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KR20150092244A - 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (ror-감마)의 조절제 - Google Patents

자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (ror-감마)의 조절제 Download PDF

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KR20150092244A
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팡빈 한
후이 레이
시첸 린
큉후아 멩
용후이 왕
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글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 신규 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (RORγ) 조절제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (ROR-감마)의 조절제 {MODULATORS OF THE RETINOID-RELATED ORPHAN RECEPTOR GAMMA (ROR-GAMMA) FOR USE IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 신규 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (RORγ) 조절제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
레티노이드-관련 고아 수용체 (ROR)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 전사 인자이다 (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). ROR 패밀리는 3종의 구성원, ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ)로 이루어지고, 각각은 개별 유전자 (각각 RORA, RORB 및 RORC)에 의해 코딩된다. ROR은 대부분의 핵 수용체에 의해 공유되는 4종의 주요 도메인: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지 도메인 및 리간드 결합 도메인을 함유한다. 각각의 ROR 유전자는 단지 그의 N-말단 A/B 도메인만이 상이한 여러 이소형을 생성한다. RORγ의 2종의 이소형: RORγ1 및 RORγt (또한 RORγ2로도 공지됨)가 확인되었다. RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγt 둘 다를 기재하는데 사용되는 용어이다.
RORγ1이 흉선, 근육, 신장 및 간을 비롯한 다양한 조직에서 발현되는 반면, RORγt는 오로지 면역계의 세포에서만 발현된다. RORγt는 Th17 세포 분화의 주요 조절제인 것으로 확인되었다. Th17 세포는 IL-17 및 다른 염증유발 시토카인을 생산하는 T 헬퍼 세포의 하위세트이다. Th17 세포는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 및 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)을 비롯한 여러 마우스 자가면역 질환 모델에서 주요 기능을 갖는 것으로 나타났다. 또한, Th17 세포 또는 그의 생성물은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 크론병 및 천식을 비롯한 다양한 인간 염증성 및 자가면역 장애의 병리상태와 관련된 것으로 나타났다 (Jetten (2009) Nucl. Recept. Signal. 7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol. 9:641-649). 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 비롯한 만성 자가면역 질환의 발병기전은 자기-항원에 대한 내성의 파괴, 및 표적 조직을 침윤시키는 자가-공격성 이펙터 T 세포의 발생으로부터 야기된다. 연구는 Th17 세포가 조직-특이적 자가면역에서 염증 과정의 중요한 요인 중 하나라는 것을 나타내었다 (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol. 7:182-189). Th17 세포가 질환 과정 동안 활성화되고, 다른 염증 세포 유형, 특히 호중구를 동원하여 표적 조직에서 병리상태를 매개하는 원인이 된다는 증거가 존재한다 (Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517).
RORγt는 Th17 세포의 병원성 반응에서 중요한 역할을 한다 (Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133). RORγt 결핍 마우스는 Th17 세포를 거의 나타내지 않는다. 또한, RORγt 결핍은 EAE의 개선을 유발한다. 자가면역 또는 염증성 질환의 발병기전에서 RORγt의 역할에 대한 추가의 증거는 하기 참조에서 발견할 수 있다: 문헌 [Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol. 16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol. 183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol. 8:183-192].
질환의 발병기전에서의 RORγ의 역할에 비추어 보아, RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용할 수 있는, RORγ 활성을 조절하는 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 신규 RORγ 조절제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, k 및 p는 하기 정의되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 질환의 예는 자가면역 또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 크론병 및 천식을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
용어 및 정의
"알킬"은 명시된 개수의 구성원 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함한다.
"알콕시"는 기 -O-R을 지칭하며, 여기서 R은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 알콕시는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 구성원 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합되거나 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"거울상이성질체 과잉률" 또는 "ee"는 한 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체에 대한 과량을 백분율로 표현한 것이다. 그 결과로서, 거울상이성질체 둘 다가 라세미 혼합물 중에는 동등한 양으로 존재하기 때문에, 거울상이성질체 과잉률은 0 (0% ee)이다. 그러나, 하나의 거울상이성질체가 생성물의 95%를 구성할 정도로 풍부한 경우에, 거울상이성질체 과잉률은 90% ee일 것이다 (풍부한 거울상이성질체의 양 95% 마이너스 다른 거울상 이성질체의 양 5%)
"거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 과잉률이 99% ee 이상인 생성물을 지칭한다.
"반감기"는 소정량의 물질의 절반이 시험관내 또는 생체내에서 화학적으로 구별되는 또 다른 종으로 전환되는데 소요되는 시간을 지칭한다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 중에 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 7개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 7 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 페닐 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리가 부착되어 융합된, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계를 형성하는 고리를 포함하고, 이들 고리에서는 모노시클릭 헤테로아릴 고리 및 모노시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리가 부착되어 융합된, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계를 형성한다. 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐을 포함한다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 중에 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 그러나, 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이거나, 또는 융합된, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 5 내지 7개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 7 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화이다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 불포화이지만, 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 아제피닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아제티디닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐 및 옥사비시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
"구성원 원자"는 쇄 또는 고리를 형성하는 원자 또는 원자들을 지칭한다. 1개 초과의 구성원 원자가 쇄에 및 고리 내에 존재하는 경우에, 각각의 구성원 원자는 쇄 또는 고리에서 인접한 구성원 원자에 공유 결합된다. 쇄 또는 고리 상에 치환기 군을 구성하는 원자는 쇄 또는 고리 내의 구성원 원자가 아니다.
"임의로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 기가 비치환될 수 있거나, 또는 상기 기가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있음을 나타낸다.
"RORγ"는 RORγ1 및 RORγt를 비롯한 RORC 유전자에 의해 코딩되는 모든 이소형을 지칭한다.
"RORγ 조절제"는 RORγ의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 화학적 화합물을 지칭한다. RORγ 조절제는 RORγ의 길항제 및 역 효능제를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주에서, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 복잡성 없이, 합리적인 이익/위험 비에 알맞게 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
기와 관련하여 사용된 "치환된"은 해당 기 내의 구성원 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 재배열, 고리화 또는 제거에 의한 것과 같은 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 내포된 의미를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자는 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다.
화합물
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은:
- i) 페닐 (상기 페닐은 할로, 메톡시 또는 SO2CH2CH3으로 임의로 치환됨); ii) C3 시클로알킬; iii) 메톡시; iv) 할로; v) 페녹시; 및 vi) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
- 1개의 F 및 1개의 페닐로 임의로 치환된 C2 알케닐;
- C3-C7 시클로알킬 (상기 시클로알킬은 페닐, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 시클로알킬은 임의로 페닐 고리에 융합됨);
- 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
- C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
- i) 할로;
ii) CN;
iii) 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C1-C3 알킬;
iv) C1-C3 알콕시;
v) (CH2)nNRaRb;
vi) C(O)CH3; 및
vii) CH2OCH3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 H, 할로 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 메틸이고; 여기서 R2 및 R4가 각각 메틸인 경우에 R2 및 R4는 임의로 함께 연결되어 R2가 부착되어 있는 페닐 기와 함께 비시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R3 및 R4가 각각 메틸인 경우에 R3 및 R4는 임의로 함께 연결되어 R3이 부착되어 있는 페닐 기와 함께 비시클릭 고리를 형성하고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 C1-C3 알킬이고;
R7은:
- 메톡시, 할로, C3-C5 시클로알킬 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C7 알킬;
- F, CH2F, CHF2, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬,
- 할로로 임의로 치환된 페닐, 및
- 메틸로 임의로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 k는 0 또는 1이고; 각각의 p는 0 또는 1이고; 각각의 n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ra는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 각각의 Rb는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
단: (i) R1이 피페라지닐인 경우에 R7은 페닐이 아니고; ii) R1이 페닐인 경우에 R7은 클로로페닐이 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C3 알킬으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 메틸으로 치환된 헤테로아릴인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 메틸으로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 할로, CN 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 CN, F 또는 Cl로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 CN으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 F, 메틸 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R2가 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 할로인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 F 또는 Cl인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 k가 1인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R4가 H인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R5가 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 p가 0인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 시클로펜틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C5 시클로알킬로 치환된 C1-C2 알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은:
- C1-C6 알킬;
- i) C3-C5 시클로알킬; ii) 페녹시; 또는 iii) 페닐, 및 메틸, 할로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환기로 치환된 메틸;
- i) 페닐 (상기 페닐은 할로 또는 메톡시로 임의로 치환됨), 또는 ii) 헤테로아릴로 치환된 에틸;
- 벤질 (여기서 상기 벤질의 페닐 기는 할로, 메톡시 또는 SO2CH2CH3으로 임의로 치환됨);
- 1개의 F 및 1개의 페닐로 임의로 치환된 C2 알케닐;
- C3-C7 시클로알킬 (상기 시클로알킬은 페닐, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 시클로알킬은 임의로 페닐 고리에 융합됨);
- 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
- C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
- i) 할로;
ii) CN;
iii) 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C1-C3 알킬;
iv) C1-C3 알콕시;
v) (CH2)nNRaRb;
vi) C(O)CH3; 및
vii) CH2OCH3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2는 H, 할로 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 C1-C3 알킬이고;
R7은:
- 할로, C3-C5 시클로알킬 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C7 알킬;
- F, CH2F, CHF2, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 k는 0 또는 1이고; 각각의 p는 0 또는 1이고; 각각의 n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ra는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 각각의 Rb는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
제2 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C3 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 메틸로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 메틸로 치환된 피리미디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 할로, CN 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 CN, F 또는 Cl로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 CN으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R2가 할로 또는 C1-C3 알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R2가 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 할로인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 F인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 Cl인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 k가 1인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R4가 H인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R5가 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 p가 0인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 2개의 F로 치환된 시클로부틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 메틸로 치환된 시클로부틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 시클로펜틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C5 시클로알킬로 치환된 C1-C2 알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 시클로프로필로 치환된 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸로 치환된 피리디닐이고, R2가 메틸이고, R3이 Cl이고, k가 1이고, R4가 H이고, R5가 메틸이고, p가 0이고, R7이 i) 시클로프로필로 치환된 메틸, ii) 시클로펜틸 또는 iii) 메틸로 치환된 시클로부틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CN으로 치환된 페닐이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, k가 1이고, R4가 H이고, R5가 메틸이고, p가 0이고, R7이 시클로펜틸 또는 디플루오로시클로부틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸로 치환된 피리미디닐이고, R2가 메틸이고, R3이 Cl 또는 F이고, k가 1이고, R4가 H이고, R5가 메틸이고, p가 0이고, R7이 i) 시클로펜틸 또는 ii) 메틸로 치환된 시클로부틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E20);
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E62);
(S)-3-시아노-N-(3-((4-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E175);
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E184);
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E185);
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E186);
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E188);
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E189);
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E190);
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E191);
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E192); 및
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-시아노벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E193).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E184)이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E66)이다.
화학식 I에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로도 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 I, 또는 본원에 예시한 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로 사용할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해할 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약을 이용하여 선택적인 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 키랄 리간드가 결합된 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체를 상기 기재된 분해 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환시키는 경우에 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체를 임의로 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 I 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 상기 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 이러한 호변이성질체가 평형으로 존재하든지 또는 하나의 형태가 우세하게 존재하든지, 모든 호변이성질체 형태가 또한 화학식 I에 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 분자에 대해 보다 큰 안정성 또는 용해도를 부여함으로써 투여 형태로의 제제화를 용이하게 하기 때문에 각각의 유리 염기 또는 유리 산보다 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 최소의 바람직하지 않은 독성 효과를 나타내는 염를 지칭한다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조할 수 있거나, 또는 별개로 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 의미한다. 용어 "본 발명의 화합물"은 또한 본원에서 나타나며, 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태의 제조에 사용할 수 있거나, 또는 이들은 중수소화 시약 (예를 들어, 중수소화알루미늄리튬)을 사용하는 통상의 기술을 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정질 형태의 본 발명의 화합물의 경우, 통상의 기술자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입되는 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물 (그의 다양한 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 다양한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이들 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용할 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 또는 조절함으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화로 다형체를 생성할 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
화합물 제조
화학식 I에 따른 화합물은 통상적인 유기 합성을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 일반적 반응식에 하기 도시된다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호할 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호시키는 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이러한 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용한 치환기 또는 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
<반응식 1>
Figure pct00004
반응식 1은 R4가 H이고, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식을 나타낸다. 기재된 출발 물질 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
벤조산 1을 BH3·THF에 의해 환원시켜 벤질 알콜 2를 제공할 수 있다. 벤질 알콜 2를 또한 NaBH4에 의해 상응하는 벤조산 에스테르를 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 알콜 2는 PCC에 의해 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 3을 이용한 환원성 아미노화에 의해 니트로 화합물 4를 제공할 수 있다. 니트로 화합물 4는 아민 5로 환원시킨 다음, 이를 다양한 산과 반응시켜 화학식 I의 최종 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00005
반응식 2는 R4가 H이고, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 반응식을 나타낸다. 기재된 출발 물질 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
벤조산 1을 BH3·THF에 의해 환원시켜 벤질 알콜 2를 제공할 수 있다. 벤질 알콜 2는 또한 NaBH4에 의해 상응하는 벤조산 에스테르를 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 알콜 2를 PCC에 의해 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 3을 이용한 환원성 아미노화에 의해 니트로 화합물 4를 제공할 수 있다. H2의 존재 하에 Pd/C를 이용한 니트로 화합물 4의 환원으로 아민을 수득하고, 이를 다양한 산과 반응시켜 아미드 5를 제공할 수 있다. TFA로의 처리로 5의 Boc 보호를 제거하고, 생성된 아민을 다양한 산과 반응시켜 화학식 I의 최종 화합물을 제공할 수 있다.
실시예
약어
conc. 진한
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIB 아이오도벤젠 디아세테이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 히드록시벤조트리아졸
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
MDAP 질량에 의한 자동화 정제용 액체 크로마토그래피.
MS 질량 분광측정법
NBS n-브로모숙신아미드
NIS N-아이오도숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
PE 석유 에테르
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PG 보호기
RT 실온
sat. 포화
SM 출발 물질
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
크로마토그래피
달리 언급되지 않는 한, 모든 크로마토그래피는 실리카 칼럼을 사용하여 수행하였다.
LCMS 조건:
1) 산성 조건:
이동상: 0.05 % TFA 함유 물 / 아세토니트릴
칼럼: 애질런트(Agilent) SB-C18 4.6 x 30 mm 1.8m
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
2) 염기성 조건:
이동상: 10mM NH4HCO3 수성 / 아세토니트릴
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 4.6 x 50 mm 3.5m;
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
MDAP 조건:
1) 산성 조건:
기기: 워터스 질량에 의한 자동화-정제 시스템
칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19 x 50 mm)
이동상: 0.05% TFA 함유 물 / 아세토니트릴
2) 염기성 조건:
기기: 질량에 의한 자동화-정제 시스템
칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19 x 50 mm)
이동상: 0.05% 암모니아 함유 물 / 아세토니트릴
하기 절차에서, 각각의 출발 물질 후에, 중간체에 대한 언급이 통상적으로 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자에 대한 보조를 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 참조된 배치로부터 제조된 것이 아닐 수도 있다.
설명 1
(2-클로로-3-니트로페닐)메탄올 (D1)
Figure pct00006
THF (15 mL) 중 메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트 (1.509 g, 7 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.589 g, 42.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 메탄올 (6 mL)을 천천히 혼합물에 적가하고, 계속해서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1g)을 수득하였다.
Figure pct00007
설명 2
2-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (D2)
Figure pct00008
DCM (300mL) 중 (2-클로로-3-니트로페닐)메탄올 (D1) (8.7 g)의 혼합물에 PCC (12.35 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.9g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00009
설명 3
6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D3)
Figure pct00010
진한 황산 (10ml) 중 질산 (4.35 ml)의 용액에 -15℃에서 진한 황산 (40ml) 중 2-플루오로-6-메틸벤조산 (10g, 65 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100ml x2)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (13.44 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00011
설명 4
(6-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)메탄올 (D4)
Figure pct00012
THF (200 mL) 중 6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D3) (12.936 g, 65 mmol)의 용액에 BH3.THF (1M, 97 Ml, 97 mmol)를 0℃에서 10분 내에 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NH4Cl (200ml)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100ml x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물 (10.951 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00013
설명 5
6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D5)
Figure pct00014
DCM (200 mL) 중 (6-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐) 메탄올 (D4) (13.293 g, 71.8 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (18.57 g, 86 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (100ml)을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (100ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc =10:1로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
설명 6
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D6)
Figure pct00016
5-플루오로-2-메틸벤조산 (20 g)을 빙냉된 진한 황산 (98%, 80 mL)에 조금씩 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 질산 (65%, 6mL) 및 H2SO4 (98%, 12mL)의 혼합물을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (500 mL)에 붓고, 생성된 고체를 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 재용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (11g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
설명 7
5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D7)
Figure pct00018
5-클로로-2-메틸벤조산 (8.5 g)을 빙냉된 진한 황산 (98%, 150 mL)에 조금씩 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 질산 (65%, 17.1 mL)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (500 mL)에 붓고, 생성된 고체를 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하여 표제 화합물 (10.7g)을 수득하였다.
Figure pct00019
설명 8
(5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐) 메탄올 (D8)
Figure pct00020
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D6) (11g) 및 BH3.THF (1N, 72 mL)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. MeOH (20ml)를 혼합물에 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (50ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (50ml x2) 및 염수 (50ml x2)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (9g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00021
설명 9
(5-클로로-2-메틸-3-니트로페닐) 메탄올 (D9)
Figure pct00022
THF (60ml) 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D7) (10.7g)의 혼합물에 0℃에서 BH3.THF (1N, 99 mL)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. MeOH (50ml)를 혼합물에 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 표제 화합물 (8.5g)을 수득하였다.
Figure pct00023
설명 10
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D 10)
Figure pct00024
DCM(100ml) 중 (5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)메탄올 (D8) (9 g)의 혼합물에 PCC(14g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 =1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00025
설명 11
5-클로로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D11)
Figure pct00026
DCM (150ml) 중 (5-클로로-2-메틸-3-니트로페닐)메탄올 (D9) (8.5 g)의 혼합물에 0℃에서 PCC (10.9g)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.8g)을 수득하였다.
Figure pct00027
설명 12 및 13을 D10 에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00028
설명 14
(3R, 5S)-1-(2-클로로-3-니트로벤질)-3,5-디메틸피페라진 (D14)
Figure pct00029
DCM (150 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (4g, 35mmol) 및 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (D2) (6.50 g, 35mmol)의 혼합물에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (14.85 g, 70.1 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50ml x2)에 이어서 포화 NaCl 용액 (50ml)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc:DCM=1:1:1로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.6g)을 수득하였다.
Figure pct00030
설명 15
((2R,6S)-4-(2-클로로-3-니트로벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D15)
Figure pct00031
DCM (150 mL) 중 (3R,5S)-1-(2-클로로-3-니트로벤질)-3,5-디메틸피페라진 (D14) (8.6g) 및 Et3N (12.67 mL)의 혼합물에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (4.82 g)를 첨가한 다음, 5℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50ml x3)에 이어서 포화 NaCl 용액 (50ml)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (11.5 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00032
설명 16
((2R,6S)-4-(3-아미노-2-클로로벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D16)
Figure pct00033
메탄올 (75 mL) 및 물 (75 mL) 중 ((2R,6S)-4-(2-클로로-3-니트로벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D15) (9 g), 포름산암모늄 (8.60 g) 및 아연 (4.46 g)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 DCM (100ml x3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaCl 용액 (50ml x2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
설명 17
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D17)
Figure pct00035
DCM (5ml) 중 (S)-2-메틸피페라진 (500mg, 4.99mmol)의 용액에 DCM (3ml) 중 Et3N (1010mg, 9.98mmol) 및 (Boc)2O (1198mg, 5.49mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (10mL), H2O (5mL) 및 30% NaHSO4 (10mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, pH 8이 얻어질 때까지 수성 층에 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 이소프로필 알콜:클로로포름=1:3 (20ml x5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (5mLx1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (562mg)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00036
설명 18
(S)-tert-부틸 4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D18)
Figure pct00037
실온에서 질소 하에 교반한 DCM (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D17) (15 g, 74.9 mmol) 및 트리에틸아민 (31.3 mL, 225 mmol)의 용액에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (12.91 g, 97 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (24 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00038
설명 19
(S)-시클로펜틸(2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D19)
Figure pct00039
실온에서 교반한 DCM (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D18) (24 g, 81 mmol)의 용액에 TFA (31.2 mL, 405 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 포화 KHCO3 용액 (100mL)을 첨가하고, EtOAc (50ml x3)로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 표제 화합물 (15 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00040
설명 20
(S)-(4-(2-클로로-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D20)
Figure pct00041
실온에서 질소 하에 DCM (200 mL) 중 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (D2) (10 g, 53.9 mmol) 및 (S)-시클로펜틸(2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D19) (12.69 g, 64.7 mmol)의 교반 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (14.85 g, 70.1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:3로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
설명 21
(S)-(4-(3-아미노-2-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D21)
Figure pct00043
메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 (S)-(4-(2-클로로-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D20) (5.0 g, 13.67 mmol) 및 포름산암모늄 (6.89 g, 109 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 아연 (3.57 g, 54.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100ml) 중에 용해시키고, 포화 NaCl (100ml)로 세척하여 포름산암모늄을 제거하였다. 유기 층을 증발시켜 표제 화합물 (4.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00044
설명 22
(S)-시클로펜틸(4-(6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D22)
Figure pct00045
DCM (30 mL) 중 6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D5) (2 g) 및 (S)-시클로펜틸 (2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D19) (2.358 g)의 혼합물을 아세트산 수 방울과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.94 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (3.6 g)을 수득하였다.
Figure pct00046
설명 23-25 (D23-D25)를 D22에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00047
설명 26
(S)-(4-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D26)
Figure pct00048
에탄올 (30 mL) 중 (S)-시클로펜틸(4-(6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D22) (2.1 g) 및 Pd/C (0.061 g)의 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00049
설명 27
(S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D27)
Figure pct00050
아세트산 (40 mL) 중 (S)-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D25) (2.4 g, 6.32 mmol)의 용액에 격렬한 교반 하에 철 (3.53 g, 63.2 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 EA로 3회 세척하였다. 여과물을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00051
설명 28 및 29를 D27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00052
설명 30
(S)-시클로펜틸(4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D30)
Figure pct00053
무수 DCM(50 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D10) (4.4g) 및 (S)-시클로펜틸(2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D19) (4.6 g)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (4.9 g)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, MeOH을 적가하여 반응을 켄칭하였다. 기체 발생이 중지되면, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르=1:100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054
설명 31
(S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D31)
Figure pct00055
메탄올 (60 mL) 및 물 (60mL) 중 (S)-시클로펜틸(4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D30) (7g), HCOONH4 (1.8 g) 및 아연 (1.439 g, 22.01 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml x4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5.1g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
설명 32
(S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D29)
Figure pct00057
DCM (120 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D10) (10 g, 54.6 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12.03g, 60.1mmol)의 용액에 아세트산 (3.28 g, 54.6mmol)의 방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (23.15 g, 109mmol)를 빙조 중에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (22.17g)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00058
설명 33
(S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D33)
Figure pct00059
에탄올 (65mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D32) (5 g, 13.61mmol)의 용액에 팔라듐 (0.145 g, 1.361mmol)을 H2 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (4.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00060
설명 34
(S)-1-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-3-메틸피페라진 (D34)
Figure pct00061
DCM (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D32) (4 g, 10.89 mmol)의 용액에 염화수소/MeOH (27.2mL, 109mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g)을 수득하였다.
Figure pct00062
설명 35
(S)-(4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일) (3-플루오로페닐) 메타논 (D35)
Figure pct00063
질소 하에 실온에서 교반한 DCM (50mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-3-메틸피페라진 (D34) (1.7g, 6.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.886mL, 6.36 mmol)의 용액에 3-플루오로벤조일 클로라이드 (1.109g, 7mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염수 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00064
설명 36
(S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(3-플루오로페닐)메타논 (D36)
Figure pct00065
수소 하에 교반한 메탄올 (40 mL) 중 (S)-(4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(3-플루오로페닐)메타논 (D35) (2.4 g, 6.16 mmol) 및 Pd-C (0.066 g, 0.616 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (2 g)을 수득하였다.
Figure pct00066
설명 37
4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (D37)
Figure pct00067
공기 중 0℃에서 교반한 진한 황산 (25 ml, 469 mmol) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (3.96 g, 30 mmol)의 용액에 포타슘 니트로퍼록소스산 (3.06 g, 30.3 mmol)을 여러 번에 나누어 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 빙수에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 여과시키고, 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: AcOEt/Pet 0~25%, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
설명 38
6-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (D38)
Figure pct00069
표제 화합물을 D37에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00070
설명 39
4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (D39)
Figure pct00071
에탄올 (10 mL) 중 4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (D37) (0.4 g, 2.258 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.171 g, 4.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 ml x2)로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00072
설명 40
6-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (D40)
Figure pct00073
표제 화합물을 D36에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00074
설명 41
1-클로로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴 (D41)
Figure pct00075
톨루엔 (10 mL) 중 4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (D39) (0.4 g, 2.232 mmol)의 빙냉 용액에 SOCl2 (0.244 mL, 3.35 mmol)를 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 ml x2)로 추출하고, 세척하고, 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
Figure pct00076
설명 42
1-클로로-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴 (D42)
Figure pct00077
표제 화합물을 D41에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00078
설명 43
시클로펜틸((2S)-2-메틸-4-(4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페라진-1-일)메타논 (D43)
Figure pct00079
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-클로로-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴 (D41) (0.45 g, 1.822 mmol), (S)-시클로펜틸(2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D19) (0.715 g, 3.64 mmol) 및 DIPEA (0.795 mL, 4.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (산성 조건)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00080
설명 44
시클로펜틸((2S)-2-메틸-4-(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페라진-1-일)메타논 (D44)
Figure pct00081
표제 화합물을 D43에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00082
설명 45
((2S)-4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸) 메타논 (D45)
Figure pct00083
에탄올 (20 mL) 중 시클로펜틸((2S)-2-메틸-4-(4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페라진-1-일)메타논 (D43) (0.4 g, 1.119 mmol) 및 니켈 (0.066 g, 1.119 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (0.35 g)을 수득하였다.
Figure pct00084
설명 46
((2S)-4-(6-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸) 메타논 (D46)
Figure pct00085
표제 화합물을 D45에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00086
설명 47
(S)-tert-부틸 4-(2-클로로-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D47)
Figure pct00087
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.85g, 32.3mmol)를 DCM (300mL) 중 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (D2) (3 g, 16.17 mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.40g, 16.98 mmol) 및 AcOH (0.463 mL, 8.08 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, pH가 대략 8에 도달할 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 교반하면서 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다 (주: 기체 발생). 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00088
설명 48
(S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D48)
Figure pct00089
Pd/C (0.144g, 1.352mmol)를 에탄올 (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-클로로-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D47) (5g, 13.52 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응물을 수소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (4.5 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
설명 49
(S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D49)
Figure pct00091
옥살릴 디클로라이드 (1.505mL, 17.78 mmol)를 DCM (15mL) 중 6-메틸니코틴산 (1.301g, 9.48mmol) 및 촉매 DMF (0.043g, 0.593 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였으며, 이를 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D33) (2 g, 5.93 mmol) 및 피리딘 (2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.18 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
설명 50
(S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (D50)
Figure pct00093
메탄올 (4 mL) 및 DCM (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D49) (3.18 g, 6.97 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (20 mL, 269 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 고체 NaHCO3로 중화시켰다. 여과한 후, 잔류물을 EA로 세척하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00094
설명 51
(S)-3-시아노-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드 (D51)
Figure pct00095
DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 D33 (3.2 g, 9.48 mmol)의 용액에 DCM (20mL) 중 3-시아노벤조일 클로라이드 (1.727 g, 10.43 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가하고, 이어서 DIPEA (4.97 mL, 28.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 유기 상을 분리한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켜 (S)-tert-부틸 4-(3-(3-시아노벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.2 g)를 수득하였다.
Figure pct00096
DCM (60 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-(3-시아노벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.2g, 9mmol)의 용액에 TFA (20.81mL, 270 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH를 약 10으로 조정하면서 포화 Na2CO3 수용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 상을 분리하고, THF/에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 회전증발기에 의해 대략 100 mL의 부피로 진공 하에 농축시키고, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00097
설명 52
(S)-tert-부틸 4-(2-클로로-3-(3-시아노벤즈아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D52)
Figure pct00098
3-시아노벤조일 클로라이드 (1.267g, 7.65mmol)를 0℃에서 DCM (20mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D48) (2g, 5.88mmol) 및 피리딘 (0.952mL, 11.77 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 17% EA)를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (0.8g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00099
설명 53
(S)-N-(2-클로로-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-시아노벤즈아미드 (D53)
Figure pct00100
TFA (3.94 mL, 51.2 mmol)를 DCM (8 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-클로로-3-(3-시아노벤즈아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D52) (2.4 g, 5.12 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 40% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
설명 54
벤질 시클로펜트-3-엔카르복실레이트 (D54)
Figure pct00102
THF (50 mL) 중 시클로펜트-3-엔카르복실산 (2g, 17.84 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (0.642 g, 26.8 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 브로모메틸 벤젠 (4.58 g, 26.8 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 14시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00103
설명 55
벤질 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (D55)
Figure pct00104
THF (60 mL) 중 벤질 시클로펜트-3-엔카르복실레이트 (D54) (1200 mg, 5.93 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3.THF (6.53 mL, 6.53 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 물 중 소듐 1,2,3-디옥사보리란-3-올레이트 4수화물 (3652 mg, 23.73 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1000 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
설명 56
벤질 3-플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (D56)
Figure pct00106
DCM (20 mL) 중 벤질 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (D55) (1 g, 4.54 mmol)의 용액에 -78℃에서 DAST (1.464 g, 9.08 mmol)를 첨가하고, 6시간 후, 혼합물을 빙수로 희석하고, EtOAc(20mLx 2)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 D56 (800 mg)을 수득하였다.
Figure pct00107
설명 57
3-플루오로시클로펜탄카르복실산 (D57)
Figure pct00108
메탄올 (15 mL) 중 벤질 3-플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (D56) (500 mg, 2.250 mmol)의 용액에 Pd/C (120 mg, 0.112 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (30psi) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (187 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00109
설명 58
메틸 3-히드록시-3-메틸시클로부탄카르복실레이트 (D58)
Figure pct00110
질소 하에 -78℃에서 교반한 THF (20 mL) 중 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (1.28 g, 9.99 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.430 g, 11.99 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 수성 포화 황산나트륨을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
설명 59
메틸 3-플루오로-3-메틸시클로부탄카르복실레이트 (D59)
Figure pct00111
질소 하에 -70℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 메틸 3-히드록시-3-메틸시클로부탄카르복실레이트 (D58) (1 g, 6.94 mmol)의 용액에 DAST (1.833 mL, 13.87 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 그리고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (700 mg)을 수득하였다.
설명 60
메틸 3-플루오로-3-메틸시클로부탄카르복실레이트 (D60)
Figure pct00112
질소 하에 실온에서 교반한 THF (4 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 3-플루오로-3-메틸시클로부탄카르복실레이트 (D59) (700 mg, 4.79 mmol)의 용액에 LiOH (172 mg, 7.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl로 처리하여 pH 1로 만들고, DCM (5 ml x3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수 10 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
설명 61
메틸 2-시클로프로필-2-히드록시아세테이트 (D61)
Figure pct00113
질소 하에 -70℃에서 교반한 THF (20 mL) 중 메틸 2-옥소아세테이트 (2 g, 11.36 mmol)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (24.98 ml, 12.49 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
설명 62
메틸 2-시클로프로필-2-플루오로아세테이트 (D62)
Figure pct00114
질소 하에 -70℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 메틸 2-시클로프로필-2-히드록시아세테이트 (D62) (1 g, 7.68 mmol)의 용액에 DAST (2.030 mL, 15.37 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
설명 63
2-시클로프로필-2-플루오로아세트산 (D63)
Figure pct00115
질소 하에 실온에서 교반한 THF (9 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (9mL) 중 메틸 2-시클로프로필-2-플루오로아세테이트 (D62) (1 g, 7.57 mmol)의 용액에 LiOH (0.725g, 30.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl로 처리하여 pH 1로 만들고, DCM (5 mL x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 10 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
설명 64
2-시클로프로필아세틸 클로라이드 (D64)
Figure pct00116
20℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 2-시클로프로필아세트산 (2.14 g, 21.38 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.340 mL, 32.1 mmol) 및 촉매로서 한 방울의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 SOCl2를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (2.1 g)을 수득하였다.
설명 65
메틸 2-시클로프로필아세테이트 (D65)
Figure pct00117
메탄올 (15 mL) 중 2-시클로프로필아세틸 클로라이드 (D64) (2 g, 16.87 mmol)를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
설명 66
메틸 2-시클로프로필프로파노에이트 (D66)
Figure pct00118
질소 하에 -70℃에서 교반한 THF (5 mL) 중 메틸 2-시클로프로필아세테이트 (D62) (400 mg, 3.50 mmol)의 용액에 LDA (1.752 mL, 3.50 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. MeI (0.437 mL, 7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (360 mg)을 수득하였다.
설명 67
2-시클로프로필프로판산 (D67)
Figure pct00119
실온에서 교반한 THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 2-시클로프로필프로파노에이트 (D66) (540 mg, 4.21 mmol)의 용액에 LiOH (404 mg, 16.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 처리하고, DCM (5 ml x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 10 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
설명 68
2-시클로부틸아세틸 클로라이드 (D68)
Figure pct00120
20℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 2-시클로부틸아세트산 (1 g, 8.76 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.959 mL, 13.14 mmol) 및 촉매로서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 SOCl2를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
설명 69
메틸 2-시클로부틸아세테이트 (D69)
Figure pct00121
메탄올 (3 mL) 중 2-시클로부틸아세틸 클로라이드 (D68) (300 mg, 2.263 mmol)를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
설명 70
메틸 2-시클로부틸프로파노에이트 (D70)
Figure pct00122
질소 하에 -70℃에서 교반한 THF (5 mL) 중 메틸 2-시클로부틸아세테이트 (D35) (200 mg, 1.560 mmol)의 용액에 LDA (0.780 mL, 1.560 mmol)를 첨가하였다. 이어서, MeI (0.195 mL, 3.120 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
설명 71
2-시클로부틸프로판산 (D71)
Figure pct00123
공기 중 실온에서 교반한 THF (3 mL) 및 물 (1mL) 중 메틸 2-시클로부틸프로파노에이트 (D67) (80 mg, 0.563 mmol)의 용액에 고체 수산화리튬 (53.9 mg, 2.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (26 mg)을 수득하였다.
설명 72
에틸 2-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (D72)
Figure pct00124
공기 중 0℃에서 교반한 메탄올 (30 mL) 중 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (3 g, 19.21 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (2.180 g, 57.6 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (10 ml x3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (2.9 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00125
설명 73
에틸 2-플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (D73)
Figure pct00126
질소 하에 0℃에서 교반한 DCM (30 mL) 중 에틸 2-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (D70) (2.9 g, 18.33 mmol)의 용액에 DAST (5.91 g, 36.7 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, DCM (10ml x3)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (450 mg)을 수득하였다.
Figure pct00127
설명 74
2-플루오로시클로펜탄카르복실산 (D74)
Figure pct00128
공기 중 실온에서 교반한 메탄올 (5 mL) 중 에틸 2-플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (D73) (400 mg, 2.497 mmol) 및 수산화리튬 (524 mg, 12.49 mmol)의 용액에 물 (5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2 N HCl을 이용하여 pH=5로 조정하고, DCM (20 ml x3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (280 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00129
설명 75
3-메틸렌시클로부탄 카르복실산 (D75)
Figure pct00130
에탄올 (25 mL) 및 물 (25mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (5 g, 53.7 mmol)의 용액에 KOH (15.06 g, 268 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl로 처리하여 pH 1로 만들고, DCM (20 mL X 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수 25 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (5.6 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00131
설명 76
3-메틸시클로부탄카르복실산 (D76)
Figure pct00132
에탄올 (30 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (D75) (2 g, 17.84 mmol)의 용액에 Pd/C (1 g, 9.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00133
설명 77
비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (D77)
Figure pct00134
MeOH (40 mL) 중 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실산 (300 mg, 2.171 mmol)의 용액에 Pd/C (23.11mg, 0.022mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (20psi) 하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (180 mg)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00135
설명 78
벤질 3-포르밀시클로부탄카르복실레이트 (D78)
Figure pct00136
DCM (20 mL) 중 벤질 3-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (2 g, 9.08 mmol)의 용액에 PCC (2.94 g, 13.62 mmol)를 첨가하고, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 PE:EA=15:1의 혼합물로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (1.22 g)을 수득하였다.
Figure pct00137
설명 79
벤질 3-(디플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (D79)
Figure pct00138
질소 하에 -70℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 벤질 3-포르밀시클로부탄카르복실레이트 D78 (1 g, 4.58 mmol)의 용액에 DAST (1.211 mL, 9.16 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
설명 80
3-(디플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (D80)
Figure pct00140
실온에서 교반한 메탄올 (10 mL) 중 벤질 3-(디플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (D79) (210 mg, 0.874 mmol)의 용액에 니켈(II) 클로라이드, 6H2O (623 mg, 2.62 mmol) 및 NaBH4 (298 mg, 7.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, pH를 HCl을 사용하여 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
설명 81
벤질 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트 (D81)
Figure pct00141
실온에서 교반한 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (D75) (2 g, 17.84 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 CDI (3.18 g, 19.62 mmol)의 현탁액을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 페닐메탄올 (2.315 g, 21.40 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 용액을 PE(20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00142
설명 82
벤질 3-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (D82)
Figure pct00143
질소 하에 실온에서 교반한 THF (20 mL) 중 벤질 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트 (D81) (3.2 g, 15.82 mmol)의 용액에 BH3.DMS (0.751 mL, 7.91 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 물 중 과붕산나트륨 4수화물 (2.92 g, 18.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 추가 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 5 mL로 세척하고, DCM (5 ml x3)으로 추출한 다음, 포화 염수 10 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (3 g)을 수득하였다.
Figure pct00144
설명 83
벤질 3-(플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (D83)
Figure pct00145
질소 하에 -70℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 벤질 3-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (D82) (1 g, 4.54 mmol)의 용액에 DAST (1.2 mL, 9.08 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였다.
Figure pct00146
설명 84
3-(플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (D84)
Figure pct00147
실온에서 교반한 메탄올 (10 mL) 중 벤질 3-(플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (D80) (200 mg, 0.900 mmol)의 용액에 니켈(II) 클로라이드, 6H2O (642 mg, 2.70 mmol) 및 NaBH4 (306 mg, 8.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, pH를 HCl을 이용하여 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
설명 85
메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (D85)
Figure pct00148
질소 하에 0℃에서 교반한 DCM (200 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (16 g, 140 mmol), 메탄올 (4.94 g, 154 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (40.3 g, 210 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (1.713 g, 14.02 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 50 mL로 세척하고, DCM (50 ml x3)으로 추출하였다. 유기 상을 0.5 M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
설명 86
메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (D86)
Figure pct00150
질소 하에 0℃에서 교반한 메탄올 (100 mL) 중 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 D85 (7 g, 54.6 mmol)의 용액에 소듐 테트라히드로보레이트 (2.480 g, 65.6 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl (100 mL)로 세척하고, DCM (50 ml x3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00151
설명 87
메틸 3-메톡시시클로부탄카르복실레이트 (D87)
Figure pct00152
질소 하에 0℃에서 교반한 DCM (20 mL) 중 메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (1.2 g, 9.22 mmol) 및 N1,N1,N8,N8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (7.90 g, 36.9 mmol)의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.73 g, 18.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (5 ml x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N HCl (10 ml x3), 포화 중탄산나트륨 용액 10 mL 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00153
설명 88
3-메톡시시클로부탄카르복실산 (D88)
Figure pct00154
질소 하에 실온에서 교반한 THF (6 mL), 메탄올 (2mL) 및 물 (6mL) 중 메틸 3-메톡시시클로부탄카르복실레이트 (860 mg, 5.97 mmol)의 용액에 LiOH (214 mg, 8.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl로 처리하여 pH 1로 만들고, DCM (5 ml x3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수 10 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.
Figure pct00155
설명 89
비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르 (D89)
Figure pct00156
질소 하에 실온에서 교반한 시클로펜텐 (3.4 g, 49.9 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 (0.044 g, 0.100 mmol)의 현탁액에 에틸 2-디아조아세테이트 (5.70 g, 49.9 mmol)를 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
설명 90
비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (D90)
Figure pct00157
공기 중 실온에서 교반한 메탄올 (30 mL) 중 조 에틸 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (D89) (5 g, 32.4 mmol)의 현탁액에 물 중 NaOH (3.89 g, 97 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 물 (30 ml)로 처리하였다. 수성 상을 DCM (50 ml)으로 세척한 다음, HCl 용액을 이용하여 pH=3이 되게 하였다. 이어서, 생성물을 DCM (50ml x2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00158
설명 91
시클로부탄-1,1-디일디메탄올 (D91)
Figure pct00159
약 -5℃에서 건조 THF (300ml) 중 알루미늄 (III) 수소화리튬 (5.7g, 150 mmol)의 현탁액에 건조 THF (100ml) 중 디에틸 시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (10 g, 49.9 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO4로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g)을 오일로서 수득하였다.
설명 92
시클로부탄-1,1-디일비스 (메틸렌) 비스 (4-메틸벤젠술포네이트) (D92)
Figure pct00160
피리딘 (10ml) 중 시클로부탄-1,1-디일디메탄올 (D91) (2 g, 17.22 mmol)을 피리딘 (10ml) 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10 g, 52.5 mmol)의 냉각시킨 (-5℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 (<0℃), 빙수에 붓고, 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (50 ml), 5% H2SO4 (50 ml), 5% Na2CO3 (100 ml), 다시 물 (50 ml) 및 최종적으로 수성 아세톤 (50 ml x 2)으로 세척하였다. 생성된 연한 고체를 DCM (100 ml) 중에 용해시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 50-6℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (12 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
설명 93
디에틸 스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (D93)
Figure pct00161
건조 p-크실렌 (35 mL) 중 시클로부탄-1,1-디일비스 (메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (D90) (6 g, 14.13 mmol) 및 디에틸 말로네이트 (9 g, 56.2 mmol)의 용액에 소듐 (0.75 g, 32.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (100 ml)로 켄칭하였다. 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 여과하여 소듐 p-메틸벤젠-술포네이트 염을 제거하고, 여과된 케이크를 에테르 (50 ml)로 세척하였다. 수성 층을 에테르 (50ml x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 감압 (1mmHg, 85℃- 95℃) 하에 증류시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
설명 94
스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실산 (D94)
Figure pct00162
무수 에탄올 (20 mL) 중 디에틸 스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (D93) (1.134 g, 4.72 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.18 g, 21.03mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하면서, 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOH (20 ml)로 세척하였다. 케이크를 물 (2ml) 중에 용해시키고, 약 -5℃로 냉각시키고, 50% 수성 H2SO4 (3ml)를 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 표제 화합물 (600 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
설명 95
스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (D95)
Figure pct00163
스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실산 (D94) (590 mg, 3.20 mmol)을 피리딘 (25mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각하면서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 냉각 및 교반하면서 잔류물에 6N HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 농축시켜 HCl 기체를 제거하였다. 잔류물을 에테르 (20 ml)로 추출하고, 유기 층을 물 (30 ml)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (480mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00164
설명 96
시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 (D96)
Figure pct00165
시클로펜탄카르복실산 (50 g, 438 mmol), 에탄올 (1614 g, 35087 mmol) 및 황산의 용액 (859 g, 8761 mmol)을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2L)에 부었다. 상부 층을 수집한 다음, 125℃에서 증류하여 무색 오일 (34.0 g)로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
설명 97
1-플루오로-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 (D97)
Figure pct00167
THF (300ml) 중 디이소프로필아민 (17.08 g, 169 mmol)의 용액에 -60℃에서 n-BuLi (62 mL, 155 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 시클로펜탄카르복실레이트 (D93) (20 g, 141mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, THF (300 mL) 중 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (53.2 g, 169 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, DCM (3x80 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 감압 하에 증류하여 표제 화합물 (14.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00168
설명 98
1-플루오로-시클로펜탄카르복실산 (D98)
Figure pct00169
THF (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 에틸 1-플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (D97) (4 g, 24.97 mmol) 및 수산화리튬 (0.598 g, 24.97 mmol)의 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, pH=6까지 산성화시킨 다음, DCM (3x40mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00170
설명 99
메틸 3-(메톡시메틸)벤조에이트 (D99)
Figure pct00171
무수 MeOH (10 ml) 중 소듐 메톡시드 (0.731 g, 13.53 mmol)의 용액에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (2 g, 8.73 mmol)의 무수 MeOH 용액 (10 ml)을 N2 하에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS가 반응의 완결을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 ml) 중에 현탁시키고, 1 M HCl (20 ml)에 붓고, 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 석유 에테르/EtOAc, 5%-40% EtOAc, 30분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 일부 용매를 나타내었다.
Figure pct00172
설명 100
3-(메톡시메틸)벤조산 (D100)
Figure pct00173
THF (10 mL) 중 메틸 3-(메톡시메틸)벤조에이트 (D99) (1.2 g, 6.66 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.666 g, 16.65 mmol) 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 용매를 증발시키고, 물 (15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (5 ml)으로 세척하고, 수성 층을 3M HCl을 이용하여 pH=1까지 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (20 ml x2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (965 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
설명 101
(S)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (D101)
Figure pct00175
DCM (3 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D31) (200 mg, 0.6 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol), (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (142 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (233 mg, 1.799 mmol)의 혼합물을 실온에서 80시간 동안 교반하였다. TFA (0.924 mL, 12mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure pct00176
설명 102
(R)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 (D102)
Figure pct00177
DCM (3 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D31) (200 mg, 0.510 mmol), (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (110 mg, 0.510 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.510 mmol)의 용액에 DIEA (0.134 mL, 0.765 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
설명 103
(S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D103)
Figure pct00179
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.73 g, 27.1 mmol)를 DCM (300 mL) 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D11) (2.7 g, 13.53 mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.84 g, 14.20 mmol), AcOH (0.387 mL, 6.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완결된 후, pH가 약 pH8에 도달할 때까지 교반하면서 포화 NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다 (기체 발생 없음). 유기 상을 분리하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10% EA)에 의해 정제하여 갈색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00180
설명 104
(S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D104)
Figure pct00181
철 (7.54 g, 135 mmol)을 0℃에서 아세트산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.7 g, 9.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (100ml)에 녹이고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, pH를 포화 NaHCO3에 의해 약 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (30 ml x3)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00182
설명 105
(S)-tert-부틸-4-(5-클로로-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D105)
Figure pct00183
6-메틸니코티노일 클로라이드 (0.933 g, 4.20 mmol)를 실온에서 피리딘 (6 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D104) (1.35 g, 3.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.86 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
설명 106
(S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (D106)
Figure pct00185
TFA (3.03 mL, 39.3 mmol)를 실온에서 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D105) (1.86 g, 3.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00186
설명 107
(S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-카르복스아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D107)
Figure pct00187
POCl3 (0.743 mL, 7.97 mmol)를 피리딘 (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D104) (1.41 g, 3.98 mmol) 및 2-메틸피리미딘-5-카르복실산 (0.550 g, 3.98 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물 (2ml)을 2분 동안 교반하면서 배치에 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 50% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00188
설명 108
(S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (D108)
Figure pct00189
TFA (2.113 mL, 27.4 mmol)를 DCM (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-카르복스아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D107) (1.3 g, 2.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 45℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH8로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 50% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (860 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 1
3-클로로-N-(2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E1)
Figure pct00191
2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}아닐린 (60 mg, 0.171 mmol) 및 피리딘 (0.028 mL, 0.343 mmol)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에, 3-클로로벤조일 클로라이드 (36.0 mg, 0.206 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 제거하였다. 수득된 혼합물을 DMF 중에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (69 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 2-9
실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 2 내지 9를 제조하였다.
E2 N-(2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E3 N-(2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-에틸부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염
E4 N-(2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-8-퀴놀린술폰아미드, 트리플루오로아세트산 염
E5 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)시클로프로판카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E6 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-페닐아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E7 N-(2-클로로-3-(((3S,5R)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)이소부티르아미드
E8 N-(2-클로로-3-(((3S,5R)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-메틸부탄아미드
E9 (S)-3-시아노-N-(2,4-디클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 10
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00195
시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (38.2 mg, 0.288 mmol)를 실온에서 DCM 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (80 mg, 0.240 mmol) 및 피리딘 (38.0 mg, 0.480 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 확인한 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 농축시키고, MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 31.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 11-14
실시예 10에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 11 내지 14를 제조하였다.
E11: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로헥산카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E12: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E13: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E14: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-디메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00197
실시예 15
(S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-시아노벤즈아미드 (E15)
Figure pct00198
아세토니트릴 (5 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-2-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (100 mg, 0.298 mmol)의 용액에 실온에서 3-시아노벤조일 클로라이드의 용액 (54.2 mg, 0.328 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, Na2CO3 (63.1 mg, 0.595 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 여과물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 16
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E16)
Figure pct00200
DCM (5 mL) 중 6-메틸니코틴산 (99 mg, 0.720 mmol) 및 한 방울의 DMF의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.105 mL, 1.2 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (200 mg, 0.6 mmol) 및 아실 클로라이드를 DCM (3mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.105 mL, 0.6 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 17
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피콜린아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E17)
Figure pct00202
질소 하에 건조 DCM (10mL) 중 피콜린산 (35.4 mg, 0.288 mmol)의 현탁액에 한 방울의 건조 DMF에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.084 mL, 0.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 조심스럽게 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드를 DCM (10mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (80 mg, 0.24mmol) 및 Et3N (0.067 mL, 0.48 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 확인한 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 농축시키고, MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 11.47% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 18 & 19
실시예 17에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 18 및 19를 제조하였다.
E18:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E19:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00204
실시예 20
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E20)
Figure pct00205
옥살릴 클로라이드 (0.084 mL, 0.960 mmol)를 DCM (10 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-카르복실산 (43.1 mg, 0.312 mmol) 및 DMF (1.858 μL, 0.024 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다 (수조). 이어서, 혼합물을 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드를 피리딘 (10mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일) (시클로펜틸)메타논 (D31) (80 mg, 0.240 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브 하에 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 21-58
실시예 17에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 21 내지 58을 제조하였다.
E21:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸니코틴아미드
E22:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸피콜린아미드
E23:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리다진-3-카르복스아미드
E24:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-디메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E25:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E26:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아미드
E27:(S)-4-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E28:(S)-2-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드
E29:(S)-3-클로로-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E30:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3,4-디플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E31:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,6-디메틸이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E32:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E33:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드
E34:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드
E35:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸피리다진-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E36:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드
E37:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E38:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸벤즈아미드
E39:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E40:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디플루오로벤즈아미드
E41:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디플루오로벤즈아미드
E42:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E43:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E44:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로-5-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E45:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E46:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E47:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드
E48:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E49:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E50:(S)-4-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E51:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)벤즈아미드
E52:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디메틸벤즈아미드
E53:(S)-4-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E54:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아미드
E55:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E56:(S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E57:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-에틸니코틴아미드
E58:(S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 59
(S)-N-(2,4-디클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E59)
Figure pct00215
옥살릴 디클로라이드 (34.3 mg, 0.270 mmol)를 DCM (2 mL) 중 6-메틸니코틴산 (37.0 mg, 0.270 mmol) 및 촉매 DMF (0.1 mL)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. 이어서, 아실 클로라이드를 피리딘 (3 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-2,6-디클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (100 mg, 0.270 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 60
(S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E60)
Figure pct00217
몇 방울의 DMF를 함유하는 DCM (40 mL) 중 6-메틸니코틴산 (1.5 g, 10.94 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.596 mL, 18.23 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 6-메틸니코티노일 클로라이드, HCl (1.8 g)을 수득하였으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. DCM (3 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-2-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (150 mg, 0.447 mmol), 6-메틸니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 (94 mg, 0.491 mmol), 및 DIPEA (0.156 mL, 0.893 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 61
(S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E61)
Figure pct00219
몇 방울의 DMF를 함유하는 DCM (50 mL) 중 6-메틸니코틴산 (2 g, 14.58 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.55 mL, 29.2 mmol)를 교반 하에 빙수조를 사용하여 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전증발기에 의해 제거하여 6-메틸니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 (3.1 g)를 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 아세토니트릴 (3 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (200mg, 0.565 mmol) 및 K2CO3 (156 mg, 1.130 mmol)의 혼합물에 실온에서 6-메틸니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 (119 mg, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (99 mg)을 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 62
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E62)
Figure pct00221
몇 방울의 DMF를 함유하는 DCM (50 mL) 중 6-메틸니코틴산 (2 g, 14.58 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.55 mL, 29.2 mmol)를 교반 하에 빙수조를 사용하여 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전증발기에 의해 제거하여 6-메틸니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 (3.1 g)를 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 아세토니트릴 (3 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (200mg, 0.572 mmol) 및 K2CO3 (158 mg, 1.143 mmol)의 혼합물에 실온에서 6-메틸니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 (121 mg, 0.629 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (62 mg)을 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 63
(S)-N-(5-플루오로-3-((4-(3-플루오로벤조일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E63)
Figure pct00223
THF (8 mL) 중 6-메틸니코틴산 (76 mg, 0.556 mmol), HOBT (102 mg, 0.668 mmol) 및 EDC (128 mg, 0.668 mmol)의 용액에 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(3-플루오로페닐)메타논 (200 mg, 0.556 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하였다. 용매를 동결건조시켜 표제 화합물 (75 mg)을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 64
N-(1-((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메틸니코틴아미드 (E64)
Figure pct00225
DMF (10 mL) 중 ((2S)-4-(4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (100 mg, 0.305 mmol) 및 6-메틸니코틴산 (41.9 mg, 0.305 mmol)의 용액에 DIEA (0.107 mL, 0.611 mmol), HOBt (56.1 mg, 0.366 mmol)에 이어서 EDC (70.2 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (29 mg)을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 65
N-(3-((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E65)
Figure pct00227
DMF (10 mL) 중 ((2S)-4-(6-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (150 mg, 0.458 mmol) 및 6-메틸니코틴산 (126 mg, 0.916 mmol)의 용액에 DIPEA (0.160 mL, 0.916 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (140 mg, 0.916 mmol)에 이어서 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (176 mg, 0.916 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 66
(S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E66)
Figure pct00229
DCM (2mL) 및 DMF (2mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸) 메타논 (100 mg, 0.3 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), 3-시아노벤조산 (48.5 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (116 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 67
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E67)
Figure pct00231
DCM (3 mL) 및 DMF (3mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (200 mg, 0.6 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol), 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (76 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (233 mg, 1.799 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (137 mg)을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 68-108
실시예 67에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 68-108을 제조하였다.
E68: N-(2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-[4-(에틸술포닐)페닐]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E69: N-(2-클로로-3-{[(3R,5S)-4-(시클로펜틸카르보닐)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드
E70: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E71: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-플루오로시클로펜탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E72: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-3-페닐프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E73: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-페닐시클로프로판카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E74: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E75: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E76: (S)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E77: (S)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-페닐프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E78: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-2-페닐아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E79: 트랜스-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E80: (R)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E81: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E82: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E83: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
E84: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E85: (R)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-페닐프로판아미드
E86: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E87: (S,Z)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로-3-페닐아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E88: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-페닐프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E89: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E90: (1S,2S)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E91: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-시클로프로필아세트아미드
E92: (1S,2S)-N-(2-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E93: (S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-페닐프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E94: N-(2-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드
E95: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-메톡시페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E96: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E97: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E98: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E99:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E100: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E101: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드
E102: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-페녹시아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E103: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸벤즈아미드
E104: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E105: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E106: (S)-3-아세틸-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드
E107: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(메톡시메틸)벤즈아미드
E108: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로시클로펜탄카르복스아미드, 포름산 염
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
실시예 109
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E109)
Figure pct00241
(S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (80 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL) 중 2-플루오로벤조산 (33.6 mg, 0.24 mmol), HATU (109 mg, 0.288 mmol) 및 DIPEA (93 mg, 0.720 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 확인한 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (34 mg, 23.64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 110-124
실시예 109에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 110-124를 제조하였다.
E110:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E111:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E112:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-메톡시벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E113:N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E114:(S)-4-클로로-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E115:N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E116:(R)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드
E117:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
E118:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드
E119:(S)-4-클로로-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드
E120:(S)-2-클로로-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드
E121:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메톡시벤즈아미드
E122:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
E123:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E124:(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 125
(R)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (E125)
Figure pct00246
DCM (30 mL) 중 (R)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 (129 mg, 0.3 mmol) 및 포름알데히드 (48.6 mg, 0.599 mmol)의 용액에 AcOH (8.58 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (95 mg, 0.449 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (28 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 126
(S)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드 (E126)
Figure pct00248
실시예 126을 E125에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00249
실시예 127
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E127)
Figure pct00250
DMF (4 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (30.3 mg, 0.24 mmol), (S)-(4-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (80 mg, 0.24 mmol), EDC (55.2 mg, 0.288 mmol), HOBT (44.1 mg, 0.288 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 128-137
실시예 127에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 128-137을 제조하였다.
E128: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E129: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E130: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E131: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)티아졸-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E132: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E133: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)티아졸-4-카르복스아미드
E134: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)옥사졸-4-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E135: (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E136: (S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E137: (S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(3-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00252
Figure pct00253
실시예 138
(S)-N-(3-((4-(2,2-디메틸부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E138)
Figure pct00254
DCM (5 mL) 중 (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (100 mg, 0.281 mmol) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (0.038 mL, 0.281 mmol)의 용액에 DIPEA (0.049 mL, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 증발시키고, MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 139
(S)-N-(3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E139)
Figure pct00256
DCM (3 mL) 중 (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (100 mg, 0.281 mmol), 2-시클로프로필아세트산 (30.9 mg, 0.309 mmol), HATU (117 mg, 0.309 mmol) 및 DIPEA (0.098 mL, 0.561 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg)을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 140
(S)-N-(3-((4-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E140)
Figure pct00258
DCM (3 mL) 중 (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (100 mg, 0.281 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (42.0 mg, 0.309 mmol), HATU (117 mg, 0.309 mmol) 및 DIPEA (0.098 mL, 0.561 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (73 mg)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 141-162
실시예 140에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 141-162를 제조하였다.
E141: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로부타노일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E142: (S)-N-(3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E143: (S)-N-(3-((4-(3,3-디메틸부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E144: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E145: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E146: (S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E147:N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((3S)-3-메틸-4-(2-메틸부타노일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E148: (S)-N-(3-((4-(2-에틸부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E149: (S)-N-(3-((4-(시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E150: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-피발로일피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E151:N-(3-(((3S)-4-((1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E152: (S)-N-(5-플루오로-3-((4-(3-플루오로시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 포르메이트
E153: (S)-N-(3-((4-벤조일-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E154: (S)-N-(5-플루오로-3-((4-(3-메톡시시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E155: (S)-N-(5-플루오로-3-((4-(3-(플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E156:N-(5-플루오로-3-(((3S)-4-(2-메톡시프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E157: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E158: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E159: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(티아졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E160: (S)-N-(5-플루오로-3-((4-(푸란-2-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E161: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E162: (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 163
(S)-N-(3-((4-(2-시클로부틸아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E163)
Figure pct00265
CH2Cl2 (2 mL) 중 2-시클로부틸아세트산 (25.6 mg, 0.224 mmol)의 용액에 HATU (85 mg, 0.224 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (87 mg, 0.673 mmol)을 첨가하고, 30분 후, (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (80 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 응축시켰다. 수득된 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (24.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 164
(S)-N-(3-((4-(3,3-디메틸시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E164)
Figure pct00267
CH2Cl2 (2 mL) 중 3,3-디메틸시클로부탄카르복실산 (21.58 mg, 0.168 mmol)의 용액에 HATU (64.0 mg, 0.168 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (65.3 mg, 0.505 mmol)을 첨가하고, 30분 후, (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (60 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 응축시켰다. 수득된 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00268
실시예 165
(S)-N-(3-((4-(3-(디플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E165)
Figure pct00269
CH2Cl2 (2 mL) 중 3-(디플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (21.06 mg, 0.140 mmol)의 용액에 HATU (53.3 mg, 0.140 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (54.4 mg, 0.421 mmol)을 첨가하고, 30분 후, (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (50 mg, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 (20 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 응축시켰다. 수득된 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 166
N-(5-플루오로-3-(((3S)-4-(3-플루오로시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E166)
Figure pct00271
CH2Cl2 (2 mL) 중 3-플루오로시클로펜탄카르복실산 (29.7 mg, 0.224 mmol)의 용액에 HATU (85 mg, 0.224 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (87 mg, 0.673 mmol)을 첨가하고, 30분 후, (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (80 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 (20 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 응축시켰다. 수득된 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (28.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 167
(S)-N-(5-플루오로-3-((4-(3-플루오로-3-메틸시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E167)
Figure pct00273
3-플루오로-3-메틸시클로부탄카르복실산 (20.39 mg, 0.154 mmol), (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (55 mg, 0.154 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.309 mmol) 및 HATU (58.7 mg, 0.154 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 168
N-(3-(((3S)-4-(2-시클로프로필-2-플루오로아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E168)
Figure pct00275
(S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (70 mg, 0.196 mmol), 2-시클로프로필-2-플루오로아세트산 (23.19 mg, 0.196 mmol), HATU (74.7 mg, 0.196 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.069 mL, 0.393 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00276
실시예169
N-(3-(((3S)-4-(2-시클로프로필프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E169)
Figure pct00277
2-시클로프로필프로판산 (D33) (17.61 mg, 0.154 mmol), (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (55 mg, 0.154 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.309 mmol) 및 HATU (58.7 mg, 0.154 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
Figure pct00278
실시예 170
N-(3-(((3S)-4-(2-시클로부틸프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E170)
Figure pct00279
2-시클로부틸프로판산 (19.78 mg, 0.154 mmol), (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (55 mg, 0.154 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.309 mmol) 및 HATU (58.7 mg, 0.154 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 171
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-플루오로시클로펜탄카르복스아미드히드로클로라이드 (E171)
Figure pct00281
DCM (2 mL) 중 2-플루오로시클로펜탄카르복실산 (39.6 mg, 0.3 mmol)의 용액에 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 Et3N (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 실온에서 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (1 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 조 물질을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 172
(S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E172)
Figure pct00283
질소 하에 0℃에서 교반한 DCM (1 mL) 중 (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (100 mg, 0.281 mmol), 3-메틸시클로부탄카르복실산 (32.0 mg, 0.281 mmol) 및 HATU (107 mg, 0.281 mmol)의 용액에 DIEA (0.098 mL, 0.561 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 173
(S)-3-시아노-N-(5-플루오로-3-((4-(3-플루오로벤조일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E173)
Figure pct00285
(S)-3-시아노-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.546 mmol)를 실온에서 DMF (8 mL) 중 3-플루오로벤조산 (76 mg, 0.546 mmol), HATU (311 mg, 0.819 mmol) 및 DIPEA (0.286 mL, 1.637 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 확인한 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (47 mg, 0.091 mmol, 16.75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 174
(S)-3-시아노-N-(3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E174)
Figure pct00287
실시예 174를 실시예 173에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00288
실시예 175
(S)-3-시아노-N-(3-((4-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E175)
Figure pct00289
HATU (311 mg, 0.819 mmol)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (74.3 mg, 0.546 mmol), (S)-3-시아노-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.546 mmol) 및 DIPEA (212 mg, 1.637 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 176-178
실시예 175에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 176-178을 제조하였다.
E176: 3-시아노-N-(5-플루오로-3-(((3S)-4-(3-플루오로시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
E177: (S)-N-(3-((4-벤조일-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-시아노벤즈아미드
E178: (S)-3-시아노-N-(3-((4-(2-시클로부틸아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00291
실시예 179
(S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E179)
Figure pct00292
시클로헥산카르보닐 클로라이드 (84 mg, 0.573 mmol)를 실온에서 피리딘 (4 mL) 중 (S)-3-시아노-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드 (150mg, 0.409mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 확인한 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (14 mg, 0.028 mmol, 6.82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 180
(S)-N-(2-클로로-3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-시아노벤즈아미드 (E180)
Figure pct00294
시클로헥산카르복실산 (31.3 mg, 0.244 mmol)을 DMF (6 mL) 중 (S)-N-(2-클로로-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-시아노벤즈아미드 (90mg, 0.244mmol), HATU (139mg, 0.366mmol) 및 DIPEA (0.128mL, 0.732mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 확인한 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (29 mg, 0.058mmol, 23.57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 181-183
실시예 180에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 181-183을 제조하였다.
E181: (S)-N-(3-((4-벤조일-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-클로로페닐)-3-시아노벤즈아미드
E182:(S)-N-(2-클로로-3-((4-(3-플루오로벤조일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-시아노벤즈아미드
E183:(S)-N-(2-클로로-3-((4-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-시아노벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00296
실시예 184
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E184)
Figure pct00297
DIPEA (0.211 mL, 1.207 mmol)를 실온에서 DMF (6 mL) 중 2-시클로프로필아세트산 (40.3 mg, 0.402 mmol), (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (150 mg, 0.402 mmol) 및 HATU (214 mg, 0.563 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (115 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 185
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E185)
Figure pct00299
질소 하에 0℃에서 교반한 DCM (2 mL) 중 (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (D50) (120mg, 0.337mmol), 3-메틸시클로부탄카르복실산 (38.4mg, 0.337mmol) 및 HATU (128mg, 0.337mmol)의 용액에 DIEA (0.118 mL, 0.673 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 186
N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E186)
Figure pct00301
질소 하에 0℃에서 교반한 DCM (2 mL) 중 (S)-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (D50) (120 mg, 0.337mmol), 3-메틸시클로부탄카르복실산 (38.4 mg, 0.337 mmol) 및 HATU (128 mg, 0.337mmol)의 용액에 DIEA (0.118 mL, 0.673mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg)을 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 187
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸이소니코틴아미드 (E187)
Figure pct00303
옥살릴 클로라이드 (0.080 mL, 0.915 mmol)를 0℃에서 DCM (15 mL) 중 2-메틸이소니코틴산 (86 mg, 0.629 mmol) 및 촉매 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합을 농축시켜 (실온에서 수조) 아실 클로라이드를 수득하였다. 이어서, 아실 클로라이드를 피리딘 (6 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (200 mg, 0.572 mmol) (D27)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (88 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 188
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E188)
Figure pct00305
DCM (5 mL) 중 (1R,3R)-3-메틸시클로부탄카르복실산 (40.3 mg, 0.353 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (52.1 mg, 0.41 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, DCM (5 mL)으로 재용해시키고, DCM (5 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (D106) (85 mg, 0.228 mmol) 및 Et3N (0.127 mL, 0.912 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (35.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 189
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E189)
Figure pct00307
DCM (5mL) 중 (1s,3s)-3-메틸시클로부탄카르복실산 (40.3 mg, 0.353 mmol)의 용액에 DCM (1mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.036 mL, 0.41 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, DCM (5mL)으로 재용해시키고, DCM (5mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (D106) (85 mg, 0.228 mmol) 및 Et3N (0.127 mL, 0.912 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 190
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E190)
Figure pct00309
DIPEA (0.187 mL, 1.070 mmol)를 DMF (6 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3- ((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (D108) (200 mg, 0.535 mmol), (1s,3s)-3-메틸시클로부탄카르복실산 (0.043 mL, 0.562 mmol) 및 HATU (285 mg, 0.749 mmol)의 용액에 실온에서 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (112 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 191
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E191)
Figure pct00311
DIPEA (0.280 mL, 1.605 mmol)를 DMF(6 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (D108) (300 mg, 0.802 mmol), (1r,3r)-3-메틸시클로부탄카르복실산 (96 mg, 0.843 mmol) 및 HATU (427 mg, 1.123 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 MDAP로 처리하여 표제 화합물 (107 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 192
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E192)
Figure pct00313
DCM (100mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (D108) (5 g, 13.37 mmol) 및 Et3N (7.46 mL, 53.5 mmol)의 용액에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (2.128g, 16.05 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, LCMS가 반응의 완결을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 물 150 mL를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 200-300 메쉬, PE:EA=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 193
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-시아노벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E193)
Figure pct00315
옥살릴 클로라이드 (0.068 mL, 0.772 mmol)를 DCM (10 mL) 중 3-시아노벤조산 (101 mg, 0.686 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 아실 클로라이드를 수득하였으며, 이를 피리딘 (2 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (150 mg, 0.429 mmol) (D27)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (88 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
생물학적 데이터
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I에 따른 화합물은 RORγ 조절제이고, RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 RORγ 조절제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용하여 결정할 수 있다.
이중 형광 에너지 전달 (FRET) 검정
본 검정은 핵 수용체가 리간드 의존성 방식으로 보조인자 (전사 인자)와 상호작용한다는 지식을 기초로 한다. RORγ는 보조활성화제와 상호작용하는 리간드 결합 도메인 (LBD) 내의 AF2 도메인을 갖는다는 점에서 전형적인 핵 수용체이다. 상호작용의 부위는 보조활성화제 SRC1(2) 서열의 LXXLL 모티프에 매핑되어 있다. LXXLL 모티프를 함유하는 짧은 펩티드 서열은 전장 보조활성화제의 행동을 모방한다.
검정은 보조활성화제 펩티드와 정제된 박테리아-발현된 RORγ 리간드 결합 도메인 (RORγ-LBD)의 리간드-매개 상호작용을 측정하여 간접적으로 리간드 결합을 평가하였다. RORγ는 리간드의 부재 하에 보조활성화제 SRC1(2)와의 상호작용의 기저 수준을 갖기 때문에, RORγ/SRC1(2) 상호작용을 억제하거나 또는 증진시키는 리간드를 찾는 것이 가능하였다.
물질
RORγ-LBD 박테리아 발현 플라스미드의 생성
인간 RORγ 리간드 결합 도메인 (RORγ-LBD)을 이.콜라이 균주 BL21(DE3)에서 아미노-말단 폴리히스티딘 태그부착된 융합 단백질로서 발현시켰다. 이 재조합 단백질을 코딩하는 DNA를 개질된 pET21a 발현 벡터 (노바젠(Novagen)) 내로 서브-클로닝하였다. 개질된 폴리히스티딘 태그 (MKKHHHHHHLVPRGS)를 인간 RORγ 서열의 잔기 263-518에 프레임내 융합시켰다.
단백질 정제
대략 50 g 이.콜라이 세포 펠릿을 용해 완충제 (30 mM 이미다졸 pH 7.0 및 150 mM NaCl)의 300 mL 중에 재현탁시켰다. 세포를 음파처리에 의해 용해시키고, 세포 파편을 30분 동안 20,000g에서 4℃에서 원심분리에 의해 제거하였다. 청정화된 상청액은 0.45 uM 셀룰로스 아세테이트 막 필터를 통해 여과하였다. 정화된 용해물을 프로본드(ProBond) 니켈 킬레이팅 수지 (인비트로젠)로 패킹된 칼럼 (XK-26) 상에 로딩하고, 30 mM 이미다졸 pH 7.0 및 150 mM NaCl을 이용하여 예비-평형화시켰다. 평형 완충제를 이용하여 기준선 흡광도로 세척한 후에, 칼럼을 30 내지 500 mM 이미다졸 pH 7.0의 구배로 전개하였다. RORγ-LBD 단백질을 함유하는 칼럼 분획을 합하고, 5 ml의 부피로 농축시켰다. 농축된 단백질을 20 mM 트리스-Cl pH 7.2 및 200 mM NaCl로 예비-평형화된 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼 상에 로딩하였다. 목적하는 RORγ-LBD 단백질을 함유하는 분획을 함께 합하였다.
단백질 비오티닐화
정제된 RORγ-LBD는 PBS [100mM 인산나트륨, pH 8 및 150mM NaCl]에 대한 철저한 투석 [적어도 20 부피의 3회 교체 (>8000x)]에 의해 완충제 교환하였다. RORγ-LBD의 농도는 PBS 중 대략 30uM이었다. NHS-LC-비오틴 (피어스(Pierce))의 5배 몰 과량을 PBS의 최소 부피로 첨가하였다. 이 용액을 60분 동안 주위 실온에서 때때로 온화하게 혼합하면서 인큐베이션하였다. 개질된 RORγ-LBD를 2회 완충제 교체 - 5mM DTT, 2mM EDTA 및 2% 수크로스를 함유하는 TBS (pH 8.0) - 에 대해 각각 적어도 20배의 부피로 투석하였다. 개질된 단백질을 분취액으로 분배하고, 드라이 아이스 상에서 동결시키고, -80℃에서 보관하였다. 비오티닐화 RORγ-LBD를 질량 분광측정 분석에 적용하여 비오티닐화 시약에 의한 개질의 정도를 확인하였다. 일반적으로, 대략 95%의 단백질이 적어도 비오티닐화의 단일 부위를 가지며, 전반적인 비오티닐화의 정도는 1 내지 5 범위의 다중 부위의 정규 분포를 따랐다. 보조활성화제 스테로이드 수용체 보조활성화제 SRC1(2)의 아미노산 676 내지 700 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)에 상응하는 비오티닐화 펩티드를 유사한 방법을 사용하여 생성하였다.
검정
유로퓸 표지된 SRC1(2) 펩티드의 제조: 100uM 원액으로부터 적절한 양의 비오티닐화 SRC1(2)을 고체로부터 새로이 첨가된 DTT 10 mM을 함유하는 완충제에 첨가하여 40 nM의 최종 농도를 수득함으로써 비오티닐화 SRC1(2) 용액을 제조하였다. 이어서, 적절한 양의 유로퓸 표지된 스트렙타비딘을 튜브 내의 비오티닐화 SRC1(2) 용액에 첨가하여 10 nM의 최종 농도를 수득하였다. 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 10 mM 원액으로부터의 20배 과량의 비오틴을 첨가하고, 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
APC 표지된 RORγ-LBD의 제조: 원액으로부터 적절한 양의 비오티닐화 RORγ-LBD를 고체로부터 새로이 첨가된 DTT 10 mM을 함유하는 완충제에 첨가하여 40 nM의 최종 농도를 수득함으로써 비오티닐화 RORγ-LBD 용액을 제조하였다. 이어서, 적절한 양의 APC 표지된 스트렙타비딘을 튜브 내의 비오티닐화 RORγ-LBD 용액에 첨가하여 20 nM의 최종 농도를 수득하였다. 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 10 mM 원액으로부터의 20배 과량의 비오틴을 첨가하고, 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
동등 부피의 상기 기재된 유로퓸 표지된 SRC1(2) 펩티드 및 APC 표지된 RORγ-LBD를 함께 온화하게 혼합하여 20nM RORγ-LBD, 10nM APC-스트렙타비딘, 20nM SRC1(2) 및 5nM 유로퓸-스트렙타비딘을 수득하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 인큐베이션하였다. 써모 콤비 멀티드롭(Thermo Combi Multidrop) 384 스택커 유닛을 사용하여 웰당 반응 혼합물 25 ul를 100% DMSO 중 웰당 시험 화합물 1ul를 함유하는 384-웰 검정 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션한 다음, EU/APC에 대해 뷰럭스 상에서 랜스 모드로 판독하였다.
저캣(Jurkat) 세포 루시페라제 검정
RORγ는 IL17 프로모터 내의 CNS (보존된 비-코딩 서열) 인핸서 요소에 결합하는 것으로 공지되어 있다. 본 검정에서, RORγ 활성은 RORγ-특이적 CNS 인핸서 요소를 갖는 인간 IL17 프로모터를 함유하는 루시페라제 리포터 구축물을 사용하여 간접적으로 평가된다. 화합물에 의한 RORγ 활성의 억제는 리포터 구축물로 형질감염된 저캣 세포의 루시페라제 활성에서 감소를 유발할 것이다.
물질
저캣 세포주
루시페라제 리포터 플라스미드에 대해, RORγ-특이적 CNS 인핸서 요소를 함유하는 3 Kb 인간 IL17 프로모터를 인간 게놈 DNA로부터 PCR 증폭시키고, XhoI-HindIII (1.1 Kb) 및 KpnI-XhoI (1.9 Kb) 단편으로서 pGL4-Luc2/hygro 리포터 플라스미드로 순차적으로 클로닝하였다. 1.1 Kb 단편에 대해, PCR을 사용하여 하기: 정방향 프라이머, 5'-CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3' (XhoI 부위에 밑줄) 및 역방향 프라이머, 5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3' (HindIII 부위에 밑줄)의 프라이머를 사용하여 293T 세포의 게놈 DNA로부터 인간 IL17 근위 프로모터 영역을 증폭시켰다. 1.1 kb DNA 밴드를 절제하고, 정제하고, pMD19-T 심플 벡터 (다카라(Takara))에 삽입하였다. DNA 서열 확인 후, 1.1 kb DNA를 XhoI 및 HindIII로 소화시키고, pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro] (프로메가)의 XhoI/HindIII 부위에 삽입하여 pIL17-1kb-luc 리포터 구축물을 생성하였다. 1.9 Kb 단편에 대해, PCR을 사용하여 하기: 정방향 프라이머, 5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3' (KpnI 부위에 밑줄) 및 역방향 프라이머, 5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3' (XhoI 부위에 밑줄)의 프라이머를 사용하여 게놈 DNA로부터 인간 IL17 프로모터 영역을 증폭시켰다. 생성된 1.9 kb DNA 밴드를 절제하고, 겔 정제하고, pMD19-T 심플 벡터 (다카라)로 클로닝하였다. DNA 서열 분석은 3점 돌연변이가 존재하지만 그들 중 어느 것도 RORγ 결합에 영향을 미치지 않는다는 것을 확인하였다. 1.9 kb DNA 단편은 KpnI 및 XhoI로의 이중 소화에 의해 방출시키고, pIL17-1kb-luc에 삽입하여 루시페라제 리포터 플라스미드 "pIL17-3kb-CNS-luc"를 생성하였다. RORγt를 과다발현하기 위해, 공개된 서열 NM_001001523과 동일한 인간 RORγt의 전장 cDNA를 pcDNA3.1 내로 KpnI-NotI 클로닝 부위에서 클로닝하여 RORγt 과다발현 플라스미드 "CDNA3.1DhRORγ49-8"을 생성하였다.
루시페라제 리포터 플라스미드 및 RORγt 과다발현 플라스미드를 저캣 세포주 내로 형질감염시키고, 안정한 클론을 확인하였다. 안정한 클론을 800ug/ml 게네티신 및 400ug/ml 히그로메신을 함유하는 RPMI (1640) 중 10% 투석 FBS에서 성장시켰다.
검정
화합물을 3가지 농도 10mM, 400uM 및 16uM로 DMSO 중에 용해시키고, 384-웰 검정 플레이트에 각각 40nl, 12.5nl, 5nl로 분배하였다. 순수한 DMSO로 부피를 조절하여 40 nl의 균일한 최종 농도를 수득하고 상기 기재된 저캣 세포를 계수하고, 원심분리하였다. 성장 배지를 따라내고, 세포를 검정 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI)에 1E-6/ml로 재현탁시켰다. 세포를 검정 플레이트 중 각각의 화합물에 첨가하였다. 세포를 비처리하거나 또는 CD3 마이크로비드 (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec))로 500,000개 세포당 1 ul 비드로 처리하였다. 세포를 밤새 배양하고, 루시페라제 검정 (프로메가)을 수행하였다. 데이터를 뷰럭스에 의해 수집하였다 (루시페라제 그라이너 384 설정을 사용함).
Th17 세포 분화 검정
ELISA
마우스 CD4+ 세포를 CD4+ T 세포 단리 II 키트를 사용하여 제조업체의 지침 (밀테니 바이오텍)에 따라 정제하였다. 96 웰 플레이트를 항-mCD3 항체로 예비 코팅하였다. 코팅하지 않은 웰을 대조군으로 사용하였다. CD4+ 세포를 RPMI 1640 완전 배지 중에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 시토카인 칵테일 및 화합물을 웰에 첨가하였다. 검정에서 사용한 항체 및 시토카인 (모두 R&D 시스템즈로부터)을 하기: 항-mCD3; 항-mCD28; 항-mIFNγ; 항-mIL4; mIL-6; mIL-23; mIL-1β; hTGF-β1로부터 선택하였다. 배양물을 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하고, ELISA를 위해 상청액을 수집하였다. IL-17 ELISA를 제조업체의 지침 (R&D 시스템즈)에 따라 수행하였다. 결과를 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀 분석하여 pIC50을 결정하였다.
세포내 염색
상기 기재된 Th17 분화 배양물을 5일 동안 유지하고, 세포를 제조업체의 지침 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))에 따라 IL-17 및 IFN-γ 세포내 염색에 의해 분석하였다.
검정 데이터
하기 기재된 데이터는 시험을 1회 초과로 수행하는 경우에 다중 시험 결과의 평균 pIC50 값을 나타낸다. 하기 예시된 데이터가 시험을 수행하는 사람에 의해 사용되는 구체적인 조건 및 절차에 따라 적절한 변형을 가질 수 있음을 이해한다.
실시예 9, 16, 26, 30, 37, 59, 83-85, 93, 94, 102, 118, 129, 130, 142, 154, 156, 158, 160, 161, 165 및 167-169를 제외한 모든 예시된 화합물을 상기 기재된 이중 FRET 검정에서 시험하였다. 모든 시험된 화합물은 5 내지 8의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 및 193의 화합물은 각각 대략 7, 7.4, 6.7, 7.1, 7.1, 6.9, 7.2, 7.3, 6.8, 6.6, 6.7 및 7.2의 pIC50을 가지고 있었다.
실시예 9, 12, 14, 20-26, 28, 38-62, 64, 68, 69, 82, 83, 106, 107, 111, 115-120, 122-124, 126, 138, 141-145, 152, 157-162, 164, 166-170 및 172-192를 제외한 모든 예시된 화합물을 상기 기재된 저캣 세포 루시페라제 검정에서 시험하였다. 실시예 36을 제외한 모든 시험된 화합물은 5 내지 9의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 66 및 실시예 193은 대략 8.3 및 8.6의 평균 pIC50을 가지고 있었다. 실시예 36은 1회 시험하였고, 검정의 검출 한계인 5 미만의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2-4, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 26, 28, 48-50, 52-54, 64, 65, 68, 69, 75, 81, 86, 87, 94, 95, 105, 114-117, 122, 126, 132, 134-136, 143, 144, 146, 154, 156, 158-162, 177 및 179를 제외한 모든 예시된 화합물을 상기 기재된 Th17 세포 분화 검정에서 시험하였다. 실시예 129를 제외한 모든 시험된 화합물은 5 초과의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 및 193의 화합물은 각각 대략 7.5, 9.1, 7.08, 7.68, 7.43, 8.5, 8.06, 8.29, 7.89, 7.58, 8.1 및 8.3의 평균 pIC50을 가지고 있었다. 실시예 129는 1회 시험하였고, 검정의 검출 한계인 5 미만의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
EAE 연구
실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)은 다발성 경화증의 동물 모델이다. EAE를 완화시키는 시험 화합물의 능력을 EAE 연구에서 측정하였다. C57BL/6 (B6) 계통의 야생형 마우스를 상하이 실험 동물 자원 센터로부터 얻었고, 병원체-무함유 조건 하에 유지하였다. 상기 기재된 바와 같이 제0일에 백일해 독소 (리스트 바이올로지칼 래보러토리즈(List Biological Laboratories)) 100 ng의 정맥내 주사, 및 PBS 중 MOG35 -55 펩티드 (300 μg/마우스) 및 5 mg/ml 가열-사멸 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Ra (디프코 래보러토리즈(Difco Laboratories))를 함유하는 동등 부피의 완전 프로인트 아주반트로 구성된 에멀젼으로의 피하 면역화에 이어서, 제2일에 백일해 독소 100 ng의 또 다른 정맥내 주사에 의해 EAE를 유도하였다 (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441). EAE의 치료를 위해, 각각의 화합물 또는 비히클 PBS를 제0일로부터 3, 10, 30 및 100 mg/kg로부터 선택된 다양한 용량으로 1일 2회 경구로 제공하였다. 마우스를 EAE 점수화 시스템을 사용하여 매일 질환 중증도에 대해 점수화하였다 (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441): 0, 질환의 명백한 징후 없음; 1, 늘어진 꼬리 또는 뒷다리 약화이되, 둘 다는 아님; 2, 늘어진 꼬리 및 하반신부전마비 (약화, 뒷다리 하나 또는 둘의 불완전 마비); 3, 하반신마비 (두 뒷다리의 완전 마비); 4, 앞다리 약화 또는 마비를 동반하는 하반신마비; 및 5, 빈사 상태 또는 죽음. 임상 점수화 데이터는 평균 ± S.E.M.으로서 나타낼 수 있다.
결과
실시예 20, 62, 175, 184 및 190-192를 하기 용량: 3, 10, 30 또는 100 mg/kg 중 하나 이상으로 EAE 연구에서 시험하였다. 실시예 20, 175, 184 및 192는 3, 10 또는 30 mg/kg에서 시작하여 EAE 개시를 지연시키고, 임상 점수를 낮추는 것으로 나타났다. 실시예 62, 190 및 191은 30 mg/kg에서 EAE 개시를 지연시키는 것으로 나타났다.
시험관내 경피 연구
시험관내 경피 연구는 건선용 국소 제형으로 화합물에 대해 얻어지는 경피 침투의 수준을 예측하는 것을 목적으로 한다. 화합물의 고유 효력과 결합된 이 검정을 사용하여 화합물이 표적에 관여하는데 성공할 가능성을 예측한다. 경피 침투 대 고유 효력의 비가 높을수록, 국부 피부 농도 대 고유 효력의 비가 높아지고, 따라서 화합물이 국소 제형으로 표적에 관여할 가능성이 보다 높다.
화합물을 pH=6의 개질된 수성 크림으로 조제하였다.
수성 크림 조성물
Figure pct00317
3명의 피부 공여자로부터 공급된 복부 인간 피부로 2cm2 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 연구를 수행하였다. 수용 유체는 포스페이트 완충제 염수 중 0.1% w/v 아지드화나트륨 중 소 혈청 알부민 (4% w/v)으로 구성되었고, 37℃에서 가열하여 피부 표면에서 32℃를 획득하였다. 크림 제제를 도너 측 상에 10 mg 용량, 즉, 5 mg/cm2로 적용하였다. 샘플을 하기 시점: t=0, 3, 6, 9 및 24시간에서 취하였다. 이어서, 리시버 샘플을 아세토니트릴을 이용한 단백질 침전에 기초한 방법에 이어서 LC/MS/MS 분석을 사용하여 검정하였다. 리시버 구획 내로 투과된 개별 API (다중 조성물 중)를 사용하여 24시간에 걸쳐 cm2당 경피 플럭스 (ng/cm2/hr)를 결정하였다.
결과
하기 표에 나타난 바와 같이, 실시예 66, 163 및 164를 시험관내 경피 연구에서 시험하였고, 이들은 24시간에 걸쳐 1ng/cm2/hr보다 우수한 평균 경피 침투를 나타내었다. 시험된 3종의 화합물 중, 실시예 66이 가장 높은 경피 침투 (플럭스) 대 고유 효력 (Th17 세포 분화 검정 IC50)의 비를 나타냈고, 따라서 국소 제형으로 표적에 관여하는 최상의 가능성을 갖는다.
Figure pct00318
CIA 연구
콜라겐-유도된 관절염 (CIA)은 류마티스 관절염의 동물 모델이다. CIA는 8주령의 수컷 DBA/1 마우스에서 CFA 중 소 제II형 콜라겐으로 구성된 에멀젼의 피부내 (i.d.) 주사를 통해 유도할 수 있다. 21일 후 마우스에 소 제II형 콜라겐을 복강내로 (i.p.) 주사하여 면역계를 부스팅하여 뒷발 및 앞발 둘 다에서 만성 염증을 유발하였다. 제1 면역화 후에 제20일로부터 시작하여 각각의 화합물을 마우스에 100mg/kg으로 1일 2회 제공하였다. 맹검 방식으로 질환의 개시 및 중증도에 대해 마우스를 검사하였다. 관절염 증상은 하기 점수화 시스템에 의해 등급을 매길 수 있다: 등급 0, 정상적인 외관; 등급 1, 경미한 홍반/부종 (1-3개 발가락); 등급 2, 3개 초과의 발가락에서 홍반/부종 또는 발목/손목 관절에서의 경도 팽윤; 등급 3, 전체 다리에서의 홍반/부종; 등급 4, 근위 관절로 확장된 전체 다리의 광범성 홍반/팽윤, 강직, 기능 상실. 각각의 사지의 등급을 매기고, 마우스당 가능한 최대 점수는 16이었다. 임상 점수 데이터는 평균 ± s.e.m.에 의해 나타낼 수 있다. 마우스의 발 부피를 YLS-7B 발 부피 측정 기기 (산동 의료 과학 아카데미)를 사용하여 결정하였다.
사용 방법
화학식 I의 화합물은 RORγ의 조절제이고, RORγ에 의해 매개되는 질환, 특히 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 염증성 또는 자가면역 질환의 예는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 시신경염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 제I형 당뇨병, 시신경척수염, 중증근무력증, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선성 관절염, 가베스 질환 및 알레르기를 포함한다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 자가면역 및 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 RORγ에 의해 매개되는 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E184) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 (S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E66) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E184) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E66) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
상태에 관하여 본원에 사용된 "치료하다"는: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 개선시키거나 또는 예방하는 것, (2) (a) 상태를 유도하거나 또는 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 영향 중 하나 이상을 완화시키는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 진행을 둔화시키는 것을 의미한다.
상기 나타낸 바와 같이, 상태의 "치료"는 상태의 예방을 포함한다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의약에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입 여부에 관계없이 인간의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용 뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 무기한으로 유지하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 기간을 포함함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 개체의 연령 및 신체 상태, 치료할 개체의 병력, 병용 요법의 특성, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라진다. 또한, 통상의 기술자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개체의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개체 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있음을 추가로 이해할 것이다.
전형적 1일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 국소 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 약 0.001% 내지 약 10% w/w (중량 퍼센트), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1% w/w 범위이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 개체에 투여시 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상: (a) 생체 내에서 화합물의 개시를 변화시키고; (b) 생체 내에서 화합물의 작용 지속 기간을 변화시키고; (c) 생체 내에서 화합물의 수송 또는 분포를 변화시키고; (d) 생체 내에서 화합물의 용해도를 변화시키고; (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 문제를 극복하는 것을 가능하게 할 수 있다. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 화학적으로 또는 효소적으로 생체내 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
조성물
본 발명의 화합물은 통상적으로 개체에 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조되어 패킹될 수 있으며, 여기서 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출된 다음, 예컨대 분말 또는 시럽으로 개체에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조되어 패킹될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 개별 단위가 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 0.1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 임의로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 관련된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 개체에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 회피하도록, 혼합시 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 개체에 목적하는 투여 경로로 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성을 위한 분말; (3) 경피 투여에 적합한 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제; (5) 흡입 투여에 적합한 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액; 및 (6) 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 개체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체의 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 순응도를 증진시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제의 부형제를 포함한다. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에서의 사용을 위한 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00319

    상기 식에서,
    R1은:
    - C1-C6 알킬;
    - i) C3-C5 시클로알킬; ii) 페녹시; 또는 iii) 페닐, 및 메틸, 할로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환기로 치환된 메틸;
    - i) 페닐 (상기 페닐은 할로 또는 메톡시로 임의로 치환됨), 또는 ii) 헤테로아릴로 치환된 에틸;
    - 벤질 (여기서 상기 벤질의 페닐 기는 할로, 메톡시 또는 SO2CH2CH3으로 임의로 치환됨);
    - 1개의 F 및 1개의 페닐로 임의로 치환된 C2 알케닐;
    - C3-C7 시클로알킬 (상기 시클로알킬은 페닐, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 시클로알킬은 임의로 페닐 고리에 융합됨);
    - 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
    - C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    - i) 할로;
    ii) CN;
    iii) 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C1-C3 알킬;
    iv) C1-C3 알콕시;
    v) (CH2)nNRaRb;
    vi) C(O)CH3; 및
    vii) CH2OCH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R2는 할로 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 할로 또는 메틸이고;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    R6은 C1-C3 알킬이고;
    R7은:
    - 할로, C3-C5 시클로알킬 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C7 알킬;
    - F, CH2F, CHF2, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 k는 0 또는 1이고; 각각의 p는 0 또는 1이고; 각각의 n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ra는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 각각의 Rb는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸로 치환된 피리미디닐인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1이고, R3이 Cl 또는 F인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1이고, R3이 Cl인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1이고, R3이 F인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 1 또는 2개의 F 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸 또는 2개의 F로 치환된 시클로부틸인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 시클로펜틸인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 시클로프로필로 치환된 메틸인 화합물 또는 염.
  16. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 염:
    (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E20);
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E62);
    (S)-3-시아노-N-(3-((4-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E175);
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E184);
    N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E185);
    N-(5-플루오로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E186);
    N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E188);
    N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E189);
    N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((시스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E190);
    N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸-4-((트랜스)-3-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E191); 및
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (E192).
  17. 제16항에 있어서, (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E184); 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, (S)-3-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)벤즈아미드 (E66); 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 건선의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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