KR20150067184A

KR20150067184A - Gpr120 효능제로서 유용한 치환된 스피로피페리디닐 화합물

Info

Publication number: KR20150067184A
Application number: KR1020157009035A
Authority: KR
Inventors: 마리압판 첼리아; 홍 동 추; 제이슨 엠. 콕스; 존 에스 데번햄; 키스 이겐; 핑 란; 클레어 런던; 마이클 에이. 플롯킨; 운메쉬 샤; 크리스토퍼 조셉 신츠; 중시앙 쑨; 헨리 엠. 바카로; 스키칸트 벤카트라만
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2015-06-17
Also published as: RU2015116540A; US9708270B2; AU2013329064A1; EP2906542A2; BR112015007818A2; CA2887348A1; EP2906542A4; EP2906542B1; JP2015534948A; WO2014059232A3; US20150274672A1; WO2014059232A2; CN105073111A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며,
<화학식 I>

이들은 당뇨병, 고지혈증, 비만, 염증 관련 장애, 및 관련 질환 및 상태의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 개시되어 있다. 이 화합물은 G-단백질 커플링된 수용체 GPR120의 효능제로서 유용하다. 제약 조성물 및 치료 방법이 또한 포함된다.

Description

GPR120 효능제로서 유용한 치환된 스피로피페리디닐 화합물 {SUBSTITUTED SPIROPIPERIDINYL COMPOUNDS USEFUL AS GPR120 AGONISTS}

본 발명은 제약 분야에 유용한 치환된 스피로피페리디닐 유도체에 관한 것이다. 화합물은 GPR120 수용체 기능 조절 작용제 (조절제)로서 작용하며, 이들은 당뇨병, 비만, 고지혈증 및 염증 관련 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약물로서 유용하다.

G 단백질-커플링된 수용체인 GPR120은 불포화 장쇄 지방산, 예컨대 알파-리놀레산과의 결합을 통해 세포내 신호전달을 유발하여 다양한 생물학적 반응을 유도한다. GPR120 및 그의 리간드의 작용은 글루카곤-유사-펩티드-1("GLP-1") 기능물의 분비를 촉진하여 위장 세포 계통에서 혈액 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 보고되었다. 문헌 [Nature Medicine, 2005, 11(1), 90-94]을 참조한다. 펩티드 호르몬인 GLP-1은 혈액 글루코스 수준에 따라 인슐린 분비를 유도하는 것으로 밝혀졌다. GLP-1은 또한 제II형 당뇨병에서 베타 세포의 아폽토시스를 지연시키는데 효과적일 것으로 제안된다.

GPR120은 지방세포에서 발현된다. GPR120은 지방 분화 유도에 의해 점진적으로 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또한, GPR120 및 그의 추정 리간드 중 하나의 작용은 지방-분화된 세포에서 지질분해를 저해하는 것으로 보고되었다. 높은 혈액 지질 수준은 인슐린 저항성의 원인 중 하나인 것으로 알려져 있다. 따라서 GPR120 효능제에 의한 지질분해의 저해는 혈액의 유리 지방산의 수준을 감소시킴으로써 혈액 지질 수준을 정상화시켜 인슐린 저항성을 개선할 것으로 예상된다.

GPR120은 또한 뇌하수체에서 발현되고, GPR120 리간드는 부신피질자극 호르몬 분비를 저해하는 것으로 보고되었다. 부신피질자극 호르몬은 그의 하류 글루코코르티코이드 분비를 촉진하여 간에서의 당신생 촉진, 근육 및 말초 조직에서의 글루코스 흡수에 대한 억제 작용, 지방 조직에서의 지질분해, 또는 지방산 또는 글리세롤의 방출과 같은 작용을 유도한다. 따라서, GPR120은 심지어는 중추 신경계에서 부신피질자극 호르몬 분비에 대한 저해 작용을 통해 혈당강하 작용 또는 혈액 지질 강하 작용을 나타내는 것으로 여겨진다.

최근에, GPR120은 마우스 및 인간 둘 다의 비만에서 소정의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 고지방 식이를 제공한 GPR120 녹아웃 마우스에서 비만, 글루코스 불내성 및 지방간과 감소된 지방세포 분화 및 지질생성 및 증대된 간 지질생성이 발생하였다. 이 연구에서, 이러한 마우스에서의 인슐린 저항성은 지방 조직에서 감소된 인슐린 신호전달 및 증대된 염증과 연관이 있었다. 인간에서, 지방 조직에서의 GPR120 발현은 마른 대조군에서보다 비만 개체에서 유의하게 더 높다. 문헌 [Ichimura, et al., Nature, 2012, 483, 350-54; 및 Cintra, et al., Plos One, 2012, 7(1), 1-15]을 참조한다.

GPR120은 또한 염증에서 소정의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산으로 처리된 야생형 마우스는 대식세포-유도된 조직 염증을 억제하였고, 전신 인슐린 감수성을 증대시켰다. 그러나, 이러한 효과는 GPR120 녹아웃 마우스에서 관찰되지 않았다. 문헌 [Oh, et al., Cell, 2010, 142, 687; 및 Talukar, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011, 32(9), 543-550]을 참조한다.

상기 설명으로 미루어 보아, GPR120 효능제 활성을 갖는 화합물은 당뇨병, 비만, 고지혈증 및 염증 관련 장애를 치료하고/거나 예방하기 위한 작용제로서 유용할 것으로 여겨진다.

본 발명은 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

<화학식 I>

본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 고지혈증, 염증 관련 장애, 및 관련 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 염증 관련 장애, 및 관련 질환 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

고리 A는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고;

고리 B는 (C_5- ₆)시클로알킬, 시클로헥세닐, 또는 1개의 O 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 고리 B는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하고;

각각의 R¹은

(1) 할로,

(2) (C_1-6)알킬,

(3) 할로(C_1-6)알킬,

(4) (C_1-6)알콕시,

(5) 할로(C_1-6)알콕시,

(6) 히드록시(C_1-3)알킬,

(7) (C_1-2)알콕시-(C_1-6)알콕시,

(8) (C_1-6)알킬-S(O)_q-,

(9) 할로(C_1-6)알킬-S(O)_q-,

(10) (C_3-7)시클로알킬-S(O)_q-,

(11) 니트로,

(12) (C_3-7)시클로알킬,

(13) (C_3-7)시클로알킬-O-,

(14) 시아노,

(15) 히드록시,

(16) (C_1-6)알킬C(O)-,

(17) 아미노,

(18) (C_1-6)알킬N(H)-,

(19) ((C_1-6)알킬)₂N-,

(20) 페닐,

(21) 페녹시,

(22) 1-3개의 O, N, 또는 S 고리 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는

(23) 1-3개의 O, N, 또는 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리,

(24) 1-3개의 O, N, 또는 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 고리이고,

여기서 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알킬 기는 1-3개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 할로에 의해 임의로 치환되거나, 또는 다르게는 2개의 R¹ 기가 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1-3개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬 기, 또는 할로 기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R² 및 R³은 독립적으로

(1) (C_1-6)알킬,

(2) 할로(C_1-6)알킬,

(3) (C_1- ₆)알콕시,

(4) 할로(C_1-6)알콕시,

(5) 히드록실, 또는

(6) 할로이고;

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로

(1) 수소,

(2) (C_1-6)알킬,

(3) 할로(C_1-6)알킬, 또는

(4) 할로이고;

R⁶은

(1) COOH,

(2) 테트라졸릴,

(3) -(C_1-3)알킬COOH,

(4) (C_1-4)알킬NH₂, 또는

(5) (C_1- ₄)알킬OH이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

k는 0, 1, 2, 또는 3이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다.

한 실시양태에서, 고리 B는 (C_5- ₆)시클로알킬이고, 여기서 고리 B는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이 실시양태의 한 부류에서, k는 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 B는 시클로펜틸 고리이고, 여기서 시클로펜틸 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k는 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 B는 시클로헥실 고리이고, 여기서 시클로헥실 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k는 0이다.

한 실시양태에서, 고리 B는 시클로헥세닐 고리이고, 여기서 시클로헥세닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이 실시양태의 한 부류에서, k는 0이다.

한 실시양태에서, 고리 B는 1개의 O 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이다. 이 실시양태의 한 부류에서, k는 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 B는 테트라히드로피라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로피라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k는 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 B는 테트라히드로푸라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로푸라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k는 0이다.

한 실시양태에서,

은

,

,

,

, 또는

이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, k 및 m은 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서,

은

이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k 및 m은 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서,

은

은

은

이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k 및 n은 0이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서,

은

이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, k 및 m은 0이다.

한 실시양태에서, 본 발명은

이

인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서,

은

이다. 한 실시양태에서,

은

이다. 한 실시양태에서,

은

이다. 한 실시양태에서,

은

이다. 한 실시양태에서,

은

이다. 한 실시양태에서,

은

이다.

한 실시양태에서, 본 발명은

이

인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 각각의 R¹은 할로, (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 히드록시(C_1-6)알킬, (C_1- ₆)알콕시, 할로(C_1-6)알콕시, (C_1- ₂)알콕시-(C_1- ₆)알콕시, (C_1- ₆)알킬-S-, 할로(C_1-6)알킬-S-, 니트로, (C_3- ₇)시클로알킬-O-, 시아노, 히드록시, (C_1-6)알킬C(O)-, ((C_1- ₆)알킬)₂N-, 페닐, 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 고리이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴옥시 기는 1-3개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 할로 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 다르게는 2개의 R¹ 기가 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 1 내지 3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1-3개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬 기, 할로에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 2개의 R¹ 기는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어

을 형성한다.

한 실시양태에서, 각각의 R¹은 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 메틸-S-, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸-S-, 메틸-O-에톡시-, 히드록시메틸, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시, 에틸C(O)-, 디메틸아민, 히드록시, 니트로, 3-메틸-피리디닐-O-, 6-메틸-피리디닐-O-, 5-메틸-피리디닐-O-, 또는 페닐이거나, 또는 2개의 R¹ 기는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어

을 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 A는 페닐이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 A는 피리디닐이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 고리 A는 피리미디닐이다.

한 실시양태에서, 각각의 R² 및 R³은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 또는 히드록실이다.

한 실시양태에서, R⁶은 COOH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 수소이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 메틸이다. 한 실시양태에서, R⁶은 테트라졸릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 수소이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 메틸이다. 한 실시양태에서, R⁶은 -(C_1-2)알킬COOH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 수소이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 메틸이다. 한 실시양태에서, R⁶은 CH₂OH이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 수소이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 메틸이다. 한 실시양태에서, R⁶은 CH₂NH₂이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 수소이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 메틸이다.

한 실시양태에서, R⁴는 수소이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁵는 수소, 메틸, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이다.

한 실시양태에서, q는 0이다. 한 실시양태에서, q는 1이다. 한 실시양태에서, q는 2이다.

한 실시양태에서, k는 0이다. 한 실시양태에서, k는 1이다. 한 실시양태에서, k는 2이다. 또 다른 실시양태에서, k는 3이다.

한 실시양태에서, m은 0이다. 한 실시양태에서, m은 1이다. 한 실시양태에서, m은 2이다. 또 다른 실시양태에서, m은 3이다.

한 실시양태에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 한 실시양태에서, n은 0이다. 한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 2이다. 한 실시양태에서, n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이다.

한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 (C_5- ₆)시클로알킬이고, 여기서 고리 B는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 시클로펜틸 고리이고, 여기서 시클로펜틸 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 시클로헥실 고리이고, 여기서 시클로헥실 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 시클로헥세닐 고리이고, 여기서 시클로헥세닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 테트라히드로피라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로피라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 테트라히드로푸라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로푸라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다.

한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이고, 고리 B는 (C_5- ₆)시클로알킬이고, 여기서 고리 B는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이고, 고리 B는 시클로펜틸 고리이고, 여기서 시클로펜틸 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이고, 고리 B는 시클로헥실 고리이고, 여기서 시클로헥실 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이고, 고리 B는 시클로헥세닐 고리이고, 여기서 시클로헥세닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이고, 고리 B는 테트라히드로피라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로피라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이고, 고리 B는 테트라히드로푸라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로푸라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다.

한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이고, 고리 B는 (C_5- ₆)시클로알킬이고, 여기서 고리 B는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이고, 고리 B는 시클로펜틸 고리이고, 여기서 시클로펜틸 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이고, 고리 B는 시클로헥실 고리이고, 여기서 시클로헥실 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이고, 고리 B는 시클로헥세닐 고리이고, 여기서 시클로헥세닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이고, 고리 B는 테트라히드로피라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로피라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이고, 고리 B는 테트라히드로푸라닐 고리이고, 여기서 테트라히드로푸라닐 고리는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R⁶은 COOH이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-A>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-B>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-C>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-D>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-E의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-E>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-F>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-G의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I-G>

상기 식에서, R¹, R⁵, 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 GPR120 기능 조절제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 GPR120 효능제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 당뇨병, 비만, 고지혈증 또는 염증 관련 장애를 치료하고/거나 예방하기 위한 작용제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위해 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 당뇨병, 고지혈증, 비만 및 염증 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 개체에게 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지혈증, 비만 및 염증 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 강력한 GPR120 기능 조절 작용, 특히 효능제 작용을 가지며, 당뇨병, 비만, 고지혈증 또는 염증 관련 장애를 치료하고/거나 예방하는데 유용하다.

본 발명은 달리 명시되지 않는 한 하기 정의된 용어를 사용하여 상세히 본원에 기재된다.

"알킬" 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 등은 지시된 개수의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 개수가 명시되지 않은 경우, 선형의 경우에는 1-6개의 탄소 원자가 의도되고, 분지형 알킬 기의 경우에는 3-7개의 탄소 원자가 의도된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.

"알콕시"는 산소에 연결된 알킬 기를 지칭한다.

"할로겐" (할로)은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.

"시클로알킬"은 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에 지정된 탄소 원자의 개수를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 3-7개의 탄소 원자가 의도되면 융합된 1-3개의 카르보시클릭 고리가 형성된다. "시클로알킬"은 또한 부착 지점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 기에 융합된 모노시클릭 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다.

"시클로알콕시" 및 "시클로알킬-O"는 교환가능하게 사용되고, 산소에 연결된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다.

"할로알킬"은 모노-치환된 및 다중 할로 치환된 알킬 기 (퍼할로 치환된 알킬까지)를 포함한다. 예를 들어, 트리플루오로메틸이 포함된다.

"할로알콕시" 및 "할로알킬-O"는 교환가능하게 사용되고, 산소 원자를 통해 연결된 할로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시는 모노-치환된 및 다중 할로 치환된 알콕시 기 (퍼할로 치환된 알콕시까지)를 포함한다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시가 포함된다.

"헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소가 아닌 요소인 비방향족 시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 아제티딘, 옥시란 또는 아지리딘 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소가 아닌 요소인 방향족 또는 부분적 방향족 시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로방향족 기의 예는 피리딘, 피리미디닐, 피롤, 피리다진, 이속사졸, 인돌 또는 이미다졸을 포함한다.

"알킬-S(O)_q"는 황 원자에 연결된 알킬 기를 지칭한다. 황 원자는 변수 q의 정의에 따라 0-2개의 산소 원자(들)에 부착된다. q가 0인 경우에, 기는 티오-알콕시 (알킬-S-)이다. q가 1인 경우에, 기는 알킬-술폭시드 (알킬-S(O)-)이다. q가 2 인 경우에, 기는 알킬 술폰 (알킬-S(O)₂-)이다.

"할로알킬-S(O)_q"는 알킬 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 "알킬-S(O)_q"를 지칭한다.

"시클로알킬-S(O)_q"는 황 원자에 연결된 시클로알킬 기를 지칭한다. 황 원자는 변수 q의 정의에 따라 0-2개의 산소 원자(들)에 부착된다. q가 0인 경우에, 기는 티오-시클로알콕시 (시클로알킬-S-)이다. q가 1인 경우에, 기는 시클로알킬-술폭시드 (시클로알킬-S(O)-)이다. q가 2인 경우에, 기는 시클로알킬-술폰 (시클로알킬-S(O)₂)이다.

"알킬C(O)"는 카르보닐 기에 연결된 알킬 기를 지칭한다.

"알콕시-알콕시"는 또 다른 알콕시에 연결된 알콕시를 지칭한다. 비제한적 예는 2-메톡시에톡시이다.

본원에 기재된 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 풍부화는 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 화학식에 포함되는 동위원소-풍부화된 화합물은 과도한 실험 없이 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-풍부화된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화학식의 화합물의 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물에 포괄된다. 호변이성질체는 화합물의 1개의 원자로부터 화합물의 또 다른 원자로의 신속한 양성자 이동을 겪는 화합물로 정의된다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 상이한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케톤 및 그의 엔올 형태 (케토-엔올 호변이성질체로 공지됨)일 수 있다.

본원에 기재된 화학식의 화합물은 적합한 용매로부터 예를 들어 분별 결정화에 의해 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍으로 분리될 수 있다. 이와 같이 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상의 수단, 예를 들어 분해제로서의 광학 활성 아민 또는 산의 사용에 의해 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다.

대안적으로, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.

거울상이성질체적으로 순수한 제제로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 라세미 혼합물은 다수의 통상의 방법 중 임의의 것에 의해 그의 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용한 유도체화 후의 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 부분입체이성질체 염의 분별 결정화를 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 표시되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 거울상이성질체 둘 다, 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체와 같은 이러한 모든 가능한 입체이성질체, 그의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 달리 명시되는 경우를 제외하고, 본 발명의 화합물을 포괄하는 화학식은 특정 위치에서의 최종적 입체화학 없이 제시된다. 이에 따라 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은 예를 들어 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이와 같이 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상의 수단, 예를 들어 분해제로서의 광학 활성 산 또는 염기의 사용에 의해 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 구조식의 화합물의 용매화물 및 특히 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화합물은 GPR120 수용체의 강력한 효능제이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 GPR120으로 공지된 수용체의 조절제이고, 이에 따라 GPR120 리간드 및 효능제에 의해 조정되는 질환의 치료에 유용하다. 다수의 이러한 질환은 하기 요약된다. 상기 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 또는 상태 중 하나 이상을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다:

(1) 비인슐린 의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병);

(2) 고혈당증;

(3) 대사 증후군/ 증후군 X;

(4) 비만;

(5) 허혈 및 심근경색;

(6) 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병, 정신분열증 및 인지 장애;

(7) 고콜레스테롤혈증;

(8) 고트리글리세리드혈증 (상승된 수준의 트리글리세리드-풍부-지단백질);

(9) 혼합형 또는 당뇨병성 이상지혈증;

(10) 낮은 HDL 콜레스테롤;

(11) 높은 LDL 콜레스테롤;

(12) 고아포베타지단백질혈증;

(13) 아테롬성동맥경화증;

(14) 염증 관련 장애;

(15) 제1형 당뇨병; 및

(16) 인슐린 저항성.

화합물이 GPR120 수용체의 효능제이기 때문에, 화합물은 당뇨병 환자 및 글루코스 내성 장애를 갖고/거나 당뇨병 전증 상태에 있는 비-당뇨병 환자에서 글루코스, 지질 및 인슐린 저항성을 낮추고 인슐린 감수성을 증가시키는데 유용할 것이다. 화합물은 종종 당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자에서 발생하는 혈청 글루코스 수준의 변동을 조정함으로써 종종 이러한 환자에서 발생하는 고인슐린혈증을 개선하는데 유용하다. 화합물은 인슐린 저항성을 치료하거나 또는 감소시키는데 유용하다. 화합물은 인슐린 감수성을 증가시키는데 유용하다. 화합물은 임신성 당뇨병을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다.

또한, 제어 하에 고혈당상태를 유지함으로써, 화합물은 혈관 재협착 및 당뇨병성 망막병증을 지연시키거나 또는 예방하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 β-세포 기능을 개선하거나 또는 복구하는데 유용하며, 이에 따라 이들은 제1형 당뇨병을 치료하거나 또는 제2형 당뇨병을 갖는 환자의 인슐린 요법 필요를 지연시키거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 염증 관련 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 암 및 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물, 조성물 및 의약은 또한 대사 증후군, 또는 증후군 X와 연관된 불리한 후유증의 위험을 감소시키고, 아테롬성동맥경화증의 발전 위험을 감소시키고, 아테롬성동맥경화증의 발병을 지연시키고/거나 아테롬성동맥경화증의 후유증의 위험을 감소시키는데 유용하다. 아테롬성동맥경화증의 후유증은 협심증, 파행, 심장 발작, 졸중 및 기타를 포함한다.

화합물은 비만 대상체에서 식욕 및 체중을 감소시키는데 유용할 수 있으며, 따라서 비만과 연관된 공존증상, 예컨대 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 및 이상지혈증의 위험을 감소시키는데 유용할 수 있다.

활성 GLP-1의 생체내 수준을 상승시킴으로써, 화합물은 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 정신분열증을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 한 측면은 혼합형 또는 당뇨병성 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증, 및/또는 고트리글리세리드혈증의 치료 및 제어를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혼합형 또는 당뇨병성 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증, 및/또는 고트리글리세리드혈증을 치료 및 제어하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 유리하게는 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등)와 함께 투여될 수 있다. 화합물은 또한 유리하게는 다른 지질 강하 약물, 예컨대 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 스타놀 에스테르, 스테롤 글리코시드 또는 아제티디논, 예컨대 에제티미브), ACAT 억제제 (예를 들어, 아바시미브), CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브), 니아신, 담즙산 격리제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제, 및 담즙산 재흡수 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합 치료는 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 높은 LDL, 및 낮은 HDL과 같은 상태를 치료하거나 또는 제어하는데 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면은 비만 또는 대사 증후군의 치료 및 제어를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 대사 증후군을 치료하고 제어하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 유리하게는 항비만제, 예컨대 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트) 또는 모노아민 신경전달물질 흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민 또는 펜테르민)와 함께 투여될 수 있다. 화합물은 또한 유리하게는 CB-1 역 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 리모나반트 또는 타라나반트)와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항성의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항성을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

관심있는 본 발명의 또 다른 측면은 아테롬성동맥경화증의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

관심있는 본 발명의 또 다른 측면은 인슐린 저항성이 구성요소인 상기 언급된 상태 및 장애 중 하나의 발병의 지연을 필요로 하는 포유동물 환자에게 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 상태의 발병을 지연시키는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인슐린 저항성이 구성요소인 상기 언급된 상태 및 장애 중 하나의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

관심있는 본 발명의 또 다른 측면은 인슐린 저항성이 구성요소인 상기 언급된 상태 및 장애 중 하나의 발전 위험의 감소를 필요로 하는 포유동물 환자에게 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 상태의 발전 위험을 감소시키는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인슐린 저항성이 구성요소인 상기 언급된 상태 및 장애 중 하나의 발전 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

관심있는 본 발명의 또 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 글루코스 내성 장애, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지혈증, (7) 고지혈증, (8) 고트리글리세리드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성 질환, (17) 망막병증, (18) 신병증, (19) 신경병증, (20) 증후군 X, (21) 고혈압, 및 인슐린 저항성이 구성요소인 다른 상태 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료, 상기 상태의 발전 위험의 감소, 또는 상기 상태의 발병 지연을 필요로 하는 포유동물 환자에게 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (상기 상태를 치료하는데 유효한 양으로 투여됨), 및

(a) DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, MK-3102, 리나글립틴, 빌다글립틴);

(b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제;

(c) 인슐린 및 인슐린 모방체 (예를 들어, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로);

(d) 술포닐우레아 및 다른 인슐린 분비촉진제;

(e) α-글루코시다제 억제제;

(f) 글루카곤 수용체 길항제;

(g) GLP-1, GLP-1 모방체, 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 엑세나티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드);

(h) GIP, GIP 모방체, 및 GIP 수용체 효능제;

(i) PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제;

(j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 격리제, (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 및 그의 염, (iv) PPARα 효능제, (v) PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 알레글리타자르), (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 및 (viii) 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택된 콜레스테롤 강하제;

(k) PPARδ 효능제;

(l) SGLT 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, LX-4211, PF-4971729, 레모글로플로진, TS-071);

(m) 항비만 화합물;

(n) 회장 담즙산 수송체 억제제;

(o) 항염증제 (글루코코르티코이드 제외);

(p) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제; 및

(q) 안지오텐신 또는 레닌 시스템에 대해 작용하는 것을 포함하는 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 레닌 억제제 (예를 들어, 리시노프릴, 로사르탄)

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 (상기 화합물은 상기 상태를 치료하는데 유효한 양으로 상기 환자에게 투여됨)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하거나 또는 상기 상태의 발전 위험을 감소시키거나 또는 상기 상태의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

투여 목적을 위해, 임의의 적합한 투여 경로가 포유동물, 특히 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하는데 이용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여된다. 사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정한 화합물, 투여 방식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

당뇨병 또는 본원에 기재된 화학식의 화합물이 처방되는 다른 질환을 치료하거나 또는 제어하는 경우에, 일반적으로 본 발명의 화합물을 동물 체중 1kg당 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀래그램의 1일 투여량으로 투여할 때, 바람직하게는 단일 1일 투여량으로 또는 1일 2 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 제공할 때 만족스러운 결과가 수득된다. 대부분의 큰 포유동물의 경우에, 총 1일 투여량은 약 1.0 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램이다. 70 kg 성인의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 1 밀리그램 내지 약 350 밀리그램일 것이다. 특히 강력한 화합물의 경우에, 성인용 투여량은 0.1 mg만큼 적을 수 있다. 투여 요법은 이러한 범위 내에서 또는 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 심지어는 이러한 범위를 넘어서 조정될 수 있다. 경구 투여는 통상적으로 정제 또는 캡슐을 사용하여 수행될 것이다. 정제 및 캡슐의 용량의 예는 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg, 500 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg 및 1000 mg이다. 다른 경구 형태가 또한 동일하거나 유사한 투여량을 가질 수 있다.

관심있는 본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체와 조합된 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 제약 조성물이다. 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서의 본원이 기재된 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 제조된 본원에 기재된 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본원에 기재된 염기성 화합물의 대표적인 염은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헥실레조르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 적합한 그의 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸피페리딘 N-에틸모르폴린, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.

제약 조성물은 또한 전구약물이 투여되는 경우에 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.

임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료할 상태의 특성 및 중증도 및 선택된 특정한 활성 성분에 따라 달라질 것이지만, 조성물은 전형적으로 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구 (눈), 폐 (비강 또는 협측 흡입), 또는 비강 투여에 적합하다. 이들은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

실제 사용시에, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와의 긴밀한 혼합물에서 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 통상적인 제약 매질이 사용될 수 있으며, 경구용 액체 제제, 예컨대 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있거나; 또는 경구용 고체 제제, 예컨대 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우, 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 고체 경구용 제제가 액체 제제보다 바람직하다.

정제 및 캡슐은 그의 투여 용이성으로 인해 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 따라서 고체 제약 담체가 전형적으로 사용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 전형적으로 적어도 약 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 포함하고, 조성물의 나머지는 담체이다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 달라질 수 있으며, 편리하게는 투여 형태의 약 2 중량 퍼센트 내지 약 60 중량 퍼센트이다. 이러한 치료상 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 전달되도록 하는 양이다.

대안적으로, 활성 화합물은 비강내로, 예를 들어 액체 점적제 또는 스프레이의 형태로 투여될 수 있다.

정제, 캡슐 등은 또한 전형적으로는 결합제를 포함한다. 적합한 결합제의 예는 트라가칸트 검, 아카시아, 젤라틴 및 합성 또는 반합성 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 일부 경우에, 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 포함한다. 사용된 투여 형태가 캡슐인 경우에, 이는 상기 기재된 성분 뿐만 아니라, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.

다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 활성 성분 뿐만 아니라 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유한다.

본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 적합하게는 계면활성제, 완충제 등과 혼합된, 물, 염수 또는 또 다른 생체적합성 비히클에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.

주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 및 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 및 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제조는 멸균 조건 하에 제조되어야 하며, 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에 충분히 안정하고, 미생물, 예컨대 박테리아와 진균의 성장에 맞서 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 적합한 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

조합 요법

본 발명의 화합물은 추가로 다른 치료제와 조합하여 상기 언급된 질환, 장애 및 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 유용하다.

약물을 함께 조합하는 것이 어느 하나 단독에 비해 보다 안전하거나 효능이 큰 경우에, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 그에 대해 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 이러한 다른 약물(들)은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 다양한 중첩되는 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 이들 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있음을 고려한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 화학식의 화합물과 조합하여 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(1) 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴);

(2) (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어, 피오글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르); (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조절제 (SPPARγM) (예를 들어, 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO 2004/066963에 개시된 것); 및 (4) PPARγ 부분 효능제를 포함하는 다른 PPAR 리간드; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 확장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)™, 포르타메트(Fortamet)™, 및 글루코파지엑스알(GlucophageXR)™; 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814)를 포함하는 인슐린 감작제;

(3) 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로, 및 각각의 흡입성 제제);

(4) 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제;

(5) 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드);

(6) 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드);

(7) α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨);

(8) 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971);

(9) 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체, 및 모방체; 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131, 및 BIM-51077, 그의 비강내, 경피, 및 1주-1회 제제 포함);

(10) LDL 콜레스테롤 강하제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 크리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 격리제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 아바시미브);

(11) HDL-상승 약물 (예를 들어, 니아신 및 니코틴산 수용체 효능제, 및 그의 확장-방출 버전; 니아신 확장-방출 및 DP-1 길항제 MK-524의 조합물인 MK-524A);

(12) 항비만 화합물;

(13) 염증성 상태에 사용하기 위한 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제;

(14) 항고혈압제, 예컨대 ACE 억제제 (예를 들어, 리시노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴, 및 탄돌라프릴), A-II 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄, 및 에프로사르탄), 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), 베타 차단제, 및 칼슘 채널 차단제;

(15) 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370);

(16) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690에 개시된 것, 및 LY-2523199);

(17) CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 및 토르세트라피브);

(18) 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 것);

(19) 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제;

(20) AMP-활성화된 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제;

(21) G-단백질-커플링된 수용체의 다른 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40 (예를 들어, TAK875);

(22) SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/001836에 개시된 것);

(23) 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/042053에 개시된 것 (뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않음));

(24) SCD 억제제;

(25) GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것);

(26) SGLT 억제제 (예를 들어, ASP1941, SGLT-3, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, PF-04971729, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 및 LX-4211);

(27) 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제;

(28) 지방산 신타제의 억제제;

(29) 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제;

(30) TGR5 수용체 (GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, 및 M-BAR로 공지됨)의 효능제;

(31) 회장 담즙산 수송체 억제제;

(32) PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제;

(33) PPAR 효능제;

(34) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제;

(35) IL-1b 항체 (예를 들어, XOMA052 및 카나키누맙); 및

(36) 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 고속-방출 제제.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제가 특히 관심있다. 이러한 억제제는 시타글립틴 (미국 특허 번호 6,699,871에 개시됨), MK-3102, SYR-472, 테네리글립틴, KRP104, TS021, AMG222, SK0403, LC15-0444, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 멜로글립틴, 리나글립틴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들 화합물의 메트포르민 히드로클로라이드, 피오글리타존, 로시글리타존, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 술포닐우레아와의 고정-용량 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 화학식의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 GPR-40 효능제는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(1) 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]옥시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드

(2) 5-(4-((3-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)페닐)페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드;

(3) 5-(4-((3-(2-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드; 및

(4) 5-[4-[[3-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디메틸페닐]페닐]메톡시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드, 및

그의 제약상 허용되는 염.

본원에 기재된 화학식의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(1) (2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민;

(2) (2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민;

(3) (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로)-5-(4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일) 테트라히드로-2H-피란-3-아민;

(4) (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사히드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-온;

(5) 4-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]헥사히드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-온 히드로클로라이드; 및

(6) (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사히드로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,4-디아제핀-2-온; 및

그의 제약상 허용되는 염.

화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 항비만 화합물은 토피라메이트; 조니사미드; 날트렉손; 펜테르민; 부프로피온; 부프로피온 및 날트렉손의 조합물; 부프로피온 및 조니사미드의 조합물; 토피라메이트 및 펜테르민의 조합물; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 시부트라민; 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 및 세틸리스타트; 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제; CCK-1 효능제; 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제; 뉴로펩티드 Y₁ 또는 Y₅ 길항제 (예컨대, MK-0557); CB1 수용체 역 효능제 및 길항제 (예컨대, 리모나반트 및 타라나반트); β₃ 아드레날린성 수용체 효능제; 그렐린 길항제; 봄베신 수용체 효능제 (예컨대, 봄베신 수용체 하위유형-3 효능제); 및 5-히드록시트립타민-2c (5-HT2c) 효능제, 예컨대 로르카세린을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항비만 화합물의 검토를 위해, 문헌 [S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002); and K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 글루카곤 수용체 길항제는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(1) N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;

(2) N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;

(3) N-(4-{1-[3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;

(4) N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;

(5) N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-클로로페닐)(7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및

(6) N-(4-{(1S)-1-[(4-클로로페닐)(6-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및

그의 제약상 허용되는 염.

본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 작용제 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 개시된다:

(a) 구조식 I의 화합물;

(b) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물:

(1) 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제;

(2) (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 피오글리타존, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 (1) PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 ZYH1, YYH2, 치글리타자르, GFT505, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르, (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조절제 (SPPARγM), 및 (4) PPARγ 부분 효능제를 포함하는 다른 PPAR 리간드; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 확장-방출 제제, 예컨대 글루메트자®, 포르타메트®, 및 글루코파지엑스알®; (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 ISI-113715, 및 TTP814를 포함하는 인슐린 감작제;

(3) 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드 및 메글리티니드, 예컨대 나테글리니드 및 레파글리니드);

(4) α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨);

(5) 글루카곤 수용체 길항제;

(6) LDL 콜레스테롤 강하제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 격리제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 아바시미브);

(7) HDL-상승 약물, 예컨대 니아신 또는 그의 염 및 그의 확장-방출 버전; 니아신 확장-방출 및 DP-1 길항제 MK-524의 조합물인 MK-524A; 및 니코틴산 수용체 효능제;

(8) 항비만 화합물;

(9) 염증성 상태에 사용하기 위한 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제;

(10) 항고혈압제, 예컨대 ACE 억제제 (예를 들어, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴, 및 탄돌라프릴), A-II 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄, 및 에프로사르탄), 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), 베타 차단제 (예를 들어, 칼슘 채널 차단제);

(11) 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370);

(12) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690; WO 03/104207; 및 WO 04/058741에 개시된 것);

(13) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제 (예를 들어, 토르세트라피브 및 MK-0859);

(14) 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 것);

(15) 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제;

(16) AMP-활성화된 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제;

(17) G-단백질-커플링된 수용체의 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982, 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40 (예를 들어, TAK875, 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]옥시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)페닐)페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드, 및 5-[4-[[3-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디메틸페닐]페닐]메톡시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드);

(18) SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/011836에 개시된 것);

(19) 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 WO2009/042053에 개시된 것 (뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않음));

(20) 스테아로일-조효소 A 델타-9 데새투라제 (SCD)의 억제제;

(21) GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것);

(22) 글루코스 흡수 억제제, 예컨대 나트륨-글루코스 수송체 (SGLT) 억제제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1; SGLT-2 (예를 들어, ASP1941, TS071, BI10773, 토포글리플로진, LX4211, 카나글리플로진, 다파글리플로진 및 레모글리플로진; 및 SGLT-3);

(23) 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제;

(24) 지방산 신타제의 억제제;

(25) 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제;

(26) TGR5 수용체 (또한 GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, 및 M-BAR로 공지됨)의 효능제;

(28) 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 고속-방출 제제, 및

(29) IL-1b 항체 (예를 들어, XOMA052, 및 카나키누맙); 및

(c) 제약상 허용되는 담체.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 활성 성분도 또한 함유하는 것을 포함한다.

제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 변할 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 다른 작용제에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 포함될 것이나, 각각의 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.

이러한 조합에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.

검정

화학식 I에 의해 포괄되는 화합물의 의약에 대한 유용성이 하기 기재된 시험에서 제시된다.

본 발명의 한 실시양태에 따른 화합물의 유용성은 하기 시험관내 시험의 기재된 방법에 의해 의약에 대해 평가되었다:

FLIPR 검정

모든 화합물은 달리 나타내지 않는 한 FLIPR 검정 하에 시험하였다.

시험 1: 유전자의 클로닝

진뱅크(GenBank) 등록 번호 NM 181745 (인간) 및 NM 181748 (마우스)에서 기지의 GPCR 및 GPR120의 ORF의 염기 서열의 양 측면 상의 도메인에서 프라이머를 합성하고, 유전자를 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 사용된 프라이머의 염기 서열을 아래 기재하였다. 제한 효소, BamHI 및 EcoRI, 인식 부위를 각각 서브클로닝을 위해 도입하였다.

hGPR120_F01: AGGATCCGCCGCCATGTCCCCTGAATGCGCGCGGGCAG (서열 1)

hGPR120_R01: CGAATTCTTAGCCAGAAATAATCGACAAGTCATTTC (서열 2)

mGPR120_F01: AGGATCCGCCGCCATGTCCCCTGAGTGTGCACAGACGAC (서열 3)

mGPR120_R01: CGAATTCTTAGCTGGAAATAACAGACAAGTCATTTC (서열 4)

PCR을 위한 샘플로서, 인간 소장 마라톤-레디(Marathon-ready) cDNA (클론테크(CLONTECH), 현재 회사명: 다카라(TaKaRa)) 및 마우스 BAT-유래 RNA의 역전사에 의해 수득한 cDMA를 각각 인간 및 마우스 GPR120 수용체 유전자용으로 사용하였다.

PCR을 위해 KOD 플러스(KOD Plus) (토요보(TOYOBO))를 이용하여, 2분 동안 94℃, 15초 동안 94℃, 30초 동안 55℃ 및 1분 동안 68℃의 30 사이클을 수행하여 반응이 일어나도록 하고, 이어서 0.5 유닛의 ExTaq (다카라)를 첨가하고 72℃에서 10분 동안 인큐베이션하여 A-부가 반응을 종료시까지 수행하였다. 마우스 PCR의 경우, 2%의 최종 DMSO 농도의 조건 상에서 35 사이클을 수행하였다.

증폭된 PCR 생성물의 클로닝을 pCR2.1-TOPO TA 클로닝 키트 (인비트로젠(Invitrogen))를 사용하여 수행하였다. 염기 서열의 검증을 위해, 빅다이 터미네이터 사이클 서열분석 준비 반응 키트(BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit) Ver. 3.0 및 377 DNA 시퀀서(Sequencer) (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 이용하여 전기영동을 수행함으로써 염기 서열을 결정하였다. 인간 GPR120 유전자는 진뱅크 등록 번호 NM 181745로서 등록된 서열보다 16개 아미노산만큼 더 짧았다.

제한 효소, BamHI 및 EcoRI, 인식 부위가 도입된 pCR2.1-TOPO 벡터에 클로닝된 GPR120 수용체 유전자를 효소에 의해 벡터로부터 절제하고, 진핵 발현 벡터 EFl/V5-His B (인비트로젠)의 BamHI 및 EcoRI 인식 부위로 서브클로닝하였다.

시험 2: 발현 세포의 생산

리포펙타민 2000 (인비트로젠)을 사용하여, GPR120 수용체의 cDNA를 CHO/NFAT-BLA 세포에 형질감염시키고, 약물-저항성 세포를 단리하여 GPR120 안정한 발현 균주를 수득하였다. GPR120-발현된 CHO 세포를 10% 태아 소 혈청, 100 유닛/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 술페이트, 250 μg/ml 제오신, 500 μg/mL 게네티신 및 15 mM HEPES를 함유하는 DMEM/F12 배지에서 배양하였다.

시험 3: 세포내 칼슘 농도의 측정

측정일 전날에, 인간 GPR120을 발현하는 CHO 세포를 384-웰 흑색 플레이트 (#3702, 코닝(Corning))에서 웰당 10000개 세포로 플레이팅하고, CO₂ 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 측정일에, 4μM Fluo-4 AM (형광 칼슘 지시 시약)을 90분 동안 CO₂ 인큐베이터에서 0.08% 플루로닉(Pluronic) F-127의 존재 하에 인큐베이션하여 인간 GPR120 발현 CHO 세포에 도입시켰다. 이 세포에 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 HBSS 용액으로 희석한 시험 화합물을 첨가하였다. 세포내 칼슘 농도의 변화를 형광 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR; 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에 의해 측정하여 효능제 작용을 조사하고, EC₅₀ 값을 계산하였다. 하기 화합물 (미국 특허 번호 8,367,708)을 사용하여 100% 활성화를 결정하였다:

.

예시된 화합물의 EC₅₀ 값은 하기 실시예 및 하기 표에 제공된다.

IP1 검정

문헌 [C. Bergsdorf, et al., Assay Drug Dev. Technol., 2008, 6(1), 39-53]에 기재된 GPR120 검정을 채택하여 IP1 검정 결과를 수득하였다.

일반 반응식

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 합성 반응식 뿐만 아니라 관련 기술분야의 숙련된 화학자에게 명백하게 될 임의의 여러 대안적 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

합성 반응식 또는 실시예에 하기 약어가 사용될 수 있다: aq.는 수성이고; BOC는 t-부틸옥시카르보닐이고; Boc₂O는 디(t-부틸옥시)카르보닐이고; C는 섭씨이고; Calc'd는 계산치이고; Cbz는 카르복시벤질이고; DCM은 디클로로메탄이고; DEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; DMF는 디메틸포름아미드이고; DMAP는 디메틸아미노피리딘이고; DMEDA는 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; ent는 거울상이성질체이고; g는 그램이고; h는 시간이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; i-PrOH는 이소프로필 알콜이고; KOH는 수산화칼륨이고; L은 리터이고; LC는 액체 크로마토그래피이고; LCMS는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법이고; M은 몰이고; min은 분이고; mg는 밀리그램이고; mL은 밀리리터이고; mmol은 밀리몰이고; MTBE는 메틸 t-부틸 에테르이고; MVK는 메틸비닐케톤이고; NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고; Pd₂(dba)₃은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)이고; rt는 실온이고; Sphos는 디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이고; TEA는 트리에틸아민이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라히드로푸란이고; UV는 자외선이고; 및 t-BuOK는 칼륨 t-부톡시드이다.

하기 반응식은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성에 이용된 방법을 설명한다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 신규 화합물의 합성은 본원에 기재된 합성 반응식 중 하나 이상에 의해 달성될 수 있다.

<반응식 1>

화합물은 본원의 교시로부터 통상의 기술자에게 명백하게 될 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 이러한 하나의 경로가 반응식 1에서 설명된다. 포르밀피페리딘 1은 0 내지 30℃의 온도에서 용매, 예컨대 MTBE 중에서 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 MVK로 처리한다. 반응물을 추가 30분 교반한 후에, 수성 후처리를 하면서 중간체 2를 단리한다.

중간체 2는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 NaH에 의해 탈양성자화된 포스포네이트 탄소음이온과 반응하여 중간체 3을 생성한다. 예를 들어 수소 및 팔라듐 촉매로의 환원, 및 산성 조건, 예컨대 4 N HCl 하의 Boc 탈보호시에 스피로시클릭 중간체 5가 용이하게 제조된다. 중간체 5는 가열 중 용매, 예컨대 디옥산 중에서 포스핀 리간드, 예컨대 Sphos, 팔라듐 촉매 전구체, 예컨대 Pd₂(dba)₃, 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 치환된 아릴브로마이드와 탄소-질소 교차-커플링되고, 이어서 극성 용매, 예컨대 THF, MeOH, 물 또는 유사한 용매의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 에스테르 6이 비누화되어 목적 화합물 7을 생성한다.

C-N 교차-커플링 파트너 아릴브로마이드는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 상응하는 브로모페놀을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 예를 들어 알킬브로마이드로 O-알킬화시킴으로써 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.

<반응식 2>

반응식 2에 도시된 바와 같이, 옥사스피로피페딘 Int 1은 승온에서 용매, 예컨대 디옥산 중에서 팔라듐 촉매, 리간드, 예컨대 Sphos, 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 아릴 할라이드, 예컨대 아릴 브로마이드와 반응하여 N-아릴화 옥사스피로피페리딘 Int-2를 제공한다. 비누화시에, 에스테르 Int-2는 카르복실산 생성물 Int-3으로 전환된다.

대안적으로 화합물 Int-3은, 화합물 Int-4의 Boc 보호 기의 제거 후에 시아노메틸 치환된 옥사스피로피페리딘 Int-5가 유사한 C-N 교차 커플링 조건에서 아릴 할라이드, 예컨대 아릴 브로마이드와 반응하여 화합물 Int-6을 제공하고, 이어서 가수분해에 의해 카르복실산을 형성함으로써 합성될 수 있다. 일부 경우에 중간체 Int-6은 원하는 경우에, 예를 들어 승온, 예컨대 마이크로웨이브 조사 하에 아지드화나트륨과 반응하여 추가로 변형되어 테트라졸 최종 화합물 Int-7을 제공할 수 있다.

도시된 옥사스피로피페리딘 Int-1은 상업적으로 입수할 수 있고, 문헌에 공지되어 있으며 (Tetrahedron Lett., 2011, 52, 6457), 통상의 기술자에 의해 다양한 방법으로 제조될 수 있다. Int-1a를 형성하기 위한 이러한 하나의 예가 반응식 2에 제시되며, 이는 메틸에스테르 Int-8을 메틸렌 알콜 Int-9로 환원시키는 것을 포함한다. MsCl 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 DMAP로의 처리에 의한 알콜의 메실화는 Int-10을 생성하고, 이어서 시안화칼륨으로의 시아노 교체에 의해 Int-4a를 제공할 수 있다. 염기, 예컨대 수산화칼륨으로의 가수분해는 Int-4a를 상응하는 카르복실산 Int-11로 용이하게 전환시킬 수 있으며, 이는 이어서 알콜, 예컨대 에탄올의 존재 하에 (트리메틸실릴)디아조메탄 또는 황산에 적용되었을 때 에스테르 Int-1a로 편리하게 전환될 수 있다.

통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 모든 반응식에서, 화학식 I의 생성물 및 모든 합성 중간체는 원치않는 부산물, 시약 및 용매로부터 재결정화, 연화처리, 정제용 박층 크로마토그래피, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (문헌 [W. C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923]에 기재된 바와 같음) 또는 역상 HPLC에 의해 정제될 수 있다. HPLC에 의해 정제된 화합물은 상응하는 염으로 단리될 수 있다.

추가로, 일부 경우에 최종 화학식 I의 화합물 및 합성 중간체는 시스 및 트랜스 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 구성될 수 있다. 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 이러한 시스 및 트랜스 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 결정화, 호모키랄(homochiral) 고정상을 이용하는 크로마토그래피, 및 시스/트랜스 이성질체 및 부분입체이성질체의 경우에는 정상 및 역상 크로마토그래피를 비롯한 다양한 방법에 의해 분리될 수 있다.

화학 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였고, 반응 생성물의 순도 및 정체성은 LCMS (전기분무 이온화) 및 NMR에 의해 검정하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 잔류 프로티오(protio) 용매 신호를 내부 표준으로 하였다. ¹H NMR에 대한 데이터는 화학적 이동 (δ ppm), 다중도 (s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br s = 넓은 단일선, br m = 넓은 다중선), 커플링 상수 (Hz) 및 적분값으로 기록하였다. 달리 나타내지 않는 한, 기재된 모든 LCMS 이온은 [M + H]이다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도이다.

실시예에서, 키랄 탄소를 갖는 일부 중간체 및 최종 화합물은 라세미체로 제조되었다. 용어 "rac"는 라세미 혼합물을 지칭한다.

정제용 HPLC는 YMC-팩 프로(YMC-Pack Pro) C18 칼럼 (100 x 20 mm i.d.) 또는 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18 칼럼 (100 x 19 mm i.d.), 또는 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 칼럼 (100 x 19 mm i.d.) 상에서 수행하였다.

실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피는 UV 검출기가 장착된 바이오타지 호리즌(Biotage Horizon) 또는 바이오타지 SP-1 기기 상에서 예비-패킹된 실리카 겔 칼럼을 사용하여 수행하였다.

하기 실시예를 제공하여 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 한다. 이는 어떠한 방식으로든 본 발명으로 간주되는 유일한 부류를 형성하거나 또는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산의 제조

단계 A. 벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트: MTBE (11.4 L) 중 용해된 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (660 g, 2.67 mol)의 용액에 0.5시간 동안 10~12℃에서 MTBE (900 mL) 중 용해된 부트-3-엔-2-온 (187.4 g, 2.67 mol)의 용액을 첨가한 다음, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 i-PrOH (2.3 L) 중 용해된 t-BuOK (39.7 g, 0.35 mol)를 30℃ 미만에서 1시간 동안 적가하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 AcOH (21.3 g)로 켄칭하였다. 유기 층을 H₂O (4 L x 2)에 이어서 염수 (4 L x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 (펜탄:EtOAc = 8:1에서 5:1)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B. 벤질 9-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트: 질소 보호 하에, THF (15 L) 중 NaH (156 g, 3.89 mol)의 현탁액에 THF (5 L) 중 용해된 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (730 g, 4.0 mol)를 0 ~ 5℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 빙조를 제거하였다. 이어서, 혼합물을 25 ~ 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 40 ~ 45℃로 가열하였다. THF (3.5 L) 중에 용해된 실시예 1 단계 A로부터의 표제 화합물 (580 g, 1.94 mol)을 이 온도에서 0.5-1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 45 ~ 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 ~ 15℃로 냉각시킨 다음, EtOAc (10 L)로 희석하고, 1 N HCl로 pH 3-4까지 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO₃ (5 L x 2)에 이어서 염수 (5 L x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (펜탄:EtOAc= 0에서 12:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C. tert-부틸 9-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: MeOH (1400 mL) 중 용해된 실시예 1 단계 B로부터의 표제 화합물 (140 g, 0.40 mol), 10% Pd/C (14 g, H₂O ≤1%) 및 Boc₂O (127.5 g, 0.59 mol)의 혼합물을 50 psi 수소 하에 35~40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(CELITE)™ 규조토를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 용액을 0 ~ 5℃로 냉각시키고, DMEDA (51 g, 0.57 mol)를 적가하여 켄칭하고, 15-30분 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 1 N HCl (100 mL x 2)에 이어서 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D. 메틸 2-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트: 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (120 ml) 중 실시예 1 단계 C로부터의 표제 화합물 (20 g, 61.4 mmol)을 첨가한 다음, 디옥산 (48 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물로서 회백색 고체를 수득하였다. 조 생성물에 포화 NaHCO₃을 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 수층을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에서 사용하였다.

단계 E. 메틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트: 압력 튜브에 디옥산 (3 ml) 중 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (230 mg, 0.84 mmol), 실시예 1 단계 D로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.42 mmol), Pd₂(dba)₃ (38 mg, 0.042 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (51 mg, 0.125 mmol), 및 탄산세슘 (408 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. N₂에 의해 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 1.5일 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트™ 규조토 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 F. 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산: 실시예 1 단계 E로부터의 표제 화합물 (108 mg, 0.25 mmol)에 THF/MeOH (3 mL/2 ml)에 이어서 LiOH의 2 M 수용액 (1.25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (60%-100% 아세토니트릴/H₂O, 각각 0.05% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산의 제조

단계 A. 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산: 2 드램 바이알에 실시예 1 단계 D로부터의 표제 화합물 (30 mg, 0.125 mmol), SPhos 전촉매 (2.58 mg, 3.76 μmol), 탄산세슘 (123 mg, 0.376 mmol) 및 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (10.01 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 글로브 박스로 옮기고, 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 수산화나트륨 (0.5 mL, 0.125 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 수성 HCl (1 mL, 1 N 수성, 1 mmol)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 진백(Genevac)으로 제거하였다. 역상 HPLC (각각 0.1% v/v TFA를 갖는 물 중 30%에서 100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3 & 4

(rac) 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로판산 3 및 (rac) 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데스-8-엔-8-일)프로판산 4의 제조

단계 A. 벤질-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트: THF (10 mL) 중 NaH (120 mg, 3.01 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (716 mg, 3.01 mmol)를 적가하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. THF 10 ml 중 실시예 1 단계 A로부터의 표제 화합물 (600 mg, 2.004 mmol)의 용액을 적가하고, 60℃에서 교반하였다. 2 일 후, 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 생성물을 1 N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 상에서 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B. (rac) 에틸 2-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트 및 (rac) 에틸 2-(3-아자스피로[5.5]운데스-8-엔-9-일)프로파노에이트: 플라스크에 에탄올 (10 ml) 중 실시예 3 단계 A로부터의 표제 화합물 (400 mg, 1.043 mmol)의 용액 및 Pd/C (38.9 mg, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기 하에 80℃에서 가열하였다. 밤새 둔 후, LCMS는 목적 생성물 (m/z 254) 및 부분 수소화 생성물 (m/z 252)을 혼합물로서 나타내었다. 반응을 멈추고, 혼합물을 셀라이트™ 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다.

단계 C. (rac) 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-9-일)프로파노에이트 및 (rac) 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-9-일)프로파노에이트: 2-드램 바이알에 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (100 mg, 0.363 mmol), 실시예 3 단계 B로부터의 표제 화합물 (100 mg), 및 SPhos 비아릴 전촉매 (26.2 mg, 0.036 mmol), 탄산세슘 (237 mg, 0.726 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂에 의해 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 농축시켜 용매를 제거하였다. 수득한 조 물질을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 혼합된 헥산/DCM 중 0에서 100% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물 (2의 혼합물로서)을 수득하였다.

단계 D. (rac) 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로판산 및 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데스-8-엔-9-일)프로판산: LiOH (8.69 mg, 0.363 mmol)를 실시예 3 단계 C로부터의 생성물에 첨가한 후, MeOH, THF 및 물 (각각 0.3 mL)을 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반하였다. 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (각각 0.1% v/v TFA를 갖는 물 중 10에서 100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 부분 수소화 생성물로서 실시예 4 (제1 피크), 및 수소화 생성물로서 실시예 3 (제2 피크)으로의 2종의 생성물을 수득하였다.

실시예 3:

실시예 4:

실시예 5

2-(3-(2-클로로-5-(시클로펜틸옥시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산의 제조

단계 A. 2-브로모-1-클로로-4-(시클로펜틸옥시)벤젠: 바이알에 DMF (10 ml) 중 3-브로모-4-클로로페놀 (380 mg, 1.832 mmol), 브로모시클로펜탄 (0.216 ml, 2.015 mmol), 탄산칼륨 (506 mg, 3.66 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B. 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(시클로펜틸옥시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트: 바이알에 디옥산 (3 mL) 중 Pd₂(dba)₃ (40.6 mg, 0.044 mmol), 2-브로모-1-클로로-4-(시클로펜틸옥시)벤젠 (실시예 5 단계 A로부터의 표제 화합물) (135 mg, 0.488 mmol), 실시예 1 단계 D로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.444 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (54.7 mg, 0.133 mmol) 및 탄산세슘 (434 mg, 1.331 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂에 의해 2분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 셀라이트™ 규조토 패드를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C. 2-(3-(2-클로로-5-(시클로펜틸옥시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산: 실시예 5 단계 B로부터의 표제 화합물에 THF/MeOH/H₂O (2 mL/1 mL/0.5 mL)를 첨가한 후, LiOH (53.1 mg, 2.219 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/H₂O, 0.05% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 1의 실시예를 이전에 기재된 화학을 사용하여 제조하였다.

표 1.

실시예 82

3-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로판산의 제조

단계 A. tert-부틸 9-(메톡시메틸렌)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 실온에서 THF (70 ml) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (5.13 g, 14.96 mmol)의 현탁액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.679 g, 14.96 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물은 즉시 암갈색으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (2 g, 7.48 mmol)를 고체로서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 슬러리를 에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-10%-30% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 9-(메톡시메틸렌)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 1.71g을 수득하였다.

단계 B. tert-부틸 9-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 실온에서 THF (20 ml) 중 tert-부틸 9-(메톡시메틸렌)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.7g, 5.75 mmol)의 용액에 HCl의 1M 수용액 (2 ml, 2.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 교반하면서 추가의 4ml의 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 tert-부틸 9-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 C. (E)-tert-부틸 9-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 실온에서 THF (20 ml) 중 광유 중 수소화나트륨 (0.438 g, 10.95 mmol)의 60% 분산액의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.172 ml, 10.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 빙조에서 냉각시키고, 여기에 THF (10 ml) 중 tert-부틸 9-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.54 g, 5.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-10%-50% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 (E)-tert-부틸 9-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 D. tert-부틸 9-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 (E)-tert-부틸 9-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.7 g, 4.84 mmol) 및 10% Pd-C (300 mg, 0.282 mmol)의 혼합물을 수소의 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트™ 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 tert-부틸 9-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 E. 에틸 3-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트: 디옥산 중 4N HCl (20 ml, 80 mmol) 중 tert-부틸 9-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.61 g, 4.55 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르로부터 2회 증발시켜 백색 고체 1.32g을 수득하였다. 이 고체 240 mg을 탄산칼륨의 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 에틸 3-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트를 수득하였다. 이를 톨루엔으로 증발시키고, 후속 단계에 대해 이것을 그대로 사용하였다.

단계 F. 에틸 3-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트: 마이크로웨이브 반응 바이알에 들은 1,4-디옥산 (2 ml) 중 에틸 3-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.395 mmol), 탄산세슘 (386 mg, 1.184 mmol) 및 RuPhos 비페닐 전촉매 (30.7 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 오일-조 내에서 교반하면서 110℃에서 3일 동안 유지하였다. 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-10%-30% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 에틸 3-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트를 수득하였다.

단계 G. 3-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로판산

THF (0.75 ml), MeOH (0.750 ml) 및 물 (0.750 ml) 중 에틸 3-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로파노에이트 (63 mg, 0.151 mmol) 및 수산화리튬 (18.07 mg, 0.754 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 82를 수득하였다.

실시예 83

4-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)부탄산의 제조

단계 A. tert-부틸 9-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 실온에서 THF (20 ml) 중 tert-부틸 9-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (2 g, 6.15 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬의 2M THF 용액 (9.22 ml, 18.44 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가 부분의 수소화붕소리튬 (9.22 ml, 18.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 tert-부틸 9-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 B. tert-부틸 9-(2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: DCM (30 ml) 중 tert-부틸 9-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.65 g, 5.55 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.53 g, 8.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 수성 황산나트륨 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하여 tert-부틸 9-(2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 C. (E)-tert-부틸 9-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 실온에서 THF (20 ml) 중 광유 중 60% 수소화나트륨 (0.43 g, 10.90 mmol)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.16 ml, 10.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 THF (10 ml) 중 tert-부틸 9-(2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.61 g, 5.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-10%-40% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 (E)-tert-부틸 9-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 D. tert-부틸 9-(4-에톡시-4-옥소부틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 (E)-tert-부틸 9-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (1.53 g, 4.19 mmol) 및 10% Pd-C (300 mg, 0.282 mmol)의 현탁액을 수소의 벌룬 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™ 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-10%-50% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 9-(4-에톡시-4-옥소부틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 E. 4-(3-(5-시클로부톡시-2-플루오로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)부탄산: 상기 생성물을 실시예 82의 제조와 유사한 절차를 사용하여 83으로 변환시켰다.

표 2의 실시예를 이전에 기재된 유사한 화학을 사용하여 제조하였다.

표 2.

실시예 88

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산 (이성질체의 혼합물)의 제조

단계 A. 벤질 8-메틸-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: THF (10 ml)가 들은 플라스크에 THF (1.825 ml, 1.825 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 THF (5 ml) 중 벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.659 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.207 ml, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하면서, 이 시간 동안 이것을 천천히 ~0℃로 가온되도록 하고, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이것을 수성 NH₄Cl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-30%-50% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 벤질 8-메틸-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 B. 벤질 9-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: 실온에서 THF (8 ml) 중 수소화나트륨 (148 mg, 3.71 mmol)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.736 ml, 3.71 mmol)를 첨가하였고, 현탁액은 즉시 투명한 용액으로 변하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, THF (4 ml) 중 벤질 8-메틸-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (390 mg, 1.236 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-15%-40% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 벤질 9-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (E/Z 이성질체의 혼합물)를 수득하였다.

단계 C. 에틸 2-(8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트: 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 벤질 9-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (435 mg, 1.128 mmol)의 용액에 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (90 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 수소의 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트™ 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구고, 증발 건조시켜 에틸 2-(8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트를 수득하였다.

단계 D. 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트: 마이크로웨이브 반응 바이알 내의 1,4-디옥산 (3 ml) 중 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트 (140 mg, 0.553 mmol), 탄산세슘 (540 mg, 1.66 mmol), 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (0.175 ml, 1.105 mmol) 및 (RuPhos) 팔라듐(II) 페네틸아민 클로라이드 (40.3 mg, 0.055 mmol)의 현탁액을 질소로 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 오일 조 내에서 밤새 교반하면서 100℃로 유지하였다. 혼합물을 수성 NH₄Cl 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-10%-20% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트를 수득하였다.

단계 E. 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산: THF-MeOH-H₂O (각각 1 mL) 중 에틸 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세테이트 (120 mg, 0.268 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (45 mg, 1.07 mmol)의 용액을 오일-조 내에서 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1N HCl로 ~pH2로 산성화시켰다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 거울상이성질체/부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

실시예 88a-d

실시예 88의 키랄 분해.

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-8-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산 (실시예 88)을 키랄팩 AD 상에서 SFC-HPLC, 30x250mm, 18% MeOH+0.2%DEA, 70ml/분, MeOH 중 10mg/ml에 의해 키랄 분리에 적용하여 다음을 수득하였다:

실시예 88a: 이성질체 1.

실시예 88b: 이성질체 2.

실시예 88c: 이성질체 3.

실시예 88d: 이성질체 4.

실시예 89

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-7-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산의 제조

단계 A. 벤질 7-메틸-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트: ~-40℃ (조 온도)에서 THF (5 ml) 중 아이오딘화제1구리 (477 mg, 2.505 mmol)의 현탁액에 에테르 (3.13 ml, 5.01 mmol) 중 메틸리튬의 1.6M 용액을 적가하였다. 첨가가 진행될 때, 회색 현탁액은 황색 현탁액으로 변하였고, 이는 다시 회색이 되었다. 혼합물을 ~-40℃에서 약 20분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 THF (3 ml+2 ml 헹군 액) 중 벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.670 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서, 이 시간 동안 온도를 -78℃에서 0℃로 가온되도록 하였다. 이것을 수성 NH₄Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 슬러리를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 0-30%-60% 에틸 아세테이트-헥스로 용리시키면서 정제하여 벤질 7-메틸-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 B. 2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-7-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산: 상기 단계 A의 생성물을 88의 제조와 유사한 절차를 사용하여 실시예 89 화합물 (거울상이성질체/부분입체이성질체의 혼합물)로 전환시켰다.

실시예 89a-c

실시예 90의 키랄 분해.

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-7-메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산 (실시예 19)을 키랄팩 AD 상에서 SFC-HPLC, 30x250mm, 20% MeOH+0.2%NH₄OH, 70ml/분, MeOH 중 10mg/ml에 의해 키랄 분리에 적용하였다.

실시예 89a: 이성질체 1.

실시예 89b: 이성질체 2 및 3의 혼합물.

실시예 89c: 이성질체 3.

실시예 90

2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에탄아민의 제조

단계 A: 보란 테트라히드로푸란 착물 (18.48 mL, 18.48 mmol)을 THF (37.000 mL) 중 90-1 (5.0 g, 12.32 mmol)의 교반된 냉각된 (0℃) 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키는 동안 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코(Isco) 80g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (0%에서 25%)로 용리시키면서 정제하여 90-2를 수득하였다.

단계 B 트리에틸 아민 (3.12 ml, 22.39 mmol)을 DCM (44.8 ml) 중 90-2 (3.51 g, 8.96 mmol)의 교반된 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.396 ml, 17.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 80g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (0%에서 20%)로 용리시키면서 정제하여 90-3을 수득하였다.

단계 C DMF (33.0 ml) 중 90-3 (3.1 g, 6.60 mmol)에 15-크라운-5 (0.145 g, 0.660 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.643 g, 9.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반하는 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 40g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (0%에서 10%)로 용리시키면서 정제하여 90-4를 수득하였다.

단계 D: 트리페닐포스핀 (2.171 g, 8.28 mmol) (수지 결합 트리페닐 포스핀 2.76g, 3mmols/g)을 THF (13.79 ml) 중 90-4 (1.15 g, 2.76 mmol)에 첨가한 후, 물 (0.149 ml, 8.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 THF로 헹구었다. 여과물을 증발 건조시키고, 고진공 상에 두어 90을 수득하였다.

실시예 91

2-(9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산의 제조

단계 A. 라세미 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트: THF (50 mL) 중 9-tert-부틸 3-메틸 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3,9-디카르복실레이트 (23 g, 73.4 mmol)의 용액 (이 시약에 대한 합성 경로에 대해, 문헌 [Cernak, T.; Dykstra, K.; Levorse, D.; Verras, A.; Balkovec, J.; Nargund, R.; DeVita, R. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6457-6459] 참조)에 THF (55.0 ml, 110 mmol) 중 수소화알루미늄리튬을 실온에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물이 동결된 고체처럼 될 때까지 물 5 ml를 적가하여 켄칭한 다음, 5 N NaOH 5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 용액을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B. 라세미 tert-부틸 3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트: 디클로로메탄 (100 mL) 중 실시예 91 단계 A로부터의 표제 화합물 (18.37 g, 64.4 mmol)의 용액에 약 -10℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (6.50 ml, 84 mmol)를 첨가한 후, TEA (13.46 mL, 97 mmol)를 첨가하고, DMAP (0.786 g, 6.44 mmol)의 부분을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (150 ml)로 희석하고, KHSO₄ 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C. 라세미 tert-부틸 3-(시아노메틸)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트: DMSO (250 ml) 중 실시예 91 단계 B로부터의 표제 화합물 (18.75 g, 51.6 mmol)에 시안화칼륨 (13.44 g, 206 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1.5 일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, ~150 g 얼음에 부은 다음, 에테르 500 mL를 첨가하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D. 라세미 2-(9-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산: 에탄올 (3 ml) 중 실시예 91 단계 C로부터의 표제 화합물 (1 g, 3.40 mmol)에 KOH (3 ml, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성물을 빙조로 냉각시키고, 6 N HCl로 pH ~4-5로 산성화시킨 후, 소량의 물을 첨가하여 2개의 층을 형성하였다. 상부 층을 분리하였다. 수성 층을 아세토니트릴로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 E. 라세미 2-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산: 실시예 91 단계 D로부터의 생성물에 DCM/TFA의 1:1을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 배리안 이온 교환 수지 카트리지(Varian ion exchange Resin Cartridge)를 사용함으로써 탈염시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 F. 라세미 메틸 2-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세테이트: 건조 MeOH (8 ml) 및 DCM (8.00 ml)의 혼합 용매 중 실시예 91 단계 E로부터의 화합물 (580 mg, 2.72 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (2.72 ml, 5.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. AcOH (1 ml)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 (DCM/MeOH/NH₃(수성))에 이어서 EtOAc/MeOH/NH₃(수성)) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 G. 라세미 메틸 2-(9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세테이트: 압력 튜브에 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (485 mg, 1.760 mmol), 실시예 91 단계 F로부터의 표제 화합물 (200 mg, 0.880 mmol), Pd₂(dba)₃ (81 mg, 0.088 mmol), 2-도시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (108 mg, 0.264 mmol) 및 탄산세슘 (860 mg, 2.64 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂에 의해 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트™ 규조토를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 H. (S)-2-(9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산 또는 (R)-2-(9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산: THF/MeOH의 3:2 혼합물 중 실시예 91 단계 G로부터의 표제 화합물 (106.4 mg, 0.252 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (1.261 mL, 2.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 첨가함으로써 산성화시켰다. 용매를 제거하였다. 아세토니트릴/H₂O/MeOH 중에 용해시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 역상 (아세토니트릴/H₂O + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 생성물을 수득하였다. 키랄 분리 (30% MeOH(0.2% DEA)/CO₂, 70 mL/분, 100 bar를 사용한 AD 칼럼)로 생성물 거울상이성질체 A로서 제1 거울상이성질체 및 생성물 거울상이성질체 B로서 제2 거울상이성질체를 수득하였다. 각각의 이성질체를 역상 HPLC로 다시 정제하여 산 형태의 생성물을 수득하였다.

생성물 거울상이성질체 91A:

생성물 거울상이성질체 91B:

실시예 92

라세미 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸의 제조

단계 A. 라세미 2-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세토니트릴: 실시예 91 단계 C로부터의 표제 화합물 (1 g, 3.4 mmol)을 TFA/DCM의 1:1의 혼합 용매중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 배리안 이온 교환 수지 카트리지를 사용함으로써 탈염시켜 유리 염기 형태로서 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B. 라세미 2-(9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세토니트릴: 압력 튜브에 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (567 mg, 2.059 mmol), 실시예 92 단계 A로부터의 표제 화합물 (200 mg, 1.029 mmol), Pd₂(dba)₃ (94 mg, 0.103 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (127 mg, 0.309 mmol) 및 탄산세슘 (1006 mg, 3.09 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (3 ml)을 첨가하였다. N₂에 의해 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트™ 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C. 라세미 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-9-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸: NMP (1.4 mL) 중 실시예 92 단계 B로부터의 표제 화합물 (54 mg, 0.139 mmol), 아세트산 (0.400 mL) 및 H₂O (0.200 ml)의 혼합물에 아지드화나트륨 (181 mg, 2.78 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (66.4 mg, 0.694 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 220℃에서 9분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진한 HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH/NH₃(수성)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 93a 및 93b

(R) 또는 (S) 2-(9-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산의 제조

단계 A. 라세미 2-(9-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세토니트릴: 압력 튜브에 2-브로모-1-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (0.327 mL, 2.059 mmol), 실시예 92 단계 A로부터의 표제 화합물 (200 mg, 1.029 mmol), Pd₂(dba)₃ (94 mg, 0.103 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (127 mg, 0.309 mmol) 및 탄산세슘 (1006 mg, 3.09 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (3 ml)을 첨가하였다. N₂에 의해 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트™ 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B. (S)-2-(9-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산 또는 (R)-2-(9-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아세트산: EtOH (1 mL) 중 실시예 93 단계 A로부터의 표제 화합물 (43 mg, 0.115 mmol)에 수산화칼륨 (1 mL, 10.00 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 아세토니트릴로 희석하고, 진한 HCl로 pH ~2로 산성화시켰다. 이어서, 소량의 물을 첨가하여 2개의 층을 형성하였다. 상부 층을 분리하였다. 수성 층을 아세토니트릴로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 부피를 진공 하에 감소시켰다. 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄 분리 (25% MeOH (0.2% DEA)/CO₂, 70 ml/분, 100 bar를 사용한 AD 칼럼)에 적용하여 거울상이성질체 A로서 제1 거울상이성질체 및 거울상이성질체 B로서 제2 거울상이성질체를 수득하였다.

생성물 거울상이성질체 93a:

생성물 거울상이성질체 93b:

실시예 94

라세미 2-(8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산의 제조

단계 A. 라세미 에틸 2-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트: EtOH (8 ml) 중 2-(8-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 (500 mg, 1.670 mmol)의 용액에 황산 (0.098 mL, 1.837 mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 85℃에서 70분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 배리안 이온 교환 수지 카트리지를 사용함으로써 탈염시켜 표제 화합물을 유리 염기 형태로 수득하였다.

단계 B. 라세미 에틸 2-(8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트: 압력 튜브에 2-브로모-1-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (228 mg, 0.880 mmol), 실시예 94 단계 A로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.440 mmol), Pd₂(dba)₃ (40.3 mg, 0.044 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (54.2 mg, 0.132 mmol) 및 탄산세슘 (430 mg, 1.320 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. N₂에 의해 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 셀라이트™ 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C. 라세미 2-(8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산: THF/MeOH의 3:2 혼합물 중 실시예 94 단계 B로부터의 표제 화합물 (63.4 mg, 0.156 mmol)의 용액에 LiOH (1.564 ml, 1.564 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. TFA를 첨가함으로써 용액을 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/H₂O/MeOH 중에 용해시켰다. 수득한 용액을 정제용 HPLC 역상 (아세토니트릴/H₂O + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 3의 실시예를 이전에 기재된 화학을 사용하여 제조하였다.

표 3.

실시예 104

4-(8-(2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)스피로[4.5]데칸-2-일)부탄산의 제조

단계 A: (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (385 mg, 1.122 mmol)를 THF (1870 μl) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1122 μl, 1.122 mmol) 및 ^tBuOH (107 μl, 1.122 mmol)의 교반된 냉각된 (-78℃) 혼합물에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -10℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 104-1 (100mg, 0.374 mmol) (THF 0.5mL 중의 용액으로서)을 적가하고, 10분 후, 혼합물을 -10℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 12g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/아세톤 (0%에서 15%)으로 용리시키면서 정제하여 104-2를 수득하였다.

단계 B: 수성 진한 HCl (284 μl, 0.284 mmol)을 THF (711 μl) 중 104-2 (42 mg, 0.142 mmol)의 교반된 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키는 동안 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 104-3을 수득하였다.

단계 C: LiHMDS (160 μl, 0.160 mmol)를 테트라히드로푸란 (500uL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (38.1 μl, 0.192 mmol)의 교반된 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 15분 동안 교반하였다. 이어서, 104-3 (36 mg, 0.128 mmol)을 테트라히드로푸란 (500 uL) 중 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키는 동안 밤새 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 정제하여 104-4를 수득하였다.

단계 D: Pd/C (5 mg, 4.70 μmol)를 MeOH (2 ml) 중 104-4 (15 mg, 0.043 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 벌룬 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 104-5를 수득하였다.

단계 E: 화합물 104-5를 실시예 1에 기재된 조건을 사용하여 단계 D 내지 단계 F를 사용하여 실시예 104로 전환시켰다.

실시예 105

3-(8-(2-클로로-5-시클로부톡시페닐)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판산의 제조

단계 A. tert-부틸 2-(히드록시메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 보란-테트라히드로푸란 착물 (THF 중 1M 용액 7.06 mL, 7.06 mmol)을 THF (35 mL) 중 8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산 (2.0 g, 7.06 mmol)의 교반된 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키는 동안 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 105-2를 수득하였다.

단계 B. tert-부틸 2-포르밀-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.8 g, 8.91 mmol)을 DCM (37 mL) 중 105-2 (2.0 g, 7.42 mmol)의 교반된 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 5분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 이어서 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 수성 티오황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 급속하게 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3회). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 105-3을 수득하였다.

단계 C. (E)-tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: LiHMDS (THF 중 1M 용액 3.74 mL, 3.74 mmol)를 THF (15.000 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (1006 mg, 4.49 mmol)의 교반된 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 15분 동안 교반하였다. THF (3mL) 중 3 (800 mg, 2.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 24g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/아세톤 (0%에서 10%)으로 용리시키면서 정제하여 105-4를 수득하였다.

단계 D. tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: Pd/C (120 mg, 0.056 mmol) (10% 탄소 상 Pd, 50% 물)를 MeOH (15 ml) 중 105-4 (620 mg, 1.837 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 벌룬 하에 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 105-5를 수득하였다.

단계 E. 3-(8-(2-클로로-5-시클로부톡시페닐)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판산: 화합물 5를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 단계 D 내지 F를 사용하여 실시예 105로 전환시켰다.

표 4의 실시예를 이전에 기재된 화학을 사용하여 제조하였다.

표 4.

제약 제제의 실시예

본 발명의 화합물의 경구 조성물의 구체적 실시양태로서, 실시예 중 임의의 것 50mg을 충분히 미분된 락토스와 함께 제제화하여 580 내지 590mg의 총량을 제공하여 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 채웠다.

본 발명은 그의 구체적 실시양태에 관하여 기재되고 예시되지만, 다양한 변화, 변형 및 대체가 본 발명에서 벗어남 없이 그 안에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 치료받는 환자의 반응성에 기초하여 대안적 유효 투여량이 적용가능할 수 있다. 마찬가지로, 약리학적 반응은 선택한 특정한 활성 화합물, 제제 및 투여 방식에 따라 다를 수 있다. 이러한 모든 변경은 본 발명 내에 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Chelliah, Mariappan Chu, Hong Dong Cox, Jason M. Davies, Ian Debenham, John S. Eagen, Keith Lan, Ping London, Clare Plotkin, Michael A. Shah, Unmesh Sinz, Christopher J. Sun, Zhongxiang Vaccaro, Henry M. Venkatraman, Skikanth <120> SUBSTITUTED SPIROPIPERIDINYL COMPOUNDS USEFUL AS GPR120 AGONISTS <130> 23331 PCT <150> 61/712,534 <151> 2012-10-11 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aggatccgcc gccatgtccc ctgaatgcgc gcgggcag 38 <210> 2 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 cgaattctta gccagaaata atcgacaagt catttc 36 <210> 3 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 aggatccgcc gccatgtccc ctgagtgtgc acagacgac 39 <210> 4 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 cgaattctta gctggaaata acagacaagt catttc 36

Claims

하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
고리 A는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고;
고리 B는 (C_5- ₆)시클로알킬, 시클로헥세닐, 또는 1개의 O 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 고리 B는 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하고;
각각의 R¹은
(1) 할로,
(2) (C_1-6)알킬,
(3) 할로(C_1-6)알킬,
(4) (C_1-6)알콕시,
(5) 할로(C_1-3)알콕시,
(6) 히드록시(C_1-3)알킬,
(7) (C_1-2)알콕시-(C_1-6)알콕시,
(8) (C_1-6)알킬-S(O)_q-,
(9) 할로(C_1-6)알킬-S(O)_q-,
(10) (C_3-7)시클로알킬-S(O)_q-,
(11) 니트로,
(12) (C_3-7)시클로알킬,
(13) (C_3-7)시클로알킬-O-,
(14) 시아노,
(15) 히드록시,
(16) (C_1-6)알킬C(O)-,
(17) 아미노,
(18) (C_1-6)알킬N(H)-,
(19) ((C_1-6)알킬)₂N-,
(20) 페닐,
(21) 페녹시,
(22) 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는
(23) 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리,
(24) 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 고리이고,
여기서 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알킬 기는 1-3개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 할로에 의해 임의로 치환되거나, 또는 다르게는 2개의 R¹ 기가 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1-3개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬 기, 또는 할로 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R² 및 R³은 독립적으로
(1) (C_1-6)알킬,
(2) 할로(C_1-6)알킬,
(3) (C_1-6)알콕시,
(4) 할로(C_1-6)알콕시,
(5) 히드록실, 또는
(6) 할로이고;
R⁴ 및 R⁵는 독립적으로
(1) 수소,
(2) (C_1-6)알킬,
(3) 할로(C_1-6)알킬, 또는
(4) 할로이고;
R⁶은
(1) COOH,
(2) 테트라졸릴,
(3) -(C_1-3)알킬COOH,
(4) (C_1-4)알킬NH₂, 또는
(5) (C_1- ₄)알킬OH이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 (C_5- ₆)시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 시클로헥세닐이고, 여기서 시클로헥세닐은 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 B가 1개의 O 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 고리 A가 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 고리 B가 (C_5- ₆)시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 고리 B가 시클로헥세닐이고, 여기서 시클로헥세닐은 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 고리 B가 1개의 O 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 인접 피페리디닐 고리와 함께 스피로 고리계를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹이 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 메틸-S-, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸-S-, 메틸-O-에톡시-, 히드록시메틸, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시, 에틸C(O)-, 디메틸아민, 히드록시, 니트로, 3-메틸-피리디닐-O-, 6-메틸-피리디닐-O-, 5-메틸-피리디닐-O-, 또는 페닐이거나, 또는 2개의 R¹ 기가 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어
을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I-A>

상기 식에서,
각각의 R¹은
(1) 할로,
(2) (C_1-6)알킬,
(3) 할로(C_1-6)알킬,
(4) 히드록시(C_1-6)알킬,
(5) (C_1-6)알콕시,
(6) 할로(C_1-6)알콕시,
(7) (C_1-2)알콕시-(C_1-6)알콕시,
(8) (C_1-6)알킬-S-,
(9) 할로(C_1-6)알킬-S-,
(10) 니트로,
(11) (C_3-7)시클로알킬-O-,
(12) 시아노,
(13) 히드록시,
(14) (C_1-6)알킬C(O)-,
(15) ((C_1-6)알킬)₂N-,
(16) 페닐,
(17) 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 고리 (여기서, 페닐 및 헤테로아릴옥시는 1 내지 2개의 (C_1- ₆)알킬, 할로(C_1-6)알킬, 또는 할로에 의해 임의로 치환됨)이거나;
또는 다르게는 2개의 R¹ 기가 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 1-3개의 O, N, 및 S 고리 원자를 함유하는 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1-3개의 알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 (C_1-6)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 비만, 고지혈증 또는 염증 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
당뇨병, 고지혈증, 비만 및 염증 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
개체에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지혈증, 비만 및 염증 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법.