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KR20150003743A - 아미노-인돌릴-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

아미노-인돌릴-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20150003743A
KR20150003743A KR1020147029236A KR20147029236A KR20150003743A KR 20150003743 A KR20150003743 A KR 20150003743A KR 1020147029236 A KR1020147029236 A KR 1020147029236A KR 20147029236 A KR20147029236 A KR 20147029236A KR 20150003743 A KR20150003743 A KR 20150003743A
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ethyl
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게오르크 다만
호르슈트 돌링거
흐리슈티안 그남
데니스 피겐
마티아스 호프만
데이비드 제임스 램
야스나 클리치치
안드레아스 슈납
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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본 발명은, 화학식 1의 신규한 아미노-인돌-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 또한 천식, COPD, 류머티스성 관절염, 특정 림프종 및 신경계의 특정 질환으로부터 선택된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00108

상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 특허청구범위 제1항에서와 같이 정의된다.

Description

아미노-인돌릴-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 약제로서의 이의 용도{AMINO-INDOLYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLYL-PYRIMIDINES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS}
본 발명은, 화학식 1의 신규한 아미노-인돌릴-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 또한 천식, COPD, 류머티스성 관절염, 특정 림프종 및 신경계의 특정 질환으로부터 선택된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 특허청구범위 제1항에서와 같이 정의된다.
1. 발명의 배경
1.1 Syk-억제제
본 발명은, 단백질 키나제 Syk( s pleen t y rosine k inase: 비장 티로신 키나제)를 억제하는 신규한 치환된 퀴놀린을, 이의 제조 및 제형화를, 그리고 약제 제조용의 상기 신규한 치환된 퀴놀린의 용도를 기술한다.
Syk는 B-세포, 비만 세포, 단핵구, 대식세포, 호중구, T-세포, 수지상 세포 및 상피 세포 내의 상이한 수용체들의 신호 변환에서 중요한 매개체 기능을 갖는 세포내 티로신 키나제이다. Syk가 신호 변환에서 중요한 기능을 수행하는 상기 수용체들에는, 예를 들면, 비만 세포 및 B 세포 상의 IgE에 대한 수용체(FcεRI) 및 IgG에 대한 수용체(FcγR1), B- 및 T-세포 상의 B-세포 수용체(BCR) 및 T-세포 수용체(TCR), 호흡기관의 상피 세포 상의 ICAM1 수용체(ICAM1R), 자연 살해 세포, 수지상 세포 및 파골 세포 상의 DAP12-수용체, T-보조 세포(Th-17 세포)의 하위집단 상의 덱틴 1-수용체, 뿐만 아니라 호중구, 단핵구 및 대식세포 상의 β1-, β2- 및 β3-인테그린에 대한 인테그린 수용체들이 포함된다[참조: Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612]. 상기 분자 프로세스는 FcεRI의 신호 변환에 대해 가장 잘 설명된다. 비만 세포에서, FcεRI에 대한 IgE의 결합은 IgE-수용체들의 가교-결합 및 Lyn(Src 그룹으로부터의 티로신 키나제)의 모집 및 활성화를 유발한다. 활성 Lyn은, 상기 열거된 다수의 수용체들 내에 존재하는 이른바 ITAM 모티프를 포스포릴화하고, 이에 의해 Syk의 SH2-도메인을 위한 결합 부위들을 생성한다. ITAM 모티프에 대한 결합의 결과로서 Syk는 활성화되고, 이어서, 예를 들면, 히스타민 및 β-헥소사미다제(βHA)와 같은 알레르기 및 염증 매개체들의 방출을 위해, 뿐만 아니라, 예를 들면, 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 지질 매개체들의 합성을 위해 필요한 각종 기질들을 포스포릴화한다.
Syk는, 상이한 신호 변환 경로에서의 이의 중심적 기능을 고려하여, 예를 들면, 알레르기성 비염, 천식, 자가면역 질환, 류머티스성 관절염, 죽상동맥경화증, 골감소증, 골다공증, COPD 및 각종 백혈병 및 림프종과 같은 상이한 질환들에 대한 치료 표적으로서 논의되어 왔다[참조: Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 15 (13-14); 517-530; Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36); Hilgendorf et al. Arterioscler, Thromb, Vasc Res (2011) 31:1991-1999].
알레르기성 비염 및 천식은, 알레르기 반응 및 염증 프로세스와 관련되어 있으며, 상이한 세포 타입들, 예를 들면, 비만 세포, 호산구, T-세포 및 수지상 세포가 관여하는 질환이다. 알레르겐에 대한 노출이 발생한 후, IgE(FcεRI) 및 IgG(FcγR1)에 대한 고친화성 면역글로불린 수용체들이 활성화되어 전-염증 매개체 및 기관지 수축제의 방출을 유도한다. 따라서, Syk 키나제 활성의 억제제는 이러한 단계들을 억제할 수 있어야 한다.
류머티스성 관절염(RA)은 관절을 둘러싼 뼈 및 인대 구조물이 점진적으로 파괴되는 자가면역 질환이다. RA의 병리생리학에서, 예를 들면, B 세포-고갈 항체인 리툭시맙의 치료적 용도에 의해 입증된 바와 같이, B-세포가 중요한 역할을 담당하고 있다. (자극된 후에 또한 전-염증 매개체의 방출을 유도하는) BCR의 신호 변환에서의 Syk의 기능 외에도, Syk는 B 세포의 성숙 및 증식에서 중요한 부분을 담당하고 있다[참조: Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718]. 따라서, Syk 키나제 활성의 억제제는 RA와 같은 자가면역 질환 및 증가된 B 세포 증식을 갖는 질환, 예를 들면, B-세포 림프종의 치료를 위한 치료 옵션을 제공할 수 있다.
만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은, 모든 종류의 유해 물질에 의해 개시되고 발병하며 이러한 질환의 경과 유지에 기여하는 폐기능의 연속적인 저하 및 기도의 만성 염증을 특징으로 한다. 세포 수준에서, COPD에는 특히 T-림프구, 호중구, 과립구 및 대식세포의 증식이 존재한다. 특히, 폐 기능의 손상과 직결되는, CD8-양성 림프구 갯수의 증가가 존재한다. COPD의 또 다른 특징은 바이러스(예를 들면, 리노바이러스) 또는 세균(예를 들면, 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 및 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis)) 감염을 특징으로 하는, 폐 기능의 급성 저하(악화(exacerbation))이다.
위에 기술된 바와 같은 대식세포, T-세포 및 호중구에서의 Syk의 전-염증 기능을 고려하여[참조: Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; 및 이에 인용된 참조문헌들] Syk 키나제 활성의 억제제는 COPD의 기저를 이루는 염증 프로세스의 치료에 대한 새로운 치료적 접근이 될 수 있다. 또한, 호흡기관의 상피 세포 내의 Syk는 리노바이러스의 ICAM1R-매개된 흡수 및 후속의 복제와 관련이 있으며, Syk에 대한 si-RNA는 이러한 단계들을 차단하는 것으로 나타났다[참조: Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880]. 따라서, Syk 키나제 활성의 억제제는 또한 리노바이러스에 의해 유발되는 악화에 있어서 치료적으로 사용될 수 있다.
다양한 연구들은 Syk가 림프구의 악성 변형에 연관되어 있음을 시사한다[참조: Sigh and Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391]. 구성적 Syk 활성을 갖는 TEL-Syk 융합 단백질은 골수이형성 증후군 환자의 B 세포를 변형시켰으며, 구성적 활성의 ITK-Syk 융합 단백질이 말초 T-세포 림프종(PTCL) 환자로부터 단리되었다. 또한, 구성적 활성의 Syk가 환자의 B-세포 림프종 세포에서, 특히 B-계열 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종 및 B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)에서 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병(AML)에서 발견되었다. 이들 데이터에 기초하여, Syk는 조혈모 세포 내의 원종양 유전자이며 특정한 백혈병 및 림프종의 치료를 위한 잠재적 표적인 것으로 나타난다.
특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)은 혈소판에 존재하는 항원에 대한 IgG 자가항체가 혈소판에 결합하여 파괴하는 자가면역 질환이다. ITP 환자는 비장 및 간에서 대식세포를 통한 순환 IgG-피복 혈소판의 가속화된 청소율을 갖는다. 대식세포에서의 Syk의 전-염증성 FcγR-매개된 기능을 고려하여, Syk의 억제제는 ITP와 같은 FcγR-매개된 혈구감소증에서 치료적 이익을 갖는 것으로 간주된다. 실제로, Syk 억제제 R788(R406)은 ITP 환자에서의 단일 기관, 개방 표지 연구에서 혈소판 수를 개선시켰다[참조: Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169].
죽상동맥경화증은 염증 세포(주로 대식세포), 평활근 세포, 세포외 매트릭스 및 콜레스테롤(이는 변형된 저밀도 지단백질에 의해 침착된다)의 축적의 결과로서 중형 및 대형 동맥의 벽이 두꺼워진 만성 염증 상태이다. 상기 플라크는 수십 년에 걸쳐 성장하여, 내강의 협착증이 발생하여 허혈을 초래하거나, 플라크가 파열되어 혈전 형성 물질을 노출시켜 혈전 형성 및 잠재적으로는 혈전색전증을 초래한다. Syk 억제제 R788(R406)은 죽상동맥경화증의 쥣과 동물 모델에서 죽상동맥경화 플라크 크기를 감소시켰다[참조: Hilgendorf et al. Arterioscler, Thromb, Vasc Res (2011) 31:1991-1999].
수포성 유천포창(참조: Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204)은 점막과 거의 관련이 없는 만성, 자가면역, 표피하, 물집 피부 질환이다. 수포성 유천포창은 반부착 수포성 유천포창 항원 BP230(BPAg1) 및 BP180(BPAg2)에 특이적인 면역글로불린 G(IgG) 자가항체의 존재를 특징으로 한다. 심상성 천포창(참조: Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011;29:373-80)은 거의 소양성은 아니지만 종종 고통스러운 피부 병변을 갖는 만성 물집 피부 질환이다. 심상성 천포창은 데스모글레인 1과 데스모글레인 3 둘 다에 대한 IgG 자가항체에 의해 유발되는 자가면역 질환이며, 상피 내의 케라티노사이트들 간의 응집 손실을 초래한다. 이는 광범위한 이완성 물집 및 점막피부 미란을 특징으로 한다. 상기 질환들 둘 다에서, IgG 자가항체는 Fc 수용체 감마(FcRg)에 결합하여, Syk 키나제를 통한 FcRg 및 다운스트림 신호전달을 활성화한다. 따라서, FcRg의 다운스트림 신호전달을 차단하는 Syk 키나제 활성의 억제제는 수포성 유천포창 및 심상성 천포창을 갖는 환자를 치료하는 데 치료적으로 사용될 수 있다.
진신성 홍반성 루푸스(SLE)는 기본적으로는 신체의 임의의 기관을 침범할 수 있는 만성 자가면역 질환이다. 이는 미세혈관의 다발계통 염증 및 자가항체의 존재를 특징으로 한다. FcγR-결핍 마우스는 질환-관련 임상전 모델에서 SLE의 여러 측면들로부터 보호되며, 이는, 각종 세포들에서의 Syk의 전-염증 FcγR-매개된 기능을 고려할 때 Syk의 억제제가 SLE에서 치료적 이익을 가질 수 있음을 시사한다.
1.2 선행 기술
WO 제98/18782호는, 본 발명의 화합물과는 달리, 4-위치에서 아미노-인돌릴에 의해 치환될 수 없고 2-위치에서 이미다졸릴-잔기를 보유하지 않는, Syk-억제제로서의 2-피리디닐-피리미딘을 기재한다.
WO 제2004/058749호는, 예를 들면, 천식의 치료를 위한, 적어도 하나의 질소-원자 및 하나의 산소-원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴로 4-위치에서 치환된, Syk-억제제로서의 2,4-이치환된 피리미딘을 기재한다. 이와 달리, 본 발명의 화합물은 4-위치에서 이미다졸릴-잔기를 포함한다.
WO 제02/096905호, WO 제2004/087698호 및 WO 제2004/087699호는, 4-위치에서 티아졸-잔기에 의해 치환되고 천식의 치료에 사용될 수 있는, Syk와 같은 특정 단백질 키나제의 억제제로서의 피리미딘을 기재한다.
WO 제2011/075515호, WO 제2011/075560호 및 WO 제2011/075517호는, COPD 및 천식의 치료를 위한 Syk-억제제로서 사용될 수 있는, 2-위치에서 아미노-페닐에 의해 치환된 피리미딘을 기재하지만, 본 발명의 피리미딘은 2-위치에서 아미노인돌릴에 의해 치환된다.
미공개 출원 PCT/EP2012050672호는 Syk-억제제로서의 치환된 2-피리디닐-피리미딘, 및 예를 들면, 천식의 치료를 위한 약제로서의 이들의 용도를 기재한다.
그러나, 놀랍게도, 화학식 1의 (2-이미다졸릴)-(4-아미노-인돌릴)-피리미딘은 호흡기 질병, 알레르기 질환, 골다공증, 위장 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 및 말초 또는 중추 신경계 질환의 치료에, 특히 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 알레르기성 피부염 및 COPD의 치료에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
2. 발명의 설명
본 발명은, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, -(C1-5-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬은 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소, C1-6-알킬, 할로겐, -O-C1-6-알킬, 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬, -S-(C1-3-알킬렌)-A, -S-A; -A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A는 -CO-N(C1 -3-알킬)2, -CO-NH(C1 -3-알킬), -CO-NH2, S, O 및 N의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; S, O 및 N의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
A는 임의로 -C1-3-알킬, 할로겐, -옥소, -OH 및 C1-3-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R4는 수소, -할로겐, SH, -OH, -NH2, -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)-Y, -CS-Y, -CS-N(CH3)-Y, -CS-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-Y, -C1-6-알킬, -C1-3-할로알킬, -CO-NH-Y, -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y, -CO-N(CH3)-(C2-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -NH2, -C1-6-알킬렌-L, -SO2-페닐, -SO2-(C1-3-알킬), -CO-N(C1-4-알킬)2 및 -CO-N(C2-4-알킬렌-O-C1-3-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R4는 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, -C1 -3-알킬, 할로겐 및 C1 -3-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Y는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C1-6-알킬렌-N(CH3)2 ,-O-C1-3-알킬, -C1-3-할로알킬, -OH, -N(에틸)2 및 -C1-5-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y는, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y는, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 11원 바이사이클릭 융합 환화된(annellated) 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
Y는, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
Y는, 추가의 C1-3-알킬렌-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
Y는 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 할로겐, -옥소, OH, -CN, -C1 -5-알킬, -C1 -5-알칸올, -O-C1-3-알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3 -6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-(C1-3-알킬), -CHO, -CO-L, -C1 -3-알킬렌-CO-L, -C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 Z는 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, -C1 -3-알킬, -O-C1 -3-알킬, -N(메틸)2, -N(에틸)2, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, C3 -6-사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 T는 또한 각각 임의로, C1-3-알킬, 할로겐, OH, 옥소 및 -O-C1-3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고,
L은 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, 할로겐, OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소, C1-6-알킬, C1-3-할로알킬 및 -(C1-4-알킬렌)-O-(C1-3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은,
R4가 -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-NH-Y 및 -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R4가 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, -C1-3-알킬 할로겐 및 C1-3-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Y가 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C1-6-알킬렌-N(CH3)2, -O-C1-3-알킬, -C1-3-할로알킬, -OH 및 -C1-5-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
Y가, 추가의 C1-3-알킬렌-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3 -6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1 -3-알킬렌-CO-L, -C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, C3-6-사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, 할로겐, OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, R1이 수소 또는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, -메틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, R2가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
추가의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은, R1이 수소인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, R2가 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은, R2가 메틸인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 바람직하게는,
R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -F, -Cl, -Br, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), 사이클로프로필, -S-메틸렌-A, -A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A가 -CO-N(CH3)2, -CO-NH(CH3), 그룹 S, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고;
A가 임의로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는,
상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은, 추가로 바람직하게는, R3이 -Cl 또는 메틸로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, R5가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, -메틸렌-O-메틸 및 -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은, R5가 수소, 메틸, 이소부틸 및 -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은, R5가 수소인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은,
R4가 -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-NH-Y 및 -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R4가 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Cl, Br 및 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Y가 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C1-6-알킬렌-N(CH3)2, -O-메틸, -O-에틸, -O-n-프로필, -O-이소프로필, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -C1 -3-할로알킬, -OH 및
Figure pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
Y가, 추가의 C1-3-알킬렌-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은,
R4가 -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y가 -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-메틸, -CF3, 메틸, 에틸, OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
Y가, 추가의 -CH2-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은,
R4가 -CO-NH-Y 또는 -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y가 -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-메틸, -CF3, 메틸, 에틸, -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
Y가, 추가의 -CH2-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은,
R4가 -CO-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y가 -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-메틸, -CF3, 메틸, 에틸, -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
Y가, 추가의 -CH2-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은, R4가 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은, R4가 임의로, 메틸, 에틸, F, Cl, 및 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 옥사디아졸 그룹인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
의 그룹으로부터 선택되는 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, Syk 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군, 기관지염, B-세포 림프종, 피부염 및 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 비결막염, 류머티스성 관절염, 항-인지질 증후군, 버거병, 에반스 증후군, 궤양성 대장염, 알레르기성 항체-기반 사구체신염, 과립구감소증, 굿페스쳐 증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 과민성 혈관염, 면역용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 가와사키 증후군, 알레르기성 결막염, 홍반성 루푸스, 피막 세포 림프종, 호중구 감소증, 동맥경화증 비-가족성 측삭 경화증, 크론병, 다발성 경화증, 중증 근육무력증, 골다공증, 용골성 질환, 골감소증, 건선, 쇼그렌 증후군, 경피증, T-세포 림프종, 두드러기/혈관부종, 베게너 육아종증 및 복강 질환으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 천식, COPD, 알레르기성 비염, 성인 호흡 장애 증후군, 기관지염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 류머티스성 관절염 및 알레르기성 비결막염으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 류머티스성 관절염으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물들 중의 하나 이상을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는, 상기 언급된 화학식 1의 화합물들 중의 하나 이상을, 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제, LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제, CRTH2-길항제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제로부터 선택된 활성 물질과 병용하여 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 화학식 7에 따른 중간체 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
Figure pct00014
상기 화학식 7에서,
R3, R4 및 R5는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 화학식 8에 따른 중간체 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
Figure pct00015
상기 화학식 8에서,
R1, R2, R3 및 R5는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 화학식 10에 따른 중간체 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
Figure pct00016
상기 화학식 10에서,
R1, R2, R4 및 R5는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
3. 사용된 용어 및 정의
별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체들은 서로 독립적이다. 예를 들면, 그룹에서 다수의 C1 -6-알킬 그룹들이 가능한 치환체라면, 3개의 치환체의 경우, 예를 들면, C1 -6-알킬은 서로 독립적으로 메틸, n-프로필 및 3급-부틸을 나타낼 수 있다.
본 출원의 범위 내에서, 가능한 치환체의 정의에 있어서 이들은 또한 구조식의 형태로 제시될 수 있다. 상기 치환체의 구조식에서 별표(*)는 분자의 나머지 부분에 대한 연결 지점인 것으로 이해된다. 또한, 상기 연결 지점에 이어지는 치환체의 원자는 위치 번호 1의 원자인 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들면, 그룹 N-피페리디닐(I), 4-피페리디닐(II), 2-톨릴(III), 3-톨릴(IV) 및 4-톨릴(V)은 다음과 같이 나타낸다:
Figure pct00017
치환체의 구조식에 별표(*)가 존재하지 않는다면, 각각의 수소 원자는 상기 치환체에서 제거될 수 있으며, 이렇게 하여 자유로워진 원자가는 분자의 나머지 부분에 대한 결합 자리로서 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, VI은 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질을 나타낼 수 있다.
Figure pct00018
상기 * 대신에, 본 출원의 범위 내에서, 또한 X1은 화학식 1의 구조에 대한 그룹 R1의 연결 지점으로서, 그리고 X2는 화학식 1의 구조에 대한 그룹 R2의 연결 지점으로서 이해된다.
용어 "C1 -6-알킬"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -3-알킬"은 탄소수 1 내지 3의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, "C1 -4-알킬"은 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실이 포함된다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이 또한 상기 언급된 그룹들에 대해 임의로 사용될 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의에는 당해 그룹들의 모든 가능한 이성체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필에는 n-프로필 및 이소-프로필이 포함되고, 부틸에는 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등이 포함된다.
용어 "C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1-4-알킬렌"은 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2 -디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1, 3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의에는 동일한 탄소수를 갖는 당해 그룹들의 모든 가능한 이성체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필에는 또한 1-메틸에틸렌이 포함되고, 부틸렌에는 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌이 포함된다.
상기 탄소 쇄가 상기 알킬렌 쇄의 1개 또는 2개의 탄소 원자와 함께 탄소수 3, 5 또는 6의 카보사이클릭 환을 형성한 그룹에 의해 치환된 경우, 이는, 여러 가지 중에서도 특히, 아래의 예의 환을 포함한다:
Figure pct00019
용어 "C2-6-알케닐"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알케닐"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하며, 단 이들은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의에는 당해 그룹들의 모든 가능한 이성체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐에는 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함되고, 부테닐에는 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등이 포함된다.
용어 "C2-6-알케닐렌"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 이 바람직하다. 이의 예에는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌의 정의에는 동일한 탄소수를 갖는 당해 그룹들의 모든 가능한 이성체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐에는 또한 1-메틸에테닐렌이 포함되고, 부테닐렌에는 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌이 포함된다.
용어 "C2-6-알키닐"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하며, 단 이들은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의에는 당해 그룹들의 모든 가능한 이성체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐에는 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 포함되고, 부티닐에는 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등이 포함된다.
용어 "C2-6-알키닐렌"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의에는 동일한 탄소수를 갖는 당해 그룹들의 모든 가능한 이성체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐에는 또한 1-메틸에티닐렌이 포함되고, 부티닐렌에는 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌이 포함된다.
용어 "아릴"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템을 의미한다. 이의 예에는 페닐 또는 나프틸이 포함되고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 별도의 언급이 없는 한, 상기 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴-C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템에 의해 치환된, 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 이의 예에는 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸 또는 1- 또는 2-나프틸에틸이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 상기 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴-C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은, 이들은 이미 "아릴-C1 -6-알킬렌"에 포함되지만, 헤테로아릴에 의해 치환된, 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다.
이러한 종류의 헤테로아릴에는, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족 시스템을 형성하는 다수의 공액 이중 결합을 함유할 수 있는, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이 포함된다. 다음은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예이다:
Figure pct00020
별도의 언급이 없는 한, 이들 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
다음은 헤테로아릴-C1 -6-알킬렌의 예이다:
Figure pct00021
용어 "C1-6-할로알킬"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1-4-알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3이 포함된다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함함)은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 상기 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C3-10-사이클로알킬"은 또한 탄소수 3 내지 7의 모노사이클릭 알킬 그룹 및 탄소수 7 내지 10의 바이사이클릭 알킬 그룹, 또는 적어도 하나의 C1-3-탄소 브릿지에 의해 브릿지된 모노사이클릭 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"은, 별도의 언급이 없는 한, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 상기 환은 탄소 원자를 통해 또는, 하나가 존재하는 경우, 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지만, 용어 "포화 헤테로사이클릭 환"은 5원, 6원 또는 7원의 포화된 환을 나타낸다. 이의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00022
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"에 포함되지만, 용어 "부분 포화 헤테로사이클릭 그룹"은, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하고, 방향족 시스템을 형성하도록 다수의 이중 결합을 함유하지는 않는, 5원, 6원 또는 7원의 부분 포화된 환을 나타낸다. 이의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00023
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지만, 용어 "헤테로사이클릭 방향족 환", "불포화 헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로아릴"은, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 다수의 공액 이중 결합을 함유하여 방향족 시스템을 형성할 수 있는, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 나타낸다. 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00024
별도의 언급이 없는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 헤테로사이클)에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 이의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00025
용어 "사이클로알킬"에 포함되지만, 용어 "바이사이클릭 사이클로알킬"은 일반적으로 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 탄소 환을 의미한다. 이의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00026
용어 "헤테로사이클"에 이미 포함되지만, 용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은 일반적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1개 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개, 특히 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 환을 의미한다. 상기 환은, 상기 환의 탄소 원자를 통해 또는, 하나가 존재하는 경우, 상기 환의 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 이의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00027
용어 "아릴"에 이미 포함되지만, 용어 "바이사이클릭 아릴"은 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 5원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환을 의미한다. 바이사이클릭 아릴의 일례는 나프틸이다.
"헤테로아릴"에 이미 포함되지만, 용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는, 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다.
용어 "바이사이클릭 사이클로알킬" 또는 "바이사이클릭 아릴"에 포함되지만, 용어 "융합된 사이클로알킬" 또는 "융합된 아릴"은, 상기 환을 분리시키는 브릿지가 직접 단일 결합을 나타내는 바이사이클릭 환을 의미한다. 다음은 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 예이다:
Figure pct00028
용어 "바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴"에 포함되지만, 용어 "융합된 바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환을 분리시키는 브릿지가 직접 단일 결합을 나타내는, 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로환을 의미한다. "융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 또한 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유한다. 이의 예에는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
Figure pct00029
이 포함된다.
용어 "스피로 그룹"(스피로)은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 10원 스피로사이클릭 환을 의미하며, 상기 환은 탄소 원자를 통해 또는 이용가능한 경우 질소 원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 스피로사이클릭 환에는 옥소, 메틸 또는 에틸 그룹이 제공될 수 있다. 이의 예에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00030
"할로겐"은 본 발명의 범위 내에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로서 간주된다.
화학식 1의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 내부 염으로서; 약제학적으로 유용한 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산 또는 유기 산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염으로서; 또는 약제학적으로 유용한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 수산화아연 또는 수산화암모늄, 또는 유기 아민, 예를 들면, 여러 가지 중에서도 특히, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민과의 염으로서 존재할 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 이의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 한편으로 무기 또는 유기 산과 화학식 1의 화합물의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 이다. 다른 한편으로, 화학식 1의 화합물은, 무기 염기와의 반응에 의해, 짝이온으로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 상기 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 언급된 산들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 화학식 1의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수화물을 사용하는 것이 바람직하며, 이들 중 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 임의로 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기 산과의 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 산의 예에는 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산이 포함된다. 상기 언급된 산들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명은, 임의로 개별 광학 이성체들, 개별 에난티오머들 또는 라세미테들의 혼합물의 형태, 토오토머의 형태, 뿐만 아니라 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염(예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염)의 형태인, 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 라세미체로서 존재할 수 있지만, 또한 순수한 에난티오머로서, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수도 있다.
본 발명은, 임의로 개별 광학 이성체들, 부분입체이성체, 부분입체이성체들의 혼합물, 개별 에난티오머들 또는 라세미체들의 혼합물의 형태, 토오토머 형태, 뿐만 아니라 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염(예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염)의 형태인, 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명은, 약리학적으로 허용되는 염 형태의 각각의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 이러한 약리학적으로 허용되는 염들은 또한 이들의 각각의 수화물(예를 들면, 일수화물, 이수화물 등) 형태 뿐만 아니라 이들의 각각의 용매화물 형태로 존재할 수도 있다.
화학식 1에 따른 화합물의 수화물이란, 본 발명의 목적상, 결정수를 함유하는, 화학식 1에 따른 화합물의 결정질 염을 의미한다.
화학식 1에 따른 화합물의 용매화물이란, 본 발명의 목적상, 결정 격자 내에 용매 분자(예를 들면, 에탄올, 메탄올 등)를 함유하는, 화학식 1에 따른 화합물의 결정질 염을 의미한다.
당 분야의 숙련가는 수화물 및 용매화물을 수득하는 표준 방법(예를 들면, 상응하는 용매로부터의 또는 물로부터의 재결정화)을 숙지하게 될 것이다.
4. 제조 방법
본 발명에 따른 실시예 1은 반응식 1a 내지 1g에 따라 제조되었다.
반응식 1a
Figure pct00031
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 1b
Figure pct00032
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 1c
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 1d
Figure pct00034
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고, R8은 -(C1-3-알킬렌)-A 및 -A로부터 선택되고, A는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 1e
Figure pct00035
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고, R4는 임의로 R9에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, R9는 -C1-6-알킬 및 H로부터, 바람직하게는 메틸 및 H로부터 선택된다.
반응식 1f
Figure pct00036
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고, R9는 -C1-6-알킬 및 H로부터 선택된다.
반응식 1g (실시예 4)
Figure pct00037
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
4.1 중간체 생성물
4.1.1 반응식 1a에 따른 화학식 3의 화합물: 실시예 17, 23, 29를 위한 1-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에탄온(3.1)의 합성
Figure pct00038
단계 1
5.0㎖의 에틸 이소시아노아세테이트 및 12.5㎖의 3급-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(80:20→65:35)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 I.1을 수득하였다.
수율: I.1 7.1g(이론치의 92%) 분석: [M+H]+ = 169
단계 2
7.0g의 I.1 및 11.0㎖의 이소프로필아민의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 그리고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물을 첨가하여 후처리한 다음, 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 100/0→95/5)에 의해 정제하여 중간체 I.2를 수득하였다.
수율: I.2 6.4g(이론치의 84%) 분석: [M+H]+ = 183
단계 3
100㎖의 톨루엔 중 6.4g의 I.2의 혼합물에 50℃에서 3.0g의 광유 중 수소화나트륨(60%)을 첨가한 후, 30㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 증발시켜, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 화합물 I.3을 수득하였다.
수율: I.3 7.9g(조 물질, 이론치의 99%) 분석: HPLC-MS (방법 B): Rt = 0.92분
단계 4
10㎖의 물 및 80㎖의 에탄올 중 7.6g의 I.3 및 4.5g의 수산화칼륨의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다.
수율: 3.1 3.6g(이론치의 70%) 분석: [M+H]+ = 153; HPLC-MS (방법 A): Rt = 0.28분
4.1.2 반응식 1a에 따른 화학식 3의 화합물의 합성: 실시예 1을 위한 1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄온(3.2)의 합성
Figure pct00039
단계 1
30㎖의 테트라하이드로푸란 중 5.4g의 에틸 4-메틸-5-이미다졸카복실레이트의 교반된 현탁액에 주위 온도에서 아르곤 분위기하에 1.4g의 광유 중 수소화나트륨(60%)을 분획으로 첨가하였다. 기체 형성이 멈춘 후, 2.24㎖의 메틸 요오다이드를 0℃에서 적가한 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 상기 여액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0→87:13)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 중간체 I.4를 수득하였다.
수율: I.4 1.0g (이론치의 17%) 분석: [M+H]+ = 169; HPLC-MS (방법 G): Rt = 0.76분
단계 2
1.0g의 I.4 및 15㎖의 톨루엔을 50℃로 가열하였다. 0.72g의 광유 중 수소화나트륨(60%)을 분획으로 첨가한 다음, 8㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하여, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 화합물 I.5를 수득하였다.
분석: [M+H]+ = 211; HPLC-MS (방법 D): Rt = 0.66분
단계 3
조 물질 I.5를 50㎖의 메탄올 및 5㎖의 물에 흡수시키고, 환류하에 2시간 동안 0.79g의 수산화칼륨으로 처리하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜, 중간체 3.2를 수득하였다.
수율: 3.2 0.8g(2개의 단계에 걸쳐 이론치의 97%) 분석: [M+H]+ = 139; HPLC-MS (방법 G): Rt = 0.54분
4.1.3 반응식 1a에 따른 화학식 3의 화합물: 실시예 2 내지 16, 18, 19, 22, 26 내지 28, 32 내지 101, 103 내지 175를 위한 1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-에탄온(3.3)의 합성
Figure pct00040
43.4㎖의 톨루엔 중 1.4M 메틸마그네슘브로마이드를 0℃에서 70㎖의 디에틸에테르 중의 5.0g 1-메틸-1H-이미다졸-카보니트릴의 혼합물에 적가하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 주위 온도로 승온시켰다. 1시간 후, 상기 반응물을 1M HCl 수용액으로 켄칭시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 98/2)에 의해 정제하여 중간체 3.3을 수득하였다.
수율: 3.3 4.8g(75% 함량; 이론치의 62%); 분석: [M+H]+ = 125
4.1.4 화학식 4의 화합물의 합성: 반응식 1a로부터의 반응 2
실시예 17, 23, 29를 위한 3-디메틸아미노-1-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-프로페논(4.1)의 합성
Figure pct00041
3.6g의 3.1 및 40㎖의 디메톡시메틸-디메틸-아민을 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 상기 침전물을 여과하여, 2.8g의 중간체 4.1을 수득하였다. 상기 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 95/5)에 의해 정제하여 0.1g의 중간체 4.1을 수득하였다.
수율: 4.1 2.9g (이론치의 59%); 분석: [M+H]+ = 208
아래의 엔아미논은 상응하는 아민으로부터 3.1 및 4.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 21, 25, 31을 위한 3-디메틸아미노-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-프로페논(4.2)
수율: 4.2 1.14g (이론치의 86%) 분석: [M+H]+ = 222; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.03분
실시예 20, 24, 30을 위한 1-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-디메틸아미노-프로페논(4.3)
수율: 4.3 3.47g (이론치의 81%) 분석: [M+H]+ = 206; HPLC-MS (방법 B): Rt = 0.87분
실시예 102를 위한 3-디메틸아미노-1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸-4-일)-프로페논(4.4)
수율: 4.4 1.59g (이론치의 79%) 분석: [M+H]+ = 224; HPLC-Ms (방법 B): Rt = 0.78분
아래의 엔아미논은 케톤 3.2 로부터 4.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 1을 위한 3-디메틸아미노-1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-프로페논(4.5)
수율: 4.5 0.23g (이론치의 53%) 분석 [M+H]+ = 194; HPLC-MS (방법 G): Rt = 0.70분
아래의 엔아미논은 케톤 3.3 으로부터 4.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 2 내지 16, 18, 19, 22, 26 내지 28, 32 내지 101, 103 내지 175를 위한 3-디메틸아미노-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-프로페논(4.6)
수율: 4.6 4.08g (이론치의 49%) 분석: [M+H]+ = 180; HPLC-MS (방법 J): Rt = 1.50분
4.1.5 화학식 5의 화합물의 합성:
실시예 1, 4, 5, 8, 13, 23 내지 25, 32 내지 40, 97, 100, 103 내지 145, 154 내지 175를 위한 7-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5.1)의 합성
Figure pct00042
단계 1
7㎖의 디옥산 중 7.6g의 (2-메틸-4-니트로-페닐)-하이드라진의 교반된 현탁액에 7㎖의 디옥산 중 5.1㎖의 2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 증류에 의해 제거하여, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 화합물 I.6을 수득하였다.
수율: I.6 12.1g (이론치의 99%) 분석: [M+H]+ = 266; HPLC-MS (방법 G): Rt = 1.18분
단계 2
8.0g의 폴리인산 중 1.0g의 I.6의 혼합물을 95℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물로 켄칭시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 중간체 5.1를 수득하였다.
수율: 5.1 340㎎ (이론치의 36%) 분석: [M+H]+ = 249; HPLC-MS (방법 H): Rt = 1.95분
아래의 중간체는 상응하는 하이드라진으로부터 5.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 3, 6, 7, 11, 12, 14, 17, 20, 21, 26 내지 31, 41 내지 94, 99, 102, 146 내지 148, 151 내지 153을 위한 7-클로로-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5.2)
수율: 5.2 36.0g (이론치의 16%)
Figure pct00043
아래의 화합물은 시판 중이다:
실시예 96, 149, 150을 위한 5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5.3)
실시예 9, 101을 위한 7-메톡시-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5.4)
4.1.6 화학식 5의 화합물의 합성:
실시예 6, 17, 20, 21, 26 내지 28, 102를 위한 7-클로로-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(5.5)의 합성
Figure pct00044
단계 1
280㎖의 에탄올 중 18.0g의 중간체 5.2, 45㎖의 1M NaOH 수용액 및 22㎖의 4M NaOH 수용액의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 그리고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: I.7 15.5g (85% 함량; 이론치의 96%) 분석: [M+H]- = 239; HPLC-MS (방법 A): Rt = 0.75분
단계 2
15.5g(85% 함량)의 I.7을 주위 온도에서 150㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 24.0g의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 17㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 교반하였다. 5분 후, 50㎖의 테트라하이드로푸란 중 2M 디메틸아민 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 1M NaOH 수용액 및 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔류물을 산화알루미늄(알록스(Alox))을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 물로 연화시키고, 여과하고, 건조시켰다.
수율: 5.5 14.0g (90% 함량; 이론치의 85%) 분석: [M+H]+ = 268; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.27분
아래의 중간체는 상응하는 에스테르로부터 5.5 와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 1, 5, 23 내지 25를 위한 7-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(5.6)
수율: 5.6 3.80g (이론치의 81%) 분석: [M+H]+ = 248; [M-H]- = 246
아래의 중간체는 상응하는 산(시판 중임)으로부터 5.5 와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 2를 위한 5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(5.7)
수율: 5.7 13.73g (이론치의 81%) 분석: [M+H]+ = 234; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.15분
아래의 중간체는 상응하는 아민으로부터 5.5 와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 29 내지 31을 위한 (7-클로로-5-니트로-1H-인돌-2일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(5.8)
수율: 5.8 0.67g (이론치의 31%) 분석: [M+H]+ = 323; HPLC-MS (방법 C): Rt = 0.93분
4.1.7 화학식 5의 화합물의 합성:
실시예 27을 위한 7-클로로-1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(5.9)의 합성
Figure pct00045
503㎎의 칼륨 3급-부톡사이드를 14.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 1.0g의 중간체 5.5의 혼합물에 첨가하였다. 25분 후, 325㎕의 메틸 요오다이드를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 그리고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 5.9 845㎎ (이론치의 80%) 분석: [M+H]+ = 282; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.29분
아래의 중간체는 상응하는 알킬 할로겐화물로부터 5.9 와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 26을 위한 7-클로로-1-이소부틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(5.10)
수율: 5.10 0.57g (이론치의 47%) 분석: [M+H]+ = 324; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.50분
실시예 28을 위한 7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(5.11)
수율: 5.11 0.17g (이론치의 14%) 분석: [M+H]+ = 326; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.36분
4.1.8 화학식 6의 화합물의 합성: 반응식 1a로부터의 반응 3
실시예 6, 17, 20, 21, 102를 위한 5-아미노-7-클로로-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.1)의 합성
Figure pct00046
10㎖의 메탄올 및 90㎖의 테트라하이드로푸란 중 4.96g의 5.5 및 1.0g의 탄소 담지 백금의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 증발시켰다.
수율: 6.1 4.0g (이론치의 91%) 분석: [M+H]+ = 238; HPLC-MS (방법 L): Rt = 1.87분
아래의 중간체는 상응하는 중간체 5 로부터 6.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 29 내지 31을 위한 (5-아미노-7-클로로-1H-인돌-2-일)-4(-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(6.2)
수율: 6.2 0.65g, 분석: [M+H]+ = 293; HPLC-MS (방법 B): Rt = 0.98분
실시예 3, 7, 11, 12, 14, 41 내지 94, 99, 146 내지 148, 151 내지 153을 위한 5-아미노-7-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(6.3)
수율: 6.3 1.50g (이론치의 84%)
실시예 27을 위한 5-아미노-7-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.4)
수율: 6.4 0.76g (이론치의 100%) 분석: [M+H]+ = 252; HPLC-MS (방법 C): Rt=0.68
실시예 26을 위한 5-아미노-7-클로로-1-이소부틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.5)
수율: 6.5 0.52g (이론치의 100%) 분석: [M+H]+ = 294; HPLC-MS (방법 B): Rt=1.28분
실시예 28을 위한 5-아미노-7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.6)
수율: 6.6 0.16g (이론치의 99%) 분석: [M+H]+ = 296; HPLC-MS (방법 B): Rt=1.36분
아래의 중간체는 상응하는 중간체 5 로부터 6.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다(Pt/C 대신에 Pd/C를 사용함):
실시예 1, 5, 23 내지 25를 위한 5-아미노-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.7)
수율: 6.7 3.20g (이론치의 96%) 분석: [M+H]+ = 218
실시예 4, 8, 13, 32 내지 40, 97, 100, 103 내지 145, 154 내지 175를 위한 5-아미노-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(6.8)
수율: 6.8 3.94g (이론치의 90%) 분석: [M+H]+ = 219; HPLC-MS (방법 B): Rt=1.10분
실시예 96, 149, 150을 위한 5-아미노-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(6.9)
수율: 6.9 8.46g (이론치의 97%) 분석: [M+H]+ = 205
실시예 2를 위한 5-아미노-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.10)
수율: 6.10 3.70g (이론치의 90%) 분석: [M+H]+ = 204
실시예 9, 101을 위한 5-아미노-7-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(6.11)
수율: 6.11 1.8g, 분석: [M+H]+ = 235
4.1.9 화학식 6의 화합물의 합성
실시예 10, 15, 16, 18, 19, 22를 위한 5-아미노-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(6.12)의 합성
Figure pct00047
단계 1
220㎖의 디옥산 중 45.0g의 (2-브로모-4-니트로-페닐)-하이드라진 및 22.0㎖의 2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 상기 침전물을 여과하고 건조시켜 54.0g의 화합물 I.8을 수득하였다. 상기 여액을 진공 농축시켜 10.0g의 화합물 I.8을 수득하였다.
수율: I.8 64.0g (이론치의 99%) 분석: [M+H]+ = 330; HPLC-MS (방법 A): Rt = 0.97분
단계 2
90㎖의 에틸 아세테이트 중 3.0g의 I.8 및 0.3g의 라니 니켈(Raney nickel)의 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 상기 용매를 진공 중에서 증발시켜 화합물 I.9를 수득하였다.
수율: I.9 3.0g (87% 함량; 이론치의 97%) 분석: [M+H]+ = 300; HPLC-MS (방법 S): Rt = 0.60분
단계 3
100㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 6.7g의 I.9 및 2.2㎖의 아세트산 무수물의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 염수로 세척하였다. 상기 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다.
수율: I.10 6.65g (이론치의 87%) 분석: [M+H]+ = 342; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.32분
단계 4
110g의 폴리인산 중 11.3g의 화합물 I.10의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: I.11 7.44g (이론치의 69%) 분석: [M+H]+ = 325; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.24분
단계 5
50㎖의 에탄올 중 4.0g의 화합물 I.11 및 15.4㎖의 4M NaOH 수용액의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: I.12 3.1g (이론치의 85%) 분석: [M+H]+ = 297; HPLC-MS (방법 C): Rt = 0.91분
단계 6
1.95g의 I.12를 주위 온도에서 75㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 2.11g의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1.12㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 교반하였다. 5분 후, 50㎖의 테트라하이드로푸란 중 2M 디메틸아민 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산:에틸 아세테이트 = 50:50→0:100→에틸 아세테이트:메탄올 100:0→95:5)에 의해 정제하였다.
수율: I.13 1.3g (이론치의 61%) 분석: [M+H]+ = 324; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.03분
단계 7
32㎖의 에탄올 중 3.34g의 I.13 및 6㎖의 염산(32%)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 물에 흡수시키고, NaHCO3 포화 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 건조시키고, 진공 농축시켰다.
수율: 6.12 1.65g (이론치의 57%) 분석: [M+H]+ = 282; HPLC-MS (방법 B): Rt = 0.96분
4.1.10 화학식 7의 화합물의 합성: 반응식 1a로부터의 반응 4
실시예 6, 17, 20, 21, 102를 위한 7-클로로-5-구아니디노-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.1)의 합성
Figure pct00048
50㎖의 디옥산 중 1.9g의 6.1의 교반된 혼합물에 1.5g의 p-톨루엔설폰산 및 0.5g의 시안아미드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안, 이어서 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고 건조시켜 중간체 7.1을 수득하였다.
수율: 7.1 3.2g (이론치의 89%) 분석: [M+H]+ = 280; HPLC-MS (방법 E): Rt = 1.11분
아래의 중간체는 상응하는 아닐린 6 으로부터 7.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 29 내지 31을 위한 N-[7-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-인돌-5-일]-구아니딘 토실레이트(7.2)
수율: 7.2 0.73g (이론치의 65%) 분석: [M+H]+ = 335; HPLC-MS (방법 B): Rt = 1.10분
실시예 3, 7, 11, 12, 14, 41 내지 94, 99, 146 내지 148, 151 내지 153을 위한 7-클로로-5-구아니디노-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트(7.3)
수율: 7.3 3.0g (이론치의 82%) 분석: [M+H]+ = 281/283(Cl); HPLC-MS (방법 D): Rt = 0.92분
실시예 27을 위한 7-클로로-5-구아니디노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.4)
수율: 7.4 0.72g (이론치의 52%) 분석: [M+H]+ = 294; HPLC-MS (방법 B) Rt = 1.22분
실시예 26을 위한 7-클로로-5-구아니디노-1-이소부틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.5)
수율: 7.5 0.62g(이론치의 68%) 분석: [M+H]+ = 336; HPLC-MS (방법 B) Rt = 1.28분
실시예 28을 위한 7-클로로-5-구아니디노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.6)
수율: 7.6 0.39g, 분석: [M+H]+ = 338; HPLC-MS (방법 B) Rt= 1.29분
실시예 1, 5, 23 내지 25를 위한 5-구아니디노-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.7)
수율: 7.7 0.56g (이론치의 95%) 분석: [M+H]+ = 26
실시예 4, 8, 13, 32 내지 40, 97, 100, 103 내지 145, 154 내지 175를 위한 5-구아니디노-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트(7.8)
수율: 7.8 7.70g (이론치의 95%)
실시예 96, 149, 150을 위한 5-구아니디노-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트(7.9)
수율: 7.9 7.10g (이론치의 99%) 분석: [M+
실시예 2를 위한 5-구아니디노-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.10)
수율: 7.10 3.80g (이론치의 71%)
실시예 9, 101을 위한 5-구아니디노-7-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트(7.11)
수율: 7.11 3.42g (85% 함량, 이론치의 109%) 분석: [M+H]+ = 277
실시예 10, 15, 16, 18, 19, 22를 위한 7-브로모-5-구아니디노-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드 토실레이트(7.12)
수율: 7.12 2.22g (이론치의 76%) 분석: [M+H]+ = 324; HPLC-MS (방법 B) Rt = 1.04분
4.1.11 반응식 1b에 따른 화학식 8의 화합물(또는 반응식 1a에 따른 화학식 1의 화합물)의 합성: 반응식 1a로부터의 반응 5
실시예 3, 7, 11, 12, 14, 41 내지 94, 146 내지 148, 151 내지 153을 위한 7-클로로-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 99) 및 7-클로로-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산(8.1/실시예 98)의 합성
Figure pct00049
단계 1
0.48g의 4.6, 1.20g의 7.3 및 5.0㎖의 메탄올 중 0.5M 나트륨 메틸레이트의 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올로 희석하고, 알록스를 통해 여과하였다. 상기 여액을 진공 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100:0→90:10)에 의해 정제하였다. 작은 부분을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 실시예 99를 수득하였다.
수율: 실시예 99 20㎎ (이론치의 2%) 분석: [M+H]+ = 383; HPLC-MS (방법 D): Rt = 1.05분
단계 2
상기 잔류물의 나머지를 20㎖의 메탄올 및 20㎖의 테트라하이드로푸란에 흡수시키고, 60℃에서 2시간 동안 5㎖의 1M NaOH 수용액으로 처리하였다. 상기 유기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 1M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 중간체 8.1/실시예 98을 수득하였다.
수율: 8.1/실시예 98 180㎎ (이론치의 18%) 분석: [M+H]+ = 369; HPLC-MS (방법 D): Rt = 0.95분
아래의 산은 상응하는 구아니딘 7 로부터 8.1 과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다:
실시예 9, 101을 위한 7-메톡시-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산(8.2)
실시예 4, 8, 13, 32 내지 40, 100, 103 내지 145, 154 내지 175를 위한 7-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산(8.3/실시예 97)
실시예 149, 150을 위한 5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산(8.4/실시예 96)
4.1.12 반응식 1c에 따른 화학식 10의 화합물(또는 반응식 1a에 따른 화학식 1의 화합물)의 합성: 반응식 1a로부터의 반응 5
실시예 10, 16, 18, 19, 22를 위한 7-브로모-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드(10.1/실시예 15)의 합성
Figure pct00050
30㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 1.6g의 4.6, 2.2g의 7.12 및 2.5g의 칼륨 3급-부톡사이드의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100:0→90:10)에 의해 정제하여 중간체 10.1/실시예 15를 수득하였다.
수율: 10.1/실시예 15 670㎎ (이론치의 34%) 분석: [M+H]+ = 440; HPLC-MS (방법 C): Rt = 0.97분
4.1.13 반응식 1b에 따른 화학식 9의 아민의 합성:
실시예 87을 위한 시스-4-(2-디메틸아미노-에틸)-사이클로헥실아민(9.1)의 합성
Figure pct00051
단계 1
3.0g의 시스-(4-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥실)-아세트산을 주위 온도에서 40㎖의 테트라하이드로푸란 중 4.0g의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1.45㎖의 트리에틸아민과 함께 교반하였다. 1시간 후, 15.5㎖의 테트라하이드로푸란 중 2M 디메틸아민 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산칼륨 포화 수용액, 1M HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 상기 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다.
수율: I.14 3.2g (이론치의 98%) 분석: [M+H]+ = 318
단계 2
70㎖의 메탄올 중 3.2g의 I.14 및 0.4g의 탄소 담지 팔라듐의 혼합물을 주위 온도에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 상기 용매를 진공 중에서 증발시켰다.
수율: I.15 2.0g (조 물질, 이론치의 99%) 분석: [M+H]+ = 185
단계 3
15㎖의 테트라하이드로푸란을 60℃로 가열하였다. 1.24g의 수소화알루미늄리튬을 첨가하고, 60℃에서 10분 동안 교반한 다음, 15㎖의 테트라하이드로푸란 중 2.0g의 I.15(조 물질)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 그리고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 1M NaOH 수용액으로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 상기 여액을 진공 농축시켰다.
수율: 9.1 1.6g (이론치의 87%) 분석: [M+H]+ = 171
4.1.14 반응식 1b에 따른 화학식 9의 아민의 합성:
실시예 34, 49, 150을 위한 1-메틸-4-옥사-1,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 하이드로클로라이드(9.2)의 합성
Figure pct00052
단계 1
70㎖의 3급-아밀 알코올 중 6.7g의 2-옥소-4-옥사-1,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 4.17g의 칼륨 3급-부톡사이드에 이어 2.3㎖의 요오도메탄을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 1.5㎖의 요오도메탄을 첨가하고, 이것을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트로 연화시키고, 상기 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 연화시키고, 여과하였다. 상기 합한 여액들을 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하였다. 상기 침전물을 여과하고, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 100:0→96:4)에 의해 정제하여 순수한 화합물 I.16을 수득하였다.
수율: I.16 5.7g (이론치의 81%) 분석: [M+H]+ = 285
단계 2
15㎖의 디옥산 중 5.7g의 I.16의 용액에 22.5㎖의 디옥산 중 4M 염산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한 다음, 디이소프로필 에테르로 희석하였다. 상기 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 9.2 4.4g(이론치의 99%) 분석: [M+H]+ = 185
4.1.15 반응식 1b에 따른 화학식 9의 아민의 합성:
실시예 70을 위한 4-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피페리딘(9.3)의 합성
Figure pct00053
단계 1
20㎖의 테트라하이드로푸란 중 5.0g의 1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리디논 및 2.9g의 3-메톡시-아제티딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 빙냉 아세트산(pH 5 내지 6)으로 산성화시키고, 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 7.8g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 탄산칼륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다.
수율: I.17 6.5g (이론치의 99%) 분석: [M+H]+ = 305; HPLC-MS (방법 P) Rt = 0.90분
단계 2
20㎖의 메탄올 중 6.5g의 I.17 및 0.8g의 탄소 담지 팔라듐의 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 상기 용매를 진공 중에서 증발시켰다.
수율: 9.3 3.55g (이론치의 98%) 분석: [M+H]+ = 171; HPLC-MS (방법 Q) Rt = 0.90분
4.1.16 반응식 1b에 따른 화학식 9의 아민의 합성:
실시예 113을 위한 1-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드(9.4)의 합성
Figure pct00054
단계 1
10㎖의 에탄올 중 1.0g의 3-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 0.8g의 이소프로필하이드라진 옥살레이트의 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 5분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다.
수율: I.18 940㎎(이론치의 90%) 분석: [M+H]+ = 266; HPLC-MS (방법 R) Rt = 1.29분
단계 2
100㎖의 디클로로메탄 중 2.2g의 I.18의 용액에 0℃에서 16㎖의 디에틸에테르 중 2M HCl 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하여 조 중간체 9.4를 수득하였다.
수율: 9.4 2.1g (조 물질, 이론치의 100%) 분석: [M+H]+ = 166
아래의 화합물의 합성은 문헌에 기술되어 있다:
실시예 58을 위한 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민(9.5): 참조: Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, vol. 8, page 779 및 WO 제2008/80891호
실시예 89를 위한 (R)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(9.6): 참조: WO 제2009053737 A2호
모든 기타 사용되는 아민(9)은 시판 중이다.
4.2 화학식 1의 실시예의 합성
4.2.1 반응식 1a로부터의 반응 5
실시예 1: 5-[4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드
Figure pct00055
2㎖의 메탄올 중 42.5㎎의 4.5, 80.0㎎의 7.7 및 10.8㎎의 나트륨 메틸레이트의 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 60분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발시켰다. 상기 잔류물을 아세토니트릴/물 1/1에 용해시키고, 동결건조시켜, 실시예 1을 수득하였다.
수율: 실시예 1 12㎎ (이론치의 14%); 분석 [M+H]+ = 390; HPLC-MS (방법 D) Rt = 0.96분
4.2.2 반응식 1b로부터의 반응 6
실시예 7: 7-클로로-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드
Figure pct00056
74㎎의 8.1을 주위 온도에서 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 64㎎의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 69㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 교반하였다. 10분 후, 0.5㎖의 테트라하이드로푸란 중 2M 메틸아민 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발시켰다. 상기 잔류물을 아세토니트릴/물 1/1에 용해시키고, 동결건조시켜, 실시예 7을 수득하였다.
수율: 실시예 7 30㎎ (이론치의 39%) 분석: [M+H]+ = 382; HPLC-MS (방법 E): Rt = 1.43분
4.2.3 반응식 1c로부터의 반응 7
실시예 19: 5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드
Figure pct00057
400㎕의 디옥산 및 200㎕의 물 중 50.0㎎의 10.1, 23.6㎎의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸, 8.3㎎의 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 및 23.5㎎의 탄산칼륨의 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사하에 아르곤 분위기에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 농축시키고 동결건조시켜 실시예 19를 수득하였다.
수율: 실시예 19 43㎎ (이론치의 86%); 분석 [M+H]+ = 442; HPLC-MS (방법 F) Rt = 0.52분
4.2.4 반응식 1d로부터의 반응 8
실시예 22: 7-(푸란-2-일메틸설파닐)-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드
Figure pct00058
0.5㎖의 디옥산 중 50.0㎎의 10.1, 12.7㎕의 푸란-2-일-메탄티올, 10.4㎎의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 6.6㎎의 크산포스(Xantphos) 및 40㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 농축시키고 동결건조시켜 실시예 22를 수득하였다.
수율: 실시예 22 38㎎ (이론치의 71%); 분석 [M+H]+ = 474; HPLC-MS (방법 F) Rt = 0.60분
4.2.5 반응식 1e로부터의 반응 9
실시예 171: [4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-[7-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌-5-일]-아민
Figure pct00059
단계 1
70㎎의 8.3을 주위 온도에서 1㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 64㎎의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 69㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 교반하였다. 10분 후, 15㎎의 N-하이드록시아세트아미딘을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하여, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 화합물 I.18을 수득하였다.
단계 2
상기 반응 혼합물(I.18을 함유함)을 115℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발시켰다. 상기 잔류물을 아세토니트릴/물 1/1에 용해시키고 동결건조시켜 실시예 171을 수득하였다.
수율: 실시예 171 25㎎ (이론치의 32%) 분석: [M+H]+ = 387; HPLC-MS (방법 D): Rt = 1.07분
4.2.6 반응식 1f로부터의 반응 10
실시예 174 및 175: 7-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산 N'-하이드록시메틸-하이드라지드 및 [4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-[7-메틸-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-5-일]-아민
Figure pct00060
단계 1
279㎎의 8.3을 주위 온도에서 4㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 257㎎의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 275㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 교반하였다. 10분 후, 48㎎의 포름산 하이드라지드를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발시키고, 상기 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 실시예 174를 수득하였다.
수율: 실시예 174 150㎎ (이론치의 48%) 분석: [M+H]+ = 391; HPLC-MS (방법 G): Rt = 0.72분
단계 2
40㎎의 실시예 174 및 500㎕의 옥시염화인의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공 농축시키고, 수득된 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발시켰다. 상기 잔류물을 아세토니트릴/물 1/1에 용해시키고, 동결건조시켜, 실시예 175를 수득하였다.
수율: 실시예 175 15㎎ (이론치의 39%) 분석: [M+H]+ = 373; HPLC-MS (방법 D): Rt = 0.94분
4.2.7 반응식 1g로부터의 반응 11
실시예 4: 7-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-2-카복실산 아미드
Figure pct00061
단계 1
261㎎의 8.3을 주위 온도에서 20㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 241㎎의 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 258㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 교반하였다. 10분 후, 125㎎의 2,4-디메톡시-벤질아민을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 상기 침전물을 여과하여, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 화합물 I.19를 수득하였다.
분석: [M+H]+ = 498; HPLC-MS (방법 D): Rt = 1.16분
단계 2
조 화합물 I.19를 10㎖의 디클로로메탄에 흡수시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 10㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 물로 연화시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 상기 여액을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발시켜 실시예 4를 수득하였다.
수율: 실시예 4 160㎎ (이론치의 61%) 분석: [M+H]+ = 348; HPLC-MS (방법 D): Rt = 0.82분
4.3 크로마토그래피 방법 (HPLC-MS 방법)
상기 합성 반응식에 따라 제조된 실시예 화합물들은 아래의 크로마토그래피 방법들(이들은 실시된 경우에 표 1에 개별적으로 명시됨)에 의해 특성확인되었다.
방법 A:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Waters Acquity
용리액 A: 물 (+ 0.13% TFA)
용리액 B: 메탄올 (+ 0.05% TFA)
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 99 1 1.3
0.05 99 1 1.3
1.05 0 100 1.3
1.20 0 100 1.3
사용된 정지 상은 Waters XBridge BEH C18, 2.1×30mm, 1.7㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 B:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Waters Alliance
용리액 A: 물 (+ 0.1% NH4OH)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 4
0.20 95 5 4
1.50 0 100 4
1.75 0 100 4
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 C:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Waters Alliance
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 4
1.60 0 100 4
1.85 0 100 4
1.90 95 5 4
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 D:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.8
0.25 95 5 1.8
1.70 0 100 1.8
1.75 0 100 2.5
1.90 0 100 2.5
사용된 정지 상은 Waters Sunfire C18, 3×30mm, 2.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 E:
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695 HPLC 펌프, PDA2996 210 내지 500nm 검출기, Waters 2700 AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
사용된 정지 상은 Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 F:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Waters Acquity
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.4
0.05 95 5 1.4
1.00 0 100 1.4
1.10 0 100 1.4
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 2.1×20mm, 2.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 G:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (+ 0.1% NH4OH)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 2.2
0.30 95 5 2.2
1.50 0 100 2.2
1.55 0 100 2.9
1.70 0 100 2.9
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 3×30mm, 2.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 H:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Waters 1525
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 4
0.05 95 5 3
2.05 0 100 3
2.10 0 100 4.5
2.40 0 100 4.5
사용된 정지 상은 Waters Sunfire C18, 4.6×30mm, 2.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 I:
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2790 HPLC 펌프, PDA2996 210 내지 500nm 검출기, Waters 2700 AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
사용된 정지 상은 Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 J:
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, 바이너리 펌프, DAD 210 내지 500nm 검출기, Waters 2700AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% NH4OH)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 40℃였다.
방법 K:
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, 바이너리 펌프, DAD 210 내지 500nm 검출기, Gilson 215AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 아세토니트릴 (+ 0.08% TFA)
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
사용된 정지 상은 Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 L:
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, 바이너리 펌프, DAD 210 내지 500nm 검출기, Waters 2700AS
용리액 A: 물 (+ 0.032% NH4OH)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 40℃였다.
방법 M:
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, 바이너리 펌프, DAD 210 내지 500nm 검출기, Gilson 215AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% NH4OH)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 N:
Waters SQD MS; Acquity UPLC 펌프, DAD 210 내지 500nm 검출기
용리액 A: 물 (+ 0.1% NH4OH)
용리액 B: 아세토니트릴
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.5
0.70 0 100 1.5
0.80 0 100 1.5
0.81 95 5 1.5
1.90 95 5 0.2
2.00 0 100 0.2
3.00 0 100 0.2
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 2.1×50mm, 1.7㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 O:
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, 바이너리 펌프, DAD 210 내지 500nm 검출기, Gilson 215AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 80 20 2
1.70 0 100 2
2.50 0 100 2
2.60 80 20 2
사용된 정지 상은 Waters Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
방법 P:
Agilent 1100 MS; Agilent HP1100, 바이너리 펌프, 254nm + 230nm
용리액 A: 물 (+ 0.1% 포름산)
용리액 B: 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.6
0.10 95 5 1.6
1.75 5 95 1.6
1.90 5 95 1.6
1.95 95 5 1.6
2.00 95 5 1.6
사용된 정지 상은 Agilent Stable Bond C18, 3.0×30mm, 1.8㎛, 컬럼 온도: 25℃였다.
방법 Q:
Agilent 1200 MS; Agilent HP1200, 바이너리 펌프, 254nm + 230nm
용리액 A: 물 (+ 0.1% NH4OH)
용리액 B: 아세토니트릴 (+ 0.1% NH4OH)
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 1.4
1.80 10 90 1.4
2.00 10 90 1.4
2.20 95 5 1.4
사용된 정지 상은 Waters XBridge C18, 3.0×30mm, 2.5㎛, 컬럼 온도: 25℃였다.
방법 R:
Waters ZQ MS; Waters 2690/2695, DAD 210 내지 500nm 검출기, Waters 2700AS
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 아세토니트릴 (+ 0.1% TFA)
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 95 5 2.5
0.20 95 5 2.5
1.50 2 98 2.5
1.70 2 98 2.5
1.90 95 5 2.5
2.20 95 5 2.5
사용된 정지 상은 Merck Chromolith TM Flash RP-18e, 4.6×25mm, 컬럼 온도: 25℃였다.
방법 S:
DA- 및 MS-검출기를 갖는 Waters Acquity
용리액 A: 물 (+ 0.1% TFA)
용리액 B: 메탄올
시간[분] %A %B 유속[㎖/min]
0.00 99 1 1.5
0.05 99 1 1.5
1.05 0 100 1.5
1.20 0 100 1.5
사용된 정지 상은 Waters XBridge BEH C18, 2.1×30mm, 1.7㎛, 컬럼 온도: 60℃였다.
5. 실시예
아래의 실시예들은 위에 기술된 합성 방법과 유사하게 제조되었다. 이들 화합물들은 Syk 억제제로서 적합하며, 1μM 이하의 시험관내 검정에서 측정된 IC50-값들을 갖는다. 상기 IC50-값들은 아래의 표 1에 기재되어 있으며, 다음과 같이 실험적으로 측정되었다:
시험관내 Syk 키나제 시험
재조합 사람 Syk(아미노산 342 내지 635)를 N-말단 GST 태그를 갖는 융합 단백질로서 발현시키고, 사용시까지 -80℃에서 시험 완충액(25mM HEPES pH 7.5; 25mM MgCl2; 5mM MnCl2; 50mM KCl; 0.2% BSA 또는 0.2% HSA 또는 1% HSA(사용되는 검정에 따라 실시예마다 가변적임, 상세 내용은 표 1을 참조하기 바람); 0.01% CHAPS; 100μM Na3VO4; 0.5mM DTT) 및 10% 글리세롤 중에서 대략 50 내지 100μM의 농도에서 친화-정제하고 급속-냉동시켰다.
상기 GST-Syk 키나제 융합 단백질의 촉매 활성을 Kinase Glo® Luminescence Kinase 시험(프로메가(Promega); V6712)을 사용하여 측정하였다. 이러한 동질성 시험에서, 키나제 반응 후 잔존하는 ATP의 양을 발광을 사용하여 루시페린-루시페라제 반응에 의해 정량화한다. 수득된 발광 신호는 여전히 존재하는 ATP의 양과 상관되어 있으며, 따라서 단백질 키나제의 활성과는 역비례하여 상관되어 있다.
방법
시험 화합물을 100% DMSO에 10mM 농도로 용해시키고, DMSO 중에서 1mM 농도로 희석하였다. 상기 물질의 모든 추가의 희석은, 최종 시험 농도(상기 화합물의 최종 농도: 30μM 내지 1nM)를 7.5배 초과하는 농도에 도달할 때까지 시험 완충액 중에서 7.5% DMSO로 수행하였다. 이들 희석액의 2㎕ 분취량을 384-웰 옵티플래이트(Optiplate)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), # 6007290)로 옮겼다. GST-Syk를 시험 완충액 중에서 6.0nM로 희석하고, 상기 희석액 10㎕를 키나제 시험에 사용하였다(Syk의 최종 농도 = 총 용적 15㎕ 중 4nM). 실온에서 15분 동안 배양한 후, 시험 완충액 중의 750nM ATP 및 100㎍/㎖ 폴리(L-글루탐산 L-티로신 4:1)의 혼합물(플루카(Fluka) # 81357) 3㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 추가로 60분 동안 계속 항온처리하였다.
양성 대조군은 시험 물질을 함유하지 않은 반응 혼합물이고, 음성 대조군(블랭크)은 키나제를 함유하지 않은 반응 혼합물이다.
60분 후, Kinase-Glo® 용액(프로메가(Promega), Cat. # V6712)(실온으로 가열됨) 10㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 추가로 15분 동안 계속 항온처리하였다. 상기 플래이트를 마이크로플래이트 신틸레이션 앤 루미네슨스 카운터(Microplate Scintillation and Luminescence Counter)(캔버라 팩커드 게엠베하(Canberra Packard GmbH))로 판독하였다.
데이터 평가 및 산출:
상기 "카운터(Counter)"의 출력 파일은 웰의 갯수 및 2개의 컬럼에서 측정된 수치를 포함하는 텍스트 파일이다. 데이터 평가 및 산출을 위해, 음성 대조군의 측정값을 100% 억제로서 설정하였고 양성 대조군의 측정값을 0% 억제로서 설정하였다. 이러한 값들에 기초하여 각각의 물질 농도의 측정을 위한 % 고유 값을 "MS-Excel-VB 매크로"를 사용하여 산출하였다. 일반적으로, 산출된 % 억제값은 100% 내지 0% 억제값이지만, 개별적 경우에서는 이들 범위의 외부에 존재할 수도 있다. IC50 값은 상기 % 억제값으로부터 "그래프패드프리즘(GraphPadPrism)" 소프트웨어(버전 5)(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software Inc.))를 사용하여 산출되었다.
아래의 특성을 갖는 하기 화학식 1의 화합물들은 위에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조되었다:
화학식 1
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
6. 적응증
밝혀진 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 치료 분야에서의 이들의 적용 범위에 의해 특징지워진다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 바람직하게는 Syk-억제제로서의 이들의 약제학적 활성을 기초로 하여 사용되는 분야를 특별히 언급할 수 있다. 이의 예에는 호흡기 질병, 알레르기 질환, 골다공증, 위장 질환 또는 질병, 면역 또는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증 질환, 예를 들면, 관절, 피부 및 눈의 염증 질환 및 말초 또는 중추 신경계 질환이 포함된다.
증가된 점액 생성, 염증 및/또는 기도의 폐쇄성 질환을 수반하는 호흡기관 및 폐 질환의 예방 및 치료를 특별히 언급할 수 있다. 이의 예에는 천식, 소아 천식, ARDS(성인 호흡 장애 증후군), 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 자가면역 용혈성 빈혈, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD)(리노바이러스-유도된 악화의 치료를 포함함), 기침, 알레르기성 비염 또는 부비강염, 알레르기성 비결막염, 만성 비염 또는 부비강염, 폐포염, 농부 폐, 과민성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐장염, 기관지 확장증, 폐 섬유증, 기관지 부종, 폐 부종, 독성 기체의 흡인, 흡입과 같은 각종 원인에 의해 촉발되는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 또는 심부전, 방사선, 화학요법, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파1-항트립신 결핍증에 의해 촉발되는 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 바람직하게는 알레르기 질환, 예를 들면, 알레르기성 비염, 알레르기성 비결막염, 알레르기성 결막염 및 접촉성 피부염, 두드러기/혈관부종 및 알레르기성 피부염의 치료에 적합하다.
또한 바람직하게는 위장관의 염증 질환의 치료를 언급할 수 있다. 이들의 예는 크론병 및 궤양성 대장염이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 바람직하게는 관절의, 혈관의 그리고 신장의 염증 질환 또는 피부 및 눈의 염증 질환의 치료에 적합하다. 이들의 예는 류머티스성 관절염, 항체-기반 사구체신염, 건선, 가와사키 증후군, 복강 질환(스프루(sprue)), 동맥경화증 및 베게너 육아종증이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 바람직하게는 자가면역 질환의 치료에 적합하다. 이들의 예는 간염(자가면역-기반), 홍반성 루푸스, 항-인지질 증후군, 버거병, 에반스 증후군, 면역용혈성 빈혈, ITP(특발성 혈소판감소성 자반증; 성인, 신생아 및 소아), 중증 근육무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 수포성 유천포창 및 심상성 천포창이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 바람직하게는 B-세포 림프종, 예를 들면, 만성 림프구성 백혈병 및 비 호지킨 림프종 또는 T 세포 림프종의 치료에 적합하다.
또한 바람직하게는 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료를 언급할 수 있다. 이들의 예는 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 비-가족성 측삭 경화증이다.
또한 바람직하게는 골다공성 질환, 예를 들면, 골감소증, 골다공증 및 용골성 질환과 관련된 질환의 예방 및 치료를 언급할 수 있다.
본 발명은, 특히 바람직하게는 천식, COPD, 알레르기성 비염, 성인 호흡 장애 증후군, 기관지염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, ITP, 류머티스성 관절염 및 알레르기성 비결막염으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 알레르기성 피부염 및 COPD로부터 선택된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
7. 병용물
화학식 1의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 병용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 병용될 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용되는 활성 물질은, 예를 들면, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, MRP4-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민, PAF-길항제, iNos-억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴), PI3-키나제-억제제, CCR3-길항제, CCR2-길항제, CCR1-길항제, IKK2-억제제, A2a 작용제, 알파-4-인테그린-억제제, CRTH2-길항제, 히스타민 1, 배합된 H1/H3-길항제, p38 키나제 억제제, 메틸크산틴, ENaC-억제제, CXCR1-길항제, CXCR2-길항제, ICE-억제제, LTB4-길항제, 5-LO 길항제, FLAP-길항제. LTB4-길항제; 크로모글리신, 해리된 글루코코르티코이드 미메틱, 항-TNF-항체, 항-GM-CSF 항체, 항-CD46-항체, 항-IL-1-항체, 항-IL-2-항체, 항-IL-4-항체, 항-IL-5-항체, 항-IL-13-항체, 항-IL_18 항체, 항-CD30 L 항체, 항-Ox40L-항체, 항-IL-4/IL-13-항체, 또는 이의 이중 또는 삼중 병용물, 예를 들면,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 PDE4-길항제,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 PDE4-길항제,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, PDE4-억제제, 코르티코스테로이드 및 EGFR-억제제,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, EGFR-억제제 및 PDE4-억제제,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제 및 EGFR-억제제,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, 베타미메틱 및 항콜린제
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드 및 PDE4-억제제,
ㆍ 화학식 1의 Syk-억제제, 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, iNOS 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제
로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 화합물의 병용물로부터 선택될 수 있다.
상기 언급된 범주의 화합물들 중의 하나로부터 각각 취한 3개의 활성 물질들의 병용물도 본 발명의 목적이다.
사용되는 적합한 베타미메틱은 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태인, 아르포르모테롤, 카르모테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 살메테롤, 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[2-(3,5-디플루오르-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[2-(4-플루오르-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드; N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드; N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드; N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드; 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[1,1-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오르메틸-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; N-[2-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드; 8-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-바이페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온; 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온; 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; [3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아; 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-디클로르-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀; 3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드; 3-(3-{7-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드; 4-((1R)-2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀, 4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀; 빌란테롤; N-1-아다만타닐-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드; 2-(3-{2-[2-하이드록시-3-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-[4-(4-하이드록시-페닐)-2-비닐-펜타-2,4-디에닐]-아세트아미드; (1R)-5-{2-[6-(2,2-디플루오르-2-페닐-에톡시)-헥실아미노]-1-하이드록시-에틸}-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오르-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오르-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오르-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오르-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오르-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온; (R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오르-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오르-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4,4,5I5-테트라플루오르-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오르-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시페닐]포름아미드; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오르-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]-우레아; 3-[3-(1,1-디플루오르-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온; (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오르-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀; 5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오르-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온; 4-((1R)-2-{[4,4-디플루오르-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오르-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오르-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오르-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; 3-[2-(3-클로르-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드; N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드; 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로르-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따르면, 베타미메틱의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된다. 본 발명에 따르면, 상기 언급된 산 부가염들 중, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 특히 바람직하다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는, 임의로 이의 용매화물 또는 수화물 형태인, 티오트로퓸 염, 특히 브로마이드 염, 옥시트로퓸 염, 특히 브로마이드 염, 플루트로퓸 염, 특히 브로마이드 염, 이프라트로퓸 염, 특히 브로마이드 염, 아클리디늄 염, 특히 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 특히 브로마이드 염, 트로스퓸 염, 특히 클로라이드 염, 톨테로딘, (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카보닐옥시)-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄-염; 2,2-디페닐 프로피온산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 2,2-디페닐 프로피온산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 2-플루오르-2,2-디페닐 아세트산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 2-플루오르-2,2-디페닐 아세트산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 3,3',4,4'-테트라플루오르 벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 3,3',4,4'-테트라플루오르 벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 4,4'-디플루오르 벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 4,4'-디플루오르 벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 3,3'-디플루오르 벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 3,3'-디플루오르 벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-플루오르-플루오렌-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-플루오르-플루오렌-9-카복실산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 벤질산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 2,2-디페닐 프로피온산 사이클로프로필트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-크산텐-9-카복실산 사이클로프로필트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 사이클로프로필트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-크산텐-9-카복실산 사이클로프로필트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실산 사이클로프로필트로핀 에스테르-메토브로마이드; 4,4'-디플루오르 벤질산 메틸 에스테르 사이클로프로필트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-크산텐-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-크산텐-9-카복실산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-크산텐-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-크산텐-9-카복실산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-에틸-크산텐-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-디플루오르메틸-크산텐-9-카복실산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드; N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드; 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온 및 다로트로퓸으로부터 선택된 화합물이다.
상기 언급된 염에서 양이온 티오트로퓸, 옥시트로퓸, 플루트로퓸, 이프라트로퓸, 글리코피로늄, 아클리디늄 및 트로스퓸은 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 상기 언급된 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있으며, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염 중, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
특히 중요한 것은 티오트로퓸 브로마이드이다. 티오트로퓸 브로마이드의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 병용물은 바람직하게는 이를 WO 제02/30928호로부터 공지된 결정질 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 형태로 함유한다. 티오트로퓸 브로마이드가 본 발명에 따른 약제학적 병용물에서 무수 형태로 사용되는 경우, WO 제03/000265호로부터 공지된 무수 결정질 티오트로퓸 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는, 각각 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태인, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론, 티프레단; 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 6-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤질]옥시]-, (6-알파,11-베타,16-알파)-(9CI); 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온; 6,9-디플루오르-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티온산 (S)-플루오로메틸에스테르; (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트; 6-알파,9-알파-디플루오로-11-베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실산 시아노메틸 에스테르로부터 선택된 화합물이다.
특히 바람직하게는 상기 스테로이드는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태인, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된다.
스테로이드에 대한 임의의 언급은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는: 이의 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 PDE4 억제제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태인, 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스트, 테토밀라스트; 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린(D-4418); 5-[N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린(D-4396 (Sch-351591)); N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드(AWD-12-281(GW-842470)); 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민(NCS-613); 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘(CDP-840); N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드(PD-168787); 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논(T-440); 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논(T-2585); (3-(3-사이클로페닐옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-푸린(V-11294A); 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드(CDC-801); 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-(D-22888); 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸]-, (3S,5S)-2-피페리디논(HT-0712); 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올(L-826141); N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오르메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; (R)-(+)-1-(4-브롬벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈; 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈; 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산]; 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온; 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오르메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]; (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트; (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트; 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘; 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다.
상기 언급된 PDE4-억제제가 위치하여 약리학적으로 허용되는 산과 형성할 수 있는 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태인, 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트; (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온(MEN-91507); 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]-부티르산(MN-001); 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오르-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로르티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산; [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐] 아세트산으로부터 선택된 화합물이다.
상기 LTD4-길항제가 약리학적으로 허용되는 산과 형성할 수 있는 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다. 상기 LTD4-길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태인, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6.7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-에틸}-6-메틸-모르폴린-2-온, 4-{4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-피페라진-2-온, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 3-시아노-4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, [4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)-카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)-카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 세툭시맙, 트라스투주맙, 파니투무맙(=ABX-EGF), Mab ICR-62, 게피티닙, 펠리티닙, 카네르티닙 및 에를로티닙으로부터 선택된 화합물이다.
상기 EGFR-억제제가 약리학적으로 허용되는 산과 형성할 수 있는 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 도파민 작용제의 예에는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 상기 도파민 작용제에 대한 임의의 언급은 본 발명의 범위 내에서 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 임의로 이의 수화물에 대한 언급을 포함한다. 상기 언급된 도파민 작용제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민의 예에는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 상기 H1-항히스타민의 임의의 언급은 본 발명의 범위 내에서 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다.
PAF-길항제의 예에는 바람직하게는 렉시파판트, 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 상기 PAF-길항제에 대한 임의의 언급은 본 발명의 범위 내에서 존재할 수 있는 임의의 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다.
사용되는 MRP4-억제제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태인, N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로니드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-베타-글루쿠로니드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로니드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포르밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 글리코리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로니드, 니트로벤질 머캅토푸린 리보시드, 프로베네시드, 실데나필, 설핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰로부터 선택된 화합물이다.
본 발명은, 더욱 바람직하게는, 화학식 1의 Syk-억제제 및 본 발명에 따른 MRP4-억제제를 함유하는, 호흡기 질병 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것이며, 상기 MRP4-억제제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태인, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 타우로콜레이트로부터 선택된다. 상기 라세미체로부터의 에난티오머의 분리는 당해 기술분야에 공지된 방법들(예를 들면, 키랄 상 위의 크로마토그래피 등)을 사용하여 수행될 수 있다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
추가로 본 발명은, 화학식 1의 Syk-억제제, MRP4-억제제 및 본 발명에 따른 또 다른 활성 물질, 예를 들면, 항콜린제, PDE4 억제제, 스테로이드, LTD4-길항제 또는 베타미메틱의 삼중 병용물을 함유하는 약제학적 제제, 및 이의 제조, 및 호흡기 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
iNOS 억제제로서 사용될 수 있는 화합물은, S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, 5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진-2-아민(=AMT), L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-리신), (S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥산산(1H-테트라졸-5-일)-아미드(SC-51)(참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), N-[[3-(아미노메틸)페닐]메틸]-에탄이미드아미드(=1400W), (S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부틸산(GW274150)(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(BYK191023)(참조: Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴(WO 01/62704), 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), (2S.4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴(WO 02/090332), 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들면, (1S.5S.6R)-7-클로로-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(ONO-1714)(참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민(참조: Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-아미노테트라하이드로비오프테린(참조: Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드(FR260330)(참조: Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘(PPA250)(참조: J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(BBS-1)(참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52), (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드(BBS-2)(참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52) 및 이의 약제학적 염, 프로드럭 또는 용매화물로부터 선택된 화합물이다.
또한 iNOS-억제제의 예는 본 발명의 범위 내에서 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 iNOS-암호화 핵산을 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 예를 들면, WO 제01/52902호는 iNOS의 발현을 조절하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 iNOS 암호화 핵산을 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 기재하고 있다. 따라서, 특히 WO 제01/52902호에 기재된 바와 같은 iNOS-안티센스 올리고뉴클레오티드는 또한 iNOS-억제제에 대한 이들의 유사한 효과 때문에 본 발명의 PDE4-억제제와 병용될 수 있다.
화학식 1의 화합물과의 이중 또는 삼중 병용물에 바람직하게 사용될 수 있는 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴이라고도 부름)는, 임의로 이의 약제학적으로 이용가능한 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태인, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루르바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴으로부터 선택된다.
8. 제형
투여에 적합한 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 유액제 또는 흡입용 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적 유효 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 특정된 용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
당해 제제는 정제 형태로, 산제로서, 캡슐제(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제) 내의 산제로서, 용액제 또는 현탁액제로서 경구 투여될 수 있다. 흡입 투여의 경우, 활성 물질 병용물을 산제로서, 수성 또는 수성-에탄올성 용액제로서 또는 분사제 기체 제형을 사용하여 제공할 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 약제학적 제형은 상기 바람직한 양태에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 함량을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 경구 투여하는 것이 특히 바람직하고, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 상기 정제는 다수의 층들을 포함할 수도 있다.
피복 정제는 상기 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복함으로써 제조할 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 불상용성을 방지하기 위해, 코어를 다수의 층으로 구성할 수도 있다. 마찬가지로, 지연된 방출을 달성하기 위해, 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 상기 정제 피복물을 다수의 층으로 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 병용물을 함유하는 시럽제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제, 및 풍미 향상제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 시럽제는 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 상기 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 패킹함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 상기 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획물), 식물성유(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광물 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 광물 분말(예를 들면, 고분산성 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구 투여를 위해, 상기 정제는, 물론, 상기 언급된 담체 이외에, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 타정 공정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액제의 경우, 활성 물질을 상기 언급된 부형제 이외에도 각종 풍미 향상제 또는 착색제와 병용할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 흡입 투여하는 것도 바람직하며, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 화학식 1의 화합물을 흡입에 적합한 형태로 이용가능하도록 제조해야 한다. 흡입용 제제에는 흡입용 산제, 분사제-함유 정량 에어로졸 또는 분사제-비함유 흡입용 용액제가 포함되며, 이들은 임의로 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 분사제-비함유 흡입용 용액제라는 용어는, 농축물 또는 멸균성의 즉석 사용가능 흡입용 용액제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제는 본 명세서 명세서의 다음 파트에 더욱 상세히 설명된다.
흡입용 산제
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 다음과 같은 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들면, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고당 및 다당류(예를 들면, 덱스트란), 폴리알코올(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제들 간의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하고, 특히, 이들의 수화물 형태가 바람직하나 전적으로 그러한 것은 아니다. 본 발명의 목적을 위해 특히 바람직한 부형제는 락토스이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 상기 성분들을 그라인딩 및 미분화하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조하는 방법은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
분사제-함유 흡입용 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 분사제-함유 흡입용 에어로졸은 분사제 기체에 용해된 화학식 1의 화합물 또는 분산된 형태인 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입용 에어로졸을 제조하는 데 사용될 수 있는 분사제 기체는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 분사제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소로부터, 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택된다. 상기 언급된 분사제 기체는 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 분사제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불소화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따른 용도의 범위 내에서 사용되는, 분사제에 의해 추진되는 흡입용 에어로졸은 공용매, 안정제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 기타 성분들도 함유할 수 있다. 이러한 모든 성분들은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
분사제-비함유 흡입용 용액제
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 분사제-비함유 흡입용 용액제 및 흡입용 현탁액제를 제조하는 데 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용되는 용매에는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액이 포함된다. 상기 용매는 물 단독이거나 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 상기 용액제 또는 현탁액제를 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기 산 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예에는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질들 중의 하나와 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용하는 것도 가능하다. 유기 산 중에서는, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 상기 산들의 혼합물을 사용할 수도 있으며, 특히, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산과 같이, 이들의 산성화 특성 이외에도 다른 특성들을 갖는 산의 경우, 예를 들면, 풍미제, 산화방지제 또는 착화제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따르면, 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 분사제-비함유 흡입용 용액제에 공용매 및/또는 다른 부형제들을 첨가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면, 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 이러한 맥락에서 부형제 및 첨가제라는 용어는, 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 제형의 품질 특성을 개선시키기 위해 약물학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 물질들에 의해 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 요법과 관련하여, 허용될 수 없거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제에는, 예를 들면, 대두 레시틴과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정제, 착화제, 산화방지제 및/또는 보존제(이는, 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장하거나 연장시킨다), 풍미제, 비타민 및/또는 당해 기술분야에 공지된 기타 첨가제들이 포함된다. 첨가제에는 또한 등장화제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 바람직한 부형제에는, 예를 들면, 아스코르브산(단, 상기 아스코르브산은 pH 조절을 위해 아직 사용되지 않았다)과 같은 산화방지제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 이와 유사한 비타민 또는 인체 내에서 발생하는 프로비타민이 포함된다. 보존제는 병원균의 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당해 기술분야에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조산염(예를 들면, 벤조산나트륨)이며 선행 기술로부터 공지된 농도로 사용된다.
위에 기재된 치료 형태를 위해, 화학식 1에 따른 이미다졸릴-피리미딘 및 위에 기재된 것들로부터 선택된 하나 이상의 병용 파트너들과 함께, 예를 들면, 호흡기 질환, COPD 또는 천식이란 단어를 포함하는 동봉된 설명서를 함유하는, 호흡기 질병 치료용 약제의 즉석 사용가능 팩이 제공된다.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure pct00093

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, -(C1-5-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬은 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 수소, C1-6-알킬, 할로겐, -O-C1-6-알킬, 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬, -S-(C1-3-알킬렌)-A, -S-A; -A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A는 -CO-N(C1-3-알킬)2, -CO-NH(C1-3-알킬), -CO-NH2, 그룹 S, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 그룹 S, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    A는 임의로 -C1-3-알킬, 할로겐, -옥소, -OH 및 C1-3-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    R4는 수소, -할로겐, SH, -OH, -NH2, -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)-Y, -CS-Y, -CS-N(CH3)-Y, -CS-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-Y, -C1-6-알킬, -C1-3-할로알킬, -CO-NH-Y, -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y, -CO-N(CH3)-(C2-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -NH2, -C1-6-알킬렌-L, -SO2-페닐, -SO2-(C1-3-알킬), -CO-N(C1-4-알킬)2 및 -CO-N(C2-4-알킬렌-O-C1-3-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R4는 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, -C1-3-알킬 할로겐 및 C1-3-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Y는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C1-6-알킬렌-N(CH3)2, -O-C1-3-알킬, -C1-3-할로알킬, -OH, -N(에틸)2 및 -C1-5-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y는, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y는, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 11원 바이사이클릭 융합 환화된(annellated) 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
    Y는, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
    Y는, 추가의 C1-3-알킬렌-단위에 의해 브릿지된(bridged), 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
    Y는 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹 Z는 각각 서로 독립적으로 할로겐, -옥소, OH, -CN, -C1 -5-알킬, -C1 -5-알칸올, -O-C1-3-알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3 -6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-(C1-3-알킬), -CHO, -CO-L, -C1 -3-알킬렌-CO-L, -C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 Z는 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, -C1 -3-알킬, -O-C1 -3-알킬, -N(메틸)2, -N(에틸)2, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, C3 -6-사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 T는 또한 각각 임의로, C1-3-알킬, 할로겐, OH, 옥소 및 -O-C1-3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    L은 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, 할로겐, OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 수소, C1-6-알킬, C1-3-할로알킬 및 -(C1-4-알킬렌)-O-(C1-3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4가 -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-NH-Y 및 -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R4가 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, -C1-3-알킬 할로겐 및 C1-3-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Y가 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C1-6-알킬렌-N(CH3)2, -O-C1-3-알킬, -C1-3-할로알킬, -OH 및 -C1-5-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
    Y가, 추가의 C1-3-알킬렌-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
    Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, C3 -6-사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, 할로겐, OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항에 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, -메틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항에 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항에 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항에 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항에 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항에 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -F, -Cl, -Br, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), 사이클로프로필, -S-메틸렌-A, -A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A가 -CO-N(CH3)2, -CO-NH(CH3), 그룹 S, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    A가 임의로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항에 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -Cl 또는 메틸로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항에 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, -메틸렌-O-메틸 및 -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항에 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸, 이소부틸 및 -에틸렌-O-메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항에 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항에 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-N(에틸)(C1-5-알킬렌)-Y, -CO-NH-Y 및 -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4가 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Cl, Br 및 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Y가 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C1-6-알킬렌-N(CH3)2, -O-메틸, -O-에틸, -O-n-프로필, -O-이소프로필, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -C1 -3-할로알킬, -OH 및
    Figure pct00094
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
    Y가, 추가의 C1-3-알킬렌-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
    Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항에 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3)(C1-5-알킬렌)-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-메틸, -CF3, 메틸, 에틸, OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
    Y가, 추가의 -CH2-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
    Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3 -6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항에 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CO-NH-Y 또는 -CO-NH-C1-6-알킬렌-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-메틸, -CF3, 메틸, 에틸, -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
    Y가, 추가의 -CH2-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
    Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 그룹 T는 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3-6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항에 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CO-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-메틸, -CF3, 메틸, 에틸, -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹, -C6-10-아릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 융합 환화된 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나,
    Y가, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 완전 포화 스피로-헤테로사이클(단, 상기 스피로-헤테로사이클은 적어도 하나의 N-원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클은 상기 N-원자를 통해 상기 분자에 직접 부착된다)이거나,
    Y가, 추가의 -CH2-단위에 의해 브릿지된, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 7원 완전 포화 헤테로사이클이고,
    Y가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 Z에 의해 치환될 수 있고, 상기 Z 그룹은 각각 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -옥소, OH, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, -C1 -5-알칸올, -O-CH3, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-이소프로필, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클; 완전 포화 또는 부분 불포화 C3-6-사이클로알킬, 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 그룹; -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CHO, -CO-L, -C1-3-알킬렌-CO-L, -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, -N(CH3)2 및 -N(에틸)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    그룹 Z가 각각 임의로 1개, 2개 또는 3개의 그룹 T에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 T 그룹은 각각 독립적으로 -옥소, OH, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-(n-프로필), -O-(이소프로필), -N(메틸)2, -N(에틸)2, C3 -6-사이클로알킬, -CN, 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L이 그룹 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 임의로, 메틸, -Cl, -Br, -F, -OH 및 -옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제14항에 중 어느 한 항에 있어서, R4가 그룹 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹이고, 여기서, 치환에 이용될 수 있는 임의의 원자 상의 상기 헤테로방향족 그룹은 임의로, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제14항에 중 어느 한 항에 있어서, R4가 임의로, 메틸, 에틸, F, Cl, 및 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 옥사디아졸 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제5항에 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된,
    화학식 1의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. Syk 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항에 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  22. 알레르기성 비염, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군, 기관지염, B-세포 림프종, 피부염 및 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 비결막염, 류머티스성 관절염, 항-인지질 증후군, 버거병, 에반스 증후군, 궤양성 대장염, 알레르기성 항체-기반 사구체신염, 과립구감소증, 굿페스쳐 증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 과민성 혈관염, 면역용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 가와사키 증후군, 알레르기성 결막염, 홍반성 루푸스, 피막 세포 림프종, 호중구 감소증, 비-가족성 측삭 경화증, 동맥경화증, 크론병, 다발성 경화증, 중증 근육무력증, 골다공증, 용골성 질환, 골감소증, 건선, 쇼그렌 증후군, 경피증, T-세포 림프종, 두드러기/혈관부종, 베게너 육아종증 및 복강 질환으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항에 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  23. 천식, COPD, 알레르기성 비염, 성인 호흡 장애 증후군, 기관지염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 류머티스성 관절염 및 알레르기성 비결막염으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항에 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  24. 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 류머티스성 관절염으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항에 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제1항 내지 제20항에 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  26. 제1항 내지 제20항에 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물을, 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제, LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제, CRTH2-길항제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제로부터 선택된 활성 물질과 병용하여 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  27. 화학식 7에 따른 중간체 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 7
    Figure pct00105

    상기 화학식 7에서,
    R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된다.
  28. 화학식 8에 따른 중간체 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 8
    Figure pct00106

    상기 화학식 8에서,
    R1, R2, R3 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된다.
  29. 화학식 10에 따른 중간체 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 10
    Figure pct00107

    상기 화학식 10에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된다.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2968316T3 (pl) 2013-03-13 2019-12-31 Forma Therapeutics, Inc. Pochodne 2-hydroksy-1-{4-[(4-fenylofenylo)karbonylo]piperazyn-1-ylo}etan-1-onu i związki pokrewne jako inhibitory syntazy kwasu tłuszczowego (FASN) do leczenia nowotworu
CN104829597B (zh) * 2015-05-25 2018-07-17 厦门大学 1h-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和用途
WO2017156177A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PL3426243T3 (pl) 2016-03-09 2021-10-04 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
ES2949357T3 (es) 2016-03-09 2023-09-28 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
UY37556A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
AR113206A1 (es) 2017-01-10 2020-02-19 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
EP3421465B1 (en) 2017-06-30 2022-10-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
KR102585860B1 (ko) 2017-06-30 2023-10-06 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 용도
JP7039802B2 (ja) * 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
CN107739368B (zh) * 2017-10-13 2020-02-14 厦门大学 N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备方法和用途
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
EP3873214A4 (en) 2018-10-29 2022-07-13 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of (4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1 h-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl) piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
UY38436A (es) * 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) * 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
CN113767101A (zh) * 2019-04-30 2021-12-07 艾库里斯有限及两合公司 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的吲哚-2-甲酰胺类化合物
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
AU2020328025A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
JP2022551668A (ja) 2019-10-11 2022-12-12 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としての二環式アミン
BR112022026904A2 (pt) 2020-07-02 2023-01-24 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2003520042A (ja) 2000-01-24 2003-07-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 誘導性一酸化窒素シンターゼ発現のアンチセンスモジュレーション
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
WO2002030928A1 (de) 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
EP1392684B1 (en) 2001-06-01 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
EA005813B1 (ru) 2001-06-22 2005-06-30 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Безводный кристаллический тиотропийбромид, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
EP1581526B1 (en) 2002-12-18 2009-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
AU2004225977B2 (en) 2003-03-25 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040235834A1 (en) 2003-03-25 2004-11-25 Farmer Luc J. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
PE20081834A1 (es) 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos
WO2009053737A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
JP5740409B2 (ja) 2009-11-13 2015-06-24 ジェノスコ キナーゼ阻害剤
ES2609040T3 (es) 2009-12-17 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopirimidinas como inhibidores de Syk
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
US8962665B2 (en) 2010-01-12 2015-02-24 Ab Science Thiazole and oxazole kinase inhibitors
JP5959537B2 (ja) * 2011-01-28 2016-08-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用

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