KR20130116374A - 예방적 또는 치료적 형태로 투여된 α-ＭＳＨ를 사용하여 개선시킬 수 있는 다양한 병리 과정을 치료하기 위한 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 α-MSH의 작용 강화를 통하여 향상될 수 있는 염증, 감염증, 칸디다증 또는 퇴행성 질환(관절 및/또는 중앙 신경계, 신장, 폐, 간 등의), 우울증, 비만, 골 질환 등을 치료하기 위한 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도를 청구한다. 상기 호르몬은 비상한 특성, 즉 아세토아미노펜의 20,000배의 해열 능력, 항균 능력은 겐타마이신에 필적하며, 항칸디다증이 가장 널리 알려져 있다; 이것은 다양한 줄기 세포의 세포자살을 억제하며, 면역반응을 조저하게 조절하므로, 그 방출에 영향을 주는 약물의 사용은 상당한 치료능을 가질 것이다. 본 특허는 단기, 중기 및/또는 장기간으로 치료적 및/또는 예방적 목적으로 투여되는 인체에서 세포, 조직 또는 기관의 상응하는 수용체 상에 대한 그의 효과 및 그의 농도 변화에 의해α-MSH의 효과를 강화하거나 또는 감소시키기는 혈액 및/또는 중앙 또는 말초 조직에서 α-MSH의 생체능을 증가 및/또는 감소시키기 위한 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도를 청구한다.

Description

예방적 또는 치료적 형태로 투여된 α-ＭＳＨ를 사용하여 개선시킬 수 있는 다양한 병리 과정을 치료하기 위한 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도{The use of nicotine, analogues thereof, precursors thereof or derivatives in the treatment of various pathological processes capable of improvement with a-MSH adminstered in prophylactic or therapeutic form}

본 발명은 락토트로프(lactotrophs)와 밀접한 관련이 있는 뇌하수체의 중간부분(pars intermedia)에 위치하는 멜라닌세포자극 호르몬 생산세포(melanotrophs)에 대한 주로 간접적인 효과를 통하여 α-MSH 호르몬 (멜라닌세포 자극 호르몬)의 방출 또는 작용 또는 활성을 증진, 촉진 또는 강화시키는 물질인 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도에 관한 것이다. α-MSH의 투여에 의해 향상될 수 있는 상이한 병리학적 상태가 존재하는데, 이는 상기 자극에 대응하는 줄기세포가 비제한적으로 이하에 열거한 기관에서 주된 몇 가지 작용, 즉 콜라겐을 분비하는 저산소증 반응의 존재하에서 기관 섬유아세포(fibroblast)로 작용하는 눈 섬유아세포인 증식성 망막병증(훔베르토 몬토야 드 리라 박사, 2000), 수정체후부섬유증식증의 초기 단계, 증식성 당뇨병 망막병증, 후기 외상성 증식성 망막병증; 일차, 이차, 국소적 및 원거리; 저산소증에 의해 유발된 증식성 망막병증; 간, 신장 및 폐의 이차 변형이 예방될 수 있는 일차, 2차, 국소적 및 원거리 감염성 증후군에 관여하기 때문이며; α-MSH가 퇴행성 골관절염, 자간증, 파킨슨 질병, 알츠하이머, 상이한 병인으로부터 기인한 관절염, 이식조직의 거부로부터 보호하는 인자인 경우, α-MSH는 우울증을 개선시키며, 신장, 폐, 소장에서 허혈/재관류의 실험 모델에서 조직 열화를 95% 감소시키며, 박테리아 LPS (지질다당류)에 의해 유도된 열화로부터 혈관을 보호하며, LPS에 의해 유도된 열화로부터 간을 보호하며, 간 경화증을 감소시키는 것으로도 보고되었고; 그와 동시에 α-MSH는 퇴행성 골관절염에서 보호인자인 것으로 간주되므로 연골을 보호하는 것으로 보인다. α-MSH에 대한 항우울제 효과도 기재되어 있으며, 이는 비만 제어에서 주요한 치료 역할을 가질 수 있다.

α-MSH는 강력한 항염증 작용, 염증 매개제를 감소시키는 강력한 작용, 사이토카인을 비롯한 종양 괴사 인자의 수준을 감소시키는 3개의 데카펩티드(decapeptide)이다. 알파-MSH 호르몬은 프로피오멜라노코르틴으로부터 유도된 13개 아미노산의 화합물로서, 중앙신경계, 및 다른 줄기 세포 중에서도 멜라노사이트, 포식세포(phagocyte), 대식세포, 콘드로사이트(연골세포), 케라토사이트, 글리아세포 및 각질세포를 비롯한 말초 세포의 몇 개 영역에서 발현되며, 지금까지 α-MSH에 대응하는 모든 줄기 세포가 확인된 것은 아니다. 항염증 효과는 주로 α-종양 괴사 인자, 인터루킨 6 및 산화질소(NO)를 비롯한 염증유발성(proinflammatory) 매개체의 길항작용을 통하지만, 그의 강력한 작용은 모든 조직에서 아주 일정하며 덧붙여져 포괄적이다. α-MSH 신경펩티드는 염증의 내인성 조절자이다. α-MSH가 숙주 반응에서 중요하다는 아이디어는 상기 분자의 해열제 특성으로부터 초기 관찰로부터 시작한다. 내인성 발열원의 결과로 열을 감소하는 α-MSH 능력은 현저하다: 관련 분자 대 분자를 비교할 때 아세트아미노펜의 20,000배(2만배)이다 (Alragul, Lorena 2000). α-MSH는 또한 내독소, IL-6 및 알파-TNF (α-TNF)에 의해 유발된 열을 억제하므로, IL-1에 대한 억제 효과를 가지며, 또 급성 단계 및 중성구로부터의 순환 단백질에서 α-TNF에 의해 유도된 증가에 영향을 갖는다. α-MSH는 또한 급성 호흡 증후군으로서 전신 염증 모델에서 조직 외상 및 맹장 결착 및 점적에 의해 유발된 복막염 뿐만아니라 허혈성 급성 신 결함을 억제한다.

급성 신부전 및 급성 호흡 부전의 조합에 의한 사망률은 80%에 달한다. 심각한 외상, 화상, 출혈, 패혈증, 쇼크 또는 심각한 국소 조직 외상은 전신 염증 반응을 개시할 수 있어, 다수 기관 부전 및 치사를 초래한다. 신장 외상 및 폐 외상 사이에는 병리학적 및 역학적 관계가 존재한다. 심장 수술 이후 급성 신장 부전에 기인한 위험 증가의 상당 부분은 호흡 부전과 같은 여분의 신장 복합증으로부터 기인한다. 심각한 생체조직 외상은 몸통 아래 (inferior torso)에서 장기 허혈증 이후 또는 대동맥 복부동맥류의 복잡한 수술 동안 또는 급성 호흡 부전 증후군 동안 생겼다.

동물 모델에서, 이차 폐 손상(또는 원거리)은 간, 위장관, 하부 구성원(inferior member), 신장 또는 화학적 췌장염에서 심각한 국소적 허혈증에 의해 개시될 수 있다. 예컨대, 허혈증/재관류에 의한 신장 외상은 폐 혈관 투과성을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 사이질 부종, 폐포 출혈 및 적혈구의 유변학적 (reological) 특성을 생성할 수 있다. 폐는 생물에서 가장 큰 모세관 외상을 가지고, 폐 대식세포의 활성화, 염증유발성 사이토카인의 분비, 호중구의 인력을 갖는 순환성 염증유발성 사인에 대응하여, 결국 폐 외상을 초래한다.

폐 외상 및 급성 신장 외상 및 이차 폐 외상 후, 생체조직 외상의 국소 경로의 활성화에서 많은 유사성이 존재한다. 신장 허혈증/재관류는 직장 인근 세관 및 백혈구의 염증성 침입에서 세포자살 및 괴사를 유발한다. 재관류 기간의 초기에는 스트레스(예컨대, 미토겐[MAPK]에 의해 활성화된 키나아제 단백질 p-38)에 의한 및 핵 인자(NF-κB) 및 단백질 활성화제(AP-1)의 전사 κB 인자에 의한 활성화된 키나아제의 활성화 및 염증유발성 사이토카인 (α-TNF 및 접착 분자(세포내 접착 분자-1 [ICAM-1])의 유도가 존재한다. α-TNF 및/또는 ICAM-1 의 선택적 억제는 급성 신장 외상을 감소시킨다. 유사하게, 염증유발성 트레이스인 NF-κB, p-38 및 AP-1은 급성 폐 손상 및 NF-κB 및 p-38의 억제 후에 활성화되어 원거리 폐 외상 또는 이차 외상을 감소시킨다. 국소적 외상 및 원거리 폐 외상 모두를 억제하는 약물은 알려져 있지 않다. 예컨대 p-38 CNI-1493의 억제는 원거리 폐 외상을 부분적으로 감소시키지만, 허혈증/재관류에 의한 인접 신장 외상에서는 아무런 효과를 갖지 않는다.

알파-MSH 호르몬(멜라닌세포의 α-자극제)은 만성 또는 급성 전신 염증을 억제하는 항 염증성 사이토카인이다. 알파-MSH는 허혈증/재관류에 의해, 시스플라틴(cysplatin) 투여에 의해 또는 경계 공여자에 의한 이식 후의 신장 외상을 억제한다; 그러나 수은 투여 후는 아니다. (수은은 멜라닌 세포를 중독시킨다).

α-MSH의 작용 메커니즘은 광범위하며, 우리가 수집한 작용은 염증 표지, 세포독성 및 신장 허혈증에 의해 활성화된 세포자살 경로의 억제이다.

α-MSH는 재관류된지 4시간 후에 α-TNF 및 ICAM-1의 활성화를 억제하는 것으로 알려져 있다. α-MSH에 의해 활성화된 초기 분자 메커니즘은 밝혀져 있지 않다. 허혈증/재관류 질병 및 기타 유사한 모델에서, α-MSH는 많은 사이토카인, 케모카인의 생산, 및 산화질소의 유도성 합성효소를 억제한다; 이것은 α-MSH가 염증의 초기 경로에서 1 또는 몇 개의 초기의 공통되는 단계에 작용함을 제시한다. 최근의 연구에 의하면 α-MSH는 뇌 염증 및 LPS(지질다당류)에 노출된 세포 배양액에서 NF-κB의 자극을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

α-MSH는 또한 흑색종 세포 B16 및 피부 섬유아세포 중의 AP-리간드-DNA에서 p38 MAPK를 억제하지만, 대식세포에서는 억제하지 않는다. α-MSH는 허혈증/재관류에 의한 신장 외상에 의해 유발된 폐 외상을 감소시키는 것으로 드러났다.

동물 모델에서, 감정(witness) 동물 및 대조용 동물과 비교할 때 신장 허혈증/재관류한지 4, 8 및 24시간 후에 중요한 형태로서 혈청 크레아티닌이 증가하는 것으로 밝혀졌다. 동시에, α-MSH를 받은 동물은 부형제만을 갖는 동물보다 낮은 수준의 크레아티닌을 가질 뿐만 아니라 4시간에서 정량적 세포학으로 평가된 적은 실린더 및 괴사를 갖는다.

백혈구 축적에서 α- MSH 의 효과: 예비적 연구에 의하면 신장 허혈증은 신장 및 폐에서 백혈구 침투를 초래하고 또 α-MSH는 급성 염증 후 및 신장 허혈증에서 국소적으로 백혈구 축적을 억제함이 밝혀졌다. 클로로아세테이트의 스테아레이트를 사용한 염색은 참고 동물과 비교하여 신장 허혈증/재관류한지 4시간 후 폐에서 백혈구 축적의 증가를 나타낸다. 패치(클램프)를 방출하기 전에 α-MSH를 사용한 치료는 백혈구 침투를 감소시킨다. 이들 변화는 폐 및 신장에서 양성 스테아라아제 세포를 계수함으로써 평가하였다. 허혈증/재관류에 의한 신장 외상 후 아주 초기 단계에서 폐 및 신장에서 백혈구 침투가 증가하고 상기 축적은 α-MSH에 의해 억제되었다.

α- TNF 및 ICAM -1에 대한 α- MSH 의 효과. 신장 허혈증은 α-TNF 및 ICAM-1을 증가시키고 또 양쪽 경로의 억제는 현저한 형태로서 신장 손상을 감소시킨다. 신장 허혈증은 신장에서뿐만 아니라 폐에서 재관류한지 15-30분 동안 IκBα 세포질로부터 포스포릴화(즉, 활성화)를 유발한다. 패치(클램프)를 방출하기 바로 전에 α-MSH를 투여하면 신장 및 폐에서 IκBα의 포스포릴화를 억제한다.

IκBα의 포스포릴화는 그 자체의 파괴를 초래한다; 이것은 p65를 함유하는 NF-κB 의 이합체가 핵으로 전위되게 한다. IκBα의 포스포릴화는 신장뿐만 아니라 폐에서 급속하게 핵 중에 p65가 나타나게 하며, 이것은 α-MSH의 투여에 의해 억제될 수 있을 것이다.

허혈증 기간의 말기에 폐뿐만 아니라 신장에서 활성 리간드 NF-κB가 급속하게 증가하며, α-MSH를 사용한 치료는 신장 및 폐에서 리간드 NF-κB 활성을 억제하였다.

신장 허혈증/재관류는 또한 전체 p38에서 변화없이 신장 및 폐의 p38로부터 신속한 포스포릴화 (및 물론 활성화)를 유발한다. p38의 포스포릴화는 α-MSH 처리에 의해 억제되었다.

염증 세포는 신장 허혈증 이후에 폐를 강하게 또 신속하게 침투하는 것으로 밝혀졌다; 또 α-MSH는 신장 허혈증의 4 및 8시간 후에 폐 침투를 억제하기 때문에 폐 외상에서 현저한 효과를 가지며, 신장에 대해서도 유사한 효과를 가짐이 밝혀졌다. α-MSH의 효과는 4시간에서보다 8시간에서 더욱 현저하며, 스트레스/염증의 대부분의 초기 반응을 억제할 수 있기 때문에 이들의 일부 또는 전부는 α-MSH의 능력에 공헌을 할 수 있어 손상의 진행을 감소시킨다.

신장 허혈증/재관류는 시스플라틴 억제 후 α-TNF 및 ICAM-1에 대한 mRNA(메신저)의 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

알파-TNF는 원거리 기관 손상의 병리학에 중요하며; α-TNF에 대한 항체가 간 허혈증 이후에 폐 손상을 감소시키기 때문에 원거리 폐 손상을 감소시키는 약물은 폐 조직에 위치하는 α-TNF를 또한 감소시킨다. 이러한 증거는 원거리 폐 외상에서 염증 및 α-TNF의 중요성이 허혈증 또는 여분의 폐 기관에 대한 손상에 의해 유도됨을 제시한다.

α-MSH 효과의 일부는 백혈구 상의 직접적 효과에 의해 매개되는데, 이는 호중구 및 대식세포가 α-MSH에 대한 수용체를 발현하기 때문이다.

α-MSH는 시험관 내에서 호중구의 이동 및 대식세포의 배양액에서 산화질소의 생산을 억제한다. α-MSH는 백혈구 침투의 부재까지 신장 허혈증/재관류에 의한 손상을 억제하며, 이는 α-MSH가 백혈구와 상이한 경로에 의해 작용할 수 있음을 나타낸다.

재관류 직전에 α-MSH의 투여는 폐뿐만 아니라 신장에서 큰 보호 효과를 갖는다. α-MSH는 현저한 형태로 폐 이식, 췌장염, 간 허혈증, 출혈 또는 세균 지질다당류에 대한 이차 반응에 의해 유발된 원거리 또는 이차 폐 손상의 활성화를 감소시킨다.

신장 허혈증/재관류 이후 원거리 신장 손상을 유발하는 이벤트는 알려져 있지 않다.

말단 키나아제 C-Jun N 및 p38의 활성화를 억제하는 원거리 허혈증에 대한 예비처리는 허혈증/재관류 이후에 신장 손상을 방지하지만, 불행히도, 이용가능한 치료 방법이 아니며, α-MSH를 투여하는 것이 훨씬 더 실용적이다.

매시간 NF-kB 진행의 활성화를 제시하고 심근 허혈 및 신장 허혈 이후에 α-TNF의 분비를 유발할 수도 있다는 더욱 확실한 증거가 존재한다.

조합된 급성 폐 및 신장 손상은 극히 높은 이환율 및 치사율과 함께 오며, 그의 하폐(subyacent) 메카니즘은 알려져 있지 않지만, α-MSH의 투여는 수명을 90% 개선시킨다. α-MSH는 그 중에서도 간 경화를 복귀시키며 알츠하이머와 같은 질병을 양호하게 하며, 파킨슨을 예방한다. 화상, 다수 외상을 입은 환자, 몸통 아래의 연장된 허혈증 또는 복부 동맥류에 제시된 심각한 생체 조직 외상은 흔히 다수의 유기 손상을 유발하는 후속 사건을 유발한다. 실제로 이용가능한 치료 단계는 아주 근원적이며, 또 손실 기관의 기능을 대체하고, 환기 및 투석을 제어하며 압력장애를 예방하며 또 적합한 부피 및 근수축성 지지와 함께 심혈관 기능을 최적화하는 것에 한정된다. 약물을 이용한 치료는 바람직하지 않다. 최근 활성화된 C-단백질은 패혈증에 의한 사망을 감소시키는 유용성을 나타내었다. 다양한 유기 손상을 예방 및/또는 치료하기 위한 부가적인 전략은 극히 유용할 것이다. 여기서 우리는 폐 손상 또는 신장 손상을 감소시키는 어떠한 의약을 알지 못한다.

재관류 바로 전에 α-MSH를 투여하는 것은 급성 심장 손상뿐만 아니라 신장 손상을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

양쪽 기관에서 손상을 억제하는 α-MSH의 능력, 도달하는 보호의 확대 및 광범위한 작용 메커니즘은 허혈증/재관류에 의한 손상을 억제, 제한, 보호 또는 지연시키기 위해 사용된 다른 물질로부터 α-MSH를 구별한다.

이것은 α-MSH가 적절한 환자에 대하여 중요한 치료 효과를 가질 수 있음을 제시한다. (Deng, Hu, Yuen, Star, Am J Respir Crit Care Med Vol 169 pp749-756, 2004.).

α-MSH는 혈관염, 패혈증, 상이한 병리에 기인한 만성 및 급성 염증 질병을 치료하기 위한 중요한 치료 역할을 가질 수 있다(Endocrinology 144: 360-370, 2003).

간헐적인 혈액 투석에서, α-TNF, IL-6 및 NO의 증가를 특징적으로 인식할 수 있다; α-MSH는 이들 환자에서 이들 사이토카인의 염증 유발 효과에 대응하도록 방출된다 (Lorena Alragui, Leticia Garofalo, Maria Grazia Cutuli. Nephrol Dial Trans 2000 (15): 1212-1216).

α-MSH는 국소적이며 뇌 염증의 실험 모델에서 순환하는 α-TNF를 조절한다 (Nilum Rajora, Giovanni Boccoli, Dennos Burns. The Journal of Feuroscience March 15, 1997; 17(6): 2181-2186). 이 연구에서 중앙신경계에서 α-TNF의 분비는 박테리아성 LPS의 국소 주사에 의해 유도되었다. α-TNF의 혈장 농도는 LPS의 중앙 적용후 중요한 증가를 나타내며, 이는 숙주 말초 반응이 CNS 사인의 유도에 의해 증가되었음을 보여준다.

α-MSH에 의한 α-TNF 합성의 억제는 mRNA의 억제를 이용하여 확인되었다. 일부 염증성 사이토카인은 중앙신경계 염증(CNS)에 공헌하지만, α-TNF는 다발성 경화증, CNS의 HIV 감염, 알츠하이머 질병, 수막염, 허혈증/재관류 및/또는 외상에 기인한 심각한 두개골 뇌 외상성 상해와 같은 CNS 질병의 생리병리학에서 중요한 물질로서 확인되기 때문에 특히 중요하다. 내인성 또는 외인성 투여에 의한 α-MSH 수준의 증가는 상기 언급한 바와 같이 α-MSH 증가에 따라 질병이 감소하기 때문에 중요한 치료적 또는 예방적 효과를 갖는다.

중앙신경계( CNS ) 퇴행에서 α- MSH 의 효과. CNS의 퇴행성 질병의 거의 모든 것은 만성 염증과 관련된다. 이 과정에서 중요한 단계는 소교세포(microglia)로 불리는 뇌 식세포 단핵성 세포의 활성화이다. 니코틴 신경보호제는 선택적 니코틴 길항물질 수용체: 파킨슨, 알츠하이머, 우울증, 비만, 노화와 같은 질병에서 α7 에 대한 그의 작용으로 인하여 영향을 미친다. (Cholinergic moldulation of microglial activation of α-7 nicotiic receptors. R. Douglas Shytle, Takashi Mori, Kira Townsed, Journal of Neurochemistry, 2004, 89, 337-443).

α-MSH의 유리한 효과는 전체 기관, 즉 피부, 점막, 눈, 장, 근육, 관절 등을 포함하는데, 이는 이들이 상기 호르몬에 의해 자극된 공통된 대사 경로를 가지기 때문이다.

본 발명은 주로 시상하부 (주요 작용이지만 유일한 것은 아님)에 대한 그의 효과를 통하여 치료 형태 및/또는 예방적 형태로 적합한 경로에 의해 약물작용 발생단 (pharmacophores) 및 유효 투여량으로 적합한 환자에게 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체, 그의 유도체를 투여하는 것으로 구성되며, α-MSH 방출은 뇌하수체의 중간부분의 멜라노트로프에 의해 유도되는데 이는 상기 분비(α-MSH)가 긴장성(tonic)이기 때문이다. 시상하부는 뇌하수체에 대한 다른 시상하부 효과와 구별되도록 분비자에 비해 억제자 효과를 갖는다. 토닉 형태(일정한)로 방출되는 소수의 뇌하수체 호르몬 중의 하나인 것으로 보이며 시상하부는 도파민 분비(시상하부)(토닉 형태로 방출되는 다른 뇌하수체 호르몬을 맘모트로프(mammotroph)로부터 얻은 프로락틴이다)를 통하여 상기 방출을 억제한다. 유효 투여량 및 적합한 약물작용 발생단의 적절한 형태로 투여되는 니코틴 전구체, 그의 유사체, 또는 그의 유도체는 시상하부에 영향을 미쳐 도파민 분비를 감소시키고, 또 뇌하수체의 중간부분의 멜라노트로프는 α-MSH를 긴장성으로 방출하며, (시상하부 억제 이상 α-MSH 방출 이하이거나 그 역도 같음), 이것은 몇 개 인자의 영향으로 모든 수명 동안 생기기 때문에 상기 분비는 억제되고 및/또는 중단된다; 상기 인자는 일개 의미 또는 다른 의미에서 모든 경우에서 α-MSH 분비를 비롯한 환경적, 감정적, 상이한 급성 또는 만성 질병, 감염성 질환, 수술, 상이한 치료 작용, 농약, 호르몬, 화학제, 상이한 생체이물(xenobiotics) 유형일 수 있다. 본 특허에서 제시된 니코틴의 작용은 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체, 또는 그의 유도체의 유일한 효과인 것은 아니며, 상기 작용은 맘모트로프와 밀접하게 접촉하는 뇌하수체의 중간 부분에 위한 주로 멜라노트로프로부터 α-MSH 방출을 유발하지만, 이것은 유일한 경로는 아니며, 이는 완전한 형태로 보다 과학적으로 기재되며, 피부(각질세포), 털 소포(pilose follicle) 등, 대식세포 등의 다른 작용 부위를 배제함 없이, 사용된 니코틴 투여량 뿐만 아니라 투여 경로에 따라 지금까지 더 완전하고 과학적 형태로 수록할 수 있는 유일한 방법이기 때문이다.

본 발명은 줄기세포로부터 생기는 인간에서 내인성 α-MSH의 방출을 유도하는 활성물질 및 약제학적 부형제를 갖는 약제학적 조성물을 제공하며, 이 조성물은 만성 염증 및/또는 급성, 퇴행성 및 감염 질환에서 예방적 및/또는 치료 목적을 가질 수 있다.

α-MSH 의 방출은 α-MSH 의 방출이 멜라닌의 합성을 증가시키고, 조직에서 물로부터 산소 및 수소의 방출을 증진시키기 때문에 인간(환자) 및 동물에서 "광합성"을 유발한다 (WO 2006/132521호). 중요하게는 진핵생물에 대한 에너지 이용성이 증가할수록 수명 동안 주요 반응을 활발하게 한다. 이 에너지는 전체의 1/3로 사용되거나 필요하며, 다른 반응을 유발하도록 처음부터 생겨야 하며, 그의 감소는 다른 2/3 부분이 감소되게 하여 질병을 유발한다. 이것은 내인성 α-MSH 방출 유도를 자극하는 광합성(니코틴, 그의 유도체 또는 그의 유사체의 투여에 의해)이 모든 조직에서 현저한 양성 반응을 유발하는 이유를 설명한다. 니코틴, 그의 유도체, 그의 유사체가 어떻게 모든 조직에서 다수의 양호한 효과를 유발하는지에 대해서는 이해하기 어렵다.

NASA는 생명을 다윈 진화되는 자가 유지성 화학계로 정의한다. 멜라닌은 물에서 안정하기 때문에 수명의 전구체일 수 있고, 또 수천년 이상 동안 물에 존재하여, 태양에 기인한 전자기 방사선을 갖게 되고, 거의 일정한 형태로 에너지를 생성하며, 이들이 지속하기 위한 원자 에너지 경향을 가지므로 처음 생명체에 의해 실시된 다른 화학반응을 유발하며, 그 후의 화학계의 개시는 글루코오스 6 포스페이트와 같은 탄소 공급원을 사용하여 완성되었지만, 그 이후이었다. 우리는 클로로필이 식물계인 것처럼 멜라닌을 동물 계라 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 인간의 염증 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 니코틴 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서, 니코틴 함량이 1.5 내지 3mg/ml이다.

본 발명은 α-MSH의 작용 강화를 통하여 향상될 수 있는 염증, 감염증, 칸디다증 또는 퇴행성 질환(관절 및/또는 중앙 신경계, 신장, 폐, 간 등의), 우울증, 비만, 골 질환 등을 치료하기 위한 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도를 청구한다. 상기 호르몬은 비상한 특성, 즉 아세토아미노펜의 20,000배의 해열 능력, 항균 능력은 겐타마이신에 필적하며, 항칸디다증이 가장 널리 알려져 있다; 이것은 다양한 줄기 세포의 세포자살을 억제하며, 면역반응을 조저하게 조절하므로, 그 방출에 영향을 주는 약물의 사용은 상당한 치료능을 가질 것이다. 본 특허는 단기, 중기 및/또는 장기간으로 치료적 및/또는 예방적 목적으로 투여되는 인체에서 세포, 조직 또는 기관의 상응하는 수용체 상에 대한 그의 효과 및 그의 농도 변화에 의해α-MSH의 효과를 강화하거나 또는 감소시키기는 혈액 및/또는 중앙 또는 말초 조직에서 α-MSH의 생체능을 증가 및/또는 감소시키기 위한 니코틴, 그의 유사체, 그의 전구체 또는 그의 유도체의 용도를 청구한다.

본 특허에서 니코틴 용도는 다음 실시예에 나타낸다.

실시예 1.

27세 여성 환자. 이 환자는 당뇨병 또는 고혈압 또는 신경병 징후를 갖지 않는 임신 9개월의 여성이다. 수술 징후는 72시간의 진화 동안 우측 신장 영역에 강렬한 통증과 함께 시작하며, 이 환자는 잠을 이룰 수 없어 매 3시간 마다 진통제의 투여를 필요로 한다. 24시간 후 Amikacina IM을 매 12시간 마다 투여하였다. 이 환자는 임신 9개월에서 자연스런 불편함 이외에 강렬한 통증으로 인하여 자유로운 태도로 있을 수 없다. 설하 경로를 통하여 3 mg/ml의 농도의 수성 부형제 중의 니코틴을 투여하기로 결정하였다.

처음에는 15방울을 투여하고 30분 후 10방울을 더 투여하였다. 환자는 잠이 들었고 3일 후 밤새 잘 수 있었고, 통증이 충분히 감소하여 깨지 않았다. 일반적 신체 상태는 현저한 형태로 개선되었고, 진통제는 매 12시간 마다 반 개의 아스피린으로 제한되었으며 항생제 경로는 8일간 더 지속되었다. 4주 동안 매 3시간 마다 설하 경로에 의해 5방울의 투여량으로 니코틴을 투여하였다.

실시예 2.

제왕절개에 의해 태어난(그의 엄마는 실시예1의 환자임) 남자 환자는 첫 시간에는 저체온 및 구토를 나타내었고, 수시간 후 등에 점출혈을 나타내었다. 혈액 분석에서 혈소판 감소증인 것으로 밝혀졌고 또 침강 속도 분석의 증가는 패혈증임을 보여준다. 처음에는 아미카시나 (amikacina) IV를 투여하였다; 엄마의 치료 허락에 따라, 매 12시간 또는 매 24시간에 1방울의 투여량, 3 mg/mL의 농도로 설하 경로에 의해 니코틴을 투여하였다. 환자는 깊게 그리고 길게 잠을 잤고, 신기하게도 심박수가 분당 110에서 130으로 증가하였고 주위 산소는 93%로 감소하였다. 24시간 후, 상기 남자 아이는 80g 체중 증가를 나타내었다. 이 아이는 잘 자랐으며 어떠한 결과를 나타내지 않는다.

실시예 3.

외상 후 출혈(앞방 출혈)을 갖는 25세 남자 환자. 이 환자는 발병 14일째에 검사를 받았고 90%의 앞방출혈은 초기 치료로 개선되지 않았다. 그의 주치의가 그의 눈의 손실을 피하기 위해 혈액 조사를 위한 수술을 제안하였기 때문에 그 환자는 본 발명자들에게 왔다. 본 발명자들은 이 환자에게 α-MSH를 자극하는 치료가 강력한 항염증제인 니코틴이 α-MSH 방출을 유도하면 세포자살로부터 상기 조직을 보호하는 대체 형태일 수 있을 것이라 설명하였다. 우리는 매 시간 마다 2 방울의 투여량으로 설하 경로에 의해 투여하였다. 앞방 출혈의 경우 90% 이상의 시력이 약화됨으로 내압은 마지막 치료에도 불구하고 40 mmHg이었다. 모든 약제를 중지하고 새로운 치료를 시작하였다. 3주 후 시력은 20/40이었다. 이러한 회복은 놀라운 것이며 4주 후 거의 90% 회복하였다.

Claims (2)

1. 인간의 염증 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 니코틴 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서, 니코틴 함량이 1.5 내지 3mg/ml인 약제학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,
   염증 질환이 패혈증인 약제학적 조성물.