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KR20140084146A - 신규 옥사진 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

신규 옥사진 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20140084146A
KR20140084146A KR1020147012410A KR20147012410A KR20140084146A KR 20140084146 A KR20140084146 A KR 20140084146A KR 1020147012410 A KR1020147012410 A KR 1020147012410A KR 20147012410 A KR20147012410 A KR 20147012410A KR 20140084146 A KR20140084146 A KR 20140084146A
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KR
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phenyl
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difluoromethyl
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KR1020147012410A
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콘스탄츠 휴스
세바스찬 자키에
라이너 마하우어
하인리히 루에거
마리나 틴텔노트-블로믈리
시엠 자콥 빈스트라
마르쿠스 뵈그틀레
Original Assignee
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 옥사진 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그의 조합물, 및 특히 BACE-1 또는 BACE-2의 억제를 통한 알츠하이머병 또는 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00102

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 옥사진 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 {NOVEL OXAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE}
본 발명은 신규 옥사진 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그의 제약 조합물, 및 특히 BACE-1의 억제를 통한 신경변성의 치료 또는 BACE-2의 억제를 통한 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병은 파괴적인 신경변성 장애이다. 그의 산발성 형태는 고령 인구 (>75세 연령에서 발생률이 급격히 증가함)에 영향을 미치며, 또한 40대 또는 50대에 질환이 발병하는 다양한 가족성 형태가 존재한다. 병리학적으로, 이는 환자의 뇌에 세포외 노인성 플라크 및 세포내 신경원섬유 엉킴이 존재하는 것을 특징으로 한다. 노인성 플라크의 코어 구성성분은 소형의 4 kDa 아밀로이드 펩티드이다. 이는 대형 막횡단 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 프로세싱에 의해 생성된다. 베타-세크레타제 (BACE-1)에 의한 APP의 절단은 가용성 APP-베타 단편을 방출하며, 99개-아미노산 길이의 C-말단은 막에 테더링되어 있다. 상기 C-말단 단편은 후속적으로 감마-세크레타제 (막 다중-효소 복합체)에 의해 단백질분해 프로세싱되어, 다양한 길이, 주로 40 및 42개 아미노산 길이의 아밀로이드 펩티드를 생성한다 (문헌 [Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356]).
병리학적 상태 하에, 이러한 펩티드의 생성이 증가된 속도로 일어나는 경우에, 또는 뇌로부터의 그의 제거가 방해받는 경우에, 증가된 뇌 아밀로이드 펩티드 농도는 올리고머, 피브릴 및 최종적으로 플라크의 형성을 유발한다 (문헌 [(Farris W, et al. (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251]). 뇌에서의 아밀로이드 펩티드 및 플라크의 침착은 알츠하이머병의 발병기전에서의 측정가능한 제1의 사건이며, 이는 시냅스, 시냅스 접촉 및 뉴런의 손실을 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Grimmer T, et al. (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909]). 대량 뉴런 손실에 의해 유발된 뇌 위축은 인지, 기억, 방향성 및 일상 생활의 과제 수행 능력에서의 손상, 즉 임상적으로 명백한 치매로 이어진다 (문헌 [(Okello A, et al. (2009) Neurology; 73 (10):754-760]).
Asp2 또는 메맙신 2로도 또한 공지된 BACE-1은 뉴런에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다. 이는 골지 및 세포내이입 구획 내에서 그의 기질 APP와 공동-국재화된다 (문헌 [(Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182]). 마우스에서의 녹-아웃 연구는 아밀로이드 펩티드 형성의 부재를 입증하였으며, 동물은 건강하고 생식력이 있었다 (문헌 [(Ohno M, et al. (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145]). APP-과다발현 마우스에서의 BACE-1의 유전적 제거는 플라크 형성의 부재 및 인지 결핍의 역전을 입증하였다 (문헌 [(Ohno M, et al. (2004) Neuron; 41 (1):27-33]). BACE-1 수준은 산발성 알츠하이머병 환자의 뇌에서 상승된다 (문헌 [Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12]).
종합하면, 이러한 발견은 BACE-1의 억제가 알츠하이머병의 치료에 대한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.
베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 2 (BACE-2)는 췌장 β 세포와 다른 말초 조직에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다 (문헌 [Bennett B, et al. (2000) JJ. Biol. Chem. 275(27) 20647-20651]). BACE-2는 BACE-1 또는 베타 세크레타제와 밀접하게 관련되어 있다. 그러나, 구조적 및 서열 유사성에도 불구하고 BACE-1과 BACE-2의 기질 특이성은 상이한 것으로 보인다. Aβ 또는 β-아밀로이드 펩티드는 BACE-1의 주요 기질이며, BACE-2는 어떠한 형태의 Aβ도 생성하지 않는다 (문헌 [Vassar R, et al. (1999) Science 286, 735-741]).
막횡단 단백질 27 (TMEM27 또는 콜렉트린)은 β-세포 증식 및 인슐린 분비에서 중요한 역할을 하며 (문헌 [Akpinar P, et al. (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397]), BACE-2에 대한 기질로서 확인되었다 (WO 2010/063718). Tmem27은 이량체로서 존재하고, 세포외 도메인은 절단되어 β 세포-특이적 방식으로 혈장으로부터 탈락된다. 전장 Tmem27의 과다발현 (말단절단된 또는 가용성 단백질은 아님)은 β 세포 증식을 증가시키며, 이는 전장 단백질이 이러한 생물학적 기능에 요구됨을 시사한다. Tcf1 (간세포 핵 인자-1α, HNF-1α)은 TMEM27의 전사를 제어한다. Tcf1의 표적화 결실을 갖는 마우스는 감소된 β 세포 질량을 나타내고, RNAi를 사용한 Tmem27의 녹다운은 세포 증식을 감소를 일으킨다. 췌장 β 세포에서의 Tmem27의 증가된 발현을 갖는 트랜스제닉 마우스는 그의 야생형 한배 새끼에 비해 증가된 β 세포 질량을 나타낸다. 이러한 데이터는 TMEM27이 β 세포 질량의 제어에서 역할을 하며, TMEM27을 절단하는 BACE-2의 억제가 당뇨병의 기저 원인인 β 세포 질량 및 기능의 손실을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
종합하면, 이러한 발견은 BACE-2의 억제가 감소된 β 세포 질량 및/또는 기능과 관련된 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.
본 발명은 BACE 억제 활성을 갖는 신규 헤테로시클릭 유도체, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 제1 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0 또는 1을 나타내고;
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은
- R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐;
- 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1; 또는
- 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피라진-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R5는 C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬을 나타내고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시를 나타내거나; 또는 R8 및 R9는 함께 시클로프로필이고;
R10은 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시, 니트로 또는 아미노를 나타내고;
R11은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타낸다.
본 발명의 제2 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
n은 0 또는 1을 나타내고;
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은
- R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐;
- 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1; 또는
- 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피라진-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R5는 C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬을 나타내고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시를 나타내거나; 또는 R8 및 R9는 함께 시클로프로필이고;
R10은 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타내고;
R11은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타낸다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 - 3알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 어떠한 불포화도 함유하지 않고 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C1-3알킬의 예는 메틸, (R)-메틸, 에틸, n-프로필 및 1-메틸에틸 (이소-프로필)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 3알콕시"는 화학식 -O-Ra (여기서, Ra는 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. C1 - 3알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 산소 원자는 두 알킬 라디칼 중 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸 및 1-에톡시-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시"는 화학식 -O-Ra-O-Ra (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 산소 원자는 임의의 알킬 라디칼 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시의 예는 메톡시-메톡시, 메톡시-에톡시, 에톡시-에톡시 및 1-에톡시-프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 라디칼을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐-C1 - 3알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐-C1 - 3알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐-C1 - 3알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1 - 3알콕시 라디칼을 지칭한다. 할로겐-C1 - 3알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시 및 1-브로모메틸-2-브로모에톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 구체적으로 확인되지 않는 한) 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 실시예의 화합물, 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 및/또는 이러한 화합물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 포함)을 지칭한다. 용어 "본 발명의 작용제"는 "본 발명의 화합물"과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 문맥이 달리 지시하지 않는 한 (예를 들어, 단일 거울상이성질체를 명백하게 명시한 본 발명의 실시양태에서), 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 이에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 화학식 -NO2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용성이 아닌 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
본원에 사용된 용어 임의의 특정한 질환 또는 장애의 "예방"은 상기 질환 또는 장애의 임의의 증상이 나타나기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 전형적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로 인해 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익해질 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) BACE-1에 의해 매개되거나, 또는 (ii) BACE-1 활성과 연관되거나, 또는 (iii) BACE-1의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/거나 억제하고/거나 예방하고/거나 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) BACE-1의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 BACE-1의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. BACE-1에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 BACE-2 또는 카텝신 D에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다.
본 발명은 BACE 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
실시양태 1: 본 발명의 제1 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 2: 본 발명의 제2 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 3: 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서,
n은 0 또는 1을 나타내고;
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은
- R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐;
- 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1;
- 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피라진-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R5는 C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬을 나타내고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시를 나타내거나; 또는 R8 및 R9는 함께 시클로프로필이고;
R10은 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타내고;
R11은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타낸다.
실시양태 4: 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 0을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 5: 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 6: 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 7: 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 N을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 피리딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, 오르토 탄소 원자에 위치한 R10으로부터 선택된 단일 치환기에 의해 치환된 기 G1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12: 실시양태 9 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R10이 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 디플루오로에톡시를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 13: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 14: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 15: 실시양태 13 또는 실시양태 14에 있어서, R11이 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-클로로-에톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 16: 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 17: 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 18: 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 수소 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 19: 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 20: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 21: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 수소 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 22: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 23: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 24: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 또는 에톡시에틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 25: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 26: 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 27: 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6 및 R7이 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 28: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8 및 R9가 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 29: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8이 메틸을 나타내고, R9가 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 30: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8 및 R9가 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 31: 실시양태 1에 있어서,
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-벤조[d]이속사졸-3-일-아민;
5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-{5-[(4-브로모-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민;
8-[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐아미노]-[1,7]나프티리딘-3-카르보니트릴;
[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-메톡시-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민;
[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-클로로-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민;
[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일-아민;
[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-아민;
5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-디플루오로메틸-5-[5-(3-에톡시-피리딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-{5-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(5-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[5-(3-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-페닐]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
N*2*-[3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-3-메톡시-피리딘-2,5-디아민;
[6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
2-[6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일아미노]-니코티노니트릴;
5-[3-플루오로-6-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민; 및
그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
실시양태 32: 실시양태 1에 있어서,
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-벤조[d]이속사졸-3-일-아민;
5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-{5-[(4-브로모-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민;
8-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐아미노]-[1,7]나프티리딘-3-카르보니트릴;
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-메톡시-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-클로로-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[5-(3-에톡시-피리딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{5-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(5-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-[5-(3-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(2R,5R)-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-페닐]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
N*2*-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-3-메톡시-피리딘-2,5-디아민;
[6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
(2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
2-[6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일아미노]-니코티노니트릴;
(2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민; 및
그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
상기 식에서,
n은 0 또는 1을 나타내고;
R1은
- R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐;
- 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1;
- 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R5는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 또는 에톡시에틸을 나타내고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R10은 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타내고;
R11은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure pct00005
상기 식에서,
n은 0 또는 1을 나타내고;
R1은
- 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1;
- 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
R4는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R5는 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R10은 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타내고;
R11은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Id>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은
- 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
R5는 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R11은 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-클로로-에톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 이의외 것이다:
5-[3-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(2,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(S)-5-(5-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-{5-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{5-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 히드로클로라이드;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 히드로클로라이드;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 히드로클로라이드;
5-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민; 또는
5-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 히드로클로라이드.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 1개 또는 1개 초과의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 비롯한 모든 그의 혼합물은 문맥이 달리 지시되지 않는 한 (예를 들어, 단일 거울상이성질체를 명백하게 명시하는 본 발명의 실시양태에서), 본 발명의 일부이다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체들 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 화합물이 도시된 구조에 입체화학이 표시되어 본원에 도시된 경우에는, 개별 광학 이성질체가 의도된다. 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 화합물이 도시된 구조에 입체화학을 표시되지 않고 본원에 도시된 경우에는, 어떤 하나의 특정한 광학 이성질체가 의도되지는 않으며, 그 구조를 갖는 임의의 광학 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물이 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 1 또는 2개의 입체중심을 갖는 것인, 라세미 혼합물로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 또한 가능하며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재배치에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 아미노 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염을 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 유리 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 산 부가염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 히드로클로라이드 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 염기 형태의 이러한 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에서 통상적으로 사용되고, 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있으며, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 이용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 중 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식 1은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약은 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00007
추가 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) n이 0인 경우, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물과의 반응,
<화학식 II>
Figure pct00008
(상기 식에서, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐임)
<화학식 III>
Figure pct00009
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들어 클로로임)
b) n이 1인 경우, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응,
<화학식 II>
Figure pct00010
(상기 식에서, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐임)
<화학식 IV>
Figure pct00011
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
c) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 V의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 VI의 화합물과의 반응, 또는
<화학식 V>
Figure pct00012
(상기 식에서, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들어 브로민이고, PG는 보호기, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐임)
<화학식 VI>
Figure pct00013
(상기 식에서, R1 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
d) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 VII의 화합물과 암모니아와의 반응,
<화학식 VII>
Figure pct00014
(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
및 그 후에
e) 생성된 화합물의 임의적 환원, 산화 또는 다른 관능화,
f) 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단,
g) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 회수, 및/또는
h) 광학이성질체의 혼합물의 그들의 개별 광학 이성질체로의 선택적 분리.
상기 반응은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)에 기재된 반응은 적합한 용매, 예를 들어 tert-부탄올의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 150℃, 보다 적합하게는 80 내지 120℃에서 수행될 수 있다.
단계 (b)에 기재된 반응은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 THF, 적합한 환원제, 예를 들어 수소화붕소나트륨 또는 LiAlH4의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 -80 내지 150℃, 보다 적합하게는 0 내지 80℃에서 수행될 수 있다.
단계 (c)에 기재된 반응은 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴-아세톤) 디 팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 크산트포스, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 10 내지 100℃, 보다 적합하게는 30 내지 85℃에서 수행될 수 있다.
단계 (d)에 기재된 반응은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 50℃, 보다 적합하게는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라 제조될 수 있거나, 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 화합물로부터 제조될 수 있거나, 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 추가의 임의적 환원, 산화 또는 다른 관능화는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기는 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; 및 H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeueren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 대안적으로 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다.
염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
이성질체들의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기초로 하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 이들 화합물의 경우에, 화합물은 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개별 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 상업적으로 입수가능한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명은 본 과정의 임의의 변형을 추가로 포함하고, 여기서 반응 성분은 그의 염의 형태 또는 광학적으로 순수한 물질로 사용된다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이하에서 종종 "본 발명의 작용제"로 지칭되며, 시험관내 시험시에 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 이에 따라 의약에서, 요법에서, 또는 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용에 유용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 작용제는 BACE-1 및 BACE-2의 억제제이고, 이러한 효소에 의한 처리, 특히 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적 응집과 관련된 상태, 질환 또는 장애, 및 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제의 프로테아제에 대한 억제 특성은 이하에 기재된 바와 같은 시험으로 평가할 수 있다.
시험 1: 인간 BACE-1의 억제
0.1 내지 1 nM 농도의 재조합 BACE-1 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 사용하여 정제함)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 100 mM 아세테이트 완충제, pH 4.5 중에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 활성은 최종 농도 3 μM의 형광-켄칭한 기질 Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca (여기서, Q = 2-니트로-5-아미노 벤조산 및 Mca = 7-메톡시-4-쿠마리닐 아세트산)를 사용하여 측정하였다. 촉매 전환을 각각 325 nm 및 400 nm의 여기/방출 파장을 사용하여 흑색 96-웰 마이크로플레이트에서 스펙트라맥스 제미니(Spectramax Gemini) 형광 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에서 모니터링하였다. 1분의 간격으로 15분 동안 형광 증가가 이어졌다. 형광/시간 기울기는 복제 웰 및 억제제 무함유 웰로부터 계산하였고, IC50 값은 로지스틱 4-파라미터 모델을 사용하여 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE-2의 억제
0.1 내지 1 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 사용하여 정제함)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 100 mM 아세테이트 완충제, pH 4.5 중에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 활성은 최종 농도 3 μM의 형광-켄칭한 기질 Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca (여기서, Q = 2-니트로-5-아미노 벤조산 및 Mca = 7-메톡시-4-쿠마리닐 아세트산)를 사용하여 측정하였다. 촉매 전환을 각각 325 nm 및 400 nm의 여기/방출 파장을 사용하여 흑색 96-웰 마이크로플레이트에서 스펙트라맥스 제미니 형광 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스)에서 모니터링하였다. 1분의 간격으로 15분 동안 형광 증가가 이어졌다. 형광/시간 기울기는 복제 웰 및 억제제 무함유 웰로부터 계산하였고, IC50 값은 로지스틱 4-파라미터 모델을 사용하여 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현시키고, 표준 방법을 사용하여 정제하고, 포름산나트륨 완충제, pH 3.7 중의 인큐베이션에 의해 활성화시킴)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 pH 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 포름산나트륨 또는 아세트산나트륨 완충제 중에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광-형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 및 400 nm의 방출에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서의 카텝신 D-활성 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
차이니즈 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 인간 유전자로 형질감염시켰다. 상기 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 10% FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지 중에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 상기 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고, 최신 면역검정 기술, 예를 들어 샌드위치 ELISA, 균일 시간-분할 형광 (HTRF) 면역검정 또는 전기-화학발광 면역검정을 사용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 아밀로이드 펩티드 방출의 억제 백분율로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
본 발명의 작용제를 상기 기재된 시험들 중 적어도 하나로 시험하였다.
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 1로 시험한 경우에 하기 표 1에 나타낸 IC50 값을 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00015
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 2로 시험한 경우에 하기 표 2에 나타낸 IC50 값을 나타내었다.
<표 2>
Figure pct00016
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 4로 시험한 경우에 하기 표 3에 나타낸 IC50 값을 나타내었다.
<표 3>
Figure pct00017
화합물 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1H-인다졸-3-일)-아민 및 N*4*-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피리미딘-2,4-디아민은 또한 시험 1, 2 및 4에서 시험하였으며, 10 μM보다 큰 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. N-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피리미딘-4,6-디아민은 시험 1 및 2에서 시험하였으며, 이들 두 시험에서 10 μM보다 큰 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
프로테아제, 특히 BACE-1에 대한 그의 억제 특성으로 인해, 본 발명의 작용제는 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 다양한 장애성 정신의학적, 정신병적, 신경학적 또는 혈관적 상황, 예를 들어 혈관계 또는 신경계의 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 밀접한 상동체인 BACE-2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D의 억제, 및 BACE-2 또는 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 높은 종양발생 또는 전이 가능성과의 상관관계를 기반으로 하여, 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해에서 항암 의약으로서 유용할 수 있다. 추가로, BACE-2의 억제 및 BACE-2 활성과 TME27 절단 및 β 세포 질량의 상관관계를 기반으로 하여, 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 당뇨병의 치료에서 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
혈관계 또는 신경계의 상기 상태, 질환 또는 장애는 비제한적으로 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 동물 또는 다른 특정 공포증, 예컨대 사회 공포증, 사회 불안 장애, 불안, 강박 장애, 스트레스 장애, 예컨대 외상후 또는 급성 스트레스 장애, 또는 범불안 또는 물질-유발 불안 장애; 신경증; 발작; 간질, 특히 부분 발작, 속발성 전신 발작으로 진행되는 단순, 복합 또는 부분 발작, 또는 전신 발작 [결신 (정형 또는 비정형), 근간대성, 간대성, 긴장성, 긴장성-간대성 또는 무긴장성 발작]; 경련; 편두통; 정동 장애, 예컨대 우울 장애 또는 양극성 장애, 예를 들어 단일-삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 주요 우울증, 기분저하 장애, 기분저하증, 우울 장애 NOS, 양극성 I 또는 양극성 II 조증 장애 또는 순환기질성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 또는 우울증; 신경변성, 예를 들어 뇌 허혈로 인한 신경변성; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 변성 과정, 예컨대 파킨슨병, 다운 증후군, 치매, 예를 들어 노인성 치매, 루이 소체 치매 또는 전두측두엽 치매, 인지 장애, 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 장애, 기억 장애, 아밀로이드 신경병증, 말초 신경병증, 알츠하이머병, 게르스트만-스트래우슬러-샤잉커 증후군, 니만-피크병, 예를 들어 니만-피크 C형 질환, 뇌 염증, 뇌, 척수 또는 신경 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 신경 외상 또는 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반하는 뇌 출혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 유약 X 증후군; 스크래피; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 뇌병증, 예를 들어 전염성 해면상 뇌병증; 졸중; 주의력 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 투렛 증후군; 언어 장애, 예컨대 말더듬; 예를 들어 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 대상체에서의 일주기 리듬 장애; 통증; 침해수용; 가려움증; 구토, 예컨대 급성, 지연 또는 예기 구토, 예컨대 화학요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토, 멀미, 또는 수술후 오심 또는 구토; 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증; 월경전 증후군; 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직; 청각 장애, 예를 들어 이명 또는 연령-관련 청각 손상; 요실금; 녹내장; 봉입체 근염; 또는 물질-관련 장애, 예컨대 물질 남용 또는 의존, 예컨대 알콜과 같은 물질 금단 장애에 의해 예시되며, 이를 포함한다. 본 발명의 작용제는 또한, 예를 들어 치매 상태, 예컨대 알츠하이머병을 앓는 대상체에서의 인지력 증진에서; 마취 또는 부수적 의학적 개입, 예컨대 내시경검사, 예컨대 위 내시경검사 이전의 전-의약으로서; 또는 리간드, 예를 들어 방사성리간드 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 리간드로서 유용할 수 있다.
BACE-2에 대한 그의 억제 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 BACE-2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. BACE-2와 연관된 질환 및 장애는 대사 증후군 (예컨대, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진), 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 (또한 글루코스 내성 장애 또는 글루코스 내성 장애, IGT로도 공지됨), 비만, 고혈압, 또는 당뇨병성 합병증 (예컨대, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증), 글루코스 대사 장애, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증 및 관련 질환, 고혈압, 만성 심부전, 증후군 X, 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 베타-세포 변성, 예컨대 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사를 예방하고/거나, 췌장 세포의 기능성을 개선 또는 복구하고/거나, 췌장 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키는데 적합할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 하기 중 적어도 하나를 나타내는 경우에 그 환자는 "비만"을 앓고 있는 것이다:
● 30 이상의 체질량 지수 (BMI), 즉 환자 키 (m 단위)의 제곱으로 나눈 환자 체중 (kg 단위);
● 남성의 경우 >102 cm 또는 여성의 경우 >88 cm의 절대적 허리 둘레;
● 남성의 경우 >0.9 또는 여성의 경우 >0.85의 허리/엉덩이 비; 또는
● 남성의 경우 >25% 또는 여성의 경우 >30%의 체지방률.
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 당뇨병 진단에 대한 세계보건기구 기준 (문헌 [Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006])을 충족하는 경우에, 즉 환자가 하기 중 적어도 하나를 나타내는 경우에, 그 환자는 "제2형 당뇨병"을 앓고 있는 것이다:
● 공복 혈장 혈당 ≥7.0 mmol/l (126 mg/dl); 또는
● 75 g 경구 글루코스 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 글루코스 ≥11.1 mmol/l (200 mg/dl).
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 IGT 진단에 대한 세계보건기구 기준 (문헌 [Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006])을 충족하는 경우에, 즉 환자가 하기를 둘 다 나타내는 경우에, 그 환자는 "IGT"를 앓고 있는 것이다:
● 공복 혈장 글루코스 <7.0 mmol/l (126mg/dl); 및
● 75 g 경구 글루코스 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 글루코스 ≥7.8 및 <11.1 mmol/l (200mg/dl).
본원에 사용된 용어 "대사 증후군"은 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 고혈압, 비만, 증가된 복위, 고트리글리세리드혈증, 저 HDL, 고요산혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 기재하기 위해 사용되는, 공인된 임상 용어이다. 미국 심장 협회는 대사 증후군의 진단에 대한 지침을 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 예를 들어 활성 제약 성분으로서 이용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 상태, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 또는 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 동물의 체중, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg 동물의 체중의 1일 투여량에서 달성되는 것으로 제시되어 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 제시된 1일 투여량은 약 0.5 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 200 mg 범위의 본 발명의 작용제이며, 이는 편리하게는 예를 들어 1일에 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제를, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 및 임의로 다른 보조 물질, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 억제제, 시토크롬 P450에 의한 활성 제약 성분의 분해를 방지하는 작용제, 활성 제약 성분의 약동학을 개선시키거나 증진시키는 작용제, 활성 제약 성분의 생체이용률을 개선시키거나 증진시키는 작용제 등, 예를 들어 그레이프프루트 주스, 케토코나졸 또는 바람직하게는 리토나비르와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들어 그의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 작용제를 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균이 가해질 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및, 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질도 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어 경피 장치는, 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위한, 예를 들어 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로, 특히 피부 적용을 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 비롯하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제형으로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 공지된 물질을 사용하여 포장되어 물에 대한 노출을 방지한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 불내성 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정을 저해하거나, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 작용제는 단독 활성 제약 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적이거나, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해에 효과적이거나, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방에 효과적인 하나 이상의 다른 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 예정량의 각각의 2종 이상의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 대안적으로, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 2종 이상의 활성 성분이 개별적으로 배치되어 있는 이들 활성 성분의 공동 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 분배기-장치일 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 작용제 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 또 다른 치료제(들)를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나가 본 발명의 작용제를 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 작용제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신 중에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다. 따라서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 본 발명의 작용제로 치료되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
(a) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept™)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon™)) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne™));
(b) 글루타메이트 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda™));
(c) 기분 저하 및 과민성을 위한 항우울증 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa™)), 플루옥세틴 (프로작(Prozac™)), 파록세인 (팍실(Paxil™)), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft™)) 및 트라조돈 (데시렐(Desyrel™));
(d) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항성을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan™)) 및 옥사제팜 (세락스(Serax™));
(e) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협력성을 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify™)), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril™)), 할로페리돌 (할돌(Haldol™)), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa™)), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel™)), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal™)) 및 지프라시돈 (게오돈(Geodon™));
(f) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol™)) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote™));
(g) 니코틴성 알파-7 효능제;
(h) mGluR5 길항제;
(i) H3 효능제; 및
(j) 아밀로이드 요법 백신.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
ii) a) 아세틸콜린에스테라제 억제제,
b) 글루타메이트 길항제,
c) 항우울증 의약,
d) 불안완화제,
e) 항정신병 의약,
(f) 기분 안정제,
(g) 니코틴성 알파-7 효능제,
(h) mGluR5 길항제,
(i) H3 효능제,
(j) 아밀로이드 요법 백신
으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R 3401 ; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;
b) 혈중지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 담즙산 결합 수지, 예컨대 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 다른 GPR109 효능제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브; CETP 억제제 (콜레스테롤-에스테르-전달-단백질 억제제) 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트, 시부트라민 및 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 길항제, 예를 들어 리모나반트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATP아제 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제;
e) 퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글리타자르, BMS-298585, L-796449, 특히 특허 출원 WO 2004/103995에 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 클레임 21에 구체적으로 열거된 화합물, 또는 특히 특허 출원 WO 03/043985에 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 특히 클레임 19에 구체적으로 열거된 화합물, 및 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐에 수록된 화합물)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
ii) a) 항당뇨병제,
b) 혈중지질저하제,
c) 항비만제,
d) 항고혈압제,
e) 퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제
로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제.
다른 구체적인 항당뇨병 화합물은 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]에서 도 1 내지 7에 기재되어 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 치료제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(World Publications))로부터 얻을 수 있다.
실시예
약어
ACN 아세토니트릴
aq 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO 디메틸술폭시드
DMTr 4,4'-디메톡시트리틸
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
eq 당량
ESIMS 전기분무 이온화 질량 분광측정법
Et 에틸
FC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
Me 메틸
min 분
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
rt 실온
Rf 체류 인자 (TLC)
Rt 체류 시간
TBME tert-부틸-메틸-에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
NMR 방법
양성자 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 브루커 울트라쉴드(Bruker ultrashield) 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 메탄올 (δ 3.31), 디메틸 술폭시드 (δ 2.50) 또는 클로로포름 (δ 7.29)에 대한 ppm으로 기록하였다. 소량의 건조 샘플 (1-5 mg)을 적절한 중수소화 용매 (0.7 mL) 중에 용해시켰다. 시밍은 자동화되었고, 스펙트럼을 통상의 절차에 따라 수득하였다.
일반적 크로마토그래피 정보
HPLC 방법 H1 (RtH1):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 0-100% B (3.25 min), 유량 = 0.7 ml/min
HPLC 방법 H2 (RtH2):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 10-100% B (3.25 min), 유량 = 0.7 ml/min
HPLC 방법 H3 (RtH3):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 30-100% B (3.25 min), 유량 = 0.7 ml/min
HPLC 방법 H4 (RtH4):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 40-100% B (3.25 min), 유량 = 0.7 ml/min
LCMS 방법 H5 (RtH5):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C8, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 10-95% B (2.00 min), 95% B (2.00 min), 유량 = 0.7 ml/min
UPLC 방법 H6 (RtH6):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티(Acquity) UPLC HSS T3 C18, 1.7 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% TFA, B) ACN + 0.1 부피% TFA
HPLC-구배: 5-100% B (1.5 min), 유량 = 1.0 ml/min
UPLC 방법 H8 (RtH8):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 10-95% B (1.5 min), 95% B (1.0 min), 유량 = 1.2 ml/min
HPLC-칼럼 온도: 50℃
UPLC 방법 H9 (RtH9):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 2-98% B (1.4 min), 98% B (0.75 min), 유량 = 1.2 ml/min
HPLC-칼럼 온도: 50℃
UPLC 방법 H10 (RtH10):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 5-98% B (1.4 min), 98% B (0.4 min), 유량 = 1.0 ml/min
HPLC-칼럼 온도: 50℃
실시예 1: [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일)-아민
Figure pct00018
a) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피오니트릴
1-(3-브로모-페닐)-에타논 (10 g, 50 mmol), NH4Cl (6.4 g, 100 mmol) 및 KCN (6.5 g, 100 mmol)의 혼합물을 암모니아 (200 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (약간의 미반응 출발 물질 또한 함유).
Figure pct00019
b) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
실온에서 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피오니트릴 (10 g, 44 mmol)을 진한 염산 (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 세척하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00020
c) 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올
실온에서 NaBH4 (38 g, 1.125 mol)를 건조 THF 중 2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드 (105 g, 375 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 0℃에서 BF3-O(C2H5)2 (158 g, 1.125 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3일 동안 교반하고, 1M NaOH 수용액으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 1M NaOH 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00021
d) N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
0℃에서 2-클로로아세틸 클로라이드 (2.24 g, 19.8 mmol)를 N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (3.8 g, 16.5 mmol), K2CO3 (4.55 g, 33 mmol) 및 디클로로메탄 (40 ml)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 대략 3시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하고, 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00022
e) 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온
조 N-[1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (70 g, 230 mmol)를 tert-부탄올 (1 l) 중에 용해시켰다. 용액을 약간의 포타슘 tert-부톡시드 (52 g, 460 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하고, 냉각시킨 후, 물로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 20 : 1에서 1 : 1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
f) 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온
건조 THF 중 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온 (18 g, 67 mmol)의 용액을 실온에서 라웨슨(Lawesson) 시약 (27 g, 67 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 30 : 1에서 10 : 1까지)에 의해 수득하였다.
Figure pct00024
g) 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
실온에서 MeOH/NH3 (110 ml) 중 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온 (5 g, 17.5 mmol)의 용액에 t-BuOOH (28 ml, 65%) 및 NH4OH (47 ml, 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 메탄올 용액을 제거하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [칼럼: 베누실(Venusil) XBP-C18, 250 x 21.2 mm, 10 μm; 주입 부피: 10 ml/주입; 이동상: CH3CN/H2O = 15분 동안 10%에서 35% (0.1% 포름산)까지의 구배, 4분 동안 95% CH3CN로 세척, 다시 4분 동안 10% 밸런스]를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 포름산 염의 형태로 수득하였다.
Figure pct00025
h) [5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (4.73 g, 15 mmol) 및 디클로로메탄의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (Boc)2O (4.26 g, 19.5 mmol) 및 DIPEA (2.91 g, 22.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물 300 ml를 적가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 1M HCl 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026
i) [5-(3-아지도-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.647 g, 25.3 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.125 g, 0.63 mmol), 아이오딘화구리 (0.241 g, 1.27 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.270 g, 1.90 mmol)을 에탄올 (17.7 ml) 및 물 (7.6 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 1M KHCO3 수용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc = 7 : 3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00027
j) [5-(3-아미노-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOAc (37 ml) 중 [5-(3-아지도-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (497 mg, 1.50 mmol)의 용액을 린들라(Lindlar) 촉매를 사용하여 수소화하였다 (10시간, 실온). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
k) {5-[3-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (2 ml) 중 [5-(3-아미노-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (51 mg, 0.167 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 0.26 ml, 0.418 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 10분 후, 0.4 ml THF 중 6-브로모-3-클로로-벤조[d]이소티아졸 (WO 2006091858, 페이지 132; 52 mg, 0.209 mmol)의 용액을 급속하게 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 5% 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / 20-35% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
l) [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일)-아민
+5℃에서 DCM (1 ml) 중 {5-[3-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1 ml TFA를 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 물 및 EtOH로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/THF에 녹이고, 소다로 세척하고, K2CO3으로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM / 5% MeOH에 이어서 DCM/5-10% MeOH (수성 NH3 함유))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 2: [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민
Figure pct00031
a) 5-[3-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온
톨루엔 (2.5 ml) 및 물 (0.250 ml) 중 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온 [실시예 1, 단계 f)] (CAS 등록번호 1262858-67-2) (138.5 mg, 0.513 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일아민 (CAS 등록번호 1214899-85-0) (116 mg, 0.513 mmol), X-phos (78 mg, 0.164 mmol) 및 K3PO4 (218 mg, 1.025 mmol)의 혼합물을 아르곤 (5분)으로 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (37.6 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 RP-HPLC (워터스 선파이어(Waters SunFire) C18 칼럼, 5 μM, 19x150 mm, 구배 10에서 70% ACN + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00032
b) 5-[3-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온
톨루엔 (3 ml) 중 5-[3-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온 (52.6 mg, 0.127 mmol)의 현탁액에 라웨슨 시약 (51.2 mg, 0.127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 표제 화합물을 FC (시클로헥산:EtOAc 100:0에서 80:20까지)에 의해 정제하였다.
Figure pct00033
c) [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민
MeOH (1.5 ml) 중 5-[3-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온 (21 mg, 0.049 mmol)의 현탁액에 NH4OH (25% 수용액 0.303 ml, 273 mg, 1.947 mmol) 및 tBuOOH (70% 수용액 0.101 ml, 94 mg, 0.730 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반되도록 하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼, 5 μM, 19x150 mm, 구배 10에서 90% ACN + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다.
Figure pct00034
실시예 3을 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00035
실시예 4: 5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
Figure pct00036
a) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온
THF (520 ml) 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온 (CAS 등록번호 1266784-13-7) (26.0 g, 82 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (33.91 g, 82 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 표제 화합물을 FC (톨루엔)에 의해 예비정제하였다. 나머지 불순물은 톨루엔 분획을 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척함으로써 제거하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
7N NH3/MeOH (308 ml) 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온 (14.0 g, 46 mmol)의 현탁액에 tBuOOH (70% 수용액 72.8 ml) 및 NH4OH (25% 수용액 131.6 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, 농축시키고, EtOAc로 추출하여, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
c) [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 DCM (203 ml) 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (13.50 g, 47 mmol)의 용액에 Boc2O (13.34 g, 61 mmol) 및 DIPEA (11.99 ml, 71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 한 다음, 10℃에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 차가운 1N 수성 HCl, 2% NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, FC (헵탄/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다.
d) [5-(5-아지도-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH (50 ml) 중 [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 12.91 mmol)의 혼합물을 초음파 조에서 10분 동안 균질화하였다. 이 현탁액에 물 (22 ml), 시클로헥산 디메틸디아민 (0.611 ml, 0.551 g, 3.87 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.512 g, 2.58 mmol), 아지드화나트륨 (3.36 g, 51.6 mmol) 및 CuI (0.492 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar으로 탈기시키고, 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 표제 화합물을 FC (시클로헥산:EtOAc 100:0에서 80:20까지)에 의해 정제하였다.
Figure pct00037
e) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOAc:EtOH 1:1 (150 ml) 중 [5-(5-아지도-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.18 g, 6.24 mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.21 g) 및 린들라 촉매 (0.21 g) 상에서 0.1 bar H2와 함께 실온에서 4.5시간 동안 균질화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00038
f) (5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (1 ml) 중 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (77.5 mg, 0.240 mmol) 및 NaOAc (59.0 mg, 0.719 mmol)의 용액에 2-푸르알데히드 (0.020 ml, 23.0 mg, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 탈기하고, 마이크로웨이브 중에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaBH4 (10.02 mg, 0.252 mmol)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 표제 화합물을 FC (시클로헥산:EtOAc 100:0에서 80:20까지)에 의해 정제하였다.
Figure pct00039
g) 5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
4M HCl/디옥산 (0.719 ml, 2.88 mmol) 중 (5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (29 mg, 0.072 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. TFA (0.005 ml, 0.072 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼, 5 μM, 19x150 mm, 구배 10에서 90% ACN + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, SCX 카트리지 상에서 여과 후에 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 5: 5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
Figure pct00041
a) 4-브로모-1-플루오로-2-니트로메틸-벤젠
62 ml TBME 중에서 4-브로모-1-플루오로-2-브로모메틸-벤젠 (5 g, 18.66 mmol) 및 AgNO2 (3.45 g, 22.39 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 암색 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, TBME로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
b) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-니트로-프로판-1,3-디올
66 ml 디옥산 중에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로메틸-벤젠 (7.75 g, 33.1 mmol), 포름알데히드 (35%, 수성) (5.47 ml, 69.5 mmol) 및 Et3N (2.3 ml, 16.56 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 염수로 희석하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
c) 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올
온도를 40℃보다 높게 상승시키지 않으면서 35 ml AcOH 중 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-니트로-프로판-1,3-디올 (7 g, 23.8 mmol)의 용액을 35 ml AcOH 중 아연 (9.34 g, 143 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 물로 희석하고, TBME로 세척하였다. 수성 층을 2 N NaOH 및 NH3 (25%, 수성)을 사용하여 염기성화시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00044
d) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
온도를 35℃보다 높게 상승시키지 않으면서 10 ml ACN 중 클로로아세틸 클로라이드 (6.39 ml, 80 mmol)의 용액을 90 ml ACN 중 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올 (5.3 g, 20 mmol) 및 K2CO3 (11.1 g, 80 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. MeOH (40 ml, 99 mmol)를 첨가하고, 5분 후에 교반 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 시트르산 용액 (10%, 수성) (pH 4-5)을 사용하여 산성화시키고, 일부 증발시켰다. 나머지 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 (10%, 수성) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
e) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온
62 ml t-BuOH 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (6.34 g, 18.62 mmol) 및 포타슘 tert.-부톡시드 (2.09 g, 18.62 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 19 ml 1 N HCl 및 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc로 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
f) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
30 ml THF 중 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온 (1.6 g, 5.26 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.97 ml, 7.34 mmol)를 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 무색 용액을 빙냉 Na2CO3 용액 (10%, 수성)에 천천히 첨가하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
g) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-티온
THF 73 ml 중 7.34 g (22.65 mmol) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온 및 5.19 g (12.46 mmol) 라웨슨 시약의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM/헥산으로부터 결정화하고, EtOH로부터 재결정화하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00048
h) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
77 ml 7M NH3/MeOH 중 6.14 g (18.05 mmol) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-티온의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/1-5% MeOH에 이어서 DCM/MeOH/수성 NH3 95:4.5:0.5) 정제하여 목적 생성물을 황색빛 수지로서 수득하였다.
Figure pct00049
i) [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
21 ml THF 중 1.30 g (4.26 mmol) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민의 빙냉 용액에 1.40 g (6.39 mmol) Boc2O 및 1.26 ml (7.24 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 TBME로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4.H2O로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/15% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00050
j) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
7.5 ml EtOH 중 0.69 g (1.703 mmol) [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 72.7 mg (0.511 mmol) 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 용액에 3 ml 물 중 443 mg (6.81 mmol) 아지드화나트륨 및 67.5 g (0.341 mmol) 아스코르브산나트륨의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기 하로 만들었다. CuI (64.9 mg, 0.341 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 처음에 형성된 현탁액은 균질 청색 용액으로 변화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 TBME로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4.H2O로 건조시켰다. 아릴 아지드 및 아닐린의 혼합물을 포함하는 조 생성물을 3 ml EtOH 및 3 ml THF 중에 용해시키고, 20 mg 10% Pd-C로 처리하고, 아지드가 소모될 때까지 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/30% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00051
k) {5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2 ml DCM 중 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.176 mmol) 및 4-브로모-2-클로로-벤즈알데히드 (39 mg, 0.176 mmol)의 혼합물을 42 mg 무수 MgSO4의 존재 하에 밤새 교반하였다. NMR 프로브는 불완전한 전환을 나타내었다. 4-브로모-2-클로로-벤즈알데히드 (39 mg, 0.176 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 여과하였다. 몇 방울의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다.
잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 증발시켰다 (2x). 잔류물을 1.5 ml EtOH 중에 용해시키고, NaBH4 (13.3 mg, 0.352 mmol)로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 [Hex/10-15% (EtOAc 중 5% MeOH)]로 정제하였다.
Figure pct00052
l) 5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
{5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (82 mg, 0.151 mmol)를 1.1 ml HCl/디옥산 (4M) 중에 현탁시켰다. 몇 방울의 HCl/MeOH (3M)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 10% 수성 소다에 녹이고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [DCM/1-5%(MeOH/DCM 10:90)]에 의해 정제하였다. 생성물을 Et2O 중에 용해시키고, 1N HCl/Et2O를 첨가하여 그의 히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다.
Figure pct00053
실시예 6: 5-{5-[(4-브로모-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
Figure pct00054
화합물을 [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CAS 1262859-07-3) 및 4-브로모-푸란-2-카르브알데히드 (CAS 21921-76-6)를 사용하여 실시예 5 [단계 k) 내지 l)]에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 7: 3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 디-히드로클로라이드
Figure pct00056
tBuOH (2 ml) 중 [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CAS 등록번호 1262859-09-5) (98 mg, 0.273 mmol) 및 4,7-디클로로-피리도[3,2-d]피리미딘 (CAS 등록번호 917757-12-1) (61 mg, 0.30 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl 0.08 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 THF 중에 용해시키고, Et2O 중 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 나머지 황색 고체를 Et2O로 2회 연화처리한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 8: [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure pct00058
[(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CAS 등록번호 1262859-09-5) (250 mg, 0.696 mmol) 및 3-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘 [헤테로아릴 1] (186 mg, 0.765 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내의 tert-부탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4M 용액 0.174 ml)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (20 ml)에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다.
용액을 DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 9: 8-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐아미노]-[1,7]나프티리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00060
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민 (150 mg, 0.32 mmol), Zn 분말 (0.842 mg, 0.013 mmol), Zn(CN)2 (22.7 mg, 0.193 mmol), Zn(OAc)2 (2.36 mg 0.013 mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (0.54 mg, 0.001 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.29 mg 0.0003 mmol)을 DMF (4 ml) 및 물 (0.04 ml) 중에 용해시키고, 불활성 조건 하에 95℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물 (10 ml) 및 NH3 (25%, 1 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 추가 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 10: [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-메톡시-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure pct00062
실시예 11: [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-클로로-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure pct00063
3-(2-메톡시-에톡시)-7H-[1,7]나프티리딘-8-온 [헤테로아릴 2] (330 mg, 1.498 mmol)을 톨루엔 (15 ml) 중에 현탁시켰다. DIPEA (1.309 ml, 7.49 mmol) 및 POCl3 (0.419 ml, 4.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃로 48시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)과 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (25 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 베이지색 고체 66 mg을 마이크로웨이브 바이알 내의 tBuOH (4 ml) 중에 용해시키고, [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CAS 등록번호 1262859-09-5) (100 mg, 0.278 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M, 69.6 μL, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (20 ml)에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (30 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 농축시키고, 분리하고, 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%)에 의해 정제하였다:
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-메톡시-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민 (황색 수지):
Figure pct00064
[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-클로로-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민 (회백색 고체):
실시예 12 내지 22: 하기 표 5에 열거된 화합물은 1시간 내지 6일 이하의 반응 시간 및 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 TLC에 의한 정제를 적용하여 실시예 7 및 8에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 20은 헤테로아릴 4를 사용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 23: [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 디-히드로클로라이드
Figure pct00070
tBuOH (2 ml) 중 (2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CAS 등록번호 1262859-70-0) (138 mg, 0.34 mmol) 및 4,7-디클로로-피리도[3,2-d]피리미딘 (CAS 등록번호 917757-12-1) (75 mg, 0.374 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl의 용액 0.1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 THF 중에 용해시키고, Et2O 중 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 나머지 황색 고체를 Et2O로 2회 연화처리한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 24 내지 25: 하기 표 6에 열거된 화합물은 1시간 내지 6일 이하의 반응 시간 및 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 TLC에 의한 정제를 적용하여 실시예 7, 8 및 23에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 24는 헤테로아릴 3을 사용하여 제조하였다.
<표 6>
Figure pct00072
실시예 26: (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
Figure pct00073
화합물을 2-클로로-3-메톡시-5-니트로-피리딘 (CAS 등록번호 75711-00-1)을 사용하고 24시간의 반응 시간을 적용하여 실시예 7 및 8에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 표제 화합물을 TBME의 첨가에 의해 침전시키고, 여과 및 건조 후 회색-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 27: N*2*-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-3-메톡시-피리딘-2,5-디아민
Figure pct00075
EtOH (10 ml) 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (80 mg, 0.179 mmol)의 용액에 Pd-C (10%, 50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, 수성 포화 Na2CO3 (5 ml)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (20 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 포화 Na2CO3 (5 ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 자주색 반고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 28: [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민
Figure pct00077
화합물을 [(2R,5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CAS 등록번호: 1337561-59-2, WO 2012/095469) 및 헤테로아릴 3을 사용하여 실시예 23에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 29: (2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
Figure pct00079
a) [(2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (2.7 ml) 중 (2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (100 mg, 0.27 mmol; CAS 등록번호 1387561-18-3, WO 2012/095469)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (62.7 μL, 0.270 mmol)에 이어서 DIPEA (70.8 μL, 0.405 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 용리액: CyHex/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00080
b) {(2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알 내의 톨루엔 (4 ml) 중 [(2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.276 mmol)의 용액에 o-아니시딘 (0.037 ml, 0.332 mmol), Pd2(dba)3 (5.06 mg, 5.53 μmol), BINAP (6.89 mg, 0.011 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (37.2 mg, 0.387 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 용리액: CyHex/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00081
c) (2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
DCM (1.48 ml) 중 {(2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (95 mg, 0.148 mmol) 및 TFA (114 μl, 1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음, NH4OH 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔; 용리액: DCM/MeOH + NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 30: 2-[6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일아미노]-니코티노니트릴
Figure pct00083
a) [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민
DCM (13.5 ml) 중 (2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (500 mg, 1.35 mmol, CAS 등록번호 1387561-18-3, WO 2012/095469)의 용액에 DMTr-Cl (0.481 g, 1.418 mmol) 및 트리에틸아민 (0.374 ml, 2.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액: CyHex/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
b) 2-[6-((3R,6R)-5-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일아미노]-니코티노니트릴
톨루엔 (3.72 ml) 중 [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민 (250 mg, 0.372 mmol)의 용액에 2-아미노-3-피리딘카르보니트릴 (221 mg, 1.859 mmol), Pd2(dba)3 (6.81 mg, 7.43 μmol), BINAP (9.26 mg, 0.015 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (50 mg, 0.520 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 용리액 DCM/MeOH + NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
c) 2-[6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일아미노]-니코티노니트릴
DCM (1.36 ml) 중 [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-{(2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-아민 (198 mg, 0.137 mmol) 및 TFA (105 μl, 1.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음, NH4OH 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔; 용리액: DCM/MeOH + NH4OH)에 의해 정제하였다. 물질을 2.0 mm 실리카 겔 판 (20 x 20 cm) 상에 로딩하고, DCM/MeOH 95:5 + 0.5% NH4OH를 사용하여 전개시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 31: 하기 표 7의 화합물은 실시예 30에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00087
실시예 32: 하기 표 8에 열거된 화합물은 제1 단계에서 톨루엔/물 대신에 디옥산/물을 사용하고, 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 10분 동안의 반응 시간 및 시클로헥산 내지 시클로헥산/EtOAc 3:2를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 적용하여 실시예 2에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 8>
Figure pct00088
헤테로아릴 빌딩 블록의 제조
헤테로아릴 1: 3-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘
a) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.44 g, 10 mmol)를 NH3/MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, 환류 하에 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 (2.05 g, 9.6 mmol)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
b) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴아미드
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (2.00 g, 9.3 mmol) 및 디메톡시메틸-디메틸-아민 (1.44 g, 12.09 mmol)을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 (2.5 g, 9.25 mmol)을 적색/갈색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00090
c) 3-브로모-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴아미드 (2.5 g, 9.25 mmol)를 THF (20 ml) 중에 용해시켰다. THF (30 ml) 중 KOtBu (1.565 g, 13.05 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
pH를 진한 HCl을 사용하여 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다.
수득된 갈색 고체를 물 (10 ml)로 연화처리하였다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 여과에 의해 수집하였다 (2 g, 8 mmol).
Figure pct00091
d) 3-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘
3-브로모-7H-[1,7]나프티리딘-8-온 (1.5 g, 6.67 mmol)을 톨루엔 (20 ml) 중에 현탁시켰다. DIPEA (3.5 ml, 20 mmol) 및 POCl3 (1.8 ml, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃로 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (75 ml)과 EtOAc (150 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (25 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적 생성물 (1.1 g, 4.52 mmol)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
헤테로아릴 2: 3-(2-메톡시-에톡시)-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
a) 5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.3 g, 13.52 mmol) 및 CuI (0.515 g, 2.70 mmol)를 2-메톡시-에탄올 (10.29 g, 135 mmol) 및 DMF (2.5 ml) 중에 용해시켰다. NaH (60%, 0.541 g, 13.52 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 8시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOH 중 NH3 (10%, 30 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에 두고, 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM/0-4% i-프로판올)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1 g, 4.52 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00093
b) 5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴아미드
5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (500 mg, 2.378 mmol) 및 디메톡시메틸-디메틸-아민 (368 mg, 3.09 mmol)을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 (600 mg, 2.26 mmol)을 적색/갈색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00094
c) 3-(2-메톡시-에톡시)-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
5-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴아미드 (500 mg, 1.885 mmol)를 THF (15 ml) 중에 용해시키고, 완만한 환류 하에 가열하였다. THF (30 ml) 중 KOtBu (317 mg, 2.83 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. pH를 진한 HCl을 사용하여 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다.
Figure pct00095
헤테로아릴 3: 4-클로로-7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘
a) 3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드
EtOAc (12 l) 중 3-니트로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (1194 g, 5500 mmol)의 용액에 450 g Pd/C (10%)를 첨가하고, 주위 온도에서 7일 동안 수소화시켰다 (1.1 bar). 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/DCM으로부터 재결정화하여 목적 생성물 880 g을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
b) 7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-올
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (500 mg, 2.44 mmol) 및 트리에톡시메탄 (1.8 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 저비등 PE로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 베이지색 고체 (350 mg)를 여과에 의해 수집하였다.
Figure pct00097
c) 4-클로로-7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘
7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-올 (300 mg, 1.39 mmol)을 톨루엔 (5 ml) 중에 용해시켰다. DIPEA (541 mg, 4.18 mmol) 및 POCl3 (641 mg, 4.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃ (외부 온도)로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)과 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (25 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 실리카 상으로 여과하고, 다시 농축시켜 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
헤테로아릴 4: 2-클로로-3-(2,2-디플루오로-에톡시)-피리딘
2-클로로-피리딘-3-올 (1 g, 7.72 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, K2CO3 (1.387 g, 10.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 교반한 다음, 1,1-디플루오로-2-아이오도-에탄 (1.630 g, 8.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)과 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (25 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (1.32 g, 6.48 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00099

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1을 나타내고;
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은
    - R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐;
    - 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1; 또는
    - 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피라진-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
    R5는 C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬을 나타내고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시를 나타내거나; 또는 R8 및 R9는 함께 시클로프로필이고;
    R10은 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시, 니트로 또는 아미노를 나타내고;
    R11은 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알킬, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R10이 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로겐-C1 - 3알콕시, C1 - 3알콕시 또는 C1 - 3알콕시-C1 - 3알콕시를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00101
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피라진-2-일로부터 선택되며, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤조[d]이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, [1,7]나프티리딘-8-일 및 이미다졸[1,2-a]피라진-8-일로부터 선택되며, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 기 G2를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-벤조[d]이소티아졸-3-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-벤조[d]이속사졸-3-일-아민;
    5-{2-플루오로-5-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    5-[5-(4-브로모-2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-페닐]-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    5-{5-[(4-브로모-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민;
    8-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐아미노]-[1,7]나프티리딘-3-카르보니트릴;
    [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-메톡시-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-클로로-에톡시)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[5-(3-에톡시-피리딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-{5-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(5-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-[5-(3-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-클로로-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (2R,5R)-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-페닐]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-디플루오로메틸-5-[2-플루오로-5-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    N*2*-[3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-3-메톡시-피리딘-2,5-디아민;
    [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-(7-트리플루오로메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    2-[6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일아미노]-니코티노니트릴;
    (2R,5R)-5-[3-플루오로-6-(3-메톡시-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민; 및
    그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  16. 활성 제약 성분으로서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물.
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