Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20160003115A - 제스트 인핸서 상동체 2 억제제 - Google Patents

제스트 인핸서 상동체 2 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20160003115A
KR20160003115A KR1020157033651A KR20157033651A KR20160003115A KR 20160003115 A KR20160003115 A KR 20160003115A KR 1020157033651 A KR1020157033651 A KR 1020157033651A KR 20157033651 A KR20157033651 A KR 20157033651A KR 20160003115 A KR20160003115 A KR 20160003115A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
carboxamide
cycloalkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020157033651A
Other languages
English (en)
Inventor
주니어 찰스 윌리엄 블랙리지
조엘 로레인 버지스
네일 더블유. 존슨
지리 카스파레크
스티븐 데이빗 나이트
루이스 브이. 라프랑스 3세
후안 아이. 루엔고
윌리엄 헨리 밀러
케네스 앨런 뉴랜더
스튜어트 폴 로메릴
마크 슐츠
다이-시 수
신룽 티안
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 filed Critical 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
Publication of KR20160003115A publication Critical patent/KR20160003115A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

본 발명은 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2)의 억제제인 하기 화학식 I에 따른 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 암의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

제스트 인핸서 상동체 2 억제제 {ENHANCER OF ZESTE HOMOLOG 2 INHIBITORS}
본 발명은 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2)를 억제하여 암 세포의 증식을 억제하고/거나 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
후성적 변형은 세포 증식, 분화, 및 세포 생존을 비롯한 많은 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 전반적 후성적 변형은 암에서 흔하고, 종양유전자, 종양 억제자 및 신호전달 경로의 비정상적 활성화 또는 불활성화를 유발하는 DNA 및/또는 히스톤 메틸화에서의 전반적 변화, 비-코딩 RNA의 이상조절 및 뉴클레오솜 재형성을 포함한다. 그러나, 암에서 발생한 유전자 돌연변이와는 달리, 이들 후성적 변화는 관여하는 효소의 선택적 억제를 통해 역전될 수 있다. 히스톤 또는 DNA 메틸화에 관여하는 여러 메틸라제는 암에서 이상조절되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 특정한 메틸라제의 선택적 억제제는 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용할 것이다.
EZH2 (인간 EZH2 유전자: Cardoso, C, et al.; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000)는 히스톤 H3의 리신 27을 트리-메틸화시킴으로써 (H3K27me3) 표적 유전자를 침묵시키는 기능을 하는 폴리콤 리프레서 복합체 2 (PRC2)의 촉매 서브유닛이다. 히스톤 H3은 진핵 세포 내 염색질의 구조에 관여하는 5종의 주요 히스톤 단백질 중 하나이다. 주요 구형 도메인 및 긴 N-말단 꼬리를 특징으로 하는 히스톤은 뉴클레오솜의 구조인 '실에 꿰인 구슬' 구조에 관여한다. 히스톤 단백질은 고도로 번역-후 변형되지만, 히스톤 H3이 5종의 히스톤 중 가장 광범위하게 변형된다. 용어 "히스톤 H3" 단독은 이것이 서열 변이체 또는 변형 상태 사이를 구별하지 않는다는 점에서 의도상 모호하다. 히스톤 H3은 후성학의 신생 분야에서 중요한 단백질이며, 그의 서열 변이체 및 가변 변형 상태는 유전자의 동적 및 장기간 조절에서 역할을 하는 것으로 여겨진다.
증가된 EZH2 발현은 전립선, 유방, 피부, 방광, 간, 췌장, 두경부의 고형 종양을 비롯하여 다수의 고형 종양에서 관찰되었고, 이는 암 공격성, 전이 및 불량한 결과와 관련이 있다 (Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006). 예를 들어, 높은 수준의 EZH2를 발현하는 종양에서 전립선절제술 후의 재발, 증가된 전이, 보다 짧은 무질환 생존 및 높은 EZH2 수준을 갖는 유방암 환자에서의 증가된 사망의 보다 큰 위험성이 존재한다 (Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003). 보다 최근에, 다중 고형 및 혈액 종양 유형 (신종양, 교모세포종, 식도 종양, 유방 종양, 결장 종양, 비소세포 폐 종양, 소세포 폐 종양, 방광 종양, 다발성 골수종 및 만성 골수성 백혈병 종양 포함)에서 확인된 EZH2에 대해 반대되는 기능을 하는 H3K27 데메틸라제인 UTX (편재적으로 전사된 테트라트리코펩티드 반복부 X)에서의 불활성화 돌연변이 및 낮은 UTX 수준은 유방암에서의 불량한 생존율과 관련이 있으며, 이는 UTX 기능 상실이 증가된 H3K27me3 및 표적 유전자의 억제를 유발한다는 것을 시사한다 (Wang et al., 2010). 이와 함께, 이들 데이터는 증가된 H3K27me3 수준이 많은 종양 유형에서 암 공격성에 기여하고 EZH2 활성의 억제가 치료 이익을 제공할 수 있음을 시사한다.
다수의 연구는 siRNA 또는 shRNA를 통한 EZH2의 직접 녹다운 또는 SAH 히드롤라제 억제제 3-데아자네플라노신 A (DZNep)로의 처리를 통한 EZH2의 간접 상실이 시험관내에서 암 세포주 증식 및 침습을 감소시키고 생체내에서 종양 성장을 감소시킨다고 보고하였다 (Gonzalez et al., 2008, GBM 2009). 비정상적 EZH2 활성이 암 진행을 유발하는 정확한 메카니즘은 공지되어 있지 않으나, 많은 EZH2 표적 유전자는 종양 억제자이며, 이는 종양 억제자 기능 상실이 주요 메카니즘임을 시사한다. 또한, 불멸화 또는 1차 상피 세포에서의 EZH2 과다발현은 고정 비의존성 성장 및 침습을 촉진하고, EZH2 촉매 활성을 요구한다 (Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008).
따라서, EZH2 활성의 억제가 세포 증식 및 침습을 감소시킨다는 것을 시사하는 강력한 증거가 존재한다. 따라서, EZH2 활성을 억제하는 화합물은 암의 치료에 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고;
Y는 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고;
Z는 CR5 또는 NR8이고; 여기서 X가 O, S, 또는 NR7인 경우에, Y는 N 또는 CR6이고 Z는 CR5이고; Y가 O, S, 또는 NR7인 경우에, X는 N 또는 CR6이고 Z는 CR5이고; Z가 NR8인 경우에, Y는 N 또는 CR6이고 X는 N 또는 CR6이고;
R은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, RaO(O)CNH(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NRaRb 또는 -CO2Ra에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R4는 수소, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 시아노, (C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C8)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시, -B(OH)2, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R7은 수소, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 및 RaRbN(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R8은 (C4-C8)알킬, (C4-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C4-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, 또는 -CO2Ra이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)2, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬, 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양의 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법; 고형 종양 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 예컨대 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것에 의한, EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 EZH2에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 EZH2에 의해 매개되는 질환의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 다른 활성 성분과 공-투여하는 방법이 제공된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X가 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고; Y가 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고; 여기서 X가 O, S, 또는 NR7인 경우에, Y가 N 또는 CR6이고; Y가 O, S, 또는 NR7인 경우에, X가 N 또는 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 X가 O, S, 또는 NR7이고; Y가 N 또는 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O 또는 S이고; Y가 N 또는 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O 또는 S이고; Y가 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O 또는 S이고; Y가 N이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 S이고; Y가 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O, S, 또는 NR7이고; X가 N 또는 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O 또는 S이고; X가 N 또는 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O 또는 S이고; X가 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O 또는 S이고; X가 N이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 S이고; X가 CR6이고; Z가 CR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Z가 NR8이고; Y가 N 또는 CR6이고; X가 N 또는 CR6인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬O(O)CNH(C1-C4)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 또는 -CO2(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, 및 히드록시(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, n-프로필, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 각각 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 (C1-C3)알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 메틸 또는 염소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C4-C8)알킬, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, -NH((C3-C6)시클로알킬), -N((C1-C3)알킬)((C3-C6)시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), 및 -N((C1-C3)알킬)(헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 (C3-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 또는 (C3-C6)시클로알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, 아미노(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)NH(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)2N(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 및 헤테로시클로알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C6)시클로알킬옥시-이고, 이것이 할로겐, -ORa, -NRaRb, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C6)시클로알킬옥시-이고, 이것이 할로겐, 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, 아미노(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)NH(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)2N(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 헤테로시클로알킬옥시-이고, 이것이 할로겐, -ORa, -NRaRb, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 헤테로시클로알킬옥시-이고, 이것이 할로겐, 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, 아미노(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)NH(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)2N(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 및 테트라히드로피라닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Ra가 (C1-C4)알킬 또는 페닐(C1-C2)알킬이고 Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb이고; Ra가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고; Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb이고; Ra가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 테트라히드로피라닐이고; Rb가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb이고; Ra가 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 각각이 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환되고; Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb이고; Ra가 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 각각이 -N((C1-C2)알킬)2에 의해 임의로 치환되고; Rb가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb이고; Ra가 시클로헥실이고, 이것이 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환되고; Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -NRaRb이고; Ra가 시클로헥실이고, 이것이 -N((C1-C2)알킬)2에 의해 임의로 치환되고; Rb가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C8)알케닐이고, 이것이 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C8)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 (C3-C6)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 이들 각각이 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C4)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 (C3-C6)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 디히드로피라닐에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 시클로헥실, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 시클로펜틸 또는 시클로헥실에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 2개의 치환기를 함유하는 (C2-C4)알케닐이고, 이들 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 2개의 치환기를 함유하는 (C2-C4)알케닐이고, 이들 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 2개의 치환기를 함유하는 (C2-C4)알케닐이고, 이들 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 피페리디닐 고리를 나타내고, 이것이 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 -NRaRb, -NHCO2Ra, (C1-C3)알킬, 또는 RaRbN(C1-C3)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 (C1-C3)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티가 모노시클릭인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 (C5-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 (C1-C3)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로헥실메틸이고, 이것이 (C1-C3)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 피페리딘-1-일메틸이고, 이것이 (C1-C3)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소, -SO2(C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기가 (C1-C4)알콕시, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C4)알콕시, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이 (C1-C4)알콕시, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 페닐이고, 이것이 -NRaRb 또는 RaRbN(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 피리디닐이고, 이것이 -NRaRb 또는 RaRbN(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소, 플루오린, 염소, 또는 브로민인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 또는 염소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 염소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기가 (C1-C4)알콕시, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이 (C1-C4)알콕시, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 페닐이고, 이것이 -NRaRb 또는 RaRbN(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 피리디닐이고, 이것이 -NRaRb 또는 RaRbN(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 (C4-C8)알킬, (C4-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C4-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 (C4-C6)알킬, (C4-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C6)알킬, (C4-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 페닐이 -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, 또는 -SO2NRaRb에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 O, S, 또는 NR7이고;
Y가 N 또는 CR6이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 (C3-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 및 헤테로시클로알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 O, S, 또는 NR7이고;
Y가 N 또는 CR6이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 -NRaRb이고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 O, S, 또는 NR7이고;
Y가 N 또는 CR6이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 시클로헥실, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환되고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 O, S, 또는 NR7이고;
Y가 N 또는 CR6이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 (C5-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 (C1-C3)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 N 또는 CR6이고;
Y가 O, S, 또는 NR7이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 (C3-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 및 헤테로시클로알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 N 또는 CR6이고;
Y가 O, S, 또는 NR7이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 -NRaRb이고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 N 또는 CR6이고;
Y가 O, S, 또는 NR7이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 시클로헥실, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환되고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은
R이 수소 또는 메틸이고;
X가 N 또는 CR6이고;
Y가 O, S, 또는 NR7이고;
Z가 CR5이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3이 수소이고;
R4가 메틸 또는 염소이고;
R5가 (C5-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬- 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-이고, 이들 각각이 (C1-C3)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NR7이고; Y는 N 또는 CR6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 I에 따라 정의된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O 또는 S이고 Y가 N 또는 CR6인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O 또는 S이고 Y가 CR6인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O 또는 S이고 Y가 N인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 S이고 Y가 CR6인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II(a)>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 I에 따라 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서, Y는 O, S, 또는 NR7이고; X는 N 또는 CR6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 I에 따라 정의된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O 또는 S이고 X가 N 또는 CR6인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O 또는 S이고 X가 CR6인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O 또는 S이고 X가 N인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 S이고 X가 CR6인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 III(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III(a)>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 I에 따라 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00006
상기 식에서, X는 N 또는 CR6이고; Y는 N 또는 CR6이고; R1, R2, R3, R4, R6, 및 R8은 화학식 I에 따라 정의된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고 Y가 CR6인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CR6이고 Y가 N인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 CR6인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 N인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적 화합물은 다음을 포함한다:
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-이소프로폭시-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
5-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)티오펜-3-카르복스아미드;
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 3-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노프로필)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
(E)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 ((트랜스)-4-((E)-1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)시클로헥실)카르바메이트;
5-((E)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((E)-1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로필)티오펜-3-카르복스아미드;
(S)-(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
(R)-(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
5-(1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일리덴)프로필)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)비닐)티오펜-3-카르복스아미드;
2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
2-브로모-5-(디에틸아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복스아미드;
2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 3-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
tert-부틸 4-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
에틸 (4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)카르바메이트;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
5-([2,4'-비피페리딘]-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)티오펜-3-카르복스아미드;
(Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
(Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
(Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)헥스-2-엔-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(푸란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(푸란-2-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-2-(푸란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드; 및
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
전형적으로, 그러나 절대적이지는 않게, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 유리 염기의 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로의 처리 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로의 처리를 포함하는, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조할 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
제약상 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 측면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 이들 염, 예컨대 옥살산염 또는 트리플루오로아세테이트는 그들 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 염은 화학식으로 제시되는 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 본원에 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 본 발명은 본원에 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 I 및 하기에서 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에 유용한 것이다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I 및 이하의 화합물은 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제 (또한 제약 업계에서 담체 및/또는 희석제로서 지칭됨)를 포함하는 제약 조성물 (또한 제약 제제로서 지칭됨)을 추가로 제공한다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자 (즉, 환자)에게 해롭지 않다는 관점에서 허용되는 것이다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 수행할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여하였을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체의 한 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로의 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 수행할 수 있고, 제제 중에 부형제가 얼마나 많이 존재하는지 및 제제 중에 존재하는 다른 성분이 무엇인지에 따라 대안적 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 수많은 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 단위는 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 주어진 시간에 다수의 단위 투여 형태를 투여하여 목적하는 치료 유효 용량을 달성할 수 있도록 하는 치료 유효 용량의 분획을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 경우에, 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명의 제약 조성물은 또한 "급속-용해" 의약으로서의 투여를 위해 캔디, 웨이퍼 및/또는 혀 테이프 제제에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말 또는 과립은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 또한, 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 또는 비-젤라틴성 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 함께, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액을 습윤화하고, 체를 통해 밀어냄으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물 또는 염은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적합한 향미 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물 또는 염을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일, 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
본 발명에서, 정제 및 캡슐은 제약 조성물의 전달에 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합 (또는 혼화)하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 세포 증식 질환을 치료하는데 사용된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 상태는 암 (하기 추가로 논의됨), 자가면역 질환, 진균 장애, 관절염, 이식편 거부, 염증성 장 질환, 수술, 혈관성형술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 의학 절차 후 유발된 증식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서 세포는 과다 또는 과소 증식 상태 (비정상적 상태)에 있지 않을 수 있고, 여전히 치료를 필요로 하는 것으로 인지된다. 예를 들어, 상처 치유 동안, 세포는 "정상적으로" 증식될 수 있지만, 증식 증진이 바람직할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 이들 장애 또는 상태 중 어느 하나에 걸리거나 걸릴 세포 또는 개체에의 적용을 포함한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 특히, 종양, 예컨대 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 비롯한 암의 치료에 유용한 것으로 간주된다. 이들은 특히 전이성 또는 악성 종양의 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 성상세포종, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양 유형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 팽대부 암종, 담관암종; 골: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인되는 상태 중 어느 하나에 걸리거나 그와 관련된 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 특히 화합물의 활성 또는 배치 시간을 증진시킬 수 있는 작용제와 조합되거나 또는 공-투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 하나 이상의 다른 치료 방법의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 외과적 요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 방사선요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 유지 관리제 (예를 들어, 하나 이상의 항구토제)의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 화학요법제의 투여를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 항신생물제의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 개시내용의 EZH2 억제제가 그 자체로는 활성이 아니거나 유의하게 활성이 아니지만, 자립 요법으로서 활성일 수 있거나 활성이 아닐 수 있는 또 다른 요법과 조합되는 경우에 상기 조합이 유용한 치료 결과를 제공하는 것인 치료 요법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 EZH2 억제 화합물과, 암의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 화학요법 및 방사선 치료를 비롯한 추가의 활성 성분 또는 성분들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적 순차적 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성 성분 또는 성분들은 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 시 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되어 있거나 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시적이지 않은 경우에, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지 여부는 문제되지 않고, 예를 들어 하나의 화합물은 국소로 투여될 수 있고 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료할 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명에서 명시된 암의 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합이 약물 및 관여 암의 특정한 특성에 기초하여 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에서 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 아자시티딘 및 데시타빈; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전형적으로, 치료할 감수성 신생물에 대해 활성을 갖는 임의의 화학요법제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있되, 단 특정한 작용제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 임상적으로 상용성이다. 본 발명에서 유용한 전형적인 항신생물제는 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체; 레티노이드, 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 성장 또는 성장 인자 기능의 억제제, 혈관신생 억제제, 및 세린/트레오닌 또는 다른 키나제 억제제를 비롯한 신호 전달 경로 억제제; 시클린 의존성 키나제 억제제; 모노클로날, 백신 또는 다른 생물학적 작용제를 비롯한 안티센스 요법 및 면역요법제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뉴클레오시드 유사체는 데옥시뉴클레오티드 트리포스페이트로 전환되어 시토신 대신에 복제 중인 DNA로 혼입되는 화합물이다. DNA 메틸트랜스퍼라제는 변형된 염기에 공유적으로 결합되어 불활성 효소를 생성하고 DNA 메틸화를 감소시킨다. 뉴클레오시드 유사체의 예는 골수이형성 장애의 치료에 사용되는 아자시티딘 및 데시타빈을 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 피부 T-세포 림프종의 치료를 위한 보리노스타트를 포함한다. HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 염색질을 변형시킨다. 또한, 이들은 다수의 전사 인자 및 신호전달 분자를 비롯한 다양한 기질을 갖는다. 다른 HDAC 억제제가 개발 중에 있다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 바와 같은 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화 또는 생존이다. 본 발명에서 유용한 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스파티딜 이노시톨-3-OH 키나제, 미오이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신호 전달 경로 억제제는 상기 기재된 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
수용체 키나제 혈관신생 억제제도 또한 본 발명에서의 유용할 수 있다. VEGFR 및 TIE-2와 관련된 혈관신생의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의된다 (둘 다 수용체 티로신 키나제임). 다른 억제제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않지만 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 본 발명의 화합물과의 조합에서 유용한 것으로 판명될 수 있다. VEGFR 항체의 한 예는 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®)이다.
성장 인자 수용체의 여러 억제제가 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 압타머를 포함한다. 임의의 이들 성장 인자 수용체 억제제는 본원에 기재된 임의의 조성물 및 방법/용도에서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®)은 성장 인자 기능의 항-erbB2 항체 억제제의 예이다. 성장 인자 기능의 항-erbB1 항체 억제제의 한 예는 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™, C225)이다. 베바시주맙 (아바스틴®)은 VEGFR에 대해 지시된 모노클로날 항체의 예이다. 표피 성장 인자 수용체의 소분자 억제제의 예는 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®) 및 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®)는 PDGFR 억제제의 한 예이다. VEGFR 억제제의 예는 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), ZD6474, AZD2171, PTK787, 수니티닙 및 소라페닙을 포함한다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 상기 단백질의 해체가 억제되며 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는, 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 와니(Wani) 등 (J. Am. Chem, Soc., 93:2325 (1971))에 의해 최초로 단리되었으며, 이들은 화학적 방법 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특성화하였다. 그의 활성에 대한 하나의 메카니즘은 튜불린에 결합함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력과 관련이 있다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]. 일부 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토에 대해서는 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에서의 임상 용도 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Int. Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.)에 대해 승인을 받았다. 이는 피부에서의 신생물 (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀에 의한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM)를 초과하는 투여 지속기간과 관련하여 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 유발한다 (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린 N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물은, 주사액으로서 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 기 (유사분열)에서 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열이 중기에서 정지되어 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 갖지만, 주로 고환암 및 호지킨병을 비롯한 다양한 림프종; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 대해 지시되고, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종을 위한 치료 요법에서 유용하다다. 탈모증 및 신경학적 효과가 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(NAVELBINE)®)의 주사액으로서 상업적으로 입수가능한 비노렐빈, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 지시된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠아화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 유해한 생물학적 효과를 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다. 시스플라틴의 주요 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']은 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 지시된다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통한 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물은 주사액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 주사액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트는 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 BiCNU®로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종을 위해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 완화적 치료에 대해 지시된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드는 물질의 단일 바이알로서 DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 대해 지시되고, 호지킨병의 2차 치료에 대해 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 야기하여, 핵산의 통상적인 기능을 파괴함으로써 세포 사멸을 유발한다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 공지되어 있는 닥티노마이신은 주사가능한 형태로 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료에 대해 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 리포솜 주사가능한 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 또는 주사가능한 형태로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신, (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 주사가능한 형태로서 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 지시되지만, 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에도 유용한 성분이다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유도된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VP-16으로서 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증보다 심각한 경향이 있다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액으로서 부몬(VUMON)®으로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VM-26으로서 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유발할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S 기는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 야기하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다로 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 Ara-C로서 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내로의 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S 기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유발한다.
메르캅토퓨린, 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S 기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서의 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S 기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)는 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 S 기에서 및 G1/S 경계에 걸친 세포 진행의 차단에 의해 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합되어 지시되고, 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트, N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S 기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 비롯한 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 또는 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드는 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 유발되는 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 대해 지시된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 효과이다.
토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드는 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 캄프토테신의 유도체이며, 이는 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴가 재라이게이션되는 것을 방지한다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료에 대해 지시된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 함께, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가하여 정제 형성 다이에 의해 과립화될 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제약 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 조성물이 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 구체적으로 언급된 성분에 이외에도, 제약 조성물은 해당 제제의 유형과 관련된 기술분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 의도되는 수용자의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 속성, 및 투여 경로를 비롯한 수많은 인자에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 빈혈 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일에 0.001 내지 100 mg/수용자 체중 kg 범위, 적합하게는 1일에 0.01 내지 10 mg/체중 kg 범위일 것이다. 70 kg 성체 포유동물의 경우에, 1일당 실제량은 적합하게는 7 내지 700 mg일 것이고, 이러한 양은 1일에 단일 용량으로 주어질 수 있거나 또는 총 1일 용량이 동일하도록 1일에 다수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회) 하위-용량으로 주어질 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은 화학식 I의 화합물 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기에 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 고려된다.
정의
용어는 그의 용인되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것으로, 제한하려는 의도는 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"이 다른 치환기와 조합되어 "할로(C1-C4)알킬", "히드록시(C1-C4)알킬" 또는 "아릴(C1-C4)알킬-"과 같이 사용되는 경우에, 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티를 통한다. 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티의 하나 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 또는 상이할 수 있는1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼이다. 본 발명에서 유용한 "할로(C1-C4)알킬" 기의 예는 -CF3 (트리플루오로메틸), -CCl3 (트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 헥사플루오로이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유용한 "아릴(C1-C4)알킬-" 기의 예는 벤질 (페닐메틸), 1-메틸벤질 (1-페닐에틸), 1,1-디메틸벤질 (1-페닐이소프로필) 및 페네틸 (2-페닐에틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유용한 "히드록시(C1-C4)알킬" 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐" (또는 "알케닐렌")이 사용되는 경우에, 이는 명시된 개수의 탄소 원자 및 적어도 1개 및 최대 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 그 예는 에테닐 (또는 에테닐렌) 및 프로페닐 (또는 프로페닐렌)을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 적어도 1개 및 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에서 유용한 예시적인 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬"이 사용되는 경우에, 이는 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화, 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에서 유용한 예시적인 "(C3-C8)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 시클로알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 본 발명에서 유용한 예시적인 "(C3-C8)시클로알킬옥시-" 기는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 포화, 가교, 융합, 또는 스피로, 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예시적인 "(C6-C10)비시클로알킬" 기는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실, 비시클로[4.3.1]데실, 비시클로[2.2.0]헥실, 비시클로[3.1.0]헥실, 비시클로[3.2.0]헵틸, 비시클로[4.1.0]헵틸, 옥타히드로펜탈레닐, 비시클로[4.2.0]옥틸, 데카히드로나프탈레닐, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[4.4]노닐, 스피로[3.5]노닐 및 스피로[4.5]데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
"헤테로시클로알킬"은 N-옥시드, 황 옥시드, 및 디옥시드를 비롯하여 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화인 비-방향족, 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 본 발명에서 유용한 헤테로시클로알킬의 예시적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐, 옥타히드로-1H-인돌릴, 헥사히드로-1H-인돌릴, 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 헥사히드로-1H-이소인돌릴, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 아자스피로[4.5]데세닐, 아자스피로[5.5]운데카닐, 아자스피로[5.5]운데세닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐 및 1,5,9-트리아자시클로도데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화인 비-방향족, 1가 모노시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 본 발명에서 유용한 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,4-옥사티올라닐, 1,4-옥사티아닐 및 1,4-디티아닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬옥시-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 헤테로시클로알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 본 발명에서 유용한 헤테로시클로알킬옥시 기의 예시적인 예는 아지리디닐옥시, 아제티디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피라졸리디닐옥시, 피라졸리닐옥시, 이미다졸리디닐옥시, 이미다졸리닐옥시, 옥사졸리닐옥시, 티아졸리닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 디히드로푸라닐옥시, 1,3-디옥솔라닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 모르폴리닐옥시, 티오포르폴리닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 디히드로피라닐옥시, 1,3-디옥사닐옥시, 1,4-디옥사닐옥시, 1,3-옥사티올라닐옥시, 1,3-옥사티아닐옥시, 1,3-디티아닐옥시, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐옥시, 아자비시클로[3.2.1]옥틸옥시, 아자비시클로[3.3.1]노닐옥시, 아자비시클로[4.3.0]노닐옥시, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐옥시 및 1,5,9-트리아자시클로도데실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 휘켈 법칙(Hueckel's Rule)을 따르는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는, 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 기를 지칭한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 페난트리디닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "아릴"은 또한 방향족 탄화수소 라디칼의 각각의 가능한 위치 이성질체, 예컨대 1-나프틸, 2-나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 6-테트라히드로나프틸, 1-페난트리디닐, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐, 4-페난트리디닐, 7-페난트리디닐, 8-페난트리디닐, 9-페난트리디닐 및 10-페난트리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소(들), 및 N-옥시드를 비롯하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 기는 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 반면에, 폴리시클릭 헤테로아릴은 1 내지 8개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 10개의 구성원 원자를 함유할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 구성원 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 예시적인 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 푸라닐, 티오페닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 헤테로아릴 기는 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건(들) 둘 다를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 어구 "임의로 치환된" 또는 그의 변형은 1개 이상의 치환기로의, 다중 치환도를 포함하는 임의의 치환을 나타낸다. 상기 어구는 본원에 기재 및 도시된 치환과 중복되게 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 명시된 상태를 완화하고, 상태의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키고, 상태의 진행을 느리게하거나 제거하고, 이전에 앓았거나 또는 진단받았던 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 방지하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 발생시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 그의 범위 내에 포함한다. 요법에 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 제약 조성물로서 존재할 수 있다.
화합물 제조
약어
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
CHCl3 클로로포름
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
CuBr 브로민화구리 (I)
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ES 전기분무
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
h 시간
H2 수소 기체
HBr 브로민화수소산
HCl 염산
H2O 물
H2SO4 황산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
I2 아이오딘
In(OTf)3 인듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트
KOEt 포타슘 에톡시드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LiClO4 과염소산리튬
LiOH 수산화리튬
Me3OBF4 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트
MeOH 메탄올
MgCl2 염화마그네슘
MgSO4 황산마그네슘
min 분
MS 질량 분광측정법
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaBH3CN 소듐 시아노보로히드라이드
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NaCl 염화나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOAc 아세트산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOMe 소듐 메톡시드
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4OAc 아세트산암모늄
NH4OH 수산화암모늄
NIS N-아이오도숙신이미드
NMM N-메틸모르폴린
PCl5 오염화인
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf) [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
POCl3 포스포릴 클로라이드
PtO2 산화백금
RT 실온
SOCl2 티오닐 클로라이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
t-BuOH tert-부탄올
t-BuOK 포타슘 tert-부톡시드
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
Ti(OCH(CH3)2)4 티타늄(IV) 이소프로폭시드
TFA 트리플루오로아세트산
크산트포스 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)
Zn(OTf)2 아연 트리플루오로메탄술포네이트
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 구체적 화합물이 작업 실시예에서 제조된다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 감수성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 합성 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우에 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다 (문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons], 보호기와 관련하여 참조로 포함됨). 이들 기는 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 방법 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치해야 한다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 알콜을 구리 매개 반응을 통해 적절하게 치환된 4-브로모-티오펜-2-카르복실산 (또는 그의 위치이성질체)에 커플링시켜 알콕시-치환된 티오펜을 생성한다. 카르복실산을 적절하게 치환된 아민과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00007
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 4-브로모-티오펜-2-카르복실산 (또는 그의 위치이성질체)의 에스테르화로 상응하는 에스테르를 생성한다. 벤조페논 이민과의 팔라듐-매개 커플링 반응으로 아미노티오펜을 수득한다. 이어서, 적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤을 사용한 아미노 기의 환원성 알킬화로 치환된 아민을 수득한다. 에스테르의 비누화에 이어서 생성된 카르복실산과 적절하게 치환된 아민의 커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00008
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 티오펜-3-카르복실산 (또는 그의 위치이성질체)의 에스테르화로 상응하는 에스테르를 생성한다. 적절하게 치환된 무수물 (또는 아실클로라이드)을 사용한 인듐-매개 아실화 반응으로 5-아실티오펜을 수득한다. 케톤을 환원시키고, 이어서 티오닐클로라이드를 사용하여 알콜을 상응하는 클로라이드로 전환시킨 후, 적절하게 치환된 아민 (또는 알콜)으로 대체하여, 치환된 유도체를 수득한다. 에스테르의 비누화에 이어서 생성된 카르복실산과 적절하게 치환된 아민의 커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00009
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 4 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 4-티오펜-3-카르복실레이트의 니트로화에 이어서 니트로 기의 환원으로 상응하는 아미노티오펜을 생성한다. 이어서, 적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤을 사용한 아미노 기의 환원성 알킬화로 치환된 아민을 수득한다. 티오펜 고리 상에서의 브로민화로 상응하는 브로모티오펜을 수득한다. 에스테르의 비누화에 이어서 생성된 카르복실산과 적절하게 치환된 아민의 커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 4: 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00010
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 5 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 4-티오펜-3-카르복실레이트의 아이오딘화로 상응하는 요오드티오펜을 생성한다. 적절하게 치환된 알데히드의 구리-매개 커플링에 이어서 생성된 알콜의 산화로 상응하는 티오펜-케톤을 수득한다. 비티히(Wittig) 올레핀화에 이어서 이중 결합의 환원으로 상응하는 치환된 티오펜을 생성한다. 에스테르의 비누화에 이어서 생성된 카르복실산과 적절하게 치환된 아민의 커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5: 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00011
대안적으로, 반응식 5로부터의 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 6 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 카르복실산을 그의 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환시키고, 이어서 알킬 그리냐르(Grignard) 시약으로 처리하여 상응하는 치환된 케톤을 생성한다. 비닐트리플레이트의 형성에 이어서 적절하게 치환된 티오펜보로네이트와의 팔라듐-매개 교차-커플링으로 상응하는 치환된 티오펜을 생성한다. 이중 결합의 환원에 이어서 에스테르의 비누화 및 생성된 카르복실산과 적절하게 치환된 아민의 커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 6: 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00012
실험
하기 가이드라인이 본원에 기재된 모든 실험 절차에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 오븐-건조된 유리제품을 사용하여 질소의 양압 하에 수행하였다. 지정된 온도는 외부 온도 (즉, 조 온도)이고, 대략적이다. 공기 및 수분-감수성 액체는 시린지를 통해 옮겼다. 시약은 입수한 대로 사용하였다. 사용된 용매는 판매업체에 의해 "무수"로서 열거된 것들이었다. 용액 중의 시약에 대해 열거된 몰농도는 대략적이고, 상응하는 표준에 대한 사전 적정 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 교반 막대에 의해 교반하였다. 달리 나타내지 않는 한, 가열은 실리콘 오일을 함유하는 가열 조를 사용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 조사 (2.45 GHz에서 0 - 400 W)에 의해 수행된 반응은 바이오타지(Biotage) 마이크로웨이브 EXP 바이알 (0.2 - 20 mL) 및 격막 및 캡이 장착된 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)™ 2.0 기기를 사용하여 수행하였다. 조사 수준은 용매에 기초하여 사용하였고 (즉, 고, 중, 저), 이온 전하는 판매업체의 설명서에 기초하였다. 온도를 -70℃ 미만으로 냉각시키는 것은 드라이 아이스/아세톤 또는 드라이 아이스/2-프로판올을 사용하여 수행하였다. 건조제로서 사용된 황산마그네슘 및 황산나트륨은 무수 등급의 것이었고, 상호교환가능하게 사용되었다. "진공 하에" 또는 "감압 하에" 제거되는 것으로 기재된 용매는 회전 증발에 의해 수행되었다.
정제용 정상 실리카 겔 크로마토그래피는 레디셉(RediSep) 또는 이스코(ISCO) 골드 실리카 겔 카트리지 (4 g-330 g)가 장착된 텔레다인 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Teledyne ISCO CombiFlash Companion) 기기, 또는 SF25 실리카 겔 카트리지 (4 g - 3-00g)가 장착된 아날로직스(Analogix) IF280 기기, 또는 HP 실리카 겔 카트리지 (10g - 100g)가 장착된 바이오타지 SP1 기기를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 역상 HPLC에 의한 정제는 고체 상으로서 YMC-팩 칼럼 (ODS-A 75x30mm)을 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 25mL/분 A (CH3CN-0.1% TFA): B (물-0.1% TFA), 10-80% 구배 A (10분)의 이동상을 214 nM에서의 UV 검출과 함께 사용하였다.
PE 사이엑스(PE Sciex) API 150 단일 사중극자 질량 분광계 (PE 사이엑스, 캐나다 온타리오주 톤힐)를 양성 이온 검출 모드에서 전기분무 이온화를 사용하여 작동시켰다. 네뷸라이징된 기체를 제로 공기 발생기 (발스톤 인크.(Balston Inc.), 미국 매사추세츠주 하버힐)로부터 발생시키고, 65 psi에서 전달하였고, 커튼 기체는 50 psi에서 듀어(Dewar) 액체 질소 용기로부터 전달된 고순도 질소였다. 전기분무 바늘에 적용된 전압은 4.8 kV였다. 오리피스를 25V로 설정하고, 질량 분광계를 0.2 amu의 단계 질량을 사용하여 0.5회 스캔/초의 속도로 스캐닝하고, 프로파일 데이터를 수집하였다.
방법 A, LCMS. 발코(Valco) 10-포트 주사 밸브 내로 주사를 수행하는 해밀턴(Hamilton) 10 uL 시린지가 장착된 CTC PAL 오토샘플러 (립 테크놀로지스(LEAP Technologies), 노스캐롤라이나주 카버러)를 사용하여 샘플을 질량 분광계에 도입하였다. HPLC 펌프는 0.3 mL/분으로 3.2분 내 선형 구배 4.5% A → 90% B 및 0.4분 유지로 작동하는 시마즈(Shimadzu) LC-10ADvp (시마즈 사이언티픽 인스트루먼츠(Shimadzu Scientific Instruments), 메릴랜드주 콜럼비아)였다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 아쿠아실(Aquasil) (C18)이고, 칼럼 치수는 1 mm x 40 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의하였다.
방법 B, LCMS. 대안적으로 LC/MS를 갖는 애질런트(Agilent) 1100 분석용 HPLC 시스템을 사용하였고, 1 mL/분으로 2.2분 내 선형 구배 5% A → 100% B 및 0.4분 유지로 작동시켰다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 3.5 um 입자 크기를 갖는 조르박스 (C8)이고, 칼럼 치수는 2.1 mm x 50 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의하였다.
방법 C, LCMS. 대안적으로, (50 x 4.6 mm, 5μm)의 모세관 칼럼이 장착된 MDSSCIEX API 2000을 사용하였다. HPLC는 칼럼 조르박스 SB-C18 (50 x 4.6 mm, 1.8 μm)이 장착된 애질런트-1200 시리즈 UPLC 시스템 상에서 CH3CN: NH4OAc 완충제로 용리시키면서 수행하였다. 반응은 마이크로웨이브 (CEM, 디스커버(Discover))에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 재처리에 사용되는 ACD 스펙트(Spect) 매니저 v. 10과 함께, 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400 MHz 기기를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. 나타낸 다중도는 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, quint=오중선, sxt=육중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선 등이고, br은 넓은 신호를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 NMR은 DMSO-d6에서의 것이다.
분석용 HPLC: 생성물을 애질런트 1100 분석용 크로마토그래피 시스템에 의해 4.5 x 75 mm 조르박스 XDB-C18 칼럼 (3.5 um)으로, 2 mL/분으로 H2O (0.1% 포름산) 중 5% CH3CN (0.1% 포름산) → 95% CH3CN (0.1% 포름산)의 4분 구배 및 1분 유지를 사용하여 분석하였다.
중간체
중간체 1
3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00013
Pd/C (10%) (3.24 g)를 2 L 건조 파르(Parr) 병에 채우고, 소량의 AcOH를 첨가하였다. 다음에, 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (30 g, 202.7 mmol), NaOAc (30.75 g, 375.0 mmol), PtO2 (0.218 g), 및 AcOH (1 L)를 첨가하였다. 병을 마개를 막고, 파르 장치에 두고, H2 (100 psi)의 분위기 하에 2일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 진한 HCl 150 mL로 처리하고, 형성된 고체를 여과하였다. 황색 여과물을 농축시켰다. 조 화합물에 진한 HCl 30 mL 및 EtOH 150 mL를 첨가하고, 내용물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 차가운 EtOH, Et2O로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 36 g으로서 수집하였다. 이 배치를 보다 소규모로 제조한 다른 배치들과 합하고, Et2O로 연화처리하여 순수한 표제 화합물 51 g을 수득하였다.
Figure pct00014
중간체 2
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00015
질소 유입구가 장착된 건조된 500 mL 파르 병에 NaOAc (1.502 g, 18.30 mmol), 10% Pd/C (1.579 g, 0.742 mmol), PtO2 (0.011 g, 0.049 mmol) 및 촉매가 습윤해지도록 소량의 AcOH를 질소 스트림 하에 첨가하였다. 다음에, 2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (2.0 g, 9.89 mmol)에 이어서 AcOH (175 mL)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 내용물을 밀봉하고, 파르 진탕기에 두고, 40 psi의 H2에서 약 6시간 동안, H2 압력을 20 내지 40 psi로 유지하면서 (용기를 2회 재충전함) 반응시켰다. 용기를 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 필터 패드를 추가로 소량의 AcOH로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 45분 동안 건조시켰다. 고체를 진한 HCl (12 mL) 중에 현탁시키고, 교반하고, 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 수집된 고체를 진한 HCl (2 mL) 중에 현탁시키고, EtOH (13 mL)로 희석하였다. 내용물을 교반하고, 약 0℃ (동결기)에서 30분 동안 보관하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 차가운 EtOH (5 mL)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켜 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드 (0.95 g, 40%)를 수득하였다.
Figure pct00016
중간체 3
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논
Figure pct00017
a) 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
t-BuOK (20 g, 178 mmol) 및 시아노아세트아미드 (16.5 g, 196 mmol)를 함유하는 DMSO (300 mL)의 용액에 (3E)-3-헵텐-2-온 (20 g, 178 mmol)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 t-BuOK (60 g, 534 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 산소의 분위기 하에 추가로 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 4 부피의 H2O에 이어서 5 부피의 4 N HCl을 천천히 첨가하여 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (10 g, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00018
b) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (3 g, 17 mmol)의 빙조 냉각된 THF (100 mL) 용액에 NaBH4 (1.5 g, 39.2 mmol) 및 I2 (4.3 g, 17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6 N HCl (1 mL)의 느린 첨가에 의해 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-(아미노메틸)-4-시클로헥실-6-메틸-2(1H)-피리디논을 고체 (1.2 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00019
중간체 4
3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure pct00020
a) 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00021
CHCl3 (100 mL) 중 PCl5 (18.03 g, 87 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (8.07 mL, 87 mmol)에 이어서 4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (10 g, 66.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 출발 물질이 (LCMS에 의해) 소멸될 때까지 72℃에서 가열하였다. 반응 부피를 진공 하에 약 1/2로 감소시켰고, 상기 시점에 혼합물을 격렬하게 교반하면서 얼음/물에 부었다. 1시간 동안 혼합물 상에 질소 스트림 처리하여 휘발성 물질을 제거하고, 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 단리된 고체 (9.7 g)를 EtOH (97 mL)로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 가온한 다음, 1시간 동안 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (4.37 g, 18.15 mmol, 27.2% 수율, 추정 70% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00022
b) 4-클로로-2-메톡시-6-메틸니코티노니트릴
Figure pct00023
DCM (100 mL) 중 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (2.96 g, 17.56 mmol)의 교반 현탁액에 Me3OBF4 (3.25 g, 21.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 1 N NaOH/빙수 (150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 ~20분 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 톨루엔 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 40 g 및 80 g 실리카 칼럼; 구배 B: 5-40%; A: 헵탄, B: EtOAc)로 2회 정제하여 4-클로로-2-메톡시-6-메틸니코티노니트릴 (1.10 g, 5.90 mmol, 33.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
c) 2,4-디메톡시-6-메틸니코티노니트릴
Figure pct00025
MeOH (10 mL) 중 4-클로로-2-메톡시-6-메틸니코티노니트릴 (1.10 g, 6.02 mmol)의 현탁액에 NaOMe (MeOH 중 0.5 M, 48.2 mL, 24.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 환류 하에 가열하였다 (현탁액이 천천히 용해됨). 반응물을 빙조에서 5분 동안 냉각시키고, 이어서 AcOH (1.379 mL, 24.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 백색 고체를 물로 희석하여 슬러리를 형성하고, 포화 NaHCO3 (1-2 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 소량의 물로 세척하여 2,4-디메톡시-6-메틸니코티노니트릴 (1.03 g, 5.66 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00026
d) tert-부틸 ((2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00027
MeOH (25 mL) 및 THF (25 mL) 중 2,4-디메톡시-6-메틸니코티노니트릴 (1.03 g, 5.78 mmol)의 용액에 TEA (4.03 mL, 28.9 mmol) 및 Boc2O (4.03 mL, 17.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H-큐브 반응기 (라니 니켈 카트리지, 1 mL/분, 40 psi)에 넣고, 40℃에서 24시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼; B의 구배: 8-75%; A:헵탄; B: EtOAc)에 의해 정제하여, (Et2O로 연화처리한 후) tert-부틸 ((2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (950 mg, 3.23 mmol, 55.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
e) 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure pct00029
1,4-디옥산 중 4 M HCl (10.09 ml, 40.4 mmol) 중 tert-부틸 ((2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.95 g, 3.36 mmol)의 용액을 90℃에서 출발 물질이 (LCMS에 의해) 소모될 때까지 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOH (15 mL)로 처리하였다. 백색 고체가 침전하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 TBME로 처리하고, 농축시켜 (2x) 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (638mg, 2.96 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00030
중간체 5
3-(아미노메틸)-1,4,6-트리메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure pct00031
건조된 500 mL 파르 병을 NaOAc (1.871 g, 22.81 mmol), Pd/C (1.968 g, 0.925 mmol) 및 PtO2 (0.014 g, 0.062 mmol)로 채웠다. 소량의 AcOH를 첨가하여 촉매를 습윤시켰다. 1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (2.0g, 12.33 mmol)을 AcOH (175 mL) 중에 용해시켰다 [주: 완전한 용해를 달성하기 위해 가열이 필요하였다]. 따뜻한 용액을 파르 병에 첨가하였다. 시약 전달 동안 파르 병을 질소 하에 유지하였다. 반응 혼합물을 40 psi의 H2에서 약 1시간 동안 진탕시켰다. 교반을 멈추고, 혼합물을 H2 (40 psi) 하에 밤새 정치시켰다. 다음 날 H2 소모가 중지될 때까지 진탕을 개시하였다. 교반을 멈추고, 혼합물을 H2 (40 psi) 하에 1시간 동안 정치시켰고, 상기 시점에 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 소량의 AcOH로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 진한 HCl (12 mL) 중에 용해시켰다. 고체 NaCl을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 진한 HCl (1 mL) 중에 용해시키고, EtOH (13 mL)로 추가로 희석하였다. 플라스크를 긁어내고 냉각시켜 백색 고체를 수득하였다. 혼합물을 동결기에서 30분 동안 냉각시켰고, 상기 시점에 이를 여과하고, 고체를 차가운 EtOH (5 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 진공 (45℃) 하에 건조시켜 3-(아미노메틸)-1,4,6-트리메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드 (1.10g, 5.43 mmol, 44.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00032
중간체 6
메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00033
실온에서 질소 하에 THF (50 mL) 중 3-브로모-4-메틸티오펜 (25 g, 141 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (THF 중 1.3 N, 120 mL, 156 mmol)을 적가하였다. 반응물을 24시간 동안 유지하였고, 상기 시점에 이를 -78℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (12 mL, 155 mmol)로 한 번에 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (300 mL)에 첨가하고, 60분 동안 교반하였다 (수성 상은 백색 현탁액을 함유함). 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 백색 현탁액을 함유하는 수성 상을 제거하였다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 (3 내지 2 mmHg) 단형 증류시켰다. 주요 분획을 55 내지 65℃에서 (오일 조 75 내지 90℃) 증류시켰고, 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (15.3 g, 98 mmol, 69.4% 수율)를 투명한 액체 (LCMS에 의해 94% 순도)로서 함유하였다. 초기 분획 (3.2 g, 20.48 mmol, 14.5%)은 LCMS에 의해 88% 순도였다.
Figure pct00034
중간체 7
메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00035
a) 메틸 4-메틸-5-니트로티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00036
Ac2O (82 mL, 864 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 질산 (38.6 mL, 864 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 유지하였고, 상기 시점에 다시 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 Ac2O (82 mL, 864 mmol) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (15 g, 96 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 빙수 (800 mL)에 부었다. 고체를 여과하고, 물 (300 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 메틸 4-메틸-5-니트로티오펜-3-카르복실레이트 (20 g, 94 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00037
b) 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00038
EtOAc (350 mL) 중 메틸 4-메틸-5-니트로티오펜-3-카르복실레이트 (10 g, 49.7 mmol)의 용액을 N2 하에 탈기시켰다. 용액에 10% Pd/C (습윤 데구사(Degussa), 13.22 g, 12.43 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸실란 (35.7 mL, 224 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다 (H2 발생). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 M HCl (2 x 50 mL)로 추출하였다. 산성 용액을 6 M NaOH (pH~8.5까지)로 중화시키고, Et2O (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5.2 g, 28.9 mmol, 58.1% 수율)를 황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00039
중간체 8
메틸 5-(에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00040
a) 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00041
MeOH (100 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.28 g, 7.48 mmol)의 용액에 Boc2O (6.08 ml, 26.2 mmol)에 이어서 TEA (3.65 ml, 26.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 Boc2O (2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 생성된 오일을 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtAOc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.25 g, 4.38 mmol, 58.5% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00042
b) 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00043
무수 DMF (50 ml) 중 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.25 g, 4.61 mmol)의 냉각된 (5℃) 용액에 60% NaH (0.276 g, 6.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 에틸 아이오다이드 (0.447 ml, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 (빙조에서) 3시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 포화 NH4Cl 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.28 g, 4.06 mmol, 88% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00044
c) 메틸 5-(에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00045
CHCl3 (20 mL) 중 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.1 g, 3.67 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (100 mL)와 1 M Na2CO3 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 5-(에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (920 mg, 4.39 mmol, 119% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 9
(E)-1-(트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00047
a) tert-부틸 ((트랜스)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00048
DCM (30 mL) 중 (트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산 (2.0 g, 8.22 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.9 g, 9.23 mmol), 및 HOAt (1.2 g, 8.82 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (1.6 mL, 9.16 mmol) 및 EDC 유리 염기 (1.5 g, 9.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 80 g, 헥산 중 30 → 70% EtOAc) (UV 음성)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((트랜스)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실)카르바메이트 (2.05 g, 7.16 mmol, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
b) tert-부틸 ((트랜스)-4-프로피오닐시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00050
질소 하에 THF (15 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실)카르바메이트 (1.0 g, 3.49 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 에틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 4.5 mL, 9.0 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 유지하였고, 상기 시점에 이를 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 8 0g, 헥산 중 10 → 35% EtOAc) (UV 음성)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((트랜스)-4-프로피오닐시클로헥실)카르바메이트 (0.77 g, 3.02 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
c) (E)-1-(트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00052
질소 하에 THF (15 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-프로피오닐시클로헥실)카르바메이트 (0.7 g, 2.74 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 5.5 mL, 5.50 mmol)를 적가하였다. 반응물이 불균질해졌다 (백색 현탁액). 45분 후, THF (5 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (1.1 g, 3.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 (반응물이 천천히 균질해짐), 이어서 빙조에서 0℃로 가온되도록 하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 40 g, 헥산 중 5 → 20% EtOAc) (UV 음성)에 의해 정제하여 (E)-1-(트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.93 g, 2.401 mmol, 88% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 진공 하에 백색 고체로 응고시켰다. 1H NMR에서 단일 올레핀계 양성자가 나타났고, 이는 화학적 이동을 기초로 하여 E-올레핀인 것으로 추정되었다.
Figure pct00053
중간체 10
메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00054
a) 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00055
DMF (50 mL) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5.0 g, 32.0 mmol)의 용액에 NIS (12.5 g, 55.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스(Analogix), SF25-60 g, 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (7.89 g, 28.0 mmol, 87% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
b) 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00057
THF (15 mL) 중 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.54 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (70 mg, 0.368 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 NaH (광유 중 60%, 213 mg, 5.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물에 THF 중 1 N 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.32 mL, 5.32 mmol)의 용액을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. LCMS에서 출발 브로마이드의 부재, 79% 목적 보로네이트 + 보론산, 및 20% 데스-브로모 티오펜이 나타났다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 여과하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 40 g, 헥산 중 10 → 100% DCM)에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (550 mg, 1.949 mmol, 55.0% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 진공 하에 왁스상 백색 고체로 응고시켰다. 반응을 5.0 g, 17.72 mmol 규모로 반복하여 상기와 동일한 추가의 (1.44 g, 5.10 mmol, 28.8%) 생성물을 수득하였다.
Figure pct00058
중간체 11
메틸 5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00059
MeOH (4 mL) 중 메틸 5-(1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (2.9 g, 7.33 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (30 mL, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 증발 건조시키고, MeOH (2x) 및 n-헥산/DCM (1회)과 함께 재증발시키고, 진공 하에 건조시켜 아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
상기로부터 수득한 고체를 EtOH (75 mL) 중에 용해시키고, 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 6.0 mL, 81 mmol) 및 NaOAc (0.65 g, 7.92 mmol)로 처리하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NaBH(OAc)3 (6.3 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시키고, DCM 중에 녹이고, 1 N Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스®, 이스코® 레디셉 Rf 골드 80 g, DCM 중 4 → 16% NH4OH/MeOH)에 의해 정제하여 메틸 5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (2.17 g, 6.71 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
라세미체를 정제용 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak)® AD-H, 5 마이크로미터, 50 mm x 250 mm, 250 nm UV 흡수, 100 mL/분, 22℃, MeOH 중 0.1% 이소프로필아민)에 의해 분해하여, C*에서의 미지의 절대 배위를 갖는 정제된 거울상이성질체를 수득하였다.
(+)-메틸 5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트에 대한 데이터. [α]D = +28.0° (메탄올, c = 0.5, 24℃).
(-)-메틸 5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트에 대한 데이터. [α]D = -27.6° (메탄올, c = 0.5, 24℃).
실시예
실시예 1
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-이소프로폭시-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00061
이소프로필 알콜 (3.49 mL, 45.2 mmol) 및 DMF (20 mL)의 냉각된 (빙조) 용액에 60% NaH (1.809 g, 45.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 빙조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 상기 시점에 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (1.0 g, 4.52 mmol) 및 CuBr (0.162 g, 1.131 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 잘 교반한 다음, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음/포화 NH4Cl에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 조 4-이소프로폭시-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 고체로서 수득하였다.
DMF (25 mL) 중 조 4-이소프로폭시-3-메틸티오펜-2-카르복실산, 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드 (1.130 g, 5.99 mmol), HOAt (0.816 g, 5.99 mmol), 및 EDC (1.149 g, 5.99 mmol)의 혼합물에 NMM (2.196 mL, 19.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 빙수 (250 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼; B의 구배: 5-65%, A: DCM, B: CHCl3 중 10% (MeOH 중 2 M NH3))에 의해 정제하였다. 잔류물을 추가로 정제용 HPLC (길슨(Gilson); B의 구배: 10-65%, A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 몇 방울의 NH4OH를 첨가하였다. 용액을 실리카의 패드를 통해 여과하고, CHCl3 (60 mL) 중 10% (MeOH 중 2 M NH3)으로 세척하였다. 용액을 농축시키고, TBME와의 증발로부터 잔류물을 응고시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-이소프로폭시-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (7 mg, 0.411%)를 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 2
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00063
a) 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00064
MeOH (75 mL) 중 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (5.0 g, 22.62 mmol)의 용액에 H2SO4 (6.03 mL, 113 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 1 N HCl로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH/물 (9/1)로부터 침전하였다. 백색 고체를 진공 하에 건조시켜 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (4.5 g, 76%)를 수득하였다.
Figure pct00065
b) 메틸 4-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00066
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (2.0 g, 8.51 mmol), Cs2CO3 (5.54 g, 17.01 mmol), 벤조페논 이민 (2.141 mL, 12.76 mmol), 1,4-디옥산 (7 mL), 및 톨루엔 (7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하였으며, 상기 시점에 이것을 크산트포스 (0.984 g, 1.701 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.779 g, 0.851 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (배리안(Varian) 971FP, 0-20% EtOAc/헥산, SF25-40g, 9분)에 의해 정제하여 조 이민 중간체를 황색 오일로서 수득하였다.
MeOH (20 mL) 중 조 잔류물에 NaOAc (3.49 g, 42.5 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.365 g, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 0.1 N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (길슨; 5-55% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x30 mm ID S-5 um)에 의해 정제하고, 0.1 N NaOH로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축시켜 메틸 4-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (930 mg, 60.0%)를 유성 반고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
c) 메틸 4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00068
DCE (10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (540 mg, 3.15 mmol)의 용액에 AcOH (0.361 mL, 6.31 mmol) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (347 mg, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 NaBH(OAc)3 (2674 mg, 12.62 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 아세트알데히드 (0.214 mL, 3.78 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (~100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (배리안 971IF, 0-100% EtOAc/헥산, SF25-40g)에 의해 정제하여 메틸 4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (700 mg, 74.4%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00069
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00070
MeOH 중 메틸 4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.529 mmol)의 용액에 5 N NaOH (0.635 mL, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 6 N HCl (0.529 mL, 3.18 mmol)로 희석하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켰다.
DMSO (5 mL) 중 조 잔류물의 용액에 NMM (0.291 mL, 2.65 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (97 mg, 0.635 mmol), EDC (203 mg, 1.059 mmol), HOBt (162 mg, 1.059 mmol), 및 추가의 NMM (0.291 mL, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 유지하였으며, 상기 시점에 이것을 역상 HPLC (길슨; 5-50% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75x30 mm ID S-5 um)에 의해 정제하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 0.1 N NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켜, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (100 mg, 44.5%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 3
5-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00072
a) 메틸 5-클로로-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00073
CH3CN (10 mL) 중 메틸 4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.764 mmol)의 용액에 NCS (353 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 10% Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (배리안 971, 0-20% EtOAc/헥산, SF25-40g, 9분)에 의해 정제하여 메틸 5-클로로-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (350 mg, 59.3%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00074
b) 5-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00075
MeOH 중 메틸 5-클로로-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.472 mmol)의 용액에 5 N NaOH (0.566 mL, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 6 N HCl (0.472 mL, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켰다.
DMSO (5 mL) 중 조 물질의 용액에 NMM (0.259 mL, 2.360 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (86 mg, 0.566 mmol)에 이어서 EDC (181 mg, 0.944 mmol), HOBT (145 mg, 0.944 mmol), 및 추가의 NMM (0.259 mL, 2.360 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 길슨 HPLC (10-80% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼, 75 x 30 mm, ID S-5 um, 12 nM 칼럼, 7분)에 의해 직접 정제하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기부를 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켜 5-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (130 mg, 59.7%)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 4
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00077
a) 메틸 4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00078
DCE (10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (215 mg, 1.256 mmol)의 용액에 AcOH (0.144 mL, 2.51 mmol) 및 4-(디메틸아미노)시클로헥사논 (195 mg, 1.381 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 NaBH(OAc)3 (1065 mg, 5.02 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 상기 시점에 아세트알데히드 (0.085 mL, 1.507 mmol) 및 추가의 NaBH(OAc)3 (1065 mg, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (10-90% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x 30 mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼)에 의해 정제하여 2종의 생성물 (시스 및 트랜스 부분입체이성질체)을 수득하였다.
보다 빠르게 진행하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 0.1 N NaOH/염수 사이에 분배하고, 유기부를 농축시켜 메틸 4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (140 mg, 34.4%)를 수득하였다. 분석용 HPLC (애질런트(Agilent) 1100 시리즈, 5-95% MeCN/H2O + 각각의 이동상 중 0.1% TFA, 254 nm, 5분)는 95% 순도 (체류 시간 1.87분)를 나타내었다.
Figure pct00079
보다 천천히 진행하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 0.1 N NaOH/염수 사이에 분배하고, 유기부를 농축시켜 메틸 4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (110 mg, 27.0%)를 수득하였다. 분석용 HPLC (애질런트 1100 시리즈, 5-95% MeCN/H2O + 각각의 이동상 중 0.1% TFA, 254 nm, 5분)는 95% 순도 (체류 시간 2.42분)를 나타내었다.
Figure pct00080
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00081
MeOH 중 메틸 4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (140 mg, 0.431 mmol)의 용액에 5 N NaOH (0.518 mL, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였고, 상기 시점에 6 N HCl (0.431 mL, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켰다.
DMSO (5 mL) 중 조 잔류물의 용액에 NMM (0.237 mL, 2.157 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (79 mg, 0.518 mmol)에 이어서 EDC (165 mg, 0.863 mmol), HOBT (132 mg, 0.863 mmol), 및 추가의 NMM (0.237 mL, 2.157 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 역상 길슨 HPLC (10-60% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x 30mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼)에 의해 직접 정제하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 0.1N NaOH 사이에 분배하였다. 유기부를 농축시키고, DCM으로 희석하고, 농축시키고, 헥산으로 희석하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (80 mg, 0.169 mmol, 39.2%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 5
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00083
MeOH 중 메틸 4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.339 mmol)의 50 용액에 5 N NaOH (0.407 mL, 2.034 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였고, 상기 시점에 6 N HCl (0.339 mL, 2.034 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켰다.
DMSO (5 mL) 중 조 잔류물의 용액에 NMM (0.186 mL, 1.695 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (61.9 mg, 0.407 mmol)에 이어서 EDC (130 mg, 0.678 mmol), HOBT (104 mg, 0.678 mmol), 및 추가의 NMM (0.186 mL, 1.695 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 역상 길슨 HPLC (10-60% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x 30 mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼)에 의해 직접 정제하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 0.1N NaOH 사이에 분배하였다. 유기부를 농축시키고, DCM으로 희석하고, 농축시키고, 헥산으로 희석하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.107 mmol, 31.5%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 6
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00085
a) 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00086
실시예 2c의 일반적 절차에 따라, 상업적으로 입수가능한 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (750 mg, 89%)로 전환시켰다.
Figure pct00087
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00088
실시예 2d의 일반적 절차에 따라, 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 백색 고체로서의 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (210 mg, 70%)로 전환시켰다.
Figure pct00089
실시예 7 및 8
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (실시예 7) 및 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (실시예 8)
Figure pct00090
a) 메틸 5-((-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00091
DCE (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (290 mg, 1.694 mmol)의 용액에 AcOH (0.194 mL, 3.39 mmol) 및 4-(디메틸아미노)시클로헥사논 (263 mg, 1.863 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 NaBH(OAc)3 (1436 mg, 6.78 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 상기 시점에 아세트알데히드 (0.115 mL, 2.03 mmol) 및 추가의 NaBH(OAc)3 (359 mg, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 및 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드의 혼합물 (590 mg, 1.81 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00092
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00093
MeOH 중 메틸 5-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (590 mg, 1.81 mmol)의 조 용액에 5 N NaOH (2.18 mL, 10.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였고, 상기 시점에 6 N HCl (1.81 mL, 10.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켰다.
DMSO (10 mL) 중 상기로부터의 조 잔류물의 용액에 NMM (1.00 mL, 9.09 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (332 mg, 2.18 mmol)에 이어서 EDC (697 mg, 3.64 mmol), HOBT (555 mg, 3.64 mmol), 및 추가의 NMM (1.00 mL, 9.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 역상 길슨 HPLC (5-80% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x 30mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼)에 의해 직접 정제하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 0.1N NaOH 사이에 분배하였다. 유기부를 농축시키고, DCM으로 희석하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (440 mg)를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
혼합물을 HPLC (길슨; IC 20 x 250 mm 칼럼; 20 mL/분; 30:70 MeOH:CH3CN, 0.1% 이소프로필아민 함유)에 의해 추가로 정제하고, 이성질체를 분리하였다. 피크 1 (체류 시간 = 7.3분) 분획을 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (실시예 7; 65 mg, 7.64%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
Figure pct00095
추가의 NMR 실험 (NOE)에서 시스-입체화학이 확인되었다.
피크 2 (체류 시간 = 9.5분) 분획을 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (실시예 8; 210 mg, 24.68%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
Figure pct00097
추가의 NMR 실험 (NOE)에서 트랜스-입체화학이 확인되었다.
실시예 9
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00098
교반용 막대가 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (202 mg, 1.000 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (225 mg, 1.200 mmol), HOAT (272 mg, 2.000 mmol), EDC (383 mg, 2.000 mmol)에 이어서 DMSO (5 mL)를 도입하였다. 내용물은 담갈색이었고, 불균질하였다. 반응 혼합물에 NMM (0.440 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 20시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 내용물을 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 반응물을 진공 여과하여 담갈색 고체 및 황색빛 여과물을 수득하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (280 mg, 83% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 10
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00100
a) 에틸 5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00101
EtOH (20 mL) 중 ((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)히드라진 디히드로클로라이드 (1 g, 4.92 mmol) 및 (E)-에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (1.834 g, 9.85 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (배리안 971IF, 0-100% EtOAc/헥산, SF25-40g, 25분)에 의해 정제하여 에틸 5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.785 mmol, 15.94% 수율)를 오일로서 수득하였다. 불순한 분획을 개별적으로 증발시켜 추가의, 덜 순수한 생성물 (750 mg)을 수득하였다.
Figure pct00102
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00103
MeOH 중 에틸 5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.872 mmol)의 용액에 5 N NaOH (1.046 mL, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 8시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 6 N HCl (0.872 mL, 5.23 mmol)로 희석하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 다시 농축시켰다.
DMSO (5 mL) 중 조 잔류물의 용액에 NMM (0.479 mL, 4.36 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (159 mg, 1.046 mmol), EDC (201 mg, 1.046 mmol), HOBT (160 mg, 1.046 mmol) 및 추가의 NMM (0.479 mL, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 유지하였으며, 상기 시점에 이것을 역상 HPLC (길슨; 5-55% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75x30 mm ID S-5 um)에 의해 정제하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (55 mg, 0.146 mmol, 16.72% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
추가의 NMR 연구 (NOE)에서 지정된 구조가 확인되었다.
실시예 11
tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
DMSO (2 mL) 및 DMF (4 mL) 중 실시예 2c 및 2d의 일반적 절차에 따라 (출발 물질로서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 사용) 제조한 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (200 mg, 0.543 mmol)의 용액에 EDC (125 mg, 0.651 mmol)에 이어서 HOBT (100 mg, 0.651 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, TEA (0.303 mL, 2.171 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 유지하였다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOH:EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.321 mmol, 59.2% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 12
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00107
1 M HCl (5 mL, 5.00 mmol) 중 tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.298 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5분 동안 가열하였으며, 상기 시점에 반응 혼합물을 증발시켰다. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.260 mmol, 87% 수율)를 그의 백색 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다.
Figure pct00108
실시예 13
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00109
(a) 5-아세틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00110
DMSO (5 mL) 중 5-아세틸티오펜-3-카르복실산 (300 mg, 1.763 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (399 mg, 2.115 mmol), HOAt (360 mg, 2.64 mmol), EDC (507 mg, 2.64 mmol) 및 NMM (0.581 mL, 5.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 완전한 전환을 나타내어, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하고 이어서 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 2시간 동안, 이어서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 5-아세틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드 (481 mg, 90%)를 연베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00111
(b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00112
THF (10 mL) 중 5-아세틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드 (176 mg, 0.578 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (222 mg, 1.735 mmol) 및 Ti(OCH(CH3)2)4 (0.508 mL, 1.735 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, NaBH4 (65.6 mg, 1.735 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 이어서 추가 분량의 NaBH4 (65.6 mg, 1.735 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 부은 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (길슨 기기, 트릴루션(Trilution) 소프트웨어, 워터스 선파이어(Waters SunFire) 정제용 C18 OBD 5 uM, 19x50 mm 칼럼, 0.1% TFA을 함유하는 물 중 5-30% CH3CN 사용)에 의해 정제한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 실리사이클(카르보네이트) 카트리지 (1 g)에 통과시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)티오펜-3-카르복스아미드 (26 mg, 10.79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 14
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00114
a) 포타슘 3-시아노-1-에톡시-1-옥소부트-2-엔-2-올레이트
Figure pct00115
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 KOEt 576 mg 및 EtOH (12 mL)를 첨가하였다. 모든 KOEt가 용해된 후, 디에틸 옥살레이트 (928 μl, 6.84 mmol)를 첨가하였다 (침전물이 바로 형성됨). 혼합물에 프로피오니트릴 (0.522 μl, 6.84 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 바이알을 마개를 막고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 7개의 다른 반응 바이알에 대해 이를 반복하였다. 모든 8개 바이알의 내용물을 합하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 포타슘 3-시아노-1-에톡시-1-옥소부트-2-엔-2-올레이트 3.87 g을 수득하였다.
b) 에틸 5-아미노-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00116
EtOH (40 mL) 중 포타슘 3-시아노-1-에톡시-1-옥소부트-2-엔-2-올레이트 (3.87 g, 20.03 mmol), 메틸히드라진 (1.054 mL, 20.03 mmol) 및 1 M HCl (0.608 mL, 20.03 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3을 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 5-아미노-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (930 mg, 25%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
c) 에틸 5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00118
DCE (25 mL) 및 AcOH (0.322 mL, 5.63 mmol) 중 에틸 5-아미노-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (516 mg, 2.82 mmol) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (310 mg, 3.10 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액에 조금씩 NaBH(OAc)3 (2388 mg, 11.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (0.191 mL, 3.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0% → 50% EtOAc:Hex; 50g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 에틸 5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (590 mg, 70.9%)를 수득하였다.
Figure pct00119
d) 5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00120
물 (20 mL) 및 EtOH (20 mL) 중 에틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (580 mg, 1.964 mmol) 및 1 M NaOH (2.356 mL, 2.356 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1 N HCl을 첨가하여 산성화시키고, 이어서 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (523 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
e) N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00122
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (208 mg, 0.778 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 (176 mg, 0.934 mmol), HOAt (212 mg, 1.556 mmol), EDC (298 mg, 1.556 mmol) 및 NMM (0.342 mL, 3.11 mmol)을 DMSO (10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0% → 100% EtOAc:Hex에 이어서 0% → 20% MeOH:DCM; 10g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (240 mg, 77%)를 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 15
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00124
실시예 6의 일반적 절차에 따르면서, 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온을 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 표제 물질을 황갈색 고체로서 합성하였다 (30 mg, 11%).
Figure pct00125
실시예 16
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00126
반응 용기에 다음을 고체로서 채웠다: 5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.174 g, 0.280 mmol), HOAt (0.046 g, 0.336 mmol), EDC (0.064 g, 0.336 mmol), 및 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.079 g, 0.364 mmol). DMSO (3.0 mL)를 첨가하고, 이어서 NMM (0.185 mL, 1.681 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 물 (30 mL)로 희석하고, 빙조를 이용하여 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 고체가 침전하였다. 진한 NH4OH를 첨가하여 pH를 10.9로 조정한 다음, DCM/MeOH/NH4OH-90/10/1 (3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼; B의 구배: 8-95%; A:DCM, B: 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드 (85 mg, 0.176 mmol, 62.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 17
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00128
반응 용기에 다음을 고체로서 채웠다: 5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (.170 g, 0.274 mmol), HOAt (0.045 g, 0.329 mmol), EDC (0.063 g, 0.329 mmol), 및 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.086 g, 0.356 mmol). DMSO (3.0 mL)를 첨가하고, 이어서 NMM (0.181 mL, 1.643 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 천천히 물 (~12 mL)로 희석한 다음 동결기에 30분 동안 두었다. 진한 NH4OH를 사용하여 pH를 9.1로 조정하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 소량의 물로 세척하고, 15분 동안 공기 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 중에 용해시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 자유 유동하는 고체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼; B의 구배: 8-100%; A:DCM, B: 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여, TBME로 연화처리한 후에 5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드 (58 mg, 0.111 mmol, 40.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 18
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00130
반응 용기에 하기 고체를 채웠다: 5-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (.24 g, 0.387 mmol), HOAt (0.063 g, 0.464 mmol), EDC (0.089 g, 0.464 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.095 g, 0.464 mmol). 혼합물을 DMF (5 mL)에 이어서 NMM (0.170 mL, 1.546 mmol)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 (LCMS에 의해) 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 진한 NH4OH를 사용하여 pH 11로 염기성화시켰으며, 상기 시점에 이를 5분 동안 교반하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼; B의 구배: 8-100%; A:DCM, B: 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여, (TBME로부터) 5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (57 mg, 0.118 mmol, 30.4% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 19
2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00132
a) 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00133
DMF (5 mL) 중 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.580g, 2.153 mmol)의 용액을 NBS (0.383 g, 2.153 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.808g, 1.856 mmol, 86% 수율)을 암색 타르로서 수득하였다.
Figure pct00134
b) 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00135
2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.136 g, 0.391 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.081 g, 0.430 mmol), EDC (0.090 g, 0.469 mmol), 및 HOAt (0.064 g, 0.469 mmol)를 DMF (3 mL) 및 NMM (0.172 mL, 1.562 mmol) 중에서 합하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 농후한 오렌지색 타르로 농축시키고, CHCl3: MeOH w/ 1% NH4OH (0-5%)의 구배를 사용하여 12 g 실리카 상에서 이스코 콤비플래쉬 Rf (액체 로드)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 오일로 농축시키고, 이를 CHCl3으로부터 증발시켜 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (0.109g, 0.217 mmol, 55.5% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 20
tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00137
a) 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00138
빙조에서 0℃에서 교반하면서 MeOH (100 mL)에 SOCl2 (10 ml, 137 mmol)를 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가하였다. 플라스크를 MeOH로 헹구고, 15분 동안 교반하였다. 4-메틸티오펜-3-카르복실산 (5.0 g, 35.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.68 g, 30.0 mmol, 85% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00139
b) 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00140
DMF (25 mL) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.0 g, 6.40 mmol)의 용액에 NIS (2.5 g, 11.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 (대부분의 DMF가 제거되도록) 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60g, 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.86 g, 3.05 mmol, 47.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
c) tert-부틸 4-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
질소 하에 THF (20 mL) 중 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.54 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 THF 중 1.3 N 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (3.0 mL, 3.90 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 유지하였고, 상기 시점에 THF (5 mL) 중 N-Boc-4-피페리딘카르복스알데히드 (1.0 g, 4.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 이것을 1 N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60g, 헥산 중 10 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.84 g, 2.273 mmol, 64.1% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00143
d) tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00144
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.83 g, 2.246 mmol)의 용액에 1 N NaOH (5 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 진공 하에 농축시키고, 1 N HCl (5.0 mL)로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
상기 잔류물에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.45 g, 2.385 mmol), HOAt (0.31 g, 2.278 mmol) 및 DCM (25 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반 막대로 분쇄한 다음, NMM (270 μL, 2.456 mmol)에 이어서 EDC 유리 염기 (0.42 g, 2.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 소량의 DCM으로 헹구었다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60g, DCM 중 2 → 10% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 잔류물을 10% MeOH/H2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.82 g, 1.675 mmol, 74.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 21
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00146
tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.532 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (15 mL, 494 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지 혼합물을 1 N Na2CO3을 사용하여 염기성화시키고, DCM 중 10% MeOH (2x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-60g, DCM 중 20 → 100% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시키고, Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (47 mg, 0.121 mmol, 7.88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 22
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00148
a) 메틸 5-(4-클로로부타노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00149
니트로메탄 (20 mL) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.2 g, 7.68 mmol)의 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드 (0.946 mL, 8.45 mmol) 및 Zn(OTf)2 (0.279 g, 0.768 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 메틸 5-(4-클로로부타노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (850 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
b) 메틸 4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00151
MeOH (3 mL) 중 메틸 5-(4-클로로부타노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.690 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (419 mg, 4.14 mmol) 및 AcOH (0.040 mL, 0.690 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 NaBH3CN (130 mg, 2.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 물로 켄칭하고, 10% 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 메틸 4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (41 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
c) 4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복실산
Figure pct00153
MeOH (2 mL) 중 메틸 4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.129 mmol)의 용액에 NaOH (0.032 mL, 0.129 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복실산 (30 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00155
DMSO (2 mL) 중 4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복실산 (30 mg, 0.102 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (24.91 mg, 0.132 mmol), NMM (0.067 mL, 0.609 mmol), HOAt (27.6 mg, 0.203 mmol), 및 EDC (38.9 mg, 0.203 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1 N HCl로 처리하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복스아미드 (17 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 23
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00157
a) tert-부틸 4-(4-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00158
10-mL 마이크로웨이브 튜브에 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.638 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (313 mg, 0.829 mmol), DMF (4 mL), 및 2 M Na2CO3 수용액 (1.436 mL, 2.87 mmol)을 첨가하고, N2를 버블링하여 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (73.7 mg, 0.064 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
b) 5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00160
MeOH (4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.592 mmol)의 용액에 4 M NaOH (0.740 mL, 2.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 잔류물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (195 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00161
c) tert-부틸 4-(4-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00162
DMSO (3 mL) 중 5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (187 mg, 0.478 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (117 mg, 0.621 mmol), NMM (0.263 mL, 2.388 mmol), EDC (183 mg, 0.955 mmol), 및 HOAt (130 mg, 0.955 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(4-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00164
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.086 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1 N HCl로 처리하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드 (32 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 24
tert-부틸 3-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00166
a) tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00167
30-mL 마이크로웨이브 튜브에 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (500mg, 2.127 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (816 mg, 2.76 mmol), DMF (14 mL), 및 2 M Na2CO3 (4.79 mL, 9.57 mmol)을 첨가하고, N2를 버블링하여 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (246 mg, 0.213 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (650 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
b) tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00169
MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (520 mg, 1.608 mmol)의 용액을 H-큐브 상에서 10% Pd/C (171 mg, 1.608 mmol)를 사용하여 60 bar 및 35℃에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (510 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00170
c) 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00171
MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (510 mg, 1.567 mmol)의 용액에 4 M NaOH (1.959 mL, 7.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (460 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172
d) tert-부틸 3-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00173
DMSO (4 mL) 중 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (450 mg, 1.445 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (354 mg, 1.879 mmol), NMM (0.794 mL, 7.23 mmol), HOAt (393 mg, 2.89 mmol) 및 EDC (554 mg, 2.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 3-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (590 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 25
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00175
a) 메틸 4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00176
MeOH (3 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.584 mmol)의 용액에 5-클로로펜탄-2-온 (0.802 mL, 7.01 mmol), AcOH (0.067 mL, 1.168 mmol), 및 NaBH3CN (184 mg, 2.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 10% 수성 NaHCO3을 사용하여 중화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 메틸 4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복실레이트 (110 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
b) 4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복실산
Figure pct00178
MeOH (3 mL) 중 메틸 4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복실레이트 (110 mg, 0.460 mmol)의 용액에 4 M NaOH (0.575 mL, 2.298 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복실산 (72 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00179
c) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00180
DMSO (2 mL) 중 4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복실산 (68 mg, 0.302 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (74.0 mg, 0.392 mmol), NMM (0.199 mL, 1.811 mmol), EDC (116 mg, 0.604 mmol) 및 HOAt (82 mg, 0.604 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 (41 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 26
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00182
a) 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00183
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-메틸티오펜-3-카르복실산 (5.0 g, 35.2 mmol) 및 MeOH (75 mL)에 이어서 H2SO4 (9.37 mL, 176 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 72℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, EtOAc/Et2O (1/2)로 희석하고, 1 N HCl/염수 (1/2)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.3 g, 27.5 mmol, 78% 수율)를 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
b) 메틸 5-아세틸-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00185
메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.5 g, 3.20 mmol), 니트로메탄 (5 mL), In(OTf)3 (0.090 g, 0.160 mmol), LiClO4 (0.409 g, 3.84 mmol) 및 Ac2O (0.302 mL, 3.20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 40분 동안 가열하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 용액을 분리하였다. 물을 DCM으로 추출하고, 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 5-아세틸-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (549 mg, 2.63 mmol, 82% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
c) 메틸 5-(1-히드록시에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00187
THF (15 mL) 중 메틸 5-아세틸-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.513 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH4 (34.4 mg, 0.908 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 25시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (배리안 971FP, 0-30% EtOAc/헥산, SF25-40g, 15분)에 의해 정제하여 메틸 5-(1-히드록시에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (250 mg, 1.236 mmol, 82% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00188
d) 메틸 4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00189
DCM (5 mL) 중 메틸 5-(1-히드록시에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (190 mg, 0.949 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.898 mL, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, DCM으로부터 다시 증발시켰다. CH3CN (5.00 mL) 중 모르폴린 (0.331 mL, 3.80 mmol)의 용액을 증발시킨 조 물질에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 고체가 형성되었고, 이를 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 역상 길슨 HPLC (2-40% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x30mm ID S-5um, 12nM 칼럼 5분)에 의해 정제하여, 포화 수성 NaHCO3으로부터 20% MeOH/EtOAc 내로 단리 및 추출한 후에 메틸 4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸) 티오펜-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.668 mmol, 70.4% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00190
e) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00191
메틸 4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.668 mmol), MeOH (5 mL), 및 5 N NaOH (1.337 mL, 6.68 mmol)의 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 6 N HCl (1.114 mL, 6.68 mmol)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM으로부터 다시 증발시켰다.
DMSO (5.00 mL) 중 조 잔류물의 용액에 NMM (0.367 mL, 3.34 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (153 mg, 1.002 mmol)에 이어서 EDC (192 mg, 1.002 mmol), HOBT (154 mg, 1.002 mmol) 및 추가의 NMM (0.367 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (5-55% CH3CN/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75x30 mm ID S-5um, 12 nM 칼럼 6분)에 의해 정제하여 목적 조 생성물을 수득하였으며, 목적하는 깨끗한 분획을 포화 수성 NaHCO3으로부터 10% MeOH/EtOAc로 추출하고 유기부를 증발시키고 2 mL 10% MeOH/물로부터 여과함으로써 이를 단리하여, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복스아미드 (65 mg, 0.159 mmol, 23.72% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 27
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00193
실시예 26의 일반적 절차에 따르면서, 단계 d에서 모르폴린을 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 대체하여, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.098 mmol, 34.0% 수율)를 그의 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다.
Figure pct00194
실시예 28
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00195
실시예 26의 일반적 절차에 따르면서, 단계 b에서 Ac2O를 프로피온산 무수물로 대체하고 단계 d에서 모르폴린을 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 대체하여, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (65 mg, 0.139 mmol, 25.04% 수율)를 연황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00196
실시예 29
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노프로필)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00197
실시예 13의 일반적 절차에 따라, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노프로필)티오펜-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.177 mmol, 20.85% 수율)를 연황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00198
실시예 30
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00199
a) 메틸 5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00200
DCM (80 mL) 중 메틸 5-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (4.5 g, 28.6 mmol)의 용액에 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.64 mL, 28.6 mmol), AcOH (1.639 mL, 28.6 mmol), 및 NaBH(OAc)3 (8.49 g, 40.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 스냅(Biotage SNAP) 100g, 10-50% EtOAc/헥산, Rf 0.50 (50% EtOAc/헥산))에 의해 정제하여 메틸 5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (4.80 g, 70%)를 수득하였다.
Figure pct00201
b) 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00202
DCM (40 mL) 중 메틸 5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (2.8 g, 11.6 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (1.965 mL, 34.8 mmol), AcOH (0.664 mL, 11.6 mmol), 및 NaBH(OAc)3 (4.92 g, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 100g, 0-40% EtOAc/헥산, Rf 0.38 (25% EtOAc/헥산))에 의해 정제하여 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (2.27 g, 73%)를 수득하였다.
Figure pct00203
c) 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00204
THF (18 mL) 중 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (810 mg, 3.01 mmol)의 용액에 LiOH (9.02 mL, 9.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 6 M HCl로 산성화시켰다. 2-메틸테트라히드로푸란을 산성화된 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실산 (600 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00205
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00206
THF (9 mL) 중 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (73.6 mg, 0.39 mmol), DIPEA (0.136 mL, 0.78 mmol), EDC (90 mg, 0.47 mmol), 및 HOBt (72.0 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC [페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μm C18, 50 X 30 mm, 10-90% CH3CN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA)])에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, PL-HCO3 MP SPE 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 부분적으로 농축시켜 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, 물로 헹구어 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복스아미드 (50 mg, 33%)를 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 31
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00208
DMF (3 mL) 중 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.10 g, 0.334 mmol), HOAt (0.055 g, 0.401 mmol), EDC (0.077 g, 0.401 mmol), 및 3-(아미노메틸)-1,4,6-트리메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.074 g, 0.368 mmol)의 혼합물에 NMM (0.147 mL, 1.337 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 물 (50 mL)로 희석하였다. 진한 NH4OH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 동결기에 20분 동안 두었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 5분 동안 공기건조시키고, 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켜 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드 (105 mg, 0.246 mmol, 73.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 32
5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00210
DMF (5 mL) 중 5-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.24 g, 0.387 mmol), HOAt (0.063 g, 0.464 mmol), EDC (0.089 g, 0.464 mmol), 및 3-(아미노메틸)-1,4,6-트리메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.086 g, 0.425 mmol)의 혼합물에 NMM (0.170 mL, 1.546 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 물 (50 mL)로 희석하고, 진한 NH4OH를 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 진공 하에 2시간 동안 건조시켰으며, 상기 시점에 이를 소량의 DCM 중에 용해시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 정제하여 (12 g 이스코 실리카 칼럼; 구배 B: 8-95%, A:DCM, B: 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH) 황색 고체 (131 mg; 트랜스/시스 이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
잔류물을 추가로 정제용 HPLC (길슨; 선파이어 30x75mm 칼럼; 구배 B: 10-45%, A: 물 + 0.1% TFA, B: CH3CN + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH 및 실리카 겔로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 자유 유동하는 고체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (4 g 이스코 실리카 칼럼; 구배 B: 25-100%, A: DCM, B: 90/10/1의 DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드 (53 mg, 0.113 mmol, 29.3% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00211
추가의 NMR 데이터는 지정된 구조 (트랜스 이성질체)와 일치하였다. 상응하는 시스 이성질체는 단리되지 않았다.
실시예 33
(E)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00212
a) 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00213
DMF (25 mL) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.0 g, 6.40 mmol)의 용액에 NIS (2.5 g, 11.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 나머지 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.86 g, 3.05 mmol, 47.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00214
b) tert-부틸 4-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00215
질소 하에 THF (20 mL) 중 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.54 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 1.3 N (3.0 mL, 3.90 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이를 THF (5 mL) 중 N-Boc-4-피페리딘카르복스알데히드 (1.0 g, 4.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 이것을 1 N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 10 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.84 g, 2.273 mmol, 64.1% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00216
c) tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00217
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 4.60 mmol) 및 피리딘 (0.75 mL, 9.27 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.0 g, 4.72 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 티오황산나트륨 5수화물 (9.0 g, 36.3 mmol) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)의 수용액으로 처리하였다. 현탁액을 거의 균질해질 때까지 (30분) 교반하고 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. EtOAc 상을 제거하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-60 g, 헥산 중 10 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 44.1% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00218
d) (E)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00219
질소 하에 THF (10 mL) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.2 g, 3.23 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (THF 중 1 N, 3.2 mL, 3.20 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 -78℃로 냉각시켰다. 이제 밝은 오렌지색의 반응물에 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시키고, EtOAc로 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, 헥산 중 10 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 0.975 mmol, 35.8% 수율)를 투명한 오일 (~10%의 Z 올레핀 이성질체로 오염됨)로서 수득하였다.
Figure pct00220
e) (E)-tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00221
MeOH (15 mL) 중 (E)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.36 g, 0.949 mmol)의 용액에 1 N NaOH (3 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 진공 하에 농축시키고, 1 N HCl (3.0 mL)로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
생성된 잔류물에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (200 mg, 1.060 mmol), HOAt (130 mg, 0.955 mmol) 및 DCM (15 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반 막대로 분쇄하였다. 교반하는 현탁액에 NMM (120 μL, 1.091 mmol)에 이어서 EDC 유리 염기 (180 mg, 1.159 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 현탁액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 소량의 DCM으로 헹구었다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, EtOAc 중 2 → 10% EtOH)에 의해 정제하였다. 고체 잔류물을 10% MeOH/H2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (E)-tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (360 mg, 0.720 mmol, 76% 수율)를 백색 고체 (~10%의 Z 올레핀 이성질체로 오염됨)로서 수득하였다.
Figure pct00222
f) (E)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00223
(E)-tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.600 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (15 mL, 494 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지 물질을 1 N Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM 중 10% MeOH (2 x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-40 g, DCM 중 10 → 30% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 Et2O/석유 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 (E)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 (230 mg, 0.576 mmol, 96% 수율)를 백색 고체 (~10%의 Z 올레핀 이성질체로 오염됨)로서 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 34
tert-부틸 ((트랜스)-4-((E)-1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00225
a) 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00226
질소 하에 THF (25 mL) 중 메틸 5-아이오도-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (2.0 g, 7.09 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 1.3 N (6.0 mL, 7.80 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이를 THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 (2.0 g, 8.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 이것을 1 N HCl (10 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 15 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.78 g, 2.034 mmol, 28.7% 수율)를 백색 고체 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00227
b) 메틸 5-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르보닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00228
DCM (50 mL) 중 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (2.1 g, 5.48 mmol) 및 피리딘 (0.9 mL, 11.13 mmol)의 냉각된 (0℃)용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.5 g, 5.89 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 티오황산나트륨 5수화물 (10.0 g, 40.3 mmol) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)의 수용액으로 처리하였다. 현탁액을 거의 균질해질 때까지 (30분) 교반하였고, 상기 시점에 이를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. EtOAc 상을 제거하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 칼럼, DCM 중 0 → 5% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 헥산 중 10% EtOAc로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 5-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르보닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.07 g, 2.80 mmol, 51.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
c1) 메틸 5-((E)-1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00230
질소 하에 THF (10 mL) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.2 g, 3.23 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (THF 중 1 N, 3.0 mL, 3.00 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 -78℃로 냉각시켰다. 밝은 오렌지색 반응물에 THF (5 mL) 중 메틸 5-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르보닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.0 g, 2.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙조에서 0℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 밤새 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시키고, EtOAc에 녹이고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 ((이스코 레디셉 Rf 골드 80 g, 헥산 중 10 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-((E)-1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (480 mg, 1.220 mmol, 46.5% 수율)를 투명한 오일 (~10%의 Z 올레핀 이성질체로 오염됨)로서 수득하였다.
Figure pct00231
c2) 대안적으로, 표제 화합물을 하기 절차에 의해 제조할 수 있었다:
Figure pct00232
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (3.5 g, 12.40 mmol), (E)-1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.81 g, 12.40 mmol), 및 NaHCO3 (3.13 g, 37.2 mmol)의 용액을 탈기하였다 (N2). 용액에 Pd(PPh3)4 (0.717 g, 0.620 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (7% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 5-((E)-1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (3.6 g, 8.69 mmol, 70.1% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00233
d) tert-부틸 ((트랜스)-4-((E)-1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00234
MeOH (25 mL) 중 메틸 5-((E)-1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (470 mg, 1.194 mmol)의 용액에 1 N NaOH (4.0 mL, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 진공 하에 농축시키고, 1 N HCl (4.0 mL)로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
잔류물에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (250 mg, 1.325 mmol), HOAt (170 mg, 1.249 mmol) 및 DCM (25.00 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반 막대로 분쇄하였다. 교반하는 현탁액에 NMM (150 μL, 1.364 mmol)에 이어서 EDC 유리 염기 (220 mg, 1.417 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 현탁액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 소량의 DCM으로 헹구었다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, 이스코 레디셉 Rf 골드 80 g, EtOAc 중 2 → 10% EtOH)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 10% MeOH/H2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((트랜스)-4-((E)-1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)시클로헥실)카르바메이트 (430 mg, 0.837 mmol, 70.1% 수율)를 백색 고체 (~13%의 Z 올레핀 이성질체로 오염됨)로서 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 35
5-((E)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00236
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-((E)-1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)시클로헥실)카르바메이트 (390 mg, 0.759 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 1 N Na2CO3 (3 mL)을 사용하여 염기성화시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH로 연화처리하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, DCM 중 10% MeOH로 헹구고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, DCM 중 10 → 25% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시키고, Et2O/석유 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-((E)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (310 mg, 0.750 mmol, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 36
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((E)-1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00238
MeOH (15 mL) 중 5-((E)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (300 mg, 0.725 mmol)의 용액에 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 0.7 mL, 9.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NaBH3CN (100 mg, 1.591 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, EtOAc 중 10 → 50% (5% NH4OH/EtOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시키고, DCM/헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((E)-1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.453 mmol, 62.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 37
5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00240
a) tert-부틸 ((트랜스)-4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00241
MeOH (25 mL) 중 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.77 g, 2.008 mmol)의 용액에 1 N NaOH (5 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl (5.0 mL)로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
생성된 물질에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.4 g, 2.120 mmol), HOAt (0.3 g, 2.204 mmol) 및 DCM (25 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반 막대로 분쇄하고, 현탁액에 NMM (0.235 mL, 2.137 mmol)에 이어서 EDC 유리 염기 (0.4 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 현탁액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 소량의 DCM으로 헹구었다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, EtOAc 중 2 → 10% EtOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 5% MeOH/H2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((트랜스)-4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (0.64 g, 1.271 mmol, 63.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
b) 5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00243
tert-부틸 ((트랜스)-4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (600 mg, 1.191 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (20 mL, 80 mmol) 및 6 N HCl (1 mL)을 첨가하여 용액 중에서 반응을 유지하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시키고, Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (550 mg, 1.188 mmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 N Na2CO3을 사용하여 HCl 염 (500 mg)을 유리 염기로 전환시키고, 10% MeOH/DCM (3x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, DCM 중 10 → 60% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (168 mg, 0.396 mmol, 33.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 38
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00245
MeOH (25 mL) 중 5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (490 mg, 1.114 mmol) 및 NaOAc (100 mg, 1.219 mmol)의 혼합물에 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 1.0 mL, 13.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NaBH3CN (150 mg, 2.387 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 6 N HCl (2 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 N Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM (3x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, DCM 중 10 → 30% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (136 mg, 0.315 mmol, 28.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 39
tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00247
a) tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00248
N2 하에 10% Pd/C (활성화, 건조) (2.0 g, 1.879 mmol)에 이소프로판올 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하여 촉매를 습윤시켰다. MeOH (25 mL) 중 (E)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.371 mmol)의 용액을 첨가하고, 플라스크에 2개의 H2 풍선을 장착하였다. 반응물을 3일 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 셀라이트®의 패드를 통해 조심스럽게 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 증발 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 1.887 mmol, 80% 수율)를 투명한 오일 (~11%의 에틸 에스테르로 오염됨)로서 수득하였다.
Figure pct00249
b) tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00250
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (710 mg, 1.861 mmol)의 용액에 1 N NaOH (5.0 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 MeOH를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 1 N HCl (5.0 mL)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
백색 고체에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (370 mg, 1.961 mmol), HOAt (260 mg, 1.910 mmol) 및 DCM (25 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반 막대로 분쇄하였다. 교반하는 현탁액에 NMM (220 μL, 2.001 mmol)에 이어서 EDC 유리 염기 (320 mg, 2.061 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 80 g, EtOAc 중 2 → 10% EtOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 10% MeOH/H2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (840 mg, 1.674 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 40
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로필)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00252
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 1.575 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 N Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM 중 10% MeOH (2x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-40 g, DCM 중 10 → 35% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시키고, Et2O/석유 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로필)티오펜-3-카르복스아미드 (600 mg, 1.494 mmol, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 41
(S)-(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00254
a) 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00255
실온에서 질소 하에 THF (50 mL) 중 3-브로모-4-메틸티오펜 (25 g, 141 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (THF 중 1.3 N, 120 mL, 156 mmol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 24시간 동안 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 (아세톤, CO2), 메틸 클로로포르메이트 (12 mL, 155 mmol)로 한번에 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (300 mL)에 첨가하고, 60분 동안 교반하였다 (수성 상은 백색 현탁액을 함유함). 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 백색 현탁액을 함유하는 하부 수성 상을 제거하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 (3 내지 2 mm Hg) 단형 증류시켰다. 주요 분획을 55 - 65℃에서 (오일 조 75 - 90℃) 증류시켰다. 초기 분획 및 주요 분획을 수집하였다. 주요 분획에서, 생성물 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (15.3 g, 98 mmol, 69.4% 수율)를 투명한 액체 (LCMS에 의해 94% 순도)로서 수득하였다. 초기 분획 (3.2 g, 20.48 mmol, 14.5%)은 LCMS에 의해 88% 순도였다. 나머지 암갈색 오일은 LCMS에 의해 임의의 검출가능한 생성물을 갖지 않았다.
Figure pct00256
b) 메틸 4-메틸-5-프로피오닐티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00257
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 N2로 퍼징하고, 불활성 분위기 하에 유지하였다. 반응 플라스크를 니트로메탄 (118 mL) 중 용액으로서의 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (9.99 g, 64.0 mmol)로 채웠다. 반응물에 프로피온산 무수물 (9.84 mL, 77 mmol), 과염소산리튬 (8.17 g, 77 mmol), 및 인듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트 (0.844 g, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 고진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 4-메틸-5-프로피오닐티오펜-3-카르복실레이트 (11.99 g, 56.5 mmol, 88% 수율)를 밝은 회색/갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
HPLC (애질런트 1100 시리즈, 5-95% MeCN/H2O, 각각에 0.1% TFA 함유, 5분)는 > 99% 순도, rt 3.05분, UV 254nm를 나타내었다.
c) 메틸 5-(1-히드록시프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00259
1 L 둥근 바닥 플라스크를 N2로 퍼징한 다음, 메틸 4-메틸-5-프로피오닐티오펜-3-카르복실레이트 (11.99 g, 56.5 mmol), 및 THF (565 mL)를 채웠다. 반응물에 교반용 자석 막대, 고무 격막 및 N2 라인을 장착하였다. 불활성 분위기 하에 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NaBH4 (1.069 g, 28.2 mmol)를 3분 간격으로 동등하게 4번에 나누어 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 유지하고, 빙조가 실온으로 천천히 가온되도록 하면서 밤새 교반하였다. 16시간 후, LCMS는 28% 전환율을 나타내었다. 추가의 NaBH4 (0.759 g, 20.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 계속하여 교반하였다. 3시간 후, LCMS는 반응 진행에서의 변화를 거의 내지 전혀 나타내지 않았다. 추가 분량의 NaBH4 (0.759 g, 20.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 계속하여 교반하였다. 3시간 후, LCMS는 42% 전환율을 나타내었다. 최종 분량의 NaBH4 (0.759 g, 20.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 계속해서 교반하였다. 16시간 후, LCMS는 92% 전환율을 나타내었다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 버블링이 둔화될 때까지 실온에서 교반하였다. 생성물을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (200 g SiO2 칼럼, 150 mL/분, 100% Hex 2분, 0-30% 18분, 257nm)에 의해 정제하여 메틸 5-(1-히드록시프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 반투명 밝은 금색-황색 오일로서 수득하였다. (9.94 g, 45.5 mmol, 80% 수율)
Figure pct00260
d) (S)-(+)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00261
N2로 퍼징된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-(1-히드록시프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (9.94 g, 46.4 mmol)를 DCM (60 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 N2 양압 하에 유지하고, 얼음에서 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (4.37 mL, 60.3 mmol)를 DCM (20.89 mL, 325 mmol) 중 용액으로서 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였으며, 상기 시점에 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 유지하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (2 x 60 mL)으로부터 증발시켰다. 불활성 분위기 하에, 잔류물을 CH3CN (60.6 mL, 1160 mmol)으로 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 유지하였으며, 상기 시점에 CH3CN (10 mL) 중 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (21.83 mL, 186 mmol)의 용액을 두 번에 나누어 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 잉여 디메틸아미노-피페리딘-HCl 염을 여과에 의해 제거하고, 반응을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 연화처리하였고, 황색 고체가 형성되었다. 고체를 CH3CN (50 mL) 및 시클로프로필 메틸 에테르 중 3 N HCl (30 mL)로 처리하였다. 나머지 고체를 수집하고, CH3CN (2 x 20 mL) 및 Et2O (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 염수 (20 mL) 중 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산과 함께 실리카의 플러그를 통해 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 0.5 N HCl (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하고, 1 N Na2CO3 (120 mL)을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (±)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (9.3 g, 28.6 mmol, 61.7% 수율)를 밝은 갈색 반투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00262
라세미 혼합물을 정제용 HPLC (키랄팩 AD-H, 5 마이크로미터, 50 mm x 250 mm, 250 nm UV, 100 mL/분, 22℃, MeOH 중 0.1% 이소프로필아민, 등용매)에 의해 분해하여 (+)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.36 g, >99.8% ee, +14.0°, 48%) 및 (-)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.34 g, 99.0% ee, -14.2°, 48%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
(+)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트에 대한 데이터:
Figure pct00263
(-)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트에 대한 데이터:
Figure pct00264
e) (S)-(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00265
MeOH (24.46 mL, 605 mmol) 및 THF (25.3 mL, 309 mmol) 중 (+)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.36 g, 13.44 mmol)의 용액에 8 M NaOH (10.08 mL, 81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 나머지 수용액을 물 (20 mL)로 희석하고, 교반하면서 빙조에서 냉각시켰다. 냉각된 용액을 6 M HCl (13.55 mL, 81 mmol)을 사용하여 pH ~4.5로 산성화시켰다. 물을 55℃에서 진공 하에 제거하고, 나머지 고체를 고진공 하에 일정한 질량이 얻어질 때까지 건조시켰다.
DMF (50 mL) 중 잔류물의 용액에 NMM (14.77 mL, 134 mmol) 및 HATU (7.66 g, 20.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였고, 상기 시점에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (2.66 g, 14.11 mmol)를 첨가하였다. 반응이 (LCMS에 의해) 완료된 후, 이를 포화 NaHCO3 (37.5 mL) 및 물 (112.5 mL)의 교반 용액에 부었다. 수용액을 DCM (5 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 실리카의 패드 상에 충전하고, 정상 플래쉬 크로마토그래피 (330 g, 이스코 ® 골드, 100 mL/분, A: DCM, B: 5%NH4OH/MeOH, 2분 동안 0% B, 이어서 25분에 걸쳐 0-20% B, 5분 동안 20% 유지)에 의해 정제하여 (S)-(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드를 백색 결정질 고체 (2.83 g, 6.36 mmol, 47.3% 수율, -0.017°)로서 수득하였다. 주: 절대 입체화학을 진동 원편광 이색성 (VCD)에 의해 92% 신뢰 수준으로 결정하였다.
Figure pct00266
실시예 42
(R)-(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00267
실시예 41e의 일반적 절차에 따라, (-)-메틸 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 백색 고체로서의 (R)-(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (1.72 g, 3.86 mmol, 28.8% 수율, +0.017°)로 전환시켰다. 주: 절대 입체화학을 진동 원편광 이색성 (VCD)에 의해 92% 신뢰 수준으로 결정하였다.
Figure pct00268
실시예 43
5-(1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00269
a1) 메틸 5-(1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00270
N2 하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 10% Pd/C (활성화 건조) (2.0 g, 1.879 mmol)에 이소프로판올 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하여 촉매를 습윤시켰다. 이어서, MeOH (25 mL) 중 메틸 5-((E)-1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (900 mg, 2.287 mmol)의 용액을 첨가하고, 2개의 H2 풍선을 부착하였다. 반응물을 3일 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 셀라이트®의 패드를 통해 조심스럽게 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스®, 이스코® 레디셉 Rf 골드 80 g, 헥산 중 5 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-(1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (480 mg, 1.213 mmol, 53.1% 수율)를 백색 고체 발포체로서 수득하였다. 물질은 (1H NMR에 의해) ~20%의 시스-시클로헥산 이성질체로 오염되어 있었다.
Figure pct00271
a2) 대안적으로, 표제 화합물을 하기 절차에 의해 제조할 수 있었다:
N2 하에 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 10% Pd/C (활성화 건조, 11.4 g, 107 mmol)에 플라스크의 측면 아래로 조심스럽게 1-프로판올 (20 mL)을 첨가하여 촉매를 습윤시켰다. MeOH (100 mL) 중 메틸 5-(1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (실시예 34c2와 유사한 방법에 의해 제조함) (5.74 g, 14.59 mmol)의 용액을 첨가하고, 2개의 H2 풍선을 부착하였다. 풍선이 줄어들면 주기적으로 풍선을 충전하면서 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 조심스럽게 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스®, 이스코® 레디셉 Rf 골드 120 g, 헥산 중 5 → 25% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5-(1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.23 g, 10.69 mmol, 73.3% 수율)를 백색 고체 발포체로서 수득하였다. 1H NMR은 >95% 트랜스 대 시스 시클로헥산 위치이성질체를 나타내었다.
Figure pct00272
b) tert-부틸 ((트랜스)-4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00273
MeOH (25 mL) 중 메틸 5-(1-((트랜스)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (470 mg, 1.188 mmol)의 용액에 1 N NaOH (5.0 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 1 N HCl (5.0 mL)로 산성화시켰다. 침전물을 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.
상기 잔류물에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (250 mg, 1.325 mmol), HOAt (170 mg, 1.249 mmol) 및 DCM (25 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반 막대로 분쇄하였다. 교반하는 현탁액에 NMM (145 μL, 1.319 mmol)에 이어서 EDC 유리 염기 (220 mg, 1.417 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 80 g, EtOAc 중 2 - 10% EtOH)로 직접 정제하여 tert-부틸 ((트랜스)-4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)시클로헥실)카르바메이트 (520 mg, 1.008 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 (거울상이성질체의 혼합물, ~20%의 시스-시클로헥산 함유) 수득하였다.
Figure pct00274
c) 5-(1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00275
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)시클로헥실)카르바메이트 (510 mg, 0.989 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지 고체를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 1 N Na2CO3 (2 mL)을 사용하여 염기성화시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 고체를 연화처리하고, DCM 중 10% MeOH (2 x 25 mL)로 추출하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-40 g, DCM 중 10 - 35% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시키고, Et2O/석유 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-(1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (410 mg, 0.987 mmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 (거울상이성질체의 혼합물, ~20%의 시스-시클로헥산 함유) 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 44 - 47
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 및 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00277
MeOH (15 mL) 중 5-(1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (400 mg, 0.962 mmol, 거울상이성질체의 혼합물, ~20%의 시스-시클로헥산 함유)의 용액에 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 0.8 mL, 10.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NaBH3CN (130 mg, 2.069 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40g, DCM 중 10 → 35% (5% NH4OH/MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시키고, Et2O/석유 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (240 mg, 0.541 mmol, 56.2% 수율)를 백색 고체로서 (거울상이성질체의 혼합물, ~20%의 시스-시클로헥산 함유; 총 4종의 화합물) 수득하였다.
혼합물을 키랄 정제용 HPLC (키랄팩 AD-H, 5 마이크로미터, 30 mm x 250 mm, 300 nm UV, 45 mL/분, 22℃, 85:15:0.2 n-헵탄:EtOH:이소프로필아민, 등용매)에 의해 분해하여, C*에서의 미지의 절대 배위를 갖는 모든 4종의 정제된 화합물을 수득하였다.
실시예 44
(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00278
63 mg (>99.8% ee)을 수득하였다.
Figure pct00279
C*에서의 미지의 절대 배위.
실시예 45
(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00280
64 mg (97.4% ee)을 수득하였다.
Figure pct00281
C*에서의 미지의 절대 배위.
실시예 46
(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00282
21 mg (>99.8% ee)을 수득하였다.
Figure pct00283
C*에서의 미지의 절대 배위.
실시예 47
(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00284
22 mg (99.2% ee)을 수득하였다.
Figure pct00285
C*에서의 미지의 절대 배위.
실시예 48
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일리덴)프로필)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00286
a) tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00287
질소 하에 THF (30 mL) 중 아연 분말 (2.1 g, 32.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 염화티타늄 (IV) (1.7 mL, 15.51 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 흑색 슬러리를 환류 (70℃ 오일 조) 하에 2시간 동안 가열하였다. 교반이 가능하도록 반응물을 새로운 THF로 헹구었다. THF (5 mL) 중 메틸 4-메틸-5-프로피오닐티오펜-3-카르복실레이트 (0.5 g, 2.356 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.53 mmol) 및 피리딘 (2.0 mL, 24.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 환류 하에 3일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 아민 히드로클로라이드를 DCM (30.0 mL)에 녹이고, TEA (0.4 mL, 2.87 mmol) 및 Boc2O (0.638 mL, 2.75 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 유지하였고, 상기 시점에 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 40 g, 헥산 중 5 → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.36 g, 0.949 mmol, 40.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00288
b) tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00289
MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.922 mmol)의 용액에 1 N NaOH (3.0 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 1 N HCl (3.0 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 백색 고체로 건조시켰다.
상기 잔류물에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (190 mg, 1.007 mmol), HOAt (126 mg, 0.922 mmol), DCM (DCM) (20 mL) 및 NMM (111 μL, 1.010 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 교반 막대로 분쇄하였다. 교반하는 현탁액에 EDC 유리 염기 (160 mg, 1.031 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 40 g, EtOAc 중 2 → 10% EtOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 차가운 10% MeOH/H2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 0.761 mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00290
c) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일리덴)프로필)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00291
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.700 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (15 mL, 60.0 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 N Na2CO3 (2 mL)을 사용하여 염기성화시키고, 재-증발 건조시켰다. 나머지 고체를 DCM 중 20% MeOH (30 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 새로운 DCM 중 20% MeOH (20 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 40 g, DCM 중 20 → 70% (5% NH4OH / MeOH))에 의해 정제하였다. 정제된 잔류물을 석유 에테르 중 (1:1) Et2O로 연화처리하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일리덴)프로필)티오펜-3-카르복스아미드 (245 mg, 0.613 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 49
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)비닐)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00293
실시예 33의 일반적 절차에 따라, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)비닐 티오펜-3-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pct00294
실시예 50
2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00295
a) 메틸 2-브로모-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00296
DMF (32 mL) 중 메틸 5-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5.21 g, 16.06 mmol)의 용액을 NBS (4.00 g, 22.48 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL) 및 포화 Na2CO3 용액 (pH 9, 1 mL)으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기부를 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카로 농축시켰다. 물질을 24 g 실리카 상에서 CHCl3:MeOH w/ 1% NH4OH (0-15%)의 구배를 사용하여 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 2-브로모-5-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (3.83 g)를 시스- 및 트랜스-시클로헥실 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 혼합물을 HPLC (키랄팩 AD-H, 5 마이크로미터, 50 mm x 250 mm, 97:3:0.1 CH3CN:이소프로필알콜: 이소프로필아민, 100 mL/분)로 분리하여 에틸 2-브로모-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (2.64 g, 6.41 mmol, 39.9% 수율)를 오렌지색 타르로서 수득하였다.
Figure pct00297
b) 2-브로모-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00298
MeOH (1.5 mL) 및 THF (0.300 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.150 g, 0.372 mmol)의 용액을 6 M NaOH (0.310 mL, 1.859 mmol)로 처리하였다. 반응물을 45℃ 오일 조에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 5 M HCl (0.372 mL, 1.859 mmol)로 중화시키고, 농축 건조시켰다.
Figure pct00299
c) 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00300
2-브로모-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.145 g, 0.372 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.077 g, 0.410 mmol), EDC (0.086 g, 0.447 mmol), 및 HOAt (0.061 g, 0.447 mmol)를 합하였다. DMF (3.5 mL) 및 NMM (0.164 mL, 1.490 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하여 균질 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (길슨®, 30 x 100, 배리안 폴라리스(Polaris) C18, 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 5-95% MeCN의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 5 M HCl (1 mL)로 처리하고, 농축시켜 (TBME와 공-증발) 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.178 g, 0.302 mmol, 81% 수율)를 담오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 51
2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00302
a) 메틸 2-시아노-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00303
DMF (3 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.240 g, 0.595 mmol)의 용액을 시안화구리 (I) (0.064 g, 0.714 mmol)로 처리하였다. 생성된 황갈색 혼합물을 130℃에서 아르곤 하에 15분 동안 가열하였고, 상기 시점에 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (8 mL)로 희석하였다. 불균질 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 및 헵탄으로 세척하여 조 메틸 2-시아노-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.167 g, 0.430 mmol, 72.3% 수율)를 연녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
b) 2-시아노-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00305
MeOH (1.5 mL) 및 THF (0.300 mL) 중 메틸 2-시아노-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.067 g, 0.192 mmol)의 용액을 6 M NaOH (0.160 mL, 0.959 mmol)로 처리하였다. 반응물을 45℃ 오일 조에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 중성 알루미나 상에서 농축시키고, 24 g 염기성 알루미나 상에서 CHCl3:MeOH w/ 1% NH4OH (0-10%)의 구배를 사용하여 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 농축시켜 회색 잔류물을 수득하였다.
Figure pct00306
c) 2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00307
2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (0.034 g, 0.064 mmol, 34.0% 수율)를 실시예 50c의 일반적 절차에 따라 그의 히드로클로라이드 염 (오렌지색 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 52
2-브로모-5-(디에틸아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00309
a) 메틸 5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00310
[주: 본 절차는 반응으로부터의 소량의 부산물의 단리를 상술함] 아르곤 하에 DCE (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.322 g, 1.881 mmol) 및 4-(디메틸아미노)시클로헥사논 (0.33 mL, 2.243 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (1.196 g, 5.64 mmol)에 이어서 AcOH (0.32 mL, 5.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 격렬히 교반하였다 (3시간 후에 추가의 NaBH(OAc)3 (0.399 g, 1.881 mmol)을 첨가함). 이어서, 아세트알데히드 (0.159 mL, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 7.5로 조정하고, 2상 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카로 농축시켰다. 물질을 12 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 CHCl3:MeOH w/ 1% NH4OH (0-10%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 소량의 부산물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.054 g, 0.226 mmol, 12% 수율)를 담적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00311
b) 메틸 2-브로모-5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00312
메틸 2-브로모-5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.056 g, 0.174 mmol, 73.1% 수율)를 실시예 50a의 절차에 따라 암색 타르로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00313
c) 2-브로모-5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00314
2-브로모-5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.052 g, 0.169 mmol, 94% 수율)을 실시예 50b의 절차에 따라 담황색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00315
d) 2-브로모-5-(디에틸아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00316
2-브로모-5-(디에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.050 g, 0.171 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.036 g, 0.188 mmol), EDC (0.039 g, 0.205 mmol), 및 HOAt (0.028 g, 0.205 mmol)를 합하였다. DMF (2 mL) 및 NMM (0.075 mL, 0.684 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 2-브로모-5-(디에틸아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (0.019 g, 0.042 mmol, 24.74% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 53
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00318
a) 메틸 2-클로로-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00319
DMF (2 mL) 중 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.217 g, 0.766 mmol)의 용액을 NCS (0.143 g, 1.072 mmol)로 처리하고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 최소의 반응이 일어났으며, 이에 따라 혼합물을 95℃에서 10분 동안 가열하였고, 상기 시점에 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL 물로 희석하고, 1 mL 포화 Na2CO3 용액으로 처리하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기부를 실리카 상에 농축시켰다. 물질을 12 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 헵탄 중 EtOAc (0-30%)의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 2-클로로-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.163 g, 0.472 mmol, 61.6% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00320
b) 2-클로로-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00321
2-클로로-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.156 g, 0.488 mmol, 95% 수율)을 실시예 50b의 일반적 절차에 따라 백색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00322
c) 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00323
2-클로로-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.152 g, 0.500 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.104 g, 0.550 mmol), EDC (0.115 g, 0.600 mmol), 및 HOAt (0.082 g, 0.600 mmol)를 합하였다. DMF (5 mL) 및 NMM (0.220 mL, 2.001 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 mL 물로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과하여 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (0.099 g, 0.215 mmol, 42.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 54
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00325
a) 메틸 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00326
DMF (2 mL) 중 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.307 g, 1.083 mmol)의 용액을 NBS (0.270 g, 1.517 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. 15분 후, 반응물을 물 (10 mL) 및 포화 Na2CO3 (1 mL, pH 9)으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기부를 물 (50 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 녹색빛 타르로 농축시켰다. 물질을 12 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 헵탄: EtOAc (0-30%)의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.258 g, 0.691 mmol, 63.8% 수율)를 오렌지색 타르로서 수득하였다.
Figure pct00327
b) 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00328
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1.667 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.258 g, 0.712 mmol), Cs2CO3 (0.464 g, 1.424 mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.058 g, 0.071 mmol)을 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.149 mL, 1.068 mmol)으로 처리하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 유기 상을 실리카 상에 농축시켰다. 물질을 12 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 헵탄 중 EtOAc (0-20%)의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.122 g, 0.345 mmol, 48.4% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00329
c) 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00330
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복실산 (0.116 g, 0.344 mmol, 84% 수율)을 실시예 50b의 일반적 절차에 따라 백색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00331
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00332
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복실산 (0.116 g, 0.409 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.085 g, 0.450 mmol), EDC (0.094 g, 0.491 mmol), 및 HOAt (0.067 g, 0.491 mmol)를 합하였다. DMF (3 mL) 및 NMM (0.180 mL, 1.637 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전증발기 (60℃ 조 온도) 상에서 농후한 타르로 농축시켰다. 물질을 실리카 상에 농축시키고, 12 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 CHCl3:MeOH w/ 1% NH4OH (0-15%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 투명한 점착성 타르를 수득하였다. 잔류물을 3 mL 50/50 MeOH/물 (2 방울의 TFA 함유) 중에 용해시키고, RP-HPLC (길슨®, 선파이어 C18 OBD 5 uM 칼럼, 0.1% TFA을 함유하는 물 중 5-55% MeCN의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 5M HCl (1 mL)로 처리하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복스아미드 (0.124 g, 0.259 mmol, 63.4% 수율)를 그의 히드로클로라이드 염 (투명한 유리질 고체, 이를 고진공 하에 백색 발포체로 건조시킴)으로서 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 55
2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00334
a) 메틸 2-시아노-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00335
DMF (3 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.276 g, 0.762 mmol)의 용액을 시안화구리 (I) (0.082 g, 0.914 mmol)로 처리하였다. 생성된 황갈색 혼합물을 아르곤 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 24 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 헵탄: EtOAc (0-5%)의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 2-시아노-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.045 g, 0.131 mmol, 17.24% 수율)를 조 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00336
b) 2-시아노-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00337
2-시아노-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.043 g, 0.139 mmol, 95% 수율)을 실시예 50b의 일반적 절차에 따라 백색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00338
c) 2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00339
2-시아노-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.041 g, 0.139 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.029 g, 0.153 mmol), EDC (0.032 g, 0.167 mmol), 및 HOAt (0.023 g, 0.167 mmol)를 합하였다. DMF (1.5 mL) 및 NMM (0.061 mL, 0.557 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (8 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 불균질 혼합물을 이솔루트(Isolute)® HM-N 상에 농축시켰다. 물질을 30 g C18aq 골드 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 0-100% MeOH의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 5 M HCl (1 mL)로 처리하고, 황색 유리질 고체로 농축시켰다. MeOH로부터 증발시켜 2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (0.039 g, 0.080 mmol, 57.2% 수율)를 그의 히드로클로라이드 염 (담황색 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 56
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00341
a) 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00342
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.169 g, 0.466 mmol), 1-메틸피페라진 (0.078 mL, 0.700 mmol) 및 Cs2CO3 (0.228 g, 0.700 mmol)을 아르곤 버블링 하에 10분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3 (0.043 g, 0.047 mmol) 및 크산트포스 (0.040 g, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이솔루트® HM-N 상에 농축시키고, 50 g C18aq 골드 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 물: MeOH w/0.1% 포름산 (0-60%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 메틸 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복실레이트 (0.039 g, 0.097 mmol, 20.82% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00343
b) 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복실산
Figure pct00344
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복실산 (0.037 g, 0.096 mmol, 94% 수율)을 실시예 50b의 일반적 절차에 따라 황색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00345
c) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00346
5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복실산 (0.037 g, 0.101 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.021 g, 0.111 mmol), EDC (0.023 g, 0.121 mmol), 및 HOAt (0.016 g, 0.121 mmol)를 합하였다. DMF (1.5 mL) 및 NMM (0.044 mL, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1.5 mL)로 희석하고, 30 g C18aq 골드 상에서 물: MeOH w/ 0.1% 포름산 (0-60%)의 구배를 사용하여 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 담분홍색 유리질 고체로 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (길슨®, 30 x 100 배리안 폴라리스 C18, 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 10-90% MeCN의 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 1M HCl (1 mL)로 처리하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 (0.009 g, 0.016 mmol, 16.28% 수율)를 그의 히드로클로라이드 염 (투명한 유리질 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 57
tert-부틸 3-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00348
a) tert-부틸 3-(5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00349
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1.333 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.191 g, 0.527 mmol), Cs2CO3 (0.344 g, 1.054 mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.043 g, 0.053 mmol)을 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (0.191 mL, 0.580 mmol)로 처리하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 85℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물질을 이솔루트® HM-N 상에 농축시키고, 50 g C18aq 골드 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 물: MeOH w/ 0.1% 포름산 (0-100%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 tert-부틸 3-(5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (0.195 g, 0.411 mmol, 78% 수율)를 담오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00350
b) tert-부틸 3-(5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00351
실온에서 MeOH (7.5 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (0.150 g, 0.333 mmol)의 용액을 H2의 분위기 하에 탄소 상 20% 수산화팔라듐 촉매 (데구사 유형) (0.023 g, 0.033 mmol)를 사용하여 밤새 환원시켰다. 다음날 아침, 이 물질을 이솔루트® HM-N 상에 농축시키고, 50 g C18aq 골드 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 물: MeOH w/ 0.1% 포름산 (0-100%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 tert-부틸 3-(5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.115 g, 0.229 mmol, 68.7% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00352
c) 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00353
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.111 g, 0.240 mmol, 95% 수율)을 실시예 50b의 일반적 절차에 따라 황색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00354
d) tert-부틸 3-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00355
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (0.111 g, 0.253 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.053 g, 0.278 mmol), EDC (0.058 g, 0.304 mmol), 및 HOAt (0.041 g, 0.304 mmol)를 합하였다. DMF (3 mL) 및 NMM (0.111 mL, 1.012 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10 mL 물로 희석하고, 50 g C18aq 골드 상에서 물: MeOH w/ 0.1% 포름산 (0-35%)의 구배를 사용하여 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, MeOH로부터 재농축시켜 tert-부틸 3-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.073 g, 0.121 mmol, 47.8% 수율)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 58
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.063 g, 0.110 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl (0.1 mL, 0.400 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 3일 후, 반응물을 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 (0.051 g, 0.095 mmol, 87% 수율)를 그의 히드로클로라이드 염 (회백색 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 59
tert-부틸 4-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00359
tert-부틸 4-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.360 g, 0.583 mmol, 64.5% 수율)를 실시예 57의 일반적 절차에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
Figure pct00360
실시예 60
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00361
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드 (0.177 g, 0.346 mmol, 60.5% 수율)를 실시예 58의 일반적 절차에 따라 제조하고, 담분홍색 발포체로서 단리하였다.
Figure pct00362
실시예 61
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00363
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드 (0.104 g, 0.198 mmol, 47.8% 수율)를 실시예 57의 일반적 절차에 따라 제조하고, 담황색 발포체로서 단리하였다.
Figure pct00364
실시예 62
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00365
CHCl3 (2 mL) 중 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.051 g, 0.100 mmol)의 슬러리를 TEA (60 μL, 0.430 mmol)로 처리하였다. 1분 동안 교반한 후, 균질 황갈색 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (9 μL, 0.115 mmol)로 처리하고, 실온에서 아르곤 하에 30분 동안 유지하였다. 반응 용액을 12 g 실리카 상에서 이스코® 콤비플래쉬 Rf에 의해 헵탄: (3/1) EtOAc / EtOH w/ 1% NH4OH의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. MeOH로 연화처리하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 (0.032 g, 0.055 mmol, 55.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 63
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00367
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드 (0.026 g, 0.044 mmol, 42.6% 수율)를 실시예 62의 일반적 절차에 따라 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다.
Figure pct00368
실시예 64
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00369
a) 메틸 5-((4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00370
DCE (6 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (160 mg, 0.934 mmol), tert-부틸 메틸(4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (255 mg, 1.121 mmol) 및 AcOH (0.053 mL, 0.934 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (792 mg, 3.74 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (0.079 mL, 1.402 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL) 및 1 M Na2CO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtAOc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 5-((4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실) (에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (203 mg, 0.470 mmol, 50.3% 수율)를 무색 오일 (시스- 및 트랜스-이성질체의 7:3 혼합물)로서 수득하였다.
Figure pct00371
b) 5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00372
DCM (5 mL) 중 메틸 5-((4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (203 mg, 0.494 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 1 M Na2CO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
아세톤 (7.5 mL) 중 잔류물의 용액에 탄산칼륨 (205 mg, 1.483 mmol) 및 아이오도에탄 (0.034 mL, 0.544 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 여과하고, 증발시켰다.
MeOH (10 mL) 중 잔류물의 용액에 5 M NaOH (0.494 mL, 2.472 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 24시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 6 M HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (12 → 25% AcCN:H2O, 0.1% 포름산 개질제를 함유)에 의해 정제하여 5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (80 mg, 0.231 mmol, 46.7% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00373
c) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00374
DMF (5 mL) 중 5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (80 mg, 0.247 mmol)의 현탁액에 EDC (56.7 mg, 0.296 mmol)에 이어서 HOAt (40.3 mg, 0.296 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (55.8 mg, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, NMM (0.108 mL, 0.986 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5 → 30% AcCN:물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 직접 정제하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.062 mmol, 25.2% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 65
에틸 (4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)카르바메이트
Figure pct00376
a) 5-((에톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00377
CHCl3 (10 mL) 중 메틸 5-(에틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.502 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.241 mL, 2.509 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 유지하였으며, 상기 시점에 이를 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtAOc: 헥산)에 의해 정제하였다.
MeOH (5 mL) 중 정제된 잔류물의 용액에 1 M NaOH (2 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 상기 시점에 이것을 6 M HCl로 중화시키고, 증발시켜 NaCl (50 w/w%로 추정)로 오염된 5-((에톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (100 mg, 0.194 mmol, 38.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00378
b) 에틸 (4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)카르바메이트
Figure pct00379
DMF (5 mL) 중 5-((에톡시카르보닐)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (50 mg, 0.194 mmol) (NaCl과의 혼합물, 50 w/w %로 추정됨)의 현탁액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (32.5 mg, 0.214 mmol), EDC (44.7 mg, 0.233 mmol) 및 HOAt (31.7 mg, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NMM (0.085 mL, 0.777 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5 → 70% AcCN:H2O, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하여 에틸 (4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)카르바메이트 (35 mg, 0.085 mmol, 43.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 66
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00381
a) 메틸 5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00382
실시예 64a에 기재된 일반적 절차에 따르면서 1-이소프로필피페리딘-4-온을 사용하여, 메틸 5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (70.2% 수율)를 백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00383
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00384
MeOH (8 mL) 중 메틸 5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.863 mmol)의 용액에 6 M NaOH (1 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였으며, 상기 시점에 6 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다.
DMF (5 mL) 중 생성된 고체의 현탁액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (144 mg, 0.949 mmol), EDC (199 mg, 1.035 mmol) 및 HOAt (141 mg, 1.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 NMM (0.379 mL, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-40% AcCN:H2O, 개질제로서 0.1% 포름산 함유)에 의해 직접 정제하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (156 mg, 0.305 mmol, 35.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 67
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00386
a) tert-부틸 4-(에틸(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00387
실시예 64a에 기재된 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라, tert-부틸 4-(에틸(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (728 mg, 51%)를 유성 잔류물로서 제조하였다.
Figure pct00388
b) 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00389
실시예 64a에 기재된 일반적 비누화 절차에 따라, 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (1.3 g)을 제조하였다.
Figure pct00390
c) tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00391
실시예 64c에 기재된 일반적 커플링 절차에 따라, tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (848 mg, 92%)를 제조하였다.
Figure pct00392
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00393
기재된 일반적 Boc-탈보호 절차 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM: 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (264 mg, 78%)를 제조하였다.
Figure pct00394
실시예 68
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00395
a) 벤질 4-(1-히드록시펜트-4-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00396
THF (70 mL) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 9.30 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 THF 중 부트-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드, 0.5M (37.2 mL, 18.60 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 80% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 벤질 4-(1-히드록시펜트-4-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.21 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00397
b) 벤질 4-(1-브로모펜트-4-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00398
THF (16 mL) 중 벤질 4-(1-히드록시펜트-4-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (850 mg, 2.80 mmol) 및 사브로민화탄소 (1208 mg, 3.64 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리페닐포스핀 (955 mg, 3.64 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 벤질 4-(1-브로모펜트-4-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (402 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00399
c) 벤질 4-(1-브로모-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00400
아세톤 (3 mL) 및 물 (0.667 mL) 중 벤질 4-(1-브로모펜트-4-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.092 mmol)의 용액에 NMO (154 mg, 1.310 mmol) 및 t-BuOH 중 사산화오스뮴 2.5% (0.055 mL, 4.37 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (6 mL) 및 물 (3 mL)로 처리하고, 과아이오딘산나트륨 (467 mg, 2.184 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질 4-(1-브로모-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (360 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00401
d) 벤질 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00402
MeOH (8 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (150mg, 0.876 mmol)의 용액에 벤질 4-(1-브로모-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (355 mg, 0.964 mmol) 및 AcOH (0.050 mL, 0.876 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN (138 mg, 2.190 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 벤질 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (203 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00403
e) tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00404
DCM (5 mL) 중 벤질 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.452 mmol)의 용액에 AcOH 중 33% HBr (0.744 mL, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
DCM (5 mL) 중 유성 잔류물의 용액에 TEA (0.189 mL, 1.356 mmol) 및 Boc2O (0.210 mL, 0.904 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 10% NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00405
f) 5-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00406
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.294 mmol)의 용액에 8 M NaOH (0.184 mL, 1.469 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 5-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (110 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00407
g) tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00408
DMSO (3 mL) 중 5-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (110 mg, 0.279 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (68.4 mg, 0.362 mmol), NMM (0.184 mL, 1.673 mmol), EDC (107 mg, 0.558 mmol) 및 HOAt (76 mg, 0.558 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00409
h) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00410
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.227 mmol)의 현탁액에 디옥산 중 4 N HCl (1mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1 N HCl로 처리하고, 농축시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드 (55 mg)를 그의 히드로클로라이드 염 (연갈색 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00411
실시예 69
5-([2,4'-비피페리딘]-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00412
a) tert-부틸 4-(1-히드록시헥스-5-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00413
THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.69 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 펜트-4-엔-1-일마그네슘 브로마이드 (11.25 mL, 5.63 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 80% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 4-(1-히드록시헥스-5-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (780 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00414
b) tert-부틸 4-(1-브로모헥스-5-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00415
THF (12 mL) 중 tert-부틸 4-(1-히드록시헥스-5-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (770 mg, 2.72 mmol) 및 사브로민화탄소 (1171 mg, 3.53 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리페닐포스핀 (926 mg, 3.53 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 4-(1-브로모헥스-5-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (540 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00416
c) tert-부틸 4-(1-브로모-5-옥소펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00417
아세톤 (8 mL) 및 물 (0.9 mL) 중 tert-부틸 4-(1-브로모헥스-5-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (530 mg, 1.530 mmol)의 용액에 NMO (215 mg, 1.837 mmol) 및 사산화오스뮴 (t-BuOH 중 2.5%, 0.077 mL, 6.12 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (6 mL) 및 물 (3 mL)로 처리하였다. 과아이오딘산나트륨 (655 mg, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-(1-브로모-5-옥소펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (480 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00418
d) tert-부틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-[2,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00419
MeOH (4 mL) 중 메틸 5-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (120 mg, 0.701 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(1-브로모-5-옥소펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (269 mg, 0.771 mmol) 및 AcOH (0.040 mL, 0.701 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN (176 mg, 2.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 60% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-[2,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (84 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00420
e) 5-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-[2,4'-비피페리딘]-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00421
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)-[2,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (56mg, 0.133 mmol)의 용액에 NaOH (0.166 mL, 0.663 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 나머지 수용액을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 5-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-[2,4'-비피페리딘]-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (50 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00422
f) tert-부틸 1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-[2,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00423
DMSO (2 mL) 중 5-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-[2,4'-비피페리딘]-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (50 mg, 0.122 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (30.0 mg, 0.159 mmol), NMM (0.067 mL, 0.612 mmol), EDC (46.9 mg, 0.245 mmol) 및 HOAt (33.3 mg, 0.245 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-[2,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (53 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00424
g) 5-([2,4'-비피페리딘]-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00425
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-[2,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (51 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 1 N HCl로 처리하고, 농축시켜 5-([2,4'-비피페리딘]-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (29 mg)를 그의 히드로클로라이드 염 (회백색 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00426
실시예 70
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00427
a) 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00428
MeOH (8 mL) 중 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (350 mg, 1.489 mmol)의 용액에 4 N NaOH (1.861 mL, 7.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (320 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00429
b) 5-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00430
DMSO (8 mL) 중 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (320 mg, 1.447 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (355 mg, 1.882 mmol), NMM (0.955 mL, 8.68 mmol), EDC (555 mg, 2.89 mmol) 및 HOAt (394 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (460 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00431
c) tert-부틸 5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00432
10 mL 마이크로웨이브 튜브에 5-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.169 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (79 mg, 0.220 mmol), DMF (2 mL), 및 2 M Na2CO3 (0.338 mL, 0.676 mmol)을 첨가하였다. 질소를 버블링하여 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (19.52 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (31 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00434
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (31mg, 0.061 mmol)의 용액에 TFA (400 μL, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF (2 mL) 중에 재용해시키고, 1 N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)티오펜-3-카르복스아미드 (27 mg)를 그의 히드로클로라이드 염 (연갈색 고체)으로서 수득하였다.
Figure pct00435
실시예 71
(Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00436
a) 메틸 5-(3-클로로프로파노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00437
DCM (30 mL) 중 염화알루미늄 (186 mg, 1.398 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 DCM (5mL) 중 3-클로로프로파노일 클로라이드 (0.123 mL, 1.282 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 DCM (5mL) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (182 mg, 1.165 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 10% 전환율을 나타내었다. 반응물에 추가의 염화알루미늄 (186 mg, 1.398 mmol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드 (0.123 mL, 1.282 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 이것을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 5-(3-클로로프로파노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (265mg, 1.07mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00438
b) 메틸 4-메틸-5-(3-모르폴리노프로파노일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00439
메틸 5-(3-클로로프로파노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (248 mg, 1.005 mmol) 및 모르폴린 (4 mL, 45.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0% → 100% EtOAc:Hex; 10 g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-5-(3-모르폴리노프로파노일)티오펜-3-카르복실레이트 (187 mg, 0.69 mmol, 62.6% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00440
c) (Z)-메틸 4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00441
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (278 mg, 0.748 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 1 N t-BuOK (740 μL, 0.740 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, 메틸 4-메틸-5-(3-모르폴리노프로파노일)티오펜-3-카르복실레이트 (187 mg, 0.629 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0% → 100% EtOAc:Hex; 25 g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 (Z)-메틸 4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트 (172 mg, 0.566 mmol, 88% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00442
d) (Z)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실산
Figure pct00443
EtOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 (Z)-메틸 4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트 (45 mg, 0.145 mmol) 및 1 N NaOH (0.218 mL, 0.218 mmol)의 용액을 환류 하에 5시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (길슨®, 제미니(Gemini) NX 5u C18 110A, AXI, 100 x 30 mm, 5 마이크로미터, 7분 구배: 5% CH3CN/H2O/0.1% 포름산 → 50% CH3CN/H2O/0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (Z)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실산 (24 mg, 0.84 mmol, 57.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00444
e) (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00445
DMSO (20 mL) 중 (Z)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실산 (24.8 mg, 0.084 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (20.59 mg, 0.109 mmol), NMM (0.046 mL, 0.420 mmol), HOAt (22.85 mg, 0.168 mmol) 및 EDC (32.2 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 (28 mg, 0.065 mmol, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 72
(Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00447
a) 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00448
DCM (30 mL) 중 염화알루미늄 (4.10 g, 30.7 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 DCM (5 mL) 중 4-클로로부타노일 클로라이드 (3.07 mL, 28.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DCM (5 mL) 중 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (3 g, 19.21 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 LCMS는 50% 전환율을 나타내었다. 혼합물에 염화알루미늄 (4.10 g, 30.7 mmol) 및 4-클로로부타노일 클로라이드 (3.07 mL, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0% → 100% DCM:Hex; 50 g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다. 잔류물을 헵탄으로 연화처리하여 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5.3 g, 10.09 mmol, 52.5% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00449
b) 메틸 4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00450
메틸 5-(4-클로로부타노일)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.30 g, 4.99 mmol) 및 1-메틸피페라진 (3 mL, 4.99 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 5분 동안 가열하였고, 상기 시점에 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0% → 20% MeOH:DCM; 50 g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노일)티오펜-3-카르복실레이트 (645 mg, 1.988 mmol, 39.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00451
c) (Z)-메틸 4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00452
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1613 mg, 4.35 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 1 N t-BuOK (4.35 mL, 4.35 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, 메틸 4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노일)티오펜-3-카르복실레이트 (470 mg, 1.449 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0% → 100% EtOAc:Hex에 이어서 0 → 15% MeOH;DCM; 25 g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 (Z)-메틸 4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트 (471 mg, 1.399 mmol, 96% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00453
d) (Z)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00454
EtOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 (Z)-메틸 4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트 (270 mg, 0.743 mmol) 및 1 N NaOH (0.218 mL, 0.218 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 1 N HCl을 혼합물이 산성이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 (Z)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실산 히드로클로라이드 (250 mg, 0.775 mmol, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00455
e) (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00456
DMSO (20 mL) 중 (Z)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실산 히드로클로라이드 (250 mg, 0.697 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (171 mg, 0.905 mmol), NMM (0.613 mL, 5.57 mmol), HOAt (190 mg, 1.393 mmol) 및 EDC (267 mg, 1.393 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 RP-HPLC (길슨®, 제미니 NX 5u C18 110A, 악시아(AXIA), 100 x 30 mm, 5 마이크로미터, 7분 구배: 5% CH3CN/H2O/0.1% 포름산 → 40% CH3CN/H2O/0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 (173 mg, 0.379 mmol, 54.4% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00457
실시예 73
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00458
a) 메틸 4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00459
MeOH 중 (Z)-메틸 4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복실레이트 (157 mg)의 혼합물을 H-큐브® (Pd/C, 100 bar, 50℃) 상에서 4일에 걸쳐 하루에 7시간 동안 수소화시켜, 메틸 4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복실레이트 (157 mg, 0.464 mmol, 67.6% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00460
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00461
실시예 72d 및 72e의 일반적 절차에 따라, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 (151 mg, 0.329 mmol, 71.0% 수율)를 고체로서 제조하였다.
Figure pct00462
실시예 74
(Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)헥스-2-엔-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 포르메이트
Figure pct00463
실시예 72의 일반적 절차에 따라, (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)헥스-2-엔-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (145 mg, 0.273 mmol, 69.8% 수율)를 그의 포름산 염으로서 제조하였다.
Figure pct00464
기재된 일반적 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 75
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(푸란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00465
Figure pct00466
실시예 76
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(푸란-2-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00467
Figure pct00468
실시예 77
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-2-(푸란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00469
Figure pct00470
실시예 78
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드
Figure pct00471
Figure pct00472
검정 프로토콜 1
본원에 포함된 화합물을, PRC2 복합체 내의 EZH2의 메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 인간 PRC2 복합체는 Sf9 세포에서 각각의 5개의 구성원 단백질 (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2)을 공-발현시키고, 이어서 공동-정제하여 제조하였다. 삼중수소화 메틸 기가 3H-SAM에서 HeLa 세포로부터 정제된 모노뉴클레오솜의 히스톤 H3 상의 리신 잔기로 이동된 경우에 효소 활성을 섬광 근접 검정 (SPA)으로 측정하였다. 모노뉴클레오솜을 SPA 비드 상에 포획하고, 생성된 신호를 뷰럭스(ViewLux) 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
파트 A. 화합물 제조
1. 100% DMSO 중 고체로부터 화합물의 10 mM 원액을 제조하였다.
2. 384 웰 플레이트에서 DMSO 대조군을 위해 칼럼 6 및 18을 남겨두고 각각의 시험 화합물에 대해 100% DMSO 중 11-포인트 연속 희석 (1:3 희석, 최고 농도 10 mM)을 셋업하였다.
3. 희석 플레이트로부터 반응 플레이트 (그레니어 바이오-원(Grenier Bio-One), 384-웰, Cat# 784075)로 화합물 100 nL를 분배하였다.
파트 B. 시약 제조
하기 용액을 제조하였다:
1. 50 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 8: 염기 완충제 1 L당, 1 M 트리스-HCl, pH 8 (50 mL) 및 증류수 (950 mL)를 합하였다.
2. 1x 검정 완충제: 1x 검정 완충제 10 mL당, 50 mM 트리스-HCl, pH 8 (9958 uL), 1 M MgCl2 (20 uL), 2 M DTT (20 uL) 및 10% 트윈(Tween)-20 (2 uL)을 합하여 50 mM 트리스-HCl, pH 8, 2 mM MgCl2, 4 mM DTT, 0.002% 트윈-20의 최종 농도를 제공하였다.
3. 2x 효소 용액: 2x 효소 용액 10 mL당, 1x 검정 완충제 및 PRC2 복합체를 합하여 10 nM의 최종 효소 농도를 제공하였다.
4. SPA 비드 현탁액: SPA 비드 현탁액 1 mL당, PS-PEI 코팅된 리드시커(LEADSeeker) 비드 (40 mg) 및 H2O (1 mL)를 합하여 40 mg/mL의 최종 농도를 제공하였다.
5. 2x 기질 용액: 2x 기질 용액 10 mL당, 1x 검정 완충제 (9728.55 uL), 800 ug/mL 모노뉴클레오솜 (125 uL), 1 mM 차가운 SAM (4 uL) 및 7.02 uM 3H-SAM (142.45 uL; 0.55 mCi/mL)을 합하여 5 ug/mL 뉴클레오솜, 0.2 uM 차가운 SAM 및 0.05 uM 3H-SAM의 최종 농도를 제공하였다.
6. 2.67x 켄치/비드 혼합물: 2.67x 켄치/비드 혼합물 10 mL당, ddH2O (9358 uL), 10 mM 차가운 SAM (267 uL), 40 mg/mL 비드 현탁액 (375 uL)을 합하여 100 uM 차가운 SAM 및 0.5 mg/mL SPA 비드의 최종 농도를 제공하였다.
파트 C. 384-웰 그레니어 바이오-원 플레이트에서의 검정 반응
화합물 첨가
1. 시험 웰 (상기 언급된 바와 같음)에 100x 화합물 100 nL/웰을 분배하였다.
2. 각각 고 및 저 대조군을 위한 칼럼 6 & 18에 100% DMSO 100 nL/웰을 분배하였다.
검정
1. 칼럼 18에 1x 검정 완충제 5 uL/웰을 분배하였다 (저 대조군 반응).
2. 칼럼 1-17, 19-24에 2x 효소 용액 5 uL/웰을 분배하였다.
3. 검정 플레이트를 500 rpm에서 ~1분 동안 회전시켰다.
4. 검정 플레이트를 적층하고, 상부 플레이트를 커버로 덮었다.
5. 화합물/DMSO를 효소와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
6. 칼럼 1-24에 2x 기질 용액 5 uL/웰을 분배하였다.
7. 검정 플레이트를 500 rpm에서 ~1분 동안 회전시켰다.
8. 검정 플레이트를 적층하고, 상부 플레이트를 커버로 덮었다.
9. 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
켄치/비드 첨가
1. 칼럼 1-24에 3x 켄치/비드 혼합물 5 uL/웰을 분배하였다.
2. 각각의 검정 플레이트의 상부를 접착제 탑실(TopSeal)로 밀봉하였다.
3. 검정 플레이트를 500 rpm에서 ~1분 동안 회전시켰다.
4. 플레이트를 > 20분 동안 평형화시켰다.
플레이트 판독
1. 검정 플레이트를 뷰럭스 플레이트 판독기 상에서 613 nm 방출 필터를 사용하여 300초 판독 시간으로 판독하였다.
시약 첨가는 수동으로 또는 자동화 액체 핸들러를 사용하여 수행할 수 있다.
*본 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%이다.
*양성 대조군은 칼럼 6에 있고; 음성 대조군은 칼럼 18에 있다.
*화합물의 최종 출발 농도는 100 μM이다.
결과
퍼센트 억제를 각각의 화합물 농도에 대해 DMSO 대조군과 비교하여 계산하고, 생성된 값을 ABASE 데이터 피팅 소프트웨어 패키지 내의 표준 IC50 피팅 파라미터를 사용하여 피팅하였다.
실시예 1-32의 화합물을 상기 검정 또는 유사한 검정에 따라 일반적으로 시험하였고, EZH2의 억제제인 것으로 확인되었다. 이러한 검정에 따라 시험된 특정 생물학적 활성을 하기 표에 열거하였다. ≤ 10 nM의 IC50 값은 화합물의 활성이 검정의 검출 한계에 근접하였음을 나타낸다. 검정 실행(들)을 반복하면 다소 상이한 IC50 값이 생성될 수 있다.
Figure pct00473
검정 프로토콜 2
본원에 포함된 화합물을, PRC2 복합체 내의 EZH2의 메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 인간 PRC2 복합체는 Sf9 세포에서 각각의 5개의 구성원 단백질 (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2)을 공-발현시키고, 이어서 공동-정제하여 제조하였다. 삼중수소화 메틸 기가 3H-SAM에서 히스톤 H3으로부터 유래된 비오티닐화, 비메틸화 펩티드 기질 상의 리신 잔기로 이동된 경우에 효소 활성을 섬광 근접 검정 (SPA)으로 측정하였다. 펩티드를 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드 상에 포획하고, 생성된 신호를 뷰럭스 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
파트 A. 화합물 제조
4. 100% DMSO 중 고체로부터 화합물의 10 mM 원액을 제조하였다.
5. 384 웰 플레이트에서 DMSO 대조군을 위해 칼럼 6 및 18을 남겨두고 각각의 시험 화합물에 대해 100% DMSO 중 11-포인트 연속 희석 (1:4 희석, 최고 농도 10 mM)을 셋업하였다.
6. 희석 플레이트로부터 반응 플레이트 (코닝(Corning), 384-웰 폴리스티렌 NBS, Cat# 3673)로 화합물 10 nL을 분배하였다.
파트 B. 시약 제조
하기 용액을 제조하였다:
7. 1x 염기 완충제, 50 mM 트리스-HCl, pH 8, 2 mM MgCl2: 염기 완충제 1 L당, 1 M 트리스-HCl, pH 8 (50 mL), 1 M MgCl2 (2 mL) 및 증류수 (948 mL)를 합하였다.
8. 1x 검정 완충제: 1x 검정 완충제 10 mL당, 1x 염기 완충제 (9.96 mL), 1 M DTT (40 uL) 및 10% 트윈-20 (1 uL)을 합하여 50 mM 트리스-HCl, pH 8, 2 mM MgCl2, 4 mM DTT, 0.001% 트윈-20의 최종 농도를 제공하였다.
9. 2x 효소 용액: 2x 효소 용액 10 mL당, 1x 검정 완충제 (9.99 mL) 및 3.24 uM EZH2 5개 구성원 복합체 (6.17 uL)를 합하여 1 nM의 최종 효소 농도를 제공하였다.
10. SPA 비드 용액: SPA 비드 용액 1 mL당, 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드 (퍼킨엘머, Cat# RPNQ0261, 40 mg) 및 1x 검정 완충제 (1 mL)를 합하여 40 mg/mL의 작업 농도를 제공하였다.
11. 2x 기질 용액: 2x 기질 용액의 10 mL당, 40 mg/ml SPA 비드 용액 (375 uL), 1 mM 비오티닐화 히스톤 H3K27 펩티드 (200 uL), 12.5 uM 3H-SAM (240 uL; 1 mCi/mL), 1 mM 차가운 SAM (57 uL) 및 1x 검정 완충제 (9.13 mL)를 합하여 0.75 mg/ml SPA 비드 용액, 10 uM 비오티닐화 히스톤 H3K27 펩티드, 0.15 uM 3H-SAM (~12 uCi/ml 3H-SAM) 및 2.85 uM 차가운 SAM의 최종 농도를 제공하였다.
12. 2.67x 켄치 용액: 2.67x 켄치 용액 10 mL당, 1x 검정 완충제 (9.73 mL) 및 10 mM 차가운 SAM (267 uL)을 합하여 100 uM 차가운 SAM의 최종 농도를 제공하였다.
파트 C. 384-웰 그레니어 바이오-원 플레이트에서의 검정 반응
화합물 첨가
3. 시험 웰 (상기 언급된 바와 같음)에 1000x 화합물 10 nL/웰을 스탬핑하였다.
4. 칼럼 6 & 18 (각각 고 및 저 대조군)에 100% DMSO 10 nL/웰을 스탬핑하였다.
검정
10. 칼럼 18에 1x 검정 완충제 5 uL/웰을 분배하였다 (저 대조군 반응).
11. 칼럼 1 - 24에 2x 기질 용액 5 uL/웰을 분배하였다 (주: 매트릭스 저장소 내로 분배하기 전에 균질 비드 현탁액을 보장하기 위해 기질 용액을 혼합해야 함).
12. 칼럼 1 - 17, 19 - 24에 2x 효소 용액 5 uL/웰을 분배하였다.
13. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
켄치
5. 칼럼 1 - 24에 2.67x 켄치 용액 6 uL/웰을 분배하였다.
6. 검정 플레이트를 밀봉하고, 500rpm에서 ~1분 동안 회전시켰다.
7. 뷰럭스 기기에서 15 - 60분 동안 플레이트를 암순응시켰다.
플레이트 판독
2. 검정 플레이트를 뷰럭스 플레이트 판독기 상에서 613 nm 방출 필터 또는 투명 필터 (300초 노출)를 사용하여 판독하였다.
시약 첨가는 수동으로 또는 자동화 액체 핸들러를 사용하여 수행할 수 있다.
결과
퍼센트 억제를 각각의 화합물 농도에 대해 DMSO 대조군과 비교하여 계산하고, 생성된 값을 ABASE 데이터 피팅 소프트웨어 패키지 내의 표준 IC50 피팅 파라미터를 사용하여 피팅하였다.
모든 예시적 화합물을 상기 검정 또는 유사한 검정에 따라 일반적으로 시험하였고, EZH2의 억제제인 것으로 확인되었다. 이러한 검정에 따라 시험된 특정 생물학적 활성을 하기 표에 열거하였다. ≤ 10 nM의 IC50 값은 화합물의 활성이 검정의 검출 한계에 근접하였음을 나타낸다. 검정 실행(들)을 반복하면 다소 상이한 IC50 값이 생성될 수 있다.
Figure pct00474
Figure pct00475

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00476

    상기 식에서,
    X는 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고;
    Y는 O, N, S, CR6, 또는 NR7이고; 여기서 X가 O, S, 또는 NR7인 경우에, Y는 N 또는 CR6이고; Y가 O, S, 또는 NR7인 경우에, X는 N 또는 CR6이고;
    Z는 CR5이고;
    R은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, RaO(O)CNH(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NRaRb 또는 -CO2Ra에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R4는 수소, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 시아노, (C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C8)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시, -B(OH)2, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R7은 수소, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 및 RaRbN(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, 또는 -CO2Ra이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)2, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬, 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O, S, 또는 NR7이고; Y가 N 또는 CR6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II(a)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II(a)>
    Figure pct00477

    상기 식에서,
    R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, RaO(O)CNH(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NRaRb 또는 -CO2Ra에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R4는 수소, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 시아노, (C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C8)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시, -B(OH)2, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, 또는 -CO2Ra이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)2, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬, 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, Y가 O, S, 또는 NR7이고; X가 N 또는 CR6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III(a)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III(a)>
    Figure pct00478

    상기 식에서,
    R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, RaO(O)CNH(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NRaRb 또는 -CO2Ra에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R4는 수소, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 시아노, (C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C4-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C3-C8)알콕시, (C4-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C2)알킬-, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬-, 헤테로시클로알킬옥시-, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, 니트로, (C1-C3)알킬, RaRbN(C1-C3)알킬-, RaO(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C8)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시, -B(OH)2, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 Rc-(C1-C6)알킬-O-, Rc-(C1-C6)알킬-S-, Rc-(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알킬-헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, 또는 -CO2Ra이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)2, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬, 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)2에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬O(O)CNH(C1-C4)알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬-, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, 니트로, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 또는 -CO2(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1, R2, 및 R3이 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬, 및 히드록시(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, (C1-C3)알킬, 히드록실, 할로겐, 할로(C1-C3)알킬, 및 히드록시(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R4가 (C1-C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R4가 메틸 또는 염소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (C3-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, -NH((C3-C6)시클로알킬), -N((C1-C3)알킬)((C3-C6)시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), 및 -N((C1-C3)알킬)(헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 (C3-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬옥시-, 헤테로시클로알킬, 또는 (C3-C6)시클로알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, 아미노(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)NH(C1-C3)알킬-, ((C1-C3)알킬)2N(C1-C3)알킬-, (C3-C8)시클로알킬, 시아노, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R5가 (C3-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시-, 및 헤테로시클로알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제16항에 있어서, R5가 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 및 테트라히드로피라닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 히드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N((C1-C3)알킬)2, (C1-C3)알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Ra가 (C1-C4)알킬 또는 페닐(C1-C2)알킬이고 Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRaRb인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, Ra가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, Ra가 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 각각이 아미노, -NH(C1-C4)알킬, 또는 -N((C1-C4)알킬)2에 의해 임의로 치환되고, Rb가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 (C3-C6)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 이들 각각이 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는 상기 (C2-C4)알케닐 상의 임의의 2개의 임의적인 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6 원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬, -CO2(C1-C4)알킬, -NRaRb, -NHCO2Ra, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R5가 (C2-C4)알케닐이고, 이것이 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 디히드로피라닐에 의해 임의로 치환되고, 이들 각각이 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노, -NH(C1-C4)알킬, -N((C1-C4)알킬)2, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, -SO2(C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기가 (C1-C4)알콕시, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, R6이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제24항에 있어서, R6이 수소, 플루오린, 염소, 또는 브로민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항, 제2항, 제4항 및 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기가 (C1-C4)알콕시, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬헤테로시클로알킬-, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R7이 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-이소프로폭시-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    5-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-5-[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-((4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 3-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-모르폴리노프로필)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸-N-((1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미드;
    (E)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 ((트랜스)-4-((E)-1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로프-1-엔-1-일)시클로헥실)카르바메이트;
    5-((E)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((E)-1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로프-1-엔-1-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    5-(((트랜스)-4-아미노시클로헥실)(히드록시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(히드록시)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(1-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)프로필)티오펜-3-카르복스아미드;
    (S)-(-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    (R)-(+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    5-(1-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    (-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    (+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    (+)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    (-)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((시스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일리덴)프로필)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1-(피페리딘-4-일)비닐)티오펜-3-카르복스아미드;
    2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    2-브로모-5-(디에틸아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2,4-디메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    2-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 3-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    tert-부틸 4-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸((트랜스)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    에틸 (4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-3-메틸티오펜-2-일)(에틸)카르바메이트;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    5-([2,4'-비피페리딘]-1-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(5-모르폴리노펜트-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-2-엔-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산-3-일)티오펜-3-카르복스아미드;
    (Z)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)헥스-2-엔-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(푸란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(푸란-2-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(디메틸아미노)시클로헥실)(에틸)아미노)-2-(푸란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드; 또는
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복스아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  31. 암을 앓는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제30항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스 질환, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  33. EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
KR1020157033651A 2013-04-30 2014-04-25 제스트 인핸서 상동체 2 억제제 KR20160003115A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361817436P 2013-04-30 2013-04-30
US61/817,436 2013-04-30
US201361842038P 2013-07-02 2013-07-02
US61/842,038 2013-07-02
US201361907024P 2013-11-21 2013-11-21
US61/907,024 2013-11-21
US201461936460P 2014-02-06 2014-02-06
US61/936,460 2014-02-06
PCT/IB2014/061012 WO2014177982A1 (en) 2013-04-30 2014-04-25 Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160003115A true KR20160003115A (ko) 2016-01-08

Family

ID=50877537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157033651A KR20160003115A (ko) 2013-04-30 2014-04-25 제스트 인핸서 상동체 2 억제제

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9505745B2 (ko)
EP (1) EP2991980B1 (ko)
JP (1) JP6373973B2 (ko)
KR (1) KR20160003115A (ko)
CN (1) CN105308038B (ko)
AU (1) AU2014261075B2 (ko)
BR (1) BR112015027527A2 (ko)
CA (1) CA2910873A1 (ko)
CL (1) CL2015003200A1 (ko)
DO (1) DOP2015000270A (ko)
EA (1) EA030196B1 (ko)
ES (1) ES2717680T3 (ko)
HK (1) HK1214815A1 (ko)
MX (1) MX2015015144A (ko)
NZ (1) NZ630205A (ko)
PE (1) PE20151981A1 (ko)
PH (1) PH12015502414A1 (ko)
SG (1) SG11201508203TA (ko)
WO (1) WO2014177982A1 (ko)
ZA (1) ZA201507398B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2862289C (en) * 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PE20151981A1 (es) * 2013-04-30 2016-01-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pontenciador de inhibidores del homologo de zeste
WO2015004618A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
MX2020001236A (es) 2014-02-06 2022-06-30 Heptares Therapeutics Ltd Compuestos aza biciclicos como agonistas del receptor muscarinico m1.
JP6571180B2 (ja) * 2014-10-28 2019-09-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
TW201636344A (zh) * 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
UY36758A (es) * 2015-06-30 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
SG10201909199PA (en) 2015-08-24 2019-11-28 Epizyme Inc Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
EP3370725A4 (en) * 2015-11-06 2019-07-03 Epizyme, Inc. PEDIATRIC DOSAGE FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH AN EZH2 INHIBITOR
WO2017084494A1 (zh) 2015-11-19 2017-05-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2018013519A (es) * 2016-05-05 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homologo zeste 2.
US20170337814A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Donald Edward Morgan Safety alerting drivers device and system
AU2017323112B2 (en) 2016-09-07 2020-11-26 Haihe Biopharma Co., Ltd. Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
WO2018125983A1 (en) 2016-12-30 2018-07-05 Mitobridge, Inc. Oxopyridine derivatives useful as aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase (acmsd) inhibitors
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
EP4043466B1 (en) 2018-01-31 2024-08-21 Mirati Therapeutics, Inc. Prc2 inhibitors
WO2020011607A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
EP3978496A4 (en) * 2019-05-31 2022-08-17 Haisco Pharmaceuticals Pte. Ltd. BTK INHIBITOR RING DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
CN114555112A (zh) 2019-08-22 2022-05-27 朱诺治疗学股份有限公司 T细胞疗法和zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂的组合疗法及相关方法
CN110964200A (zh) * 2019-12-19 2020-04-07 新纳奇材料科技江苏有限公司 一种基于聚硅氧烷馏出物的羟基封端聚硅氧烷的制备方法
WO2021129629A1 (zh) * 2019-12-23 2021-07-01 四川海思科制药有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途
CN111233768B (zh) * 2020-03-18 2021-08-03 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
AU2023276599A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519753A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR20080080173A (ko) 2005-12-14 2008-09-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6-원 헤테로사이클
MX2012001413A (es) * 2009-08-07 2012-03-21 Merck Patent Gmbh Compuestos azaheterociclicos novedosos.
PT2566327T (pt) * 2010-05-07 2017-05-26 Glaxosmithkline Llc Indoles
WO2011140325A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indazoles
ES2528269T3 (es) * 2010-05-07 2015-02-06 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
WO2012075080A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Glaxosmithkline Llc Indoles
JP2014511389A (ja) * 2011-02-28 2014-05-15 エピザイム インコーポレイテッド 置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
WO2013049770A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN104603130B (zh) 2012-04-13 2018-04-27 Epizyme股份有限公司 人类组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂的盐形式
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
PE20151981A1 (es) * 2013-04-30 2016-01-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pontenciador de inhibidores del homologo de zeste

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014177982A1 (en) 2014-11-06
BR112015027527A2 (pt) 2017-07-25
JP6373973B2 (ja) 2018-08-15
JP2016517878A (ja) 2016-06-20
SG11201508203TA (en) 2015-11-27
US20170029412A1 (en) 2017-02-02
EA030196B1 (ru) 2018-07-31
DOP2015000270A (es) 2016-02-15
AU2014261075A1 (en) 2015-11-05
US9505745B2 (en) 2016-11-29
US20160102083A1 (en) 2016-04-14
NZ630205A (en) 2017-03-31
EP2991980A1 (en) 2016-03-09
PE20151981A1 (es) 2016-01-14
MX2015015144A (es) 2016-02-18
ZA201507398B (en) 2017-01-25
EP2991980B1 (en) 2019-01-02
EA201592068A1 (ru) 2016-05-31
AU2014261075B2 (en) 2017-01-19
CN105308038B (zh) 2018-05-29
CL2015003200A1 (es) 2016-04-22
US9790212B2 (en) 2017-10-17
CA2910873A1 (en) 2014-11-06
HK1214815A1 (zh) 2016-08-05
CN105308038A (zh) 2016-02-03
PH12015502414A1 (en) 2016-02-22
ES2717680T3 (es) 2019-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160003115A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
JP5864546B2 (ja) インダゾール
JP5864545B2 (ja) インドール
JP5889875B2 (ja) アザインダゾール
ES2607064T3 (es) Indoles
KR20150095779A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
JP6571180B2 (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
KR20160030221A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
KR20160018594A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
KR20160122266A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
KR20180022834A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application