Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20140019035A - 신규한 항체 제형 - Google Patents

신규한 항체 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20140019035A
KR20140019035A KR1020147001758A KR20147001758A KR20140019035A KR 20140019035 A KR20140019035 A KR 20140019035A KR 1020147001758 A KR1020147001758 A KR 1020147001758A KR 20147001758 A KR20147001758 A KR 20147001758A KR 20140019035 A KR20140019035 A KR 20140019035A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
gly
val
thr
leu
Prior art date
Application number
KR1020147001758A
Other languages
English (en)
Inventor
울라 그라우쇼프
한스-크리스티안 말레르
올리버 보리스 스타우흐
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20140019035A publication Critical patent/KR20140019035A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • C07K16/2854—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72 against selectins, e.g. CD62
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 P-셀렉틴에 대한 항체의 약학 제형, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 항체 제형{NOVEL ANTIBODY FORMULATION}
본 발명은 P-셀렉틴에 대한 항체의 약학 제형, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 1 내지 200 mg/mL의 항체; 1 내지 100 mM의 완충액; 0.001 내지 1%의 계면활성제; (a) 10 내지 500 mM의 안정화제; 또는 (b) 10 내지 500 mM의 안정화제 및 5 내지 500 mM의 등장화제; 또는 (c) 5 내지 500 mM의 등장화제를 포함하며, 4.0 내지 7.0의 범위의 pH이고, 항체가 P-셀렉틴에 대한 항체인 약학 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제형은 액체 형태, 동결건조된 형태 또는 동결건조된 형태로부터 재구성된 액체 중의 형태일 수 있다.
P-셀렉틴에 대한 항체는 예를 들면 미국 특허 제4,783,399호, 국제 특허 공개 공보 제WO 93/06863호, [Geng et al., J. Biol. Chem., 266 (1991) 22313-22318], 국제 특허 공개 공보 제WO 93/21956호 및 제WO 2005/100402호로부터 공지되어 있다.
P-셀렉틴에 대한 예시적인 항체는 국제 특허 공개 공보 제WO 2005/100402호에 개시되어 있고, 항체의 CDR3 가변성 중쇄 아미노산 서열이 서열 번호: 38, 39, 40, 41 또는 42의 중쇄 CDR3 서열로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항체를 포함한다.
바람직한 항체는
i) 가변성 중쇄가 서열번호 29, 30, 31, 32로 구성된 군에서 선택되는 CDR1, 서열번호 33, 34, 35, 36, 37로 구성된 군에서 선택되는 CDR2, 및 서열번호 38, 39, 40, 41, 42로 구성된 군에서 선택되는 CDR3의 CDR 서열을 포함하고, 상기 CDR이 각각 독립적으로 선택되며,
ii) 가변성 경쇄가 서열번호 43, 44에서 선택되는 CDR1, 서열번호 45, 46에서 선택되는 CDR2, 및 서열번호 47, 48, 49, 50, 51, 52에서 선택되는 CDR3의 CDR 서열을 포함하고, 상기 CDR이 각각 독립적으로 선택되며,
iii) 중쇄 CDR로서 서열번호 2의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 1의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 4의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 3의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 6의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 5의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 8의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 7의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 10의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 9의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 12의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 11의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 14의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 13의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 16의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 15의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 18의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 17의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 20의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 19의 CDR을 함유하거나, 중쇄 CDR로서 서열번호 22의 CDR을 함유하고 경쇄 CDR로서 서열번호 21의 CDR을 함유하고,
iv) 항체가 P-셀렉틴에 결합하고, 서열번호 2의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 4의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 6의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 5로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 8의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 7로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 10의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 9로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 12의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 14의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 13으로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 16의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 15로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 18의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 17로 한정된 경쇄 가변 도메인; 서열번호 20의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 19로 한정된 경쇄 가변 도메인; 및 서열번호 22의 아미노산 서열에 의해 한정된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21로 한정된 경쇄 가변 도메인으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 가변성 중쇄 및 경쇄 영역을 포함하고,
v) 중쇄 가변 영역이 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 및 22로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
vi) 경쇄 가변 영역이 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 및 21로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 아미노산 서열을 포함하는,
가변성 중쇄 및 가변성 경쇄를 포함함을 특징으로 한다.
CDR 서열은 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]의 표준 정의에 따라 결정될 수 있다. 각각의 쇄 상의 CDR은 프레임워크 아미노산에 의해 분리된다. 서열번호 1 내지 22의 CDR은 서열번호 29 내지 52에 도시되어 있다.
한 실시양태에서, 항체는 P-셀렉틴에 결합하고, 보체 인자인 C1q 및/또는 Fc 수용체에 결합하지 않음을 특징으로 한다. 이들 항체는 보체 의존성 세포독성(CDC) 및/또는 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 유발하지 않는다. 바람직하게는, 이 항체는 P-셀렉틴에 결합하고, 인간 기원에서 유래된 Fc 부분을 함유하고, 보체 인자인 C1q에 결합하지 않음을 특징으로한다. 보다 바람직하게는 이 항체는 인간의 항체 또는 인간화된 항체이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 불변 쇄가 인간 기원의 것임을 특징으로 한다. 이런 불변 쇄는 당 분야, 예를 들면 카바트(Kabat)에 의해 개시된 것들에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 [Johnson and Wu, Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218]를 참고할 수 있다. 예를 들면 유용한 인간 중쇄 불변 영역은 서열번호 24, 25, 26, 27 및 28로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들면 유용한 인간 경쇄 불변 영역은 서열 번호 23의 카파-경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "P-셀렉틴에 결합"은 바이어코어(BIAcore) 분석법(스웨덴 웁살라 소재의 파마시아 바이오센서(Pharmacia Biosensor) AB) 또는 ELISA(여기서 정제된 P-셀렉틴 또는 P-셀렉틴 CHO 형질전환체 중 하나가 마이크로타이터 플레이트상에 코팅되어 있다) 중 하나에서 P-셀렉틴에 항체가 결합함을 의미한다.
바이어코어 분석법에서, 항체는 표면에 결합되어 있고, P-셀렉틴의 결합은 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된다. 결합 친화성은 ka(항체/항원 복합체로부터 항체의 회합을 위한 속도 상수), kd(해리 상수) 및 KD(kd/ka)에 의해 정의된다. 또다른 실시양태에서, 항체는 10-8 이하, 바람직하게는 약 10-11 내지 10-9 M의 KD를 나타낸다(실시예 참조). 따라서, 상기 개시된 바와 같은 바람직한 항체는 바이어코어 분석법에서 10-8 이하, 바람직하게는 약 10-11 내지 10-9 M의 범위의 KD로서 P-셀렉틴에 결합한다.
바람직하게는 항체는 IgG1 또는 IgG4 인간 아형이다.
보다 바람직하게는, 항체는 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및/또는 P329에서 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 인간 서브클래스 IgG1의 항체이거나, 또는 L235 및 S228에서 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 인간 서브클래스 IgG4의 항체임을 특징으로 한다(EU 인덱스에 따라 번호매김).
P-셀렉틴-특이적 ELISA에서, 정제된 P-셀렉틴이 마이크로타이터 플레이트 상에 코팅되고, 항체의 P-셀렉틴으로의 결합은 바이오틴화된 항-인간 IgG 및 ELISA의 일상적인 단계들을 이용하여 검출된다. 이 분석법에서 EC50 값은 P-셀렉틴 CHO 세포 상에서 바람직하게는 0.002 내지 0.03 ㎍/ml의 범위이고, 즉 바람직한 항체는 P-셀렉틴 결합에 대한 EC50 값이 ELISA 분석에서 P-셀렉틴 제시 CHO 세포 상에서 0.002 내지 0.03 ㎍/ml의 범위인 것들이다. P-셀렉틴 발현 CHO 형질전환체가 마이크로타이터 플레이트 상에 코팅되어 있는 분석법에서, EC50 값은 0.01 내지 0.08 ㎍/ml, 바람직하게는 0.01 내지 0.04 ㎍/ml의 범위이다.
E- 및 L-셀렉틴 형질전환체 상의 EC50 값은 바람직하게는 100 ㎍/ml 이상이다. 바람직한 항체는 ELISA 분석법(여기서, P- 및 E- 및/또는 L-셀렉틴은 마이크로타이터 플레이트상에 코팅되어 있다)에서 EC50 값으로 측정하였을 때 E- 및/또는 L-셀렉틴에 비해 P-셀렉틴에 대해 1000배 이상 특이적으로 결합함을 특징으로 한다.
항체는 바람직하게는 P-셀렉틴 분획 aa 60-75 (스위스-프로트 서열 P16109)의 존재 하에서 P-셀렉틴에 결합할 수 있고/있거나 ATCC 수탁번호 HB11041로 명명된 세포주에 의해 분비된 항체의 P-셀렉틴으로의 결합을 경쟁적으로 억제하지 않는다.
항체는 바람직하게는 ELISA 분석법 형태에서 혈소판 막 당단백질인 GPIbα와 P-셀렉틴의 상호작용을 억제하지 않는다. 문헌[Romo et al., J Exp Med 190:803 (1999)]에 개시된 바와 같이, ELISA 글라이코칼신에서, GPIbα의 가용성 세포외 부분이 마이크로타이터 플레이트의 벽 상에 고정되고, P-셀렉틴 HuMab와의 예비항온처리 후 정제된 P-셀렉틴의 결합이 폴리클론 항-P-셀렉틴 항체를 이용하여 검출되었다.
바람직한 항체는 C3 단백질에 결합하지 않음을 특징으로 하고, 보다 바람직하게는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 야기하지 않음을 특징으로 한다. 또한, 항체는 NK 작동자 세포 상의 Fcγ 수용체에 결합하지 않음을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는 항체는 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및/또는 P329에 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 인간 서브클래스 IgG1의 항체이거나, 또는 L235 및 S228 (번호매김은 EU 인덱스에 따름)에서 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 인간 서브클래스 IgG4의 항체임을 특징으로 한다. 바람직한 항체는 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)을 야기하지 않는 것을 특징으로 한다.
보다 바람직한 항체는 이들이 P-셀렉틴에 결합하고, 서열 번호 1의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 2로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 3의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 4로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 5의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 6으로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 7의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 8로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 9의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 10으로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 11의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 12로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 13의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 14로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 15의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 16으로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 17의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 18로 한정된 중쇄 가변 도메인; 서열 번호 19의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 20으로 한정된 중쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 21의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 22로 한정된 중쇄 가변 도메인으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 가변 영역을 포함함을 특징으로 한다.
바람직하게는, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열로 한정된 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호 4로 한정된 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
바람직한 항체는 항체가 인간 IgG4 서브클래스에 속하는 것이거나, 보체 인자 C1q에 결합되지 않게 하는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함함을 특징으로 한다. 이들 항체 변이체는 예를 들면 서열 번호 25, 서열번호 26 및 서열 번호 28로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
"변이체" 항-P-셀렉틴 항체란 모 항체 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 부가, 결실 및/또는 치환에 의해 "모" 항-P-셀렉틴 항체 아미노산 서열에서 나온 아미노산 서열과는 상이한 분자를 의미한다. 바람직하게는 변이체는 모 항체의 하나 이상의 불변 또는 가변 영역, 보다 바람직하게는 불변 영역에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들면 변이체는 모 항체의 하나 이상의 가변 영역에서 하나 이상, 예를 들면 1 내지 약 10개, 바람직하게는 약 2 내지 약 5개의 치환을 포함할 수 있다. 통상적으로, 변이체는 모 항체의 불변 및/또는 가변 도메인 서열과 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 것이다.
이 서열에 대한 동일성 또는 상동성은 최대 %의 서열 동일성을 수득하기위해 서열을 배열하고, 필요한 경우 간극을 도입한 후, 모 항체 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 %로서 본원에서 정의된다. 항체 서열로의 N-말단, C-말단 또는 내부 연장, 결실 또는 삽입중 어느 것도 서열 동일성 또는 상동성에 영향을 미치는 것으로 해석되지 않는다. 변이체는 인간 P-셀렉틴에 결합하는 능력을 보유하고, 바람직하게는 모 항체보다 우수한 능력을 보유한다. 예를 들면 변이체는 더 강한 결합 친화성, 및 위험한 사지 허혈 또는 말초 동맥 폐색 질병(CLI/PAOD)과 관련된 질병을 치료하는 개선된 능력을 가질 수 있다.
본원에서 특히 흥미로운 변이체 항체는 Fcγ 수용체에 대한 결합이 제거됨으로 인해 모 항체에 비해 부착 분석에서 약 4배 이상 개선된 억제 활성을 나타내는 항체이다.
본원의 "모" 항체는 변이체의 제조에 사용되는 아미노산 서열에 의해 암호화되는 항체이다. 바람직하게는, 모 항체는 인간 프레임워크 영역, 및, 존재하는 경우, 인간 항체 불변 영역을 갖는다. 예를 들면 모 항체는 인간화된 항체 또는 인간의 항체일 수 있다.
본 발명에 따른 항체는 또한 "보존적 서열 개질"을 갖는 항체에 추가하여 본 발명에 따른 항체의 상기 언급된 특징에 영향을 미치거나 변형시키지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열 개질을 포함한다. 개질은 부위-지향적 돌연변이 및 PCR-매개된 돌연변이와 같은 당 분야에 공지된 표준 기법에 의해 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것들을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당 분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면 아스파트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면 알라닌, 발린, 루신, 아이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면 트레오닌, 발린, 아이소루신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 인간 항-P-셀렉틴 항체에서 예측된 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리에서 나온 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있다.
아미노산 치환은 [Riechmann et al., Nature 332 (1988) 323-327] 및 [Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 10029-10033]에 개시된 바와 같은 분자 모델링에 근거한 돌연변이에 의해 수행될 수 있다.
추가의 바람직한 항체는 서열 번호 23에 정의된 바와 같은 κ-경쇄 불변 영역을 포함한다.
추가의 바람직한 항체는 IgG1v1 (PVA-236; E233P로 특정된 GLPSS331; L234V; L235A; 델타 G236; A327G; A330S; P331S), IgG1v2 (L234A; L235A) 및 IgG4v1 (S228P; L235E)로서 정의된 것들이다.
서열 목록의 설명은 다음과 같다.
서열번호 1: HuMab 1004-001의 LC1004-001 경쇄 가변 도메인
서열번호 2: HuMab 1004-001의 LC1004-001 중쇄 가변 도메인
서열번호 3: HuMab 002의 LC1004-002 경쇄 가변 도메인
서열번호 4: HuMab 002의 LC1004-002 중쇄 가변 도메인
서열번호 5: HuMab 003의 LC1004-003 경쇄 가변 도메인
서열번호 6: HuMab 003의 LC1004-003 중쇄 가변 도메인
서열번호 7: HuMab 004(I)의 LC1004-004 경쇄(I) 가변 도메인
서열번호 8: HuMab 004(I)의 LC1004-004 중쇄(I) 가변 도메인
서열번호 9: HuMab 004(II)의 LC1004-004 경쇄(II) 가변 도메인
서열번호 10: HuMab 004(II)의 LC1004-004 중쇄(II) 가변 도메인
서열번호 11: HuMab 005의 경쇄 가변 도메인
서열번호 12: HuMab 005의 중쇄 가변 도메인
서열번호 13: HuMab 010(I)의 경쇄 가변 도메인
서열번호 14: HuMab 010(I)의 중쇄 가변 도메인
서열번호 15: HuMab 010(II)의 경쇄 가변 도메인
서열번호 16: HuMab 010(II)의 중쇄 가변 도메인
서열번호 17: HuMab 010(III)의 경쇄 가변 도메인
서열번호 18: HuMab 010(III)의 중쇄 가변 도메인
서열번호 19: HuMab 011의 경쇄 가변 도메인
서열번호 20: HuMab 011의 중쇄 가변 도메인
서열번호 21: HuMab 017의 경쇄 가변 도메인
서열번호 22: HuMab 017의 중쇄 가변 도메인
서열번호 23: κ 경쇄 불변 도메인
서열번호 24: γ1 중쇄 불변 도메인
서열번호 25: γ1 중쇄 불변 도메인 PVA236/GLPSS331(IgG1v1)
서열번호 26: γ1 중쇄 불변 도메인 L234A/L235A(IgG1v2)
서열번호 27: γ4 중쇄 불변 도메인
서열번호 28: γ4 중쇄 불변 도메인 S228/L235E(IgG4v1)
서열번호 29 내지 32: 중쇄 CDR1
서열번호 33 내지 37: 중쇄 CDR2
서열번호 38 내지 42: 중쇄 CDR3
서열번호 43 및 44: 경쇄 CDR1
서열번호 45 및 46: 경쇄 CDR2
서열번호 47 내지 52: 경쇄 CDR3
한 실시양태에서, 본 발명은 항체가 10 내지 150 Mg/ml, 바람직하게는 10 내지 50 mg/ml의 범위의 양으로 존재하는 제형을 제공한다. P-셀렉틴에 대한 길항적 모노클론 항체는 하이브리도마 세포주에 의해 생산될 수 있다. 바람직한 하이브리도마 세포주는 hu-Mab<P-셀렉틴>LC 1004-001(항체 HuMab 001), hu-Mab<P-셀렉틴>LC 1004-002(항체 HuMab 002) 및 hu-Mab<P-셀렉틴>LC 1004-017(항체 HuMab 017)이고, 이들은 특허 절차를 위한 미생물의 국제 기탁의 국제적 인정에 관한 부다페스트 조약에 따라 독일의 도이치 삼룽 폰 마이크로오가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ))에 기탁되었다:
Figure pat00001
본 발명에 따른 제형에 유용한 항체는 바람직하게는 예를 들면 제WO2006/072564호에 개시된 것들과 같은 재조합 수단에 의해 생산된다. 이런 방법은 당 분야에 광범위하게 공지되어 있고, 원핵세포 및 진핵세포에서의 단백질 발현, 및 후속적인 항체 폴리펩타이드의 단리 및 약학적으로 허용되는 순도로의 정제를 포함한다. 단백질 발현을 위해, 경쇄 및 중쇄 또는 이의 분획을 암호화하는 핵산을 표준 방법에 의해 발현 벡터로 삽입한다. 발현은 CHO 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, HEK293 세포, COS 세포, 효모 또는 이.콜라이(E.Coli) 세포와 같은 적절한 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 수행되고, 항체는 알칼린/SDS 처리, CsCl 밴드, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 젤 전기영동 및 당 분야에 공지된 다른 방법, 예를 들면 제WO2006/072564호에 개시된 것들을 비롯한 표준 기법에 의해 세포(상층액 또는 용균후의 세포)로부터 회수된다.
본원에 사용된 용어 "완충액"은 약학 제형의 pH를 안정화시키는 약학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 적합한 완충액은 당분야에 잘 공지되어 있고, 문헌에서 발견될 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용되는 완충액은 히스티딘-완충액, 시트레이트-완충액, 석신에이트-완충액, 아세테이트-완충액 및 포스페이트-완충액을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 더욱 바람직한 완충액은 당 분야에 공지된 산 또는 염기를 이용하여 pH 조절된 L-히스티딘, 또는 L-히스티딘과 L-히스티딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 포함한다. 상기 언급된 완충액은 일반적으로 약 1 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 5 내지 50 mM, 더욱 더 바람직하게는 약 10 내지 20 mM의 양으로 사용된다. 사용된 완충액과는 독립적으로, 당해 분야에 공지된 산 또는 염기, 예를 들면 염산, 아세트산, 인산, 황산 및 시트르산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용하여 pH는 약 4.0 내지 약 7.0, 바람직하게는 약 5.0 내지 약 6.5, 더욱 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.0의 값으로 조정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "계면활성제"는 진탕 및 전단과 같은 물리적 스트레스에 대해 단백질 제형을 보호하는데 이용되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스터(트윈(Tween)), 폴리옥시에틸렌 알킬 에터(브리즈(Brij)), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에터(트리톤(Triton)-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic)) 및 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다. 바람직한 폴리옥시에틸렌소르비탄-지방산 에스터는 폴리소르베이트 20(상표명 트윈 20으로 판매된다) 및 폴리소르베이트 80(상표명 트윈 80으로 판매된다)이다. 바람직한 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체는 등록상표 플루로닉 F68 또는 폴록사머 188로서 시판되는 것들이다. 바람직한 폴리옥시에틸렌 알킬 에터는 상표명 브리즈로서 판매되는 것들이다. 바람직한 알킬페놀폴리옥시에틸렌 에터는 상표명 트라이톤-X로 판매되는 것들이다. 폴리소르베이트 20(상표명 트윈 20) 및 폴리소르베이트 80(상표명 트윈 80)이 사용되는 경우, 이들은 일반적으로 약 0.001 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1%, 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.04% w/v(중량/체적)의 농도 범위로 사용된다.
용어 "안정화제"는 활성 약학 성분 및/또는 제형을 제조, 저장 및 적용동안의 화학적 및/또는 물리적 분해로부터 보호하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 단백질 약제의 화학적 및 물리적 분해 경로에 대한 개론은 [Cleland et al. (1993), Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 10(4):307-77], [Wang (1999) Int J Pharm 185(2):129-88], [Wang (2000) Int J Pharm 203(1-2):1-60] 및 [Chi et al. (2003) Pharm Res 20(9):1325-36]을 참조할 수 있다. 안정화제는 전술된 바와 같은 당, 아미노산, 폴리올, 사이클로덱스트린, 예를 들면 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에틸-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜, 예를 들면 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, 알부민, 인간 혈청 알부민(HSA), 소 혈청 알부민(BSA), 염, 예를 들면 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 킬레이터, 예를 들면 EDTA를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 상기 언급된 바와 같이, 안정화제는 약 10 내지 약 500 mM의 양, 바람직하게는 약 10 내지 약 300 mM의 양, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 300 mM의 양으로 제형에 존재할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "당"은 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드를 의미한다. 모노사카라이드는 단순 당 및 이의 유도체, 예를 들면 아미노당을 비롯한, 산에 의해 가수분해되지 않는 단량체 탄화수소이다. 모노사카라이드의 예는 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 라이보스, 데옥시라이보스, 뉴라민산을 포함한다. 올리고사카라이드는 분지 또는 쇄에서 글리코시드 결합에 의해 연결된 하나 이상의 단량체 사카라이드 단위로 구성된 탄화수소이다. 올리고사카라이드 내의 단량체 사카라이드 단위는 동일하거나 상이할 수 있다. 단량체 사카라이드 단위의 수에 따라, 올리고사카라이드는 다이-, 트라이-, 테트라-, 펜타 등의 사카라이드이다. 폴리사카라이드와는 대조적으로, 모노사카라이드 및 올리고사카라이드는 수용성이다. 올리고사카라이드의 예는 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스 및 라피노스이다. 바람직한 당은 슈크로스 및 트레할로스이고, 트레할로스가 가장 바람직하다.
본원에서 이용되는 용어 "아미노산"은 카복실 기에 대해 α-위치에 위치한 아미노 잔기를 갖는 약학적으로 허용가능한 유기 분자를 의미한다. 아미노산의 예는 아르기닌, 글라이신, 오르니틴, 라이신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파라긴산, 아이소루신, 루신, 알라닌, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린을 포함한다. 아미노산은 일반적으로 약 10 내지 500 mM의 양, 바람직하게는 약 10 내지 300 mM의 양, 보다 바람직하게는 약 100 내지 300 mM의 양으로 이용된다.
본원에서 이용되는 용어 "폴리올"은 하나 이상의 하이드록시 기를 갖는 약학적으로 허용가능한 알콜을 의미한다. 적합한 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 글리세린, 덱스트란, 글리세롤, 아라비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 폴리올은 일반적으로 약 10 내지 500 mM의 양, 바람직하게는 약 10 내지 300 mM의 양, 보다 바람직하게는 약 100 내지 300 mM의 양으로 이용된다.
안정화제 내의 아군이 동결건조보호제(lyoprotectant)이다. 용어 "동결건조보호제"는 분해되기 쉬운 활성 성분(예를 들면 단백질)을 동결건조 과정, 후속적인 저장 및 재구성 동안의 불안정화 조건에 대해 보호하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 동결건조보호제는 당, 폴리올(예를 들면 당 알콜) 및 아미노산으로 구성된 군을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 동결건조보호제는 당, 예를 들면 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 글루코스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프락토스, 소르보스, 라피노스, 뉴라민산, 아미노 당, 예를 들면 글루코사민, 갈락토사민, N-메틸글루코사민("메글루민"), 폴리올, 예를 들면 만니톨 및 소르비톨, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌 및 글라이신, 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동결건조보호제는 일반적으로 약 10 내지 500 mM의 양, 바람직하게는 약 10 내지 300 mM의 양, 보다 바람직하게는 약 100 내지 300 mM의 양으로 이용된다.
안정화제 내의 아군은 산화방지제이다. 용어 "산화방지제"는 활성 약학 성분의 산화를 방지하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 산화방지제는 아스코브산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌, 시트르산, EDTA를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 산화방지제는 약 0.01 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 5 내지 50 mM의 양, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20 mM의 양으로 이용될 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "등장화제"는 약학적으로 허용되는 등장화제를 나타낸다. 등장화제는 제형의 등장성을 조절하기 위해 사용된다. 제형은 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있지만, 바람직하게는 등장성이다. 등장성은 일반적으로 인간 혈청에 대한 용액의 상대적인 삼투압에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제형은 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있지만, 바람직하게는 등장성일 것이다. 등장성 제형은 액체, 또는 고체 형태, 예를 들어 동결건조된 형태로부터 재구성된 액체이고, 비교되는 일부 다른 용액, 예컨대 생리적인 염 용액 및 혈청과 동일한 장력을 갖는 용액을 나타낸다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 및 아미노산, 당, 특히 슈크로스의 군에서의 임의의 성분을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 등장화제는 일반적으로 약 5 내지 500 mM의 총 양으로 사용된다.
안정화제 및 등장화제 내에 두가지 방식 모두로 작용할 수 있는 화합물, 즉 동시에 안정화제와 등장화제로서 작용할 수 있는 화합물의 군이 있다. 이의 예는 당, 아미노산, 폴리올, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜 및 염의 군에서 발견될 수 있다. 동시에 안정화제와 등장화제로서 사용될 수 있는 당의 예는 트레할로스이다.
조성물은 또한 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬방트를 함유할 수 있다. 미생물의 존재를 방지하는 것은 멸균 과정에 의해서, 그리고 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함함으로써 보증될 수 있다. 방부제는 일반적으로 약 0.001 내지 약 2 %(w/v)의 양으로 사용된다. 방부제는 에탄올, 벤질 알콜, 페놀, m-크레솔, p-클로로-m-크레솔, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 제형과 함께 본원에 사용되는 용어 "액체"는 대기압 하에서 적어도 약 2 내지 8℃의 온도에서 액체인 제형을 나타낸다.
본 발명에 따른 제형과 함께 본원에 사용되는 용어 "동결건조된"은 당분야에 공지된 동결건조 방법에 의해 제조된 제형을 의미한다. 용매(예를 들면 물)를 동결시킨 후 진공 하에서 승화시키고, 남은 물을 승온에서 탈착시킴으로써 제거한다. 동결건조물은 일반적으로 약 0.1 내지 5 %(w/v)의 잔여 수분을 갖고, 분말 또는 물리적으로 안정한 압분체로서 존재한다. 동결건조물은 재구성 매질을 첨가한 후의 신속한 용해를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제형과 함께 본원에 사용되는 용어 "재구성된 제형"은 동결건조된 후 재구성 매질의 첨가에 의해 재용해된 제형을 의미한다. 재구성 매질은 주사용 물(WFI), 주사용 살균수(BWFI), 염화나트륨 용액(예를 들면 0.9 %(w/v) NaCl), 글루코스 용액(예를 들면 5% 글루코스), 계면활성제 함유 용액(예를 들면 0.01% 폴리소르베이트 20), pH-완충된 용액(예를 들면 포스페이트 완충된 용액)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 제형은 천식 또는 알레르기 질환으로 고통받는 환자에게 이점을 가져다주는 신규성 및 진보성을 갖는다.
본 발명은 또한 천식 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 제형의 용도를 포함한다.
본 발명의 조성물은 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당 분야의 숙련자에게 인식된 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 바람직한 결과에 따라 변화될 것이다.
일부 투여 경로에 의해 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서는, 조성물을 희석제로 희석할 필요가 있을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 염수, 글루코스, 링거(Ringer) 및 수성 완충 용액을 포함한다.
본원에서 이용되는 용어 "비경구 투여"는 장내 및 국소 투여가 아닌 투여 방식을 의미하고, 일반적으로는 주사에 의한 투여이고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관지경, 피하, 피하층내, 관절내, 피막하, 지주막하강, 척추강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
조성물은 멸균되어야만하고, 조성물이 주사기를 통해 운반될 수 있을 정도로 유체이어야만 한다. 물에 추가하여, 담체는 등장성 완충된 염수 용액, 에탄올, 폴리올(예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 정맥내(i.v.), 피하(s.c.) 또는 약학 분야에 공지된 것들과 같은 임의의 다른 비경구 투여 수단에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 한외여과-투석여과, 투석, 부가 및 혼합, 동결건조, 재구성 및 이의 조합에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제형의 제조 실시예를 이후에서 발견할 수 있다.
실시예
실시예 1: 액체 제형의 제조
제WO 2005/100402호에 개시된 바와 같이 제조되고 발효되고 정제된 huMAb-P-셀렉틴을 약 6.0의 pH의 20mM 히스티딘 완충액 또는 약 5.2의 pH의 20 mM 아세테이트 완충액 중에 약 22 내지 27 mg/mL의 농도로 제공하였다.
huMAb-P-셀렉틴의 액체 제형을 제조하기 위해 부형제(예를 들면 트레할로스)를 항체 용액에 2 내지 10배 저장 용액으로 첨가하였다. 그런 다음, 계면활성제를 2 내지 200배 저장 용액으로 또는 순수한 계면활성제로서 첨가하였다. 최종적으로 완충액을 이용하여 약 15 mg/ml의 최종 huMAb-P-셀렉틴 농도로 단백질 농도를 조절하였다.
0.22 ㎛의 낮은 단백질 결합 필터를 통해 모든 제형을 멸균 여과하고, 질소 대기 하에서 ETFE(에틸렌과 테트라플루오로에틸렌)-코팅된 고무 마개 및 알루크림프(alucrimp) 캡으로 닫히는 멸균 6 mL 유리 바이얼에 무균 충진시켰다. 충진 체적은 약 2.4 mL였다. 이들 제형은 서로 다른 ICH 기후 조건(5℃, 25℃ 및 40℃)에서 서로 다른 시간 간격으로 저장되고, 진탕(5℃에서 200 분-1의 진탕 빈도로 1주일) 및 냉동-해동 스트레스 방법으로 스트레스를 가하였다. 1) UV 분광학, 및 2) 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 분석 방법에 의해 스트레스 시험에 가하기 전과 후의 시료를 분석하였다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 이용하여 제형 중의 용해성의 고분자량 종(응집체) 및 저분자량 가수분해 생성물(LMW)을 검출하였다. 토쇼 바이오사이언스(TOSOH BIOSCIENCE) TSK G3000 SWXL 컬럼이 장착된 워터 얼라이언스(Water Alliance) 2795 HPLC 장치 상에서 방법을 수행하였다. 이동상으로 0.2M K2HPO4 /KOH, 0.25M KCL, pH 7.0을 이용한 아이소크래틱 용리 프로파일에 의해 손상되지 않은 단량체, 응집체 및 가수분해 생성물을 분리하고, 280 nm의 파장에서 검출하였다. 단백질 함량의 측정에 이용된 UV 분광학은 240 nm 내지 400 nm의 파장 범위에서 바리안 캐리 바이오(Varian Cary Bio) UV 분광계 상에서 수행되었다. 상응하는 제형 완충액을 이용하여 순수한 단백질 시료를 약 0.5 mg/ml로 희석시켰다. 하기 수학식 1에 따라 단백질 농도를 계산하였다:
[수학식 1]
Figure pat00002
280 nm에서의 UV 흡광을 320 nm에서의 광 분산에 대해 보정하고, 희석율(이는 순수한 시료 및 희석 완충액의 가중 질량 및 밀도로부터 결정되었다)을 곱하였다. 분자를 큐벳의 경로 길이(d)와 흡광 계수(ε)의 곱으로 나누었다.
Figure pat00003
실시예 2: 동결건조된 제형, 및 동결건조된 제형으로부터 재구성된 액체 제형의 제조
제WO 2005/100402호에 개시된 바와 같이 제조되고 발효되고 정제된 huMAb-P-셀렉틴을 약 6.0의 pH의 20mM 히스티딘 완충액 또는 약 5.2의 pH의 20 mM 아세테이트 완충액 중에 약 22 내지 27 mg/mL의 농도로 제공하고, 표 2에 보고된 동결-건조 주기를 이용하여 동결건조시켰다.
Figure pat00004
생성물을 먼저 실온에서 약 5℃(예비 냉각)로 냉각시킨 후, -40℃에서 약 1℃/분의 플레이트 냉각 속도로 동결 단계를 수행한 후, -40℃에서 약 2시간동안 보유 단계를 수행하였다. 약 -25℃의 플레이트 온도 및 약 80 μbar의 챔버 압력에서 약 65시간동안 제 1 건조 단계를 수행하였다. 그런 다음, 0.2℃/분의 온도 경사를 이용하여 -25℃에서 25℃까지 제 2 건조 단계를 시작한 후, 25℃에서 5시간 이상동안 약 80μbar의 챔버 압력에서 보유 단계를 수행하였다.
유시프로이드(Usifroid) SMH-90 LN2 동결건조기(유시프로이드(Usifroid), 프랑스 모레파스)에서 동결건조를 수행하였다. 모든 동결건조된 압분체는 칼-피셔(Karl-Fischer) 방법으로 측정하였을 때 약 0.1 내지 2.0%의 잔여 물 함량을 가졌다. 동결건조된 시료를 서로 다른 시간 간격동안 서로 다른 온도에서 항온처리하였다.
동결건조된 제형을 주사용 물(WFI)을 이용하여 5.3 mL의 최종 체적으로 재구성하여 약 15 mg/mL의 항체 농도를 갖는 등장성 제형을 생성하였다. 동결건조된 압분체의 재구성 시간은 1분 이하였다. 재구성된 시료는 재구성 후 즉각 분석되거나, 재구성된 액체 시료를 25℃에서 24시간동안 항온처리한 후에 분석하였다.
시료를 1) UV 분광계 및 2) 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 분석하였다.
Figure pat00005
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> NOVEL ANTIBODY FORMULATION <130> 25380 <160> 28 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asn Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Thr Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Ile Ser Met Asp Arg Gly Val Lys Asn Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 4 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Ala Ala Gly Asp Ile Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Tyr Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 7 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 8 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asp Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 9 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 10 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asp Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 11 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 12 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 14 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 15 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 16 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 17 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 20 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Asn Trp Ile Asp Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Gln Pro Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asn Gly Glu Ala Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asp Leu Ala Gly Gly Ser Asp Phe Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 23 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 24 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 25 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 115 120 125 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 130 135 140 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 145 150 155 160 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 165 170 175 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 180 185 190 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 195 200 205 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 210 215 220 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 225 230 235 240 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 245 250 255 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 260 265 270 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 275 280 285 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 290 295 300 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 305 310 315 320 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 <210> 26 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 27 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 28 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 1

Claims (11)

1 내지 200 mg/mL의 항체;
1 내지 100 mM의 완충액;
0.001 내지 1%의 계면활성제;
(a) 10 내지 500 mM의 안정화제; 또는
(b) 10 내지 500 mM의 안정화제 및 5 내지 500 mM의 등장화제; 또는
(c) 5 내지 500 mM의 등장화제
를 포함하며, 4.0 내지 7.0의 범위의 pH이고, 항체가 P-셀렉틴에 대한 항체인 약학 제형.
제 1 항에 있어서,
액체 제형, 또는 동결건조된 제형, 또는 동결건조된 제형으로부터 재구성된 액체 제형인 제형.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
항체 농도가 10 mg/mL 내지 150 mg/mL의 범위인 제형.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
안정화제가 트레할로스인 제형.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제가 폴리소르베이트인 제형.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
완충제가 히스티딘 완충제인 제형.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
등장화제를 포함하는 제형.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
등장화제가 트레할로스인 제형.
제 1 항에 있어서,
1 내지 50 mg/mL huMAb-P-셀렉틴, 20 mM L-히스티딘 HCl, 240 mM 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 20, pH 6.0;
1 내지 50 mg/mL huMAb-P-셀렉틴, 20 mM 나트륨 아세테이트, 140 mM 트레할로스, 75 mM 글라이신, 0.04% 폴리소르베이트 20, pH 5.2;
1 내지 50 mg/mL huMAb-P-셀렉틴, 20 mM L-히스티딘 HCl, 240 mM 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 20, pH 6.0; 또는
1 내지 50 mg/mL huMAb-P-셀렉틴, 20 mM 석시네이트, 240 mM 트레할로스, 20mM 아르기닌, 0.02% 폴리소르베이트 20, pH 6.0
을 포함하는 제형.
천식 또는 알레르기의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항의 제형의 용도.
본원에 개시된 바와 같은 발명.
KR1020147001758A 2008-09-19 2009-09-09 신규한 항체 제형 KR20140019035A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08164746.3 2008-09-19
EP08164746 2008-09-19
PCT/EP2009/061692 WO2010031720A2 (en) 2008-09-19 2009-09-09 Novel antibody formulation

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117006209A Division KR20110047232A (ko) 2008-09-19 2009-09-09 신규한 항체 제형

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140019035A true KR20140019035A (ko) 2014-02-13

Family

ID=41231968

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147001758A KR20140019035A (ko) 2008-09-19 2009-09-09 신규한 항체 제형
KR1020117006209A KR20110047232A (ko) 2008-09-19 2009-09-09 신규한 항체 제형

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117006209A KR20110047232A (ko) 2008-09-19 2009-09-09 신규한 항체 제형

Country Status (16)

Country Link
US (4) US20100074903A1 (ko)
EP (1) EP2328559B1 (ko)
JP (2) JP5524967B2 (ko)
KR (2) KR20140019035A (ko)
CN (1) CN102159194A (ko)
AU (1) AU2009294680A1 (ko)
BR (1) BRPI0918419A2 (ko)
CA (1) CA2736198A1 (ko)
CL (1) CL2011000561A1 (ko)
ES (1) ES2531385T3 (ko)
IL (1) IL211190A0 (ko)
MX (1) MX2011002402A (ko)
PE (1) PE20110302A1 (ko)
SG (1) SG2014011365A (ko)
WO (1) WO2010031720A2 (ko)
ZA (1) ZA201101343B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN107496917B (zh) 2010-02-26 2021-06-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含稳定抗体的组合物
JP6294075B2 (ja) 2010-05-28 2018-03-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス 抗体及び防腐剤を含む安定した多用量組成物
CA2813587C (en) * 2010-10-06 2019-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
JP6375113B2 (ja) 2011-01-28 2018-08-15 サノフィ・バイオテクノロジー 被験者の特定のグループを処置する方法において使用するためのｐｃｓｋ９に対するヒト抗体
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
WO2013063284A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Onclave Therapeutics Antibody formulations and methods
AR090244A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Formulacion de anticuerpo anti-selectina p
UY35460A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Bayer Healthcare Llc Formulaciones de anticuerpos anti-receptor de prolactina
EP3892288A1 (en) * 2013-10-24 2021-10-13 Astrazeneca AB Stable, aqueous antibody formulations
GB201403775D0 (en) * 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
MA42657A (fr) 2015-08-18 2018-06-27 Regeneron Pharma Anticorps inhibiteurs anti-pcsk9 destinés au traitement des patients atteints d'hyperlipidémie subissant une aphérèse de lipoprotéines
EP3383435A4 (en) * 2015-11-30 2019-07-10 Medimmune, LLC OPTIMIZED AMINO ACID AND SUGAR REPORTS AS AMORPHOUS STABILIZING COMPOUNDS IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING HIGH CONCENTRATIONS OF PROTEIN-BASED THERAPEUTIC AGENTS
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
CA3049857A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Celltrion Inc. Stable liquid formulation
JOP20210229A1 (ar) 2019-02-18 2023-01-30 Lilly Co Eli صيغة جسم مضاد علاجي
EP4301411A1 (en) * 2021-03-03 2024-01-10 Allakos Inc. Anti-siglec-8 antibody formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800815A (en) * 1903-05-05 1998-09-01 Cytel Corporation Antibodies to P-selectin and their uses
US4783399A (en) 1984-05-04 1988-11-08 Scripps Clinic And Research Foundation Diagnostic system for the detection of cytomegalovirus
CA2120240A1 (en) 1991-09-30 1993-03-31 Theresa M. Palabrica Inhibition of vascular narrowing using anti-padgen antibodies
EP0642356B1 (en) * 1992-05-05 2003-04-16 Aeres Biomedical Limited Antibodies to p-selectin and their uses
DE69810481T2 (de) * 1997-06-13 2003-09-25 Genentech Inc., San Francisco Stabilisierte antikörperformulierung
IL161677A0 (en) * 2001-11-08 2004-09-27 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US8188231B2 (en) * 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
WO2005100402A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
HUE041802T2 (hu) * 2005-03-08 2019-05-28 Pfizer Prod Inc Anti-CTLA-4 ellenanyag készítmények
KR20080098504A (ko) * 2006-02-03 2008-11-10 메디뮨 엘엘씨 단백질 제제
TW200806317A (en) * 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2010512356A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非経口ａベータ抗体製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN102159194A (zh) 2011-08-17
IL211190A0 (en) 2011-04-28
ZA201101343B (en) 2011-11-30
AU2009294680A1 (en) 2010-03-25
WO2010031720A2 (en) 2010-03-25
PE20110302A1 (es) 2011-05-21
US20140093512A1 (en) 2014-04-03
CL2011000561A1 (es) 2011-09-02
MX2011002402A (es) 2011-04-05
JP2012502942A (ja) 2012-02-02
US20100074903A1 (en) 2010-03-25
EP2328559A2 (en) 2011-06-08
BRPI0918419A2 (pt) 2015-11-24
US20120321638A1 (en) 2012-12-20
SG2014011365A (en) 2014-05-29
EP2328559B1 (en) 2015-01-07
US20130209478A1 (en) 2013-08-15
JP2014094958A (ja) 2014-05-22
ES2531385T3 (es) 2015-03-13
WO2010031720A3 (en) 2010-09-23
CA2736198A1 (en) 2010-03-25
JP5524967B2 (ja) 2014-06-18
KR20110047232A (ko) 2011-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2328559B1 (en) Formulation comprising antibody against p-selectin
WO2009141239A1 (en) A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof
US20090068196A1 (en) Pharmaceutical formulation of an antibody against IL13Ralpha1
CA2783715A1 (en) Novel antibody formulation
US20120128687A1 (en) Novel antibody formulation
MX2014013434A (es) Formulaciones liofilizadas y acuosas de anticuerpo anti-cd40.
AU2007331712A1 (en) Abeta antibody parenteral formulation
CA3089906A1 (en) Low ph pharmaceutical antibody formulation
KR102385802B1 (ko) Gm-csf 중화 화합물을 포함하는 액체 제제
US12065502B2 (en) Bispecific antibody formulation
JP2023537316A (ja) 抗コネキシン抗体製剤
US20090208509A1 (en) Pharmaceutical formulation of an antibody against IL-1R
KR20140132359A (ko) 항-p-셀렉틴 항체 제형
CN117323430A (zh) 抗pcsk9抗体的制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right