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KR20140096035A - 위장 기질 종양을 치료하는 방법 - Google Patents

위장 기질 종양을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20140096035A
KR20140096035A KR1020147010940A KR20147010940A KR20140096035A KR 20140096035 A KR20140096035 A KR 20140096035A KR 1020147010940 A KR1020147010940 A KR 1020147010940A KR 20147010940 A KR20147010940 A KR 20147010940A KR 20140096035 A KR20140096035 A KR 20140096035A
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KR
South Korea
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gist
imatinib
inhibitor
kit
pharmaceutically acceptable
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Application number
KR1020147010940A
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English (en)
Inventor
존 이. 모나한
팽 리
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물을 사용하여 위장 기질 종양 (GIST), 특히 이마티닙 요법 후 또는 이마티닙과 수니티닙 요법 후 진행되는 GIST를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

위장 기질 종양을 치료하는 방법 {METHOD OF TREATING GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS}
본 발명은 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물을 사용하여 인간 환자 집단에서 위장 기질 종양 (GIST)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
GIST는 위장관의 가장 빈번한 중간엽 종양이다. 이들 종양은 위와 내장에서 발견되는 근층간 신경총을 구성하는 카할 간질 세포로부터 생기는 것으로 생각되고 있다. 원발성 GIST는 위 (50-60%), 소장 (20-30%) 및 대장 (10%)에서 가장 빈번하게 발생하며, 식도, 장간막, 장막 및 후복막이 나머지 사례를 차지한다. 스웨덴에서의 집단-기반 이환율에 기초하여, 대략 5000건의 새로운 사례의 GIST가 매년 미국에서 진단되고 있는 것으로 산정되었다. GIST는 중년층과 고령자에서 주로 발생하며, 중앙값 발병 연령은 대략 60세이고 명백한 성선호는 보이지 않는다.
GIST는 다양한 표현형 특징을 보일 수 있으며, 그중 다수는 환자 예후와 상관관계가 있다. 따라서, 합의회의(consensus meeting)에서는 원발성 GIST의 위험도 층별화를 위한 종양 크기 및 유사분열 지수를 강조하였으며, 그러한 위험도는 종양 재발과 상관관계가 있다. 현재, 병리상태상 기준에 기초한 위험도 층별화는 양성 또는 악성 GIST와 같은 용어의 사용에 바람직하다. 원발성 위 GIST에 걸린 환자가 장 종양에 걸린 환자들보다는 약간 더 잘 지내는 것으로 보인다. GIST는 국소적으로 및 복막과 간 전이의 형태로 양쪽 모두로 재발하는 경향이 있으며, 림프절 전이는 드물다. 외과적 절제는 원발성 GIST에 대한 요법의 중심이고, 해당 질환은 전형적으로 세포독성 화학요법에 난치성이다. GIST의 진단은 이들 종양이 이전에 카할 간질 세포의 염색에 사용된 면역조직화학 마커 (CD117)로 양성으로 염색된다는 발견에 의하여 촉진되었다. 면역조직화학 반응에 사용된 항체는 줄기세포 인자 수용체인 KIT의 세포외 도메인을 인식한다. 현재, KIT 발현은 GIST에 대한 주요 진단 기준이며, 위장관의 몇몇 다른 KIT-양성 중간엽 종양이 GIST와 혼동되고 있는 듯한데; 명백한 예외로는 전이성 흑색종 및 악성 혈관종양이 포함된다. GIST의 대략 95%는 CD117에 대하여 양성으로 염색된다. 이들 사례의 대부분의 경우에, KIT 단백질을 코딩하는 유전자에서, 전형적으로는 엑손 11, 9 및 13에서 체세포 돌연변이가 발견될 수 있다. 이들 돌연변이는 수용체에 기능획득을 부여하고, 이는 리간드의 존재에 관계 없이 구성적으로 활성화되게 된다.
원발성 GIST에 걸린 환자에 대한 요법의 중심은 외과적 절제이다. 그러나, 외과술만으로는 일반적으로 치료가 되지 않으며; 5년 질환-특이적 생존율은 54%인 것으로 보고되고 있다. 원발성 GIST의 절제 2년내에 50%를 초과하고 재-절제 후 90%에 육박하는 재발률은 효과적인 수술후 처치에 대한 필요성을 강조해주었다.
이마티닙은 KIT-양성 (CD117) 및 절제불능 및/또는 전이성 GIST에 걸린 성인 환자의 치료용으로 전세계적 승인을 받았으며 전생존 및 무진행생존 (PFS)을 연장시키고 5년 생존율을 증가시킴으로써 그러한 환자에 대한 예후를 현저히 변화시켰다. 이마티닙은 400　mg/일 내지 800　mg/일 범위의 용량으로 절제불능 및/또는 전이성 KIT-양성 GIST에 걸린 환자의 치료에 세계적으로 사용되고 있다. 또한, 이마티닙 800 mg/일은 400　mg/일과 비교하여 KIT 엑손 9 돌연변이를 담지하는 진행된 GIST에 걸린 환자에서 무진행생존 (PFS)을 현저히 향상시킨다.
절제불능 및/또는 전이성 GIST에 걸린 환자의 치료를 위한 이마티닙의 효능의 결과로서, 완전 절제 뒤 1일 400 mg의 이마티닙으로 12개월 동안 GIST에 걸린 성인 환자의 아주반트 처리가 위약과 비교하여 무재발 생존 (RFS)을 향상시켰는지 여부를 측정하기 위하여 이중맹검 무작위화 III상 연구 (ACOSOGZ9001)를 수행하였다. 연구 결과는 이마티닙 처리가 RFS를 현저히 연장시켰음을 나타내었다. 이들 데이터를 토대로, GIST의 절제 뒤 성인 환자의 아주반트 처리에 대하여 1일 400　mg/일 용량의 이마티닙이 세계적으로 승인되었다. 수술뒤 그리고 질환 재발의 위험이 높은 것으로 판단되었던 GIST 환자에서 12개월 또는 36개월에 걸쳐서 1일1회 400 mg 이마티닙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 III상 다시설 비-맹검(multicenter, open-label) 무작위화 연구인 SSGXVIII/AIO으로부터의 결과가 현재 이용가능하다. 연구 데이터는 이마티닙으로 행한 36개월의 아주반트 요법이 외과적 절제 뒤 GIST에 걸린 환자에서 잘 관용되고 RFS와 전생존의 연장에 있어서 12개월보다 우수함을 확인시켜준다.
이마티닙의 효능에도 불구하고, 전이성 GIST의 치료는 이마티닙 1차 요법 2년 후 진행되는 진행된 GIST에 걸린 환자가 50%를 넘는 미충족 의료수요의 영역으로 남아있다.
수니티닙 (수텐트(Sutent)®; 화이자(Pfizer))은, 이마티닙 요법시의 진행 뒤의 사용에 대하여 승인을 받았으며, 진행된 절제불능 GIST의 치료용으로 승인을 받게 될 글리벡 이외의 유일한 작용제이다. 그 작용제는 이마티닙 요법시에 진행된 환자에서의 효능을 증명해 보여주었다. 그러나, 수텐트의 관용성(tolerability) 프로파일은 GIST에서의 장기 사용에 대한 제한 인자이다.
KIT 억제제와 GIST에서의 생존 경로를 표적화하는 억제제를 조합하면 KIT 억제제 단독 투여에 의해 수득되는 것보다 더 큰 치료 효과를 생성할 수 있음이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
본원에서 보여주고 있듯이, FGF2 성장 인자와 그의 수용체 FGFR1은 원발성 GIST 조직에서 과발현되며, 이는 FGFR 경로가 GIST에서 활성화된 생존 경로일 수 있음을 시사한다. FGF2가 아닌 FGFR1이 GIST 세포주에서 과발현된다. 그러나, FGFR 신호전달 경로는 외인성 FGF2의 존재하에 GIST 세포주에서 활성화된다. 또한, GIST 세포주는 첨가된 FGF2의 존재하에서 KIT 억제제의 처리에 보다 덜 감수성이다. FGFR 억제제와 KIT 억제제의 조합물은 GIST 세포에서 FGF2의 존재하에 강력한 상승작용 활성과 현저히 향상된 효능을 생성하는데, 이는 FGFR 억제제와 KIT 억제제를 포함하는 조합물이 GIST에서 현행 치료 전략의 효능을 개선할 수 있음을 시사한다.
좀더 넓은 의미에서 보면, 본 발명은 GIST의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 FGFR 억제제를 투여함으로써, GIST, 바람직하게는 어떠한 KIT 돌연변이도 담지하지 않는 GIST를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, GIST 세포주에서의 관찰에 기초하여, 놀랍게도 본 발명에 이르러 이마티닙 1차 요법 후 진행되는 GIST에 걸린 환자를 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제를 포함하는 조합물로 성공적으로 치료할 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 이마티닙과 수니티닙으로의 연속적인 요법 후에 진행되는 GIST에 걸린 환자를 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제를 포함하는 조합물로 성공적으로 치료할 수 있음이 결론내려진다.
그러므로, 본 발명은 이마티닙 요법 또는 연속적인 이마티닙과 수니티닙 요법 후 진행되는 인간 환자에게 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 치료 유효량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 GIST를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 넓게는, 본 발명은 GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 치료 유효량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 GIST를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 GIST, 특히 이마티닙 1차 요법 후 진행되는 GIST 치료용 의약의 제조를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 GIST, 특히 이마티닙 요법 후 진행되는 GIST 또는 이마티닙과 수니티닙 요법 후 진행되는 GIST의 치료를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
도 1: FGF2 및 FGFR1은 원발성 GIST에서 고도로 발현된다. 30,094개 원발성 종양에 대한 발현 프로파일의 미가공 데이터 (CEL 파일)를 표적값으로 150을 사용하여 MAS5 알고리즘에 의하여 정규화하였다.
도 2: FGF2 발현은 그 밖의 인간 원발성 종양 조직에서보다는 KIT-양성 원발성 위장 기질 종양 (GIST)에서 실질적으로 더 높다. GAPDH 웨스턴 블롯을 부하 대조군으로서 도시한다.
도 3: FGFR 경로는 GIST 세포주에서 다양한 농도의 첨가된 FGF2의 존재하에 활성화된다. FRS2 Tyr-인산화를 FGFR 신호전달 활성화의 판독으로서 사용하였고 GIST 세포주에서 웨스턴 블롯에 의하여 측정하였다. 총 FRS2 수준을 부하 대조군으로서 도시한다.
도 4: GIST 세포주는 첨가된 FGF2의 존재하에서 KIT 억제제 AMN107 (닐로티닙)의 처리에 보다 덜 감수성이다. GIST-T1 및 GIST882 세포주를 50 ng/mL, 25 ng/mL, 12 ng/mL FGF2의 부재 또는 존재하에 KIT 억제제 AMN107의 연속 희석액을 가지고서 3일 동안 AMN107로 처리하였다. 상대적인 세포 성장을 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) 검정에 의하여 측정하고 DMSO-처리 세포의 %로서 표현하였다.
도 5: 20 ng/mL FGF2의 부재하에 및 존재하에 GIST-T1 및 GIST882에서의 이마티닙 + BGJ398의 조합 효과. 좌측 패널은 각 단일 작용제 및 조합물 처리에 대한 DMSO-처리 세포에 관하여 %억제를 나타낸다. 증가하는 농도의 이마티닙 (CGP057148B)을 좌측 칼럼을 따라 하단에서 상단 방향으로 나타내었으며, 증가하는 농도의 BGJ398을 하단 열을 따라 좌측에서 우측 방향으로 나타내었다. 중앙의 패널은 좌측 패널에서의 각 지점에 대한 과잉 억제를 나타낸다. 과잉 억제는 두 약물이 오직 상가적으로 기능하는 경우에 예상해야 할 점에 관하여 성장에 미치는 영향을 측정하는 뢰베(Loewe) 상승작용 모델에 기반하여 측정되었다. 양수는 상승작용을, 음수는 길항작용을 표시한다. 우측 패널은 두 화합물간의 상호작용을 보여주는 이소볼로그램(isobologram)이다. 이마티닙 및 BGJ398의 용량을 연결하는 적색 직선은 상가효과(additive effect)를 나타낸다. 그 직선의 아래에 그리고 좌측에 놓인 청색 곡선은 상승작용을 나타낸다.
도 6: 20 ng/mL FGF2의 존재하에 GIST 세포주에서의 닐로티닙 + BGJ398의 조합 효과.
본원에서 사용되는 표현 "c-kit 억제제"는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티닙), 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (닐로티닙), 마시티닙, 수니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 모테사닙, 및 각각 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 그들에 한정되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 사용되는 c-kit 억제제는 이마티닙이다. 이마티닙은 특허출원 US 5,521,184에 구체적으로 개시되어 있으며, 상기 특허출원의 주제는 본원에 참조로 포함된다. 이마티닙은 또한 WO03/066613에 개시된 과정에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 목적상, 이마티닙은 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 염의 형태로 적용된다. 이마티닙 모노-메실레이트는 US 6,894,051에 개시된 과정에 따라 제조될 수 있다. US 6,894,051에 개시되어 있는 상응하는 다형체, 예를 들어 결정 변형물도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
본원에 기재된 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 이마티닙의 모노-메실레이트 염은 US 5,521,184, US 6,894,051 또는 US 2005-0267125에 기재된 바와 같은 투여 형태로 경구 투여된다. 이마티닙의 메실레이트 염은 글리벡(Glivec®/ Gleevec®)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 이마티닙의 바람직한 경구 1일 투여량은 200 내지 600 mg, 특히 400 mg/일이며, 단회 용량으로서 투여되거나 또는 다회 용량, 예컨대 1일 2회 투약으로 분할된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 c-kit 억제제는 닐로티닙이다. 닐로티닙 및 그의 제조 방법은 본원에 참조로 포함되는 WO 04/005281에 개시되어 있다. 닐로티닙의 제약상 허용되는 염은 특히 WO2007/015871에 개시된 것들이다. 본 발명의 목적상, 닐로티닙은 바람직하게는 그의 모노-히드로클로라이드 일수화물 염의 형태로 적용된다. WO2007/015870에서는 본 발명에 유용한 닐로티닙 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 다형체를 개시하고 있다.
본원에 기재된 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 닐로티닙의 모노-히드로클로라이드 염은 WO2008/037716에 기재된 바와 같은 투여 형태로 경구 투여된다. 닐로티닙의 모노-히드로클로라이드 염은 타시냐(Tasigna)®라는 상품명으로 판매되고 있다. 닐로티닙의 바람직한 경구 1일 투여량은 200 내지 1200 mg, 예를 들어 800 mg이며, 단회 용량으로서 투여되거나 또는 다회 용량, 예컨대 1일 2회 투약으로 분할된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 세포막의 관강 측부에서 포스파티딜이노시톨의 3'-OH 기를 인산화하는 지질 키나제의 패밀리이며, 광범위의 세포 과정의 조절에 관여한다. 지질 인산화 (PIP2 → PIP3)에 응하여, 단백질 세린-트레오닌 키나제 AKT를 포함한 각종 신호전달 단백질이 원형질막으로 동원되고, 여기서 그들은 활성화되어 신호 전달 캐스케이드를 개시한다.
3개 부류의 PI3K (I-III)가 존재하고, 현재로는 그 패밀리의 8개 구성원이 알려져 있다. 부류 I 효소는 조절 (p85) 도메인과 촉매 (p110) 서브유닛을 구비한 이종이량체로 이루어지는데, 여기에는 4종의 이소형이 있다: p110α, p110β, p110δ 및 p110γ. α 및 β 이소형은 편재적으로 발현되는데; α는 주로 수용체 티로신 키나제에 상류에서 연결되고, 반면에 β는 G-단백질-커플링 수용체로부터와 수용체 티로신 키나제로부터의 양쪽 모두로부터의 신호를 매개할 수 있다. δ 및 γ 이소형은 주로 림프구에서 발현되고 면역반응의 조절에 중요한 역할을 한다. γ 이소형은 또한 GIST에서 고도로 발현된다. 그러나, GIST에서 γ 이소형의 기능에 대해서는 아직 알려진 바가 없다.
PI3K 신호전달에서의 기능 획득은 다수 유형의 인간 암에서 공통되며 PTEN 종양 억제 유전자의 불활성화, 일부 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, erbB3, erbB2, EGFR)의 증폭/과발현 또는 활성화 돌연변이, AKT를 함유하는 게놈 영역의 증폭, PIK3CA (p110α를 코딩하는 유전자)의 증폭 및 p110α에서의 돌연변이를 포함한다. 각종 고형 종양 유형 중 30%가 넘게 PIK3CA의 돌연변이를 함유하는 것으로 최근에 밝혀졌다. 이들 돌연변이 빈도로부터, PIK3CA는 인간 암에서 확인되는 가장 일반적으로 돌연변이되는 유전자 중 하나이다.
본원에서 사용되는 표현 "PI3K 억제제"는 이하에서 특정되는 것들을 포함하며, 그들에 한정되지 않는다.
WO2006/122806에서는 이미다조퀴놀린 유도체를 기재하고 있는데, PI3 키나제와 같은 지질 키나제의 활성을 억제한다고 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 구체적인 이미다조퀴놀린 유도체, 그들의 제조 및 그들을 함유하는 적합한 제약 제제가 WO2006/122806에 기재되어 있으며, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되며;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐; 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6는 옥시도이고; 단 n=1이면, 라디칼 R6이 결합되어 있는 N-원자는 양전하를 띠며;
R7은 수소 또는 아미노이다.
화학식 I 화합물의 정의에 사용되는 라디칼 및 기호는 공개내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2006/122806에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO2006/122806에 구체적으로 기재되어 있는 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트 염 (화합물 A)이다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴의 합성은 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 1로서 기재되어 있다. 본 발명의 또 다른 매우 바람직한 화합물은 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)이다. 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성은 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 86으로서 기재되어 있다.
WO07/084786에서는 PI3 키나제와 같은 지질 키나제의 활성이 발견된 피리미딘 유도체를 기재하고 있다. 본 발명에 적합한 구체적인 피리미딘 유도체, 그들의 제조 및 그들을 함유하는 적합한 제약 제제는 WO07/084786에 기재되어 있으며, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 CRw 또는 N이고 [여기서, Rw는 하기 (1) 내지 (6)으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도];
R1은 하기 (1) 내지 (23)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a , 및
(23) -SO2NR1aR1b,
[여기서, R1a 및 R1b는 하기 (a) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬];
R2는 하기 (1) 내지 (9)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a , 및
(9) -NR2aCOR2b [여기서 R2a 및 R2b는 하기 (a)와 (b)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬];
R3은 하기 (1) 내지 (20)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a , 및
(20) -SO2NR3aR3b [여기서, R3a 및 R3b는 하기 (a) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬];
R4는 하기 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) 수소, 및
(2) 할로겐.
화학식 I 화합물의 정의에 사용되는 라디칼 및 기호는 공개내용이 본원에 참조로 포함되는 WO07/084786에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO07/084786에 구체적으로 기재되어 있는 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 C)이다. 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 합성은 WO07/084786에 실시예 10으로서 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 PI3K 억제제는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 D) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 합성은 예를 들어 WO 2010/029082에 실시예 15로서 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 표현 "FGFR 억제제"는 하기 (a) 내지 (c)를 포함하며, 그들에 한정되지 않는다.
(a) 브리바닙, 인테다닙, E-7080, 포나티닙, SU-6668 및 AZD-4547.
(b) WO2009/141386에 개시된 화합물, 및
(c) WO2006/000420 (3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미드-4-일}-1-메틸-우레아 모노포스페이트, BGJ398 포함). BGJ398은 FGFR 1-3을 억제하는 판(pan)-FGFR 키나제 억제제이다 (3 내지 7 nM의 IC50).
본 발명의 하기 측면은 특히 중요하다:
(1) GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GIST에 대하여 유효한 용량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 투여하는 것을 포함하고, 특히 여기서 c-kit 억제제는 이마티닙, 닐로티닙 및 마시티닙, 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 상기 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
(2) GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GIST에 대하여 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 GIST는 이마티닙 요법 후 또는 이마티닙과 수니티닙 요법 후 진행되는 것인, 상기 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
(3) GIST의 치료를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
본 발명의 목적상, (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물은 바람직하게는 하기 (1) 내지 (14) 중에서 선택된다:
(1) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(2) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(3) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(4) 마시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(5) 마시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(6) 마시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(7) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 BGJ398 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(8) 마시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 BGJ398 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(9) 닐로티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 BGJ398 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(10) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 브리바닙, 인테다닙, E-7080, 포나티닙, SU-6668 및 AZD-4547 중에서 선택된 FGFR 억제제.
(11) 수니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 모테사닙 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택된 c-KIT 억제제, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(12) 수니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 모테사닙 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택된 c-KIT 억제제, 및 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(13) 수니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 모테사닙 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택된 c-KIT 억제제, 및 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(14) 수니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 모테사닙 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택된 c-KIT 억제제, 및 BGJ398 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 목적상, PI3K 억제제는 바람직하게는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드), 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택된다.
일반명 또는 상표명에 의하여 확인되는 활성제의 구조는 표준 편람 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 실제판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴트 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS World Publications)로부터 취할 수 있다. 그들의 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, PI3K 억제제, c-KIT 억제제 및 FGFR 억제제는 증식성 장애의 치료를 위한 상기 억제제를 포함하는 제품의 제품정보에 명시된 바와 같은 용량으로, 또는 특히 그러한 제품정보를 이용할 수 없는 경우에는, 용량 설정 연구로 결정되는 용량으로 사용된다.
인간 환자에서의 적합한 임상 연구는 예를 들어 이마티닙 1차 요법 후 진행되는 GIST에 걸린 환자에서의 비-맹검 비-무작위화 연구이다. 그러한 연구는 특히 치료 스케쥴의 성분 중 하나만으로 행한 치료와 비교하여 특허청구범위에 기재된 방법의 우수성을 입증해준다. GIST에 대한 유익한 효과는 직접 이들 연구의 결과를 통해 (예를 들어, RFS 또는 무진행생존 - PFS) 또는 당업자에게 그 자체로 공지되어 있는 연구 설계에 변경을 가하여 측정할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 전술한 본 발명을 실례를 들어 설명하며, 그러나 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도는 없다. 당업자에게 그 자체로 공지되어 있는 그 밖의 시험 모델 또한 특허청구범위에 기재된 발명의 유익한 효과를 측정할 수 있다.
실시예 1: 원발성 GIST 에서의 FGF 수용체 1 ( FGFR1 ) 및 FGF2 발현
세포주 및 배양
GIST882, GIST48 및 GIST430 세포주를 브리검여성병원(Brigham and Women's Hospital, 미국 매사추세츠주 보스턴)으로부터 입수하였다. GIST882는 KIT 엑손 13에 K642E 돌연변이체 KIT 단백질을 코딩하는 동형접합 미스센스 돌연변이가 있는 비-치료 인간 GIST로부터 확립하였다 (문헌 [Tuveson DA, Willis NA, et al., Oncogene 2001; 20: 5054-5058]). GIST48 및 GIST430은 이마티닙 처리에 대한 초기 임상반응 후 진행된 GIST로부터 확립하였다 (문헌 [Bauer S, Yu LK, Demetri GD, Fletcher JA. Cancer Res 2006; 66: 9153-9161]). GIST48는 1차 동형접합 엑손 11 미스센스 돌연변이 (V560D) 및 2차 이형접합 엑손 17 미스센스 돌연변이 (D820A)를 보유한다. GIST430는 1차 이형접합 엑손 11 인-프레임(in-frame) 결실 및 2차 이형접합 엑손 13 미스센스 돌연변이 (V654A)를 보유한다. GIST-T1은 코치의과대학(Kochi Medical School, 일본 코치)으로부터 입수하였다. GIST-T1은 KIT의 엑손 11에 57개 염기의 이형접합 결실이 있는 전이성 인간 GIST로부터 확립하였다 (문헌 [Taguchi T, Sonobe H, Toyonaga S, et al., Lab Invest 2002; 82: 663-665]).
GIST882 세포는 15% FBS와 1% L-글루타민으로 보충한 RPMI-1640 (ATCC 카탈로그 # 30-2001)에서, GIST48 세포는 15% FBS, 0.5% Mito+ (비디 바이오사이언스(BD Bioscience) 카탈로그 # 355006), 1% BPE (비디 바이오사이언스/피셔(Fisher) 카탈로그 # 354123)와 1% L-글루타민으로 보충한 F10 (기브코(Gibco)/인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 # 11550-043)에서, GIST430 세포는 15% FBS와 1% L-글루타민으로 보충한 IMEM (기브코/인비트로젠 카탈로그 # 12440-053)에서, 및 GIST-T1 세포는 10% FBS로 보충한 DMEM (기브코/인비트로젠 카탈로그 # 11965)에서 배양하였다.
세포 생존성 검정
이마티닙 및 BGJ398을 10 mM 스톡으로서 DMSO에 용해시키고, 후속하여 배지내로 희석하여 0, 0.02, 0.05, 0.16, 0.49, 1.48, 4.44, 13.3 및 40의 농도 (μM)로 일련의 희석표준용액(working solution)을 제조하였다. 80 ㎕ 배지에 현탁시킨 10,000개 세포를 96-웰 세포배양 플레이트의 각 웰에 시딩한 다음 처리에 앞서 24시간 동안 성장시켰다. 10 ㎕의 60 ㎍/mL 헤파린 (시그마(Sigma) 카탈로그 # H3149)을 각 웰에 첨가하고, 이어서 10 ㎕의 50 ㎍/mL FGF2 (알앤디(R&D) 카탈로그 # 233-FB/CF) 또는 배지를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 10 ㎕의 상기 화합물 희석액 각각 및 10 ㎕의 배지를 웰에 최종 부피 120 ㎕이 되게 첨가하여 모든 쌍을 이룬(pair-wise) 조합물 및 단일 작용제가 나타내어지도록 하였다. 세포를 화합물 첨가 뒤에 5% CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 셀타이터-글로 발광 세포 생존성 검정 (프로메가(Promega) 카탈로그 # G755B) 및 빅터4(Victor4) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 상승작용 점수 및 CI70 계산을 다른 곳에 기재된 바와 같이 측정하였다 (문헌 [Lehar J, Krueger AS, et al., Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666]).
웨스턴 블롯팅
제조업자에 의하여 기술된 절차에 따라 RIPA 완충제 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) 카탈로그 # 9806)를 사용하여 세포 단일층으로부터 단백질 용해물을 제조하였다. 포스포-KIT (카탈로그 # 3073S), 완전 KIT (카탈로그 # 3308), 포스포-AKT S473 (카탈로그 # 4058), 완전 AKT (카탈로그 # 9272), 포스포-ERK (카탈로그 # 9101), 완전 ERK (카탈로그 # 9107) 및 포스포-FRS2 (카탈로그 # 3864)를 검출하기 위한 항체를 셀 시그널링 테크놀로지로부터 구입하였다. GAPDH에 대한 항체 (카탈로그 # MAB374)는 밀리포어(Millipore)로부터 및 항-FRS2(H-91) (카탈로그 #sc-8318)는 산타크루즈(Santa Cruz)로부터 구입하였다. 결합 항체는 LI-COR 오디세이 인프러레드 이미징 시스템(Odyssey Infrared Imaging System)을 사용하여 검출하였다.
결과
노바티스 온크익스프레스(Novartis OncExpress) 데이터베이스에는 애피메트릭스 휴먼 게놈(Affymetrix Human Genome) U133A 또는 U133 Plus 2.0 어레이에 의하여 프로파일링된, 110개 GIST 샘플을 비롯한 30,094개 원발성 종양에 대한 내부적 및 공개적으로 기탁된 발현 데이터가 들어있다. 공지의 GIST-특이적 유전자, 예컨대 KIT, ETV1 및 PRKCQ 이외에도, FGF2 및 그의 수용체 FGFR1은 당해 데이터세트에 포함된 41가지 종양 유형 가운데 GIST에서 가장 높은 평균 발현 수준을 나타내었으며 (도 1), 이는 FGFR 경로가 GIST에서의 생존 경로일 수 있음을 시사한다. FGF2 역시도 원발성 GIST에서 단백질 수준에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다 (도 2). FGF2가 아닌 FGFR1이 GIST 세포주에서 과발현된다. 그러나, FGFR 신호전달 경로는 다양한 농도의 외인성 FGF2가 첨가되었을 때 활성화되었다 (도 3).
GIST-T1 및 GIST882는 닐로티닙 (AMN107) 처리에 의하여 달성된 KIT 억제에 감수성이다 (도 4). 그러나, 이들 두 세포주는 첨가된 FGF2의 존재하에서 KIT 억제에 보다 덜 감수성인 것으로 나타났으며, GI50 값이 10배 넘게 시프트하였는데 (도 4), 이는 FGFR 신호전달이 일단 활성화되면 생존 경로로서 기능할 수 있음을 시사한다. 그러므로, KIT 억제제와 강력한 FGFR 억제제를 조합하면 GIST 세포주에서 성장 억제를 증강할 것이다.
BGJ398은 FGFR의 경구 활성의 강력하고 선택적인 억제제이다. GIST 세포의 성장 억제에 미치는 FGFR 억제제 BGJ398과 KIT 억제제 이마티닙 (CGP057148B)의 단일 작용제 효과 및 그들을 조합하는 조합 효과를 측정하기 위하여, 각 화합물 단독 및 쌍을 이룬 조합물의 용량 범위로 3일 동안 처리한 세포에 대하여 증식 반응을 비교하였다. 단일 작용제로서, 이마티닙은 FGF2의 부재하에서 GIST-T1 및 GIST882 성장의 억제에 효능이 있었다 (도 5). 도 4에 도시한 결과와 유사하게, 첨가된 FGF2의 존재하에서 이들 두 세포주는 이마티닙 처리에 보다 덜 감수성이었다 (도 5). FGF2의 존재하에서 또는 부재하에서 BGJ398은 GIST 세포주의 생존성에 유의하게 영향을 주지는 않았다 (도 5). 그러나, KIT 억제제 (이마티닙 또는 닐로티닙)와의 BGJ398 조합물은 GIST 세포에서 FGF2의 존재하에 강력한 조합 효과를 가져왔다. 조합 효과는 도 5에 도시하였으며, 70% 성장 억제를 산출하는 용량 시프팅을 측정하는 70% 억제 효과 (CI70)에서의 조합 지수에 의하여 및 전 용량 매트릭스에 걸쳐서 관찰된 전체 상승작용을 측정하는 상승작용 점수에 의하여 측정하였다 (문헌 [Lehar J, Krueger AS, al. Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666]).
또한 닐로티닙과 BGJ398의 조합물은 FGF2의 존재하에서 조차도 GIST 세포주에서 상승작용을 나타내었다 (도 6).
결론
30,000개가 넘는 원발성 종양의 발현 프로파일은 FGF 수용체 1 (FGFR1) 및 그의 리간드 FGF2가 원발성 GIST에서 고도로 발현됨을 보여주며, 이는 FGFR 경로가 GIST에서 활성화됨을 시사한다. 또한, FGFR 경로는, 활성화되면, GIST 세포주에서 생존 경로로서 기능할 수 있으며, 그들을 KIT 억제에 보다 덜 감수성이 되게 해준다. 그러나, FGFR 억제제를 KIT 억제제와 조합하자 GIST 세포주 성장의 강력한 상승작용적 및 강건한 억제가 일어났고 이마티닙 억제에 의한 완전 성장 억제를 회복하였다. 이들 결과는 FGFR 억제제와 KIT 억제제를 포함하는 조합물이 GIST에서의 현행 치료 전략을 개선할 수 있음을 시사한다.
실시예 2: 이마티닙이 PI3K 억제제와 조합시 GIST 세포주의 성장에 미치는 효과
화합물 A, 화합물 C, 화합물 D의 효과 및 이마티닙의 효과를 단일 작용제로서와 조합물로 양쪽 모두, 환자-유래 GIST882 (K642E 돌연변이체 KIT 발현), GIST48 (V560D/D830A KIT 발현), GIST430 (ex11del/V654A KIT 발현) 및 GIST-T1 (ex11del KIT 발현) 세포주에서 평가하였다. 단일 작용제로서 이마티닙은 GIST882, GIST430 및 GIST-T1 세포주의 증식을 강력하게 억제하였고 (GIST48은 이마티닙-내성), 화합물 A와 화합물 C는 4종 세포주 모두의 증식을 낮은 마이클로몰 농도에서 억제하였으며, 반면에 화합물 D는 세포주의 어느 것의 증식에도 거의 또는 전혀 효과가 없었다. 이마티닙과 화합물 A의 항-증식 효과를 조합물로 평가하였을 때, 성장 억제는 GIST882 및 GIST430 세포주에서 이마티닙 또는 화합물 A 단일 작용제 처리에 의하여 달성된 %억제를 초과하여 관찰되었다. 이마티닙과 화합물 C의 항-증식 효과를 조합물로 평가하였을 때, 성장 억제는 GIST882 및 GIST430 세포주 양쪽 모두에서 이마티닙 또는 화합물 C 단일 작용제 처리에 의하여 달성된 %억제를 초과하여 관찰되었다. 이마티닙과 화합물 D의 항-증식 효과를 조합물로 평가하였을 때, 성장 억제는 이마티닙 비-감수성 GIST48 및 GIST430 세포주에서 이마티닙 또는 화합물 D 단일 작용제 처리에 의하여 달성된 %억제를 초과하여 관찰되었다.
Figure pct00003
상승작용은 "가중" 상승작용 점수 "S" (여기서, S ≤ 1은 일부 상가성(additivity) 또는 무-공동성(no cooperativity)을 나타내거나, S > 1은 일부 상승작용을 시사하고, S > 2는 유의한 상승작용을 나타낸다)로서 또는 조합 지수 CI (여기서, CI = 1은 용량 상가성을 나타내고, CI < 0.5는 "실제" 상승작용 (2x 용량 시프트)을 나타내고, CI < 0.3은 "유용한" 상승작용 (3x 시프트)을 나타내고, CI < 0.1은 "강력한" 상승작용 (10x 시프트)을 나타낸다)로서 정량된다. 상승작용의 유의성 있는 평가를 볼드체로 표시하였다.
실시예 3: 이마티닙과 수니티닙으로의 선행요법에 실패한 위장 기질 종양 (GIST)에 걸린 환자에서 경구용 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 (PI3-K) 억제제인 화합물 C와의 조합에 의한 이마티닙의 단일 아암 용량 설정 Ib상 연구
포함 기준:
1. 18세 이상의 남녀 환자
2. 0 내지 2의 WHO 기능 상태(performance status, PS)
3. 절제불능이거나 또는 전이성인 GIST의 조직학적 확인 진단
4. 이용가능한 조직 시편:
- 용량-점증 코호트: 환자는 연구의 진행 동안 조달될 수 있는 이용가능한 기록보관소 종양 조직을 보유하고 있어야 함.
- 용량-확대 코호트: 환자는 연구의 진행 동안 조달될 수 있는 이용가능한 기록보관소 종양 조직을 보유하고 있어야 하고 신규의 처리전 생검 실시에 동의하여야 함.
5. 절제불능 또는 전이성 GIST의 치료를 위한 이마티닙에 이은 수니티닙으로의 선행요법에 실패하였을 것. 시험의 두 국면에 대한 하기 구체적 기준에 주목할 것:
- 용량-점증 코호트: 이마티닙으로의 선행요법에 실패한데 뒤이어 수니티닙으로의 요법에 실패한 환자. 치료 실패는 요법 (이마티닙과 수니티닙 양쪽 모두) 수행중 질환 진행 또는 요법 (수니티닙)에 대한 불관용에 기인할 수 있다.
- 용량-확대 코호트: 환자는 이마티닙과 수니티닙 양쪽 모두에 대한 문서화된 질환 진행을 보유하여야 함. 또한, 환자는 단지 두 라인의 선행요법 (즉, 이마티닙으로의 치료에 이은 수니티닙으로의 치료)을 받았을 수 있다.

Claims (7)

  1. 위장 기질 종양 (GIST)의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GIST에 대하여 유효한 용량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, c-kit 억제제가 이마티닙, 닐로티닙 및 마시티닙, 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는 것인 방법.
  3. GIST의 치료를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GIST가 이마티닙 요법 후 진행되는 것인 방법 또는 조합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GIST가 이마티닙과 수니티닙 요법 후 진행되는 것인 방법 또는 조합물.
  6. 제2항에 있어서, 이마티닙이 300 내지 600 mg의 1일 용량으로 적용되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PI3K 억제제가 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드), 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는 것인 방법 또는 조합물.
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