KR20150042847A

KR20150042847A - 피라졸 카르복시산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150042847A
Application number: KR20157006594A
Authority: KR
Inventors: 뵤에른 바르텔스; 프리츠 블리스; 즈빈덴 카트린 그로에브케; 마티아스 쾨르너
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-14
Publication date: 2015-04-21
Also published as: RU2015106856A; RU2638112C2; MX348635B; JP6122118B2; US20150158818A1; CN104540807B; EP2885276A1; CA2880846A1; CN104540807A; WO2014027009A1; JP2015530371A; EP2885276B1; BR112015002779A8; MX2015001023A; BR112015002779A2; ES2588056T3; US9346763B2; HK1206358A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 C₁ _-7-알킬이고,
R³는 할로겐 또는 C₁ _-4-알콕시로 임의적으로 치환된 C₁ _-7-알킬이다.
화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체는 약학적 활성 성분, 예를 들어 포스포다이에스테라제(PDE) 억제제, 특히 PDE10 억제제로서 작용하는 화합물의 제조에서 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다. PDE10 억제제는 정신병적 장애, 예컨대 조현병을 치료하는 잠재력을 가지고 있다(국제특허공개 제WO 2011/117264호 참조). 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체의 합성 접근법은 문헌[Hanzlowsky et al, J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-489]에 개시된 방법을 적용하는 국제특허공개 제WO 2011/117264호의 반응식 3에 개시되어 있다. 그러나, 개시된 산-촉매 환식 축합 반응 조건하에, 바람직한 이성질체 외에, 상당한 양의 바람직하지 않은 N-1 치환된 이성질체가 형성되었다. 많은 경우에서, 특히 큰 규모에서, 이러한 바람직하지 않은 이성질체에 우호적인 70:30 이하의 비를 가지는 반응 혼합물 중에서 바람직하지 않은 이성질체가 주요 생성물이고, 이는 약 25 %의 바람직한 이성질체와 더불어 약 30 %의 바람직하지 않은 이성질체의 단리된 수율을 야기한다.

Description

피라졸 카르복시산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R³는 할로겐 또는 C₁ _-4-알콕시로 임의적으로 치환된 C₁ _-7-알킬이다.

화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체는 약학적 활성 성분, 예를 들어 포스포다이에스테라제(PDE) 억제제, 특히 PDE10 억제제로서 작용하는 화합물의 제조에서 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다. PDE10 억제제는 정신병적 장애, 예컨대 조현병을 치료하는 잠재력을 가지고 있다(국제특허공개 제WO 2011/117264호).

화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체의 합성 접근법은 문헌[Hanzlowsky et al, J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-489]에 개시된 방법을 적용하는 국제특허공개 제WO 2011/117264호의 반응식 3에 개시되어 있다.

그러나, 개시된 산-촉매 환식 축합 반응 조건하에, 바람직한 이성질체 이외에, 상당한 양의 바람직하지 않은 N-1 치환된 이성질체가 형성되었다. 많은 경우에서, 특히 큰 규모에서, 이러한 바람직하지 않은 이성질체에 우호적인 70:30 이하의 비를 가지는 반응 혼합물 중에서 바람직하지 않은 이성질체가 주요 생성물이고, 이는 약 25 %의 바람직한 이성질체와 더불어 약 30 %의 바람직하지 않은 이성질체의 단리된 수율을 야기한다.

예를 들어 상기에 개시된 예에서 바람직하지 않은 이성질체로부터 바람직한 이성질체의 분리는 유일하게 크로마토그래피 기술을 적용함으로써 달성될 수 있었다. 이러한 방법은 경제적 및 생태학적 고려 사항 때문에 기술적 규모 합성에 대해 바람직하지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 바람직한 피라졸 카르복시산 유도체에 보다 선택적이고 보다 확장가능한 접근을 허용하는 합성 접근법을 발견하는 것이다.

상기 목적은 하기에 개시된 본 발명의 방법으로 달성될 수 있다.

본 발명의 방법은

a) 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 옥소아세테이트를 하기 화학식 III의 아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르를 형성하는 단계;

b) 하기 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르를 하기 화학식 V의 N-보호 하이드라진 유도체와 커플링하여 하기 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르를 형성하는 단계;

c) 산성 조건하에 하기 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르를 폐환 반응시켜 하기 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르를 형성하는 단계; 및

d) 염기를 사용하여 3번-위치에서 하기 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르를 가수분해하여 하기 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체를 형성하는 단계

를 포함하는 하기 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체의 제조 방법이다:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고;

R³는 할로겐 또는 C₁ _-4-알콕시로 임의적으로 치환된 C₁ _-7-알킬이고;

R²는 C₁ _-7-알킬이고;

X는 할로겐이고;

R⁴ 및 R⁵는 C₁ _-7-알킬이고;

R⁶는 아미노 보호기이다.

달리 지시하지 않는 한, 하기 정의는 본원을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시 및 정의하도록 설정된다.

용어 C₁ _-7-알킬은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 7개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 이의 이성질체로 예시될 수 있다.

마찬가지로, C₁ _-4-알킬은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸로 예시될 수 있다.

용어 C₁ _-4-알콕시는 산소 라디칼에 부착된 상기에 정의된 C₁ _-4-알킬 기를 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시 또는 t-부톡시로 예시될 수 있다.

용어 "아미노 보호기"는 아미노 기의 반응성을 저해하는데 통상적으로 사용되는 산 또는 루이스산 민감 치환기를 의미한다. 적합한 산 또는 루이스산 민감 아미노 보호기는 문헌[Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff.]에 개시되어 있다. 따라서, R⁶에 대한 적합한 아미노 보호기는 Boc(t-부톡시카르본일), Fmoc(플루오렌일메톡시카르본일), Cbz(벤질옥시카르본일), Moz(p-메톡시벤질 카르본일), Troc(2,2,2-트라이클로로에톡시카르본일), Teoc(2-(트라이메틸실릴)에톡시카르본일), Adoc(아다만톡시카르본일), 포르밀, 아세틸 또는 사이클로부톡시카르본일로부터 선택될 수 있다. 보다 특히 Boc가 사용된다.

용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.

화학식 IV 또는 VI의 화합물의 그래픽 묘사에서, 물결선은 부착된 이중 결합에서 2개의 가능한 이성질체인 E- 및 Z-의 존재를 지시한다. 이 경우, 묘사는 단일 이성질체 또는 이들의 혼합물로서, E- 또는 Z- 이성질체 둘다를 의미한다.

단계 a):

단계 a)는 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르를 형성하는 화학식 II의 옥소아세테이트와 화학식 III의 아크릴레이트의 반응을 요구한다.

화학식 II의 옥소아세테이트 및 화학식 III의 아크릴레이트 둘다는 상업적으로 입수가능하거나 당분야에 공지된 방법으로 합성할 수 있는 출발 화합물이다.

에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트(X=Cl, R²=에틸) 및 에틸 3-(다이메틸아미노)아크릴레이트(R⁴, R⁵=메틸, R¹=에틸)가 특히 출발 물질로서 유용하다.

반응은 촉매량의 4-(다이메틸아미노)-피리딘과 이상적으로 조합된 C₁ _-4-트라이킬아민, 또는 피리딘으로부터 선택될 수 있는 염기의 존재하에 수행된다. 특히 유용한 C₁ _-4-트라이킬아민은 트라이메틸아민, 다이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민이다.

일반적으로 반응은 비양성자성 유기용매, 예컨대 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 톨루엔, tert-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물 중에서 -20 내지 40 ℃, 특히 -5 내지 30 ℃의 반응 온도에서 수행된다.

화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있지만, 특히 본 발명의 실시양태에서, 화학식 IV의 석신산 에스테르는 단리되지 않는다, 즉 합성 단계 a) 및 b)가 조합된다.

단계 b):

단계 b)는 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르를 형성하는 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르와 화학식 V의 N-보호 하이드라진 유도체의 커플링을 요구한다.

화학식 V의 N-보호 하이드라진 유도체는 상업적으로 입수가능하거나 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 국제특허공개 제WO 2011/140425호 또는 문헌[Park et al., European Journal of Organic Chemistry 2010, pages 3815-3822]에 개시된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법으로 합성될 수 있다.

상기에 기술된 바와 같이, 단계 a)의 반응이 완료된 후에, 단계 b)가 단계 a)의 반응 생성물의 단리없이 부가될 수 있다.

상기에 기술된 아미노 보호기 R⁶의 정의에 따라, 적합한 화학식 V의 보호된 하이드라진 유도체는 비제한적으로 N-Boc-N-메틸하이드라진, N-Boc-N-에틸하이드라진, N-Boc-N-n-프로필하이드라진, N-Cbz-N-메틸하이드라진, N-Fmoc-N-메틸하이드라진, N-Moz-N-메틸하이드라진, N-Troc-N-메틸하이드라진, N-Teoc-N-메틸하이드라진, N-Adoc-N-메틸하이드라진, N-포르밀-N-메틸하이드라진, N-아세틸-N-메틸하이드라진 및 N-사이클로부톡시카르본일-N-메틸하이드라진으로부터 선택될 수 있다.

특히 N-Boc-N-메틸하이드라진이 사용된다.

반응은 극성 비양성자성 또는 양성자성 유기용매, 예컨대 2-메틸테트라하이드로푸란, 에탄올, 메탄올 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 아세트산 또는 이들의 혼합물 중에서 -10 내지 60 ℃, 특히 0 내지 40 ℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다.

단계 a) 및 b)가 조합되는 경우, 반응은 극성 비양성자성 유기용매, 예컨대2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합물 중에서 10 내지 60 ℃, 특히 0 내지 40 ℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다.

유리하게, 아미노 보호기에 영향을 미칠 수 없는 촉매량 또는 화학양론적양의 산, 예컨대 인산 또는 아세트산이 첨가될 수 있다.

반응 혼합물은 진공에서 10 내지 50 ℃, 특히 15 내지 35 ℃의 온도에서 농축되어 반응의 완료를 유도할 수 있다.

생성된 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르는 반응 혼합물의 농축후에 결정질 형태로 수득될 수 있다.

또한, 결정질 잔사를 저급 지방족 알코올, 예컨대 메탄올에 용해시킴으로써, 결정화를 유도하기 위해 물을 첨가함으로써, 또는 유기용매, 예컨대 tert-부틸메틸에테르로부터 재결정화함으로써 정제를 달성할 수 있다.

하기 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르가 당분야에 개시되지 않은 화합물이고, 따라서 본 발명의 추가적 실시양태를 나타낸다:

[화학식 VI]

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 C₁ _-7-알킬이고,

R³는 할로겐 또는 C₁ _-4-알콕시로 임의적으로 치환된 C₁ _-7-알킬이고,

R⁶는 아미노 보호기이다.

특정 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르는, R¹, R² 및 R³가 C₁ _-4-알킬이고, R⁶가 Boc, Fmoc, Cbz, Moz, 아세틸 또는 포르밀로부터 선택된 아미노 보호기인 것이다.

보다 특정한 화학식 VI의 화합물은 하기 치환 패턴을 따른다:

단계 c):

단계 c)는 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르를 형성하는 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르의 폐환 반응을 요구한다.

폐환 반응은 일반적으로 무기산, 유기산 또는 루이스산을 사용하여 극성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 물 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 아세트산 또는 이들의 혼합물 중에서 0 내지 60 ℃, 보다 특히 10 내지 50 ℃의 반응 온도에서 수행된다.

적합한 무기산 또는 유기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 트라이플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산이다. 적합한 루이스산은 예를 들어 트라이메틸실릴요오다이드이다. 일반적으로 염산이 사용되고, 이는 제자리에, 예를 들어 저급 지방족 알코올, 예를 들어 에탄올을 적합한 극성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 중의 아세틸클로라이드의 용액에 첨가함으로써 생성될 수 있다.

화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 반응 혼합물에 물의 첨가 및 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 반응 생성물의 후속 추출을 적용하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.

단계 d):

단계 d)는 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체를 형성하는, 염기를 사용하는 3번-위치에서 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르의 가수분해를 요구한다.

염기는 일반적으로 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 세슘으로부터 선택되는 알칼리 수산화물의 수용액, 또는 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨으로부터 선택되는 알칼리 탄산수소염의 수용액이다. 특히 수산화 리튬이 사용된다.

극성 비양성자성 또는 양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물이 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르를 용해시키기 위해 사용될 수 있다.

가수분해는 -20 내지 80 ℃, 특히 -10 내지 30 ℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다.

반응의 완료후에, 바람직한 생성물이 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄으로 사전 세척된 수상의 산성화를 적용하여 결정질 형태로 단리될 수 있다.

실시예

일반부

모든 용매 및 시약을 상업적 공급처로부터 구입하고 공급받은 그대로 사용하였다. 모든 반응에 TLC(박층 크로마토그래피, TLC 플레이트 F254, 메르크(Merck)), LC(액체 크로마토그래피) 또는 GC(기체 크로마토그래피) 분석이 따랐다. 양성자 핵자기 공명(¹H NMR) 스펙트럼을 브루커(Bruker) 300, 400 또는 600 MHz 기구 상에 내부 표준으로서 테트라메틸실란에 관해 보고된 화학적 이동(δ, ppm 단위)으로 하기 포맷으로 수득하였다: ppm 단위의 화학적 이동(피크 형태, 해당하는 경우 커플링 상수, 적분값). 이성질체의 혼합물의 경우, 둘다의 피크가 ppm 단위의 피크 1 및 피크 2의 화학적 이동의 포맷(피크 형태, 해당하는 경우 커플링 상수, 적분값, 이성질체)으로 보고된다. NMR 약어는 하기와 같다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; quint, 오중항; sext, 육중항; hept,칠중항; m, 다중항; br, 넓힘. 순도를 역상 HPLC 또는 GC로 분석하였다. 질량 스펙트럼을 ESI(전자분무 이온화) 및 APCI(대기압 화학적 이온화)에 대해 애질런트(Agilent) 6520 QTOF 분광계 상에 기록하였다, 즉 동시에(다중모드) 수득되고, 양성(표준 경우, 특별이 언급되지 않음) 또는 음성 대전된 이온 감지로 EI(전자 이온화) 모드에 대해 애질런트 5975 기구 상에 기록하였다. 추가로 사용된 약어는 하기와 같다: IPC, 내부 처리 제어; DMAP, 4-(다이메틸아미노)피리딘.

실시예 1

2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-3-옥소-석신산 다이에틸 에스테르

에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(99 g, 725 mmol)를 메틸테트라하이드로푸란(800 ml)에 용해시키고, 4-(다이메틸아미노)-피리딘(1.25 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(70 ml) 중의 트라이에틸아민(76.2 g, 753 mmol) 및 (E)-에틸 3-(다이메틸아미노)아크릴레이트(106 g, 740 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 약 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 5 %(m/m) 수성 염화 나트륨 용액(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 2-메틸테트라하이드로푸란을 제거하였다. 에틸 아세테이트(800 mL) 및 5 %(m/m) 수성 염화 나트륨 용액(250 mL)을 첨가하고, 유기상을 5 %(m/m) 수성 염화 나트륨 용액(4 x 250 mL)으로 세척하고, 합한 수층을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 재추출하고, 합한 유기추출물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔(500 g, 에틸 아세테이트/n-헵탄 3:2(v/v)으로 용리)로 여과하고, 합한 여과액을 진공에서 농축하여 미가공 생성물(146 g)을 오렌지색 오일로 수득하였다. 미가공 생성물을 실온에서 tert-부틸메틸에테르(1 L)에 용해시키고 1 ℃로 냉각시켰다. 결정화가 약 13 ℃에서 시작하였다. 현탁액을 여과하고 적은 양의 찬 tert-부틸메틸에테르로 세척하여 표제 화합물(116.6 g)을 옅은 황색 결정(66 %, HPLC로 측정한 순도 99.9 %)으로 수득하였다. MS (GC-split): m/z = 243 [M]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz); δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). 생성물을 단일 이성질체로 단리하였다.

실시예 2

2-(N'-tert-부톡시카르본일-N'-메틸하이드라지노메틸렌)-3-옥소-석신산 다이-에틸 에스테르

기계적 교반기, 응축기 및 내부 온도계를 갖춘 재킷 제어 반응 플라스크(1500 mL)에서 2-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-3-옥소-석신산 다이에틸 에스테르(73.2 g, 301 mmol)를 에틸 아세테이트(700 ml)에 용해시키고, 용액을 -5 ℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(60 mL) 중의 N-tert-부톡시카르본일-N-메틸하이드라진(61.5 g, 421 mmol)의 용액을 45분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축하고(100 mL의 부피까지), 일정한 부피에서 용매를 tert-부틸메틸에테르(1.6 L)로 교환하여 탁한 현탁액을 야기하였다. 추가량의 tert-부틸메틸에테르(400 mL)를 첨가하고, 현탁액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하고, 침전물을 찬 tert-부틸메틸에테르(200 mL)로 세척하였다. 진공에서 건조(45 ℃, 20 mbar)한 후에, 표제 화합물을 무색 결정질 고체(93.2 g, 90 %)로 수득하였다. MS (ESI & APCI, neg.): m/z = 343.15 [M - H]^-. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz); δ 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 & 1.37 (2t, J = 7.1 Hz, 3H, 이성질체), 1.48 & 1.48 (2s, 9H, 이성질체), 3.23 & 3.24 (2s, 3H, 이성질체), 4.22 & 4.24 (2q, J = 7.1 Hz, 2H, 이성질체), 4.31 & 4.35 (2q, J = 7.1 Hz, 2H, 이성질체), 8.07 & 8.12 (2d, J = 10.3 Hz & 11.6 Hz, 1H, 이성질체), 11.51 & 11.53 (2br, 1H, 이성질체). 단리된 생성물은 (E)- 및 (Z)-이성질체의 혼합물이었다.

실시예 3

2-(N'-tert-부톡시카르본일-N'-메틸하이드라지노메틸렌)-3-옥소-석신산 다이에틸 에스테르(단축된 방법)

방법 1

기계적 교반기, 응축기, 내부 온도계 및 불활성 기체 공급기를 갖춘 재킷 제어 용기(12 L)에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(192 g, 158 mL, 1.38 mol)를 아르곤하에 20 ℃에서 2-메틸테트라하이드로푸란(1.34 L)에 용해시켰다. 고체로 DMAP(2.41 g, 19.3 mmol)를 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(960 mL) 및 트라이에틸아민(154 g, 212 mL, 1.51 mol) 중의 (E)-에틸 3-(다이메틸아미노)아크릴레이트(179 g, 1.24 mol)를 실온에서 후속 첨가에 의해 분리된 플라스크에서 제조하고, 내부 온도를 약 2 ℃로 유지하는 속도로(냉각이 요구됨) 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 및 DMAP의 용액에 첨가하였다. 혼합물이 탁해지고, 이후에 탁한 결정 매쉬(아직 교반가능함)가 되었다. 2 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 여과하고, 침전물을 2-메틸테트라하이드로푸란(2 L)으로 세척하였다. N-tert-부톡시카르본일-N-메틸하이드라진(250 g, 254 mL, 1.66 mol)을 20 ℃에서 합한 여과액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오렌지색 결정질 잔사를 수득하였다. 잔사를 메탄올(4 L, 짙은 적색 용액)에 첨가하고, 물(4 L)을 첨가하였다. 생성물은 자발적으로 결정화되고, 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 이어서 결정질 침전물을 물(8 L) 및 헵탄(8 L)으로 세척하고 50 ℃ 및 12 mbar에서 밤새 건조하여 목적 생성물(352 g)을 백색 분말(83 %)로 수득하였다. M.p. 130.2 - 131.3 ℃. MS (ESI & APCI, neg.): m/z = 343.15 [M - H]^-. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz); δ 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 & 1.37 (2t, J = 7.1 Hz, 3H, 이성질체), 1.48 & 1.48 (2s, 9H, 이성질체), 3.23 & 3.24 (2s, 3H, 이성질체), 4.22 & 4.24 (2q, J = 7.1 Hz, 2H, 이성질체), 4.31 & 4.35 (2q, J = 7.1 Hz, 2H, 이성질체), 8.07 & 8.12 (2d, J = 10.3 Hz & 11.6 Hz, 1H, 이성질체), 11.51 & 11.53 (2br s, 1H, 이성질체). 단리된 생성물은 (E)- 및 (Z)-이성질체의 혼합물이었다.

방법 2

온도 제어 및 진공 시스템을 갖춘 반응기(300 L)를 질소 대기하에 (E)-에틸 3-(다이메틸아미노)아크릴레이트(10.0 kg, 69.8 mol), 테트라하이드로푸란(80 kg), 트라이에틸아민(8.6 kg, 85.0 mol) 및 DMAP(0.14 kg, 1.25 mol)로 충전하고, 생성된 용액을 -5 내지 0 ℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(9 kg) 중의 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(11.0 kg, 80.6 mol)의 용액을 내부 온도를 -5 내지 0 ℃에서 유지하는 속도로(약 3시간 이내) 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 15 내지 25 ℃로 가온하고 40분 동안 또는 IPC가 (E)-에틸 3-(다이메틸아미노)아크릴레이트의 완전한 소비를 나타낼 때까지 교반하였다. N-tert-부톡시카르본일-N-메틸하이드라진(13.5 kg, 85.7 mol)을 약 5분 이내에 혼합물에 첨가하였다. 용매를 증발로 제거하고, 혼합물을 약 30 내지 35 ℃로 가열하였다. 테트라하이드로푸란 증류가 중단됐을 때(약 4시간 후), 증발을 중단하였다. 수득된 반고체를 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 메탄올(39.6 kg)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물(110 kg)을 15 내지 20 ℃의 내부 온도에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고 여과한 후에, 여과된 침전물을 물(2 x 25 kg) 및 n-헵탄(2 x 16.7 kg)으로 세척하였다. 이어서, 이를 50 내지 55 ℃에서 10시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(21.0 kg, 85.0 %, HPLC로 측정한 순도 99.2 %)로 수득하였다. 단리된 생성물은 (E)- 및 (Z)-이성질체의 혼합물이었고, 생성물 정체를 ¹H NMR 및 MS로 확인하였다.

실시예 4

2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카르복시산 다이에틸 에스테르

방법 1

기계적 교반기, 응축기, 내부 온도계 및 불활성 기체 공급기를 갖춘 재킷 제어 용기(12 L)를 아르곤 대기하에 20 ℃에서 에틸 아세테이트(2.21 kg, 2.45 L, 25.0 mol)로 충전하였다. 아세틸 클로라이드(564 g, 511 mL, 7.11 mol)를 첨가하였다(약간 발열성, 투명한 무색 용액). 에탄올(656 g, 826 mL, 14.2 mol)을 내부 온도를 20 내지 25 ℃로 유지하는 속도로 첨가하였다(공정-제어, 강한 발열성, 효과적 냉각이 요구됨). 에틸 아세테이트(1.05 L) 중의 (Z)-다이에틸 2-((2-(tert-부톡시카르본일)-2-메틸하이드라진일)메틸렌)-3-옥소석시네이트(350 g, 1.02 mol)의 현탁액을 펌프를 통해 20 ℃에서 에틸 아세테이트/에탄올 중의 무수 염산 용액에 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액은 발열없이 녹색빛 용액이 되었다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 물(6 L)을 첨가하였다(약간 발열성, 내부 온도: 34 ℃, 신속한 상 분리). 상 분리 후에, 수상을 에틸 아세테이트(2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조하고(황산 나트륨) 진공에서 농축하여(50 ℃ 재킷 온도, 10 mbar) 미가공 생성물(236 g)을 황색 오일(99 %, HPLC로 측정한 순도 96.8 %)로 수득하였다. MS (ESI & APCI): m/z = 227.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz); δ 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H).

방법 2

온도 제어 및 진공 시스템을 갖춘 반응기(300 L)를 에탄올 중의 염화 수소의 용액(58.6 kg, 분석: 38.6 % m/m, 620 mol)으로 충전하고, 용액을 약 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. (Z)-다이에틸 2-((2-(tert-부톡시카르본일)-2-메틸하이드라진일)메틸렌)-3-옥소석시네이트(58.6 kg, 171 mol)를 여러 분획으로 나누어 0 내지 15 ℃에서 50분 동안 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15 내지 25 ℃로 가온하고 3시간 또는 IPC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 교반하였다. tert-부틸메틸에테르(87.9 kg)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 반응기(500 L)에 옮겼다. 물(175.8 kg)을 내부 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 용액에 첨가하였다. 상 분리 후에, 수층을 반응기(1000 L)에 옮기고, 이를 tert-부틸메틸에테르(2 x 87.9 kg)로 추출하였다. 유기층을 반응기(500 L)에서 합한 후에 물(87.9 kg) 및 물(87.9 kg) 중의 탄산수소 나트륨의 용액(4.7 kg)으로 세척하고 황산 나트륨(39.3 kg)으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 30 내지 55 ℃에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 액체(36.7 kg, 95.3 %, HPLC로 측정한 순도 99.6 %)로 수득하였다. 생성물 정체를 ¹H NMR 및 MS로 확인하였다.

실시예 5

2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카르복시산 4-에틸 에스테르

방법 1

온도계와 조합된 환류 응축기, 기계적 교반기 및 불활성 기체 공급기를 갖춘 강철/에나멜 용기(63 L)에서 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카르복시산 다이에틸 에스테르(2.84 kg, 12.6 mol)를 질소하에 실온에서 테트라하이드로푸란(20.0 L) 및 에탄올(8.5 L)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 물(10.0 L) 중의 수산화 리튬 일수화물(0.53 kg, 12.6 mol)을 -5 ℃에서 90분 이내에 첨가하였다. 적하 깔때기를 물(1.4 L)로 헹궜다. 반응 혼합물을 -4 내지 -6 ℃에서 95분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 -5 내지 0 ℃에서 다이클로로메탄(10.0 L) 및 물(10.0 L)로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 수상을 다이클로로메탄(2 x 10.0 L)으로 세척하였다. 수상을 20 내지 25 ℃에서 15분 이내에 물(2.0 L) 중의 염산(2.75 kg, 분석: 25 % m/m, 18.8 mol)의 첨가에 의해 2 미만의 pH로 산성화시켰다. 생성된 결정 현탁액을 22 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 결정 현탁액을 유리 여과기 깔때기로 여과하였다. 여과 케이크를 연속적으로 물(7.0 L) 및 n-헵탄(4.0 L)으로 세척하였다. 백색 결정을 진공에서 50 ℃/< 5 mbar에서 70시간 동안 건조하여 표제 화합물(1.99 kg)을 백색 결정(80 %)으로 수득하였다. MS (ESI & APCI): m/z = 199.1 [M + H]⁺. ¹H NMR (D6-DMSO, 600 MHz); δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 14.18 (br s, 1H).

방법 2

온도 제어 및 진공 시스템을 갖춘 반응기(1000 L)를 질소하에 실온에서 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카르복시산 다이에틸 에스테르(36.5 kg, 161 mol), 테트라하이드로푸란(253 kg) 및 에탄올(20.0 L)로 충전하였다. 혼합물을 -10 내지 -5 ℃로 냉각시켰다. 또다른 반응기(300 L)에서 물(135.8 kg) 중의 수산화 리튬 일수화물(6.47 kg, 154 mol)의 용액을 5 내지 10 ℃로 사전 냉각시키고 내부 온도를 -10 내지 -5 ℃로 유지하는 속도로(약 3 시간) 반응기(1000 L)에 적가하였다. 혼합물을 -10 내지 -5 ℃에서 3시간 동안 또는 IPC가 조건을 충족할 때까지(즉 메틸-2H-피라졸-3,4-다이카르복시산 다이에틸 에스테르 < 10 %(HPLC로 측정) 및 부산물 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카르복시산 < 4 %(HPLC로 측정)) 교반하였다. 이어서, 다이클로로메탄(190.8 kg) 및 물(146.8 kg)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄(2 x 190.8 kg)으로 세척하고, 이후, 수층을 셀라이트(Celite)의 플러그(8 cm)를 통해 여과하고, 여과액(500 L)을 반응기에 옮겼다. 이를 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 염산(18 % m/m)을 5 내지 15 ℃에서 50분 이내에 pH가 1 내지 2일 때까지(약 30 kg) 적가하였다. 생성물을 점진적으로 백색 고체로 결정화하였다. 현탁액을 25 내지 30 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 침전물을 원심분리하고 물(69.4 kg) 및 n-헵탄(2 x 29 kg)으로 세척하고 진공에서 40 내지 55 ℃에서 48시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(22.2 kg, 69.4 %, GC로 측정한 순도 99.7 %)로 수득하였다. 생성물의 정체를 ¹H NMR 및 MS로 확인하였다.

Claims

a) 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 옥소아세테이트를 하기 화학식 III의 아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르를 형성하는 단계;
b) 하기 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르를 하기 화학식 V의 N-보호 하이드라진 유도체와 커플링하여 하기 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르를 형성하는 단계;
c) 산성 조건하에 하기 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르를 폐환 반응시켜 하기 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르를 형성하는 단계; 및
d) 염기를 사용하여 3번-위치에서 하기 화학식 VII의 피라졸 다이카르복시산 에스테르를 가수분해하여 하기 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체를 형성하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 피라졸 카르복시산 유도체의 제조 방법:
[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

상기 식에서,
R¹은 C₁ _-7-알킬이고;
R³는 할로겐 또는 C₁ _-4-알콕시로 임의적으로 치환된 C₁ _-7-알킬이고;
R²는 C₁ _-7-알킬이고;
X는 할로겐이고;
R⁴ 및 R⁵는 C₁ _-7-알킬이고;
R⁶는 아미노 보호기이다.
제1항에 있어서,
단계 a) 및 단계 b)는 조합되고, 화학식 IV의 아미노메틸렌 석신산 에스테르가 단리되지 않는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 a)에서 사용된 염기가 촉매량의 4-(다이메틸아미노)-피리딘과 조합된 C_1-4-트라이킬아민, 또는 피리딘으로부터 선택될 수 있는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 a)가 비양성자성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 -20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 b)에서 사용된 화학식 V의 N-보호 하이드라진 유도체가 N-Boc-N-메틸하이드라진, N-Boc-N-에틸하이드라진, N-Boc-N-n-프로필하이드라진, N-Cbz-N-메틸하이드라진, N-Fmoc-N-메틸하이드라진, N-Moz-N-메틸하이드라진, N-Troc-N-메틸하이드라진, N-Teoc-N-메틸하이드라진, N-Adoc-N-메틸하이드라진, N-포르밀-N-메틸하이드라진, N-아세틸-N-메틸하이드라진 및 N-사이클로부톡시카르본일-N-메틸하이드라진으로부터 선택될 수 있는, 방법.
제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)가 극성 비양성자성 또는 양성자성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 -10 내지 60 ℃의 반응 온도에서 수행되거나, 단계 a) 및 b)가 조합되는 경우, 단계 b)가 극성 비양성자성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 -10 내지 60 ℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)가 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르의 아미노 보호기에 영향을 미칠 수 없는 산의 존재하에 수행되는, 방법.
제1항에 있어서,
단계 c)의 폐환 반응이 무기산, 유기산 또는 루이스산을 사용하여 극성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 0 내지 60 ℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
제1항에 있어서,
단계 d)의 에스테르 가수분해에 사용되는 염기가 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산수소염의 수용액인, 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서,
단계 d)의 에스테르 가수분해가 -20 내지 80 ℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
제1항에 있어서,
R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 C₁ _-4-알킬인, 방법.
제1항에 있어서,
R⁶가 Boc인, 방법.
제1항에 있어서,
X가 염소인, 방법.
하기 화학식 VI의 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르:
[화학식 VI]

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 C₁ _-7-알킬이고;
R³는 할로겐 또는 C₁ _-4-알콕시로 임의적으로 치환된 C₁ _-7-알킬이고;
R⁶는 아미노 보호기이다.
제14항에 있어서,
R¹, R² 및 R³가 C₁ _-4-알킬이고, R⁶가 Boc, Fmoc, Cbz, Moz, 아세틸 또는 포르밀로부터 선택된 아미노 보호기인, 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르.
제14항에 있어서,
R¹ 및 R²가 메틸 또는 에틸이고, R³가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, R⁶가 Boc인, 하이드라지노메틸렌 석신산 에스테르.