVMY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ABDSELXYGSLVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMPCHWLFPGVCG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QAMPCHWLFPGVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEECICKYYYFZIU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 NEECICKYYYFZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNGAIDMDJXDTC-UHFFFAOYSA-N n-phenylbutane-2-sulfonamide Chemical compound CCC(C)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 MTNGAIDMDJXDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVANKNRYMMLDDH-UHFFFAOYSA-N n-phenylcyclohexanesulfonamide Chemical compound C1CCCCC1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 NVANKNRYMMLDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQOSECAOBTQKJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyridine-4-sulfonamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 KGQOSECAOBTQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEUCCAYZNOCCR-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1 NLEUCCAYZNOCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- YNRCVVBNEPJYOF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 YNRCVVBNEPJYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDTZCIVBAUGNG-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-sulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 ZBDTZCIVBAUGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUMZOPTBGOMFC-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=NC=CC=N1 GAUMZOPTBGOMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- HFQBQGZBNVTUFQ-UHFFFAOYSA-O triethyl-[[methoxy-[5-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]pyridin-2-yl]oxymethylidene]amino]sulfonylazanium Chemical compound COC(OC1=NC=C(C=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O)=NS(=O)(=O)[N+](CC)(CC)CC HFQBQGZBNVTUFQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도; 이들을 이용한 치료 방법; 이들을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I 에서,
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,
또는 
이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3 또는 -C(=O)-CF2H 로 치환될 수 있고,
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴, 
또는 
이고,
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H, 
또는 
로 치환될 수 있고,
R4 는 -CX2H 또는 -CX3 이고,
L1 내지 L4 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z8 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 또는 Z5 내지 Z8 은 동시에 3개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임},
Z9 및 Z10 은 각각 독립적으로 N 또는 S 이고,
Y1 내지 Y3 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y4 내지 Y7 은 각각 독립적으로 -CH2-, -NRD- 또는 -O- 이고,
Y8 은 -C(=O), -CH2- 또는 -NRE- 이고,
Y9 및 Y10 은 각각 독립적으로 -NRF- 또는 -S(=O)2- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -C(=O)-CF2H 또는 -C(=O)-O(C1-C4알킬) 이고,
RC 내지 RE 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴, 
또는 
이고
{여기서, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴, 
또는 
의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -CH2-, -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I에서,
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴, 
, 
또는 
이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 로 치환될 수 있고,
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴, 
, 
또는 
이고,
{여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -C(=O)-(C1-C4알킬), 
또는 
로 치환될 수 있고,
R4 는 -CX2H 또는 -CX3 이고,
L1 내지 L4 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z8 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 또는 Z5 내지 Z8 은 동시에 3개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임},
Z9 및 Z10 은 각각 독립적으로 N 또는 S 이고,
Y1 내지 Y3 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y4 내지 Y7 은 각각 독립적으로 -CH2-, -NRD- 또는 -O- 이고,
Y8 은 -C(=O), -CH2- 또는 -NRE- 이고,
Y9 및 Y10 은 각각 독립적으로 -NRF- 또는 -S(=O)2- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -C(=O)-CF2H 또는 -C(=O)-O(C1-C4알킬) 이고,
RC 내지 RE 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴, 
또는 
이고
{여기서, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴, 
또는 
의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -CH2-, -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I에서,
R1 은 -CX2H 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -헤테로아릴, 
또는 
이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 로 치환될 수 있고,
R3 는 -아릴, -헤테로아릴 또는 
이고,
{여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3 또는 -C(=O)-(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있고,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고,
L2 는 -(C1알킬)- 이고,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임},
Y1 은 -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y2 는 -CH2- 또는 -NRC- 이고,
Y6 및 Y7 은 -O- 이고,
Y8 은 -CH2- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 이고,
RC 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 
이고
{여기서, 
의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
a, b 및 e 는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I에서,
R1 은 -CF2H 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, 
또는 
이고
{여기서, -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, 
또는 
의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음]},
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴이고,
{여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음},
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고,
L2 는 -(C1알킬)- 이고,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임},
Y1 은 -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y2 는 -NRC- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 이고,
RC 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 
이고
{여기서, 
의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
a, b 및 e 는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl 또는 Br 이다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 다음 표 1과 같다:
[표 1]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 11154, 11156, 11168, 11170, 11171, 11172, 11176, 11178, 11182, 11191, 11193, 11197, 11217, 11225, 11227, 11231, 11254, 11256, 11276, 11284, 11287, 11289, 11324, 11345, 11346, 11350, 11352, 11353, 11354, 11355, 11366, 11367, 11368, 11372, 11373, 11377, 11390, 11411, 11412, 11426, 11428, 11433, 11447, 11448, 11451, 11452, 11460, 11461, 11462, 11463, 11497, 11501, 11502, 11503, 11504, 11505, 11506, 11507, 11508, 11521, 11522, 11539, 11540, 11541, 11552, 11553, 11554, 11564, 11582, 11583, 11637, 11638, 11646, 11647, 11665, 11679, 11680, 11681, 11682, 11683, 11684, 11685, 11721, 11777, 11781, 11782, 11803, 11806, 11809 및 11837 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 11154, 11170, 11172, 11178, 11182, 11191, 11197, 11217, 11256, 11350, 11352, 11354, 11355, 11366, 11367, 11368, 11372, 11373, 11390, 11411, 11412, 11426, 11428, 11433, 11447, 11451, 11452, 11460, 11461, 11462, 11463, 11497, 11501, 11502, 11503, 11504, 11505, 11506, 11507, 11521, 11540, 11541, 11552, 11553, 11637, 11646, 11665, 11681, 11683, 11684, 11685 및 11781 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함하며, 이러한 화합물의 바람직한 예로는 본원 명세서 화합물 11172 가 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 25 와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
상기 [반응식 1]은 화학식 1-1의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환하여 화학식 1-2를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-3을 제조한다. 이후, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)를 이용하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 1-4를 제조한 후, 최종적으로 보호기를 제거하여 화학식 1-1-5의 중간체를 제조한다.
[반응식 2]
상기 [반응식 2]는 화학식 2-1의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환하여 화학식 2-2를 제조하고, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 2-3을 제조한다. 이후, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)를 이용하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 2-4를 제조하고, 최종적으로 메틸기를 할로겐화하여 화학식 2-5의 중간체를 제조한다.
[반응식 3]
상기 [반응식 3]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 3-1과 아민을 반응하여 화학식 3-2를 제조한 후, 이를 염기 조건 하에 화학식 2-5와 반응시켜 화학식 3-3를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11229, 11230, 11231, 11252, 11253, 11254, 11287, 11288, 11289, 11290, 11291, 11292, 11747, 11748, 11749, 11774, 11775 및 11776 이다.
[반응식 4]
상기 [반응식 4]는 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 1-5와 다양한 설포닐 클로라이드 화합물(화학식 3-1)을 반응하여 화학식 4-1을 제조하고, R3-L2-X와 치환 반응을 통하여 화학식 3-3를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11078, 11121 및 11222 이다.
[반응식 5]
상기 [반응식 5]는 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 5-1을 아민 화합물과 환원적 아민화 반응하여 화학식 5-2를 제조한 후 다양한 설포닐 클로라이드 화합물(화학식 3-1)과 반응하여 화학식 5-4를 제조하거나, 화학식 3-2를 염기 조건하에 화학식 5-3과 치환 반응하여 화학식 5-4를 제조한다. 화학식 5-4와 하이드라진을 반응하여 화학식 5-5를 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 3-3을 제조한다. 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11120, 11151, 11152, 11153, 11154, 11155, 11167, 11168, 11173, 11174, 11196, 11197, 11216, 11217, 11218, 11225, 11226, 11227, 11255, 11256, 11271, 11272, 11323, 11324, 11338, 11345, 11346, 11347, 11348, 11350, 11351, 11354, 11355, 11366, 11390, 11411, 11412, 11428, 11429, 11430, 11431, 11432, 11433, 11504, 11505, 11506, 11520, 11521, 11522, 11539, 11540, 11541, 11628, 11636, 11668, 11669, 11739, 11740, 11741, 11742, 11743, 11744, 11745, 11746 및 11750 이다.
또한, 화학식 5-6과 같이 옥사다이아졸 고리가 형성되지 않은 경우, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 3-3을 제조한다. 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11044, 11045, 11088, 11089, 11128, 11129, 11133, 11156, 11169, 11170, 11171, 11172, 11175, 11176, 11177, 11178, 11179, 11180, 11181, 11182, 11183, 11184, 11190, 11191, 11192, 11193, 11194, 11195, 11219, 11220, 11221, 11248, 11249, 11250, 11251, 11273, 11274, 11275, 11276, 11277, 11278, 11279, 11280, 11281, 11282, 11283, 11284, 11352, 11353, 11460, 11461, 11462, 11463, 11497, 11507 및 11508 이다.
[반응식 6]
상기 [반응식 6]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 6-1과 화학식 5-1을 환원적 아민화 반응하여 화학식 6-2를 제조한 후, 다양한 설포닐 클로라이드 화합물(화학식 3-1)과 반응하여 화학식 6-3를 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 6-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 6-5를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11186 이다.
[반응식 7]
상기 [반응식 7]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 7-1과 다양한 아민 화합물과 반응하여 화학식 7-2를 제조한 후, 화학식 5-1과 치환반응을 통하여 화학식 7-3를 제조한다. 화합물 7-3의 보호기를 제거하여 화학식 7-4를 제조한 후, 환원 아민화 반응, 혹은 치환 반응을 통해 화학식 7-5을 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 7-6을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 7-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11367, 11368, 11372, 11373, 11377, 11426, 11501, 11625, 11637, 11638, 11639 및 11794 이다.
[반응식 8]
상기 [반응식 8]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 7-4을 환원 아민화 반응 또는 치환반응, 아마이드 결합 반응을 통해 화학식 8-1를 제조하고, 하이드라진을 사용하여 화학식 8-2를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 8-3 또는 화학식 8-4를 제조한다. 이후 화학식 8-3은 염기와 좋은 이탈기를 사용하여 고리화 반응을 통해 화학식 8-4를 제조하고, 보호기를 제거하여 화학식 8-5를 제조한 후, 환원 아민화 반응 또는 치환반응을 통해 화학식 8-6을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11447, 11448, 11451, 11452, 11837, 11838 및 11839 이다.
[반응식 9]
상기 [반응식 9]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 8-1의 보호기를 제거하여 화학식 9-1을 제조하고, 치환 반응을 통하여 화학식 9-2를 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 9-3을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 8-6을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11502 및 11503 이다.
[반응식 10]
상기 [반응식 10]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 10-1과 화학식 10-2의 치환반응을 통해 화학식 10-3을 제조하고 나이트로기를 진크로 환원하여 화학식 10-4를 제조한다. 다양한 설포닐 클로라이드 화합물(화학식 3-1)을 사용하여 화학식 10-5를 제조한 후, 화학식 5-1과 치환반응을 통해 화학식 10-7을 제조한다. 보호기를 제거하고, 환원 아민화 반응 또는 치환반응, 아마이드 결합 반응 통해 화학식 10-8을 제조한 후, 하이드라진을 사용하여 화학식 10-9를 제조하고, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 10-10을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11386, 11387, 11388, 11402, 11403, 11404, 11405 및 11406 이다.
[반응식 11]
상기 [반응식 11]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 9-1과 화학식 11-2의 치환반응을 통해 화학식 11-3을 제조하고 나이트로기를 진크로 환원하여 화학식 11-4를 제조한다. 다양한 설포닐 클로라이드 화합물(화학식 3-1)을 사용하여 화학식 11-5를 제조한 후, 화학식 5-1과 치환반응을 통해 화학식 11-6을 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 11-7를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 11-8을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11392 이다.
[반응식 12]
상기 [반응식 12]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 12-1과 다양한 설포닐클로라이드 화합물(화학식 3-1)의 치환반응을 통해 화학식 12-2을 제조하고 보론 에스터와 스즈키 결합 반응을 통해 화학식 12-3을 제조한다. 팔라듐과 수소를 이용한 환원 반응을 통해 화학식 12-4를 제조하고, 화학식 5-1과 치환 반응을 통해 화학식 12-5를 제조한다. 보호기를 제거한 후, 아민과 환원 아민화 반응을 통해 화학식 12-7을 제조한다, 이후 하이드라진을 사용하여 화학식 12-8를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 12-9을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11427 이다.
[반응식 13]
상기 [반응식 13]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 13-1에 보호기를 도입하여 화학식 13-2를 제조하고, 하이드록시 아민과 염기를 사용하여 벤조나이트릴기를 하이드록시벤즈이미다마이드로 치환하여 화학식 13-3을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 13-4를 제조한다. 이후 보호기를 제거하여 화학식 13-5를 제조하고, 다양한 설포닐클로라이드 화합물(화학식 3-1)과 치환반응을 통해 화학식 13-6을 제조한 후, 화학식 2-5와 염기조건에서 치환 반응하여 화학식 13-7을 제조한다. 옥사다이아졸 고리가 열린 경우 염기조건하에 좋은 이탈기를 사용하여 고리화반응을 통해 화학식 13-8을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11389 이다.
[반응식 14]
상기 [반응식 14]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 2-1의 메틸기를 할로겐화 반응을 통해 화학식 5-1을 제조하고, 다양한 설폰아마이드 화합물(화학식 3-2)과 치환반응하여 화학식 5-4를 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 5-5를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 3-3을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11518, 11564, 11565, 11566, 11567, 11573, 11605, 11606 이다.
[반응식 15]
상기 [반응식 15]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 15-1과 다양한 1차 아민 화합물과 치환반응하여 화학식 15-2 또는 15-3을 제조하고, 화학식 5-1과 치환반응을 통하여 화학식 15-4 또는 15-5를 제조한다. 아민 화합물(화학식 10-2)과 반응하여 화학식 15-6을 제조하고 하이드라진을 사용하여 화학식 15-7를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 15-8을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11514, 11588, 11589, 11629, 11630, 11631. 11632, 11645, 11647, 11655, 11657, 11658, 11663, 11675, 11676, 11677, 11678, 11679, 11685, 11700, 11705, 11706, 11707, 11708, 11709, 11710, 11711, 11717, 11718, 11719, 11721, 11722, 11723, 11724 및 11786 이다.
[반응식 16]
상기 [반응식 16]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 15-6의 보호기를 제거하여 화학식 16-1을 제조한 후, 환원 아민화 반응 또는 치환 반응을 통해서 화학식 16-2를 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 16-3를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 16-4을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11552, 11553, 11554, 11583, 11648 및 11656 이다.
[반응식 17]
상기 [반응식 17]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 16-1과 케톤 화합물과 환원 아민화 반응을 통해 화학식 17-1을 제조하고, 보호기를 제거하여 화학식 17-2를 제조한 후, 치환 반응을 통해서 화학식 17-3을 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 17-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 17-5을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11582 이다.
[반응식 18]
상기 [반응식 18]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 15-8로부터 보호기를 제거하여 화학식 18-1을 제조한 후, 치환 반응을 통해서 화학식 18-2를 합성한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11633 및 11634 이다.
[반응식 19]
상기 [반응식 19]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 15-6과 알데하이드의 환원적 아민화 반응을 통해서 화학식 19-1을 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 19-2를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 고리화반응을 통해 화학식 19-3을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11646 및 11665 이다.
[반응식 20]
상기 [반응식 20]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 합성 방법으로 화학식 20-1을 하이드라진과 반응하여 화학식 20-5를 제조하고, 고리화 반응을 통해 화학식 20-3을 제조한다. Bromination을 통한 화학식 20-6을 제조하거나 화학식 20-4의 아실클로라이드를 사용하여 화학식 20-6을 제조한다. 다양한 1차 아민 화합물과의 치환반응을 통해 화학식 14-3을 제조하고, 화학식 20-6과 치환반응을 통하여 화학식 20-7을 제조한다. 이후, 아민 화합물(화학식 14-6)과 반응하여 화학식 20-8을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11737, 11738, 11751, 11752, 11753, 11754, 11755, 11756, 11757, 11758, 11759, 11760, 11761, 11762, 11763, 11764, 11765, 11766, 11767, 11768, 11769, 11770, 11771, 11772, 11773, 11795, 11796, 11797, 11798, 11799, 11800, 11801, 11802, 11803, 11804, 11805, 11806, 11807, 11808, 11809, 11810, 11811, 11812, 11813, 11814, 11815, 11816, 11817, 11818, 11819, 11820, 11821, 11822, 11842, 11843, 11844, 11845, 11847, 11848 및 11849 이다.
[반응식 21]
상기 [반응식 21]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 21-1을 하이드라진을 사용하여 화학식 21-2를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물을 이용한 고리화 반응을 통해 화학식 21-4를 제조한다. 이후 보호기를 제거하여 화학식 21-5를 제조한 다음, 환원 아민화 반응 또는 치환반응을 통해 화학식 21-6을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11680, 11681, 11682, 11683, 11684, 11686, 11687, 11688, 11689, 11690, 11691, 11692, 11693, 11694, 11695, 11696, 11697, 11698, 11699, 11725, 11726, 11727, 11728, 11790, 11791, 11792 및 11793 이다.
[반응식 22]
상기 [반응식 22]는 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 22-1을 환원 아민화 반응을 통해 화학식 22-2를 제조하고, 보호기를 제거하여 화학식 22-3을 제조한 후, 환원 아민화 반응 또는 치환반응을 통해 화학식 22-4를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11777, 11778, 11779, 11780, 11781, 11782, 11783, 11784, 11785 및 11836 이다.
[반응식 23]
상기 [반응식 23]은 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 23-1을 환원 아민화 반응을 통해 화학식 23-2를 제조하고, 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 23-3을 제조한다. 이 후 하이드라진을 사용하여 화학식 23-4를 제조한 다음, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물을 이용한 고리화 반응을 통해 화학식 23-5를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11840 및 11841 이다.
[반응식 24]
상기 [반응식 24]는 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 24-1을 화학식 3-1 그리고 화학식 5-1과 순차적으로 치환반응을 통해 화학식 24-3을 얻은 다음, 하이드라진과 반응하여 화학식 24-4를 제조한다. 이 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물을 이용한 고리화 반응을 통해 화학식 24-5를 제조하고, 보호기를 제거하여 화학식 24-6을 제조한 후, 환원 아민화 반응 또는 치환반응을 통해 화학식 24-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11729, 11730, 11731, 11732, 11733, 11734, 11735 및 11736 이다.
[반응식 25]
상기 [반응식 25]는 설폰아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 25-1을 화학식 3-1 그리고 화학식 5-1과 순차적으로 치환반응을 통해 화학식 25-3을 얻는다. 보호기를 제거하여 화학식 25-4를 제조하고, 환원 아민화 반응 또는 치환반응을 통해 화학식 25-5를 제조한다. 이 후, 하이드라진과 반응하여 화학식 25-6을 제조한 다음, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물을 이용한 고리화 반응을 통해 화학식 25-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11712 이다.
1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1,3,4-
옥사다이아졸
설폰아마이드
유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 11044의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드의 합성
피리딘-2-일메탄아민(1.000 g, 9.247 mmol), 피리딘(0.821 mL, 10.172 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.865 mL, 11.097 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.050 g, 61.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리딘-2-일메틸)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.611 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.077 g, 1.933 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.438 g, 1.772 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.290 g, 51.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리딘-2-일메틸)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.400 g, 1.135 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.568 g, 11.351 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.370 g, 92.5 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.370 g, 1.050 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.131 mL, 0.945 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.220 mL, 1.575 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 74.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11044의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.350 g, 0.781 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.279 g, 1.171 mmol)를 150 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 28.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.55 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.07 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 431.1 (M++1).
실시예 2: 화합물 11045의 합성, N-(피리딘-2-일메틸)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(피리딘-2-일메틸)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에서 제조된 N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.611 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.077 g, 1.933 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.406 g, 1.772 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.270 g, 50.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(피리딘-2-일메틸)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.420 g, 1.256 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.629 g, 12.560 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.330 g, 78.6 %, 노란색 고체).
[단계 3] N-(피리딘-2-일메틸)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.332 g, 0.993 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.124 mL, 0.894 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 77.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11045의 합성
단계 3에서 제조된 N-(피리딘-2-일메틸)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.330 g, 0.767 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.274 g, 1.150 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 31.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.58 (s, 4H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 413.1 (M++1).
실시예 3: 화합물 11078의 합성, 4-메톡시-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)벤젠설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)벤질)카바메이트의 합성
메틸 4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)벤조에이트(10.000 g, 37.692 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(9.661 g, 301.534 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 20 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(9.800 g, 98.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 (4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진카보닐)벤질)카바메이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)벤질)카바메이트(5.000 g, 18.846 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(3.396 mL, 24.500 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(2.760 mL, 20.730 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(6.000 g, 88.1 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바메이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진카보닐)벤질카바메이트(6.990 g, 19.346 mmol와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 7.438 g, 29.019 mmol)를 테트라하이드로퓨란(25 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.500 g, 67.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)메테인아민 하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-부틸 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바메이트(3.760 g, 10.953 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution , 3.012 mL, 12.048 mmol)을 가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.800 g, 91.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11078의 합성
단계 4에서 제조된 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)메테인아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.179 mmol), 4-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.041 g, 0.197 mmol) 그리고 피리딘(0.017 g, 0.215 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 87.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (d, 3H, J = 0.9 Hz); LRMS (ES) m/z 414.0 (M++1).
실시예 4: 화합물 11088의 합성, N-(피리딘-3-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
피리딘-3-아민(3.000 g, 31.874 mmol), 피리딘(2.830 mL, 35.062 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(4.381 g, 38.249 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.200 g, 58.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.400 g, 2.323 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.111 g, 2.787 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.585 g, 2.555 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 28.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.656 mmol)과 하이드라진 하이드레이트(0.328 g, 6.555 mmol)를 120 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.150 g, 71.4 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(피리딘-3-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.468 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.421 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.702 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 56.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11088의 합성
단계 4에서 제조된 N-(피리딘-3-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.110 g, 0.264 mmol)과 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.094 g, 0.396 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 69.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 3H, J = 8.1 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.15 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 399.19 (M++1).
실시예 5: 화합물 11089의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 4의 단계 1에서 제조된 N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.400 g, 2.323 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.111 g, 2.787 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.631 g, 2.555 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 31.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.739 mmol)과 하이드라진 하이드레이트(0.370 g, 7.389 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.200 g, 80.0 %, 노란색 고체).
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.591 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.532 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.887 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 50.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11089의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.130 g, 0.299 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.107 g, 0.449 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 73.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.3, 4.8 Hz), 5.09 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.9 (M++1).
실시예 6: 화합물 11120의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 4의 단계 1에서 제조된 N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.800 g, 4.646 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.223 g, 5.575 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.263 g, 5.110 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.740 g, 47.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.740 g, 2.187 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.095 g, 21.871 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.610 g, 82.4 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 11120의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.236 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.284 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.473 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 43.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.06 (s, 0.2 H), 6.93 (s, 0.4H), 6.80 (s, 0.2H), 5.13 (s, 2H), 3.13 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 399.1 (M++1).
실시예 7: 화합물 11121의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
실시예 3의 단계 4에서 제조된 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)메테인아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.179 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.232 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드(0.015 mL, 0.197 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 95.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 2.96 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 320.19 (M++1).
실시예 8: 화합물 11128의 합성, N-(피리딘-2-일메틸)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(피리딘-2-일메틸)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 1의 단계 1에서 제조된 N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.611 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.077 g, 1.933 mmol) 그리고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.408 g, 1.772 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.290 g, 53.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(피리딘-2-일메틸)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.290 g, 0.865 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.433 g, 8.647 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.110 g, 37.9 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(피리딘-2-일메틸)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-2-일메틸)메테인설폰아마이드(0.110 g, 0.328 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.295 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.492 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 64.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11128의 합성
단계 3에서 제조된 N-(피리딘-2-일메틸)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.091 g, 0.211 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.075 g, 0.316 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 24.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 414.3 (M++1).
실시예 9: 화합물 11129의 합성, N-(2-메톡시-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-메톡시-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 4의 단계 1에서 제조된 N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.904 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.139 g, 3.484 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트(0.828 g, 3.194 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 11.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)-2-메톡시벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-메톡시-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.117 g, 0.334 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.167 g, 3.339 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.100 g, 85.5 %, 노란색 오일).
[단계 3] N-(2-메톡시-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)-2-메톡시벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.285 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.257 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.428 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 70.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11129의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-메톡시-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.090 g, 0.202 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.072 g, 0.302 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 41.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 429.3 (M++1).
실시예 10: 화합물 11133의 합성, N-(3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 2-플루오로-4-((피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트의 합성
피리딘-3-아민(0.700 g, 7.437 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 메틸 2-플루오로-4-폼일벤조에이트(1.490 g, 8.181 mmol)와 아세트산(0.501 mL, 8.181 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.153 g, 14.875 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.500 g, 25.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-플루오로-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 2-플루오로-4-((피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.921 mmol), 피리딘(0.171 mL, 2.113 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.180 mL, 2.305 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 24.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 2-플루오로-4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.160 g, 0.473 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.237 g, 4.729 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.109 g, 68.1 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.109 g, 0.322 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.290 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.483 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 50.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11133의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.071 g, 0.163 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.058 g, 0.245 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 45.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 5.19 (s, 2H), 3.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 417.1 (M++1).
실시예 11: 화합물 11151의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피리딘-3-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐피리딘-4-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.200 g, 2.147 mmol)과 피리딘(0.260 mL, 3.221 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(6 mL)에 녹인 용액에 피리딘-4-설폰일클로라이드 하이드로클로라이드(0.483 g, 2.255 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 49.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-페닐피리딘-3-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐피리딘-3-설폰아마이드(0.400 g, 1.707 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.082 g, 2.049 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.430 g, 1.878 mmol)를 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 58.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피리딘-3-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피리딘-3-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.330 g, 0.863 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.138 g, 4.315 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.320 g, 97.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11151의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피리딘-3-설폰아마이드(0.160 g, 0.418 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.075 mL, 0.544 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.460 mmol)을 첨가하고 14 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 77.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.84 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.10 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.73 (ddd, 1H, J = 8.1, 4.9, 0.8 Hz), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 462.0 (M++1).
실시예 12: 화합물 11152의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피리딘-3-설폰아마이드
실시예 11의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피리딘-3-설폰아마이드(0.160 g, 0.418 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.075 mL, 0.544 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.460 mmol)을 첨가하고 14 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 75.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.84 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.09 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (s, 0H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.03 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 444.0 (M+ + 1).
실시예 13: 화합물 11153의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
에테인설폰일 클로라이드(0.219 mL, 2.314 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.071 g, 0.579 mmol) 그리고 피리딘(0.233 mL, 2.893 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 30 분 동안 교반하고 메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.928 mmol)를 첨가하여 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 66.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.450 g, 1.281 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.205 g, 6.403 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.420 g, 93.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11153의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.041 mL, 0.296 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.250 mmol)을 첨가하여 6 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 76.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LRMS (ES) m/z 430.0 (M++1).
실시예 14: 화합물 11154의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드
실시예 13의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.041 mL, 0.296 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.030 mL, 0.273 mmol)을 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 69.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 10.2, 1.7 Hz), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 3H), 7.39 (dd, 2H, J = 8.5, 6.9 Hz), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.30 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1).
실시예 15: 화합물 11155의 합성, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피리딘-3-설폰아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피리딘-3-설폰아마이드의 합성
메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.749 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.120 g, 3.746 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.290 g, 96.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11155의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피리딘-3-설폰아마이드(0.100 g, 0.250 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.325 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.275 mmol)을 첨가하여 3 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 50.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.87 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.11 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.1, 4.9, 0.8 Hz), 7.69 (s, 0.2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.56 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.2H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.2, 6.6 Hz), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.07 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz), 5.04 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M++1).
실시예 16: 화합물 11156의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드의 합성
실시예 15의 단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피리딘-3-설폰아마이드(0.100 g, 0.250 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.325 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.300 mmol)을 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 67.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11156의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드(0.080 g, 0.167 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.035 g, 0.201 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 71.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, 1H, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.87 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.11 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37 (td, 1H, J = 8.1, 6.6 Hz), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.05 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 462.0 (M++1).
실시예 17: 화합물 11167의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
아닐린(3.000 g, 32.213 mmol), 피리딘(2.860 mL, 35.434 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(3.012 mL, 38.656 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(4.100 g, 74.3 %, 백색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.800 g, 4.673 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.224 g, 5.607 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.177 g, 5.140 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 46.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.700 g, 2.192 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.097 g, 21.917 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.430 g, 61.4 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11167의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.626 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.096 mL, 0.689 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.175 mL, 1.252 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 56.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 4.97 (s, 2H), 3.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 398.1 (M++1).
실시예 18: 화합물 11168의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드
실시예 17의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.626 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.689 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.131 mL, 0.939 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 46.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.2H), 4.96 (s, 2H), 3.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 380.0 (M++1).
실시예 19: 화합물 11169의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 17의 단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.800 g, 4.673 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.224 g, 5.607 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.270 g, 5.140 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.752 g, 47.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.752 g, 2.229 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.116 g, 22.290 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.700 g, 93.1 %, 노란색 오일).
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.593 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.091 mL, 0.652 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.889 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.150 g, 58.4 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11169의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.346 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.519 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 63.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.3 (M++1).
실시예 20: 화합물 11170의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
실시예 19의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.593 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.071 mL, 0.652 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.889 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.110 g, 44.7 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11170의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.110 g, 0.254 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.091 g, 0.381 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 70.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.2H), 5.04 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 398.5 (M++1).
실시예 21: 화합물 11171의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 17의 단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.800 g, 4.673 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.224 g, 5.607 mmol) 그리고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.182 g, 5.140 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.323 g, 21.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.323 g, 1.008 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.505 g, 10.082 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.300 g, 92.9 %, 노란색 오일).
[단계 3] N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.312 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.048 mL, 0.343 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.468 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.083 g, 63.9 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11171의 합성
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.083 g, 0.199 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.071 g, 0.299 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 66.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 399.3 (M++1).
실시예 22: 화합물 11172의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
실시예 21의 단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.312 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.343 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.468 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.083 g, 66.7 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 11172의 합성
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.083 g, 0.208 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.313 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 54.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.49 - 7.29 (m, 5H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.2H), 5.17 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 381.2 (M++1).
[단계 3] 화합물 11172 염산염의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.026 g, 0.068 mmol)를 실온에서 에틸아세테이트(2 mL)에 녹인 용액에 염산(1.00 M solution in EtOAc, 0.075 mL, 0.075 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.028 g, 98.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
실시예 23: 화합물 11173의 합성, N-페닐-N-((6-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)메탄설폰아마이드
[단계 1] 메틸 5-((페닐아미노)메틸)피콜리네이트의 합성
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 메틸 5-폼일피콜리네이트(0.975 g, 5.906 mmol)와 아세트산(0.338 mL, 5.906 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.276 g, 10.738 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.672 g, 51.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 5-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피콜리네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 5-((페닐아미노)메틸)피콜리네이트(0.672 g, 2.774 mmol), 트라이에틸아민(0.773 mL, 5.547 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.259 mL, 3.328 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.620 g, 69.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 5-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피콜리네이트(0.620 g, 1.935 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.969 g, 19.353 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.590 g, 95.2 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11173의 합성
단계 3에서 제조된 N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.624 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.096 mL, 0.687 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.131 mL, 0.936 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 40.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 399.0 (M++1).
실시예 24: 화합물 11174의 합성, N-((6-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드
실시예 23의 단계 3에서 제조된 N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.624 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.687 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.131 mL, 0.936 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 46.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.2H), 5.01 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 381.3 (M++1).
실시예 25: 화합물 11175의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
3-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.000 g, 6.206 mmol), 피리딘(0.551 mL, 6.827 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.580 mL, 7.447 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.050 g, 70.7 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.090 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.100 g, 2.508 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.568 g, 2.299 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 70.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.665 g, 1.641 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.821 g, 16.405 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.520 g, 78.2 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.493 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.543 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.103 mL, 0.740 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.140 g, 56.6 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11175의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.140 g, 0.279 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.100 g, 0.419 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 69.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dt, 1H, J = 8.1, 4.0 Hz), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.06 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.3 (M++1).
실시예 26: 화합물 11176의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 25의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.493 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.543 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.103 mL, 0.740 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.130 g, 54.5 %, 백색 고체).
[단계 2] 화합물 11176의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.130 g, 0.269 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.096 g, 0.403 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 75.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.4H), 6.79 (s, 0.2H), 5.06 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.2 (M++1).
실시예 27: 화합물 11177의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
m-톨루이딘 하이드로클로라이드(1.000 g, 6.963 mmol), 피리딘(0.618 mL, 7.660 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.651 mL, 8.356 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.100 g, 85.3 %, 백색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(m-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.699 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.130 g, 3.239 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.734 g, 2.969 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.630 g, 66.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(m-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.630 g, 1.793 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.898 g, 17.929 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.590 g, 93.7 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.569 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.087 mL, 0.626 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.119 mL, 0.854 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.153 g, 60.1 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11177의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.153 g, 0.342 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.122 g, 0.513 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 68.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 430.0 (M++1).
실시예 28: 화합물 11178의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 27의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.569 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.068 mL, 0.626 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.119 mL, 0.854 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.130 g, 53.2 %, 백색 고체).
[단계 2] 화합물 11178의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.130 g, 0.303 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.108 g, 0.454 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 73.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H, J = 15.9, 8.2 Hz), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (S, 0.5H), 6.79 (s, 0.2H), 5.02 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 412.0 (M++1).
실시예 29: 화합물 11179의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
3-메톡시아닐린(1.000 g, 8.120 mmol), 피리딘(0.721 mL, 8.931 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.759 mL, 9.743 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.920 g, 52.6 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.700 g, 3.252 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.156 g, 3.902 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.884 g, 3.577 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 75.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.973 g, 2.648 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.326 g, 26.484 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.830 g, 85.3 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.544 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.083 mL, 0.599 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.114 mL, 0.817 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.140 g, 55.5 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11179의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.140 g, 0.302 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.108 g, 0.453 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 74.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 446.3 (M++1).
실시예 30: 화합물 11180의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 29의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.544 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.065 mL, 0.599 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.114 mL, 0.817 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.160 g, 66.0 %, 백색 고체).
[단계 2] 화합물 11180의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.160 g, 0.359 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.128 g, 0.539 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 78.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (s, 0.2H), 6.95 - 6.81 (m, 3H), 6.79 (s, 0.2H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (d, 3H, J = 0.6 Hz), 3.03 (d, 3H, J = 0.5 Hz); LRMS (ES) m/z 428.1 (M++1).
실시예 31: 화합물 11181의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
3-플루오로아닐린(0.800 g, 7.199 mmol), 피리딘(0.639 mL, 7.919 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.673 m L, 8.639 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.610 g, 44.8 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.610 g, 3.224 mmol), 수소화나트륨(0.093 g, 3.869 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.876 g, 3.547 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.590 g, 51.5 %, 노란색 오일).
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.590 g, 1.660 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.831 g, 16.603 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.500 g, 84.7 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.563 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.086 mL, 0.619 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.118 mL, 0.844 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.150 g, 59.0 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11181의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.332 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.119 g, 0.498 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 63.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 434.1 (M++1).
실시예 32: 화합물 11182의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 31의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.563 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.619 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.118 mL, 0.844 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.150 g, 61.5 %, 백색 고체).
[단계 2] 화합물 11182의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.346 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.519 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 61.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (td, 1H, J = 8.2, 6.3 Hz), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.2H), 5.03 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.3 (M++1).
실시예 33: 화합물 11183의 합성, N-(3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 2-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액에 메틸 2-플루오로-4-폼일벤조에이트(1.076 g, 5.906 mmol)와 아세트산(0.338 mL, 5.906 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.276 g, 10.738 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.000 g, 71.8 %)를 투명 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-플루오로-4-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 2-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.540 g, 2.083 mmol), 트라이에틸아민(0.581 mL, 4.165 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.195 mL, 2.499 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 35 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 85.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 2-플루오로-4-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.600 g, 1.778 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.890 g, 17.785 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.520 g, 86.7 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.593 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.091 mL, 0.652 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.889 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 46.7 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11183의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.120 g, 0.277 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.099 g, 0.415 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 68.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1H, J = 8.2, 7.0 Hz), 7.46 - 7.25 (m, 7H), 4.96 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.3 (M++1).
실시예 34: 화합물 11184의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-3-플루오로벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
실시예 33의 단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.593 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.071 mL, 0.652 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.889 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.130 g, 52.8 %, 백색 고체).
[단계 2] 화합물 11184의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-3-플루오로벤질)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.130 g, 0.313 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.112 g, 0.469 mmol)를 150 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 77.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, 1H, J = 8.2, 7.0 Hz), 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.06 (s, 0H), 6.94 (s, 0H), 6.81 (s, 0H), 4.96 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1).
실시예 35: 화합물 11186의 합성, N,N-비스(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] 다이메틸 4,4'-(아잔다이일비스(메틸렌))다이벤조에이트의 합성
메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트(0.260 g, 1.574 mmol)와 메틸 4-폼일벤조에이트(0.284 g, 1.731 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세트산(0.099 mL, 1.731 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.667 g, 3.148 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.248 g, 50.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 다이메틸 4,4'-(((메틸설폰일)아잔다이일)비스(메틸렌))다이벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 다이메틸 4,4'-(아잔다이일비스(메틸렌))다이벤조에이트(0.248 g, 0.791 mmol), 트라이에틸아민(0.165 mL, 1.187 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.074 mL, 0.950 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 80.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N,N-비스(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 다이메틸 4,4'-(((메틸설폰일)아잔다이일)비스(메틸렌))다이벤조에이트(0.250 g, 0.639 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.320 g, 6.387 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 84.0 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11186의 합성
단계 3에서 제조된 N,N-비스(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.307 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.511 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 60.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 0.3H), 6.94 (s, 0.8H), 6.81 (s, 0.4H), 4.49 (s, 4H), 2.96 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 512.2 (M++1).
실시예 36: 화합물 11190의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
3-클로로아닐린(0.500 g, 3.919 mmol), 피리딘(0.348 mL, 4.311 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.366 mL, 4.703 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.700 g, 86.8 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.700 g, 3.404 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.163 g, 4.084 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.925 g, 3.744 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.640 g, 50.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.640 g, 1.721 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.862 g, 17.213 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.570 g, 89.1 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.250 g, 0.672 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.112 mL, 0.807 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.187 mL, 1.345 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.170 g, 54.0 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11190의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.170 g, 0.363 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.130 g, 0.545 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 67.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 450.2 (M++1).
실시예 37: 화합물 11191의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 36의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.250 g, 0.672 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.807 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.187 mL, 1.345 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.180 g, 59.5 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11191의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드(0.180 g, 0.400 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.143 g, 0.600 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 69.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 - 7.18 (m, 4H), 7.05 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.02 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 432.0 (M++1).
실시예 38: 화합물 11192의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
4-메톡시아닐린(0.600 g, 4.872 mmol), 피리딘(0.424 g, 5.359 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.670 g, 5.846 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.840 g, 85.7 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(1.000 g, 4.969 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.239 g, 5.963 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.350 g, 5.466 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.810 g, 44.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.810 g, 2.205 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.104 g, 22.047 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.700 g, 86.4 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.350 g, 0.953 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.159 mL, 1.143 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.264 mL, 1.905 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.250 g, 56.6 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11192의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.250 g, 0.539 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.193 g, 0.809 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 79.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 446.2 (M++1).
실시예 39: 화합물 11193의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 38의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.350 g, 0.953 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.124 mL, 1.143 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.264 mL, 1.905 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.260 g, 61.3 %, 백색 고체).
[단계 2] 화합물 11193의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.260 g, 0.584 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.209 g, 0.876 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 72.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.0, 7.3 Hz), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.80 (s, 0.2H), 4.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428.3 (M++1).
실시예 40: 화합물 11194의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
피리미딘-5-아민(0.500 g, 5.257 mmol), 피리딘(0.467 mL, 5.783 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.492 mL, 6.308 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.610 g, 67.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리미딘-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.610 g, 3.522 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.169 g, 4.227 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.957 g, 3.874 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.590 g, 49.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(피리미딘-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.590 g, 1.739 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.870 g, 17.387 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.520 g, 88.1 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.245 g, 0.722 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.121 mL, 0.866 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.200 mL, 1.444 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.180 g, 57.3 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11194의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.180 g, 0.413 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.148 g, 0.620 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 52.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 8.73 (s, 2H), 7.94 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 418.3 (M++1).
실시예 41: 화합물 11195의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 40의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.245 g, 0.722 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.094 mL, 0.866 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.200 mL, 1.444 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.170 g, 52.3 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11195의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.170 g, 0.407 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.146 g, 0.611 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 61.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.04 (s, 0.04H), 6.91 (s, 0.06H), 6.78 (s, 0.2H), 5.04 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 400.1 (M++1).
실시예 42: 화합물 11196의 합성, N-(3-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-브로모페닐)메테인설폰아마이드의 합성
3-브로모아닐린(1.000 g, 5.813 mmol), 피리딘(0.516 mL, 6.394 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.799 g, 6.976 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.100 g, 75.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-브로모페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 1.999 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.096 g, 2.399 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.543 g, 2.199 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.490 g, 58.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.490 g, 1.177 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.589 g, 11.771 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.400 g, 81.6 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11196의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.480 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.529 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.100 mL, 0.721 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 42.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 496.2 (M++1).
실시예 43: 화합물 11197의 합성, N-(3-브로모페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
실시예 42의 단계 3에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.480 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.057 mL, 0.529 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.100 mL, 0.721 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 56.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dt, 1H, J = 10.0, 1.3 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.02 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 478.2 (M++1).
실시예 44: 화합물 11216의 합성, N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트의 합성
3-플루오로아닐린(0.500 g, 4.500 mmol)과 메틸 6-폼일니코티네이트(0.817 g, 4.950 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 아세트산(0.283 mL, 4.950 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.907 g, 8.999 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.500 g, 42.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트(0.500 g, 1.921 mmol), 피리딘(0.186 mL, 2.305 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.012 g, 0.096 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.180 mL, 2.305 mmol)를 50 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 58.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.380 g, 1.123 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.562 g, 11.231 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.280 g, 73.7 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11216의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.090 g, 0.266 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.293 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.399 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 38.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 417.3 (M++1).
실시예 45: 화합물 11217의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
실시예 44의 단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.090 g, 0.266 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.293 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.399 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 50.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 0.2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.2H), 5.15 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 399.0 (M++1).
실시예 46: 화합물 11218의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
2-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.000 g, 6.206 mmol), 피리딘(0.551 mL, 6.827 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.580 mL, 7.447 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.100 g, 74.1 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.090 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.100 g, 2.508 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.568 g, 2.299 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.610 g, 72.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.610 g, 1.505 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.753 g, 15.048 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.530 g, 86.9 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 11218의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.265 g, 0.654 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.100 mL, 0.719 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.136 mL, 0.981 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 60.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H, J = 14.7, 1.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.12 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.2 (M++1).
실시예 47: 화합물 11219의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 46의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.270 g, 0.666 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.087 mL, 0.799 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.185 mL, 1.332 mmol)를 실온에서 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.192 g, 59.6 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11219의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.192 g, 0.397 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.142 g, 0.596 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 59.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.00 (dd, 1H, J = 14.8, 1.4 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.12 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.2 (M++1).
실시예 48: 화합물 11220의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
4-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.000 g, 6.206 mmol), 피리딘(0.551 mL, 6.827 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.580 mL, 7.447 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.200 g, 80.8 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.090 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.100 g, 2.508 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.568 g, 2.299 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.630 g, 74.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.630 g, 1.554 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.778 g, 15.542 mmol)를 120 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.600 g, 95.2 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.240 g, 0.592 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.091 mL, 0.651 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.123 mL, 0.888 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.180 g, 60.6 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11220의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.180 g, 0.359 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.128 g, 0.539 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 74.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.4 (M++1).
실시예 49: 화합물 11221의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 48의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.240 g, 0.592 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.710 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.123 mL, 0.888 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.140 g, 48.9 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11221의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.140 g, 0.365 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.131 g, 0.548 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.092 g, 54.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.2H), 5.08 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1).
실시예 50: 화합물 11222의 합성, N-뷰틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
실시예 7에서 제조된 N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.311 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.016 g, 0.405 mmol)를 가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-아이오도뷰테인(0.063 g, 0.342 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세토나이트릴/1%-폼산 수용액 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 29.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (ddt, 2H, J = 9.3, 7.7, 3.4 Hz), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.84 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LRMS (ES) m/z 378.3 (M++1).
실시예 51: 화합물 11225의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드의 합성
3-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(14 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(1.622 mL, 11.699 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피리딘-3-설폰일 클로라이드(1.758 g, 9.899 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.900 g, 83.7 %)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드(0.400 g, 1.586 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.076 g, 1.903 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.411 g, 1.665 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 37.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.598 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.057 g, 1.793 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 24 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.220 g, 88.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11225의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-설폰아마이드(0.040 g, 0.096 mmol)와 트라이에틸아민(0.017 mL, 0.124 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.012 mL, 0.115 mmol)을 첨가하여 8 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 76.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.87 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.11 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (s, 0.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.44 (s, 0.25H), 7.39 (td, 1H, J = 8.2, 6.6 Hz), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz), 5.08 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 480.1 (M++1).
실시예 52: 화합물 11226의 합성, N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-아민(1.000 g, 7.292 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(14 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(1.314 mL, 9.479 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드(0.621 mL, 8.021 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 89.2 %, 연 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.394 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.067 g, 1.673 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.464 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 39.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.210 g, 0.551 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.053 g, 1.652 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 24 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.190 g, 90.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11226의 합성
단계 3에서 제조된 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.055 g, 0.144 mmol)와 트라이에틸아민(0.026 mL, 0.187 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.021 mL, 0.159 mmol)을 첨가하여 8 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 60.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 460.2 (M++1).
실시예 53: 화합물 11227의 합성, N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
실시예 52의 단계 3에서 제조된 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.055 g, 0.144 mmol)와 트라이에틸아민(0.026 mL, 0.187 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.019 mL, 0.173 mmol)을 첨가하여 8 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 55.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 10.3, 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.69 (s, 0.25H), 7.57 (d, 0.5H), 7.44 (s, 0.25H), 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.14 (d, 3H, J = 0.7 Hz); LRMS (ES) m/z 442.2 (M++1).
실시예 54: 화합물 11229의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐사이클로헥세인설폰아마이드
[단계 1] N-페닐사이클로헥세인설폰아마이드의 합성
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol)과 피리딘(0.520 mL, 6.443 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)에 섞고 실온에서 사이클로헥세인설폰일 클로라이드(1.079 g, 5.906 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 5 분 동안 교반하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 109.0 %, 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 11229의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐사이클로헥세인설폰아마이드(0.040 g, 0.169 mmol)와 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.154 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 섞고 실온에서 수소화나트륨(60.00 %, 0.007 g, 0.185 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 5 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 97.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 52.0 Hz), 5.08 (brs, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 466.30 (M++1).
실시예 55: 화합물 11230의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐뷰테인-2-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐뷰테인-2-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.078 mL, 0.859 mmol)과 피리딘(0.083 mL, 1.031 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 뷰테인-2-설폰일 클로라이드(0.148 g, 0.945 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 87.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11230의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐뷰테인-2-설폰아마이드(0.036 g, 0.169 mmol)와 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.154 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.007 g, 0.185 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 64.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 52.0 Hz), 5.11- 5.08 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 8.0 Hz); LRMS (ES) m/z m/z 440.23 (M++1).
실시예 56: 화합물 11231의 합성, 메틸 2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐설파모일)아세테이트
[단계 1] 메틸 2-(N-페닐설파모일)아세테이트의 합성
아닐린(0.147 mL, 1.611 mmol)과 피리딘(0.156 mL, 1.933 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 메틸 2-(클로로설폰일)아세테이트(0.306 g, 1.772 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.300 g, 75.3 %, 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 11231의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 2-(N-페닐설파모일)아세테이트(0.039 g, 0.169 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.154 mmol) 그리고 수소화나트륨(60.00 %, 0.007 g, 0.185 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 50.0 %)을 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J = 52.0 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 454.27 (M++1).
실시예 57: 화합물 11248의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
o-톨루이딘(1.000 g, 9.332 mmol), 피리딘(0.829 mL, 10.265 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.873 mL, 11.198 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.910 g, 52.6 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(o-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.699 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.130 g, 3.239 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.734 g, 2.969 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.610 g, 64.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(o-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.610 g, 1.736 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.869 g, 17.360 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.530 g, 86.9 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드(0.260 g, 0.740 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.113 mL, 0.814 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.154 mL, 1.110 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.190 g, 57.4 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11248의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드(0.190 g, 0.425 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.152 g, 0.637 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 54.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 430.3 (M++1).
실시예 58: 화합물 11249의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 57의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드(0.260 g, 0.740 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.888 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.205 mL, 1.480 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.180 g, 56.7 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11249의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(o-톨릴)메테인설폰아마이드(0.180 g, 0.419 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.150 g, 0.629 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 63.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.7, 1.7 Hz), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 4.91 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1).
실시예 59: 화합물 11250의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
2-메톡시아닐린(1.000 g, 8.120 mmol), 피리딘(0.721 mL, 8.931 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.759 mL, 9.743 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.920 g, 56.3 %, 갈색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.485 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.119 g, 2.982 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.675 g, 2.733 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.630 g, 69.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.630 g, 1.715 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.858 g, 17.148 mmol)를 120 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.520 g, 82.5 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.260 g, 0.708 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.108 mL, 0.778 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.147 mL, 1.062 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 64.0 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11250의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.210 g, 0.453 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.162 g, 0.680 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 64.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 3.04 (d, 3H, J = 1.0 Hz); LRMS (ES) m/z 446.0 (M++1).
실시예 60: 화합물 11251의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 59의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.260 g, 0.708 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.092 mL, 0.849 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.196 mL, 1.415 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 66.6 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11251의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.210 g, 0.471 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.169 g, 0.707 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.126 g, 62.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 0.2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.79 (s, 0.2H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.04 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428.1 (M++1).
실시예 61: 화합물 11252의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피리딘-3-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐피리딘-3-설폰아마이드의 합성
피리딘-3-설폰일 클로라이드(2.002 g, 11.275 mmol)와 피리딘(1.274 g, 16.107 mmol)을 다이클로로메테인(14 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 아닐린(1.000 g, 10.738 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.300 g, 91.4 %, 오렌지색 고체).
[단계 2] 3-플루오로-4-메틸벤조하이드라자이드의 합성
메틸 3-플루오로-4-메틸벤조에이트(10.000 g, 59.464 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(9.526 g, 297.318 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(9.500 g, 95.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-3-플루오로-4-메틸벤조하이드라자이드의 합성
단계 2에서 제조된 3-플루오로-4-메틸벤조하이드라자이드(4.000 g, 23.785 mmol)와 트라이에틸아민(4.286 mL, 30.921 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(12 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(3.105 mL, 28.543 mmol)을 첨가하여 8 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.900 g, 83.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-3-플루오로-4-메틸벤조하이드라자이드(4.800 g, 19.497 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 3.563 g, 20.472 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(25 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.830 g, 63.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 4에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(2.830 g, 12.403 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-온(NBS, 2.317 g, 13.023 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 0.102 g, 0.620 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 24 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.900 g, 76.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11252의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐피리딘-3-설폰아마이드(0.035 g, 0.149 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.007 g, 0.179 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 5에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.048 g, 0.157 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 80.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 - 8.85 (m, 2H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.05 (ddd, 2H, J = 6.7, 3.1, 1.1 Hz), 7.04 - 6.76 (m, 1H), 4.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 461.0 (M++1).
실시예 62: 화합물 11253의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-3-설폰아마이드
N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-3-설폰아마이드(0.045 g, 0.148 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.007 g, 0.178 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.051 g, 0.156 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 55.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.87 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.02 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 5.22 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 546.18 (M++1).
실시예 63: 화합물 11254의 합성, N-(3-아세틸페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-아세틸페닐)메테인설폰아마이드의 합성
1-(3-아미노페닐)에탄-1-온(1.000 g, 7.398 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(14 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(1.333 mL, 9.618 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드(0.630 mL, 8.138 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.750 g, 47.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11254의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-아세틸페닐)메테인설폰아마이드(0.030 g, 0.141 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.007 g, 0.169 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.045 g, 0.148 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 48.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.3, 1.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 438.16 (M++1).
실시예 64: 화합물 11255의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
아닐린(0.100 g, 0.900 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.162 mL, 1.170 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰일 클로라이드 1,1-다이옥사이드(0.209 g, 0.900 mmol)를 첨가하고 실온에서 25 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 90.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-(((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.244 g, 0.794 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.041 g, 1.032 mmol)을 가하고 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.216 g, 0.873 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 58.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 0.465 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.074 g, 2.323 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.200 g, 90.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11255의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.070 g, 0.148 mmol)와 트라이에틸아민(0.027 mL, 0.192 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.022 mL, 0.163 mmol)을 첨가하여 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 79.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.76 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (d, 2H, J = 13.8 Hz), 2.18 (q, 2H, J = 12.6 Hz); LRMS (ES) m/z 552.3 (M++1).
실시예 65: 화합물 11256의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
실시예 64의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.070 g, 0.148 mmol)와 트라이에틸아민(0.027 mL, 0.192 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.019 mL, 0.177 mmol)을 첨가하여 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 88.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.65 (s, 0.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.49 (m, 0.25H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.19 (td, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.75 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.23 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 2.18 (q, 2H, J = 12.6 Hz); LRMS (ES) m/z 534.3 (M++1).
실시예 66: 화합물 11271의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
4-클로로아닐린(1.000 g, 7.839 mmol), 피리딘(0.696 mL, 8.623 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.733 mL, 9.407 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.950 g, 58.9 %, 갈색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.431 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.117 g, 2.917 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.661 g, 2.674 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.690 g, 76.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.690 g, 1.856 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.929 g, 18.558 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.580 g, 84.1 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 11271의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.807 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.123 mL, 0.888 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.169 mL, 1.210 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 33.1 %, 백색 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 450.3 (M++1).
실시예 67: 화합물 11272의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
5-플루오로피리딘-3-아민(1.000 g, 8.920 mmol), 피리딘(0.792 mL, 9.812 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.834 mL, 10.704 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 포화 다이클로로메테인 용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.890 g, 52.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(5-플루오로피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.380 g, 1.998 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.096 g, 2.398 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.543 g, 2.198 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 71.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(5-플루오로피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.510 g, 1.431 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.716 g, 14.312 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.440 g, 86.3 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 11272의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.220 g, 0.617 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.094 mL, 0.679 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.129 mL, 0.926 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 얻었다(0.110 g, 41.0 %, 노란색 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 435.1 (M++1).
실시예 68: 화합물 11273의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
2-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol), 피리딘(0.799 mL, 9.899 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.841 mL, 10.799 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.900 g, 52.9 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.643 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.127 g, 3.171 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.718 g, 2.907 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.630 g, 67.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.680 g, 1.914 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.958 g, 19.136 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.590 g, 86.8 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.290 g, 0.816 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.125 mL, 0.898 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.170 mL, 1.224 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 57.0 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11273의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.210 g, 0.465 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.166 g, 0.698 mmol)를 가하고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 74.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 434.0 (M++1).
실시예 69: 화합물 11274의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 68의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.290 g, 0.816 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.098 mL, 0.898 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.170 mL, 1.224 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.200 g, 56.5 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11274의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.461 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.165 g, 0.692 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 57.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 4.99 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.3 (M++1).
실시예 70: 화합물 11275의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
4-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol), 피리딘(0.799 mL, 9.899 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.841 mL, 10.799 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.960 g, 56.4 %, 갈색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.643 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.127 g, 3.171 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.718 g, 2.907 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.690 g, 73.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.690 g, 1.942 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.972 g, 19.417 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.610 g, 88.4 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.844 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.129 mL, 0.929 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.176 mL, 1.266 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 55.1 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11275의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.210 g, 0.465 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.166 g, 0.698 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 69.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 434.2 (M++1).
실시예 71: 화합물 11276의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 70의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.844 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.101 mL, 0.929 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.176 mL, 1.266 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.230 g, 62.9 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11276의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.230 g, 0.531 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.190 g, 0.796 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 63.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 4.99 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 416.3 (M++1).
실시예 72: 화합물 11277의 합성, N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)메테인설폰아마이드의 합성
4-브로모아닐린(1.000 g, 5.813 mmol), 피리딘(0.516 mL, 6.395 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.544 mL, 6.976 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.960 g, 66.0 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 1.999 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.096 g, 2.399 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.543 g, 2.199 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.680 g, 81.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.680 g, 1.634 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.818 g, 16.336 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.650 g, 95.6 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.290 g, 0.697 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.108 mL, 0.766 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.836 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.258 g, 72.3 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11277의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.290 g, 0.566 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.202 g, 0.849 mmol)를 150 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 67.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 496.2 (M++1).
실시예 73: 화합물 11278의 합성, N-(4-브로모페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 72의 단계 3에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.721 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.138 g, 0.793 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.121 mL, 0.865 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.240 g, 67.4 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11278의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드(0.240 g, 0.486 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.174 g, 0.728 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 64.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.01 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 476.2 (M++1).
실시예 74: 화합물 11279의 합성, N-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
2-클로로아닐린(1.000 g, 7.839 mmol), 피리딘(0.696 mL, 8.623 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.733 mL, 9.407 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.940 g, 58.3 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(2-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.431 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.117 g, 2.917 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.661 g, 2.674 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.640 g, 70.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.640 g, 1.721 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.862 g, 17.213 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.580 g, 90.6 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.290 g, 0.780 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.121 mL, 0.858 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.936 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.200 g, 54.8 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11279의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.428 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.153 g, 0.641 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 65.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.14 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 450.0 (M++1).
실시예 75: 화합물 11280의 합성, N-(2-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 74의 단계 3에서 제조된 N-(2-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.290 g, 0.780 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.093 mL, 0.858 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.936 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.220 g, 62.7 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11280의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드(0.220 g, 0.489 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.175 g, 0.734 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 61.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.02 (s, 2H), 3.13 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 432.2 (M++1).
실시예 76: 화합물 11281의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 66의 단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.807 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.888 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.135 mL, 0.968 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.240 g, 66.1 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11281의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드(0.240 g, 0.534 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.191 g, 0.800 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 60.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.01 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 432.2 (M++1).
실시예 77: 화합물 11282의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
p-톨루이딘(1.000 g, 9.332 mmol), 피리딘(0.829 mL, 10.265 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.873 mL, 11.198 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.100 g, 63.6 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(p-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.699 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.130 g, 3.239 mmol) 그리고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.734 g, 2.969 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.660 g, 69.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(p-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.660 g, 1.878 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.940 g, 18.783 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.540 g, 81.8 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드(0.270 g, 0.768 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.118 mL, 0.845 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.161 mL, 1.153 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.190 g, 55.3 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11282의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드(0.190 g, 0.425 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.152 g, 0.637 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 60.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.25 - 7.08 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 430.3 (M++1).
실시예 78: 화합물 11283의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 77의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드(0.270 g, 0.768 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.092 mL, 0.845 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.129 mL, 0.922 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 63.6 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11283의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(p-톨릴)메테인설폰아마이드(0.210 g, 0.489 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.175 g, 0.734 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 59.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (s, 0.2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.2H), 5.01 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 412.4 (M++1).
실시예 79: 화합물 11284의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 67의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.220 g, 0.617 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.679 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.129 mL, 0.926 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 52.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11284의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.140 g, 0.322 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.115 g, 0.483 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.086 g, 64.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H), 7.92 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 9.8, 1.3 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.2H), 5.07 (s, 2H), 3.09 (d, 3H, J = 1.1 Hz); LRMS (ES) m/z 417.3 (M++1).
실시예 80: 화합물 11287의 합성, 메틸 3-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐설파모일)프로파노에이트
[단계 1] 메틸 3-(N-페닐설파모일)프로파노에이트의 합성
아닐린(0.490 mL, 5.369 mmol)과 피리딘(0.520 mL, 6.443 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 3-(클로로설폰일)프로파노에이트(1.102 g, 5.906 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.000 g, 71.3 %, 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 11287의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-(N-페닐설파모일)프로파노에이트(0.070 g, 0.288 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.014 g, 0.345 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.093 g, 0.302 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 62.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 10.2, 1.7 Hz), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.66 (s, 0.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.50 (s, 0.25H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 470.2 (M++1).
실시예 81: 화합물 11288의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-메톡시-2-메틸-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 3-메톡시-2-메틸-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.245 mL, 2.684 mmol)과 피리딘(0.260 mL, 3.221 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 3-메톡시-2-메틸프로페인-1-설폰일 클로라이드(0.551 g, 2.953 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 0.1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.500 g, 71.3 %, 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 11288의 합성
단계 1에서 제조된 3-메톡시-2-메틸-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.060 g, 0.247 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.012 g, 0.296 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.259 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 38.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 400 MHz): δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 10.2, 1.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (s, 0.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (s, 0.25H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 3.12 (dd, 1H, J = 14.0, 8.2 Hz), 2.32 (tt, 1H, J = 12.8, 6.1 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 468.17 (M++1).
실시예 82: 화합물 11289의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.490 mL, 5.369 mmol)과 프로페인-1-설폰일 클로라이드(0.628 mL, 5.637 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고 트라이에틸아민(1.497 mL, 10.738 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 12.2 %)을 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11289의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.045 g, 0.226 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.011 g, 0.271 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.073 g, 0.237 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 62.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 424.32 (M++1).
실시예 83: 화합물 11290의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐뷰테인-1-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐뷰테인-1-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol)과 뷰테인-1-설폰일 클로라이드(0.883 g, 5.637 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고 트라이에틸아민(1.497 mL, 10.738 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.460 g, 40.2 %)을 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11290의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐뷰테인-1-설폰아마이드(0.045 g, 0.211 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.010 g, 0.253 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.068 g, 0.222 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 64.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.25 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.48 (h, 2H, J = 7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LRMS (ES) m/z 440.2 (M++1).
실시예 84: 화합물 11291의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐사이클로프로페인설폰아마이드
[단계 1] N-페닐사이클로프로페인설폰아마이드의 합성
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol)과 트라이에틸아민(1.630 g, 16.107 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 사이클로프로페인설폰일 클로라이드(1.510 g, 10.738 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.650 g, 61.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11291의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐사이클로프로페인설폰아마이드(0.045 g, 0.228 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.011 g, 0.274 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.074 g, 0.240 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 56.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.07 (s, 2H), 2.51 (tt, 1H, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 424.3 (M++1).
실시예 85: 화합물 11292의 합성, N-사이클로헥실-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-사이클로헥실메테인설폰아마이드의 합성
메테인설폰일 클로라이드(0.858 mL, 11.091 mmol)와 피리딘(1.221 mL, 15.124 mmol)을 다이클로로메테인(16 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 사이클로헥세인아민(1.000 g, 10.083 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.700 g, 95.1 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 11292의 합성
단계 1에서 제조된 N-사이클로헥실메테인설폰아마이드(0.050 g, 0.282 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.014 g, 0.338 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.087 g, 0.282 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 70.3 %)을 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.74 (tt, 1H, J = 11.3, 2.9 Hz), 2.94 (d, 3H, J = 9.4 Hz), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.31 (qt, 4H, J = 12.6, 6.9 Hz), 1.01 (dt, 1H, J = 9.5, 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 404.0 (M++1).
실시예 86: 화합물 11323의 합성, N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.500 g, 2.090 mmol), 수소화나트륨(60.00 %, 0.100 g, 2.508 mmol) 그리고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.529 g, 2.299 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 49.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.400 g, 1.030 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.516 g, 10.300 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.300 g, 75.0 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 11323의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.386 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.060 mL, 0.425 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.579 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 37.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1).
실시예 87: 화합물 11324의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드
실시예 86의 단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.386 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.463 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.579 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 42.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz), 7.73 (dq, 1H, J = 3.0, 0.8 Hz), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.18 (s, 2H), 3.10 (d, 3H, J = 0.7 Hz); LRMS (ES) m/z 449.3 (M++1).
실시예 88: 화합물 11338의 합성, tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] tert-뷰틸 4-(메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
메테인설폰일 클로라이드(0.425 mL, 5.492 mmol)와 피리딘(0.605 mL, 7.490 mmol)를 다이클로로메테인(14 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 tert-뷰틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 4.993 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.300 g, 93.5 %, 백색 고체).
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 3.592 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60.00 %, 0.172 g, 4.311 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.932 g, 3.772 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 75.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(1.200 g, 2.700 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.394 mL, 8.099 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 24 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.100 g, 91.7 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11338의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)메틸설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(0.300 g, 0.675 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.122 mL, 0.877 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.810 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.280 g, 82.2 %)을 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.50 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.92 (tt, 1H, J = 12.1, 3.8 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 1.70 (t, 2H, J = 13.6 Hz), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 405.33 (M++1).
실시예 89: 화합물 11345의 합성, N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일아미노)메틸)니코티네이트의 합성
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-아민(0.300 g, 2.188 mmol)과 메틸 6-폼일니코티네이트(0.379 g, 2.297 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세트산(0.150 mL, 2.625 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.927 g, 4.375 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 methyl 6-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylamino)methyl)nicotinate(0.492 g, 78.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일아미노)메틸)니코티네이트(0.490 g, 1.712 mmol), 트라이에틸아민(0.477 mL, 3.423 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.160 mL, 2.054 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물을 15 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.216 g, 34.6 %)을 밤색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.216 g, 0.593 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(50.00 % solution , 0.165 mL, 1.778 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.131 g, 60.6 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11345의 합성
단계 3에서 제조된 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.135 g, 0.371 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.060 mL, 0.556 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.155 mL, 1.112 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물을 36 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 61.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s, 0.4H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.96 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.06 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 425.24 (M++1).
실시예 90: 화합물 11346의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((4-메톡시페닐)아미노)메틸)니코티네이트의 합성
4-메톡시아닐린(0.300 g, 2.436 mmol)과 메틸 6-폼일니코티네이트(0.422 g, 2.558 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세트산(0.167 mL, 2.923 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.033 g, 4.872 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-(((4-메톡시페닐)아미노)메틸)니코티네이트(0.537 g, 81.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((4-메톡시페닐)아미노)메틸)니코티네이트(0.530 g, 1.946 mmol), 트라이에틸아민(0.543 mL, 3.893 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.182 mL, 2.336 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.305 g, 44.7 %)을 연밤색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.305 g, 0.870 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(50.00 % solution , 0.242 mL, 2.611 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.282 g, 92.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11346의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(0.282 g, 0.805 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.131 mL, 1.207 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.337 mL, 2.414 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물을 36 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.228 g, 69.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.4H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.80 (s, 0.2H), 5.08 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 411.28 (M++1).
실시예 91: 화합물 11347의 합성, N-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(5-브로모피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
메테인설폰일 클로라이드(0.106 mL, 1.370 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.046 g, 0.374 mmol) 그리고 피리딘(0.151 mL, 1.868 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 20 분 동안 교반하고 메틸 4-(((5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.400 g, 1.245 mmol)를 첨가하여 24 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 70.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(5-브로모피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.350 g, 0.877 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.084 g, 2.630 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 섞은 혼합물을 24 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.290 g, 82.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11347의 합성
단계 2에서 제조된 N-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.072 g, 0.180 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.234 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.024 mL, 0.216 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 42.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 461.1 (M++1).
실시예 92: 화합물 11348의 합성, N-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(5-클로로피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
메테인설폰일 클로라이드(0.123 mL, 1.590 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.053 g, 0.434 mmol) 그리고 피리딘(0.175 mL, 2.168 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 20 분 동안 교반하고 메틸 4-(((5-클로로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.400 g, 1.446 mmol)를 첨가하여 24 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 62.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(5-클로로피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.320 g, 0.902 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.087 g, 2.706 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 섞은 혼합물을 24 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.280 g, 87.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11348의 합성
단계 2에서 제조된 N-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.074 g, 0.207 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.037 mL, 0.269 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.249 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 34.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, 1H, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.5, 0.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.19 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 415.2 (M++1).
실시예 93: 화합물 11350의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
아닐린(0.100 g, 1.074 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(6 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.193 mL, 1.396 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰일 클로라이드 1,1-다이옥사이드(0.250 g, 1.074 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.310 g, 99.8 %, 백색 고체).
[단계 2] 메틸 6-(((1,1-다이옥시도-N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.125 g, 0.544 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.017 g, 0.104 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.518 mmol)와 탄산칼륨(0.086 g, 0.622 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 87.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((1,1-다이옥시도-N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.456 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.067 mL, 1.368 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.180 g, 90.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11350의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.090 g, 0.205 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.057 mL, 0.410 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.308 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 68.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.95 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.45 (p, 1H, J = 6.3 Hz), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (q, 4H, J = 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 499.3 (M++1).
실시예 94: 화합물 11351의 합성, N-사이클로헥실-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-사이클로헥실메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.164 g, 0.711 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.022 g, 0.135 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 N-사이클로헥실메테인설폰아마이드(0.120 g, 0.677 mmol)와 탄산칼륨(0.112 g, 0.812 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 95.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-사이클로헥실-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-사이클로헥실메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.210 g, 0.643 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.094 mL, 1.930 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.180 g, 85.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11351의 합성
단계 2에서 제조된 N-사이클로헥실-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.090 g, 0.276 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.551 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.045 mL, 0.414 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 65.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.59 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 1.31 (td, 4H, J = 9.4, 2.8 Hz), 1.07 - 0.88 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 387.0 (M++1).
실시예 95: 화합물 11352의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.294 g, 1.276 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.040 g, 0.243 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 N-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.250 g, 1.216 mmol)와 탄산칼륨(0.202 g, 1.459 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.292 g, 67.7 %)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.292 g, 0.823 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.087 mL, 2.469 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.250 g, 85.6 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.190 g, 0.535 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.803 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.643 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 90.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11352의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.110 g, 0.254 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.073 g, 0.305 mmol)를 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 75.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.47 (dt, 1H, J = 2.6, 1.1 Hz), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 6.95 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 417.0 (M++1).
실시예 96: 화합물 11353의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.168 g, 0.732 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.023 g, 0.139 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.120 g, 0.697 mmol)와 탄산칼륨(0.116 g, 0.836 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 62.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.140 g, 0.436 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.064 mL, 1.307 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.135 g, 96.4 %, 연 노란색 오일).
[단계 3] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.135 g, 0.420 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.840 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.069 mL, 0.630 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 43.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11353의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.070 g, 0.184 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.052 g, 0.220 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 35.7 %)를 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 382.27 (M++1).
실시예 97: 화합물 11354의 합성, N-(3-브로모페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.193 g, 0.840 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.027 g, 0.160 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 N-(3-브로모페닐)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.800 mmol)와 탄산칼륨(0.144 g, 1.040 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.270 g, 84.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-브로모페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.270 g, 0.676 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.099 mL, 2.029 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 8 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.250 g, 92.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11354의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.061 g, 0.152 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.042 mL, 0.304 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.025 mL, 0.228 mmol)을 첨가하고 8 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 78.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44 ~ 7.37 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 491.06 (M++1).
실시예 98: 화합물 11355의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드
[단계 1] 6-((N-(m-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.196 g, 0.850 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.027 g, 0.162 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.150 g, 0.810 mmol)와 탄산칼륨(0.145 g, 1.053 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 표제 화합물(0.200 g, 73.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(m-톨릴)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.598 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.087 mL, 1.794 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 8 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.190 g, 95.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11355의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)메테인설폰아마이드(0.065 g, 0.196 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.391 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.293 mmol)을 첨가하고 8 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.048 g, 62.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.18 (m, 3H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 394.99 (M++1).
실시예 99: 화합물 11366의 합성, N-(3-브로모페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아미드
[단계 1] N-(3-브로모페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3-브로모아닐린(3.000 g, 17.439 mmol), 피리딘(1.545 mL, 19.183 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(2.148 mL, 22.670 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.000 g, 86.8 %)을 투명 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-브로모페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.479 g, 2.082 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.063 g, 0.379 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-(3-브로모페닐)에테인설폰아마이드(0.500 g, 1.893 mmol)와 탄산칼륨(0.392 g, 2.839 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.582 g, 74.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-브로모페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-브로모페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.582 g, 1.458 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.730 g, 14.577 mmol)를 실온에서 에탄올(40 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.500 g, 85.9 %, 투명 오일).
[단계 4] 화합물 11366의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.500 g, 1.252 mmol), 트라이에틸아민(0.873 mL, 6.262 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.341 mL, 3.131 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.430 g, 74.8 %)을 투명 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.63 - 7.62 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.8H), 5.16 (s, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.41 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 473.0 (M++1).
실시예 100: 화합물 11367의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
아닐린(0.980 mL, 10.738 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(1.946 mL, 13.959 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-뷰틸 4-(클로로설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(3.199 g, 11.275 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.600 g, 98.5 %, 백색 고체).
[단계 2] 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.710 g, 3.084 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.098 g, 0.587 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 2.937 mmol)와 탄산칼륨(0.487 g, 3.525 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.350 g, 93.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.436 g, 0.891 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.891 mL, 3.562 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.350 g, 92.3 %, 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 6-(((1-메틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.470 mmol)와 폼알데하이드(0.141 g, 4.696 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세트산(0.032 mL, 0.563 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.199 g, 0.939 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.142 g, 74.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-(((1-메틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.142 g, 0.352 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.171 mL, 3.519 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.130 g, 91.5 %, 노란색 고체).
[단계 6] 화합물 11367 의 합성
단계 5에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.130 g, 0.322 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.062 g, 0.354 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.054 mL, 0.387 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 62.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 - 9.20 (m, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82(s, 0.2H), 5.14 (s, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 464.4 (M++1).
실시예 101: 화합물 11368의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-에틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-에틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 100의 단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.470 mmol)와 아세트알데하이드(0.207 g, 4.696 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세트산(0.032 mL, 0.563 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.199 g, 0.939 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 70.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-에틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.139 g, 0.333 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.162 mL, 3.329 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 86.3 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11368 의 합성
단계 2에서 제조된 1-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.120 g, 0.287 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.055 g, 0.316 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.048 mL, 0.345 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 59.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.20 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.2H), 5.14 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478.4 (M++1).
실시예 102: 화합물 11372의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.610 g, 2.467 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.039 g, 0.235 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 100의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.800 g, 2.350 mmol)와 탄산 포타슘(0.422 g, 3.055 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (1.100 g, 92.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.100 g, 2.171 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 염산(0.158 g, 4.343 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.850 g, 88.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.226 mmol), 폼알데하이드(0.034 g, 1.129 mmol) 그리고 아세트산(0.006 mL, 0.113 mmol)을 메탄올(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.043 g, 0.677 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.080 g, 84.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.080 g, 0.190 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.028 mL, 0.571 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.075 g, 93.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11372 의 합성
단계４에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.069 g, 0.164 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.046 mL, 0.327 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.245 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.055 g, 70.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.37 - 7.26 (m, 5 H), 7.02 (s, 0.25 H), 6.89 (s, 0.5 H), 6.76 (s, 0.25 H), 5.06 (s, 2 H), 3.19 (m, 3 H), 2.51 - 2.42 (m, 4 H), 2.28 - 2.04 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 481.21 (M++1).
실시예 103: 화합물 11373의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-에틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((1-에틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
실시예 102의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.226 mmol)와 아세트알데하이드(0.038 mL, 0.677 mmol)를 메탄올(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.043 g, 0.677 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.080 g, 81.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((1-에틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.080 g, 0.184 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.045 mL, 0.921 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.070 g, 87.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11373 의 합성
단계 2에서 제조된 1-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.063 g, 0.145 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.040 mL, 0.289 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.024 mL, 0.217 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.055 g, 77.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 9.8, 1.4 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.33 - 7.02 (m, 5 H), 7.02 (s, 0.25 H), 6.89 (s, 0.5 H), 6.76 (s, 0.25 H), 5.06 (s, 2H), 3.21 (m, 3 H), 2.65 (m, 3 H), 2.24 (m, 5 H), 1.24 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 495.18 (M++1).
실시예 104: 화합물 11377의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-페닐피페리딘-4-설폰아미드
[단계 1] 에틸 3-플루오로-4-(((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 102의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.090 g, 0.203 mmol), 2,2-다이메틸옥시레인(0.073 g, 1.016 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.056 g, 0.406 mmol)를 에탄올(6 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.080 g, 79.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 에틸 3-플루오로-4-(((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.080 g, 0.162 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.039 mL, 0.812 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.065 g, 83.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11377 의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.043 g, 0.090 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.025 mL, 0.180 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.015 mL, 0.135 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.015 g, 31.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J = 9.9, 1.5 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.35 - 7.27 (m, 5 H), 7.02 (s, 0.25 H), 6.89 (s, 0.5 H), 6.76 (s, 0.25 H), 5.05 (s, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 2.63 - 2.54 (m, 4 H), 2.23 - 2.16 (m, 4 H), 1.25 (S, 6 H); LRMS (ES) m/z 539.54 (M++1).
실시예 105: 화합물 11386의 합성, N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(4-나이트로벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
1-(브로모메틸)-4-나이트로벤젠(1.000 g, 4.629 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.209 mL, 6.943 mmol) 그리고 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.948 g, 5.092 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.100 g, 73.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(4-아미노벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 3.423 mmol), 염화 암모늄(0.915 g, 17.114 mmol) 그리고 진크 두스트(1.119 g, 17.114 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/물(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (0.900 g, 90.2 %, 노란색 고체)
[단계 3] tert-뷰틸 4-(4-(에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-아미노벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.900 g, 3.089 mmol), 피리딘(0.299 mL, 3.706 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(0.477 g, 3.706 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.800 g, 67.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 4-(4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.528 g, 2.295 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.069 g, 0.417 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-(에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.800 g, 2.086 mmol)와 탄산 포타슘(0.432 g, 3.129 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.623 g, 56.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 6-((N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.623 g, 1.170 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.170 mL, 4.678 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.500 g, 91.2 %, 노란색 고체).
[단계 6] 메틸 6-((N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 5에서 제조된 메틸 6-((N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.320 mmol), 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.480 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.042 g, 0.416 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 59.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 6에서 제조된 메틸 6-((N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.090 g, 0.190 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.095 g, 1.896 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (0.071 g, 78.9 %, 백색 고체)
[단계 8] 화합물 11386의 합성
단계 7에서 제조된 N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.072 g, 0.152 mmol), 트라이에틸아민(0.085 mL, 0.607 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.303 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 32.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.39 (s, 4H), 6.95 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.43 (s, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 535.34 (M++1).
실시예 106: 화합물 11387의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(4-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 105의 단계 5에서 제조된 메틸 6-((N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.320 mmol), 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.480 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.032 mL, 0.416 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 57.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(4-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.094 g, 0.184 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.092 g, 1.841 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.069 g, 73.4 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11387의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드(0.090 g, 0.176 mmol), 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.705 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.353 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 30.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (td, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.70 (ddd, 1H, J = 8.2, 4.7, 0.9 Hz), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 6.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.22 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.06 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.44 (s, 5H); LRMS (ES) m/z 571.37 (M++1).
실시예 107: 화합물 11388의 합성, N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
1-(브로모메틸)-3-나이트로벤젠(1.000 g, 4.629 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.209 mL, 6.943 mmol) 그리고 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.948 g, 5.092 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.050 g, 70.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(3-아미노벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.050 g, 3.267 mmol), 염화암모늄(0.874 g, 16.336 mmol) 그리고 진크 두스트(1.068 g, 16.336 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/물(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.940 g, 98.7 %, 노란색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-아미노벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.940 g, 3.226 mmol), 피리딘(0.312 mL, 3.871 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(0.456 g, 3.548 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.080 g, 87.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 4-(3-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.713 g, 3.098 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.093 g, 0.563 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.080 g, 2.816 mmol)와 탄산 포타슘(0.584 g, 4.224 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.616 g, 41.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 6-((N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.616 g, 1.156 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.156 mL, 4.626 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.520 g, 95.9 %, 노란색 고체).
[단계 6] 메틸 6-((N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 5에서 제조된 메틸 6-((N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.320 mmol), 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.480 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.039 g, 0.384 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 61.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 6에서 제조된 메틸 6-((N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.094 g, 0.198 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.099 g, 1.981 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ( 0.064 g, 68.1 %, 백색 고체).
[단계 8] 화합물 11388의 합성
단계 7에서 제조된 N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.061 g, 0.129 mmol), 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.514 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.257 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 26.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.13 - 6.77 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 - 3.33 (m, 6H), 3.21 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.40 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 535.47 (M++1).
실시예 108: 화합물 11389의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (4-사이아노벤질)카바메이트의 합성
4-(아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(5.000 g, 29.652 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(4.932 mL, 35.583 mmol)을 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.795 g, 31.135 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6.850 g, 99.5 %, 백색 고체).
[단계 2] tert-뷰틸 (Z)-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)카바메이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (4-사이아노벤질)카바메이트(6.800 g, 29.275 mmol), 하이드록실아민(6.103 g, 87.825 mmol), 탄산 소듐(9.309 g, 87.825 mmol) 그리고 하이드록실아민(50.00 % solution in water, 5.372 mL, 87.825 mmol)을 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 14 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(7.500 g, 96.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)카바메이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 (Z)-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤질)카바메이트(7.800 g, 29.400 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(25 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(5.298 mL, 38.219 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(4.305 mL, 32.340 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산에틸 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.240 g, 51.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)카바메이트(5.240 g, 15.263 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution , 4.197 mL, 16.789 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.900 g, 91.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 (4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.358 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.429 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드(0.028 mL, 0.358 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.110 g, 95.7 %, 백색 고체).
[단계 6] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
실시예 61의 단계 5에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 0.141 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.004 g, 0.027 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)메테인설폰아마이드(0.043 g, 0.134 mmol)와 탄산 포타슘(0.028 g, 0.201 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 35 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 66.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 11389의 합성
단계 6에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질)메테인설폰아마이드(0.050 g, 0.088 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.063 g, 0.265 mmol)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 130 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 51.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.94 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 25.9, 17.9 Hz), 7.70 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.62 (t, 5 H, J = 7.8 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.50 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.43 (s, 0.25 H), 4.60 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 548.38 (M++1).
실시예 109: 화합물 11390의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.294 mL, 3.221 mmol)과 트라이에틸아민(0.539 mL, 3.866 mmol)를 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 테트라하이드로-2H-피란-4-설폰일 클로라이드(0.624 g, 3.382 mmol)를 첨가하여 실온에서 6 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드(0.650 g, 83.6 %)를 연 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((N-페닐테트라하이드로-2H-피란)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.497 g, 2.158 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.068 g, 0.411 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드(0.496 g, 2.055 mmol)와 탄산 포타슘(0.369 g, 2.672 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.650 g, 81.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((N-페닐테트라하이드로-2H-피란)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.650 g, 1.665 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.405 mL, 8.324 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 8 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.580 g, 89.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11390의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드(0.054 g, 0.138 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.039 mL, 0.277 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.023 mL, 0.207 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 88.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.38 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (m, 2 Hz), 7.35 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 Hz), 7.05 (s, 0.25 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.25 H), 5.20 (s, 2 H), 4.11 - 4.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.30 (m, 3 H), 2.20 - 1.99 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 451.35 (M++1).
실시예 110: 화합물 11392의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] 4-(3-나이트로벤질)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드의 합성
1-(브로모메틸)-3-나이트로벤젠(2.400 g, 11.110 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.427 g, 10.554 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.516 mL, 14.442 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(16 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (2.800 g, 93.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(3-아미노벤질)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 1에서 제조된 4-(3-나이트로벤질)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(2.750 g, 10.174 mmol), 진크(2.661 g, 40.696 mmol) 그리고 염화암모늄(2.177 g, 40.696 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (2.100 g, 85.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 4-(3-아미노벤질)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 4.161 mmol)와 피리딘(0.402 mL, 4.993 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL)에 녹이고 0 ℃에서 에테인설폰일 클로라이드(0.387 mL, 4.369 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 20 분 동안 교반하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (1.200 g, 86.8 %)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-((N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.531 g, 2.148 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.068 g, 0.409 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 단계 3에서 제조된 N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)에테인설폰아마이드(0.680 g, 2.046 mmol)와 탄산 포타슘(0.368 g, 2.659 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.880 g, 86.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.880 g, 1.765 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.257 mL, 5.295 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 섞은 혼합물을 14 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.850 g, 96.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11392의 합성
단계 5에서 제조된 N-(3-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드(0.050 g, 0.100 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.028 mL, 0.201 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.016 mL, 0.150 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.045 g, 80.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.84 - 7.66 (m, 2 H), 7.32 - 7.28 (m, 2 Hz), 7.25 -7.21 (m, 2 Hz), 7.02 (s, 0.25 H), 6.89 (s, 0.5 H), 6.77 (s, 0.25 H), 5.03 (s, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.13 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.02 (m, 4 H), 2.87 (m, 4 H), 1.45 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 560.47 (M++1).
실시예 111: 화합물 11402의 합성, N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)에테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.454 g, 1.836 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.055 g, 0.334 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 105의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-(에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.640 g, 1.669 mmol)와 탄산 포타슘(0.346 g, 2.503 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.780 g, 85.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.780 g, 1.419 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.419 mL, 5.676 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (0.680 g, 98.6 %, 백색 고체)
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.412 mmol), 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.617 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.047 mL, 0.494 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.130 g, 64.3 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.130 g, 0.264 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.129 mL, 2.645 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.096 g, 73.8 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11402의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드(0.096 g, 0.195 mmol), 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.781 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.391 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 19.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.10 - 6.72 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.08 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.51 - 1.39 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 552.45 (M++1).
실시예 112: 화합물 11403의 합성, N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)에테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(3-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.454 g, 1.836 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.055 g, 0.334 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 107의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.640 g, 1.669 mmol)와 탄산 포타슘(0.346 g, 2.503 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.780 g, 85.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)에틸설폰아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.780 g, 1.419 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.419 mL, 5.676 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.680 g, 98.6 %, 백색 고체).
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.412 mmol), 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.617 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.050 mL, 0.535 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 79.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.160 g, 0.325 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.158 mL, 3.255 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.096 g, 60.0 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11403의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드(0.096 g, 0.195 mmol), 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.781 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.391 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 19.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 6.77 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.15 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.33 (t, 4H, J = 10.2 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 552.51 (M++1).
실시예 113: 화합물 11404의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 112의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.412 mmol), 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.617 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.041 mL, 0.535 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 59.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 (0.130 g, 0.246 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.120 mL, 2.464 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.092 g, 70.8 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 11404의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드(0.160 g, 0.303 mmol), 트라이에틸아민(0.169 mL, 1.213 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.606 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 61.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 7.11 - 6.75 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 588.48 (M++1).
실시예 114: 화합물 11405의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 112의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.412 mmol), 폼알데하이드(0.037 g, 1.235 mmol) 그리고 아세트산(0.026 mL, 0.453 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.131 g, 0.617 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 62.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.120 g, 0.259 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.126 mL, 2.589 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.089 g, 74.2 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 11405의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에테인설폰아마이드(0.150 g, 0.324 mmol), 트라이에틸아민(0.180 mL, 1.294 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.647 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 53.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 6.73 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.71 - 2.40 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 524.50 (M++1).
실시예 115: 화합물 11406의 합성, N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)에테인설폰아마이드
실시예 112의 단계 4에서 제조된 N-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인설폰아마이드(0.052 g, 0.106 mmol), 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.423 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.030 mL, 0.212 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 34.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (q, 3H, J = 7.4 Hz), 3.07 (s, 5H), 2.13 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 570.56 (M++1).
실시예 116: 화합물 11411의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3-클로로-4-플루오로아닐린(2.000 g, 13.740 mmol), 피리딘(1.328 mL, 16.488 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(1.943 g, 15.114 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ( 2.100 g, 64.3 %, 검정색 고체).
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.658 g, 2.861 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.086 g, 0.520 mmol)를 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.600 g, 2.601 mmol)와 탄산 포타슘(0.539 g, 3.902 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 50.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.510 g, 1.318 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.641 mL, 13.184 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.300 g, 58.8 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11411 의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.150 g, 0.388 mmol), 트라이에틸아민(0.216 mL, 1.551 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.776 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.092 g, 53.1%)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.42 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.3, 0.7 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J = 6.5, 2.7, 0.7 Hz), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.81 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.21 (qd, 2H, J = 7.4, 0.7 Hz), 1.45 (td, 3H, J = 7.4, 0.8 Hz); LRMS (ES) m/z 447.44 (M++1).
실시예 117: 화합물 11412의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
아닐린(0.980 mL, 10.738 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(12 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(1.946 mL, 13.959 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에테인설폰일 클로라이드(1.119 mL, 11.811 mmol)를 첨가하고 실온에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 70.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-페닐에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.710 g, 3.088 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.093 g, 0.561 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 N-페닐에테인설폰아마이드(0.520 g, 2.807 mmol)와 탄산 포타슘(0.582 g, 4.211 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제화합물(0.500 g, 53.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-페닐에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.300 g, 0.897 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.436 mL, 8.972 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.220 g, 73.3 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11412의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.220 g, 0.658 mmol), 트라이에틸아민(0.367 mL, 2.632 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.143 mL, 1.316 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 46.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.09 - 6.80 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 395.43 (M++1).
실시예 118: 화합물 11426의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 100의 단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.165 g, 0.387 mmol), 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.581 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.036 mL, 0.465 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 60.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.110 g, 0.235 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.118 g, 2.353 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ( 0.086 g, 78.2 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 11426의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.086 g, 0.184 mmol), 트라이에틸아민(0.103 mL, 0.736 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.368 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 54.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 6.78 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 5H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 528.51 (M++1).
실시예 119: 화합물 11427의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
실시예 99의 단계 1에서 제조된 N-(3-브로모페닐)에테인설폰아마이드(1.000 g, 3.786 mmol), tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.288 g, 4.164 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)-퍼로센]팔라듐(이이)다이클로라이드(0.247 g, 0.379 mmol) 그리고 탄산 소듐(0.602 g, 5.679 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(50 mL)/물(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 93.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.900 g, 2.456 mmol)를 실온에서 Pd/C (50 mg), 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 H2(gas) 하에 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.820 g, 90.6 %, 노란색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 4-(3-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)에틸설폰아미도)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.605 g, 2.448 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.074 g, 0.445 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.820 g, 2.225 mmol)와 탄산 포타슘(0.461 g, 3.338 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.900 g, 75.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(피페리딘-4-일)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)에틸설폰아미도)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.900 g, 1.683 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.683 mL, 6.734 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.750 g, 94.6 %, 노란색 고체).
[단계 5] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(피페리딘-4-일)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.637 mmol), 폼알데하이드(0.057 g, 1.911 mmol) 그리고 아세트산(0.044 mL, 0.764 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.202 g, 0.955 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.264 g, 92.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 5에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.264 g, 0.589 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.286 mL, 5.886 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.176 g, 66.7 %, 노란색 고체).
[단계 7] 화합물 11427의 합성
단계 6에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)에테인설폰아마이드(0.176 g, 0.392 mmol), 트라이에틸아민(0.219 mL, 1.569 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.085 mL, 0.785 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/디클로로메탄 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 49.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 6.73 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.14 (q, 4H, J = 7.4 Hz), 2.54 (tt, 1H, J = 11.9, 3.8 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.46 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 509.40 (M++1).
실시예 120: 화합물 11428의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로퓨란-3-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐테트라하이드로퓨란-3-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.147 mL, 1.611 mmol), 트라이에틸아민(0.337 mL, 2.416 mmol) 그리고 테트라하이드로퓨란-3-설폰일 클로라이드(0.330 g, 1.933 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 82.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((N-페닐테트라하이드로퓨란)-3-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐테트라하이드로퓨란-3-설폰아마이드(0.300 g, 1.320 mmol), 탄산 포타슘(0.274 g, 1.980 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.334 g, 1.452 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.110 g, 0.660 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 24.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로퓨란-3-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((N-페닐테트라하이드로퓨란)-3-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.120 g, 0.319 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.155 mL, 3.188 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.082 g, 68.3 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11428의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로퓨란-3-설폰아마이드(0.082 g, 0.218 mmol), 트라이에틸아민(0.121 mL, 0.871 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.436 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 53.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.11 - 6.77 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 4.20 - 3.91 (m, 4H), 3.85 (ddd, 1H, J = 8.8, 7.3, 6.1 Hz), 2.45 - 2.20 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 437.41 (M++1).
실시예 121: 화합물 11429의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
실시예 116의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.068 g, 0.176 mmol), 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.703 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.352 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 51.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.34 (ddd, 1H, J = 8.9, 4.1, 2.7 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.20 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ; LRMS (ES) m/z 465.30 (M++1).
실시예 122: 화합물 11430의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
실시예 117의 단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.056 g, 0.167 mmol), 트라이에틸아민(0.093 mL, 0.670 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.335 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥산 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 52.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.78 (dt, 1H, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.20 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.50 - 1.41 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 413.0 (M++1).
실시예 123: 화합물 11431의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드
실시예 109의 단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아마이드((0.095 g, 0.243 mmol), 트라이에틸아민(0.136 mL, 0.973 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.069 mL, 0.487 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 49.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dt, 1H, J = 2.1, 1.0 Hz), 8.39 (dt, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.78 (dt, 1H, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.43 (ddd, 2H, J = 8.3, 1.8, 0.8 Hz), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 5.22 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 469.30 (M++1).
실시예 124: 화합물 11432의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드의 합성
3-클로로-4-플루오로아닐린(2.000 g, 13.740 mmol), 피리딘(1.217 mL, 15.114 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(1.276 mL, 16.488 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.600 g, 84.6 %, 검정색 고체).
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.339 g, 1.476 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.111 g, 0.671 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.341 mmol)와 탄산 포타슘(0.278 g, 2.012 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.290 g, 58.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.268 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.130 mL, 2.682 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.071 g, 71.0 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 11432의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.071 g, 0.190 mmol), 트라이에틸아민(0.106 mL, 0.762 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.381 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 41.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.09 (d, 3H, J = 0.4 Hz); LRMS (ES) m/z 451.38 (M++1).
실시예 125: 화합물 11433의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
실시예 124의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.070 g, 0.188 mmol), 트라이에틸아민(0.105 mL, 0.751 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.376 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 56.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 6.5, 2.7 Hz), 7.34 (ddd, 1H, J = 8.8, 4.1, 2.7 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.10 - 6.81 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 433.40 (M++1).
실시예 126: 화합물 11447의 합성, 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
3-클로로-4-플루오로아닐린(2.200 g, 15.114 mmol)과 tert-뷰틸 4-(클로로설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(4.289 g, 15.114 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 트라이에틸아민(2.528 mL, 18.137 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.940 g, 49.5 %)를 옅은 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.500 g, 3.818 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.132 g, 4.582 mmol), 탄산 포타슘(0.792 g, 5.727 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.951 g, 5.727 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.860 g, 87.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.860 g, 3.327 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(8 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 8.318 mL, 33.273 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.620 g, 98.3 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(1.300 g, 2.624 mmol), tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.674 g, 3.937 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.686 mL, 3.937 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.112 g, 5.249 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.178 g, 73.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(1.178 g, 1.918 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.932 mL, 19.183 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.149 g, 97.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(1.149 g, 1.871 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.244 mL, 2.245 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.489 mL, 2.807 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.058 g, 81.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(1.000 g, 1.445 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.134 mL, 1.734 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.377 mL, 2.167 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.680 g, 69.8 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 7에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.680 g, 1.009 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 5.044 mL, 20.175 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(70 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.620 g, 95.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 9] 화합물 11447의 합성
단계 8에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.077 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 현탁 용액에 아세틸 클로라이드(0.008 mL, 0.116 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.047 mL, 0.271 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 48.3 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (dd, 2H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1.25H), 7.54 (s, 0.5H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1.25H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 8.6, 5.0 Hz), 3.82 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 2.11 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75 - 1.71 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 616.5 (M++1).
실시예 127: 화합물 11448의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 126의 단계 8에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.077 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 현탁 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.116 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.047 mL, 0.271 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 51.6 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1.25H), 7.54 (s, 0.5H), 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1.25H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.75 (dd, 2H, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.16 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.87 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 2.10 (d, 2H, J = 12.1 Hz), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 652.4 (M++1).
실시예 128: 화합물 11451의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 126의 단계 8에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.100 g, 0.155 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.023 mL, 0.309 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.066 g, 0.309 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.022 g, 24.2 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (dd, 2H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1.25H), 7.54 (s, 0.5H), 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1.25H), 5.11 (s, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 3H), 2.79 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.83 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.67 (dt, 2H, J = 12.2, 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 588.6 (M++1).
실시예 129: 화합물 11452의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(1-(2-하이드록시아세틸)아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 126의 단계 8에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.100 g, 0.155 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.013 g, 0.170 mmol) 그리고 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.031 g, 0.232 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 0.036 g, 0.232 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.121 mL, 0.696 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.041 g, 42.0 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1.25H), 7.54 (s, 0.5H), 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1.25H), 5.12 (s, 2H), 4.88 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 10.0, 5.1 Hz), 3.37 (m, 1H), 3.14 (dq, 1H, J = 12.4, 6.6, 5.9 Hz), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.10 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 632.6 (M++1).
실시예 130: 화합물 11460의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3-플루오로-4-메틸아닐린(0.457 mL, 3.995 mmol), 피리딘(0.483 mL, 5.993 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(0.453 mL, 4.794 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 표제 화합물(0.623 g, 71.8 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.250 g, 1.151 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.318 g, 1.381 mmol), 탄산 포타슘(0.239 g, 1.726 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.019 g, 0.115 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.290 g, 68.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.290 g, 0.791 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.154 mL, 23.744 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.259 g, 89.3 %, 황색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.218 mmol)와 트라이에틸아민(0.046 mL, 0.328 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.029 mL, 0.262 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.087 g, 89.7 %, 황색 오일).
[단계 5] 화합물 11460의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.090 g, 0.203 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.145 g, 0.608 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 57.9 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 51.6 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.18 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.20 (d, 3H, J = 1.9 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ; LRMS (ES) m/z 427.3 (M++1).
실시예 131: 화합물 11461의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
4-플루오로-3-메틸아닐린(0.500 g, 3.995 mmol), 피리딘(0.483 mL, 5.993 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(0.453 mL, 4.794 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.633 g, 72.9 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.250 g, 1.151 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.318 g, 1.381 mmol), 탄산 포타슘(0.239 g, 1.726 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.019 g, 0.115 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 54.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.230 g, 0.628 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.915 mL, 18.831 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.222 g, 96.5 %, 황색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.218 mmol)와 트라이에틸아민(0.046 mL, 0.328 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.029 mL, 0.262 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.088 g, 94.5 %, 황색 오일).
[단계 5] 화합물 11461의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.090 g, 0.203 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.145 g, 0.608 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 81.1 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.17 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.22 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 1.44 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ; LRMS (ES) m/z 427.3 (M++1).
실시예 132: 화합물 11462의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3,4-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3,4-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3,4-다이플루오로아닐린(0.384 mL, 3.873 mmol), 피리딘(0.468 mL, 5.809 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(0.439 mL, 4.647 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.670 g, 78.2 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3,4-다이플루오로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3,4-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.250 g, 1.130 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.312 g, 1.356 mmol), 탄산 포타슘(0.234 g, 1.695 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.019 g, 0.113 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.151 g, 36.1 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3,4-다이플루오로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.160 g, 0.432 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.630 mL, 12.960 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.152 g, 95.0 %, 황색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3,4-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 N-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.216 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.324 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.259 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 92.9 %, 황색 오일).
[단계 5] 화합물 11462의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3,4-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.090 g, 0.201 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.143 g, 0.602 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 61.4 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.32 (ddd, 1H, J = 11.0, 7.0, 2.6 Hz), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.18 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ; LRMS (ES) m/z 431.3 (M++1).
실시예 133: 화합물 11463의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3,5-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3,5-다이플루오로아닐린(0.500 g, 3.873 mmol), 피리딘(0.468 mL, 5.809 mmol) 그리고 에테인설폰일 클로라이드(0.439 mL, 4.647 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.611 g, 71.3 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3,5-다이플루오로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3,5-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.250 g, 1.130 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.312 g, 1.356 mmol), 탄산 포타슘(0.234 g, 1.695 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.019 g, 0.113 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.175 g, 41.8 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3,5-다이플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3,5-다이플루오로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.180 g, 0.486 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.709 mL, 14.580 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.177 g, 98.3 %, 황색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3,5-다이플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.216 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.324 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.259 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.092 g, 95.0 %, 황색 오일).
[단계 5] 화합물 11463의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.090 g, 0.201 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.143 g, 0.602 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 53.2 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 51.6 Hz), 6.70 (tt, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.22 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ; LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1).
실시예 134: 화합물 11497의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.300 g, 2.061 mmol), 트라이에틸아민(0.575 mL, 4.122 mmol) 그리고 테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰일 클로라이드 1,1-다이옥사이드(0.528 g, 2.267 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.265 g, 37.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.265 g, 0.775 mmol), 탄산 포타슘(0.161 g, 1.163 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.196 g, 0.853 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.064 g, 0.388 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.370 g, 97.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.370 g, 0.754 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.377 g, 7.536 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소 소듐(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.220 g, 59.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.220 g, 0.448 mmol), 트라이에틸아민(0.250 mL, 1.792 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.111 mL, 0.896 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.140 g, 54.9 %, 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 11497의 합성
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.140 g, 0.246 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.176 g, 0.738 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 70.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.10 - 6.82 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 551.45 (M++1).
실시예 135: 화합물 11501의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 126의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.440 g, 3.665 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.012 g, 4.398 mmol), 탄산 포타슘(0.760 g, 5.498 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.913 g, 5.498 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.920 g, 96.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(1.920 g, 3.542 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 8.856 mL, 35.423 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.760 g, 96.5 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.300 g, 0.583 mmol), 옥세탄-3-온(0.084 g, 1.165 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.254 mL, 1.457 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.247 g, 1.165 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.286 g, 98.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.286 g, 0.574 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 현탁 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.558 mL, 11.487 mmol)를 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.243 g, 85.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11501의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드(0.243 g, 0.488 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.152 mL, 1.220 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.255 mL, 1.464 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.126 g, 46.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1.25H), 7.56 - 7.54 (m, 1.5H), 7.46 - 7.36 (m, 1.25H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.44 (m, 1H), 2.80 (d, 2H, J = 10.9 Hz), 2.11 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 1.86 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 1.72 (t, 2H, J = 12.1 Hz); LRMS (ES) m/z 558.5 (M++1).
실시예 136: 화합물 11502의 합성, 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 135의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(1.600 g, 3.108 mmol), tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.798 g, 4.662 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.353 mL, 7.770 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.317 g, 6.216 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.520 g, 81.9 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 트라이하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(1.520 g, 2.546 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 9.546 mL, 38.185 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.420 g, 92.0 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-(((1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 트라이하이드로클로라이드(0.300 g, 0.604 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.210 mL, 1.207 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세트산 무수물(0.085 mL, 0.905 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 98.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.330 g, 0.612 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.893 mL, 18.367 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.288 g, 87.3 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11502의 합성
단계 4에서 제조된 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드(0.288 g, 0.534 mmol)와 트라이에틸아민(0.223 mL, 1.603 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.199 mL, 1.603 mmol)을 가하고 80 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 6.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 8.9, 4.1, 2.7 Hz), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 51.6 Hz), 5.09 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.12 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 10.0, 5.3 Hz), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.16 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 1.95 (td, 6H, J = 12.7, 10.8, 5.1 Hz), 1.86 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 599.5 (M++1).
실시예
137: 화합물 11503의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 136의 단계 2에서 제조된 메틸 6-(((1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 트라이하이드로클로라이드(0.300 g, 0.604 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.070 mL, 0.905 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.280 g, 80.7 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.280 g, 0.487 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.710 mL, 14.607 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.245 g, 87.5 %, 백색 고체)
[단계 3] 화합물 11503의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드(0.245 g, 0.426 mmol)와 트라이에틸아민(0.178 mL, 1.278 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.159 mL, 1.278 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 44.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.78 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.85 (ddd, 4H, J = 30.8, 8.0, 6.6 Hz), 3.18 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.10 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.93 (t, 4H, J = 9.7 Hz) ; LRMS (ES) m/z 635.5 (M++1).
실시예 138: 화합물 11504의 합성, N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(4-클로로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
4-클로로-3-메틸아닐린(0.500 g, 3.531 mmol)과 피리딘(0.427 mL, 5.297 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL)에 녹이고 실온에서 에테인설포닐 클로라이드(0.400 mL, 4.237 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 53.3 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로-3-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.856 mmol), 탄산 포타슘(0.177 g, 1.284 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.217 g, 0.941 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.071 g, 0.428 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 45.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.392 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.190 mL, 3.918 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.077 g, 51.3 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11504의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.077 g, 0.201 mmol), 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.804 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.402 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 39.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.7, 0.7 Hz), 7.10 - 6.80 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.20 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 443.3 (M++1).
실시예 139: 화합물 11505의 합성, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3-클로로-4-메틸아닐린(0.500 g, 3.531 mmol), 에테인설포닐 클로라이드(0.501 mL, 5.297 mmol) 그리고 피리딘(0.341 mL, 4.237 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.528 g, 64.0 %)를 적색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.217 g, 0.941 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.071 g, 0.428 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.856 mmol)와 탄산 포타슘(0.177 g, 1.284 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 42.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.140 g, 0.366 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.178 mL, 3.657 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.088 g, 62.9 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11505의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.088 g, 0.230 mmol), 트라이에틸아민(0.128 mL, 0.919 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.057 mL, 0.460 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 54.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.20 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 443.43 (M++1).
실시예 140: 화합물 11506의 합성, N-(3,5-다이클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3,5-다이클로로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3,5-다이클로로아닐린(0.500 g, 3.086 mmol)과 피리딘(0.298 mL, 3.703 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 에테인설포닐 클로라이드(0.437 mL, 4.629 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.638 g, 81.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3,5-다이클로로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.199 g, 0.866 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.065 g, 0.393 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 N-(3,5-다이클로로페닐)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.787 mmol)와 탄산 포타슘(0.163 g, 1.180 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 50.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3,5-다이클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3,5-다이클로로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.160 g, 0.397 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.193 mL, 3.968 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.087 g, 54.4 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11506의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3,5-다이클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.087 g, 0.216 mmol), 트라이에틸아민(0.120 mL, 0.863 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.431 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 39.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.10 - 6.81 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 463.35 (M++1).
실시예 141: 화합물 11507의 합성, N-(3,4-다이클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3,4-다이클로로페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3,4-다이클로로아닐린(0.500 g, 3.086 mmol)과 피리딘(0.373 mL, 4.629 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL)에 녹이고 실온에서 에테인설포닐 클로라이드(0.350 mL, 3.703 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.430 g, 54.8 %)를 적색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3,4-다이클로로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.199 g, 0.866 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.065 g, 0.393 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 N-(3,4-다이클로로페닐)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.787 mmol)와 탄산 포타슘(0.163 g, 1.180 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 34.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3,4-다이클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3,4-다이클로로페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.110 g, 0.273 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.133 mL, 2.728 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.046 g, 41.8 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(3,4-다이클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3,4-다이클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.046 g, 0.114 mmol), 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.456 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.228 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다, 0.029 g, 52.8 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 11507의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3,4-다이클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.029 g, 0.060 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.029 g, 0.121 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 43.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 6.77 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.49 - 1.38 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 463.35 (M++1).
실시예 142: 화합물 11508의 합성, N-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-5-메틸페닐)에테인설폰아마이드의 합성
3-클로로-5-메틸아닐린(0.500 g, 3.531 mmol)과 피리딘(0.427 mL, 5.297 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL)에 녹이고 실온에서 에테인설포닐 클로라이드(0.400 mL, 4.237 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 46.0 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-5-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.217 g, 0.941 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.071 g, 0.428 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-5-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.856 mmol)와 탄산 포타슘(0.177 g, 1.284 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 39.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-5-메틸페닐)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.130 g, 0.340 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.165 mL, 3.395 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.063 g, 48.5 %, 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.063 g, 0.165 mmol), 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.658 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.329 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.034 g, 44.8 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 11508의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.034 g, 0.074 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.035 g, 0.148 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)에테인설폰아마이드(0.026 g, 79.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.26 (td, 1H, J = 2.0, 0.6 Hz), 7.16 (ddt, 1H, J = 2.3, 1.5, 0.8 Hz), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 443.36 (M++1).
실시예 143: 화합물 11514의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(피롤리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에텐설폰아마이드의 합성
3-클로로-4-플루오로아닐린(3.000 g, 20.610 mmol)과 2-클로로에테인-1-설폰일 클로라이드(2.369 mL, 22.671 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(14 mL)에 녹인 용액에 피리딘(2.158 mL, 26.793 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.800 g, 78.2 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)바이닐설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에텐설폰아마이드(2.000 g, 8.487 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(3.145 g, 12.730 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.290 g, 9.335 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.700 g, 91.1 %)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)바이닐설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.200 g, 0.498 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.104 mL, 0.597 mmol) 그리고 피롤리딘(0.071 g, 0.995 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 63.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(피롤리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.150 g, 0.317 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.154 mL, 3.172 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소 소듐(10 mL)와 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.100 g, 66.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11514의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(피롤리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.211 mmol), 트라이에틸아민(0.147 mL, 1.057 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.079 mL, 0.634 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 39.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.06 - 6.77 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.32 (dd, 2H, J = 7.4, 6.5 Hz), 3.05 (dd, 2H, J = 7.4, 6.4 Hz), 2.75 - 2.49 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 533.40 (M++1).
실시예 144: 화합물 11518의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피라진-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 5-(브로모메틸)피라진-2-카복실레이트의 합성
메틸 5-메틸피라진-2-카복실레이트(3.000 g, 19.717 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-온(NBS, 3.685 g, 20.703 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 1.295 g, 7.887 mmol)을 실온에서 사염화탄소(20 mL)에 섞은 혼합물을 10 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 32.9 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 5-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피라진-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 5-(브로모메틸)피라진-2-카복실레이트(0.567 g, 2.453 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.039 g, 0.234 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 17의 단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.400 g, 2.336 mmol)와 탄산 포타슘(0.420 g, 3.037 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.710 g, 94.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 메틸 5-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피라진-2-카복실레이트(0.400 g, 1.245 mmol)와 탄산 포타슘(0.860 g, 6.224 mmol)을 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.605 mL, 12.447 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.350 g, 87.5 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11518의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.311 mmol)와 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.934 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.085 mL, 0.685 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 59.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 8.90 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.41- 7.35 (m, 4 Hz), 7.32 (m, 1 Hz), 7.07 (s, 0.25 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.25 H), 5.19 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 382.34 (M++1).
실시예 145: 화합물 11520의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드의 합성
1-메틸-1H-인다졸-4-아민(0.300 g, 2.038 mmol), 피리딘(0.197 mL, 2.446 mmol) 그리고 에테인설포닐 클로라이드(0.231 mL, 2.446 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.350 g, 71.8 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.216 g, 0.873 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.066 g, 0.397 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드(0.190 g, 0.794 mmol)와 탄산 포타슘(0.165 g, 1.191 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 77.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.617 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.300 mL, 6.166 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 80.0 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11520의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.493 mmol), 트라이에틸아민(0.344 mL, 2.466 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.184 mL, 1.480 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 47.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.82 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H, J = 7.0, 1.1 Hz), 7.07 - 6.74 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.20 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.48 (td, 3H, J = 7.4, 1.1 Hz); LRMS (ES) m/z 466.42 (M++1).
실시예 146: 화합물 11521의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드의 합성
1-메틸-1H-인다졸-6-아민(0.300 g, 2.038 mmol), 피리딘(0.197 mL, 2.446 mmol) 그리고 에테인설포닐 클로라이드(0.231 mL, 2.446 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.360 g, 73.8 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.261 g, 1.057 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.080 g, 0.481 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드(0.230 g, 0.961 mmol)와 탄산 포타슘(0.199 g, 1.442 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 51.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.493 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.240 mL, 4.933 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 90.0 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11521의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드(0.180 g, 0.444 mmol), 트라이에틸아민(0.309 mL, 2.220 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.166 mL, 1.332 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 62.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.42 (dt, 1H, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.06 - 6.76 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.17 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.49 (d, 3H, J = 7.3 Hz); LRMS (ES) m/z 466.30 (M++1).
실시예 147: 화합물 11522의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드의 합성
1-메틸-1H-인다졸-7-아민(0.500 g, 3.397 mmol), 피리딘(0.328 mL, 4.077 mmol) 그리고 에테인설포닐 클로라이드(0.385 mL, 4.077 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.550 g, 67.7 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.227 g, 0.919 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.069 g, 0.418 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.836 mmol)와 탄산 포타슘(0.173 g, 1.254 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.240 g, 70.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.240 g, 0.592 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.288 mL, 5.919 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 83.3 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 11522의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.493 mmol), 트라이에틸아민(0.344 mL, 2.466 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.184 mL, 1.480 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 65.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.0, 7.4 Hz), 7.07 - 6.76 (m, 1H), 5.07 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 4.13 (s, 3H), 3.29 (qd, 2H, J = 7.4, 1.8 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 466.42 (M++1).
실시예 148: 화합물 11539의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.159 g, 0.690 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.052 g, 0.313 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액에 실시예 145의 단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드(0.150 g, 0.627 mmol)와 탄산 포타슘(0.130 g, 0.940 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 78.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.190 g, 0.489 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.245 g, 4.891 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.150 g, 78.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11539의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에테인설폰아마이드(0.080 g, 0.206 mmol), 트라이에틸아민(0.144 mL, 1.030 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.618 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 60.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J = 6.6, 1.5 Hz), 7.10 - 6.76 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.26 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 449.40 (M++1).
실시예 149: 화합물 11540의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.212 g, 0.919 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.069 g, 0.418 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액에 실시예 146의 단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.836 mmol)와 탄산 포타슘(0.173 g, 1.254 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 67.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.515 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.258 g, 5.149 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.170 g, 85.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11540의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)에테인설폰아마이드(0.100 g, 0.257 mmol), 트라이에틸아민(0.179 mL, 1.287 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.096 mL, 0.772 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 77.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.54 (dt, 1H, J = 1.7, 0.9 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.10 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 449.34 (M++1).
실시예 150: 화합물 11541의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.212 g, 0.919 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.069 g, 0.418 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액에 실시예 147의 단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드(0.200 g, 0.836 mmol)와 탄산 포타슘(0.173 g, 1.254 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 70.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.230 g, 0.592 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.296 g, 5.921 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.180 g, 78.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11541의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)에테인설폰아마이드(0.050 g, 0.129 mmol), 트라이에틸아민(0.090 mL, 0.644 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.048 mL, 0.386 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 67.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.0, 7.4 Hz), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 4.33 (s, 3H), 3.61 (dq, 1H, J = 13.6, 7.5 Hz), 3.42 (dq, 1H, J = 13.5, 7.4 Hz), 1.51 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 449.46 (M++1).
실시예 151: 화합물 11552의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(2-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 143의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)바이닐설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 2.489 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.650 mL, 3.733 mmol) 그리고 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.603 g, 3.235 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 88.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(1.300 g, 2.211 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.105 mL, 4.421 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.150 g, 99.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.381 mmol), 폼알데하이드(0.023 g, 0.763 mmol) 그리고 아세트산(0.024 mL, 0.420 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.162 g, 0.763 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 78.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.150 g, 0.299 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.145 mL, 2.988 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.120 g, 80.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11552의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.080 g, 0.159 mmol), 트라이에틸아민(0.111 mL, 0.797 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.478 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 62.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 8.8, 4.1, 2.7 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 - 6.74 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.59 (s, 8H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 562.47 (M++1).
실시예 152: 화합물 11553의 합성, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
실시예 151의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.381 mmol), 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.572 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.047 mL, 0.496 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 79.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.160 g, 0.302 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.147 mL, 3.019 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.130 g, 81.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11553의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)에테인-1-설폰아마이드(0.080 g, 0.151 mmol), 트라이에틸아민(0.105 mL, 0.755 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.056 mL, 0.453 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 57.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.22 (ddd, 1H, J = 8.9, 4.2, 2.6 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.08 - 6.77 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (dd, 2H, J = 8.1, 6.1 Hz), 2.94 (dd, 2H, J = 8.0, 6.1 Hz), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 2.12 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 590.42 (M++1).
실시예 153: 화합물 11554의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
실시예 151의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.381 mmol), 트라이에틸아민(0.106 mL, 0.763 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.038 mL, 0.496 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 83.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.180 g, 0.318 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.155 mL, 3.180 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.130 g, 72.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11554의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.080 g, 0.141 mmol), 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.707 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.424 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 38.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (dt, 1H, J = 6.5, 2.2 Hz), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.08 - 6.75 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 6H), 2.98 (td, 2H, J = 7.0, 1.7 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 626.39 (M++1).
실시예 154: 화합물 11564의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 2-(브로모메틸)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
메틸 2-메틸피리미딘-5-카복실레이트(1.000 g, 6.572 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-온(NBS, 1.228 g, 6.901 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 0.432 g, 2.629 mmol)을 실온에서 사염화탄소(6 mL)에 섞은 혼합물을 10 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.390 g, 25.7 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 2-(브로모메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.383 g, 1.656 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.026 g, 0.158 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹인 용액에 실시예 17의 단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.270 g, 1.577 mmol)와 탄산 포타슘(0.262 g, 1.892 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 (0.370 g, 73.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 2-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.200 g, 0.622 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.151 mL, 3.112 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 75.0 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11564의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.070 g, 0.218 mmol), 트라이에틸아민(0.152 mL, 1.089 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.081 mL, 0.653 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 59.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.17 - 6.79 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.24 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 382.34 (M++1).
실시예 155: 화합물 11565의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
실시예 154의 단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.056 g, 0.174 mmol), 트라이에틸아민(0.121 mL, 0.871 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.523 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 44.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.23 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 400.30 (M++1).
실시예 156: 화합물 11566의 합성, N-((6-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리다진-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(브로모메틸)피리다진-3-카복실레이트의 합성
메틸 6-메틸피리다진-3-카복실레이트(1.000 g, 6.572 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-온(NBS, 1.228 g, 6.901 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 0.432 g, 2.629 mmol)을 실온에서 사염화탄소(6 mL)에 섞은 혼합물을 10 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.490 g, 32.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피리다진-3-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(브로모메틸)피리다진-3-카복실레이트(0.468 g, 2.024 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.032 g, 0.193 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 17의 단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.330 g, 1.927 mmol)와 탄산 포타슘(0.346 g, 2.506 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 72.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((6-(하이드라진카보닐)피리다진-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피리다진-3-카복실레이트(0.200 g, 0.622 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.151 mL, 3.112 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 3 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 75.0 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11566의 합성
단계 3에서 제조된 N-((6-(하이드라진카보닐)피리다진-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.249 mmol), 트라이에틸아민(0.173 mL, 1.245 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.093 mL, 0.747 mmol)을 90 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 62.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 6.82 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 381.90 (M++1).
실시예 157: 화합물 11567의 합성, N-페닐-N-((6-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리다진-3-일)메틸)메테인설폰아마이드
실시예 156의 단계 3에서 제조된 N-((6-(하이드라진카보닐)피리다진-3-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.067 g, 0.208 mmol), 트라이에틸아민(0.145 mL, 1.042 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.625 mmol)을 90 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 50.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 400.2(M++1).
실시예 158: 화합물 11573의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피라진-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
실시예 144의 단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.249 mmol)와 트라이에틸아민(0.104 mL, 0.747 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.548 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 55.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 8.92 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.41- 7.35 (m, 4 H), 7.33 - 7.29 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 3.00 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 400.32 (M++1).
실시예 159: 화합물 11582의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 3-(4-(2-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 151의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.400 g, 0.763 mmol), tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.157 g, 0.915 mmol), 아세트산(0.065 mL, 1.144 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.323 g, 1.526 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 71.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(2-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.350 g, 0.544 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.272 mL, 1.088 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.300 g, 95.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((2-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.173 mmol), 트라이에틸아민(0.036 mL, 0.259 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.016 mL, 0.207 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 77.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.100 g, 0.161 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.078 mL, 1.610 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산 수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.083 g, 83.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11582의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.070 g, 0.113 mmol), 트라이에틸아민(0.079 mL, 0.563 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.338 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 53.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.08 - 6.77 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.97 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.63 (s, 4H), 2.50 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 681.52(M++1).
실시예 160: 화합물 11583의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
실시예 151의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.381 mmol), 옥세탄-3-온(0.036 g, 0.496 mmol) 그리고 아세트산(0.024 mL, 0.420 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.162 g, 0.763 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 72.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.150 g, 0.276 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.134 mL, 2.757 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.120 g, 80.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11583의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.070 g, 0.129 mmol), 트라이에틸아민(0.090 mL, 0.643 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.048 mL, 0.386 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 51.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 - 6.77 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.68 (dt, 4H, J = 22.2, 6.4 Hz), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.68 (s, 4H), 2.50 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 604.45 (M++1).
실시예 161: 화합물 11588의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-몰포리노-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 3-클로로-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
아닐린(0.980 mL, 10.738 mmol), 트라이에틸아민(1.796 mL, 12.885 mmol) 그리고 3-클로로프로페인-1-설폰일 클로라이드(2.091 g, 11.811 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(2.000 g, 79.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 3-클로로-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(2.000 g, 8.558 mmol), 탄산 포타슘(1.774 g, 12.836 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.326 g, 9.413 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.710 g, 4.279 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화 암모늄로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.800 g, 81.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-(((3-몰포리노-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.200 g, 0.500 mmol), 아이오딘화 포타슘(0.042 g, 0.250 mmol), 탄산 포타슘(0.104 g, 0.750 mmol) 그리고 몰포린(0.056 mL, 0.650 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 48.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-몰포리노-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-몰포리노-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.222 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.108 mL, 2.220 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 포화 탄산수소 소듐 수용액(3 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.089 g, 89.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11588의 합성
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-몰포리노-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.089 g, 0.198 mmol), 트라이에틸 아민(0.138 mL, 0.988 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.593 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 39.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.07 - 6.75 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.01 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.31 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 3.21 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 2.51 - 2.31 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.40 (M++1).
실시예 162: 화합물 11589의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 161의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.200 g, 0.500 mmol), 아이오딘화 포타슘(0.042 g, 0.250 mmol), 탄산 포타슘(0.104 g, 0.750 mmol) 그리고 1-메틸피페라진(0.072 mL, 0.650 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 71.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.088 g, 0.190 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.092 mL, 1.898 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 탄산 수소 소듐(2 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.070 g, 79.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11589의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.070 g, 0.151 mmol), 트라이에틸아민(0.105 mL, 0.755 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.079 g, 0.453 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 39.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.08 - 6.76 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 3.07 - 3.02 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 5H), 2.21 - 2.08 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 524.44 (M++1).
실시예 163: 화합물 11605의 합성, N-((2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-5-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카복실레이트의 합성
메틸 5-메틸피리미딘-2-카복실레이트(0.500 g, 3.286 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-온(NBS, 0.643 g, 3.615 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 0.216 g, 1.314 mmol)을 실온에서 사염화탄소(4 mL)에 섞은 혼합물을 10 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.380 g, 50.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 5-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피리미딘-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카복실레이트(0.270 g, 1.168 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.019 g, 0.117 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고 실시예 17의 단계 1에서 제조된 N-페닐메테인설폰아마이드(0.200 g, 1.168 mmol)와 탄산 포타슘(0.194 g, 1.402 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 58.6 %)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((2-(하이드라진카보닐)피리미딘-5-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 5-((N-페닐메틸설폰아미도)메틸)피리미딘-2-카복실레이트(0.220 g, 0.685 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.166 mL, 3.423 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.190 g, 86.4 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11605의 합성
단계 3에서 제조된 N-((2-(하이드라진카보닐)피리미딘-5-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.045 g, 0.140 mmol)와 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.420 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.308 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 74.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2 H), 7.41 - 7.34 (m, 3 H), 7.31 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 7.07 (s, 0.25 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.25 H), 5.00 (s, 2 H), 3.01 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 382.34 (M++1).
실시예 164: 화합물 11606의 합성, N-페닐-N-((2-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-5-일)메틸)메테인설폰아마이드
실시예 163의 단계 3에서 제조된 N-((2-(하이드라진카보닐)피리미딘-5-일)메틸)-N-페닐메테인설폰아마이드(0.030 g, 0.093 mmol)와 트라이에틸아민(0.039 mL, 0.280 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.029 mL, 0.205 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 75.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 5.00 (s, 2 H), 3.01 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 400.38 (M++1).
실시예 165: 화합물 11625의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 102의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.226 mmol), 옥세탄-3-온(0.020 g, 0.271 mmol) 그리고 아세트산(0.014 mL, 0.248 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.096 g, 0.452 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 86.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.216 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.105 mL, 2.162 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.089 g, 89.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11625의 합성
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.050 g, 0.108 mmol), 트라이에틸아민(0.075 mL, 0.540 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.324 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 40.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.10 - 6.75 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (s, 1H), 3.37 - 3.16 (m, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 523.38 (M++1).
실시예 166 : 화합물 11628의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 4의 단계 1에서 제조된 N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(1.000 g, 5.807 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.995 g, 8.711 mmol), 탄산 포타슘(1.204 g, 8.711 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.096 g, 0.581 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.510 g, 81.2 %)를 적색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(피리딘-3-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(1.500 g, 4.682 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(5.689 mL, 117.056 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.120 g, 74.7 %, 황색 고체).
[단계 3] 화합물 11628의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.624 mmol)와 트라이에틸아민(0.261 mL, 1.873 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.233 mL, 1.873 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 9.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.65 - 7.38 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.20 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 380.9 (M++1).
실시예 167: 화합물 11629의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(피페리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] N-페닐에텐설폰아마이드의 합성
아닐린(0.980 mL, 10.738 mmol), 2-클로로에테인-1-설폰일 클로라이드(1.233 mL, 11.811 mmol) 그리고 피리딘(1.730 mL, 21.475 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.945 g, 48.0 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-페닐에텐설폰아마이드(0.945 g, 5.157 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.300 g, 5.673 mmol), 아이오딘화 포타슘(0.428 g, 2.579 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.069 g, 7.736 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 87.8 %)를 연녹색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((N-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.905 mmol), 피페리딘(0.179 mL, 1.811 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.189 mL, 1.086 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.334 g, 88.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-(피페리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.334 g, 0.803 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.402 g, 8.028 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(10 mL)와 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.273 g, 81.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11629의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-(피페리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.240 mmol), 트라이에틸아민(0.167 mL, 1.200 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.720 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 30.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 ~ 7.28 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.58 ~ 3.56 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.70 (brs, 4H), 1.79 (brs, 4H), 1.55 (brs, 2H) ; LRMS (ES) m/z 477.3 (M++1).
실시예 168: 화합물 11630의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.905 mmol), 1-메틸피페라진(0.202 mL, 1.811 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.189 mL, 1.086 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.362 g, 92.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.362 g, 0.840 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.420 g, 8.395 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(10 mL)와 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.237 g, 65.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11630의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.232 mmol), 트라이에틸아민(0.161 mL, 1.159 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.086 mL, 0.695 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 28.7 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.36 ~ 7.30 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.29 (dd, 2H, J = 8.3, 6.2 Hz), 3.01 (dd, 2H, J = 8.2, 6.3 Hz), 2.79 (brs, 8H), 2.57 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 492.3 (M++1).
실시예 169: 화합물 11631의 합성, tert-뷰틸 4-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] tert-뷰틸 4-(2-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.905 mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.337 g, 1.811 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.189 mL, 1.086 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.411 g, 87.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(2-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.411 g, 0.794 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.397 g, 7.936 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(10 mL)와 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.344 g, 83.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11631의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.240 g, 0.464 mmol), 트라이에틸아민(0.323 mL, 2.318 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.173 mL, 1.391 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.199 g, 74.3 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37 ~ 7.28 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.54 (brs, 4H), 3.41 (brs, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.56 (brs, 4H), 1.48 (s, 9H) ; LRMS (ES) m/z 578.3 (M++1).
실시예 170: 화합물 11632의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.905 mmol), (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진(0.207 g, 1.811 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.189 mL, 1.086 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 표제 화합물(0.403 g, 99.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.403 g, 0.904 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.453 g, 9.042 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(10 mL)와 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.263 g, 65.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.224 mmol), 트라이에틸아민(0.156 mL, 1.122 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.673 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.125 g, 106.4 %)
[단계 4] 화합물 11632의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드(0.125 g, 0.239 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.171 g, 0.716 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 12.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ7.99 ~ 7.97 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 ~ 7.28 (m, 5H), 6.88 (t, 1H, J = 51.9 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.39 ~ 3.36 (m, 4H), 3.12 ~ 2.96 (m, 4H), 2.74 ~ 2.46 (m, 4H), 1.37 (s, 6H). ; LRMS (ES) m/z 506.4 (M++1).
실시예 171: 화합물 11633의 합성, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 169의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.150 g, 0.290 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.362 mL, 1.449 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.146 g, 98.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11633의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.097 mmol), 아세트산 무수물(0.014 mL, 0.146 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.041 mL, 0.292 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 65.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37 ~ 7.31 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.8 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.75 ~ 3.70 (m, 4H), 3.63 ~ 3.49 (m, 2H), 3.10 ~ 3.05 (m, 2H), 2.72 ~ 2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 520.3 (M++1).
실시예 172: 화합물 11634의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 171 단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.097 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.011 mL, 0.146 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.041 mL, 0.292 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 75.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 ~ 7.29 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.40 ~ 3.37 (m, 6H), 3.06 ~ 3.05 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (brs, 4H) ; LRMS (ES) m/z 556.3 (M++1).
실시예 173: 화합물 11636의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(피리미딘-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 40의 단계 1에서 제조된 N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.732 mmol)와 탄산 포타슘(0.359 g, 2.598 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.436 g, 1.905 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.144 g, 0.866 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 62.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(피리미딘-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.350 g, 1.089 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.529 mL, 10.892 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.290 g, 82.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11636의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-5-일)메테인설폰아마이드(0.100 g, 0.311 mmol), 트라이에틸아민(0.217 mL, 1.556 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.934 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 61.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 8.08 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.34 (s, 0.3 H), 7.21 (s, 0.5 H), 7.08 (s, 0.3 H), 5.14 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 382.2 (M++1).
실시예 174 : 화합물 11637의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 100의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.600 g, 1.763 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.606 g, 2.644 mmol), 탄산 포타슘(0.487 g, 3.526 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.029 g, 0.176 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.855 g, 99.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.855 g, 1.750 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution, 1.750 mL, 7.000 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.558 g, 75.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((1-메틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.235 mmol)와 파라폼알데하이드(0.011 g, 0.353 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.100 g, 0.471 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 70.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((1-메틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.067 g, 0.166 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.243 mL, 4.994 mmol)를 실온에서 에탄올(16 mL)/물(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.050 g, 74.6 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11637의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.050 g, 0.124 mmol)와 트라이에틸아민(0.035 mL, 0.248 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.046 mL, 0.373 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 29.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 7.01 (s, 0.25H), 6.88 (s, 0.5H), 6.75 (s, 0.25H), 4.98 (s, 2H), 3.20 - 3.0 (m, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 3H), 2.38 - 2.10 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 175 : 화합물 11638의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-아이소프로필-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((1-아이소프로필-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 174의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.235 mmol)와 프로판-2-온(0.021 mL, 0.282 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.100 g, 0.471 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 77.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-아이소프로필-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((1-아이소프로필-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.078 g, 0.181 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.264 mL, 5.435 mmol)를 실온에서 에탄올(16 mL)/물(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.061 g, 78.2 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11638의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-아이소프로필-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.061 g, 0.142 mmol)와 트라이에틸아민(0.039 mL, 0.283 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.425 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 63.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 0.25H), 6.88 (s, 0.5H), 6.75 (s, 0.25H), 4.99 (s, 2H), 3.45 - 2.88 (m, 4H), 2.65 - 1.82 (m, 6H), 1.53 - 0.89 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 491.3 (M++1).
실시예 176: 화합물 11639의 합성, 1-사이클로뷰틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((1-사이클로뷰틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 174의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.235 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.021 mL, 0.282 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.100 g, 0.471 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.084 g, 80.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-사이클로뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((1-사이클로뷰틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.084 g, 0.190 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.277 mL, 5.694 mmol)를 실온에서 에탄올(16 mL)/물(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.078 g, 92.9 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11639의 합성
단계 2에서 제조된 1-사이클로뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.078 g, 0.176 mmol)와 트라이에틸아민(0.049 mL, 0.352 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.529 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 65.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.01 (s, 0.25H), 6.88 (s, 0.5H), 6.75 (s, 0.25H), 4.97 (s, 2H), 3.18 - 2.91 (m, 3H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.25 - 1.85 (m, 8H), 1.85 - 1.60 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 503.2 (M++1).
실시예 177: 화합물 11645의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol), 피롤리딘(0.086 g, 1.207 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.126 mL, 0.724 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.173 g, 71.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.173 g, 0.429 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.215 g, 4.288 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(10 mL)과 물(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.173 g, 99.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11645의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.650 g, 1.615 mmol), 트라이에틸아민(1.125 mL, 8.074 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.602 mL, 4.845 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 2.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 ~ 7.28 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.51 (brs, 2H), 3.15 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.78 (brs, 4H), 1.94 (brs, 4H) ; LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 178: 화합물 11646의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-페닐-2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 170의 단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.122 mmol)와 폼알데하이드(0.413 mL, 11.221 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.189 g, 5.611 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.309 g, 59.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.160 g, 0.348 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.174 g, 3.481 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.078 g, 48.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11646의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드(0.078 g, 0.170 mmol), 트라이에틸아민(0.118 mL, 0.849 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.509 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 76.7 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 ~ 7.29 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.32 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.14 (brs, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.88 ~ 2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.47 (d, 6H, J = 5.8 Hz) ; LRMS (ES) m/z 520.3 (M++1).
실시예 179: 화합물 11647의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 3-클로로-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
아닐린(1.961 mL, 21.475 mmol), 3-클로로프로페인-1-설폰일 클로라이드(2.865 mL, 23.623 mmol) 그리고 피리딘(3.460 mL, 42.951 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.160 g, 63.0 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 3-클로로-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(3.160 g, 13.521 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(3.407 g, 14.873 mmol), 포타슘 아이오다이드(1.122 g, 6.761 mmol) 그리고 포타슘 카보네이트(2.803 g, 20.282 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.200 g, 62.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.309 mmol), 피롤리딘(0.186 g, 2.619 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.274 mL, 1.571 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 90 ℃에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.340 g, 62.3 %)를 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.480 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.240 g, 4.801 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.181 g, 90.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11647의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드(0.092 g, 0.221 mmol), 트라이에틸아민(0.154 mL, 1.104 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.082 mL, 0.663 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 67.3 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.36 ~ 7.25 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.80 ~ 3.79 (m, 2H), 3.33 ~ 3.26 (m, 4H), 2.80 ~ 2.79 (m, 2H), 2.42 ~ 2.35 (m, 2H), 2.10 ~ 2.05 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 447.1 (M++1).
실시예 180: 화합물 11648의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(3-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.978 g, 2.561 mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.954 g, 5.122 mmol) 그리고 포타슘 카보네이트(0.531 g, 3.842 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.190 g, 87.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((N-페닐-3-(피페라진-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(3-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)프로필)피페라진-1-카복실레이트(1.190 g, 2.238 mmol)와 염산(4.00 M solution, 2.798 mL, 11.191 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.932 g, 89.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-3-(피페라진-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.641 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.074 mL, 0.962 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.268 mL, 1.923 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.131 g, 40.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((3-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.131 g, 0.257 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.129 g, 2.570 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.056 g, 42.7 %)를 연한 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11648의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.056 g, 0.110 mmol), 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.549 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.330 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 93.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 76.7 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 ~ 7.27 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.59 (brs, 4H), 3.26 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.22 ~ 3.12 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.37 ~ 2.30 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 570.3 (M++1).
실시예 181: 화합물 11655의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-몰포리노-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((2-몰포리노-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.905 mmol), 몰포린(0.078 mL, 0.905 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.312 mL, 1.811 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-몰포리노-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 66.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-몰포리노-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-몰포리노-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.597 mmol)과 하이드라진(0.375 mL, 11.947 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 첨가하여 실온에서 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-몰포리노-N-페닐에테인설폰아마이드(0.180 g, 72.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11655의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-몰포리노-N-페닐에테인설폰아마이드(0.180 g, 0.430 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.160 mL, 1.290 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.300 mL, 2.150 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-몰포리노-N-페닐에테인설폰아마이드(0.179 g, 87.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99(d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.45 - 7.33 (m, 4 H), 7.26 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.21 (t, 1 H, J = 53.5 Hz), 5.04 (s, 2 H), 3.64 - 3.61 (m, 4 H), 3.53 - 3.49 (m, 2 H), 2.89 - 2.85 (m, 2 H), 2.60 - 2.56 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 479.0 (M++1).
실시예 182: 화합물 11656의 합성, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 180의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-3-(피페라진-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.641 mmol), 아세트산 무수물(0.091 mL, 0.962 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.268 mL, 1.923 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.201 g, 66.2 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.118 g, 0.232 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.116 g, 2.315 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.078 g, 71.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11656의 합성
단계 2에서 제조된 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.118 g, 0.249 mmol), 트라이에틸아민(0.174 mL, 1.246 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.093 mL, 0.747 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 15.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 ~ 7.28 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.8 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.73 ~ 7.64 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.81 ~ 2.60 (m, 6H), 2.28 ~ 2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 534.2 (M++1).
실시예 183: 화합물 11657의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.309 mmol), 피페리딘(0.259 mL, 2.619 mmol) 그리고 포타슘 카보네이트(0.271 g, 1.964 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.127 g, 22.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.127 g, 0.295 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.148 g, 2.950 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.123 g, 96.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11657의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드(0.123 g, 0.286 mmol), 트라이에틸아민(0.198 mL, 1.43 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.107 mL, 0.858 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 58.0 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 ~ 7.26 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.24 ~ 3.17 (m, 2H), 2.64 ~ 2.59 (m, 6H), 2.21 ~ 2.15 (m, 2H), 1.70 ~ 1.69 (m, 4H), 1.51 ~ 1.36 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 491.3 (M++1).
실시예 184: 화합물 11658의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.309 mmol), 1-메틸피페라진(0.291 mL, 2.619 mmol) 그리고 포타슘 카보네이트(0.271 g, 1.964 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.464 g, 79.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.449 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.225 g, 4.489 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.116 g, 58.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11658의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.116 g, 0.260 mmol), 트라이에틸아민(0.181 mL, 1.302 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.781 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 51.6 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 ~ 7.27 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.20 ~ 3.13 (m, 2H), 2.61 ~ 2.54 (m, 8H), 2.54 ~ 2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09 ~ 2.03 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 506.4 (M++1).
실시예 185: 화합물 11663의 합성, 2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.509 mmol), 1-벤질피페라진(0.258 mL, 1.509 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.520 mL, 3.018 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.430 g, 56.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계1에서 제조된 메틸 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.394 mmol)과 하이드라진(0.247 mL, 7.880 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 건조하여 2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.160 g, 80.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11663의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.160 g, 0.315 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.118 mL, 0.946 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.220 mL, 1.576 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.060 g, 33.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.41 - 7.24 (m, 11 H), 5.03 (s, 2 H), 3.91 - 3.88 (m, 2 H), 3.49 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.88 - 2.65 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 568.1 (M++1).
실시예 186: 화합물 11665의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.309 mmol), (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진(0.299 g, 2.619 mmol) 그리고 포타슘 카보네이트(0.271 g, 1.964 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.515 g, 85.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((N-페닐-3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.435 mmol), 파라폼알데하이드(0.131 g, 4.352 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.461 g, 2.176 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 30.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-페닐-3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.063 g, 0.133 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.067 g, 1.330 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액(20 mL)와 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.041 g, 64.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11665의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)프로페인-1-설폰아마이드(0.041 g, 0.086 mmol), 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.429 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.257 mmol)을 90 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 67.3 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (dt, 2H, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37 ~ 7.26 (m, 5H), 6.91 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.19 ~ 3.15 (m, 2H), 2.72 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.35 (brs, 4H), 2.09 ~ 2.01 (m, 4H), 1.16 (d, 6H, J = 5.1 Hz) ; LRMS (ES) m/z 534.1 (M++1).
실시예 187: 화합물 11668의 합성, N-((아다만탄-1-일)메틸)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((((아다만탄-1-일)메틸)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
메틸 4-폼일벤조에이트(0.500 g, 3.046 mmol)와 (아다만탄-1-일)메탄아민(0.654 mL, 3.960 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.291 g, 6.092 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.860 g, 90.1 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-((아다만탄-1-일)메틸)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((((아다만탄-1-일)메틸)아미노)메틸)벤조에이트(0.860 g, 2.744 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.276 mL, 3.567 mmol)과 트라이에틸아민(0.574 mL, 4.116 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.956 g, 89.0 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((아다만탄-1-일)메틸)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-((아다만탄-1-일)메틸)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.956 g, 2.442 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(2.373 mL, 48.834 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.935 g, 97.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11668의 합성
단계 3에서 제조된 N-((아다만탄-1-일)메틸)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.766 mmol)와 트라이에틸아민(0.427 mL, 3.065 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.286 mL, 2.299 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.262 g, 75.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.68 (s, 0.25H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (s, 0.5 H), 7.42 (s, 0.25 H), 4.51 (s, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.93 (s, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.64 - 1.56 (m, 3 H), 1.53 - 1.47 (m, 3 H), 1.47 - 1.41 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 452.1 (M++1).
실시예 188: 화합물 11669의 합성, N-((아다만탄-1-일)메틸)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((((아다만탄-1-일)메틸)아미노)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-폼일니코티네이트(0.320 g, 1.938 mmol)와 (아다만탄-1-일)메탄아민(0.416 mL, 2.519 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.821 g, 3.875 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.530 g, 87.0 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-((아다만탄-1-일)메틸)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((((아다만탄-1-일)메틸)아미노)메틸)니코티네이트(0.530 g, 1.686 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.170 mL, 2.191 mmol)과 트라이에틸아민(0.352 mL, 2.528 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 77.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((아다만탄-1-일)메틸)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-((아다만탄-1-일)메틸)메틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.510 g, 1.299 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(1.263 mL, 25.987 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.365 g, 71.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11669의 합성
단계 3에서 제조된 N-((아다만탄-1-일)메틸)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드(0.300 g, 0.764 mmol)와 트라이에틸아민(0.426 mL, 3.057 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.285 mL, 2.293 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.241 g, 69.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (dd, 1 H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.50 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 4.61 (s, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.96 (s, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 1.66 - 1.58 (m, 3 H), 1.57 - 1.51 (m, 3 H), 1.50 - 1.45 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 453.3 (M++1).
실시예 189: 화합물 11675의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol), 4-메틸피페리딘(0.060 g, 0.604 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.207 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.230 g, 88.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.230 g, 0.534 mmol)과 하이드라진(0.335 mL, 10.684 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.160 g, 69.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11675의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.160 g, 0.372 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.139 mL, 1.115 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.259 mL, 1.858 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.060 g, 32.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.33 - 7.27 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.9 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.84 - 3.75 (m, 2 H), 3.58 - 3.48 (m, 2 H), 3.40 - 3.36 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 1.86 - 1.84 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.27 (t, 1 H, J = 1.3 Hz), 1.03 - 1.02 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 491.8 (M++1).
실시예 190: 화합물 11676의 합성,(1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일)메틸 2,2-다이플루오로아세테이트
[단계 1] 메틸 4-((2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(0.070 g, 0.604 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.207 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.180 g, 66.8 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.180 g, 0.403 mmol)과 하이드라진(0.253 mL, 8.062 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.100 g, 55.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11676의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.100 g, 0.224 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (0.084 mL, 0.672 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.156 mL, 1.120 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 (1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일)메틸 2,2-다이플루오로아세테이트(0.050 g, 38.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.96 (t, 1 H, J = 53.1 Hz), 4.97 (d, 2 H), 4.22 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.84 - 3.81 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 2 H), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.02 - 1.78 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 585.9 (M++1).
실시예 191: 화합물 11677의 합성, tert-뷰틸 2,2-다이플루오로아세틸(1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트
[단계 1] 메틸 4-((2-(4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol)과 tert-뷰틸 피페리딘-4-일카바메이트(0.121 g, 0.604 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 68.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 1-(2-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-(4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 0.414 mmol)과 하이드라진(0.260 mL, 8.276 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 tert-뷰틸 1-(2-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(0.120 g, 54.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11677의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 1-(2-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(0.120 g, 0.226 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.677 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.157 mL, 1.129 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 tert-뷰틸 2,2-다이플루오로아세틸(1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트(0.050 g, 33.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.28 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.87 (t, 1 H, J = 54.6 Hz), 4.95 (d, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 3.79 - 3.70 (m, 4 H), 3.47 - 3.44 (m, 2 H), 2.95 - 2.84 (m, 4 H), 1.89 (m, 2 H), 1.58 - 1.44 (m, 9 H); LRMS (ES) m/z 670.4 (M++1).
실시예 192: 화합물 11678의 합성, 2-(5-(2,2-다이플루오로아세틸)-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol), 1H-이미다졸(0.041 g, 0.604 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.207 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.210 g, 87.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.526 mmol)과 하이드라진(0.330 mL, 10.514 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.130 g, 61.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11678의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.130 g, 0.325 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.121 mL, 0.976 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.227 mL, 1.627 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(5-(2,2-다이플루오로아세틸)-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드(0.040 g, 22.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.99 (d,2 H),7.97 (s, 1 H),7.53 -7 .52 (m, 3 H),7.43 - 7.29 (m, 5 H),7.09(t, 1 H, J = 51.7 Hz), 6.25 (t, 1 H, J = 54.6 Hz), 5.03 (s, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 2 H), 3.85 - 3.82 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 583.3 (M++1).
실시예 193: 화합물 11679의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol), 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올(0.087 g, 0.604 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.207 mmol) 을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.230 g, 80.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.230 g, 0.484 mmol)과 하이드라진(0.304 mL, 9.672 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.140 g, 60.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11679의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.140 g, 0.294 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.110 mL, 0.883 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.205 mL, 1.472 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드(0.080 g, 50.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.03 - 7.98 (m, 2 H), 7.55 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 - 7.24 (m, 5 H),5.86(t, 1 H, J = 55.2 Hz), 5.04 (s, 2 H), 3.51 - 3.39 (m, 6H), 3.38 - 3.20 (m, 4 H), 2.94 - 2.91 (m, 4 H), 2.68 (m, 2 H), 1.99 - 1.78 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 534.9 (M++1).
실시예 194: 화합물 11680의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 174의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.830 g, 1.699 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.477 mL, 50.962 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 90 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(40 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.720 g, 86.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.720 g, 1.474 mmol)와 트라이에틸아민(1.027 mL, 7.368 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.550 mL, 4.421 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.610 g, 73.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.610 g, 1.077 mmol)와 트라이에틸아민(0.450 mL, 3.230 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드(0.208 mL, 2.691 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.360 g, 61.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.360 g, 0.656 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 4.922 mL, 19.686 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.290 g, 91.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11680의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.206 mmol), 옥세탄-3-온(0.074 g, 1.031 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.412 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.087 g, 0.412 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.062 g, 59.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.65 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.47 - 7.39 (m, 2.25 H), 7.33 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 5.08 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.44 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.79 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.08 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 1.84 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.80 - 1.66 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 505.3 (M++1).
실시예 195: 화합물 11681의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 4-(클로로설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(3.000 g, 10.572 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 3-클로로아닐린(1.618 g, 12.686 mmol)과 트라이에틸아민(2.210 mL, 15.858 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.860 g, 21.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.400 g, 1.067 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.318 g, 1.387 mmol), 탄산 포타슘(0.295 g, 2.134 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.354 g, 2.134 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.430 g, 77.0 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.430 g, 0.822 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(1.199 mL, 24.664 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.369 g, 85.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.369 g, 0.705 mmol)와 트라이에틸아민(0.393 mL, 2.822 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.263 mL, 2.116 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.352 g, 85.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.352 g, 0.604 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 3.019 mL, 12.074 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.290 g, 92.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11681의 합성
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.193 mmol), 옥세탄-3-온(0.069 g, 0.963 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.067 mL, 0.385 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.082 g, 0.385 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.068 g, 65.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.59 - 7.53 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.53 - 7.48 (m, 2.5 H), 7.44 (ddd, 1 H, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.40 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.80 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.12 - 2.00 (m, 2 H), 1.86 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.79 - 1.65 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 539.2 (M++1).
실시예 196: 화합물 11682의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 4-(클로로설폰일)피페리딘-1-카복실레이트(3.000 g, 10.572 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 m-톨루이딘 하이드로클로라이드(1.822 g, 12.686 mmol)와 트라이에틸아민(3.684 mL, 26.430 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.880 g, 50.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.880 g, 2.483 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.739 g, 3.227 mmol), 탄산 포타슘(0.686 g, 4.965 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.824 g, 4.965 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.930 g, 74.5 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.930 g, 1.850 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/에탄올(20 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(2.698 mL, 55.508 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.866 g, 93.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.866 g, 1.723 mmol)와 트라이에틸아민(0.961 mL, 6.892 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.643 mL, 5.169 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.823 g, 84.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.823 g, 1.463 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 섞은 suspension에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 5.485 mL, 21.942 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.723 g, 99.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11682의 합성
단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.200 mmol), 옥세탄-3-온(0.072 g, 1.002 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.070 mL, 0.401 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.085 g, 0.401 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.072 g, 69.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.56 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.27 - 7.17 (m, 3 H), 7.04 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 5.06 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.40 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 2.80 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.25 (s, 3 H), 2.14 - 2.02 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.79 - 1.69 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 519.3 (M++1).
실시예 197: 화합물 11683의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-클로로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 195의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.460 g, 1.227 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.367 g, 1.595 mmol), 탄산 포타슘(0.339 g, 2.454 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.407 g, 2.454 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.436 g, 67.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-클로로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.436 g, 0.832 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(1.213 mL, 24.960 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.275 g, 63.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.275 g, 0.525 mmol)와 트라이에틸아민(0.293 mL, 2.099 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.196 mL, 1.574 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 75.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.230 g, 0.394 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(2 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 1.969 mL, 7.876 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.206 g, 93.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11683의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.100 g, 0.180 mmol), 옥세탄-3-온(0.065 g, 0.898 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.539 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.076 g, 0.359 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.076 g, 78.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.64 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.51 (m, 1 H), 7.43 (s, 0.25 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.47 - 3.38 (m, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.11 (d, 2 H, J = 12.5 Hz), 1.85 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.77 - 1.64 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 540.2 (M++1).
실시예 198: 화합물 11684의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(m-톨릴)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 196의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 2.821 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.844 g, 3.667 mmol), 탄산 포타슘(0.780 g, 5.642 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.937 g, 5.642 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.230 g, 86.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(m-톨릴)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(1.230 g, 2.442 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(3.561 mL, 73.271 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.961 g, 78.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.961 g, 1.908 mmol)와 트라이에틸아민(1.064 mL, 7.633 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.712 mL, 5.725 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.910 g, 84.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.910 g, 1.615 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 6.055 mL, 24.218 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.843 g, 97.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11684의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.100 g, 0.186 mmol), 옥세탄-3-온(0.067 g, 0.932 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.097 mL, 0.559 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.079 g, 0.373 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.049 g, 50.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (dd, 1 H, J = 2.1, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.15 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.40 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.79 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.26 (s, 3 H), 2.11 (d, 2 H, J = 12.2 Hz), 1.84 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.79 - 1.64 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 520.3 (M++1).
실시예 199: 화합물 11685의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(다이메틸아미노)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-(다이메틸아미노)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.655 mmol), 아제티딘 하이드로클로라이드(0.122 g, 1.309 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.136 g, 0.982 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.108 g, 42.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(다이메틸아미노)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-(다이메틸아미노)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.108 g, 0.277 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.134 mL, 2.766 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.099 g, 91.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11685의 합성
단계 2에서 제조된 3-(다이메틸아미노)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.099 g, 0.253 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.314 mL, 2.528 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.176 mL, 1.264 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 20.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43 ~ 7.26 (m, 5H), 7.21 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.36 (s, 6H), 2.11 ~ 2.03 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 451.3 (M++1).
실시예 200: 화합물 11686의 합성, 1-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(0.021 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.039 g, 75.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (dd, 1 H, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.42 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.2 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.15 (s, 2 H), 3.25 (m, 1 H), 3.03 - 2.89 (m, 2 H), 2.29 - 2.24 (m, 4 H), 2.19 (m, 1 H), 2.15 - 2.04 (m, 3 H), 1.84 - 1.62 (m, 6 H), 1.43 (m, 1 H), 1.32 (m, 1 H), 1.27 - 1.13 (m, 3 H), 0.81 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 558.3 (M++1).
실시예 201: 화합물 11687의 합성, 1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온(0.025 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.036 g, 66.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (m, 1 H), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.15 (s, 2 H), 3.41 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 2.92 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.26 (s, 3 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.13 - 1.98 (m, 4 H), 1.87 - 1.62 (m, 6 H), 1.58 - 1.47 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 582.3 (M++1).
실시예 202: 화합물 11688의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-((1r,4r)-4-플루오로사이클로헥실)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.022 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 15.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (m, 1 H), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 5.14 (s, 2 H), 4.63 - 4.36 (ddt, 1 H, J = 49.3, 10.0, 5.5 Hz), 3.21 (m, 1 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.33 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.23 - 2.12 (m, 2 H), 2.12 - 1.99 (m, 4 H), 1.77 - 1.69 (m, 2 H), 1.69 - 1.58 (m, 2 H), 1.47 - 1.26 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 564.2 (M++1).
실시예 203: 화합물 11689의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-((1s,4s)-4-플루오로사이클로헥실)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.022 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 20.9 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.2 Hz), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.15 (s, 2 H), 4.76 (d, 1 H, J = 48.7 Hz), 3.22 (m, 1 H), 2.93 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.37 (m, 1 H), 2.28 - 2.17 (m, 5 H), 2.09 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.96 - 1.88 (m, 2 H), 1.73 - 1.61 (m, 2 H), 1.60 - 1.43 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 564.2 (M++1).
실시예 204: 화합물 11690의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)-1-((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(0.031 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 15.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.16 (s, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 3.08 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.33 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.23 (m, 1 H), 2.15 - 2.06 (m, 2 H), 1.96 - 1.82 (m, 4 H), 1.75 - 1.58 (m, 4 H), 1.57 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (t, 2 H, J = 12.6 Hz); LRMS (ES) m/z 614.3 (M++1).
실시예 205: 화합물 11691의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)-1-((1s,4s)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(0.031 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 17.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.15 (s, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.33 (m, 1 H), 2.30 - 2.18 (m, 6 H), 2.08 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 1.91 - 1.86 (m, 2 H), 1.84 - 1.76 (m, 2 H), 1.72 - 1.58 (m, 2 H), 1.37 - 1.13 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 614.3 (M++1).
실시예 206: 화합물 11692의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 198의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.019 g, 0.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.041 mL, 0.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.040 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.044 g, 86.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.42 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.15 (s, 2 H), 3.87 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.31 - 3.21 (m, 4 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.26 (s, 3 H), 2.21 - 2.05 (m, 4 H), 1.73 - 1.59 (m, 4 H), 1.49 - 1.33 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 548.0 (M++1).
실시예 207: 화합물 11693의 합성, 1-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(0.022 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.026 g, 46.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.56 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.28 - 7.16 (m, 3 H), 7.04 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2 H), 2.27 - 2.23 (m, 4 H), 2.20 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.84 - 1.63 (m, 6 H), 1.45 (m, 1 H), 1.32 (m, 1 H), 1.27 - 1.13 (m, 3 H), 0.83 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 557.0 (M++1).
실시예 208: 화합물 11694의 합성, 1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온(0.027 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.037 g, 63.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.27 - 7.18 (m, 3 H), 7.04 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.31 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.93 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.25 (s, 3 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.11 - 1.98 (m, 4 H), 1.88 - 1.61 (m, 6 H), 1.58 - 1.47 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 581.2 (M++1).
실시예 209: 화합물 11695의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-((1r,4r)-4-플루오로사이클로헥실)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.023 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 19.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.27 - 7.15 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.49 (dt, 1 H, J = 10.3, 5.6 Hz), 3.16 (m, 1 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.09 - 1.98 (m, 4 H), 1.77 - 1.58 (m, 4 H), 1.50 - 1.26 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 563.2 (M++1).
실시예 210: 화합물 11696의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-((1s,4s)-4-플루오로사이클로헥실)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.023 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 23.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.28 - 7.16 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.76 (d, 1 H, J = 49.0 Hz), 3.17 (m, 1 H), 2.93 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.36 (m, 1 H), 2.27 - 2.12 (m, 5 H), 2.11 - 2.03 (m, 2 H), 2.02 - 1.88 (m, 2 H), 1.74 - 1.62 (m, 2 H), 1.59 - 1.38 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 563.3 (M++1).
실시예 211: 화합물 11697의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)-1-((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(0.033 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 21.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.29 - 7.15 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 3.09 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.34 (m, 1 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.07 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 1.96 - 1.85 (m, 4 H), 1.75 - 1.58 (m, 4 H), 1.57 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (t, 2 H, J = 12.5 Hz); LRMS (ES) m/z 613.3 (M++1).
실시예 212: 화합물 11698의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)-1-((1s,4s)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(0.033 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 26.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.27 - 7.16 (m, 3 H), 7.04 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.34 (m, 1 H), 2.29 - 2.14 (m, 6 H), 2.06 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 1.93 - 1.75 (m, 4 H), 1.72 - 1.61 (m, 2 H), 1.34 - 1.21 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 613.3 (M++1).
실시예 213: 화합물 11699의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.100 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.020 g, 0.200 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.042 g, 0.200 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.030 g, 54.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 - 7.47 (m, 2.5 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.27 - 7.16 (m, 3 H), 7.04 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.92 - 3.84 (m, 2 H), 3.31 - 3.22 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.45 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.16 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.07 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 1.74 - 1.59 (m, 4 H), 1.49 - 1.34 (qd, 2 H, J = 12.0, 4.4 Hz); LRMS (ES) m/z 547.3 (M++1).
실시예 214: 화합물 11700의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.604 mmol), 피페리딘-3-올(0.082 g, 0.604 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.207 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 84.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 0.509 mmol)과 하이드라진(0.319 mL, 10.173 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.130 g, 59.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11700의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.130 g, 0.301 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.112 mL, 0.902 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.209 mL, 1.503 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.001 g, 0.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.03 (d, 2 H, J = 8.44 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 8.48 Hz), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.6 Hz), 5.07 (s, 2 H), 3.75 - 3.65 (m, 2 H), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 2.93 - 2.89 (m, 1 H), 2.23 - 2.12 (m, 1 H), 2.14 - 2.01 (m, 1 H), 1.95 - 1.85 (m, 1 H), 1.91 - 1.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.78 (m, 1 H), 1.82 - 1.77 (m, 1 H), 1.64 - 1.50 (m, 1 H), 1.32 - 1.24 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 493.3 (M++1).
실시예 215: 화합물 11705의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 (S)-4-(((3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.655 mmol), (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.123 g, 0.982 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.136 g, 0.982 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.162 g, 57.0 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 (S)-4-(((3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.162 g, 0.373 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.181 mL, 3.730 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.106 g, 65.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11705의 합성
단계 2에서 제조된 (S)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.106 g, 0.244 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.303 mL, 2.439 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.170 mL, 1.220 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 49.0 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.43 ~ 7.25 (m, 5H), 7.21 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.26 ~ 5.09 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.31 ~ 3.26 (m, 2H), 2.99 ~ 2.88 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H, J = 11.7, 4.9 Hz), 2.65 ~ 2.59 (m, 2H), 2.41 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.28 ~ 2.14 (m, 1H), 2.12 ~ 2.03 (m, 2H), 2.02 ~ 1.93 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 495.3 (M++1).
실시예 216: 화합물 11706의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.655 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.188 g, 1.309 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.136 g, 0.982 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.277 g, 93.5 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.277 g, 0.612 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.297 mL, 6.119 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.139 g, 50.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11706의 합성
단계 2에서 제조된 3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.139 g, 0.307 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.382 mL, 3.072 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.214 mL, 1.536 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 49.9 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 ~ 7.26 (m, 5H), 7.20 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.68 (q, 2H, J = 11.6 Hz), 3.61 ~ 3.54 (m, 2H), 3.32 ~ 3.30 (m, 2H), 2.44 ~ 2.34 (m, 2H), 2.25 ~ 2.18 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 557.3 (M++1).
실시예 217: 화합물 11707의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 (S)-4-(((3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.655 mmol), (S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(0.076 g, 0.622 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.136 g, 0.982 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.158 g, 56.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 (S)-4-(((3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.158 g, 0.367 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.178 mL, 3.667 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.110 g, 69.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11707의 합성
단계 2에서 제조된 (S)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.110 g, 0.255 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.318 mL, 2.555 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.178 mL, 1.277 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 66.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 ~ 7.27 (m, 5H), 7.22 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.74 (brs, 1H), 3.55 (brs, 1H), 3.47 ~ 3.39 (m, 3H), 3.16 ~ 3.14 (m, 2H), 2.34 ~ 2.26 (m, 3H), 2.11 ~ 2.08 (m, 2H), 1.79 ~ 1.76 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 5.4 Hz) ; LRMS (ES) m/z 491.3 (M++1).
실시예 218: 화합물 11708의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-하이드록시-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 (R)-4-(((3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 179의 단계 2에서 메틸 4-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.250 g, 0.655 mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.123 g, 0.982 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.136 g, 0.982 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.225 g, 79.1 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-하이드록시-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 (R)-4-(((3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.225 g, 0.518 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.252 mL, 5.178 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.180 g, 95.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11708의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-하이드록시-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.275 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.342 mL, 2.752 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.192 mL, 1.376 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 30.9 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.35 ~ 7.28 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8.8, 6.2 Hz), 2.29 ~ 2.12 (m, 2H), 1.74 (brs, 1H) ; LRMS (ES) m/z 424.3 (M++1).
실시예 219: 화합물 11709의 합성, 3-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)프로필 2,2-다이플루오로아세테이트
실시예 218의 단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-하이드록시-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.080 g, 0.220 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.274 mL, 2.201 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.153 mL, 1.101 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 26.5 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.42 ~ 7.26 (m, 5H), 7.21 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.43 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 ~ 3.35 (m, 2H), 2.32 ~ 2.25 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 502.1 (M++1).
실시예 220: 화합물 11710의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 161의 단계 1에서 제조된 3-클로로-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(2.000 g, 8.558 mmol)와 탄산 포타슘(1.774 g, 12.836 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(2.067 g, 8.985 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.710 g, 4.279 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.000 g, 61.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.522 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.136 mL, 0.784 mmol) 그리고 피롤리딘(0.074 g, 1.045 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 표제 화합물(0.130 g, 59.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.130 g, 0.311 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.151 mL, 3.114 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 탄산수소 소듐(3 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.098 g, 75.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11710의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드(0.070 g, 0.168 mmol), 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.838 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.503 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 61.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1 H), 8.38 - 8.36 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.45 - 7.28 (m, 5 H), 7.07 (s, 0.2 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.3 H), 5.17 (s, 2 H), 3.14 - 3.37 (m, 2 H), 2.95 - 2.90 (m, 6 H), 2.32 - 2.30 (m, 2 H), 2.06 - 1.98 (m, 4 H) ; LRMS (ES) m/z 478.3 (M++1).
실시예 221 : 화합물 11711의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-몰포리노프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
3-클로로-4-플루오로아닐린(5.000 g, 34.350 mmol)과 피리딘(5.534 mL, 68.700 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 3-클로로프로페인-1-설폰일 클로라이드(4.594 mL, 37.785 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(8.700 g, 88.5 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로페인-1-설폰아마이드(2.500 g, 8.737 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(2.010 g, 8.737 mmol), 탄산 포타슘(2.415 g, 17.474 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.725 g, 4.368 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.800 g, 99.9 %)를 적색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-몰포리노프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.459 mmol), 몰포린(0.048 mL, 0.551 mmol), 탄산 포타슘(0.127 g, 0.919 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.008 g, 0.046 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 26.0 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-몰포리노프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-몰포리노프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.058 g, 0.119 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.174 mL, 3.581 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.057 g, 98.3 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11711의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-몰포리노프로페인-1-설폰아마이드(0.057 g, 0.117 mmol)와 트라이에틸아민(0.033 mL, 0.235 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.044 mL, 0.352 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 39.0 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 - 9.22 (m, 1H), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.07 (s, 2H), ; LRMS (ES) m/z 546.3 (M++1).
실시예 222: 화합물 11712의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-메틸아이소인돌린-4-일)에테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(에틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 4-아미노아이소인돌린-2-카복실레이트(2.000 g, 8.536 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 에테인설포닐 클로라이드(0.887 mL, 9.390 mmol)와 트라이에틸아민(1.785 mL, 12.804 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.770 g, 99.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)에틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(에틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.380 g, 4.228 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.264 g, 5.496 mmol), 아이오딘화 포타슘(1.404 g, 8.456 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.169 g, 8.456 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.506 g, 25.2 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((N-(아이소인돌린-4-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)에틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.506 g, 1.064 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 5.320 mL, 21.280 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.420 g, 88.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((N-(2-메틸아이소인돌린-4-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(아이소인돌린-4-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.200 g, 0.446 mmol), 파라폼알데하이드(0.067 g, 2.230 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.194 mL, 1.115 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.189 g, 0.892 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 44.3 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-메틸아이소인돌린-4-일)에테인설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-((N-(2-메틸아이소인돌린-4-일)에틸설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.077 g, 0.198 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.480 mL, 9.885 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.077 g, 100.0 %, 갈색 고체).
[단계 6] 화합물 11712의 합성
단계 5에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-메틸아이소인돌린-4-일)에테인설폰아마이드(0.077 g, 0.198 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.593 mmol)과 트라이에틸아민(0.110 mL, 0.791 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 51.8 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 1 H), 8.42 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.73 - 7.65 (m, 1.25 H), 7.56 (s, 0.5 H), 7.43 (s, 0.25 H), 7.32 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 5.00 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.48 - 3.40 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.31 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); LRMS (ES) m/z 450.3 (M++1).
실시예 223: 화합물 11717의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 167의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐바이닐설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.905 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄올(0.122 mL, 0.996 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.312 mL, 1.811 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.350 g, 83.8 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에틸)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.350 g, 0.758 mmol)과 하이드라진(0.476 mL, 15.166 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 건조하여 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.130 g, 37.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11717의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.130 g, 0.282 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.105 mL, 0.845 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.196 mL, 1.408 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.070 g, 47.7 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.99(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.43 - 7.24 (m, 6 H), 5.04 (s, 2 H), 3.77 - 3.76 (m, 2 H), 3.49 - 3.45 (m, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 3.04 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 522.0 (M++1).
실시예 224: 화합물 11718의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-몰포리노-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3-몰포리노-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 220 단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.392 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.341 mL, 1.959 mmol) 그리고 몰포린(0.102 mL, 1.175 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.080 g, 47.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-몰포리노-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-몰포리노-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.080 g, 0.185 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.090 mL, 1.845 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.069 g, 86.2 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11718의 합성
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-몰포리노-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.231 mmol), 트라이에틸아민(0.161 mL, 1.153 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.086 mL, 0.692 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 36.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 - 9.24 (m, 1 H), 8.38 - 8.36 (m, 1 H), 7.73 - 7.70 (m, 1 H), 7.44 - 7.30 (m, 5 H), 5.17 (s, 2 H), 3.76 - 3.73 (m, 4 H), 3.33 - 3.29 (m, 2 H), 2.55 - 2.46 (m, 6 H), 2.16 - 2.14 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M++1).
실시예 225: 화합물 11719의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 220 단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-클로로-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.392 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.341 mL, 1.959 mmol) 그리고 3,3-다이플루오로피롤리딘(0.126 g, 1.175 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.049 g, 27.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.049 g, 0.108 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.053 mL, 1.080 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.023 g, 46.9 %, 노란색 고체).
[단계 3] 화합물 11719의 합성
단계 2에서 제조된 3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.057 g, 0.126 mmol), 트라이에틸아민(0.088 mL, 0.628 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.377 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 29.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 - 9.22 (m, 1 H), 8.38 - 8.36 (m, 1 H), 7.72 - 7.70 (m, 1 H), 7.44 - 7.27 (m, 5 H), 7.07 (s, 0.2 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.31 - 3.28 (m, 2 H), 2.97 - 2.91 (m, 2 H), 2.79 (brs, 2 H), 2.66 (brs, 2 H), 2.35 - 2.25 (m, 2 H), 2.11 - 2.04 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 514.3 (M++1).
실시예 226 : 화합물 11721의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 221의 단계 2에서 제조된 메틸 6-(((3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.459 mmol), 피롤리딘(0.057 mL, 0.689 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.160 mL, 0.919 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.123 g, 57.0 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.123 g, 0.262 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.382 mL, 7.852 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.121 g, 98.4 %, 무색 오일).
[단계 3] 화합물 11721의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드(0.130 g, 0.277 mmol)와 트라이에틸아민(0.116 mL, 0.830 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.103 mL, 0.830 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 38.2 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 - 9.21 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.07 (s, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 530.2 (M++1).
실시예 227: 화합물 11722의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 221 단계 1에서 제조된 3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로페인-1-설폰아마이드(3.000 g, 10.484 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.522 g, 11.009 mmol), 아이오딘화 포타슘(0.870 g, 5.242 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.898 g, 20.969 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.500 g, 98.8 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.461 mmol), 피롤리딘(0.076 mL, 0.921 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.160 mL, 0.921 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 62.5 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.135 g, 0.288 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.420 mL, 8.636 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.130 g, 96.3 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 11722의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-(피롤리딘-1-일)프로페인-1-설폰아마이드(0.130 g, 0.277 mmol)와 트라이에틸아민(0.116 mL, 0.832 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.103 mL, 0.832 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 43.0 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 4.90 (s, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529.3 (M++1).
실시예 228 : 화합물 11723의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-몰포리노프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-몰포리노프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 227 단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.461 mmol), 몰포린(0.060 mL, 0.691 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.160 mL, 0.921 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 13.9 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-몰포리노프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-몰포리노프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.031 g, 0.064 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.093 mL, 1.918 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.030 g, 96.8 %, 무색 오일).
[단계 3] 화합물 11723의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-몰포리노프로페인-1-설폰아마이드(0.030 g, 0.062 mmol)와 트라이에틸아민(0.026 mL, 0.186 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.023 mL, 0.186 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 59.3 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 4.91 (s, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.62 - 2.40 (m, 6H), 2.18 - 2.05 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 545.2 (M++1).
실시예 229: 화합물 11724의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드
[단계 1] (R)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
실시예 218의 단계 1에서 제조된 메틸 (R)-4-(((3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로필)설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.095 g, 0.219 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.106 mL, 2.186 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.078 g, 82.1 %, 노란색 액체).
[단계 2] (R)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 (R)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.078 g, 0.180 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.045 mL, 0.359 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.050 mL, 0.359 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 63.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11724의 합성
단계 2에서 제조된 (R)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐프로페인-1-설폰아마이드(0.058 g, 0.113 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.026 mL, 0.339 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.226 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 14.3 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.43 ~ 7.26 (m, 5H), 7.21 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.30 ~ 5.16 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.14 ~ 3.02 (m, 2H), 2.91 ~ 2.83 (m, 1H), 2.79 ~ 2.72 (m, 2H), 2.63 ~ 2.57 (m, 1H), 2.40 ~ 2.17 (m, 2H), 2.15 ~ 2.00 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 495.3 (M++1).
실시예 230: 화합물 11725의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-((1r,4r)-4-플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 195의 단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.289 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.101 g, 0.866 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.101 mL, 0.578 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(6 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.122 g, 0.578 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 27.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.57 - 7.47 (m, 3.5 H), 7.44 (m, 1 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.33 (m, 1 H), 2.24 - 2.14 (m, 2 H), 2.10 - 1.94 (m, 4 H), 1.77 - 1.57 (m, 4 H), 1.48 - 1.28 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 583.2 (M++1).
실시예 231: 화합물 11726의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-((1s,4s)-4-플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 195의 단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.289 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.101 g, 0.866 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.101 mL, 0.578 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(6 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.122 g, 0.578 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 21.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.58 - 7.48 (m, 3.5 H), 7.46 (m, 1 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.76 (d, 1 H, J = 48.8 Hz), 3.28 (m, 1 H), 2.93 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.36 (m, 1 H), 2.29 - 2.15 (m, 2 H), 2.11 - 2.03 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.01 - 1.84 (m, 2 H), 1.66 (qd, 2 H, J = 12.2, 3.9 Hz), 1.60 - 1.40 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 583.3 (M++1).
실시예 232: 화합물 11727의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-((1r,4r)-4-플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 197의 단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.100 g, 0.180 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.063 g, 0.539 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.539 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.076 g, 0.359 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 30.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, 1 H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.72 - 7.65 (m, 1.25 H), 7.62 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.50 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz), 7.43 (s, 0.25 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 5.20 (s, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.33 (m, 1 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.11 - 1.97 (m, 4 H), 1.77 - 1.57 (m, 4 H), 1.46 - 1.29 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 584.3 (M++1).
실시예 233: 화합물 11728의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-((1s,4s)-4-플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 197의 단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.100 g, 0.180 mmol), 4-플루오로사이클로헥산-1-온(0.063 g, 0.539 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.539 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.076 g, 0.359 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 31.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, 1 H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.74 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.63 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.50 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.2, 1.2 Hz), 7.43 (s, 0.25 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 5.20 (s, 2 H), 4.76 (d, 1 H, J = 48.9 Hz), 3.28 (m, 1 H), 2.93 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.36 (m, 1 H), 2.29 - 2.19 (m, 2 H), 2.13 - 2.05 (m, 2 H), 1.99 - 1.87 (m, 2 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.42 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 584.2 (M++1).
실시예 234: 화합물 11729의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-메틸아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 5-(메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 5-아미노아이소인돌린-2-카복실레이트(2.000 g, 8.536 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.661 mL, 8.536 mmol)과 트라이에틸아민(1.428 mL, 10.243 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.220 g, 83.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 5-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 5-(메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.800 g, 2.561 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.763 g, 3.329 mmol), 아이오딘화 포타슘(0.850 g, 5.122 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.708 g, 5.122 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.000 g, 84.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 5-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 5-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.000 g, 2.171 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)/에탄올(10 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(2.111 mL, 43.426 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.914 g, 91.4 %, 흰색 고체).
[단계 4] tert-뷰틸 5-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 5-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.914 g, 1.985 mmol)를 50 ℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.987 mL, 7.938 mmol)과 트라이에틸아민(1.383 mL, 9.923 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.963 g, 93.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 5-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.963 g, 1.850 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 4.625 mL, 18.500 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.835 g, 98.8 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11729의 합성
단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol), 파라폼알데하이드(0.016 g, 0.547 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.046 g, 0.219 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 27.3 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.67 (s, 0.25 H), 7.58 - 7.51 (m, 2.5 H), 7.41 (s, 0.25 H), 7.31 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 435.3 (M++1).
실시예 235: 화합물 11730의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-아이소프로필아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드
실시예 234의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol), 아세톤(0.040 mL, 0.547 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.046 g, 0.219 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 31.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.60 - 7.50 (m, 2.5 H), 7.41 (s, 0.25 H), 7.29 (s, 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.14 (s, 3 H), 2.65 (p, 1 H, J = 6.2 Hz), 1.05 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 236: 화합물 11731의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드
실시예 234의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol), 옥세탄-3-온(0.039 g, 0.547 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.046 g, 0.219 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 51.8 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.59 - 7.51 (m, 2.5 H), 7.31 (s, 0.25 H), 7.26 (s, 1 H), 7.28 - 7.15 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 4.61 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.52 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.93 (p, 1 H, J = 6.1 Hz), 3.81 (s, 4 H), 3.12 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 477.3 (M++1).
실시예 237: 화합물 11732의 합성, N-(2-아세틸아이소인돌린-5-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
실시예 234의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.023 mL, 0.328 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 75.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.59 - 7.51 (m, 2.5 H), 7.47 - 7.36 (m, 1.25 H), 7.36 - 7.25 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.55 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.14 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 238: 화합물 11733의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-메틸아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 5-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
실시예 234의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 5-(메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.420 g, 4.546 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.360 g, 5.909 mmol), 아이오딘화 포타슘(1.509 g, 9.091 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.256 g, 9.091 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.826 g, 87.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 5-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 5-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.826 g, 3.956 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)/에탄올(15 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(3.846 mL, 79.128 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 1.757 g, 96.2 %, 옅은 갈색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 5-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 5-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.757 g, 3.807 mmol)를 50 ℃에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(1.893 mL, 15.227 mmol)과 트라이에틸아민(2.653 mL, 19.034 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.518 g, 76.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 5-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메틸설폰아미도)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.518 g, 2.911 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 7.277 mL, 29.106 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.320 g, 91.7 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11733의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.101 mmol), 파라폼알데하이드(0.015 g, 0.506 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.035 mL, 0.202 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.043 g, 0.202 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 40.9 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 51.2 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.07 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 436.0 (M++1).
실시예 239: 화합물 11734의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-아이소프로필아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드
실시예 238의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.101 mmol), 아세톤(0.037 mL, 0.506 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.035 mL, 0.202 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.043 g, 0.202 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 83.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.40 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 5.07 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.66 (p, 1 H, J = 6.2 Hz), 1.06 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 464.1 (M++1).
실시예 240: 화합물 11735의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드
실시예 238의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.101 mmol), 옥세탄-3-온(0.036 g, 0.506 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.035 mL, 0.202 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.043 g, 0.202 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 24.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 51.2 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.08 (s, 2 H), 4.62 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.94 (p, 1 H, J = 6.1 Hz), 3.83 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 478.3 (M++1).
실시예 241: 화합물 11736의 합성, N-(2-아세틸아이소인돌린-5-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)메테인설폰아마이드
실시예 238의 단계 4에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(아이소인돌린-5-일)메테인설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.101 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.022 mL, 0.303 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.035 mL, 0.202 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 76.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.3, 3.2 Hz), 7.70 (s, 0.25 H), 7.57 (s, 0.5 H), 7.52 - 7.42 (m, 1.25 H), 7.39 (td, 1 H, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.10 (s, 2 H), 4.78 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.56 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.19 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
실시예 242: 화합물 11737의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드
[단계 1] 4-(클로로메틸)벤조하이드라자이드의 합성
4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(7.200 g, 38.087 mmol)와 하이드라진(11.954 mL, 380.872 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 4-(클로로메틸)벤조하이드라자이드(7.000 g, 99.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-(클로로메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 4-(클로로메틸)벤조하이드라자이드(7.300 g, 39.541 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(14.747 mL, 118.622 mmol) 그리고 트라이에틸아민(27.556 mL, 197.703 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-(클로로메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(5.012 g, 51.8 %)을 백색고체 형태로 얻었다
[단계 3] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드의 합성
실시예 167의 단계 1에서 제조된 N-페닐에텐설폰아마이드(0.200 g, 1.092 mmol), 단계 2에서 제조된 2-(4-(클로로메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.267 g, 1.092 mmol), 포타슘 카보네이트(0.151 g, 1.092 mmol) 그리고 포타슘 아이오다이드(0.018 g, 0.109 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.220 g, 51.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11737의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-메틸호모피페라진(0.035 mL, 0.281 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.088 mL, 0.511 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.016 g, 12.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.98(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 5.04 (s, 2 H), 3.42 - 3.39 (m, 2 H), 2.94 - 2.90 (m, 2 H), 2.70 - 2.67 (m, 4 H), 2.57 - 2.56 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 1.71 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 507.0 (M++1).
실시예 243: 화합물 11738의 합성, 2-(아제티딘-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 아제티딘(0.026 g, 0.281 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.088 mL, 0.511 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(아제티딘-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인설폰아마이드(0.045 g, 39.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.44 - 7.23 (m, 6H), 5.03 (s, 2 H), 3.24 - 3.20 (m, 2 H), 3.13 (t, 4 H, J = 6.9 Hz), 2.77 - 2.73 (m, 2 H), 2.00 - 1.93 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 449.2 (M++1).
실시예 244: 화합물 11739의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
싸이아졸-2-아민(0.500 g, 4.993 mmol), 피리딘(0.603 mL, 7.490 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.502 mL, 6.491 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.390 g, 43.8 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(싸이아졸-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.683 mmol)와 탄산 포타슘(0.349 g, 2.525 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(4.240 g, 1.852 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.140 g, 0.842 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.210 g, 38.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(싸이아졸-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.643 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.313 mL, 6.434 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.130 g, 61.9 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 11739의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드(0.130 g, 0.398 mmol), 트라이에틸아민(0.278 mL, 1.991 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.149 mL, 1.195 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 38.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.05 (s, 0.3 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.3 H), 5.28 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 387.2 (M++1).
실시예 245: 화합물 11740의 합성, N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
벤조[d]싸이아졸-2-아민(0.500 g, 3.329 mmol), 피리딘(0.402 mL, 4.993 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.335 mL, 4.328 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 1N-염산 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.390 g, 51.3 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)메테인설폰아마이드(0.250 g, 1.095 mmol)와 탄산 포타슘(0.227 g, 1.643 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.276 g, 1.205 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.091 g, 0.548 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 46.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.190 g, 0.505 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.245 mL, 5.047 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.090 g, 47.4 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 11740의 합성
단계 3에서 제조된 N-(벤조[d]싸이아졸-2-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.090 g, 0.239 mmol), 트라이에틸아민(0.167 mL, 1.195 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.089 mL, 0.717 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.039 g, 37.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.86 - 7.84 (m, 1 H), 7.76 (d, 3 H, J = 7.3 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.44 - 7.32 (m, 1 H), 7.04 (s, 0.2 H), 6.92 (s, 0.4 H), 6.79 (s, 0.2 H), 5.45 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 437.2 (M++1).
실시예 246: 화합물 11741의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(옥사졸-2-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(옥사졸-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
옥사졸-2-아민(0.300 g, 3.568 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.304 mL, 3.925 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.746 mL, 5.352 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 25.9 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(옥사졸-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(옥사졸-2-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 1.233 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.339 g, 1.480 mmol), 탄산 포타슘(0.205 g, 1.480 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.102 g, 0.617 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 27.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(옥사졸-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(옥사졸-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.106 g, 0.342 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.166 mL, 3.416 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.075 g, 70.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11741의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(옥사졸-2-일)메테인설폰아마이드(0.075 g, 0.242 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.725 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.101 mL, 0.725 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 38.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 51.8 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.38 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 371.2 (M++1).
실시예 247: 화합물 11742의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
1-아이소프로필-1H-인다졸-6-아민(0.300 g, 1.712 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.146 mL, 1.883 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.358 mL, 2.568 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.407 g, 93.8 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.790 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.217 g, 0.947 mmol), 탄산 포타슘(0.131 g, 0.947 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.066 g, 0.395 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.251 g, 79.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.251 g, 0.625 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.304 mL, 6.252 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.242 g, 96.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11741의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.199 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.598 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.083 mL, 0.598 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 82.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.7, 1.3 Hz), 4.93 ~ 4.87 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.50 (d, 6H, J = 6.6 Hz) ; LRMS (ES) m/z 462.2 (M++1).
실시예 248: 화합물 11743의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
1-에틸-1H-인다졸-6-아민(0.350 g, 2.171 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.185 mL, 2.388 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.454 mL, 3.257 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.508 g, 97.7 %)를 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.836 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.230 g, 1.003 mmol), 탄산 포타슘(0.139 g, 1.003 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.069 g, 0.418 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.223 g, 68.9 %)를 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.223 g, 0.576 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.280 mL, 5.756 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.205 g, 91.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11743의 합성
단계 3에서 제조된 N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.206 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.619 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.619 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 58.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 5.10 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.13 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ; LRMS (ES) m/z 448.2 (M++1).
실시예 249: 화합물 11744의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-아민(0.250 g, 1.300 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.111 mL, 1.430 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.272 mL, 1.950 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.307 g, 87.2 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.300 g, 1.110 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.305 g, 1.332 mmol), 탄산 포타슘(0.184 g, 1.332 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.092 g, 0.555 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.415 g, 89.3 %)를 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.415 g, 0.992 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.482 mL, 9.916 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.307 g, 74.0 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11744의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.191 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.071 mL, 0.573 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.573 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 62.3 %)를 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 ~ 7.53 (m, 3H), 7.19 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.43 ~ 3.36 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; LRMS (ES) m/z 479.3 (M++1).
실시예 250: 화합물 11745의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
5-아미노-1,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(0.350 g, 1.975 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.168 mL, 2.173 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.413 mL, 2.963 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.432 g, 85.6 %)를 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.783 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.215 g, 0.940 mmol), 탄산 포타슘(0.130 g, 0.940 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.065 g, 0.392 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.291 g, 92.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.291 g, 0.721 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.351 mL, 7.213 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.188 g, 64.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11745의 합성
단계 3에서 제조된 N-(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.198 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.595 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.083 mL, 0.595 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 90.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 7.19 ~ 7.15 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.01 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 464.2 (M++1).
실시예 251: 화합물 11746의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-아민(0.250 g, 1.551 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.132 mL, 1.706 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.324 mL, 2.326 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 59.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)메테인설폰아마이드(0.250 g, 1.045 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.287 g, 1.254 mmol), 탄산 포타슘(0.173 g, 1.254 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.087 g, 0.522 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.341 g, 84.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.341 g, 0.880 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.428 mL, 8.801 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.280 g, 82.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11746의 합성
단계 3에서 제조된 N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)메테인설폰아마이드(0.080 g, 0.206 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.619 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.619 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 84.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 ~ 7.37 (m, 2H), 7.19 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 448.3 (M++1).
실시예 252 : 화합물 11747의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)메테인설폰아마이드의 합성
2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민(0.500 g, 3.754 mmol)과 피리딘(0.605 mL, 7.508 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.320 mL, 4.129 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M-염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.660 g, 83.2 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11747의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.947 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.320 g, 1.041 mmol), 탄산 포타슘(0.262 g, 1.893 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.047 g, 0.284 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.240 g, 58.0 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.89(s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 4.98 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 4H), 2.11 - 1.02 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 438.1 (M++1).
실시예 253 : 화합물 11748의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] (R)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메테인설폰아마이드의 합성
(R)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(0.500 g, 3.754 mmol)과 피리딘(0.605 mL, 7.508 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.320 mL, 4.129 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M-염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.407 g, 51.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11748의 합성
단계 1에서 제조된 (R)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.947 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.320 g, 1.041 mmol), 탄산 포타슘(0.262 g, 1.893 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.047 g, 0.284 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 4.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1).
실시예 254 : 화합물 11749의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] (S)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메테인설폰아마이드의 합성
(S)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(0.500 g, 3.754 mmol)과 피리딘(0.605 mL, 7.508 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.320 mL, 4.129 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M-염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.542 g, 68.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11749의 합성
단계 1에서 제조된 (S)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메테인설폰아마이드(0.200 g, 0.947 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.320 g, 1.041 mmol), 탄산 포타슘(0.262 g, 1.893 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.047 g, 0.284 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 2.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 5.62 - 5.59 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 438.2 (M++1).
실시예 255: 화합물 11750의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 2-((4-(메톡시카보닐)벤질)아미노)-6,7-다이하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 2-아미노-6,7-다이하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.500 g, 1.958 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(0.354 g, 2.154 mmol) 그리고 아세트산(0.135 mL, 2.350 mmol)을 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.830 g, 3.916 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 tert-뷰틸 2-((4-(메톡시카보닐)벤질)아미노)-6,7-다이하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.350 g, 44.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 2-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)메틸설폰아미도)-6,7-다이하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 2-((4-(메톡시카보닐)벤질)아미노)-6,7-다이하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.170 g, 0.421 mmol), 트라이에틸아민(0.056 g, 0.548 mmol), N,N-Dimethylpyridin-4-amine(0.005 g, 0.042 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.039 mL, 0.506 mmol)를 50 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.110 g, 54.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 2-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)메틸설폰아미도)-6,7-다이하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.110 g, 0.228 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.114 mL, 0.457 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.089 g, 93.2 %, 백색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.089 g, 0.213 mmol), 파라폼알데하이드(0.013 g, 0.426 mmol) 그리고 아세트산(0.015 mL, 0.256 mmol)을 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.426 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.073 g, 86.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.035 g, 0.088 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.043 mL, 0.885 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.021 g, 60.0 %, 백색 고체).
[단계 6] 화합물 11750의 합성
단계 5에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메테인설폰아마이드(0.038 g, 0.096 mmol), 트라이에틸아민(0.049 g, 0.480 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.050 g, 0.288 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 22.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.63 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.05 (s, 0.2 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.80 (s, 0.3 H), 5.19 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.84 - 2.78 (m, 4 H), 2.49 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 456.3 (M++1).
실시예 256: 화합물 11751의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(2-몰포리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(몰포린-4-일)-2-(피페라진-1-일)에탄-1-온(0.109 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 9.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.02 (m, 2 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.28 (m, 5 H), 6.92 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.00 (s, 2 H), 3.77 - 3.66 (m, 6 H), 3.69 - 3.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.51 (m, 4 H), 3.36 - 3.31 (m, 2 H), 3.11 - 3.06 (m, 2 H), 2.87 - 2.82 (m, 6H)); LRMS (ES) m/z 605.2 (M++1).
실시예 257: 화합물 11752의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(1,4-옥사제판-4-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 호모몰포린 하이드로클로라이드(0.070 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 13.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.02 (m, 2 H), 7.47 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.38 - 7.27 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.99 (s, 2 H), 3.84 - 3.71 (m, 4 H), 3.40 - 3.31 (m, 2 H), 3.17 - 3.09 (m, 2 H), 2.86 - 2.75 (m, 4 H), 2.00 - 1.97 (m, 2 H) ; LRMS (ES) m/z 493.1 (M++1).
실시예 258 화합물 11753의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (R)-(-)3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.064 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 72.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.97 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 6.90 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.23 (m, 1H), 4.99 (s, 2 H), 3.32 - 3.30 (m, 2 H), 3.07 - 2.95 (m, 4 H), 2.70 - 2.63 (m, 1 H), 2.42 - 2.41 (m, 1 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H) ; LRMS (ES) m/z 481.3 (M++1).
실시예 259: 화합물 11754의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 화합물 11754의 합성
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (R)-(+)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘 다이하이드로클로라이드(0.096 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 63.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.33 - 7.24 (m, 5 H), 6.90 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.28 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.05 - 2.98 (m, 2 H), 2.97 - 2.90 (m, 2 H), 2.78 - 2.59 (m, 2 H), 2.47 (m, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 2.06 - 1.98 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H) ; LRMS (ES) m/z 506.4 (M++1).
실시예 260: 화합물 11755의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (S)-(-)-3-다이메틸아미노피롤리딘 다이하이드로클로라이드(0.096 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 92.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.01 (m, 2 H), 7.46 - 7.44 (m, 2 H), 7.34 - 7.26 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.28 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.05 - 3.00 (m, 2 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.74 - 2.68 (m, 1 H), 2.65 - 2.59 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.29 (s, 6 H), 2.08 - 1.99 (m, 1 H), 1.85 - 1.77 (m, 1 H) ; LRMS (ES) m/z 506.3 (M++1).
실시예 261: 화합물 11756의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(아이소인돌린-2-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 아이소인돌린(0.061 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 24.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.35 - 7.24 (m, 5H), ), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.01 (s, 2 H), 4.11 (s, 4 H), 3.51 - 3.46 (dd, 1 H, J = 9.1, 5.7 Hz), 3.37 - 3.32 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 511.3 (M++1).
실시예 262: 화합물 11757의 합성,N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-에틸피페라진(0.061 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 24.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.02 (m, 2 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.35 - 7.28 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.30 - 3.28 (m, 2 H), 2.98 - 2.96 (m, 2 H), 2.66 - 2.57 (m, 10 H), 1.19 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 506.1 (M++1).
실시예 263: 화합물 11758의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.074 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 29.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 8.00 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.55 (t, 3 H, J = 5.5 Hz), 3.36 (s, 3 H), 3.29 - 3.27 (m, 2 H), 2.94 - 2.93 (m, 2 H), 2.65 - 2.60 (m, 10 H); LRMS (ES) m/z 536.4 (M++1).
실시예 264: 화합물 11759의 합성, 2-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), N-아세틸호모피페라진(0.073 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 23.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.27 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.68 - 3.66 (m, 1 H), 3.64 - 3.59 (m, 1 H), 3.56 - 3.51 (m, 2 H), 3.36 - 3.33 (m, 1 H), 3.32 - 3.27 (m, 1 H), 3.13 - 3.07 (m, 2 H), 2.79 - 2.66 (m, 4 H), 2.11 - 2.09 (m, 3 H), 1.97 (m, 1 H), 1.88 - 1.87 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 534.3 (M++1).
실시예 265: 화합물 11760의 합성, 2-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-벤질호모피페라진(0.097 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 21.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.98 (m, 2 H), 7.47 - 7.44 (m, 2 H), 7.38 - 7.28 (m, 10 H), ), 6.92 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.30 - 3.28 (m, 2 H), 3.13 - 3.11 (m, 2 H), 2.85 - 2.80 (m, 8H), 1.96 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 582.4 (M++1).
실시예 266: 화합물 11761의 합성, 2-(4-(사이클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(사이클로프로필카보닐)피페라진(0.079 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 24.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.02 (m, 2 H), 7.47 - 7.45 (m, 2 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.33 - 7.275 (m, 3 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.73 - 3.71 (m, 2 H), 3.40 - 3.35 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.01 - 2.99 (m, 2 H), 2.63 - 2.55 (m, 4 H), 1.75 - 1.71 (tt, 1 H, J = 8.0, 4.7 Hz), 1.01 - 0.99 (m, 2 H), 0.81 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 546.0 (M++1).
실시예 267: 화합물 11762의 합성, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-벤질피페리딘(0.090 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 29.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.02 (m, 2 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.36 - 7.14 (m, 10H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.30 - 3.28 (m, 2 H), 2.90 - 2.88 (m, 4 H), 2.58 - 2.57 (m, 2 H), 2.04 - 2.01 (m, 2 H), 1.71 - 1.69 (m, 2 H), 1.57 - 1.5\6 (m, 1H), 1.34 - 1.32 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 567.0 (M++1).
실시예 268: 화합물 11763의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-몰포리노피페리딘(0.087 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 76.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 8.00 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.96 (d, 2 H), 3.75 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 3.29 - 3.27 (m, 2 H), 2.97 - 2.95 (dt, 2 H, J = 11.3, 3.4 Hz), 2.90 - 2.88 (m, 2 H), 2.58 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 2.23 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (td, 1 H, J = 11.8, 2.3 Hz), 1.90 - 1.86 (dt, 1 H, J = 12.8, 3.0 Hz), 1.61 - 1.55 (td, 1 H, J = 12.1, 3.7 Hz); LRMS (ES) m/z 562.1 (M++1).
실시예 269: 화합물 11764의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘(0.085 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 80.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.00 (m, 2 H), 7.46 - 7.45 (m, 2 H), 7.34 - 7.27 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.33 - 3.31 (m, 2 H), 2.96 - 2.93 (m, 5 H), 2.38 (s, 3 H), 2.29 - 2.27 (m, 2 H), 2.15 - 2.13 (m, 2 H), 1.98 - 1.93 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 559.3 (M++1).
실시예 270: 화합물 11765의 합성, 2-(벤질(에틸)아미노)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), N-에틸벤질아민(0.069 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 13.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.93 (m, 2 H), 7.45 - 7.24 (m, 10H), 7.34 - 7.21 (m, 2 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.82 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 3.05 - 3.02 (m, 2 H), 2.64 - 2.59 (m, 2 H), 1.13 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 527.4 (M++1).
실시예 271: 화합물 11766의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(4-페닐피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-페닐피페라진(0.083 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 14.8 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.97 (m, 2 H), 7.49 - 7.41 (m, 2 H), 7.38 - 7.28 (m, 8 H), 7.00 - 6.88 (m, 2 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.01 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.32 - 3.25 (m, 4 H), 3.09 - 3.05 (m, 2 H), 2.91 - 2.80 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 555.1 (M++1).
실시예 272: 화합물 11767의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(2-피리딜)피페라진(0.083 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 17.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.16 (m, 1 H), 8.04 - 7.97 (m, 2 H), 7.51 (m, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 2 H), 7.41 - 7.25 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 6.70 - 6.68 (m, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 3.67 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 3.44 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.04 (dd, 2 H, J = 8.8, 6.1 Hz), 2.27 - 2.67 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 555.2 (M++1).
실시예 273: 화합물 11768의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진(0.083 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 16.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.26 (m, 2 H), 8.04 - 8.02 (m, 2 H), 7.47 - 7.45 (m, 2 H), 7.38 - 7.28 (m, 5 H), 6.92 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 6.78 - 6.73 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.46 (t, 4 H, J = 5.1 Hz), 3.35 - 3.31 (m, 2 H), 2.99 - 2.96 (m, 2 H), 2.71 - 2.63 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 555.2 (M++1).
실시예 274: 화합물 11769의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 다이하이드로클로라이드(0.129 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 75.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ8.02 - 7.97 (m, 2 H), 7.46 - 7.42 (m, 2 H), 7.36 - 7.23 (m, 5 H), 6.98 - 6.93 (m, 2 H), 6.91 - 6.85 (m, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 3.36 - 3.34 (m, 2 H), 3.16 - 3.15 (m, 4 H), 3.01 - 2.99 (m, 2 H), 2.69 - 2.68 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 572.1 (M++1).
실시예 275: 화합물 11770의 합성, 2-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(3,4-다이클로로페닐)피페라진 (0.118 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 54.8 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.98 (m, 2 H), 7.47 - 7.43 (m, 2 H), 7.36 - 7.25 (m, 6H), 6.99 (s, 1 H), 6.92 (t, 1 H, J = 51.7 Hz ), 6.75 - 6.74 (dd, 2 H, J = 8.9, 2.9 Hz), 4.99 (s, 2 H), 3.39 - 3.37 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.23 - 3.22 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 3.02 - 3.00 (m, 2 H), 2.69 - 2.65 (t, 2 H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 622.3 (M++1).
실시예 276: 화합물 11771의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-펜에틸피페라진-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(2-페닐에틸)피페라진(0.097 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 67.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.98 (m, 2 H), 7.47 - 7.43 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.37 - 7.21 (m, 10 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2 H), 3.32 - 3.30 (m, 2 H), 2.97 - 2.95 (m, 2 H), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 582.4 (M++1).
실시예 277: 화합물 11772의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(4-(2-(피리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1-(2-피리딘-4-일-에틸)피페라진(0.098 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 73.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.45 (m, 2 H), 8.01 - 7.99 (m, 2 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 - 7.14 (m, 2 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.30 - 3.28 (m, 2 H), 2.94 - 2.92 (m, 2 H), 2.83 - 2.81 (dd, 2 H, J = 9.5, 6.4 Hz), 2.67 - 2.58 (m, 10 H); LRMS (ES) m/z 583.1 (M++1).
실시예 278: 화합물 11773의 합성, 2-(4-신남일피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 트랜스-1-신남일 피페라진(0.103 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 79.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.97 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 2 H), 7.40 - 7.36 (m, 2 H), 7.33 - 7.30 (s, 3 H), 7.36 - 7.21 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 6.57 - 6.52 (dd, 1 H, J = 15.9, 1.5 Hz), 6.31 - 6.24 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.8 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.31 - 3.29 (m, 2 H), 3.20 - 3.19 (dd, 2 H, J = 6.9, 1.4 Hz), 2.95 - 2.93 (m, 2 H), 2.58 (m, 8 H); LRMS (ES) m/z 594.2 (M++1).
실시예 279: 화합물 11774의 합성, N-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(벤조[d]옥사졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
벤조[d]옥사졸-6-아민(0.500 g, 3.727 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.317 mL, 4.100 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.779 mL, 5.591 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.351 g, 44.4 %)를 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11774의 합성
단계 1에서 제조된 N-(벤조[d]옥사졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.030 g, 0.141 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.052 g, 0.170 mmol), 탄산 포타슘(0.039 g, 0.283 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.012 g, 0.071 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 64.5 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.50 (s, 1H), 7.86 ~ 7.69 (m, 5H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.13 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 439.2 (M++1).
실시예 280: 화합물 11775의 합성, N-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드의 합성
벤조[d]싸이아졸-6-아민(0.500 g, 3.329 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.283 mL, 3.662 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.696 mL, 4.993 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 42.1 %)를 연보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11775의 합성
단계 1에서 제조된 N-(벤조[d]싸이아졸-6-일)메테인설폰아마이드(0.020 g, 0.088 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 0.105 mmol), 탄산 포타슘(0.024 g, 0.175 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.007 g, 0.044 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 52.7 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.27 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.74 ~ 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.14 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 445.2 (M++1).
실시예 281: 화합물 11776의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메테인설폰아마이드
[단계 1] N-(1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메테인설폰아마이드의 합성
1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(0.300 g, 2.966 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.253 mL, 3.263 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.620 mL, 4.450 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.382 g, 71.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11776의 합성
단계 1에서 제조된 N-(1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메테인설폰아마이드(0.030 g, 0.167 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.062 g, 0.201 mmol), 탄산 포타슘(0.046 g, 0.335 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.014 g, 0.084 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 39.3 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.64 (s, 1H), 8.00 ~ 7.99 (m, 2H), 7.62 ~ 7.57 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.02 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 406.1 (M++1).
실시예 282: 화합물 11777의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-에틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 195의 단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.760 g, 1.463 mmol), tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.752 g, 4.390 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.510 mL, 2.927 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.620 g, 2.927 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.795 g, 85.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.795 g, 1.246 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(6 mL)에 녹인 용액에 염화 수소(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 3.115 mL, 12.458 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.752 g, 98.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11777의 합성
단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.082 mmol), 아세트알데하이드(0.023 mL, 0.409 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.043 mL, 0.246 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 45.3 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.54 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.41 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.65 - 3.55 (m, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 3.09 (s, 2 H), 2.97 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 2.82 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.70 - 2.61 (m, 2 H), 2.07 (d, 2 H, J = 12.2 Hz), 1.91 - 1.81 (m, 2 H), 1.74 - 1.61 (m, 2 H), 0.97 - 0.90 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 566.1 (M++1).
실시예 283: 화합물 11778의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 282의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.082 mmol), 아세톤(0.030 mL, 0.409 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.043 mL, 0.246 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 54.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.53 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz), 7.41 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 2.93 - 2.73 (m, 5 H), 2.34 (m, 1 H), 2.11 - 2.03 (m, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 2 H), 1.67 (qd, 2 H, J = 11.9, 3.7 Hz), 0.86 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 580.1 (M++1).
실시예 284: 화합물 11779의 합성, 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 282의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.082 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.017 mL, 0.246 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.057 mL, 0.327 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 63.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.56 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.53 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.62 (dd, 1 H, J = 9.9, 5.1 Hz), 3.37 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.89 (t, 2 H, J = 12.8 Hz), 2.09 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 1.96 - 1.83 (m, 2 H), 1.79 - 1.66 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 580.3 (M++1).
실시예 285: 화합물 11780의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 282의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.082 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 프로피오닐 클로라이드(0.021 mL, 0.246 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.057 mL, 0.327 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 59.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.56 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.53 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.07 (t, 1 H, J = 9.7 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.62 (dd, 1 H, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.37 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.94 - 2.83 (m, 2 H), 2.13 - 2.01 (m, 4 H), 1.88 (q, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.70 (q, 2 H, J = 12.1 Hz), 0.95 (t, 3 H, J = 7.5 Hz); LRMS (ES) m/z 594.3 (M++1).
실시예 286: 화합물 11781의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 197의 단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.490 g, 0.880 mmol), tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.452 g, 2.640 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.460 mL, 2.640 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.373 g, 1.760 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.386 g, 68.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.386 g, 0.604 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염화 수소(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 2.265 mL, 9.059 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.372 g, 95.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11781의 합성
단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.077 mmol), 아세톤(0.028 mL, 0.386 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.308 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.033 g, 0.154 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 44.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.42 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.73 - 7.63 (m, 2.25 H), 7.57 (s, 0.5 H), 7.51 (m, 1 H), 7.44 (s, 0.25 H), 7.38 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.10 - 4.02 (m, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.45 - 3.42 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.18 - 2.12 (m, 2 H), 2.00 - 1.89 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.19 - 1.08 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 581.1 (M++1).
실시예 287: 화합물 11782의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 286의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.077 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 프로피오닐 클로라이드(0.020 mL, 0.231 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.308 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 58.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, 1 H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.72 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.64 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.51 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz), 7.44 (s, 0.25 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.0, 1.1 Hz), 5.21 (s, 2 H), 4.07 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 3.91 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.88 (t, 2 H, J = 12.9 Hz), 2.11 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.07 - 1.99 (m, 2 H), 1.95 - 1.83 (m, 2 H), 1.69 (q, 2 H, J = 12.1 Hz), 0.95 (t, 3 H, J = 7.5 Hz); LRMS (ES) m/z 595.1 (M++1).
실시예 288: 화합물 11783의 합성, N-(3-클로로페닐)-1-(1-(사이클로프로페인카보닐)아제티딘-3-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 282의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.082 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 사이클로프로페인카보닐 클로라이드(0.026 g, 0.246 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.057 mL, 0.327 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 78.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.56 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.53 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.03 (m, 1 H), 3.83 (dd, 1 H, J = 9.8, 7.2 Hz), 3.65 (dd, 1 H, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.38 (m, 1 H), 3.14 (p, 1 H, J = 6.3 Hz), 2.90 (s, 2 H), 2.09 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 1.94 - 1.85 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.50(m, 1 H), 0.71 - 0.65 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 606.1 (M++1).
실시예 289: 화합물 11784의 합성, N-(3-클로로페닐)-1-(1-(사이클로프로페인카보닐)아제티딘-3-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 286의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.077 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 사이클로프로페인카보닐 클로라이드(0.024 g, 0.231 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.308 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 36.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, 1 H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.72 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.65 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.51 (ddd, 1 H, J = 8.1, 2.2, 1.2 Hz), 7.44 (s, 0.25 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (ddd, 1 H, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 5.22 (s, 2 H), 4.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.03 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.9 Hz), 3.84 (m, 1 H), 3.65 (dd, 1 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 3.41 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.90 (s, 2 H), 2.13 (d, 2 H, J = 12.2 Hz), 1.90 (m, 2 H), 1.72 - 1.68 (m, 2 H), 1.50 (m, 1 H), 0.71 - 0.66 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 607.1 (M++1).
실시예 290: 화합물 11785의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 282의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.082 mmol), 파라폼알데하이드(0.012 g, 0.409 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.043 mL, 0.246 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 35.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.58 - 7.48 (m, 3.5 H), 7.44 (m, 1 H), 7.41 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.29 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.49 - 3.44 (m, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 2.90 - 2.74 (m, 4 H), 2.31 - 2.15 (m, 4 H), 2.06 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 1.83 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 1.73 - 1.63 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 552.3 (M++1).
실시예 291: 화합물 11786의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에테인-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-폼일니코티네이트(1.000 g, 6.055 mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.970 g, 6.661 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.925 g, 9.083 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 28.6 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)바이닐설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트(0.510 g, 1.731 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2-클로로에테인-1-설폰일 클로라이드(0.310 g, 1.904 mmol)와 트라이에틸아민(0.289 mL, 2.077 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.247 g, 37.1 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)바이닐설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.247 g, 0.642 mmol)와 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.179 g, 1.284 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물에 트라이에틸아민(0.268 mL, 1.926 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 79.8 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.250 g, 0.512 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.498 mL, 10.247 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.230 g, 92.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11786의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)에테인-1-설폰아마이드(0.230 g, 0.471 mmol)를 50 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.176 mL, 1.414 mmol)과 트라이에틸아민(0.263 mL, 1.885 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.146 g, 56.5 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.70 (s, 0.25 H), 7.57 (s, 0.5 H), 7.53 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (s, 0.25 H), 5.15 (s, 2 H), 4.70 (d, 1 H, J = 49.1 Hz), 3.54 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.80 - 2.73 (m, 2 H), 2.59 (s, 2 H), 2.38 (s, 2 H), 1.94 - 1.80 (m, 2 H), 1.80 - 1.66 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 548.2 (M++1).
실시예 292: 화합물 11790의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-메톡시프로판-2-일)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 100의 단계 2에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(1.000 g, 2.043 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(7 mL)/에탄올(7 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(2.978 mL, 61.276 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.899 g, 89.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.899 g, 1.836 mmol)와 트라이에틸아민(1.024 mL, 7.345 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.685 mL, 5.509 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.882 g, 87.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.882 g, 1.605 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액 , 6.018 mL, 24.072 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.760 g, 90.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11790의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol), 1-메톡시프로판-2-온(0.042 g, 0.479 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.287 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.041 g, 0.191 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 18.0 %)를 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.74 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.56 (s, 0.5 H), 7.50 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (s, 0.25 H), 7.39 - 7.30 (m, 2 H), 7.24 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 5.17 (s, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.27 - 3.18 (m, 5 H), 2.93 - 2.85 (m, 2 H), 2.77 (p, 1 H, J = 6.4 Hz), 2.36 - 2.23 (m, 2 H), 2.07 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.71 - 1.58 (m, 2 H), 0.93 (d, 3 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 522.4 (M++1).
실시예 293: 화합물 11791의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 292의 단계 3에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.090 g, 0.172 mmol), 3-하이드록시사이클로뷰탄-1-온(0.044 g, 0.517 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.517 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.073 g, 0.345 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 43.6 %)를 옅은 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.72 - 7.68 (m, 1.25 H), 7.56 (s, 0.5 H), 7.49 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (s, 0.25 H), 7.38 - 7.31 (m, 2 H), 7.25 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 5.17 (s, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 4.18 (m, 0.5 H), 3.78 (m, 0.5 H), 3.00 - 2.80 (m, 2 H), 2.34 (m, 1 H), 2.15 - 2.03 (m, 4 H), 2.00 (m, 1 H), 1.90 - 1.54 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 520.4 (M++1).
실시예 294: 화합물 11792의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 196의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.090 g, 0.180 mmol), 3-하이드록시사이클로뷰탄-1-온(0.047 g, 0.541 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063 mL, 0.361 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.076 g, 0.361 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 32.3 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.53 (s, 0.5 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.40 (s, 0.25 H), 7.27 - 7.16 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 4.14 (m, 0.5 H), 3.75 (m, 0.5 H), 3.19 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.91 - 2.78 (m, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.13 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.53 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 533.4 (M++1).
실시예 295: 화합물 11793의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 195의 단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol), 3-하이드록시사이클로뷰탄-1-온(0.025 g, 0.289 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.193 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.041 g, 0.193 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 39.4 %)를 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.95 (m, 2 H), 7.65 (s, 0.25 H), 7.56 - 7.42 (m, 3.5 H), 7.41 - 7.38 (m, 1.25 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.03 - 2.88 (m, 2 H), 2.34 (m, 1 H), 2.16 - 2.05 (m, 4 H), 2.04 - 1.97 (m, 2 H), 1.92 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.58 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 553.2 (M++1).
실시예 296: 화합물 11794의 합성, 1-사이클로뷰틸-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((1-사이클로뷰틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 100의 단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.202 g, 0.474 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.053 mL, 0.711 mmol)을 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.302 g, 1.423 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-(((1-사이클로뷰틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.100 g, 47.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-사이클로뷰틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-사이클로뷰틸-N-페닐피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.225 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.329 mL, 6.763 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.078 g, 78.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11794의 합성
단계 2에서 제조된 1-사이클로뷰틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.058 g, 0.131 mmol)와 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.654 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.392 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-사이클로뷰틸-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페리딘-4-설폰아마이드(0.032 g, 48.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.16 (s, 2H), 3.18 - 2.74 (m, 4H), 2.47 - 1.23 (m, 13H); LRMS (ES) m/z 504.1 (M++1).
실시예 297: 화합물 11795의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.064 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 12.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.26 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.32 - 5.19 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.42 - 3.41 (s, 2 H), 3.18 - 3.11 (m, 2 H), 3.08 - 2.97 (m, 3 H), 2.68 (m, 1 H), 2.31 - 2.15 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 481.3 (M++1).
실시예 298: 화합물 11796의 합성, 2-(다이벤질아미노)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 다이벤질아민(0.101 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 35.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.98 (m, 2 H), 7.41 - 7.24 (m, 15H), 6.95 (m, 2 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.66 (m, 4 H), 3.23 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 590.1 (M++1).
실시예 299: 화합물 11797의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(다이메틸아미노)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 다이메틸 아민 (2.00 M in THF solution, 0.255 mL, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 46.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.02 (m, 2 H), 7.47 - 7.46 (m, 2 H), 7.44 - 7.13 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.40 - 3.35 (m, 2 H), 3.04 - 2.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1).
실시예 300: 화합물 11798의 합성, 2-(다이에틸아미노)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 다이에틸 아민(0.056 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 53.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.02 (m, 2 H), 7.47 - 7.43 (m, 2 H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.99 (s, 2 H), 3.36 - 3.31 (m, 2 H), 3.07 - 3.02 (m, 2 H), 2.65 - 2.59 (m, 4 H), 1.10 (t, 6 H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 465.0 (M++1).
실시예 301: 화합물 11799의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드(0.056 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 36.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.31 - 7.26 (m, 5 H), 7.02 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.98 (s, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 4.04 - 4.00 (m, 2 H), 3.42 - 3.27 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 465.1 (M++1).
실시예 302: 화합물 11800의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (s)-3-피롤리디놀(0.045 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 32.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 7.98 -7 .97 (m, 2 H),7.45 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.32 - 7.25 (m, 5 H), 6.97 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 4.42 - 4.38 (m, 1 H), 3.48 - 3.46 (m, 2 H), 3.23 - 3.21 (m, 2 H), 3.09 - 3.05 (m, 1 H), 3.02 - 3.00 (m, 1 H), 2.87 - 2.84 (m, 2 H), 2.17 - 2.14 (m, 1 H), 1.87 - 1.85 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 479.2 (M++1).
실시예 303: 화합물 11801의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (R)-3-피롤리디놀(0.045 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 29.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.03-8.01(m,2 H),7.55(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.44 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 - 7.28 (m, 3 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.07 (s, 2 H), 4.43 - 4.41 (m, 1 H), 3.49 - 3.47 (m, 2 H), 3.16 - 3.14 (m, 2 H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (dd, 1 H, J = 10.6, 5.5 Hz), 2.79 - 2.69 (m, 2 H), 2.21 - 2.14 (ddt, 1 H, J = 13.7, 8.3, 6.9 Hz), 1.84 (ddddd, 1 H, J = 13.4, 8.0, 5.5, 2.8, 0.9 Hz); LRMS (ES) m/z 479.0 (M++1).
실시예 304: 화합물 11802의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), L-프롤리놀(0.052 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 38.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.02 - 8.01 (m, 2 H),7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.42 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.32 (dd, 2 H, J = 8.6, 7.1 Hz), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.67 - 3.62 (dd, 1 H, J = 11.5, 4.6 Hz), 3.60 - 3.50 (m, 4 H), 3.33 (m, 1H), 3.12 - 3.11 (ddd, 1 H, J = 11.5, 8.6, 4.8 Hz), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (td, 1 H, J = 9.5, 7.4 Hz), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 2 H), 1.73 (dddd, 1 H, J = 12.6, 9.1, 6.7, 5.0 Hz); LRMS (ES) m/z 493.0 (M++1).
실시예 305: 화합물 11803의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (R)-(-)-프롤리놀(0.052 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 42.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.02 - 8.01 (m, 2 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.38 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 - 7.29 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.68 - 3.66 (dd, 1 H, J = 11.6, 4.5 Hz), 3.62 - 3.56 (m, 4 H), 3.34 (m, 1 H), 3.14 - 3.13 (ddt, 1 H, J = 9.8, 7.1, 4.8 Hz), 3.04 (dtd, 1 H, J = 8.7, 6.3, 4.8 Hz), 2.68 - 2.66 (td, 1 H, J = 9.5, 7.4 Hz), 2.07 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 - 1.85 (m, 2 H), 1.74 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 493.0 (M++1).
실시예 306: 화합물 11804의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (S)-피롤리딘-3-일메탄올(0.052 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 27.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01(m,2 H),7.54(d, 2 H, J = 8.4 Hz ), 7.43 - 7.42 (m, 2 H), 7.38 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 - 7.29 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.59 - 3.57 (ddd, 3 H, J = 10.7, 5.6, 2.2 Hz), 3.54 - 3.51 (dd, 1 H, J = 10.7, 6.8 Hz), 3.33 - 3.30 (m, 2 H), 3.15 - 3.13 (dd, 1 H, J = 10.4, 8.1 Hz), 3.04 - 3.02 (m, 2 H), 2.85 - 2.84 (dd, 1 H, J = 10.4, 6.5 Hz), 2.54 - 2.51 (tt, 1 H, J = 8.4, 6.3 Hz), 2.12 - 2.05 (m, 1 H), 1.74 - 1.71 (dtd, 1 H, J = 13.6, 7.5, 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 493.0 (M++1).
실시예 307: 화합물 11805의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘(0.052 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 31.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 8.03 (m, 2 H),7.55 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.42 (m, 2 H), 7.38 - 7.36 (m, 2 H), 7.31 - 7.28 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.07 (s, 2 H), 3.58 - 3.52 (dd, 1 H, J = 10.6, 5.9 Hz), 3.54 - 3.50 (m, 3 H), 3.23 - 3.20 (m, 2 H), 3.04 - 3.01 (dd, 1 H, J = 10.1, 8.0 Hz), 2.92 - 2.90 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.73 - 2.71 (dd, 1 H, J = 10.1, 6.3 Hz), 2.50 - 2.48 (tdd, 1 H, J = 8.9, 6.4, 4.0 Hz), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.69 - 1.67 (dtd, 1 H, J = 13.4, 7.3, 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 493.0 (M++1).
실시예 308: 화합물 11806의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 2-메틸이미다졸(0.042 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 28.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.02 - 8.01 (m, 2 H),7.52 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.39 - 7.35 (m, 4 H), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 7.11 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.76 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 2.50 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 474.3 (M++1).
실시예 309: 화합물 11807의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-메틸이미다졸(0.042 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 49.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.94 (m, 2 H),7.52 - 7.51 (m, 2 H),7.39 - 7.34 (m, 5 H),7.29 (m, 1 H),7.28 (m, 1 H),7.21(t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.02 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.54 - 4.51 (td, 2 H, J = 6.7, 2.3 Hz), 3.76 - 3.72 (dt, 2 H, J = 19.3, 6.7 Hz), 2.29 - 2.28 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 474.1 (M++1).
실시예 310: 화합물 11808의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (1H-이미다졸-4-일)메탄올(0.050 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 34.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (dd, 2 H, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.40 - 7.28 (m, 7 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.6 Hz), 5.01 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 4.66 - 4.55 (m, 4 H), 3.88 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 3.76 (t, 1 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 490.3 (M++1).
실시예 311: 화합물 11809의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 1,2,4-1H-트라이아졸(0.035 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 25.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 8.05 - 8.01 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.37 - 7.23 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.85 (s, 2 H), 4.69 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.71 (t, 2 H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 461.0 (M++1).
실시예 312: 화합물 11810의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(0.059 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 77.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 - 7.24 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.51 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.34 - 3.31 (m, 2 H), 2.96 - 2.90 (m, 4 H), 2.10 (td, 1 H, J = 11.7, 2.5 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 2 H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.37 - 1.33 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 507.3 (M++1).
실시예 313: 화합물 11811의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 3-피페리디메탄올(0.059 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 69.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.24 (m, 5 H), 6.91 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.62 - 3.47 (m, 2 H) 3.34 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.92 (qt, 4 H, J = 7.4, 4.5 Hz), 2.75 (dd, 1 H, J = 10.2, 5.4 Hz), 2.17 (td, 1 H, J = 10.4, 2.6 Hz), 2.01 (t, 1 H, J = 10.1 Hz), 1.87 (dd, 1 H, J = 11.7, 6.3 Hz), 1.76 (ddt, 1 H, J = 15.6, 8.6, 4.2 Hz), 1.74 - 1.55 (m, 1 H), 1.08 (td, 1 H, J = 14.0, 12.7, 6.0 Hz) ); LRMS (ES) m/z 507.4 (M++1).
실시예 314: 화합물 11812의 합성, (S)-1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), L-프롤린아마이드(0.058 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 92.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.95 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39 - 7.21 (m, 6 H), 7.08 (br, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 3.99 (q, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.45 (m, 2 H), 3.32 - 3.15 (m, 2 H), 2.95 - 2.82 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.69 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 506.3 (M++1).
실시예 315: 화합물 11813의 합성, (R)-1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), D-(-)-프롤린아마이드(0.058 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 92.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96( d, 2 H,J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.22 (m, 6 H), 7.11 (br, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 4.02 (q, 1 H, J = 5.2 Hz), 3.47 (m, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 3.15 - 3.13 (m, 1 H), 2.94 - 2.81 (m, 2 H), 2.34 - 2.30 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.74 - 1.69 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 506.1 (M++1).
실시예 316: 화합물 11814의 합성, tert-뷰틸 7-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 2,7-다이아자스파이로[3,5]노네인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터(0.116 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 25.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.37 - 7.34 (m, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.64 - 3.63 (s, 4 H), 3.43 - 3.41 (m, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 2 H), 2.49 (s, 4 H), 1.85 (m, 4 H), 1.46 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 618.4 (M++1).
실시예 317: 화합물 11815의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.073 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 27.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.03-8.02 (m, 2 H),7.55(d, 2 H,J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.42 (m, 2 H), 7.37 - 7.35 (m, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.43 - 3.40 (m, 2 H), 3.02 - 2.98 (m, 4 H), 2.85 - 2.83 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.31 (tt, 2 H, J = 14.6, 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 499.1 (M++1).
실시예 318: 화합물 11816의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 이미다졸(0.035 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 35.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.03 - 8.02 (m, 2 H),7.86 (s, 1 H),7.53 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.39 - 7.35 (m, 4 H), 7.31 - 7.28 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 7.06 (s, 1H), 5.01 (s, 2 H), 4.57 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.75 (t, 2 H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 460.0 (M++1).
실시예 319: 화합물 11817의 합성, (S)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (S)-3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드(0.070 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 40.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.37 - 7.34 (m, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.6 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.87 (tt, 1 H, J = 7.5, 3.4 Hz), 3.59 (td, 2 H, J = 6.9, 2.3 Hz), 3.21 (dd, 2 H, J = 8.3, 6.9 Hz), 3.07 (dd, 1 H, J = 11.4, 3.2 Hz), 2.92 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.74 - 1.59 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 493.3 (M++1).
실시예 320: 화합물 11818의 합성, 2-(4-사이아노피페리딘-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-사이아노피페리딘(0.056 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 62.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2 H,J = 8.3 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.37 - 7.35 (m, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.43 - 3.42 (m, 2 H), 2.91 - 2.89 (m, 2 H), 2.84 - 2.74 (m, 3 H), 2.45 (m , 2 H), 2.02 - 1.98 (m, 2 H), 1.88 - 1.84 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 502.3 (M++1).
실시예 321: 화합물 11819의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(0.110 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 27.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.23 - 7.20 (m, 2 H), 7.15 - 7.03 (m, 4 H), 6.98 - 6.96 (m, 2 H), 6.83 - 6.68 (m, 4 H), 4.76 (s, 2 H), 3.65 - 3.59 (m, 2 H), 3.43 - 3.41 (m, 2 H), 3.29 - 3.27 (m, 2 H), 2.84 - 2.81 (m, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 1 H), 1.97 - 1.92 (m, 2 H), 1.84 - 1.80 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 571.2 (M++1).
실시예 322: 화합물 11820의 합성, 메틸 1-(2-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)에틸)아제티딘-3-카복실레이트
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.077 g, 0.511 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 32.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 8.02 (m, 2 H),7.55(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.42 (m, 2 H), 7.37 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 - 7.28 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.76 - 3.74 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65 - 3.62 (m, 2 H), 3.45 - 3.40 (m, 1 H), 3.33 - 3.32 (m, 2 H), 3.14 - 3.13 (t, 2 H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 507.3 (M++1).
실시예 323: 화합물 11821의 합성, 2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.066 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 52.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 - 8.00 (m, 2 H),7.54(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.33 (m, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.6 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.69 (t, 4 H, J = 12.1 Hz), 3.37 - 3.30 (m, 4 H), 3.11 - 3.07 (m, 2 H)); LRMS (ES) m/z 485.3 (M++1).
실시예 324: 화합물 11822의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-하이드록시 피페리딘(0.052 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 36.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.43 - 7.42 (m, 2 H), 7.37 - 7.34 (m, 2 H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (t, 1 H, J = 51.6 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.73 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 - 2.97 (m , 4 H), 2.53 - 2.50 (m, 2 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.68 - 1.63 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 493.0 (M++1).
실시예 325: 화합물 11836의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(1-(2-하이드록시아세틸)아제티딘-3-일)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 282의 단계 2에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.080 g, 0.131 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.030 g, 0.393 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 0.081 g, 0.524 mmol) 그리고 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.071 g, 0.524 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.182 mL, 1.048 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.059 g, 75.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.56 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.53 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 4.19 - 4.13 (m, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 - 3.85 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.93 - 2.84 (m, 2 H), 2.11 - 2.07 (m, 2 H), 1.91 - 1.87 (m, 2 H), 1.75 - 1.68 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 596.3 (M++1).
실시예 326: 화합물 11837의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드의 합성
실시예 198의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(m-톨릴)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.510 g, 1.013 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 5.063 mL, 20.254 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.460 g, 95.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-N-(m-톨릴)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.460 g, 0.966 mmol), tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.331 g, 1.931 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.505 mL, 2.897 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.409 g, 1.931 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.520 g, 96.4 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 3-(4-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-N-(m-톨릴)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.520 g, 0.931 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)/에탄올(10 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.905 mL, 18.615 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.370 g, 71.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 3-(4-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.370 g, 0.662 mmol)와 트라이에틸아민(0.369 mL, 2.649 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.247 mL, 1.987 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 85.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 1-(아제티딘-3-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 3-(4-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.350 g, 0.566 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 2.829 mL, 11.314 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이에틸에터(20 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.310 g, 87.3 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11837의 합성
단계 5에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드(0.080 g, 0.127 mmol), 아세톤(0.047 mL, 0.637 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.089 mL, 0.510 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.255 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.028 g, 39.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (dd, 1 H, J = 2.1, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.15 (s, 2 H), 3.57 - 3.39 (m, 3 H), 3.29 - 3.22 (m, 2 H), 2.84 - 2.80 (m, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.13 - 2.09 (m, 2 H), 1.87 - 1.81 (m, 2 H), 1.69 - 1.61 (m, 2 H), 0.91 (d, 6 H, J = 4.2 Hz); LRMS (ES) m/z 561.1 (M++1).
실시예 327: 화합물 11838의 합성, 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 326의 단계 5에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드(0.080 g, 0.127 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.089 mL, 0.510 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 아세트산 무수물(0.024 mL, 0.255 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.036 g, 50.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (dd, 1 H, J = 2.1, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.16 (s, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.92 - 2.85 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.16 - 2.10 (m, 2 H), 1.90 - 1.84 (m, 2 H), 1.76 - 1.67 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 561.2 (M++1).
실시예 328: 화합물 11839의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(2-하이드록시아세틸)아제티딘-3-일)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드
실시예 326의 단계 5에서 제조된 1-(아제티딘-3-일)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)피페리딘-4-설폰아마이드 트라이하이드로클로라이드(0.080 g, 0.127 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.029 g, 0.382 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 0.079 g, 0.510 mmol) 그리고 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.069 g, 0.510 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.178 mL, 1.019 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.031 g, 42.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (dd, 1 H, J = 2.1, 0.8 Hz), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.16 (s, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.19 - 4.08 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.91 - 3.87 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.92 - 2.84 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 - 2.10 (m, 2 H), 1.90 - 1.84 (m, 2 H), 1.75 - 1.67 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 577.3 (M++1).
실시예 329: 화합물 11840의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
실시예 195의 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-(4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.937 g, 1.791 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염화 수소(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 8.957 mL, 35.829 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(40 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.790 g, 96.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.790 g, 1.720 mmol), 3-하이드록시사이클로뷰탄-1-온(0.296 g, 3.439 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.599 mL, 3.439 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.729 g, 3.439 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.830 g, 97.9 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.650 g, 1.318 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.365 mL, 1.978 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.530 g, 81.2 %)를 짙은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.530 g, 1.071 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)/에탄올(10 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(1.041 mL, 21.414 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.530 g, 100.0 %, 갈색 고체).
[단계 5] 화합물 11840의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페리딘-4-설폰아마이드(0.530 g, 1.071 mmol)와 트라이에틸아민(0.597 mL, 4.283 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.399 mL, 3.212 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.049 g, 8.2 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 0.25 H), 7.55 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.54 (s, 0.5 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.40 (s, 0.25 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 1 H), 5.18 (m, 0.5 H), 5.11 (s, 2 H), 5.04 (m, 0.5 H), 3.29 (m, 1 H), 2.99 - 2.85 (m, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.26 - 2.16 (m, 3 H), 2.09 - 2.04 (m, 2 H), 1.83 - 1.75 (m, 2 H), 1.72 - 1.66 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 555.3 (M++1).
실시예 330: 화합물 11841의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)피페리딘-4-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드의 합성
실시예 197의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-클로로페닐)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.845 g, 1.613 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염화 수소(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 6.047 mL, 24.188 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(40 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.780 g, 97.4 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페리딘-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.780 g, 1.570 mmol), 3-하이드록시사이클로뷰탄-1-온(0.270 g, 3.140 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.820 mL, 4.710 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.665 g, 3.140 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.710 g, 91.5 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.580 g, 1.174 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.325 mL, 1.761 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.420 g, 72.1 %)를 짙은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)피페리딘)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.420 g, 0.847 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)/에탄올(10 mL)에 녹인 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.823 mL, 16.936 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.420 g, 100.0 %, 갈색 고체).
[단계 5] 화합물 11841의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로사이클로뷰틸)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-설폰아마이드(0.420 g, 0.847 mmol)와 트라이에틸아민(0.472 mL, 3.387 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.316 mL, 2.540 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.036 g, 7.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.41 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1.25 H), 7.63 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.56 (s, 0.5 H), 7.51 (m, 1 H), 7.43 (s, 0.25 H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 5.11 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.97 - 2.86 (m, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.28 - 2.17 (m, 3 H), 2.12 - 2.08 (m, 2 H), 1.78 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.71 - 1.64 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 556.3 (M++1).
실시예 331: 화합물 11842의 합성, 2-(4-(4-클로로페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 모노하이드로클로라이드(0.118 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 46.8 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.01 - 7.94 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H, J=8.1 Hz), 7.46 (dd, 4H, J = 10.1, 8.0 Hz), 7.42 - 7.30 (m, 6 H), 7.25 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.52 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.36 (d, 2 H, J = 9.4 Hz), 3.16 (q, 2 H, J = 3.0 Hz), 2.90 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.72 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.51 - 2.44 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 586.3 (M++1).
실시예 332: 화합물 11843의 합성, 2-(1H-벤조[de]아이소퀴놀린-2(3H)-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 2,3-다이하이드로-1h-벤[de]아이소퀴놀린(0.086 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 27.9 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.94 - 7.87 (m, 2 H), 7.78 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 - 7.17 (m, 12 H), 4.98 (s, 2 H), 4.05 (d, 4 H, J = 11.8 Hz), 3.62 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.16 - 3.04 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 561.3 (M++1).
실시예 333: 화합물 11844의 합성, 2-(4-(벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 3-(1-피페라진일)-1,2-벤자이소옥사졸, 96%(0.104 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 19.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.98 (dd, 2 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.63 - 7.48 (m, 5 H), 7.46 (dd, 2 H, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.35 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.35 - 7.21 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.52 (dd, 6H, J = 6.1, 3.8 Hz), 2.87 (dd, 2 H, J = 8.4, 6.2 Hz), 2.67 (t, 4 H, J = 4.9 Hz); LRMS (ES) m/z 595.3 (M++1).
실시예 334: 화합물 11845의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-N-페닐에테인-1-설폰아마이드
실시예 242의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), 4-(2-메톡시페닐)피페리딘 97%(0.098 g, 0.511 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.022 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 47.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.08 - 8.00 (m, 2 H), 7.60 - 7.53 (m, 2 H), 7.49 - 7.25 (m, 6 H), 7.24 - 7.13 (m, 2 H), 6.98 - 6.87 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 - 3.41 (m, 2 H), 3.10 (d, 2 H, J=11.3 Hz), 3.06 - 2.93 (m, 2 H), 2.31 (td, 2 H, J = 11.3, 3.7 Hz), 1.86 - 1.72 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 583.4 (M++1).
실시예 335: 화합물 11847의 합성, (S)-1-(2-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
6-메틸니코디노하이드라자이드(5.000 g, 33.075 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(12.336 mL, 99.226 mmol) 그리고 트라이에틸아민(23.050 mL, 165.377 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.200 g, 88.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(6.200 g, 29.360 mmol), N-브로모석신이미드(5.487 g, 30.828 mmol) 그리고 아조바이사이소뷰티로나이트릴(0.482 g, 2.936 mmol)을 실온에서 클로로폼(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 싸이오황산 소듐(Na2S2O3) 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.830 g, 21.5 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에텐설폰아마이드의 합성
N-페닐에텐설폰아마이드(1.830 g, 9.987 mmol), 단계 2에서 제조된 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(2.897 g, 9.987 mmol), 포타슘 카보네이트(1.380 g, 9.987 mmol) 그리고 포타슘 아이오다이드(0.166 g, 0.999 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.890 g, 48.2 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11847의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), L-프롤린아마이드(0.058 g, 0.510 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.019 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 31.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 9.17 (dd, 1 H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.44 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.45 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 - 7.20 (m, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 3.55 (ddd, 2 H, J = 7.4, 6.2, 3.0 Hz), 3.33 - 3.22 (m, 2 H), 3.26 - 3.11 (m, 1 H), 3.14 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 - 2.80 (m, 1 H), 2.40 (td, 1 H, J = 9.2, 6.7 Hz), 2.28 - 2.12 (m, 1 H), 1.92 - 1.71 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 507.1 (M++1).
실시예 336: 화합물 11848의 합성, (R)-1-(2-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 335의 단계 3에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), D-(-)-프롤린아마이드(0.058 g, 0.510 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.019 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 34.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 9.17 (dd, 1 H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.43 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.55 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.19 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 3.63 - 3.46 (m, 2 H), 3.32 - 2.76 (m, 3 H), 2.65 (q, 1 H, J = 7.3 Hz), 2.45 - 2.28 (m, 1 H), 2.30 - 2.12 (m, 1 H), 1.92 - 1.71 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 507.3 (M++1).
실시예 337: 화합물 11849의 합성, (2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 335의 단계 3에서 제조된 N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐에텐설폰아마이드(0.100 g, 0.255 mmol), (2s,4r)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드;하이드로클로라이드(0.085 g, 0.510 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.019 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 37.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR( 400 MHz , CD3OD ): δ 9.17 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.43 (dd, 1 H, J = 14.5, 3.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 7.55 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.10 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.34 - 4.31 (m, 1 H), 3.57 - 3.55 (m, 2 H), 3.53 - 3.46 (m, 1 H), 3.45 - 3.26 (m, 3 H), 3.24 - 3.01 (m, 1 H), 2.48 - 2.45 (m, 1 H), 2.16 - 2.13 (m, 1 H), 2.00 - 1.95 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 523.3 (M++1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 검색 (
in vitro
)
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-"SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lys ⓡ Developer II (BML-KI176)를 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
[표 2] HDAC 효소 활성억제 검색결과
상기 [표 2] 에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능함 염들은 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
<실험예 2>HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석 (
in vitro
)
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
수정 17~18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫드 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1M의 농도로 처리하였다. 24시간 후, 기내배양 8일째에 화합물을 처리하고 3시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leica microsystems, UK)을 이용, 1초 간격으로 1분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 나타냄을 확인하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I 에서,
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,또는이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3 또는 -C(=O)-CF2H 로 치환될 수 있고,
또는의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -NRARB, -CN, -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRARB, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H, -C(=O)-NRARB, -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OC(=O)-CF2H, -(C3-C6헤테로사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음 [이때, -(C1-C4알킬)-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음]},
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴,또는이고,
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H,또는로 치환될 수 있고,
또는의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -(C3-C6헤테로사이클로알킬)로 치환될 수 있음},
R4 는 -CX2H 또는 -CX3 이고,
L1 내지 L4 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z8 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 또는 Z5 내지 Z8 은 동시에 3개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임},
Z9 및 Z10 은 각각 독립적으로 N 또는 S 이고,
Y1 내지 Y3 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y4 내지 Y7 은 각각 독립적으로 -CH2-, -NRD- 또는 -O- 이고,
Y8 은 -C(=O), -CH2- 또는 -NRE- 이고,
Y9 및 Y10 은 각각 독립적으로 -NRF- 또는 -S(=O)2- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -C(=O)-CF2H 또는 -C(=O)-O(C1-C4알킬) 이고,
RC 내지 RE 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,또는이고
{여기서, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,또는의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -CH2-, -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
는 단일결합 또는 이중결합이고 {단,가 이중결합인 경우, Y1 또는 Y2 는 -CH- 임},
a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,,또는이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-(C1-C4알킬)헤테로아릴, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 로 치환될 수 있고,
,또는의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -NRARB, -CN, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRARB, -C(=O)-NRARB, -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OC(=O)-CF2H, -(C3-C6헤테로사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음 [이때, -(C1-C4알킬)-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음]},
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴,또는이고,
{여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -C(=O)-(C1-C4알킬),또는로 치환될 수 있고,
또는의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -(C3-C6헤테로사이클로알킬)로 치환될 수 있음},
R4 는 -CX2H 또는 -CX3 이고,
L1 내지 L4 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z8 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 또는 Z5 내지 Z8 은 동시에 3개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임},
Z9 및 Z10 은 각각 독립적으로 N 또는 S 이고,
Y1 내지 Y3 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y4 내지 Y7 은 각각 독립적으로 -CH2-, -NRD- 또는 -O- 이고,
Y8 은 -C(=O), -CH2- 또는 -NRE- 이고,
Y9 및 Y10 은 각각 독립적으로 -NRF- 또는 -S(=O)2- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -C(=O)-CF2H 또는 -C(=O)-O(C1-C4알킬) 이고,
RC 내지 RE 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,또는이고
{여기서, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -아릴, -헤테로아릴,또는의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -CH2-, -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C3-C7사이클로알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
는 단일결합 또는 이중결합이고 {단,가 이중결합인 경우, Y1 또는 Y2 는 -CH- 임},
a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제2항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
R1 은 -CX2H 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -헤테로아릴,또는이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 로 치환될 수 있고,
또는의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 로 치환될 수 있음},
R3 는 -아릴, -헤테로아릴 또는이고,
{여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3 또는 -C(=O)-(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있고,
의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음},
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고,
L2 는 -(C1알킬)- 이고,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임},
Y1 은 -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y2 는 -CH2- 또는 -NRC- 이고,
Y6 및 Y7 은 -O- 이고,
Y8 은 -CH2- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 이고,
RC 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는이고
{여기서,의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
는 단일결합이고,
a, b 및 e 는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
R1 은 -CF2H 이고,
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB,또는이고
{여기서, -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-NRARB 의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,또는의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음]},
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴이고,
{여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음},
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고,
L2 는 -(C1알킬)- 이고,
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임},
Y1 은 -NRC-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y2 는 -NRC- 이고,
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 이고,
RC 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는이고
{여기서,의 하나 이상의 H 는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음},
Y11 은 -NRF- 또는 -O- 이고,
RF 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬)-OH 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
는 단일결합이고,
a, b 및 e 는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음},
X 는 F, Cl 또는 Br 인,
화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제5항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150105976 | 2015-07-27 | ||
| KR20150105976 | 2015-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170013836A true KR20170013836A (ko) | 2017-02-07 |
| KR101799007B1 KR101799007B1 (ko) | 2017-11-17 |
Family
ID=57886873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160095332A KR101799007B1 (ko) | 2015-07-27 | 2016-07-27 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10538498B2 (ko) |
| EP (1) | EP3328843B1 (ko) |
| JP (1) | JP6560436B2 (ko) |
| KR (1) | KR101799007B1 (ko) |
| CN (1) | CN107922362B (ko) |
| AU (1) | AU2016299484B2 (ko) |
| CA (1) | CA2993929C (ko) |
| DK (1) | DK3328843T3 (ko) |
| ES (1) | ES2935932T3 (ko) |
| FI (1) | FI3328843T3 (ko) |
| HK (1) | HK1251571A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20230052T1 (ko) |
| HU (1) | HUE061174T2 (ko) |
| MX (1) | MX2018001193A (ko) |
| MY (1) | MY197262A (ko) |
| NZ (1) | NZ739026A (ko) |
| PH (1) | PH12018500212A1 (ko) |
| PL (1) | PL3328843T3 (ko) |
| PT (1) | PT3328843T (ko) |
| RU (1) | RU2697665C1 (ko) |
| TW (1) | TWI639587B (ko) |
| WO (1) | WO2017018803A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023144736A1 (en) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compositions for preventing or treating pulmonary arterial hypertension |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6782255B2 (ja) | 2015-05-07 | 2020-11-11 | シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 |
| EA036965B1 (ru) | 2015-05-07 | 2021-01-20 | Сиэйчдиай Фаундэйшн, Инк. | Ингибиторы деацетилаз гистонов и композиции и способы их применения |
| MX2018001196A (es) | 2015-07-27 | 2018-05-22 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Compuesto derivado de amida de 1,3,4-oxadiazol como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene. |
| PL3328844T3 (pl) * | 2015-07-27 | 2020-07-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Pochodne sulfamidu 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
| AU2016299484B2 (en) | 2015-07-27 | 2019-08-01 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
| PL3331864T3 (pl) * | 2015-08-04 | 2022-02-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Związki pochodne 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
| CA3001666C (en) | 2015-10-12 | 2021-03-30 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
| EP3585773B1 (en) * | 2017-02-21 | 2021-04-07 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
| WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| CN110506040A (zh) * | 2017-04-03 | 2019-11-26 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| WO2019027054A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
| WO2019140254A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Multicyclic compounds and use of same for treating tuberculosis |
| US11261201B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-03-01 | President And Fellows Of Harvard College | TRNA synthetase inhibitors |
| KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2021-10-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| CA3119313A1 (en) * | 2018-11-23 | 2020-05-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors |
| EP3919055A4 (en) * | 2019-01-30 | 2022-11-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
| CN114269739A (zh) * | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 奎马特里克斯公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的1,3,4-二唑衍生物 |
| KR20220070465A (ko) | 2019-09-27 | 2022-05-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체 |
| KR20220119653A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-30 | 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도 |
| KR102576148B1 (ko) * | 2020-04-13 | 2023-09-07 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| BR112023002209A2 (pt) | 2020-08-07 | 2023-04-25 | Italfarmaco Spa | Derivados de 2-(4-((benzo[b]tiofen-3-il)-1h-tetrazol-1-il)metil)fenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol e compostos similares como inibidores seletivos de histona desacetilase 6 (hdac6) para uso no tratamento, por exemplo, de neuropatia periférica |
| JP2024506322A (ja) * | 2021-02-09 | 2024-02-13 | セルジーン コーポレーション | 蠕虫感染及び疾患の治療のためのスルホンアミド及びその使用 |
| US20240269137A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-08-15 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors for treatment of dilated cardiomyopathy |
| CA3216768A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Jin Yang | 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef |
| CN114181187A (zh) * | 2021-11-24 | 2022-03-15 | 上海应用技术大学 | 一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法 |
| KR20230144686A (ko) * | 2022-04-07 | 2023-10-17 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| KR20240035172A (ko) * | 2022-09-08 | 2024-03-15 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| TW202426439A (zh) * | 2022-10-14 | 2024-07-01 | 韓商鐘根堂股份有限公司 | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之磺醯亞胺化合物以及含彼之醫藥組合物 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011011186A2 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same |
| WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| WO2013008162A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease |
| WO2013041407A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Cellzome Ag | Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors |
| WO2013052110A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1 |
| WO2013066833A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes |
| WO2013066839A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| WO2013066835A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| WO2013066838A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| WO2013080120A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease |
| WO2013134467A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Selective histone deactylase 6 inhibitors |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0276432A3 (de) | 1986-12-12 | 1988-10-26 | Ciba-Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
| KR100265385B1 (ko) | 1998-02-27 | 2000-11-01 | 윤여표 | 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물 |
| US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2003028729A2 (en) | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Pharmacia Corporation | Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| JP4287746B2 (ja) | 2001-12-20 | 2009-07-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | β−アミロイドインヒビターとしてのα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド誘導体 |
| CN101263121A (zh) * | 2005-07-14 | 2008-09-10 | 塔克达圣地亚哥公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
| EP1910384B1 (en) | 2005-08-04 | 2012-10-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [2,1-b]thiazole derivatives as sirtuin modulating compounds |
| WO2007032445A1 (ja) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | タンパク質キナーゼ阻害剤 |
| GB0603041D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CN102008459B (zh) | 2006-03-23 | 2013-05-29 | 生物区科学管理控股有限公司 | 抗菌剂 |
| TW200808707A (en) | 2006-06-14 | 2008-02-16 | Methylgene Inc | Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| EP1878730A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same |
| CN101547705B (zh) | 2006-12-11 | 2013-06-12 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗新生物的组合物和方法 |
| WO2009010479A2 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Euroscreen S.A. | Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use |
| KR100903743B1 (ko) | 2007-08-28 | 2009-06-19 | 전병태 | 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물 |
| JP5572095B2 (ja) | 2007-11-02 | 2014-08-13 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 非抗凝固性多糖組成物 |
| US8673911B2 (en) | 2007-11-02 | 2014-03-18 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| EP2321264B1 (en) * | 2008-07-23 | 2016-05-04 | President and Fellows of Harvard College | Deacetylase inhibitors and uses thereof |
| WO2010123933A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives |
| WO2010126002A1 (ja) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬 |
| JP2011008205A (ja) | 2009-05-27 | 2011-01-13 | Fujifilm Corp | 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物 |
| EP2523664A4 (en) | 2010-01-13 | 2013-06-26 | Tempero Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND METHODS |
| WO2011088181A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
| JP2013520490A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | ピラマル・エンタープライゼズ・リミテッド | オキサジアゾール化合物、ならびにそれらの製造および用途 |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| NZ603477A (en) | 2010-05-12 | 2014-09-26 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8697739B2 (en) * | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
| EP2673285B1 (en) | 2010-12-09 | 2017-07-19 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
| KR101262870B1 (ko) | 2011-01-28 | 2013-05-09 | 환인제약 주식회사 | 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US9512083B2 (en) | 2011-07-20 | 2016-12-06 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease |
| US9345905B2 (en) | 2011-11-29 | 2016-05-24 | Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. | Heterocyclic amides compounds which are HDAC6 inhibitors and used as anti-tumoral agents |
| CU24345B1 (es) | 2013-09-06 | 2018-05-08 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Derivados de 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol como inmunomoduladores |
| EP3080125B1 (en) | 2013-12-12 | 2018-10-10 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CN104744446B (zh) | 2013-12-30 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
| CN107108593B (zh) | 2014-11-24 | 2020-03-24 | 美迪福伦Dbt有限公司 | 作为类香草素受体配体ii的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺和脲衍生物 |
| CN106349451B (zh) | 2015-07-14 | 2020-11-13 | 罗门哈斯公司 | 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法 |
| PL3328844T3 (pl) | 2015-07-27 | 2020-07-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Pochodne sulfamidu 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
| AU2016299484B2 (en) | 2015-07-27 | 2019-08-01 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
| MX2018001196A (es) | 2015-07-27 | 2018-05-22 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Compuesto derivado de amida de 1,3,4-oxadiazol como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene. |
| PL3331864T3 (pl) | 2015-08-04 | 2022-02-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Związki pochodne 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
| CA3001666C (en) | 2015-10-12 | 2021-03-30 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
-
2016
- 2016-07-27 AU AU2016299484A patent/AU2016299484B2/en active Active
- 2016-07-27 FI FIEP16830836.9T patent/FI3328843T3/fi active
- 2016-07-27 TW TW105123824A patent/TWI639587B/zh active
- 2016-07-27 HR HRP20230052TT patent/HRP20230052T1/hr unknown
- 2016-07-27 MX MX2018001193A patent/MX2018001193A/es active IP Right Grant
- 2016-07-27 KR KR1020160095332A patent/KR101799007B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-27 MY MYPI2018700258A patent/MY197262A/en unknown
- 2016-07-27 ES ES16830836T patent/ES2935932T3/es active Active
- 2016-07-27 NZ NZ739026A patent/NZ739026A/en unknown
- 2016-07-27 HU HUE16830836A patent/HUE061174T2/hu unknown
- 2016-07-27 EP EP16830836.9A patent/EP3328843B1/en active Active
- 2016-07-27 JP JP2018503804A patent/JP6560436B2/ja active Active
- 2016-07-27 RU RU2018106877A patent/RU2697665C1/ru active
- 2016-07-27 CA CA2993929A patent/CA2993929C/en active Active
- 2016-07-27 WO PCT/KR2016/008214 patent/WO2017018803A1/en active Application Filing
- 2016-07-27 PL PL16830836.9T patent/PL3328843T3/pl unknown
- 2016-07-27 PT PT168308369T patent/PT3328843T/pt unknown
- 2016-07-27 US US15/747,952 patent/US10538498B2/en active Active
- 2016-07-27 DK DK16830836.9T patent/DK3328843T3/da active
- 2016-07-27 CN CN201680044430.0A patent/CN107922362B/zh active Active
-
2018
- 2018-01-26 PH PH12018500212A patent/PH12018500212A1/en unknown
- 2018-08-30 HK HK18111158.5A patent/HK1251571A1/zh unknown
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011011186A2 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same |
| WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| WO2013008162A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease |
| WO2013041407A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Cellzome Ag | Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors |
| WO2013052110A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1 |
| WO2013066833A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes |
| WO2013066839A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| WO2013066835A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| WO2013066838A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| WO2013080120A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease |
| WO2013134467A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Selective histone deactylase 6 inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023144736A1 (en) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compositions for preventing or treating pulmonary arterial hypertension |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016299484B2 (en) | 2019-08-01 |
| FI3328843T3 (fi) | 2023-01-31 |
| HRP20230052T1 (hr) | 2023-03-03 |
| EP3328843A4 (en) | 2019-01-16 |
| EP3328843B1 (en) | 2022-10-26 |
| ES2935932T3 (es) | 2023-03-13 |
| MY197262A (en) | 2023-06-08 |
| DK3328843T3 (da) | 2023-01-09 |
| US10538498B2 (en) | 2020-01-21 |
| CN107922362B (zh) | 2021-06-15 |
| JP6560436B2 (ja) | 2019-08-14 |
| BR112018001720A2 (pt) | 2018-11-06 |
| RU2697665C1 (ru) | 2019-08-16 |
| CA2993929C (en) | 2020-10-20 |
| CN107922362A (zh) | 2018-04-17 |
| TWI639587B (zh) | 2018-11-01 |
| EP3328843A1 (en) | 2018-06-06 |
| HK1251571A1 (zh) | 2019-02-01 |
| TW201712001A (zh) | 2017-04-01 |
| HUE061174T2 (hu) | 2023-05-28 |
| MX2018001193A (es) | 2018-05-22 |
| AU2016299484A1 (en) | 2018-02-01 |
| CA2993929A1 (en) | 2017-02-02 |
| US20180251437A1 (en) | 2018-09-06 |
| NZ739026A (en) | 2019-03-29 |
| PL3328843T3 (pl) | 2023-02-27 |
| JP2018526343A (ja) | 2018-09-13 |
| WO2017018803A1 (en) | 2017-02-02 |
| PT3328843T (pt) | 2023-01-24 |
| KR101799007B1 (ko) | 2017-11-17 |
| PH12018500212A1 (en) | 2018-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101799007B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR101799010B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP6117430B2 (ja) | 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 | |
| KR101799005B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR101799009B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR101697518B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA2866302A1 (en) | Carbamate compounds and of making and using same | |
| TW201940485A (zh) | 作為激酶抑制劑之胺基吡咯并三 | |
| KR102504830B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP7599411B2 (ja) | 受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ－インダゾールカルボキサミド | |
| KR20160147033A (ko) | 모폴린-피리딘 유도체 | |
| CN115210233B (zh) | 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物 | |
| CA3127268A1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| WO2005021555A1 (ja) | 二環性ピペラジン化合物およびその用途 | |
| BR112018001720B1 (pt) | Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfonamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos | |
| JP2024542036A (ja) | Ｇｐｒ３９タンパク質のアンタゴニスト | |
| MXPA06004271A (en) | Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20160727 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20170519 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20171102 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20171113 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20171113 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20200925 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20210927 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20220920 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20230921 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20240919 Start annual number: 8 End annual number: 8 |