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KR20130137624A - 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제 - Google Patents

수용성 항산화제를 사용한 약물 제제 Download PDF

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KR20130137624A
KR20130137624A KR1020137008446A KR20137008446A KR20130137624A KR 20130137624 A KR20130137624 A KR 20130137624A KR 1020137008446 A KR1020137008446 A KR 1020137008446A KR 20137008446 A KR20137008446 A KR 20137008446A KR 20130137624 A KR20130137624 A KR 20130137624A
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KR
South Korea
Prior art keywords
opadry
layer
water soluble
saxagliptin
tablet
Prior art date
Application number
KR1020137008446A
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English (en)
Inventor
아짓 나랑
벤카트라마나 엠. 라오
디비아칸트 에스. 데사이
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
아스트라제네카 유케이 리미티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명 저장 동안 투여 형태 중의 포름산 및/또는 포르밀 종 생성을 방지하거나 감소시키는 수용성 항산화제를 포함하는 고체, 반고체 또는 액체 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명 저장 동안 N-포르밀 불순물 (및 젤라틴 가교)의 형성을 방지하거나 감소시킨다.

Description

수용성 항산화제를 사용한 약물 제제 {DRUG FORMULATIONS USING WATER SOLUBLE ANTIOXIDANTS}
본 발명은 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명(shelf-life) 저장 동안 투여 형태 중의 포름산 및/또는 포르밀 종의 생성을 방지하거나 감소시키는 수용성 항산화제를 포함하는 고체, 반고체 또는 액체 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명 저장 동안 N-포르밀 불순물 (및 젤라틴 가교)의 형성을 방지하거나 감소시킨다.
삭사글립틴은 현재 제2형 당뇨병의 치료에 사용되고 있는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제이며, 상표명 온글라이자(Onglyza)®로 시판된다.
삭사글립틴 정제, 2.5 mg 및 5 mg이 활성 코팅 공정을 이용하여 개발되었다. 이 공정에서, 불활성 정제 코어는 pH 조정된 오파드라이(Opadry)® II-기재의 코팅 현탁액의 3개 층으로 필름-코팅된다. 제1 층은 시일(seal)-코트를 형성하며, 오파드라이 화이트를 함유하고; 제2 층은 삭사글립틴 및 오파드라이 화이트를 함유하고; 외부 제3 층은 유색 오파드라이를 함유하여 상이한 강도가 구별된다.
추가로, 메트포르민 히드로클로라이드 즉시 방출 (Met IR) 및 연장 방출 (Met XR) 정제를 갖는 삭사글립틴의 고정 용량 조합 (FDC) 정제가, 불활성 정제 코어를 Met IR 또는 Met XR 코어 정제로 대체함으로써 동일한 활성 코팅 공정을 이용하여 개발되었다. FDC 정제는 단일 정제로 상이한 작용 방식을 갖는 2종의 약물을 제공함으로써 환자 순응도를 향상시키도록 의도된다.
정제 형태에서, 삭사글립틴은 WO 2005/117841에 기재된 바와 같이 분자내 고리화를 통해 분해되어 시클릭 아미딘 (CA)을 형성한다. 제2 코팅으로서의 오파드라이® II 화이트로 삭사글립틴을 제제화함으로써 CA의 형성이 감소된다. 그러나, 제2 코팅의 제조 공정 동안, N-포르밀 부가물 (NFA) 불순물이 나타난다. 삭사글립틴의 1급 아민은 삭사글립틴과 포르밀화 종, 예컨대 포름산, 포름산 에스테르 또는 포르메이트, 및/또는 포름산 무수물의 반응에 의해 포르밀화된다. 따라서, 제조 공정 동안 뿐만 아니라 보관 수명 저장 동안 삭사글립틴의 분해를 방지하거나 감소시킬 필요가 있다.
본 발명은 활성 제약 성분의 1급 및/또는 2급 아미노 기가 NFA를 형성하는 것을 방지하거나 감소시키는 수용성 항산화제를 포함하는 제제를 제공한다. 특히, 본 발명의 제제는 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명 저장 동안 삭사글립틴의 포르밀화를 방지하거나 감소시킨다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하는 고체, 반고체 또는 액체 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명 저장 동안 포름알데히드, 포름산, 및/또는 그의 유도체의 형성을 방지하거나 감소시켜 포르밀 불순물, 예컨대 NFA를 방지하거나 감소시킨다. 본 발명의 고체 및 반고체 제제는 정제, 모액 과립, 또는 캡슐 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 액체 제제는, 제조 공정 동안, 포름알데히드, 포름산, 및/또는 그의 유도체를 형성하거나 그의 형성을 지지하는 경향을 갖는 코팅 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다
또 다른 측면에서, 본 발명은 3개 층으로 코팅된 정제 코어를 함유하는 정제 제제를 제공한다. 정제 코어는 불활성일 수 있거나 또는 하나 이상의 항당뇨병제(들)을 함유할 수 있다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 1급 아민 또는 2급 아민인 활성 제약 성분을 코팅 물질 및 하나 이상의 수용성 항산화제와 조합하여 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 및 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 정제 코어는 항당뇨병제 및 3개 코팅을 포함한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 1급 아민 또는 2급 아민인 활성 제약 성분을 코팅 물질 및 하나 이상의 수용성 항산화제와 조합하여 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 고체, 반고체 또는 액체 제제에 하나 이상의 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하는, 1급 아민 또는 2급 아민인 활성 제약 성분의 N-포르밀화를 방지하거나 감소시키는 고체, 반고체 또는 액체 제제의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 고체, 반고체 또는 액체 제제에 하나 이상의 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하는, 고체, 반고체 또는 액체 제제 중의 포름산의 형성을 방지하거나 감소시키는 방법을 제공한다.
도 1은 삭사글립틴의 분해 생성물을 도시한 것이다.
도 2는 포르밀화 종을 제공하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 가능한 분해 경로를 도시한 것이다.
개시내용의 상세한 설명
본 발명은, 아민 함유 활성 제약 성분의 N-포르밀화를 방지하거나 감소시키기 위한 고체, 반고체 또는 액체 제제 중에서의 수용성 항산화제(들)의 사용을 개시한다. 아민 약물, 예컨대 삭사글립틴은 포름산 또는 그의 유도체와 반응하여 NFA 불순물을 형성할 수 있다. 수용성 항산화제는 포름산 또는 그의 유도체와 반응하여 N-포르밀화를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 다르게는, 항산화제는 포름산의 형성을 유도하는, 제제 중의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및/또는 다른 부형제의 산화적 분해를 억제할 수 있다.
놀랍게도, 포름산의 산화적 생성은, 약물 생성물의 고온/고습 조건으로의 단기간 노출 또는 약물 생성물 제조 동안 코팅 분산액 (PEG를 함유함)의 저장에 따른 장기간 약물 생성물 안정성에 강한 영향을 주는 것으로 나타났다. 포름산 형성은 자유 라디칼 메카니즘을 따르는 것으로 여겨지고, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 또는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)은 자유 라디칼-매개 산화 반응을 방지하거나 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 추가로, 뜻밖에도, 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트가, 수 난용성인 항산화제, 예컨대 BHA 및 BHT보다 포름산의 형성을 방지하거나 감소시키는 데 있어 더 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명은 또한, 약물 생성물 안정성을 보장하기 위한 하나 이상의 저 수용성 항산화제(들)과 조합된 하나 이상의 수용성 항산화제(들)의 용도를 포함한다. 수용성 항산화제는 약물 생성물 제조 동안 및 고온/고습 조건으로의 노출 동안 포름산 생성을 방지하거나 감소시킨다. 수 난용성 항산화제는 고체 상태에서의 장기간 약물 생성물 안정성을 제공하여, 그 결과로 이들 약물 생성물의 보관 수명이 보다 길어진다.
활성 제약 성분의 N-포르밀화에 기여할 수 있는 인자는, 온도, 습도, 존재하는 포르밀화 종의 양, 및 고체-상태 반응성에서의 미소환경 효과를 포함한다. 액체 상태에서, NFA를 형성하는 아민 함유 활성 제약 성분 및 포름산 (또는 포르메이트 또는 포름알데히드)이 관여되는 이분자 반응은 반응 종의 농도에 정비례한다. 고체-상태에서는, 온도 및 습기가 반응 종의 가소성 및 분자 이동성을 증가시킴으로써 역할을 한다. 포르밀화 종의 발생원은 정제 (또는 액체 제제)의 제조 공정 동안 또는 저장 동안 부형제의 분해에 기인할 수 있다.
약물 생성물 중의 포르밀 불순물은 제제 중의 포르밀화 종의 존재를 방지하거나 감소시킴으로써 조절될 수 있다. 그러나, 제조 공정 동안 및/또는 보관 수명 저장 동안 생성된 포르밀화 종의 수준을 조절하기 위한 상당한 도전들이 있다. 예를 들어, 포르밀화 종의 유형 및 상대적 비율은 알려지지 않았다. 존재할 수 있는 종은, 포름산, 포르메이트, 아세트산 포름산 무수물, 및 가능하게는 다른 미지의 종을 포함한다. 이들 다양한 종은 아민 약물과의 이분자 반응에서 상이한 반응성을 가질 것으로 예상된다.
포르밀 종의 양자화를 위한 분석 방법의 개발이 도전 중에 있다. 포르밀 종 검출 방법은 통상적으로 알콜, 예컨대 에탄올을 이용한 유도체화에 의한 에스테르의 형성, 그 후 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 기체 크로마토그래피 (GC) 분리 및 검출을 필요로 한다. 이들 방법은 출발 물질 중에 존재하는 포르밀 종의 유형 및 상대적 비율에 대해 비-특이적이다.
포르밀화 종은 제조 공정 개시 전에 부형제 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 코팅에 사용되는 폴리비닐 알콜 (PVA)은 폴리비닐 아세테이트로부터 가수분해에 의해 제조된다. 필름 코팅 공정에 사용되는 상업적으로 입수가능한 PVA 중합체는 잔류 아세트산을 함유한다. 또한, 생성되는 PVA 중에 비교적 높은 수준의 포름산이 불순물로서 존재할 수 있다. 코팅 제제 중의 아세트산 및 포름산 둘 다의 존재는 높은 반응성의 아세트산 포름산 무수물의 형성을 촉진시킬 수 있다.
포름산은 고온 및 고습 조건으로의 노출시 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중에서 생성되며, 이는 자유 라디칼이 관여되는 산화적 메카니즘의 결과인 것으로 여겨진다 (도 2). 추가로, PEG 단독의 경우에 비해, PEG 및 PVA가 조합되는 경우에 저장시 포름산 수준이 증가한다.
캡슐 투여 형태 또는 캡슐 제제에서, PEG로부터 생성된 포름알데히드는 활성 성분을 N-포르밀화하는 것에 추가로 젤라틴과 반응하여 젤라틴을 가교시킨다. 가교된 젤라틴 쉘은 수성 매질 중에 용해되지 않으며, 이는 캡슐 쉘 용해 및 활성 성분의 방출을 지연시키거나 없앤다. 젤라틴의 가교는, 실온에서 고체인 보다 높은 (>2000) 분자량의 PEG를 포함하는 고체 제제 성분을 사용한 경질 젤라틴 캡슐 투여 형태 개발에서 나타난다. 가교는 또한, 실온에서 액체 또는 반고체인 보다 낮은 (<2000) 분자량의 PEG를 포함하는 액체 또는 반고체 충전된 연질 젤라틴 제제에서 나타난다. 캡슐 쉘 제제 및/또는 약물 생성물 제제에서의 수용성 항산화제의 사용은 활성 성분의 가교 및/또는 N-포르밀화를 방지하거나 감소시킨다.
항산화제는 이들의 작용 메카니즘에 기초하여 3개의 일반적 카테고리로 분류될 수 있다. 자유 라디칼-매개 연쇄 반응의 개시 단계를 방지하고/거나 촉매적 개시제를 제거하는 개시 억제제가 존재한다. 이들은, 예를 들어 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)이다. 자유 라디칼과 반응하여 자유 라디칼 연쇄 반응의 전파 단계를 억제하는 자유 라디칼 종결제가 존재한다. 이들은, 예를 들어 BHA 및 BHT이다. 마지막으로, 제제 중의 산화 기질보다 더 낮은 산화환원 전위를 가져서 그의 우선적인 산화가 초래되는 환원제가 존재한다. 이들은, 예를 들어 아스코르브산, 티올 (예컨대 티오글리세롤 및 티오글리콜산), 및 폴리페놀 (예컨대 프로필 갈레이트)이다.
고체-상태에서의 장기간 보관 수명 안정성은 통상적으로, 정제 등의 경구용 고체 투여 형태에, 또한 오파드라이 등의 상업적인 코팅 물질에 사용하기 위한 항산화제의 선택의 기초가 된다. 이러한 목적상, 자유 라디칼 연쇄 반응 종결제, 예컨대 BHT의 사용이 바람직하다. 보고는, 이것이 또한, 삭사글립틴 정제와 같은 N-포르밀화되기 쉬운 활성 제약 성분을 갖는 정제 제제 중의 포름산의 산화적 생성을 방지하기 위한 경우에도 그러하다고 제안한다.
포르밀화 종은 3개의 상이한 단계: 분말로서의 오파드라이 (코팅 물질)의 보관 수명 저장 (고체-상태의 PEG); 코팅된 정제의 보관 수명 저장 (고체 상태의 PEG); 및 정제 제제의 제조 (용액 상태의 PEG) (이는 현탁액 유지 시간으로서 공지됨) 동안 정제 제제 중에서 증가될 수 있는 것으로 나타났다. 추가로, 단기간의 시간 동안 고온/고습 조건으로의 약물의 초기의 단기간 노출 후 N-포르밀화가 정제 중에서 증가하는 것으로 나타났다 (실시예 1).
자가-전파 연쇄 반응의 개시를 일으킬 수 있는 조건을 촉진시키는 초기의 단기간 산화는, 오파드라이 현탁액의 유지 시간 저장을 포함한다. 실시예 2에서 나타난 바와 같이, 포르밀 종은 실온에서 저장된 오파드라이 현탁액 중에서 비교적 빠르게 증가될 수 있다. 오파드라이 현탁액 중의 포르밀 종 형성의 이러한 초기 증가는 마무리처리된 패키지에서의 약물 생성물 안정성에 영향을 줄 수 있다. 실시예 3에서 나타난 바와 같이, 통상적 제조 작업 동안 실온에서 최대 72시간 동안 오파드라이 현탁액의 저장은 마무리처리된 약물 생성물에서의 보다 높은 NFA 형성을 초래할 수 있다.
BHT가 고체-상태의 PEG 중의 포름산 성장을 효과적으로 방지하는 것으로 나타났지만, 이는 건조 분말에 비해 더 높은 분자 이동성의 반응성 종을 가질 수 있는 용액 상태 및 가소화된 오파드라이 필름에서의 포름산 생성을 방지하는 데 있어서만큼 효과적이지 않을 수 있다. 이들 경우에, 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트의 사용이 상당한 이점을 제공할 수 있다 (실시예 4).
본원에 기재된 실시예들은, 오파드라이® II 현탁액의 저장 동안 포름산 생성에 대한 경향성 및 보다 높은 온도 및 습도 조건으로의 초기의 단기간 노출의 장기간 저장 효과를 제시한다. 오파드라이 필름에서의 포름산 생성을 방지하는 데 있어 수용성 항산화제의 보다 큰 효과가 또한 제시된다. 약물 생성물 제조 동안 또는 초기 이동 동안 산화 과정의 효과적인 억제는 약물 생성물의 장기간 보관 수명 저장 안정성에 있어 결정적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 실질적인 부가혼합물로 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분 및 수용성 항산화제를 포함하는 제약 투여 형태이다. 즉, 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분 및 수용성 항산화제는, 각각의 화학적 환경이 실질적으로 동일하도록 서로 친밀하게 접촉된다. 바람직하게는, 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분 및 수용성 항산화제는 균질 혼합된다. 물론, 특정 실시양태에서는 어느 정도의 불균질성이 존재할 수 있다 (예를 들어, 제약 성분의 입자 및/또는 수용성 항산화제의 입자가 실질적으로 부가혼합된 물질의 일부일 수 있음). 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분 및 수용성 항산화제는, 예를 들어, 정제 코어 중에서, 미립자 또는 과립 제제 중에서 또는 활성 코팅 층 중에서 함께 분배될 수 있다. 수용성 항산화제는, 예를 들어, 이것이 분배되어 있는 물질의 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 농도로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분 및 수용성 항산화제는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알콜), 또는 그의 조합과의 실질적인 부가혼합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아민 화합물 및 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분은, 약 10% 이상, 약 25% 이상, 또는 심지어 약 50% 이상의 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알콜), 또는 그의 조합 (wt/wt 기준으로 계산됨, 용매 제외)인 실질적으로 부가혼합된 물질의 일부이다. 특정 실시양태에서, 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분 및 수용성 항산화제는, 하기에 기재되는 바와 같은 오파드라이® II 물질 기재의 활성 코팅 층에서의 경우와 같이, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알콜), 또는 이들 둘 다와의 실질적인 부가혼합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 제제에서, 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분이 분배되어 있는 코팅 물질 (예를 들어, 제2 층의 코팅 물질)은 약 10 중량% 이상, 약 25 중량% 이상, 또는 심지어 약 50 중량% 이상의 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알콜), 또는 그의 조합을 포함한다.
다양한 수용성 항산화제가 본 발명이 실시에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 수용성 항산화제는 프로필 갈레이트이다. 다른 실시양태에서, 수용성 항산화제는 아스코르브산이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 수용성 항산화제는 수용성 항산화제들의 조합으로서 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 1급 또는 2급 아민-함유 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 활성 제약 성분은 그의 유리 염기로서, 제약상 허용되는 염으로서, 또는 그의 조합으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 제약 성분은 실질적으로 암모늄 염 또는 히드로클로라이드 염으로서 제공될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 특정 실시양태는 다양한 투여 형태와 관련하여 하기에서 더욱 상세하게 기재된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 실질적으로 부가혼합된 고체, 반고체, 또는 액체 제제 물질에 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하는, 실질적으로 부가혼합된 고체, 반고체, 또는 액체 제제 물질 중에서의 활성 제약 성분의 N-포르밀화를 방지하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 고체, 반고체 또는 액체 제제 물질은 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알콜), 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제제는, 오파드라이® II 물질에서의 경우와 같이, 임의로 폴리(비닐 알콜)과 조합된, 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다. 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 바람직한 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 및 알로글립틴으로부터 선택된다. 가장 바람직한 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 바람직한 수용성 항산화제는 상기한 것들을 포함한다. 가장 바람직한 수용성 항산화제는 프로필 갈레이트 및 아스코르브산이다. 당업자는, 투여 형태와 관련하여 기재된 바와 같은 본 개시의 교시내용을 본 발명의 방법에 적용할 수 있다.
불활성 정제 코어 실시양태 (표 12)
한 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2종의 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2종의 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이고, 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2종의 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 시타글립틴이고, 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2종의 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 빌다글립틴이고, 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 시타글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제 코어를 포함하는 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 빌다글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
즉시 방출 실시양태 (표 13)
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 알파 글루코시다제 억제제, 인슐린, 메글리티니드, 술포닐우레아, 비구아니드, 비구아니드/글리부리드 조합, 티아졸리딘디온, PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, GPR-119 조절제, GPR 40 조절제, 글루코키나제 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 수용체의 다른 효능제, SGLT2 억제제, 삭사글립틴 이외의 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 아카르보스, 미글리톨, 인슐린, 레파글리니드, 나테글리니드, KAD1229, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리클로피라미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 부포르민, 메트포르민, 펜포르민, 글루코반스(Glucovance)®, 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, MCC-555, 파라글리타자르, 엔글리타존, 다르글리타존, CP-86325, 이사글리타존, 레글리타자르, JTT-501, 리보글리타존, R-119702, 리라글루티드, (Z)-1,4-비스-4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일-메틸)]페녹시부트-2-엔, YM-440, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 AR-HO39242, GW-501516, KRP297, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 및 알로글립틴, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 레모글리플로진, 세르글리플로진 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 글리벤클라미드 (글리부리드), 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 글리부리드, 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 글리부리드, 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물을 포함하는 정제 코어를 포함하는 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포비돈, 정제수, 스테아르산마그네슘, 및 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물을 포함하는 정제 코어를 포함하는 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 정제 코어를 포함하는 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포비돈, 정제수, 스테아르산마그네슘, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 정제 코어를 포함하는 즉시 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
연장 방출 실시양태 (표 14)
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 임의로 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 삭사글립틴 이외의 것인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 알파 글루코시다제 억제제, 인슐린, 메글리티니드, 술포닐우레아, 비구아니드, 비구아니드/글리부리드 조합, 티아졸리딘디온, PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, GPR-119 조절제, GPR 40 조절제, 글루코키나제 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 수용체의 다른 효능제, SGLT2 억제제, 삭사글립틴 이외의 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 아카르보스, 미글리톨, 인슐린, 레파글리니드, 나테글리니드, KAD1229, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리클로피라미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 부포르민, 메트포르민, 펜포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, MCC-555, 파라글리타자르, 엔글리타존, 다르글리타존, CP-86325, 이사글리타존, 레글리타자르, JTT-501, 리보글리타존, R-119702, 리라글루티드, (Z)-1,4-비스-4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일-메틸)]페녹시부트-2-엔, YM-440, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 AR-HO39242, GW-501516, KRP297, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 및 알로글립틴, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 레모글리플로진, 세르글리플로진 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 글리벤클라미드 (글리부리드), 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 글리부리드, 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 글리부리드, 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 코팅 물질, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 코팅 물질 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하며, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제 코어를 포함하고, 여기서 항당뇨병제는 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 활성 제약 성분, 오파드라이® II, 및 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하며, 여기서 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 및 임의로 수용성 항산화제를 포함한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물을 포함하는 정제 코어를 포함하는 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 정제수, 스테아르산마그네슘, 및 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물을 포함하는 정제 코어를 포함하는 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 정제 코어를 포함하는 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 정제수, 스테아르산마그네슘, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 정제 코어를 포함하는 연장 방출 정제 제제를 제공한다. 제1 층은 정제 코어를 코팅하고 오파드라이® II 화이트를 포함한다. 제2 층은 제1 층을 코팅하고 삭사글립틴, 오파드라이® II 화이트, 및 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 제3 층은 제2 층을 코팅하고 오파드라이® II 칼라를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 고체, 반고체 또는 액체 제제에 하나 이상의 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하는, 고체, 반고체 또는 액체 제제 중에서의 활성 제약 성분의 N-포르밀화를 방지하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 고체, 반고체 또는 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜을 단독으로 또는 폴리비닐 알콜, 예컨대 오파드라이® II와 조합하여 포함한다. 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 바람직한 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 및 알로글립틴으로부터 선택된다. 가장 바람직한 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 바람직한 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직한 수용성 항산화제는 아스코르브산 및 프로필 갈레이트로부터 선택된다. 본 발명에서는 또한, 수 난용성 항산화제 또는 물 중에서 0.1 mg/mL 미만으로 가용성인 항산화제와 조합된 수용성 항산화제가 고려된다. 수 난용성 항산화제는, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 고체, 반고체 또는 액체 제제에 하나 이상의 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하는, 고체, 반고체 또는 액체 제제 중에서의 포름산의 생성을 방지하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 고체, 반고체 또는 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜을 단독으로 또는 폴리비닐 알콜, 예컨대 오파드라이® II (이에 제한되지는 않음)와 조합하여 포함한다. 활성 제약 성분은 1급 또는 2급 아민이다. 바람직한 활성 제약 성분은 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 및 알로글립틴으로부터 선택된다. 가장 바람직한 활성 제약 성분은 삭사글립틴이다. 바람직한 수용성 항산화제는 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직한 수용성 항산화제는 아스코르브산 및 프로필 갈레이트로부터 선택된다. 본 발명에서는 또한, 수 난용성 항산화제 또는 물 중에서 0.1 mg/mL 미만으로 가용성인 항산화제와 조합된 수용성 항산화제가 고려된다. 수 난용성 항산화제는, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서는 또한, 코팅 물질, 하나 이상의 변형 방출 성분, 임의로 활성 제약 성분, 및 임의로 수용성 항산화제를 포함하는 변형 방출 코팅의 사용이 고려된다. 각각의 또는 한쪽 영역 (예컨대 정제 코어 또는 코팅)으로부터의 활성 성분(들)의 방출에 대한 시간 방출 특징은, 각각의 성분의 조성을 변형시킴으로써, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 또는 코팅을 변형시킴으로써 변화될 수 있다. 특히, 활성 성분의 방출은, 입자 상의 변형 방출 코팅 (이러한 코팅이 존재하는 경우)의 조성 및/또는 양을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 하나 초과의 변형 방출 성분이 존재하는 경우, 이들 성분 각각에 대한 변형 방출 코팅은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 변형 방출이 변형 방출 매트릭스 물질의 포함에 의해 촉진되는 경우, 활성 성분의 방출은 사용된 변형 방출 매트릭스 물질의 선택 및 양에 의해 조절될 수 있다. 변형 방출 코팅은, 각각의 성분 중에, 각각의 특정 성분에 대해 원하는 지연 시간을 얻기에 충분한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 변형 방출 코팅은, 각각의 성분 중에, 성분 사이의 원하는 시간차를 얻기에 충분한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 각각의 성분으로부터 활성 성분의 방출에 대한 시간차 또는 지연 시간은 또한, 각각의 성분의 조성을 변형시킴으로써, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 및 코팅을 변형시킴으로써 변화될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분은, 활성 성분이 투여시 실질적으로 즉시 방출되는 즉시 방출 성분일 수 있다. 다르게는, 제1 성분은, 예를 들어, 활성 성분이 시간 지연 후에 실질적으로 즉시 방출되는 시간 지연 즉시 방출 성분일 수 있다. 제2 성분은, 예를 들어, 바로 앞에 기재된 바와 같은 시간 지연 즉시 방출 성분이거나, 또는 다르게는, 활성 성분이 연장된 시간 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 방출되는 시간 지연 지속 방출 또는 연장 방출 성분일 수 있다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 결합제는, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 (예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 히드록시프로필 셀룰로스 (예컨대 HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-EXF 등), 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 변형된 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) (예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208), 락토스, 아카시아 검, 아라비아 검, 젤라틴, 아가, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 풀룰란, 및 또한 왁스 결합제, 예컨대 카르나우바 왁스, 파라핀, 경랍, 폴리에틸렌 또는 미세결정질 왁스, 및 또한 다른 통상적인 결합제 및/또는 그의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 본 발명의 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 전분, 및 폴리비닐 피롤리돈이다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 붕해제는, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 LH21, 폴리비닐 피롤리돈 (가교물), 및 다른 공지된 붕해제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 여러 특정 유형의 붕해제가 본원에 기재된 제제에 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 임의 등급의 크로스포비돈 (예를 들어 크로스포비돈 XL-10 포함)이 사용될 수 있고, 이는 콜리돈(Kollidon) CL®, 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL®, 콜리돈 CL-M®, 폴리플라스돈 XL-10®, 및 폴리플라스돈 INF-10®으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함한다. 한 실시양태에서, 존재하는 경우, 모액 과립의 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및/또는 크로스포비돈이다. 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 및 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 충전제는, 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 또는 목재 셀룰로스 (예컨대 미세결정질 셀룰로스 302), 락토스, 락토스 무수물, 수크로스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 덱스트로스, 만니톨 (예컨대 만니톨 펄리톨(Pearlitol) SD 200), 프룩토스, 크실리톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 변형된 옥수수 전분, 무기 염, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 덱스트린/덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축성 백당(compressible sugar), 및 다른 공지된 벌킹제 또는 충전제, 및/또는 그의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 여러 유형의 미세결정질 셀룰로스가 본원에 기재된 제제에 사용하기에 적합하고, 이는 예를 들어, 아비셀(Avicel)® 유형: PH101, PH102, PH103, PH105, PH112, PH113, PH200, PH301로 이루어진 군으로부터 선택된 미세결정질 셀룰로스, 및 다른 유형의 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 규화된 미세결정질 셀룰로스이다. 여러 유형의 락토스가 본원에 기재된 제제에 사용하기에 적합하고, 이는 예를 들어, 무수 락토스, 락토스 1수화물, 락토스 패스트 플로우(fast flow), 직접 압축성 무수 락토스, 및 변형된 락토스 1수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 락토스이다. 본 발명의 바람직한 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물이다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 활택제 및/또는 접착방지제는, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 활석, 및 다른 형태의 이산화규소, 예컨대 응집된 실리케이트 및 수화된 실리카를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 활택제는 활석, 레시틴, 및 콜로이드성 이산화규소이다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 윤활제는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 활석, 카르나우바 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우렐 술페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 팔미트산, 미리스트산 및 수소화된 식물성 오일 및 지방, 및 또한 다른 공지된 윤활제, 및/또는 그의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산이다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 방출 변형제는, 알긴산나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC), 아크릴레이트 중합체, 임의 등급의 유드라짓(Eudragit)®, 예컨대 유드라짓 RL 또는 RS, 폴리 아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 유드라짓 S 및 L로 시판되는 것들, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 쉘락; 히드로겔 및 겔-형성 물질, 예컨대 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 나트륨 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 폴리 비닐 알콜, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분, 및 가교도가 물의 흡착 및 중합체 매트릭스의 팽창을 용이하게 하도록 낮은 셀룰로스 기재의 가교 중합체, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미세결정질 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓® RS-PM, 롬 앤 하스(Rohm & Haas)), 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아 검, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, (팽윤성 친수성 중합체) 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트) (m. wt. ~5 k 내지 5,000 k), 폴리비닐피롤리돈 (m. wt. ~10 k 내지 360 k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 저 아세테이트 잔류물을 갖는 폴리비닐 알콜, 아가 및 카르복시메틸 셀룰로스의 팽윤성 혼합물, 말레산 무수물 및 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 펙틴 (m. wt. ~30 k 내지 300 k), 폴리사카라이드, 예컨대 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스(Polyox)® 폴리에틸렌 옥시드 (m. wt. ~100 k 내지 5,000 k), 아쿠아킵(AquaKeep)® 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 나트륨 전분 글루콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭(Explotab)®; 에드워드 만델 씨. 리미티드(Edward Mandell C. Ltd.)); 친수성 중합체, 예컨대 폴리사카라이드, 메틸 셀룰로스, 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 니트로 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥시드 (예를 들어, 폴리옥스®, 유니온 카바이드(Union Carbide)), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸히드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (예를 들어, 유드라짓®, 롬 앤 하스), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 알긴산나트륨, 칼슘, 칼륨, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가, 및 검, 예컨대 아라비아, 카라야, 로커스트 빈, 트라가칸트, 카라긴, 구아, 크산탄, 스클레로글루칸 및 그의 혼합물 및 블렌드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 습윤제는, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 음이온성 계면활성제 (영구 음이온, 예컨대 술페이트, 술포네이트, 포스페이트 또는 pH-의존적 음이온, 예컨대 카르복실레이트 기재의 것), 예컨대 암모늄 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트 (SDS), 나트륨 라우레트 술페이트 (또한 나트륨 라우릴 에테르 술페이트 (SLES)로서 공지됨), 나트륨 미레트 술페이트; 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 퍼플루오로옥탄술포네이트 (PFOS), 퍼플루오로부탄술포네이트; 알킬 벤젠 술포네이트; 알킬 아릴 에테르 포스페이트, 알킬 에테르 포스페이트, 알킬 카르복실레이트, 예컨대 지방산 염 (비누), 스테아르산나트륨, 나트륨 라우로일 사르코시네이트; 카르복실레이트 플루오로계면활성제: 퍼플루오로노나노에이트, 퍼플루오로옥타노에이트; pH-의존적 양이온성 계면활성제 (예를 들어, 1급, 2급 또는 3급 아민), 예컨대 옥테니딘 디히드로클로라이드; 영구 대전된 4급 암모늄 양이온, 예컨대 알킬트리메틸암모늄 염, 예를 들어, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB) 또는 헥사데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드 (CTAC); 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC); 폴리에톡실화 탈로우 아민 (POEA); 벤즈알코늄 클로라이드 (BAC); 벤즈에토늄 클로라이드 (BZT); 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산; 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드; 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드 (DODAB); 쯔비터이온성 또는 양쪽성 계면활성제, 예컨대 술포네이트, 예를 들어, CHAPS (3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트), 술타인: 코카미도프로필 히드록시술타인; 카르복실레이트, 예컨대 아미노산, 이미노산, 베타인, 예를 들어 코카미도프로필 베타인; 포스페이트, 예컨대 레시틴; 비이온성 계면활성제, 예컨대 지방 알콜, 예를 들어, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜 (세틸 및 스테아릴 알콜을 주성분으로 함), 올레일 알콜; 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르 (브리즈(Brij)): CH3-(CH2)10-16-(O-C2H4)1-25-OH: 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 폴리옥시프로필렌 글리콜 알킬 에테르: CH3-(CH2)10-16-(O-C3H6)1-25-OH; 글루코시드 알킬 에테르: CH3-(CH2)10-16-(O-글루코시드)1-3-OH: 데실 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 옥틸 글루코시드; 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥틸페놀 에테르: C8H17-(C6H4)-(O-C2H4)1-25-OH: 트리톤 X-100; 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬페놀 에테르: C9H19-(C6H4)-(O-C2H4)1-25-OH: 노녹시놀-9; 글리세롤 알킬 에스테르, 예컨대 글리세릴 라우레이트; 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르: 폴리소르베이트; 소르비탄 알킬 에스테르: 스팬; 코카미드 MEA, 코카미드 DEA; 도데실 디메틸아민 옥시드; 및 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 예컨대 폴록사머를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "코팅 물질"은, 포름산, 포르메이트, 포름알데히드, 및/또는 그의 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포르밀화 종을 형성하거나 이들의 형성을 지지하는 경향을 갖는 임의의 코팅 물질을 의미한다.
용어 "오파드라이® II 칼라"는, 오파드라이® HP, 오파드라이® II 화이트, 오파드라이® II 오렌지, 오파드라이® II 브라운, 또는 오파드라이® II 옐로우를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 오파드라이 II 칼라에 추가로, 제3 층은 또한 임의로 접착방지제 또는 활택제, 예컨대 활석, 발연 실리카, 또는 스테아르산마그네슘, 또는 불투명화제, 예컨대 이산화티타늄을 포함할 수 있다. 제3 층은 임의로 하나 이상의 오파드라이 II 칼라의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 코팅은 오파드라이® II 화이트, 오파드라이® II 브라운, 오파드라이® II 오렌지, 및 오파드라이® II 옐로우이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "오파드라이® HP"는, 40% 폴리비닐 알콜, 20% 폴리에틸렌 글리콜, 15% 활석, 및 25% 이산화티타늄을 포함하는 정제용 필름 코팅을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "오파드라이® II"는, 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 활석을 포함하는 정제용 필름 코팅을 의미한다. 오파드라이® II 화이트 85F18422는 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 및 활석으로 구성된다. 오파드라이® II 옐로우 85F92582는 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 및 황색 이산화철로 구성된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염" 또는 "염"은 당업계에 널리 공지되어 있는 염을 지칭한다. 예를 들어, 에스. 엠 버지(S. M Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 제약상 허용되는 염의 예는, 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 제조되는 아세트산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 부티르산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 브로민화수소산, 락트산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 니코틴산, 인산, 숙신산, 황산, 또는 타르타르산을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 삭사글립틴의 제약상 허용되는 염은 HCl이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수 난용성 항산화제"는 0.1 mg/mL 미만의 수 용해도를 갖는 임의의 항산화제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수용성 항산화제"는 0.1 mg/mL 이상의 수 용해도를 갖는 임의의 항산화제를 의미한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 항당뇨병제는, 알파 글루코시다제 억제제 (아카르보스 또는 미글리톨), 인슐린 (예컨대 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제), 메글리티니드 (레파글리니드, 나테글리니드, 또는 KAD1229 (PF/키세이(Kissei)), 술포닐우레아, 비구아니드 (부포르민, 메트포르민, 펜포르민), 비구아니드/글리부리드 조합 (글루코반스®), 티아졸리딘디온, PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, GPR-119 조절제, GPR 40 조절제, 글루코키나제 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 수용체의 다른 효능제, SGLT2 억제제, 및 삭사글립틴 이외의 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제제에 사용되는 항당뇨병제는, 의사용 탁상 편람(Physician's Desk Reference)에 기재된 양 또는 상기에 기재된 인용 특허 및 특허 출원에서와 같은 양 또는 다른 공지된 및 당업자에 의해 사용되는 바와 같은 양으로 사용될 수 있다.
적합한 티아졸리딘디온은, 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, MCC-555 (미국 특허 번호 5,594,016에 개시됨, 미츠비시(Mitsubishi)), 파라글리타자르 (GI-262570, 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome)), 엔글리타존 (CP-68722, 화이자(Pfizer)) 또는 다르글리타존 (CP-86325, 화이자; 이사글리타존, MIT/존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 레글리타자르 (JTT-501, (JPNT/파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn)), 리보글리타존 (R-119702, 산교(Sankyo)/WL), 리라글루티드 (NN-2344, 닥터 레디(Dr. Reddy)/NN), 및 (Z)-1,4-비스-4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일-메틸)]페녹시부트-2-엔 (YM-440, 야마노우치(Yamanouchi))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 티아졸리딘디온은 로시글리타존 및 피오글리타존이다.
적합한 술포닐우레아는, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리클로피라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 술포닐우레아는 글리부리드이다.
본 발명의 제제에 사용하기 위한 항당뇨병제 메트포르민의 적합한 형태는, 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 푸마레이트, 숙시네이트, p-클로로페녹시 아세테이트 또는 엠보네이트를 포함한다. 푸마레이트 및 숙시네이트 염은 바람직하게는 메트포르민 (2:1) 푸마레이트, 및 메트포르민 (2:1) 숙시네이트이다. 메트포르민 히드로클로라이드가 바람직한 염이다.
적합한 PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제 및 PPAR 알파/감마 이중 효능제는, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 AR-HO39242 (아스트라/제네카(Astra/Zeneca)), GW-501516 (글락소-웰컴), KRP297 (교린 머크(Kyorin Merck)), 및 또한 문헌 [Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)]; WO 01/21602 및 미국 특허 번호 6,414,002 및 미국 특허 번호 6,653,314 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들 (그에 기재된 바와 같은 투여량을 사용함)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서는, 인용된 참고문헌에서 바람직한 것으로 지정된 화합물이 본원에서 사용하기에 바람직하다.
적합한 aP2 억제제는, 미국 특허 출원 일련 번호 09/391,053 (1999년 9월 7일자로 출원됨), 및 미국 특허 번호 6,548,529 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들 (그에 기재된 바와 같은 투여량을 사용함)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 DPP4 억제제는, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 및 알로글립틴, 및 또한 WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (프로바이오드럭(PROBIODRUG)), WO99/67278 (프로바이오드럭), WO99/61431 (프로바이오드럭)에 개시된 것들, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노파르티스(Novartis)) (문헌 [Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시됨), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (문헌 [Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시됨), 2-시아노피롤리디드 및 4- 시아노피롤리디드 (문헌 [Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 및 2745-2748 (1996)]에 개시됨), 미국 특허 출원 일련 번호 10/899,641에 개시된 화합물 (이들 문헌 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함됨) (상기 참고문헌에 기재된 바와 같은 투여량을 사용함)을 포함한다. 정제 코어에 대한 바람직한 DPP4 억제제 (항당뇨병제)는 시타글립틴 및 빌다글립틴으로부터 선택된다. 삭사글립틴은 코팅 또는 층에 대한 바람직한 활성 제약 성분이다.
삭사글립틴 또는 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴은, 미국 특허 번호 6,395,767, 특히 실시예 60에 기재된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명은, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한, 삭사글립틴의 본원에서 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 염, 특히 삭사글립틴의 벤조산, 푸마르산, 브로민화수소산, 염산, 메탄 술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산 염을 포함한다. 삭사글립틴 염은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 또는 미국 특허 번호 6395767, 및 7420079, 및 WO 08/131149 (이들은 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 절차를 이용하여 제조된다. 본 발명의 방법은 또한, 수화물 및/또는 용매화물로서의 삭사글립틴의 결정질 형태를 포함한다. 특히, 삭사글립틴의 1수화물이 본 발명의 방법에 의해 포함된다. 반수화물 또는 (2:1) 삭사글립틴:H2O를 비롯한 다른 수화물 형태 또한 본 발명에 의해 고려된다. 삭사글립틴 염의 수화물 또한 본 발명의 방법에 의해 고려되고, 이는 WO 08/131149에 개시된 결정질 염/수화물을 포함한다. 삭사글립틴은 인간 DPP4 억제에서 DPP4를 Ki=1.3 nM로 억제한다.
적합한 SGLT2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 및 세르글리플로진을 포함한다.
Figure pct00001
다파글리플로진
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
다파글리플로진은 미국 특허 번호 6,515,117 또는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 03/099836 및 WO 2008/116179에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 이들의 개시내용은 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.
Figure pct00002
다파글리플로진 (S) PGS
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (S)-프로판-1,2-디올 수화물 (1:1:1)
다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물 (1:1:1)은 특허 출원 공개 WO 08/002824 및 WO 2008/116179에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 이들의 개시내용은 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.
Figure pct00003
다파글리플로진 (R) PGS
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (R)-프로판-1,2-디올 수화물 (1:1:1)
다파글리플로진 (R) 프로필렌 글리콜 수화물 (1:1:1)은 WO 08/002824 및 WO 2008/116179에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 이들의 개시내용은 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.
본 발명에서는 또한, SGLT2 억제제가 미국 특허 번호 6,414,126 (이는 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 제제가 고려된다. 본 발명에 의해 고려되는 다른 SGLT2 억제제는 세르글리플로진, 레모글리플로진, 에타보네이트, 카나글리플로진, BI-10773 및 BI-44847, ASP-1941, R-7201, LX-4211, YM-543, AVE 2268, TS-033 또는 SGL-0100, 및 US 7,589,193, WO2007007628, EP2009010, WO200903596, US2009030198, US 7,288,528 및 US 2007/0197623 (이들은 어떠한 목적을 위해서든지 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 다파글리플로진에 추가로, 하기 SGLT2 억제제가 바람직하다:
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예
실시예 1
삭사글립틴 정제 2.5 mg을 60℃/75% RH에 1일 동안 노출시키고, 이어서 건조제를 함유하는 HDPE 병 내에서 30℃/65% RH에서 12개월 동안 저장하고, 유도 밀봉하였다.
대조군 연구에서는, 삭사글립틴 정제를 60℃/75% RH로의 이전 노출 없이 HDPE 병 내에서 30℃/65% RH에서 12개월 동안 저장하였다.
노출된 정제에서 NFA 수준은 비노출된 정제보다 현저히 더 높았다 (삭사글립틴의 ~ 0.4 내지 0.5% w/w 대 < 0.05% w/w). 두 경우 모두에서 CA 수준은 유사하였다 (삭사글립틴의 ~ 0.05% w/w).
실시예 2
삭사글립틴 제2 층 코팅 현탁액의 제조 방법에 따라, 오파드라이® II 화이트의 4개의 배치를 사용하여 물 중 17.5% w/w 농도의 코팅 현탁액을 제조하고 염산을 사용하여 pH 2.0 ± 0.3으로 조정하였다. 현탁액을 실온 (~25℃)에서 8 또는 14일 동안 저장하였다. 이들을 유도체화 기체 크로마토그래피 (GC) 방법에 의해 총 포르밀 종 수준에 대해 분석하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00006
표 1의 데이터는, 모든 오파드라이® II 화이트 배치에 대한 코팅 물질의 현탁액 중의 포름산 수준의 상당한 증가를 보여준다. 이 데이터를 72시간의 유지 시간 저장으로 내삽하면 (이는 판매업체에 의해 권장되고, 약물 생성물 제조 작업에서 통상적으로 행해짐), 포름산 수준의 1 내지 2배 증가가 나타난다.
실시예 3
정제 중의 NFA 형성에 대한 오파드라이 현탁액의 유지 효과
삭사글립틴 제2 층 코팅 현탁액의 제조 방법에 따라, 오파드라이® II 화이트 분말을 물 중 17.5% w/w 농도로 물 중에 분산시키고 염산을 사용하여 pH 2.0 ± 0.3으로 조정하였다. 이 오파드라이 현탁액을 사용하여, 하나의 경우에는 각각의 층에 대해 최대 72시간 (통상의 제조 동안 허용되는 최대 유지 시간), 또한 또 다른 경우에는 최대 12시간 (통상의 제조 동안 가능한 최소) 동안 현탁액을 유지하면서, 실시예 1에서 상기에 기재된 3층 코팅 절차를 이용하여 삭사글립틴 정제 2.5 mg을 제조하였다. 전자의 경우에는, 현탁액을 코팅 개시 전에 48시간 동안 유지하였고, 그 결과 현탁액의 총 저장 시간 (코팅 종료시까지)은 최대 72시간이었다. 후자의 경우에는, 코팅을 현탁액 제조 직후에 개시하였고, 그 결과 현탁액의 총 저장 시간 (코팅 종료시까지)은 최대 12시간이었다. 코팅된 정제를 건조제와 함께 HDPE 병 내에 패키징하고, 유도 밀봉하였다. 패키징된 약물 생성물을 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 또는 50℃에서 1개월 동안 유지한 후, 불순물 분석을 수행하였다. 이 연구의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00007
40℃/75% RH에서 6개월 동안 저장 후, 실온에서 72시간 동안 저장된 약물 생성물 중의 NFA 수준은 삭사글립틴의 0.24% w/w인 것으로 나타났으며, 이는 생성물 제조 동안 12시간 동안 저장된 약물 생성물의 경우에는 0.06% w/w였다. 유사하게, 50℃에서 1개월 동안 저장 후, 72시간 동안 저장된 약물 생성물 중의 NFA 수준은 삭사글립틴의 4.16% w/w인 것으로 나타났고, 생성물 제조 동안 12시간 동안 저장된 약물 생성물의 경우에는 <0.05% w/w였다.
상이한 유지 시간으로 배치들 사이의 % CA 및 총 불순물을 비교함으로써, NFA는 현탁액의 유지 시간에 대한 함수로서 증가하는 주요 분해물인 것으로 나타났다. 이들 데이터는 생성물 제조 동안 현탁액의 유지 시간은 약물 생성물 안정 동안 NFA의 성장에 대해 강한 영향을 준다는 것을 나타내었다.
실시예 4
오파드라이 필름 중의 포름알데히드 및 포름산의 감소에 있어 항산화제의 상대적 효과
오파드라이® II 화이트 분말을 염산을 함유하는 물 중에 분산시키고, pH 2.0 ± 0.3으로 조정하였다. 500 ㎕의 코팅 현탁액을 5 mL 섬광 바이알 중에 분배하였다. 개방 바이알을 40℃에서 밤새 유지하여 필름을 형성하였다. 바이알을 고무 마개로 막고 밀봉하였다. 밀봉된 바이알을 60℃에서 5일 동안 유지하고, GC 방법에 의해 포름알데히드 및 포름산 수준에 대해 분석하였다.
병행 실험에서, 0.2% w/v 지용성 항산화제 (BHT) 또는 2% w/v 수용성 항산화제 (아스코르브산 또는 프로필 갈레이트)를 함유하는 오파드라이 현탁액을 제조하고, 유사하게 처리하였다. 이들 농도는 각각의 항산화제에 대한 권장 사용 농도의 상한에 있고, 이를 이용하여 이들의 최대 효능을 시험하였다. 이 연구의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00008
수용성 항산화제 함유 샘플 중의 포름알데히드 및 포름산의 수준은 지용성 항산화제 함유 샘플에서보다 현저히 더 낮은 것으로 나타났다. 이들 결과는 수용성 항산화제에 의한 산화 과정의 현저한 억제를 나타낸다.
BHA, BHT, 아스코르브산, 및 프로필 갈레이트의 수 용해도를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00009
실시예 5
코팅 제제
경구용 고체 투여 형태, 예컨대 즉시 방출 정제의 필름 코팅에 대한 전형적인 코팅 제제를 하기 표 5에 예시하였다.
Figure pct00010
본 발명의 발견에 기초하여, N-포르밀화되기 쉬운 1급 또는 2급 아민인 활성 제약 성분을 함유하는 경구용 고체 투여 형태, 예컨대 즉시 방출 정제의 필름 코팅에 대한 전형적인 코팅 제제의 제안을 하기 표 6에 예시하였다.
Figure pct00011
실시예 6
코어 내에 약물을 갖는 정제 제제
본 발명에 개시된 발견은 또한, 정제의 코어 내에 약물을 갖는 경구용 고체 투여 형태에 적용가능하다. 본 발명의 제제는 포름산 또는 포르밀화 종, 예컨대 포름산 에스테르 또는 무수물과 반응하는 약물에 사용될 수 있다. 수용성 항산화제를, 잔류물 수준의 포름산 또는 다른 포르밀화 종 (5 ppm 이상의 범위)을 함유하는 제제에 첨가할 수 있다. 제제는 초기에 포르밀화 종을 함유할 수 있고/거나 이들은 고온 (예컨대 40℃ 내지 60℃) 및/또는 고습 (예컨대 75% RH 내지 95% RH) 조건에서 2일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 저장시 형성될 수 있다. 이러한 정제 제제는 코팅될 수 있거나 코팅되지 않을 수 있다. 정제가 코팅된 경우, 본 발명에서 제안된 항산화제는 정제의 코팅 내에 또는 코어 내에 또는 이들 둘 다에 사용될 수 있다.
이러한 코팅된 즉시 방출 정제 제제의 예를 하기 표 7에 기재하였다. 본 발명의 발견에 기초하여, 표 7에 기재된 예에서 제안된 제제 조성은 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오글리세롤, 또는 티오글리콜산을 포함한다. 이러한 항산화제는 정제의 코어 내에 (표 8), 코팅 물질 내에 (표 9) 또는 이들 둘 다에 (표 10) 혼입될 수 있다. 추가로, 하나 초과의 수용성 항산화제를 함께 사용할 수 있다. 이는 제제 중의 각각의 개별 항산화제 양을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.
수용성 항산화제 및 수 불용성 항산화제의 조합이 또한 사용될 수 있다. 이는, 항산화제가 상이한 반응성 및/또는 안정성을 갖는 경우에 수행될 수 있다. 예를 들어, 현탁액 제제 중의 수용성 항산화제의 혼입은 현탁액 유지 시간 동안 임의의 포르밀화 종의 증가를 방지하고, 코팅 물질 중의 수 불용성 항산화제의 사용은 고체 상태에서의 포르밀화 종의 증가를 방지한다. 이들 항산화제가 약물 생성물 제제 중에 사용될 수 있는 농도 범위를 하기 표 11에 나타내었다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 7
삭사글립틴 정제
위약 코어 정제를 3층 코팅 방법으로 폴리비닐 알콜 (PVA)-기재의 오파드라이 코팅 물질로 코팅하여 코팅 물질 내에 삭사글립틴을 매립함으로써 삭사글립틴 정제를 제조하였다. 본 발명에 따른 삭사글립틴 정제의 제제 조성을 하기 표 12에 기재하였다. 이러한 조성은 2.5 mg의 삭사글립틴 용량을 나타낸다. API 로딩 및 부형제의 조성 및 총 정제 중량을 변형시킴으로써 다양한 용량의 삭사글립틴 정제를 제조할 수 있다.
Figure pct00017
실시예 8
삭사글립틴 /메트포르민 즉시 방출 고정 용량 정제
Met IR 코어 정제를 3층 코팅 방법으로 PVA-기재의 오파드라이 코팅 물질로 코팅하여 코팅 물질 내에 삭사글립틴을 매립함으로써 삭사글립틴/메트포르민 히드로클로라이드 즉시 방출 (Saxa/Met IR) 정제를 제조하였다. Saxa/Met IR 정제의 제제 조성을 하기 표 13에 기재하였다. 이러한 조성은 2.5 mg의 삭사글립틴 용량 및 500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드 용량을 나타낸다. API 로딩 및 정제의 코어 또는 코팅 내의 부형제의 조성 및 총 정제 중량을 변형시킴으로써 다른 고정 용량 조합 생성물을 제조할 수 있다.
Figure pct00018
실시예 9
삭사글립틴 /메트포르민 연장 방출 고정 용량 정제
Met XR 코어 정제를 3층 코팅 방법으로 PVA-기재의 오파드라이 코팅 물질로 코팅하여 코팅 물질 내에 삭사글립틴을 매립함으로써 삭사글립틴/메트포르민 히드로클로라이드 연장 방출 (Saxa/Met XR) 정제를 제조하였다. Saxa/Met XR 정제의 제제 조성을 하기 표 14에 기재하였다. 이러한 조성은 2.5 mg의 삭사글립틴 용량 및 500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드 용량을 나타낸다. API 로딩 및 정제의 코어 또는 코팅 내의 부형제의 조성 및 총 정제 중량을 변형시킴으로써 다른 고정 용량 조합 생성물을 제조할 수 있다.
Figure pct00019
실시예 10
액체 및 반-고체 제제
본 발명의 제제는 또한, 경구용, 외용 또는 비경구용으로 의도될 수 있는 액체 제제에 적용가능하다. 이들 제제는 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 겔, 좌제, 자가-유화 시스템, 자가-마이크로에멀젼화 시스템, 및 다른 반-고체 투여 형태를 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 제제는 포름산 또는 포르밀화 종, 예컨대 포름산 에스테르 또는 무수물과 반응하는 약물에 사용될 수 있다. 수용성 항산화제를, 잔류물 수준의 포름산 또는 다른 포르밀화 종 (5 ppm 이상의 범위)을 함유하는 제제에 첨가할 수 있다. 제제는 초기에 포르밀화 종을 함유할 수 있고/거나 이들은 고온 (예컨대 40℃ 내지 60℃) 및/또는 고습 (예컨대 75% RH 내지 95% RH) 조건에서 2일 내지 3개월의 기간에 걸쳐 저장시 형성될 수 있다.

Claims (38)

  1. (a) (i) 임의로 삭사글립틴이 아닌 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 정제 코어;
    (b) (i) 코팅 물질; 및
    (ii) 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제
    를 포함하는, 정제 코어를 코팅하는 제1 층
    (c) (i) 코팅 물질;
    (ii) 하나 이상의 수용성 항산화제; 및
    (iii) 1급 아민 또는 2급 아민인 활성 제약 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는, 제1 층을 코팅하는 제2 층; 및
    (d) (i) 코팅 물질; 및
    (ii) 임의로 하나 이상의 수용성 항산화제
    를 포함하는, 제2 층을 코팅하는 제3 층
    을 포함하는 코팅된 정제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 제약 성분이 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴인 코팅된 정제.
  3. 제1항에 있어서, 활성 제약 성분이 삭사글립틴인 코팅된 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합인 코팅된 정제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트인 코팅된 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 코팅 층의 코팅 물질이 약 10 중량% 이상의 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알콜), 또는 그의 조합을 포함하는 것인 코팅된 정제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 2종의 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하고, 코팅 물질이 오파드라이(Opadry)® II인 코팅된 정제.
  8. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가
    (i) 약 99 mg의 락토스 1수화물;
    (ii) 약 90 mg의 미세결정질 셀룰로스;
    (iii) 약 10 mg의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
    (iv) 약 1 mg의 스테아르산마그네슘
    을 포함하고;
    (b) 제1 층이
    (i) 약 21 mg의 오파드라이® II 화이트
    를 포함하고;
    (c) 제2 층이
    (i) 약 20 mg의 오파드라이® II 화이트;
    (ii) 약 0.5 mg의 프로필 갈레이트; 및
    (iii) 약 2.5 mg의 삭사글립틴
    을 포함하고;
    (d) 제3 층이
    (i) 약 17 mg의 오파드라이 II 칼라
    를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  9. 제1항에 있어서, 정제 코어가 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 항당뇨병제가 글리부리드, 메트포르민, 글루코반스(Glucovance)®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 코팅된 정제.
  10. 제9항에 있어서, 코팅 내의 활성 제약 성분이 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴인 코팅된 정제.
  11. 제1항에 있어서, 정제 코어가 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 항당뇨병제를 포함하고, 여기서 항당뇨병제가 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합이고, 활성 제약 성분이 삭사글립틴인 코팅된 정제.
  12. 제11항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합인 코팅된 정제.
  13. 제11항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이고, 코팅 물질이 오파드라이® II인 코팅된 정제.
  14. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 결합제, 습윤제, 및 윤활제를 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  15. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 포비돈, 정제수, 및 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  16. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 메트포르민 히드로클로라이드, 결합제, 습윤제, 및 윤활제를 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  17. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 메트포르민 히드로클로라이드, 포비돈, 정제수, 및 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  18. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가
    (i) 약 500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드;
    (ii) 약 20 mg의 포비돈;
    (iii) 약 5 mg의 정제수; 및
    (iv) 약 1.75 mg의 스테아르산마그네슘
    을 포함하고;
    (b) 제1 층이
    (i) 약 21 mg의 오파드라이® II 화이트
    를 포함하고;
    (c) 제2 층이
    (i) 약 20 mg의 오파드라이® II 화이트;
    (ii) 약 0.5 mg의 프로필 갈레이트; 및
    (iii) 약 2.5 mg의 삭사글립틴
    을 포함하고;
    (d) 제3 층이
    (i) 약 17 mg의 오파드라이 II 칼라
    를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  19. 제1항에 있어서, 정제 코어가 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 하나 이상의 항당뇨병제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 항당뇨병제가 글리부리드, 메트포르민, 글루코반스®, 로시글리타존, 피오글리타존, 시타글립틴, 빌다글립틴, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합인 코팅된 정제.
  20. 제18항에 있어서, 활성 제약 성분이 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴인 코팅된 정제.
  21. 제1항에 있어서, 정제 코어가 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 윤활제, 및 항당뇨병제를 포함하고, 여기서 항당뇨병제가 메트포르민, 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 또는 그의 조합이고, 활성 제약 성분이 삭사글립틴인 코팅된 정제.
  22. 제21항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합인 코팅된 정제.
  23. 제21항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트이고, 코팅 물질이 오파드라이® II인 코팅된 정제.
  24. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 및 윤활제를 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  25. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 (S) 프로필렌 글리콜 수화물, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 정제수 및 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  26. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 메트포르민 히드로클로라이드, 붕해제, 방출 변형제, 충전제, 습윤제, 및 윤활제를 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  27. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가 메트포르민 히드로클로라이드, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 정제수 및 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    (b) 제1 층이 오파드라이® II 화이트를 포함하고;
    (c) 제2 층이 오파드라이® II 화이트; 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트; 및 삭사글립틴을 포함하고;
    (d) 제3 층이 오파드라이 II 칼라를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  28. 제1항에 있어서,
    (a) 정제 코어가
    (i) 약 500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드;
    (ii) 약 50 mg의 나트륨 카르복시메틸셀룰로스;
    (iii) 약 370 mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로스;
    (iv) 약 100 mg의 미세결정질 셀룰로스;
    (v) 약 5 mg의 정제수; 및
    (vi) 약 3.5 mg의 스테아르산마그네슘
    을 포함하고;
    (b) 제1 층이
    (i) 약 21 mg의 오파드라이® II 화이트
    를 포함하고;
    (c) 제2 층이
    (i) 약 20 mg의 오파드라이® II 화이트;
    (ii) 약 0.5 mg의 프로필 갈레이트; 및
    (iii) 약 2.5 mg의 삭사글립틴
    을 포함하고;
    (d) 제3 층이
    (i) 약 17 mg의 오파드라이 II 칼라
    를 포함하는 것인 코팅된 정제.
  29. 고체, 반고체 또는 액체 제제에 하나 이상의 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 고체, 반고체 또는 액체 제제가 폴리에틸렌 글리콜을 단독으로 또는 폴리비닐 알콜과 조합하여 포함하는 것인, 고체, 반고체 또는 액체 제제 중에서의 1급 아민 또는 2급 아민인 활성 제약 성분의 N-포르밀화를 방지하거나 감소시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 고체, 반고체 또는 액체 제제가 오파드라이® II를 포함하는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 활성 제약 성분이 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 또는 알로글립틴인 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 활성 제약 성분이 삭사글립틴인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트인 방법.
  35. 고체, 반고체 또는 액체 제제에 하나 이상의 수용성 항산화제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 고체, 반고체 또는 액체 제제가 폴리에틸렌 글리콜을 단독으로 또는 폴리비닐 알콜과 조합하여 포함하는 것인, 고체, 반고체 또는 액체 제제 중의 포름산 수준을 방지하거나 감소시키는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 고체, 반고체 또는 액체 제제가 오파드라이® II를 포함하는 것인 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 또는 그의 조합인 방법.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 수용성 항산화제가 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트인 방법.
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