KR20150120380A

KR20150120380A - 황반 변성의 치료에서 신규한 트랩

Info

Publication number: KR20150120380A
Application number: KR1020157022937A
Authority: KR
Inventors: 존 클리포드 차발라; 토마스 에이. 조던; 케-킹 링; 존 지. 글리슨; 윌리엄 에이. 키니
Original assignee: 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨.
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2014-01-21
Publication date: 2015-10-27
Also published as: US10111862B2; US20190125729A1; EP2948436A1; CN105228989A; MX2015009444A; JP2016505637A; JP6266023B2; WO2014116593A1; AU2014209585A1; SG11201505599YA; IL239736A0; RU2015126015A; HK1217490A1; CA2898869A1; EP2948436A4; US20150344447A1

Abstract

본 발명은, 황반 변성을 치료하거나 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한 용도의 화학식(A)의 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 방법에 대한 것이다:
[화학식(A)]

.

Description

황반 변성의 치료에서 신규한 트랩{NOVEL TRAPS IN THE TREATMENT OF MACULAR DEGENERATION}

관련된 출원에 대한 상호-참조

본 출원은, 이의 내용이 이의 전체로 참고문헌으로 본원에 포함된, 2013년 1월 25일에 출원된, U.S.S.N. No. 61/756,778의 이익 및 이에 대한 우선권을 청구한다.

본 발명의 배경

황반 변성(Macular degeneration)은, 점진적인 실명의 주된 원인이다. 황반(macula)은 망막의 중심 영역이고, 높은 시력 중심시(high acuity central vision)가 처리되는 중심와(fovea)를 포함한다. 황반 변성은, 주간[콘(cones)] 및 야간[간상체(rods)]의 조건 하의 암순응, 및 로드 광수용체(rod photoreceptors)에 의해 처리되는 간상체(night vision)에서, 중심와의 콘 광수용체(foveal cone photoreceptors)에 의해 처리되는 중심시에서의 불능화 장애(disabling deficits)로 지속적으로 야기하는 황반에서의 신경변성 질병(neurodegenerative disease)이다.

황반 변성의 다수의 형태가 있다. 건성 나이-관련된 황반 변성(AMD)은 초기이고, 대부분의 공통된 형태이고, 중년기 또는 그 이후에 처음 나타난다. 이의 임상적인 증상은, 하기에 기재된 바와 같은 망막 색소 상피(retinal pigment epithelial, RPE) 세포에서 리포푸신의 축적에 의해 둘 다 야기된, 연성 드루젠(soft drusen)으로 불리는 세포외 침전물(extracellular deposits)의 형성 및 펀두스 자동-형광(fundus auto-fluorescence, FAF)에서의 증가를 포함한다. 건성 AMD 환자의 약 40 %는, 인접한 망막 광수용체 세포 및 RPE 세포의 국부 사멸(localized death)에 의해 야기되는 하나 또는 그 이상의 위축성 망막 병변(atrophic retinal lesions)에 의해 특징지어진, 건성 AMD의 다음으로, 지리학상 위축(geographic atrophy, GA)로 불리는 질병의 진행된 형태로 진행한다. 건성 AMD 환자의 또 다른 10 %는, 망막의 조직을 방해하고 이로 인하여 시각 기능을 파괴하는, 맥락막에서 상기 망막 내로의 신생혈관 성장(neovascular growth)으로 특징지어지는, 습성 AMD(wet AMD)로 진행한다. 마지막으로, 십대 및 젊은 성인에 처음 나타나는, 스타르가르트 질병(Stargardt disease)으로 불리는 황반 변성의 조기 발생 형태(early onset form)가 있다. 스타르가르트 질병은 건성 AMD 로서 동일한 병인을 가지는 것으로 여겨지지만, 이러한 것이 진행함으로써 맥락막의 신생혈관(choroidal neovascularization)을 포함하지 않는다.

증거의 다중 라인은, 황반 변성이 자연적으로 발생하는 A2E라 불리는 비스-레티노이드 화합물(bis-retinoid compound)의 RPE 세포에서의 점진적인 축적에 의해 야기됨을 나타낸다(Sparrow J. R. et al., Phospholipid meets all-trans-retinal: the making of RPE bisretinoids, J. Lipid Res. Aug. 7, 2009). A2E는, 광수용체 외절(photoreceptor outer segment)의 디스크 막(disc membranes)에서 발견된 막 인지질, 모든-트랜스 레틴알데히드(all-trans retinaldehyde)(RAL) 및 포스파티딜에탄올아민(PE)의 반응으로부터의 세포독성의 생산물(cytotoxic product)이다. PE와 반응하는 상기 RAL은, 상기 눈의 뒷쪽에서의 대사 경로, 시각 회로로부터 탈출하고(도 1에서 단계 3b). 상기 시각 회로는, (ⅰ) 광수용체 세포의 외절에서의 옵신 단백질에 의한 광변환(phototransduction)에서의 사용을 위한, 알코올(레티놀)에서 광반응성 알데히드(11-시스-레틴알데히드)로의 비타민 A를 전환하고, (ⅱ) 광-변환 후에 RAL에서 레티놀로 전환한다. RAL이 상기 시각 사이클에서 탈출함으로써, A2E 전구체는, 주행성 쉐딩(diurnal shedding) 후에 인접한 RPE 세포에 의해 섭취되는, 광수용체 외절에서 가역적으로(reversibly) 형성된다. A2E의 생합성에서 상기 최종 및 비가역적인 단계는 RPE 세포 리소좀의 산성의 환경에서 일어난다.

A2E가 RPE 세포에서의 축적됨에 따라, 이는 리소좀 실패(lysosomal failure) 및 산화 스트레스를 포함하는 다수의 매커니즘에 의해 이들이 서서히 나쁜 영향을 준다. 리소좀 실패는, A2E를 포함하는 리포푸신으로 불리는 소화되지 않은 세포의 파편의 축적을 유도하고, FAF 이미징(imaging)에 의해 임상적으로 검출될 수 있다. 산화적 스트레스는 GA에서의 세포사멸 매커니즘에 의해 RPE 세포 사멸을 유도하고, 습성 AMD의 특징인 맥락막의 신생혈관성 성장(choroidal neovascular growth)을 일으키는 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달을 작동시킨다. 보완성 캐스케이드(Complement cascades)는, 드루젠(drusen)에서 산화된 A2E에 의해 활성화되고, 염증성 경로에 의해 추가적인 병리학을 일으킨다. RPE 세포가 악화됨에 따라, 이들은 시각 회로에서 참여하기 위해 이들의 능력을 상실하고, 정상의 시각 작용에 요구되는 대사성 지지체(metabolic support)와 함께 광수용체를 제공하기 위해 사용될 수 없다. 이러한 대사성 지지체가 철회된 바와 같이, 광수용체는 이들의 쉐드 외절(shed outer segments)을 재개하는데 실패하였고, 시각 작용은 점진적으로 잃게 된다. A2E의 형성을 약물학적으로 감소시킴으로써, RPE 세포는 A2E 독성으로부터 회복될 수 있고, 광수용체 세포의 이들의 정상의 대사성 지지체를 다시 재개할 수 있다(By reducing the formation of A2E pharmacologically, RPE cells can recover from A2E toxicities and resume their normal metabolic support of photoreceptor cells).

PCT 공개 WO 2006/127945는 A2E의 형성을 감소시키도록 나타낸 화합물 및 조성물을 나타내고 있다. 이러한 화합물은, 광수용체 외절에서 PE와 반응을 위해 이용가능한 유리 RAL의 양을 감소시킴으로써 A2E 생합성을 저해하도록 설계된 것이다. 그러나, 개선된 효능 및/또는 약제학적 반감기와 같은, 바람직한 특성을 가지는 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본 출원은 이러한 필요성을 다룬다.

본 발명의 요약

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키는 위한, 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 (A)]

, 이 식에서, R', A', R₁, R₂, T, 및 n 은 하기에 정의된 것이다.

본 발명은 또한, 하기에 기재된 각각의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

다른 방식으로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적인 및 과학적인 용어는, 이러한 발명에 속하는 본 분야의 통상의 기술자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 같은 동일한 의미를 가진다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 조절할 것이다. 명세서에서, 단수형은, 문맥에서 다른 방식으로 나타내지 않는다면 복수형을 또한 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 특허 및 그 밖의 참고문헌은 참고문헌으로 포함된다. 상기 본원에 인용된 참고문헌은 본 발명에 대한 선행기술로 인정한 것은 아니다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명적인 것이고, 이로 제한하려는 의도는 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은, 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.

도 1은 시각 회로를 나타내는 도식도이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 하기에 기재된 화학식의 헤테로아릴 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은, RAL을 트래핑하고, A2E 형성을 감소시키는데, 개선된 효능(예를 들어, 다양한 알려진 화합물보다 더 효과적임), 및/또는 증가된 약물학적 반감기(예를 들어, 보다 긴 다양한 알려진 화합물)와 같은, 원하는 특성을 소유한다(These compounds possess desirable properties, such as improved potency in trapping RAL and reducing A2E formation, and/or an increased pharmacological half-life).

분리된 로드 광수용체 외절의 생체 외 제조에서 외인성 RAL과 반응으로, 본 발명의 대표적인 화합물은, 큰 정도로 이민 및 옥사미날 생산물 형성에 대해 변화하는, 보다 유리한 반응 에너지론 및 평형 상수(K _app)를 가지고, 따라서, 본 발명의 화합물이 보다 효과적으로 RAL 트랩으로 만든다(표 1)(In reaction with exogenous RAL in an in vitro preparation of isolated rod photoreceptor outer segments, representative compounds of this invention have more favorable reaction energetics and equilibrium constants (K _app) which are shifted toward imine and oxaminal product formation to a large extent, thus making the compounds of the invention more effective RAL traps).

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키기 위한, 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달에 의해 야기되는, 발병하는 황반 변성 및 그 밖의 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 (A)]

이 식에서,

A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리(five-membered heteroaryl ring)를 형성하고, 상기 헤테로아릴 고리는 X'으로 치환되고, 여기서 "1", "2", "3", "4", "5", 및 "6"은, 상기 페닐 고리에 상기 헤테로아릴 고리의 부착의 위치를 나타내고, 단 상기 헤테로아릴 고리가

인 경우에, R₁ 은 C(D)₂OH 이고, R₂는 없고, X'은 없고, 상기 헤테로아릴 고리가

인 경우에, R₁ 은 없고, R₂는 NH₂이고, X'은 없고;

R₁ 은 C(D)₂OH 이거나, 또는 A' 및 R'이 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

을 형성한 경우에, R₁은 없고;

R₂ 는 NH₂이거나, 또는 A' 및 R'이 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

를 형성한 경우에, R₂ 는 없고;

각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, "*"은, 두 개의 D가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타내고(each D is independently C₁-C₆ alkyl or C₃-C₆ cycloalkyl, or two D, together with the carbon atom to which they are attached, form a C₃-C₆ carbocyclic ring or a saturated heterocycle selected from

, wherein "*" denotes the position of the carbon atom to which the two D are attached);

X'은, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이거나, 또는 A' 및 R'이, 이들이 부착될 상기 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

또는

를 형성하는 경우에, X'은 없고;

n 은 0, 1 또는 2 이고, 단 X'이 페닐인 경우에, n 은 0 이 아니고; 및

각각의 T 는 독립적으로, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이다.

하나의 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 X'으로 치환된다. 하나의 예에서, X'은, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 예에서, X'은 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 메틸로 치환된 페닐이다(X' is phenyl, phenyl substituted with methyl, cyclopropyl, or cyclobutyl). 다른 예에서, X'은 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, X'은 C₁-C₆알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.

하나의 예에서, R₁ 은 C(D)₂OH이고 R₂는 NH₂이다. 하나의 예에서, 각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 D 는 메틸이다.

하나의 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

를 형성한다. 다른 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

를 형성한다. 하나의 예에서, 각각의 D는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 D 는 메틸이다.

하나의 예에서, n 은 1 또는 2 이다. 추가적인 예에서, n 은 1 이다.

하나의 예에서, 각각의 T 는 독립적으로 할로겐(예를 들어, F, Cl, 및 Br)이다. 추가적인 예에서, 각각의 T 는 독립적으로 F 또는 Cl이다. 다른 예에서, 각각의 T 는 독립적으로, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T 는 독립적으로 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

하나의 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 X'으로 치환되고; X'은 아릴, 메틸로 치환된 아릴, 또는 시클로프로필이고; n 은 1 이고; T 은 Cl 이고; R₁ 은 C(D)₂OH 이고; R₂는 NH₂이고; 및 각각의 D 는 메틸이다.

화학식 (A)의 추가적인 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

를 형성하고; R₂ 는 NH₂이고; 각각의 D 는 메틸이고; 및 n 은 0 이다. 화학식 (A)의 또 다른 추가적인 예에서, A' 및 R'은, 이들이 부착될 상기 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,

를 형성하고; R₁ 은 C(D)₂OH 이고; 각각의 D 는 메틸이고; 및 n 은 0 이다.

하나의 측면에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 (Ⅰ)]

이 식에서,

A 및 R 은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 X 로 치환된 것이고;

X 는, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;

n₁ 은 1 또는 2 이고;

각각의 T₁은 독립적으로, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및

각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 상기 두 개의 D가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다

하나의 예에서, X 는, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 예에서, X 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 다른 예에서, X 는, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 또 다른 예에서, X 는 C₁-C₆ 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.

하나의 예에서, 각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 추가적인 예에서, 각각의 D 는 메틸이다.

하나의 예에서, n₁은 1 이다.

하나의 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로 할로겐(예를 들어, F, Cl, 및 Br)이다. 추가적인 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로 F 또는 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

화학식 (Ⅰ)의 추가적인 예에서, X 는 아릴, 메틸로 치환된 아릴, 또는 시클로프로필이고; n₁은 1 이고; T₁은 Cl 이고; 및 각각의 D 는 메틸이다.

이러한 측면의 하나의 클래스는 화학식 (Ⅰa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 (Ⅰa)]

이 식에서,

T₁은, F, Cl, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및

각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D 는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 두 개의 D가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다

하나의 예에서, X 는, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 실시형태에서, X 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 추가적인 실시형태에서, X 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐이다. 또 다른 예에서, X 는, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 또 다른 예에서, X 는 C₁-C₆ 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.

하나의 예에서, T₁ 은 독립적으로 Cl이다. 다른 예에서, T₁ 은, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, T₁ 은 독립적으로, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

화학식 (Ⅰa)의 추가적인 예에서, X 는 아릴 또는 메틸로 치환된 아릴이고; T₁은 Cl 이고; 및 각각의 D 는 메틸이다.

추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅰa)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

X 는, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, 또는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴이고;

T₁ 은, F, Cl, 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시아노이고; 및

각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이다.

하나에서 서브클래스에서 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서

T₁ 은 F, Cl, 메틸, 또는 시아노이고; 및

D 는 메틸이다.

추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅰa)의 화합물은 화합물 2 및 3 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

이러한 측면의 또 다른 클래스는, 화학식 (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

이 식에서,

n₁은 1 또는 2 이고;

각각의 T₁은 독립적으로, F, Cl, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 두 개의 D가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다.

하나의 예에서, X 는, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 실시형태에서, X 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 추가적인 실시형태에서, X 는, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 다른 예에서, X 는 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 또 다른 예에서, X 는 C₁-C₆ 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.

하나의 예에서, n₁은 1 이다.

하나의 예에서, 각각의 T₁ 은 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T₁은 독립적으로, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

화학식 (Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 추가적인 예에서, X 는 시클로프로필이고; n₁은 1 이고; T₁ 은 Cl이고; 및 각각의 D 는 메틸이다.

추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서

X 는 C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴이고;

n₁ 은 1 이고;

T₁ 은 F, Cl, 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시아노이고; 및

각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 시클로알킬이다.

추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물은, 화학식 (Ⅰb-1) 또는 (Ⅰc-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

, 이 식에서, X, T₁, 및 D 는 화학식 (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)에서 상기에 정의된 것이다.

추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅰb-1) 또는 (Ⅰc-1)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서,

X 는 C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, 또는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴이고;

T₁은, F, Cl, 메틸, 시클로부틸, 시클로부틸, 또는 시아노이고;

예를 들어, X 는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; 는 F 또는 Cl 이고; 및 각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬이다.

추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물은 화합물 4 또는 5 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

이러한 측면의 세 번째 클래스는 화학식 (Ⅰd)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 (Ⅰd)]

이 식에서,

n₁은 1 또는 2 이고;

각각의 T₁은 독립적으로, F, Cl, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 또는 시아노이고; 및

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 두 개의 D가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타낸다.

하나의 예에서, X 는, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 C₁-C₆ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가적인 실시형태에서, X 는 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 추가적인 실시형태에서, X 는, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다. 다른 예에서, X 는, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 또 다른 예에서, X 는 C₁-C₆ 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시)이다.

하나의 예에서, n₁은 1 이다.

하나의 예에서, 각각의 T₁ 은 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T₁ 은 독립적으로, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

화학식 (Ⅰd)의 추가적인 예에서, X 는 시클로프로필이고; n₁ 은 1 이고; T₁ 은 Cl이고; 및 각각의 D 는 메틸이다.

추가적으로 정의하는 화학식 (Ⅰd)의 화합물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:

n₁ 은 1 이고;

추가적으로 설명하는 이러한 클래스는 화합물 6 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

두 번째 측면에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 (Ⅱ)]

이 식에서,

U 및 Z 중 하나는 C(D)₂OH 이고, 다른 것은 NH₂이고;

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 상기 두 개의 D가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고;

n₂는 0, 1 또는 2 이고; 및

각각의 T₂ 는 독립적으로, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이다.

하나의 예에서, n₂ 는 0 또는 1 이다. 추가적인 예에서, n₂ 는 0 이다.

하나의 예에서, 각각의 T₂은 독립적으로 할로겐(예를 들어, F, Cl, 및 Br)이다. 추가적인 예에서, 각각의 T₂ 은 독립적으로 F 또는 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T₂ 은 독립적으로, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T₂ 은 독립적으로, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

화학식 (Ⅱ)의 추가적인 예에서, n₂ 는 0 이고; 및 각각의 D 는 메틸이다.

이러한 측면의 하나의 클래스는 화학식 (Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:

n₂ 는 0, 1, 또는 2이고; 및

각각의 T₂ 는 독립적으로, F, Cl, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이다.

하나의 예에서, 각각의 T₂은 Cl이다. 또 다른 예에서, 각각의 T₂ 은 독립적으로, C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸)이다. 다른 예에서, 각각의 T₂ 은 독립적으로, C₃-C₆ 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 및 시클로부틸)이다.

추가적으로 설명하는 화학식 (Ⅱa) 또는 화학식 (Ⅱb)의 화합물은 화합물 7 및 8 이다:

.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기의 표에 기재된 화합물을 포함한다:

본 발명의 화합물은 바람직한 특성을 소유한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 적어도 5,000, 10,000, 12,500, 15,000, 20,000, 25,000, 26,000, 또는 30,000 (M^-1·h^- ¹)의, k _app, RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수(apparent second order rate constant of RAL depletion)를 가진다. 추가적인 예에서, 본 발명의 화합물은, 적어도 12,500, 20,000, 또는 26,000 (M^-1·h^- ¹)의 k _app를 가진다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은, 적어도 1.3×10⁶, 1.4×10⁶, 1.5×10⁶, 1.6×10⁶, 1.7×10⁶, 1.8×10⁶, 1.9×10⁶, 또는 2.0×10⁶의, K _app, RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수를 가진다. 추가적인 예에서, 본 발명의 화합물은, 적어도 1.5×10⁶, 1.6×10⁶, 1.7×10⁶, 1.8×10⁶, 1.9×10⁶, 또는 2.0×10⁶의 K _app를 가진다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은, -8.7, -8.8, -8.9, -9.0, -9.1, -9.2, -9.3, -9.4, -9.5, -9.6, -9.7, -9.8, -9.9, -10.0 kcal/mol보다 낮은, G_app, RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화(apparent free energy change of RAL depletion)를 가진다. 추가적인 예에서, 본 발명의 화합물은, -8.8, -9.0, -9.1, 또는 -9.2 kcal/mol보다 낮은 G_app 를 가진다. k _app, K _app, 및 G_app 는 본원에 기재된 것과 같은, 다양한 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 두 번째 실시형태는, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함된, 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 또는 이의 위험을 감소시키는 방법에 대한 것이다. 예를 들어, 본 발명은, 건성 나이-관련된 황반 변성(AMD), 건성 AMD에 대한 이차적인 지리학상 위축(GA), 습성 AMD 및 스타르가르트 질병(dry age-related macular degeneration (AMD), geographic atrophy (GA) secondary to dry AMD, wet AMD and Stargardt's disease)을 포함하는, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달에 의해 야기되는, 황반 변성 및 그 밖의 망막 질병 또는 질환의 증상을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키는 방법에 대한 것이다. 상기 방법은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 황반 변성 또는 망막 질병 또는 질환의 증상 또는 이의 위험을 가지거나 위험이 있는 환자와 같은, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (A), (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 측면의 전형적인 예는, 황반 변성, 건성 AMD 또는 건성 AMD에 대한 이차적인 GA의 증상의 위험을 치료하건, 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키는 방법이다. 또한 이러한 측면의 전형적인 예는, 습성 AMD을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키는 방법이다. 이러한 측면은 또한, 스타르가르트 질병을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키는 방법에 의해 예시된다.

본 발명의 방법에서, A2E의 레벨은, 화학식 (A), (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여 전에, 대상(예를 들어, 환자)에 대해 것보다 상대적으로 낮아야 한다. 보다 명확하게, 상기 방법은 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

본 발명은, 조성물을 투여함으로써 추가적으로 설명되고, 여기서 상기 화합물은 하기로부터 선택된 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

.

본 방법은, 조성물을 투여함으로써 추가적으로 설명되고, 여기서 상기 화합물은 하기로부터 선택된 것이다:

.

황반 변성의 각각의 형태는 본 발명의 방법으로 치료될 수도 있음을 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은, 본 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 제조될 수도 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 하기에 설명된 하기의 도식으로부터 제조될 수도 있다:

일반적인 합성 도식 1

TMSCHN₂: 트리메틸실릴디아조메탄(trimethylsilyldiazomethane); LDA: 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide); TFA: 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid); NBS: N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)

일반적인 합성 도식 2

T = Cl인 경우에, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅰa))는 도식 2에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate)

일반적인 합성 도식 3

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅰb) 및 (Ⅰd))은 도식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

TFA: 트리플루오로아세트산; NBS: N-브로모숙신이미드; DIBAL: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminium hydride); DMP: 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)

일반적인 합성 도식 4

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅰc))은 도식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

LDA: 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide); TMSCI: 트리메틸 실릴 클로라이드(trimethyl silyl chloride); DMAP: 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine); TFA : 트리플루오로아세트산; TMSCHN₂: 트리메틸실릴디아조메탄(trimethylsilyldiazomethane); NBS: N-브로모숙신이미드

일반적인 합성 도식 5-1 및 5-2

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱa) 및 (Ⅱb))은 도식 5-1 및 5-2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

도식 5-1:

출발 물질은, Ji Z. et al., Bioorg. & Med. Chem. Let. (2012), 22, 4528에 기재된 것과 같이, 본 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수도 있다.

도식 5-2:

출발 물질은, Smalley R. K., Scien ce of Synthesis (2002), 11,289에 기재된 것과 같이, 본 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 하기의 정의는 적용가능하다.

"알킬"은, 선형(linear) 또는 가지형(branched)일 수도 있는 탄소 사슬을 의미한다. C₁-C₆ 알킬은, 직쇄 C₁-C₆ 알킬(straight chain C₁-C₆ alkyl) 및 가지형 C₃-C₆ 알킬을 포함하고, C₁-C₁₀ 알킬은 직쇄 C₁-C₆ 알킬 및 가지형 C₃-C₁₀ 알킬을 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, iso-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬이 메틸인 경우에, 이는 데우테로메틸(deuteromethyl)이 메틸의 정의 및 본 발명의 범위 내에 또한 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

"시클로알킬", "카르보사이클(carbocycle)", 또는 "카르보시클릭(carbocyclic)"은, 탄소 원자의 명시된 수를 가지는 포화된 카르보시클릭 고리를 의미하고, 예를 들어, C₃-C₆ 시클로알킬은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하는 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 함유하는 고리이다.

"할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 포함한다.

"아릴"은, 페닐, 나프틸, 및 톨릴과 같은 방향족 모이어티(aromatic moiety)를 의미한다.

"헤테로아릴"기는, 고리 구조에서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는, 상기에 정의된 바와 같은, 아릴기이고, "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로서 언급될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 안정된 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리(bicyclic aromatic heterocyclic ring)를 함유하는 것을 의도한다. 상기 질소 원자는, 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 그 밖의 치환기이다). 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수도 있다(즉, N→O 및 S(O)_p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 전체 수는 많아야 1 임을 명시할 필요가 있다(It is to be noted that total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1).

상기 용어 "알콕시" 또는 "알콕실(alkoxyl)"은, 산소 원자와 공유적으로 결합된 치환된 및 치환되지 않은 알킬 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화된 알콕시 기(halogenated alkoxy groups)를 포함한다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 비대칭 중심(chiral center)을 포함할 수도 있고, 따라서, 라세미체(racemates), 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 단일 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 형태의 모든 것은 본 발명의 범위 내로서 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은, 만약 상기 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다면, 지정된 원자에서 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소가 상기 나타낸 기로부터 선택(selection)으로 대체되고, 상기 치환은 안정된 화합물을 결과적으로 야기하는 것을 의미한다. 상기 치환이 케토(즉, =O)인 경우에, 원자에서 2 개의 수소가 대체된다. 본원에 사용된 바와 같이, 고리 이중 결합은, 두 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 분야에서 인식되어 있고(art-recognized), 본 발명의 화합물, 부형제, 담체 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 상기 조성물의 상대적으로 비-독성, 무기 및 유기 산 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 염산 및 황산과 같은, 무기산(mineral acids)으로부터 유도된 것들, 및 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 염의 형성을 위한 적합한 무기 염기(inorganic bases)의 예는, 수산화물, 탄산염, 및 암모니아, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 중탄산염을 포함한다. 염은 또한, 이러한 염을 형성하도록 충분히 강하고, 비-독성인 것들을 포함하는, 적합한 유기 염기와 형성될 수도 있다. 설명의 목적을 위해, 이러한 유기 염기의 클래스(class)는, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리에틸아민과 같은, 모노-, 디- 및 트리알킬아민; 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민; 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질페네틸아민(N-benzylphenethylamine); (트리히드록시메틸)아미노에탄 등을 포함할 수도 있다. 예를 들어, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)를 참고하라.

본 발명의 화합물은, 상기 모 형태(parent form) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 용어 화합물(term compound)은 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티(basic or acidic moieties)를 함유하는 모 화합물(parent compound)로부터 제조될 수 있다. 산 부가 염은, 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로이오디데(hydroiodide), 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트(salicylate), 스트로산염(citrate), 타르타르산염(tartrate), 펜토시네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzensulfonate), p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(pamoate)[즉, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토에이트(naphthoate)]] 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 특정한 화합물은, 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염을 검토하기 위해, 참고문헌으로 본원에 포함된, S. M. Berge, L. D. Bighley and D. C. Monkhouse, Pharmaceutical Salts, J. Pharm . Sci ., 66 (1977), 1-19 and P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Weinheim, Germany: Wiley and Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]를 참고하라. 모 화합물 또는 이의 염에 대한 참고는, 상기 모 화합물의 모든 다형태(polymorphic form) 및 상기 화합물의 모든 수화물 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

상기 대상 방법에 의해 처리될 "환자", "대상(subject)" 또는 "숙주(host)"는, 인간 또는 영장류, 포유동물 및 척추동물과 같은, 비-인간 동물을 의미할 수도 있다.

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키는 위한, 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달에 의해 야기되는, 황반 변성 또는 다른 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 및 이의 위험을 감소시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 명확하게, 상기 화합물은, 건성 AMD, 건성 AMD에 대한 이차적인 GA, 습성 AMD 및 스타르가르트 질병을 포함하는, 황반 변성의 모든 형태를 치료하는데 유용하다. 상기 질병의 모든 이러한 형태의 근본적인 원인은, 리소좀의 불이행(lysosomal failure) 및 산화적 스트레스를 일으키는 RPE 세포의 내부에 리포푸신 및 A2E의 축적이 원인인 세포독성(cytotoxicity)임을 증거의 다수 라인은 나타낸다. 이러한 것은 차례로, GA의 아포토시스, 습성 AMD의 맥락막 혈관신생을 유도하는 RPE 세포에서의 VEGF 신호전달, 및 A2E-옥시란 유도체가 상보적인 활성을 유도하는 드루젠(drusen)의 형성을 유발한다(This in turn triggers the apoptosis of GA, VEGF signaling in RPE cells, which leads to the choroidal neovascularization of wet AMD and the formation of drusen whose A2E-oxirane derivatives trigger complement activation). A2E 합성 및 축적은, 건성 AMD에서 GA 및 습성 AMD로의 진행, 및 A2E 생합성 경로에서 첫 번째 단계인, PE와 반응을 위해 이용가능한 RAL의 양을 제한함으로써, 건성 AMD 및 황반 변성의 그 밖의 형태를 포함하는, 황반 변성의 위험을 줄이거나, 차례로 치료하는, 약물학적으로 감소될 수 있다. PCT 공개 WO 2006/127945에서, 화합물이, RAL과 비가역적으로 화학적으로 반응함으로써 광수용체 외절에서 RAL 농도를 감소시키고, 따라서, 환자에서 황반 변성을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는데 유용한 것으로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 WO 2006/127945에 기재된 것들보다 강력하고, 대사성 산화(metabolic oxidation)에 대한 감소된 민감성 뿐만 아니라 생체 내에서 개선된 약물동력학 및 약력학을 나타낼 수도 있다.

상기 용어 "치료하는(treating)"은 본 분야에서 인식되어 있고, 대상에서 질병, 질환 또는 증상을 저해하는 것, 예를 들어, 이의 진행을 지연시키는 것; 및 질병, 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 예를 들어, 상기 질병, 질환 및/또는 증상의 퇴행(regression)을 일으키는 것;을 포함한다. 상기 질병, 질환 또는 상태(condition)를 치료하는 것은, 만약 근본적인 병리생태(pathophysiology)가 영향을 미치지 않는다면, 특정한 질병, 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 포함한다.

용어 "예방하는(preventing)"은 본 분야에서 인식되어 있고, 아직 이를 가진 것으로 진단되지 않았지만, 질병, 질환 및/또는 상태에 대한 성향을 가질 수도 있는, 대상에서 발생하는 것으로부터의 질병, 질환 또는 상태를 정지시키는 것을 포함한다. 질병과 관련된 증상을 예방하는 것은, 상기 상태가 진단되기 전이지만, 상기 질병이 진단된 후에 발생하는 상태로부터 정지시키는 것을 포함한다(Preventing a condition related to a disease includes stopping the condition from occurring after the disease has been diagnosed but before the condition has been diagnosed).

상기 용어 "의 위험을 감소시키는(reducing the risk of)"은, 질병, 질환 또는 상태로부터 고통받는 대상의 가능성이 감소되고, 예를 들어, 50 %와 100 % 사이에서 0 %와 90 %사이, 0 %와 80 % 사이, 0 %와 70 % 사이, 0 %와 60 % 사이, 또는 0 %와 50 % 사이로, 또는 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 또는 90 %로 감소되는 것을 의미한다.

본 발명은 또한, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 대한 것이고, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 하나의 설명에서, 본 발명은, 환자에서 황반 변성의 치료, 이의 증상의 감소 또는 이의 위험의 감소를 위한 약제의 제조를 위한 방법에 대한 것이다. 보다 명확하게, 본 발명의 이러한 측면은, 건성 AMD, 상기 건성 AMD에 대한 이차적인 GA, 습성 AMD 및 스타르가르트 질병을 포함하는, 환자에서 황반 변성 질병의 치료 또는 이의 위험의 감소를 위한 약제의 제조에 대한 것이다.

본 발명은 또한, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 방법에서 사용을 위한 조성물에 대한 것이고, 상기 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 하나의 설명에서, 본 발명은, 발병하는 황반 변성을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 방법에서 사용을 위한 조성물에 대한 것이다. 보다 명확하게, 본 발명의 이러한 측면은, 건성 AMD, 건성 AMD에 대한 이차적인 GA, 습성 AMD 및 스타르가르트 질병을 포함하는, 환자에서 발병을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키기 위한 방법에서 사용을 위한 조성물에 대한 것이다.

본 발명의 화합물은, 약제학적 조성물에서 약제학적으로 허용가능한 담체와 투여될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 혼합함으로써 제조된 어떠한 조성물을 포함한다. 상기 투여는 경구, 비경구, 국소적인 또는 안 내(intra-ocular) 수단에 의할 수도 있다. 국소 투여는, 필름 및 접착제(adhesive)를 포함하는 국소 제형의 조절된 방출 또는 점적액(drops)의 형태일 수도 있다. 안 내 투여는, 결막하(subconjunctival), 서브테논(sub-Tenon), 안구 뒷쪽(retrobulbar) 또는 유리체내 주사, 데포(depots) 또는 임플란트(implants)의 형태로 취해질 수도 있다. 이러한 경로에 의해 투여된 화합물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수도 있다. 데포 주사(depot injection)에 의한 화합물의 투여는, 천연 또는 합성의, 생분해성 또는 비-생분해성일 수도 있는, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있고, 조절된 방식으로 약물 방출을 용이하게 할 수도 있다. 화합물의 조절된 방출을 위해 사용된 임플란트는, 천연 또는 합성의, 생분해성 또는 비-생분해성 물질로 구성될 수도 있다. 상기 담체는 상기 조성물의 다른 구성성분과 호환되고, 상기 환자에게 해롭지 않은 것인 점에서 허용가능한다. 담체의 몇몇의 예는, (1) 락토오스 글루코스 및 수크로오스와 같은 당, (2) 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말, (3) 셀룰로오스 및 (4) 시클로덱스트린을 포함한다. 유용한 국소적인 제형은, 이의 내용이 참고문헌으로 본원에 포함된, PCT 공개 WO 2011/072141에 기재되어 있다.

하나의 예시에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염(β-cyclodextrin sulfobutylether sodium salt)(또는 칼륨 염)을 포함하는, 시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 시클로덱스트린과 같은 올리고머 또는 중합체성 담체(oligomeric or a polymeric carrier)와 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 혼합함으로써 제조된 조성물을 포함한다. 올리고머 또는 중합체성 담체를 예를 들면, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염이다. 상기 조성물에서 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 양은, 약 0.01 %에서 30 % 중량/부피의 범위일 수도 있다. 하나의 설명에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 5 내지 25 % 중량/부피이다. 추가적으로 설명하는 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 6 내지 20 % 중량/부피이다. 하나의 예시에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르의 농도는 6 내지 12 % 중량/부피이다. 추가적으로 설명하는 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르의 농도는 9.5 % 중량/부피를 포함하는, 9 내지 10 % 중량/부피이다. 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은, 0.01 에서 20 %, 0.02 에서 15 %, 0.04 에서 10 %, 0.06 에서 5 %, 0.08 에서 1 %, 또는 0.09 에서 0.5 %(중량/부피)의 범위일 수도 있다. 보다 특히, 상기 조성물은, 0.1 %와 같은, 0.09 내지 0.5 %(중량/부피)의 농도에서 본 발명의 화합물을 함유할 수도 있다. 본 발명의 화합물 및 시클로덱스트린을 포함하는 상기 조성물의 효과적인 레벨은, 눈의 뒷 쪽 및 명확하게 상기 RPE 및 망막으로 전달될 수 있다. 상기 조성물은 추가적으로 염분(saline)을 포함할 수도 있고, 상기 조성물의 pH 가 5.5 내지 8.5 의 pH 범위, 또는 보다 특히 6.5 내지 7.5의 pH 범위에 이르도록, 예를 들어, 인산 완충용액과 완충될 수도 있다. 보존제(preservative)는 상기 조성물에 임의적으로 함유될 수도 있다. 이러한 보존제는 항-산화제 및 소독제와 같은, 화학적인 안정화제 둘 다를 포함할 수 있다.

점안액 제형에서, 상기 조성물은, 0.01 내지 20 %, 0.02 내지 15 %, 0.04 내지 10 %, 0.06 내지 5 %, 0.08 내지 1 %, 또는 0.09 내지 0.5 %(중량/부피)의 농도로 상기 유효 화합물을 함유할 수도 있다. 보다 특히, 상기 점안액 제형은, 0.1 %와 같은, 0.09 내지 0.5 %(중량/부피)의 농도로 본 발명의 화합물을 함유한다.

유효 성분을 함유하는 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키제(troches), 알약(lozenges), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐(hard or soft capsules), 또는 시럽 또는 엘르시르(elixirs)로서, 경구 사용을 위해 적합한 형태일 수도 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은, 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 분야에서 알려진 어떠한 방법에 따라 제조될 수도 있고, 이러한 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 엘레겐트(pharmaceutically elegant) 및 맛좋은 조제물(palatable preparations)을 제공하도록, 감미제(sweetening agents), 착향제(flavoring agents), 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수도 있다. 정제는, 정제의 제조를 위해 적합한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 유효 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은, 불활성 희석제; 과립 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수도 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수도 있거나, 이들은 위장관 경로에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술에 의해 코팅될 수도 있고, 이렇게 함으로써 보다 긴 기간 동안 지속된 작용을 제공한다. 경구 제형에서 본 발명의 화합물의, 치료학적으로 유효한 투여량은, 하루 당 단일 또는 다수의 투여량으로 투여될 수 있는, 하루 당 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 환자 몸무게, 보다 특히 0.01 내지 10 mg/kg로 다양할 수도 있다. 경구 투여를 위해, 상기 약물은, 상기 유효 성분의 1 mg 내지 500 mg, 명확하게, 적어도 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %(w/w)의 유효 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 및 500 mg을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐은, 50 mg의 유효 성분 또는 상기 유효 성분의 5 내지 10 %(w/w)을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제는 100 mg의 유효 성분 또는 20 내지 50 %(w/w)의 유효 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제는, 상기 유효 성분 뿐만 아니라, 붕괴제(disintegrant)(예를 들어, 크로스카멜로스 또는 이의 소듐 염 및 메틸 셀룰로오스), 희석제[예를 들어, 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)], 및 윤활제(예를 들어, 소듐 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트)를 함유할 수도 있다. 상기 약물은, 하루 당 한 번, 두 번 또는 그 이상으로 매일 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 비경구 제형은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고, 좌약은 지방성의 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 제형은 안정화될 수도 있고, 및/또는 보존저장(preserving), 안정화, 습윤 또는 유화제, 용액 프로모터(solution promoters), 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충용액와 같은 아쥬반트(adjuvants)를 포함할 수도 있다. 게다가, 이들은 또한, 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조되고, 본 발명의 화합물의, 약 0.1 내지 75 %, 바람직하게 약 1 내지 50 %를 함유할 수도 있다.

상기 구절 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은, 본 분야에서 인식되어 있는 용어이고, 주사와 같은, 장 이외의 투여 및 국소 투여의 방식을 포함하고, 정맥 내, 근육 내, 흉막 내, 혈관 내, 심막 내(intrapericardial), 동맥 내(intraarterial), 척추 강 내(intrathecal), 캡슐 내(intracapsular), 안와 내(intraorbital), 심장 내, 피 내(intradermal), 복강 내(intraperitoneal), 기관지경(transtracheal), 피하(subcutaneous), 피 내(subcuticular), 관절 내(intra-articular), 피막 하(subcapsular), 지주막(subarachnoid), 척수 속(intraspinal) 및 흉골 내 주사(intrasternal injection) 및 투입을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"약제학적 조성물"은, 대상에게 투여를 위해 적합한 형태로 나타낸 화합물을 함유하는 제형이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은, 벌크(bulk) 또는 단위 투여 형태(unit dosage form)이다. 상기 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백(IV bag), 정제, 에어로졸 흡입기에서의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 어떠한 다양한 형태이다. 상기 조성물의 단위 투여에서 상기 유효 성분(예를 들어, 나타낸 화합물 또는 이의 염의 제형)의 양은 유효량이고, 포함된 상기 특정한 치료에 따라 다양하다. 본 분야의 통상의 기술자는, 정례적인 변화가 때때로 환자의 나이 및 상태에 따라 상기 투여량에 대해 제조되는 것을 필요로 함을 인식할 것이다. 상기 투여량은, 투여의 경로에 따라 달라질 것이다. 다양한 경로는, 경구, 비경구, 국소적인, 안구 내 등을 포함하여, 고려된다. 이러한 발명의 화합물의 국소적인 투여를 위한 투여 형태는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트(pastes), 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 유효 성분은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로, 필요로 할 수도 있는, 어떠한 보존제, 완충용액 또는 추진제(propellant)와 멸균 조건 하에서 혼합된다.

본 발명의 화합물은 치료학적 조성물에 제공된다. 상기 화합물은, 사용된 상기 특정한 화합물에 따라 주로 널리 다양한, 치료학적으로 유효한 것인 양으로 나타낸 것이다. 약제학적 또는 약물학적 조성물의 제조는, 본 내용을 고려하여 본 분야에서의 통상의 기술자에게 알려져 있을 것이다.

용어 "의 투여하는(administering of)" 또는 "투여하는(administering a)"은, 치료 또는 위험에서의 감소를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그를 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

제형 상에서, 치료법은, 약물학적으로 유효한 것으로의 이러한 양으로 및 투여 제형(dosage formulation)과 양립할 수 있는 방식으로 투여될 것이다. 상기 제형은 상기에 기재된 형태와 같이, 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다.

이러한 문맥에서, 유효 성분의 양 및 투여될 조성물의 양은, 치료될 숙주 동물에 따라 달라진다. 투여를 위해 필요로 하는 유효 화합물의 정확한 양은, 의사의 판단에 따라 달라지고, 각각의 개인에 따라 달라진다.

유효 화합물을 분산시키는 것을 필요로 하는 조성물의 최소한의 양은 일반적으로 이용된다. 투여를 위한 적합한 요법(Suitable regimes)은 또한 가변적이지만, 상기 화합물을 초기에 투여하고, 결과를 모니터링한 다음에, 추가적인 간격으로 추가적으로 조절된 투여량을 제공함으로써 유형화될 것이다. 상기 조성물 내로 포함된 화합물의 양은 또한, 상기 원하는 방출 프로파일, 생물학적 효과를 위해 필요로 하는 화합물의 농도, 및 상기 생물학적 유효 물질이 치료를 위해 방출되도록 가지는 시간의 길이에 따라 달라진다. 특정한 실시형태에서, 상기 생물학적 유효 물질은, 유기 용매에 대한 필요성 없이 및 실온에서 하나의 실시형태에서, 상이한 로딩 레벨(different loading levels)로 중합체 매트릭스와 혼합될 수도 있다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 마이크로스페어(microspheres)로서 제형화될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 지속된 방출(sustained release)을 위해 제형화될 수도 있다.

정제 또는 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐)의 형태로 경구 투여를 위해, 상기 유효 약물 구성요소는, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 약제학적으로 허용가능한 비활성 담체와 결합될 수 있다. 게다가, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제(disintegrating agents) 및 착색제는 또한, 상기 혼합물 내로 혼합될 수 있다. 적절한 결합제는, 녹말, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 곡식 감미료(corn sweeteners), 아카시아, 트라가칸트(tragacanth) 또는 소듐 알지네이트(sodium alginate)와 같은 천연 및 합성 검, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에서 사용된 윤활제는, 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 실리카, 활석(talcum), 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 붕괴제(Disintegrator)는, 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가(agar), 벤토나이트(bentonite), 잔탄 검 녹말(xanthan gum starches), 아가, 알긴산 또는 이의 소듐 염, 또는 포화제(effervescent mixtures), 크로스카멜로오스 또는 이의 소듐 염 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 희석제는, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한, 시간이 정해진 방출(timed release)로서 이러한 경구 투여 형태 및 지속된 방출 정제 또는 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭실제(elixers), 팅크제(tinctures), 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 점안액 또는 안연고제(ophthalmic ointment)로서, 눈에 직접적으로 하는 것과 같이 국소적으로 투여될 수 있다. 점안액은 일반적으로, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량 및 눈에 안전하게 적용될 수 있는 담체를 포함한다. 예를 들어, 점안액은 등장성 용액의 형태이고, 상기 용액의 pH는 눈을 자극하지 않도록 조절된다. 많은 예에서, 상기 상피성 장벽은 눈 내로 분자의 침투를 간섭한다. 따라서, 대부분의 현재에 사용된 눈의 약물은, 경피흡수 촉진제(penetration enhancer)의 몇몇의 형태로 보충된다. 이러한 경피흡수 촉진제는, 대부분의 상부 상피 세포(superior epithelial cells)의 밀착 연접(tight junctions)을 느슨하게 함으로써 작용한다(Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Green et al., 1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905). 대부분 일반적으로 사용된 경피흡수 촉진제는, 미생물 오염에 대항하는 보존제로서 또한 작용하는, 염화벤잘코늄이다(Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al, 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13).

상기 구절 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 분야에서 인식되어 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 용어는, 합당한 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 그 밖의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용을 위해 적합한, 타당한 의학적 판단의 범위 내에 있는 조성물, 중합체 및 그 밖의 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.

구절 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 분야에서 인식되어 있고, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 액체 또는 고체의 충진제와 같은 비히클(vehicles), 희석제, 부형제, 용매 또는 하나의 기관 또는 몸의 일부에서 다른 기관, 또는 몸의 일부로 어떠한 대상 조성물을 보유하거나 수송하는데 있어서 관련된, 캡슐화하는 물질을 포함한다. 각각의 담체는, 환자에 해롭지 않고, 대상 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있는 의미로 "수용가능"하여야 한다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 비-발열성(non-pyrogenic)이다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 역할을 할 수도 있는 물질의 몇몇의 예는, (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 곡식 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은, 셀룰로오스 및 이의 유도체; (4) 분말로 된 트래거캔스(powdered tragacanth); (5) 맥아(malt); (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 피넛 오일, 면실유(cottonseed oil), 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 기름 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트(ethyl laurate)와 같은 에스테르; (13) 아가(agar); (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발연성물질-프리 물(pyrogen-free water); (17) 등장성 염분(isotonic saline); (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산 완충용액; 및 (21) 약제학적 제형에 이용된 다른 비-독성 양립될 수 있는 물질;을 포함한다.

실시예

실시예 1. 2-(5-아미노-7- 클로로 -2- p - 톨릴벤조옥사졸 -6-올)프로판-2-올(2)의 합성

3- 메톡시 -4-( 트리플루오로아세틸아미노 )벤조산(2-1)

200 mL EtOAc에서 5.0 g 4-아미노-3-메톡시벤조산의 현탁액에, 50 mL의 EtOAc에서 5.0 mL (CF₃CO)₂O의 용액이 교반시키면서 참가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 2 h 동안 실온에서 추가적으로 교반되었다. 상기 용액은 여과되었고, 상기 여과물은 건조되도록 증발되었다. 상기 잔여물은 용해되었고, EtOAc에서 두 번 증발되었다. 상기 최종 잔여물은 백색 고형물로서 순수한 (2- 1)을 수득하기 위해 높은 진공 하에서 건조되었다.

5- 메톡시 -2-니트로-4-( 트리플루오로아세틸아미노 )벤조산(2-2)

80 mL 96% H₂SO₄ 에서 7.55 g (2- 1)의 현탁액은, 균질한 용액이 형성될 때까지 실온에서 교반되었다. 상기 용액은 교반 하에서 얼음 수조로 냉각되면서, 20 mL 96% H₂SO₄에서 2.03 g 90.6 % 푸밍(fuming) HNO₃ 의 용액이 냉각 하에서 점적 첨가되었다(added dropwise). 온도는 10 ℃ 이하로 유지되었다. 완전한 첨가 후에서, 상기 혼합물은 10 min 동안 추가적으로 교반된 다음에, 격렬한 교반(vigorous stirring) 하에서 200 g 얼음에 서서히 첨가되었다. 상기 혼합물은 NaCl로 포화되었고, EtOAc(3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은, 연한 갈색 고형물로서 순수한 (2- 2)를 수득하기 위해, 브라인(2×50 mL)으로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 다음에, 증발되었다.

4-아미노-5-히드록시-2- 니트로벤조산 (2-3)

35 mL 20 % 수성 NaOH에서 6.94 g (2- 2)의 혼합물은 밤새 100 ℃에서 아르곤 하에서 교반되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 이에 얼음 수조 냉각 하에 20 mL 12 N HCl가 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 증발되었고, 상기 잔여물은 200 mL 완전한 EtOH(absolute EtOH)로 추출되었다. 상기 고형물 NaCl은 여과되어 제거되었고(The solid NaCl was filtered off), 상기 여과물은, 어두운 회색 고형물로서 (2- 3)의 정제되지 않은 HCl 염을 수득하기 위해 증발되었다.

4-아미노-5-히드록시-2- 니트로벤조산 에틸 에스테르(2-4)

(2- 3)의 상기 6.95 g 정제되지 않은 HCl 염은 250 mL 완전한 EtOH에서 용해되었다. 상기 용액은 거의 포화되도록 건조 HCl로 퍼지된 다음에, 36 h 동안 80 ℃에서 교반되었다(The solution was purged with dry HCl to nearly saturation, and then stirred at 80 ℃ for 36 h). 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 200 mL EtOAc와 200 mL 브라인 사이에 분할되었다. 상기 수성 층은 EtOAc(2×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na₂SO₄ 로 건조되었고, 2 mL의 HOAc로 산성화된 다음에, 짧은 실리카 겔 컬럼(short silica gel column)을 통해 통과되었다. 상기 컬럼은 1% HOAc/EtOAc로 용리되었다(The column was eluted with 1% HOAc/EtOAc). 상기 결합된 황색 분획(combined yellow fraction)은, 적색 점성이 있는 오일로서 정제되지 않은 (2-4)를 제공하기 위해 증발되었다.

5-히드록시-4-(4- 메틸벤조일아미노 )-2- 니트로벤조산 에틸 에스테르(2-5)

25 mL 1,4-디옥산에서 2.26 정제되지 않은 (2-4) 및 2.1 g p-톨루오일 클로라이드(p-toluoyl chloride)의 혼합물은 1.5 h 동안 95 ℃에서 교반되었다. 용매는 제거되었고, 상기 잔여물은 EtOH로 두 번 증발되었고, EtOAc로 두 번 증발되었다. 상기 최종 잔여물은, 황갈색 고형물(tan solid)로서 정제되지 않은 (2- 5)를 제공하기 위해, 높은 진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.

2- 클로로 -3-히드록시-4-(4- 메틸벤조일아미노 )-6- 니트로벤조산 에틸 에스테르(2-6)

100 mL 디옥산에서 3.35 g (2- 5)의 현탁액은, 맑은 용액이 형성될 때까지 교반된 다음에, 70 μL 디이소프로필아민(DIPA)이 첨가되었다. 상기 용액은 50 ℃에서 교반되면서 1.96 mL SO₂Cl₂ 가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 50 ℃에서 아르곤 하에서 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 200 mL EtOAc로 희석되었고, 물(3×100 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었다. 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은, 갈색 고형물로서 정제되지 않은 (2- 6)를 제공하기 위해, 높은 진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.

7- 클로로 -5-니트로-2-( p - 톨릴 ) 벤즈옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(2-7)

50 mL 건조 THF에 4.35 g 정제되지 않은 (2-6) 및 3.93 g Ph₃P의 혼합물은, 용액이 형성될 때까지, 실온에서 교반되었다. 이에 6.7 mL 40% DEAD/톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물은 1 h 동안 70 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 50 mL EtOH로 희석되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (2- 7)를 제공하기 위해, 용리액(eluent)으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

5-아미노-7- 클로로 -2-( p - 톨릴 ) 벤조옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(2-8)

1.17 g (2-7), 1.07 g 철 분말(iron powder) 및 25 mL 차가운 HOAc(glacial HOAc)의 혼합물은, 3 h 동안 격렬한 교반 하에서 60 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 200 mL EtOAc로 희석되었다. 상기 슬러리는 셀라이트 펠릿(celite pellet)을 통해 통과시켰고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 세척되었다. 상기 결합된 여과물은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었고, 상기 컬럼은 EtOAc로 용리되었다. 상기 결합된 황색 분획은 증발되었고, 상기 잔여물은, 밝은 황색 고형물로서 순수한 (2-8)를 제공하기 위해, 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.

2-(5-아미노-7- 클로로 -2-( p - 톨릴 ) 벤즈옥사졸 -6-일)프로판-2-올(2)

7.0 mL 3.0 M MeMgCl/THF 및 6 mL THF의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 격렬한 교반으로 얼음 수조에서 냉각되었다. 이에 50 mL THF에서 886 mg (2-8)의 용액이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물에 격렬한 교반 및 얼음 수조 냉각으로 100 mL 포화된 NH₄Cl가 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 CH₂Cl₂(DCM)(3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO₄로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 황백색 고형물로서 순수한 (2)를 수득하도록, 용리액으로 MeOH-DCM로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헵탄/DCM 으로부터 결정화되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.89 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.45 (br, 3H, NH₂ and OH), 6.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ : 21.7, 31.0, 76.9, 106.2, 113.5, 124.0, 126.8, 127.6, 129.6, 140.9, 142.2, 142.9, 145.3, 164.1.

LC-MS: 317.0 (MH)⁺, 319.0 [(M+2)H]⁺.

RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수(Apparent second order rate constant of RAL depletion): k _app: 24,700 (M^-1·h^-1)

RAL 감소의 명백한 평행 상수(Apparent equilibrium constant): K _app: 2.29×10⁶

RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화(Apparent free energy change) : ΔG_app: -9.0 (kcal/mol)

실시예 2. 2-(5-아미노-7- 클로로 -2- 페닐벤조옥사졸 -6-일)프로판-2-올(3)의 합성

4- 벤조일아미노 -5-히드록시-2- 니트로벤조산 에틸 에스테르(3-1)

25 mL 1,4-디옥산에서 2.26 g 정제되지 않은 4-아미노-5-히드록시-2-니트로벤조산 에틸 에스테르(2-4) 및 1.91 g 벤조일 클로라이드는 1 h 동안 95 ℃에서 교반되었다. 용매는 제거되었고, 상기 잔여물은 EtOH로 두 번 증발되었다. 상기 잔여물은 추가적으로 EtOH로 두 번 증발되었고, 황갈색 고형물로서 정제되지 않은 (3-1)를 제공하기 위해, 높은 진공에서 60 ℃에서 건조되었다.

4- 벤조일아미노 -2- 클로로 -3-히드록시-6- 니트로벤조산 에틸 에스테르(3-2)

100 mL 디옥산에서 3.23 g (3- 1)의 현탁액은, 맑은 용액이 형성될 때까지 교반되었다. 이에 70 μL DIPA가 첨가되었고, 상기 용액은 50 ℃로 교반된 다음에 2.03 mL SO₂Cl₂가 첨가되었다(the solution was stirred to 50 °C, followed by addition of 2.03 mL SO₂Cl₂). 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 50 ℃에서 아르곤 하에서 교반되었고, 실온에서 냉각되었고, 200 mL EtOAc로 희석되어고, 물(3×100 mL)로 세척된 다음에 MgSO₄ 로 건조되었다. 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은, 갈색 고형물로서 정제되지 않은 (3- 2)를 제공하기 위해, 높은 진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.

7- 클로로 -5-니트로-2- 페닐벤조옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(3-3)

50 mL 건조 THF에서 정제되지 않은 3.74 g (3-2) 및 3.93 g Ph₃P의 혼합물은 용액이 형성될 때까지 실온에서 교반되었다. 이에 6.7 mL 40% DEAD/톨루엔이 첨가되었고, 상기 혼합물은 1 h 동안 70 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOH로 희석되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 (3- 3)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

5-아미노-7- 클로로 -2- 페닐벤조옥사졸 -6- 카르복실산 에틸 에스테르(3-4)

0.89 g (3-3), 2.0 g 철 분말 및 25 mL 차가운 HOAc의 혼합물은, 1.5 h 동안 격렬한 교반 하에서 60 ℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 200 mL EtOAc로 희석되었다. 상기 슬러리는 셀라이트 펠릿을 통해 통과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 세척되었다. 상기 결합된 여과물은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었고, 상기 컬럼은 EtOAc로 용리되었다. 상기 결합된 황색 분획은 증발되었고, 상기 잔여물은, 밝은 황색 고형물로서, 순수한 (3- 4)를 수득하기 위해, 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.

2-(5-아미노-7- 클로로 -2- 페닐벤조옥사졸 -6-일)프로판-2-올(3)

6 mL 3.0 M MeMgCl/THF 및 6 mL THF의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 격렬한 교반과 함께 얼음 수조에서 냉각되었다. 이에 50 mL THF에서 638 mg (3- 4)의 용액이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물에 냉각 및 격렬한 교반과 함께 100 mL 포화된 NH₄Cl가 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 DCM(3×100 mL)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 옅은 황색 고형물로서 순수한 (3)을 제공하도록, 용리액으로서 MeOH-DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.92 (s, 6H), 4.69 (br, 3H, NH₂ and OH), 6.87 (s, 1H), 7.48-7.54 (3H), 8.21 (m, 2H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ : 31.0, 77.0, 106.3, 113.6, 126.8, 126.9, 127.7, 128.9, 131.6, 140.9, 143.0, 145.4, 163.9.

LC-MS: 303.1 (MH)⁺, 305.0 [(M+2)H]⁺.

RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수: k _app: 21,600 (M^-1·h^-1)

RAL 감소의 명백한 평행 상수: K _app: 7.14×10⁶

RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화: ΔG_app: -9.7 (kcal/mol)

실시예 3. 2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일)프로판-2-올(4)의 합성

(2-클로로-4,6-디메톡시페닐)시클로프로필메타논 (4-1)

300 mL 건조 1,2-디클로로에탄(DCE)에서 28.28 g 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠 및 17.8 mL 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, -30 to -40 ℃로 건조 얼음/아세톤에서 냉각되었다. 이에 격렬한 교반 하에서 32.4 g AlCl₃ 분말이 조금씩 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 30 min 동안 -30 내지 -40 ℃에서 교반된 다음에, 실온으로 항온되게 하였다. 20 min 동안 실온에서 추가적으로 교반한 후에, 상기 혼합물은 교반 하에서 1 kg 얼음 위에 첨가되었다. 상기 혼합물은 에테르(3×300 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (4-1)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산/EtOAc로 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

(2-클로로-6-히드록시-4-메톡시페닐)시클로프로필메타논 (4-2)

100 mL 건조 DCM에서 13.45 g (4-1)의 용액은 아르곤으로 보호되었고, 교반 하에 -78 ℃(건조 얼음/아세톤 수조)에서 냉각되었다. 이에 62 mL 1 M BBr₃/DCM이 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 1 h 동안 -78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 상기 혼합물에 격렬한 교반 및 건조 얼음/아세톤 수조 냉각 하에서 50 mL MeOH가 서서히 주입되었다. 완전한 주사 후에, 상기 혼합물은 10 min 동안 - 78 ℃에서 추가적으로 교반된 다음에, 실온에 항온되게 하였다. 상기 혼합물은 500 mL DCM 및 500 mL 브라인 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 브라인(2×100 mL)으로 세척된 다음에, 300 mL 물에서 4.0 g NaOH의 용액과 혼합되었다. 1 h 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물은 교반하면서, 10 mL 12 N 수성 HCl로 산성화되었다. 상기 유기층은 분리되었고, MgSO₄ 로 건조되었고, 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 (4- 2)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

( E )- 및 ( Z )-(2- 클로로 -6-히드록시-4- 메톡시페닐 ) 시클로프로필메타논 옥심 (4-3)

150 mL 건조 피리딘에 10.38 g (4-2) 및 15.95 g NH₂OH·HCl의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 20 h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 400 mL 0.1 N HCl/브라인 및 400 mL Et₂O사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은 백색 고형물로서 순수한 (4- 3)를 제공하도록, 헵탄-EtOAc로부터 결정화되었다.

( E )- 및 ( Z )-(2- 클로로 -6-히드록시-4- 메톡시페닐 ) 시클로프로필메타논 O -아세틸 옥심 (4-4)

40 mL EtOAc에서 9.75 g (4- 3)의 현탁액에 실온에서 교반 하에 6.5 mL Ac₂O 가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 이에 50 mL MeOH 및 20 mL 피리딘이 첨가되었고, 혼합물은 30 min 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 300 mL 1 N HCl/브라인 및 300 mL EtOAc사이에 분할되었다. 상기 유기층은, 연한 갈색 오일로서 정제되지 않은 (4-4)를 제공하도록, 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고, 증발되었다.

4- 클로로 -3- 시클로프로필 -6- 메톡시벤즈이속사졸 (4-5)

정제되지 않은 (4- 4)는 아르곤 하에서 보호되었고, 3 h 동안 150 ℃에서 오일 수조에서 가열되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 밝은 황갈색 고형물로서 순수한 (4- 5)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-올(4-6)

75 mL 건조 DCM에서 7.61 g의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, 건조 얼음/아세톤 수조에서 - 78℃로 냉각되었다. 이에 격렬한 교반 하에서 DCM에서 80 mL 1 M BBr₃이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 실온으로 항온되게 한 다음에, 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 혼합물은 건조 얼음/아세톤 수조에서 - 78 ℃로 또 다시 냉각되었다. 이에 격렬한 교반 하에 20 mL MeOH가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 항온되게 하였고, 1.5 L 브라인 및 1.5 L EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×300 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO₄ 로 건조되었고, EtOAc로 용리된 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 상기 결합된 분획은 고정시 고체화되는, 연한 갈색 오일로서 순수한 (4- 6)를 제공하도록 증발되었다(The combined fractions were evaporated to give pure (4-6) as a light brown oil, which solidified upon standing).

4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4-7)

50 mL DCM에서 6.88 g (4-6) 및 4 mL 피리딘의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 얼음 수조에서 0 ℃에서 교반되었다. 이에 격렬한 교반으로 6.73 mL Tf₂O 가 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 실온으로 항온되게 하였다. 실온에서 10 min 동안 추가적으로 교반시킨 후에, 상기 혼합물은 200 mL 1 N HCl 및 300 mL DCM 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 100 mL 1 N HCl, 100 mL 브라인, 100 mL 5 % 수성 NaHCO₃ 및 100 mL 브라인으로 순차적으로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조된 다음에 증발되었다. 상기 잔여물은, 황백색 고형물로서 순수한 (4- 7)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

tert -부틸 (4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-6-일)카르바메이트(4-8)

120 mL 건조 톨루엔에 8.02 g (4-7), 2.87 g tert-부틸 카르바메이트, 2.37 g tBuONa, 1.08 g 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd₂dba₃), 2.0 g 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(t-부틸 Xphos) 및 7 g 4 Å ㅂ분자체(molecular sieves)의 혼합물은 아르곤 하에서 퍼지된 다음에, 20 min 동안 격렬한 교반으로 110 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 300 mL EtOAc로 희석되었고, EtOAc로 세척된 다음에 셀라이트 펠릿을 통해 통과되었다(The reaction mixture was diluted with 300 mL EtOAc, and passed through a celite pellet which was then washed with EtOAc). 상기 결합된 용액은 증발되었고, 상기 잔여물은, 연한 갈색 오일로서 정제되지 않은 (4- 8)을 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 (4-9)

4.09 g 정제되지 않은 (4- 8)은 10 mL DCM에 용해된 다음에 10 mL TFA가 첨가되었다. 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 제거되었고, 상기 잔여물은 200 mL DCM과 200 mL 10% NaHCO₃사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (4- 9)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

5- 브로모 -4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6- 일아민 (4-10) 및 7- 브로모 -4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-6-일아민(6-1)

100 mL DCM에서 1.96 g (4- 9)의 용액에 실온에서 격렬한 교반 하에서 조금씩 1.67 g 고체 NBS가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은, 고정시 고체화되는, 황갈색 오일로서 (4-10) 및 (6- 1)의 1:1 혼합물을 제공하도록, 30 min 동안 실온에서 추가적으로 교반되었고, 100 mL DCM으로 희석되었고, 10 % 수성 NaHSO₃(200 mL) 및 물(2×200 mL)로 순차적으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고 증발되었다.

6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5- 카르보니트릴 (4-11) 및 6-아미노-4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-7-카르보니트릴(6-2)

25 mL 건조 DMF에서 (4-10) 및 (6- 1)의 2.72 g의 혼합물, 1.70 g CuCN 및 3.62 g CuI의 현탁액은 아르곤 하에서 퍼지된 다음에, 15 h 동안 격렬한 교반으로 오일 수조에서 110 ℃에서 가열되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 이에 100 mL 30 % 수성 NH₃가 첨가되었다. 1 h 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물은 300 mL 물로 희석되었고, EtOAc(2×500 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물(3×200 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 연한 황색 고형물로서 (4-11), 및 연한 황갈색 고형물로서 (6- 2)를 제공하도록, 용리액으로서 핵산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

4- 클로로 -5- 시아노 -3- 시클로프로필 -6- (트리틸아미노)벤즈이속사졸(4-12)

20 mL DCM에서 435 mg (4-11) 및 700 μL TEA의 혼합물에, 실온에서 교반 하에서 1.09 g 고형물 트리틸 클로라이드(trityl chloride)가 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 추가적으로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 300 mL DCM로 희석되었고, 물(4×200 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조된 다음에, 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (4- 12)를 수득하도록, 용리액으로서 DCM으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

4- 클로로 -3- 시클로프로필 -6-( 트리틸아미노 ) 벤즈이속사졸 -5- 카르발데히드 (4-13)

13 mL 건조 THF에서 481 mg (4- 12)의 용액이 교반하면서 얼음 수조에서 냉각되었다. 이에 7 mL 1 M DIBAL/톨루엔이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 2.5 h 동안 0 ℃에서 교반되었다. 상기 반응물은 100 mL 1 % 수성 타르타르산으로 퀀칭되었고, 상기 혼합물은 DCM(3×100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물(3×100 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고, 증발되었다. 상기 잔여물은 DCM에 용해되었고, 실리카 겔 상에 흡착되었다. 상기 혼합물은, 황색 고형물로서 정제되지 않은 (4- 13)을 제공하도록, 공기-건조되었고, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

1-[4- 클로로 -3- 시클로프로필 -6-( 트리틸아미노 ) 벤즈이속사졸 -5-일]에탄올(4-14)

상기 257.8 mg 정제되지 않은 (4- 13)은 10 mL 건조 THF에 용해되었고, 상기 용액은, 교반하면서 0 ℃(얼음 수조)에서 2.0 mL 3 M MeMgCl/THF 및 2 mL 건조 THF의 혼합물에 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 추가적으로 교반된 다음에, 얼음 수조 냉각 하에 100 mL 5% NH₄Cl로 퀀칭되었다. 상기 혼합물은 DCM(3×100 mL)로 추출되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (4- 14)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

1-[4-클로로-3-시클로프로필-6-(트리틸아미노)벤즈이속사졸-5-일]에탄온(4-15)

20 mL 건조 DCM에서 150.5 mg (4- 14)의 용액에, 격렬한 교반 하에 실온에서, 소량으로 271 mg 고형물 데스-마틴 페리오디난[1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈이오도솔-3(1H)-온(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one), DMP]이 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 10 min 동안 실온에서 추가적으로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 300 mL DCM로 희석되었고, 물(4×200 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 옅은 황색 고형물로서 순수한 (4- 15)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

1- (6-아미노-4-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일) 에탄온 (4-16)

20 mL 건조 DCM에 182 mg (4- 15)의 용액에, 실온에서 교반 하에 2 mL TFA가 점적 첨가되었다. 상기 용액은, 백색 고형물로서 정제되지 않은 (4- 16)을 제공하도록, 10 min 동안 실온에서 교반되었고, 200 mL DCM로 희석되었고, 물(4×100 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다.

2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일)프로판-2-올(4)

상기 174.7 mg 정제되지 않은 (4- 16)는 20 mL 건조 THF에 용해되었고, 상기 용액은, 0 ℃(얼음 수조)에서 2.5 mL 3M MeMgCl/THF 및 2 mL THF의 잘 교반된 혼합물에 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 0 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 이에 얼음 수조 냉각 및 교반 하에서 100 mL 5 % 수성 NH₄Cl가 점적 첨가되었다. 상기 혼합물은 DCM(3×100 mL)로 추출되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 백색 고형물로서 순수한 (4)를 제공하도록, 용리액으로서 MeOH-DCM로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.10 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 4.28 (br, 2H, NH₂), 6.57 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ : 8.68, 9.35, 30.0, 77.4, 97.4, 121.2, 125.1, 133.1, 145.7, 149.3, 166.4.

LC-MS: 266.9 (MH)⁺, 269.0 [(M+2)H]⁺.

RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수: k _app: 31,700 (M^-1·h^-1)

RAL 감소의 명백한 평행 상수: K _app: >2×10⁷

RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화: ΔG_app: <-10 (kcal/mol)

실시예 4. 2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -7-일)프로판-2-올(6)의 합성.

1- (6-아미노-4-클로로-3-시클로프로필-벤즈이속사졸 -7-일) 에탄온 (6-3)

636 mg (6-2) and 43 mg CuI의 혼합물에, 교반 및 얼음 수조 냉각 하에서 8.16 mL 3 M MeMgCl/THF가 서서히 첨가되었다. 상기 현탁액은 아르곤 하에서 보호되었고, 15 min 동안 오일 수조에서 70 ℃에서 가열되었다. 상기 혼합물은 얼음 수조에서 0 ℃로 냉각되었다. 이에 136 mL MeOH가 첨가되었고, 2.17 g 고체 NH₄Cl 및 13.6 mL 물이 첨가되었다. 상기 혼합물은, 맑은 용액이 제공되도록 교반으로 실온으로 항온시키고, 황색 고형물로서 (6- 3)을 제공하도록, 이를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 공기-건조시키고, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

2-(6-아미노-4- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -7-일)프로판-2-올(6)

1.54 mL 3 M MeMgCl/THF 및 5 mL dry THF의 혼합물은 아르곤 하에서 보호되었고, 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 격렬한 교반으로 15 mL dry THF에서 387.1 mg (6- 3)의 용액이 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 20 min 동안 0 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 이에 얼음 수조 냉각 및 격렬한 교반으로 100 mL 포화된 수성 NH₄Cl이 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온으로 항온되었고, DCM (3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 연한 황갈색 고형물로서 순수한 (6)을 제공하도록, 용리액으로서 MeOH-DCM로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.12 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 2.17 (m, 1H), 4.86 (br, 2H, NH₂), 6.60 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ : 8.81, 9.26, 30.1, 74.1, 112.7, 114.4, 121.8, 131.3, 143.8, 148.6, 166.1.

LC-MS: 267.0 (MH)⁺, 268.9 [(M+2)H]⁺.

RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수: k _app: 12,700 (M^-1·h^-1)

RAL 감소의 명백한 평행 상수: K _app: 3.35×10⁶

RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화: ΔG_app: -9.2 (kcal/mol)

실시예 5. 2-(5-아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-일)프로판-2-올(5)의 합성

시클로프로판카르복실산 메톡시메틸아미드 (5-1)

200 mL DCM에서 9.75 g N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 9.7 mL 피리딘의 현탁액은 10 min 동안 실온에서 교반되었고, 교반하면서 얼음 수조에서 냉각되었다. 이에 격렬한 교반으로 40 mL DCM에 9.03 mL 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 용액이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 0 ℃에서 교반된 다음에, 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용액은 100 mL DCM로 희석되었고, 브라인(3×200 mL)으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었다. 용매는 증발되었고, 상기 잔여 진공은 증류되었다(Solvent was evaporated, and the residue vacuum distilled). 43-45 ℃/1 mmHg에서 수집된 분획은 무색 액체로서 (5-1)을 수득하였다.

2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1,1,1,3,3,3- 헥사메틸디실라잔 (5-2)

100 mL 건조 THF에 7.3 g 3-클로로-4-플루오로아닐린의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, -78 ℃(건조얼음/아세톤 수조)에서 냉각되었다. 이에 격렬한 교반으로 헥산에서 21 mL 2.5 M nBuLi가 서서히 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 현탁액은 10 min 동안 -78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 후자에 격렬한 교반으로 6.65 mL 클로로트리메틸실란(TMSCl)이 서서히 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 -78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 후자에 24 mL 2.5 M nBuLi가 또 다시 첨가된 다음에, 격렬한 교반 하에서 7.65 mL TMSCl이 첨가되었다. 상기 혼합물은 30 min 동안 -78 ℃에서 교반된 다음에, 실온으로 항온되게 하였다. 용매는 제거되었고, 잔여물은 진공 증류되었다. 95 ℃/1mmHg 이하로 수집된 상기 분획은 무색 액체로서 (5-2)를 제공하도록 모아졌다.

(5-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)(시클로프로필)메타논(5-3)

100 mL 건조 THF에 9.11 g (5- 2)의 용액은, 아르곤 하에서 건조 얼음/아세톤 수조에서 -78 ℃로 냉각되었다. 이에 격렬한 교반 하에 헥산에서 15.7 mL 2.5 M nBuLi이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 2 h 동안 -78 ℃에서 교반되었다. 이에 교반 하에 5.2 g (5- 1)이 서서히 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 -78 ℃에서 교반된 다음에, 실온까지 항온되게 하였다. 상기 반응 혼합물은 교반 하에 400 mL 냉각(cold) 1:1 MeOH/1 N HCl 내로 부었다. 30 min 동안 추가적인 교반 후에, 상기 혼합물은 DCM (3×200 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은, 연한 갈색 오일로서 정제되지 않은 (5- 3)을 제공하도록, MgSO₄로 건조되었고, 증발되었다.

N -[3- 클로로 -5-( 시클로프로필카르보닐 )-4- 플루오로페닐 ]아세트아미드(5-4)

정제되지 않은 (5-3) (6.09 g)이 100 mL DCM에 용해되었다. 이에 격렬한 교반 및 얼음 수조 냉각으로 6 mL 아세트산 무수물(Ac₂O) 및 9.6 mL 트리에틸아민(TEA)이 순차적으로 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 실온에서 추가적으로 교반되었고, 200 mL DCM 로 희석되었고, 0.1 N HCl (3×200 mL)로 세척되었다. 상기 유기층은 MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 백색 고형물로서 순수한 (5- 4)를 제공하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.

( E )- 및 ( Z )- N -{3- 클로로 -5-[ 시클로프로필(히드록시이미노)메틸 ]-4- 플루오로페닐 }아세트아미드(5-5)

2.28 g (5-4), 3.1 g NH₂OH?HCl, 30 mL 피리딘 및 30 mL EtOH의 혼합물은 22 h 동안 50 ℃에서 교반되었다. EtOH가 증발되었고, 상기 잔여물은 200 mL Et₂O 및 200 mL 1 N HCl/브라인 사이에 분할되었다. 상기 유기층은, 황백색 비결정성 고형물(off-white amorphous solid)로서 순수한 (5- 5)를 수득하도록, 분리되었고 물(2×20 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고, 증발되었다.

N -(7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일)아세트아미드(5-6)

40 mL 건조 DMF에서 2.01 g (5- 5)의 용액은 아르곤으로 보호되었고, 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 격렬한 교반 하에서 미네랄오일에서 1.48 g 60% NaH가 소량으로 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 1.5 h 동안 실온에서 교반된 다음에, 교반 하에 300 mL 포화된 NaHCO₃ 및 300 mL EtOAc의 혼합물 내로 조심스럽게 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 물(3×50 mL)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (5-6)을 수득하도록, 용리액으로서 헥산-EtOAc로 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

tert -부틸 아세틸(7-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸 -5-일) 카르바메이트 (5-7)

40 mL 건조 DCM에서 789.3 mg (5-6), 808 mg Boc₂O 및 38 mg DMAP의 혼합물은 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 백색 고형물로서 정제되지 않은 (5- 7)을 제공하도록 증발되었다.

tert -부틸 (7-클로로-3-시클로프로필벤즈이속사졸-5-일)카르바메이트(5-8)

상기 정제되지 않은 (5- 7)은 100 mL MeOH에 용해되었다. 상기 용액은 0.1 mL 25 wt.% NaOMe/MeOH으로 염기성화되었고, 30 min 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용액에 1 g 고체 NH₄Cl이 첨가되었고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 잔여물은 300 mL 0.1 N HCl/브라인 및 300 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 100 mL 0.1 N HCl/브라인, 100 mL 물, 100 mL 포화된 NaHCO₃ 및 100 mL 물로 순차적으로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 백색 고형물로서 순수한 (5-8)을 제공하도록, 헵탄-EtOAc로부터 결정화되었다.

5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-카르복실산(5-9)

50 mL 건조 THF에서 770 mg (5- 8)의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, 건조 얼음/아세톤 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 격렬한 교반 하에 5.9 mL 1.7 M tBuLi/펜탄이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 5 min 동안 -78 ℃에서 추가적으로 교반되었다. 후자에 격렬한 교반 하에 7.2 g 막 분쇄된 건조 얼음에서 모두 첨가되었다. 상기 혼합물은 5 min 동안 -78 ℃에서 교반된 다음에, 실온으로 항온되도록 하였다. 상기 반응 혼합물은 300 mL 1 N HCl/브라인 및 300 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 100 mL 0.1 N HCl/브라인으로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 잔여물은, 황백색 폼으로서 (5- 9)를 수득하도록, 용리액으로서 헥산/EtOAc/HOAc으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

메틸 5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-카르복실레이트 (5-10)

10 mL DCM에서 815 mg (5-9) 및 5 mL MeOH의 용액은 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 교반 하에 헥산으로 2.31 mL 2 M 트리메틸실릴디아조메탄(TMSCHN₂)을 점적하여 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 용액은 10 min 동안 실온에서 교반되었고 증발되었다. 상기 잔여물은 100 mL DCM에 용해되었고, 상기 용액은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 상기 컬럼은, 황백색 고형물로서 (5- 10)을 제공하도록, MeOH-DCM로 용리되었고, 상기 결합된 분획은 증발되었다.

메틸 5-아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6- 카르복실레이트 (5-11)

10 mL DCM에서 813 mg (5- 10)의 용액은 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 교반하면서 10 mL TFA가 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 30 min 동안 실온에서 교반되었고 증발되었다. 상기 잔여물은 200 mL 포화된 NaHCO₃ 및 200 mL EtOAc 사이에 분할되었다. 상기 유기층은, 고정시 고형화되는, 황색 오일로서 (5- 11)을 수득하도록, 분리되었고, 물(2×50 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고 증발되었다.

2-(5-아미노-7- 클로로 -3- 시클로프로필벤즈이속사졸 -6-일)프로판-2-올(5)

6 mL 건조 THF에서 7.73 mL 3M MeMgCl/THF의 용액은 아르곤 하에서 보호되었고, 얼음 수조 냉각으로 교반되었다. 이에 격렬한 교반 하에 50 mL 건조 THF 에서 620 mg (5- 11)의 용액이 점적 첨가되었다. 완전한 첨가 후에, 상기 혼합물은 항온되게 하였고, 그 다음에 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 혼합물은, 교반 및 얼음 수조 냉각 하에 300 mL 포화된 수성 NH₄Cl 내로 조심스럽게 첨가되었다. 상기 혼합물은 DCM(3×100 mL)로 추출되었고, MgSO₄ 로 건조되었고 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 황백색 고형물로서 순수한 (5)를 수득하도록, 용리액으로서 MeOH-DCM로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 다음에, 헵탄-DCM으로부터 결정화되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.10 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 4.33 (br, 3H, NH₂ and OH), 6.70 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ : 7.11, 7.25, 30.7, 77.1, 105.6, 113.7, 120.4, 132.5, 144.4, 155.4, 160.5.

LC-MS: 267.1 (MH)⁺, 269.1 [(M+2)H]⁺.

RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수: k _app: 35,300 (M^-1·h^-1)

RAL 감소의 명백한 평행 상수: K _app: >2×10⁷

RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화: ΔG_app: <-10 (kcal/mol)

실시예 6. 동역학적 및 평형 파라미터(kinetic and equilibrium parameters)의 정의

RAL 감소 화학적 성질(RAL depletion chemistry)과 연관된 파라미터는 하기에 나타낸 것이다:

k _app: 약물에 의한 RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수(apparent second order rate constant of RAL depletion by drug).

K _app: 약물에 의한 RAL 감소의 명백한 평형 상수(apparent equilibrium constant of RAL depletion by drug).

ΔG_app: 약물에 의한 RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화(apparent free energy change of RAL depletion by drug).

K _ring: 이민에서 옥사미날(닫힌 고리)로의 호변이성질 현상의 평형상수[equilibrium constant of tautomerism from imine to oxaminal (ring closed)].

ΔG_ring: 이민에서 옥사미날(닫힌 고리)로의 호변이성질 현상의 자유에너지 변화

실시예 7. 간상 외절에서 k _app , K _app 및 ΔG _app 의 결정.

냉동된 소의 간상 외절 표본(옵신의 64 μM)은 해동되고, 완전히 볼텍스된다[Frozen bovine rod outer segment preparation (64 μM of opsin) is thawed and vortexed thoroughly]. 이러한 샘플의 200 μL 앨리쿼트(aliquot)는, 0.5 mL 이펜덜프 튜브(Eppendorf tube) 내로 이동된다. 이에 EtOH에서 20 mM 약물 스톡 용액의 10 μL가 첨가되고, 상기 혼합물은 1 min 동안 볼텍스된다. 상기 튜브는, EtOH에서 5 μL 신선하게 제조된 2.4 mM RAL 용액이 첨가되기 전에, 3 min 동안 280 시리즈 물 수조 조절된 Thermo Scientific 마이크로프로세서에서 37 ℃로 배양된다(The tube is incubated at 37 °C in a Thermo Scientific microprocessor controlled 280 series water bath for 3 min before 5 μL freshly prepared 2.4 mM RAL solution in EtOH is added)(약물 및 RAL의 명칭상의 출발 농도는 각각 1.00 mM 및 60 μM이다). 1 min 동안 볼텍싱(vortexing) 후에, 상기 튜브는 37 ℃에서 초과 시간 동안 배양되고, 상기 반응 혼합물의 앨리쿼트(각각 25 μL)는 정기적으로 취해졌고, 0.5 mL 이펜덜프 튜브에서 10 mg의 고체 NaBH₄ 내로 첨가된다. 후자에 400 μL의 2:1 (v/v) EtOH/HOAc가 조심스럽게 첨가된다. 상기 감소 혼합물(reduction mixture)은 1 min 동안 볼텍스되고 원심분리된다. 상청액은 분리되고, 표준 HPLC 방법을 사용하여 HPLC에 의해 분석된다:

기구: HPLC-PE-97

컬럼: Waters Sunfire C₁₈ 3.5 μm/4.6×100 mm 컬럼(Cat # 186002553)

용매 A: 0.05% HCOOH/95% HPLC grade water/5% HPLC grade MeCN

용매 B: 0.05% HCOOH HPLC grade MeCN

펌프 프로그램(Pump program): 0-3 min 5-100 % B, 3-30 min 100 % B, 31-32 min 100 % - 5 % B, 32-35 min 5 % B

이동 속도(Flow rate): 1 mL/min

검출기 파장(Detector wavelengths): 329 및 250 nm

기준 파장(Reference wavelength): 400 nm

주사 부피(Injection volume): 50 μL.

상기 RAL 감소 퍼센트는, 반응 시간에 대해 나타낸, 레티놀(ROL) 및 Re-RAL-약물 피크 적분(Re-RAL-drug peak integrals)의 표준화에 의해 계산된다. 모조-일차 속도론에 따른 상기 RAL 감소 플롯의 최소 제곱법 피트는, 관찰된 일차 속도 상수 k _obsd를 산출하고, k _app는 k _obsd = k _app[약물]에 따라 계산된다. K _app는, 방정식 (1)에 따라 유리 RAL, 유리 약물 및 RAL-약물의 평형 농도로부터 계산된다. ΔG_app는 방정식 (2)에 따라 계산된다.

[표 1]

37 ℃에서 64 μM 옵신을 함유하는 간상 외절 표본에서 화합물에 의한 RAL 감소(RAL depletion by compounds in rod outer segment preparation containing 64 μM opsin at 37 ℃.)

^aRAL 감소의 명백한 이차 속도 상수. ^bRAL 감소의 명백한 평행 상수. ^cRAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화.

등가물

본 분야의 통상의 기술자는, 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 특정한 실시형태 및 방법에 대한 많은 등가물을 확인할 수 있거나, 인지할 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 의해 포함되는 것을 의도한다.

본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고문헌은 본원에 의해 참고문헌으로 명확히 포함된다.

Claims

화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (A)]

(이 식에서,
A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리(five-membered heteroaryl ring)를 형성하고, 상기 헤테로아릴 고리는 X'으로 치환되고, 여기서 "1", "2", "3", "4", "5", 및 "6"은, 상기 페닐 고리에 상기 헤테로아릴 고리의 부착의 위치를 나타내고, 단 상기 헤테로아릴 고리가
인 경우에, R₁ 은 C(D)₂OH 이고, R₂는 없고, X'은 없고, 상기 헤테로아릴 고리가
인 경우에, R₁ 은 없고, R₂는 NH₂이고, X'은 없고;
R₁ 은 C(D)₂OH 이거나, 또는 A' 및 R'이 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
을 형성한 경우에, R₁은 없고;
R₂ 는 NH₂이거나, 또는 A' 및 R'이 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
를 형성한 경우에, R₂ 는 없고;
각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, "*"은, 두 개의 D가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타내고;
X'은, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이거나, 또는 A' 및 R'이, 이들이 부착될 상기 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
또는
를 형성하는 경우에, X'은 없고;
n 은 0, 1 또는 2 이고, 단 X'이 페닐인 경우에, n 은 0 이 아니고; 및
각각의 T 는 독립적으로, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이다).
제1항에 있어서,
A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 X'으로 치환되고, X'은, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시인 것인, 화합물.
제2항에 있어서,
X'은 C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, 또는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴인 것인, 화합물.
제2항에 있어서,
X'은 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 또는 C₁-C₆ 알콕시인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
A' 및 R'은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께,
을 형성하고, R₁은 없고, R₂는 NH₂이고, X'은 없거나, 또는
이고, R₁ 은 C(D)₂OH 이고, R₂ 는 없고, X'은 없는 것인, 화합물.
제5항에 있어서,
각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬인 것인, 화합물.
제6항에 있어서,
n 은 0 인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물:
[화학식 (Ⅰ)]

(이 식에서,
A 및 R 은, 이들이 부착될 두 개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 X 로 치환된 것이고;
X 는, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;
n₁ 은 1 또는 2 이고;
각각의 T₁ 은 독립적으로, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이고; 및
각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D 는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 상기 두 개의 D가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다).
제8항에 있어서,
X는 C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, 또는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴인 것인, 화합물.
제8항에 있어서,
각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬인 것인, 화합물.
제8항에 있어서,
n₁ 은 1 인 것인, 화합물.
제8항에 있어서,
각각의 T₁은 독립적으로 할로겐인 것인, 화합물.
제8항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc), 또는 (Ⅰd)의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물:

(이 식에서,
X 는, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;
n₁은 1 또는 2 이고;
각각의 T₁은 독립적으로, F, Cl, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 또는 시아노이고; 및
각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D 는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 두 개의 D가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타낸다).
제13항에 있어서,
X 는 C₃-C₆ 시클로알킬, 아릴, 또는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 아릴이고; 각각의 T₁ 은 독립적으로, F, Cl, 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시아노이고; 및 각각의 D 는 메틸인 것인, 화합물.
제14항에 있어서,
X 는 아릴, 메틸로 치환된 아릴, 시클로프로필이고; n₁은 1 이고; T₁은 Cl인 것인, 화합물.
제15항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물:
[화학식 (Ⅱ)]

(이 식에서,
U 및 Z 중 하나는 C(D)₂OH 이고, 다른 것은 NH₂이고;
각각의 D 는 독립적으로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이거나, 또는 두 개의 D 는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C₃-C₆ 카르보시클릭 고리 또는
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"은 상기 두 개의 D가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고;
n₂ 는 0, 1, 또는 2이고; 및
각각의 T₂ 는 독립적으로, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 시아노이다).
제17항에 있어서,
각각의 D 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬인 것인, 화합물.
제17항에 있어서,
n₂ 는 0 인 것인, 화합물.
제17항에 있어서,
각각의 T₂ 는 독립적으로 할로겐인 것인, 화합물.
제17항에 있어서,
Z는 C(D)₂OH 이고; U 는 NH₂이고; 각각의 D 는 메틸이고; n₂ 는 0 인 것인, 화합물.
제17항에 있어서,
Z 는 NH₂이고; U 는 C(D)₂OH 이고; 각각의 D는 메틸이고; n₂ 는 0 인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제24항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제24항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키는 방법.
제27항에 있어서,
상기 망막 질병 또는 질환은 황반 변성인 것인, 방법.
망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 조성물.
제29항에 있어서,
상기 망막 질병 또는 질환은 황반 변성인 것인, 조성물.
망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제31항에 있어서,
상기 망막 질병 또는 질환은 황반 변성인 것인, 용도.