KR20150138240A

KR20150138240A - 리툭시맙 유도 요법과 글라티라머 아세테이트 요법

Info

Publication number: KR20150138240A
Application number: KR1020157028762A
Authority: KR
Inventors: 티모시 볼머
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2015-12-09
Also published as: EP2968559A1; US20160022811A1; EP2968559A4; JP2016512552A; IL240355A0; ZA201507489B; US20140271630A1; HK1219413A1; MX2015012156A; AR095372A1; CL2015002597A1; US20170143824A1; PE20151937A1; HK1218253A1; AU2014248524A1; TW201521757A; CN105188751A; WO2014165280A1; EA201591687A1; CA2903127A1

Abstract

본 발명은 다발성 경화증의 한 형태를 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 환자를 치료하기에 효과적인, 방법을 제공한다.

Description

리툭시맙 유도 요법과 글라티라머 아세테이트 요법{Rituximab Induction Therapy Followed By Glatiramer Acetate Therapy}

본 출원은 그 내용이 온전히 참고로서 본원에 포함되는, 2013년 3월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/778,016호의 우선권을 주장한다.

이 명세서 전체에서 다양한 간행물이 인용된다. 이들 간행물은 본 발명이 속하는 기술분야의 상태를 더욱 완전히 기술하기 위해 그의 전문이 이 출원 내에 참고로서 포함된다.

다발성 경화증은 북아메리카에서 대략 400,000명의 사람이 걸리는 중추신경계 (CNS)의 만성 염증 질환이다. 이 질환의 발병은 일반적으로 인생의 30대 또는 40대에서 일어나고, 50% 이상의 환자는 20대에서 40대 사이의 연령에서 발병을 경험한다 (Van den Noort and Holland, 1999). 현재 통계는 이들 개인들의 적어도 80%가 이들의 질환 과정 동안에 심각한 장애를 초래하게 될 것임을 제시하고 있다 ( Kremenchutzky et al., 2006).

MS의 병리학적 특징은 염증의 다발성 병소 및 CNS 내부의 연관된 조직 손상이다. 뇌 내의 염증은 부분적으로 자가-반응성 CD4+ 타입 l 헬퍼 T 세포에 의해 매개된다. 바이러스에의 노출과 같은 특정 조건하에서, 이들 세포는 말초에서 활성화되고 전염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 (IL)-1, 인터페론 (IFN)-γ, 및 종양괴사인자 (TNF)를 분비하는 것으로 가정된다 (Martin et al., 2001). 이들 사이토카인은 혈액-뇌 장벽 (BBB) 내피세포 및 림프구 각각에서 부착 분자 및 이들의 리간드를 상향 조절한다. 더욱 구체적으로, VLA-4 (very late antigen 4)로도 알려진, 당단백질 알파 4 베타 1 (α4β1) 인테그린은 T 세포 (및 기타 림프구 및 단핵구)의 표면에서 발현되고 세포 부착 및 내피세포 사이 (transendothelial) 이동의 중요한 매개자이다 (Frenette and Wagner, 1996(1), Frenette and Wagner, 1996(2), (Miller et al., 2003). 이 기전을 통해, 자가-반응성 T 세포 및 기타 세포가 그 후에 BBB 내피에 부착하여 BBB를 분해하는 금속단백분해효소를 분비하고, 그로써 활성화된 T 세포가 CNS로 침입하는 것을 허용할 수 있다. CNS 내부에서, 증폭이 일어나고 T 세포는 미세아교세포 상에 제시된 항원에 의해 더욱 활성화되어, CNS에서 염증 세포를 유치하고 보유하는 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 추가적인 분비를 초래한다. 이 관점에 따르면, 활성화된 대식세포 및 기타 세포 (예컨대, CD8+ 세포독성 T 세포)는 궁극적으로 파괴적인 면역학적 기전이다 (Dhib-Jalbut, 2002).

전통적인 T 세포 모델은 MS의 병리생리학을 충분히 기술할 수 없다. 예를 들어, 자가면역 B 세포 및 체액성 면역 기전이 중요한 역할을 하는 것은 또한 명백하다. 경막내 면역글로불린 (Ig) G 합성 및 올리고클론 띠 (oligoclonal bads)의 존재는 여전히 결정적인 진단 기준이다 (Polman et al., 2005). 항체의 비정상적인 경막내 생산은 MS 환자의 초기 소견의 하나이고, 이는 B 세포가 조기 질환 활성에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다 (Bennett and Stuve, 2009).

다수의 연구에서 MS 환자로부터의 뇌척수액 (CSF) 및 CNS 조직에서 B 세포 및 혈장 세포, 항체, 및 Igs가 동정되었다 (Racke, 2008). 더욱 최근의 연구에서는, B 세포를 고갈시키는, 리툭시맙을 이용한 치료가 RRMS 및 원발성 진행형 MS의 결과를 개선하는 것으로 나타났다 (Hauser et al., 2008, Hawker, 2009). B세포 고갈이 MS에서 치료적인 것처럼 보이는 특별한 방식은 알려지지 않았지만, 동물 및 인간 연구로부터의 데이터는 MS에서의 B 세포 역할에 항원 포획 및 제시, 사이토카인 제시, 항체 분비, 및 조직 손상이 포함됨을 제시한다 (Racke, 2008).

MS 치료의 주된 진보는 지난 20년 내에 이루어졌다. 현재, 재발-완화 (relapsing-remitting) MS (RRMS)를 위한 7종의 FDA-승인된 약물이 있다: IFN 베타-1a (아보넥스®, 레비프®), IFN 베타-1b (베타세론®, 엑스타비아®), 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) (코팍손®), 핑고리모드 (질렌야®), 및 나탈리주맙 (타이사브리®). 8번째 약물인, 미톡산트론 (노반트론®)이 다른 요법이 실패했던 이차 진행성 환자, 진행성 재발 환자 또는 RRMS 환자에의 사용에 승인된다. 상이한 임상 시험에서 위약 (placebo)과의 비교를 기준으로, 나탈리주맙이 RRMS의 치료에 승인된 다른 요법들보다 더 효과적일 수 있다는 증거가 제시된다. 예를 들어, 이들의 등록 시험에서, IFNs (아보넥스®, 베타세론®, 레비프®, 엑스타비아®) 및 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) (코팍손®) 모두는 재발율을 약 1/3 감소시켰다 (leinschmidt-DeMasters and Tyler, 2005, Langer-Gould et al., 2005, 타이사브리 [패키지 인서트]). 2010년 9월에 FDA에 의해 승인된 핑고리모드는 MS에 대한 경구 투약의 새로운 종류를 대표한다. 핑고리모드는, 매일 0.5 mg의 용량에서, 인터페론 베타-1a IM (아보넥스^®)에 비해 재발을 1년에 52% 감소시켰다 (Cohen et al., 2010). 한해에 근육내 인터페론 베타-1a에 비해 MRI 스캔 상에서 새롭고 새로이 확대된 T2 병변의 개수에 의해 측정되는 바와 같이 (각각 1.6 대 2.6), 질환 활성이 감소되었다 (Cohen et al., 2010). 2년 위약-제어 연구로부터의 데이터는 재발율의 감소 (위약 대비, 54% 감소) 및 장애 진행 위험성의 30% 감소 (위약 대비)를 나타내었다 (Kappos et al., 2010, O'Connor et al., 2009 (1)). 캄패스® 및 리툭산®과 같은 다른 오프-라벨 (off-1abel) 투약이 또한 유망한 결과를 나타내었다. 별도의 임상 시험에서 위약에 비해, 그리고 표준 요법에 대해서도, 타이사브리®, 캄패스® 및 리툭산®은 효과적인 치료제인 것처럼 보인다. 그러나, 이들 각각은 특히 장기 사용 시에 심각한 부작용을 유발한 가능성이 있다. 종래 요법의 상대적으로 광범위하고 증대하는 재고를 고려하면, 효능 및 안전성 모두를 최대화하기 위해 이들 요법을 어떻게 연속적으로, 그리고 병용하여 사용하는지에 대해 좀더 연구하는 것이 중요하다.

글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)

모두 동일한 아미노산 서열을 갖는 것은 아닌 폴리펩티드의 혼합물인, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate, GA)는 상품명 코팍손®으로 시판되고 있다. GA는 각각 0.141, 0.427, 0.095 및 0.338의 평균 몰 분획으로 L-글루탐산, L-알라닌, L-티로신 및 L-리신을 함유하는 폴리펩티드의 아세테이트 염을 포함한다. 코팍손®의 평균 분자량은 5,000과 9,000 달톤 사이이다 ("Copaxone", Physician's Desk Reference, 2005).

화학적으로, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)는 L-알라닌, L-리신, L-티로신, 아세테이트 (염)과의 L-글루탐산 중합체로 지정된다.

이의 구조식은 하기와 같다:

(Glu, Ala, Lys, Tyr).xCH₃COOH

(C₅H₉NO₄. C₃H₇NO₂. C₆H₁₄N₂0₂. C₉H₁₁NO₃).xC₂H₄0₂

CAS-147245-92-9

코팍손®은 제1 임상 에피소드를 경험하였고 다발성 경화증과 일치하는 MRI 특징을 갖는 환자를 비롯한, 재발 완화 다발성 경화증 (RRMS)을 갖는 환자에게 승인된 요법이다 (코팍손 [패키지 인서트]).

글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 면역조절 기전은 완전히 이해되지 않고 있다. GA가 T 세포에 의해 생산된 사이토카인의 변화를 야기하고, 이는 TNF-α 및 IFN-γ와 같은 전염증성 TH1 사이토카인의 상대적인 감소 및 IL-4, IL-10, TGF-β 및 IL-5와 같은 항-염증성 TH2 사이토카인의 상대적 증가를 유발하는 것으로 알려져 있다 (Nehaus et al., 2000, Duda et al., 2000, Gran et al., 2000). 이 TH1/TH2 변화를 유발하는 것에 더하여, 항원 제시 세포 (APCs) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함하는 다른 면역 세포에도 마찬가지로 다양한 효과를 나타내는 것이 또한 명백하다. APC에 대한 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 효과는 특이적이면서 또한 일반적이다. 구체적으로, GA는 말이집 염기 단백질과 경쟁하고 그리하여 말이집 특이적 T 세포의 주요 조직적합성 II형 활성화를 억제한다 (Gran et al., 2000). 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)는 또한 전염증성 자극에 대한 단핵구 및 대식세포의 반응성을 감소시킨다 (Weber et al., 2004). Th2를 향한 시스템의 전환 (switching)에 덧붙여, GA는 NK 세포의 활성을 증가시킬 수 있고, 이는 어쩌면 Th1 세포를 활성화시키는 단핵구-유래 수지상 세포의 시스템을 제거함으로써 Th1 축 경로를 폐쇄하는 것으로 보인다 (Sand et al., 2009).

피하 (SC) 투여 후, GA는 신속하게 유리 아미노산 및 소 올리고펩티드로 분해되어 1시간 후에 주사 부위에 단지 10%만 잔존한다. 전신성 혈장 농도 및 임의의 소변 또는 대변 배설물 모두에서 검출 가능하지 않는다. 이의 높은 극성 및 친수성 특징으로 인해, BBB를 통한 GA의 침투는 방해된다. 따라서, GA는 CNS에 도달하는 것 같지 않고 아마도 말초에서 그의 주요 면역학적 효과를 개시할 것이다 (Nehaus et al., 2007).

글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 단기 및 장기 내약성에 대해 광범위한 안전성 데이터가 존재한다. 다수의 연구가 미국, 유럽 및 캐나다에서 수행되었다 (Comi et al., 2001, Comi et al., 2009, Johnson et al., 1995, Mikol et al., 2008, O'Connor et al., 2009(2)). 이들 연구에서 환자들은 최대 3.5년간 매일 20 mg의 피하 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 투여받았다. U.S. 위약 제어 연구에 대해 진행 중인 오픈-라벨 (open-1abel) 연장은 6년 (Johnson et al., 2003), 8년 (Johnson et al., 2005), 10년 (Ford et al., 2006) 및 15년 (Ford et al., 2010) 추적조사에 대한 데이터를 공개하였다. 이 임상 실험에서 해당 용량, 경로 및 빈도로 사용된 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)는 단기 및 장기에서 잘 용인되었다. 대부분의 유해 사례는 경미 내지 중등의 중증도였다 (Mikol et al., 2008). 가장 빈번하게 관찰되는 유해 사례는 주사 부위의 타박상, 홍반, 통증, 가려움, 경화, 자극 및/또는 부기와 같은 주사 부위 반응이었다 (Comi et al., 2001, Comi et al., 2009, Johnson et al., 1995, Mikol et al., 2008, O'Connor et al., 2009(2)). 이들 사례는 일시적이었지만 일부는 수일간 지속되었다 (Johnson et al., 1995).

글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)는 또한 산발성, 즉각적 주사-후 전신반응과 연관되어 있다 (Comi et al., 2001, Comi et al., 2009, Johnson et al., 1995, Mikol et al., 2008, O'Connor et al., 2009(2)). 이들 반응은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)가 투여된 환자의 15-38%에서 적어도 1회 발생하였다 (Comi et al., 2001, Comi et al., 2009, Johnson et al., 1995). 안면 홍조, 가슴 압박감, 호흡곤란, 두근거림, 빈맥 및/또는 불안과 같은 증상은 보통 초기 말이집 이내에 발생하고 최대 30분간 지속되었다. 이들 사례는 전형적으로 처치 및 임상적 후유증 없이 해소된다 (Comi et al., 2001, Johnson et al., 1995). 즉각적 주사-후 전신반응을 보고한 환자들 중에서, 대부분은 이를 단지 1회 경험하였다.

글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)로 처치된 환자의 >10%에서 발생하는 다른 유해 사례는 관절통, 요통, 우울증, 사지 통증, 피로, 두통, 지각감퇴, 인플루엔자 비인두염, 메스꺼움, 지각이상, 상기도 감염 및 요로 감염이었다 (Mikol et al., 2008, O'Connor et al., 2009 (2)). 주사 부위 지방위축증 및, 드물게는, 피부 괴사가 시판-후 안전성 감시 (post-marketing surveillance) 동안에 보고되었다. 지방위축증은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 이용한 치료 동안 임의의 시점에서 일어날 수 있고 영구적인 것으로 보여진다. 알려진 치료법이 없지만, 그 위험성은 매일 주사 부위를 회전시켜줌으로써 최소화할 수 있고, 이는 환자의 주사 부위 훈련에 포함된다.

활력 징후, ECG 매개변수, 대사적 척도, 혈액학적 기능, 간, 신장 및 기타 실험실적 평가에 있어 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) 처리 환자와 위액 처리 환자 사이에 아무런 차이도 존재하지 않았다 (Comi et al., 2001, Comi et al., 2009, Johnson et al., 1995, Johnson et al., 2003, Johnson et al., 2005, Ford et al., 2006, Ford et al., 2010). 10년 및 15년 추적조사 방문 시 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)가 면역억제 또는 기타 자가면역 질환의 악성의 발생과 연관되지 않았음이 지적되었다 (Ford et al., 2006, Ford et al., 2010).

리툭시맙

패키지 인서트에 따르면, 리툭시맙은 "CD20 항원에 대해 지시되는 유전적으로 조작된 키메릭 쥐/인간 모노클로날 IgG1 카파 항체이다. 리툭시맙은 대략 145 kD의 분자량을 가지며 대략 8.0 nM의 CD20 항원에 대한 결합 친화도를 갖는다. 리툭시맙은 항생제 겐타마이신을 함유하는 영양 배지에서 포유동물 세포 (중국 햄스터 난소세포, CHO)의 현탁 배양에 의해 생산된다" (리툭산 [패키지 인서트]).

리툭시맙은 2종의 증상에 대해 FDA-승인된다: 비-호지킨 림프종 및 하나 이상의 TNF 길항제 요법에 대해 부적절한 반응을 갖는 온건 내지 심각하게 활성인 RA 성인 환자에서 매토트랙세이트와 병용된 류마티스 관절염 (RA). 리툭시맙은 또한 전신 홍반성 루푸스, 천포창, 장기 이식 및 아쿠아포린-4에 대한 고 혈청 항체와 연관된 다발성 경화증-관련 시신경 척수염 (데빅병)을 포함하는, 다른 병태의 치료에 성공적으로 사용되고 있다 (Link, 2008).

병용 요법

주어진 병태, 예컨대 다발성 경화증을 치료하기 위한 2가지 약물의 투여는 다수의 잠재적인 문제를 야기한다. 2가지 약물 사이의 생체내 상호작용은 복합적이다. 임의의 단일 약물 효과는 그의 흡수, 분포, 및 제거와 관련된다. 2가지의 약물이 체내로 도입될 때, 각각의 약물은 서로의 흡수, 분포, 및 제거에 영향을 미칠 수 있고, 그로써 서로의 효과를 변경시킨다. 예를 들어, 하나의 약물이 다른 약물의 제거를 위한 대사적 경로에 관여하는 효소의 생산을 억제, 활성화 또는 유도할 수 있다 (Guidance for Industry, 1999). 일 예시로서, GA 및 인터페론 (IFN)의 병용 투여는 실험적으로 둘 중 하나의 요법의 임상적 효과를 무효화시키는 것으로 나타났다 (Brod et al., 2000). 또 다른 실험에서, IFN-β와의 병용 요법에서 프레드니손의 첨가가 이의 상향-조절인자 효과를 상쇄시키는 것으로 보고되었다. 따라서, 2가지 약물이 동일한 병태를 치료하기 위해 투여될 때, 각각이 인간 환자에서 서로의 치료적 활성을 보완할지, 이에 아무런 효과를 미치지 않을지, 이를 방해할지는 예측할 수 없다.

2가지 약물 사이의 상호작용이 각 약물의 의도된 치료적 활성에 영향을 미칠 수 있을 뿐만 아니라, 이 상호작용은 독성 대사산물의 수준을 증가시킬 수도 있다 (Guidance for Industry, 1999). 상호작용은 또한 각 약물의 부작용을 높이거나 또는 완화시킬 수 있다. 따라서, 질환을 치료하기 위한 2가지 약물의 투여 시, 각 약물의 부정적 측면 프로파일에서 어떠한 변화가 일어날 것이지 예측하는 것은 불가능하다. 일 예시로서, 나탈리주맙과 인터페론 β-1a의 병용은 예상치 못한 부작용의 위험성을 증가시키는 것으로 관찰되었다 (Kleinschmidt-DeMasters and Tyler, 2005, Langer-Gould et al., 2005, Vollmer et al., 2008, Ruddick et al., 2006).

추가적으로, 2가지 약물 사이의 상호작용의 효과가 명백해지는 시점을 정확히 예측하는 것은 어렵다. 예를 들어, 약물간 대사적 상호작용은 두 번째 약물의 초기 투여 시에, 2가지 약물이 정상 상태 농도에 도달한 후에, 또는 약물 중 하나의 중단 시에 명백해질 것이다 (Guidance for Industry, 1999).

따라서, 출원 시점의 당해 분야의 기술은 2가지 약물, 구체적으로 리툭시맙과 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 병용 요법의 효과는 정식 병용 시험의 결과가 이용 가능해질 때까지 예측할 수 없다는 것이다.

본 발명은 다발성 경화증의 한 형태를 앓고 있거나 임상적 독립 증후군 (clinically isolated syndrome)을 나타내는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 환자를 치료하기에 효과적인 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 면역 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 환자를 치료하기에 효과적이며, 상기 면역 질환이 자가면역 질환, 관절염 병태, 말이집탈락병, 염증 질환, 다발성 경화증, 재발-완화 다발성 경화증, 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 또는 전신 홍반성 루푸스인 치료방법을 제공한다.

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 용도로서, 상기 양이 환자에 효과적인 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 항-CD20 항체의 용도로서, 상기 양이 환자에 효과적인 용도를 제공한다

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여함으로써 항-CD20 항체와 병용하여 환자에서 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 양이 환자에 효과적인 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여함으로써 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)와 조합하여 환자에서 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 항-CD20 항체의 일정량을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 양이 환자에 효과적인 약학적 조성물을 제공한다

본 발명은 또한 하기를 포함하는 패키지:

(a) 일정량의 항-CD20 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물;

(b) 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물; 및

(c) 재발된 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하기 위해 제1 및 제2 약학적 조성물을 사용하기 위한 지침서.

용어

본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백히 제공되는 바를 제외하고는, 하기 용어들 각각은 하기에 개시된 의미를 가질 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 지시된 숫자와 관련하여 "약"은 지시된 값의 +10% 내지 -10%의 범위를 포함한다. 일 예로, 따라서 약 100 mg은 90-110 mg의 범위를 포함하고, 따라서 또한 90, 91, 92, 93, 94, 95 96, 97, 98, 99, 100, 10 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 및 110 mg을 포함한다. 그러므로, 약 100 mg은, 일 실시양태에서, 100 mg을 포함한다.

매개변수 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수, 이의 십분의 일, 및 이의 백분의 일이 또한 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "0.2 - 5 mg"은 0.2 mg, 0.21 mg, 0.22 mg, 0.23 mg 등, 0.3 mg까지, 0.31 mg, 0.32 mg, 0.33 mg 등, 0.4 mg까지 등, 0.5 mg, 0.6 mg 등, 5.0 mg까지의 개시이다.

본원에 사용된 바와 같이 "치료하는"은 예컨대, 질환 또는 장애, 예컨대 RMS의 억제, 퇴행, 또는 정체를 유도하거나, 상기 질환 또는 장애의 증상을 완화, 경감, 억제, 저해, 이의 중증도 감소, 제거 또는 실질적으로 제거 또는 개선하는 것을 포함한다. CIS를 나타내는 환자에 적용된 바와 같은 "치료하는"은 임상적으로 확정된 다발성 경화증 (CDMS)의 발병 지연, CDMS로의 진행 지연, CDMS로의 전환 위험성의 감소, 또는 다발성 경화증과 일치하는 첫 번째 임상적 에피소드를 경험하고 CDMS로의 발달 위험이 높은 환자에서의 재발 빈도 감소를 의미할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 환자에서 질환 진행 또는 질환 합병증의 "억제"는 환자에서 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 예방 또는 감소시키는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, RMS와 연관된 "증상"은 RMS와 연관된 임의의 임상적 또는 실험실 소견을 포함하고 환자가 무엇을 느끼거나 관찰할 수 있는지로 제한되는 것은 아니다.

다발성 경화증의 재발 형태:

용어 재발성 MS는 하기를 포함한다:

1) RRMS를 갖는 환자;

2) SPMS 및 중첩된 재발을 갖는 환자; 및

3) 맥도날드 기준 (McDonald's criteria)에 따른 후속 MRI 스캔에서 병변 유포를 나타내는 CIS를 갖는 환자.

본원에 사용된 바와 같이, 다발성 경화증의 재발 형태에는 다음이 포함된다:

신경계 기능이상의 예측 불가한 급성 에피소드를 특징으로 하고 (재발), 다양한 회복 및 임상적 안전성의 기간을 수반하는, 재발-완화 다발성 경화증 (RRMS);

RRMS를 앓는 환자가 중첩된 재발이 있건 없건 지속된 악화를 발병하는, 이차 진행성 MS (SPMS); 및

초기부터 진행형 악화를 발병하는 환자가 또한 나중에 재발을 발병할 수 있는 흔치 않은 형태의, 원발성 진행형-재발 다발성 경화증 (PPRMS) 또는 진행형-재발 다발성 경화증 (PRMS).

본원에 사용된 바와 같이, "나이브 (naive) 환자"는 임의의 다발성 경화증 약물로 치료된 적이 없었던 환자이다.

본원에 사용된 바와 같이, "글라티라모이드 나이브 환자"는 임의의 글라티라모이드 약물로 치료된 적이 없었던 환자이다. 글라티라모이드 나이브 환자는 다른 다발성 경화증 약물로는 치료되었을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "인터페론"은 임의의 인터페론 약물로 치료된 적이 없었던 환자이다. 인터페론 나이브 환자는 다른 다발성 경화증 약물로는 치료되었을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "MS (즉, 임상적으로 확정된 MS)가 발병할 위험에 있는 환자"는 MS에 대한 임의의 공지된 위험 인자를 나타내는 환자이다. MS에 대한 공지의 위험 인자에는 임상적 독립 증후군 (CIS), 무병변 MS를 시사하는 단일 발병, 임상적 발병이 없는 (CNS, PNS, 또는 말이집 중 하나에서) 병변의 존재, 환경적 요인 (지리적 위치, 기후, 식이, 독소, 일광), 유전학 (HLA-DRBl, IL7R-알파 및 IL2R-알파를 암호화하는 유전자의 변화), 및 면역학적 성분들 (엡스타인-바 바이러스에 의해서와 같은 바이러스 감염, 고 친화력 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 항-NF-L, 항-CSF 114 (Glc))의 임의의 하나가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "임상적 독립 증후군 (CIS)"은, 1) 예를 들어, 시신경염, 시력 혼탁, 곁보임, 불수의 급속안구운동, 실명, 균형 상실, 떨림, 실조, 현기증, 사지의 둔함, 협동 결여, 하나 이상의 팔다리의 쇠약, 변형된 근육 긴장도, 근육 강직, 연축, 저림, 지각착오, 작열감, 근육통, 안면통, 삼차신경통, 예리한 자통, 작열성 타진통, 어둔, 불분명한 발음, 말 리듬의 변화, 연하곤란, 피로, 방광 문제 (긴급, 빈도, 불완전 배뇨 및 요실금 포함), 장 문제 (변비 및 장 조절 상실 포함), 발기부전, 성적 흥분 감소, 감각 상실, 열감도 상실, 단기 기억 상실, 집중력 상실, 또는 판다력 또는 사고력 상실의 에피소드로서 나타나는, MS를 시사하는 단일 임상 발병 (본원에서 "첫 번째 임상 사례" 및 "첫 번째 말이집탈락 사례"와 상호호환적으로 사용됨), 및 2) MS를 시사하는 적어도 하나의 병변을 지칭한다. 구체적인 예로서, CIS 진단은 단일 임상 발병 및 6 mm 이상의 직경으로 측정되는 MS를 시사하는 적어도 2개의 병변을 근거로 할 것이다.

새로운 병변은 바로 검사 직전 또는 새로운 가돌리늄 (gadolinium, Gd) 증강 T1 병변에서는 나타나지 않은 T2 또는 양자 밀도 스캔 고 신호 병변으로 정의된다. 만약 병변이 백질 내 위치하고 직경이 3 mm를 초과하는 T2 또는 양자 밀도 스캔 상에서 자발적인 신호 강도를 나타낸다면, 이들 병변은 MS-유사 병변으로 간주된다. 포스트-가돌리늄 (gadolinium, Gd) 축 T1-강조 시퀀스에서 증강된 병변은 이들이 새로운 병변의 정확한 해부학적 영역에 위치하지 않는 한 별개로 계수된다. 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 병변뿐만 아니라 새로운 병변은 수동으로 구분된다.

본원에 사용된 바와 같이, "새로운 병변의 감소"는 새로운 병변의 억제를 지칭한다. 새로운 병변의 억제는 새로운 병변의 개수 감소를 포함할 수 있다. 새로운 병변의 억제는 새로운 병변의 용적 감소를 포함할 수 있다. 새로운 병변의 억제는 새로운 병변의 총 용적의 감소를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 0 또는 0.5의 기준선 EDSS를 갖는 환자의 경우 장애의 지속적 축적 (Sustained Accumulation of Disability, SAD)은, 그 변화가 ≥1.5이어야 하고; ≥1이지만 5.5 미만의 기준선 EDSS를 갖는 환자의 경우에는, 그 변화가 ≥1 단계이어야 하고; >5.5 또는 5.5인 기준선 EDSS를 갖는 환자의 경우에는, 그 변화가 ≥0.5이어야 한다. 모든 변화는 3개월 연속기간에 걸쳐 지속되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 치료 실패는 하기의 하나를 획득한 환자를 의미한다: 1) MRI 상에 2개 이상의 새로운 T2 또는 GELS; 2) 확인된 재발; 3) 장애 악화의 지속적 축적의 발생 (주목: 치료 실패의 정의에 이른 환자는 이들이 요법 변경을 선택하더라도 계속 수반됨).

본원에 사용된 바와 같이, "항-CD20 항체"는 생체내에서 단백질 CD20에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-CD20 항체는, CD20에 대한 고 친화성 결합 및 낮은 독성 (인간 항-쥐 항체 (HAMA) 및/또는 인간 항-키메릭 항체 (HACA) 반응 포함)을 특징으로 하는 단일클론, 키메릭, 인간화, 재포장 (resurfaced) 및 재조합 항체 및 이의 단편을 포함한다. 구체적으로, 가변영역, 불변영역 및 프레임워크와 같은 개별적 성분이 개별적으로 및/또는 집합적으로 낮은 면역원성을 보유하는 항체가 본 발명에 유용하다. 본 발명에 사용될 수 있는 항체는 증상의 양호 내지 우수한 완화 및 낮은 독성으로 환자를 치료하는 이들의 능력을 특징으로 한다. 낮은 면역원성 및/또는 고 친화성이 또한 달성되는 치료적 결과에 기여한다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 고 치환성 단일클론 항체의 예시에는 리툭시맙, 오크렐리주맙 및 오파투맙이 포함된다. 다른 예시는 리툭시맙, 오크렐리주맙 및 오파투맙과 같은 항-CD20 항체의 인간 CD20에의 결합을 생체내에서 경쟁적으로 억제하는 항체, 또는 실질적으로 동일한 특이적 결합 특성을 갖는 항체, 뿐만 아니라 이의 활성 단편 및 활성 영역을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "리툭시맙과 동일한 특이성을 갖는 항체"는 리툭시맙 인간 CD20에의 결합을 생체내에서 경쟁적으로 억제할 항체이다. 리툭시맙과 동일한 특이성을 갖는 바람직한 항체는 인간 CD20의 아미노산 170-173 및/또는 아미노산 182-185를 포함하는 리툭시맙에 의해 인식되는 에피토프에 결합하는 것들이다 (Binder et al. 2006). 이러한 에피토프는 인간 CD20의 상기 부분에서 적어도 하나의 아미노산을 포함한다.

패키지 인서트에 따르면, 오파투맙은 플루다라빈 및 알렘투주맙에 난치성인 만성 림프구성 백혈병을 갖는 환자의 치료를 위해 지시된 CD20-지정 세포용해 단일클론 항체이다 (Arzerra (ofatumumab) [패키지 인서트]). 오크렐리주맙은 최근에 재발-완화 다발성 경화증을 갖는 환자에서 검사된 인간화 항-CD20 단일클론 항체이다 (Kappos et al. 2011).

발명의 실시양태

본 발명은 다발성 경화증의 한 형태를 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에 적어도 2회 항-CD20 항체의 일정량을 주기적으로 투여한 다음, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량을 환자에 주기적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 환자를 치료하기에 효과적인 방법을 제공한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 리툭시맙과 동일한 특이성을 갖는 임의의 다른 항체이다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 주기적 투여는 항-CD20 항체의 2, 3회 이상의 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 주기적 투여는 항-CD20 항체의 2회 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 주기적 투여는 항-CD20 항체의 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상의 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 주기적 투여는 약 1주 내지 약 4주 간격의 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 주기적 투여는 약 1주 간격의 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 주기적 투여는 약 2주 간격의 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 26주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 22주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 18주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 14주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 10주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 6주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 4주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 투여는 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여에 약 2주 선행한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 투여는 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여에 약 1주 선행한다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여는 매일 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여는 절반의 양으로 하루에 2회를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여는 각 투여 사이에 적어도 1일을 갖는 7일의 기간에 걸친 3회 투여의 섭생 (regimen)을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 단독으로 취해진 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량 및 단독으로 취해진 항-CD20 항체의 일정량 각각은 환자를 치료하기에 효과적이다.

하나 이상의 실시양태에서, 일정량의 항-CD20 항체 및 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)가 각각의 제제가 동일한 양으로 단독 투여되는 경우보다 환자를 치료하는데 더욱 효과적이다.

하나 이상의 실시양태에서, 개체는 인간 환자이다.

하나 이상의 실시양태에서, 환자는 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 나이브 (naive) 환자이다.

하나 이상의 실시양태에서, 환자는 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 글라티라모이드 (glatiramoid) 나이브 환자이다.

하나 이상의 실시양태에서, 환자는 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 인터페론 나이브 환자이다.

하나 이상의 실시양태에서, 환자는 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 다발성 경화증 요법을 받는다.

하나 이상의 실시양태에서, 다발성 경화증 요법은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 이용한 치료이다.

하나 이상의 실시양태에서, 다발성 경화증 요법은 인터페론을 이용한 치료이다.

하나 이상의 실시양태에서, 방법은 항-CD20 항체의 일정량의 주기적 투여 전에 다발성 경화증 요법을 종결하는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 다발성 경화증 요법은 항-CD20 항체의 일정량의 주기적 투여 약 1주 내지 약 26주, 약 1주 내지 약 22주, 약 1주 내지 약 18주, 약 1주 내지 약 14주, 약 1주 내지 약 10주 또는 약 1주 내지 약 6주 전에 종결된다.

하나 이상의 실시양태에서, 다발성 경화증 요법은 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 1주 내지 약 4주 전에 종결된다.

하나 이상의 실시양태에서, 다발성 경화증 요법은 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 2주 전에 종결된다.

하나 이상의 실시양태에서, 다발성 경화증 요법은 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 1주 전에 종결된다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 투여는 주입 (infusion)으로서의 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 량은 약 100 mg 내지 약 3000 mg, 약 200 mg 내지 약 2500 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1900 mg, 약 300 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1700 mg, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 700 mg 내지 약 1400 mg, 약 800 mg 내지 약 1300 mg, 약 900 mg 내지 약 1200 mg 또는 약 900 mg 내지 약 1100 mg이다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체의 량은 약 1000 mg이다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여는 정맥내, 복막내, 근육내, 비내, 볼, 질, 직장, 안구내, 경막내, 국소, 경피 또는 진피내 경로를 통한 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여는 피하 주사에 의한 투여를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 투여되는 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량은 40 mg이다.

하나 이상의 실시양태에서, 투여되는 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량은 20 mg이다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량은 1 ml의 약학적 조성물 중에 존재한다.

하나 이상의 실시양태에서, 약학적 조성물은 40 mg의 만니톨을 추가로 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량은 0.5 ml의 약학적 조성물 중에 존재한다.

하나 이상의 실시양태에서, 약학적 조성물은 20 mg의 만니톨을 추가로 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)는 환자에 의한 자가 투여를 위한 사전-충전된 주사기 내에 존재한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 뇌 MRI 상의 새로운 병변을 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 EDSS 점수에 있어 지속적 변화를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, EDSS 점수에 있어 지속적 변화는 임의의 3개월 기간 동안 지속된다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 치료 실패까지의 시간을 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 재발을 치료하기 위한 코르티코스테로이드 사용의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 재발의 총 횟수를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 장애의 지속적 축적을 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 MRI에 의해 측정된 바와 같이 질환 부하를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자의 뇌에서 T2 병변의 용적에서 기준선으로부터의 % 변화를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자의 뇌에서 T1 저강도 (hypointense) 병변의 용적에서 기준선으로부터의 % 변화를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 T1 병변을 나타내는 MRI 스캔의 비율을 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 T1 병변을 나타내지 않는 MRI 스캔의 비율을 증가시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 명백히 새로운 T2 병변을 나타내는 스캔의 비율을 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자의 뇌에서 새로운 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 병변의 개수를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자의 뇌에서 명백히 새로운 T2 병변의 개수를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자의 뇌에서 Gd-증강 T1 병변의 용적을 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 전체 뇌 용적의 축소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 신피질 용적의 축소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 삶의 질에 대한 약식 설문조사 (Quality of Life Short Form 36)의 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 성능 척도 (Performance Scales)에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 환자 결정 질환 단계 (Patient Determined Disease Steps, PDDS) 설문조사에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 다발성 경화증 기능적 복합 (Multiple Screlosis Functional Composite, MSFC) z-점수에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 변형된 피로 영향 척도 (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS)에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 환자에서 약식 증상 목록 (Symptom Inventory Short Form) (SI-S)에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 종료점에 있어서의 개선을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 하나 이상의 종료점은 개별적으로 약 5% 내지 약 95%, 약 5% 내지 약 95%, 약 5% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 80% 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60% 개선된다.

하나 이상의 실시양태에서, 하나 이상의 종료점은 개별적으로 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 개선된다.

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 면역 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 양은 환자를 치료하기에 효과적이고, 면역 질환은 자가면역 질환, 관절염 병태, 말이집탈락병, 염증 질환, 다발성 경화증, 재발-완화 다발성 경화증, 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 또는 전신 홍반성 루푸스인 방법을 제공한다.

하나 이상의 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 항-CD20 항체의 용도로서, 상기 양이 환자에 효과적인 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여함으로써 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)와 병용하여 환자에서 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 항-CD20 항체의 일정량을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 양이 환자에 효과적인 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 하기를 포함하는 패키지를 제공한다:

하나 이상의 실시양태에서, 제1 약학적 조성물 (a)는 100 mg의 항-CD20 항체를 함유하는 바이알로 공급된다.

하나 이상의 실시양태에서, 제1 약학적 조성물 (a)는 500 mg의 항-CD20 항체를 함유하는 바이알로 공급된다.

하나 이상의 실시양태에서, 제1 약학적 조성물 (a)는 10 mg/ml의 농도로 항-CD20 항체를 포함한다.

본원에 기술된 다양한 요소들의 모든 조합이 발명의 범주 이내이다.

본 발명은 이어지는 실험적 세부사항 항목에서 설명된다. 이 항목은 발명의 이해를 돕기 위해 개시되지만 이로 제한되는 것은 아니고, 이후에 이어지는 청구범위에 개시된 바와 같은 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1: 다발성 경화증의 재발 형태를 갖는 환자에서 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) 단독 요법에 대한 리툭시맙 유도 요법에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) 요법을 비교하는 임상 II, 이중 맹검, 위약 대조군, 무작위 연구

연구 목적:

본 연구는 (1) 리툭시맙 유도 요법에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate, GA)가 임상적 독립 증후군 (CIS) 또는 다발성 경화증 (RMS)의 재발 형태의 치료에 위약 유도에 이은 GA에 비해 실질적으로 우수함을 입증하고 (2) 리툭시맙에 이은 만성 GA 요법을 이용한 치료의 결과로서 CNS 내 림프구 집단의 변화를 탐구한다.

환자:

총 90명까지의 환자가 등록된다. 적격의 환자는 재발-완화 MS, 이전 연도에서 재발된 이차 진행성 MS, 또는 2005년 개정된 맥도날드 기준에 의해 정의된 바와 같은 임상적 독립 증후군 (CIS) 중 어느 하나로서 정의되는, MS의 재발 형태를 갖는다. CIS를 갖는 적격의 환자는 하나의 단초점 신경학적 사례와 MRI 분석에 의해 최소 5 mm 직경을 갖는 것으로 측정된 적어도 2개의 T2-강조 뇌 병변을 나타낸다. 모든 환자는 지난 1년 이내에 적어도 하나의 임상적으로 정의된 재발 또는 지난 1년 이내에 MRI 상에 하나의 GEL을 갖고 있다. 치료 실패로 인한 탈락은 교체되지 않는다. 추적조사에 불참 (lost to follow-up) 또는 동의의 철회와 같은 다른 원인으로 인한 탈락은 연구자 재량으로 교체된다. 모든 환자는 분석에 포함된다.

연구 설계:

이는 적격의 CIS 또는 RMS를 갖는 최대 90명의 환자를 포함하는 이중 맹검, 위약 대조군, 단일 중심 연구이다. 부적격으로 선별 (screen-failure)되지 않은 환자는 피험자 동의서에 서명하고 60일 이내에 무작위로 선발되었다. 이 60일 이내에 무작위로 선발되지 않은 환자는 연구에의 등록을 위해 재-선별되었다. 환자의 CIS 또는 RMS (재발 완화 또는 이차 진행성) 진단에 근거해 이들을 계층화한 후 리툭시맙 유도에 이은 표준 GA 요법 (R-GA 암), 또는 위약 유도에 이은 표준 GA 요법 (GA 암) 중 하나에 1:1의 비율로 무작위로 배정하였다.

환자는 1000 mg의 리툭시맙 또는 위약 (생리식염수)의 정맥내 (IV) 주입 (infusion)을 연구 1일째 (기준선 방문) 및 15일째에 리툭시맙 주입 (infusion) 프로토콜에 따라 투여받는다. 연구 1차 방문 시 (28일째), 모든 환자는 매일 피하로 주사되는 20 mg의 표준 GA 요법을 개시하였다.

연구 방문은 선별, 기준선/무작위 선별 (1일째), 15일째, 1차 방문 (28일째)과, 그 후에 최대 2.5년 동안 매 3개월의 방문을 포함한다. 1개월은 28일로 정의된다. 연구 15일째 및 28일째는 +/- 4일의 허용가능한 시간대를 갖는다. 유해 사례 및 재발을 평가하기 위해 추적조사 통화를 매달 수행하였다. 모든 월간 통화 및 분기별 방문은 +/- 7일 시간대로 이루어져야 한다. 재발을 시사하는 증상의 평가를 위한 예정 외의 공식 방문이 필요에 따라 예정되고 월간 안전성 및 재발 통화 동안에 유도된 설문에 의해 또는 환자에 의해 시작된 통화를 근거로 촉구될 수 있다. 어느 경우에서든, 통화 인터뷰를 다루면서 환자 및 PDDS가 관리된다. 만약 환자가 새롭거나 악화된 증상을 보고하거나 PDDS 점수에 1점의 변화가 생긴다면, 예정 외의 방문이 필요하다. 조사 임상의는 확장 장애 상태 척도 (EDSS)를 관리하지만 PDDS 점수와 방문 유형 (예정 외 또는 예정)에 대해서는 알지 못한다. 치료 임상의는 신경학적 변화가 EDDS 평가자에 의해 제공된 EDDS 점수 및 임상적 표현을 근거해 재발로 간주되는지 여부를 결정하고, 코르티코스테로이드를 재발의 치료를 위해 투여할 것인지 여부를 결정한다. 또한, 예정 또는 예정 외 방문 중 하나에서, EDSS 점수가 SAD를 인정하기에 충분히 달라진 환자는 그 변화가 지속되는지 여부를 결정하기 위해 12주 후에 추가적인 방문에 대해 요청 받는다.

피험자 동의서를 제공한 환자의 하위 집단이 요추 천자 과정에 등록된다. 이 과정은 연구의 개시 시에 그리고 6개월 방문 시에 수행된다. 목적은 CSF T 및 B 세포의 변화를 조사하고 이들을 재발, 새로운 MRI 병변 및/또는 SAD에 의한 질환 활성의 증가와 서로 관련시키기 위한 것이다. 이 과정은 환자가 선택할 수 있고 전체 연구에 아무런 영향을 미치지 않는다.

일차 종료점은 조합된 고유 병변 접근법 (CUL)을 이용한 뇌 MRI 상에서 새로운 병변이 없고, 임의의 3개월 기간에 걸친 EDSS 점수에 있어 지속적 변화가 없으며 재발이 없는 환자로 정의된, 무-질환 환자의 수이다. 일단 무작위로 선발된 마지막 환자가 연구의 1차 연도 동안 최종 연구 방문을 종료하게 되면 데이터가 봉인되고 그 시점까지 수집된 모든 데이터에 대해 분석을 수행하였다. 독립적인 데이터 및 안전성 감시 위원회 (Data and Safety Monitoring Board, DSMB)가 연구의 개시 시점 및 그 후에 연구가 종료될 때까지 6개월마다 회합한다. DSMB의 구성원은 자신의 결정권에 대해 그들 스스로 알지 못할 수 있고 DSMB은 이 연구에 직접적으로 참여하지 않은 통계학자를 포함한다. 만약 유도 요법이 임의의 시점에서 우수성을 보이는데 실패한다면, 이 연구는 중단된다.

가돌리늄 (gadolinium, Gd) 조영제를 사용 및 사용하지 않는 표준화된 뇌 MRIs를 UCD 안슈츠 메티칼 캠퍼스 (Anschutz Medical Campus)에서 선발 시, 그리고 6, 12, 18 및 24개월째 (마지막 등록된 환자가 12개월 추적조사 방문에 도달하기 전에 이 시점에 도달한 환자들에 대해)에 입수한다. 치료 임상의는 이 MRI를 입수하여 환자와 공개적으로 결과를 논의할 수 있다. 표준화된 MRIs를 입수하고 상기에 기술된 종료점을 기록하기 위해 환자 처리를 알지 못하는 의사에 의해 국지적으로 해석된다.

EDSS, MSFC및 저 대조 시력 (low contrast visual acuity) 평가를 위해 미인식 (blinded) 검사자를 이용하였다. 안전성 평가를 위해 DSMB의 정식 멤버에 의해 매달 기준으로 이를 평가한 미인식 연구 조정자에 의해 B 세포 CD19+ 계수에 대한 실험실 결과를 수집한다. 그러나, CD19 B 세포 계수는 안전성이 요구되지 않는 한 치료 임상의에게 이용 가능하지 않다.

치료 임상의 및 연구 조정자는 임상적 보호 및 연구 관련 절차를 관리한다. 완전 대사 패널 (Complete metabolic panel, CMP) 및 간 기능 검사 (LFT)가 치료 기준 (Standard of Care)으로서 1년에 한번, 또는 치료 임상의에 의해 필요한 것으로 간주되면 더욱 빈번히 입수된다. 감별 및 CD19+ 실험을 이용한 완전 혈액 계수 (Complete blood counts, CBC)를 B 세포 회복을 감시하기 위해 기저선으로부터 선발 시, 1차 방문 (4주차) 시 및 매3개월 마다 수집한다. 검사 임상의 및 일차 연구 조정자는 CD19 실험 결과에 대해 알지 못한다.

포함 기준:

1. 18세부터 55세의 연령;

2. 하나의 단초점 신경학적 사례와 MRI 분석에 의해 최소 5 mm 직경을 갖는 것으로 측정된 적어도 2개의 T2-강조 뇌 병변을 나타내는 CIS; 또는 2005년 개정된 맥도날드 기준에 의해 정의된 바와 같은 MS의 명백한 진단을 갖는 환자, 및 지난 1년 이내에 적어도 하나의 임상적으로 정의된 재발 또는 지난 1년 동안에 MRI 상에 하나의 GEL을 갖는 환자;

3. 산아 제한의 허용가능한 방법을 실시하는데 동의한 임신 가능 여성 (이 연구에서 산아 제한의 허용가능한 방법에는: 금욕, 수술적 불임, 자궁내 피임기구, 경구 피임약, 피임 패치, 장기 주사가능 피임약, 정관절제술을 받은 파트너 또는 이중-차단 방법 (콘돔 또는 살정제를 이용한 페서리)가 포함된다)

4. 진행 다초점 백색질뇌증 (PML) 또는 또는 일차 중추신경계 (PCNS) 림프종의 증거 부재;

5. 무작위 선별 전 30일 이내에 재발 또는 코르티코스테로이드 치료의 증거 부재를 갖는 신경학적으로 안정함; 및

6. 현지 규제 요건에 따라 시험에 참여하기 전에 중요한 서면으로 작성된 피험자 동의서를 작성할 수 있거나 기꺼이 작성하려고 하는 환자.

배제 기준:

1. 기준선 MRI에서 ≥15 GELs

2. 무작위 선별의 3개월 이내 인터페론 β 또는 핑고리모드로의 치료;

3. 무작위 선별의 2주 이내 나탈리주맙으로의 치료;

4. 무작위 선별의 12개월 이내 미톡산트론, 사이클로포스파미드, 또는 MS 또는 악성 종양에 대한 임의의 다른 화학요법제로의 치료;

5. 무작위 선별의 4주 이내 약독화 생 바이러스 백신 접종;

6. 선별 시 또는 기준선 방문 시 양성 소변 및 혈청 임신 검사;

7. 알렘투주맙 또는 클라드리빈으로의 임의의 사전 치료;

8. GA를 견뎌내지 못함;

9. 임상적으로 유의미한 심장부정맥, 협심증 또는 임의의 다른 임상적으로 유의미한 심장 비정상의 병력;

10. MS 이외 면역계의 임상적으로 유의미한 만성 질환 또는 공지의 면역결핍 증후군 (예컨대, HIV)의 병력;

11. 2.5*10^∧9/L 미만의 백혈구 세포 계수 또는 0.4*10^∧9/L 이하의 림프구;

12. B형 및/또는 C형 간염 감염의 임의의 과거 또는 현재 증거에 대한 양성;

13. 악성 종양의 병력 또는 존재 (기저세포암종 제외);

14. 지난 2년 이내에 임상적으로 유의미한 알코올 또는 약물 남용;

15. 환자가 완전한 피험자 동의를 줄 수 없거나 프로토콜 요건에 부합하지 않을 수 있게 만들 수 있는 임의의 의학적, 정신과적 또는 다른 병태;

16. MRI 스캔을 수행할 수 없거나 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-다이에틸렌트리아민 펜타-아세트산 (DTPA)에의 과민증 병력;

17. 무작위 선별 전 3개월 이내에 다른 시험용 약물 또는 요법을 평가하는 임의의 임상 연구에의 참여; 또는

18. 조사자의 의견으로서, 환자가 이 연구에 참여하기에 적합하지 않게 만드는 임의의 다른 병태.

결과 측정:

일차 종료점:

이 연구의 일차 종료점은 조합된 고유 병변 접근법 (CUL)을 이용한 뇌 MRI 상에서 새로운 병변이 없고, 임의의 3개월 기간에 걸친 EDSS 점수에 있어 지속적 변화가 없으며 재발이 없는 환자로 정의된, 무-질환 환자의 수이다. 만약 리툭시맙을 이용한 유도 요법이 임의의 시점에서 위약 유도에 이은 만성 GA 요법보다 우수성을 나타내는데 실패한다면, 이 연구는 중단된다. 이 프로토콜의 종료는 무작위 선발된 마지막 환자가 연구 1년차 동안 모든 방문이 완료된 시점으로 정의된다.

일단 무작위 선발된 마지막 환자가 1년차 연구 방문을 완료하면, 입수된 모든 데이터를 분석한다.

모든 분석에 대해, 재발은 확장 장애 상태 척도 (EDSS)에서 객관적인 변화를 갖는 새롭거나 악화하는 신경학적 증상(들)으로 정의된다. 0 또는 0.5의 기준선 EDSS를 갖는 환자의 경우, 그 변화는 ≥1.5이어야 하고, ≥1이지만 5.5 미만의 기준선 EDSS를 갖는 환자의 경우, 그 변화는 ≥1이어야 하고, >5.5 또는 5.5인 기준선 EDSS를 갖는 환자의 경우, 변화는 ≥0.5이어야 한다. 증상은 MS에 기인한 것으로, 적어도 48시간 지속하고, 정상 체온에서 존재하며, 적어도 30일의 임상 안전성이 선행되어야 한다. EDSS 및 MSFC가 미인식 검사자 (미인식 임상 검사자)에 의해 수행된다.

이 연구에서, 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 무-질환 환자의 수를 증가시킨다.

이차 종료점:

이차 종료점은 하기를 포함한다:

치료 실패까지의 시간; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 치료 실패까지의 시간을 증가시킨다.

치료에 실패한 환자의 퍼센트; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 치료에 실패한 환자의 퍼센트를 감소시킨다.

무-재발 환자의 비율; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 무-재발 환자의 비율을 증가시킨다.

(재발을 치료하기 위한) 코르티코스테로이드 사용 빈도; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 (재발을 치료하기 위한) 코르티코스테로이드의 사용 빈도를 감소시킨다.

다발성 재발을 경험하는 환자의 퍼센트; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 다발성 재발을 경험하는 환자의 퍼센트를 감소시킨다.

장애의 지속된 축적 (SAD)을 발병하는 환자의 수; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 장애의 지속된 축적 (SAD)을 발병하는 환자의 수를 감소시킨다.

추가적인 MRI 측정은 하기를 포함한다:

MRI에 의해 측정된 바와 같은 질환의 부하; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 MRI에 의해 측정된 바와 같은 질환의 부하를 감소시킨다.

T2 병변의 용적에서 기준선으로부터의 % 변화; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 T2 병변의 용적에서 기준선으로부터의 % 변화를 감소시킨다.

T1 저강도 병변의 용적에서 기준으로부터의 % 변화; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 T1 저강도 병변의 용적에서 기준으로부터의 % 변화를 감소시킨다.

가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 T1 병변을 나타내는 스캔의 비율; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 T1 병변을 나타내는 스캔의 비율을 감소시킨다.

Gd-증강 T1 병변을 나타내지 않는 스캔의 비율; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 Gd-증강 T1 병변을 나타내지 않는 스캔의 비율을 증가시킨다.

확정적인 새로운 T2 병변을 나타내는 스캔의 비율; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 확정적인 새로운 T2 병변을 나타내는 스캔의 비율을 감소시킨다.

새로운 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 병변 (GELs)의 개수; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 새로운 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 병변 (GELs)의 개수를 감소시킨다.

확정적인 새로운 T2 병변의 개수; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 확정적인 새로운 T2 병변의 개수를 감소시킨다.

Gd-증강 T1 병변의 용적; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 Gd-증강 T1 병변의 용적을 감소시킨다.

전체 뇌 용적; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 전체 뇌 용적을 증가시킨다.

연구 동안 내내 신피질 용적 변화; 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 연구 동안 내내 신피질 용적 변화를 감소시킨다.

탐색 종료점:

쇼트 폼 36 (Quality of Life Short Form 36; SF 36)의 삶의 질; 리툭시맙에 의한 치료 후에 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) (Glatiramer Acetate)에 의한 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 쇼트 폼 (SF 36)의 삶의 질을 증가시킨다.

성능 척도에 대한 평균 점수의 변화; 리툭시맙에 의한 치료 후 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)에 의한 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 성능 척도에 대한 평균 점수의 변화를 감소시킨다.

환자 결정 질환 단계 (Patient Determined Disease Steps, PDDS) 설문조사에서 1점 이상 악화된 환자의 퍼센트; 리툭시맙에 의한 치료 후 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)에 의한 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 환자 결정 질환 단계 (PDDS) 설문조사에서 1점 이상 악화된 환자의 퍼센트를 감소시킨다.

다발성 경화증 기능적 복합 (Multiple Screlosis Functional Composite, MSFC) z-점수에 대해 기준선으로부터 연구의 종료까지의 변화; 리툭시맙에 의한 치료 후 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)에 의한 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 다발성 경화증 기능적 복합 (MSFC) z-점수에 대해 기준선으로부터 연구의 종료까지의 변화를 감소시킨다.

변형된 피로 영향 척도 (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS); 리툭시맙에 이은 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 변형된 피로 영향 척도 (MFIS)를 감소시킨다.

약식 증상 목록 (Symptom Inventory)(SI-S); 리툭시맙에 의한 치료 후 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)에 의한 치료는 글라티라머 아세테이트 단독에 비해 약식 증상 목록 (SI-S)에 기록된 증상을 감소시킨다.

안전성 감시

안전성 평가는 모든 공식적 방문 시에 수행되고 일반적으로 이 환자 집단을 위한 치료 기준이 고려된다. 환자는 연구 동안 내내 환자 안전성을 보장하기 위해 감시된다. 본 연구는 유해/유익 평가에 따라 안전한 것으로 고려된다.

통계적 고려

샘플 크기 평가: 샘플 크기는 HERMES 시험에서 보고된 결과를 근거로 평가된다. 이 시험에서 45%의 위약 환자 및 15%의 리툭시맙 환자가 무작위 선별 후 12, 16, 20 또는 24주에서 임의의 새로운 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 병변 (GEL)으로 정의된, MRI 재발을 나타내었다. HERMES 시험은 또한 각각 40% 및 20.3%의 위약 및 리툭시맙 치료의 48-주 임상 재발율을 관찰하였다 (무작위 선별 후 48주 이내 임의의 임상적 재발). 이 연구는 HERMES 시험에서 관찰된 것들과 유사한 재발율의 감소를 검출하는데 충분히 강력하다.

논의

B 세포 고갈이 MS에서 개선된 결과를 초래하는 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 자가면역 질환의 동물 모델을 근거로 한, 하나의 가능성은 B 세포 고갈의 효과가 항원-특이적 CD4 T 세포 확장의 억제에 의해 매개된다는 것이다 (Bouaziz et al., 2007). CNS 말이집탈락병을 연구하기 위해 일반적으로 사용되는 동물 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)과는 대조적으로, MS는 점점 CNS 내부에서 B-림프구 기능에 의존적인 것으로 보여진다. HERMES 및 OLYMPUS 연구는 B 림프구가 또한 항체 분비 이외의 다른 기전을 통해 CNS에 대한 발병을 촉진함을 명백히 나타낸다. 연구된 투여량에서 리툭시맙은 BBB를 상당히 횡단하고 그로써 CNS 내부에서 작용하는 것 같다 (Petereit et al., 2009).

입증되지는 않았지만, 데이터는 CNS에서의 항원 제시에서 기억 B1 세포에 대한 핵심적 역할을 강력히 지지한다 (Hauser et al., 2008, Hawker, 2009). 병리학적 연구는 이들 면역 성분들이 검사된 환자 조직의 대다수에서 활성 MS 플라크에서 쉽게 식별될 수 있다는 것을 명백히 입증하였다 (Lucchinetti et al., 2000).

MS를 갖는 사람의 리툭시맙을 이용한 치료를 포함하는 4종의 보고된 임상 시험이 있다. 첫 번째는 표준 요법 (β-인터페론 또는 GA)에 대해 만족스럽지 못한 반응을 나타낸 RRMS를 갖는 16명의 환자에서 4주간 매주 1,000 mg의 리툭시맙을 이용한 치료의 면역학적 효과를 조사하였다. 처치하고 24주 후, 혈액 내 B 세포 계수는 제로로 감소하였고, CSF 내 B 세포 계수는 16.7 세포/ml에서 1.7 세포/ml로 감소하였으며 CSF 내 CD3+ T 세포 계수는 633 세포/ml에서 283 세포/ml로 감소하였다. 혈청 면역글로불린 계수에서는 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. CNS 내 IgG 생산에 대한 척도인 CSF-IgG 지수는 영향을 받지 않았다. 이와 같이, CSF 올리고클론 띠는 리툭시맙 처리 동안에 안정한 상태를 유지하였다. 대부분 환자의 EDSS는 안정한 상태를 유지하였다. 소수의 환자를 포함하는 이 상대적으로 단기의, 비맹검 연구에서 2명의 환자는 EDSS에서 1점의 지속된 개선을 나타내었고 1명의 환자는 B 세포 고갈 기간 동안에 지속된 악화를 나타내었다 (Cross et al., 2006).

두 번째 연구는 6개월 간격으로 2 코스의 리툭시맙을 투여받고 총 72주간 추적 조사된 36명의 RRMS 환자에서 리툭시맙을 이용한 B 세포 고갈의 안전성, 내약성, 악력학, 및 활성을 평가하였다. 어떠한 중대한 유해 사례 (SAEs)도 이 공개 (open label) 연구에서 지적되지 않았다. 부작용은 경증-내지-중등도 주입 (infusion)-연관 사례로 제한되었고, 이는 두 번째 주입 (infusion)으로 감소하는 경향이었다. 감염은 또한 경증 또는 중등 수준이었고, 어떠한 것도 연구로부터의 철회를 초래하지 않았다. 더 적은 새로운 Gd-증강 또는 T2 병변이 4주째에 시작하여 72주 내내 보였다. 재발 감소가 또한 요법 전해에 비에 72주에 걸쳐서 관찰되었다 (Bar-Or et al., 2008).

HERMES 시험으로 알려진, 세 번째 연구는 104명의 RRMS 환자를 포함하는 임상 II, 이중-맹검, 48-주 시험이었고, 연구 1일차 및 15일차에 69명의 환자는 1,000 mg의 정맥내 리툭시맙을 투여받는 것으로 지정되었으며, 35명의 환자는 위약을 투여받는 것으로 지정되었다. 위약을 투여받은 환자에 비해 리툭시맙을 투여받은 환자는 12, 16, 20, 및 24주에서 총 Gd-증강 병변 (P<0.001) 및 동일한 기간에 걸쳐 전체 새로운 Gd-증강 병변 (P<0.001)의 감소된 계수를 나타내고; 이들 결과는 48주간 지속되었다 (P<0.001). 나아가, 리툭시맙 그룹에서 재발된 환자의 비율은 24주째 (14.5% vs. 34.3%, P=0.02) 및 48주째 (20.3% vs.40.0%, P=0.04)에 위약에 비해 현저히 감소하였다. 위약 그룹보다 리툭시맙 그룹에서 더 많은 환자가 첫 번째 주입 (infusion) 후 24시간 이내에 유해 사례를 나타내었고, 이의 대부분은 경증-내지-중등도 사례였으며; 두 번째 주입 (infusion) 후, 사례의 횟수는 두 그룹에서 유사하였다 (Hauser et al., 2008).

원발성 진행형 MS를 갖는 환자에서 임상 III 연구의 예비 결과가 또한 보고되었다. 이 시험은 리툭시맙 또는 위약 중 하나로 2:1의 비율로 지정된 439명의 환자를 포함하고, 24주 간격으로 4 코스가 제공된다. 각각의 코스는 2주 간격으로 제공된, 2회의 1,000 mg 주입 (infusion)으로 이루어진다. 일차적 결과 척도인, 96주째에 확인된 질환 진행의 개시가 위약 그룹의 38.5%에서, 그리고 약물을 투여받은 그룹의 30.2%에서 나타났다 (P=0.144). 사전-계획된 하위집단 분석은 51세보다 젊은 환자들 중에서, 약물 대 위약을 이용한 질환 진행에 대한 유해 비율이 0.52였음 (P=0.010)을 나타내었다. 사전-계획된 하위집단 분석은 또한 기준선에서 Gd-증강 T1 병변을 갖는 환자의 경우에, 진행에 대한 유해 비율이 0.41이었음 (P=0.007)을 나타내었다. 주로 요로 및 기도에서의 중증 감염이 리툭시맙을 이용한 경우에 더욱 흔했고, 위약 그룹의 1%에 비해 환자의 4.5%에서 나타났다 (Hawker, 2009).

백만 명의 치료된 생존자에 육박하는 리툭시맙에 대한 광범위한 안전성 데이터가 존재한다. 리툭시맙에 대한 대부분의 환자 노출은 상대적으로 단기, 보통 2년 미만이고; 이는 아마도 리툭시맙의 장기 사용이 악화되는 안전성 프로파일과 연관이 있을 것이다. 그럼에도 불구하고, HERMES 시험에서 사용된 유도 프로토콜 (14일의 간격으로 IV로 투여된 1,000 mg 리툭시맙의 2회 용량)은 매우 안전하고 일선의 인터페론 요법보다 독성을 더 나타내지 않는 것으로 입증되었다.

MS 환자 또는 리툭시맙 단독요법을 투여받은 환자에서 리툭시맙 연관된 PML에 대해 보고된 바는 없지만, 리툭시맙은 특히 다른 면역억제 약물과의 병용 시에 진행 다초점 백색질뇌증 (PML)의 위험성을 증가시킬 수 있다 (Carson et al., 2009). PML은 CNS의 말이집탈락을 야기하고 사망 또는 심각한 장애를 초래하는 기회 감염이다. 이는 잠복 JC 바이러스의 재활성화에 의해 야기되고 감염은 일반적으로 심각하게 면역 손상된 숙주에서 관찰된다 (Aksamit, 2006). 그 결과는 JC 바이러스가 복제하고 그의 쇠약하게 하고 때로는 치명적인 효과를 야기하는데 필요한 조건을 생성하는 CNS 면역 감시 부전이다 (Stuve, 2008). 리툭시맙 관련된 PML의 병리생리학은 명백히 이해되지 않으며, 아마도 단지 B 세포의 고갈보다는 더 복잡할 것이다 (Hartung, 2009, Weber, 2001). 실제로, 공동 화학요법 또는 만성 스테로이드 없이 리툭시맙 단독으로 치료된 환자에서 PML의 사례는 보고된 바 없다. 이는 지넨테크 (Genentech)에 의해 확인되었다 (사적 연락).

2009년에, Blood지에 공개된 보고서는 빈혈, 류마티스 관절염 (RA) 및 림프종을 갖는 환자에서 리툭시맙과 PML 사이의 관련성을 조사하였다 (Carson et al., 2009). 이 보고서는 57개 사례의 리툭시맙-연관된 PML, 즉 52명의 림프구증식 장애 환자, 2명의 전신 홍반성 루푸스 환자, 한 명의 류마티스 관절염 환자, 한 명의 특발성 자가면역 온혈구감소증 환자, 및 한 명의 면역성 혈소판감소증 환자를 포함하고 있다. PML로 진단된 혈액암 환자의 대부분은 화학요법 (퓨린 유사체 (26명 환자), 또는 알킬화제 (39명 환자))과 병용하여 또는 조혈 줄기세포 이식의 일부 (7명 환자)로서 리툭시맙을 투여받았다. 한 명의 자가면역 용혈 빈혈 환자는 코르티코스테로이드 및 리툭시맙의 처리 후 PML이 발병하였고 한 명의 자가면역 온혈구감소증 환자는 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 및 리툭시맙 처리 후 PML이 발병하였다. PML의 대부분 사례는 리툭시맙이 마지막 주입 (infusion)되고 12개월 이내에 진단되었다. PML의 한 사례가 이전에 종양괴사인자 요법을 받지 않은 73세의 여성 류마티스 관절염 (RA) 환자에서 보고되었다 (FDA 웹사이트, 리툭산 (리툭시맙)). 이는 RA 환자에서 리툭시맙 연관된 PML의 3번째 사례이다. 이 환자는 레플루노미드, 히드록시클로로퀸, 및 프레드니손을 이용한 치료를 이전에 투여받았다.

참고문헌

Aksamit AJ. Review of progressive multifocal leukoencephalopathy and natalizumab. Neurologist. 2006 Nov; 12(6): 293-8.

Arzerra (ofatumumab) [package insert] Middlesex, United Kingdom, GlaxoSmithKline

Bar-Or A et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol. 2008 Mar; 63(3): 395-400.

Bennett JL, Stuve 0. Update on inflammation, neurodegeneration, and immunoregulation in multiple sclerosis: therapeutic implications. Clin Neuropharmacol. 2009 May-Jun; 32(3): 121-32.

Binder M et al. The epitope recognized by rituximab. Blood September 15, 2006; vol. 108(6): 1975-1978

Bouaziz JD et al. Therapeutic B cell depletion impairs adaptive and autoreactive CD4+ T cell activation in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Dec 26; 104(52): 20878-83.

Brod et al. Annals of Neurology, 2000, 47: 127-131.

Carson KR et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood. 2009 May 14, 2009; 113(20): 834-40.

Cohen JA et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4; 362(5): 402-15.

Comi G et al. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging―measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol. 2001 Mar; 49(3): 290-7.

Comi G et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009 Oct 31; 37(9700): 1503-11.

Copaxone [package insert], Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label) (20 mg glatiramer acetate daily injection.

"Copaxone", Physician's Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115.

Cross AH et al. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2006 Nov; 180(1-2): 63-70.

Dhib-Jalbut S. Mechanisms of action of interferons and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology. 2002 Apr 23; 58(8 Suppl 4): S3-9.

Duda PW et al. Glatiramer acetate (Copaxone) induces degenerate, Th2-polarized immune responses in patients with multiple sclerosis. J Clin Invest. 2000 Apr; 105(7): 967-76.

FDA Website. Rituxan (rituximab) - PML. [cited Oct. 26, 2009]; Available from: www. fda. gov/Safety/Med atch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMe dicalProducts/ucml8 791.htm.

Ford C et al. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler. 2010 Mar; 16(3): 342-50.

Ford CC et al. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2006 Jun; 12(3): 309-20.

Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules―Part 1. N Engl J Med. 1996 Jun 6; 334(23): 1526-9 (1).

Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules--Part II: Blood vessels and blood cells. N Engl J Med. 1996 Jul 4; 335(1): 43-5(2).

Gran B et al . Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate. Neurology. 2000 Dec 12; 55(11): 1704-14.

Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, U.S. Dept. Health and Human Svcs., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. For Biologies Eval. and Res., Clin./Pharm., Nov. 1999 www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.pdf

Hartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol. 2009 Jan; 8(1): 28-31.

Hauser SL et al. B cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14; 358(7): 676-88.

Hawker K, et al . "Efficacy and safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS): Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial". Neurology; 2009. p. A254.

Hawker K. Efficacy and safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS): Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Neurology. 2009; 72(A254).

Johnson KP et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995 Jul; 45(7): 1268-76.

Johnson KP et al. Glatiramer acetate (Copaxone): comparison of continuous versus delayed therapy in a six-year organized multiple sclerosis trial. Mult Scler. 2003 Dec; 9(61: 585-91).

Johnson KP et al. Neurologic consequence of delaying glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data. Acta Neurol Scand. 2005 Jan; 111(1): 42-7.

Kappos L et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4; 362(5): 387-401.

Kappos L et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. 2011 Lancet; 2011 Nov 19; 378(9805): 1779-87.

Kleinschmidt-DeMasters B, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-la for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2005 Jul 28; 353(4): 369-74.

Kremenchutzky M et al . The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 9: observations on the progressive phase of the disease. Brain. 2006 Mar; 129(Pt3): 584-94.

Langer-Gould A et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med. 2005 Jul 28; 353(4): 375-81.

Link H. Bedside to bench: betting on B cells in multiple sclerosis. Nat Med. 2008 Jun; 14(6): 615-6.

Lucchinetti C et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2000 Jun; 47(6): 707-17.

Martin R et al. Immunotherapy of multiple sclerosis: where are we? Where should we go? Nat Immunol. 2001 Sep; 2(9): 785-8.

Mikol DD et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-la with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008 Oct; 7(10): 903-14.

Miller DH et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003 Jan 2; 348(1): 15-23.

Neuhaus 0 et al. Multiple sclerosis: comparison of copolymer-1-reactive T cell lines from treated and untreated subjects reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Jun 20; 97 (13): 7452-7.

Neuhaus 0 et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the interferon-betas, glatiramer acetate, and mitoxantrone in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2007 Aug 15; 259(1-2): 27-37.

O'Connor P et al . Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two-year results of a phase II extension study. Neurology. 2009 Jan 6; 72(1): 73-9 (1).

O'Connor P et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-lb versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009 Oct; 8 (10): 889-97 (2).

Petereit HF, Rubbert-Roth A. Rituximab levels in cerebrospinal fluid of patients with neurological autoimmune disorders. Mult Scler. 2009 Feb; 15(2): 189-92.

Polman CH et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005 Dec; 58(6): 840-6.

Racke MK. The role of B cells in multiple sclerosis: rationale for B cell-targeted therapies. Curr Opin Neurol. 2008 Apr; 21 Suppl 1: S9-S18.

Rituxan [package insert]. San Francisco, CA, Genentech Corp.

Ruddick et al. "Natalizumab plus interferon beta-la for relapsing multiple sclerosis" N Engl J Med. 2006 Mar 2; 354(9): 911-23.

Sand KL et al. Modulation of natural killer cell cytotoxicity and cytokine release by the drug glatiramer acetate. Cell Mol Life Sci. 2009 Apr; 66(8): 1446-56.

Stuve O. The effects of natalizumab on the innate and adaptive immune system in the central nervous system. J Neurol Sci. 2008 Nov 15; 274(1-2): 39-41.

Tysabri [package insert] . Cambridge, Massachussets, Biogen Idee. Van den Noort S, Holland N. Multiple Sclerosis in Clinical Practice. New York, New York: Demos Medical Publishing; 1999.

Vollmer et al. "Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis" Multiple Sclerosis, 2008 June; 14(5): 663-70.

Weber F et al. Cellular and humoral immune response in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2001 May; 49 (5): 636-42.

Weber MS et al. Multiple sclerosis: glatiramer acetate inhibits monocyte reactivity in vitro and in vivo. Brain. 2004 Jun; 127(Pt6): 1370-8

Claims

다발성 경화증의 한 형태를 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 환자를 치료하기에 효과적인 것인, 방법.
제1항에 있어서, 항-CD20 항체가 리툭시맙 또는 리툭시맙과 동일한 특이성을 갖는 임의의 다른 항체인 것인, 방법.
제1항에 있어서, 항-CD20 항체가 리툭시맙인 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 주기적 투여가 항-CD20 항체의 3회 이상의 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 주기적 투여가 항-CD20 항체의 2회 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 주기적 투여가 항-CD20 항체의 8회 이상의 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 주기적 투여가 약 1주 내지 약 4주 간격의 투여를 포함하는 것인, 방법.
제7항에 있어서, 항-CD20 항체의 주기적 투여가 약 1주 간격의 투여를 포함하는 것인, 방법.
제7항에 있어서, 항-CD20 항체의 주기적 투여가 약 2주 간격의 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 마지막 투여 약 1주 내지 약 26주 후에 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 항-CD20 항체의 투여가 약 2주 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여에 선행하는 것인, 방법.
제10항에 있어서, 항-CD20 항체의 투여가 약 1주 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여에 선행하는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여가 매일 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여가 절반의 양으로 하루에 2회를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 주기적 투여가 각 투여 사이에 적어도 1일을 갖는 7일의 기간에 걸쳐 3회 투여의 섭생 (regimen)을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 취해진 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 량 및 단독으로 취해진 항-CD20 항체의 량이 각각 환자를 치료하기에 효과적인 것인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 량 및 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 량이 각각의 제제가 동일한 양으로 단독 투여되는 경우보다 환자를 치료하는데 더욱 효과적인 것인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간 환자인 것인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 나이브 (naive) 환자인 것인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 글라티라모이드 (glatiramoid) 나이브 환자인 것인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 인터페론 나이브 환자인 것인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 항-CD20 항체 요법을 개시하기 전에 다발성 경화증 요법을 받은 것인, 방법.
제22항에 있어서, 다발성 경화증 요법이 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 이용한 치료인 것인, 방법.
제22항에 있어서, 다발성 경화증 요법이 인터페론을 이용한 치료인 것인, 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 전에 다발성 경화증 요법을 종결하는 것을 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 다발성 경화증 요법이 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 1주 내지 약 26주 전에 종결되는 것인, 방법.
제26항에 있어서, 다발성 경화증 요법이 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 1주 내지 약 4주 전에 종결되는 것인, 방법.
제27항에 있어서, 다발성 경화증 요법이 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 2주 전에 종결되는 것인, 방법.
제25항에 있어서, 다발성 경화증 요법이 일정량의 항-CD20 항체의 주기적 투여 약 1주 전에 종결되는 것인, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 투여가 주입 (infusion)으로서의 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체의 일정량이 약 100 mg 내지 약 3000 mg인 것인, 방법.
제31항에 있어서, 항-CD20 항체의 일정량이 약 1000 mg인 것인, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여가 정맥내, 복막내, 근육내, 비내, 볼, 질, 직장, 안구내, 경막내, 국소, 경피 또는 진피내 경로를 통한 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 투여가 피하 주사에 의한 투여를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량이 40 mg인 것인, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량이 20 mg인 것인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량이 1 ml의 약학적 조성물 중에 존재하는 것인, 방법.
제37항에 있어서, 약학적 조성물이 40 mg 만니톨을 추가로 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량이 0.5 ml의 약학적 조성물 중에 존재하는 것인, 방법.
제39항에 있어서, 약학적 조성물이 20 mg 만니톨을 추가로 포함하는 것인, 방법.
제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 일정량이 환자에 의한 자가 투여를 위한 사전-충전된 주사기 내에 존재하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 뇌 MRI 상의 새로운 병변을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 EDSS 점수에 있어 지속적 변화를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제43항에 있어서, EDSS 점수에 있어 지속적 변화가 임의의 3개월 기간 동안 지속되는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 치료 실패까지의 시간을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 재발을 치료하기 위한 코르티코스테로이드의 사용 빈도를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 재발의 총 횟수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 장애의 지속적 축적을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 MRI에 의해 측정된 바와 같이 질환 부하를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 뇌에서 T2 병변의 용적에서의 기준선으로부터 % 변화를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 뇌에서 T1 저강도 (hypointense) 병변의 용적에서의 기준선으로부터 % 변화를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 T1 병변을 나타내는 MRI 스캔의 비율을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 T1 병변을 나타내지 않는 MRI 스캔의 비율을 증가시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 명백히 새로운 T2 병변을 나타내는 스캔의 비율을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 뇌에서 새로운 가돌리늄 (gadolinium, Gd)-증강 병변의 개수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 뇌에서 명백히 새로운 T2 병변의 개수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 뇌에서 Gd-증강 T1 병변의 용적을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 전체 뇌 용적의 축소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 신피질 용적의 축소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 삶의 질에 대한 약식 설문조사 (Quality of Life Short Form, SF 36) 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 성능 척도 (Performance Scales)에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 환자 결정 질환 단계 (Patient Determined Disease Steps, PDDS) 설문조사에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 다발성 경화증 기능적 복합 (Multiple Screlosis Functional Composite, MSFC) z-점수에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 변형된 피로 영향 척도 (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS)에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서 약식 증상 목록 (SI-S)에 대한 점수의 감소를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
면역 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에 적어도 2회 ㅇ일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 양이 환자를 치료하기에 효과적이며, 면역 질환이 자가면역 질환, 관절염 병태, 말이집탈락병, 염증 질환, 다발성 경화증, 재발-완화 다발성 경화증, 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 또는 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
제67항에 있어서, 항-CD20 항체가 리툭시맙 또는 리툭시맙과 동일한 특이성을 갖는 임의의 다른 항체인 것인, 방법.
제67항에 있어서, 항-CD20 항체가 리툭시맙인 것인, 방법.
환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)의 용도로서, 상기 양이 환자에 효과적인, 용도.
환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 항-CD20 항체의 용도로서, 상기 양이 환자에 효과적인, 용도.
환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여함으로써 항-CD20 항체와 병용하여 환자에서 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 포함하며, 상기 양이 환자에 효과적인 약학적 조성물.
환자에 적어도 2회 일정량의 항-CD20 항체를 주기적으로 투여한 다음, 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)를 환자에게 주기적으로 투여함으로써 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate)와 병용하여 환자에서 다발성 경화증의 한 형태 또는 임상적 독립 증후군의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 항-CD20 항체의 일정량을 포함하며, 상기 양이 환자에 효과적인 약학적 조성물.
하기를 포함하는 패키지:
(a) 항-CD20 항체의 일정량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물;
(b) 일정량의 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer Acetate) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물; 및
(c) 재발된 다발성 경화증을 앓고 있거나 임상적 독립 증후군을 나타내는 인간 환자를 치료하기 위해 제1 및 제2 약학적 조성물을 사용하기 위한 지침서.
제74항에 있어서, 제1 약학적 조성물 (a)가 100 mg 항-CD20 항체를 함유하는 바이알로 공급되는 것인, 패키지.
제74항에 있어서, 제1 약학적 조성물 (a)가 500 mg 항-CD20 항체를 함유하는 바이알로 공급되는 것인, 패키지.
제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약학적 조성물 (a)가 10 mg/ml의 농도로 항-CD20 항체를 포함하는 것인, 패키지.