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KR20140142736A - 인간의 pd1의 bc 루프로부터의 면역조절 사이클릭 화합물 - Google Patents

인간의 pd1의 bc 루프로부터의 면역조절 사이클릭 화합물 Download PDF

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KR20140142736A
KR20140142736A KR20147030294A KR20147030294A KR20140142736A KR 20140142736 A KR20140142736 A KR 20140142736A KR 20147030294 A KR20147030294 A KR 20147030294A KR 20147030294 A KR20147030294 A KR 20147030294A KR 20140142736 A KR20140142736 A KR 20140142736A
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cancer
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thr
compound
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팟테일 고빈단 나이르 사시쿠마르
무랄리다라 라마찬드라
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오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 세포예정사 1(PD1) 신호전달 경로를 억제할 수 있는 치료제로서의 신규한 사이클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약품의 유도체에도 관련한다. 본 발명은 또한 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 에 기인하여 유발된 면역억제 신호의 억제를 포함하는 면역 강화를 통한 질환의 치료용 상기 약품 및 유도체의 용도를 포함한다.

Description

인간의 PD1의 BC 루프로부터의 면역조절 사이클릭 화합물 {IMMUNOMODULATING CYCLIC COMPOUNDS FROM THE BC LOOP OF HUMAN PD1}
본 출원은 본 명세서에서 참고로 하는 출원으로서 2012년 3월 29일 출원된 인도 임시 출원번호 제 1213/CHE/2012 호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 에 기인하여 유발된 면역억제 신호의 억제를 포함하는 면역 강화를 통한 질환의 치료에 유용한 신규 면역조절 사이클릭 화합물 및 이들을 이용하는 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그를 포함하는 약학적 조성물과도 관련된 것이다.
면역체계는, 면역반응 도중 및 이후에 다양한 조절 메카니즘을 통한 림프구의 활성 및 비활성 사이의 항상성(homeostasis)을 제어하는 능력을 소유한다. 이들 메카니즘 중에는, 필요에 따라 면역반응을 특별히 조절하는 메카니즘들이 있다. PD-1 경로를 경유하는 메카니즘은 자가면역, 종양면역, 감염면역, 이식면역, 알러지 및 면역학적 특성을 포함하는 면역반응의 거의 모든 양상에 관련되어 있다. PD-1[또는 세포예정사(Programmed Cell Death) 1 또는 PDCD1]은 ~55kD형 I 막당 단백질로서, 특수 리간드와의 상호작용에 의해 신호전달을 하는 T 세포 항원 수용체를 네가티브 조절하는 CD28 상과(superfamily)의 수용체이고, 자가관용(self tolerance) 유지역할을 하는 것으로 알려져 있다.
PD-1 단백질의 구조는, 세포외　IgV　도메인에 연결되는 경막(transmembrane) 영역 및 세포내 테일(tail)을 포함한다. 세포내 테일은 면역수용체 티로신-계 억제 모티프 및 면역수용체 티로신-계 전환 모티프에 위치한 2개의 인산화 부위를 함유하는 데, 이는 PD-1이 TCR 신호를 네가티브 조절하는 것을 나타낸다. 또한, CTLA-4 [CD152(분화클러스터　152)로도 알려진 세포독성　T-림프구 항원　4, 면역 체계에서 중요한 조절 역할을 하는 단백질임]에 비해, PD-1은 면역 반응을 더욱 광범위하게 네가티브 조절하는 것을 암시하며 활성화된 T세포,　B세포, 및　대식세포의 표면에 발현된다(Y. Agata 등,　Int Immunol　8, 765, May 1996).
사실, T세포 및 B세포 부분집합 사이에서의 기능적인 "소멸(exhaustion)"(면역 기능장애)은 B형, C형 간염 및 HIV 바이러스와 같은 만성 바이러스성 감염의 잘 알려진 특징이기도 하다. T세포 소멸은 림프구성 맥락수막염 바이러스 클론 13에 만성적으로 감염된 쥐내의 CD8 T세포에 대해서 처음으로 기술되었다. 림프구성 맥락수막염 바이러스 쥐 모델에 있어서, T세포 항원 수용체를 통한 반복적인 항원 자극은 바이러스 특이적 CD8 T세포에 대한 세포 예정사-1(PD-1) 및 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3)을 포함하는 T세포 억제 수용체들의 지연된 발현으로 몰아간다[Joseph Illingw또는th 등, Hournal of Immunology (2013), 190(3), 1038-1047].
T세포에 의하여 발현되는 억제 수용체인 PD-1의 차단은 면역내성을 극복할 수 있다. PD-1은 활성화된 T세포들에 의하여 발현된 주요 면역 관문 수용체로서, 면역억제를 조절한다. PD-1은 기본적으로, T세포들이 면역억제 PD-1 리간드; PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)와 조우할 수 있는 말초세포조직 내에서 기능하며, 종양세포, 간질세포 또는 양자에 의하여 발현된다. PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용의 억제는 생체 내에서의 T세포 응답을 제고하고 임상전 항암 효과를 조정한다(Suzanne L. Topalian 등, N Engl J Med. 2012, 366(26): 2443-2454).
PD1 은 암, 알러지 및 만성 바이러스성 감염에 대한 조절에 있어서 중요한 역할을 한다 (Julie R. Brahmer 등, N Engl J Med.2012. 366(26): 2455-2465).
종양세포 및 바이러스(HCV 및 HIV를 포함하여) 감염된 세포들은 숙주 T세포에 의한 면역감시로부터 벗어나기 위하여 PD-1 신호화 경로(면역억제를 생성함)를 이용하는 것으로 알려져 있다. 또한, PD-1 유전자는 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus)와 같은 자기면역 질병에 책임이 있는 유전자 중의 하나인 것으로 알려져 있다(Prokunina 등, Nature Genetics, 2002, Vol. 32, No. 4, 666-669.).
PD-1의 여러 개의 잠재적인 면역조절물질이 기술되어 있다. 예를 들면, 국제출원 WO 01/14557, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO 02/079499, WO 03/042402, 및 WO 2002/086083 등은, PD-1 또는 PD-L1 억제항체 또는 융합단백질에 대하여 보고하고 있다.
미국특허출원 US2011318373 호는 세포 예정사 1(PD1) 신호화 경로를 억제할 수 있는 PD1 엑토도메인(ectodomain)으로부터 유도된 펩티드 및 이들의 유도체를 보고하고 있다.
따라서, 상기와 같은 현재까지의 연구 및 기술내용의 관점에서, 펩티드 또는 변형된 펩티드로서의 유용한 면역조절 화합물의 치료상 유용성을 더 탐구하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 사이클릭 펩티드 및 그의 유도체로서의 치료적으로 유용한 신규의 면역조절 화합물을 제공한다.
아미노산 서열 정보
SEQ ID NO: 1은 인간 PD-1 의 세포외 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
SEQ ID NO: 2는 BC 루프의 아미노산 서열을 나타낸다.
본 발명은 PD1 신호화 경로를 조절할 수 있는 신규한 사이클릭 펩티드 및 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성질체에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 시클릭 펩티드 화합물:
Figure pct00001
(I)
[식 중, Am1은 Ser, Val, Glu, Ile, Asn 및 Thr 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 4차 아미노산 잔기를 나타내고; 또는 존재하지 않을 수 있고;
X는 Lys, Glu 또는 Ser로부터 선택되고;
Y는 Glu, Gln 또는 Lys 이고;
L1은 -CO-(CH2)n-NH-, -NH-(CH2)n-CO 또는 X 와 Y 사이의 아미드결합을 나타내고;
'n'은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
Am2은 Phe, Ser, Glu, Ile, Val, Gln, Tyr 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 3차 아미노산 잔기를 나타내고; 또는 존재하지않을 수 있고;
Z는 Am3-L2 이고;
L2는 -NH-(CH2)n-CO 이거나 또는 존재하지 않고;
Am3은 Thr, Ser, Met, Glu, Asn, Phe 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 2 내지 6차 아미노산 잔기를 나타내고;
R은 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화이거나 또는 존재하지 않음]
또는 화학식(I)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(I)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염을 제공한다.
화학식(I)은 모든 입체적 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 본 명세서에서 기술된 일반적 화학구조로부터 고려될 수 있는 약학적으로 허용되는 염을 구조적으로 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서는, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용하며, PD1 신호화 경로의 조절에 장점을 가지는 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
도 1은 B16F10 피하 흑색종 모델(subcutaneous melanoma model)에 있어서의 폐 전이 상의 화합물 #2 의 생체효능을 나타낸다.
본 명세서에 있어서 사용되는 '펩티드'라고 하는 용어는 펩티드 결합에 의하여 결합된 천연 또는 비천연 아미노산의 서열을 말한다.
본 명세서에 있어서 사용되는 '펩티드 결합'이라고 하는 용어는 한 펩티드 내의 아미노산 잔기들을 통일하는 2가기 CONH 내의 탄소와 질소 사이의 화학결합을 말한다.
본 명세서에 있어서 사용되는 '화합물(들)'이라고 하는 용어는 본 발명에서 개시된 펩티드 또는 변형된 펩티드를 포함한다.
본 명세서를 통하여 사용된 아미노산의 일반적인 약칭은 다음과 같다:
Figure pct00002
이후에 또는 어디에서건 논의될 펩티드의 변형은, 펩티드 서열 사이에서의 비펩티드 결합분자를 포함하여, 측쇄 아미노 또는 카르복실기를 포함하는, 알파 아미노기 이외의 아미노산의 결합, D-아미노산에 의한 어떤 L-아미노산의 대체, 지질화 및 페길레이션(PEGylation)을 포함한다.
본 발명은 PD1 신호화 경로를 조절할 수 있는 면역억제 조절 펩티드를 제공한다.
신규한 면역억제 화합물을 제공하기 위한 노력에 있어서, 본 발명의 1 실시예는 앞서 언급한 바와 같은 화학식(I)의 화합물:
Figure pct00003
(I)
[식 중, Am1은 Ser, Val, Glu, Ile, Asn 및 Thr 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 4차 아미노산 잔기를 나타내고; 또는 존재하지 않을 수 있고;
X는 Lys, Glu 또는 Ser로부터 선택되고;
Y는 Glu, Gln 또는 Lys 이고;
L1은 -CO-(CH2)n-NH-, -NH-(CH2)n-CO 또는 X 와 Y 사이의 아미드결합을 나타내고;
'n'은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
Am2은 Phe, Ser, Glu, Ile, Val, Gln, Tyr 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 3차 아미노산 잔기를 나타내고; 또는 존재하지 않을 수 있고;
Z는 Am3-L2 이고;
L2는 -NH-(CH2)n-CO 이거나 또는 존재하지 않고;
Am3은 Thr, Ser, Met, Glu, Asn, Phe 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 2 내지 6차 아미노산 잔기를 나타내고;
R은 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화이거나 또는 존재하지 않음]
또는 화학식(I)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(I)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서는, 화학식(Ia)에 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure pct00004
(Ia)
[식중, Am1, Am2, Am3 및 R은 화학식(I)에서 정의된 것과 동일하다]
또는, 화학식(Ia)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(Ia)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서는, 화학식(Ib)에 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure pct00005
(Ib)
[식중, Am1, Am2, Am3 및 R은 화학식(I)에서 정의된 것과 동일하다]
또는, 화학식(Ib)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(Ib)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서는, 화학식(Ic)에 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure pct00006
(Ic)
[식중, Z는 화학식(I)에서 정의된 것과 동일하고;
Y는 Glu 또는 Gln이고;
L1은 -CO-(CH2)n-NH- 또는 아미드 결합이고;
'n'은 2 내지 5로부터 선택된 정수이고;
R은 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화이거나 또는 존재하지 않음]
또는 화학식(Ic)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(Ic)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염을 제공한다.
이하의 실시예들은 본 발명의 예시일 뿐이며, 청구범위를 구체화된 특정 실시예들로 한정함을 의도하는 것은 아니다.
일 실시예에 있어서, Am1 이 Ser, Ser-Asn, Ser-Asn-Thr 또는 존재하지 않는 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
다른 실시예에 있어서, Am2 가 Ser-Phe, Phe 또는 존재하지 않는 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am3 가 Thr-Ser, Asn-Thr-Ser, Thr-Ser-Ser, Ser-Ser-Phe 또는 Ser-Glu-Ser 인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 Ser 이고; Am3 가 Thr-Ser 또는 Asn-Thr-Ser 이며; Am2 가 Ser-Phe 또는 Phe이며, R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 존재하지 않고; Am3 가 Asn-Thr-Ser 이고; Am2 가 Ser-Phe 이며, R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 Ser, Ser-Asn-Thr-Ser, Glu, Ile, Val, Ser-Asn, Ser-Asn-Thr 또는 존재하지 않는 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am2 가 Ser-Phe, Ser-Ile, Val-Phe, Ser-Val, Ile-Phe, Ser-Gln, Val-Gln, Ser-Thr, Phe, Ser-D-Glu, Val-Ile, Ser-Phe-Lys 또는 존재하지 않는 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am3 가 Thr-Ser, Ser-Glu-Ser, Met-Ser, Thr-Ser-Ser, Asn-Thr-Ser, Ser-Ser- Phe, 또는 Glu-Ser-Phe 인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 Ser 이고; Am3 가 Thr-Ser, Met-Ser 또는 Thr-Ser-Ser 이며; Am2 가 Ser-Phe, Ser-Ile, Val-Phe, Ser-Val, Ile-Phe, Ser-Tyr, Phe, Ser-DGlu 또는 Ser-Phe-Lys 및 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 Ser-Asn-Thr-Ser 이고; Am3 가 Ser-Glu-Ser 이며; Am2 는 결합이고, R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 Glu 이고; Am3 가 Thr-Ser 또는 Met-Ser 이며; Am2 는 Ser-Phe, 또는 Val-Ile 이고, R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1 이 Ile 이고; Am3 가 Thr-Ser 또는 Met-Ser 이며; Am2 는 Ser-Phe, Ser-Gln 또는 Val-Gln 이고, R이 존재하지 않는 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Z는 Am3-L2이고, Am3 가 Asn-Thr-Ser-Glu-Ser-Phe, Glu-Thr-Ser-Lys-Ser-Phe 또는 Asn-Thr-Ser 이고 L2가 존재하지 않는 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Z는 Am3-L2이고, Am3 가 Asn-Thr-Ser-Glu-Ser-Phe, Glu-Thr-Ser-Lys-Ser-Phe 또는 Asn-Thr-Ser 이고, L2 는 존재하지 않는 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Z는 Am3-L2이고, Am3 가 Asn-Thr-Ser-Glu-Ser-Phe 이고, L2 는 -NH-(Ch2)5-CO- 인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, L1 이 아미드결합인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, L1 이 -CO-(Ch2)5-NH- 인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, R이 존재하지 않는 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Y는 Gln이고; Z는 Am3-L2이고, Am3 가 Asn-Thr-Ser-Glu-Ser-Phe 또는 Glu-Thr-Ser-Lys-Ser-Phe 이고 L2 는 -NH-(Ch2)5-CO- 이거나 존재하지 않으며; R이 존재하지 않는 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Y는 Glu이고; Z는 Am3-L2이고, Am3 가 Asn-Thr-Ser-Glu-Ser-Phe 또는 Glu-Thr-Ser-Lys-Ser-Phe 이고 L2가 존재하지 않으며; R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 실시예에 있어서, Am1은 Ser, Val, Glu, Ile, Asn 및 Thr 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 4차 아미노산 잔기를 나타내거나 또는 존재하지 않고; X는 Lys, Glu 또는 Ser로부터 선택되고; X가 Ser이면 Am1은 존재하지 않고; Y는 Glu, Gln 또는 Lys 이고; L1은 -CO-(CH2)n-NH-, -NH-(CH2)n-CO 또는 아미드결합으로서 X 및 Y 의 아미노기 및 자유 카르복실산과 함께 사이클릭 구조를 형성하고; 'n'은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고; Am2는 Phe, Ser, Glu, Ile, Val, Gln 및 Tyr 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 2차 아미노산 잔기를 나타내고; Z는 Am3-L2 이고; L2는 -NH-(CH2)n-CO 이거나 또는 존재하지 않고; Am3은 Thr, Ser, Met, Glu, Asn, Phe 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 2 내지 6차 아미노산 잔기를 나타내고; R은 자유 C-단말, 아미드화된 C-단말이거나 또는 아미드화된 감마 C-단말인 화합식(I)의 화합물이 특히 제공된다.
일 실시예에 있어서, 어떠한 한정도 가지지 않는 화학식(I)의 특정한 화합물들이 표(1)에 열거된다:
화합물
번호 		구조
1
Figure pct00007

(SEQ ID NO:3)
2
Figure pct00008

(SEQ ID NO:4)
3
Figure pct00009

(SEQ ID NO:5)
4
Figure pct00010

(SEQ ID NO:6)
5
Figure pct00011

(SEQ ID NO:7)
6
Figure pct00012

(SEQ ID NO:8)
7
Figure pct00013

(SEQ ID NO:9)
8
Figure pct00014

(SEQ ID NO:10)
9
Figure pct00015

(SEQ ID NO:11)
10
Figure pct00016

(SEQ ID NO:12)
11
Figure pct00017

(SEQ ID NO:13)
12
Figure pct00018

(SEQ ID NO:14)
13
Figure pct00019

(SEQ ID NO:15)
14
Figure pct00020

(SEQ ID NO:16)
15
Figure pct00021

(SEQ ID NO:17)
16
Figure pct00022

(SEQ ID NO:18)
17
Figure pct00023

(SEQ ID NO:19)
18
Figure pct00024

(SEQ ID NO:20)
19
Figure pct00025

(SEQ ID NO:21)
20
Figure pct00026

(SEQ ID NO:22)
21
Figure pct00027

(SEQ ID NO:23)
22
Figure pct00028

(SEQ ID NO:24)
23
Figure pct00029

(SEQ ID NO:25)
24
Figure pct00030

(SEQ ID NO:26)
25
Figure pct00031


SE*TSK*SE {C-말단 글루타민산은 D-Glu}
(SEQ ID NO:27)
26
Figure pct00032

(SEQ ID NO:26)
27
Figure pct00033

(SEQ ID NO:29)
28
Figure pct00034

(SEQ ID NO:30)
29
Figure pct00035

(SEQ ID NO:31)
30
Figure pct00036

(SEQ ID NO:32)
31
Figure pct00037

(SEQ ID NO:33)
32
Figure pct00038

(SEQ ID NO:34)
33
Figure pct00039
; 및
(SEQ ID NO:35)
34
Figure pct00040

(SEQ ID NO:36)
본 발명은 또한 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 의하여 야기된 면역 억제 신호의 금지에 의하여 유발된 면역강화를 통하여 암 또는 감염 치료용 펩티드를 포함하는 펩티드의 변형, 유도체 및 약학적 조성물 및, 이들을 사용한 치료제, 활성성분으로서 포함된 면역강화 기질을 제공한다.
본 발명과 관련하여, 실시예 중의 하나에는 세포 예정사 1(PD1) 신호화 경로를 금지하는 금지능이 있고 PD-1에 결합하는 PD-L1 또는 PD-L2 를 감소할 수 있으며 PD-1 에 의한 면역억제 신호화를 행하는 화합물이 마련되며, 이 화합물은 PD1 펩티드 자체의 펩티드 분절로부터 유래된 펩티드 부위 또는 변형된 펩티드 부위를 포함한다.
인간의 PD-1 의 완전한 아미노산 서열은 US5659204(Honjo 등) 및 핑거(Finger) 등 (Gene, 1997, 197, 177-187)에 개시되어 있다. 인간 및 쥐의 PD-1 은 약 60%의 아미노산 동질성을 공유하며, 세포외 IgV 영역은 CD28 및 CTLA4 와는 단 21% 및 16%의 서열 동질성을 나타낸다.
PD-1은 다중 루프 구조 및 그 루프들 사이에 스트랜드들을 가지는 엑토도메인을 소유한다. 인간의 PD-1 의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:1 내에 제시되어 있다.
SEQ ID NO:1 인간의 PD-1 의 세포외 도메인
PPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRSAGQFQTLV
아미노산의 이들 루프 및 스트랜드들은 라자르-몰나르(Lazar-Molnar) 등에서 보고된 쥐의 PD-1/PD-L2 의 1.8-Å-해상도 구조에 근거한다 (PNAS, 2008, 105, 30, 10483-10488).
PD-1 엑토도메인의 다양한 루프 및 스트랜드 중에서, 추후의 변형을 위하여 BC 루프(즉, SEQ ID NO: 1 의 24번째 내지 30번째 아미노산)가 선택되었다. 본 발명은 인간 PD-1의 세포외 영역의 변형된 BC 루프를 포함하는 화합물을 제공한다.
SEQ ID NO:2 BC 루프 SNTSESF와 같은 아미노산 서열을 포함
본 발명의 화합물은 지질화된 펩티드 부위들을 포함할 수 있다. 펩티드의 아미노산들 중 하나 이상은 생체내 안정성을 개선하기 위한 관점에서 D-아미노산일 수 있다.
본 발명은 상술한 바와 같은, 약학적 투여를 위하여 형성된, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되는 화합물을 포함한다.
본 발명은, 예를 들면 암의 치료, 박테리아 및 바이러스 감염의 치료와 같은 의학적 치료방법에서 사용되는 상술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, PD-1 또는 PD-1의 PD-1 리간드 결합부 및 PD-1 리간드 또는 PD-1 리간드의 PD-1 리간드 결합부를 가지는 상술한 종류의 접촉 후보화합물을 포함하는, PD-1과 PD-1 리간드 사이의 상호작용을 차단하는 화합물의 선별방법을 포함한다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 PAMAM 덴드리머(dendrimer)와 같은 덴드리머, 리포좀, 미립자 및 폴리시아노아크릴레이트 나노입자와 같은 나노입자들과 같은 담체 분자와 결합될 수 있으며, 이들 담체도 페길레이트될 수 있다.
본 발명의 실시예 중의 하나에 있어서는, 세포 예정사 1 (PD1) 신호화 경로를 금지하는 금지능이 있고 PD-1 또는 PD-1 에 결합하는 PD-L2 를 감소하며 PD-1 에 의한 면역억제 신호화를 야기하는 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태는, 펩티드 부위의 아미노산 중 하나 이상이 D-아미노산과 대체된 본 발명에서 개시된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명에서 개시된 화합물들은 약학적 투여를 위하여 제형화된다.
본 발명의 다른 실시예는 개시된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예는 종양의 치료용 약제로서의 본 발명에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시예는 박테리아 및 바이러스 감염에 대한 치료용 약제로서의 본 발명에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 화합물 및/또는 펩티드의 유효량을 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 화합물 및/또는 펩티드의 유효량을 그를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 종양세포의 성장 및/또는 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
상기 종양 세포는 다음과 같은 암을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 흑색종, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 머리나 목의 암, 피부 또는 안구 악성흑색종, 자궁 암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비 계통의 암, 갑상샘암, 부갑상샘 암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병과 같은 만성 또는 급성 백혈병, 어린이의 고형 종양, 림프성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 일차 CNS 림프종, 종양 혈관형성, 척추축 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 하수체선종, 카포시육종, 표피유사 암, 편평상피세포 암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 환경 유발암, 및 상기 암들의 조합.
본 발명의 또 다른 실시양태는 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2에 의해 유발된 면역억제 신호를 억제함으로써 야기된 면역강화를 통해 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 치료 방법은 본 발명에 따른 화합물 및/또는 펩티드의 유효량을 필요 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
감염성 질병은 다음과 같은 것들이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다: HIV, 인풀루엔자, 포진, 편모충, 말라리아, 리슈만편모충(Leishmania), 바이러스 간염 (A, B, 및 C), 포진 바이러스 (예를 들면, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스), 아데노 바이러스, 인풀루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키바이러스, 코르노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보 바이러스, 우두 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기열 바이러스, 유두종 바이러스, 물렁종바이러스, 회색질척수염 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스에 의한 병원성 감염; 박테리아 클라미디아, 리케차 박테리아, 미코박테리아, 포도구균, 연쇄구균, 뉴모노코치(pneumonococci), 수막구균성 및 코노코치(conococci), 클레브시엘라(klebsiella), 프로테우스, 세라티아(serratia), 슈도모나스, 대장균, 레기오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실리(bacilli), 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라병 및 라임질환 박테리아에 의한 병원성 감염; 진균 칸디다 (알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스 등), 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스페르길루스 (푸미가투스, 니게르 등), 무코랄스(Mucorales)속 (무코르, 압시디아, 리조푸스), 스포로트릭스 쉐엔키(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 데르마티티디스 (Blastomyces dermatitidis), 브라질파라콕시디오이데스 (Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 이미티스 (Coccidioides immitis) 및 히스토플리스마 캡슐라툼 (Histoplasma capsulatum)에 의한 병원성 감염; 및 기생충 이질아메바, 대장 발란티듐, 나에글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 가시아메바 종(Acanthamoeba sp.), 람블편모충, 와포자충 종(Cryptosporidium sp.), 쥐폐포자충, 삼일열원충, 쥐바베스열원충, 트리파노소마 브루세이, 크루스파동편모충, 도너반리슈만편모충, 톡소포자충, 니포스트롱길루스 브라질리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)에 의한 병원성 감염.
본 발명의 화합물은 단일 약제 또는 약학적으로 허용가능한 여러 물질과 혼합되는 의약 조성물로서 사용될 수 있다.
의약 조성물은 통상 비경구 경로로 투여되지만, 경구 또는 흡입 경로로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 예로는 주사, 피하, 점막관통, 콧속통과 및 경폐 투여가 있다.
주사 가능한 물질은 용액, 현탁액, 및 사용 전 용매에 용해 또는 현탁되는 고형 주사액이다.
주사액은 1 이상의 활성 성분이 용매에 용해, 현탁 또는 유화된 후 사용된다. 용매의 예로는 수용성 용매 (예를 들면, 증류수, 생리식염수 및 링거액), 오일 용매 (예를 들면, 올리브 기름, 참기름, 목화씨 기름 및 옥수수 기름과 같은 식물성 기름, 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올과 같은 알코올), 및 이들의 조합물이 있다.
또한, 주사액은 다음을 함유할 수 있다: 안정화제 (예를 들면, 인간 혈청 알부민), 용해제 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올 아민, 탄산나트륨, 구연산나트륨, 살리실산나트륨 및 아세트산나트륨), 현탁제(예를 들면, 계면활성제, 이를테면 스테아릴 트리에탄올 아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드,벤잘코늄 클로라이드 및 글리세릴 모노스테아레이트; 친수성 중합체, 이를테면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스; 폴리소르베이트; 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유), 유화제, 진정제 (예를 들면, 벤질 알코올), 긴장제 (예를 들면, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스), 완충제, 보존제 (예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 클로로부탄올 및 페놀), 방부제(예를 들면, 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸알코올, 데하이드로아세트산 및 소르브산), 항산화제 (예를 들면, 설파이트 및 아스코브산염) 및 분산제 (예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 나트륨 알긴산염).
이들 주사제는 조제 기술 분야에서 공지된 방법, 이를테면 여러가지 약전에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 주사제는 예를 들면, 최종 단계에서의 멸균법을 통해, 또는 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균 고형 배합물, 이를테면 냉동 건조 생성물을 사용할 수 있는데, 여기서 무균 고형 배합물은 사용 전에 주사용 무균 또는 멸균 증류수 또는 기타 용매에 제조 및 용해된다.
이들 비경구 용액은 표준 용량의 용기, 이를테면 플라스틱 또는 유리 바이얼, 앰푸울, 주사기 및 인젝터에 넣어져 공급되거나 또는 병과 같은 큰 용량의 용기에 넣어져 공급될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여는 나이, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 법 및/또는 치료 시간에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물들은 일반적으로 비경구 경로 (바람직하게는 정맥 투여)에 의해, 성인의 경우, 1 ng∼100 mg/시간의 양으로, 며칠에 한번, 3일에 한번, 2일에 한번, 하루에 한번 내지 하루 수회 투여될 수 있거나, 또는 하루에 1∼24 시간 정맥 투여에 의해 연속적으로 투여될 수 있다. 투여량은 여러 조건에 의해 영향을 받기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 때로는 충분히 효과를 내지만, 어떤 경우에는 더 많은 투여량이 필요할 때가 있다.
주사에 의한 비경구 투여는 모든 형태의 주사를 포함하고, 또한 정맥 액을 포함한다. 예를 들면, 근육내 주사, 피하 주사, 피부내 주사, 동맥내 주사, 정맥 주사, 복강내 주사, 척추강(spinal cavity) 주사, 및 정맥 내 방울 주입이 있다.
본 발명의 화합물은, (1) 본 발명에 따른 약제의 예방 및/또는 치료 효과에 대한 보충 및/또는 촉진, (2) 본 발명에 따른 예방 및/또는 치료 약제의 동역학, 흡수 개선, 투여량 감소, 및/또는 (3) 본 발명에 따른 예방 및/또는 치료 부작용 감소를 위해 기타 약제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 펩티드 및 기타 약제를 포함하는 수반 의약(concomitant medicine)은, 2 성분이 단일 배합물에 함유되는 조합 제제로서 투여되거나 별도의 배합물로서 투여될 수 있다. 별도의 배합물에 의한 투여는 동시 투여 및 수 시간 간격의 투여를 포함한다. 수 시간 간격으로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물이 먼저 투여된 후, 또 다른 약제가 투여되거나, 또는 또 다른 약제가 먼저 투여된 후 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 각 약제의 투여법은 동일하거나 상이할 수 있다.
기타 약제의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량을 기본으로 적절히 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 기타 약제의 혼합비는 환자의 나이 및 체중, 투여법, 투여 시간, 치료할 질환, 증상 및 이들의 조합에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들면, 기타 약제는 본 발명의 화합물 1 질량부를 기준으로 0.01 내지 100 질량부의 양으로 사용될 수 있다. 기타 약제는 2종 이상의 임의의 약제를 적절한 비로 포함하는 조합물일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 예방 및/또는 치료 화과를 보충 및/또는 촉진하는 기타 약제는 상기 메커니즘을 기본으로 할 때, 이미 발견된 것뿐만 아니라 장래 발견될 것도 포함한다.
이러한 수반 사용에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질병은 특히 제한되지 않는다. 수반 의약은, 본 발명에 따른 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보충 및/또는 촉진하는 한, 어떠한 질병에도 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 림프구 세포를 자극 또는 증식하는 효과를 나타내기 때문에, 다른 약제와 수반하여 사용하면 일반적으로 사용되는 화학치료제의 투여량이나 방사선 치료의 방사선 조사량을 감소할 수 있다. 이는 화학요법 및 방사선 치료에 수반하는 부작용을 억제한다.
본 발명의 화합물은 현존하는 화학치료제와 함께 사용되거나 또는 그 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 화학치료제의 예로는 알킬화제, 니트로소우레아제, 항대사물질, 항암 항생제, 식물성 알칼로이드, 국소이성화효소 억제제, 호르몬 약제, 호르몬 길항제, 아로마타제(aromatase) 억제제, P-글리코단백질 억제제, 백금 복합 유도체, 기타 면역 치료 약제 및 기타 항암 약제가 있다. 또한, 이들은 암 치료 보조제, 이를테면 백혈구감소(호중성 백혈구 감소증) 치료약제, 저혈소판증 치료약제, 항구토제 및 암 통증완화제와 함께 사용되거나, 또는 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타 면역조절 물질과 함께 사용되거나 또는 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 면역조절물질의 예로는 여러가지 시토킨이 있다. 면역 반응을 자극하는 시토킨스의 예로는 GM-CSF, M-CSF, G-CSF, 인터페론-α, β 또는 γ IL-1, IL-2, IL-3 및 IL-12이 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 암 항원을 함께 사용하면 추가 또는 상승 효과를 얻을 수 있다. 암 항원의 예로는 악성 흑색종의 MAGE-1 또는 MAGE-3로부터 유도된 HLA-A1 및 HLA-A2 유도 펩티드, MART-1 및 gp100, 유방 암 및 난소 암의 HER2/뉴펩티드, 아데노 암종의 MUC-1 펩티드 및 전이성 암의 NY-ESO-1가 있다.
실험
본 발명의 상이한 면역조절 화합물은 고체상 펩티드 합성을 통하여 준비되었으며, 이는 폴리프로필렌 필터를 갖춘 폴리에틸렌 용기 또는 프릿을 갖춘 주문생산된 유리 반응기를 사용하여 수작업으로 수행되었다.
일반식 (I),(Ia),(Ib) 및 (Ic) 및 특정한 실시예를 포함하여, 본 명세서에 기술된 모든 화합물들은 이하 또는 기타 방법에 기술된 공정을 통하여 동 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 주지된 기술을 사용하여 마련되었다. 또한, 이하의 공정에 있어서, 특정한 산, 염, 반응제, 결합제, 용매 등이 언급되더라도, 기타의 적절한 산, 염, 반응제, 결합제, 용매 등이 사용될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다. 이하의 공정을 사용함으로써 얻어지는 화합물은 충분하지 않은 순도의 것일 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 적절한 비율의 상이한 용매를 사용한 알루미나 컬럼 크로마토그래피 또는 실리카 겔 또는 결정화와 같이 동 기술분야의 통상의 기술자에게 주지된 유기 화합물의 정제용 방법 중의 어느 것을 사용함으로써 정제될 수 있다. 모든 가능한 입체 이성질체들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.
라이신 및 글루타민산의 측쇄의 아릴옥실카르보닐(Alloc)/OA11 기의 제거
선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 클로로포름/N-메틸피롤리딘 (95/5 v/v)의 용액 중에서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (10 당량) 및 페닐실란 (20 당량)으로 6 시간 동안 아르곤 하에 처리함으로써 Lys(Alloc)로부터는 Alloc-보호기가, 또한 글루타민산으로부터는 아릴 보호기가 펩티딜 수지로부터 제거되었다. 수지(1 g)을 클로로포름(6×15mL); DMF 내의 1% DIEPA (6×15mL); DCM (6×15mL); DMF (6×15mL)내에서 10% NMP 용액, 최종적으로 NMP (각각 3×15mL)로 세척하였다. 보호해제 및 그로 인한 자유 아미노기들이 카이저 시험에 의하여 확인되었다.
락탐 브릿지/결정화: NMP 내의 HOBT (각 수지적재에 대하여 5 당량) 용액이 수지에 첨가되고, 결합이 수행되었다. 18시간 후 수지를 여과하고, DMF/DCM/DMF (각 6×15 mL)로 세척하였다. 카이저 시험이 수행되었고 약한 청색 착색 조건하에서, 펩틸 수지가 아세틸화 혼합물(피리딘/DCM/아세트산 무수물: 8:8:1)을 사용하여 캡핑되었다. 30분 후, 수지를 여과하고 DMF/DCM/DMF (각 6×15 mL)로 세척하였다.
펩티딜 수지의 분해 및 전체적인 보호해제의 과정
펩티딜 수지를 MeOH (6×15mL) 및 용매 에테르 (3×15mL)로 세척한 후 진공 하에 건조하였다. 고체 지지체로부터 펩티드의 분해는 펩티드-수지를 실온에서 2.5 시간 동안 각 펩티드에 대해 명시된 분해 혼합물로 처리함으로써 이루어진다. 분해 혼합물을 여과 수집한 후, 수지를 TFA 및 DCM으로 세척하였다. 과량의 TFA 및 DCM을 질소 하에서 소량으로 농축한 후, DCM을 잔류물에 첨가한 다음 질소 하에서 증발시켰다. 이러한 공정을 3∼4회 반복하여 대부분의 휘발성 불순물을 제거하였다. 잔류물을 0℃까지 냉각한 후, 무수 에테르를 첨가하여 펩티드를 침전시켰다. 침전된 펩티드를 원심분리한 후, 상청액 에테르를 제거한 다음, 새로운 에테르를 펩티드에 첨가하여 다시 원심분리하였다. 잔류물을 밀리포어(Millipore) 물에 용해한 후, 동결건조하여 원(crude) 펩티드를 얻었다.
분해 혼합물 A = 80% TFA/5% 페놀/5% 티오아니솔/2.5% 1,2에탄디티올/5%DCM/2.5%DMS
분해 혼합물 B = 90% TFA/5% TIPS/5% 물
펩티드의 정제 및 특성화
Zorbax Eclipse XDB-C18 실리카 컬럼 (4.6 mm × 250 mm, 5 ㎛)을 이용하여 역전 상 분석 HPLC를 실시하였다.
이용된 용출 조건은 다음과 같다:
방법-1: 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: 9:1 아세토니트릴/물 내의 0.1% TFA.
2 % 완충액 B로 채워진 컬럼의 평형화 및 2% 내지 70% 완충액 B에 의해 15분 동안 용출.
LCMS는, G1315 B 다이오드 어레이 검출기(DAD)를 구비한 Agilent 1100 시리즈 HPLC로 AP1 2000 LC/MS/MS 트리플 쿼드(triple quad) (어플라이드 바이오시스템즈) 상에서, 또는 G1315 B DAD를 구비한 Agilent 1100 시리즈로 Agilent LC/MSD VL 싱글 쿼드를 이용하여 실시되었다.
실시예: 1 화합물 2의 합성
Figure pct00041
건조된 Rink-아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 2 g)를 폴리프로필렌 필터가 구비된 폴리에틸렌 용기에 넣었다. 수지는 1시간 동안 DCM(25 mL) 내에서, 또한 DMF(25 mL) 내에서 팽윤되었다. Rink-아미드 MBHA-아미드 수지의 Fmoc 기는 5분 및 15분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 처리함으로써 보호해제되었다. 수지는 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척되었다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. C-말단 아미노산으로서, 건조 DMF 내의 Fmoc-Phe-OH (2.6 g; 5 당량; 6.6 mmol)가 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 제1 아미노산 부착 후, 수지 중에 미반응 아미노 기가 있다면, 그 아미노기는 서열의 종결을 피하기 위해서 아세트산 무수물/피리딘/DCM (1:8:8)을 사용하여 20 분 동안 캡핑되었다. 캡핑 후, 수지를 DCM (6×15mL), DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6 x 30 mL)로 세척하였다. 펩티딜 수지에 부착된 C-말단 아미노산 상의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(30 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지를 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. 건조 DMF 내의 Fmoc-Ser(tBu)-OH (2.5 g; 5 당량; 6.6 mmol)가 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 펩티딜 수지의 Fmoc 기는 5 및 15 분 (20 mL) 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지를 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. 다음으로 건조 DMF 내의 펩티드 서열 Fmoc-Lys-OH (2.9 g; 5 당량; 6.6 mmol) 내의 아미노산이 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 쓰레오닌(threonine)결합 종료 후 펩티딜 수지 상의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지를 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. 다음으로 건조 DMF 내의 아미노산 Fmoc-Ser(tBu)-OH (2.5 g; 5 당량; 6.6 mmol)이 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 펩티딜 수지의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액 (20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지를 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. 건조 DMF 내의 Fmoc-Thr-(tBu)-OH (2.9 g; 5 당량; 6.6 mmol) 내의 아미노산이 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 펩티딜 수지의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지를 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. 다음으로 건조 DMF 내의 아미노산 Fmoc-Glu(OAll)-OH (2.8 g; 5 당량; 6.6 mmol)이 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 펩티딜 수지의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지를 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc-보호해제 종료 시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. 다음에, 건조 DMF 내의 아미노산 Fmoc-Ser(tBu)-OH (2.5 g; 5 당량; 6.6 mmol)이 보호해제된 수지에 첨가되고 DMF 내의 DIC (1.1 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.84 g; 5 당량)로 결합을 개시하였다. 반응 혼합물 내의 각 반응물의 농도는 약 0.4 M였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 회전기에서 회전하였다. 수지를 여과한 후, DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 네가티브였다. 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (10 당량; 12.6 g) 및 페닐실란 (20 당량; 1.7 mL)를 사용하는 일반적인 공정으로 상술한 바에 따라 Lys(Alloc)로부터는 Alloc-보호기가, 또한 글루타민산으로부터는 아릴 보호기가 제거되었다. HOBT (0.7 g)/DIC (0.8 mL)를 사용한 전술한 일반적인 공정으로 락탐브릿지(Lactam Bridge)가 수행되었다. 분해 혼합물 B 를 사용하는 분해공정에서 상술한 바와 같이 펩티딜 수지가 분해되어 (760 mg), 75% 수율로 생산되었다. 원료물질은 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN 으로 워터스의 X-bridge, C18, 19×150mm, 5um 컬럼상에서 정제되었다. 펩티드는 15 mL/분의 유량으로 구배 용리(gradient elution) 0-4 분 = 5-20 완충액 B, 4-6분 = 20-33% 완충액 B 로 용리된다. HPLC:RT -10.1분(97.1%); LCMS 계산질량: 765.84, 관찰질량: 766.4[M]+.
실시예: 2 화합물 1의 합성
Figure pct00042
건조된 Rink-아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 1 g)를 사용하여, 화합물 2에 대한 공정에서 설명한 바와 같이 합성이 수행되었다. Fmoc-Phe-OH (1.3 g; 5 당량)으로서 DMF 내에 DIC (0.55 mL; 5 당량) 및 HOBT (0.42g; 5 당량)을 사용하여 C-말단 아미노산이 결합되었다. 남은 아미노산: Fmoc-Ser(OtBu)-OH (1.3 g; 5 당량), Fmoc-Glu(OAllyl)-OH (1.4 g; 5 당량), Fmoc-Ser-(OtBu)-OH (1.3 g; 5 당량), Fmoc-Thr-(OtBu)-OH (1.3 g; 5 당량), Fmoc-Lys(Alloc)-OH (1.5 g; 5 당량) 및 Boc-Ser (OtBu)-OH (0.9g; 5 당량)들은 실시예 1에서 개시된 바와 같은 유사공정에 의하여 순차적으로 결합되었다. 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 당량; 2 g) 및 페닐실란 (10 당량; 0.3 mL)을 사용하여 일반적인 공정에서 기술한 바와 같이 라이신으로부터는 Alloc-보호기 및 또한 글루타민산으로부터는 아릴 보호기가 제거되었다. HOBT (5 당량 초과)/DIC (5 당량 초과)를 사용한 전술한 일반적인 공정으로 락탐 브릿지가 수행되었다. 분해공정에서 상술한 바와 같이 완충액 A를 사용하여 펩티딜 수지가 분해되고 (380 mg), 75% 수율로 생산되었다. 원료물질은 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN 으로 워터스의 X-bridge, C18, 19×150mm, 5um)상에서 예비적인 HPLC 에 의하여 정제되었다. 펩티드는 15 mL/분의 유량으로 구배 용리 0-4 분 = 5-20 완충액 B, 4-6분 = 20-70% 완충액 B 로 용리된다. HPLC:RT -10.3 분(96.5%); LCMS 계산질량: 765.84, 관찰질량: 766.3[M]+.
실시예: 3 화합물 12의 합성
Figure pct00043
Rink-아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 0.5 g)를 사용하여, 화합물 2에 대한 공정에서 설명한 바와 같이 합성이 수행되었다. 글루타민산의 γ-카르복실기가 부착점으로서 사용되고 그의 알파 카르복실이 OtBu 에스테르(0.68 g; 5 당량; 1.65 mmol)로서 보호되는 Fmoc-Glu-(OH)-OtBu 로서 C-말단이 결합되어, C-말단들에서 Gln 으로서 자유 펩티드를 해제한다. 남은 아미노산: Fmoc-Val(0.6 g), Fmoc-Lys(Alloc)-OH (0.72 g), Fmoc-Ser-(tBu)-OH (0.62 g), Fmoc-Met-OH (0.6 g), Fmoc-Glu(OAll)-OH (0.7 g) 및 Boc-Ile-OH (0.42 g)들은 실시예 1에서 개시된 바와 같은 유사공정에 의하여 순차적으로 결합되었다. 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 당량; 2 g) 및 페닐실란 (10 당량; 0.3 mL)을 사용하여 일반적인 공정에서 기술한 바와 같이 Lys (Alloc)로부터는 Alloc-보호기 및 글루타민산으로부터는 아릴 보호기가 제거되었다. HOBT (0.18 g)/DIC (0.2 mL)를 사용한 전술한 일반적인 공정으로 락탐 브릿지가 수행되었다. 분해공정에서 상술한 바와 같이 완충액 A를 사용하여 펩티딜 수지가 분해되고 (160 mg), 60% 수율로 생산되었다. 원료물질은 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: CH3CN 으로 페노멕스. Luna C18, (10×250mm, 5um)상의 예비적인 HPLC 에 의하여 정제되었다. 펩티드는 5 mL/분의 유량으로 구배 용리 0-5 분 = 10-15% 완충액 B, 5-25분 = 15-25% 완충액 B 로 용리된다. HPLC:RT -10.3 분(96.5%); LCMS 계산질량: 816.01, 관찰질량: 816.3[M]+.
실시예: 4 화합물 14의 합성
Figure pct00044
Rink 아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 1 g)를 사용하여, 화합물 2에 대한 공정에서 설명한 바와 같이 합성이 수행되었다. 글루타민산의 γ-카르복실기가 부착점으로서 사용되고 그의 알파 카르복실이 OAllyl 에스테르(0.92 g; 5 당량; 3.3 mmol)로서 보호되는 Fmoc-Glu-(OH)-OAllyl 로서 C-말단이 결합된다. 남은 아미노산: Fmoc-Phe-OH(0.85 g), Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0.94 g), Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g), Fmoc-Thr(tBu)-OH (0.87 g), Fmoc-Asn(Trt)-OH (1.3 g) 및 Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g)들은 실시예 1에서 개시된 바와 같은 유사공정에 의하여 순차적으로 결합되었다. Fmoc로 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 당량; 3.8 g) 및 페닐실란 (10 당량; 0.58 mL)을 사용하여 일반적인 공정에서 기술한 바와 같이 C-말단으로부터 아릴 보호기가 제거되었다. 펩티딜 수지의 N-말단의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지는 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. HOBT (0.54 g)/DIC (0.82 mL)법을 사용한 전술한 일반적인 공정으로 고리화 반응이 수행되었다. 완충액 B를 사용하여 펩티딜 수지가 분해되고 (380 mg), 65% 수율로 생산되었다. 원료물질은 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: CH3CN 으로 졸백스 이클립스 XDC C18, (9.4×250mm, 5um)상의 예비적인 HPLC 에 의하여 정제되었다. 펩티드는 7 mL/분의 유량으로 구배 용리 0-2 분 = 5-10% 완충액 B, 2-14분 = 10-18% 완충액 B 로 용리된다. HPLC:RT -10.168 분(96.5%); LCMS 계산질량: 880.8, 관찰질량: 881.7[M+H]+.
실시예: 5 화합물 15의 합성
Figure pct00045
Rink 아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 1 g)를 사용하여, 화합물 2에 대한 공정에서 설명한 바와 같이 합성이 수행되었다. 글루타민산의 γ-카르복실기가 부착점으로서 사용되고 그의 알파 카르복실이 OAllyl 에스테르(0.92 g; 5 당량; 3.3 mmol)로서 보호되는 Fmoc-Glu-(OH)-OAllyl 로서 C-말단이 결합된다. 남은 아미노산: Fmoc-Ahx-OH(0.82 g), Fmoc-Phe-OH (0.85 g), Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0.94 g), Fmoc-Ser(OtBu)-OH (0.84 g), Fmoc-Thr(OtBut)-OH (0.87 g), Fmoc-Asn(Trt)-OH (1.3 g) 및 Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g)들은 실시예 1에서 개시된 바와 같이 순차적으로 결합되었다. Fmoc로 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 당량; 3.8 g) 및 페닐실란 (10 당량; 0.58 mL)을 사용하여 일반적인 공정에서 기술한 바와 같이 C-말단으로부터 아릴 보호기가 제거되었다. 펩티딜 수지의 N-말단의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지는 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. HOBT (0.54 g)/DIC (0.82 mL)법을 사용한 전술한 일반적인 공정으로 고리화 반응이 수행되었다. 완충액 B를 사용하여 펩티딜 수지가 분해되고 (680 mg), 70% 수율로 생산되었다. 원료물질은 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: CH3CN 으로 졸백스 이클립스 XDC C18, (9.4×250mm, 5um)상의 예비적인 HPLC 에 의하여 정제되었다. 펩티드는 7 mL/분의 유량으로 구배 용리 0-3 분 = 10-10% 완충액 B, 3-60분 = 10-50% 완충액 B 로 용리된다. HPLC:RT -11.054 분(95.4%); LCMS 계산질량: 993.7, 관찰질량: 994.8[M+H]+.
실시예: 6 화합물 17의 합성
Figure pct00046
Rink 아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 1 g)를 사용하여, 화합물 2에 대한 공정에서 설명한 바와 같이 합성이 수행되었다. 글루타민산의 γ-카르복실기가 부착점으로서 사용되고 그의 알파 카르복실이 OAllyl 에스테르(0.92 g; 5 당량; 3.3 mmol)로서 보호되는 Fmoc-Glu-(OH)-OAllyl 로서 C-말단이 결합된다. 남은 아미노산: Fmoc-Phe-OH (0.85 g), Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g), Fmoc-Lys(Boc)-OH (1.01 g), Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.87 g), Fmoc-Thr(tBu)-OH (0.93 g) 및 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0.98 g)Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.84 g), Fmoc-Ahx-OH (0.82 g) 및 들은 실시예 1에서 개시된 바와 같이 순차적으로 결합되었다. Fmoc로 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 당량; 3.8 g) 및 페닐실란 (10 당량; 0.58 mL)을 사용하여 일반적인 공정에서 기술한 바와 같이 C-말단으로부터 아릴 보호기가 제거되었다. 펩티딜 수지의 N-말단의 Fmoc 기는 5 및 15 분 동안 20% (v/v) 피페리딘/DMF 용액(20 mL)으로 2회 처리함으로써 보호해제되었다. 수지는 DMF (6×15mL), DCM (6×15mL) 및 DMF (6×15mL)로 세척하였다. Fmoc 결합 종료시 펩티드 수지 일정부분에 관한 카이저 시험은 포지티브였다. HOBT (0.54 g)/DIC (0.82 mL)법을 사용한 전술한 일반적인 공정으로 고리화 반응이 수행되었다. 완충액 B를 사용하여 펩티딜 수지가 분해되고 (410 mg), 69% 수율로 생산되었다. LCMS 계산질량: 1007.5, 관찰질량: 1008.6[M+H]+.
실시예: 7 화합물 19의 합성
Figure pct00047
Rink 아미드 MBHA-아미드 수지 (100∼200 메쉬, 0.66 mmol/g, 1 g)를 사용하여, 화합물 2에 대한 공정에서 설명한 바와 같이 합성이 수행되었다. DIC(0.52 mL) 및 HOBT (0.45g; 5당량)을 사용하여 Fmoc-Glu(OAllyl)-OH (1.3 g; 5당량)으로서 C-말단이 결합되었다. 남은 아미노산: Fmoc-Phe-OH (1.25 g; 5당량), Fmoc-Ser(OtBu)-OH (1.3 g; 5당량), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1.35 g; 5당량), Fmoc-Ser(OtBu)-OH (1.3g; 5당량), Fmoc-Thr(OtBut)-OH (1.3 g; 5당량), Fmoc-Asn(Trt)-OH (1.96 g; 5당량), Fmoc-Ser(OtBu)-OH (1.3g; 5당량) 및 Fmoc-Ahx-OH (1.2 g; 5당량)들은 실시예 1에서 개시된 바와 같이 순차적으로 결합되었다. 선형 보호된 펩티드 서열의 완성 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 당량; 2 g) 및 페닐실란 (10 당량; 0.3 mL)을 사용하여 일반적인 공정에서 기술한 바와 같이 글루타민산으로부터 아릴 보호기가 제거되었다. 그리고 20% Pip/DMF 용액을 사용하여 Ahx 상의 N-말단 Fmoc 보호기가 제거되었다. HOBT/DIC (양쪽 모두 5 당량 초과)를 사용한 전술한 일반적인 공정으로 고리화 반응이 수행되었다. 완충액 A를 사용하여 펩티딜 수지가 분해되고 (400 mg), 60% 수율로 생산되었다. 원료물질은 완충액 A: 0.1% TFA/물, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN 으로 워터스 X-bridge C18, (9.4×250mm, 5um)상의 예비적인 HPLC 에 의하여 정제되었다. LCMS 계산질량: 994.0, 관찰질량: 994.8[M+H]+.
실시예: 8 화합물 23의 합성
Figure pct00048
건조 2-염화 클로로트리틸 수지(1 g; 1.12 m mol/g)이 고체상 반응용기 내에서 1시간동안 DCM 내에서 평윤되었다. 건조 DCM 내에 용해된 Fmoc-Phe-OH (0.53 g, 수지함량에 대하여 1.2 당량)가 첨가되고 3.8 당량의 DIPEA (0.73 ml)가 첨가되었다. 6시간 동안 실온에서 결합이 수행되었다. 수지는 여과되고 DCM(3×15 mL), DMF(3×15 mL), 또한 DMF(3×15 mL) 내에 1% DIPEA로 세척되었다. 처리되지 않은 염화물기는 메탄올을 사용하여 캡핑되었다. 30 분 후 수지가 여과되고 디에틸에테르로 세척되고 밤새 진공하에서 건조되었다. 페닐알라닌이 첫번째로 부착된 수지가 추후 측쇄 연장을 위하여 사용되었으며 펩티드의 합성은 실시예 1에서 언급된 바와 같이 수행되었다.
표 1의 기타 화합물은 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 주지된 적절한 변형과 함께 상술한 바와 유사한 공정으로 준비되었다. 펩티드의 동질성은 LCMS 에 의하여 확인되었다 (표 2).
화합물 번호 LCMS
계산된 질량 관측된 질량
1. 765.8 766.3[M]+
2. 765.8 766.4[M]+
3. 751.8 752.2[M]+
4. 807.9 808.5[M]+
5. 731.8 732.3[M]+
6. 791.9 792.3[M]+
7. 777.9 778.8[M+H]+
8. 717.8 718.4[M+H]+
9. 791.9 792.4[M]+
10. 777.9 779.4[M+H]+
11. 803.9 804.6[M+H]+
12. 816.0 816.3[M]+
13. 796.0 796.4[M]+
14. 880.8 881.7[M+H]+
15. 994.0 994.8[M+H]+
16. 894.9 895.5[M+H]+
17. 1008.0 1008.6[M+H]+
18. 994.0 995.0[M+H]+
19. 994.0 994.8[M+H]+
20. 894.9 895.5[M+H]+
21. 781.8 783.3[M+H]+
22. 765.9 766.9[M+H]+
23. 766.8 767.5[M]+
24. 894.0 894.9[M+H]+
비록 본 발명은 앞서의 특정한 실시예들에 의하여 예시되었으나, 이에 한정되는 것으로 이해되어서는 안될 것이며, 오히려, 본 발명은 앞서 개시된 바와 같은 일반적인 영역을 전부 포괄하는 것이다. 다양한 변경 및 변형이 그의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서 만들어질 수 있다. 예를 들어, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 적절한 변경을 통하여 상술한 바에 따라 이하의 유사한 공정으로 마련될 수 있는 이하의 화합물들도 본 출원의 범위에 포함되는 것이다.
25

Figure pct00049

SE*TSK*SE {C-말단 글루타민산은 D- Glu 임}
(SEQ ID NO: 27)
26
Figure pct00050

(SEQ ID NO: 28)
27
Figure pct00051

(SEQ ID NO: 29)
28
Figure pct00052

(SEQ ID NO: 30)
29
Figure pct00053

(SEQ ID NO: 31)
30
Figure pct00054

(SEQ ID NO:32)
31
Figure pct00055

(SEQ ID NO:33)
32
Figure pct00056

(SEQ ID NO: 34)
33
Figure pct00057

(SEQ ID NO: 35)
34
Figure pct00058

(SEQ ID NO: 36)
PD-L1의 소스로서 MDA-MB-231 세포의 용도:
MDA-MB-231 세포는 RT-PCR 및 FACS 분석실험에 의해 PD-L1을 발현하는 것으로 밝혀졌으므로, 분석시험에서 PD-L1의 소스로서 사용되었다.
요건:
6∼8 주령 C57 BL6 생쥐로부터 채취된 생쥐 비세포; RPMI 1640 (GIBCO, 카달로그 번호 11875); 고 글루코오스 (GIBCO, 카달로그 번호 D6429)을 갖는 DMEM; 우태아 혈청[Hyclone, 카달로그 번호 SH30071.03]; 펜실린(10000 유닛/ml)-스트렙토마이신(10,000 ㎍/ml) 액(GIBCO, 카달로그 번호 15140-122); MEM 나트륨 피루베이트 용액 100mM (100x), Liquid (GIBCO, 카달로그 번호 11360); 비필수 아미노산 (GIBCO, 카달로그 번호 11140); L-글루타민 (GIBCO, 카달로그 번호 25030); 항-CD3 항체 (eBiosciences-16-0032); 항-CD28 항체 (eBiosciences-16-0281); ACK 용해(lysis) 완충액 (1mL) (GIBCO, 카달로그 번호 A10492); Histopaque (밀도 1.083 gm/ml) (SIGMA 10831); Trypan 블루 용액 (SIGMA-T8154); 2ml Norm Ject Luer Lock 주사기- (Sigma 2014-12); 40㎛ 나일론 세포 스트레이너 (BD FALCON 35230); Hemacytometer (Bright line-SIGMA Z359629); FACS 완충액 (PBS/0.1% BSA): 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA) (SIGMA A7050) 및 나트륨 아지드 (SIGMA 08591)을 갖는 포스페이트 완충 식염수(PBS) pH 7.2 (HiMedia TS1006); CFSE의 원액(stock solution) 5 mM: CFSE 원액은 동결건조된 CFSE를 180 ㎕의 디메틸 술폭사이드(DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879)로 희석함으로써 제조되고, 추후 사용을 위해 튜브 내에 분배되었다. 실험 농도는 10μM∼1μM로 적정되었다. (eBioscience-650850-85); 96-웰 포맷 ELISA 플레이트 (코닝 CLS3390); BD FACS 캘리버 (E6016).
프로토콜
비세포 준비:
40 ㎛ 세포 스트레이너(strainer)에서 비장을 분쇄함으로써 50 ml 팔콘 튜브에 수집된 비세포는 실온에서 5분 동안 1 ml ACK 용해 완충액으로 추가 처리하였다. 9 ml의 RPMI 완전 배지로 세척한 후, 세포를 15 ml 튜브에서 3 ml의 1 x PBS에 재현탁하였다. 비세포 현탁액의 도포(overlaying)를 방해하지 않고 튜브의 바닥까지 매우 주의깊게 3ml의 히스토파크(histopaque)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 800 xg 에서 튜브를 스핀하였다. 림프구의 불투명한 층은 층들을 동요/혼합하지 않고 주의깊게 수집되었다. 세포를 차가운 1 x PBS로 2회 세척한 후, 트리판 블루(trypan blue) 배제법을 이용하여 총 세포 수를 센다음, 추가 세포 기본 분석시험을 위해 사용하였다.
CFSE 증식 분석시험:
CFSE 는 Carboxyfluorescein Diacetate Succinimidyl Ester의 약자로서, 세포들내로 수동적으로 확산되고 세포간 단백질에 결합하는 염색제이다.
종양 세포를 배양한 후, 고 글루코오스 완전 DMEM 배지에 유지하였다. 1 x 105 종양 세포는 PD1 유도 펩티드의 필요 농도로 96 웰 플레이트에 도포된 다음, 37℃에서 4 시간 동안 유착되었다. 수집된 비세포 1 x 106 세포/ml를 37℃에서 10분 동안 미리 가온된 1xPBS/0.1% BSA 용액에 5μM의 CFSE로 처리하였다. 세포에 대해 5 배 부피의 얼음 냉각 배양 배지를 사용하여 과량의 CFSE를 급냉한 후, 얼음에서 5분 동안 배양하였다. CFSE 라벨 비세포를 얼음 냉각된 완전 DMEM 배지로 3회 세척하였다. 상기 웰에 첨가된 CFSE 라벨 1 x 105 비세포는 종양 세포 및 시험 화합물을 함유하였다. 비세포는 항-CD3 및 항-CD28 항체 (각각 1 ㎍/ml)로 자극된 후, 공동 배양물을 37℃에서 72 시간 동안 5% CO2 중에서 배양하였다. 세포를 수집하여 얼음 냉각 FACS 완충액으로 3회 세척한 후, 488 nm 자극 및 521 nm 배출 필터가 구비된 FACS 캘리버를 사용하여 증식율(%)을 분석하였다. 각 실험 조건을 3회 반복 실시하고, 각 실험은 적어도 3회 실시하였다. 세포 탐색 FACS 프로그램을 이용하여 비세포 증식을 분석하고, 개별적인 값을 배경 증식율(%)로 표준화함으로써 폴드 유도(fold induction)를 계산하였다.
폴드 유도 = 비세포 증식율(%)/배경 증식율(%)
자극된 비세포: 비세포 + 항-CD3/CD28 자극
배경 증식: 비세포 + 항-CD3/CD28 + PDL 또는 종양
화합물의 효능은 리간드(PDL-1/PDL-2) 또는 종양세포의 존재하에 항-CD3/CD28 자극된 비세포에 필요한 농도의 화합물을 첨가함으로써 시험되었다.
비세포 증식률 폴드 유도
배경 증식 13 1.0
자극된 비세포 72 5.5
화합물 1 60 4.6
화합물 2 57 4.3
화합물 4 36 2.8
화합물 6 55 4.2
화합물 7 52 4.0
화합물 11 54 4.2
화합물 12 39 3.0
화합물 5 42 3.2
화합물 14 55 4.2
화합물 15 53 4
화합물 16 36 2.8
화합물 17 42 3.2
화합물 20 36 2.8
실시예 9: B16F10 피하 흑색종 모델에서의 폐 전이에 대한 화합물 #2의 생체내 효과
6∼8주령의 C57/Black6 암컷 생쥐 (Aurigene, Bangalore, India)를 실험에 사용하였다. 실험을 실시하기 전에 실험실에서 1 주일 동안 동물을 적응시켰다.
0일 째, 70∼75% 융합도로 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 성장된 B16F10 세포를 수집한 후, 동물당 1 x 106 세포를 생쥐의 오른쪽 옆구리 피하에 주사하였다. 1일째, PBS에 용해된 펩티드 (화합물 #2)를 5mg/kg의 투여량, pH 7.4 으로 하여 매일 한번씩 14일 동안 10ml/kg 부피비로 피하 투여하였다. 생쥐의 매개체 대조군은 식염수만을 섭취하게 하였다. 본 연구에서는 매일 투여량으로 5MPK (i.p)에서 Taxol이 사용되었다. 각 군은 10 마리의 동물로 구성되었다. 체중과 임상적 증상을 매일 기록하였다. 투여하는 기간 동안 체중 감소가 없었고, 임상적 증상이 관찰되지 않았다. 14 일의 투여 기간의 말기에 폐를 적출하여 검은 결절의 수를 셈으로써 전이 분석을 하였다. 화합물 2는 전이율에 있어서 54% 가량의 감소율을 나타내는 것으로 관찰되었다(도 1).
<110> AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED <120> IMMUNOMODULATING CYCLIC COMPOUNDS <130> NP-92 <150> 1213/CHE/2012 <151> 2012-03-29 <160> 36 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(137) <223> Extracellular domain of human PD-1 <400> 1 Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn 1 5 10 15 Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu 20 25 30 Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala 35 40 45 Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val 50 55 60 Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala 65 70 75 80 Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala 85 90 95 Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr 100 105 110 Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg 115 120 125 Ser Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val 130 135 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <223> BC loop <400> 2 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 3 Ser Lys Thr Ser Glu Ser Phe 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthertic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD-RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 4 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MlSC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 5 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 6 Glu Glu thr Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 7 Ser Giu Thr Ser Lys Ser Ile 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificia1 Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 8 Ile Glu Thr Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 9 Ser Glu Thr Ser Lys Val Phe 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Brideg <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 10 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Val 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 11 Ser Glu Thr Ser Lys Ile Phe 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 12 Val Glu Thr Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <400> 13 Ile Glu Met Ser Lys Ser Gln 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <400> 14 Ile Glu Met Ser Lys Val Gln 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 15 Ser Glu Met Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> Cyclic Bridge <400> 16 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Gln 1 5 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> -NH-(CH2)5-CO- Linked between C- terminal of Phe 7 and N- terminal of Glu 8. <400> 17 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Gln 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> Cyclic Bridge <400> 18 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe Gln 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> -CO-(CH2)5-NH-linked between N-terminal of Ser 1 and C-terminal of Gln 8, which forms a Cyclic Bridge. <400> 19 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe Gln 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> -CO-(CH2)5-NH-linked between N-terminal of Ser 1 and C-terminal of Gln 8, which forms a Cyclic Bridge. <400> 20 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Gln 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> -CO-(CH2)5-NH-linked between N-terminal of Ser 1 and gamma C-terminal of Glu 8, which forms a Cyclic Bridge. <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 21 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Glu 1 5 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> Cyclic Bridge between N-terminal of Ser 1 and gamma C-terminal of Glu 8. <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 22 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe Glu 1 5 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 23 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Tyr 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(6) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 24 Ser Glu Thr Ser Ser Lys Phe 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <400> 25 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 26 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe Lys 1 5 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> D-Glu <400> 27 Ser Glu Thr Ser Lys Ser Glu 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 28 Glu Glu Met Ser Lys Val Ile 1 5 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 29 Glu Asn Thr Ser Lys Ser Phe 1 5 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(7) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 30 Ser Asn Glu Ser Ser Phe Lys 1 5 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(8) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 31 Ser Asn Thr Glu Glu Ser Phe Lys 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 32 Lys Asn Thr Ser Glu Ser Phe 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(6) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 33 Ser Lys Thr Ser Ser Glu Phe 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(7) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 34 Ser Asn Lys Ser Ser Phe Glu 1 5 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(8) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 35 Ser Asn Thr Lys Ser Glu Ser Glu 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(9) <223> Cyclic Bridge <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 36 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Glu Ser Lys 1 5

Claims (33)

  1. 화학식(I)의 펩티드 유도체
    Figure pct00059

    (I)
    [식 중, Am1은 Ser, Val, Glu, Ile, Asn 및 Thr 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 4차 아미노산 잔기를 나타내거나; 또는 존재하지 않을 수 있고;
    X는 Lys, Glu 또는 Ser로부터 선택되고;
    Y는 Glu, Gln 또는 Lys 이고;
    L1은 -CO-(CH2)n-NH-, -NH-(CH2)n-CO 또는 X 와 Y 사이의 아미드결합을 나타내고;
    'n'은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
    Am2은 Phe, Ser, Glu, Ile, Val, Gln, Tyr 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 3차 아미노산 잔기를 나타내거나, 또는 존재하지 않을 수 있고;
    Z는 Am3-L2 이고;
    L2는 -NH-(CH2)n-CO 이거나 또는 존재하지 않고;
    Am3은 Thr, Ser, Met, Glu, Asn, Phe 및 Lys 로부터 각각 독립적으로 선택된 동일한 또는 상이한 2 내지 6차 아미노산 잔기를 나타내고;
    R은 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화이거나 또는 존재하지 않음],
    또는 화학식(I)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(I)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상 또는 모든 아미노산은 D-구조인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 는 Lys 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 는 Glu 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X 는 Ser 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, L1 은 -CO-(CH2)5-NH- 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, L1 은 X 와 Y 사이의 아미드결합인 화합물.
  8. 화학식(Ia)을 가지는 청구항 1의 펩티드 유도체:
    Figure pct00060

    (Ia)
    [식중, Am1, Am2, Am3 및 R은 청구항 1에서 정의된 것과 동일하다]
    또는, 화학식(Ia)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(Ia)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염.
  9. 제 8 항에 있어서, Am1 이 Ser 이고; Am3 가 Thr-Ser 또는 Thr-Ser-Ser 이며; Am2 가 Ser-Phe 또는 Phe이며 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, Am1 이 존재하지 않고; Am3 가 Asn-Thr-Ser 이고; Am2 가 Ser-Phe 이며 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, Am1 이 Ser-Asn 이고; Am3 가 Ser-Ser-Phe 이고; Am2 는 존재하지 않으며 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, Am1 이 Ser-Asn-Thr 이고; Am3 가 Ser-Glu-Ser 이고; Am2 는 존재하지 않으며 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  13. 화학식(Ib)을 가지는 청구항 1의 펩티드 유도체:
    Figure pct00061

    (Ib)
    [식중, Am1, Am2, Am3 및 R은 청구항 1에서 정의된 것과 동일하다],
    또는, 화학식(Ib)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(Ib)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염.
  14. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Ser 이고; Am3 가 Thr-Ser, Met-Ser 또는 Thr-Ser-Ser 이며; Am2 가 Ser-Phe, Ser-Ile, Val-Phe, Ser-Val, Ile-Phe, Ser-Tyr, Phe, Ser-DGlu 또는 Ser-Phe-Lys 이며, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화이거나 또는 존재하지 않는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Ser-Asn-Thr-Ser 이고; Am3 가 Ser-Glu-Ser 이고; Am2 는 존재하지 않으며, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Glu 이고; Am3 가 Thr-Ser 또는 Met-Ser 이며; Am2 는 Ser-Phe, 또는 Val-Ile 이고, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Ile 이고; Am3 가 Thr-Ser 또는 Met-Ser 이며; Am2 는 Ser-Phe, Ser-Gln 또는 Val-Gln 이고, 또한 R이 존재하지 않는 화합물.
  18. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Val 이고; Am3 가 Thr-Ser 이며; Am2 는 존재하지 않고, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  19. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Ser-Asn 이고; Am3 가 Ser-Ser-Phe 이며; Am2 는 존재하지 않고, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  20. 제 13 항에 있어서, Am1 이 Ser-Asn-Thr 이고; Am3 가 Glu-Ser-Phe 이며; Am2 는 존재하지 않고, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  21. 제 13 항에 있어서, Am1 이 존재하지 않고; Am3 가 Asn-Thr-Ser 이며; Am2 는 Ser-Phe이고, 또한 R이 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화인 화합물.
  22. 화학식(Ic)을 가지는 청구항 1의 펩티드 유도체:
    Figure pct00062

    (Ic)
    [식중, Z는 화학식(I)에서 정의된 것과 동일하고;
    Y는 Glu 또는 Gln이고;
    L1은 -CO-(CH2)n-NH- 또는 아미드 결합이고;
    'n'은 2 내지 5로부터 선택된 정수이고;
    R은 C-말단 카르복실산 부위의 아미드화이거나 또는 존재하지 않음],
    또는 화학식(Ic)의 펩티드 유도체의 약학적 염, 또는 화학식(Ic)의 펩티드 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 약학적 염.
  23. 이하의 군으로부터 선택된 화합물
    Figure pct00063




    Figure pct00064



    Figure pct00065


    Figure pct00066


    Figure pct00067



    Figure pct00068





    Figure pct00069



    Figure pct00070



    Figure pct00071


    또는 그의 약학적 염 또는 그의 입체 이성질체.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제.
  25. 제 24 항에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 약품을 더 포함하며, 상기 부가적인 약품은 상기 항암제, 화학요법제, 또는 항증식성 화합물인 약학적 조성물.
  26. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  27. 암 또는 감염성 질환에 대한 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여대상에 투여하는 것을 포함하며, 투여대상의 면역응답이 조절되는, 투여대상 내의 PD-1 신호화 경로에 의하여 조절되는 면역응답의 조절 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여대상에 투여하는 것을 포함하며, 세포예정사 1(PD1)를 억제할 수 있는, 투여대상 내의 종양세포의 성장 및/또는 전이를 억제하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 종양 세포는 흑색종, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암으로 구성되는 군으로부터 선택된 암인 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 종양 세포는 뼈암, 췌장암, 피부암, 머리나 목의 암, 피부 또는 안구 악성흑색종, 자궁 암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비 계통의 암, 갑상샘암, 부갑상샘 암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병과 같은 만성 또는 급성 백혈병, 어린이의 고형 종양, 림프성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 일차 CNS 림프종, 종양 혈관형성, 척추축 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 하수체선종, 카포시육종, 표피유사 암, 편평상피세포 암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 환경 유발암, 및 상기 암들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 암인 방법.
  32. 환자의 감염 질환을 치료하도록 세포예정사 1 (PD1) 신호전달 경로를 억제할 수 있는 제 1항 내지 제 23항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 감염 질환을 치료하는 방법.
  33. 환자의 박테리아, 바이러스 및 진균 감염 질환을 치료하도록 세포예정사 1 (PD1) 신호전달 경로를 억제할 수 있는 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 박테리아, 바이러스 및 진균 감염 질환을 치료하는 방법.
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