KR20150053906A - 동위원소 농축 아릴설폰아미드 ccr3 길항제 - Google Patents

Abstract

본원은 CCR3 활성의 조절에 유용한 동위원소 농축 아릴설폰아미드, 예를 들어 하기 화학식 I의 동위원소 농축 아릴설폰아미드, 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 이의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]

Description

동위원소 농축 아릴설폰아미드 CCR3 길항제{ISOTOPICALLY ENRICHED ARYLSULFONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS}

본원은 CCR3 활성의 조절에 유용한 동위원소 농축 아릴설폰아미드 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 사용 방법을 제공한다.

관련 출원의 상호 참조

본원은 2012년 9월 7일자로 제출된 미국 가출원 제61/698,390호를 우선권 주장하며, 상기 개시 내용을 전체적으로 본원에 참고로 포함한다.

CC 케모카인 수용체 3(CCR3)은 에오탁신(CCL11), 에오탁신-2(CCL24), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4 (CCL13) 및 란테스(RANTES, CCL5)를 포함한 다양한 CC 케모카인에 결합하는 7개의 막통과 G 단백질-커플링된 수용체이다. CCR3은 호산구, 호염구, 비만 세포 및 T 헬퍼 2-유형 CD4⁺ 세포를 포함하는 알레르기성 염증성 세포에서 발현되는 주요 케모카인 수용체로 공지되어 있다.(문헌[Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494]; [Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305]). 호산구는 수많은 알레르기성 질병, 예컨대 기관지 천식(문헌[Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734]), 알레르기성 비염(문헌[Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16]), 아토피성 피부염(문헌[Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108]), 및 호산구 위창자염(문헌[Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529])의 발병기전과 관련되어 있다. 활성화된 호산구가 신경 상의 억제성 M2 무스카린 수용체(M2R)를 차단하여 아세틸콜린 방출을 증가시키고 미주신경-매개된 기관지 수축을 가능하게 하는 주요 기초 단백질(MBP)을 방출한다는 것이 입증되었다(문헌[Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262]).

수많은 보고들은 CCR3가 알레르기성 질환에 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다. 예를 들어, 아토피성 및 비아토피성 천식 환자에 있어서, CCR3 및 이의 리간드, 에오탁신, 에오탁신-2, 란테스 및 MCP-4의 mRNA 및 단백질 수준이 둘 다 증가함이 보고되었다(문헌[Ying et al., J Immunol. 1999, 99, 6321-6329]). 또한, CCR3 유전자 결손이 실험적 천식의 급성 모델에서 호산구 동원을 손상시킴이 입증되었다(문헌[Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484]; [Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350]; [Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423] ). 또한, CCR3 길항제, 예컨대 항-CCR3 단일클론 항체가 CCR3-리간드의 CCR3 형질전환체(transfectant) 또는 호산구로의 결합을 차단하여 CC 케모카인, 예컨대 에오탁신, 란테스 또는 MCP-3에 의해 유도된 호산구의 화학주성을 차단한다는 것을 연구들이 보여주고 있다(문헌[Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184]; [Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853]; [Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178]). 따라서, CCR3 길항제는 염증성 질병, 예컨대 알레르기성 비염 및 알레르기성 천식의 치료에 잠재적으로 유용하다. 또한, CCR3은 일부 미생물의 도입 공-수용체로도 공지되어 있기 때문에 CCR3 길항제는 일부 미생물, 예컨대 HIV에 의한 CCR3-발현 세포의 감염을 차단하는데 잠재적으로 유용하다.

본원은 하기 화학식 I의 아릴설폰아미드, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 각각 독립적으로 (a) 수소, 중수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 구아니딘; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 중수소이고;

R¹⁰은 (a) 수소; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR1a)NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R¹¹은 (a) 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 옥소 또는 구아니딘; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 수소, 중수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; R^1b 및 R^1c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;

X는 O 또는 S이고;

m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;

n은 1, 2 또는 3의 정수이고;

p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 정수이고;

아릴설폰아미드는 동위원소 농축되고;

각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환되되, 각각의 Q는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 추가로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고;

각각의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^b 및 R^c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;

각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^f 및 R^g의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.

또한, 본원은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 포함하는 화학식 I의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본원은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또한, 본원은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 CCR3에 접촉시키는 단계를 포함하는, CCR3 활성의 조절 방법을 제공한다.

본원에 전술된 개시내용의 이해를 돕기 위해, 다수의 용어를 하기에 정의하였다.

일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 개시된 유기 화학, 의학 화학 및 약리학에서의 실험 절차는 당분야에서 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 상기 개시 내용이 속한 당분야의 통상의 기술자가 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.

용어 "개체"는 비제한적으로 영장류(예컨대 인간), 암소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하는 동물을 의미한다. 용어 "개체" 및 "환자"는 본원에서 예를 들어 포유류 개체, 예컨대 인간 개체에 대해, 한 실시양태에서, 인간에 대해 상호교환적으로 사용된다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환, 또는 상기 질병, 장애 또는 질환에 연관된 증상 중 하나 이상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 상기 질병 장애 또는 질환 자체의 원인을 완화 또는 근절하는 것을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "예방하다" "예방하는" 및 "예방"은 질병, 장애 또는 질환 및/또는 이의 수반되는 증상의 개시를 지연 및/또는 방지하는 방법; 개체가 질병, 장애 또는 질환을 획득하는 것을 차단하는 방법; 또는 개체가 질병, 장애 또는 질환을 획득하는 위험성을 감소시키는 방법을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "치료적 유효량"은 투여시 치료할 질병, 장애 또는 질환의 증상 중 하나 이상의 발달을 방지하거나 어느 정도 완화시키에 충분한 화합물의 양을 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 연구하는 생물학적 분자(예컨대 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리적으로 허용되는 담체" 또는 "생리적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 한 실시양태에서, 각 성분은 약학적 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증없이 사용하기에 적합하고, 이점/위험성 비율이 합리적으로 균형을 이룬다는 점에서 "약학적으로 허용된다". 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Exipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009];[ Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009] 참조.

용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정한 값에 대한 허용되는 오차를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방식에 부분적으로 의존한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5 또는 0.05 % 이내를 의미한다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 개체에 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합으로 투여되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 재시된 화합물의 광학적 활성이성질체일 수 있다.

용어 "약물", "치료제" 및 "화학 치료제"는 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선를 위해 개체에 투여되는 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 의미한다.

용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하되, 알킬은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다. 예를 들어, C_1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개(C_{1 -20}), 1 내지 15개(C_{1 -15}), 1 내지 10개(C_{1 -10}) 또는 1 내지 6개(C_{1 -6})의 탄소 원자를 가지는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_{3 -20}), 3 내지 15개(C_{3 -15}), 3 내지 10개(C_{3 -10}) 또는 3 내지 6개(C_{3 -6})의 탄소 원자를 가지는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C_{1 -6} 및 분지형 C_{3 -6} 알킬을 포함하는 C_{1 -6} 알킬은 "저급 알킬"로도 지칭된다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 형태를 포함함), n-프로필, 이소프로필, 부틸(모든 이성질체 형태를 포함함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함함) 및 헥실(모든 이성질체 형태를 포함함)을 포함한다.

용어 "알켄일"은 1개 이상, 한 실시양태에서, 1 내지 5개, 또다른 실시양태에서, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알켄일은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다. 당업자에게 이해된 바와 같이, 용어 "알켄일"은 "시스" 또는 "트랜스" 배열 또는 이들의 혼합, 또는 "Z" 또는 "E" 배열 또는 이들의 혼합을 가지는 라디칼을 포괄한다. 예를 들어, C_{2 -6} 알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알켄일은 2 내지 20개(C_{2 -20}), 2 내지 15개(C_{2 -15}), 2 내지 10개(C_{2 -10}) 또는 2 내지 6개(C_{2 -6})의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_{3 -20}), 3 내지 15개(C_{3 -15}), 3 내지 10개(C_{3 -10}) 또는 3 내지 6개(C_{3 -6})의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 알켄일 기의 예는 비제한적으로 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다.

용어 "알킨일"은 1개 이상, 한 실시양태에서, 1 내지 5개, 또다른 실시양태에서, 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킨일은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다. 예를 들어, C_{2 -6} 알킨일은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킨일은 2 내지 20개(C_{2 -20}), 2 내지 15개(C_{2 -15}), 2 내지 10개(C_{2 -10}) 또는 2 내지 6개(C_{2 -6})의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_{3 -20}), 3 내지 15개(C_{3 -15}), 3 내지 10개(C_{3 -10}) 또는 3 내지 6개(C_{3 -6})의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알킨일 기의 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(모든 이성질체 형태를 포함함, 예를 들어 1-프로핀일(-C≡CCH₃) 및 프로파르길(-CH₂C≡CH)), 부틴일(모든 이성질체 형태를 포함함, 예를 들어 1-부틴-1-일 및 2-부틴-1-일), 펜틴일(모든 이성질체 형태를 포함함, 예를 들어 1-펜틴-1-일 및 1-메틸-2-부틴-1-일) 및 헥신일(모든 이성질체 형태를 포함함, 예를 들어 1-헥신-1-일)을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 비방향족 환형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 가교된다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 융합된 고리 기, 예를 들어 융합된 이환형 기이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개(C_{3 -20}), 3 내지 15개(C_{3 -15}), 3 내지 10(C_{3 -10}) 또는 3 내지 7개(C_{3 -7})의 탄소 원자를 가지는 환형 1가 탄화수소 라디칼이다. 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틴일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로학사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데칼린일 및 아다만틸을 포함한다.

용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 탄소 고리를 함유하는, 1가 일환형 방향족 기 및/또는 1가 다환형 방향족 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개(C_{6 -20}), 6 내지 15개(C_{6 -15}) 또는 6 내지 10개(C_{6 -10})의 고리 원자를 가지는 1가 방향족 기이다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 아주렌일, 안트릴, 페난트릴, 피렌일, 바이페닐 및 터페닐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 고리 중 하나가 방향족이고, 나머지가 포화, 부분적 불포화 또는 방향족인 이환형 또는 삼환형 탄소 고리, 예를 들어, 다이하이드로나프틸, 인덴일, 인단일 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린일)이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다.

용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 1가 알킬 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 7 내지 30개(C_{7 -30}), 7 내지 20개(C_{7 -20}) 또는 7 내지 16개(C_{7 -16})의 탄소 원자를 가지는 1가 알킬 기이다. 아르알킬 기의 예는 비제한적으로 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다.

용어 "헤테로아릴" 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는, 1가 일환형 방향족 기 또는 1가 다환형 방향족 기를 의미하되, 하나 이상의 방향족 고리는 고리에 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 분자의나머지와 연결된다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있되; 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 수는 4 이하이고, 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 가진다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 일환형 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 퓨란일, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 트라이아졸릴을 포함한다. 이환형 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조피란일, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리딘일, 이미다조티아졸릴, 인돌리진일, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조퓨란일, 이소벤조티엔일, 이소인돌릴, 이소퀴놀린일, 이소티아졸릴, 나프티리딘일, 옥사졸로피리딘일, 프탈아진일, 프테리딘일, 푸린일, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀린일, 퀴노옥살린일, 퀴나졸린일, 티아다이아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함한다. 삼환형 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 아크리딘일, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 다이벤조퓨란일, 페리미딘일, 페난트롤린일, 페난트리딘일, 페나르사진일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일 및 잔텐일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다.

용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형"은 하나 이상의 비방향족 고리를 함유하는 1가 일환형 비방향족 고리 시스템 또는 1가 다환형 고리 시스템을 의미하되, 비방향족 고리 원자 중 하나 이상은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 가진다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 비방향족 고리를 통해 분자의 나머지와 연결된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이되, 이는 융합 또는 가교될 수 있고, 이의 질소 또는 황 원자가 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 원자가 임의적으로 4차화될 수 있고, 일부 고리는 부분적 또는 완전 포화될 수 있거나 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은 주 구조의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어, 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로환형 기의 예는 비제한적으로 아제핀일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨라논일, 벤조피라논일, 벤조피란일, 벤조테트라하이드로퓨란일, 벤조테트라하이드로티엔일, 벤조티오피란일, 벤조옥사진일, β-카르보린일, 크로만일, 크로몬일, 신노린일, 카우마린일, 데카하이드로이소퀴놀린일, 다이하이드로벤즈이소티아진일, 다이하이드로벤즈이소옥사진일, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로이소인돌릴, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피라진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피리미딘일, 다이하이드로피롤릴, 다이옥솔란일, 1,4-다이티안일, 퓨라논일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 인돌린일, 이소벤조테트라하이드로퓨란일, 이소벤조테트라하이드로티엔일, 이소크로만일, 이소카우마린일, 이소인돌린일, 이소티아졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 모르폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디논일, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 4-피페리돈일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피롤리딘일, 피롤린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 티아모르폴린일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 1,3,5-트라이티안일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로환형은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다.

용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드을 의미한다.

용어 "임의적으로 치환된"은 기 또는 치환기, 예컨대 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기가 하나 이상의 치환기 Q로 치환될 수 있는 것을 의미하되, 각각의 치환기 Q는 독립적으로 예를 들어 (a) 중수소, 시아노(-CN), 할로, 니트로(-NO₂) 및 옥소(=O); (b) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 추가로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되되, 각각의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 추가로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 치환된, 헤테로사이클릴을 형성한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는한, 치환될 수 있는 모든 기는 "임의적으로 치환된다".

한 실시양태에서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로, 니트로 및 옥소; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 선택되되; 각각의 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.

용어 "광학적으로 활성인" 및 "거울상이성질체적으로 활성인"은 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상, 약 91 % 이상, 약 92 % 이상, 약 93 % 이상, 약 94 % 이상, 약 95 % 이상, 약 96 % 이상, 약 97 % 이상, 약 98 % 이상, 약 99 % 이상, 약 99.5 % 이상 또는 약 99.8 % 이상의 과량의 거울상이성질체를 가지는 분자의 무리를 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 당해 화합물의 라세미체의 전체 중량을 기준으로 약 95 % 이상의 하나의 거울상이성질체 및 약 5 % 이하의 나머지 거울상이성질체를 포함한다.

광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어서, 화합물의 키랄 중심에 대한 화합물의 절대 배열을 나타내는데 접두사 R 및 S가 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학적 회전, 즉 편광의 면이 광학적으로 활성인 화합물에 의해 회전되는 방향을 나타내는데 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌회전성임, 즉 화합물이 편광의 면에 왼쪽 또는 반시계방향으로 회전함을 지시한다. (+) 접두사는 화합물이 우회전성임, 즉 화합물이 편광의 면에 오른쪽 또는 시계방향으로 회전함을 지시한다. 그러나, 광학적 회전의 표시, (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열, R 및 S와 관련있지 않다.

용어 "동위원소 농축"은 화합물이 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비정상적 비의 동위원소를 함유함을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소 농축 화합물은 비제한적으로 수소(¹H), 중수소(²H), 삼중수소(³H), 탄소-11(¹¹C), 탄소-12(¹²C), 탄소-13(¹³C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 질소-14(¹⁴N), 질소-15(¹⁵N), 산소-14(¹⁴O), 산소-15(¹⁵O), 산소-16(¹⁶O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 불소-17(¹⁷F), 불소-18(¹⁸F), 인-31(³¹P), 인-32(³²P), 인-33(³³P), 황-32(³²S), 황-33(³³S), 황-34(³⁴S), 황-35(³⁵S), 황-36(³⁶S), 염소-35(³⁵Cl), 염소-36(³⁶Cl), 염소-37(³⁷Cl), 브롬-79(⁷⁹Br), 브롬-81(⁸¹Br), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I), 요오드-127(¹²⁷I), 요오드-129(¹²⁹I) 및 요오드-131(¹³¹I)을 포함하는 비정상적 비의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 동위원소 농축 화합물은 안정한 형태, 즉 비방사성이다. 특정 실시양태에서, 동위원소 농축 화합물은 비제한적으로 수소(¹H), 중수소(²H), 탄소-12(¹²C), 탄소-13(¹³C), 질소-14(¹⁴N), 질소-15(¹⁵N), 산소-16(¹⁶O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 불소-17(¹⁷F), 인-31(³¹P), 황-32(³²S), 황-33(³³S), 황-34(³⁴S), 황-36(³⁶S), 염소-35(³⁵Cl), 염소-37(³⁷Cl), 브롬-79(⁷⁹Br), 브롬-81(⁸¹Br) 및 요오드-127(¹²⁷I)을 포함하는 비정상적 비의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 동위원소 농축 화합물은 안정하지 않은 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시양태에서, 동위원소 농축 화합물은 비제한적으로 삼중수소(³H), 탄소-11(¹¹C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 산소-14(¹⁴O), 산소-15(¹⁵O), 불소-18(¹⁸F), 인-32(³²P), 인-33(³³P), 황-35(³⁵S), 염소-36(³⁶Cl), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I), 요오드-129(¹²⁹I) 및 요오드-131(¹³¹I)을 포함하는 비정상적 비의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 본원에 제공된 화합물에서, 예를 들어 임의의 수소는 ²H일 수 있고, 예를 들어 임의의 탄소는 ¹³C일 수 있고, 예를 들어 임의의 질소는 ¹⁵N일 수 있고, 또는 예를 들어 임의의 산소는 ¹⁸O일 수 있는 것으로 이해될 것이다.

용어 "동위원소 농축"은 원소의 보다 일반적인 동위원소(예를 들어 ¹H)에 있는 분자의 주어진 위치에서 덜 일반적인 동위원소(예를 들어 D)의 혼합율을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 분자 내 특정 위치에서 원자가 덜 일반적인 동위원소로 지정되는 경우, 상기 위치에서 상기 동위원소의 존재비는 실질적으로 이의 자연적 존재비 보다 큰 것으로 이해된다.

용어 "동위원소 농축 인자"는 동위원소 농축 화합물 내 동위원소 존재비와 특정 동위원소의 자연적 존재비의 비율을 의미한다.

용어 "수소" 또는 기호 "H"는 자연적으로 발생한 수소 동위원소의 조성물을 의미하고, 이는 자연적 존재비로 프로튬(¹H), 중수소(²H 또는 D) 및 삼중수소(³H)를 포함한다. 프로튬은 99.98 % 초과의 자연적 존재비를 가지는 가장 통상적 수소 동위원소이다. 중수소는 약 0.0156 %의 자연적 존재비를 가지는 덜 일반적인 수소 동위원소이다.

용어 "중수소 농축"은 수소에 있는 분자 내 주어진 위치에서 중수소의 혼합율을 의미한다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1 %의 중수소 농축은 주어진 샘플에서 1 %의 분자가 명시된 위치에서 중수소를 함유함을 의미한다. 자연적으로 발생하는 중수소의 분포가 평균적으로 약 0.0156 %이기 때문에, 미농축된 출발 물질을사용하여 합성된 화합물 내 임의의 위치에서 중수소 농축은 평균적으로 약 0.0156 %이다. 본원에 사용된 바와 같이, 동위원소 농축 화합물 내 특정 위치가 중수소를 가지는 것으로 표시된 경우, 이는 화합물 내 상기 위치에서 중수소의 존재비가 실질적으로 이의 자연적 존재비(0.0156 %) 보다 큰 것으로 이해된다.

용어 "탄소" 또는 기호 "C"는 자연적으로 발생한 탄소 동위원소의 조성물을 의미하고, 이는 자연적 존재비로 탄소-12(¹²C) 및 탄소-13(¹³C)을 포함한다. 탄소-12는 98.89 % 초과의 자연적 존재비를 가지는 가장 통상적 동위원소이다. 탄소-13은 약 1.11 %의 자연적 존재비를 가지는 덜 일반적인 탄소 동위원소이다.

용어 "탄소-13 농축" 또는 "¹³C 농축"은 탄소에 있는 분자 내 주어진 위치에서 탄소-13의 혼합율을 의미한다. 예를 들어, 주어진 위치에서 10 %의 탄소-13 농축은 주어진 샘플에서 10 %의 분자가 명시된 위치에서 탄소-13을 함유함을 의미한다. 자연적으로 발생한 탄소-13의 분포가 평균적으로 약 1.11 %이기 때문에, 비농축된 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내 임의의 위치에서 탄소-13 농축은 평균적으로 약 1.11 %이다. 본원에 사용된 바와 같이, 동위원소 농축 화합물 내 특정 위치가 탄소-13을 가지는 것으로 표시된 경우, 이는 화합물 내 상기 위치에서 탄소-13의 존재비가 실질적으로 이의 자연적 존재비(1.11 %) 보다 큰 것으로 이해된다.

용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자, 예를 들어 본원에 제공된 화합물, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 착체 또는 집합체를 의미하고, 이는 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재한다. 적합한 용매는 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 약학적으로 허용된다. 한 실시양태에서, 착체 또는 집합체는 결정질 형태이다. 또다른 실시양태에서, 착체 또는 집합체는 비결정질 형태이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 비제한적으로 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 오수화물을 포함한다.

생물학적 물질, 예컨대 핵산 분자, 폴리펩티드 및 숙주 세포와 관련되어 사용된 용어 "자연적으로 발생하는" 또는 "천연적"는 자연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 의미한다. 유사하게 "비자연적으로 발생하는" 또는 "비천연적"은 자연에서 발견되지 않고 인간에 의해 구조적으로 개질되거나 합성된 물질을 의미한다.

용어 "CCR3"은 다양한 케모카인에 대한 세포 응답의 조정을 가능하게 하는 CC 케모카인 수용체 또는 이의 이형을 의미하고, 비제한적으로 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13) 및 란테스(CCL5)를 포함한다. 천연적 CCR3의 아미노산 서열과 비교하여, CCR3 이형은 자연적 CCR3에 대해 실질적으로 상동의 단백질, 즉 하나 이상의 자연적으로 발생한 또는 비자연적으로 발생한 아미노산 삭제, 삽입 또는 치환을 가지는 단백질(예를 들어 CCR3 유도체, 동족체 또는 단편)을 포함한다. CCR3 이형의 아미노산 서열은 천연적 CCR3에 대해 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 95 % 이상 동일하다.

용어 "CCR3 길항제"는 예를 들어 CCR3 활성을 부분적 또는 전체적으로 차단, 감소, 예방, 억제 또는 하향조절하는 화합물을 의미한다. 또한, 용어 "CCR3 길항제"는 CCR3 수용체에 결합하거나, CCR3 수용체의 활성화를 지연시키거나, CCR3 수용체를 불활성화시키거나 둔감하게 하는 화합물을 의미한다. CCR3 길항제는 CCR3 수용체와 이의 케모카인 리간드의 상호작용을 간섭함으로써 작용할 수 있고, 이는 비제한적으로 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13), 및/또는 란테스(CCL5)를 포함한다.

용어 "CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환" 및 "CCR3에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환"는 비정상적 또는 이상조절된 예를 들어 평균 초과의 CCR3 활성에 의해 특징되는 질병, 장애 또는 질환이다. 비정상적 CCR3 기능성 활성은 세포에서 CCR3 과발현, CCR3를 정상적으로 발현하지 않는 세포에서 CCR3의 발현, 또는 예를 들어 염증성 및 면역-관련 장애 또는 질병을 야기하는 세포에서 CCR3 이상조절(예를 들어 본질적 활성화 때문임)의 결과로서 발생할 수 있다. CCR3-매개 질환, 장애 또는 질병은 완전히 또는 부분적으로 비정삭 또는 이상조절된 CCR3 활성에 의해 조정된다. 특히, CCR3-매개 질환, 장애 또는 질병에서 CCR3 수용체의 조절이 근본적인 질환 또는 장애에 대한 일부 효과를 야기하고, 예를 들어 CCR3 길항제는 적어도 일부 치료받을 환자에서 일부 개선을 야기한다.

어구 "이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물"은 어구 "본원에 참고된 화합물의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 본원에 참고된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 또는 본원에 참고된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물"과 동일한 의미를 가진다.

화합물

한 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 아릴설폰아미드, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 각각 독립적으로 (a) 수소, 중수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 구아니딘; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 중수소이고;

R¹⁰은 (a) 수소; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R¹¹은 (a) 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 옥소 또는 구아니딘; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 수소, 중수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; R^1b 및 R^1c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;

X는 O 또는 S이고;

m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;

n은 1, 2 또는 3의 정수이고;

p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 정수이고;

아릴설폰아미드는 동위원소 농축되고;

각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환되되, 각각의 Q는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 추가로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고;

각각의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^b 및 R^c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;

각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^f 및 R^g의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.

한 실시양태에서, 화학식 I에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로 또는, 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R⁸이 시아노 또는 니트로이고;

R¹⁰이 (a) 수소 또는 중수소; (b) 각각 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂R^1a이되; R^1a 및 R^1c는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, 1 또는 2개의 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 또는 1개 이상의 할로 또는 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이되, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 추가로 치환되고; R^1b는 수소 또는 중수소이고;

각각의 R¹¹이 독립적으로 중수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

X가 O 또는 S이고;

m이 0, 1 또는 2의 정수이고;

n이 1 또는 2의 정수이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R⁸이 시아노 또는 니트로이고;

R¹⁰이 수소 또는 중수소이고;

각각의 R¹¹이 독립적으로 중수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

X가 O 또는 S이고;

m이 0, 1 또는 2의 정수이고;

n이 1 또는 2의 정수이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 클로로 또는 메틸이고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R⁸이 시아노 또는 니트로이고;

R¹⁰이 수소, 중수소, 메틸, -CD₃, 사이클로펜틸, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂R^1a이되; R^1a및 R^1c는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 다이메틸바이사이클로[2.2.1]헵틸(예를 들어 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸), 페닐, 플루오로페닐(예를 들어 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐), 클로로페닐(예를 들어 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐), 메틸페닐(예를 들어 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 또는 4-메틸페닐), 트라이플루오로메틸페닐(예를 들어 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-트라이플루오로메틸페닐) 또는 에틸페닐(예를 들어 2-에틸페닐, 3-에틸페닐 또는 4-에틸페닐)이고; R^1b는 수소 또는 중수소이고;

R¹¹이 중수소이고;

X가 O 또는 S이고;

m이 0, 1 또는 2의 정수이고;

n이 1 또는 2의 정수이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I에서,

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁹이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고;

R⁸이 시아노이고;

R¹⁰이 수소, 중수소, 메틸, -CD₃, 사이클로펜틸, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂R^1a이되; R^1a ? R^1c는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 1,1-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (1S,2S,4R)-7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸, 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-에틸페닐이고; R^1b는 수소 또는 중수소이고;

R¹¹이 중수소이고;

X가 O 또는 S이고;

m이 1의 정수이고;

n이 1의 정수이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I에서,

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁹이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고;

R⁸이 시아노이고;

R¹⁰이 수소 또는 중수소이고;

R¹¹이 중수소이고;

X가 O 또는 S이고;

m이 1의 정수이고;

n이 1의 정수이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I에서,

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁹이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R² 및 R⁴가 클로로이고;

R⁸이 시아노이고;

R¹⁰이 수소 또는 중수소이고;

R¹¹이 중수소이고;

X가 O 또는 S이고;

m이 1의 정수이고;

n이 1의 정수이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 아릴설폰아미드, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 X는 본원에 정의된 바와 같고;

아릴설폰아미드는 동위원소 농축된다.

한 실시양태에서, 화학식 II에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁶, R⁷, R⁹, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f가 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R⁸이 시아노 또는 니트로이고;

R¹⁰이 (a) 수소 또는 중수소; (b) 각각 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂R^1a이되; R^1a 및 R^1c는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, 1 또는 2개의 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 또는 1개 이상의 할로 또는 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이되, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 추가로 치환되고; R^1b는 수소 또는 중수소이고;

X가 O 또는 S이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f가 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R⁸이 시아노 또는 니트로이고;

X가 O 또는 S이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 클로로 또는 메틸이고;

R⁶, R⁷, R⁹, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f가 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R⁸이 시아노 또는 니트로이고;

R¹⁰이 수소, 중수소, 메틸, -CD₃, 사이클로펜틸, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂R^1a이되; R^1a 및 R^1c는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 다이메틸바이사이클로[2.2.1]헵틸(예를 들어 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸), 페닐, 플루오로페닐(예를 들어 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐), 클로로페닐(예를 들어 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐), 메틸페닐(예를 들어 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 또는 4-메틸페닐), 트라이플루오로메틸페닐(예를 들어 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-트라이플루오로메틸페닐) 또는 에틸페닐(예를 들어 2-에틸페닐, 3-에틸페닐 또는 4-에틸페닐)이고; R^1b는 수소 또는 중수소이고;

X가 O 또는 S이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II에서,

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f가 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고;

R⁸이 시아노이고;

R¹⁰이 수소, 중수소, 메틸, -CD₃, 사이클로펜틸, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂R^1a이되; R^1a 및 R^1c는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 1,1-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (1S,2S,4R)-7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸, 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-에틸페닐이고; R^1b는 수소 또는 중수소이고;

X가 O 또는 S이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II에서

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f가 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R² 및 R⁴가 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고;

R⁸이 시아노이고;

X가 O 또는 S이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II에서

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f가 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

R² 및 R⁴가 클로로이고;

R⁸이 시아노이고;

X가 O 또는 S이다.

또다른 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 III의 아릴설폰아미드, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 III]

상기 식에서,

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e, R^11f 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같고;

아릴설폰아미드는 동위원소 농축된다.

또다른 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV의 아릴설폰아미드, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f는 각각 본원에 정의된 바와 같고;

아릴설폰아미드는 동위원소 농축된다.

화학식 I 내지 IV를 포함하는 본원에 개시된 화학식에서 기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^11a, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e, R^11f, X, m, n 및 p는 본원에 개시된 실시양태에 추가로 정의된다. 이러한 기에 대해 본원에 제공된 실시양태의 모든 조합은 본원의 범위 내에 있다.

특정 실시양태에서, R¹이 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R¹이 할로이다. 특정 실시양태에서, R¹이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R¹이 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R¹이 클로로이다. 특정 실시양태에서, R¹이 시아노이다. 특정 실시양태에서, R¹이 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R¹이 니트로이다. 특정 실시양태에서, R¹이 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R¹이 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R¹이 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 -SR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹이 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹이 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R²가 수소이다. 특정 실시양태에서, R²가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R²가 할로이다. 특정 실시양태에서, R²가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R²가 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R²가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R²가 시아노이다. 특정 실시양태에서, R²가 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R²가 니트로이다. 특정 실시양태에서, R²가 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R²가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R²가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R²가 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 -SR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R²가 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R²가 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R³가 수소이다. 특정 실시양태에서, R³가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R³가 할로이다. 특정 실시양태에서, R³가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R³가 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R³가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R³가 시아노이다. 특정 실시양태에서, R³가 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R³가 니트로이다. 특정 실시양태에서, R³가 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R³가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R³가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R³가 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 -SR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R³가 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R³가 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R⁴가 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 할로이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 시아노이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 니트로이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R⁴가 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -SR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁴가 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R⁵가 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 할로이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 시아노이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 니트로이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R⁵가 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태R^1a에서, R⁵가 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -SR^1a이되, R^1a는1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁵가 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, 나머지 3개가 수소 또는 중수소이다. 특정 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, 나머지 3개가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이고, 나머지 3개가 수소 또는 중수소이다. 특정 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이고, 나머지 3개가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R² 및 R⁴가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 중수소이고, R² 및 R⁴가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R² 및 R⁴가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 중수소, R² 및 R⁴가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R² 및 R⁴가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 중수소이고, R² 및 R⁴가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R² 및 R⁴가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁵가 중수소이고, R² 및 R⁴가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다.

특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 클로로이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 수소 또는 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R², R³ 및 R⁵가 중수소이고, R¹ 및 R⁴가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다.

특정 실시양태에서, R⁶가 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁶가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R⁷이 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁷이 중수소이다.

특정 실시양태에서, R⁸이 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 할로이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 클로로이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 시아노이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -¹²CN이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -¹⁴CN이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 니트로이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R⁸이 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -SR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R⁸이 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R⁹이 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁹이 중수소이다.

특정 실시양태에서, R⁶, R⁷ 및 R⁹ 중 하나 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R⁶, R⁷ 및 R⁹ 중 2개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R⁶, R⁷ 및 R⁹이 중수소이다.

특정 실시양태에서, R¹⁰이 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 사이클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)H가 아니다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같으나, R^1a는 t-부틸, 9-플루오렌일메틸 또는 벤질이 아니다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)O-C_{1 -6} 알킬이 아니다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)O-C_{1 -6} 알킬이나, -C(O)O-t-부틸이 아니다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 -C(O)O-에틸이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹⁰이 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, R¹¹이 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 할로이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 클로로이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 시아노이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -¹³CN이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 니트로이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 옥소이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 구아니딘이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_2-6 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{7 -15} 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R¹¹이 -C(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -C(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -C(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -C(NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OC(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OC(O)OR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OC(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OS(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OS(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OS(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -OS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aC(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aC(O)OR^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aC(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aS(O)R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aS(O)₂R^1d이되, R^1a 및 R^1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aS(O)NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1a, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -SR^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -SR^1a이되, R^1a는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -SR^1a이되, R^1a는 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -S(O)R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -S(O)₂R^1a이되, R^1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -S(O)NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R¹¹이 -S(O)₂NR^1bR^1c이되, R^1b 및 R^1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, X가 O이다. 특정 실시양태에서, X가 ¹⁵O이다. 특정 실시양태에서, X가 ¹⁶O이다. 특정 실시양태에서, X가 ¹⁷O이다. 특정 실시양태에서, X가 ¹⁸O이다. 특정 실시양태에서, X가 ^18O이다. 특정 실시양태에서, X가 S이다. 특정 실시양태에서, X가 ³²S이다. 특정 실시양태에서, X가 ³³S이다. 특정 실시양태에서, X가 ³⁴S이다. 특정 실시양태에서, X가 ³⁵S이다. 특정 실시양태에서, X가 ³⁶S이다.

특정 실시양태에서, m이 0이다. 특정 실시양태에서, m이 1이다. 특정 실시양태에서, m이 2이다. 특정 실시양태에서, m이 3이다.

특정 실시양태에서, n이 1이다. 특정 실시양태에서, n이 2이다. 특정 실시양태에서, n이 3이다.

특정 실시양태에서, m이 1이고, n이 1이다. 특정 실시양태에서, m이 1이고, n이 2이다.

특정 실시양태에서, p가 1이다. 특정 실시양태에서, p가 2이다. 특정 실시양태에서, p가 3이다. 특정 실시양태에서, p가 4이다. 특정 실시양태에서, p가 5이다. 특정 실시양태에서, p가 6이다. 특정 실시양태에서, p가 7이다. 특정 실시양태에서, p가 8이다. 특정 실시양태에서, p가 9이다. 특정 실시양태에서, p가 10이다. 특정 실시양태에서, p가 11이다. 특정 실시양태에서, p가 12이다. 특정 실시양태에서, p가 13이다. 특정 실시양태에서, p가 14이다.

특정 실시양태에서, R^1a가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 1,1-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_2-6 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 1 또는 2개의 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 2개의 메틸 기로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 다이메틸바이사이클로-[2이다.2이다.1]헵틸(예를 들어 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸)이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (1S,2S,4R)-7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 할로 또는 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이되, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R^1a가 플루오로, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 페닐, 플루오로페닐(예를 들어 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐), 클로로페닐(예를 들어 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐), 메틸페닐(예를 들어 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 또는 4-메틸페닐), 트라이플루오로메틸페닐(예를 들어 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-트라이플루오로메틸페닐) 또는 에틸페닐(예를 들어 2-에틸페닐, 3-에틸페닐 또는 4-에틸페닐)이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-에틸페닐이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1a가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R^1b가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_2-6 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1b가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R^1c가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 1,1-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_2-6 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 1 또는 2개의 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 2개의 메틸 기로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 다이메틸바이사이클로-[2.2.1]헵틸(예를 들어 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸)이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (1S,2S,4R)-7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵틸이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 할로 또는 C_{1 -6} 알킬로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이되, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R^1c가 플루오로, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 페닐, 플루오로페닐(예를 들어 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐), 클로로페닐(예를 들어 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐), 메틸페닐(예를 들어 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 또는 4-메틸페닐), 트라이플루오로메틸페닐(예를 들어 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-트라이플루오로메틸페닐) 또는 에틸페닐(예를 들어 2-에틸페닐, 3-에틸페닐 또는 4-에틸페닐)이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-에틸페닐이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1c가 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R^1b 및 R^1c가 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R^1b 및 R^1c가 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, R^1d가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{2 -6} 알켄일이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_2-6 알킨일이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{6 -14} 아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R^1d가 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R^11a가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11b가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^11b가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11c가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^11c가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11d가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^11d가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11e가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^11e가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11f가 수소이다. 특정 실시양태에서, R^11f가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11a 및 R^11b가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11c 및 R^11d가 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11e 및 R^11f가 중수소이다.

특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 하나 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 2개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 3개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 4개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 5개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 6개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 중 7개 이상이 중수소이다. 특정 실시양태에서, R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f 가 중수소이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 중수소-농축된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 탄소-13 농축된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 탄소-14 농축된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비제한적으로 질소에 대해 ¹⁵N, 산소에 대해 ¹⁷O 또는 ¹⁸O, 및 황에 대해 ³³S, ³⁴S 또는 ³⁶S를 포함하는 하나 이상의 다른 원소에 덜 일반적인 대한 동위원소를 함유한다.

한 실시양태에서, 본원은 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 제공한다:

또다른 실시양태에서, 본원은 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 제공한다:

또다른 실시양태에서, 본원은 4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 5 이상, 약 10 이상, 약 20 이상, 약 30 이상, 약 40 이상, 약 50 이상, 약 60 이상, 약 70 이상, 약 80 이상, 약 90 이상, 약 100 이상, 약 200 이상, 약 500 이상, 약 1,000 이상, 약 2,000 이상, 약 5,000 또는 약 10,000 이상의 동위원소 농축 인자를 가진다. 그러나, 임의의 경우, 명시된 동위원소에 대한 동위원소 농축 인자는 명시된 동위원소에 대한 최대 동위원소 농축 인자(주어진 위치에서 화합물이 명시된 동위원소로 100 % 농축되는 경우 동위원소 농축인자)보다 크지 않다. 따라서, 최대 동위원소 농축 인자는 상이한 동위원소에 대해 상이하다. 최대 동위원소 농축 인자는 중수소에 대해 6410이고 탄소-13에 대해 90이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 중수소 농축된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 64 이상(약 1 % 중수소 농축), 약 130 이상(약 2 % 중수소 농축), 약 320 이상(약 5 % 중수소 농축), 약 640 이상(약 10 % 중수소 농축), 약 1,300 이상(약 20 % 중수소 농축), 약 3,200 이상(약 50 % 중수소 농축), 약 4,800 이상(약 75 % 중수소 농축) 이상, 약 5,130 이상(약 80 % 중수소 농축), 약 5,450 이상(약 85 % 중수소 농축), 약 5,770 이상(약 90 % 중수소 농축), 약 6,090 이상(약 95 % 중수소 농축), 약 6,220 이상(약 97 % 중수소 농축) 이상, 약 6,280 이상(약 98 % 중수소 농축), 약 6,350 이상(약 99 % 중수소 농축) 이상 또는 약 6,380 이상(약 99.5 % 중수소 농축)의 중수소 농축 인자를 가진다. 중수소 농축은 당업자에게 공지된 종래의 분석 방법, 예를 들어 질량 분광법 또는 핵자기 공명 분광법을 사용하여 결정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 탄소-13 농축된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1.8 이상(약 2 % 탄소-13 농축), 약 4.5 이상(약 5 % 탄소-13 농축), 약 9 이상(약 10 % 탄소-13 농축), 약 18 이상(약 20 % 탄소-13 농축), 약 45 이상(약 50 % 탄소-13 농축), 약 68 이상(약 75 % 탄소-13 농축), 약 72 이상(약 80 % 탄소-13 농축), 약 77 이상(약 85 % 탄소-13 농축), 약 81 이상(약 90 % 탄소-13 농축), 약 86 이상(약 95 % 탄소-13 농축), 약 87 이상(약 97 % 탄소-13 농축), 약 88 이상(약 98 % 탄소-13 농축), 약 89 이상(약 99 % 탄소-13 농축) 또는약 90 이상(약 99.5 % 탄소-13 농축)의 탄소-13 농축 인자를 가진다. 탄소-13 농축은 당업자에게 공지된 종래의 분석 방법, 예를 들어 질량 분광법 또는 핵자기 공명 분광법을 사용하여 결정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 동위원소 농축으로 명시된 본원에 제공된 화합물의 원자 중 하나 이상이 약 1 % 이상, 약 2 % 이상, 약 5 % 이상, 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 98 % 이상의 동위원소 농축을 가진다. 특정 실시양태에서, 동위원소 농축으로 명시된 본원에 제공된 화합물의 원자는 약 1 % 이상, 약 2 % 이상, 약 5 % 이상, 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 98 % 이상의 동위원소 농축을 가진다. 임의의 경우에서, 본원에 제공된 화합물의 각각의 동위원소 농축 원자의 동위원소 농축은 동위원소 명시된 자연적 존재비이다.

특정 실시양태에서, 중수소-농축으로 명시된 본원에 제공된 화합물의 원자 중 하나 이상이 약 1 % 이상, 약 2 % 이상, 약 5 % 이상, 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 98 % 이상의 중수소 농축을 가진다. 특정 실시양태에서, 중수소-농축으로 명시된 본원에 제공된 화합물의 원자는 약 1 % 이상, 약 2 % 이상, 약 5 % 이상, 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 98 % 이상의 중수소 농축을 가진다.

특정 실시양태에서, ¹³C-농축으로 명시된 본원에 제공된 화합물의 원자 중 하나 이상이 약 2 % 이상, 약 5 % 이상, 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 98 % 이상의 탄소-13 농축을 가진다. 특정 실시양태에서, ¹³C-농축으로 명시된 본원에 제공된 화합물의 원자는 약 1 % 이상, 약 2 % 이상, 약 5 % 이상, 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 50 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 또는 약 98 % 이상의 탄소-13 농축을 가진다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 단리 또는 정제된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 50 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 98 중량% 이상, 약 99 중량% 이상 또는 약 99.5 중량% 이상의 순도를 가진다.

특정 입체화학이 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물은 모든 가능한 입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 화합물은 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 구조이성질체가 상호전환가능한 경우, 이 화합물은 단일 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서의 양성자 호변이성질 형태; 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나보다 많은 형태의 이성질(isomerism)을 나타낼 수도 있다는 것을 따른다.

본원에 제공된 화합물은 순수한 거울상이성질체, 예컨대 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체; 입체이성질체의 혼합물, 예컨대 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 2개의 거울상이성질체의 라세미체 혼합물; 또는 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 또한, 당업자는 체내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우, (R) 형태의 화합물을 투여하는 것이 (S) 형태의 화합물을 투여하는 것과 균등함을 인지할 것이다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터 합성, 비키랄 출발 물질로부터 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분리, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화 또는 분리, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화 후 분리를 포함한다.

본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 약학적으로 허용되는 염으로도 제공될 수 있다(문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조).

약학적으로 허용되는 염의 제제에 사용하기 위해 적합한 산은 비제한적으로 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아신화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 시남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 퍼클로르산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레산을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 염산 염이다.

약학적으로 허용되는 염의 제제에 사용하기 위해 적합한 염기는 비제한적으로 무기염기, 예컨대 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 아연 또는 수산화 나트륨; 및 유기염기, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2차 아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 및 트로메타민을 포함하는, 1차, 2차, 3차 및 4차 지방족 및 방향족 아민을 포함한다.

또한, 본원에 제공된 화합물은, 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 작용성 유도체이고 체내에서 모화합물로 용이하게 전환될 수 있는 전구약물로서 제공될 수 있다. 전구약물이 흔히 유용하며, 그 이유는 일부 경우에 모화합물보다 더 용이하게 투여될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 전구약물은 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용가능하지만, 모화합물은 그렇지 않다. 또한, 전구약물은 약학적 조성물에서 모 화합물에 비해 개선된 용해성을 가질 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사성 가수분해를 포함하는 다양한 기작에 의해 모약물로 전환될 수 있다. 문헌[Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421];[ Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; 및 [Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507] 참조.

합성 방법

본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의이 방법으로 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 국제특허출원공개: WO 2003/022277 및 WO 2004/084898; 미국특허출원공개 US 2010/0273782, US 2010/0273785, US 2010/0273795 및 US 2011/0218207에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 참고로 인용된다.

한 실시양태에서, 동위원소는 적합한 동위원소 농축 시약을 사용하는 합성 기술에 의해 본원에 제공된 화합물에 도입되고, 이에 의해 동위원소 농축이 사전 결정된다. 또다른 실시양태에서, 동위원소는 교환 기술에 의해 본원에 제공된 화합물에 도입되되, 동위원소 농축은 반응 조건에 따라 매우 가변적일 수 있는 평형 조건에 의해 결정된다. 또다른 실시양태에서, 중수소는 직접 중수소화에 의해 본원에 개시된 화합물에 도입된다.

특정 실시양태에서, 하기 반응식 I에 개시된 합성 절차에 따라, 중수소는 적절한 중수소화된 출발 물질 또는 중간체를 사용하여 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 위치에 합성적으로 포함된다. 일반적으로 친핵성 방향족 치환반응을 통해 화합물 A1을 화합물 A2와 반응시켜 염산을 방출하며 화합물 A3을 형성한다. 화합물 A3의 니트로 기는 환원제, 예를 들어 나트륨 하이드로설파이드 또는 염화 주석(II)을 사용하여 아미노 기로 환원하여 아날린 A4를 형성하고, 이어서 샌드미어(Sandmeyer) 반응을 통해 이를 설폰일 클로라이드 A5로 전환한다. 이어서, 화합물 A5를 아민 A6과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 형성한다.

한 실시양태에서, 하나 이상의 위치에서 중수소를, 또는 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵의 기를 도입하기 위해, 상응하는 중수소를 가지는 화합물 A2를 화합물 A1과 친핵성 방향족 치환반응을 통해 커플링하여 염산을 방출하며 화합물 A3을 형성한다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 위치에서 중수소를, 또는 R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹의 기를 도입하기 위해 상응하는 중수소를 가지는 니트로벤젠 A1을 화합물 A2와 친핵성 방향족 치환반응을 통해 커플링하여 중수소화된 화합물 A3을 형성한다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 위치에서 중수소를, 또는 기 R¹¹을 도입하기 위해, 상응하는 중수소를 가지는 화합물 A6을 설폰일 클로라이드 A5와 커플링하여 중수소화된 화학식 I의 화합물을 형성한다.

[반응식 I]

본원에 사용된 중수소화된 출발 물질 및 중간체는 시판중이거나 당업자에게 공지된 방법 또는 하기 실시예부에 개시된 절차와 유사한 절차 및 이의 통상적 변형에 따라 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 중수소는 교환가능한 양성자, 예컨대 아민 또는 아미드 N-H 및 하이드록시 O-H를 가지는 화학식 I의 화합물의 여러 위치에 포함된다.

중수소-농축된 및/또는 탄소-13 농축된 화학식 I의 화합물의 합성의 추가적 예는 하기 반응식 II 및 III에 도시되어 있다.

[반응식 II]

[반응식 III]

약학적 조성물

본원은 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본원에 제공된 화합물은 단독으로 또는 본원 제공된 하나 이상의 다른 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연된-, 연장된(extended, prolonged)-, 서방형-, 박동성(pulsatile)-, 제어된-, 촉진된-, 속성-, 표적화된-, 프로그램화된-방출 및 위장 체류 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 공지된 종래의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]; [Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008] 참조).

한 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 투여용 투여 형태로 제공되고, 이는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

한 실시양태에서, 약학적 조성물은 비경구 투여용 투여 형태로 제공되고, 이는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

한 실시양태에서, 약학적 조성물은 국소 투여용 투여 형태로 제공되고, 이는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "단위-투여 형태"는 인간 및 동물 개체에 투여하기 적합하고 당분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 각각의 단위-투여량은 요구되는 약학적 담체 또는 부형제와 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 사전 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰플, 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분획 또는 다중으로 투여될 수 있다. "다중-투여 형태"는 분리된 단위-투여 형태로 투여되기 위해 단일 용기에 포장된 다수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤론(gallon) 단위의 병을 포함한다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 1회 또는 일정한 간격으로 여러번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료받는 환자의 나이, 몸무게 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 체내 또는 체외 시험 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 임의의 특정 개체에 있어서, 특정한 투여 요법은 개체의 요구와 사람에게 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감시하는 전문적 판단에 따라 시간이 흐름에 따라 제어되어야 하는 것으로 이해된다.

A. 경구 투여

본원에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 또한, 본원에서 "경구 투여"는, 볼, 설하 및 피하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 패스트멜트(fastmelt), 씹어먹을 수 있는 정제, 캡슐, 알약, 스트립, 트로키(troche), 로젠지, 향정, 사세, 펠렛, 의료용 츄잉검, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 유화액, 현탁액, 와퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 활성 성분 이외에, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 담체 또는 부형제는 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 억제제, 감미제 및 향미제, 유화제, 현탁화제, 분산제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다.

결합제 또는 조립기는 압축 후에 정제가 손상되지 않도록 정제에 응집성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 조립기는 비제한적으로 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 사전 젤라틴화된 전분(예를 들어 STARCH 1500); 젤라틴; 당(sugar), 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 몰라쎄(molasse) 및 락토스; 천연 검 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와검, 가티검, 이사브골 겉쉘(isabgol husk)의 점액질, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄, 분말화된 트래거캔스 및 구아검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베니아주 마커스 후크 소재); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제는 비제한적으로 활석, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 고령토, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학적 조성물에서 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당업자에게 용이하게 식별가능하다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학적 조성물에서 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제는 비제한적으로 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 고령토, 만니톨, 염화 나트륨, 건조 전분 및 분말화된 당을 포함한다. 충분한 양으로 존재하는 경우, 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은 일부 압축 정제가 씹힐 때 입안에서 분해되는 물성을 제공할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹어먹을 수 있는 정제로 사용될 수 있다. 본원에 제공된 약학적 조성물 중에서 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당업자에게 용이하게 식별가능하다.

적합한 붕해제는 비제한적으로 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교된 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교된 전분; 탄산 칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 사전 젤라틴화된 전분; 점토; 알라인; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학적 조성물 중에서 붕해제의 함량은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함할 수 있다.

적합한 윤활제는 비제한적으로 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 미네랄 오일; 경 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 활석; 수소화된 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 스테아르산 아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL, 등록상표) 200(더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.), 미국 매릴랜드주 볼티모어 소재) 및 카브-오-실(CAB-O-SIL, 등록상표, 캐봇 캄파니(Cabot Co.); 미국 매사추세츠주 보스톤 소재); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.

적합한 활택제는 비제한적으로 콜로이드성 규소 이산화물, 카브-오-실(등록상표, 캐봇 캄파니, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재) 및 석면 미함유 활석(asbestos-free talc)을 포함한다. 적합한 착색제는 비제한적으로 임의의 승인 및 공인된 수용성 FD&C 염료 및 알루미나 수화물에 분산된 비수용성 FD&C 염료, 칼라 레이크 및 이들의 혼합물을 포함한다. 칼라 레이크는 중금속의 함수 산화물에 대한 수용성 염료의 흡착에 의해 염료의 불용성 형태를 제공하는 조합물이다. 적합한 향미제는 비제한적으로 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향미, 및 좋은 식감을 생성하는 화합물의 합성 배합물, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함한다. 적합한 감미제는 비제한적으로 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린과 아스파탐을 포함한다. 적합한 유화제는 비제한적으로 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈(TWEEN, 등록상표) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(트윈(등록상표) 80) 및 트라이에탄올아민 올레이트를 포함한다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 비제한적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 보존제는 비제한적으로 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 포함한다. 적합한 습윤제는 비제한적으로 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 적합한 용매는 비제한적으로 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 유화액에 사용되는 적합한 비수성 액체는 비제한적으로 미네랄 오일 및 면실 오일을 포함한다. 적합한 유기산은 비제한적으로 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 적합한 이산화탄소의 공급원은 비제한적으로 중탄산 나트륨 및 탄산 나트륨을 포함한다.

많은 담체 및 부형제가 심지어 같은 제형 내에서도 여러 기능을 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 씹어먹을 수 있는 로젠지, 신속히 용해하는 정제, 다중 압축 정제 또는 장용 코팅(enteric-coating) 정제, 당 코팅 정제 또는 필름 코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 녹거나 분해되어, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용 코팅은 비제한적으로 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅 정제는 거부감 있는 맛이나 냄새를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는데 유익할 수 있는, 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 막으로 덮힌 압축 정제다. 필름 코팅은 비제한적으로 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 1회 이상의 압축 싸이클에 의해 제조된 압축 정제이고, 이는 다층 정제, 압축 코팅 정제 또는 건조 코팅 정제를 포함한다.

정제 투여 형태는 분말화된 형태, 결정질 형태 또는 과립 형태의 활성 성분 또는 본원에 개시된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합한 것으로부터 제조될 수 있으며, 상기 첨가제는 결합제, 붕해제, 방출 제어 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함한다. 향미제 및 감미제는 특히 씹어먹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형태에 유용하다.

본원에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충전 캡슐(DFC)로도 공지된 경질 캡슐은 하나의 섹션이 다른 섹션 위에 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 감싸는, 2개의 섹션으로 구성된다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은연질의 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이고, 이는 글리세린, 소르비톨, 또는 이와 유사한 폴리올을 첨가함으로써 가소화된다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르브산을 포함하는 본원에 개시된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세리드의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 캡슐은 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위하여 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

본원에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 유화액, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 유화액은 2상 시스템(two-phase system)이며, 그 중에서 액체는 다른 액체의 전체에 작은 공 모양의 형태로 분산되어 있고, 이는 수중유(oil in water) 또는 유중수(water in oil)일 수 있다. 유화액은 약학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬)아세탈, 예를 들어 아세탈데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록시 기를 가지는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 감미된 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액이고, 보존제도 함유할 수 있다. 액체 투여 형태에 있어서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여시 편리하게 측정하기 위해 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물과 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 비제한적으로 본 발명에 제공된 활성 성분, 및 다이알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜은 1,2-다이메톡시메탄, 다이글림, 트라이글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에테르, 폴리에틸렌글리콜-750-다이메틸 에테르(350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미함)를 포함하는 다이알킬화된 모노알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 이러한 제형은 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 이의 에스테르 및 다이티오카르바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본원에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 리포좀, 마이셀, 미소구 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 마이셀 투여 형태는 미국특허 제6,350,458호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

본원에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는 비발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화 탄소의 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기의 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.

본 발명에 제공된 경구 투여용 약학적 조성물은 지연된 방출, 서방형 방출, 펄스화된 방출, 제어된 방출, 표적화된 방출 및 프로그램화된 방출 형태를 포함한 즉각적 방출또는 변형 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다.

B. 비경구 투여

본원에 제공된 약학적 조성물은 국부 투여용 또는 전신 투여용, 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 전립선관내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 방광내 및 피하내 투여를 포함한다.

본원에 제공된 비경구 투여용 약학적 조성물은 용액, 현탁제, 유화액, 마이셀, 리포좀, 미소구, 나노시스템, 및 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현택액에 적합한 고체 형태를 포함한 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 과학의 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).

비경구 투여용 약학적 조성물은 비제한적으로 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항생제 또는 보존제, 안정화제, 용해 촉진제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제, 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제, 킬레이트제, 동결방지제, 동결건조 보호제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함한다.

적합한 수성 비히클은 비제한적으로 물, 식염수, 생리학적 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 염화 나트륨 주사, 링거 주사, 등장 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이티드 링거 주사를 포함한다. 적합한 비수성 비히클은 비제한적으로 식물-유래 고정 오일, 피마자유, 옥수수 오일, 면실 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화 오일, 참기름, 대두 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두 오일 및 코코넛 오일의 중쇄 트라이글리세리드 및 팜 씨드 오일을 포함한다. 적합한 수혼화성 비히클은 비제한적으로 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아미드 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다.

적합한 항미생물제 또는 보존제는 비제한적으로 페놀, 크레졸, 머큐리얼, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예를 들어 벤제토늄 클로라이드), 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르브산을 포함한다. 적합한 등장제는 비제한적으로 염화 나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는 비제한적으로 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 항산화제는 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트를 포함한 본원에 개시된 것이다. 적합한 국부 마취제는 비제한적으로 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한 본원에 개시된 것이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함한 본원에 개시된 것이다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트제는 비제한적으로 EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조절제는 비제한적으로 수산화 나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는 비제한적으로 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(캡티솔(CAPTISOL, 등록상표), 시덱스(CyDex), 레넥사(Lenexa), KS)사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함한다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 다중 투여량 투여용으로 제형화될 수 있고, 다중 투여량 비경구 제형은 정균 농도(bacteriostatic concentration) 또는 진균 억제 농도(fungistatic concentration)로 항균제를 포함할 수 있다. 모든 비경구 제형은 당분야에 공지 및 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.

한 실시양태에서, 비경구 투여용 약학적 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 용액으로 제공된다. 또다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하용 정제를 포함하는 수성 멸균 건조 제품으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 즉시 사용형 멸균 현탁액으로 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 사용되기 전에 비히클과 함께 재구성되는 불용성 멸균 건조 제품으로 제공된다. 또다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 즉시 사용형 멸균 유화액으로 제공된다.

경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 지연된 방출 형태, 서방형 방출 형태, 펄스화된 방출 형태, 제어된 방출 형태, 표적화된 방출 형태 및 프로그램화된 방출 형태를 포함한 즉각적 방출 또는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.

본원에 제공된 비경구 투여용 약학적 조성물은 이식된 데포(depot)로서 투여를 위해 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 체액에서는 불용성이나 약학적 조성물의 활성 성분이 중합체 외막을 통하여 확산되어 나갈 수 있게 하는 중합체 외막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.

적합한 내부 매트릭스는 비제한적으로 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌- 비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알코올 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.

적합한 중합체 외막은 비제한적으로 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트를 포함한 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.

C. 국소 투여

본원에 제공된 약학적 조성물은 피부, 체구(orifice) 또는 점막에 국소 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 투여는 피부내(진피내), 결막, 각막내, 눈속, 눈, 심방, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡 기관 및 직장 투여를 포함한다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 상기 투여 형태는 유화액, 용액, 현탁액, 크림, 젤, 하이드로겔, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포말, 필름, 에어로졸, 관주제(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부용 패치를 포함한다. 또한, 본원에 제공된 약학적 조성물의 국소 제형은 리포좀, 마이셀, 미소구, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에 제공된 국소 제형용으로 사용하기에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 비제한적으로 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해 증강제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제, 또는 킬레이트제, 침투 증강제, 동결방지제, 동결건조 보호제, 증점제 및 불활성 기체를 포함한다.

또한, 약학적 조성물은 전기천공법, 이온도입, 음파영동법, 초음파치료, 미세바늘 주사 또는 무바늘 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT, 상표명, 키론 코포레이션(Chiron Corp.), 미국 캘리보니아주 에머리빌 소재) 및 바이오젝트(BIOJECT, 상표명, 바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인코포레이티드(Bioject Medical Technologies Inc.), 미국 오레곤주 투알라틴 소재)에 의해 국소 투여될 수 있다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드(lard), 안식향을 가한 라드, 올리브 오일, 면실 오일 및 다른 오일 및 백색 페트로라텀을 포함한 유성 비히클 또는 탄화수소 비히클; 유화가능한 비히클 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 페트로라텀, 하이드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린; 수-제거가능 비히클, 예컨대 친수성 연고; 다양한 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중수(W/O) 유화액 또는 수중유(O/W) 유화액 중 어느 하나의 유화액 비히클을 포함한다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조). 상기 비히클은 피부를 진정시키지만 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요한다.

적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 수세성일 수 있고, 오일상, 유화제 및 수상을 포함할 수 있다. 오일상은 "내부상"으로도 지칭되고, 일반적으로 페트로라텀 및 지방산 알코올, 예컨대 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수상은 통상적으로, 필수적이지는 않으나, 오일상보다 부피가 더 크며, 일반적으로 보습제를 포함한다. 크림 제형중에서 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.

겔은 반고체, 현탁액-유형의 시스템이다. 단일상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분산된 유기 거대분자를 포함한다. 적합한 겔화제는 비제한적으로 가교된 아크릴산 중합체, 예컨대 카르보머, 카르복시폴리알킬렌 및 카르보폴(Carbopol, 등록상표); 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트래거캔스 및 잔탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해 분산제, 예컨대 알코올 또는 글리세린이 첨가되거나, 겔화제가 마쇄, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 좌약, 페서리, 부기(bougy), 찜질제(poultice) 또는 습포, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 소석고, 피임약, 연고, 용액, 유화액, 현탁액, 탬폰, 겔, 포말, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질 주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 개시된 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

직장, 요도 및 질의 좌약은 체구로 삽입하기 위한 고체형이며, 일상적인 온도에서는 고체이나 체온에서 융해되거나 연해져 체구 내부에 활성 성분을 방출한다. 직장 및 질의 좌약에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 본원에 개시된 약학적 조성물과 함께 제형화되는 경우 체온에 근접한 융점을 생성하는 베이스 또는 비히클, 예컨대 경화제(stiffening agent), 및 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함하는 본원에 개시된 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 비제한적으로 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 지방산의 모노글리세리드, 다이글리세리드, 트라이글리세리드, 및 하이드로겔의 적합한 혼합물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함한다. 또한, 다양한 비히클의 조합을 사용할 수 있다. 직장 및 질의 좌약은 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질의 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 유화액, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물 및 주입물의 형태로 안구 투여될 수 있다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 비강 투여되거나 흡입에 의해 기도관 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 단독으로 또는 적합한 추진체, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합으로 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예컨대 전기유체역학을 사용하여 미세 미스트를 생성하는 분무기, 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 사용하여 전달을 위해 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질; 점비제(nasal drop)와 조합으로 흡입용 건조 분말로서 제공될 수 있다. 비강 용도를 위해, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생접착제를 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 네뷸라이저에 사용되는 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원의 활성 성분을 분산시키거나, 용해시키거나, 방출을 연장하기에 적합한 대체 제제, 용매로서의 분사제, 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본원에 제공된 약학적 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대 약 50 μm 이하 또는 10 μm 이하로 미분화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 공정, 고압 균질화 또는 스프레이 건조를 사용하여 제조될 수 있다.

흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 약학적 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 비제한적으로 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프락토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 본원에 제공된 흡입/비강 투여용 약학적 조성물은 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 제공된 국소 투여용 약학적 조성물은 지연된 방출, 서방형 방출, 펄스화된 방출, 제어된 방출, 표적화된 방출 및 프로그램화된 방출을 포함하는 즉각적 방출 또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다.

D. 변형 방출

본원에 제공된 약학적 조성물은 변형 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변형 방출"은 동일한 경로로 투여시 활성 성분의 투여 형태의 방출 속도 또는 방출 장소가 즉각적 투여 형태의 활성 성분의 방출 속도 또는 방출 장소와 다른 투여 형태를 의미한다. 변형 방출 투여 형태는 비제한적으로 지연된 방출, 연장된 방출, 서방형 방출, 박동성 방출 또는 펄스화된 방출, 제어된 방출, 촉진된 방출 및 속성 방출, 표적화된 방출, 프로그램화된 방출 및 위장 체류 투여 형태를 포함한다. 변형 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 비제한적으로 매트릭스 제어 방출 기구, 삼투압 제어 방출 기구, 다중 미립자 제어 방출 기구, 이온교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구, 리포좀 및 이들의 혼합물을 포함한 다양한 변형 방출 기구 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분의 방출 속도는 활성 성분의 입자 크기와 다형성(polymorphorism)을 변형하는 것에 의해 개질될 수 있다.

변형된 방출의 예는 비제한적으로 미국특허제 3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 개시된 것을 포함한다.

1. 매트릭스 제어 방출 기구

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 기구를 사용하여 제조될 수 있다(문헌[Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999] 참조).

특정 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 비제한적으로 합성 중합체 및 천연적으로 발생하는 중합체 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질 포함하는 수팽윤성, 침식성 또는 용해성 중합체인 침식가능한 매트릭스 기구를 사용하여 제형화된다.

침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 비제한적으로 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 한천 검, 아라비아 검, 카라야 검, 메뚜기콩 검, 트래거캔스 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 잔탄 검 및 스크렐로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(유드라지트(EUDRAGIT, 등록상표), 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America, Inc.), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-1-글루타메이트의 공중합체; 분해할 수 있는 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 비침식성 매트릭스 기구를 사용하여 제형화된다. 활성 성분은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며, 투여된 후 불활성 매트릭스를 통하여 확산에 의해 주로 방출된다. 비침식성 매트릭스 기구로 사용하는데 적합한 물질은 비제한적으로 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염화폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 포함하는 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산 및 실리콘 카보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 지방 화합물, 예컨대 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트라이글리세리드를 포함한다.

매트릭스 제어 방출 시스템에서, 목적하는 방출 동역학은 예를 들어 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분의 입자 크기, 중합체에 대한 활성 성분의 비율 및 조성물 중에서 다른 부형제 또는 담체를 통해 조절될 수 있다.

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 용융 과립화후 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

2. 삼투 제어 방출 기구

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 비제한적으로 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭막 기술(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함하는 삼투 제어 방출 기구를 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 기구는 2개의 구성성분: (a) 활성 성분을 함유하는 코어, 및 (b) 하나 이상의 전달 포트를 가지며 상기 코어를 감싸는 반투과막을 가진다. 반투과막은 사용되는 수성 환경으로부터 코어를 향한 물의 유입을 조절하여 전달 포트를 통해 압출에 의한 약물 방출을 유발한다.

활성 성분 이외에, 삼투압 기구의 코어는 임의적으로 삼투성 제제를 포함하며, 이는 물을 사용되는 환경으로부터 기구의 코어로 수송하기 위한 추진력을 만들어낸다. 삼투성 제제의 한 부류는 수팽윤성 친수성 중합체이고, 이는 "삼투성 중합체(osmopolymer)" 및 "하이드로겔"로도 지칭된다. 삼투성 제제로서 적합한 수팽윤성 친수성 중합체는 비제한적으로 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대 알긴산 칼슘, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교된 PVP, 폴리비닐알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 포함하는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블럭을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스(CEC), 알긴산 나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.

다른 부류의 삼투성 제제는 오스모겐(osmogen)이며, 이는 물을 흡수할 수 있어서 코팅을 둘러싼 장벽을 통과하는 삼투압 구배에 영향을 미친다. 적합한 오스모겐은 비제한적으로 무기 염, 예컨대 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 인산 칼륨, 탄산 나트륨, 아황산 나트륨, 황산 리튬, 염화 칼륨 및 황산 나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 자일리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 아데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 석신산 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

상이한 용해 속도의 삼투성 제제가 사용되어 투여 형태로부터 활성 성분이 얼마나 신속히 초기에 전달되는지에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 무정형 당, 예컨대 만노젬(MANNOGEM, 상표명) EZ(에스피아이 파마(SPI Pharma), 미국 델라웨어주 루이스 소재)은 처음 2시간 동안은 목적하는 치료적 효과를 즉각적으로 나타내도록 신속한 전달을 제공하고, 연장된 기간 동안 치료 또는 예방 효과의 목적하는 수준을 유지하도록 나머지 양의 점진적 및 계속적 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분은 대사되어 분비되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.

또한, 코어는 투여 형태의 성능을 증진시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위하여 본원에 개시된 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.

반투과막을 형성하는데 유용한 물질은 생리학적으로 적절한 pH에서 수투과성 및 수불용성이거나 화학적 변형, 예컨대 가교에 의해 수불용성이 되기 쉬운, 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적절한 중합체의 예는 가소화되거나, 가소화되지 않거나, 강화된 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 다이아세테이트, 셀룰로스 트라이아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데히드 다이메틸 아세테이트, 로커스트콩 검의 트라이아세테이트, 하이드록시화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴)산 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.

또한, 반투과막은 소수성 다공성막일 수 있되, 기공은 실질적으로 기체로 채워져 있고 수성 매질에 의해 젖지 않지만 수증기에 대해서는 투과성이며, 이는 미국특허 제5,798,119호에 제시되어 있다. 소수성이지만 수증기가 투과할 수 있는 이러한 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다.

반투과막 상의 전달 포트는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 후코팅에 의해 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 수용성 물질의 플러그의 부식 또는 코어의 자국의 막의 얇은 부분의 파열에 의해 동일 반응계(in situ) 방식으로 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭막 코팅의 경우와 같이 코팅 가공시 형성될 수 있다.

방출된 활성 성분의 총량 및 방출 속도는 반투과막의 두께 또는 공극률, 코어의 조성 및 전달 포트의 갯수, 크기 및 위치를 통하여 실질적으로 조절될 수 있다.

삼투 제어 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 제형의 성능 또는 가공을 촉진하기 위하여 본원에 개시된 바와 같은 추가적인 종래인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

삼투 제어 방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 종래인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]; [Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; [Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708]; [Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은, 활성 성분 및 약학적으로 허용되는 다른 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어 방출 투여 형태로 제형화된다. 미국특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918를 참조. AMT 제어 방출 투여 형태는 직접 압축법, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는, 당업자에게 공지된 종래의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 활성 성분, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 약학적으로 허용되는 다른 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어 방출 투여 형태로 제형화된다.

3. 다중 미립자 제어 방출 기구

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 10 μm 내지 약 3 mm, 약 50 μm 내지 약 2.5 mm 또는 약 100 μm 내지 1 mm의 직경을 가지는, 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제어 방출 기구로 제조될 수 있다. 이러한 다중 미립자는 습식 과립화, 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러-컴팩션, 융해-응고 및 스프레이 코팅 씨드 코어(spraycoating seed cores)를 포함하는 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994]; 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989] 참조.

다중 미립자를 가공하고 형성하는 것을 돕기 위해, 본원에 개시된 다른 부형제 또는 담체가 약학적 조성물과 함께 배합될 수 있다. 생성된 입자는 그 자체로 다중 미립자 기구를 구성할 수 있거나, 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체로 코팅될 수 있다. 다중 미립자는 캡슐 또는 정제로 추가로 가공될 수 있다.

4. 표적화된 전달

또한, 본원에 제공된 약학적 조성물은 리포좀-, 방출된 적혈구- 및 항체-계 전달 시스템을 포함하는, 특정 조직, 수용체 또는 치료될 개체의 신체의 다른 부분을 표적으로 하여 제형화될 수 있다. 예는 비제한적으로 미국특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 제5,709,874호에 개시된 것을 포함한다.

사용 방법

한 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 CCR3에 관련된 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 CCR3 활성의 조절에 대해 반응하는 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 호산구-관련 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단게를 포함하는, 개체에서 호염구-관련 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 비만 세포-관련 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본원은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 염증성 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 개체는 포유류이다. 또다른 실시양태에서, 개체는 인간이다.

본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 치료될 수 있는 질병, 장애 또는 질환은 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 전신 아나필락시스 및 과민증 장애, 아토피성 피부염, 두드러기, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 식품 알레르기(셀리악병 포함) 및 비만 세포증을 포함하는, 염증성 또는 알레르기성 질병; (2) 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염을 포함하는, 염증성 장 질병; (3) 혈관염 및 베체트(Behcet) 증후군; (4) 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기, 바이러스성 피부 병리학(인간 유두종 바이러스, HIV 또는 RLV 감염으로부터 유도된 것을 포함), 박테리아성, 세균성 및 다른 기생충성 피부 병리학, 및 피부 홍반성 낭창을 포함하는, 건선 및 염증성 피부병; (5) 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 알레르기성 결막염, 과민증 폐병 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는, 천식 및 호흡기 알레르기성 질병; (6) 관절염(류마티스성 및 건선성 포함), 전신 홍반성 낭창, 제I형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브스(Graves)병 및 사구체 신염을 포함하는, 자가면역 질병; (7) 이식 거부반응(동종이식 거부반응 및 이식편대숙주반응), 예를 들어 피부 이식 거부반응, 실질 장기 이식 거부반응, 및 골수 이식 거부반응; (8) 발열; (9) 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 심근증, 충혈성 심부전, 죽상 경화증, 관상 동맥병, 재협착 및 혈관 협착증을 포함하는, 심혈관 질환; (10) 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상 및 동맥류를 포함하는, 뇌혈관 장애; (11) 유방, 피부, 전립선 , 자궁경관, 자궁, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 구강, 결장 및 위장관(예를 들어 식도, 위, 췌장), 뇌, 갑상성, 혈액 및 림프계의 암; (12) 섬유증, 결합 조직병 및 유육종증, (13) 발기 부전을 포함하는, 생식기 및 생식 장애; (14) 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염 및 구토를 포함하는, 위장 장애; (15) 알츠하이머병을 포함하는 신경계 장애; (16) 불면증, 기면증, 수면 무호흡 증후군 및 픽윅(Pickwick) 증후군을 포함하는, 수면 장애; (17) 통증; (18) 신장 장애; (19) 녹내장을 포함하는 안구 장애; 및 (20) HIV를 포함하는 전염성 질병.

특정 실시양태에서, 질병, 장애 또는 질환은 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 다년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 접촉성 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 세포증, 고 IgE 증후군, 전신 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 손상, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 축농증, 호염구성 백혈병, 만성 두드러기, 호염구성 백혈구 증가증, 습진, COPD (만성 폐쇄성 폐질환), 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 질병, 장애 또는 질환은 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, COPD 또는 알레르기성 결막염이다.

치료될 질병, 장애 또는 질환, 및 개체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물은 경구, 비경구(예를 들어 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로, 또는 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제형화될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물은, 사전 결정된 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 데포 제형으로 투여된다.

천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 발열, 패혈증, 전신 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상 경화증, 이식 거부반응, 염증성 장 질병, 암, 또는 CCR3 수용체에 관련된 다른 질환, 장애 또는 질병의 증상 중 하나 이상의 치료, 예방 또는 개선에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.001 내지 100 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 75 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일 또는 약 1 내지 약 20 mg/kg/일이고, 이는 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 범위내에서, 투여량은 약 0.005 내지 약 0.05, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5.0, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 20 또는 약 1 내지 약 50 mg/kg/일일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 75 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 약 1 내지 약 20 mg/kg/일이다.

경구 투여를 위해, 본원에 제공된 약학적 조성물은 치료되는 환자에게 투여의 증상 적응을 위해서 약 1.0 내지 약 1,000 mg의 활성 성분, 한 실시양태에서, 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은일일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함하는 일일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

그러나, 특정한 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 빈도는 달라질 수 있고 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비 속도, 약물의 조합, 특정 질환의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있음을 이해할 것이다.

한 실시양태에서, 본원은 CCR3 수용체를 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물에 접촉시키는 단게를 포함하는, CCR3 활성의 조절 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, CCR3 수용체는 세포에 의해 발현된다.

또한, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 조합될 수 있거나, 본원에 제공된 화합물이 유용하게 사용되는, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 발열, 패혈증, 전신 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상 경화증, 이식 거부반은, 염증성 장 질병, 암, 전염성 질병 및 상기에 제시된 병리학을 포함하는 장애, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 다른 제제와 함께 조합으로 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비제한적으로 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손(코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트라이암시놀론을 포함하는, 당분야에 공지된 하나 이상의 스테로이드성 약물과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비제한적으로 아미카신, 아모시실린, 암피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즈로실린, 바시트라신, 카베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세파렉신, 세프디니르, 세프디토린, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트라이악손, 세퓨록심, 클로람페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 다이클록사실린, 다이리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 엔로플록사신, 에르테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 퓨라졸리돈, 가티플록사신, 겔다나마이신, 겐타마이신, 허비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마페니드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로퓨란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프론토실, 피라진아미드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설파세트아미드, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티카르실린, 토브라마이신, 트라이메토프림, 트로레인도마이신, 트로바플록사신 및 반코마이신을 포함하는 당분야에 공지된 하나 이상의 항세균제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 비제한적으로 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 바이포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포펀진, 사이클로피록스, 클로트라이마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 설코나졸, 터비나핀, 터코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸을 포함하는 하나 이상의 항진균제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비제한적으로 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 바이발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌다이온, 와르파린 및 지멜라가트란을 포함하는 당분야에 공지된 하나 이상의 항응고제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비제한적으로 아니스트렙플라제, 레테플라제, t-PA(알테플라제 활성화제), 스트렙토키나제, 테넥테플라제 및 우로키나제를 포함하는 당분야에 공지된 하나 이상의 혈전용해제와 결합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비제한적으로 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 다이클로페낙, 다이플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 설린닥, 설핀피라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴을 포함하는 당분야에 공지된 하나 이상의 비스테로이드성 항염증제와 조합할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 압식시맙, 실로스타졸, 클로피도그렐, 다이피리다몰, 티클로피딘 및 티로피빈을 포함하는 당분야에 공지된 하나 이상의 항혈소판제와 조합할 수 있다.

또한 본원에 제공된 상기 화합물은 비제한적으로 (1) 알파-아드레날린제; (2) 항부정맥제; (3) 항아테롬성 동맥경화제, 예컨대 ACAT 억제제; (4) 항생제, 예컨대 안트라사이클린, 블레오아이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; (5) 항암제 및 세포독성 항암제, 예를 들어 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트라이아젠; (6) 항응고제, 예컨대 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 바이발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌다이온, 와르파린 및 지멜라가트란; (7) 항당뇨병제, 예컨대 바이구아니드(예를 들어 메트포르민), 글루코시다제 억제제(예를 들어 아카르보즈), 인슐린, 메글리티니드(예를 들어 레파글리니드), 설포닐우레아(예를 들어 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리딘다이온(예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 작용제; (8) 항진균제, 예컨대 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 바이포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포펀진, 사이클로피록스, 클로트라이마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 설코나졸, 터비나핀, 터코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸; (9) 항염증제, 예를 들어 비스테로이드성 항염제, 예컨대 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레코시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 다이클로페낙, 다이플루니살, 에토돌락, 에토리코시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 설린닥, 설핀피라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴; (10) 대사길항제, 예컨대 엽산 길항제, 푸린 유사체 및 피리미딘 유사체; (11) 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제(예를 들어 압식시맙, 에피티피바티드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예를 들어 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 실로스타졸, 다이피리다몰 및 아스피린; (12) 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506(타크로리무스) 및 마이코페놀레이트 모페틸; (13) 항TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신 및 레플루니미드; (14) aP2 억제제; (15) 베타-아드레날린제, 예컨대 카르브다일롤 및 메토프롤롤; (16) 담즙산 봉쇄제, 예컨대 퀘스트란; (17) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; (18) 화학치료제; (19) 사이클로옥시제나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (20) 사이클로스포린; (21) 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 사이클로포스파미드; (22) 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트라이클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 퓨로세니드, 무졸리민, 부메타니드, 트라이암테렌, 아밀로리드 및 스피로놀락톤; (23) 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예컨대 포스포라미돈; (24) 효소, 예컨대 1-아스파라기나제; (25) 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; (26) 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; (27) 피브레이트; (28) 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성 조절제; (29) 성장 호르몬 분비촉진제; (30) HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(아.카.아. 이타바스타틴, 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522(로수바스타틴, 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 중성 엔도펩티다아제(NEP) 억제제; (31) 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드(예를 들어 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 길항제 및 옥트레오티드 아세테이트; (32) 면역억제제; (33) 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로놀락톤 및 에플레논; (34) 마이크로튜불 분해제, 예컨대 엑테이나스시딘; (35) 마이크로튜불 안정제, 예컨대 파시탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; (36) MTP 억제제; (37) 나이아신; (38) 포스포다이에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제(예를 들어 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예를 들어 실데나필, 타달라필 및 바르데나필); (39) 식물유도된 제품, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; (40) 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제; (41) 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴; (42) 칼륨 채널 개방제; (43) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; (44) 단백질 티로신 키나제 억제제; (45) 레닌 억제제; (46) 스쿠알렌 합성 억제제; (47) 스테로이드, 예컨대 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손(코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트라이암시놀론; (48) TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; (49) 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; (50) 혈전용해제, 예컨대 아니스트렙플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착제(APSAC); (51) 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; (52) 토포이소머라제 억제제; (53) 바소펩티다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; 및 (54) 다른 보조제, 예컨대 하이드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민 및 금 화합물을 포함하는 다른 부류의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다.

이러한 다른 제제 또는 약물은 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 동시에 또는 순차적으로 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물이 이용될 수 있으나, 반드시 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물 이외에 하나 이상의 활성 성분 또는 치료제도 함유하는 조성물을 포함한다.

제2활성 성분에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량 비율은 달라질 수 있으며, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, NSAID에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량 비율은 약 1,000:1 내지 약 1:1,000 또는 약 200:1 내지 약 1:200이다. 또한, 본원에 제공된 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로, 전술된 범위 내에 있지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.

또한, 본원에 제공된 화합물은 당업자에게 주지된 포장재를 사용하여 제조 물품으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,323,907호; 제5,052,558호; 및 제5,033,252호를 참조한다. 약학적 포장재의 예는 선택된 조성물 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지 및 임의의 포장재를 비제한적으로 포함한다.

또한, 본원은 약사에 의해 사용되는 경우 개체에 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 용기 및 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 투여 형태를 포함한다.

특정 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함하며, 용기 내에는 본원에 개시된 하나 이상의 다른 치료제가 포함된다.

본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 기구를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 기구의 예는 비제한적으로 시린지, 바늘이 없는 주사기 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함한다. 또한, 본원에 제공된 키트는 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.

또한, 본원에 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여용으로 재구성되어야 하는 고체 형태로 활성 성분이 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자 미함유 살균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예는 비제한적으로 USP 주사용 물, 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화 나트륨 주사액 및 락테이트 링거 주사액을 포함하는 수성 비히클; 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌글리콜을 포함하는 수혼화성 비히클; 및 비제한적으로 콤 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하는 비수성 비히클을 비제한적으로 포함한다.

본원은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.

실시예

본원에 사용된 바와 같이, 방법, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규약은 특정 약어가 구체적으로 정의되었는지에 관계없이 통상적인 과학 문헌, 예를 들어 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry] 에 사용된 것에 부합된다. 구체적으로 그러나 비제한적으로, 하기 약어는 실시예 및 본원 전체에 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mmol(밀리몰); hr 또는 hrs(시간); min(분); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); THF(테트라하이드로퓨란); CDCl₃(중수소화된 클로로포름); DMSO(다이메틸설포옥사이드); 및 DMSO-d₆(중수소화된 다이메틸설폭사이드).

하기의 모든 실시예에서, 당업자에게 공지된 표준 후처리(work-up) 및 정제 방법이 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)를 나타낸다. 달리 공지되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에 예시된 합성 방법은 구체적인 실시예의 사용을 통하여 적용가능한 화학 물질을 예시하는 것으로 의도되고, 본 개시 내용의 범위를 나타내는 것이 아니다.

실시예 1

4-(3,5- 다이클로로 -2,4,6- 트라이듀테륨페녹시 )-3-(3-옥소-피페라진-1- 설폰 일)-2,5,6- 트라이듀테륨벤조니트릴 36의 제조

4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 36을 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성하였다.

[반응식 1]

4- 클로로 -2,3,6- 트라이듀테륨 -5- 니트로벤조니트릴 B2의 제조

얼음 배쓰에서 발열 질산(26 mL) 중의 4-클로로벤조니트릴-d₄ B1(2.00 g, 14.13 mmol)의 용액에 황산(20 mL)을 90분 동안 적가하였다. 추가적 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음물(500 mL)에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 4-클로로-2,3,6-트라이듀테륨-5-니트로벤조니트릴 B2를 백색 고체(2.27 g, 100 % 순도, 86.9 % 수율)로 수득하였다

4-(3,5- 다이클로로 -2,4,6- 트라이듀테륨페녹시 )-2,5,6- 트라이듀테륨 -3- 니트로 벤조니트릴 B3의 제조

THF(4 mL) 중의 4-클로로-2,3,6-트라이듀테륨-5-니트로벤조니트릴 B2(92.2 mg, 0.56 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(232 mg) 및 3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페놀(104 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. EtOAc 용액을 농축한 후에 헥산으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-2,5,6-트라이듀테륨-3-니트로벤조니트릴 B3을 황색 분말(147 mg, 100 % 순도, 83.3 % 수율)로 수득하였다.

3,5- 다이클로로 -2,4,6- 트라이듀테륨페녹시 )-3-아미노-2,5,6- 트라이듀테륨벤조니트릴 B4의 제조

농축 HCl(38 μL) 및 에탄올(10 mL) 중의 염화 주석(II)(216 mg, 1.14 mmol)의 용액에 70 ℃에서 4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-2,5,6-트라이듀테륨-3-니트로벤조니트릴 B3(120 mg, 0.38 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류한 후에, 얼음물에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-아미노-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 B4(98 mg, 85.2 % 순도, 90.5 % 수율)를 수득하였다.

2-(3,5- 다이클로로 -2,4,6- 트라이듀테륨페녹시 )-3,4,6- 트라이듀테륨 -5- 시아노벤젠 -1- 설폰일 클로라이드 B5의 제조

질량의 변화가 없음이 관찰 될 때까지(약 0.5시간) 빙초산(2 mL)에 SO₂를 버블링하여 빙초산 중의 포화 SO₂ 용액을 제조하였다. 3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-아미노-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 B4(98 mg, 0.34 mmol)를 미세 분말로 분쇄하고 분쇄된 화합물을 농축 수성 HCl(0.5 mL) 및 빙초산(0.5 mL)의 혼합물에 하나의 분획으로 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 백색 침전이 나타난 후에, 반응 혼합물을 드라이아이스-에탄올 배쓰에서 10 ℃로 교반하면서 냉각하였다. 온도가 -5 ℃를 초과하지 않도록 최소량의 물에 용해된 질산 나트륨(26 mg, 0.37 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 모든 질산 나트륨을 첨가한 후에, 혼합물을 -5 ℃ 미만의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 동안에, 염화 구리(I)(3 mg, 0.03 mmol) 및 염화 구리(II) 이수화물(15 mg, 0.09 mmol)을 포화 SO₂ 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 SO₂ 용액을 얼음 배쓰에서 10 ℃로 냉각하였다. 온도가 30 ℃를 초과하지 않도록 반응 혼합물 중의 다이아조늄을 포화 SO₂ 용액에 여러 분획으로 나누어 첨가하였다. 모든 다이아조늄을 첨가한 후에, 용액을 30분 동안 또는 기체 방출이 없을 때까지 교반하여 녹색 용액을 형성하였다. 용액을 5분 동안 교반하면서 얼음물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고 방대한 양의 물로 세척하고 밤새 진공처리하여 2-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3,4,6-트라이듀테륨-5-시아노벤젠-1-설폰일 클로라이드 B5를 황색 분말(91 mg, 90 % 순도, 73 % 수율)로 수득하였다.

4-(3,5- 다이클로로 -2,4,6- 트라이듀테륨페녹시 )-3-(3-옥소-피페라진-1- 설폰일 )-2,5,6- 트라이듀테륨벤조니트릴 36의 제조

THF(4 mL) 중의 2-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3,4,6-트라이듀테륨-5-시아노벤젠-1-설폰일 클로라이드 B5(90.6 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2-옥소피페라진(25 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리한 후에, 트라이에틸아민(25 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 완료를 결정할 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 생성된 잔사를 THF에 재용해시켰다. 혼합물을 MeOH/H₂O(30 %) 중에서 가열하여 슬러리를 형성하고, 이를 여과하여 4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 36을 황백색 고체(72 mg, 97.8 % 순도, 67 % 수율)로 수득하였다. 융점: 207 내지 210 ℃. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 9.54 (br, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (t, J1 = J2 = 6Hz, 2H), 3.11 (m, 2H).

실시예 2 - 약동학 연구

4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 36 및 4-(3,5-다이클로로페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)벤조니트릴 C1의 약동학적 특성을 래트를 사용하여 결정하였다. 동물을 각각 3개의 래트를 가지는 2개의 군으로 임의 추출하였다. 4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 36 및 4-(3,5-다이클로로페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)벤조니트릴 C1을 EtOH/솔루톨(Solutol)/H₂O 제형에 3 mg/kg으로 투여하였다. 4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴 36 및 4-(3,5-다이클로로페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)벤조니트릴 C1의 약동학적 파라미터를 하기 표 1에 요약하였다. 4-(3,5-다이클로로페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)벤조니트릴 C1을 개시 내용을 전체적으로 본원에 참고로 포함하는 미국특허출원공개 US 2011/0218207에 개시된 절차에 따라 합성하였다.

[표 1]

상기에서 설명한 실시예는 청구된 실시양태를 제조하고 사용하는 방법에 관한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위한 것이지, 본원에 개시된 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다. 당업자에게 자명한 변형법은 하기 특허청구의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 또는 특허출원은, 각각의 상기 간행물, 특허 및 특허 출원이 본원에 참고로 인용되도록 구체적이고 개별 개시되는 것처럼 본원에 포함된다.

Claims (66)

1. 하기 화학식 I의 동위원소 농축 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 각각 독립적으로 (a) 수소, 중수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 구아니딘; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
   R⁶, R⁷ 및 R⁹은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 중수소이고;
   R¹⁰은 (a) 수소; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
   R¹¹은 (a) 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 옥소 또는 구아니딘; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
   각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 수소, 중수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; R^1b 및 R^1c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
   X는 O 또는 S이고;
   m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
   n은 1, 2 또는 3의 정수이고;
   p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 정수이고;
   각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환되되, 각각의 Q는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 추가로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고;
   각각의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) 각각 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 추가로 치환된, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^b 및 R^c의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 Q^a로, 한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
   각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NRh)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   각각의 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소이거나; (ii) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R^f 및 R^g의 각각의 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
2. 제1항에 있어서,
   R¹¹이 수소인, 화합물.
3. 제1항에 있어서,
   R¹¹이 중수소인, 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   p가 2, 4 또는 6인, 화합물.
5. 제1항에 있어서,
   하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
   [화학식 II]
   

   

   
   상기 식에서,
   R^11a, R^11b, R^11c, R^11d, R^11e 및 R^11f는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
6. 제5항에 있어서,
   R^11a 및 R^11b가 수소인, 화합물.
7. 제5항에 있어서,
   R^11a 및 R^11b가 중수소인, 화합물.
8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   R^11c 및 R^11d가 수소인, 화합물.
9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   R^11c 및 R^11d가 중수소인, 화합물.
10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^11e 및 R^11f가 수소인, 화합물.
11. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R^11e 및 R^11f가 중수소인, 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬인, 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고; 나머지 3개가 수소 또는 중수소인, 화합물.
14. 제13항에 있어서,
    R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 2개가 클로로, 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃이고; 나머지 3개가 수소 또는 중수소인, 화합물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 수소인, 화합물.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 중수소인, 화합물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 클로로인, 화합물.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃인, 화합물.
19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 클로로인, 화합물.
20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃인, 화합물.
21. 제1항 내지 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 수소인, 화합물.
22. 제1항 내지 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 중수소인, 화합물.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁴가 클로로인, 화합물.
24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁴가 메틸, -CH₂D, -CHD₂ 또는 -CD₃인, 화합물.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R³가 수소인, 화합물.
26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R³가 중수소인, 화합물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁵가 수소인, 화합물.
28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁵가 중수소인, 화합물.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁶가 수소인, 화합물.
30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁶가 중수소인, 화합물.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁷이 수소인, 화합물.
32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁷이 중수소인, 화합물.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁹이 수소인, 화합물.
34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁹이 중수소인, 화합물.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁸이 시아노 또는 니트로인, 화합물.
36. 제35항에 있어서,
    R⁸이 시아노인, 화합물.
37. 제35항에 있어서,
    R⁸이 -¹³CN인, 화합물.
38. 제35항에 있어서,
    R⁸이 니트로인, 화합물.
39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹⁰이 수소인, 화합물.
40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹⁰이 중수소인, 화합물.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O인, 화합물.
42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
43. 제1항 내지 제4항 및 제12항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
44. 제1항 내지 제4항 및 제12항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인, 화합물.
45. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    

    

    
    

    

    
    

    
46. 제46항에 있어서,
    4-(3,5-다이클로로-2,4,6-트라이듀테륨페녹시)-3-(3-옥소-피페라진-1-설폰일)-2,5,6-트라이듀테륨벤조니트릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
47. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    중수소 농축된 화합물.
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    탄소-13 농축된 화합물.
50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    동위원소 농축으로 명시된 원자 중 하나 이상이 약 5 % 이상의 동위원소 농축을 가지는, 화합물.
51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    염산 염인 화합물.
52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
53. 제52항에 있어서,
    제2치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
54. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    단일 투여량 투여를 위해 제형화되는 약학적 조성물.
55. 제54항에 있어서,
    경구, 비경구 또는 정맥내 투여 형태로 제형화되는 약학적 조성물.
56. 제55항에 있어서,
    경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인, 약학적 조성물.
57. 개체에 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 CCR3-매개 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
58. 개체에 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 호산구-관련 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
59. 개체에 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 호염구-관련 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
60. 개체에 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 비만 세포-관련 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
61. 개체에 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 염증성 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병, 장애 또는 질환이 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 다년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 접촉성 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 세포증, 고 IgE 증후군, 전신 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 손상, 처그-스트라우스 증후군, 축농증, 호염구성 백혈병, 만성 두드러기, 호염구성 백혈구 증가증, 습진, COPD(만성 폐쇄성 폐질환), 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
63. 제62항에 있어서,
    질병, 장애 또는 질환이 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 알레르기성 결막염인, 방법.
64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 경구적, 비경구적 또는 국소적 투여되는, 방법.
65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 제2치료제와 조합으로 투여되는, 방법.
66. CCR3 수용체를 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, CCR3 활성의 조절 방법.