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KR20150082633A - 경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20150082633A
KR20150082633A KR1020157015724A KR20157015724A KR20150082633A KR 20150082633 A KR20150082633 A KR 20150082633A KR 1020157015724 A KR1020157015724 A KR 1020157015724A KR 20157015724 A KR20157015724 A KR 20157015724A KR 20150082633 A KR20150082633 A KR 20150082633A
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KR
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hydroxylamine
triazin
acid
ynylamino
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KR1020157015724A
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English (en)
Inventor
제임스 씨. 매니언
스콧 엘. 닥스
프란시스 존 골더
던컨 유안 매킨타이어
제임스 맥러드
비타 오조라
에드가르 수나
키릴 슈빈
제임스 조셉 멘셀
션 엑스. 펭
Original Assignee
갈레온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 호흡 조절 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 호흡 조절 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한, 호흡기 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명은 호흡 리듬의 불안정 억제 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서, 호흡 리듬의 불안정을 예방하거나 또는 호흡 리듬을 안정화시키는 방법으로서, 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 포함한다.

Description

경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 {Novel Orally Bioavailable Breathing Control Modulating Compounds, and Methods of Using Same}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 2012년 11월 15일자로 제출된 미국 가출원 제 61/726,823호 및 2013년 3월 14일자로 제출된 제 61/783,451호에 대한 우선권을 주장한다.
정상적인 호흡 조절은, 부분적으로, 혈액, 조직 및 뇌에서 이산화탄소, p시간 동안 및 산소 수준과 같은 화학적 자극원에 대한 신체의 해석 및 반응을 포함하는 복잡한 과정이다. 또한 정상적인 호흡 조절은 각성상태 (즉, 환자의 수면 또는 비수면 여부), 감정, 자세 및 발성과 같은 기타 인자에 의해 영향을 받는다. 뇌 수질에는, 호흡 기능을 수행하는 근육에 명령을 전달함으로써, 호흡 작용을 발생시키는 다양한 피드퍼워드 및 피드백 신호를 해석하는 호흡 조절 중추가 존재한다. 주요 근육 그룹은 복부, 횡경막, 인두, 및 흉부에 위치되어 있다. 중추 및 말초에 존재하는 센서는 그 후 대사 요구량 변화에 반응할 수 있는 뇌의 중추 호흡 조절 영역에 정보를 입력한다.
예를 들어, 신체의 대사 요구량을 충족시키기에 충분한 환기는 기본적으로, 이산화탄소 (CO2) 수준의 변화에 대한 신체의 신속한 반응에 의해 유지된다. CO2 수준이 증가된 경우 (과탄산혈증), 신체에 호흡률 및 호흡 깊이의 증가 신호를 전달하여, 혈중 산소 수준이 증가되고, 이에 따라 혈중 CO2 수준은 저하된다. 반대로, CO2 수준이 저하된 경우 (저탄산혈증), 호흡 자극이 감소하기 때문에, 호흡 저하 (hypopnea) (호흡 감소) 기간이 발생하거나, 극단적인 경우, 무호흡 (apnea) (호흡 부재) 기간으로 귀결될 수 있다.
정상적인 호흡 조절의 상실이 질환의 일차 또는 이차 특성인 다양한 질환이 존재한다. 호흡 조절의 일차 상실 질환의 예에는 수면 무호흡증 (중추성, 복합성 또는 폐쇄성: 호흡이 10 내지 60 초 동안 반복적으로 중단되는 경우) 및 선천성 중추신경성 저환기 증후군이 있다. 호흡 조절의 이차 상실은 만성 심폐 질환 (예를 들어, 심부전, 만성 기관지염, 폐기종 및 급성 호흡 부전), 과체중 (예를 들어, 비만 저환기 증후군), 특정 약물 (예를 들어, 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면제, 알코올, 및 마약성 진통제 및/또는 신경계에 영향을 줄 수 있는 인자) (예를 들어, 뇌졸중, 종양, 외상, 방사선 손상 및 ALS)로 인한 것일 수 있다. 신체가 만성적으로고농도의 이산화 탄소에 노출되는 만성 폐쇄성 폐질환에서, 신체는 중탄산염의 신장 매개 정체에 의해 호흡기 산과다증 (pH 저하)에 적응하여, 부분적으로 CO2/pH 호흡 자극을 상쇄시키는 결과를 가져온다. 따라서, 상기 환자는 대사 요구량을 변화시키는 정상적인 호흡 반응을 증가시킬 수 없다.
수면 호흡 장애는 인간에서 호흡 조절 이상이 심각한 우세 질환을 초래하는 예이다. 수면무호흡증은 빈번한 호흡 정지 또는 부분 호흡 주기를 특징으로 한다. 이러한 무호흡을 야기하는 주요 인자에는 해부형태학적 인자 (예를 들어, 비만), 고탄산성 및 저산소 호흡 반응의 감소 (예를 들어, 각각 고이산화탄소 및 저산소 농도에 대한 반응의 감소) 및 "각성상태 (즉, 수면 중 인두 확장근으로의 산소 공급)"의 상실이 포함한다. 무호흡 증상은 저산소증 (및 관련 산화 스트레스)을 초래하고, 결국 심각한 심혈관계 결과 (고혈압, 뇌졸중, 심장 마비)를 초래한다.
호흡 조절 저해 증상이 있는 미국인에 대한 추산치는 다음과 같다: 수면무호흡증 (15x106-20x106); 비만 저호흡증후군 (5x106-10x106); 만성 심장 질환 (5x106); 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) /만성 기관지염 (10x106); 약물-유도 저호흡 (2x106-5x106); 및 기계적 호흡 위닝 (weaning) (5x105).
약물은 보통 소변, 분변 또는 담즙으로의 변환 및/또는 분비에 의해 제거된다. 간은 생체이물의 생물변환의 주요 기관이므로, 약물의 대사 안정성, 독성 및 약물-약물 상호작용적 특성을 특성화하는데 중요하다. 약물 대사는 간에 위치하는 2 개의 주요 효소의 반응을 통해 달성된다: 단계 I 및 단계 II 반응. 단계 I 효소는 활면소포체에 위치하는 것으로서, 시토크롬 P450 (CYP450) 군의 효소를 포함한다. 단계 I 반응의 기본적 과정은 산화, 환원 및/또는 가수분해이고, 이들 대부분은 CYP450 계 (system)에 의해 촉매되고, 보조인자로서 NADPH를 필요로 한다. 단계 II 효소는 세포질 및 소포체에 존재하고, 글루쿠론산, 글루타티온, 술페이트 및 글루타민 컨주게이션을 포함하는 컨주게이션 반응을 수행한다. 단계 II 반응은 일반적으로, 단계 I 대사 과정 후 이미 치료적으로 불활성 상태가 아닌 경우, 약물을 불활성화시키고, 또한 약물의 수용성을 증가시켜, 용이하게 제거되도록 한다. 일부 약물은 단계 I 또는 단계 II 효소 단독에 의해 대사되나, 반면에 기타 약물들은 단계 I 및 단계 II 효소 두 종류 모두에 의해 대사된다 (Baranczewski et al., 2006, Pharmacol. Rep. 58:453-472). 마이크로솜은 하위 세포성의 간 조직 분획 (활면 소포체의 막소포) 이고, 단계 I CYP450 군의 효소를 포함한다. 화합물은 간의 마이크로솜에서 NADPH 보조인자의 존재하에 단계 I 대사 과정을 거친다. 따라서, 간 마이크로손의 존재 하에 상당량의 모-약물의 소멸은, 신체 내에서, 약물이 CYP450 효소에 의해 현저히 변형된다는 것을 시사한다 (Rodrigues, 1994, Biochem, Pharm. 48(12):2147).
약동학 (PK) 연구는, 동물에의 투여시, 약물의 처리, 변형, 분배 및/또는 제거 특성을 이해하기 위해, 관련 약동학적 파라미터 및 약물 농도-시간 특성을 이용하는 것을 목적으로 한다. 약물 개발에서, (1) 동물 효능 및 독성 연구를 위한 투여 체계 설계의 유도, (2) 약리학 및 독성학 연구 결과의 이해 및 해석 및 (3)의도된 질환 설명을 위해, 바람직한 약동학적 특성을 갖는 약물 후보의 선택을 위해, 약동학 연구가 수행된다. 동물 연구의 PK 데이타는 인간의 임상 실험에서 약물 후보의 투여 체계를 선택 및 최적화하기 위해, 인간에서 PK 특성을 추산하기 위해, 추론될 수 있다.
부작용을 최소화하면서, CO2 및/또는 산소 수준의 변화에 대한 반응에서, 신체의 정상적인 호흡 조절계 전체 또는 그 일부의 회복에 유용한 신규 화합물에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 또한, 신체의 정상적인 호흡 조절계 전체 또는 그 일부의 회복에 유용하고, 적절한 대사 안정성 및 적절한 약동학적 특성, 예를 들어 경구적 생체이용가능성을 갖는 신규 화합물에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 또한, 신체의 정상적인 호흡 조절계 전체 또는 그 일부의 회복에 유용하고, 경구적으로 투여가능하며, 만성 또는 급성 형태에서 사용될 수 있는 신규 화합물에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 본 발명은 이들 요구를 다룬 것으로서, 이러한 요구를 충족시키는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다:
Figure pct00001
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,; R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고, 여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,; X는 결합, O 또는 NR4이고,; Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
일 실시형태에서, R3은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고, R5는 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이다. 다른 실시형태에서, R3은 H 또는 알키닐이고, R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다: (i) Y는 N이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 적어도 하나의 화합물은 하기 화학식 (II-a)의 화합물이고,:
Figure pct00002
(ii) Y는 N이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 결합이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (II-b)의 1,3,5-트리아진이고,:
Figure pct00003
(iii) Y는 CR6이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (III-a)의 화합물이고,:
Figure pct00004
(iv) Y는 CR6이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 결합이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (III-b)의 피리미딘이고,:
Figure pct00005
(III-b);
(v) Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고,:
Figure pct00006
(IV); 및,
(vi) Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이고, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (V)의 화합물이다:
Figure pct00007
(V).
일 실시형태에서, 적어도 하나의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민; N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민; N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-하이드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올; N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드; N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드; N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염, 및 그의 임의의 조합.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 염은 산이 부가된 염이며, 부가되는 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질, 오렉신 길항물질, 삼환계 항우울제, 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 작용물질 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 (agent)를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 조성물에 물리적으로 혼합되어 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 조성물에서 물리적으로 분리되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 호흡 조절에 변화를 야기하는 적어도 하나의 추가적 제제를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 추가적 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 최면제, 프로포폴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 추가적 제제는 상기 조성물에 물리적으로 혼합되어 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 추가적 제제는 상기 조성물에서 물리적으로 분리되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 대상체 (subject)로의 경구 투여 후 상기 화합물의 변형된 전달을 가능하게 하였다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 대상체의 위 (stomach)로의 상기 화합물의 전달을 최소화하고, 상기 대상체의 장 (intestine)으로의 상기 화합물로의 전달을 최대화하였다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 장용피 (enteric coating)를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 약학적으로 안정한 캡슐 내에 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은 상기 화합물의 과립 또는 분말 또는 상기 화합물과 부형제의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 부형제에는 결합제, 붕괴제, 희석제, 완충제, 윤활제, 활주제, 항산화제, 항균 보존제, 착색제, 또는 향미료가 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은 장용피에 의해 코팅되나, 상기 화합물의 과립 또는 분말은 장용피에 의해 코팅되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물의 과립 또는 분말은 캡슐에 적용되기 전에 장용피에 의해 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물의 과립 또는 분말은 다층 장용피에 의해 코팅되어, 약물을 대상체의 장의 상이한 영역에 전달한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물의 과립 또는 분말의 적어도 일부는 장용피에 의해 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은, 상기 화합물의 과립 또는 분말을 코팅하는 장용피와 다른 장용피에 의해 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 기초 입자에 코팅되고, 상기 기초 입자 상의 코팅으로서 약물을 포함하는 핵이 형성된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 기초 입자는 장용피에 의해 코팅되지 않고, 상기 조성물은 장용피에 의해 코팅된 약학적으로 허용가능한 캡슐 내에 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 핵은 장용피에 의해 코팅되고, 장용피 코팅 비드를 형성한다.
일 실시형태에서, 상기 장용피 코팅 비드는 약학적으로 허용가능한 캡슐 내에 포함된다. 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은 다층 장용피에 의해 코팅된 비드를 포함하여, 대상체의 장의 다른 영역에 상기 화합물을 전달한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐의 내용물은 약학적으로 허용가능한 액체에 용해 또는 현탁되어, 액체-충진 캡슐을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은 장용피에 의해 코팅되나, 포함된 액체 제제는 장용피를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물의 과립 또는 분말은 장용피에 의해 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물의 과립 또는 분말은 다층 장용피에 의해 코팅되어, 대상체의 장의 다른 영역에 상기 화합물을 전달한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐에 적용된 장용피는 상기 화합물의 과립 또는 분말에 적용된 장용피와 상이하다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 기초 입자에 코팅되어, 기초 입자에 코팅된 화합물을 포함하는 핵을 형성하고, 상기 핵은 약학적으로 허용가능한 액체 내에 현탁되고, 현탁된 핵은 캡슐 내에 적용된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은 장용피에 의해 코팅되나, 상기 핵은 장용피에 의해 코팅되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐 및 상기 핵은 장용피에 의해 코팅된다.
본 발명은 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 조절 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00008
(I),
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,; R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고, 여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,; X는 결합, O 또는 NR4이고,; Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
일 실시형태에서, 상기 호흡 조절 장애 또는 질환은 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 유아 돌연사 증후군 (SIDS), 선천성 중추신경성 저환기 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 듀켄씨근이영양증, 및 뇌와 척수의 외상성 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다. 다른 실시형태에서, 상기 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면약, 알코올 또는 마약에 의해 야기되었다.
일 실시형태에서, 호흡 장애 또는 질환 치료에 유용한 적어도 하나의 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되었다. 다른 실시형태에서, 상기 제제는 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질, 오렉신 길항물질, 삼환계 항우울제, 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 작용물질 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 개별적으로 투여되었다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 공동 투여되고, 또한 상기 대상체로의 투여시, 상기 화합물 및 상기 제제는 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 대상체에서 정상 호흡 조절을 변화시키는 적어도 하나의 추가적인 치료 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되었다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 최면제, 프로포폴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되었다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 대상체에서 기계적 환기 장치 또는 양압기의 사용과 함께 투여되었다. 다른 실시형태에서, 상기 대상체는 포유동물 또는 조류이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 늑막, 복막, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 척추 강내 및 정맥내 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여되었다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 대상체에 경구로 투여된다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민; N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민; N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-메틸 아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올; N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드; N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드; N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염, 및 그의 임의의 조합.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 염은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다.
본 발명은 호흡 리듬의 불안정의 예방 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서, 호흡 리듬의 불안정을 예방하거나 또는 호흡 리듬을 안정화하는 방법을 추가로 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00009
(I),
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,; R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고, 여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,; X는 결합, O 또는 NR4이고,; Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
일 실시형태에서, 상기 불안정은 호흡 조절 장애 또는 질환과 관련된 것이고, 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 유아 돌연사 증후군 (SIDS), 선천성 중추신경성 저환기 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 듀켄씨근이영양증, 및 뇌와 척수의 외상성 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 상기 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면약, 알코올 또는 마약에 의해 야기되었다.
일 실시형태에서, 호흡 장애 또는 질환 치료에 유용한 적어도 하나의 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되었다. 다른 실시형태에서, 상기 제제는 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질, 오렉신 길항물질, 삼환계 항우울제, 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 작용물질 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되었다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 개별적으로 투여되었다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 공동 투여되고, 또한 상기 대상체로의 투여시, 상기 화합물 및 상기 제제는 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 대상체에서 정상 호흡 조절을 변화시키는 적어도 하나의 추가적인 치료 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되었다. 다른 실시형태에서, 상기 추가적 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 최면제, 프로포폴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 대상체에서 기계적 환기 장치 또는 양압기의 사용과 함께 투여되었다. 또 다른 실시형태에서, 상기 대상체는 포유동물 또는 조류이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 늑막, 복막, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 척추 강내 및 정맥내 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여되었다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민; N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민; N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-메틸 아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올; N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드; N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드; N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염, 및 그의 임의의 조합.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 염은 산이 부가된 염이며, 부가되는 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다.
본 발명은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염의 제조 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 하기 단계를 포함한다: (a) 염기의 존재 하의 용매에서 n-프로필 아민과 염화시아누르를 접촉시키는 단계; (b) 단계 (a)의 혼합물에 프로파길 아민 및 염기를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하는 단계; (c) 단계 (b)의 혼합물로부터 고체 6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 단리시키는 단계; (d) 일정 온도, 일정 용매에서 단계 (c)의 생성물을 O,N-디메틸히드록실아민과 접촉시키는 단계; (e) 단계 (d)의 혼합물로부터 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 단리시키는 단계; 및, (f) 임의적으로, 단계 (e)의 생성물을 산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 산 부가 염을 생성시키는 단계.
일 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 산 부가 염은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나이다: 도 22, 23, 24 또는 25에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 황산 부가 염; 도 27에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 L(+)-타르타르산 부가 염; 도 29에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 말레산 부가 염; 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 DL-만델산 부가 염 도 33에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 말론산 부가 염; 도 35에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 푸마르산 부가 염; 및, 도 37에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 사카린 부가 염.
일 실시형태에서, 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민은 도 18 또는 19에서 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)의 생성물은 용매에서 염기와 접촉되어, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기를 생성한다. 또 다른 실시형태에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기는 단계 (f)에서의 상기 산과 다른 추가적인 산과 접촉되어, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 추가적인 산 부가 염을 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (a)에서 6-클로로-N,N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의 생성이 최소화된다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (b)에서 사용된 프로파길 아민은 0.01 중량% 미만의 2-클로로알릴 아민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (b)에서 사용된 프로파길 아민은 2:1 프로파길 아민-황산 부가 염을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (c)의 단리 화합물은 0.5% 미만의 6-클로로-N,N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 포함한다.
일 실시형태에서, 단계 (e)는 하기 단계를 포함한다: 60℃ 이하에서 단계 (d)의 혼합물을 냉각시키는 단계; 약 2-3 h 이상 동안 활발하게 교반하면서, 생성된 혼합물을 2 부피의 물로 희석하는 단계; O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 결정으로 생성된 계를 씨딩하는 단계; O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 결정화가 일어나도록, 생성된 계 (system)를 10-20 시간 동안 교반하는 단계을 생성시키는 단계.
일 실시형태에서, 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민은 0.01 중량% 미만의 N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-(2-클로로-프로프-2-에닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 포함한다.
본 발명은 화합물 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염의 제조 방법을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 화합물은 N,O-디메틸-N-[4-n-프로필아미노-6-(2-클로로-프로프-2-에닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 거의 포함하지 않는다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 염기의 존재 하의 용매에서 n-프로필 아민과 염화시아누르를 접촉시키는 단계; (b) 단계 (a)의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민을, 임의적으로 염기와 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하는 단계; (c) 단계 (b)의 혼합물로부터 화합물 6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 단리시키는 단계; (d) 일정 온도, 일정 용매에서 단계 (c)에서 단리된 화합물을 트리알킬 아민과 접촉시키고, 화합물 4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 클로라이드를 단리시키는 단계; (e) 일정 온도, 일정 용매에서, 단계 (d)에서 단리된 화합물을 테트라플루오로보레이트 염과 접촉시키고, 화합물 4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트를 단리시키는 단계; (f) 일정 온도에서, 단계 (e)에서 단리된 화합물을 프로파길 아민과 접촉시키고, 화합물 N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 단리시키는 단계; (g) 임의적으로, 단계 (f)에서 단리된 화합물을 결정화하여, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 결정을 생성시키는 단계; (h) 임의적으로, 단계 (f) 또는 (g)에서 단리된 생성물을 약 1 몰 당량의 말레산과 접촉시키고, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 수소 말레이네이트 염 (hydrogen maleinate salt)을 단리시키는 단계; (i) 임의적으로, 일정 용매에서, 단계 (h)의 생성물을 염기와 접촉시키고, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 유리 염기를 단리시키는 단계; 및, (j) 임의적으로, 일정 용매에서, 단계 (g) 또는 (i)에서 단리된 화합물을 약 1 몰 당량의 L(+)-타르타르산과 접촉시키고, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 L(+)-수소 타르트레이트 염 (L(+)-hydrogen tratrate salt)을 단리시키는 단계.
일 실시형태에서, 상기 화합물 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염은 <0.002 중량%의 N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-(2-클로로-프로프-2-에닐) 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 포함한다.
본 발명은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 추가로 포함한다: (a) 도 18 및 도 19에 개시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 결정형; (b) 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (1:1) 부가 염의 결정형; (c) 도 23에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (2:1) 부가 염의 결정형; (d) 도 24에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (1:2) 부가 염의 결정형; (e) 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (4:3) 부가 염의 무정형; (f) 도 27에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / L(+)-타르타르산 (1:1) 부가 염의 결정형; (g) 도29 에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 말레산 (1:1) 부가 염의 결정형; (h) 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / DL-만델산 (1:1) 부가 염의 결정형; (i) 도 33에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 말론산 (1:1) 부가 염의 결정형; (j) 도 35에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 푸마르산 (1:1) 부가 염의 결정형; (k) 도 37에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 사카린 (1:1) 부가 염의 결정형; 및 그의 임의의 조합.
본 발명은 [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
본 발명을 기술하기 위해, 본 발명의 특정 실시형태가 도면에 도시된다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시형태의 특정 적용 및 예시로 제한되지 않는다.
도 1은 마이크로솜 안정성 어세이에 사용되는 시약의 양을 예시하는 표이다.
도 2는 도 2a 내지 도 2f를 포함하는 것으로서, 본 발명의 예시 화합물의 마이크로솜 반감기 값 및 참조 화합물 대 분당 호흡량 (MV) 곡선하면적 (AUC)의 증가 및 분당 호흡량 (VE)의 환기 자극 파라미터 피크 증가를 예시하는 일련의 표들이다.
도 3은 랫트에 화합물 5b의 투여시 측정되는 혈장 농도를 예시하는 표이다.
도 4는 랫트에서 화합물 5b의 약동학적 파라미터를 예시하는 표이다.
도 5는 각각의 랫트에 정맥 내 투여시, 화합물 5b의 혈장 농도를 예시하는 그래프이다.
도 6은 각각의 랫트에 경구 투여시, 화합물 5b의 혈장 농도를 예시하는 그래프이다.
도 7은 랫트에 정맥 내 및 경구 투여시, 시간 경과에 따른 화합물 5b의 혈장 농도를 예시하는 그래프이다.
도 8은 랫트에 정맥 내 투여시, 호흡률 및 1회 호흡량에 대한 화합물 5a의 영향을 예시하는 일련의 그래프이다.
도 9는 랫트에 정맥 내 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 5a의 영향을 예시하는 그래프이다.
도 10은 랫트에 정맥 내 투여시, 호흡률 및 1회 호흡량에 대한 화합물 7a의 영향을 예시하는 일련의 그래프이다.
도 11은 랫트에 정맥 내 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 7a의 영향을 예시하는 그래프이다.
도 12는 랫트에 정맥 내 투여시, 호흡률 및 1회 호흡량에 대한 화합물 9a의 영향을 예시하는 일련의 그래프이다.
도 13은 랫트에 정맥 내 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 9a의 영향을 예시하는 그래프이다.
도 14는 랫트에 경구 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 5b의 영향을 예시하는 그래프이다.
도 15는 랫트에서 경구 투여시, 평균 혈압에 대한 화합물 5b의 영향을 예시하는 그래프이다.
도 16은 CDCl3에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 2C).
도 17은 CDCl3에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 13C NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 2C).
도 18은 디메틸아세트아미드 및 물의 혼합물로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기 (C11H18N6O)의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 2C).
도 19는 석유 에테르-40 및 톨루엔의 혼합물로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기 (C11H18N6O)의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 2D).
도 20은 CDCl3에서 1:1 몰 비율의 (C11H18N6O * H2SO4)에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3C).
도 21은 CDCl3에서 1:1 몰 비율의 (C11H18N6O * H2SO4)에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 13C NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3C).
도 22는 메틸 에틸 케톤으로부터 수득된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 염 (C11H18N6O * H2SO4)의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3C).
도 23은 2:1 몰 비율의 (C11H18N6O * 0.5 H2SO4)에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3E-1).
도 24는 1:2 몰 비율의 (C11H18N6O * 2 H2SO4)에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3E-2).
도 25는 4:3 몰 비율의 (4 C11H18N6O * 3 H2SO4)에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3E-3).
도 26은 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / L(+)-타르타르산 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3F, 방법 1).
도 27은 이소프로판올로부터 수득된 것으로서, 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / L(+)-타르타르산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3F, 방법 1).
도 28은 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 말레산 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3G, 방법 1).
도 29는 메틸 에틸 케톤으로부터 수득된 것으로서, 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 말레산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3G, 방법 1).
도 30은 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / DL-만델산 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3H, 방법 1).
도 31은 아세토니트릴로부터 수득된 것으로서, 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / DL-만델산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3H, 방법 1).
도 32는 CDCl3에서 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 말론산 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다.
도 33은 디에틸 에테르와 혼합된 에탄올로부터 수득된 것으로서, 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 말론산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3I, 방법 1).
도 34는 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 푸마르산 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다.
도 35는 에탄올과 혼합된 에틸 아세테이트로부터 수득된 것으로서, 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 푸마르산 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3J, 방법 1).
도 36은 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 사카린 부가 염의 1H NMR 스펙트럼을 예시하는 것이다 (실시예 3L, 방법 2).
도 37은 이소프로판올로부터 수득된 것으로서, 1:1 몰 비율에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 사카린 부가 염의 XRPD 스펙트럼을 예시하는 것이다.
도 38은 비히클-처리 그룹 대 만성 모르핀 처리 랫트에서 NREM 수면 과정 동안 중추성 무호흡 횟수에 대한 시간 경과에 따른 화합물 5b의 영향을 예시하는 그래프이다. 화합물 5b는 비히클과 비교하여, 120 분 및 150 분 위관 영양 후 무호흡 횟수를 감소시켰다. * 비히클과의 차이 p<0.05. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 39는 비히클-처리 그룹 (상부 도시) 대 기준선 (처리 전)의 변화 퍼센트로서 표시된 것으로서, 랫트에서 NREM 수면 과정 동안 무호흡에 대한 시간 경과에 따른 화합물 5b (하부 도시)의 영향을 예시하는 그래프이다. 투여 60 분 후, 비히클 처리와 비교하여 화합물 5b 제공 랫트에서, 무호흡 횟수의 변화 퍼센트 (감소) 가 나타났다. 투여 후 0 분 내지 60 분 사이의 무호흡 횟수의 초기 감소는 경구 위관 영양의 각성 효과로 인한 것이었다. * 비히클과의 차이 p<0.05. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 40은 만성적 모르핀 처리 랫트에서 NREM 수면 과정 동안 무호흡 횟수에 대한 화합물 5b의 영향을 예시하는 막대 그래프이다. 화합물 5b는 비히클 및 처리 전 (기준선) 값과 비교하여, NREM 수면 과정 동안 무호흡 횟수를 감소시켰다. 투여 후 초기 60 분은 양 그룹 모두에서 위관 영양 인공물 제공의 경우에 포함되지 않았다. * 비히클과의 차이; # 기준선과의 차이; p<0.05. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 41은 비히클 처리 그룹 대 만성적 모르핀 처리 랫트에서 NREM 수면 과정 동안 시간 경과에 따른 화합물 5b의 영향 (%)을 예시하는 그래프이다. NREM 수면 과정 동안 시간 경과에 따른 그룹 사이의 차이는 관찰되지 않았다. 위 (stomach) 영양 인공물 (각성)은 투여 후 0 분 내지 60 분에 분명하게 나타난다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 42는 만성적 모르핀 처리 랫트에서 NREM 수면 과정 동안 시간 경과에 따른 화합물 5b의 영향 (%)을 예시하는 막대 그래프이다. 화합물 5b는 비히클 또는 처리 전 (기준선) 값과 비교하여, NREM 수면 과정 동안 시간 경과에 따른 가시적 영향을 나타내지 않았다. 추리 후 초기 60 분은 양 그룹 모두에서 나타난 위관 영양 인공물로서 포함되지 않았다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 43은 비히클 처리 그룹 대 만성적 모르핀 처리 랫트에서 NREM 분당 호흡량 (VE) 에 대한 화합물 5b의 시간 경과에 따른 영향을 예시하는 그래프이다. 화합물 5b는 분당 호흡량에 대해 통계적으로 유의미한 영향을 나타내지 않았다. 투여 후 0 분 내지 60 분 동안 분당 호흡량이 초기에 증가하는 경향이 있었다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 44는 만성적 모르핀 처리 랫트에서 NREM 분당 호흡량에 대한 화합물 5b의 영향을 예시하는 막대 그래프이다. 화합물 5b는 비히클 또는 처리 전 (기준선) 값과 비교하여, NREM 수면 과정 동안 분당 호흡량에 대해 확실한 영향을 나타내지 않았다. 투여 후 초기 60 분은 앞서 제시된 일련의 막대 그래프에 일관된 것으로 포함되지 않았다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 45는 비히클 처리 그룹 대 만성적 모르핀 처리 랫트에서 REM 수면 과정 동안 무호흡 횟수에 대한 화합물 5b의 시간 경과에 따른 영향을 예시하는 그래프이다. 화합물 5b는 비히클과 비교하여, REM 수면 과정 동안 무호흡 횟수에 대한 가시적 변동을 나타내지 않았다.
도 46은 만성적 모르핀 처리 랫트에서 REM 수면 과정 동안 무호흡 횟수에 대한 화합물 5b의 영향을 예시하는 막대 그래프이다. 화합물 5b는 비히클 또는 처리 전 (기준선) 값과 비교하여 무호흡 횟수에 대해 가시적인 영향을 나타내지 않았다. 투여 후 초기 60 분은 양 그룹 모두에서 위관 영양 인공물로서 포함되지 않았다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 47은 만성적 모르핀 처리 랫트에서 REM 분당 호흡량에 대한 화합물 5b의 영향을 예시하는 막대 그래프이다. 화합물 5b는 비히클 또는 처리 전 (기준선) 값과 비교하여 분당 호흡량에 대해 가시적 영향을 나타내지 않았다. 투여 후 초기 60 분은 앞서 제시된 일련의 막대 그래프에 일관된 것으로 포함되지 않았다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 48은 만성적 모르핀 처리 랫트에서 REM 수면 과정 동안 시간 경과에 따른 화합물 5b의 영향 (%)을 예시하는 막대 그래프이다. 화합물 5b는 비히클 또는 추리 전 (기준선) 값과 비교하여, REM 수면 과정 동안 시간 경과에 따른 가시적 영향을 나타내지 않았다. 투여 후 초기 60 분은 양 그룹 모두에서 나타난 위관 영양 인공물로서 포함되지 않았다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 49는 경동맥동 신경 과정 전 후에 분당 호흡량에 대한 기준선으로부터의 변화를 예시하는 막대 그래프이다. 랫트는 2 회의 투여 중 1 회에 식염수 또는 화합물 5b가 제공되었다. 과정 전 후에, 분당 호흡량을 측정하였다.
본 발명은, 본 발명의 화합물이 경구적으로 생체이용가능한 호흡 조절 제어 인자이고, 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 예상 밖의 발견과 관련된 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에서 만성적으로 사용하기에 적합한 경구적으로 생체이용가능한 호흡 조절 제어 인자이다. 또한, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 제어 인자이고, 경구 투여시, 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 부작용을 최소화하면서, CO2 및/또는 산소 농도의 변화에 대한 반응 및 장애 및 질환의 결과로서, 신체의 정상적인 호흡 조절 계의 변화를 억제한다. 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 무호흡과 같은 호흡 조절 교란의 발생률 및 중증도를 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 일시적 호흡 정지 사건의 발생률을 감소시키고,/거나 일시적 호흡 정지 사건의 기간을 단축시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 양호한 대사 안정성 및 경구적 생체이용가능성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 오피오이드 무통증과 같은 호흡 조절의 변화를 야기할 수 있는 치료법의 효과에 의해 방해받지 않는다. 이러한 호흡 조절-변경 치료법은 정상적인 호흡 기능을 지원 또는 회복시키는 제제의 투여에서 이점을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 미국 출원 제 13/306,349호에 개시되어 있는 화합물과 같은 종래 보고,된 호흡 조절 제어 화합물 보다 개선된 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 종래 당업계의 화합물 보다 개선된 마이크로솜 안정성 및 대사 안정성을 갖는다. 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 종래 당업계에 교시된 화합물 보다 개선된 경구적 생체이용가능성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 종래 당업계에 교시된 화합물 보다 개선된 약학적 활성을 갖는다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은, 이로 제한하는 것은 아니나, hERG와 같이, 심장 채널에서 저 활성 및 개발가능한 시토크롬 CYP450 특성 (물질대사)을 나타낸다.
일 실시형태에서, 호흡 조절 장애 또는 질환은 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 유아 돌연사 증후군 (SIDS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 상기 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면약, 알코올 또는 마약에 의해 야기되었다. 또 다른 실시형태에서, 호흡 억제는 선천성 중추신경성 저환기 증후군에서 명백한 바와 같이, 유전적 요인에 의해 야기된다. 또 다른 실시형태에서, 호흡 억제는, 이로 제한하는 것은 아니나, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 듀켄씨근이영양증, 및 뇌와 척수의 외상성 손상과 같은 신경 증상에 의해 야기된다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 각각은 이 부분에서 관련된 의미를 갖는다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 과학적 용어들은 일반적으로 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 동물 약리학, 조제학, 분류학 및 유기화학의 실험 과정 및 본 명세서에서 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려지고, 통상적으로 사용되는 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 "하나 (a, an)"는 관사의 문법적 대상의 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 의미한다. 예를 들어, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 사용된 문맥 내에서 일정 범위로 변동된다. 소정량, 일정 기간 등과 같은 측정가능한 수치에 대한 언급시, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은, 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하기 위해 적절한 것으로서, 특정 수치의 ±20 % 또는 ±10 %, 더욱 바람직하게는 ±5 %, 더더욱 바람직하게는 ±1 % 및 더더 더욱 바람직하게는 ±0.1 %의 변동을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물 또는 조류일 수 있다. 비인간 포유동물에는, 예를 들어 가축, 애완동물, 예를 들어 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥐과 포유동물이 포함된다. 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
비제한 실시형태에서, 혈액 기체 측정 보고,시 사용되는 하기 전문용어는 당업자에 잘 공지되어 있으며, 하기와 같이 정의될 수 있다: 분당 환기 (MV)는 단위 시간 당 호흡량의 측정이고, 본 명세서에서 mL/분으로 제공되고,; pCO2는 mm Hg (Hg의 밀리미터)로 측정된 (동맥) 혈액 중의 이산화탄소 (기체)의 부분압이고,; pO2는 mm Hg (Hg의 밀리미터)로 측정된 (동맥) 혈액 중의 산소 (기체)의 부분압이고,; SaO2는 산소에 의해 점유된 혈류 내의 헤모글로빈 결합 위치의 백분율과 관련된 것으로서, 옥시헤모글로빈 포화 (헤모글로빈에 결합한 산소 기체) 백분율이고,; 호기말 CO2는 열량측정법, 카프노메트리 (capnometry) 또는 카프노그래프법을 이용하여 검출되는 것으로서, 호기의 이산화탄소의 측정치이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ED50은 제형이 투여되는 대상체에서 최대 효과의 50 %를 발생시키는 상기 제형의 효과적인 투여량을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CYP450"은 효소에 적용되는 경우, 시토크롬 P450 류의 효소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "질환"은, 대상체가 항상성을 유지하지 못하고, 질환이 개선되지 않는 경우, 이후 대상체의 건강이 악화 유지되는 건강 상태를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상체의 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수는 있으나, 대상체의 건강 상태가 상기 장애가 없는 경우보다 양호하지 못한 경우의 건강 상태를 일컫는다. 장애는, 치료되지 않고, 방치되는 경우, 대상체의 건강 상태에 추가의 질환을 반드시 야기하지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에 유리한 효과를 제공하기에 충분한 화합물 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 제제 또는 화합물을 투여하여, 대상체가 질환 또는 상태의 증상을 경험하는 횟수 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 제제 또는 화합물의 투여 개시시, 이러한 증상이 진행되지 않은 대상체에서 질환 또는 상태 관련 증상의 내습을 회피 또는 지연시키는 것을 의미한다. 질환, 상태 및 장애는 본 명세서에서 혼용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 생물학적 활성 또는 본 발명에 유용한 화합물의 특성을 없애지 않으면서, 비교적 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다. 즉 상기 물질이 대상체에 투여되는 경우, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 함유 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 그의 무기산, 무기 염기, 유기산, 유기 염기, 용매화물, 수화물 및 클라스트레이트화물 (clath비율)을 비롯한 약학적으로 허용가능한 무독성 산 및 염기로부터 제조되는 투여 화합물의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 본 발명에 유용한 적어도 하나의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 화합물의 대상체로의 투여를 용이하게 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하기 위해, 본 발명에 유용한 화합물을 대상체 내에 또는 대상체로 전달 또는 운반하는 경우 포함되는 것으로서, 액체 또는고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 구성물은 신체의 일부 또는 일 기관으로부터 신체의 다른 부분 또는 다른 기관으로 전달 또는 운반된다. 각각의 담체는 대상체에 유해하지 않고, 본 발명에 유용한 화합물을 포함하는 제형물의 다른 성분과 양립할 수 있어야 한다는 관점에서, 약학적으로 허용가능하여야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 기능할 수 있는 물질의 일례에는 당, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리레틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 표면활성제; 알긴산; 발열인자 (pyrogen) 무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약학적 제형에 사용되는 기타 무독성의 혼화성 물질이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"에는 또한, 본 발명에 유용한 화합물의 활성과 양립할 수 있고, 대상체에서 생리적으로 허용가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 보충적 활성 화합물이 또한 상기 조성물로 혼입될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 담체"에는 본 발명에 유용한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 추가로 포함된다. 본 발명의 수행시 사용되는 약학적 조성물에 포함될 수 있는 기타 추가 성분은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA) ]에 개시되어 있다.
일 측면에서, 대상체와 관련하여, 용어 "공동 투여되는" 및 "공동 투여"는 다른 의학적 상태의 치료에 유용하나, 그 자체로 호흡 조절을 변경할 수 있는 화합물 및/또는 또한 호흡 조절 장애를 치료할 수 있는 화합물과 함께, 본 발명의 화합물 또는 염을 대상체에 투여하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 공동 투여 화합물은 단일 치료법의 일부로서 임의의 종류의 조합으로 또는 개별적으로 투여된다. 공동 투여 화합물은 용액으로서, 및 다양한고체, 겔 및 액체 제형물의, 고체 및 액체의 혼합물로서 임의의 종류의 조합으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "~들과 특이적으로 결합한다" 또는 "~와 특이적으로 결합한다"는 제1 분자가 제2 분자 (예를 들어, 특정 수용체 또는 효소) 에 우선적으로 결합하나, 반드시 제2 분자에만 결합하는 것은 아닌 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 치환 수단의 일부로서, 용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (즉, C1-C10은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 의미함)를 의미하고, 직쇄, 분지쇄 또는고리형 치환기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 시클로프로필메틸이 포함된다. (C1-C6) 알킬, 예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 시클로프로필메틸이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 치환 수단의 일부로서, 용어 "시클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는고리형 사슬 탄화수소 (즉, C3-C6은 3 내지 6 개의 탄소 원자로 이루어진고리 기를 포함하는고리형 기를 의미함)를 의미하고, 직쇄, 분지쇄 또는고리형 치환기를 포함한다. 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다. (C3-C6) 시클로알킬, 예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 단일-불포화 또는 이중-불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 예에는 비닐, 프로페닐 (또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및고 유사체 (higher homolog) 및 이성질체가 포함된다. 알켄을 나타내는 작용기는 -CH2-CH=CH2로 예시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알키닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 탄소 대 탄소 삼중 결합이 있는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 비제한 예에는 에티닐 및 프로피닐 및고 유사체 및 이성질체가 포함된다. 용어 "프로파길릭"은 -CH2-C=CH에 의해 예시되는 기를 의미한다. 용어 "호모프로파길릭"은 -CH2CH2-C=CH에 의해 예시되는 기를 의미한다. 용어 "치환된 프로파길릭"은, 각 경우 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐이고, 단, 적어도 하나의 R 기는 수소인 -CR2-C=CR에 의해 예시되는 기를 의미한다. 용어 "치환된 호모프로파길릭"은, R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐이고, 단, 적어도 하나의 R 기는 수소가 아닌 -CR2CR2-C=CR에 의해 예시되는 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 알킬", "치환된 시클로알킬", "치환된 알케닐" 또는 "치환된 알키닐"은 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -N(CH3 ) 2, (1-메틸-이미다졸-2-일), 피리딘-2-일, 피리딘라-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)O(C1-C4) 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4) 알킬, -C(=O)N((C1-C4) 알킬)2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미하고, 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3) 2, 및 -C(=O)OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 포함하는 것이 바람직하다. 치환된 알킬의 예에는, 이로 제한하는 것은 아니나, 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시시클로펜틸 및 3-클로로프로필이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (이소프로폭시) 및고 유사체 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 상기에서 정의된 바와 같은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. (C1-C3) 알콕시, 예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환 수단의 일부로서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 명시되지 않는 한, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하고, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 플루오르 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 용어 수단과 조합하여, 용어 "헤테로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자 및 지정된 수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬 기에서 가장 멀리 있는 탄소 원자에 부착된 것뿐만 아니라, 부착된 단편과 헤테로알킬기의 나머지 사이를 포함하여, 헤테로알킬기의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예에는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3이 포함된다. 최대 2 개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3, 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 용어 수단과 조합하여, 용어 "헤테로알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자 및 지정된 수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 단일 불포화 또는 이중-불포화 탄화수소기를 의미하고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. 최대 2 개의 헤테로원자가 연속으로 존재할 수 있다. 예에는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3 )-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족"은 방향족 특성을 갖고, 하나 이상의 다중 불포화고리를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 의미한다. 즉, π (pi) 전자 비편재화 (4n+2) (n은 정수임)를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의고리를 포함하는 카보시클릭 방향족 계 (일반적으로, 1, 2 또는 3 개의고리)을 의미하고, 여기서 이러한고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예에는 페닐, 안트라실 및 나프틸이 포함된다. 페닐 및 나프틸이 바람직하고, 페닐이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-(C1-C3) 알킬"은, 1 내지 3 개의 알킬렌 탄소 사슬이 아릴기에 부착된 것으로서, 예를 들어 -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐 (벤질) 인 작용기를 의미한다. 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이 바람직하다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3) 알킬"은 아릴기가 치환된 아릴-(C1-C3) 알킬 작용기를 의미한다. 치환된 아릴(CH2 )-이 바람직하다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C3 ) 알킬"은 1 내지 3 개의 알킬렌 탄소 사슬이 헤테로아릴기에 부착된 것으로서, 예를 들어 -CH2CH2-피리딜인 작용기를 의미한다. 헤테로아릴-(CH2)-이 바람직하다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3) 알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3) 알킬 작용기를 의미한다. 치환된 헤테로아릴-(CH2)-이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 치환 수단의 일부로서, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은, 달리 명시되지 않는 한, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 비치환되거나 또는 치환된 알정한 단일 또는 다중 시클릭 헤테로시클릭고리 계를 의미하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로시클릭 계는, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어, 안정한 구조를 제공할 수 있다. 헤테로사이클은 자연에서 방향족이거나 또는 비방향족일 수 있다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 의미한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의고리를 포함할 수 있다. 예에는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴이 포함된다.
비방향족 헤테로사이클의 예에는 단일시클릭기, 예를 들어 아지리딘, 옥시란, 티란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페리딘, 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드가 포함된다.
헤테로아릴기의 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 포함된다.
폴리사이클릭 헤테로사이클의 예에는 인돌릴 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 코우마린, 디하이드로코우마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐이 포함된다.
상기에서 나열된 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티는 대표적인 것으로서, 제한하고,자 하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 치환기가 다른 기에 부착된 경우, 원자 또는 원자군이 수소로 대체된 것을 의미한다.
아릴, 아릴-(C1-C3) 알킬 및 헤테로시클릴기에서, 이들 기의고리에 적용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 이러한 치환이 허용되는 경우, 임의 수준의 치환, 즉 단일, 이중, 삼중, 사중 또는 오중-치환을 의미한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 임의의 화학적으로 적용가능한 위치에 치환이 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 치환기의 수는 1 내지 4에서 변동된다. 다른 실시형태에서, 치환기의 수는 1 내지 3에서 변동된다. 또 다른 실시형태에서, 치환기의 수는 1 내지 2에서 변동된다. 또 다른 실시형태에서, 치환기는 C1 -6 알킬, -OH, C1 -6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치환기가 알킬 또는 알콕시기인 경우, 탄소 사슬은 분지쇄, 직쇄 또는고리형 쇄일 수 있고, 바람직하게는 직쇄이다.
본 명세서에서는 하기 약어가 사용된다:
ABG 동맥혈 가스;
AcOH 아세트산;
ASV 어댑티브 서보 환기 (adaptive servo ventilation);
AUC 곡선하면적 (area under (the) curve);
BiPAP 2 단계 기도 양압 (bi-level positive airway pressure);
nBuOH n-부탄올;
C 탄소 원자 또는 원소탄소;
13C NMR 탄소-13 핵 자기 공명;
CHCl3 클로로포름;
CDCl3 클로로포름-d;
CH2Cl2 디클로로메탄 또는 메틸렌 디클로라이드;
CPAP 지속성 기도 양압;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMAc N,N-디메틸아세트아미드;
DMSO 디메틸술폭사이드;
EPAP 호기 기도 양압;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
Et2O (디) 에틸 에테르;
f 빈도 (호흡);
F (%) 생체이용률 (퍼센트);
FID 불꽃 이온화 검출기;
H 수소 원자;
1H NMR 양성자 또는 수소-1 핵 자기 공명;
HCl 염산 또는 염산 염;
HDPE 고밀도 폴리에틸렌;
hERG 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자 (Kv11.1 이온 채널);
H2SO4 황산;
HLM 인간 간의 마이크로솜;
HPLC 고압 액체 크로마토그래피;
ICU 집중치료부;
IPA 이소프로판올 (또는 2-프로판올);
IPAP 흡기 기도 양압;
kPa 킬로파스칼;
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석;
LOQ 정량 한계 (limit of quantification);
m 다중;
mbar 밀리바 (0.001 bar);
MBP 평균 혈압;
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르;
MeCN 또는 CH3CN 아세토니트릴;
MEK 메틸 에틸 케톤;
MeOH 또는 CH3OH 메탄올;
min 분;
mL (또는 ml) 밀리리터;
mpk mg/kg;
MV 분당 호흡량 (분당 호흡량);
MS 질량 분광분석;
N 질소 원자;
NaCl 염화 나트륨;
NaHCO3 중탄산 나트륨;
NaOH 수산화 나트륨;
Na2SO4 황산 나트륨;
NAVA 신경 조정 환기 보조 (neurally adjusted ventilatory assist);
NIPPV 비침습적 양압 환기;
NMR 핵 자기 공명;
PA 프로파길아민 (프로파길릭 아민);
PAV 비례적 보조 환기 (proportional assist ventilation);
PE 또는 pet 에테르 석유 에테르;
PEG 폴리에틸렌 글리콜;
ppm 백만분율 (part per million);
RLM 랫트 간의 마이크로솜;
RR 호흡률;
rt (주위) 실온;
s 일중 (singlet);
std 표준;
t 삼중;
THF 테트라하이드로퓨란;
TV 1회 호흡량;
UPLC 초고,성능 액체 크로마토그래피 (ultra performance liquid chromatography);
VE 분당 (호기) 호흡량;
XRPD x-선 분말 회절 (스펙트럼).
d (델타) 델타 (ppm);
mL (ml) 마이크로리터;
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "설명서 (Instructional material)"에는 키트에서 본 발명 및/또는 조성물의 유용성을 전달하기 위해 사용될 수 있는 간행물, 기록물, 도표 또는 임의의 기타 표현 매체가 포함된다. 키트의 설명서는, 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 용기에고정되거나 또는 상기 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 용기와 함께 운송될 수 있다. 대안적으로, 수신인이 설명서와 상기 화합물을 함께 사용하는 경우, 설명서는 본 발명의 용기와 개별적으로 운송될 수 있다. 설명서의 배달은, 예를 들어 키트의 유용성을 전달할 수 있는 간행물 또는 기타 표현 매체의 물리적 전달에 의해 이루어질 수 있고, 대안적으로, 예를 들어 웹사이트로부터 다운로드되거나 전자메일에 의해, 컴퓨터를 사용한 전자 전송에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다:
Figure pct00010
(I),
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,; R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고, 여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,; X는 결합, O 또는 NR4이고,; Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
일 실시형태에서, R3은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고, R5는 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이다. 다른 실시형태에서, R3은 H 또는 알키닐이고, R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이다. 또 다른 실시형태에서, R3 is 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭.
일 실시형태에서, Y는 N이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (II-a)의 1,3,5-트리아진 또는 그의 염이다:
Figure pct00011
(II-a).
일 실시형태에서, Y는 N이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 결합이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (II-b)의 1,3,5-트리아진 또는 그의 염이고,:
Figure pct00012
(II-b).
일 실시형태에서, Y는 CR6이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (III-a)의 피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00013
(III-a).
일 실시형태에서, Y는 CR6이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 결합이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (III-b)의 피리미딘 또는 그의 염이고,:
Figure pct00014
(III-b).
일 실시형태에서, Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (IV)의 피롤리디노피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00015
(IV).
일 실시형태에서, Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (V)의 피롤로피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00016
(V).
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민;
N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민;
N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-(4-플루오로-벤질)-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민;
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올;
3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올;
N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드;
3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드;
N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드;
N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
그의 염; 및 그의 임의의 조합.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되었다.
일 실시형태에서, 염은, 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 산을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 적어도 하나는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물의 성분이다.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 포함한다:
(a) 도 18에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 결정형;
(b) 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-1,3,5]-히드록실아민의 결정형;
(c) 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 술페이트의 결정형;
(d) 도 23에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 헤미술페이트 (2 몰 화합물 4: 1 몰 황산)의 결정형;
(e) 도 24에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 디하이드로젠 술페이트 (1 몰 화합물 4: 2 몰 황산)의 결정형;
(f) 도 27에 도시된 바와 같은 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 L(+) 수소 타르트레이트의 결정형;
(g) 도 29에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말레이네이트의 결정형;
(h) 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 DL-만델레이트의 결정형;
(i) 도 33에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로젠 말로네이트의 결정형;
(j) 도 35에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트의 결정형;
(k) 도 37에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트의 결정형;
(l) 화합물 4 대 황산을 4:3 몰 비율로 포함하고, 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 비결정질 황산 부가 염;
및 그의 임의의 조합.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있고, 각 입체 중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배열에 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형으로 존재한다. 본 명세서에 개시되는 화합물은 본 명세서에서 개시되는 치료적으로 유용한 특성을 갖는 라세미, 광학적 활성, 구조 이성질체 및 입체 이성질체 형태 또는 그의 조합을 포함한다. 광학적 활성 형태의 제조는 재결정법에 의한 라세미형의 분해, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의한 비제한적인 예의 방법을 포함하는 임의의 적절한 방법으로 성취된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 치료 화합물로서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 이들 화합물은 입체 선택적 합성, 거울상이성질체적 합성 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 방법에 의해 제조된다. 화합물 및 그의 이성질체의 분해는 비제한적인 예로서, 화학 공정, 효소 과정, 분별 결정법, 증류법 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 방법에 의해 성취된다.
본 명세서에 개시되는 방법 및 제형은 (적절한 경우) N-산화물, 결정형 (다형체로서 또한 알려짐), 용매화물, 비결정질 상 및/또는 본 발명의 임의의 화합물의 구조를 갖는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 대사물 및 활성 대사물의 이용을 포함한다. 용매화물에는 물, 에테르 (예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-부틸 에테르) 또는 알코올 (예를 들어, 에탄올) 용매화물, 아세테이트 등이 포함된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 물, 및 에탄올에 의해 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호변 이성질체로서 존재한다. 모든 호변 이성질체는 본 명세서에서 열거된 화합물의 범위 내에 포함된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 제제이다. 일 실시형태에서, 생체 내 투여시, 전구약물은 상기 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 다른 실시형태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해, 상기 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
일 실시형태에서, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방향족고리 부분 위치는 다양한 대사 반응에 민감하다. 방향족고리 구조 상의 적절한 치환기의 혼입은 이 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 또는 제거할 수 있다. 일 실시형태에서, 대사 반응에 대한 방향족고리의 민감성을 저하시키거나 또는 제거하기에 적절한 치환기는, 단지 예시하자면, 중수소, 할로겐 또는 알킬기가 있다.
본 명세서에 개시되는 화합물에는 또한, 하나 이상의 원자가, 원자 수는 동일하나, 원자량 또는 질량 수는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 수와 상이한 동위 원소-표지 화합물이 포함된다. 본 명세서에 개시되는 화합물에 포함되기에 적합한 동위 원소의 예에는 비제한적으로, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S가 포함된다. 일 실시형태에서, 동위 원소-표지 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 다른 실시형태에서, 중수소와 같은 무거운 동위 원소에 의한 치환은 더욱 큰 대사 안정성을 제공한다 (예를 들어, 생체 내 반감기를 증가시키거나 또는 요구되는 투여량을 감소시킨다). 다른 실시형태에서, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소에 의한 치환은 기질 수용체 점유도를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래프 (Positron Emission Topography (PET)) 연구에 유용하다. 동위 원소-표지 화합물은 별도로 사용되는 비표지 시약 대신에, 적절한 동위 원소-표지 시약을 사용한 임의의 적절한 방법 또는 과정에 의해 제조된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 화합물은 이로 제한하는 것은 아니나, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 이용을 포함하는 기타 방법에 의해 표지된다.
합성
본 명세서에 개시되는 화합물, 및 다른 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은, 예를 들어 문헌 [Fieser & Fieser's Reagents for Organic 합성, Volumes 1-17 (John Wiley 및 Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 및 Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A 및 B (Plenum 2000,2001), 및 Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (개시 참고문헌에 모두 포함됨)]에 개시된 바와 같이, 본 명세서에 개시되는 방법 및 재료를 이용하여 합성된다. 본 명세서에 개시되는 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입에 있어서, 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형된다.
본 명세서에 개시되는 화합물은, 상업적 공급자로부터 구입하거나 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 제조되는 화합물로부터 출발하여, 임의의 적절한 방법을 사용하여 합성된다.
일 실시형태에서, 하이드록실기, 아미노기, 이미노기, 티오기 또는 카르복시기와 같은 반응 작용기는 의도치 않은 반응 참여를 방지하기 위해 보호된다. 보호기는 보호기가 제거될 때까지, 반응 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하고, 이러한 기의 화학 반응 참여를 방지하는데 이용된다. 다른 실시형태에서, 각각의 보호기는 다른 방법에 의해 제거될 수 있다. 전체적으로 이질적인 반응 조건 하에서 절단되는 보호기는 차별적 제거 요구를 충족시킨다.
일 실시형태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예를 들어, 가수분해) 및/또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기들은 불안정한 산으로, 불안정한 염기인 Fmoc 기 및 가수분해에 의해 제거가능한 Cbz 기에 의해 보호된 아미노기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응 모이어티의 보호에 이용된다. 카르복실산 및 히드록시 반응 모이어티는 이로 제한하는 것은 아니나, 안정하나 가수분해에 의해 제거가능한 산 및 염기 둘 모두인 카르바민산염 또는 t-부틸 카르바민산염과 같은 산 불안정 기에 의해 차단된 아민의 존재 하에, 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기 불안정 기에 의해 차단된다.
일 실시형태에서, 카르복실산 및 히드록시 반응 모이어티는 벤질기와 같은 가수분해에 의해 제거가능한 보호기에 의해 차단되고, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기 불안정 기에 의해 차단된다. 카르복실산 반응 모이어티는, 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는, 본 명세서에서 예시된 간단한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호되거나 또는 2,4-디메톡시 벤질과 같은 산화에 의해 제거가능한 보호기에 의해 차단되고, 반면에 공존 아미노기는 플루오르화물 불안정 실릴 카르바민산염에 의해 차단된다.
산 보호기가 안정하고, pi-산 촉매 또는 금속에 의해 순차적으로 제거되기 때문에, 알릴 차단기가 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용하다. 예를 들어, 알릴-차단 카르복실산은 산 불안정 t-부틸 카르바민산염 또는 염기-불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 팔라듐-촉매 반응에 의해 탈보호된다. 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착되는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 경우, 작용기는 차단되고, 반응하지 않는다. 수지로부터 방출되는 경우, 작용기는 반응할 수 있다.
일반적인 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019

기타 보호기가, 보호기 생성 및 그 제거에 적용가능한 방법에 대한 상세한 설명과 함께, 본 명세서에서 이러한 설명이 참조로서 포함되는 문헌 [Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 하기 개시되는 합성 도식에 도시된 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에 개시된 시약 및 조건들은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 변형될 수 있고, 이러한 변형은 당업자에게 알려져 있다. 본 명세서에 포함되는 도식은 이로 제한하는 것은 아니나, 당업자가 본 발명의 화합물의 제조시 이용할 수 있는 화학 및 방법을 도시하기 위한 것이다.
일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은, 하기 도식 1에서 개시되는 바와 같이, 적절히 염소 처리된 중간체 (VI) 에 (i) 일차, 프로파길릭 또는 호모프로파길릭 아민, (ii) N-알콕시-N-알킬아민 또는 (iii) 적절히 치환된 히드라진 (H2N-NHR2 또는 R1HN-NHR2)을 연속적으로 첨가함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00020
도식 1.
다른 측면에서, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물은 각각 적절히 염소 처리된 아미노-피롤리디노-피리미딘 또는 아미노-피롤로-피리미딘의 환원 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 2).
Figure pct00021
도식 2.
또 다른 측면에서, 화학식 (II)의 트리아진 화합물은 적절히 염소 처리된 트리아진에 일차 프로파길릭 또는 호모프로파길릭 아민, 및 (i) a N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2, 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2를 연속적으로 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적절한 조건 하에서, 상기 반응은 트리아진고리에 하나 또는 두 개의 아민 치환기를 첨가시킬 수 있다. 대안적으로, 우선 N-알콕시-N-알킬아민, 히드라진 H2N-NHR2, 또는 히드라진 R1HN-NHR2를 트리아진에 첨가하고, 일차 프로파길릭 또는 호모프로파길릭 아민을 첨가할 수 있다.
비제한 예로서, 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중의 2,4,6-트리클로로트리아진 용액에, 일차 프로파길릭 또는 호모프로파길릭 아민 (VII) 용액을 첨가하고, -20℃ 내지 10℃의 주위 온도에서 반응을 전개시키거나 또는 가열하여, 모노-아민 첨가물 (VIII) 또는 비스-아민 첨가물 (IX)을 단리시킨다.
추후 반응에서, 모노-아민 첨가물 (VIII)은 다른 일차, 이차 프로파길릭 또는 호모프로파길릭 아민 (X) 과 반응하여, 비대칭 모노클로로-비스-아미노-트리아진 첨가물 (XI)을 생성시킨다. 추후 반응에서, 모노클로로-비스-아미노-트리아진 첨가물 (XI)은 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중에서 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응하여, 화학식 (II)의 목적 화합물을 생성시킨다 (도식 3).
대안적으로, 추후 반응에서, 비스-아민 첨가물 (IX)은 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중에서 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응하여, R3CH2가 R5인화학식 (II)의 목적 화합물을 생성시킨다 (도식 4).
Figure pct00022
도식 3.
또 다른 측면에서, 화학식 (III)의 피리미딘 화합물은 적절히 염소 처리된 피리미딘에 일차 아민 및 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2를 연속적으로 첨가함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00023
도식 4.
비제한 예로서, 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘 (XII) 용액에, 일차 프로파길릭 또는 호모프로파길릭 아민 (VII) 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 반응을 전개시키거나 또는 가열하여, 비스-아민 첨가물 (XIII)을 생성시킨다. 추후 반응에서, 비스-아민 첨가물 (XIII)은 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중에서 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2, 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응하여, 화학식 (III)의 목적 화합물을 생성시킨다 (도식 5).
Figure pct00024
도식 5.
또 다른 측면에서, 화학식 (IV)의 피롤리디노-피리미딘 또는 화학식 (V)의 피롤로-피리미딘 화합물은 각각 적절히 염소 처리된 아미노피롤리디노피리미딘 또는 아미노피롤로피리미딘 중간체로부터 제조될 수 있다.
비제한예로서, 주위 온도에서 또는 가열 하에, 극성 양자성 용매 중에서, 2-클로로아세트알데하이드를 2,6-디아미노-4-히드록시-1,3-피리미딘 (XIV) 용액을 첨가하여, 고리화된 첨가물 (XV)을 생성시킬 수 있다. 이로 제한하는 것은 아니나, 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염소 처리제에 의한 이후 처리에 의해, 클로로 중간체 (XVI)를 생성한다. 주위 온도 또는 상승된 온도의 양자성 용매 중에서, 보로하이드라이드 (비제한 예로서, 시아노보로하이드라이드) 와 같은 환원제의 존재 하에 중간체 (XVI)를 알데하이드에 의한 환원 알킬화에 적용하여, 아미노 치환된 첨가물 (XVII)을 생성시킬 수 있다. 추후 반응에서, 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중에서 아미노 치환된 첨가물 (XVII)을 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2, 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응시켜, R3 및 R4가 H인 화학식 (V)의 목적 화합물을 생성시킬 수 있다 (도식 6).
Figure pct00025
도식 6.
비제한 예로서, 환원 과정을 통해, 화학식 (IV)의 피롤리디노피리미딘 화합물을 상응하는 피롤로피리미딘 유사체로부터 제조할 수 있다 (도식 7).
Figure pct00026
도식 7.
본 발명은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 염기의 존재 하의 용매에서 n-프로필 아민과 염화시아누르를 접촉시키는 단계; (b) 단계 (a)의 혼합물에 프로파길 아민 및 염기를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하는 단계; (c) 단계 (b)의고체 6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의 혼합물을 단리시키는 단계; (d) 주어진 온도에서 용매 중에서 단계 (c)의 생성물을 O,N-디메틸히드록실아민, 또는 그의 염과 적당한 양의 염기와 접촉시키는 단계; 및 (e) 단계 (d)의 혼합물로부터 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 단리시키는 단계.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 단계 (e)의 생성물을 황산과 접촉시켜서, 수소 술페이트 염 of O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 수소 술페이트 염은고체로서 단리되고, 도 22에 도시된 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 용매 중에서, 단계 (e)의 생성물을 L(+)-타르타르산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 L(+) 수소 타르트레이트 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 L(+) 수소 타르트레이트 염은고체로서 단리되고, 도 27의 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 용매 중에서, 단계 (e)의 생성물을 말레산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민의 수소 말레이네이트 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)의 수소 말레이네이트 염은고체로서 단리되고, 도 29의 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 용매 중에서, 단계 (e)의 생성물을 DL-만델산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민의 DL-만델레이트 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 DL-만델레이트 염은고체로서 단리되고, 도 31의 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 용매 중에서, 단계 (e)의 생성물을 말론산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민의 수소 말로네이트 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 수소 말로네이트 염은고체로서 단리되고, 도 33의 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 용매 중에서 단계 (e)의 생성물을 푸마르산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민의 수소 푸마레이트 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 수소 푸마레이트 염은고체로서 단리되고, 도 35의 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (f) 용매 중에서 단계 (e)의 생성물을 사카린과 반응시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민의 사카리네이트 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 생성된 사카리네이트 염은고체로서 단리되고, 도 37의 XRPD 스펙트럼을 갖는다.
일 실시형태에서, 단계 (a)의 용매는 이소프로판올을 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (a)의 염기는 염화시아누르와 비교하여, 1 몰 당량의 양의 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (a)에서, 염화시아누르 보다 적은 몰수의 n-프로필 아민을 사용하고, 하락된 온도에서 상기 반응을 수행함으로써, 6-클로로-N, N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의 생성이 최소화된다. 또 다른 실시형태에서, 염화시아누르와 비교하여 5-20% 몰 부족한 n-프로필 아민을 단계 (a)에서 사용한다. 또 다른 실시형태에서, 염화시아누르와 동일한 0.95 몰의 n-프로필아민을 단계 (a)에서 사용한다. 또 다른 실시형태에서, 염화시아누르와 동일한 0.9 몰의 n-프로필아민을 단계 (a)에서 사용한다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (a)에서, 염화시아누르 및 용매의 혼합물을 -20°내지 10℃로 냉각시키고, 배치를 약 0℃에서 유지하면서, n-프로필 아민 및 염기의 혼합물을 2 내지 6 시간 이상 동안 첨가한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 반응은 -2℃ 내지 0℃에서 진행시킨다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (a)의 생성물은 단리되지 않는다.
일 실시형태에서, 단계 (b)는 약 1 시간 동안 실온에서 염화 시아누르와 비교하여, 1 몰 당량의 추가 염기와 상기 혼합물을 접촉시키고, 반응하지 않은 염화시아누르는 용매와의 반응에 의해 소모시키는 단계를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 단계 (c)의 단리 화합물은 0.5% 미만의 6-클로로-N,N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 포함한다.
일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 적어도 2 몰 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 단계 (a)의 혼합물에 첨가하고, 술페이트 염 (황산 1 몰당 프로파길 아민 2 몰)으로서 프로파길 아민을 프로파길 아민 유리 염기 대신에 사용한다.
일 실시형태에서, 단계 (d)의 용매는 디메틸 아세트아미드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 단계 (d)에서, 용액에서 유리 O,N-메틸히드록실아민을 생성하기에 충분한 염기 및 O,N-메틸히드록실아민의 염을 사용한다. 또 다른 실시형태에서, O,N-디메틸히드록실아민 유리 염기를 사용한다. 또 다른 실시형태에서, 60-80℃에서, 단계 (d)의 반응을 진행시킨다.
일 실시형태에서, 단계 (e)는 하기 단계를 포함한다: 60℃ 이하에서 단계 (d)의 혼합물을 냉각시키는 단계; 약 2-3 h 이상 동안 활발하게 교반하면서, 생성된 혼합물을 2 부피의 물로 희석하는 단계; O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 결정으로 생성된 계를 씨딩하는 단계 및 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 결정화가 일어나도록, 생성된 계 (system)를 10-20 시간 동안 교반하는 단계을 생성시키는 단계.
일 실시형태에서, 단계 (d)에서 생성된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 톨루엔에 의해 추출한다. 다른 실시형태에서, 톨루엔 추출물을 물로 세척하여, 디메틸아세트아미드를 제거하고, 공비 증류에 의해, 톨루엔 추출물의 물 함량을 최소화한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 혼합물에 헵탄을 첨가하고, 결정 생성물을 여과에 의해 수집한다.
일 실시형태에서, 단계 (e)에서, 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 산과 접촉시켜서, 염을 생성시키기 전에, 메틸 에틸 케톤 중의 상기 화합물의 용액을 50℃에서 여과하여, 6-히드록시-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 부산물을 제거한다.
일 실시형태에서, 단계 (f)는 주위 온도 또는 가열하면서, 농축 황산, L(+)-타르타르산, 말레산, DL-만델산, 말론산, 푸마르산 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나의 약 1 몰 당량으로고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 처리하고, 실온으로 냉각시키고, 교반하여, 본 명세서에서 제시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 다양한고체 염 중 하나로서, O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록시l-아민을 생성시키는 단계를 포함한다.
이론에 결부시키고,자 하는 것은 아니나, 본 발명의 방법에서 사용되는 프로파길아민 시약은 불순물로서, 2-클로로알릴아민을 포함할 수 있고, 이러한 불순물은 염소 처리된 아릴 트리아진 및 기타 적합하게 치환된 방향족 헤테로사이클과 프로파길 아민과 유사하게 반응하여, 2-클로로알릴아민 불순물을 생성시킬 수 있다. 도식 8에서, R1, R2, R3, R4, R5, A, X, Y, Z, bi 및 b2는 화합물 I에 대해 전술된 바와 같이 정의된다.
당업자는, 본 발명의 화합물의 합성 과정 동안, 프로파길 아민이 중간체와 반응하는 임의의 시점에, 2-클로로알릴아민과의 경쟁 반응이 일어날 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일 실시형태에서, 불순물을 포함하는 2-클로로알릴은 2-클로로알릴아민을 포함하지 않는 반응 과정 동안, 본 발명의 화합물의 합성 중에 생성된다.
Figure pct00027
도식 8.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 화합물은 2-클로로알릴아민 불순물이 거의 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 프로파길 아민을 정제하고, 프로파길 아민을 본 발명의 합성 방법에 사용하기 전에, 2-클로로알릴아민을 제거한다. 비제한 예로서, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 초과의 2-클로로알릴아민을 포함하는 프로파길아민을, 단리시 0.01 중량% 미만 및 바람직하게는 0.003 중량% 미만의 2-클로로알릴아민을 포함하는 그의 헤미술페이트 염 (2:1 프로파길 아민-황산)으로 전환시킨다. 염 생성 과정은, 용매 중에서, 1/2 몰 당량의 황산과 프로파길아민을 접촉시키고, 이 후고체 프로파길아민 술페이트가 혼합물로부터 침전되는 단계를 포함할 수 있다. 적절한 용매에는 이로 제한하는 것은 아니나, 메탄올 및 에탄올이 포함된다. 일 실시형태에서, 상기 반응은 에탄올 중에서 진행시킨다. 염의 생성 및 에이징 (aging) 에 적합한 온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 끓는점의 범위이다. 바람직하게는, 10℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 상기 염을 생성 및 에이징시킨다. 더욱 바람직하게는, 약 20℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 상기 염을 생성 및 에이징시키고, 실온에서 단리시킨다. 일 실시형태에서, 술페이트 염 생성을 통해 정제된 프로파길아민은 약 0.015 중량%의 구조적 관련 염화 비닐 불순물을 포함하는 유리 염기로서 본 발명의 화합물을 제공한다.
일 실시형태에서, 2-클로로알릴아민 불순물을 제거하여, 본 발명의 화합물의고체 염 및 그의 중간체를 생성 및 단리시킨다. 비제한 예로서, 염의 제조에 의해, 본 발명의 화합물 또는 그의 유리 염기로서 중간체로부터 구조적 관련 2-클로로알릴아민 불순물을 제거할 수 있다. 바람직한 염에는 L(+)-수소 타르트레이트 및 수소 말레이네이트 염이 포함된다. 염 형성에 적합한 용매에는 이로 제한하는 것은 아니나, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀 알코올, 2-부탄올, n-부탄올 또는 아세토니트릴이 포함된다. 바람직한 용매에는 이소프로판올 및 메틸 에틸 케톤이 포함된다. 2-클로로알릴아민 불순물의 제거를 위한 염 제조 방법은, 약 0℃ 내지 적절한 용매의 끓는점 범위의 온도에서 적절한 용매 중에 약 1 몰 당량의 적절한 산과 유리 염기로서 본 발명의 화합물을 접촉시키고, 냉각의 존재 또는 부재 하에 생성된 혼합물을 에이징시켜서, 고체로서 염을 생성시키는 단계를 포함한다. 임의적으로, 고체 형성을 촉진하기 위해 상기 혼합물에 종자 결정을 첨가할 수 있고, 여기서 특정 다형체 결정형이 생성될 수 있다. 2-클로로알릴아민 불순물은 염 생성 모액 (mother liquor)에서 제거될 수 있고, 임의의 용매에 의해 단리된고체 생성물을 세정한다. 일 실시형태에서, 염 제조 정제 방법은 2-클로로알릴아민 불순물에 의해 거의 오염되지 않은 것으로서, 0.03 중량% 미만, 0.012 중량% 미만, 0.01 중량% 미만, 0.005 중량% 미만, 0.004 중량% 미만, 0.003 중량% 미만, 0.0003 중량% 미만의 본 발명의 화합물을 제공한다.
이론에 결부시키고,자 하는 것은 아니나, 프로파길아민기가 클로로방향족 헤테로사이클에 부착될 때, 염화 비닐 불순물이 생성될 수 있다. 예를 들어, 염기의 존지 하에 클로라이드 대체를 통해, 프로파길 아민이 클로로방향족 헤테로사이클에 부착되는 경우, 프로파길 삼중 결합의 옥시염소화 (hydrochlorination) 가 일어날 수 있다. 또한, 프로파길아민이 이미 클로로방향족 헤테로사이클에 부착된 경우, 염기의 존재 하에 클로로 모이어티의 대체에 의한 다른 친핵성 부속물의 도입으로 인해, 프로파길 아민 삼중 결합의 옥시염소화가 유발될 수 있다. 비제한 방법으로서, 방향족 헤테로사이클의 친핵성 치환 과정 동안 분리 기 (leaving group)로서 클로로의 사용을 피하고, 프로파길 아민이 상기 화합물에 부착되는 과정 동안 또는 부착된 이후에, 임의의 반응 혼합물에 염소 이온의 존재를 최소화함으로써 이러한 옥시염소화를 방지할 수 있다. 일 실시형태에서, 분리기로서 클로로를 사용하지 않고, 방향족 헤테로사이클 상의 최종 치환을 위해, 0.01 중량% 이하의 2-클로로알릴 아민을 포함하는 정제 프로파길 아민을 사용할 수 있다.
일 실시형태에서, 클로로기는 처음에 3차 아민에 의해 대체되어, 반대 이온으로서 클로라이드을 갖는 4차 아미노 치환기를 생성시킨다. 다른 실시형태에서, 4차 아민 헤테로아릴 클로라이드 염은 용액으로부터 침전되어, 본 발명의 화합물의 전체 합성 과정 동안 초기 단계에 불순물의 제거가 수행될 수 있다. 적절한 3차 아민에는 트리메틸 아민, 퀴누클리딘, N-메틸 피롤리딘, 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄 (DABCO) 이 포함된다. 바람직한 3차 아민은 트리메틸아민이다. 4차 아민 클로라이드 염 치환기는 그 자체로, 프로파길아민에 의한 대체 반응을 위한 분리기로서 작용할 수 있다. 일 실시형태에서, 테트라플루오로보레이트의 알칼리 토 금속 염과 물 중의 4차 아민 헤테로아릴 클로라이드 염을 접촉시킴으로써, 클로라이드 반대 이온이 테트라플루오로보레이트로 교체된다. 바람직한 알칼리 토 금속 염은 소듐 테트라플루오로보레이트이다. 일 실시형태에서, 4차 아민 헤테로아릴 테트라플루오로보레이트 염은 화학적 고순도 고체로서 물로부터 침전된다. 단리된고체 테트라플루오로보레이트 염은 <1 ppm 염소 이온을 포함할 수 있다. 이 과정에 의해, 반응 혼합물로부터 클로라이드기를 최소화하거나 또는 실질적으로 제거할 수 있다. 방향족 헤테로사이클의 4차 아민 테트라플루오로보레이트 염은 이후 적절한 용매에서 프로파길아민과 접촉시켜서, 4차 아민 염을 대체하고, 방향족 헤테로사이클 상에 프로파길 아민을 부착시킬 수 있다. 이러한 변형을 위해, 정제 프로파길아민을 염기의 존재 하에, 순액 (neat liquid) 또는 술페이트 염 (2:1 프로파길 아민-H2SO4)으로서 사용할 수 있다. 적절한 용매에는 이로 제한하는 것은 아니나, 극성 용매, 예를 들어 N-메틸 피롤리디논, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 이소프로판올, n-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 및 디메틸 술폭사이드가 포함된다. 일 실시형태에서, 용매는 디메틸 술폭사이드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 용매는 순 정제 프로파길 아민을 포함한다. 무기 염기 및 유기 염기 둘 모두가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 염기는 인산 이수소 칼륨을 포함한다. 일 실시형태에서, 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸 아민을 포함한다. 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 약 45℃의 온도가 바람직하다. 프로파길 아민-치환된 헤테로아릴 생성물은, 프로파길 아민에 의한 4차 아민의 모노 탈알킬화에 의해 유도되는 약 10%의 디알킬아미노 불순물과 함께 생성될 수 있다. 일 실시형태에서, 용매로서 순 프로파길아민을 사용하는 경우, 의도치 않게, 비정제 유리 염기로서, 목적 생성물과 비교하여, 3% 이하의 디알킬 아미노 불순물이 포함된 화합물이 생성된다. 비정제 생성물의 결정화에 의해, 0.0003 중량% 이하의 구조적 관련 염화 비닐 불순물 및 0.3% 이하의 디메틸 아민 불순물과 함께, 유리 염기로서 목적 화합물이 생성된다. 상기 화합물의 재결정화에 사용하기에 적합한 용매에는 이로 제한하는 것은 아니나, 톨루엔, 경질 석유 에테르, 헵탄 및 그의 혼합물이 포함된다.
Figure pct00028
도식 9.
염
본 명세서에 개시되는 화합물은 산에 의해 염을 형성할 수 있고, 이러한 염은 본 발명에 포함된다. 일 실시형태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "염"은 본 발명의 방법에 유용한 유리 산의 부가 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적 적용에서 이용가능한 범위 내의 독성을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염은 그러나, 예를 들어 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형 과정에 이용될 수 있는 것으로서, 본 발명을 실행하기 위해 사용할 수 있는고 결정도와 같은 특성을 가질 수 있다.
적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 황산 (술페이트 및 수소 술페이트 포함) 및 인산 (인산 수소 및 인산 이수소 포함) 이 포함된다. 적절한 유기 산은, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 말론산, 사카린, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 아트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (embonic 산) (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함하여, 유기 산의 지방족, 고리지방족, 방향족, 아르알리패틱 (araliphatic), 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 술포닉 종류에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 적절한 염기 부가 염에는, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토 금속 및 전이 금속 염, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한 금속 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염에는 또한, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에타노라민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루타민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조되는 유기 염이 포함된다. 이러한 염은 모두, 예를 들어 상기 화합물과 적절한 산 또는 염기의 반응에 의해, 해당 화합물로부터 제조될 수 있다.
조합 및 병용 치료법
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적 화합물과 병용되는 경우, 본 발명의 방법에 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적 화합물과 조합되는 경우, 본 발명의 방법에 유용하다.
이러한 추가적 화합물은 본 발명의 화합물 또는 호흡 장애 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 것으로 알려진 상업적으로 구할 수 있는 화합물과 같은 기타 화합물을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및 호흡 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적 화합물의 조합은 호흡 장애의 예방 및/또는 치료 및 수면 관련 호흡 장애의 예방 및/또는 치료에서 추가적, 상호 보완적 또는 상승 효과를 갖는다.
비제한 예로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 하기 약물과 병용되거나 또는 조합 사용될 수 있다: 독사프람, 독사프람의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제 (예를 들어, 에조피클론 및 졸피뎀), 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질 (예를 들어, 졸피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람), 오렉신 길항물질 (예를 들어, 수보렉산트), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 독세핀), 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 드로나비놀), 오렉신, 멜라토닌 작용물질 (예를 들어, 라멜테온) 및 암파킨으로 알려진 화합물.
암파킨의 비제한 예로는 피롤리딘 유도체 라세탐 약물, 예를 들어 피라세탐 및 아니라세탐; 벤조일피페리딘 및 벤조일피롤리딘 구조, 예를 들어 CX-516 (6-(피페리딘-1-일-카르보닐) 퀴녹살린), CX-546 (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-7-일-(1-피페리딜)-메타논), CX-614 (2H,3H,6aH-피롤리디노(2,1-3',2')-1,3-옥사지노-(6',5'-5,4) 벤조(e) 1,4-디옥산-10-온), CX-691 (2,1,3-벤족사디아졸-6-일-피페리딘-1-일-메타논), CX-717, CX-701, CX-1739, CX-1763, 및 CX-1837의 범위를 포함하는 일련의 "CX-" 약물; 벤조티아지드 유도체, 예를 들어 시클로티아지드 및 IDRA-21 (7-클로로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드); 비아릴프로필술폰아미드, 예를 들어 LY-392,098, LY-404,187 (N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일) 프로필]프로판-2-술폰아미드), LY-451,646 및 LY-503,430 (4'-{(1S)-1-플루오로-2-[(이소프로필술포닐) 아미노]-1-메틸에틸}-N-메틸비페닐-4-카르복사미드) 가 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 독사프람, 독사프람의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제 (예를 들어, 에조피클론 및 졸피뎀), 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질 (예를 들어, 졸피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람), 오렉신 길항물질 (예를 들어, 수보렉산트), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 독세핀), 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 드로나비놀), 오렉신, 멜라토닌 작용물질 (예를 들어, 라멜테온) 및 화합물 암파킨으로 알려진 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
다른 비제한 예로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 호흡 조절 변화를 야기하는 것으로 알려진 하기 약물들 및 약물 종류 중 하나 이상과 병용하거나 조합하여 사용될 수 있다:
오피오이드 마약 (예를 들어 모르핀, 펜타닐 (fentanyl), 코데인 (codeine), 하이드로모르폰 (hydromorphone), 하이드로코돈 (hydrocodone), 옥시모르폰 (oxymorphone), 옥시코돈 (oxycodone), 메페리딘 (meperidine), 부토파놀 (butorphanol), 카르펜타닐 (carfentanil), 부프레노르핀 (buprenorphine), 메타돈 (methadone), 날부핀 (nalbuphine), 프로폭시펜 (propoxyphene), 펜타조킨 (pentazocine), 레미펜타닐 (remifentanil), 알펜타닐 (alfentanil), 수펜타닐 (sufentanil) 및 타펜타돌 (tapentadol); 벤조디아제핀 (예를 들어, 미다졸람); 및 진정제 (예를 들어, 졸리피뎀 및 에조피클론); 소듐 옥시베이트 및 프로포폴. 일 실시형태에서, 본 발명은 호흡 조절 변화를 야기하는 것으로 알려진 제제 중 적어도 하나 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제 및 프로포폴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 수면 개시를 보조하고, 수면을 유지시키고,/거나 각성 임계값을 변동시키는 것으로 알려진 하기 약물 및 약물 종류 중 하나 이상과 병용하거나 또는 조합하여 사용될 수 있다: 예를 들어, 졸리피뎀 (zolipidem), 잘레플론 (zaleplon), 에스조피클론 (eszopiclone), 라멜테온 (ramelteon), 에스타졸람 (estazolam), 테마제팜 (temazepam), 독세핀 (doxepin), 소듐 옥시베이트, 페노바르비탈 (phenobarbital) 및 기타 바비튜레이트, 디펜하이드라민, 독시라민 및 관련 화합물. 수면 촉진/안정 약물 및 본 발명의 화합물의 조합은 추가적으로 또는 상승적으로 작용하여, 수면 호흡 장애의 징후를 개선시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 패턴을 안정화 (즉, 호흡 대 호흡 기준에서 1회 호흡량 및 호흡률 변화의 감소) 시키고, 호흡 운동을 안정화 (즉, 호흡 근육의 신경 조절의 동요의 감소) 시켜서, 중추적 장애성 무호흡증의 발생률을 감소시키고, 잔존 무호흡증이 지속되는 경우, 수면 촉진/안정 약물은 수면시 환자의 각성을 예방한다. 잔존 무호흡증과 관련된 혈액 기체 교란은 화학적 감응기 (chemoreceptor)의 자극을 유도할 수 있고, 추후 중추 신경계 흥분이 유도된다. 수면시 낮은 각성 임계값을 갖는 환자는 일찍 잠에서 깨어나고, 빈번하게 잠이 깨며 (즉, 수면 분절 경험), 이들 환자는 과도한 정도의 화학적 감응기 자극시 돌연 잠에서 깨어나는 현상으로 인해, 과다 호흡 (ventilatory overshoot)을 경험한다. 수면 촉진/안정 약물은 대뇌 피질 각성을 지연시키고, 무호흡-유도 화학적 감응기 자극에 대해 더욱 적절한 호흡 반응을 가능하게 한다. 환자는 수면 분절 감소 및 과호흡-유도 무호흡 감소로 인해, 수면 각성 지연의 이점을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 2 종 이상의 화합물의 조합은, 각 화합물이 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있는 조성물로 언급될 수 있다. 조합 치료는 목적하는 추가적, 보충적 또는 상승적 효과를 발생시키기 위해 성분을 개별적으로 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 조성물에 물리적으로 혼합되어 있다. 다른 실시형태에서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 조성물에서 물리적으로 분리되어 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 장애의 치료를 위해 사용되나, 호흡 조절 손실을 야기하는 화합물과 공동 투여된다. 이러한 측면에서, 본 발명의 화합물은 공동 투여되는 화합물에 의해 야기되는 정상적인 호흡 조절에 대한 억제 효과를 차단하거나 그렇지 않으면 감소시킨다. 다른 장애를 치료하나 호흡 조절을 억제하는 이러한 화합물에는 이로 제한하는 것은 아니나, 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면제, 알코올, 및 마약성 진통제가 포함된다. 공동 투여되는 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라, 고체, 겔 또는 액체 제형 중고체 및/또는 액체의 혼합물 또는 용액으로서 개별적으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 장애를 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가적 화합물 및, 다른 장애를 치료하기 위해 사용되나 호흡 조절 손실을 야기하는 적어도 하나의 화합물과 공동 투여된다. 이러한 측면에서, 본 발명의 화합물은 조합되는 다른 화합물에 의해 야기되는, 정상적인 호흡 조절에 대한 억제 효과를 차단하거나 그렇지 않으면 감소시키기 위해, 공동 투여되는 호흡 조절제와 추가적, 보충적 또는 상승적 방식으로 작용한다. 상승적 효과는, 예를 들어 Sigmoid-Emax 식 (Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), 로에베 합 공식 방정식 (equation of Loewe additivity) (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326), 중간 효과 방정식 (median-effect equation) (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55), 및 아이소볼로그램의 사용 (Tallarida & Raffa, 1996, Life Sci. 58: 23-28) 과 같은 적절한 방법을 사용하여 계산할 수 있다. 전술된 각 방정식은 약물 조합 평가를 보조하는 해당 그래프를 발생시시키 위해, 실험 데이타에 적용될 수 있다. 전술된 방정식 관련 해당 그래프에는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선 (combination index curve) 이 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 장애의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적 화합물과 함께 포장될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 마취제, 진정제, 항불안제, 최면제, 알코올, 및 마약성 진통제와 같이, 호흡 조절 변화를 야기하는 것으로 알려진 치료제와 함께 포장될 수 있다. 공동 포장은 이로 제한하는 것은 아니나, 투여 단위를 토대로 할 수 잇다.
방법
일 측면에서, 본 발명은 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 조절 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00029
(I),
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,; R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고, further 여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,; X는 결합, O 또는 NR4이고,; Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
다른 측면에서, 본 발명은 호흡 리듬의 불안정 방지 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서, 호흡 리듬의 불안정을 방지하거나 호흡 리듬을 안정화시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제형은 대상체의 호흡 리듬을 안정화시킨다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형의 투여에 의해, 대상체의 분당 호흡률이 증가된다.
일 실시형태에서, 상기 불안정성은 호흡 조절 장애 또는 질환과 관련된 것이다.
일 실시형태에서, 호흡 장애 또는 질환은 마약-유도성 호흡 억제, 마취제-유도성 호흡 억제, 진정제-유도성 호흡 억제, 수면제-유도성 호흡 억제, 항불안제-유도성 호흡 억제, 최면제-유도성 호흡 억제, 알코올-유도성 호흡 억제, 진통제-유도성 호흡 억제, 수면 무호흡증 (이로 제한하는 것은 아니나, 복합 중추성, 장애성, 해부학적인 경우 포함), 미숙아 무호흡, 비만 저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 유아 돌연사 증후군 (SIDS), 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 듀켄씨근이영양증, 및 뇌와 척수의 외상성 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 호흡 억제는 마취제, 진정제, 항불안제, 최면약, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 수면 개시를 보조하고, 수면을 유지시키며/거나 각성 임계값을 변동시키는 것으로 알려진 하기 약물 및 약물 종류 중 하나 이상과 병용하거나 조합하여 사용될 수 있다: 예를 들어, 졸리피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 라멜테온, 에스타졸람, 테마제팜, 소듐 옥시베이트, 도세핀, 페노바르비탈 및 기타 바비튜레이트, 디펜하이드라민, 독시라민 및 관련 화합물.
일 실시형태에서, 호흡 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적 화합물이 대상체에 추가로 투여된다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적 화합물은 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 진정제, 예를 들어 에스조피클론 및 졸피뎀, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질 (예를 들어, 졸피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람), 오렉신 길항물질 (예를 들어, 수보렉산트), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 독세핀), 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드 (예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나 드로나비놀), 오렉신, 멜라토닌 작용물질 (예를 들어, 라멜테온) 및 암파킨으로 알려진 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 기계 호흡 장치 또는 양압기의 사용과 조합하여, 대상체에 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 제형은 흡입, 국소, 경구, 비강, 구강, 직장, 늑막, 복막, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 척추 강내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 이로 제한하는 것은 아니나, 마우스, 랫트, 페럿, 기니아피그, 비인간 영장류 (예를 들어, 원숭이), 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 기타 농장 동물을 포함하는 포유동물 또는 조류이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민; N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민; N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민; N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민; N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올; N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드; 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르; N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드; N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드; N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염, 및 그의 임의의 조합.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되었다.
약학적 조성물 및 제형물
본 발명은 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위해, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 약학적 조성물의 사용을 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 대상체 투여에 적합한 형태로서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어질 수 있고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 하나 이상의 추가 성분 또는 이들의 부분적 조합을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 당업계에 잘 공지된 것으로서, 생리적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온과 조합하여, 생리적으로 허용가능한 염의 형태로, 상기 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 약학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 투여량으로 전달되도록 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명을 수행하는데 유용한 약학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일의 투여량으로 전달되도록 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 중의 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체 및 기타 추가 성분의 상대량은 치료 대상체, 그 크기 및 추가로 조성물의 투여 경로에 따라 변경된다. 예로서, 상기 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약학적 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질, 늑막, 복막, 장관외, 국소, 경피, 폐, 비강내, 구강, 안구, 경막외, 척추 강내, 정맥내 또는 그밖의 투여 경로에 의해 적절히 진행될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 조성물은 포유동물 또는 조류의 뇌, 뇌줄기 또는 중추 신경계의 임의의 기타 부분에 직접 투여될 수 있다.고려될 수 있는 기타 제형에는 활성 성분 및 면역학적-단위 제형을 포함하는 연구 나노입자, 미소구체, 리포솜 제조물, 코팅 입자, 중합체 컨주게이트, 재밀봉된 적혈구가 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 불용성 물질의 취급 및 그 생체이용가능성의 개선, 조절 또는 유지되는 방출 생성물의 개발 및 균일한 조성물의 생성을 가능하게 하는 약학적 메트릭스의 일부이다. 예를 들어, 약학적 메트릭스는고온의 용융 압출물, 고체 용액, 고체 분산액, 크기 감소법 (size reduction technologies), 복합 분자 (예를 들어, 시클로덱스트린 외), 미립자 및 입자 및 제형의 코팅 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 비결정질 또는 결정질 단계가 이 과정에 사용될 수 있다.
투여 경로는 당업자에 의해 용이하게 결정되고, 치료 대상 질환의 유형 및 중증도, 치료 대상 인간 환자 또는 가축의 종류 및 연령 등을 포함하는 다수의 요인에 따라 다를 것이다.
본 명세서에서 개시되는 약학적 조성물의 제형은 약리학 및 약학 분야에 알려지거나 추후 개발되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 담체 또는 하나 이상의 기타 부속 성분과 함께 활성 성분을 전달하는 단계 및 그후, 필요하거나 바람직한 경우, 원하는 단일 투여 또는 다중 투여 단위로 생성물을 성형하거나 또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여 단위"는 사전결정된 양의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여되는 활성 성분의 투여량과 동일하거나 또는 이러한 투여량의 편의상 일부 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3이다. 투여량 단위 형태는 1일 단일 투여 또는 1일 다중 (예를 들어, 1일 당 약 1 내지 4회 또는 그 이상) 투여를 위한 것일 수 있다. 1일 다중 투여가 사용되는 경우, 투여량 단위 형태는 각각의 투여시 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물에 대한 설명이 기본적으로, 인간에의 윤리적 투여에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이라 할지라도, 당업자는, 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 인간 투여에 적합한 약학적 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적합하도록 하는 변형은 잘 이해될 것이고, 당업자는 단지 일반적인 임의의 실험을 이용하여 이러한 변형을 설계 및 수행할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여가고려되는 대상체에는 이로 제한하는 것은 아니나, 인간 및 상업적 관련 동물, 예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 비롯한 기타 영장류가 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 유용한 약학적으로 허용가능한 담체에는 이로 제한하는 것은 아니나, 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올, 재조합 인간 알부민 (예를 들어, Recombumin®), 가용화된 젤라틴 (예를 들어 Gelofusine®), 및 기타 약학적으로 허용가능한 염 용액, 예를 들어 포스페이트 및 유기산의 염이 포함된다. 이들 및 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey) ]에 개시되어 있다.
담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 인간 알부민, 가용화된 젤라틴, 그의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우, 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해, 적당한 유동성을 유지시킬 수 있다. 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해, 미생물의 작용을 억제할 수 있다. 많은 경우, 등장성 제제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 또는 폴리알코올, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨을 상기 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 주입 조성물에 포함시킴으로써, 상기 조성물의 흡수를 대략적으로 연장시킬 수 있다.
상기 제형은, 경구, 장관외, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 장내, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적합한 투여 방식에 적합한 상업적인 부형제, 즉 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약학적 제조물은 멸균될 수 있고, 바람직한 경우, 보제 (auxiliary agent), 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 유력한 삼투압 완충제, 착색제, 향미 및/또는 향기-제공 물질 등과 혼합될 수 있다. 이것은 바람직한 경우, 기타 활성 제제, 예를 들어 기타 진통제, 항불안제 또는 최면약과 조합될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "추가 성분"에는, 이로 제한하는 것은 아니나, 약학적 담체로서 사용될 수 있는 하나 이상의 성분이 포함된다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량의 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 오염원 노출 환경의 경우, 부패를 예방하는데 사용되는 것이다. 본 발명에 유용한 보존제의 예에는 이로 제한하는 것은 아니나, 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이 포함된다. 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올 및 0.05% 내지 0.5%의 소르브산의 조합이다.
상기 조성물은 바람직하게는 상기 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트제를 포함한다. 일부 화합물의 경우, 바람직한 항산화제는 상기 조성물의 총 중량의 약 0.01중량% 내지 0.3중량%의 바람직한 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산이고, 더욱 바람직하게는 0.03중량% 내지 0.1중량%의 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트제는 상기 조성물의 총 중량의 0.01중량% 내지 0.5중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트제에는 상기 조성물의 총 중량의 약 0.01중량% 내지 0.20중량%의 중량 범위 및 더욱 바람직하게는 0.02중량% 내지 0.10중량%의 범위의 시트르산 및 에데테이트 염 (예를 들어, 디소듐 에데테이트) 이 포함된다. 킬레이트제는 제형물의 반감기에 악영향을 줄 수 있는 조성물에서 금속 이온을 킬레이팅하는데 유용하다. BHT 및 디소듐 에데테이트가 일부 화합물의 경우, 각각 특히 바람직한 항산화제 및 킬레이트제인 반면, 기타 적합한 등가의 항산화제 및 킬레이트제는 당업자에 알려진 바와 같이, 치환될 수 있다.
액체 현탁액은, 수성 또는 오일성 비히클에서 활성 성분을 현탁시키는 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클에는, 예를 들어 물 및 등장 식염수가 포함된다. 오일성 비히클에는, 예를 들어 아몬드 오일, 에스테르 오일, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유 (arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 식물성 분별화유 및 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀이 포함된다. 액체 현탁액은 이로 제한하는 것은 아니나, 현탁제, 분산 또는 습윤제, 유화제, 완화제 (demulcent), 보존제, 완충제, 염, 향미료, 착색제 및 감미료를 비롯한 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제 (thickening agent)를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 소르비톨, 시럽, 식용 수소 첨가 지방, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검, 아카시아 검 및 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 포함된다. 공지된 분산 또는 습윤제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 천연 인지질, 예를 들어 레시틴, 지방산, 긴 사슬 지방족 알코올, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화 알킬렌의 축합체 (condensation 생성물) 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 (예를 들어, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시켄타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트) 가 포함된다. 공지된 유화제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 레시틴, 아카시아 및 이온 또는 비이온 계면활성제가 포함된다. 공지된 보존제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산이 포함된다. 공지된 감미료에는, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스 및 사카린이 포함된다.
수성 또는 오일성 용매 중의 활성 성분의 액체성 용액은 실질적으로 액체 현탁액과 동일한 방법으로 제조될 수 있고, 여기서 그 첫번째 차이점은 활성 성분을 용매에 현탁시키기 보다는 용해시킨다는 점이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "오일성" 액체는 탄소 함유 액체 분자를 포함하고, 물 보다 극성이 작은 것이다. 본 발명의 약학적 조성물의 액체성 용액은 액체성 현탁액에 대해 개시된 각 성분을 포함할 수 있고, 현탁제가 반드시, 용매 중의 활성 성분의 용해를 돕는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 수성 용매에는, 예를 들어 물 및 등장 식염수가 포함된다. 오일성 용매에는, 예를 들어 아몬드 오일, 에스테르 오일, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리브 오일, 참기름 또는 코토넛 오일, 식물성 분별화유 및 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀이 포함된다.
본 발명의 약학적 제조물의 분말 및 과립 제형은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 정제의 형성, 상기 캡슐 충전 또는 수성 또는 오일성 비히클의 첨가에 의한 수성 또는 오일성 현탁액 또는 용액의 제조에 사용되는 것으로, 대상체에 직접 투여될 수 있다. 이들 각 제형은 분산 또는 습윤제, 현탁제, 이온 및 비이온 계면활성제 및 보존제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 충전제, 감미료, 향미료 또는 착색체와 같은 추가적 부형제가 이들 제형에 또한 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩유, 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예를 들어 천연 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 인지질, 예를 들어 대두 또는 레시틴 인지질, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 산화 에틸렌과 이들 부분 에스테르의 축합체를 추가로 포함할 수 있다. 이들 유화제는 또한, 예를 들어 감미료 또는 향미료를 비롯한 추가 성분을 포함할 수 있다.
화학 조성물을 이용한 물질의 함침 (impregnating) 또는 코팅 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 이로 제한하는 것은 아니나, 추후 건조 단계를 포함하거나 또는 포함하지 않는 것으로서, 화학 조성물을 표면 상에 증착 또는 결합시키는 방법, 물질의 합성 과정 동안 물질의 구조에 화학 조성물의 혼입 방법 (즉, 예를 들어 생리적 분해 물질에 의한 방법) 및 수성 도는 오일성 용액 또는 현탁액의 흡수성 물질로의 흡수 방법을 포함한다. 성분의 혼합 방법은 당업자에게 공지되어 있는 것으로서, 물리적 밀링 (milling), 고체 및 현탁 제형에서 펠렛의 사용 및 경피 패치 중의 혼합을 포함한다.
투여/투약
투여 계획은 유효량의 구성에 영향을 줄 수 있다. 치료 제형은 호흡 장애 사건의 시작 이전에 또는 그 이후에 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 간격을 둔 투여량뿐만 아니라 수회로 나눈 투여량을 날마다 또는 순차적으로 투여할 수 있거나 또는 연속적으로 주입 투여할 수 있으며, 볼루스 주입에 의해 투여할 수 있다. 또한, 상기 치료 제형의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 긴급상황에서 설명된 바와 같이, 비례 증가 또는 감소될 수 있다.
환자, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에 본 발명의 조성물의 투여는 환자의 호흡 조절 장애의 치료에 효과적인 기간 및 투여량으로, 공지된 과정을 이용하여 수행될 수 있다. 치료적 효과의 달성에 요구되는 상기 치료 화합물의 유효량은 요인들, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성; 투여 시간, 상기 화합물의 배출율; 치료 기간, 상기 화합물과 조합 사용되는 기타 약물, 화합물 또는 물질; 치료 대상 환자의 질환 또는 장애 상태, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 상태 및 이전의 병력 및 의학 분야에 알려진 유사한 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여량 계획은 최적의 치료 반응이 제공되도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 수회로 나눈 투여에 의해 날마다 투여될 수 있고, 치료 상태의 긴급 상활에서 설명된 바와 같이, 비례 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물의 효과적인 투여 범위의 비제한 예는 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 당업자는 관련 요인을 연구할 수 있고, 실험을 과도하게 하지 않으면서, 상기 치료 화합물의 유효량을 결정할 수 있다.
상기 화합물은 날마다 수회 자주 동물에 투여될 수 있거나 또는 그 보다 적은 횟수, 예를 들어 1일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 1달 1회 또는 그 보다 더 낮은 횟수, 예를 들어 7달 1회 또는 심지어 1년 1회 또는 그 미만의 횟소로 투여될 수 있다. 1일 당 투여되는 화합물의 양이, 비제한적인 예로서, 날마다, 격일로, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다 또는 5일 마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 격일 투여의 경우, 5 mg/일의 투여를 월요일에 시작하여, 추후 첫번째 5 mg/일 투여를 수요일에 투여하고, 추후 두번째 5 mg/일 투여를 금요일에 투여하는 식으로 투여할 수 있다. 투여 횟수는 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이고, 예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나, 치료 대상 질환의 유형 및 중증도, 동물의 종류 및 연령 등과 같은 일정 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 활성 성분의 실질적인 투여량 수준은, 환자에 유해하지 않은 것으로서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에서 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양의 수득을 위해 달라질 수 있다.
당업계의 일반적인 기술을 가진 의학 박사, 예를 들어 의사 또는 수의사는 요구되는 약학 조성물의 유효량을 용이하게 결정하여, 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적 치료 효과의 달성을 위해 요구되는 것 보다 낮은 수준으로 상기 약학적 조성물을 사용하여, 본 발명의 화합물의 투여를 시작할 수 있고, 목적하는 효과의 달성시까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 실시형태에서, 투여량 균일 및 투여 용이성을 위해, 단위 투여량 형태에서, 상기 화합물은 특히 유리하게 제형화된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 단위 투여량 형태는 치료 대상 환자들을 위해, 일원화된 투여량으로서 물리적으로 분리된 단위; 요구되는 약학적 비히클과 관련하여, 목적하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 것으로서, 사전 결정된 양의 치료 화합물을 포함하는 각 단위를 의미한다. 본 발명의 단위 투여량 형태는 (a) 치료 화합물의고유 특성 및 달성되어야 하는 특정 치료 효과 및 (b) 환자의 호흡 장애 치료를 위한 이러한 치료 화합물의 조제/제형 분야의고유의 제한 사유에 의해 지시되고, 직접적으로 그에 의존적이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 5회 또는 그 이상의 범위의 투여량으로 환자에 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 이로 제한하는 것은 아니나, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회 내지 1주 1회 및 2주 1회를 포함하는 투여량의 범위에서 환자에 투여된다. 당업자는, 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 횟수가 이로 제한하는 것은 아니나, 연령, 치료 대상 질환 또는 장애, 성별, 전체적 건강 상태 및 기타 요인을 비롯한 다양한 요인에 다라 각 대상체 마다 변경될 것이라는 것을 용이하게 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여량 계획에 제한되는 것으로 이해되어서는 안되며, 임의의 환자에 투여되는 정확한 투여량 및 조성물은고려되는 환자에 대한 모든 기타 요인을 참작하여, 참석 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 약 1 μg 내지 약 7,500 mg, 약 20 μg 내지 약 7,000 mg, 약 40 μg 내지 약 6,500 mg, 약 80 μg 내지 약 6,000 mg, 약 100 μg 내지 약 5,500 mg, 약 200 μg 내지 약 5,000 mg, 약 400 μg 내지 약 4,000 mg, 약 800 μg 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000　mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 및 이들 사이의 임의의 모든 전체적 또는 부분적 증량의 범위 내에서 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 약 0.5 μg 내지 약 5,000 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 개시되는 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 4,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 개시되는 바와 같은 제2 화합물의 투여는 약 1,000　mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500　mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15　mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이들 사이의 임의의 모든 전체적 또는 부분적 증량의 범위 내이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 단독으로 또는 제2 약학적 제제와 조합하여 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 보유하는 용기; 및 환자의 호흡 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한, 상기 화합물의 사용 설명서를 포함하는 포장된 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "용기"에는 상기 약학적 조성물의 보유 또는 안정성 또는 수분 흡수 관리를 위한 임의의 통이 포함된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 용기는 이중 챔버에 존재하는 상기 약학적 조성물, 예를 들어 액체 (용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조고체, 용액 및 분말 또는 동결건조 제형을 포함하는 포장이다. 다른 실시형태에서, 용기는 상기 약학적 조성물을 포함하는 포장이 아니다. 즉, 용기는 포장된 약학적 조성물 또는 비포장 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물의 사용 설명서를 포함하는 통, 예를 들어 박스 또는 바이알이다. 또한, 포장법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 상기 약학적 조성물의 사용 설명서가 상기 약학적 조성물을 포함하는 포장에 포함될 수 있으며, 이로써, 설명서가 포장물의 기능적 관계를 증진시킨다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 설명서가, 환자의 호흡 장애의 치료, 예방 또는 완화와 같은 의도된 기능을 수행하는 상기 화합물의 활성을 보유하는 설명서를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
투여 경로
본 발명의 조성물의 임의의 투여 경로에는 흡입, 경구, 비강, 직장, 장관외, 설하, 경피, 점막 흡수형 (예를 들어, 설하, 혀, 구강 (경유 (trans)), 요도 (경유), 질 (예를 들어, 경유 및 질 주변 (perivaginally)), 비강 (내), 및 직장 (경유)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추 강내, 경막외, 늑막내, 복막내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여가 포함된다.
적절한 조성물 및 투여량 형태에는, 예를 들어 정제, 상기 캡슐, 캐플렛, 알약, 겔 캡, 트로키, 에멀젼, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치 겔, 분말, 펠렛, 무른 덩어리 (magmas), 캔디 (lozenge), 크림, 페이스트, 플래스터 (plaster), 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸화 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등이 포함된다.
경구 투여
경구 적용의 경우, 정제, 당과 (dragee), 액체, 드롭, 상기 캡슐, 캐플렛 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 투여용으로 적합한 기타 제형에는, 이로 제한하는 것은 아니나, 분말 또는 과립 제형, 수성 또는 오일성 현탁액, 수성 또는 오일성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강세척액, 코팅, 경구 세정액 또는 에멀젼이 포함된다. 경구용 조성물은 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 정제 제조용으로 적합한 것으로서, 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (generally recognized as safe (GRAS)) 비독성의 불활성 약학적 부형제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 락토오스; 과립 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분; 결합제, 예를 들어 전분; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘이 포함된다.
정제는 코팅되지 않을 수 있고, 대상체의 위장관에서 붕해를 지연시켜서, 활성 성분의 방출 및 흡수를 유지시키기 위한 공지된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제의 코팅에 사용될 수 있다. 또한, 예로서, 정제는 미국 특허 제 4,256,108호; 제 4,160,452호; 및 제 4,265,874호에 개시된 방법을 사용하여 코팅되어, 삼투적으로 조절된 방출 정제를 생성시킬 수 있다. 정제는 약학적으로 세련된 기호성 제조물의 제공을 위해, 감미료, 향미료, 착색체, 보존제, 이들 일부의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리적 분해성 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어 불활성고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린을 비롯한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리 분해성 조성물, 예를 들어 동물 유래 콜라겐 또는 셀룰로오스의 개질형인 하이프로멜로스로부터의 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소제, 예를 들어 소르비톨 또는 글리세롤의 임의적 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일 (peanut oil), 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있는 것으로서, 활성 성분을 포함한다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤제를 이용한 통상적 방법에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 바람직한 경우, 정제는 적절한 방법 및 코팅 물질, 예를 들어 Colorcon, West Point, Pa.에서 구할 수 있는 OPADRYTM 필름 코팅계 (예를 들어, OPADRYTM OY 종류, OYC 종류, Organic Enteric OY-P 종류, 수성 Enteric OY-A 종류, OY-PM 종류 및 OPADRYTM White, 32K18400)을 사용하여 코팅할 수 있다. 유사한 종류의 다른 회사의 필름 코팅 또는 중합체 생성물이 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
활성 성분을 포함하는 정제는 적절한 장치에서, 예를 들어 임의적으로 하나 이상의 추가 성분과 함께, 활성 성분을 압착 또는 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의적으로 하나 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제 및 분산제와 혼합하여, 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립 제조물을 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 장치에서, 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도, 혼합물의 습윤에 충분한 액체의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 불활성 희석제, 과립 및 붕해제, 결합제 및 윤활제가 포함된다. 공지된 분산제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트가 포함된다. 공지된 표면 활성제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 소듐 라우릴 술페이트가 포함된다. 공지된 희석제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 인산 칼슘, 인산수소칼슘 및 인산 나트륨이 포함된다. 공지된 과립 및 붕해제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 옥수수 전분 및 알긴산이 포함된다. 공지된 결합제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 젤라틴, 아카시아, 호화 옥수수 전분 (pre-gelatinized maize starch), 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 포함된다. 공지된 윤활제에는 이로 제한하는 것은 아니나, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 실리카 및 활석이 포함된다.
과립화 방법은 활성 성분의 출발 분말 또는 기타 입자성 물질을 변형하는 것으로서, 약학 분야에 잘 공지되어 있다. 일반적으로 분말은 "과립화"로서 언급되는 것으로서, 큰 지속적 자유 유동 덩어리 (larger permanent free-유동ing agglome비율s) 또는 과립으로 결합제 물질과 혼합시킨다. 예를 들어, 용매-사용 "습윤" 과립화 과정은 일반적으로, 습윤 과립화 덩이 (wet granulated mass)의 형성 조건 (추후, 용매는 증발시켜야 함) 하에서, 분말을 결합제 물질과 조합시키고, 물 또는 유기 용매를 사용하여 습윤시키는 것을 특징으로 한다.
일반적으로, 용융 과립화는 필수적으로 첨가 물 또는 기타 액체 용매의 부재 하에, 분말 또는 기타 물질의 과립화를 촉진하기 위해, 실온에서고체 또는 반고체인 (즉, 비교적 낮은 연질 또는 용융점 범위를 갖는) 물질의 사용으로 이루어진다. 용융점 범위 내로 온도를 가열하는 경우, 낮은 용융고체는 액화되어, 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화고체는 분말 물질의 표면 상에 그 자체로 확산되어, 접촉되고, 냉각시, 초기 물질이 함께 결합되어 있는고체 과립화 덩이를 형성한다. 그후, 경구 투여 형태의 제조를 위해, 생성된 용융 과립화물을 정제 프레스 (표t press) 에 제공하거나 또는 캡슐화할 수 있다. 용융 과립화는고체 분산액 또는고체 용액을 생성시킴으로써, 활성물 (즉, 약물)의 분해율 및 생체이용가능성을 증진시킨다.
미국 특허 제 5,169,645호는 유동성이 증진된 직접적으로 압착가능한 왁스-함유 과립에 대해 기술하고, 있다. 왁스를 유동성이 증진된 특정 첨가물이 포함된 용융물에 혼합시키고, 상기 혼합물을 냉각시키고, 과립화하면, 과립이 수득된다. 특정 실시형태에서, 단지 왁스 자체만이 왁스 (들) 및 첨가물 (들)의 용융 조합물 중에 용융되고, 다른 경우, 왁스 (들) 및 첨가물 (들) 둘 모두 용융될 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 유용한 하나 이상의 환합물의 서방출 (sustained release)을 제공하기 위한 층 및 본 발명의 방법에 유용한 하나 이상의 화합물의 즉시 방출을 제공하는 추가 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH-감수성 중합체 믹스를 사용하여, 활성 성분이 포획되어, 서방출을 보장하는 것으로서, 위 내에서 불용성인 조성물을 수득할 수 있다.
경구 투여용 액체 제조물은 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제조물은 약학적으로 허용가능한 첨가물, 예를 들어 현탁제 (예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 식용 수소 첨가 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 에스테르 오일 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산)를 사용한 통상적 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물의 액체 제형은 사용 전에, 물 또는 다른 적절한 비히클에 의해 재구성될 수 있는 것으로서, 건조물 형태 또는 액체 형태로, 제조, 포장 및 판매될 수 있다.
장관외 투여
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 약학적 조성물의 "장관외 투여"에는 대상체 조직의 물리적 파괴 (breaching)를 특징으로 하는 임의의 투여 경로 및 조직 내의 파괴구 (breaching)를 통한 약학적 조성물의 임의의 투여 경로가 포함된다. 따라서, 장관외 투여에는 이로 제한하는 것은 아니나, 조성물의 주입, 수술적 절개에 의한 조성물의 적용, 비수술적 조직-투과 상처 등을 통한 조성물의 적용에 의한 약학적 조성물의 투여가 포함된다. 특히, 장관외 투여에는 이로 제한하는 것은 아니나, 피하, 정맥내, 복막내, 근육내, 흉골내 주입 및 신장 투석 투입법이 포함되는 것으로 볼 수 있다.
장관외 투여에 적합한 약학적 조성물의 제형은 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 멸균수 또는 멸균 등장 식염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 지속적 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 주입 제형은 투여 단위 형태, 예를 들어 보존제가 포함된 다중 투여량 용기 또는 앰플로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 주이 제형은 또한, 환자-조절 무통증 (PCA) 장치와 같은 장치로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 장관외 투여용 제형에는, 이로 제한하는 것은 아니나, 오일성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 현탁액, 용액, 페이스트 및 이식형 서방출 또는 생분해성 제형이 포함된다. 이러한 제형은 이로 제한하는 것은 아니나, 현탁제, 안정제 또는 분산제를 포함하는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 장관외 투여용 제형의 일 실시형태에서, 활성 성분은 재구성 조성물의 장관외 투여 전에, 적절한 비히클 (예를 들어, 발열 인자-무함유 멸균수) 에 의해 재구성되는 것으로서, 건조 (즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
상기 약학적 조성물은 주입가능한 수성 또는 오일성 멸균 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 공지 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에, 본 명세서에 개시된 추가 성분, 예를 들어 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 주입가능한 멸균 제형은, 예를 들어 장관외적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매, 예를 들어 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조될 수 있다. 기타 허용가능한 희석제 및 용매에는 이로 제한하는 것은 아니나, 링거액, 소듐 클로라이드 등장액 및고정유, 예를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세라이드가 포함된다. 기타 유용한 장관외-투여용 제형에는, 생분해성 중합체계의 성분으로서, 또는 리포솜 제조물 내, 재조합 인간 알부민, 유체 젤라틴 내에 미결정형으로 활성 성분을 포함하는 것들이 포함된다. 서방출 또는 이식용 조성물은 약학적으로 허용가능한 중합체 또는 소수성 물질, 예를 들어 에멀젼, 이온 교환 수지, 용해성이 낮은 중합체 (sparingly soluble polymer) 또는 용해성이 낮은 염을 포함할 수 잇다.
국소 투여
의약의 국소 투여의 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고,지질, 유리 지방산 및 기타 다양한 지질로 이루어진고 저항성 층으로서, 각화 세포 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 투과율 (플럭스)의 제한 요소 중 하나는 피부 표면에 부하되거나 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부 면적 단위 당 적용되는 활성 물질의 양이 많을 수록, 피부 표면과 피부 속층 사이에 농도 구배가 더 커지고, 이로써, 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 증가된다. 따라서, 기타 모든 조건이 동일한 저농도의 제형의 경우 보다, 고농도의 활성 물질을 포함하는 제형이 더욱 일정한 비율로, 피부를 통해 다량의 활성 물질을 더욱 용이하게 투과시킬 수 있다.
국소 투여에 적합한 제형에는 이로 제한하는 것은 아니나, 액체 또는 반액체 제조물, 예를 들어 도포제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고, 또는 페이스트 및 용액 또는 현탁액이 포함된다. 활성 성분의 농도가 용매 중의 활성 성분의 용해도 한계와 동일할 수 있다할지라도, 국소 투여용 제형은, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w) 활성 성분으로 구성된다. 국소 투여용 제형은 본 명세서에서 개시된 추가 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
투과율 증진제가 사용될 수 있다. 이들 물질은 피부를 통한 약물의 투과율을 증가시킨다. 당업계에서 일반적인 증진제에는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭사이드 등이 포함된다. 기차 증진제에는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭사이드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 포함된다.
본 발명의 조성물 일부의 국소 전달을 위한 한가지 허용가능한 비히클은 리포솜을 포함할 수 있다. 리포솜 조성물 및 그 용도는 당업계에 공지되어 있다 (즉, 미국 특허 제 6,323,219호).
대안적 실시형태에서, 국소 활성 약학적 조성물은 임의적으로, 기타 성분, 예를 들어 아쥬반트, 항산화제, 킬레이트제, 계면활성제, 기포제, 습윤제, 유화제, 증점제, 완충제, 보존제 등과 조합될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 투과 또는 침투 증진제를 포함하고, 투과 또는 침투 증진제는 투과 증진제가 결핍된 조성물과 비교하여, 각질층을 통해 그 내부로의 활성 성분의 경피 투과를 향상시키는데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭사이드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 비롯한 다양한 투과율 증진제가 당업자에게 공지되어 있다. 다른 측면에서, 상기 조성물은, 각질층의 구조의 교란을 증가시키는 기능을 하고, 따라서 각질층을 통한 수송을 증가시키는 굴수성 제제를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 굴수성 제제, 예를 들어 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 소듐 크실렌 술포네이트가 당업자에게 공지되어 있다.
국소 활성 약학적 조성물은 목적하는 변화를 생성시키는데 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "효과적인 양"은 변화가 바람직한 피부 표면 영역을 도포하기에 충분한 양을 의미한다. 활성 화합물은 상기 조성물 용적의 약 0.0001중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재해야 한다. 더욱 바람직하게는, 상기 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%의 양으로 존재해야 하고, 가장 바람직하게는, 상기 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재해야 한다. 이러한 화합물은 합성되거나 또는 천연 유래의 것일 수 있다.
구강 투여
본 발명의 약학적 조성물은 구강 투요에 적합한 제형으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은 통상의 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 캔디 (lozenge)의 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 상기 밸런스는 용해성 또는 분해성 경구 조성물 및 임의적으로 본 명세서에서 개시된 하나 이상의 추가 성분을 포함한다. 대안적으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화되거나 원자화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 바람직한 경우, 이러한 분말화 또는 에어로졸화 제형은 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 갖고, 본 명세서에서 개시된 추가 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 개시된 제형의 예는 배타적인 것이 아니며, 본 발명이 본 명세서에 개시되지 않았으나, 당업자에 공지된 기타 제형 및 이들의 추가 변형 형태를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
직장 투여
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 좌약, 정체 관장 제조물 및 직장 또는 결장 세척용 용액의 형태일 수 있다.
좌약 제형은 보통의 실온 (즉, 약 20℃)에서고체이고, 대상체의 직장 온도 (즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서 액체인 약학적으로 허용가능한 비자극 부형제와 활성 성분을 조합시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 적절한 부형제에는, 이로 제한하는 것은 아니나, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 글리세라이드가 포함된다. 좌약 제형은 이로 제한하는 것은 아니나, 항산화제 및 보존제를 비롯한 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
정체 관장 제조물 또는 직장 또는 결장 세척용 용액은 약학적으로 허용가능한 액체 담체와 활성 성분을 조합시킴으로써 제조될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 관장 제조물은 대상체의 직장 구조에 적용되는 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 상기 전달 장치 내에 포장될 수 있다. 관장 제조물은 이로 제한하는 것은 아니나, 항산화제 및 보존제를 비롯한 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
추가 투여 형태
본 발명의 추가 투여 형태에는 미국 특허 제 6,340,475호, 제 6,488,962호, 제 6,451,808호, 제 5,972,389호, 제 5,582,837호, 및 제 5,007,790호에 개시된 바와 같은 투여 형태가 포함된다. 본 발명의 추가 투여 형태에는 또한 미국 출원 제 20030147952호, 제 20030104062호, 제 20030104053호, 제 20030044466호, 제 20030039688호, 및 제 20020051820호에 개시된 바와 같은 투여 형태가 포함된다. 본 발명의 추가 투여 형태에는 또한 PCT 출원 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에 개시된 바와 같은 투여 형태가 포함된다.
조절 방출 제형 및 약물 전달계
일 실시형태에서, 상기 조성물은, 투여시, 상기 화합물의 노출 위치, 노출 정도 및 노출율이 조절되도록, 약물의 조절 방출을 촉진시킬 수 있도록 설계한다. 경구 투여 약물의 표적 노출 영역에 영향을 줄 수 있는 요인에는 약물의 p시간 동안 및 효소적 안정성, 다른 약물 (예를 들어, 특정 항생제) 과의 반응성, 염 또는 유리 염기로서의 용해도, 이온화 거동 및 특정 환경에서의 약물학적 및 약물동태적 거동이 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 조절- 또는 서-방출 제형은 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 경우, 사용되는 투여 형태는 다양한 비율의 목적 방출 특성을 제공하기 위해, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 메트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압계, 다층 코팅, 미립자, 리포솜 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 서방출 또는 조절 방출로서 제공될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용하기 위한 것으로서, 본 명세서에서 개시된 것을 포함하여, 당업자에 공지된 적절한 조절 방출 제형이 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 조절 방출에 적용되는 경구 투여에 적합한 단일 투여 단위 형태, 예를 들어 정제, 상기 캡슐, 겔캡 및 캐플렛이 본 발명에 포함된다.
대부분의 조절 방출 약학적 생성물은 비조절 대응물에 의해 성취되는 것 이상으로 약물 치료를 향상시키고,자 하는 공통의 목적을 갖는다. 이론적으로, 의학적 치료에서, 최적 설계된 조절 방출 제조물의 사용은 최소량의 약물 물질에 의해, 최소 시간 내에 상태가 치유 또는 조절되는 것을 특징으로 한다. 조절 방출 제형의 이점은 경구 투여시, 위장관 내의 전달의 표적화, 약물의 활성 연장, 투여 횟수의 감소 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 조절 방출 제형은 작용 시점 또는 약물의 혈중 수준와 같은 기타 특성에 영향을 주어, 이에 따라 부작용 발생에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다.
대부분의 조절 방출 제형은, 신속하게 목적 치료 효과를 발생시키는 양의 약물을 초기에 방출시키고, 연장된 기간 동안 이러한 수준의 치료 효과를 유지시키는 다른 양의 약물을 점진적으로 계속 방출시키도록 설계된다. 신체 내에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지시키기 위해, 상기 약물은 신체로부터 대사 및 분비되는 양의 약물을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 조절 방출은 다양한 유도 인자, 예를 들어 물, pH, 온도, 효소, 박테리아 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 발명의 문맥 상, 용어 "조절 방출 성분"은, 이로 제한하는 것은 아니나, 활성 성분의 조절 방출을 촉진하는 중합체, 중합체 메트릭스, 겔, 투과성 막, 리포솜 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 비롯한 화합물 또는 화합물들로서 본 명세서에서 정의된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 이로 제한하는 것은 아니나, 조절, 예를 들어 서방출, 지연 방출 및 간헐적 방출뿐만 아니라, 단기간, 빠른-오프셋 (rapid-offset) 제형일 수 있다. 활성 약물 성분은 또한 원격 활성화계를 이용하여 용리 또는 방출되는 이식형 의료 장치에 코팅될 수 있다.
용어 서방출은, 연장된 기간 동안 약물의 점진적 방출을 제공하고, 반드시 그렇지는 않을지라도, 연장된 기간 동안 실질적으로 약물의 일정한 혈중 수준으로 귀결될 수 있는 약물 제형에 대한 것으로서, 통상적 의미로 사용된다. 연장된 기간은 한 달 이상의 기간일 수 있고, 볼루스 형태로 투여된 동량의 제제 보다 더욱 장기간 방출되는 것이어야 한다.
서방출의 경우, 상기 화합물은 서방출성을 제공하는 적절한 중합체 또는 소수성 물질과 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법의 사용을 위한 화합물은 이식에 의한 웨이퍼 (wafer) 또는 디스크 형태 (중합체 메트릭스 내에 내포된 약물)로 또는, 예를 들어 주입에 의한 미립자 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 서방출 제형을 사용하여, 다른 약학적 제제와 조합하여, 또는 단독으로 환자에게 투여된다.
용어 지연 방출은 본 명세서에서, 약물 투여 후 일정 기간의 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그렇지는 않을지라도, 약 10 분 내지 약 24 시간 동안의 지연을 포함하는 약물 제형에 대한 것으로서, 통상적 의미로 사용된다.
용어 간헐적 방출 (pulsatile release)은 본 명세서에서, 약물 투여 후, 약물의 일정 리듬의 혈장 특성을 생성시키는 방식으로, 약물의 방출을 제공하는 약물 제형에 대한 것으로서, 통상적 의미로 사용된다.
용어 "즉시 방출"은 약물 투여 후, 즉시 약물의 방출을 제공하는 약물 제형에 대한 것으로서, 통상적 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단기간은 약물 투여 후 약 24 시간, 약 12 시간, 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 임의의 모든 전체 또는 부분적 시간의 증가를 포함하는 임의의 최장 기간을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 빠른-오프셋은 약물 투여 후 약 24 시간, 약 12 시간, 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 임의의 모든 전체 또는 부분적 시간의 증가를 포함하는 임의의 최장 기간을 의미한다.
약물은 십이지장 또는 기타 장내 위치에 더욱 잘 흡수될 수 있다. 특히 유용한 조절 방출 방식은, 위에서의 약물의 방출은 최소화하면서, 가장 농축된 형태로 약물을 십이지장 또는 기타 장내 위치에 전달하는 것이다. 일 실시형태에서, 상기 본 발명의 화합물은 십이지장 및 임의적으로 기타 장내 위치로의 전달을 촉진하도록 제형화된다. 약물을 십이지장 또는 기타 장내 영역에 전달하는 조절 방출은 장용피를 포함하는 조성물을 사용하여 성취될 수 있다. 장용피는 산도가 높은 환경에서 불용성이고, 종종 위 내 pH에서 이온화되지 않고, 손상되지 않은 채 유지되는 다산 코팅을 포함한다. 그러나, 십이지장 또는 기타 장내 영역의 약산 이하 (>pH 5.5) 또는 중성 또는 약염기 조건 (pH 6.5-7.6)에서, 코팅물이 상기 조건에 노출되는 경우, 코팅은 이온화되고, 팽창되고, 파괴된다. 코팅에 대한 선택은 특정 pH (예를 들어 Eudragit L-110, 이온화 한계 pH 6.0; Eudragit S-100, 이온화 한계 pH 7.0) 또는 그 주변 pH에서 이온화되는 것이다. 유사한 유형 또는 유사한 등급의 다른 회사의 필름 코팅 또는 중합체 생성물이 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 코팅 전에 중합체에 가소제를 첨가함으로써 개질된 장용피를 사용하여 제형화된다. 코팅이 벗겨지거나 또는 금이 가는 현상에 대해 내성이 있도록 하고, 또한, 적용 기간 동안, 코팅의 유연성 및 심지어 확산성을 가능하게 하는 것으로서, 코팅의 유리 전이 온도가 저하되도록 하기 위해, 가소제를 첨가할 수 있다. 적절한 가소제에는 중합체 장용피 제제로 혼입될 수 있는 폴리에틸렌 글리콜 8000 (PEG 8000), 트리에틸 시트레이트 (TEC), 및 트리아세틴이 포함된다.
본 발명의 화합물은 (이로 제한하는 것은 아니나), 활성 약물 자체의 캡슐, 과립, 비드, 미소구체 및 정제를 비롯한 다양한 투여 형태 하에서 장내용으로 (enterically) 제형화될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 십이지장 또는 기타 장내 환경에서 약물을 방출하는 것으로서, 장용피에 의해 코팅된 캡슐 내에 캡슐화된 약물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 캡슐에는 경질 캡슐이 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 캡슐에는 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 담체, 부형제 또는 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하지 않는 것으로서, 순수 과립 또는 분말 형태로 캡슐화된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 항산화제, 항진균제 (예를 들어, 벤조산 및 아스코르브산 및 그의 염, 및 페놀성 화합물, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-히드록시벤조에이트 (파라벤)), 항균 보존제, 착색제, 및 향미료와 함께 캡슐화된다. 부형제는 신체 내에서 캡슐 붕해시, 약물의 분산, 상기 캡슐-충전 거동 및 안정성을 보조할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 과립 및/또는 분말은 캡슐 내에 배치되기 전에, 장용피에 의해 코팅된다. 장용피에 의해 코팅된 캡슐 내의 과립 및/또는 분말은 장내의 상이한 영역에 약물을 전달시키는 하나 또는 다수 유형의 장용피를 특징으로 할 수 있다. 캡슐은 장용피가 결핍되거나 또는 캡슐 내부에 장용피에 의해 코팅된 임의의 물질에 적용된 코팅과 동일하거나 다른 장용피에 의해 코팅될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 임의적으로 부형제, 예를 들어 공용매 (예를 들어, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, tween 80, 에탄올), 용해도 증진제 (예를 들어, 소르비톨, 덱스트로오스), 습윤제 (예를 들어, 증검제), 완충제 (예를 들어, 인산수소이나트륨), 항산화제, 항진균제, 보존제, 착색제 및 향미료와 함께, 물 또는 다양한 약학적으로 허용가능한 오일 또는 기차 분산 매질에 용액 또는 현탁액의 형태로 액체로서 캡슐화된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 액체 내의 과립 및/또는 분말로서 순수 약물의 형태로 액체 충전 캡슐로 제형화된다. 다른 실시형태에서, 액체 중에 상기 화합물을 포함하는 캡슐은 장용피에 의해 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 과립 및/또는 분말은 액체 내에 배치되기 전 및 캡슐 내에 배치된 조합물 내에 배치되기 전에 장용피에 의해 코팅된다. 장용피에 의해 코팅된 과립 및/또는 분말은 장내의 상이한 영역으로 약물을 전달시키는 하나 또는 다수 유형의 장용피를 특징으로 할 수 있다. 캡슐은 장용피가 결핍되거나 또는 캡슐 내의 장용피에 의해 코팅된 임의의 물질에 적용되는 코팅과 동일하거나 또는 다른 장용피에 의해 코팅될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 장용피 (예를 들어, Entericare 장내 소프트겔)의 개별 적용에 대한 요구 없이, 위-후 약물 전달을 제공하는 물질로 이루어진 캡슐 내에 캡슐화된다. 상기 화합물은 전술된 바와 같은 용액 또는 현탁액으로서, 부형제의 존재 또는 부재 하에, 과립 또는 분말로서 이러한 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
일 실시형태에서, 다양한 입자 크기 및 입자 크기 분포로서, 본 발명의 화합물의고체 입자는 부형제, 예를 들어 미결정 셀룰로오스 또는 락토오스와 혼합되고, 작용피가 적용되는 약물-함유 코어를 포함하는 비드로서 생성된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 임의적으로, 완충제 (예를 들어, aq. 1 N HCl, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 "TRIS"), 및 결합제 (예를 들어, Opa건조 Clear Coat Powder)를 포함하는 현탁액 또는 용액으로서 생성되고, 비드를 생성시키기 위해, 기초 입자, 예를 들어 당 비드 (예를 들어, Sugar Spheres, NF 입자) 에 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 비드는 장용피에 의해 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 전술된 바와 같이, 장용피에 의해 코팅된 비드로서 제형화되고, 비드는 캡슐화에 의해 추가로 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, 상이한 유형의 장용피를 포함하는 비드의 조합물은 캡슐화되어, 상기 캡슐로부터 방출시, 본 발명의 화합물이 십이지장으로부터 장내의 다른 부분에 걸친 상이한 영역에서 조절 방식으로 적용가능하게 된다. 캡슐은 장용피가 결핍되거나 또는 캡슐 내에 장용피에 의해 코팅된 임의의 물질에 적용된 코팅과 동일하거나 또는 다른 장용피에 의해 코팅될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 제형 성분과 조합하여, 십이지장 또는 기타 장내 영역에 약물을 전달하는 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 장용피에 의해 코팅되고, 투여되는 투여 형태를 구성하는 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, 적절한 크기 및 형태의 정제 또는 캡슐이 캡슐 내에 배치된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은 장용피에 의해 코팅되고, 십이지장 또는 기타 장내 영역에서 캡슐로부터 방출되는, 장용피에 의해 코팅되지 않은 정제 또는 캡슐을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은, 십이지장 또는 기타 장내 영역으로의 순차적 전달을 위해, 위 내에서 붕해되고, 장용피에 의해 코팅된 정제 또는 캡슐을 방출하도록 설계된다. 또 다른 실시형태에서, 캡슐 및 그 내부에 포함된 정제 또는 캐플렛은 둘 모두 장용피에 의해 코팅되어, 캡슐로부터 정제 또는 캐플렛의 방출 및 정제 또는 캐플렛으로부터 약물의 순차적 방출 과정 동안 추가의 조절을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 다양한 장용피를 특징으로 하는 정제 또는 캐플렛은 조합되고, 그 자체가 임의적으로 벽면에 장용피에 의해 코팅될 수 있는 캡슐 내에 배치된다. 정제 및 캐플렛용 장용피에 유용한 물질에는 이로 제한하는 것은 아니나, 캡슐에 적용하기 위한 것으로서 전술된 것들이 포함된다.
장용피는 산성 매질에서 약물의 조기 방출을 가능하게 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 장용피가 적용되기 전에, 서브코팅이 적용되는 방식으로 제형화된다. 상기 서브코팅은, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 4500, 8000, 메틸 셀룰로오스, 위 (pseudo) 에틸셀룰로오스 및 아밀로펙틴의, 용해성 서브코팅제의 장내 기질에의 적용 단계를 포함할 수 있다. 다른 회사의 유사한 유형의 합성 및 반합성 중합체 생성물이 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 장내 기질의 서브코팅 박층은, 약물의 조기 방출을 방지하는 것으로서, 활성 성분이 위치한 코어로 또는 캡슐 외피의 장용피를 통해 물이 투과되는 것을 차단한다. 상기 서브코팅은 또한, 장용피와 코어 사이의 계면에서 산성 미소환경을 조절함으로써, 염기성 환경에서 약물의 방출을 촉진할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 염기성 매질에서 약물의 신속한 방출을 촉진하는 것으로서, pH 5-6의 환경에서 코팅이 분해됨에 따라, 캡슐의 더욱 신속한 중합체 용해가 촉진되도록, 유기산을 포함하는 서브코팅에 의해 제형화된다.
기계 장치
본 발명의 일 측면에서, 정상적인 환기 및 정상적인 호흡 조절이 불가능한 환자의 치료 방법은, 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 본 발명에 유용한 조성물을 투여하는 단계 및 호흡 보조 장치를 이용하여 환자를 추가로 치료하는 단계를 포함한다. 이러한 장치에는, 이로 제한하는 것은 아니나, 환기 장치, CPAP 및 BiPAP 장치가 포함된다.
기계적 환기는 자발적 호흡을 기계적으로 지원하거나 대체하는 방법이다. 기계적 환기는 일반적으로, 기관내 또는 기관절개 튜브가 기도에 삽입된 경우, 외과적 기관삽관 후 사용된다. 이것은 보통, 중증의 병증 과정 동안 단기간에, ICU와 같은 급성 세팅의 경우 사용된다. 이것은, 환자가 장기간의 환기 보조를 필요로 하는 만성 병증을 가진 경우, 가정에서, 또는 간호 또는 재활 시설에서 사용될 수 있다. 주요 형태의 기계적 환기는, 환자의 기관 내에 압력을 증가시켜서, 이에 따라 폐로 공기를 유입시키는 양압 환기이다. 현재 덜 통상적인 것으로는, 환자의 흉부 주위에 음압 환경 (negative pressure environment)을 조성하여, 이에 따라 폐로 공기를 흡입시키는 음압 환기 (예를 들어, 철 폐) 가 있다. 기계적 환기는 종종 구명 중재법 (life-saving intervention) 이나, 기흉, 기도 손상, 폐포 손상 및 인공호흡기 관련 폐렴을 포함하는 다수의 가능한 합병증을 수반한다. 이러한 이유로, 사용되는 기체의 압력 및 부피는 엄격히 조절되며, 가능한 경우 중단된다. 기계적 환기의 종류에는 통상의 양압 환기, 고 진동수 환기, 비침습적 환기 (비침습적 양압 환기 또는 NIPPV), 비례적 보조 환기 (proportional assist ventilation (PAV)), 적응성 서보 환기 (adaptive servo ventilation (ASV)) 및 신경 조정 환기 보조 (neur알리 adjusted ventilatory assist (NAVA)) 가 있다.
비침습적 환기는 기관 튜브를 사용하지 않고, 환기를 보조하는 모든 방식을 의미한다. 비침습적 환기는 환자의 불편 및 침습적 환기와 관련된 합병증을 최소화하는데 일차적 목표를 두고, 있으며, 심장 질환, 만성 폐 질환의 악화, 수면 무호흡증 및 신경근육 질환에서 자주 사용된다. 비침습적 환기는 환자의 접촉면 (interface) 만을 의미하고, 사용되는 환기 방식은 제외되며; 방식에는 자발적 또는 조절 방식이 포함될 수 있고, 압력 또는 부피 순환 방식일 수 있다. 일부 통상적으로 사용되는 NIPPV 방식에는:
(a) 지속적 기도내압양압 장치 (CPAP): 이 종류의 장치는 가정에서 환자에 의해, 수면 모호흡증의 치료를 위해 주로 사용되나, 현재는 호흡 지원 형태로서, 집중 관리 단위에서 광범위하게 사용되고, 있다. CPAP 장치는 호스를 통해, 비강 베개, 코 마스크 또는 안면 마스크로 압축 공기의 흐름을 전달하고, 기관 개방을고정 (공기 압력 하에 개방 유지) 하여, 방해받지 않는 호흡을 가능하게 하고, 무호흡증 및 호흡 저하를 감소 및/또는 예방함으로써, 상부 기도 폐쇄를 중단시킨다. 머리에 마스크를 사용하기 전에, 상기 장치를 켜면, 공기의 흐름이 마스크를 통해 유입된다. 머리에 마스크를 사용하면, 안면이 밀폐되고, 공기의 흐름이 중단된다. 이후, 바람직한 결과를 달성시키는 것은 공기의 압력뿐이다. 이것은, 때때로 수면 무호흡증을 수반하는 극도로 시끄러운 코골이를 감소시키거나 제거하는 추가 이점을 갖는다.
(b) 기도이중양압 장치 (BIPAP): 흡기성 기도 양압 (IPAP) 과 낮은 호기성 기도 양압 (EPAP) 사이의 압력 변화는 환자의 노력에 의해 개시된다. 많은 이러한 장치의 경우, 환자가 호흡 시작에 실패하더라도, IPAP 압력을 전달하는 보충율 (backup 비율) 이 세팅될 수 있다.
(c) 마우스피스 또는 마스크를 통한 간헐적 양압 환기 장치 (IPPV).
당업자는 일반적인 실험만을 사용하여, 본 명세서에서 개시된 구체적 과정, 실시형태, 특허청구범위 및 실시예의 다양한 균등물을 인지 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내의 것으로고려되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다. 예를 들어, 업계 인지 변형물 및 단지 일반적인 실험만을 사용하여, 이로 제한하는 것은 아니나 반응 시간, 반응 크기/용적 및 실험 시약, 예를 들어 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어 질소 대기 및 환원/산화제를 비롯한 반응 조건의 변경이 본 출원의 범위 내에 존재한다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 수치 및 범위가 제공되는 경우에도, 범위 포멧에 대한 기술은 단지 편의 및 간편을 위한 것으로서, 본 발명의 범위의 불변의 제한으로고려되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 이들 수치 및 범위에 포함되는 모든 수치 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 수치 범위의 상한 또는 하한뿐만 아니라, 이들 범위 내의 모든 수치가 또한 본 출원에서고려된다. 범위에 대한 설명은 범위 내의 개별적 수치뿐만 아니라 모든 가능한 하위 범위 및 적절한 경우, 범위 내의 수치의 일부 정수를 구체적으로 개시하는 것으로고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6의 범위에 대한 기재는, 범위 내의 개별 수치, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6뿐만 아니라, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위 범위를 포함하는 것으로고려되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 관계없이 적용된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 개시한다. 그러나 이들은 본 명세서에서 개시되는 본 발명의 방법 또는 설명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
본 발명은 지금부터 하기 실시예를 참조로 기술된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되는 것으로서, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않으며, 오히려, 본 명세서에서 제공되는 방법의 결과로서 분명한 모든 변형물을 포함한다.
재료:
달리 명시되지 않는 한, 나머지 모든 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 수득하였으며, 정제 과정 없이 사용하였다. 최종 생성물은 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 염으로서 단리하였다.
실시예 1: O,N-디메틸-N-[4( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 (4), 및 해당 염: 하이드로클로라이드 염 (5a) 및 수소 술페이트 염 (5b) (도식 10)
실시예 1A, 단계 1: 2,4- 디클로로 -N-(6-n- 프로필아미노)- [1,3,5] 트리아진 ( 2); 과정 및 순도 방법 3M-8 (과정 및 순도 분석, 방법 3M-D):
바닥 배수 밸브, 교반기 (3날 임펠러), 온도계 및 적하 깔때기 (압력 평형 아암 (pressure equalizing arm)) 이 구비된 2-리터 재킷형 유리 반응기에 분말 염화시아누르 (1) (120 g, 0.651 mol, 1 equiv.) 및 THF (540 mL)를 충전하였다. 재킷의 온도를 -25 ℃로 맞추고.
개별적으로, n-프로필아민 (53.4 mL, 0.651 mol, 1 equiv.) 및 DIPEA (113.3 mL, 0.651 mol, 1 equiv.)를 THF (960 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -25 ℃에서 4 시간 이상 동안 (1)의 용액에 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 오일 잔여물을 EtOAc (1000 mL) 및 물 (300 mL) 사이로 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 300 mL)로 세척한 다음, 염수액 (500 mL)으로 세척하고, 무수 고체 황산 나트륨 하에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 오일 잔여물을 수득하고, 5 시간 동안 0.1 mbar의 진공 하에서 건조 후고형화하여, 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (2) (125 g, 93%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.62-6.15 (1H, br s), 3.45 (2H, dt, J=6.4 및 1 Hz), 1.70-1.58 (2H, m), 0.99-0.93 (3H, m). ESI-MS (m/z): 207, 209 [M+H]+.
실시예 1B, 단계 2: 6- 클로로 - N 2 -( 프로프 -2- 이닐아미노)-N 4 -n- 프로필아미노 -1,3,5- 트리아진 ( 3 ):
1,4-디옥산 (25 mL) 중의 4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-n-프로필-아민 (2) (3.00 g, 14.49 mmol), 프로파길아민 하이드로클로라이드 (1.46 g, 15.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.3 mL, 31.88 mmol)의 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (3) (2.98 g, 91%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.16-7.83 (2H, m), 4.01-3.93 (2H, m), 3.22-3.08 (2H, m), 3.08-3.03 (1H, m), 1.57-1.43 (2H, m), 0.90-0.81 (3H, m). ESI-MS (m/z): 226, 228 [M+H]+.
실시예 1C, 단계 3, 방법 1: O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-(프로프-2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 ( 4 ); 과정 및 순도 방법 3M-D:
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3) (2.68 g, 11.88 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (2.67 g, 27.32 mmol) 및 NaOH (1.10 g, 27.32 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 잔여물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척한 다음 염수액 (100 mL)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (2.51 g, 85%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 6.66-5.67 (1H, m), 5.64-4.98 (1H, m), 4.26-4.12 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.42-3.23 (5H, m), 2.25-2.19 (1H, m), 1.51 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
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도식 10.
실시예 2: O,N-디메틸-N-[4( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 (4) 단축 경로 ( telescoped Route) (도식 11)
실시예 2A: 단계 1 및 2 조합 ("단축 ( telescopic) " 방법 프로파길아민 유리 염기); 2,4- 디클로로 -N-(6- n - 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( 2 ) 및 6-클로로- N 2 -( 프로프 -2- 이닐아미노 )- N 4 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 ( 3 ) (과정 및 순도 방법 3M-B 및 3M-C):
바닥 배수 밸브, 교반기 (3날 임펠러), 온도계 및 적하 깔때기 (압력 평형 아암) 가 구비된 2 리터 재킷형 유리 반응기에 분말 염화시아누르 (1) (100 g, 0.542 mol, 1 equiv.)를 충전하였다. 재킷의 온도를 -2℃로 맞추고. 0 ℃로 사전 냉각된 이소프로판올 (IPA) (440 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 분 동안 교반하고, 그후 모든 염화시아누르가 슬러리에 있는지 관찰하였다.
개별적으로, n-프로필아민 (40 mL, 0.488 mol, 0.9 equiv.) 및 DIPEA (94.5 mL, 0.542 mol, 1 equiv.)를 IPA (800 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 4 시간 이상 동안 0-2℃에서 교반 (400 rpm) 하면서, IPA 중의 염화시아누르 슬러리에 적가하였다. 첨가 완료 후, 재킷의 온도를 주위 온도 (20℃)로 맞추고, 반응 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다 (비스-n-프로필 아민 첨가물 (20) 비검출, 방법 3M-B). 하기 개시되는 바와 같이, 이 용액을 동일한 용기에서 다음 반응 (단계 2)으로 단축하였다.
단계 1의 반응 혼합물에, DIPEA (94.5 mL, 0.542 mol, 1 equiv.)를 소량씩 첨가한 다음, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. N-프로파길아민 (38.2 mL, 0.597 mol, 1.1 equiv.)을 소량씩 첨가하였다. 즉시 발열 반응이 일어나고, 온도가 30-35 ℃로 상승하였다. 발열 현상 소멸 후, 재킷의 온도를 65 ℃로 맞추고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그후 주위 온도로 냉각하였다. 생성된 프로파길아미노 첨가물을 소결 유리 깔때기에 여과에 의해 수집하고, IPA (3 x 300 mL)로 세척한 다음, 경유 에테르 (3 x 400 mL)로 세척하였다. 여과 및 세척 생성물을 75 ℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, 무색고체로서, 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3) (103.5 g, 94%)을 제공하였다. 2-클로로-(4,6-디-n-프로필아미노([1,3,5]트리아진 부산물의 수준은 <0.1%이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.19-7.64 (2H, m), 4.07-3.92 (2H, m), 3.27-3.03 (3H, m), 1.8-1.41 (2H, m), 0.92-0.80 (3H, m). LC-MS: 보유 시간 2.47 분; ESI-MS (m/z): 226, 228 [M+H]+; HPLC 순도: 99% (방법 3M-C).
실시예 2b: 단계 1 & 2 조합; "단축"방법 2 정제 프로파길 아민 헤미술페이 트: 2,4- 디클로로 -N-(6- n - 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( 2 ) 및 6- 클로로 - N 2 -( 프로프 -2- 이닐아미노 )- N 4 - n - 프로필아미노 -1,3,5- 트리아진 ( 3 ) (대조군 과정 및 순도 방법 3M-B 및 3M-C):
단계 1을 2 개의 개별 배취에서 수행하고, 각각 130 g의 염화시아누르 (1)로 시작하였다. 바닥 배수 밸브, 교반기 (3날 임펠러), 온도계 및 적하 깔때기 (압력 평형 아암) 가 구비된 2 리터 재킷형 유리 반응기에 분말 (1) (130 g, 0.705 mol, 1 equiv.)를 충전하였다. 재킷의 온도를 -2 ℃로 맞추고. 이소프로판올 (570 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 분 동안 교반하고, 이때 모든 염화시아누르가 슬러리로서 존재하는지 여부를 관찰하였다. 개별적으로, n-프로필아민 (52.1 mL, 0.634 mol, 0.9 equiv.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (123 mL, 0.705 mol, 1 equiv.)을 이소프로판올 (1,040 mL) 중에 용해시켰다. 4 시간 이상 동안 0-2 ℃에서 상기 혼합물을 교반 (400 rpm) 하면서, 이소프로판올 중의 (1)의 슬러리에 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 반응기에서 제거하고, 단계 1의 제2 배취가 종결될 때까지, -10 ℃에서 5 시간 동안 저장하였다.
제2 배취를 동일한 장치 설정에서 동일하게 제조하고, 동량의 염화시아누르 (130 g, 0.705 mol, 1 equiv.)로 시작하였다. 단계 1 생성물 두 배취 모두를 가열/냉각 맨틀, 서모커플, 교반기 (3날 임펠러) 및 바닥 배수 밸브가 장착된 5 L 하스텔로이 반응기에서 조합하였다. 맨틀의 온도를 주위 온도 (25 ℃)로 맞추고, 반응 혼합물을 동안 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 니트 N,N-디이소프로필에틸아민 (491 mL, 2.820 mol, 2 equiv. vs. 염화시아누르, 조합 배취용)을 소량씩 첨가하고, 그후 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 프로파길아민 헤미술페이트 (161.5 g, 0.776 mol, 0.55 eq, 실시예 2G, 0.0065% 2-클로로알릴 아민, 방법 3M-A)를 소량씩 첨가하였다. 즉시 발열 반응이 일어나고, 온도가 30-32 ℃로 상승하였다. 발열 현상 소멸 후, 맨틀의 온도를 65 ℃로 맞추고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 주위 온도 (25 ℃)로 냉각 후, 생성물 (3)을 소결 유리 깔때기에 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올 (2 x 600 mL)로 세척하였다. 습윤한 필터 케이크를 물 (3 L) 중에 현탁하고, 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 600 mL)로 세척하고,그후 이소프로판올 (600 mL)로 세척하고, 마지막으로 경유 에테르 (BP 40-60℃) (600 mL)로 세척하고, 75℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, 무색고체로서, 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3) 268 g (93.6%, uncorr.)을 제공하였다; HPLC 순도: 99%, 방법 3M-C.
"단축" 과정 (실시예 2A 및 2B)을 사용한 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3)의 생성.
규모 (g) 수율 (%) 설명
50 g >95% 방법 1
0.9 mol equiv. n-Pr 아민
100 g 99% 방법 1
0.9 mol equiv. n-Pr 아민
100 g 94 방법 1
0.9 mol equiv. n-Pr 아민
100g
실시예 2		 94 방법 1
0.9 mol equiv. n-Pr 아민
268 g
실시예 2B		 93.5 단축, 방법 2
0.9 mol equiv. n-Pr 아민
실시예 2C: 단계 3, 방법 2; N,N-디메틸 아세트아미드 및 물로부터 고체 O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 ( 4 )의 단리 (대조군 과정 및 순도 방법 3M-D):
바닥 배수 밸브, 교반기 (3날 임펠러) 및 온도계가 장착된 2-L 재킷형 유리 반응기에 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3) (103.5 g, 0.459 mol, 1 equiv.) 및 K2CO3 (126.8 g, 0.917 mol, 2 equiv.)를 충전하고, 그후 N,N-디메틸아세트아미드 (620 mL)를 첨가하였다. 거품을 줄이기 위해, O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (67.1 g, 0.688 mol, 1.5 equiv.)를 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다 (재킷 내). 이때, 가열을 중단하고, 물 (1,240 mL)을 2.5 시간 이상 동안 교반 (850 rpm) 하면서, 적가하였다. 물의 첨가 완료 후, 2상 혼합물을 수득하고, 1 시간 동안 주위 온도에서 추가로 교반하였다. 그후, 100 mg의 생성물 (4)의 종자 결정을 도입시켰다. 즉시 결정화가 시작되었고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 과정을 종료하였다. 생성물 (4)를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 300 mL)로 세척하고, 50 ℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조하여, 무색고체로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (105 g, 91%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.38-4.91 (2H, m), 4.26-4.09 (2H, m), 3.83-3.68 (3H, m), 3.39-3.19 (5H, m), 2,19 (1H, t, J=2.50 Hz), 1.63-1.50 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.46 Hz). MP 79-81℃. ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+; HPLC 순도: 99% (방법 3M-D); XRPD는 도 18에 도시됨.
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)의 성분 분석 (실시예 2C).
C H N
계산치 52.78 7.25 33.58
시험 1 52.51 7.17 33.71
시험 2 52.64 7.07 33.78
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4)의 1H NMR 분석. 400 MHz; CDCl3; 10 mg/mL; 32 스캔 (도 16).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 커플링 ( Hz) 배치
5.40-4.90 m 2H - 1+5
4.27-4.08 m 2H - 6
3.83-3.67 m 3H - 9
3.39-3.18 m 5H - 2+8
2.19 m 1H - 7
1.62-1.50 m 2H - 3
0.93 t 3H 7.47 4
Figure pct00031
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4)의 13C NMR 분석. 100 MHz; CDCl3; 20 mg/mL; 256 스캔 (도 17).
델타 ( ppm) 배치
168.49 11
166.40 9+10
165.94
80.91 5
70.80 6
61.31 8
42.64 3
36.02 7
30.51 4
23.05 2
11.56 1
Figure pct00032
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) 회절 신호 (실시예 2C).
등급 2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
8.62 ± 0.20 10.253 ± 0.243 19
11.45 ± 0.20 7.729 ± 0.137 100
12.62 ± 0.20 7.015 ± 0.113 20
17.33 ± 0.20 5.117 ± 0.059 17
18.38 ± 0.20 4.826 ± 0.053 26
19.19 ± 0.20 4.626 ± 0.048 16
21.17 ± 0.20 4.196 ± 0.040 18
21.66 ± 0.20 4.103 ± 0.038 23
22.65 ± 0.20 3.927 ± 0.035 19
실시예 2D: 톨루엔 및 석유 에테르-40 ( BP 40-60℃)로부터 O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]-히드록실아민 ( 4 )의 재결정화:
살짝 가열하면서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)(1 g)을 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시키고, 석유 에테르-40 (BP 40-60℃, PE 40) (10 mL)을 첨가하고, 즉시, 조작시고형화되는 오일 생성물 침전이 일어났다.고형화 오일을 PE 40 (10 mL) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 환류에서 가열하고, 그후 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 실온으로 냉각시, 미세 결정 분말로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)이 결정화되었다. 수율: 80%; XRPD는 도 19에 도시된 바와 같음.
Figure pct00033
실시예 2E: 톨루엔 및 헵탄으로부터 O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-(프로프-2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 ( 4 )의 재결정화:
살짝 가열하면서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (1 g)을 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시키고, 그후 실온에서,헵탄 (15 mL)을 첨가하였다. 첨가시, 오일이 즉시 침전되었고, 이것을 환류에서 가열에 의해 용해시키고, 그후 실온으로 냉각하고, 마지막으로 종자 결정을 첨가하였다. 생성된 오일을 유리 막대로 교반하여 분쇄하여, 결정을 생성시켰다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 얼음 욕조 (0℃) 에 배치하였다.고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔/헵탄 (3 x 5 mL)의 2:15 v/v 혼합물로 세척하고, 50℃의 진공 하에서 건조하여, 85% 수율로 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)을 제공하였다; XRPD는 도 19에 도시된 바와 같음.
실시예 2F: 단계 3 방법 3; O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-(프로프-2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 ( 4 ); 톨루엔 및 헵탄으 로부터 고체 생성물의 단리 (대조군 과정 순도 및 방법 3M-D):
유리 덮개, 가열/냉각 맨틀, 환류 컨덴서, 바닥 배수 밸브, 교반기 (3날 임펠러) 및 온도계가 구비된 5-L 하스텔로이 반응기에 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3) (268 g, 1.188 mol, 1 equiv., 실시예 2B) 및 K2CO3 (328.3 g, 2.375 mol, 2 equiv.)를 충전하고, 디메틸아세트아미드 (1.6 L)을 첨가하였다. 교반을 개시하고, 거품을 줄이기 위해, O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (196.9 g, 2.019 mol, 1.7 equiv.)을 2-3 분 이상 동안 소량씩 첨가하였다. 이때, 최소 교반 용적을 맞추기 위해, 디메틸아세트아미드 (0.2 L)의 추가량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하고, (가열 맨틀 내). 반응 혼합물의 분취량을 LC-MS에 의해 분석하였고, 99.7%가 전환된 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 추가로 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (23.2 g, 0.238 mol, 0.2 equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하고,; LC-MS 분석에 의해 99.7%가 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, (용액 중), 거품이 발생하면, 물 (3.6 L)을 첨가하였다. 거품 발생이 멈추면, 톨루엔 (2 L)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 2상 혼합물을 배럴 (HDPE)로 옮기고, 밤새 실온에 방치하였다. 상기 혼합물을 교반기 (2날 앵커 (anchor)) 및 바닥 배수 밸브가 장착된 20 리터 유리 반응기에 옮기고. 상기 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반 (90 rpm) 하고, 그후 층이 분리되었다. 수성 층을 톨루엔 (2 x 0.6 L)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 (4 x 1.8 L)로 세척하였다. 톨루엔 용액 (~3.5 L)을 가열/냉각 맨틀, 바닥 배수 밸브, 교반기 (3날 임펠러) 및 온도계가 구비된 5 L 반응기에 옮기고. 상기 혼합물을 112℃로 가열하고, 더 이상 물이 수집되지 않을 때까지, 용매를 Dean-Stark 장치를 이용하여 증류시켰다. 톨루엔 응축물은 탁했고, 응축물이 맑아질 때까지, 추가로 톨루엔 (~1 L)을 증류시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 밤새 실온에 방치하였다. 다음 날 톨루엔 용액 (~2.8 L)을 증류 해드 및 가열 맨틀이 장착된 4 L 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. 일부 톨루엔 (2.2 L)을 대기압에서 증류시켰다. 뜨거운 잔여 톨루엔 용액 (~0.6 L)을 예열된 (90℃) n-헵탄 (2.5 L)로 희석하였다. 맑은 결합 용액을 교반하면서, 밤새 주위 온도로 냉각시켰고, 이때 결정화가 일어났다. 결정화된 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
상기 플라스크를 n-헵탄 (2 x 0.2 L)으로 세정하고, 필터 상에서 생성물을 통해 세정액을 통과시켰다. 생성물을 필터 상에서 n-헵탄/톨루엔 = 10:1 v/v 혼합물 (3 x 0.22 L) 및 n-헵탄 (0.2 L)으로 세척한 다음, 진공 (30 mbar) 하에 2 시간 동안 55℃에서 건조하여, 무색고체로서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (239.2 g, 80%)을 제공하였다. 불순도 IMP -A, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민: 0.015 중량% (방법 3M-F)); XRPD는 도 19에 도시된 바와 같음.
그후, 본 명세서에 개시된 바와 동일한 과정 (실시예 2F) 후, 267 g의 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐아미노)-N4-n-프로필아미노-1,3,5-트리아진 (3)을 사용하여, 단계 3, 방법 3을 반복하여 (계통 (lineage)은 0.0030% 2-클로로알리 아민이 포함된 프로파길 아민 술페이트를 포함함), 266 g의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (90% 수율)을 제공하였다. 불순도 IMP -A, (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민): 0.009 중량% (방법 3M-F).
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)의 성분 분석 (실시예 2F).
C H N
계산치 52.78 7.25 33.58
시험 1 52.76 7.39 33.53
시험 2 52.81 7.40 33.58
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)의 수율.
규모 생성물 중량 (g) 수율 (%) mp (℃) 설명
2.5 g
실시예 1C		 85 - 단계 3, 방법 1
105 g
실시예 2C		 91 76-78 단계 3, 방법 2
268 g
실시예 2F		 80 76-78 단계 3, 방법 3
266 g
실시예 2F		 90 76-78 단계 3, 방법 3
실시예 2G: 헤미술페이트 염 ( PHS)으로 서 프로파길 아민의 정제:
오버헤드 교반기 및 적하 깔때기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 (2 L) 에 프로파길아민 (129 g, 2.342 mol, 2 equiv.) 및 96% 에탄올 (1,500 mL)을 충전하였다. 상기 혼합물을 얼음-물 욕조에 배치하고, 교반하면서, 20 분 동안 냉각하였다. 그후, H2SO4 (115 g, 1.171 mol, 1 equiv.)을 20 분 이상 적가하였다. 황산 첨가에 의해, 침전물이 생성되고, 상당량의 열이 발생하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 욕조로 2 시간 동안 교반한 다음, 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (2 x 200 mL)로 세척하고, 실온에서 진공 하에 건조하여, 무색의 빛나는 결정으로서, 프로파길 아민 헤미술페이트 (PHS): (228.5 g, 93%)를 생성시켰다. GC-FID 분석은 0.0065 중량% 2-클로로알릴아민을 나타내었다 (방법 3M-A).
실시예 2H: 프로파길 아민 헤미술페이트 ( PHS)의 임의적 재결정화:
완전히 용해될 때까지, 프로파길아민 헤미술페이트 (PHS) (28 g)를 환류에서 30 분 동안 96% 에탄올 (730 mL, 26 mL/g) 중에 가열하고, 그후 에탄올을 대기압에서 일부 증류시켰다. 상기 혼합물로부터, 약 400 mL의 에탄올의 증류 후, 결정화가 시작되었다. 약 500 mL의 에탄올의 증류 후, 잔여 현탁액을 냉각시키고, 밤새 실온에 방치하였다. 생성된고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (2 x 30 mL)로 세척하고, P2O5 실온에서 16 시간 동안 진공 (20 mbar) 하에 건조하고, 수분-안정 무색 결정고체 (25.8 g, 92%)로서 프로파길아민 헤미술페이트 (PHS)을 제공하였다.
헤미술페이트 염 형성을 통한 프로파길아민으로부터 2-클로로알릴아민의 제거
실시예 번호 구입한 프로파길아민 유리 염기 중의 2-클로로알릴 아민 중량% 정제 후, 2-클로로알릴 아민 중량% (중량% 대 유리 염기)
i 0.126 0.0037
실시예 2G 0.712 0.0065
ii 0.126 0.0030
iii 0.712 비재결정화 <0.0100
iv 재결정화 <0.0030
*분석 방법 3M-A
Figure pct00034
Figure pct00035

도식 11.
실시예 2I: 대안적 경로 O,N-디메틸-N-[4( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 , 저하된 불순도 IMP -A (O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-(2- 클로로알릴아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]-히 드록실아민) (도식 12):
단계 A-2: N-(4- 클로로 -6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N-디메틸- 히드록실아민 ( 9 ):
교반기 및 격막이 장칙된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (2) (8.00 g, 38.6 mmol, 1 equiv., 실시예 1A, 단계 1) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (3.84 g, 39.4 mmol, 1.02 equiv.)를 배치하였다. 아세토니트릴 (90 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.0 mL, 78.8 mmol, 2.04 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 45 - 50 ℃에서 교반한 다음, 냉각시키고, 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다.고체 결정 잔여물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 용액 (180 mL) 사이에 분리하였다. 유기 층을 추가로 수성 포화 NaHCO3 용액 (2 x 80 mL)로 세척한 다음, 물 (100 mL)로 세척하고, 마지막으로고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공 하에 농축시켜서, N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (9) (8.87 g, 99%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.55-5.26 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.46-3.28 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 3H). HPLC 순도: >99%.
단계 A-3: [4-(N- 메톡시 N-- 메틸 -아미노)-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일]- 트리메틸 -암모늄 클로라이드 :
교반기 및 격막이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (9) (5 g, 21.5 mmol, 1 equiv.)을 배치하였다. 건조 디에틸 에테르 (50 mL) 및 건조 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하여, 맑은 용액을 생성시켰다. (CH3) 3N (33% w/w 에탄올, 3.87 g, 21.5 mmol, 1 equiv.)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온 (21℃)에서 교반하였고, 이때 점진적으로 침전물이 생성되었다.고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (3 x 7 mL)로 세척하고, P2O5 실온에서 진공 (10 mbar) 하에서 건조하고, [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 클로라이드 (5.80 g, 92%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.63-5.74 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 12H), 3.48-3.33 (m, 5H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 3H). HPLC 순도: >99%.
단계 A-4: [4-(N- 메톡시 -N- 메틸 -아미노)-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일]- 트리메틸 -암모늄 테트라플루오로보레이트 :
교반기 및 격막이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 클로라이드 (5 g, 17.2 mmol, 1 equiv.)를 배치하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여, 맑은 용액을 생성시켰다. 개별적으로, 물 (5 mL) 중 NaBF4 (1.98 g, 18.1 mmol, 1.05 equiv.)의 용액을 제조하였다. NaBF4 용액을 암모늄 클로라이드 용액에 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 욕조에 의해 냉각시키고, 여과하여, 고체를 수집하였다. 생성물을 필터에서 얼음 냉각 물 (4 x 4 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조하고, [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (5.17 g, 87%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.33-5.66 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 6H), 3.45-3.36 (m, 5H), 1.72-1.56 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H). HPLC 순도 >99%.
[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트의 성분 분석
C H N
계산치 38.62 6.78 24.56
시험 1 38.56 6.59 24.39
시험 2 38.68 6.88 24.38
단계 A-5, 방법 1: O,N-디메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 ( 4 ), 정제 프로파길 아민 유리 염기 사용:
교반기 및 격막이 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (800 mg, 2.34 mmol, 1 equiv.)를 배치하였다. 프로파길아민 (386 mg, 7.01 mmol, 3 equiv.; <100 ppm 2-클로로알릴아민 (방법 3M-A)) 및 디메틸 술폭사이드 (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 45℃에서 교반하였고,; LC-MS는 전부 전환되었다는 것을 나타내었다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 (40 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 사이에 분리하였다. 층을 분리하고, 수성 염수 부분을 톨루엔 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을고체 무수 Na2SO4 하에 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, LC-MS에 의해 두 개의 주요 성분을 포함하는 것을 확인된 오일 잔여물 (635 mg) 화합물 (4) 및 IMP -B (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민)를 9:1 비율로 제공하였다 (방법 5E, UV @ 235 nm). 이 물질을 용리액으로서 14% 내지 75% 비율 (v/v)의 석유 에테르 40 (BP 40-60℃) 중의 에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (517 mg (88%))을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.19-4.84 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.41-3.17 (m, 5H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H). HPLC 순도: >99%. IMP -B, (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민): 비검출 (방법 3M-E, UV, 235 nm). IMP -A: <5 ppm, LC-MS/MS (방법 3M-F).
단계 A-5, 방법 2: O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 ( 4 ), 정제 프로파길 아민 술페이트 사용:
교반 자석 및 격박이 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (800 mg, 2.34 mmol, 1 equiv.) 및 프로파길아민 헤미술페이트 (PHS) (730 mg, 3.51 mmol, 1.5 equiv., 2-클로로알릴 아민 불순도: 0.0065%)를 충전하였다. 디메틸 술폭사이드 (10 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (906 mg, 1.16 mL, 7.01 mmol, 3 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 염수 (40 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 결합 유기 추출물을 염수액 (15 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜, 수지성고체로서, 미정제 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (609 mg, 104%)을 제공하였다. UV-HPLC 분석 (방법 3M, UV @ 235 nm)은 비율 4/IMP -B (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민) = 90.60:9.40을 나타내었다 (방법 5E, UV @ 235 nm).
O,N-디메틸-N-[4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)의 성분 분석.
C H N
계산치 52.78 7.25 33.58
시험 1 52.81 7.28 33.73
시험 2 52.78 7.30 33.76
정제 프로파길 아민 헤미술페이트 (PHS) (136.8 mg, <0.0055 중량% 2-클로로알릴 아민, 실시예 2G), 및 [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (150 mg)를 사용한, 동일한 과정에 따른 일련의 추가 실험에 의해, 유리 염기로서, 91: 9 비율의 0.0005 중량% 불순도 IMP -A (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민) 및 4/IMP-B (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민)를 갖는 미정제 O,N-디메틸-N-[4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (70 mg, 96% 수율)을 제공하였다 (방법 5E, UV @ 235 nm). 톨루엔 및 경유 에테르 (BP 40-60℃)로부터 재결정화하여, 99.70: 0.30의, 0.0003 중량%의 불순도 IMP -A (방법 3M-F) 및 4/ IMP -B 비율을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (50 mg, 69% 수율)을 제공하였다 (방법 3M-E, UV @ 235 nm).
단계 A-5, 방법 3: O,N-디메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 ( 4 ), 용매로서 니트 정제 프로파길 아민 사용:
교반 자석 막대가 구비된 5 mL 압력 튜브에, [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (11) (50 mg, 0.146 mmol, 1 equiv.)를 부하하였다. 정제 프로파길아민 (0.9 mL, 774 mg, 14 mmol, 96 equiv.)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 교반하고, at 45 ℃에서 2 시간 동안. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물의 분취량의 LC-MS에 의한 분석은 출발 물질인 테트라플루오로보레이트가 남아있지 않고, 96.65: 3.35 비율의 4:IMP -A (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민)를 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4)으로 전환되었다는 것을 나타내었다 (방법 3M-E, UV @ 235 nm).
단계 A-6: 재결정화에 의한 단계 A-5의 미정제 O,N-디메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 ( 4 )의 정제:
환류에서, 미정제 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (609 mg) (PE-570)을 톨루엔 (1.2 mL) 중에 용해시켰다. 경유 에테르 (bp 40-60 ℃, 6 mL)를 뜨거운 상기 용액에 첨가하고, 교반하면서, 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 필터 상에서 경유 에테르로 세척하여, LC-MS/MS에 의해, 밝은 노란색 결정으로서, 화합물 4/IMP -B (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일}-히드록실아민) 99.82: 0.18 비율; 불순도 IMP-A (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민)를 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (419 mg, 71%)을 제공하였다(방법 3M-E, UV @ 235 nm): 0.002 중량%.
실시예 2J: 단계 A-7 방법 1; L(+) 수소 타르트레이트 염 ( 5c)으로 서, O,N-디메틸-N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록 실아민 ( 4 )의 정제:
실시예 3F의 과정 후, 15 mg의 O,N-디메틸-N-[4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일-히드록실아민 (4)을 이소프로판올 중의 9.1 mg L-(+)-타르타르산으로 처리하여, <0.0003 중량%의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (IMP -A) (방법 3M-F) 및 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (IMP -B)을 갖는 O,N-디메틸-N-[4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 모노수소-L-(+)-타르트레이트 (5c) (15 mg, 62%)을 제공하였다, 비검출 (방법 5E, UV @ 235 nm).
수소-L(+)-타르트레이트 염 (5c)으로서, O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 성분 분석
C H N
계산치 45.00 6.04 20.99
시험 1 45.00 6.02 20.90
시험 2 45.00 6.03 20.93
실시예 2K: L(+) 수소 말레이네이트 염 ( 5d )으로 서 , 단계 A-7, 방법 2; O,N-디메틸-N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-히드록실아민의 정제:
실시예 3G의 과정 후, 15.1 mg의 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4)을 메틸 에틸 케톤 중의 7 mg 말레산으로 처리하여, <0.0003 중량%의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (IMP -A) (방법 3M-F) 및 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(디메틸아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민 (IMP -B)을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 모노수소 수소 말레이네이트 (17 mg, 77 % 수율)를 제공하였다: 비검출 (방법 5E, UV @ 235 nm).
수소-말레이네이트 염 (5d) (JK-630)으로서, O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 성분 분석
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
시험 1 49.29 5.93 23.13
시험 2 49.24 5.88 23.03
불순도 IMP -A (O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민)의 대조군.
합성
방법 		프로파길 아민 술페이트 ( PHS) +
2- 클로로알릴 아민 중량%* 		생성된 유리 염기 (4)
중량% Imp . A*
생성된 타르트레이트 (5c)
중량% Imp A** 		생성된 말레이네이트 (5d)
Imp A**
실시예 2G
실시예 2B에 따름
실시예 2F에 따름
실시예 3F 방법 1
실시예 3G, 방법 1에 따름		 0.0065%
 0.015% 0.0070%
 0.0070
실시예 2G에 따름
실시예 2B에 따름
실시예 2F에 따름
실시예 3F, 방법 1 () 에 따름		 0.0030% 0.0090%
 0.0030%
 비제조
실시예 2G에 따름
실시예 2I, 단계 A-5, 방법 2에 따름
실시예 2I, 단계 A-6에 따름		 (비측정) 0.0020% 비제조 비제조
실시예 2G에 따름
실시예 2I 단계 A-5, 방법 2에 따름
실시예 2I, 단계 A-6에 따름
실시예 2J
실시예 2K		 <0.0055% 0.0003% <0.0003%
 <0.0003%
*분석 방법 3M-A **분석 방법 3M-F
실시예 3: O,N-디메틸-N-[4( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 염
실시예 3A: O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 하이드로클로라이드 ( 5a ):
0℃에서, 2M HCl/디에틸 에테르 용액 (0.47 mL, 0.94 mmol)을 디에틸 에테르 (15 mL) 중의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (220 mg, 0.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 그후 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 하이드로클로라이드 염 (5a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6, ppm): δ 13.0-12.0 (1H, m), 8.92-8.39 (2H, m), 4.24-4.06 (2H, m), 3.80-3.75 (3H, m), 3.55-3.16 (6H, m, 물과 중첩), 1.61-1.46 (2H, m), 0.95-0.84 (3H, m). ESI- MS (m/z): 251 [M+H]+.
실시예 3B: 방법 1; O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b ):
0℃에서, 디에틸 에테르 (40 mL) 중의 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (1.92 g, 7.68 mmol)의 용액에 95% H2SO4 (0.41 mL, 7.68 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 그후 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 에탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화하여, O,N-디메틸-N-[(4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (2.46 g, 92%)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 12.4-11.0 (1H, br s), 9.03-8.41 (1H, m), 8.22-7.43 (1H, m), 4.23-4.06 (2H, m), 3.84-3.72 (3H, m), 3.44-3.12 (6H, m), 1.66-1.45 (2H, m), 0.98-0.79 (3H, m). ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+. 용융점: 144-147℃.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
도식 12.
실시예 3C: 방법 2; O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b ):
50℃에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기 (4) (25 g, 0.102 mol, 1 equiv.)을 메틸 에틸 케톤 (180 mL) 중에 용해시키고, 불용성 잔여물을 여과하였다. 뜨거운 여과물을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 배치하고, 교반하면서, 50℃에서, 95% H2SO4 (5.7 mL, 0.107 mol, 1.05 equiv.)을 적가하였다. 마지막 방울의 황산을 첨가하자, 염이 결정화되기 시작하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸 에틸 케톤 (2 x 30 mL)로 세척하고, 75 ℃에서 3일 동안 공기 건조하여, 무색고체로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (32.5 g 91%)를 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+. XRPD는 도 22에 도시된 바와 같음.
메틸 에틸 케톤으로부터 수득된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석 (실시예 3C)
C H N
계산치 37.82 5.78 24.06
시험 1 37.84 5.85 24.08
시험 2 37.80 5.84 24.02
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 1H NMR 분석. 400 MHz; D2O; 10 mg/mL; 스캔 수: 32 (도 20).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
4.79 s - - 물+1+5+H2SO4
4.31-4.11 m 2H - 2
3.80 s 3H - 9
3.49-3.25 m 5H - 6+8
2.65 s 1H - 7
1.68-1.48 m 2H - 3
0.90 t 3H 7.41 4
Figure pct00039

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소술페이트 (5b) (이중 커플링)의 13C NMR 분석. 100 MHz; D2O; 20 mg/mL; 스캔 수: 600 (도 21).
델타 ( ppm)
155.38
154.71
79.50
71.96
61.63
42.59
33.57
30.26
29.91
21.70
10.44
Figure pct00040
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) 회절 신호.
Figure pct00041
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 수율.
규모 (g) 수율 (%) mp ( ℃) 설명
44, 유리 염기 99 132-134 유리 염기로부터
25, 유리 염기
실시예 3C		 91 136-138 MEK 중의 유리 염기로부터
105, 유리 염기 90 132-134 MEK 중의 유리 염기로부터
실시예 3D: 다양한 용매로부터 O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-(프로프-2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b )의 재결정화:
실시예 3D, 방법 1: 디에틸 에테르와 혼합된 이소프로판올로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트리아진 -2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b )의 재결정화:
환류에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (5 g)를 이소프로판올 (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 결정화가 시작되도록, 디에틸 에테르 (3 mL)를 첨가한 후, 울 (wool) 과 유사한 아주 큰 결정이 생성되었다. 주위 온도에서 16 시간 동안, 결정화 과정이 진행되도록 하였다. 결과 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올 (2 x 20 mL)로 세척한 다음, 경유 에테르 (2 x 25 mL)로 세척하고, 65 ℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, 무색 결정 (2.5 g, 50%)으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 생성시켰다.
실시예 3D, 방법 2: 디에틸 에테르와 혼합된 아세토니트릴로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b )의 재결정화:
방법 2에서 사용된 과정을 따라, 5 g의 (5b) 샘플을 디에틸 에테르와 혼합된 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (2.3 g, 46%)를 제공하였다.
디에틸 에테르와 혼합된 이소프로판올로부터 수득된 것으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석 (실시예 3D, 방법 1).
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 38.04 5.80 24.28
시험 2 37.98 5.70 24.25
디에틸 에테르와 혼합된 아세토니트릴로부터 수득된 것으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2- 이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석 (실시예 3D, 방법 2).
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 38.04 5.58 24.08
시험 2 38.01 5.61 24.04
실시예 3D, 방법 3: 아세톤으로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-(프로프-2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b )의 재결정화:
환류에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (5 g)을 아세톤 (60 mL) 중에 용해시키고, 그후 주위 온도로 냉각하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 재결정화되도록 하고, 최종 용적이 40 mL이 되도록, 용매 일부를 증발시켰다. 그후, 울과 유사한 아주 큰 결정이 생성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 x 20 mL)로 세척한 다음, 경유 에테르 (BP 40-60℃) (2 x 40 mL)로 세척하고, 마지막으로, 70℃에서 16 시간 동안 공기 건조시켜, 무색 결정 (2.1 g, 42%)으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 생성시켰다.
아세톤으로부터 수득된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2- 이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석 (실시예 3D, 방법 3).
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 38.00 5.71 24.19
시험 2 37.97 5.74 24.17
실시예 3E: O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐 아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 황산 부가 염의 생성:
실시예 3E-1: 2:1 몰/몰 유리 염기: 산 (3의 1 분획):
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (43.5 g)을 디에틸 에테르 (800 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, (얼음 욕조). 교반하면서, 이 용액에 농축 95% H2SO4 (1 equiv., 9.3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 생성된고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 2:1 몰 비율의 유리 염기 대 H2SO4 (18.4 g, mp 102-104 ℃)를 갖는 것으로서, 성분 분석에 의해 술페이트 첨가물로 측정된 생성물을 제공하였다. XRPD는 도 23에 도시된 바와 같음.
2:1 몰 비율의 (C11H18N6O * 0.5 H2SO4)의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2- 이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 황산 부가 염의 성분 분석 (실시예 3E-1).
C H N
계산치 44.14 6.40 28.08
시험 1 44.00 6.30 28.05
시험 2 44.09 6.29 28.07
실시예 3E-2: 1:2 몰/몰 유리 염기: 산 (3의 2 분획):
상기 실시예 3E-1의 플라스크에 남아 있는 오일 잔여물을 디에틸 에테르 (200 mL) 중에 현탁시키고, 에탄올 (30 mL) 과 혼합하고, 1 시간 동안 주위 온도에서 초음파처리하였다. 생성된고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 마지막으로 60℃에서, 공기 건조시켜, 1:2 몰 비율의 유리 염기 대 H2SO4 (21.4 g, mp 165-167 ℃)을 갖는 것으로서, 성분 분석에 의해 비스-술페이트로 측정된 생성물을 제공하였다. XRPD는 도 24에 도시된 바와 같음.
1:2 몰 비율의 (C11H18N6O * 2 H2SO4)의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 황산 부가 염의 성분 분석 (실시예 3E-2).
C H N
계산치 29.59 4.97 18.82
시험 1 29.64 4.78 18.61
시험 2 29.81 4.81 18.72
실시예 3E-3. 4:3 몰/몰 유리 염기: 산 (3의 3 분획):
실시예 3E-2의 결합 여과물을 발 건조시키고, 진공 (0.2 mbar) 하에 건조하여, 4:3 몰 비율의 유리 염기 대 H2SO4 (21.5 g, mp 53-57 ℃)을 갖는 것으로서, 성분 분석에 의해 황산 부가 염으로 측정된 생성물을 제공하였다. XRPD 데이타 (도 11)는 이 물질이 대부분 비결정인 것을 시사하였다. XRPD는 도 25에 도시된 바와 같음.
4:3 몰 비율의 (4 C11H18N6O *3 H2SO4)의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 황산 부가 염의 성분 분석 (실시예 3E-3).
C H N
계산치 41.04 6.09 26.11
시험 1 41.02 6.08 25.65
시험 2 41.37 6.16 25.74
실시예 3E-4. 1:1 유리 염기:산 염으로의 2:1, 1:2 및 4:3 유리 염기: 산 염의 전환:
3E-1, 3E-2, 및 3E-3의 분획 1, 2 및 3을 결합시키고, 에탄올 (350 mL) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 초음파처리하여, 완전히 용해되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 반고체 잔여물을 진공 (0.2 mbar) 하에 주위 온도에서 3 시간 동안 건조하였다. 이어서, 60℃에서 16 시간 동안고체 잔여물을 공기 건조시켜, 1:1 몰 비율의 유리 염기: H2SO4을 갖는 것으로서, 성분 분석에 의해 부가 염으로 측정된 생성물을 제공하였다. 수율: 60.5 g (99%), mp 130-132 ℃. XRPD는 도 22에 도시된 바와 같음.
1:1 몰 비율의 (C11H18N6O * H2SO4)의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2- 이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 황산 부가 염 (5b)의 성분 분석 (실시예 3E-4).
C H N
계산치 38.25 5.82 24.33
실측치 1 38.22 5.65 24.23
실측치 2 38.32 5.64 24.30
실시예 3F: 수소-L(+)- 타르트레이트 염 ( 5c )으로서, O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실시예 3F, 방법 1: 이소프로판올로부터 수소 -L(+)- 타르트레이트 염 ( 5c )으로 서 , O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-f일]- 히드록실아민의 제조:
교반하면서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (200 g, 0.796 mol, 1 equiv.)을 이소프로판올 (550 mL) 중에 용해시키고, 살짝 가열하였다 (40-50℃, 용액 중). 불용성 물질을 여과하였다. L(+)-타르타르산 (118.6 g, 0.796 mol, 1 equiv.)을 이소프로판올 (850 mL) 중에 현탁시키고, 환류 하에 15 분 동안 가열하고, 이때, 완전히 용해되었다. 이소프로판올 (실온) 중의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)의 용액을 이소프로판올 (60℃) 중의 L(+)-타르타르산의 뜨거운 용액에 첨가하였다. 추가적 이소프로판올 (600 mL)을 사용하여 플라스크 및 필터를 세정하고, 세정액을 벌크 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류시키고, 교반 없이, 16 시간 동안 주위 온도 (23℃)로 냉각시켰다. 맑은 노란색 용액에, 소량의 종자 결정을 첨가하고, 상기 혼합물을 간단히 교반하였다. 즉시 결정화가 시작되었다. 실온에서 6 시간 후, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올 (2 x 900 mL)로 세척하고, 경유 에테르 (bp 40-60 ℃) (1,000 mL)로 세척하였다. 50 ℃에서 66 시간 동안 염을 공기 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 L(+) 수소 타르트레이트 염 (271 g, 85%)을 생성시켰다. mp 127-128 ℃. 불순도 IMP -A: 0.007 중량% (방법 3M-F) XRPD는 도 27에 도시된 바와 같음.
실시예 3F, 방법 1에 개시된 바와 동일한 과정 후, 실시예 3E, 방법 1을 230 g O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4)을 사용하여 반복하여, 295 g의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 L(+) 수소 타르트레이트 (5c) (80% 수율)를 제공하였다. 불순도 IMP -A: 0.003중량% (방법 3M-F).
이소프로판올로부터 수득된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 L(+) 수소 타르트레이트 염 (5c)의 성분 분석 (실시예 3F, 방법 1).
C H N
계산치 45.00 6.04 20.99
실측치 1 45.20 6.04 20.93
실측치 2 45.29 6.04 20.95
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 L(+) 수소 타르트레이트의 1H NMR 분석. 400 MHz; DMSO-d 6; 10 mg/mL; 스캔 수: 32 (도 26).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
7.30-6.70 m 2H - 1+5
4.30 s 2H - 6
4.01-3.95 m 3H - 9
3.70-3.59 m 6H - 10+11+12+13+14+15
3.24-3.08 m 5H - 2+8
3.00-2.94 m 1H - 7
1.56-1.39 m 2H - 3
0.84 t 3H 7.40 4
Figure pct00042

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소-L(+)-타르트레이트 (5c) 회절 신호.
Figure pct00043
실시예 3F, 방법 2: 에틸 아세테이트로부터 수득되는 L(+) 수소 타르트레이트 염 ( 5c )으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
교반하면서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (1 g, 4 mmol, 1 equiv.)을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시켰다. L(+)-타르타르산 (0.6 g, 4 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 즉시 산이 용해되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50 ℃에서 12 시간 동안 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소-L(+)-타르트레이트 염 (5c) (1.46 g, 91%)을 생성시켰다. mp 127-130 ℃. XRPD는 도 27에 도시된 바와 같음.
에틸 아세테이트로부터 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소-L(+)-타르트레이트 (5c)의 성분 분석 (실시예 3F, 방법 2).
C H N
계산치 45.00 6.04 20.99
실측치 1 44.90 5.97 20.69
실측치 2 44.79 9.95 20.74
실시예 3F, 방법 3: 수소-L(+)- 타르트레이트 염 ( 5c )으로서, 아세토니트릴로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민의 제조:
교반하면서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (2 g, 8 mmol, 1 equiv.)을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시켰다. L(+)-타르타르산 (1.2 g, 8 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 즉시 산이 용해되었고, 교반 1 시간 후 침전물이 나타났다. 이 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3 x 5 mL)로 세척하고, 처음에 우선, P2O5, 실온에서 16 시간 동안 진공 하에 건조한 다음, 추가로 P2O5, 50℃에서 6 시간 동안 진공 하에 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 L(+) 수소 타르트레이트 염 (5c) (2.95 g, 92%)을 생성시켰다. mp 127-130 ℃. XRPD는 도 27에 도시된 바와 같음.
아세토니트릴로부터 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소-L(+)-타르트레이트 (5c)의 성분 분석 (실시예 3F, 방법 3).
C H N
계산치 45.00 6.04 20.99
실측치 1 45.02 6.00 21.03
실측치 2 45.03 5.98 21.00
실시예 3G: 수소-말레이네이트 염 ( 5d )으로 서 , O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실시예 3G, 방법 1: 수소 말레이네이트 염 ( 5d )으로 서 , 메틸 에틸 케톤으로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실온에서, 교반하면서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (5 g, 20.0 mmol, 1 equiv.) 및 말레산 (2.32 g, 20.0 mmol, 1 equiv.)을 메틸 에틸 케톤 (20 mL) 중에 용해시켰다. 침전물이 즉시 생성되었다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 이때, 균일하게 된 후, 상기 용액을 비교반 중에 주위 온도로 냉각시켰다. 그후 실온에서 맑은 용액을 교반 재개하였고, 침전물이 즉시 생성되었다. 1 시간 동안 교반 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸 에틸 케톤 (2 x 8 mL)로 세척하고, 60　℃에서 16 시간 동안 공기 중에서 공기 건조시켜, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 말레이네이트 (5d) (6.0 g, 82%)를 생성시켰다. mp 123-125 ℃. XRPD는 도 29에 도시된 바와 같음.
메틸 에틸 케톤으로부터 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말레이네이트 (5d)의 성분 분석 from (실시예 3G, 방법 1).
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
실측치 1 49.20 6.07 22.92
실측치 2 49.31 6.11 22.95
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소-말레이네이트 (5d)의 1H NMR 분석. 400 MHz; CDCl3; 10 mg/mL; 32 스캔 (도 28).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
11.00-9.62 m 2H - 12+13
7.74-7.06 m 1H - CDCl3+5
6.31 S 2H - 10+11
6.11-5.57 m 1H - 1
4.30-4.10 m 2H - 6
3.87-3.76 m 3H - 9
3.50-3.27 m 5H - 2+8
2.33-2.22 m 1H - 7
1.75-1.55 m 2H - 3
1.02-0.90 m 3H - 4
Figure pct00044

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말레이네이트 (5d) 회절 신호.
Figure pct00045
실시예 3G, 방법 2: 수소 말레이네이트 염 ( 5d)으로 서, 에틸 아세테이트로부터 수득된 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민의 결정화:
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 (4) (683 mg, 2.73 mmol, 1 equiv.) 및 말레산 (317 mg, 2.73 mmol, 1 equiv.)을 에틸 아세테이트 (10 mL) 와 혼합하였다. 모든 출발 물질이 완전히 용해되면, 상기 혼합물을 환류하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 필터 상에서 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 생성된고체를 진공 하에서 50℃에서 16 시간 동안 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소-말레이네이트 (5d) (873 mg, 87%)를 생성시켰다. mp 124-126 ℃. XRPD는 도 29에 도시된 바와 같음.
에틸 아세테이트로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말레이네이트 (5d)의 성분 분석 (실시예 3G, 방법 2).
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
실측치 1 49.11 6.04 22.83
실측치 2 49.20 6.01 22.88
실시예 3H: DL - 만델레이트 염 ( 5e )으로 서 , O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실시예 3H, 방법 1: DL - 만델레이트 염 ( 5e )으로서, 아세토니트릴로부터 수드득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5] 트 리아진-2-일]- 히드록실아민의 제조:
실온에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (2 g, 8.0 mmol, 1 equiv.)을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 그후 DL-만델산 (1.22 g, 8.0 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에서 50 ℃에서 16 시간 동안 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e) (2.05 g, 64%)를 생성시켰다. mp 98-101 ℃. XRPD는 도 31에 도시된 바와 같음.
아세토니트릴로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e)의 성분 분석 (실시예 3H, 방법 1)
C H N
계산치 56.70 6.51 20.88
실측치 1 56.63 6.45 20.93
실측치 2 56.59 6.49 22.98
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 DL-만델레이트의 1H NMR 분석. 400 MHz; CDCl3; 10 mg/mL; 스캔 수: 32 (도 30).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
10.7-8.8 br s 1H - 물+12
8.27-7.59 m 2H - 1+5
7.57-7.17 m 5H - 13+14+15+16+17
6.26-5.42 m 1H - 10
5.02 s 1H - 11
4.23-4.05 m 2H - 6
3.90-3.47 m 3H - 9
3.46-3.14 m 5H - 2+8
2.24-2.17 m 1H - 7
1.66-1.50 m 2H - 3
0.92 t 3H 7.50 4
Figure pct00046

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e) 회절 신호.
Figure pct00047
실시예 3H, 방법 2: DL - 만델레이트 염 ( 15 )으로 서 , 메틸 - tert -부틸 에테르로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5]- 트 리아진-2-일]- 히드록실아민의 생성:
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv.) 및 DL-만델산 (182 mg, 1.20 mmol, 1 equiv.)을 메틸-tert-부틸 에테르 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 교반 혼합물을 환류시켜, 맑은 용액을 생성시킨 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 15 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸-tert-부틸 에테르 (3x1 mL)로 세척하고, 진공 하에서 40℃에서 48 시간 동안 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e) (320 mg, 66%)를 생성시켰다. mp 95-97 ℃. XRPD는 도 31에 도시된 바와 같음.
메틸-tert-부틸 에테르로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e)의 성분 분석 (실시예 3H, 방법 2).
C H N
계산치 56.70 6.51 20.88
실측치 1 56.40 6.46 20.67
실측치 2 56.57 6.47 22.75
실시예 3H, 방법 3: DL - 만델레이트 염 ( 5e )으로서, 석유 에테르-40과 혼합된 톨루엔으로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실온에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (4 g, 16.0 mmol, 1 equiv.)을 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시키고, 그후 DL-만델산 (2.43 g, 16.0 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 이 용액에 경유 에테르 (BP 40-60℃)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 경유 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하고, 60℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e)를 생성시켰다: (6.15 g, 95%). mp 95-97 ℃. XRPD는 도 31에 도시된 바와 같음.
경유 에테르 (BP 40-60℃) 와 혼합된 톨루엔으로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 DL-만델레이트 (5e)의 성분 분석 (실시예 3H, 방법 3).
C H N
계산치* 57.05 6.52 20.68
실측치 1 57.30 6.44 20.83
실측치 2 57.28 6.48 20.82
*도면은 6 몰% 톨루엔으로 수정됨.
실시예 3I: 수소 말로네이트 염 ( 5f )으로서, O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아 미노)-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)- [1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실시예 3I, 방법 1: 수소- 말로네이트 염 ( 5f )으로서, 에탄올과 혼합된 디에 틸 에테르로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실온에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (2 g, 8.0 mmol, 1 equiv.)을 디에틸 에테르 (35 mL) 및 에탄올 (0.6 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 그후 말론산 (830 mg, 8.0 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 즉시 침전물이 생성되어, 걸쭉한 겔을 생성시켰다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, P2O5, 50℃에서 16 시간 동안 진공 하에 건조하여, 수소 말로네이트 (5f)로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 (2.46 g, 87%)을 생성시켰다. mp 111-113 ℃. XRPD는 도 33에 도시된 바와 같음.
에탄올과 혼합된 디에틸 에테르로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말로네이트 (5f)의 성분 분석 (실시예 3I, 방법 1).
C H N
계산치 47.45 6.26 23.72
실측치 1 47.67 6.25 23.74
실측치 2 47.52 6.22 23.68
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말로네이트 (5f) 1H NMR 분석. 400 MHz; D2O; 10 mg/mL; 스캔 수: 40 (도 32).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
4.79 m 7H - D2O+1+5+10+11+12
4.29-4.13 m 2H - 6
3.80 s 3H - 9
3.51-3.26 m 5H - 2+8
2.69-2.63 m 1H - 7
1.67-1.51 m 2H - 3
0.91 t 3H 7.50 4
Figure pct00048

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말로네이트 (5f) 회절 신호.
Figure pct00049
실시예 3I, 방법 2: 에틸 아세테이트로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 말로네이트 염 ( 5f )의 제조:
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (2 g, 8.0 mmol, 1 equiv.) 및 말론산 (0.83 g, 8.0 mmol, 1 equiv.)을 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 상기 현탁액을 교반하고, 70℃로 가열하였으며, 현탁액은 균일하게 되었다. 그후, 교반하면서, 상기 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도로 냉각시켰다. 2 시간 후, 겔형 침전물이 생성되었고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 세척하고, 45℃에서 4 시간 동안 진공 하에서 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 말로네이트 (5f) (2.41 g, 85%)를 생성시켰다. mp 113-115 ℃. XRPD, 도 33.
에틸 아세테이트로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말로네이트 (5f)의 성분 분석.
C H N
계산치 47.45 6.26 23.72
실측치 1 47.62 6.30 23.78
실측치 2 47.78 6.26 23.85
실시예 3I, 방법 3 : 아세토니트릴로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 말로네이트 염 ( 5f )의 결정화:
실온에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (5 g, 20.0 mmol, 1 equiv.)을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고, 그후 말론산 (2.08 g, 20.0 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (15 mL)로 세척하고, P2O5, 50℃에서 16 시간 동안 진공 하에 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소-말로네이트 (5f)를 생성시켰다 (4.93 g, 70%). mp 114-117 ℃. XRPD는 도 33에 해당한다.
아세토니트릴로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 말로네이트 (5f)의 성분 분석 (실시예 3I, 방법 3).
C H N
계산치 47.45 6.26 23.72
실측치 1 47.39 6.24 23.69
실측치 2 47.48 6.21 23.70
실시예 3J: 수소 푸마레이트 염 ( 5g )으로서, O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아 미노)-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
실시예 3J, 방법 1: 수소 푸마레이트 염 ( 5g )으로서, 에탄올과 혼합된 에틸 아세테이트로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조:
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (1 g, 4.0 mmol, 1 equiv.) 및 푸마르산 (0.464 g, 4.0 mmol, 1 equiv.)을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 교반 혼합물을 환류시키고, 맑은 용액이 수득될 때까지, 1 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 최초 용적의 1/2로 농축시켰다. 이 혼합물에, 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 다시 그 용적의 1/2로 농축시켰다. 잔여물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 세척하고, P2O5, 실온에서 16 시간 동안 진공 하에 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g) 1.05 g (71%)를 생성시켰다. mp 153-155 ℃. XRPD는 도 35에 도시된 바와 같음.
에탄올과 혼합된 에틸 아세테이트로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g)의 성분 분석 (실시예 3J, 방법 1).
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
실측치 1 49.14 6.07 23.00
실측치 2 49.27 6.04 23.04
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g)의 1H NMR 분석. 400 MHz; 디메틸 술폭사이드-d 6; mg/mL; 스캔 수: 64 (도 34).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
13.64-12.55 br s 4H - D2O+13
7.40-6.74 m 3H - 1+5+12
6.63 s 2H - 10+11
4.03-3.93 m 2H - 6
3.73-3.59 m 3H - 9
3.22-3.07 m 5H - 2+8
3.01-2.95 m 1H - 7
1.58-1.37 m 2H - 3
0.85 t 3H 7.50 4
Figure pct00050

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g) 회절 신호.
Figure pct00051
실시예 3K: O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 푸마레이트 ( 5g )의 재결정화 .
실시예 3K, 방법 2, 3, 및 4 : 에틸 아세테이트, 물, 및 이소프로필 아세테이트로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5]- 트 리아진-2-일]- 히드록실아민 수소 푸마레이트 ( 5g )의 재결정화:
방법 2: 환류에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g) (2 g)를 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하고, 40℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 푸마레이트 (17)을 생성시켰다 (1.73 g, 86%). mp 153-155 ℃. XRPD: 주요 신호는 도 35에 도시된 바와 같음.
유사한 과정 후, 수소 푸마레이트 염 (5g)을 또한 2 그램 규모에서 물 (방법 3, 생성물 mp 153-155℃, 79% 수율)로부터 재결정화하고, 2 g 규모에서 이소프로필 아세테이트 (방법 4, 생성물 mp 153-155℃, 90% 수율)로부터 재결정화하였다. XRPD: 방법 3 및 방법 4의 생성물의 주요 신호는 도 35에 도시된 바와 같음.
에틸 아세테이트로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g)의 성분 분석 (실시예 3K, 방법 2).
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
실측치 1 49.04 6.01 22.91
실측치 2 49.13 6.01 22.98
물로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g)의 성분 분석 (실시예 3K, 방법 3).
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
실측치 1 49.05 5.99 22.99
실측치 2 49.10 5.99 23.08
이소프로필 아세테이트로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 수소 푸마레이트 (5g)의 성분 분석 (실시예 3K, 방법 4).
C H N
계산치 49.17 6.05 22.94
실측치 1 49.01 6.06 22.85
실측치 2 49.06 6.05 22.91
실시예 3L: 사카리네이트 염 ( 5h )으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-( 프로프 -2- ynyl 아미노)-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민의 제조
실시예 3L, 방법 1 : 사카리네이트 염 ( 5h )으로서, 톨루엔으로부터 수득되는 바와 같은 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5]- 트 리아진-2-일]- 히드록실아민의 제조:
실온에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (1 g, 4.0 m몰)을 톨루엔 (10 mL) 중 1 몰당량의 사카린으로 처리하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 경유 에테르 (BP 40-60℃) (3x5 mL)로 세척하고, 60℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 사카리네이트 (5h) (1.48 g, 85%)를 생성시켰다. mp 117-120℃. XRPD는 도 37에 도시된 바와 같음.
톨루엔으로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트 (5h)의 성분 분석 (실시예 3L, 방법 1).
C H N
계산치 49.87 5.35 22.62
실측치 1 49.70 5.38 22.59
실측치 2 49.79 5.39 22.65
실시예 3L, 방법 2: 사카리네이트 염 ( 5h) 으로서, 이소프로판올로부터 수득되는 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]- 히드록실아민의 제조:
실온에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (4) (1 g, 4.0 mmol, 1 equiv.)을 이소프로판올 (10 mL) 중에 용해시키고, 사카린 (0.73 g, 4.0 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 경유 에테르 (BP 40-60 ℃) (3 x 5 mL)로 세척하고 60℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민 사카리네이트 (5h) (1.58 g, 91%)를 생성시켰다. mp 117-120 ℃. XRPD는 도 37에 도시된 바와 같음.
이소프로판올로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트 (5h)의 성분 분석 (실시예 3L, 방법 2).
C H N
계산치 49.87 5.35 22.62
실측치 1 49.93 5.34 22.71
실측치 2 49.94 5.35 22.77
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트 (5h)의 1H NMR 분석. 400 MHz; CDCl3; 농도: 10 mg/mL; 스캔 수: 32 (도 36).
델타 ( ppm) 피크 설명 혼입 J ( Hz) 배치
14.00-13.20 br s 1H - 10
8.80-8.69 m 1H - 5
8.15-8.01 m 1H - 1
7.91-7.56 m 4H - 11+12+13+14
4.31-4.14 m 2H - 6
3.90-3.75 m 3H - 9
3.50-3.29 m 5H - 2+8
2.30-2.21 m 1H - 7
1.76-1.58 m 2H - 3
0.98 t 3H 7.50 4
Figure pct00052

O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트 (5h) XRPD 회절.
Pos. [°2Th.] d-스페이스 [Å] 보유 시간 [%]
10.0036 8.83502 82.02
11.8515 7.46126 74.93
13.0717 6.76739 42.70
15.8614 5.58286 59.69
17.7054 5.00537 48.82
19.0513 4.65467 100.00
22.5878 3.93326 50.46
23.3160 3.81205 62.69
24.3965 3.64562 16.07
27.0242 3.29679 45.98
실시예 3L, 방법 3: 물로부터 O,N-디메틸-N-[4-(n- 프로필아미노 )-6-(프로프-2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 사카리네이트 염 ( 5h) 의 재결정화:
환류에서, O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]-트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트 (18) (0.2 g)를 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물은 따듯한 용액 (40-50℃)으로부터 오일로서 침전된 다음, 고형화되었다. 결정 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 3 mL)로 세척하고, P2O5, 60℃에서 48 시간 동안 진공 하에 건조하였다. O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-히드록실아민 사카리네이트 (18)를 생성시켰다: 0.12 g (61%). mp 117-119 ℃. XRPD는 도 37에 도시된 바와 같음.
물로부터 수득된 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 사카리네이트 (18)의 성분 분석 (실시예 3L, 방법 3).
C H N S
계산치 49.87 5.35 22.62 7.40
실측치 1 49.77 5.46 22.65 7.29
실측치 2 49.79 5.41 22.67 7.44
실시예 3M: 분석 방법
방법 3M-A: 프로파길 아민 ( PA ) 중의 2- 클로로알릴아민 ( CAA )에서 2- 클로로알릴아민 ( CAA )의 정량화를 위한 헤드스페이스 GC - FID 방법:
샘플 제조 과정:
1. 크림프 캡 (crimp cap)이 구비된 20 mL 유리 바이알에서, NaCl (3.8±0.1 g)의 중량을 측정하였다.
2. PA 술페이트 (50 내지 100 mg)의 중량을 ±0.1 mg 정밀도로 측정하고, 바이알에 배치하였다.
3. 희석되거나 탈이온화된 물 (9.0±0.1 mL)을 첨가하였다.
4. 바이알 밀봉용 기구를 제조하였다. 8M aq. NaOH 또는 KOH (1.0±0.1 mL)의 용액을 상기 바이알에 첨가하고, 바이알을 즉시 크림프 캡으로 밀봉하였다.
5. 밀봉된 바이알을 30 초 동안 교반한 다음, 헤드스페이스 주입기의 온도 조절 자동 견본기 (thermostated autosampler)에 배치하였다.
상기 분석의 크로마토그래피 조건:
헤드스페이스 주입기의 온도 조절기의 온도: 90℃; 주사 바늘의 온도: 105℃; 샘플의 교반: 지속적 교반; 조건 시간: 20 분; 주입된 기체 상의 용적: 1 mL; 칼럼: RTX VRX, 75 m, 0.46 mm ID, 정지 상 - 2.55 μm; 구배 온도: 85 ℃에서 4 분, 9 분 동안 15 ℃/분에서 220 ℃로 상승, 220 ℃에서 7 분; 담체 기체: 헬륨, 97.5 kPa, 등선 속도: 35 cm/s; 주입기: 비분열 (분열less) (0.5 분), 200 ℃; 검출기: FID, 250 ℃, 샘플링 속도 - 5 Hz;
검출 한계: 1 ug CAA; 기준: 프로파길 아민의 존재 하에서 CAA의 경우, 50-60% 회복 오류
2-클로로알릴아민 보유 시간: 8.399 (니트 CAA)- 8.549 (PA가 증가함에 따라 증가)
PA 의 1-20 ug 범위에서 CAA 의 정량화의 검량 과정:
검량 원액:
1. 10 mL 유리 바이알에서, 2-클로로알릴 아민 하이드로클로라이드 (14.40±0.02 mg)의 중량을 측정하였다 (10.36 mg의 CAA 유리 염기 균등물 (equivalent)).
2. 탈이온화된 물 (2 mL)을 첨가하고, (완전 용해): 용액 농도: 유리 염기로서, 5.18 mg/mL (μg/μL).
3. 10 mL 메스 플라스크에서 원액을 적절히 희석하여, 1 μg, 5 μg 및 20 μg의 CAA의 검량 샘플을 제조하였다. 검량 원액 및 추가 희석액을 +4 ℃에 저장하였다. 이러한 조건에서, 검량 희석액의 농도는 1 내지 2 주 동안 안정하다.
4. 각 농도에서, 유사한 두 가지 분석을 수행하였다. 100 ug 회복 시험: 109 μg이 측정되었다.
방법 3M-B : 단계 1 ( 실시예 1A, 2A 및 2B) 모니터링 및 이소프로판올과의 반응에 의한 과량의 염화시아누르의 소모 모니터링 ( 실시예 2A 및 2B)의 GC - MS 방법:
Figure pct00053

방법 3M-C: 실시예 1B, 2A 및 2B의 단계 2 반응 완결 모니터링 및 2,4- 디클로로 -N-(6- n - 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( 2 ) 및 6- 클로로 - N 2 -( 프로프 -2- 이닐 아미노)- N 4 - n - 프로필아미노 -1,3,5- 트리아진 ( 3 )의 A% 순도의 LC - MS 방법:
Figure pct00054

방법 3M-D : 단계 3 ( 실시예 1C, 2C 및 2F) 모니터링 및 O,N-디메틸-N-[4-( n -프로필아미노)-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]-히드록실아민 ( 4 )의 A% 순도의 LC - MS 방법:
Figure pct00055
방법 5E: 실시예 3D-3G에서 사용된 바와 같이, A% 순도의 LC/MS 방법
Figure pct00056
방법 3M-F : O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-(2-클로로알릴아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 ( IMP -A) (5-250 ppm ) 및 O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5]- 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 ( 4 ) 중의 기타 미량의 불순물의 정량화의 UPLC - MS / MS 방법:
UPLC - MS / MS 조건:
Figure pct00057
* - 주입 유형은 기구에 따라 다름.
구배 표:
Figure pct00058
MS / MS 조건 표 *:
Figure pct00059
* - MS/MS 파라미터는 기구에 따라 다름.
실시예 3N: 단계 5; O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐 아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b )의 반복적 재결정화:
A. 뜨거운 유리 염기 용액 (표 57의 용융점 A)에 H2SO4 (1.05 equiv.)를 첨가함으로써, MEK에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 제조하였다.
B. 단계 A의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (10 g)를 IPA (60 mL) 중에 용해시키고, 환류로 가열하였다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, Et2O (5 mL)을 첨가하였고, 결정화가 시작되었다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에 방치하였다. 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, IPA (3 x 7 mL)로 세척하고, 75 ℃에서 공기 건조하였다 (5.5 g, 55%) (표 57의 용융점 B).
C. 단계 B의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) (4.8 g)를 MEK (120 mL) 중에 용해시키고, 환류에서 활성탄 (0.5 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 주위 온도로 냉각하였다. 목탄을 여과하고, 여과물을 35 mL 용적으로 농축시키고, 이때, 주위 온도로 냉각시키고, 16 시간 동안 방치하였다; 결정화가 일어났다. 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, MEK (3 x 15 mL)로 세척하고, 진공 (0.2 mbar) 하에 건조하였다 (2.2 g, 46%) (표 57의 용융점 C).
성공적 재결정화에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 용융점.
단계 용매 mp (℃)
A MEK 130-132
B IPA 131-134
C MEK/charcoal 129-131
실시예 3O: 단계 5; 다양한 용매에서 O,N-디메틸-N-[4-( n -프로필아미노)-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 수소 술페이트 ( 5b )의 재결정화:
환류에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) [MEK에서 제조] (5 g)을 IPA (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 결정화는 나타나지 않았다. 결정화 개시를 위해, Et2O (3 mL)을 첨가하였고, 울과 유사한 아주 큰 결정이 생성되었다. 결정화 과정을 16 시간 동안 주위 온도에서 진행시켰다. 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, IPA (2 x 20 mL)로 세척한 다음, 경유 에테르 (2 x 25 mL)로 65 ℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, 무색 결정 (2.5 g, 50%)으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 제공하였다.
IPA로부터 재결정화된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 38.04 5.80 24.28
시험 2 37.98 5.70 24.25
환류에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) [MEK에서 제조] (5 g)을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시킨 다음 주위 온도로 냉각하였다. 결정화는 나타나지 않았다. 결정화 개시를 위해 Et2O (3 mL)을 첨가하였다. 결정화 과정을 16 시간 동안 주위 온도에서 진행시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 20 mL)로 세척한 다음, 경유 에테르 (2 x 40 mL)로 세척하고, 마지막으로 70℃에서 16 시간 동안 공기 건조시켜, 무색 결정 (2.3 g, 46%)으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 제공하였다.
아세토니트릴로부터 재결정화된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석.
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 38.04 5.58 24.08
시험 2 38.01 5.61 24.04
환류에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) [MEK에서 제조] (5 g)를 아세톤 (60 mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도로 냉각하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 재결정화되도록 하고, 용매 일부를 증발시켜, 최종 용적이 40 mL이 되도록 하였다. 그후, 울과 유사한 아주 큰 결정이 생성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 x 20 mL)으로 세척한 다음, 경유 에테르 (2 x 40 mL)로 세척하고, 마지막으로 70 ℃에서 16 시간 동안 공기 건조시켜, 무색 결정 (2.1 g, 42%)으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 제공하였다.
아세톤으로부터 재결정화된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석.
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 38.00 5.71 24.19
시험 2 37.97 5.74 24.17
환류에서 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b) [MEK에서 제조] (5 g)를 MEK (55 mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도로 냉각하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 재결정화되도록 하였다. 그후, 울과 유사한 아주 큰 결정이 생성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, MEK (2 x 25 mL)로 세척한 다음, 경유 에테르 (2 x 25 mL)로 세척하고, 마지막으로 65℃에서 16 시간 동안 공기 건조시켜, 무색 결정 (3.1 g, 62%)으로서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)를 생성시켰다.
MEK로부터 재결정화된 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 성분 분석.
C H N
계산치 37.92 5.79 24.12
시험 1 37.96 5.70 24.30
시험 2 38.01 5.74 24.32
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)는 물 및 MeOH에서 자유롭게 용해된다.
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 재결정화
# 용매 희석 ( mL /g) 수율 (%) 설명
1 IPA 4 50 결정화를 위해, Et2O (10% v/v)의 첨가가 필요하였다.
2 MeCN 4 46 결정화를 위해, Et2O (10% v/v)의 첨가가 필요하였다.
3 아세톤 12 42
4 MEK 12 62 클라우드 포인트: 57 ℃. 52 ℃에서, 결정화가 현저하였다.
실시예 3P: 다양한 첨가물에 의한 수소 술페이트 염 ( 5b )으로서, O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2- 이닐아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록 실아민의 결정화:
각 실험에서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기 (4) (1 g)를 MEK (10 mL) 중에 용해시키고, 70 ℃로 가열하고, 불용성 물질을 여과하였다. 뜨거운 여과물에, 일 분량의 H2SO4 (260 μL, 1.1 equiv.)을 한꺼번에 첨가하였다. 이때, 지시량의 첨가물을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 결정화를 유발시켰다. 혼합물 A, B 및 C의 경우에는, 결정화가 나타나지 않았다. 이것을 얼음 욕조에 배치하였고, 혼합물 B 및 C가 결정화되었다. 물 (혼합물 A)을 첨가함으로써, 결정화를 완전히 억제하였다. 모든 경우, 울과 유사한 동일한 결정이 생성되었다.
첨가물을 통한, MEK로부터의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐 아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 수소 술페이트 (5b)의 결정화.
# 첨가물 양
(용적%) 		결정화 온도 (℃)
실온 0 (얼음 욕조)
A 물 5 x x
B EtOH 5 x o
C IPA 5 x o
D MTBE 10 o -
E THF 5 o -
F PE40 10 o -
실시예 3Q: 황산 처리시, O,N-디메틸-N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2-이닐 아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 염의 생성:
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기 (43.5 g)을 Et2O (800 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ (얼음 욕조)로 냉각시켰다. 교반하면서, 이 용액에, 95% 농축 H2SO4 (1 eq, 9.3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그후 생성된 고체 결정 생성물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 성분 분석에 의해 트리아진/H2SO4 = 2:1 몰 비율의 반-술페이트 첨가물 (18.4 g, mp 102-104 ℃)로 측정된 생성물을 제공하였다.
2:1 몰 비율의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 성분 분석 (C11H18N6O * 0.5 H2SO4 ).
C H N
계산치 44.14 6.40 28.08
시험 1 44.00 6.30 28.05
시험 2 44.09 6.29 28.07
상기 과정 A의 플라스크에 잔류하는 오일 잔여물을 EtOH (30 mL)가 포함된 Et2O (200 mL) 중에 현탁시키고, 1 시간 동안 주위 온도에서 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 마지막으로 60℃에서, 공기 건조시키고, 성분 분석에 의해 트리아진/H2SO4 = 1:2 몰 비율의 비스-술페이트 (21.4 g, mp 165-167 ℃)로 측정된 생성물을 제공하였다.
1:2 몰 비율의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 성분 분석 (C11H18N6O * 2 H2SO4 ).
C H N
계산치 29.59 4.97 18.82
시험 1 29.64 4.78 18.61
시험 2 29.81 4.81 18.72
상기 과정 B의 결합 여과물을 증발 건조시키고, 진공 (0.2 mbar) 하에 건조하여, 성분 분석에 의해, 트리아진/H2SO4 = 4: 3 몰 비율의 부가 염으로 측정된 생성물을 제공하였다 (21.5 g, mp 53-57 ℃). XRPD 데이타는 이 물질이 전부 비결정이라는 것을 시사한다.
4:3 몰 비율의 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 / 황산 부가 염의 성분 분석 (4 C11H18N6O *3 H2SO4 ).
C H N
계산치 29.59 4.97 18.82
시험 1 29.64 4.78 18.61
시험 2 29.81 4.81 18.72
분획 1-3을 결합시키고, EtOH (350 mL) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 초음파처리하여, 완전히 용해되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 반고체 잔여물을 주위 온에서 3 시간 동안 진공 (0.2 mbar) 하에 건조하였다. 이어서, 완전히 고형화된 잔여물을 60℃에서 16 시간 동안 공기 건조하여, 성분 분석에 의해 트리아진/H2SO4 = 4:3 몰 비율의 부가 염으로 측정된 생성물을 제공하였다. 수율: 60.5 g (99%), mp 130-132 ℃, 성분 분석은 트리아진/H2SO4를 포함하는 모노수소 술페이트임을 시사한다.
트리아진/H2SO4 = 4:3 몰 비율의 성분 분석 (4 C11H18N6O * 3　H2SO4).
C H N
계산치 38.25 5.82 24.33
실측치 1 38.22 5.65 24.23
실측치 2 38.32 5.64 24.30
O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민/황산 부가 염 몰 비율 (x C11H18N6O * y H2SO4).
분획 조건 mp (℃) 수율
(%) 		트리아진 / H 2 SO 4
몰 비율
A 옅은 노란색 고체로서 침전됨 102-104 30 2: 1
B 옅은 노란색의 투명 오일로서 침전되어, 플라스크 바닥에 붙어있음; Et2O에 의한 배산 (trituration) 시, 고형화됨. 165-167 35 1: 2
C 분획 1의 여과물을 증발 건조시켜, 노란색 고체를 생성시킴. 53-57 36 4: 3
실시예 3R: 염화시아누르의 반응성:
다양한 용매에서, 염화시아누르 (1)의 반응성을 실험하여, 이러한 반응성 출발 물질이 가용매분해에 의해 바람직하지 않은 부산물을 생성하는지 여부를 측정하였다. 염화시아누르와 이소프로판올 (IPA)의 반응에 의해, 2 종의 생성물 즉 6-이소프로폭시-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (또는 [4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일]-이소프로필 에테르] a, 및 N-[4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일]-N-에틸-N-이소프로필아민] b가 수득되었다 (도식 13).
Figure pct00060
도식 13.
염화시아누르 (0.5 g)를 IPA (5 mL) 중에 현탁시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 교반 1 시간 후 및 4 시간 후에, GC-MS 분석을 수행하였다 (표 21). 반응 혼합물은 7 시간 후에 투명해졌다.
염화시아누르 (5 g)을 냉 IPA (25 mL) 중에 현탁시키고, 얼음 욕조에서 냉각시키고, 0 ℃에서 교반하였다. 교반 1 시간 후 및 4 시간 후에, GC-MS 분석을 수행하였다 (표 21). 4 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 혼합물 IPA/경유 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 0.54 g을 생성시켰다.
염화시아누르 (0.5 g)를 IPA (5 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (0.47 mL, 1 equiv.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 교반 1 시간 후 및 4 시간 후에, GC-MS 분석을 수행하였다 (표 21). 반응 혼합물은 2 시간 후에 투명해졌다.
아민 염기 DIPEA의 존재 및 부재하에, IPA에서 염화시아누르의 반응.
합성 염기 온도 (℃) 결과 ( GC - MS 분석)
1 h 4 h
1 x 실온 1:a=10:1 1:a=1:2
2 x 0 내지 -2 1:a=50:1 1:a=10:1
3 DIPEA 실온 1:a:b=12:3:1 1:a:b=0:95:5
실시예 3S: 염화시아누르의 용해도:
염화시아누르의 용해도를 바람직하지 않은 부산물의 생성 및 그 반응성을 제한하는 방식으로 실험하였다. 염화시아누르 (10 g)를 50 mL의 지시 용매 (표 22)와 혼합하고, 때때로 저어주면서, 1 시간 동안 초음파처리하였다. 고형 물질이 현탁액으로서 잔류된 경우, 이를 여과하고, 그 중량을 측정하였다.
다양한 용매에서 염화시아누르의 용해도
용매 온도 (℃)
실온 0
디옥산 용해성 용해성
THF 용해성 용해성
톨루엔 용해성 용해성
IPA 0.07 mg/mL 불용성
MeCN 0.15 mg/mL 불용성
아세톤 용해성 부분적 결정화
DMSO 분해 분해
DMF 분해 분해
DMAc 용해성 용해성
실시예 3T: 분석
GC-MS 조건
주입기 주입 용적 1 μL
유입 유입 방식 분열
유입 온도 200 ℃
분열 비율 20:1
초기 압력 2.98 psi
유동률 (유동 상수) 13.5 mL/분
담체 기체 Helium
오븐 온도 프로그램 50 ℃에서 3 분,
25 ℃/분 내지 250 ℃,
4 분동안 250 ℃에서 유지
최고 온도 325 ℃
칼럼 치수 HP-5MS; 30 m x 0.250 mm, 0.25 μm 필름 두께
검출기 검출기 종류 단일 사중극자 MS
예열 온도 250 ℃
MS 소스 온도 230 ℃
MS Quad 온도 150 ℃
용매 지연 2.0 분
스캔 종류 스캔 모드
스캔 속도 정상
스캔 범위 10 내지 500 amu
스캔 비율 5.6 스캔/sec
한계 50 카운트
단계 1 내지 단계 4 반응 혼합물의 주요 성분의 GC-MS 보유 시간 및 이온화
성분 보유 시간 (min) m/z
Figure pct00061
 9.40 183, 185, 187
Figure pct00062
 14.78 206, 208
177, 179
Figure pct00063
 17.10 229, 231
200, 202
Figure pct00064
 12.24 207, 209
166, 168
실시예 4: N- 메틸 - N' - n -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (6) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (7a) (도식 14)
N- 메틸 - N' -n-프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (6):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐)-N4-n-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (3) (350 mg, 1.55 mmol), 2M MeNH2/THF (7.8 mL, 15.60 mmol) 및 NaOH (74 mg, 1.86 mmol)의 용액을 70℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 물 (20 mL)을 잔여물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (6) (310 mg, 91%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.04-4.62 (3H, m), 4.16-4.05 (2H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 2.84 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.13 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.50 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 221 [M+H]+.
N-메틸- N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 ( 7a ):
0℃에서, 2M HCl /디에틸 에테르 (0.68 mL, 1.36 mmol) 용액을 디에틸 에테르 (15 mL)중의 N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (6) (300 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (7a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 12.6-11.4 (1H, m), 8.85-8.05 (3H, m), 4.19-4.00 (2H, m), 3.60-3.08 (3H, m, 물에 의해 중첩), 2.91-2.77 (3H, m), 1.60-1.45 (2H, m), 0.93-0.81 (3H, m). ESI-MS (m/z): 221 [M+H]+.
Figure pct00065
도식 14.
실시예 4a: N- 메틸 - N' - n -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6-트리아민 (6) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (7a) (도식 14):
N- 메틸 - N' -n-프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (6):
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐)-N4-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (3) (5.00 g, 22.16 mmol), 및 MeNH2/물 용액 (40%) (30 mL)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (150 mL)로 세척한 다음, 염수액 (150 mL)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 용리액으로서 CH2Cl2/EtOH (97:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼을 통해, 잔여물을 여과하였다. 휘발물질을 제거하여, N-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (6) (4.65 g, 95%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.25 (1H, br s), 4.95 (2H, br s), 4.25-4.11 (2H, m), 3.39-3.23 (2H, m), 2.91 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.19 (1H, t, J=2.6 Hz), 1.62-1.50 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 221 [M+H]+.
N-메틸- N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 ( 7a ):
0℃에서, 디에틸 에테르 (30 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중의 N-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (6) (3.00 g, 13.62 mmol)의 용액에 95% H2SO4 (0.76 mL, 13.62 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 N-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 수소 술페이트 (7a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.18-3.91 (2H, m), 3.34-3.08 (2H, m), 2.89-2.70 (3H, m), 2.54-2.46 (1H, m), 1.52-1.37 (2H, m), 0.76 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 221 [M+H]+.
실시예 5: N-(4- 플루오로벤질 )-O- 메틸 -N-[4-( n - 프로필아미노 )-6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 (8) 및 해당 하이드로클로라이 드 염 (9a) (도식 15)
N-(4-플루오로 벤질)- O-메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-히드록실아민 (8):
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 6-클로로-N2-(프로프-2-이닐)-N4-n-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (3) (250 mg, 1.11 mmol) 및 N-(4-플루오로벤질)-O-메틸히드록실아민 (347 mg, 2.22 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20 시간 동안 가열한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 잔여물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (40 mL)로 세척한 다음, 염수액 (40 mL)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-플루오로-벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (8) (325 mg, 85%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.44-7.28 (2H, m), 7.04-6.93 (2H, m), 5.1-4.9 (2H, br s), 4.86 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.41-3.26 (2H, m), 2.20 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.67-1.50 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 345 [M+H]+.
N-(4-플루오로 벤질)- O-메틸-N-[4-(n- 프로필아미노)- 6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (9a):
N-(4-플루오로-벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (8) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 상기 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜서, N-(4-플루오로-벤질)-O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (9a)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 13.76-13.30 (1H, m), 9.83-9.14 (1H, m), 7.39-7.27 (2H, m), 7.07-6.97 (2H, m), 5.99-5.65 (1H, m), 4.98-4.78 (2H, m), 4.31-4.08 (2H, m), 3.96-3.72 (3H, m), 3.48-3.24 (2H, m), 2.33-2.18 (1H, m), 1.73-1.53 (2H, m), 1.04-0.88 (3H, m). ESI-MS (m/z): 345 [M+H]+.
Figure pct00066
도식 15.
실시예 6: N-(4- 플루오로 -벤질)- N' - n -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (11) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (12a) (도식 16)
6- 클로로 - N 2 -(4- 플루오로벤질 )- N 4 -( 프로프 -2- 이닐 )-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디아민 (10):
(4-플루오로페닐) 메탄아민 (0.75 mL, 6.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 mL, 6.52 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL) 중의 염화시아누르 (1) (1.2 g, 6.52 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안교반하였다. 프로파길아민 하이드로클로라이드 (597 mg, 6.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.28 mL, 13.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조하여, 6-클로로-N2-(4-플루오로벤질)-N4-(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (10) (1.77 g, 93%)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.52-8.32 (1H, m) 8.26-8.12 (1H, m) 7.43-7.27 (2H, m) 7.17-7.10 (2H, m) 4.47-4.36 (2H, m) 4.06-3.96 (2H, m) 3.15-3.09 (1H, m). ESI-MS (m/z): 292, 294 [M+H]+.
N-(4-플루오로-벤질)- N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6-트리아민 (11):
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 6-클로로-N2-(4-플루오로벤질)-N4-(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (10) (250 mg, 0.86 mmol) 및 n-프로필아민 (0.5 mL)의 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 잔여물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (40 mL)로 세척한 다음, 염수액 (40 mL)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 PE/EtOAc (3:1) 내지 PE/EtOAc (1:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-플루오로-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (11) (242 mg, 90%)을 생성시키고 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.29-7.24 (2H, m), 7.00-6.93 (2H, m), 5.27-5.00 (1H, m), 5.00-4.71 (2H, m), 4.51 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.13 (2H, s), 3.45-3.21 (2H, m), 2.17 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.59-1.48 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 315 [M+H]+.
N-(4-플루오로-벤질)- N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (12a):
N-(4-플루오로-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (11) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, N-(4-플루오로-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (12)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.61 (1H, br s), 8.01 (0.5H, br s), 7.68 (0.5H, br s), 7.52-7.36 (1H, m), 7.34-7.15 (2H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 5.93-5.55 (1H, m), 4.61-4.46 (2H, m), 4.23-4.08 (2H, m), 3.43-3.24 (2H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 1.68-1.52 (2H, m), 0.99-0.88 (3H, m). ESI-MS (m/z): 315 [M+H]+.
Figure pct00067
도식 16.
실시예 7: N-[4-(4-플루오로-벤질 아미노)- 6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-O,N- 디메틸 -히드록실아민 (13) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (14a) (도식 17)
N-[4-(4-플루오로 벤질아미노)- 6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-O,N- 디메틸 -히드록실아민 (17):
6-클로로-N2-(4-플루오로벤질)-N4-(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (10) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜서, 98% 수율로 목적 생성물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.33-7.27 (2H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 5.45-5.18 (1H, m), 5.18-4.95 (1H, m), 4.55 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.26-4.11 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.19 (1H, t, J=2.4 Hz). ESI-MS (m/z): 317 [M+H]+.
N-[4-(4-플루오로-벤질 아미노)- 6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (14a):
N-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 (13)을 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 2M HCl /디에틸 에테르와 반응시켜, 목적 생성물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.8-13.5 (1H, br s), 10.16-9.45 (1H, m), 7.41-7.27 (2H, m), 7.10-6.92 (2H, m), 6.19-5.62 (1H, m), 4.67-4.48 (2H, m), 4.26-4.10 (2H, m), 4.00-3.87 (3H, m), 3.47-3.28 (3H, m), 2.33-2.18 (1H, m). ESI-MS (m/z): 317 [M+H]+. 용융점: 103-105℃.
Figure pct00068
도식 17.
실시예 8: N-(4- 플루오로 -벤질)-N-[4-(4- 플루오로벤질아미노 )-6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]-O- 메틸 - 히드록실아민 (15) 및 해당 하이드로클 로라이드 염 (16a) (도식 18)
N-(4- 플루오로 -벤질)-N-[4-(4- 플루오로벤질아미노 )-6-( 프로프 -2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]-O- 메틸 - 히드록실아민 (15):
6-클로로-N2-(4-플루오로벤질)-N4-(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (10) 및 N-(4-플루오로벤질)-O-메틸히드록실아민를 화합물 8에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 84% 수율로 N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민 (15)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.39-7.19 (4H, m, CDCl3에 의해 중첩), 7.06-6.88 (4H, m), 5.43-5.21 (1H, m), 5.09 (1H, br s), 4.85 (2H, s), 4.61-4.48 (2H, m), 4.23-4.13 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.20 (1H, t, J=2.3 Hz). ESI-MS (m/z): 411 [M+H]+.
(N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로 벤질아미노)- 6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-O-메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (16a):
N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민 (15) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.74 (1H, br s), 10.5-9.3 (1H, m), 7.43-7.27 (3H, m), 7.25-7.13 (1H, m), 7.11-6.92 (4H, m), 6.4-5.4 (1H, m), 4.98-4.81 (2H, m), 4.66-4.49 (2H, m), 4.26-4.12 (2H, m), 3.95-3.61 (3H, m), 2.33-2.21 (1H, m). ESI-MS (m/z): 411 [M+H]+.
Figure pct00069
도식 18.
실시예 9: N, N' - 비스 -(4- 플루오로 -벤질)-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (18) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (19) (도식 19)
6- 클로로 - N 2 , N 4 - 비스 (4- 플루오로벤질 )-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디아민 (17):
아세토니트릴 (40 mL) 중의 염화시아누르 (1) (600 mg, 3.26 mmol), (4-플루오로페닐) 메탄아민 (0.75 mL, 6.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 mL, 6.52 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물 및 MeCN로 세척하고, 건조하여, 6-클로로-N2,N4-비스(4-플루오로벤질)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (17) (1.12 g, 95%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.4 (1H, t, J=6.5 Hz), 8.34-8.27 (0.8H, m), 8.18-8.13 (0.2H, m), 7.35-7.27 (1.6H, m), 7.24-7.18 (2.4H, m), 7.17-7.10 (1.6H, m), 7.08-7.01 (2.4H, m), 4.44-4.36 (4H, m).
N, N' - 비스 -(4- 플루오로벤질 )-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리 아민 (18):
1,4-디옥산 (25 mL) 중의 6-클로로-N2,N4-비스(4-플루오로벤질)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (17) (362 mg, 1.00 mmol), 프로파길아민 하이드로클로라이드 (220 mg, 2.40 mmol) 및 NaOH (128 mg, 3.20 mmol)의 혼합물을 105℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수액 (50 mL)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (18) (235 mg, 62%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.35-7.17 (4H, m, CDCl3에 의해 중첩), 7.04-6.91 (4H, m), 5.35-5.11 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.52 (4H, d, J=4.4 Hz), 4.20-4.09 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=2.4 Hz). ESI-MS (m/z): 381 [M+H]+.
N, N' -비스-(4-플루오로 벤질)-N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리 아민 하이드로클로라이드 (19a):
N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (18) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 / 에탄올로부터 결정화하고, 81% 수율로 N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (19)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.28-8.10 (1H, m), 8.06-7.87 (1H, m), 7.65-7.55 (0.6H, m), 7.34-7.14 (4H, m), 7.06-6.91 (4H, m), 6.68-6.62 (0.4H, m), 6.20-6.08 (1H, m), 4.63-4.51 (4H, m), 4.23-4.12 (2H, m), 2.28 (0.4H, t, J=2.3 Hz), 2.23 (0.6H, t, J=2.3 Hz). ESI-MS (m/z): 381 [M+H]+. 용융점: 137-139℃.
Figure pct00070
도식 19.
비교 실시예 10: N-(4- 플루오로벤질 )- N' ,N"- n - 디프로필 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (21) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (22a) (도식20)
6- 클로로 -N, N' -n- 디프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (20):
0℃에서, 2M NaOH 용액 (163 mL, 325.36 mmol)을 아세톤 (600 mL) 및 물 (30 mL) 중의 염화시아누르 (1) (30.0 g, 162.68 mmol) 및 n-프로필아민 (26.8 mL, 325.36 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 상기 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (200 mL)로 세척하고, 40℃에서 20 시간 동안 P2O5 하에 건조하여, 6-클로로-N,N'-n-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (20) (33.6 g, 90%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.80 (0.85H, t, J=5.5 Hz), 7.76-7.66 (1H, m), 7.49 (0.15H, t, J=5.5 Hz), 3.22-3.11 (4H, m), 1.55-1.42 (4H, m), 0.88-0.82 (6H, m). ESI-MS (m/z): 230, 232 [M+H]+.
N-(4- 플루오로벤질 )- N' ,N"-n- 디프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (21):
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 6-클로로-N,N'-n-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (20) (1.00 g, 4.35 mmol), (4-플루오로페닐) 메탄아민 (1.0 mL, 8.70 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 mL, 4.35 mmol)의 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 가열한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 잔여물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-플루오로벤질)-N',N"-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (21) (1.27 g, 92%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.35-7.25 (2H, m), 7.14-7.05 (2H, m), 6.69-6.24 (2H, m), 4.36 (2H, d, J=4.8 Hz), 3.18-3.06 (4H, m), 1.54-1.32 (4H, m), 0.89-0.73 (6H, m). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.
N-(4- 플루오로벤질 )- N' ,N"-디-n-프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 (22a):
N-(4-플루오로벤질)-N',N"-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (21) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜서, N-(4-플루오로-벤질)-N',N"-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (22a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 12.71-11.32 (1H, m), 9.01-8.54 (1H, m), 8.54-8.13 (2H, m), 7.44-7.30 (2H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 4.55-4.40 (2H, m), 3.29-3.14 (4H, m), 1.59-1.35 (4H, m), 0.92-0.78 (6H, m). ESI-MS (m/z): 319 [M+H]+.
Figure pct00071
도식 20.
비교 실시예 11: N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N-(4-플루오로벤질)-O- 메틸 - 히드록실아민 (23) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (24a) (도식 21)
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- N-(4-플루오로-벤질)-O-메틸- 히드록실아민 (23):
6-클로로-N,N'-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (20) 및 N-(4-플루오로벤질)-O-메틸히드록실아민을 화합물 8에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 85% 수율로 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.37-7.31 (2H, m), 7.00-6.95 (2H, m), 4.93 (2H, br s), 4.85 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.37-3.27 (4H, m), 1.60-1.52 (4H, m), 0.94 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]+.
N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N-(4- 플루오로벤질 )-O-메틸- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (24a):
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-(4-플루오로-벤질)-O-메틸-히드록실아민 (23) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.80-13.10 (0.6H, m), 9.8-8.4 (1H, m), 7.34-7.28 (2H, m), 7.17-7.07 (0.4H, m), 7.05-6.99 (2H, m), 6.5-5.2 (1H, m), 4.93 (0.4H, s), 4.90 (0.8H, s), 4.83 (0.8H, s), 3.86 (1.2H, s), 3.84 (1.2H, s), 3.73 (0.6H, s), 3.43-3.34 (4H, m), 1.70-1.56 (4H, m), 1.00-0.93 (6H, m). MS (m/z): 349 [M+H]+.
Figure pct00072
도식 21.
실시예 12: N-(4,6- 비스 - 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O,N-디메틸- 히드록실아민 (26) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (27a) (도식 22)
6- 클로로 - N 2 , N 4 - 디 (프로프-2- 이닐)- 1,3,5- 트리아진 -2,4- 디아민 (25):
아세토니트릴 (50 mL) 중의 염화시아누르 (1) (2.00 g, 10.85 mmol), 프로파길아민 하이드로클로라이드 (1.99 g, 21.70 mmol) 및 K2CO3 (5.25 g, 37.98 mmol)의 혼합물을 95℃에서 22 시간 동안 밀봉 바이알에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척한 다음, 아세토니트릴 (50 mL)로 세척하고, 마지막으로 P2O5 하에 건조하여, 6-클로로-N2,N4-디(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (25) (1.87 g, 78%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.34-8.26 (1H, m), 8.22 (0.7H, t, J=5.8 Hz), 8.08 (0.3H, t, J=5.8 Hz), 4.10-3.97 (4H, m), 3.13-3.08 (2H, m). ESI-MS (m/z): 222, 224 [M+H]+.
N-(4,6-비스- 프로프- 2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (26):
6-클로로-N2,N4-디(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (25) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 78% 수율로 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.1-4.9 (2H, br s), 4.27-4.12 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.22-2.18 (2H, m). ESI-MS (m/z): 247 [M+H]+.
N-(4,6-비스- 프로프- 2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 하이드로클로라이드 (27a):
N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (26) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜서, 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.9-8.5 (2H, br s), 8.46-8.20 (1H, m), 4.26-4.05 (4H, m), 3.81-3.75 (3H, m), 3.37-3.27 (3H, m), 3.27-3.12 (2H, m). ESI-MS (m/z): 247 [M+H]+. 용융점: 85-87℃.
Figure pct00073
도식 22.
실시예 13: N- 메틸 - N' ,N"-디- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (28) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (29a) (도식 23)
N-메틸- N' , N" - 디-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (28):
6-클로로-N2,N4-디(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (25) 및 2M MeNH2/THF를 화합물 6에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 92% 수율로 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 4.99 (2H, br s), 4.83 (1H, br s), 4.28-4.09 (4H, m), 2.92 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.21 (2H, t, J=2.5 Hz). ESI-MS (m/z): 217 [M+H]+.
N-메틸- N' , N" - 디-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 (29a)
N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (28) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 13.5-11.5 (1H, br s), 8.84-8.51 (2H, m), 8.46-8.23 (1H, m), 4.23-4.02 (4H, m), 3.29-3.13 (2H, m), 2.92-2.77 (3H, m). ESI-MS (m/z): 217 [M+H]+. 용융점: 90-93℃.
Figure pct00074
도식 23.
실시예 14: N-(4- 플루오로벤질 )- N' ,N"-디- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (30) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (31a) (도식 24)
N-(4-플루오로 벤질)-N' , N" - 디-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아 민 (30):
6-클로로-N2,N4-디(프로프-2-이닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (25) 및 (4-플루오로페닐) 메탄아민를 화합물 21에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 70% 수율로 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO, ppm): δ 7.5-6.7 (7H, m), 4.38 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.05-3.97 (4H, m), 3.04-2.95 (2H, m). ESI-MS (m/z): 311 [M+H]+.
N-(4-플루오로-벤질)- N' , N" - 디-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아 민 하이드로클로라이드 (31a):
N-(4-플루오로-벤질)-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (30) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.01-8.38 (3H, m), 7.49-7.35 (2H, m), 7.20-7.12 (2H, m), 4.57-4.54 (2H, m), 4.22-4.05 (4H, m), 3.67-3.09 (2H, m, 물에 의해 중첩). ESI-MS (m/z): 311 [M+H]+.
Figure pct00075
도식 24.
비교 실시예 15: N, N' - 비스 -(4- 플루오로벤질 )-N"- n -프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (32) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (33a) (도식 25)
N, N' - 비스 -(4- 플루오로벤질 )-N"-n-프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (32):
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (2) (200 mg, 0.97 mmol), (4-플루오로페닐) 메탄아민 (0.28 mL, 2.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.93 mmol)의 혼합물을 105℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수액 (50 mL)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 용리액으로서, PE/EtOAc (3:1)를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (32) (341 mg, 92%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.30-7.20 (4H, m), 7.00-6.94 (4H, m), 5.27-5.00 (2H, m), 4.90-4.66 (1H, m), 4.51 (4H, d, J=4.8 Hz), 3.34-3.23 (2H, m), 1.54 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+.
N, N' -비스-(4-플루오로 벤질)-N" -n- 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 (33a):
N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (32) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시키고 목적 화합물을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.5 (1H, br s), 7.87 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.43-7.24 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.06-7.92 (4H, m), 6.18-5.70 (1H, m), 4.63-4.50 (4H, m), 3.51-3.29 (2H, m), 1.68-1.54 (2H, m), 1.02-0.91 (3H, m). ESI-MS (m/z): 385 [M+H]+.
Figure pct00076
도식 25.
실시예 16: O-(4- 플루오로페닐 )-N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (36), 및 해당 하이드로클로라이 드 염 (37a) (도식 26).
2-(4- 플루오로페녹시 )-이소인돌-1,3- 디온 :
CH2Cl2 중의 4-플루오로페닐붕산 (2.00 g, 14.29 mmol), N-히드록시프탈이미드 (1.17 g, 7.15 mmol), Cu(OAc) 2 (1.30 g, 7.15 mmol), 피리딘 (635 μL, 7.87 mmol) 및 4Å 분자체 (1.00 g)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 활발하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔여물을 PE/EtOAc (5:1) 내지 PE/EtOAc (5:2)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-플루오로페녹시)-이소인돌-1,3-디온 (1.57 g, 86%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.94-7.89 (2H, m), 7.84-7.79 (2H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 7.06-6.99 (2H, m).
O-(4-플루오로 페닐)- 히드록실아민:
히드라진 하이드레이트 (760 μL, 15.60 mmol)를 CHCl3 (25 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 2-(4-플루오로페녹시)-이소인돌-1,3-디온 (1.34 g, 5.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 침전물을 포화 NaHCO3 용액 (2 x 30 mL)로 세척한 다음, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 하에 건조하고, 용매를 제거하여, O-(4-플루오로페닐)-히드록실아민 (520 mg, 78%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.11-7.05 (2H, m), 7.00-6.92 (2H, m), 5.87 (2H, s).
N-(4,6- 디클로로 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-(4- 플루오로페닐 )- 히드록실아민 (34):
염화시아누르 (1) (406 mg, 2.20 mmol)을 CH2Cl2 (60 mL) 중의 O-(4-플루오로페닐)-히드록실아민 (420 mg, 3.30 mmol)의 냉각 용액 (-10℃)에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 3 시간 동안교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고,, 및 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 PE/EtOAc (10:1) 내지 PE/EtOAc (5:1)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(4-플루오로페닐)-히드록실아민 (34) (520 mg, 57%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.70 (1H, s), 7.13-7.01 (4H, m).
N-(4- 클로로 -6-n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-(4- 플루오로페닐 )-히드록실아민 (35):
실온에서, n-프로필아민 (450 μL, 5.45 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(4-플루오로페닐)-히드록실아민 (34)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조하여, N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(4-플루오로페닐)-히드록실아민 (35) (250 mg, 46%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 11.56 (1H, br s), 8.22 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.18-7.11 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 3.19-3.13 (1H, m), 3.11-3.03 (1H, m), 1.47 (1H, 6중, J=7.4 Hz), 1.41-1.29 (1H, m), 0.84 (1.5H, t, J=7.4 Hz), 0.73 (1.5H, t, J=7.1 Hz). ESI-MS (m/z): 298, 300 [M+H]+.
O-(4-플루오로 페닐)- N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- 히드록실아민 (36):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(4-플루오로페닐)-히드록실아민 (35) (230 mg, 0.77 mmol) 및 프로파길아민 (400μL, 6.18 mmol)의 용액을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/MeOH (99:1) 내지 CH2Cl2/MeOH (9:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (36) (140 mg, 57%)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 317 [M+H]+.
O-(4- 플루오로페닐 )-N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (37a):
O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (36)을 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여, 2M HCl /디에틸 에테르와 반응시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 11.5-10.4 (2H, m), 8.98-8.69 (1H, m), 8.26-8.92 (1H, m), 7.08-7.01 (2H, m), 6.87-6.81 (2H, m), 4.28-4.06 (2H, m), 3.45-3.22 (2H, m), 2.35-2.26 (1H, m), 1.73-1.52 (2H, m), 1.04-0.82 (3H, m). ESI-MS (m/z): 317 [M+H]+.
Figure pct00077
도식 26.
실시예 17: N-[4-(1,1-디메틸- 프로프 -2- 이닐아미노 )-6- n -프로필아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일]-O,N-디메틸- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (39), 및 해당 하이드로클로라이드 염 (40a) (도식 27)
6- 클로로 -N-(1,1- 디메틸-프로프- 2- 이닐)-N' -n- 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (38):
1,4-디옥산 (7 mL) 중의 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (2) (400 mg, 1.93 mmol), 1,1-디메틸-프로프-2-이니라민 (203 μL, 1.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (385 μL, 2.32 mmol)의 혼합물을 90℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수 (30 mL)로 세척하고, 마지막으로, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 6-클로로-N-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (38)을 생성시키고, 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.78 (0.7H, br s), 5.43 (1H, s), 5.32 (0.3H, br s), 3.47-3.33 (2H, m), 2.32-2.26 (1H, m), 1.73-1.67 (6H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz). ESI-MS (m/z): 254, 256 [M+H]+.
N-[4-(1,1- 디메틸-프로프- 2-이닐아미노)-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-O,N- 디메틸 -히드록실아민 (39):
6-클로로-N-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (38) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜서, 72% 수율로, N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 (39)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.16-4.83 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.39-3.30 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.27-2.23 (1H, m), 1.70 (6H, s), 1.58 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.
N-[4-(1,1- 디메틸-프로프- 2-이닐아미노)-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (40a):
N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 (39) 및 2M HCl/디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (40a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.57-13.34 (0.5H, m), 13.32-13.07 (0.5H, m), 9.76-9.16 (1H, m), 5.81-5.53 (1H, m), 3.99-3.79 (3H, m), 3.48-3.23 (5H, m), 2.35-2.25 (1H, m), 1.78-1.67 (6H, m), 1.67-1.53 (2H, m), 1.07-0.87 (3H, m). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.
Figure pct00078
도식 27.
실시예 18: O,N-디메틸-N-(4- n - 프로필아미노 -6- 부트 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (42) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (43a) (도식 28)
N- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 - N' -n-프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (41):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (2) (414 mg, 2.00 mmol), 부트-2-이니라민 하이드로클로라이드 (211 mg, 2.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μL, 3.00 mmol)의 혼합물을 55℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여, N-부트-2-이닐-6-클로로-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (41) (410 mg, 85%)을 생성시켰다. δ 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.08-7.76 (2H, m), 4.01-3.92 (2H, m), 3.24-3.11 (2H, m), 1.78-1.73 (3H, m), 1.57-1.43 (2H, m), 0.89-0.92 (3H, m). MS (m/z): 240, 242 [M+H]+.
O,N-디메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6- 부트 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (42):
N-부트-2-이닐-6-클로로-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (41) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 96% 수율로 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-1-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.22-4.94 (2H, m), 4.20-4.05 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.39-3.18 (5H, m), 1.79 (3H, t, J=2.4 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). MS (m/z): 265 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-n- 프로필아미노 -6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (43a):
O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (42) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 7에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (43a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9.01 (1H, br s), 5.95 (1H, br s), 4.23-4.04 (2H, m), 3.99-3.86 (3H, m), 3.52-3.26 (5H, m), 1.86-1.73 (3H, m), 1.73-1.54 (2H, m), 1.04-0.89 (3H, m). MS (m/z): 265 [M+H]+.
Figure pct00079
도식 28.
실시예 19 & 20: O,N-디메틸-N-(6- n - 프로필아미노 -2- 프로프 -2- 이닐아미노 -피리미딘-4-일)- 히드록실아민 (48) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (50a); 및 O,N-디메틸-N-(2- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -피리미딘-4-일)- 히드록실아민 (49) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (51a) (도식 29)
(2,6- 디클로로 -피리미딘-4-일)-n-프로필-아민 (44) 및 (4,6- 디클로로 -피리미딘-2-일)-n- 프로필아민 (45):
EtOH (40 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-피리미딘 (5.00 g, 27.26 mmol) 및 n-프로필아민 (3.14 mL, 57.33 mmol)을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 상기 혼합물을 석유 에테르/EtOAc (20:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (5:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-n-프로필아민 (44) (2.50 g, 44%) 및 (4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-n-프로필-아민 (44) (1.90 g, 34%)을 생성시켰다.
화합물 44: 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 6.26 (1H, s), 5.66 (0.7H, br s), 5.11 (0.3H, br s), 3.53-3.04 (2H, m), 1.64 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 206, 208, 210 [M+H]+.
화합물 45: 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 6.57 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 3.41-3.45 (2H, m), 1.61 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 206, 208, 210 [M+H]+.
6- 클로로 - N 4 -n-프로필- N 2 - 프로프 -2- 이닐 -피리미딘-2,4- 디아민 (46):
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-n-프로필아민 (44) (1.50 g, 7.28 mmol), 프로파길아민 하이드로클로라이드 (2.00 g, 21.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 29.12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 상기 혼합물을 석유 에테르/EtOAc (5:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (5:2)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-N4-n-프로필-N2-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (46) (500 mg, 30%)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.76 (1H, s), 5.09 (1H, s), 5.00-4.72 (1H, br s), 4.16 (2H, dd, J=5.7, 2.5 Hz), 3.34-3.11 (2H, m), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.62 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 225, 227 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(6-n- 프로필아미노 -2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4- 일)- 히드록실아민 (48):
피리딘 (10 mL) 중의 6-클로로-N4-n-프로필-N2-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (46) (500 mg, 2.22 mmoL) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.30 g, 13.33 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민 (48) (230 mg, 42%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.45 (1H, s), 4.73 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.63-4.54 (1H, m), 4.14 (2H, dd, J=5.7, 2.5 Hz), 3.69 (3H, s), 3.23-3.15 (5H, m), 2.16 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.60 (2H, 6중, J=7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz). 100 MHz 13C NMR (CDCl3, ppm): 168.3, 164.9, 161.2, 110.2, 81.8, 70.4, 60.9, 43.5, 37.9, 31.3, 22.9, 11.7. ESI-MS (m/z): 250 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(6-n- 프로필아미노 -2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4- 일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (50a):
디에틸 에테르 (10 mL) 중의 2M HCl /디에틸 에테르 (0.68 mL, 1.36 mmol) 및 O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민 (48) (210 mg, 0.84 mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로, O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (50a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.92 (1H, br s), 6.90-6.29 (2H, m), 5.30 (1H, s), 4.21-4.10 (2H, m), 3.78-3.72 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.18 (2H, q, J=6.5 Hz), 2.22 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.68 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 250 [M+H]+.
6- 클로로 - N 2 -n-프로필- N 4 - 프로프 -2- 이닐 -피리미딘-2,4- 디아민 (47):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 (4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-n-프로필아민 (45) (1.80 g, 8.73 mmol), 프로파길아민 하이드로클로라이드 (1.60 g, 17.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.5 mL, 26.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 상기 혼합물을 석유 에테르/EtOAc (5:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (1:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-N2-n-프로필-N4-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (47) (720 mg, 36%)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 225, 227 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(2-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4- 일)- 히드록실아민 (49):
6-클로로-N2-n-프로필-N4-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (47) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 48에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 31% 수율로 O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민 (49)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): 5.47 (1H, s), 4.69 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.64 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.09 (2H, dd, J=5.6, 2.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.31-3.25 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.21 (1H, t, J=2.6 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz). 100 MHz 13C NMR (CDCl3, ppm): 168.2, 163.9, 161.9, 80.6, 75.6, 71.1, 60.8, 43.2, 37.7, 31.0, 23.1, 11.5. ESI-MS (m/z): 250 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(2-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4- 일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (51a):
O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민 (49) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 50a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (51a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ d 13.56 (1H, br s), 6.97 (1H, br s), 6.64 (1H, br s), 5.46-5.27 (1H, m), 4.30-4.14 (0.3H, m), 4.07-3.97 (1.7H, m), 3.74 (3H, s), 3.41-3.27 (5H, m), 2.32-2.27 (1H, m), 1.72-1.53 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=6.8 Hz). ESI-MS (m/z): 250 [M+H]+.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
도식 29.
실시예 21: O,N-디메틸-N-(4- 메틸아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (54) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (55a) (도식 30).
N-(4,6- 디클로로 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- N-프로프-2- 이닐 -아민 (52):
2 시간 동안 (주사 바늘 펌프) -20℃에서, 테트라하이드로퓨란 (25 mL) 중의 염화시아누르 (1) (5.00 g, 27.11 mmol)의 용액에, 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중의 프로파길릭 아민 (1.74 mL, 27.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.48 mL, 27.11 mmol)의 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 (반응 온도: -20℃ 내지 0℃) 교반하였다. 이어서, 휘발물질을 증발에 의해 제거하고, 잔여물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분리하였다. EtOAc 층을 물 (2 x 30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (100 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하여, N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) (5.33 g,97%)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 6.06 (1H, br s), 4.31 (2H, dd, J=5.7, 2.5 Hz), 2.34 (1H, t, J=2.5 Hz). ESI-MS (m/z): 203, 205, 207 [M+H]+.
6- 클로로 -N- 메틸 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (53):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 2　M MeNH2/THF를 화합물 6에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 95% 수율로 6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (53)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.18-8.03 (1H, m), 7.93-7.71 (1H, m), 4.09-4.05 (0.8H, m), 4.00-3.97 (1.2H, m), 3.10 (1H, t, J=2.5 Hz), 2.79 (1.2H, d, J=4.8Hz), 2.75-2.72 (1.8H, m). ESI-MS (m/z): 198, 200 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)-히드록실아민 (54):
6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (53) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 97% 수율로 O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (54)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.2-4.8 (2H, m), 4.20 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.94 (3H, d, J=5.0 Hz), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz). ESI-MS (m/z): 223 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (55a):
O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (54) 및 2 M HCl /디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (55a)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.33-4.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.50-3.35 (3H, m), 3.06-2.93 (3H, m), 2.69-2.65 (1H, m). ESI-MS (m/z): 223 [M+H]+.
Figure pct00083
Figure pct00084
도식 30.
실시예 22: O,N-디메틸-N-(4- 에틸아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (57) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (58a) (도식 30)
6- 클로로 -N-에틸- N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (56):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 2 M EtNH2/THF를 화합물 6에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 89% 수율로, 6-클로로-N-에틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (56)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.17-8.02 (1H, m), 7.97-7.80 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.30-3.18 (2H, m), 3.11-3.07 (1H, m), 1.13-1.03 (3H, m). ESI-MS (m/z): 212, 214 [M+H]+.
N-(4-에틸 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (57):
6-클로로-N-에틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (56) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 99% 수율로 N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (57)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.05 (1H, br s), 4.94 (1H, br s), 4.23-4.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.45-3.36 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz). ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
N-(4-에틸 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 하이드로클로라이드 (58):
N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (57) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로, N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (58a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.32-4.19 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.58-3.34 (5H, m), 2.70-2.65 (1H, m), 1.26-1.17 (3H, m). ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
실시예 23: O,N-디메틸-N-(4- 이소프로필아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (60) 및 해당 하이드로클로라이 드 염 (61a) (도식 30)
6- 클로로 -N-이소프로 필 - N'-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (59):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) (534 mg, 2.63 mmol), 이소프로필아민 (215 μL, 2.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (458μL, 2.63 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 제거하여, 6-클로로-N-이소프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (59) (564 mg, 95%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.86 (0.7H br s), 5.68 (0.3H, br s), 5.38-5.09 (1H, m), 4.28-4.00 (3H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 1.27-1.17 (6H, m). ESI-MS (m/z): 226, 228 [M+H]+.
N-(4-이소프로 필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N-디메틸- 히드록실아민 (60):
6-클로로-N-이소프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (59) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 94% 수율로 N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (60)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.08 (1H, br s), 5.0-4.7 (1H, m), 4.29-4.05 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.19 (6H, d, J=6.5 Hz). ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
N-(4-이소프로 필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N-디메틸- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (61a):
N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (60) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로, N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (61a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9.49-8.73 (0.7H, m), 7.46-7.29 (0.3H, m), 6.87-6.62 (0.3H, m), 6.27-5.53 (0.7H, m), 4.29-3.99 (3H, m), 3.91-3.85 (2.6H, m), 3.76 (0.4H, s), 3.39-3.32 (1.7H, m), 3.29 (1.3H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 1.28-1.17 (6H, m). ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
실시예 24: O,N-디메틸-N-(4- 시클로프로필아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (63) 및 해당 하이드로클로라이 드 염 (64a) (도식 30)
6- 클로로 -N- 시클로프로필 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (62):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) (450 mg, 2.22 mmol), 시클로프로필아민 (139 mg, 2.44 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (425μL, 2.44 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발물질을 증발시키고, 잔여물을 물 (150 mL) 중에 취하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 건조하여6-클로로-N-시클로프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (62) (405 mg, 82%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.26-8.15 (0.5H, m), 8.11-7.98 (1H, m), 7.93-7.83 (0.5H, m), 4.09 (1H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 4.01-3.96 (1H, m), 3.10 (1H, t, J=2.4 Hz), 2.85-2.68 (1H, m), 0.71-0.62 (2H, m), 0.53-0.46 (2H, m). ESI-MS (m/z): 224, 226 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-시클로 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (63):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 6-클로로-N-시클로프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (62) (380 mg, 1.70 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (380 mg, 3.91 mmol) 및 NaOH (156 mg, 3.91 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 잔여물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (63) (340 mg, 81%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.30-5.07 (2H, m), 4.31-4.10 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.82-2.70 (1H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 0.80-0.66 (2H, m), 0.57-0.48 (2H, m). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-시클로 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (64a):
0℃에서, O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (63) (333 mg, 1.34 mmol) 및 2 M HCl /디에틸 에테르 (0.67 mL, 1.34 mmol)를 디에틸 에테르 (20 mL)에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 그후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (64a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.39-4.25 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.56-3.29 (3H, m), 3.02-2.58 (2H, m), 1.02-0.82 (2H, m), 0.80-0.58 (2H, m). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
실시예 25: O,N-디메틸-N-(4- n - 부틸아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (66) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (67a) (도식 30)
N-부틸-6- 클로로 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (65):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 부틸아민를 화합물 59에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-부틸-6-클로로-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (65)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.16-8.02 (1H, m), 7.98-7.82 (1H, m), 4.04-3.96 (2H, m), 3.29-3.15 (2H, m), 3.11-3.06 (1H, m), 1.54-1.40 (2H, m), 1.35-1.23 (2H, m), 0.92-0.84 (3H, m). ESI-MS (m/z): 240, 242 [M+H]+.
N-(4-부틸 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 하이드로클로라이드 (66):
N-부틸-6-클로로-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (65) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 93% 수율로 N-(4-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (66)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.11-4.82 (2H, br s), 4.27-4.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.43-3.33 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.19 (1H, t, J=2.6 Hz), 1.58-1.48 (2H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
N-(4-부틸 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 하이드로클로라이드 (67a):
N-(4-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (66) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(4-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (67a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.13-3.99 (2H, m), 3.70-3.59 (3H, m), 3.37-3.12 (5H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 1.48-1.33 (2H, m), 1.18 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.74 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
실시예 26: O,N-디메틸-N-(4- 시클로부틸아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (69) 및 해당 하이드로클로라이 드 염 (70a) (도식 30)
6- 클로로 -N- 시클로부틸 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (68):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 시클로부틸아민를 화합물 59에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 6-클로로-N-시클로부틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (68)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.29-8.19 (1H, m), 8.09-8.04 (1H, m), 4.38-4.24 (1H, m), 4.06-3.94 (2H, m), 3.11-3.08 (1H, m), 2.27-2.10 (2H, m), 2.03-1.87 (2H, m), 1.71-1.54 (2H, m). ESI-MS (m/z): 238, 240 [M+H]+.
N-(4-시클로부틸 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N-디메틸- 히드록실아민 (69):
6-클로로-N-시클로부틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (68) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 77% 수율로 N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (69)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.41-6.97 (2H, m), 4.41-4.27 (1H, m), 4.05-3.92 (2H, m), 3.74-3.59 (3H, m), 3.23-3.08 (3H, m), 3.02-2.96 (1H, m), 2.25-2.09 (2H, m), 2.03-1.86 (2H, m), 1.67-1.48 (2H, m). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+.
N-(4-시클로부틸 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N-디메틸- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (70a):
N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (69) 및 2 M HCl /디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (70a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 12.9-11.9 (1H, br s), 9.04-8.34 (2H, m), 4.45-4.26 (1H, m), 4.22-4.06 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.38-3.15 (4H, m), 2.35-2.13 (2H, m), 2.08-1.89 (2H, m), 1.77-1.58 (2H, m). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+; 용융점: 105-107℃.
실시예 2 7: O,N-디메틸-N-(4- 시클로프로필메틸아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (72) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (73a) (도식 30)
6- 클로로 -N-시클로 프로필메틸 - N'-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (71):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 시클로프로필메틸아민를 화합물 59에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 83% 수율로 6-클로로-N-시클로프로필메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (71)을 생성시키고 . 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.18-8.00 (1.5H, m), 7.98-7.79 (0.5H, m), 4.04-3.97 (2H, m), 3.14 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.11-3.05 (2H, m), 1.10-0.93 (1H, m), 0.44-0.37 (2H, m), 0.25-0.16 (2H, m). ESI-MS (m/z): 238, 240 [M+H]+.
O,N-디메틸-N-(4- 시클로프로필메틸아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트 리아진-2-일)- 히드록실아민 (72):
6-클로로-N-시클로프로필메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (71) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 91% 수율로 O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸 아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (72)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.24-4.95 (2H, m), 4.26-4.11 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.44-3.05 (5H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.09-0.96 (1H, m), 0.57-0.43 (2H, m), 0.28-0.16 (2H, m). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-시클로 프로필메틸아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (73a):
O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (72) 및 2M HCl /디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (73a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.34-4.15 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.55-3.14 (5H, m), 2.67 (1H, s), 1.24-1.01 (1H, m), 0.68-0.45 (2H, m), 0.40-0.16 (2H, m). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+.
실시예 28: O,N-디메틸-N-(4- 시클로헥실아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (75) 및 해당 하이드로클로라이 드 염 (76a) (도식 30)
6- 클로로 -N- 시클로헥실 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (74):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 시클로헥실아민를 화합물 59에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 6-클로로-N-시클로헥실-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (74)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.81-5.55 (1H, m), 5.38-5.12 (1H, m), 4.28-4.10 (2H, m), 3.95-3.79 (1H, m), 2.28-2.21 (1H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 1.67-1.57 (1H, m), 1.47-1.31 (2H, m), 1.30-1.12 (3H, m). ESI-MS (m/z): 266, 268 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-시클로헥실 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (75):
6-클로로-N-시클로헥실-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (74) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 80% 수율로 O,N-디메틸-히드록실아민-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (75)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.05-4.80 (2H, m), 4.22-4.16 (2H, m), 3.87-3.73 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 2.03-1.95 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.65-1.57 (1H, m), 1.42-1.31 (2H, m), 1.25-1.12 (3H, m). ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-시클로헥실 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (76a):
O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (75) 및 2 M HCl /디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (76a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.29-4.19 (2H, m), 4.04-3.78 (4H, m), 3.46 (1.8H, s), 3.37 (1.2H, s), 2.69-2.66 (1H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 1.65-1.57 (1H, m), 1.46-1.18 (5H, m). ESI-MS (m/z): 291 [M+H]+.
실시예 29: O,N-디메틸-N-(4- 시클로헥실메틸아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (78) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (79a) (도식 30)
6- 클로로 -N- 시클로헥실메틸 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (77):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 시클로헥실-메틸아민을 화합물 59에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로부터 결정화하여, 73% 수율로 6-클로로-N-시클로헥실메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (77)을 생성시키고 순수. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.14-7.70 (2H, m), 4.05-3.94 (2H, m), 3.17-3.01 (3H, m), 1.73-1.42 (6H, m), 1.30-1.07 (3H, m), 0.97-0.80 (2H, m). ESI-MS (m/z): 280, 282 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-[4-(시클로헥실 메틸 -아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민 (78):
6-클로로-N-시클로헥실메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (77) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 94% 수율로 O,N-디메틸-N-[4-(시클로헥실메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민 (78)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): 5.26-4.88 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.26-3.17 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.81-1.59 (5H, m), 1.58-1.44 (1H, m), 1.31-1.07 (3H, m), 1.02-0.83 (2H, m). ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-[4-(시클로헥실 메틸 -아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (79a):
O,N-디메틸-N-[4-(시클로헥실메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민 (78) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-[4-(시클로헥실메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (79a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9.51-8.85 (1H, m), 6.13-5.81 (1H, m), 4.32-4.12 (2H, m), 3.97-3.91 (2.6H, m), 3.82 (0.4H, s), 3.48-3.20 (5H, m), 2.32-2.20 (1H, m), 1.86-1.47 (6H, m), 1.35-1.08 (3H, m), 1.07-0.88 (2H, m). ESI-MS (m/z): 305 [M+H]+.
실시예 30: O,N-디메틸-N-(4- 벤질아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (81) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (82a) (도식 30)
N-벤질-6- 클로로 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (80):
N-(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-아민 (52) 및 벤질아민를 화합물 59에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 83% 수율로 N-벤질-6-클로로-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (80)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.52-8.32 (1H, m), 8.26-8.11 (1H, m), 7.38-7.20 (5H, m), 4.49-4.42 (2H, m), 4.05-3.96 (2H, m), 3.12-3.09 (1H, m). ESI-MS (m/z): 274, 276 [M+H]+.
O,N-디메틸-N-(4- 벤질아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (81):
N-벤질-6-클로로-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (80) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 4에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 98% 수율로 O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (81)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.34-7.23 (5H, m, CHCl3에 의해 중첩), 5.44-5.18 (1H, m),5.07 (1H, br s), 4.60 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.22-4.16 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.20 (1H, t, J=2.6 Hz). ESI-MS (m/z): 299 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-벤질 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (82a):
O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (81) 및 2M HCl/디에틸 에테르를 화합물 5a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (82a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 7.47-7.33 (5H, m), 4.70-4.58 (2H, m), 4.23-4.20 (2H, m), 3.84-3.77 (3H, m), 3.46-3.37 (3H, m), 2.69-2.63 (1H, m). ESI-MS (m/z): 299 [M+H]+.
실시예 31: O,N-디메틸-N-[4-(1- 메틸 - 프로프 -2- 이닐아미노 )-6- n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 (84) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (85a) (도식 31)
6- 클로로 -N-(1- 메틸 - 프로프 -2- 이닐 )- N' -프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (83):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-n-프로필-아민 (2) (476 mg, 2.30 mmol), 1-메틸-프로프-2-이니라민 하이드로클로라이드 (243 mg, 2.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (849 μL, 4.60 mmol)의 혼합물을 55℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/MeOH (98:2)를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-N-(1-메틸-프로프-2-이닐)-N'-n-프로필-[1,3,5] 트리아진-2,4-디아민 (83) (530 mg, 96%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.74-5.45 (1H, m), 5.41-5.25 (1H, m), 5.00-4.78 (1H, m), 3.43-3.25 (2H, m), 2.30-2.24 (1H, m), 1.67-1.53 (2H, m), 1.52-1.43 (3H, m), 1.00-0.89 (3H, m).
O,N- 디메틸 -N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일]- 히드록실아민 (84):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 6-클로로-N-(1-메틸-프로프-2-이닐)-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (83) (400 mg, 1.67 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (326 mg, 3.34 mmol) 및 NaOH (120 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (96:4)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (84) (430 mg, 97%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): 5.17-4.80 (3H, m), 3.81-3.72 (3H, br s), 3.39-3.17 (5H,m), 2.26 (1H, d, J=2.1 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
O,N-디메틸-N-[4-(1- 메틸 - 프로프 -2- 이닐아미노 )-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일]- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (85a):
0℃에서 2M HCl/디에틸 에테르 용액 (0.75 mL, 1.50 mmol)을 디에틸 에테르 (15 mL) 중의 O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 (84) (400 mg, 1.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 하이드로클로라이드 (85a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9.60-8.94 (1H, m), 6.18-5.78 (1H, br s), 4.98-4.74 (1H, m), 3.98-3.88 (2.5H, m), 3.89 (0.5H, s), 3.48-3.27 (5H, m), 2.34-2.28 (1H, m), 1.74-1.56 (2H, m), 1.53 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.03-0.93 (3H, m). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
Figure pct00085
도식 31.
실시예 32: O,N-디메틸-N-(4- 부트 -3- 이닐아미노 -6- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (87) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (88a) (도식 32)
N-부트-3- 이닐 -6- 클로로 - N' - 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (86):
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-프로필-아민 (2) (1.40 g, 6.73 mmol), 부트-3-이니라민 (465 mg, 6.73 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.30 mL, 8.08 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (70 mL)로 세척한 다음, 염수액 (70 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 PE/EtOAc (3:1) 내지 PE/EtOAc (1:99)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-부트-3-이닐-6-클로로-N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (86) (1.14 g, 70%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.89 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.86-7.75 (1H, m), 3.39-3.28 (2H, m), 3.23-3.11 (2H, m), 2.85-2.81 (1H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 1.56-1.42 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m). ESI-MS (m/z): 240, 242 [M+H]+.
O,N-디메틸-N-(4- 부트 -3- 이닐아미노 -6-n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (87):
N-부트-3-이닐-6-클로로-N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (86) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 84에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 99% 수율로 O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (87)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.6-4.9 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.61-3.51 (2H, m), 3.39-3.42 (5H, m), 2.53-2.42 (2H, m), 2.04-1.97 (1H, m), 1.59 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (88a):
O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (87) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 85a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (88a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.72-13.19 (1H, m), 9.73-9.03 (1H, m), 6.08-5.41 (1H, m), 3.98-3.79 (3H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.46-3.29 (5H, m), 2.57-2.46 (2H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.04-0.94 (3H, m). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
Figure pct00086
도식 32.
실시예 33: N- 부트 -3- 이닐 - N' - 메틸 -N"-프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (89) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (90a) (도식 33)
N- 부트 -3- 이닐 - N' - 메틸 -N"-프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (89):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-부트-3-이닐-6-클로로-N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (86) (320 mg, 1.33 mmol), 2M MeNH2/THF (6.7 mL, 13.40 mmol)의 용액을 밀봉 바이알에서 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (98:2)를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (89) (300 mg, 96%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.53-8.16 (3H, m), 3.49-3.35 (2H, m), 3.34-3.18 (2H, m), 2.93-2.77 (4H, m), 2.48-2.37 (2H, m), 1.60-1.45 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
N-부트-3- 이닐 - N' -메틸- N" - 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 (90a):
0℃에서, 2M HCl/디에틸 에테르 용액 (0.64 mL, 1.28 mmol)을 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (89) (300 mg, 1.28 mmol)의 용액에첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음,, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하여, N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (90a) (330 mg, 95%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.53-8.16 (3H, m), 3.49-3.35 (2H, m), 3.34-3.18 (2H, m), 2.93-2.77 (4H, m), 2.48-2.37 (2H, m), 1.60-1.45 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+; 용융점: 142-145℃.
Figure pct00087
도식 33.
실시예 34: O- tert -부틸-N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (91) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (92a) (도식 34)
O- tert -부틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- 히드록실아민 (91):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) (120 mg, 0.53 mmol), O-tert-부틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (140 mg, 1.11 mmol) 및 NaOH (44 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (91) (93 mg, 63%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.37-7.25 (1H, m), 5.19 (1H, s), 5.13-4.93 (1H, br s), 4.26-4.10 (2H, m), 3.41-3.25 (2H, m), 2.22-2.19 (1H, m), 1.57 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 1.29 (9H, s), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.
O- tert -부틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (92a):
0℃에서, 2M HCl/디에틸 에테르 용액 (160 μL, 0.32 mmol)을 디에틸 에테르 (3 mL) 중의 O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (91) (88 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (92a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.3-12.6 (1H, br s), 10.1-9.2 (1H, br s), 8.98-7.91 (1H, m), 6.0-5.4 (1H, br s), 4.29-4.09 (2H, m), 3.49-3.28 (2H, m), 2.33-2.21 (1H, m), 1.81-1.54 (2H, m), 1.45-1.30 (9H, m), 1.03-0.94 (3H, m). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.
Figure pct00088
도식 34.
실시예 35: O-에틸-N- 메틸 -N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (93) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (94a) (도식 34)
O-에틸-N-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (93):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) (398 mg, 1.76 mmol), O-에틸-N-메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (140 mg, 3.53 mmol) 및 NaOH (141 mg, 3.15 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (93) (440 mg, 94%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.33-4.90 (2H, m), 4.26-4.10 (2H, br s), 4.08-3.91 (2H, m), 3.41-3.18 (5H, m), 2.19 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
O-에틸-N- 메틸 -N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (94b):
O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (93) 및 2 M HCl /디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (94b)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.33-4.90 (2H, m), 4.26-4.10 (2H, br s), 4.08-3.91 (2H, m), 3.41-3.18 (5H, m), 2.19 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
실시예 36: O-에틸-N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (95) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (96a) (도식 34)
O-에틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (95):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 O-에틸-히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 93에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 85% 수율로 O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (95)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.72-7.96 (1H, m), 5.88-4.88 (2H, m), 4.27-4.12 (2H, m), 4.08-3.94 (2H, m), 3.42-3.23 (2H, m), 2.21 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz). ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
O-에틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (96a):
O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (95) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (96a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 4.31-3.96 (4H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.31-2.22 (1H, m), 1.73-1.54 (2H, m), 1.41-1.28 (3H, m), 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz). ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
실시예 37: O- 메틸 -N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (97) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (98a) (도식 34)
O-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)-히드록실아민 (97):
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 O-메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 93에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시키고 98% 수율로 O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (97)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.02-7.60 (1H, m), 5.48-4.96 (2H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.40-3.27 (2H, m), 2.22 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.58 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
O-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (98a):
O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (97) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (98a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.27 (1H, s), 4.21 (1H, s), 3.85-3.79 (3H, m), 3.51-3.43 (1H, m), 3.42-3.33 (1H, m), 2.69-2.66 (1H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
실시예 38: N- 메틸 -N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (99) (도식 34)
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 N-메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 93에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 81% 수율로 N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (99)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): 10.5-7.7 (1H, br s), 5.18 (1H, s), 5.05 (1H, s), 4.26-4.10 (2H, m), 3.44-3.26 (5H, m), 2.21 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.58 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 237 [M+H]+.
실시예 39: N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)- 히드록실아민 (100) (도식 34)
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 93에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 73% 수율로 N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (100)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 9.26-8.70 (1H, m), 8.31 (1H, s), 7.18-6.53 (2H, m), 4.04-3.93 (2H, m), 3.23-3.07 (2H, m), 3.01-2.96 (1H, m), 1.56-1.38 (2H, m), 0.84 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 223 [M+H]+.
실시예 40: O-(2- 메톡시 -에틸)-N- 메틸 -N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐 아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (101) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (102a) (도식 34)
O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- 히드록실아민 (101):
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 93에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 67% 수율로 O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (101)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.18-4.86 (2H, m), 4.23-4.11 (4H, m), 3.66-3.63 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.60-3.29 (5H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.5 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz). ESI-MS (m/z): 295 [M+H]+.
O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (102a):
O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (101) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (102a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.84 (0.2H, br s), 13.27 (0.8H, br s), 9.8-9.2 (1H, m), 5.9-5.5 (1H, br s), 4.31-4.27 (2H, m), 4.23-4.14 (2H, m), 3.85-3.83 (2H, m), 3.45-3.32 (8H, m), 2.29-2.23 (1H, m), 1.71-1.58 (2H, m), 1.00-0.94 (3H, m). ESI-MS (m/z): 295 [M+H]+.
실시예 41: N- 메틸 -O-(4,4,5,5,5- 펜타플루오로 - 펜틸 )-N-(4- n -프로필아미노-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (103) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (104a) (도식 34)
N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 (103):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-히드록실아민 하이드로클로라이드를 화합물 93에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 40% 수율로 N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (103)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.31-6.82 (2H, m), 4.05-3.91 (4H, m), 3.24-3.10 (5H, m), 3.02-2.96 (1H, m), 2.46-2.31 (2H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.54-1.42 (2H, m), 0.84 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 397 [M+H]+.
N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (104a):
N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (103) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (104a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 9.1-8.5 (2H, m), 8.4-7.8 (1H, m), 4.21-4.04 (4H, m), 3.41-3.13 (6H, m), 2.46-2.26 (2H, m), 2.08-1.83 (2H, m), 1.62-1.45 (2H, m), 0.95-0.81 (3H, m). ESI-MS (m/z): 397 [M+H]+.
실시예 42: N-(4- 플루오로페닐 )- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (106) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (107a) (도식 35)
6- 클로로 -N-(4- 플루오로페닐 )- N' -n-프로필-[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (105):
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-n-프로필-아민 (2) (700 mg, 3.38 mmol), 4-플루오로아닐린 (413 mg, 3.72 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (614 μL, 3.72 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 PE/EtOAc (9:1) 내지 PE/EtOAc (1:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (105) (959 mg, 99%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.55-7.43 (2H, m), 7.20-7.05 (1H, br s), 7.08-6.99 (2H, m), 5.65 (0.7H, br s), 5.36 (0.3H, br s), 3.45-3.35 (2H, m), 1.64 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 282, 284 [M+H]+.
N-(4-플루오로 페닐)-N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트 리아민 (106):
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N'-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (105) (300 mg, 1.06 mmol) 및 프로파길아민 (273 μL, 4.26 mmol)을 90℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 제거하고, 잔여물을 PE/EtOAc (9:1) 내지 PE/EtOAc (1:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-플루오로페닐)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (106) (303 mg, 94%)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.59-7.44 (2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.78 (1H, br s), 5.16-4.94 (2H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 2.23 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.60 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 301 [M+H]+.
N-(4- 플루오로페닐 )- N' -n-프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (107a):
0℃에서, 2M HCl /디에틸 에테르 용액 (500 μL, 1.00 mmol)을 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 N-(4-플루오로페닐)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (106) (301 mg, 1.00 mmol)의 용액에첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, N-(4-플루오로페닐)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (107a) (314 mg, 93%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9.87 (0.5H, br s), 9.69 (0.5H, br s), 8.07 (0.2H, br s), 7.85 (0.3H, br s), 7.76-7.40 (3.5H, m), 7.10-6.99 (2H, m), 6.27-5.71 (1H, m), 4.26-4.15 (2H, m), 3.47-3.35 (2H, m), 2.32-2.27 (1H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.02-0.94 (3H, m). ESI-MS (m/z): 301 [M+H]+; 용융점: 133-136℃.
Figure pct00089
도식 35.
실시예 43: N-(3- 클로로 -2- 메틸 -벤질)- N' - n -프로필-N"- 프로프 -2-이닐-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (108) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (109a) (도식 36)
N-(3- 클로로 -2-메틸-벤질)- N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (108):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) (300 mg, 1.33 mmol) 및 3-클로로-2-메틸-벤질아민 (363 μL, 2.66 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척한 다음, 염수액 (20 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 제거하고, 생성된 잔여물을 PE/EtOAc (2:1) 내지 PE/EtOAc (1:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (108) (391 mg, 85%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.30-7.26 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 5.14-4.69 (3H, m), 4.65-4.47 (2H, m), 4.25-4.11 (2H, m), 3.40-3.19 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.62-1.47 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347 [M+H]+.
N-(3- 클로로 -2-메틸-벤질)- N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 (109a):
N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (108) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (109a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 13.74-13.31, (0.7 시간 동안, m), 8.14-7.95 (0.3H, m), 7.83-7.48 (1H, m), 7.37-7.28 (1H, m), 7.24-7.05 (2H, m), 5.85-5.53 (1H, m), 4.71-4.49 (2H, m), 4.26-4.05 (2H, m), 3.46-3.22 (2H, m), 2.45-2.33 (3H, m), 2.32-2.18 (1H, m), 1.74-1.48 (2H, m), 1.05-0.85 (3H, m). ESI-MS (m/z): 345, 347 [M+H]+.
Figure pct00090
도식 36.
실시예 44: N-(3,4- 디클로로벤질 )- N' - n -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (110) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (111a) (도식 37)
N-(3,4- 디클로로벤질)-N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (110):
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 3,4-디클로로벤질아민를 화합물 108에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 87% 수율로 N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (110)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.44-7.39 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.13-5.01 (1H, m), 5.01-4.67 (2H, m), 4.52 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.20-4.13 (2H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 2.23-2.18 (1H, m), 1.58-1.46 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 365, 367, 369 [M+H]+.
N-(3,4- 디클로로벤질)-N' -n- 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 하이드로클로라이드 (111a):
N-(3,4-디클로로-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (110) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 92a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(3,4-디클로로-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 하이드로클로라이드 (111a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 3.70-13.06 (0.7 시간 동안, m), 8.67-8.38 (0.3H, m), 8.29-8.06 (0.3H, m), 7.78 -7.54 (0.7H, m), 7.48-7.34 (2H, m), 7.24-7.10 (1H, m), 6.10-5.89 (0.3H, m), 5.79-5.48 (0.7H, m), 4.65-4.45 (2H, m), 4.26-4.07 (2H, m), 3.47-3.24 (2H, m), 2.34-2.20 (1H, m), 1.75-1.49 (2H, m), 1.06-0.88 (3H, m). ESI-MS (m/z): 365, 367, 369 [M+H]+.
Figure pct00091
도식 37.
실시예 45: O,N-디메틸-N-(2- 프로프 -2- 이닐아미노 -7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘 -4-일)- 히드록실아민 (113) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (114a) (도식 38)
(4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)- 프로프 -2- 이닐 -아민 (112):
0℃에서, MeOH (10 mL)중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-y라민 (500 mg, 2.97 mmol) 및 프로파길 알데하이드 (500 mg, 9.25 mmol) (프로파길 알코올로부터 새로 제조됨; Org. Synth. Coll. 1963, 4:813)의 용액에 AcOH (~35 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, NaCNBH3 (187 mg, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 추가량의 프로파길 알데하이드 (500 mg, 9.25 mmol) 및 NaCNBH3 (187 mg, 2.97 mmol)을 첨가하고, AcOH (~35 mg)를 첨가함으로써, 반응 혼합물의 pH를 ~3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 CHCl3 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 사이에 분리하였다. 수성 상을 여과하고, 생성된 침전물을 물 (2 x 20 mL)로 세척하여, 갈색 고체 (170 mg, 28%)로서 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-프로프-2-이닐-아민 (112)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 11.77 (1H, br s), 7.43 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.31 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.05 (2H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 3.01 (1H, t, J=2.3 Hz). ESI-MS (m/z): 207, 209 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4- 일)- 히드록실아민 (113):
n-BuOH (4 mL) 중의 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-프로프-2-이닐-아민 (112) (160 mg, 0.77 mmol), 탄산 칼륨 (53 mg, 3.83 mmol) 및 O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (300 mg,3.10 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척한 다음, 염수액 (20 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 (PE/EtOAc - 1:1)를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민 (113) (90 mg, 50%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.98 (1H, br s), 6.80 (1H, dd, J=3.6, 2.2 Hz), 6.50 (1H, dd, J=3.6, 2.2 Hz), 4.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.22 (2H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.19 (1H, t, J=2.4 Hz). ESI-MS (m/z): 232 [M+H]+.
O,N- 디메틸 -N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4- 일)- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (114a):
0℃에서, 2M HCl/디에틸 에테르 용액 (185 μL, 0.37 mmol)을 디에틸 에테르 (15 mL) 및 EtOH (1 mL) 중의 O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민 (113) (85 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민 하이드로클로라이드 (114a) (82 mg, 83%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 6.98 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.24 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.90 (3H, s), 3.61 (3H, s), 2.68 (1H, t, J=2.4 Hz). ESI-MS (m/z): 232 [M+H]+; 용융점: 182-184℃.
Figure pct00092
도식 38.
실시예 46: N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O- 메틸 -N-프로프-2- 이닐 - 히드록실아민 (115) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (116a) (도식s 39-40)
O-벤질-N- 메톡시카르바메이트 (c):
CH2Cl2 (250 mL) 중의 O-메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (5.00 g, 59.87 mmol)의 예비 냉각된 0℃ 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민 (24.73 mL, 149.65 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (8.54 mL, 59.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이때 상기 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (70 mL)으로 두 번 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 정량 수율로 O-벤질-N-메톡시카르바메이트 (c)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.43-7.30 (5H, m), 5.19 (2H, s), 3.75 (3H, s).
O-벤질-N- 메톡시 -N- 프로프 -2- 이닐 - 카르바메이트 (d):
ACE® 압력 튜브에 O-벤질-N-메톡시카르바메이트 (c) (10.84 g, 59.87 mmol), 무수 K2CO3 (12.41 g, 89.79 mmol), 프로파길 브로마이드 (톨루엔 중 80　중량%; 13.35 mL, 89.79 mmol), 및 무수 아세톤 (30 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤을 증발시켰다. 생성된 슬러리를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고,, 물 (3 x 50 mL)로 세척한 다음, 염수액 (40 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 상기 생성물을 석유 에테르/EtOAc (9:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (4:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-벤질-N-메톡시-N-프로프-2-이닐-카르바메이트 (d) (8.87 g, 67%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.41-7.31 (5H, m), 5.23 (2H, s), 4.27 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 2.26 (1H, t, J=2.4 Hz).
O- 메틸 -N- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 하이드로클로라이드 (e):
O-벤질-N-메톡시-N-프로프-2-이닐-카르바메이트 (d) (8.87 g, 40.46 mmol) 및 33% HBr/AcOH (45 mL)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (400 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 상기 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 2 M HCl/디에틸 에테르 용액 (22.25 mL, 44.50 mmol)을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 아세토니트릴/디에틸 에테르 (1:10 (v/v))로부터 결정화하여, O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (e) (3.06 g, 62%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.5-5.5 (2H, br s), 3.98 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.73 (3H, s), 3.47 (1H, t, J=2.4 Hz).
Figure pct00093
도식 39.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- O-메틸-N-프로프-2-이닐- 히드록실아민 (115):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-N,N'-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (20) (300 mg, 1.31 mmol), O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (e) (365 mg, 3.00 mmol) 및 NaOH (120 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4,6-비스-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 (115) (362 mg, 99%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.1-4.8 (2H, m), 4.55-4.40 (2H, m), 3.88 (3H, br s), 3.42-3.23 (4H, m), 2.18 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.58 (4H, 6중, J=7.4 Hz), 0.95 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- O-메틸-N-프로프-2-이닐- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (116a):
0℃에서, 2 M HCl/디에틸 에테르 (650 μL, 1.30 mmol)을 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 (115) (362 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (116a) (344 mg, 83%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.71-4.57 (2H, m), 3.91-3.86 (3H, m), 3.47-3.30 (4H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 1.61 (4H, 6중, J=7.3 Hz), 0.92 (6H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+; 용융점: 110-113℃.
Figure pct00094
도식 40.
실시예 47: O- 메틸 -N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 (117) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (118a) (도식 41)
O-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 (117):
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (e)를 화합물 115에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, 99% 수율로 O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 (117)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.25-4.95 (2H, m), 4.54-4.42 (2H, m), 4.25-4.13 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.29 (2H, m), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 2.19 (1H, t, J=2.3 Hz), 1.58 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 275 [M+H]+.
O-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 하이드로클로라이드 (118a):
0℃에서, 2M HCl/디에틸 에테르 용액 (665 μL, 1.33 mmol)을 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 (117) (365 mg, 1.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (118a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.75-4.58 (2H, m), 4.31-4.20 (2H, m), 3.95-3.85 (3H, m), 3.52-3.33 (2H, m), 2.75-2.72 (1H, m), 2.69-2.65 (1H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 275 [M+H]+.
Figure pct00095
도식 41.
실시예 48: N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N- 메틸 -O-프로프-2- 이닐 - 히드록실아민 (119) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (120a) (도식s 42-43)
2- 프로프 -2- 이닐옥시 - 이소인돌 -1,3- 디온 (f):
0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (29.4 mL, 187.30 mmol)를 THF (500 mL) 중의 프로프-2-인-1-올 (10.3 mL, 178.38 mmol), 트리페닐p포스핀 (19.30 g, 187.30 mmol), 및 N-히드록시프탈이미드 (49.13 g, 178.38 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 석유 에테르/EtOAc (9:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (5:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-프로프-2-이닐옥시-이소인돌-1,3-디온 (f) (26.31 g,73%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.88-784 (2H, m), 7.79-7.74 (2H, m), 4.88 (2H, d, J=2.4 Hz), 2.59 (1H, t, J=2.4 Hz).
O- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 하이드로클로라이드 (g):
CH2Cl2 (400 mL) 중의 2-프로프-2-이닐옥시-이소인돌-1,3-디온 (f) (26.31 g, 130.78 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트 (12.7 mL, 261.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 침전물을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 염수액 (70 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 4 M HCl/1,4-디옥산 용액 (34.0 mL, 136.00 mmol)을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (g) (5.05 g, 36%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 11.5-9.5 (2H, br s), 8.98 (1H, s), 4.76 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.86 (1H, t, J=2.4Hz).
O-벤질-N-프로프-2- 이닐옥시 -카르바메이트 (h):
CH2Cl2 (200 mL) 중의 O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (g) (5.00 g, 46.49 mmol)의 예비 냉각된 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민 (20.1 mL, 116.23 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (7.0 mL, 46.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 물 (50 mL)로 세척하고, 마지막으로, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, O-벤질-N-프로프-2-이닐옥시-카르바메이트 (h) (8.06 g, 84%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.39-7.30 (5H, m), 5.19 (2H, s), 5.17 (1H, s), (2H, d, J=2.4 Hz), 2.50 (1H, t, J=2.4 Hz).
O-벤질-N- 메틸 -N- 프로프 -2- 이닐옥시 - 카르바메이트 (i):
압력 튜브에 O-벤질-N-프로프-2-이닐옥시-카르바메이트 (h) (8.06 g, 39.27 mmol), 무수 K2CO3 (8.16 g, 59.06 mmol), 메틸 요오드 (6.5 mL, 176.74), 및 무수 아세톤 (30 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤을 증발시켰다. 생성된 슬러리를 EtOAc (70 mL) 중에 용해시키고,, 물 (2 x 30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 상기 생성물을 석유 에테르/EtOAc (9:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (4:1)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 3.18 g (37%)의 O-벤질-N-메틸-N-프로프-2-이닐옥시-카르바메이트 (i)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.40-7.30 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.26 (3H, s), 2.47 (1H, t, J=2.4 Hz).
N- 메틸 -O- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 하이드로클로라이드 (j):
O-벤질-N-메틸-N-프로프-2-이닐옥시-카르바메이트 (i) (3.18 g, 14.50 mmol) 및 33% HBr/AcOH (16 mL)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (275 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 4 M HCl/1,4-디옥산 용액 (3.75 mL, 15.00 mmol)을 첨가하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (j) (1.15 g, 65%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 12.8-11.5 (2H, br s), 4.97 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.05 (3H, s), 2.85 (1H, t, J=2.4 Hz).
Figure pct00096
도식 42.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- N-메틸-O-프로프-2-이닐- 히드록실아민 (119):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-N,N'-n-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (20) (300 mg, 1.31 mmol), N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (j) (365 mg, 3.00 mmol) 및 NaOH (120 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 추가로 헥산/EtOAc (99:1) 내지 헥산/EtOAc (1:99)의 구배 용리를 사용한 예비 HPLC에 의해 정제하여, (4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 (119) (140 mg, 39%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.04-4.79 (2H, m), 4.65 (2H, s), 3.41-3.27 (7H, m), 2.48 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.58 (4H, septet, J=7.3 Hz), 0.95 (6H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- N-메틸-O-프로프-2-이닐- 히드록실아민 하이드로클로라이드 (120a):
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 (119) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 116a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (120a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.76-4.72 (2H, m), 3.56-3.30 (7H, m), 3.06-3.01 (1H, m), 1.68-1.56 (4H, m), 0.93 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+; 용융점: 105-107℃.
Figure pct00097
도식 43.
실시예 49: N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-프로프-2- 이닐 - 히드록실아민 (121) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (122a) (도식 44)
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- O-프로프-2- 이닐 -히드록실아민 (121):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-N,N'-n-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (20) (300 mg, 1.31 mmol), O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (g) (323 mg, 3.00 mmol) 및 NaOH (120 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (121) (118 mg, 34%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.73 (1H, br s), 5.14-4.92 (2H, m), 4.60 (2H, s), 3.41-3.25 (4H, m), 2.50 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.58 (4H, 6중, J=7.3 Hz), 0.95 (6H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- O-프로프-2- 이닐 -히드록실아민 하이드로클로라이드 (122a):
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 (121) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 116a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (122a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.67-4.60 (2H, m), 3.47-3.32 (4H, m), 3.03-2.98 (1H, m), 1.62 (4H, 6중, J=7.4 Hz), 0.93 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
Figure pct00098
도식 44.
실시예 50: N- 메틸 -N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 (123) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (124a) (도식 45)
N-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 (123):
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (j)를 화합물 119에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 23% 수율로 N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 (123)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.14-4.90 (2H, m), 4.71-4.56 (2H, m), 4.26-4.10 (2H, m), 3.44-3.26 (5H, m), 2.48 (1H, t, J=2.3 Hz), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.58 (2H, 6중, J=7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 275 [M+H]+.
N-메틸-N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 하이드로클로라이드 (122a):
N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 (123) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 116a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (124a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.77-4.72 (2H, m), 4.34-4.15 (2H, m), 3.61-3.30 (5H, m), 3.03 (1H, s), 2.68 (1H, s), 1.71-1.51 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 275 [M+H]+; 용융점: 84-86℃.
Figure pct00099
도식 45.
실시예 51: N-(4- n - 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)-O- 프로프 -2- 이닐 - 히드록실아민 (125) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (126a) (도식 46)
N-(4-n- 프로필아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O-프로프-2- 이닐 - 히드록실아민 (125):
6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (j)를 화합물 121에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켰다 (84% 수율). 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 8.20-7.78 (1H, m), 5.40-5.02 (2H, m), 4.66-4.56 (2H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 3.41-3.28 (2H, m), 2.52 (1H, t, J=2.4 Hz), 2.22 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.65-1.53 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 261 [M+H]+.
N-(4-n- 프로필아미노 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O- 프로 프-2- 이닐 - 히드록실아민 하이드로클로라이드 (126a):
N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 (125) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 116a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 정량 수율로 N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민 하이드로클로라이드 (126a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.70-4.60 (2H, m), 4.30-4.19 (2H, m), 3.51-3.33 (2H, m), 3.04-2.99 (1H, m), 2.70-2.67 (1H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 261 [M+H]+.
Figure pct00100
도식 46.
실시예 52-54:
N-(4-알릴 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (128) 및 해당 하이드로클로라이드 염 (129a) (도식 44);
1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일아미노 ]- 프로판 -2- 올 (130) (도식 44);
3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일아미노 ]- 프로판 -1- 올 (132) (도식 47)
N-(4- 클로로 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (127):
프로파길아민 (1.73 mL, 27.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.72 mL, 27.11 mmol)을 아세토니트릴 (120 mL) 중의 염화시아누르 (1) (5.00 g, 27.11 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, O,N-디메틸히드록시l-아민 하이드로클로라이드 (2.64g, 27.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.44 mL, 54.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (150 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 염수액 (100 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc로부터 결정화하여, N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (127) (4.20 g, 68%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.50-8.40 (1H, m), 4.08-3.99 (2H, m), 3.74-3.67 (3H, m), 3.31-3.25 (3H, m), 3.13-3.10 (1H, m). ESI-MS (m/z): 228, 230 [M+H]+.
N-(4-알릴 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (128):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (127) (500 mg, 2.20 mmol) 및 알릴아민 (823 μL, 11.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 제거하고, 잔여물을 석유 에테르/EtOAc (1:1)를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (128) (490 mg, 90%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.97-5.85 (1H, m), 5.26-5.18 (1H, m), 5.16-4.88 (3H, m), 4.26-4.11 (2H, m), 4.09-3.94 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
N-(4-알릴 아미노 -6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 하이드로클로라이드 (129a):
N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (128) 및 2 M HCl/디에틸 에테르를 화합물 116a에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켰다 (정량 수율). 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): 6.06-5.84 (1H, m), 5.37-5.14 (2H, m), 4.35-4.18 (2H, m), 4.18-3.99 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.54-3.31 (3H, m), 2.67 (1H, s). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올 (130):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (127) (500 mg, 2.20 mmol) 및 1-아미노-프로판-2-올 (860 μL, 11.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2/EtOH (95:5)을 사용한 실리카 겔을 통해 잔여물을 여과하고, 1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올 (130) (530 mg, 90%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.72-4.97 (3H, m), 4.21-4.12 (2H, m), 4.03-3.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.53-3.40 (1H, m), 3.36-3.22 (4H, m), 2.21 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.3 Hz). ESI-MS (m/z): 267 [M+H]+.
3-[4-(N- 메톡시 -N- 메틸 -아미노)-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일아미노]-프로판-1-올 (131):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (127) (500 mg, 2.20 mmol) 및 3-아미노-프로판-1-올 (860 μL, 11.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수액 (30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (99:5)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올 (131) (260 mg, 44%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.38-4.79 (3H, m), 4.21-4.12 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.68-3.50 (4H, m), 3.29 (3H, s), 2.21 (1H, t, J=2.3 Hz), 1.77-1.60 (2H, m). ESI-MS (m/z): 267 [M+H]+.
Figure pct00101
도식 47.
실시예 55: N-(4-아미노-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O,N-디메틸- 히드록실아민 (132) (도식 48)
N-(4- 클로로 -6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O,N-디메틸- 히드 록실아민 (127):
-20℃에서, 아세토니트릴 (50 mL) 중의 염화시아누르 (1) (5.00 g, 27.11 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (50 mL) 중의 프로파길아민 (1.74 mL, 27.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.69 mL, 27.11 mmol)의 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이때 상기 반응물은 -20℃에서 0℃로 가온되었다. 이어서, O,N-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (2.64 g, 27.11 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (9.38 mL, 54.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물 50℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 휘발물질을 증발에 의해 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척한 다음 염수액 (100 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc로부터 결정화하여, N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (2) (4.20 g, 68%)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.52-8.42 (1H, m), 4.07 (1.3H, dd, J=5.5, 2.4 Hz), 4.04 (0.7H, dd, J=5.5, 2.4 Hz), 3.75 (2H, s), 3.70 (1H, s), 3.32 (2H, s), 3.28 (1H, s), 3.15-3.12 (1H, m). ESI-MS (m/z): 228, 230 [M+H]+.
N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (132):
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (127) (300 mg, 1.32 mmol) 및 NH4OH (25% 용액, 1.5 mL)의 용액을 60℃에서 2 시간 동안 밀봉 바이알에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 메탄올로부터 결정화하여, N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (132) (170 mg, 62%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.36-6.96 (1H, m), 6.71-6.29 (2H, m), 3.98 (2H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 3.74-3.57 (3H, m), 3.22-3.09 (3H, m), 3.00 (1H, t, J=2.2 Hz). ESI-MS (m/z): 209 [M+H]+; 용융점: 172-174℃.
Figure pct00102
도식 48.
실시예 56: 3-[4-(N- 메톡시 -N- 메틸아미노 )-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일아미노 ]- 프로피온알데하이드 (134) (도식 49)
N-[4-(3,3- 디에톡시 - 프로필아미노)- 6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸- 히드록실아민 (133):
1,4-디옥산 (6 mL) 중의 N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (127) (350 mg, 1.54 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (266 μL, 1.54 mmol) 및 3,3-디에톡시-프로필아민 (498 μL, 3.08 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (75 mL)로 세척한 다음, 염수액 (75 mL)으로 세척하고,, 및 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 N-[4-(3,3-디에톡시-프로필아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 (133)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) 5.28 (1H, s), 5.02 (1H, br s), 4.59 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.25-4.13 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.71-3.62 (2H, m), 3.55-3.42 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.93-1.86 (2H, m), 1.22 (6H, t, J=7.0 Hz). ESI-MS (m/z): 3 39 [M+H]+.
3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 아미노]- 프로피온알데하이드 (134):
트리플루오로아세트산 (50% 물 용액, 5 mL) 및 CHCl3 (10 mL) 중의 N-[4-(3,3-디에톡시-프로필아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 (133) (450 mg, 1.33 mmol)의 용액을 40℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (75 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드 (134) (260 mg, 74%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 9.82 (1H, s), 5.55-5.09 (2H, m), 4.26-4.07 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.73-3.61 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.83-2.71 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=2.3 Hz). ESI-MS (m/z): 265 [M+H]+.
Figure pct00103
도식 49.
실시예 57: 3-[4-(N- 메톡시 -N- 메틸아미노 )-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진-2- 일아미노 ]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (137) (도식 50)
3-[4-(N- 메톡시 -N- 메틸 -아미노)-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (135):
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 N-(4-클로로-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (2) (500 mg, 2.20 mmol), β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (676 mg, 4.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 mL, 6.60 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (75 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (135) (580 mg, 86%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.37 (1H, br s), 5.06 (1H, br s), 4.25-4.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.72-3.61 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.20 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz). ESI-MS (m/z): 309 [M+H]+.
3-[4-(N- 메톡시 -N- 메틸아미노 )-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2- 일아미노 ]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (136a):
0℃에서, 2M HCl /디에틸 에테르 (275 μL, 0.55 mmol) 용액을 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (135) (170 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (136a)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.37-4.07 (4H, m), 3.95-3.64 (5H, m), 3.55-3.26 (3H, m), 2.87-2.58 (3H, m), 1.24 (3H, t, J=6.7 Hz). ESI-MS (m/z): 309 [M+H]+.
3-[4-(N- 메톡시 -N- 메틸 -아미노)-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일아미노]-프로피온산 (137):
6M HCl (6 mL)을 THF (10 mL)중의 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (135) (400 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하고,, 및 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, NH4OH (25% 용액, ~ 5 mL)를 첨가함으로써, 상기 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 (137) (270 mg, 74%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 12.12 (1H, br s), 7.42-7.19 (1H, m), 7.15-6.75 (1H, m), 4.08-3.89 (2H, m), 3.79-3.56 (3H, m), 3.50-3.36 (2H, m), 3.23-3.07 (3H, m), 2.99 (1H, s), 2.63-2.38 (2H, m, DMSO에 의해 중첩). ESI-MS (m/z): 281 [M+H]+; 용융점: 164-166℃.
Figure pct00104
도식 50.
실시예 58: N-프로필- N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (138) (도식 51)
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) (451 mg, 2.00 mmol) 및 NH4OH (25% 용액, 3.0 mL)의 용액을 80℃에서 16 시간 동안 밀봉 바이알에서 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 고체 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (138) (250 mg, 61%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 5.08 (1H, br s), 4.89 (1H, br s), 4.79 (2H, br s), 4.18 (2H, s), 3.40-3.24 (2H, m), 2.21 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.57 (2H, 6중, J=7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 207 [M+H]+.
Figure pct00105
도식 51.
실시예 59-60:
N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-N- 프로필 아세트아미드 (141);
N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-N- 프로필 아다만틸아미드 (143) (도식 52)
N-(4- 클로로 -6-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일)- O,N- 디메틸 -히드록실아민 (139):
-20℃에서 아세토니트릴 (50 mL) 중의 n-프로필아민 (2.23 mL, 27.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.69 mL, 27.11 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (50 mL) 중의 염화시아누르 (1) (5.00 g, 27.11 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이때 반응 온도를 -20℃에서 0℃로 상승시켰다. 이어서, O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 (2.64 g, 27.11 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (9.38 mL, 54.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 휘발물질을 증발에 의해 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 염수액 (100 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc로부터 결정화하여, N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (139) (5.69 g, 91%)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.49-5.35 (1H, m), 3.82-3.75 (3H, m), 3.43-3.32 (5H, m), 1.65-1.51 (2H, m), 0.99-0.92 (3H, m). ESI-MS (m/z): 232, 234 [M+H]+.
N-[4- 클로로 -6-( N' - 메톡시 - N' - 메틸 -아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일]-N-프로필- 아세트아미드 (140):
-78℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (THF 중 1M, 2.37 mL, 2.37 mmol)를 THF (10 mL) 중의 N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (139) (500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.31 mL, 4.32 mmol)를 에 상기 반응물에 적가하고, 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔여물을 PE/EtOAc (97/3) 내지 PE/EtOAc (80/20)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[4-클로로-6-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필-아세트아미드 (140) (337 mg, 63%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 3.99-3.94 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.41 (3H, m), 2.60 (3H, s), 1.67-1.55 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 274, 276 [M+H]+.
N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드 (141):
THF (4 mL) 중의 N-[4-클로로-6-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필-아세트아미드 (140) (373 mg, 1.36 mmol) 및 프로파길아민 (0.24 mL, 6.40 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 PE/EtOAc (94/6) 내지 PE/EtOAc (60/40)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드 (141)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.42 (0.6H, s), 5.24 (0.4H, br s), 4.29-4.13 (2H, m), 4.02-3.87 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.63-2.48 (3H, m), 2.22 (1H, s), 1.69-1.55 (2H, m, 물에 의해 중첩), 0.90 (3H, t, J=7.1 Hz). ESI-MS (m/z): 293 [M+H]+.
N-[4- 클로로 -6-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 ]-N-프로필-아다만틸 아미드 (142):
N-(4-클로로-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (139) 및 1-아다만탄카르보닐 클로라이드를 화합물 (140)에 대해 기술된 과정ㅇre을 이용하여 기술된 바와 같이 반응시켜, 50% 수율로 N-[4-클로로-6-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필-아다만틸 아미드 (142)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 3.73 (3H, s), 3.70-3.64 (2H, m), 3.38 (3H, s), 2.05-1.98 (9H, m), 1.72-1.63 (8H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 394, 396 [M+H]+.
N-[4-( N' - 메톡시 - N' - 메틸 -아미노)-6- 프로프 -2- 이닐아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필- 아다만틸아미드 (143):
N-[4-클로로-6-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필-아다만틸 아미드 (142) 및 프로파길아민를 화합물 (141)에 대해 기술된 과정을 사용하여 반응시켜, 43% 수율로 N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필-아다만틸아미드 (143)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.29 (0.6H, br s), 5.13 (0.4H, br s), 4.24-4.19 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.68-3.63 (2H, m), 3.32 (3H, s), 2.23-2.19 (1H, m), 2.03-1.93 (9H, m), 1.70-1.58 (8H, m), 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz). ESI-MS (m/z): 413 [M+H]+.
Figure pct00106
도식 52.
실시예 61: N-에틸- N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (145) 및 해당 헤미술페이트 염 (146b) (도식 53)
6- 클로로 -N- 메틸 - N' - 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 (144):
-20℃에서 THF (50 mL) 중의 염화시아누르 (1) (5.00 g, 27.11 mmol)의 용액에, THF (30 mL) 중의 프로파길아민 (1.74 mL, 27.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.69 mL, 27.11 mmol)의 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다 (반응 온도를 -20℃에서 0℃로 상승시킴). 이어서, 메틸아민/THF 용액 (2 M, 16.3 mL, 32.60 mmol)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (4.69 mL, 27.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 뜨거운 물로 세척하고,및 건조하여, 6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) (3.70 g, 69%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.30-7.54 (2H, m), 4.13-3.95 (2H, m), 3.09 (1H, t, J=2.3 Hz), 2.82-2.71 (3H, m). ESI-MS (m/z): 198, 200 [M+H]+.
N-에틸- N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (145):
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) (273 mg, 1.38 mmol) 및 에틸아민 (70% 물 용액, 1.5 mL)의 용액을 70℃에서 2 시간 동안 밀봉 바이알에서가열하였다. 이어서, 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수액 (50 mL)으로 세척하고,, 및 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 석유 에테르/EtOAc (1:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (1:9)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (145) (250 mg, 87%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.06 (1H, br s), 4.83 (2H, br s), 4.27-4.09 (2H, m), 3.47-3.30 (2H, m), 2.91 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz). ESI-MS (m/z): 207 [M+H]+.
N-에틸- N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술페 이트 (146b):
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (145) (230 mg, 1.12 mmol)의 용액에 95% H2SO4 (31 μL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 Et2O/EtOH로 배산하여, N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (146b) (200 mg, 70%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.34-4.08 (2H, m), 3.62-3.30 (2H, m), 3.09-2.81 (3H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 1.28-1.13 (3H, m). ESI-MS (m/z): 207 [M+H]+; 용융점: 108-110℃.
실시예 62: N- 시클로프로필 - N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (147) 및 해당 헤미술페이트 염 (148b) (도식 53)
N- 시클로프로필 - N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (147):
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) (273 mg, 1.38 mmol) 및 시클로프로필아민 (574 μL, 8.28 mmol)의 용액을 60℃에서 16 시간 동안 밀봉 바이알에서 가열하였다. 이어서, 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수액 (50 mL)으로 세척하고,, 및 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 후,, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 석유 에테르/EtOAc (1:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (1:9)의 구배 용리를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (147) (260 mg, 86%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.18-4.95 (2H, m), 4.87 (1H br s), 4.29-4.09 (2H, m), 2.92 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.81-2.66 (1H, m), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 0.77-0.70 (2H, m), 0.56-0.46 (2H, m). ESI-MS (m/z): 219 [M+H]+.
N-시클로 프로필 - N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술페이트 (148b):
N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (147) 및 95% H2SO4를 화합물 (146b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (148b) (62% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.40-4.10 (2H, m), 3.13-2.83 (3H, m), 2.81-2.59 (2H, m), 0.99-0.84 (2H, m), 0.77-0.64 (2H, m). ESI-MS (m/z): 219 [M+H]+; 용융점: 124-126℃.
실시예 63: N-부틸- N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (149) 및 해당 헤미술페이트 염 (150b) (도식 53)
N-부틸- N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (149):
6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) 및 부틸아민을 화합물 (145)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (149) (93% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.03 (1H, br s), 4.82 (2H, br s), 4.29-4.06 (2H, m), 3.47-3.24 (2H, m), 2.95-2.85 (3H, m), 2.20 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.43-1.32 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+.
N-부틸- N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술페 이트 (150b):
N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (149) 및 95% H2SO4를 화합물 (146b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (150b) (99% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.36-4.09 (2H, m), 3.55-3.26 (2H, m), 3.06-2.83 (3H, m), 2.68 (1H, t, J=2.3 Hz), 1.67-1.50 (2H, m), 1.44-1.29 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+; 용융점: 145-147℃.
실시예 64: N- 시클로프로필메틸 - N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (151) 및 해당 헤미술페이트 염 (152b) (도식 53)
N-시클로 프로필메틸 - N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리 아민 (151):
6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) 및 시클로프로필메틸아민을 화합물 (145)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (151) (53% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 4.94 (2H, br s), 4.77 (1H, br s), 4.28-4.09 (2H, m), 3.31-3.13 (2H, m), 2.92 (3H, d, J=5.0 Hz), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.09-0.95 (1H, m), 0.54-0.44 (2H, m), 0.26-0.18 (2H, m). ESI-MS (m/z): 233 [M+H]+.
N-시클로 프로필메틸 - N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리 아민 헤미술페이트 (152b):
N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (151) 및 95% H2SO4를 화합물 (146b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (152b) (77% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.35-4.08 (2H, m), 3.43-3.15 (2H, m), 3.08-2.89 (3H, m), 2.73-2.61 (1H, m), 1.19-1.03 (1H, m), 0.61-0.50 (2H, m), 0.35-0.25 (2H, m). ESI-MS (m/z): 233 [M+H]+; 용융점: 130-132℃.
실시예 65: N- 메틸 - N' - 프로프 -2- 이닐 -N"-(3,3,3- 트리플루오로 -프로필)-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (153) 및 해당 헤미술페이트 염 (154b) (도식 53)
N-메틸- N'-프로프- 2- 이닐 - N" -(3,3,3-트리플루오로- 프로필)- [1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (153):
6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) 및 3,3,3-트리플루오로-프로필아민을 화합물 (145)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (153) (69% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.40-5.03 (2H, m), 4.95 (1H, br s), 4.25-4.10 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 2.98-2.85 (3H, m), 2.51-2.35 (2H, m), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz). ESI-MS (m/z): 275 [M+H]+.
N-메틸- N'-프로프- 2- 이닐 - N" -(3,3,3-트리플루오로- 프로필)- [1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 헤미술페이트 (154b):
N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (153) 및 95% H2SO4를 화합물 (146b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (154b) (81% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.34-4.13 (2H, m), 3.81-3.62 (2H, m), 3.06-2.86 (3H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.66-2.49 (2H, m). ESI-MS (m/z): 275 [M+H]+; 용융점: 149-151℃.
실시예 66: N- 메틸 - N' -(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)-N"- 프로프 -2-이닐-[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 술페이트 (155) 및 해당 헤미술페이트 염 (156b) (도식 53)
N-메틸- N' -(2,2,3,3,3-펜타플루오로- 프로필)-N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리 아진-2,4,6- 트리아민 (155):
6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 화합물 (145)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (155) (58% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.37-4.80 (3H, m), 4.31-4.03 (4H, m), 2.92 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.21 (1H, t, J=2.5 Hz). ESI-MS (m/z): 311 [M+H]+.
N-메틸- N' -(2,2,3,3,3-펜타플루오로- 프로필)-N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리 아진-2,4,6- 트리아민 헤미술페이트 (156b):
N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (155) 및 95% H2SO4를 화합물 (146b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (156b) (84% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.44-4.14 (4H, m), 3.05-2.89 (3H, m), 2.72-2.65 (1H, m). ESI-MS (m/z): 311 [M+H]+; 용융점: 197-199℃.
Figure pct00107
도식 53.
실시예 67: N-(1-에틸-프로필)- N' - 메틸 -N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 술페이트 (157) 및 해당 헤미술페이트 염 (158b) (도식 53)
N-(1-에틸- 프로필)-N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아 민 (157):
6-클로로-N-메틸-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (144) 및 1-에틸-프로필아민을 화합물 (145)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (157) (89% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 4.97 (1H, br s), 4.83 (1H, br s), 4.68 (1H, br s), 4.25-4.10 (2H, m), 3.96-3.78 (1H, m), 2.91 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.20 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.63-1.51 (2H, m), 1.50-1.36 (2H, m), 0.90 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
N-(1-에틸- 프로필)-N' -메틸- N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아 민 헤미술페이트 (157b):
N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (157) 및 95% H2SO4를 화합물 (146b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (157b) (73% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O ppm): δ 4.35-4.11 (2H, m), 4.10-3.93 (1H, m), 3.04-2.88 (3H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 1.73-1.58 (2H, m), 1.57-1.41 (2H, m), 0.90 (6H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+; 용융점: 161-163℃.
실시예 68: N,N-디메틸- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (159) 및 해당 헤미술페이트 염 (160b)
N,N-디메틸- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (159):
1,4-디옥산 (8 mL) 중의 6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) (400 mg, 1.77 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2M, 2.66 mL, 5.32 mmol)의 용액을 70℃에서 18 시간 동안 밀봉 바이알에서 가열하였다. 수성 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척한 다음, 염수액 (20 mL)으로 세척하고,, 및 마지막으로 고체 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 용리액으로서, CHCl3를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (159) (390 mg, 94%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.05-4.71(2H, m), 4.25-4.13 (2H, m), 3.36-3.28 (2H, m), 3.08 (6H, s), 2.18 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.63-1.51 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+.
N,N- 디메틸 - N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤 미술페이트 (160b):
1,4-디옥산 (8 mL) 중의 N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (159) (390 mg, 1.66 mmol)의 용액에 95% H2SO4 (47 μL, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 톨루엔 (2 x 5 mL)으로 동시 증발시킨 다음, Et2O에 의해 배산하여, N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (160b) (435 mg, 92%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (D2O, ppm): δ 4.32-4.14 (2H, m), 3.50-3.28 (2H, m), 3.28-3.04 (6H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 1.71-1.54 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+; 용융점: 157-159℃.
실시예 69: N,N-에틸- 메틸 - N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (161) 및 해당 헤미술페이트 염 (162b)
N,N-에틸-메틸- N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (161):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 N,N-에틸메틸아민을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (161) (89% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 4.85 (1H, br s), 4.78 (1H, br s), 4.97-4.67 (2H, m), 4.24-4.09 (2H, m), 3.65-3.51 (2H, m), 3.38-3.26 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.18 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.63-1.50 (2H, m), 1.12 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
N,N-에틸-메틸- N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술페이트 (162a):
N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (161) 및 95% H2SO4를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (162a) (83% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3 ppm) 13.73 (1H, br s), 8.10-8.01 (1H, m), 7.73-7.63 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=5.6, 2.5 Hz), 4.09 (1H, dd, J=5.6, 2.5 Hz), 3.69-3.56 (2H, m), 3.34-3.24 (2H, m), 3.15 (1.5H, s), 3.13 (1.5H, s), 2.14 (0.5H, t, J=2.5 Hz), 2.13 (0.5H, t, J=2.5 Hz), 1.65-1.53 (2H, m), 1.20-1.11 (3H, m), 0.92-0.86 (3H, m). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+; 용융점: 132-134℃. Anal. Calcd. For C24H42N12O4S C 48.47; H 7.12; N 28.26%. 실측치 C 48.04; H 7.13; N 27.99%.
실시예 70: N-에틸- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (163) 및 해당 헤미술페이트 염 (164b)
N-에틸- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (163):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 에틸아민 (수용액 중 70%, 2.66 mL, 5.32 mmol)을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (163) (88% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.38-5.14 (1H, m), 5.10-4.70 (2H, m), 4.31-4.07 (2H, m), 3.48-3.19 (4H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.62-1.48 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+.
N-에틸- N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술 페이트 (164b):
N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (163) 및 95% H2SO4를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (164b) (59% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.38-5.14 (1H, m), 5.10-4.70 (2H, m), 4.31-4.07 (2H, m), 3.48-3.19 (4H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.62-1.48 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 235 [M+H]+; 용융점: 121-123℃.
실시예 71: N-프로필- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6-트리아민 (165) 및 해당 헤미술페이트 염 (166b)
N-프로필- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (165):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 프로필아민을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (165) (88% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.09-4.64 (3H, m), 4.25-4.10 (2H, m), 3.39-3.22 (4H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.63-1.49 (4H, m), 0.94 (6H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
N- 프로필 - N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미 술페이트 (166a):
N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (165) 및 95% H2SO4를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (166a) (84% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O ppm): δ 4.32-4.11 (2H, m), 3.53-3.09 (4H, m), 2.58-2.41 (1H, m), 1.71-1.51 (4H, m), 0.93 (6H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+ ; 용융점: 175-177℃. Anal. Calcd. For C24H42N12O4S C 48.47; H 7.12; N 28.26%. 실측치 C 48.52; H 7.20; N 28.20%.
실시예 72: N- 시클로프로필 - N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (167) 및 해당 헤미술페이트 염 (168b)
N-시클로 프로필 - N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아 민 (167):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 시클로프로필아민을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (167) (94% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.20-4.80 (3H, m), 4.27-4.10 (2H, m), 3.40-3.23 (2H, m), 2.79-2.66 (1H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.63-1.50 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.80-0.67 (2H, m), 0.57-0.44 (2H, m). ESI-MS (m/z): 247 [M+H]+.
N- 시클로프로필 - N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아 민 헤미술페이트 (168a):
N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (167) 및 95% H2SO4를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (168a) (79% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O ppm): δ 4.37-3.06 (2H, m), 3.53-3.25 (2H, m), 2.97-2.57 (2H, m), 1.72-1.50 (2H, m), 1.01-0.79 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.77-0.59 (2H, m). ESI-MS (m/z): 247 [M+H]+; 용융점: 137-139℃.
실시예 73: N-이소프로필- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5]트리아진-2,4,6- 트리아민 (169) 및 해당 헤미술페이트 염 (170b)
N-이소프로필- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (169):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 이소프로필아민을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (169) (91% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.11 (1H, s), 4.89 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.27-4.00 (3H, m), 3.39-3.17 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.63-1.49 (2H, m), 1.17 (6H, d, J=6.5 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+.
N-이소프로 필 - N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술페이트 (170b):
N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (169) 및 95% H2SO4를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (170b) (76% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (D2O ppm): δ 4.33-3.93 (3H, m), 3.49-3.22 (2H, m), 2.69-2.64 (1H, m), 1.68-1.53 (2H, m), 1.23 (6H, d, J=6.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 249 [M+H]+; 용융점: 173-175℃. Anal. Calcd. For C24H42N12O4S C 48.47; H 7.12; N 28.26%. 실측치 C 48.07; H 7.12; N 28.07%.
실시예 74: N-부틸- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (171) 및 해당 헤미술페이트 염 (172b)
N-부틸- N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (171):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 부틸아민을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (171) (81% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.06-4.62 (3H, m), 4.27-4.07 (2H, m), 3.44-3.19 (4H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.82-1.68 (2H, m), 1.62-1.46 (4H, m), 1.41-1.33 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+.
N-부틸- N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 헤미술 페이트 (172b):
N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (171) 및 95% H2SO4를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (172b) (75% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3 ppm): δ 8.17 (0.2H, br s), 8.04-7.79 (1H, m), 7.70-7.48 (0.8H, m), 5.56-5.40 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=5.5, 2.4 Hz), 4.14 (0.5H, dd, J=5.5, 2.4 Hz), 4.07 (0.5H, dd, J=5.5, 2.4 Hz), 2.26 (0.5H, t, J=2.4 Hz), 2.17 (0.5H, t, J=2.4 Hz), 1.68-1.47 (4H, m), 1.45-1.26 (2H, m), 1.00-0.86 (6H, m). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+; 용융점: 140-142℃.
실시예 75: N- 시클로프로필메틸 - N' -프로필-N"- 프로프 -2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트리아민 (173) 및 해당 헤미술페이트 염 (174b)
N-시클로 프로필메틸 - N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트 리아민 (173):
6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (3) 및 시클로프로필메틸아민을 화합물 (159)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (173) (83% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm): δ 5.22-4.76 (3H, m), 4.24-4.08 (2H, m), 3.40-3.08 (4H, m), 2.19 (1H, t, J=2.5 Hz), 1.61-1.51 (2H, m), 1.08-0.89 (1H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.55-0.42 (2H, m), 0.27-0.14 (2H, m). ESI-MS (m/z): 261 [M+H]+.
N-시클로 프로필메틸 - N' - 프로필 - N"-프로프- 2- 이닐 -[1,3,5] 트리아진 -2,4,6- 트 리아민 헤미술페이트 (174b):
N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 (173) 및 95% H2SO4 를 화합물 (160b)에 대해 기술된 과정에 따라 반응시켜, N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민 헤미술페이트 (174b) (68% 수율)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3 ppm): δ 8.49-8.41 (0.2H, m), 8.26-8.10 (0.5H, m), 7.96-7.80 (0.8H, m), 7.65-7.46 (0.5H, m), 5.66-5.43 (1H, m), 4.24-4.17 (1H, m), 4.16-4.06 (1H, m), 3.43-3.14 (4H, m), 2.28-2.15 (1H, m), 1.67-1.52 (2H, m), 1.10-0.99 (1H, m), 0.99-0.85 (3H, m), 0.60-0.44 (2H, m), 0.29-0.18 (2H, m). ESI-MS (m/z): 261 [M+H]+; 용융점: 118-121℃.
실시예 76: 랫트 간의 마이크로솜 ( RLM ) 및 인간 간의 마이크로솜 ( HLM )에서 시험관 내 대사 안정성 분석
분석 설명:
간의 마이크로솜을 일련의 시점 동안 시험 화합물로 인큐베이션하였다. 제거율이 높은 것으로 알려진 대조군 화합물 (베라파밀)을 시험 화합물과의 비교를 위해, 모든 실험에 포함시켰다. 시간 경과에 따른 모 화합물의 소멸을 평가하기 위해, 분석을 수행하였다. 인간 데이타와의 종 비교 수행을 위해 다양한 동물 종의 마이크로솜이 사용될 수 있다.
재료 및 시약 제조:
0.5 M 원액의 인산 칼륨 완충제를 탈이온수에서 희석하여, 50 mM 작업 완충제를 제조하였다. 수회의 실험에 충분한 대규모의 용액을 제조하고, 진공 하의 0.2-마이크론 필터를 통해 여과-멸균하고, 실온에 저장하였다. 상기에서 제조된 바와 같이, 15 mL 인산 칼륨 완충제 중에 100 mg NADPH 나트륨 염 분말을 용해시킴으로써, 8 mM NADPH 용액을 제조하고, 최종 농도가 8 mM이 되도록 하였다 (-20℃에서에서, 분취 및 저장함). 메탄올 또는 50/50 메탄올/물 중에 상기 재료를 용해시킴으로써, 시험 화합물 원액 (5mM)을 제조하였다. 각각, 20 mg/mL의 원액 농도의 RLM (수컷, 풀링 (pooling)) 및/또는 HLM (혼성, 풀링)이 수득되었다.
과정:
10 mL (또는 20 mL)의 미리 제조된 0.05 M 인산 칼륨 완충제를 50-mL 코니칼 튜브에 넣고, 1M MgCl2 원액 (20 μL 또는 40 μL)을 첨가하고, 최종 농도가 1.5 mM Mg2+가 되도록 하였다. 이어서, 상기 용액을 팔콘 튜브 (각 시험 화합물용)에 분취하였다. 5 mM 화합물 원액 (4 μL)을 사용하여, 최종 화합물 농도가 5 μm이 되도록 하였다. 상기 분석물 내의 최종 유기 함량은 0.1%이었다. 이것으로부터, 상기 화합물-함유 완충액 300 μL를 클러스터 튜브에 나누어 넣었다 (마이크로솜 인큐베이션 이중 반응 및 음성 대조군용 단일 반응). 20 mg/mL 마이크로솜 원액을 농도가 4 mg/mL이 되도록, 인산 칼륨 완충제 중에 희석시켰다. 이어서, 4 mg/mL 마이크로솜 작업 용액 50 μL을 이중 반응 웰에 배치시켰다. 음성 대조군 웰의 경우, 인산 칼륨 완충제 50 μL (MgCl2 무함유)을 사용하였다. 클러스터 튜브를 37℃ 50-RPM 교반 인큐베이터 (shaking incubator)에서 약 10 분 동안 예열시켰다. 그 사이, 적절한 용적 (1.5 mL 또는 3 mL)의 8 mM NADPH 용액을 가온시켰다. 다중-채널 피펫을 사용하여, 예열된 NADPH 용액 50 μL를 모든 클러스터 튜브에 첨가하여, 효소 반응을 개시시켰다. 그후, 미리 조정된 시점 (0, 5, 10, 15, 30, 및 60 분)에, 내부 표준으로서, 프로프라놀올이 함유된 아세토니트릴 150 μL이 포함된 수집 플레이트에, 분취량 50 μL를 옮겼다. 마지막 시점의 수집 후, 플레이트(들)를 2000g에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위해 운반하였다.
데이타 해석:
각 중복시, 0 분 인큐베이션 샘플에 대해, 남아 있는 모 화합물의 백분율을 측정하고, 시간 대 잔여 화합물 %의 자연 로그 그래프에 기초하여, 배설 반감기 (elimination half-life)를 계산하였다. 시험관 내에서 화합물의 대사 안정성을 추산하기 위해, 하기 파라미터를 계산하였다:
Cmp= 마이크로솜 단백질의 농도 (mg/mL);
t1 /2 = 반감기 (분), (t1 /2 = 0.693/기울기);
CLint = 고유의 간 청소율 (hepatic 청소율) (uL/분/mg), (CLint = 0.693/(t1/2 x Cmp)
시험 화합물의 대사 안정성은 하기와 같이 분류된다:
저 청소율: CLint (μL/분/mg) < 10 (RLM) 또는 5 (HLM)
중간 청소율: 10 ≤ CLint (μL/분/mg) ≤ 60 (RLM) 또는 5 ≤ CLint (μL/분/mg) ≤ 35 (HLM)
고 청소율: CLint (μL/분/mg) > 60 (RLM) 또는 35 (HLM)
실시예 77: 랫트에서 화합물 5a의 약동학 및 경구적 생체이용가능성
생체 내 (In - Life ) 과정:
Sprague-Dawley 랫트 (200-300 g)에 실험실용 표준 설치류 사료를 제공하고, 실내 온도를 22 ± 3℃로 유지시키고, 상대 습도를 50 ± 20%로 유지시키면서, 12-시간 광 및 12-시간 암 사이클로, 개별 케이지 내에서, 상기 랫트를 사육하였다. 투여 전 하룻밤 동안, 랫트들을 공복으로 유지하고, 사료가 다시 제공된 시점으로부터 6 시간 후, 혈액 샘플을 채혈하였다. 6 시간 후, 혈액 샘플의 채혈시까지, 잠자리 (bedding)를 제거하였다.
경구 연구:
3 또는 4 마리의 랫트에, 가비지 (gavage) 주사 바늘에 의해, 10-30 mg/kg (10 mL/kg)으로 경구 투여할 수 있는, 바람직한 경구용 제형으로, 시험 화합물의 투여액을 제조하였다. 경구 투여 후, 0 (투여 전), 15, 및 30 분 및 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시에, 목정맥 또는 대퇴정맥을 통해 전혈 샘플 (250 uL/샘플)을 채혈하였다. 유동 대체물 (1.5 mL의 0.9%　염화 나트륨 주입, USP)을 혈액 샘플링 2 시간 후, 1 회 피하 투여하였다. 항응고제로 코팅된 BD 마이크로테이너 튜브에 혈액 샘플을 수집하고, 얼음에 배치하고, 30 분 내에, 3 분 동안 15,000g에서 원심분리하여, 혈장 샘플을 수득하였다. 모든 혈장 샘플을 LC-MS/MS 분석시까지 -70 ℃에 저장하였다.
정맥내 연구:
3 또는 4 마리의 랫트에, 가비지 주사 바늘에 의해, 2-5 mg/kg (2 mL/kg)의 정맥내 볼루스용의, 바람직한 정맥내 제형으로, 시험 화합물의 투여액을 제조하였다. 정맥내 투여 후, 0 (투여 전), 15, 및 30 분 및 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시에, 목정맥 또는 대퇴정맥을 통해 전혈 샘플 (250 uL/샘플)을 채혈하였다. 유동 대체물 (1.5 mL의 0.9%　염화 나트륨 주입, USP)을 혈액 샘플링 2 시간 후, 1 회 피하 투여하였다. 항응고제로 코팅된 BD 마이크로테이너 튜브에 혈액 샘플을 수집하고, 얼음에 배치하고, 30 분 내에, 3 분 동안 15,000g에서 원심분리하여, 혈장 샘플을 수득하였다. 모든 혈장 샘플을 LC-MS/MS 분석시까지 -70 ℃에 저장하였다.
생체분석 어세이 :
혈액 샘플 (경과 연구 샘플, 교정 표준 (calibration standard), 품질 대조군)을 하기와 같이 통상의 방법으로 제조하였다. 내부 표준이 포함된 아세토니트릴 2 용적을 혈장 1 용적에 첨가하여, 혈장 단백질을 침전시켰다. 샘플을 원심분리 (3,000 g에서 5 분 동안)시키고, 상청액을 LC-MS-MS 분석을 위해 옮겼다. 적절한 용적의 원액을 직접 블랭크 혈장에 첨가함으로써, 교정 표준을 제조하고, 동일하게 처리하여, 혈장 샘플을 수집하였다. 정량화를 위해, 2 ng/ml 내지 10 μg/mL의 범위로, 일반적인 방식으로, 교정 표준을 제조하였다. 동일한 방식으로 고농도, 중간 농도 및 저농도에서 품질 대조군 샘플을 제조하고, 이들을 분석 결과의 품질 보장을 위해 사용하였다. 6 개의 QC 표준 중 2 개 이하가 정상치의 20% 이상 상이하였다. 각 시험 화합물의 특성 이온의 검출, 추가적 관련 분석물 및 내부 표준을 위한 다중 반응 모니터링을 사용하여, LC-MS-MS 분석을 수행하였다. 상기 분석물의, 모든 이온 공급원 및 탠덤 MS 기구 파라미터를 고 감수성 및 선택성으로 최적화하였다.
약동학적 데이타 분석:
WinNonlin 소프트웨어 (Pharsight, 버전 5.1)를 사용하여, 비구획 접근법 (non-compartmental approach)을 토대로, 모든 약동학적 파라미터를 측정하였다. 반-로그 규모로, 혈장 농도-시간 곡선의 말단 단계의 선형 회귀 분석으로부터, 기울기 (lz)를 사용하여 ln2/lz으로서, 말단 배설 반감기 (t1 /2)를 계산하였다. 선형 사다리꼴 공식을 이용하여, 비구획 분석에 의해 혈장 농도-시간 곡선 하 면적 (AUCinf)을 측정하고, 말단 기울기 (lz) 및 측정가능한 최종 농도 (Clast)를 이용하여, Clast/lz로서 무한대로 외삽하였다. 정맥내 투여 후, 투여 후 최초 2 시점에서 선형 외삽에 의해, 0 시 (C0)의 혈장 농도를 추산하였다. AUCinf에 의해, 최초 모멘트 곡선 (AUMCinf) 하 면적을 나눔으로써, 평균 체류 시간 (MRT)을 수득하였다. AUCinf에 의해 나눈 정맥내 투여량으로서, 전신 혈장 청소율 (CLp)을 계산하였다. MRT 및 CLp의 산물로서, 정상 상태의 분포 용적 (Vss)을 결정하였다. 최고 혈장 농도 도달 시간 (Tmax)은 관찰 최고 농도 도달 시간을 기초로 하였다. 최고 혈장 농도 (Cmax)는 Tmax에서 나타난 관찰 최고 농도이다. 투여량-정규화 정맥내 AUCinf 대 평균 투여량-정규화 경구 AUCinf의 백분율로서, 경구적 절대 생체이용가능성 (F)을 계산하였다.
WinNonlin 또는 마이크로소프트 엑셀 응용을 이용하여, 평균, 표준 편차 및 변이 계수와 같은 계산된 약동학적 파라미터 및 생체 분석 데이타의 통계 정리를 결정하였다.
본 발명의 화합물은 예상밖으로, 본 명세서에서 개시된 데이타로 예시된 바와 같이, 종래 분야에 개시된 화합물과 비교하여, 증진된 경구적 생체이용가능성을 나타낸다. 화합물 5a는 36%의 경구적 생체이용가능성을 갖는 것으로 나타났다. 도 3은 랫트에 화합물 5a의 투여시, 혈장 농도를 도시하는 도표이다. 도 4는 랫트에서 화합물 5a의 약동학적 파라미터를 개시하는 도표이다. 도 5-7은 IV 및 PO 투여된 화합물 5a의 혈장 농도를 개시한다.
실시예 78: 마취 랫트의 폐활량측정 스크리닝 분석을 이용한, 호흡률 ( RR ), 1회 호흡량 ( V T ), 및 산출 분당 호흡량에 대한 화합물 5a, 7a 및 9a의 영향
호흡 및 심혈관 기능에 대한 화합물의 신속한 스크리닝 방법을 마취 랫트에 제공하였다. 의식이 있는 랫트 모델과 반대로, 마취 모델은 기준선 심혈관 및 호흡 측정에 변화가 거의 없는 실험 설정을 제공한다. 이 분석에서 스크리닝된 화합물을 의식이 있는 랫트 모델에서 실험할 수 있다.
랫트를 처음에 3% 이소플루란에 의해 마취 (흡입)시키고, 대퇴 동맥 및 혈관 캐뉼라를 수술에 의해 삽입하였다. 캐뉼라 삽입시, 랫트를 우레탄 마취 (1.5 g/kg; 정맥내)시키고, 기관 절개를 수행하였다. 기관 캐뉼라를 위치시킨 후, 호흡 기류를 기록하기 위해, pneumotach에 연결하고, 호흡률 (RR), 1회 호흡량 (VT), 및 산출 분당 호흡량을 도출하였다. 수술 준비가 완료되면, 동물을 30 분 동안 안정화시키고, 호흡률, 1회 호흡량, 분당 호흡량, 혈압 및 심장박동수를 계속 기록하였다. 대퇴 동맥으로부터 수집된 동맥혈로부터, 동맥혈 기체 (ABG)를 수득하였다. 비히클 및 각 투여량의 화합물 투여 이전 및 투여시로부터 6 분 후, ABG를 측정하였다. 정맥 캐뉼라에 의해 볼루스 주입을 통해 스크리닝할 화합물을 투여하고, 식염수로 세정하고 (총 투여 시간은 약 30 초임), 심혈관계 활동의 변화에 대해 적어도 6 분 동안 상기 동물을 모니터링하였다. 최적의 용해도가 보장되는 제형으로, 화합물을 제조하였다. 일반적으로, 비히클 대조군은 각 시험 화합물의 제형에 맞춘다. 스크리닝할 화합물의 투여량은 0.1 및 0.3 mg/kg이었다. 모든 심혈관 및 호흡 측정치가 기준선 수준으로 회복될 때까지, 다음 투여량을 투여하지 않았다. 사용된 양성 대조군 화합물은 N-[4,6-디-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민 또는 N-[2,6-디-(n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일]-O,N-디메틸-히드록실아민이었고, 실험을 입증하고, 스크리닝할 화합물과 비교할 수 있는 측정치로서 사용하기 위해, 두 종류 모두 각 스크리닝 실험 마지막에 투여하였다 (0.3 mg/kg 투여량).
30 초 평균에서 심혈관 및 호흡 데이타를 수집함으로써, 데이타를 분석하였다 (BIN). 시도 2 분 전 및 시도 6 분 후에, 데이타를 도표화하였다.
결과:
화합물 5a (0.3 mg/kg IV 볼루스)는 분당 환기율에서, 기준치 이상, 최대 143%의 즉각적인 단기간 (약 2 분 동안) 증가를 야기하였다 (도 9). 이러한 증가는 호흡률 (최대 42% 증가) 및 1회 호흡량 (최대 73% 증가) 둘 모두에 대한 촉진적 효과로 인한 것이었다 (도 8). 1회 호흡량에 대한 화합물 5a의 상대적 효과는 호흡률에 대한 효과 보다 더 컸다.
화합물 7a (0.3 mg/kg IV 볼루스)는 분당 환기율에서, 기준치 이상, 최대 85%의 즉각적인 단기간 (약 2 분 동안) 증가를 야기하였다 (도 11). 이러한 증가는 호흡률 (최대 46% 증가) 및 1회 호흡량 (최대 27% 증가) 둘 모두에 대한 촉진적 효과로 인한 것이었다 (도 10). 호흡률에 대한 화합물 7a의 상대적 효과는 1회 호흡량에 대한 효과 보다 더 컸다.
화합물 9a (0.3 mg/kg IV 볼루스)는 분당 환기율에서, 기준치 이상, 최대 110%의 즉각적인 단기간 (약 2 분 동안) 증가를 야기하였다 (도 13). 이러한 증가는 호흡률 (최대 24% 증가) 및 1회 호흡량 (최대 72% 증가) 둘 모두에 대한 촉진적 효과로 인한 것이었다 (도 12). 1회 호흡량에 대한 화합물 9a의 상대적 효과는 호흡률에 대한 효과 보다 더 컸다.
도 8은 랫트에서 정맥내 투여시, 호흡률 및 1회 호흡량에 대한 화합물 5a의 영향을 예시하는 것이다. 도 9는 랫트에서 정맥내 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 5a의 영향을 예시하는 것이다. 도 10은 랫트에서 정맥내 투여시, 호흡률 및 1회 호흡량에 대한 화합물 7a의 영향을 예시하는 것이다. 도 11은 랫트에서 정맥내 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 7a의 영향을 예시하는 것이다. 도 12는 랫트에서 정맥내 투여시, 호흡률 및 1회 호흡량에 대한 화합물 9a의 영향을 예시하는 것이다. 도 13은 랫트에서 정맥내 투여시, 분당 호흡량에 대한 화합물 9a의 영향을 예시하는 것이다.
실시예 79: 마이크로솜 안정성 및 환기 기능
도 2a-2f는 랫트 및 인간의 마이크로솜에서, 화합물 안정성 (반감기)에 따른 효과 축적치인 2 분 곡선하면적 (AUC)의 전체적 증가, 최대 분당 호흡률에 대한 각 화합물의 영향 (VE의 증가)을 정리한다
실시예 80: 경구 투여시, 랫트에서 분당 호흡량 ( V E ) 및 평균 혈압 ( MBP )에 대한 화합물 5b의 영향
랫트에 화합물을 경구 투여하고, 환기 및 심혈관 파라미터에 대한 영향을 평가하였다.
데이타 수집 전에, 수컷 Sprague Dawley 랫트 (0.30-0.38 kg, n =4)에 ECG/혈압 텔레미터 (Telemetry Research, Inc., Auckland, New Zweland)를 수술에 의해 이식하였다. 60 분의 최단 기간 동안 혈량 측정 챔버 (plethysmography chamber)에 동물을 적응시켰다. 이어서, 시험 화합물 (20 mg/kg, PO) 또는 비히클 (0.9% saline)을 경구 가비지에 의해 투여하였다. 혈관측정법 (Buxco, Inc.) 및 원격 계측법 (LabChart data acquisition software, AD instruments, Inc.)을 이용하여, 호흡 및 심혈관 데이타를 3 시간 동안 그후 즉시 수집하였다. 연구 과정 동안 각 랫트에, 시험 화합물 및 비히클이 제공되었고, 따라서 각각의 동물은 그 자체로 대조군으로서 기능한다. 비히클 효과를 약물 반응으로부터 차감하고 (Drug-Veh), 그 차를 시간 ± SE의 평균 변화 백분율 (%)로서 기록하였다.
화합물 5b (20 mg/kg PO)는 120 분 동안, 기준선과 비교하여 분당 환기율을 약 50% 증가시켰다 (도 14). 이 기간 동안, 평균 혈압에 대해서는 현저한 영향이 없었다 (도 15).
실시예 81: 무호흡증 , 수면 구조 및 환기 반응에 대한 화합물 5b의 영향
이 연구의 목적은 랫트 모델에서, 무호흡증, 환기 및 수면 구조에 대한 본 발명의 선택 화합물의 영향을 정량화하는 것이다. 상기 연구는 2 개의 처리 조건으로 이루어졌다: (1) 경구 투여된 만성 모르핀 및 시험 화합물, 예를 들어 화합물 5b (7 mg/kg, PO) 및 (2) 만성 모르핀 및 경구 비히클. 다 자란 날씬한 Zucker 수컷 랫트를 뇌전도 (EEG) 및 근전도 (EMG) 텔레미터 이식을 위해 마취시켰다. 동물을 추가로 이용하기 전에 적어도 1 주일 동안 수술후 과정을 허용하였다. 개별 사육된 랫트의 음용수에, 모르핀 술페이트를 첨가하였고, 이때 그 농도는 0.1 mg/ml 모르핀으로 시작하여, 2 주 내에 최종 농도가 0.6 mg/ml에 도달하도록 증가시켰다. 모든 호흡 측정은, 동물들을 전신 혈관측정 챔버에서 수면 및 자유로운 이동이 허용되는 과정 동안, 이루어졌다. 회수 유도를 피하기 위해, 각 혈관측정 실험 과정 동안, 모르핀 물을 계속적으로 공급하였다. 모든 처리 조건에서, 분당 호흡량 및 중추성 수면 무호흡증 (CSA)의 수를 측정하였다. 데이타 수집 개시 전에, 동물들이 적어도 1 내지 1.5 시간 동안 챔버에 적응할 수 있도록 하였다. 생체성 텔레미터 및 그 수용기를 혈관측정 챔버 아래에 바로 설치하고, EEG, EMG 및 체온 신호를 계속적으로 수집하는데 이용하였다. 호흡 일주율 리듬의 영향을 조절하기 위한 최종 분석에서는, 10 am에서 4:30 pm까지 수집된 데이타만을 사용하였다.
화합물 5b (7 mg/kg) 또는 동일한 용적의 비히클을 12 pm에, 경구 가비지 튜브를 통해 투여하였다. 10 am 내지 12 pm 사이에 수집된 데이타는 기준선 (무약물) 조건을 나타내었다. 12 pm 내지 4:30 pm 사이에 수집된 데이타는 약물-후 조건을 나타내었다. 비수면, NREM 수면, 및 REM 수면시, 랫트의 수면-비수면 거동의 단계화를 위한 EEG 및 EMG 파형 분석은 설치류가 포함된 종래의 수면 연구를 기초로 하였다. 무호흡증은 기준선 기록 과정 동안 평균 사이클의 2 회 이상의 호흡 사이클 기간으로서 정의되고, 이것은 설치류에서 다른 이들에 의한 무호흡증의 정의와 일치하는 것이다. 2 방향 ANOVA를 사용하여 처리 군 사이에, 각 수면-비수면 상태의 시간 백분율, 분당 호흡량 및 중추성 수면 무호흡증 카운트를 비교하였다 (요소: 약물 처리 및 시간). 전신 혈관측정법 이용시, 이동이 정밀한 용적 측정을 방해하기 때문에, 비수면 과정 동안의 호흡 데이타는 분석하지 않았다. ANOVA에 의해, 차이를 검출하는 경우, 모든 주요 효과 및 상호작용을 위해, Student-Neuman-Keuls post hoc 시험을 진행하였다. p<0.05의 경우, 그 차이가 현저한 것으로 고려하였다. 값은 평균 ± SE로 제시한다.
화합물 5b (7 mg/kg PO)는 NREM 수면 과정 동안 무호흡 횟수를 현저하게 감소시키나 (도 38-44), NREM의 소비 시간이 변경되거나, NREM 과정 동안 환기가 자극되지 않는다. 화합물 5b (7 mg/kg PO)는 REM 수면 과정 동안 무호흡 횟수를 감소시키지 않고 (도 45-48), REM 수면시 소비 시간이 변경되지 않거나 분당 호흡량이 자극되지 않는다.
실시예 82: 식염수 또는 화합물 5b가 제공된 랫트에서 경동맥동 신경 횡단면 ( CSNTx )
본 연구의 목적은 식염수로 처리된 그룹 대 화합물 5b와 같은 본 발명의 화합물로 처리된 랫트에서, 분당 호흡량에 의해 측정된 바와 같이, 환기에 대한 경동맥체동 신경 활성의 역할을 평가하기 위한 것이다.
우레탄으로 마취된, 다 자란 수컷 Sprague Dawley 및 기관 폐활량 측정 (pneumotachometry)법이 사용되었다 (실시예 56). 비히클 (식염수) 및 화합물 5b (0.1 및 0.3 mg/kg)를 5 마리의 랫트에 정맥내 볼루스로 투여하였다. 경동맥동 신경을 경부에서 분리하고, 횡단면으로 절개하여, 경동맥체 둘 모두의 신경을 제거하였다. 비히클 및 화합물 5b를 정맥내로 재투여하였다. 기능적으로 완전한 신경 횡단면인지 여부를 확인하기 위해, 동물들을 저 흡기 O2 (저산소증)에 노출시켰다. 경동맥체 신경 제거 전 및 후에 식염수/화합물 5b에 대한 반응에서 분당 호흡량 DVE의 변화 (기준선 상 기준선 %)를 측정하였다.
화합물 5b는 모든 랫트에서, 경동맥체 신경 제거 전에 투여량 의존적으로 분당 호흡량을 증가시켰다 (도 49). 경동맥동 신경 횡단면은 정맥내 볼루스를 통해 제공된 화합물 5b에 대한 환기 반응을 완전히 제거하였다. SHAM 수술은 화합물 5b에 대한 환기 반응에 영향을 미치지 않았다. 이러한 데이타는, 경동맥체가 우레탄으로 마취된 랫트에서, 화합물 5b(시험된 투여량에서)의 모든 환기 효과를 매개한다는 것을 시사한다.
본 명세서에서 인용되는 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 명세서는 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함된다. 본 발명이 구체적인 실시형태를 참조로 설명되었다 할지라도, 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다른 실시형태 및 변형물이 당업자에 의해 고안될 수 있다는 것은 명백하다. 첨부된 특허청구범위는 이러한 모든 실시형태 및 균등한 변형물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (60)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00108
    (I),
    여기서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
    R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,;
    R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,;
    R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고,
    여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,;
    X는 결합, O 또는 NR4이고,;
    Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
    Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,:
    (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
    Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,:
    (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
  2. 제1항에 있어서, (i) R3은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고, R5는 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이거나, 또는 (ii) R3은 H 또는 알키닐이고, R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 화합물:
    (i) Y는 N이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 적어도 하나의 화합물은 하기 화학식 (II-a)의 화합물이고,:
    Figure pct00109
    (II-a);
    (ii) Y는 N이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 결합이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (II-b)의 1,3,5-트리아진이고,:
    Figure pct00110
    (II-b);
    (iii) Y는 CR6이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (III-a)의 화합물이고,:
    Figure pct00111
    (III-a);
    (iv) Y는 CR6이고, 결합 b1은 존재하지 않고, Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 결합이고, 본 발명의 화합물은 화학식 (III-b)의 피리미딘이고,:
    Figure pct00112
    (III-b);
    (v) Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이고, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고,:
    Figure pct00113
    (IV); 및,
    (vi) Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이고, 적어도 하나의 화합물은 화학식 (V)의 화합물이다:
    Figure pct00114
    (V).
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물:
    O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
    N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민;
    N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
    N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민;
    N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올;
    N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드;
    N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드;
    N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    그의 염, 및 그의 임의의 조합.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염은 산 부가 염을 포함하고, 상기 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 글루쿠론산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 만델산, 파모산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 알긴산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 화합물.
  7. 제1항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질, 오렉신 길항물질, 삼환계 항우울제, 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 작용물질 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 (agent)를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 조성물에서 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있는 것인 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 호흡 조절에 변화를 야기하는 적어도 하나의 추가적 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 추가적 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 최면제, 프로포폴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 추가적 제제는 상기 조성물에서 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있는 것인 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 대상체 (subject)로의 경구 투여 후 상기 화합물의 변형된 전달을 가능하게 하는 것인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체의 위 (stomach)로의 상기 화합물의 전달을 최소화하고, 상기 대상체의 장 (intestine)으로의 상기 화합물로의 전달을 최대화하는 것인 조성물.
  15. 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 조절 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00115
    (I),
    여기서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,;
    R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,;
    R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고,
    여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,;
    X는 결합, O 또는 NR4이고,;
    Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
    Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,:
    (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
    Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,:
    (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 호흡 조절 장애 또는 질환은 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 유아 돌연사 증후군 (SIDS), 선천성 중추신경성 저환기 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 듀켄씨근이영양증, 및 뇌와 척수의 외상성 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면약, 알코올 또는 마약에 의해 야기되는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 대상체에는 호흡 장애 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 제제를 추가로 투여되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제제는 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질, 오렉신 길항물질, 삼환계 항우울제, 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 작용물질 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 개별적으로 투여되는 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 공동 투여되고, 또한 상기 대상체로의 투여시, 상기 화합물 및 상기 제제는 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있는 것인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 대상체에서 정상 호흡 조절을 변화시키는 적어도 하나의 추가적인 치료 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 적어도 하나의 추가적 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 최면제, 프로포폴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에서 기계적 환기 장치 또는 양압기의 사용과 함께 투여되는 것인 방법.
  25. 제15항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물 또는 조류인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 방법.
  27. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 늑막, 복막, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 척추 강내 및 정맥내 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여되는 것인 방법.
  28. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법:
    O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
    N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민;
    N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
    N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민;
    N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민,
    N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올;
    N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드;
    N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드;
    N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    그의 염, 및 그의 임의의 조합.
  29. 제15항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제15항에 있어서, 상기 염은 산 부가염을 포함하고, 상기 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 방법.
  31. 호흡 리듬의 불안정의 예방 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서 호흡 리듬의 불안정을 예방하거나 또는 호흡 리듬을 안정화시키는 방법으로서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00116
    (I),
    여기서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-히드록시-펜탄-1,5-디일, 6-히드록시-시클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가라디칼을 형성하고,;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,;
    R4는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고,;
    R5는 알킬, 프로파길릭, 치환된 프로파길릭, 호모프로파길릭, 또는 치환된 호모프로파길릭이고,
    여기서, R1, R2, R3 및 R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기는 알키닐 또는 치환된 알키닐이고,;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고,;
    X는 결합, O 또는 NR4이고,;
    Y는 N, CR6 또는 C이고,; 여기서,
    Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고,:
    (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2는 존재하지 않고, A는 단일 결합이고,;
    Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고,:
    (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
  32. 제31항에 있어서, 상기 불안정은 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 유아 돌연사 증후군 (SIDS), 선천성 중추신경성 저환기 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 듀켄씨근이영양증, 및 뇌와 척수의 외상성 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡 조절 장애 또는 질환과 관련된 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면제, 항불안제, 최면약, 알코올 또는 마약에 의해 야기되는 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 호흡 장애 또는 질환 치료에 유용한 적어도 하나의 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 제제는 독사프람 및 그의 거울상이성질체, 아세타졸라미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자에서 각성 임계값을 감소시키는 진정제, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 작용물질, 오렉신 길항물질, 삼환계 항우울제, 세로토닌 촉진성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 운반 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 작용물질 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 개별적으로 투여되는 것인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제는 상기 대상체에 공동 투여되고, 또한 상기 대상체로의 투여시, 상기 화합물 및 상기 제제는 물리적으로 혼합되어 있거나 또는 물리적으로 분리되어 있는 것인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 대상체에서 정상 호흡 조절을 변화시키는 적어도 하나의 추가적인 치료 제제가 상기 대상체에 추가로 투여되는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 추가적 제제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 최면제, 프로포폴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에서 기계적 환기 장치 또는 양압기의 사용과 함께 투여되는 것인 방법.
  41. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물 또는 조류인 방법.
  42. 제31항에 있어서, 상기 조성물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 늑막, 복막, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 척추 강내 및 정맥내 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여되는 것인 방법.
  43. 제31항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법:
    O,N-디메틸-N-[4(-n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
    N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(4-플루오로벤질)-O-메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5] 트리아진-2-일]-히드록실아민;
    N-(4-플루오로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
    N-(4-플루오로-벤질)-N-[4-(4-플루오로벤질아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-O-메틸-히드록실아민;
    N,N'-비스-(4-플루오로벤질)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(4,6-비스-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    N-메틸-N',N"-디-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N'-비스-(4-플루오로-벤질)-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O-(4-플루오로페닐)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-[4-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-O,N-디메틸-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-부트-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(6-n-프로필아미노-2-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(2-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-에틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-이소프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-n-부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로부틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로프로필메틸아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-시클로헥실아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-벤질아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민;
    O,N-디메틸-N-(4-부트-3-이닐아미노-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-부트-3-이닐-N'-메틸-N"-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O-tert-부틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-에틸-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-에틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-메틸-O-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민;
    N-(4-플루오로페닐)-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(3-클로로-2-메틸-벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(3,4-디클로로벤질)-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    O,N-디메틸-N-(2-프로프-2-이닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    O-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-프로프-2-이닐-히드록실아민;
    N-(4-알릴아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    1-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-2-올;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로판-1-올;
    N-(4-아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O,N-디메틸-히드록실아민;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온알데하이드;
    3-[4-(N-메톡시-N-메틸아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아세트아미드;
    N-[4-(N'-메톡시-N'-메틸-아미노)-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-N-프로필 아다만틸아미드;
    N-에틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-부틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필메틸-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-메틸-N'-프로프-2-이닐-N"-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-(1-에틸-프로필)-N'-메틸-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N-디메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N,N-에틸-메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-에틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-이소프로필-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-부틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    N-시클로프로필메틸-N'-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민;
    그의 임의의 염, 및 그의 임의의 조합.
  44. 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민; N-메틸-N'-n-프로필-N"-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4,6-트리아민; 그의 염; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제31항에 있어서, 상기 염은 산 부가 염을 포함하고, 상기 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수수산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 방법.
  46. O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 염기의 존재 하의 용매에서 n-프로필 아민과 염화시아누르를 접촉시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물에 프로파길 아민 및 염기를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물로부터 고체 6-클로로-N-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 단리시키는 단계;
    (d) 일정 온도, 일정 용매에서 단계 (c)의 생성물을 O,N-디메틸히드록실아민과 접촉시키는 단계;
    (e) 단계 (d)의 혼합물로부터 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 단리시키는 단계; 및,
    (f) 임의적으로, 단계 (e)의 생성물을 산과 접촉시켜서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 산 부가 염을 생성시키는 단계.
  47. 제46항에 있어서, 단계 (f)에서 생성된 산 부가 염은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나인 방법:
    도 22, 23, 24 또는 25에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 황산 부가 염;
    도 27에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 L(+)-타르타르산 부가 염;
    도 29에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 말레산 부가 염;
    도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 DL-만델산 부가 염;
    도 33에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 말론산 부가 염;
    도 35에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 푸마르산 부가 염; 및,
    도 37에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 사카린 부가 염.
  48. 제46항에 있어서, 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민은 도 18 또는 19에서 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 것인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 단계 (f)의 생성물은 용매에서 염기와 접촉되어, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기를 생성하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 유리 염기는 단계 (f)에서의 상기 산과 다른 추가적인 산과 접촉되어, O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 추가적인 산 부가 염을 생성하는 것인 방법.
  51. 제46항에 있어서, 단계 (a)에서 6-클로로-N, N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민의 생성이 최소화되는 것인 방법.
  52. 제46항에 있어서, 단계 (b)에서 사용된 프로파길 아민은 0.01 중량% 미만의 2-클로로알릴 아민을 포함하는 것인 방법.
  53. 제46항에 있어서, 단계 (b)에서 사용된 프로파길 아민은 2:1 프로파길 아민-황산 부가 염을 포함하는 것인 방법.
  54. 제46항에 있어서, 단계 (c)의 단리 화합물은 0.5% 미만의 6-클로로-N,N'-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 포함하는 것인 방법.
  55. 제46항에 있어서, 단계 (e)는 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
    60℃ 이하에서 단계 (d)의 혼합물을 냉각시키는 단계;
    약 2-3 h 이상 동안 활발하게 교반하면서, 생성된 혼합물을 2 부피의 물로 희석하는 단계;
    O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 결정으로 생성된 계 (system)를 씨딩하는 단계;
    O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민의 결정화가 일어나도록, 생성된 계 (system)를 10-20 시간 동안 교반하는 단계.
  56. 제46항에 있어서, 고체 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민은 0.01 중량% 미만의 N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-(2-클로로-프로프-2-에닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 포함하는 것인 방법.
  57. 화합물 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 상기 화합물은 N,O-디메틸-N-[4-n-프로필아미노-6-(2-클로로-프로프-2-에닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민을 거의 포함하지 않고, 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
    (a) 염기의 존재 하의 용매에서 n-프로필 아민과 염화시아누르를 접촉시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민을, 임의적으로 염기와 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물로부터 화합물 6-클로로-N-n-프로필-N'-프로프-2-이닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 단리시키는 단계;
    (d) 일정 온도, 일정 용매에서 단계 (c)에서 단리된 화합물을 트리알킬 아민과 접촉시키고, 화합물 4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 클로라이드를 단리시키는 단계;
    (e) 일정 온도, 일정 용매에서, 단계 (d)에서 단리된 화합물을 테트라플루오로보레이트 염과 접촉시키고, 화합물 4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트를 단리시키는 단계;
    (f) 일정 온도에서, 단계 (e)에서 단리된 화합물을 프로파길 아민과 접촉시키고, 화합물 N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 단리시키는 단계;
    (g) 임의적으로, 단계 (f)에서 단리된 화합물을 결정화하여, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 결정을 생성시키는 단계;
    (h) 임의적으로, 단계 (f) 또는 (g)에서 단리된 생성물을 약 1 몰 당량의 말레산과 접촉시키고, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 수소 말레이네이트 염 (hydrogen maleinate salt)을 단리시키는 단계;
    (i) 임의적으로, 일정 용매에서, 단계 (h)의 생성물을 염기와 접촉시키고, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 유리 염기를 단리시키는 단계; 및
    (j) 임의적으로, 일정 용매에서, 단계 (g) 또는 (i)에서 단리된 화합물을 약 1 몰 당량의 L(+)-타르타르산과 접촉시키고, N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 L(+)-수소 타르트레이트 염 (L(+)-hydrogen tratrate salt)을 단리시키는 단계;
  58. 제57항에 있어서, 상기 화합물 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염은 <0.002 중량%의 N,O-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-(2-클로로-프로프-2-에닐) 아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민을 포함하는 것인 방법.
  59. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 O,N-디메틸-N-[4-(n-프로필아미노)-6-(프로프-2-이닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-히드록실아민 또는 그의 염을 포함하는 조성물:
    (a) 도 18 및 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민의 결정형;
    (b) 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (1:1) 부가 염의 결정형;
    (c) 도 23에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (2:1) 부가 염의 결정형;
    (d) 도 24에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (1:2) 부가 염의 결정형;
    (e) 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 황산 (4:3) 부가 염의 무정형;
    (f) 도 27에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / L(+)-타르타르산 (1:1) 부가 염의 결정형;
    (g) 도 29 에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 말레산 (1:1) 부가 염의 결정형;
    (h) 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / DL-만델산 (1:1) 부가 염의 결정형;
    (i) 도 33에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 말론산 (1:1) 부가 염의 결정형;
    (j) 도 35에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 푸마르산 (1:1) 부가 염의 결정형;
    (k) 도 37에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는 O,N-디메틸-N-(4-n-프로필아미노-6-프로프-2-이닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 / 사카린 (1:1) 부가 염의 결정형;
    및 그의 임의의 조합.
  60. [4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-6-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일]-트리메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트를 포함하는 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015521201A (ja) * 2012-05-29 2015-07-27 ガリオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 呼吸制御障害または呼吸制御疾患の処置用の新規化合物および組成物
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
WO2017015309A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 John Hsu Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof
PT3393655T (pt) 2015-12-22 2021-02-23 Zogenix International Ltd Composições de fenfluramina e métodos de preparação das mesmas
AU2016379345B2 (en) 2015-12-22 2020-09-17 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
KR20230021172A (ko) 2016-08-24 2023-02-13 조게닉스 인터내셔널 리미티드 5-ht2b 작용물질의 형성을 억제하기 위한 제제 및 그것의 사용 방법
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
CA3097335A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
WO2019241005A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
MX2024005389A (es) * 2021-11-02 2024-07-09 Enalare Therapeutics Inc Metodos de tratamiento de la depresion respiratoria modulada por un agente no opioide.
MX2024008162A (es) * 2021-12-27 2024-09-17 Enalare Therapeutics Inc Formulaciones parenterales estimulantes respiratorias.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9106170D0 (en) * 1991-03-22 1991-05-08 Jarman Michael New compounds for use in the treatment of cancer
US8198387B2 (en) * 2006-10-30 2012-06-12 Nippon Steel Chemical Co., Ltd. Proton-conducting compound and proton-conducting polymer
DE102007025451B4 (de) * 2007-05-31 2013-03-28 Ami Agrolinz Melamine International Gmbh Triazinderivate
SG190921A1 (en) * 2010-11-29 2013-07-31 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
WO2012166909A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating breathing control disorders or diseases

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