KR20130019029A - 병용요법을 위한 방사핵종 및 세포독성제를 봉입한 리포좀 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제, 특히 화학요법제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 포함하는 세포독성제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 세포독성제를 형성하는 방법, 이 약제를 이용하는 치료법, 특히 암 치료법, 및 의약의 제조를 위해서 이들을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 리포좀 제제, 및 특히 알파-방출성 체내-방사핵종 (alpha-emitting endo-radionuclide) 병용요법에서 사용하기 위한 리포좀에 관한 것이다.
암과 같은 과형성성 또는 신생물성 질병의 치료는 종종, 제어되지 않거나 바람직하지 않은 성장패턴을 나타내는 세포 및 세포집단을 선택적으로 제거하기 위하여 세포독성제의 투여를 필요로 한다. 고형종양과 같이 국재화된 신생물인 경우에는 수술을 사용하여 바람직하지 않은 세포의 벌크 매스 (bulk mass)를 제거할 수 있지만, 재발의 위험 및 절제된 조직의 양을 최소화시키기 위하여 이것은 점점 국소적, 국지적 및/또는 전신적 세포독성 치료와 함께 사용되고 있다.
전이성 암과 같은 분산된 신생물성 질병의 경우에, 수술은 일반적으로 치료의 단독 모드로 사용될 수는 없으며, 국지적 또는 전신적 세포독성제가 일반적으로 치료학적 레지멘의 대부분이 될 수 있다. 따라서, 특히 신생물성 질병의 치료를 위한 신규하며 개선된 세포독성 시스템에 대하여 아직도 상당한 필요성이 있다.
수년 동안, 베타-방출성 방사핵종이 암 치료법을 위한 방사성약품에서 세포독성제로 사용되어 왔다. 그러나, 최근에는 항종양제에서 알파-방출제를 이용하고자 하는 노력이 또한 있어왔다.
알파-방출제는 이들을 베타-방출제로부터 구별하며, 잠재적으로 치료시에 증가된 유효성을 제공하는 몇가지 특징을 갖는다. 이들에는 조직 내에서의 그들의 더 높은 에너지 및 더 짧은 범위가 포함된다.
생리학적 환경에서 전형적인 알파 방출제의 방사 범위는 일반적으로 단지 몇개의 세포 직경에 해당하는 100 마이크로미터 미만이다. 이것은 이들 공급원이 미소전이 (micrometastases)를 포함하는 종양의 치료에 꽤 적합하도록 만드는데, 이는 방사된 에너지의 소량이 표적세포를 넘어서 통과하고, 따라서 주위의 건강한 조직에 대한 손상이 최소화될 수 있기 때문이다. 이와는 반대로, 베타 입자는 물 중에서 1 ㎜ 또는 그 이상의 범위를 갖는다.
알파-입자 방사의 에너지는 또한 베타 입자, 감마선 및 X-선에 비해서 더 큰데, 일반적으로 5-8 MeV이거나, 베타 입자의 에너지의 5 내지 10 배 및 감마선의 에너지의 20 배 또는 그 이상이다. 따라서, 매우 짧은 거리에서 대량의 에너지의 이러한 침착은 알파 방사선이 감마 또는 베타 방사선에 비해서 대단히 큰 선형 에너지 전달 (linear energy transfer; LET)을 제공하도록 한다. 이것은 알파-방출성 방사핵종의 예외적인 세포독성을 설명하며, 또한 허용할 수 없는 부작용을 피하기 위하여 필요한 방사핵종 분포의 시험 및 대조의 레벨에 대한 엄격한 필요성을 부과한다.
특정의 알파-방출성 방사핵종이 세포독성제로서 매우 적합하고, 정확한 표적화를 위한 약제로서 매우 공격성이라는 두 가지를 다 되게 하는 추가의 인자는 그들의 딸핵종 (daughter nuclides)의 특성이다. 특히, 다수의 알파-방출성 방사핵종은 초기 핵종과 안정한 딸동위원소 사이에서 몇개의 알파 및/또는 베타-변형의 붕괴사슬 (decay chain)의 일부분을 형성한다. 어떤 딸핵종이 또한 알파-방출제인 경우에, 이 핵종이 건강한 조직 내에 축적함으로써 바람직하지 않은 독성효과를 야기하지 않는다면 이 핵종도 또한 반드시 표적화되고 제어되어야 한다. 불행하게도, 물리적 및 화학적 인자 둘 다는 이러한 제어를 달성하기 매우 어렵게 만든다.
방사핵종이 붕괴하면, 생성된 딸핵종은 종종 원래의 동위원소와는 화학적으로 매우 상이하다. 예를 들어, 라듐-224는 알파-방출제이지만, 화학적으로는 2+ 산화상태를 채택하는 알칼리 토금속이다. 그러나, 224Ra 알파-붕괴의 직접 생성물 (immediate product)은 희가스인 라돈-220이다. 따라서, 배위 또는 킬레이트화 효과 중의 어떤 것이라도 미리, 제어된 표적화제에서 라듐 모이온을 안정적으로 고정시킬 수 있다면 라돈 딸에 대한 조절을 유지할 것 같지 않으며, 따라서 이것은 확산하여 체내의 어디에서든지 붕괴할 수 있다. 명백하게, 추가의 붕괴사건의 전체 사슬은 이들 사건이 일어나는 체내의 부위에 대한 어떠한 제어도 없이 일어날 수 있다.
생성된 딸핵종에 대한 알파 붕괴의 물리적 효과는 또한 매우 극적일 수 있다. 알파 입자의 헬륨 핵은 4의 상대적 원자량을 가지며, 일반적으로 광선의 속도의 대략 2%에서 방출된다. 명백하게, 이것은 상당한 에너지를 생성된 딸핵에 부여하며, 이 딸핵은 운동량의 간단한 보존에 의해서 100 Km/s를 초과하여 되튀는 (recoil) 것으로 예상될 수 있다. 명백하게, 매우 고속인 알파 입자와 대량의 딸핵에 부여된 되튐의 조합된 파괴력은 화학적 결합을 파괴하고, 킬레이트화 밖으로 핵을 몰아내어 핵 붕괴사슬에서 더 아래쪽으로 핵의 운명을 제어하기 위한 어떤 시도에서도 상당한 문제를 야기할 수 있다. 결과적으로, 후속 붕괴에 대한 제어를 유지하기 어려움으로 인하여 알파 붕괴성 핵을 치료법에서 이용할 수 있는 단지 소수의 방법만이 제공되었다. 치료에 유용할 수 있는 몇가지 알파 방출성 동위원소의 붕괴사슬은 이하에 나타낸다.
| 핵종 | 붕괴 모드 | 평균 입자 에너지 (MeV) | 반감기 |
| 227Th | α | 6.02 | 18.72 일 |
| 223Ra | α | 5.78 | 11.43 일 |
| 219Rn | α | 6.88 | 3.96 초 |
| 215Po | α | 7.53 | 1.78 ms |
| 211Pb | β | 0.45 | 36.1 분 |
| 211Bi | α | 6.67 | 2.17 분 |
| 207Ti | β | 0.49 | 4.77 분 |
| 207Pb | 안정함 |
| 핵종 | 붕괴 모드 | 평균 입자 에너지 (MeV) | 반감기 |
| 225Ac | α | 5.8 | 10 일 |
| 221Fr | α | 6.3 | 4.8 분 |
| 217At | α | 7.0 | 32 ms |
| 213Bi | β | 0.44 | 45.6 분 |
| 209Po | α | 8.3 | 4 ㎲ |
| 209Pb | β | 0.6 | 3.25 시간 |
| 207Bi | 안정함 |
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴사슬에서 비교적 높은 알파 방출제가 사용된다면, 단일 핵에 대해서 안정한 동위원소에 도달하기 전에 4 또는 5의 매우 에너지가 높고 매우 세포독성인 알파 붕괴를 제공하는 잠재력이 있다. 이것은 매우 효과적인 표적화 세포 사멸을 잠재적으로 제공할 수 있었다. 그러나, 이에 의한 문제점은 이들 딸의 운명이 원하는 작용부위에서 붕괴하는 매 하나의 모핵 마다에 대해서 제어되지 않는다면, 3 또는 4 개의 추가의 알파 붕괴가 원치 않는 부위에서 일어날 수 있다는 점이다. 따라서, 이러한 핵의 파워 (power)는 매우 크지만, 이들은 그들의 분포에 대해서 정확한 물리적 및 화학적 제어를 필요로 한다.
알파-방출성 핵의 킬레이트화를 수반하는 몇가지 방법이 제안되었으나, 단순한 킬레이트화는 상기 고려된 이유들로 인하여 이들 딸핵에 대한 제어를 유지할 수 없기 때문에 이들은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 알파-방출성 딸핵을 갖는 어떤 방사성동위원소에서 시작하는 전체 붕괴사슬에 대한 제어를 유지하기에는 부적절하다. 알파 붕괴 이후에 딸핵의 분포를 제어하는 것을 도와주고, 따라서 효과적인 표적화 및 치료법에서의 알파 방출제의 사용을 가능하게 하는 특정의 방법이 과거에 제안되었다. 이들 방법은 치료가 필요한 뼈 표면 (여기에서 딸은 트래핑되어 잔류할 수 있다)에 대한 알파 방출제의 결합 (예를 들어, WO 00/40275), 및 되튐성 딸핵이 리포좀의 코어 부분 내에 트래핑되어 잔류하도록 리포좀 내에 알파 방출제의 혼입 (예를 들어, WO 01/60417)을 포함한다.
알파-방출성 방사핵종의 투여에 따른 추가의 곤란성은 조성물에 대한 알파 방사선 및 되튐성 딸핵의 파괴효과이다. 붕괴 사건의 매우 높은 에너지는 킬레이트화 중에서 방사핵종을 파괴할 수 있을 뿐만 아니라, 그 자체의 제제에 대하여 상당한 파괴효과를 가질 수 있다. 따라서, 비록 방사핵종이 몇일의 반감기를 갖는다고 하더라도, 단지 소량의 방사성동위원소의 붕괴에 의해서 방출된 파괴 에너지라도 조성물의 나머지를 붕괴시킬 수 있기 때문에 약제학적 조성물은 투여하기 직전에 제조하는 것이 필요할 수 있다.
최근에 신생물성 질병, 특히 암에 대한 치료의 유효성을 증진시키는 한가지 방법은 병용요법의 개념에 의한 것이다. 병용요법 이면의 생각은 바람직하지 않은 세포집단을 구축하기 위한 2 개 또는 그 이상의 약물 또는 방법이 동시에 또는 비교적 빨리 연속적으로 사용되는 것이다. 이 방법에서는, 첫번째 치료방법에 의해서 약화될 수 있는 표적세포를 후속 방법에 대해서 더 민감하게 되거나 그에 의해 사멸되도록 할 수 있다. 또한, 병용요법에서 사용된 2 개 또는 그 이상의 치료방법의 부작용은 상가적이거나, 바람직하게는 상가적인 것보다 작을 수 있는 반면에 치료학적 효과는 상가적이거나, 바람직하게는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 따라서, 환자가 견딜 수 있게 유지되는 치료 레지멘을 사용하여 더 큰 치료학적 효과를 제공될 수 있다.
병용요법을 제공하는 가장 효과적인 방법 중의 하나는 한가지 보다 많은 모드의 활성을 갖는 의약을 생성시키는 것이다. 이것은 하나 보다 많은 치료제에 의한 표적세포의 동시 치료를 제공한다. 이것은 세포가 생존하기 위해서 두가지 모드의 공격을 동시에 견뎌내어야 하기 때문에 유효성의 상가적 증가보다 더 큰 증가를 야기할 수 있다. 동등하게, 하나의 치료 모드에 대해서 약간의 저항성을 가질 수 있는 표적세포의 어떤 서브-집단이라도 다른 모드에 의해서 아마도 해소될 수 있을 것이며, 따라서 저항성의 발현은 지연될 수 있다.
현재, 중금속 알파 방출성 방사핵종 및 그의 딸동위원소의 높은 세포독성을 동일한 치료 송달시스템에서 제 2의 치료학적 (특히, 세포독성) 약제와 함께 제어 및 송달할 수 있는 치료제를 생성시키는 효과적인 방법은 없다. 이것은 2 개를 동일한 분자로 결합시키는 것이 딸핵에 대한 제어를 유지시키기에 부적절할 수 있는, 알파 방출제를 트래핑하는 킬레이트화 효과를 근거로 하고 있기 때문이다. 따라서, 동일한 송달시스템에서 제 2의 약제의 동시 송달과 함께 중금속 알파-방출제에 대한 송달 및 제어를 포함하는 병용요법을 제공할 수 있는 의약 및 송달시스템에 대한 상당한 필요성이 있다.
알파-방출성 방사핵종을 포함하는 효과적인 배합의약의 제조시에 직면하는 곤란성은 예를 들어, 베타-방출제와 다른 치료제의 배합물의 제조시에 직면하는 곤란성 보다 매우 더 크다. 이들 곤란성 중에는 상술한 모핵 및 딸핵에 대한 제어를 유지하는데 관한 문제, 국소적인 알파-조사의 크고 집중된 파괴력, 및 이러한 조사가 피검자에게 야기할 수 있는 장기간 손상으로 인하여 영속하는 동위원소를 투여할 수 없다는 사실이 있다. 예를 들어, 베타-방출제의 경우에 핵 되튐은 비교적 작아서 베타-방출제가 간단한 킬레이트화에 의해서 또 다른 치료제에 배위결합하도록 한다. 유사하게, 베타-방출로부터 단위 용적당 에너지의 침착은 알파-방출에 비해 크기가 대략 4 등급 더 작으며, 따라서 알파-조사에 근접한 어떤 화학구조도 기능성은 잔류시키면서 베타-방출제의 경우보다 훨씬 더 큰 손상을 견뎌낼 수 있어야 한다. 제조의 관점은 추가의 상당한 곤란성이다. 특히, 알파 방출제의 효율적이며 확고한 제어는 이상적으로는 빠르고 쉽게, 바람직하게는 현장검사 ("point-of-care") 시에 또는 그 직전에 부하될 수 있는 표적화제에 의해서 제공되어야 한다. 복잡한 합성방법은 적합한 알파-방출제의 붕괴 전에 이용할 수 있는 짧은 기간 동안에는 수행될 수 없다.
따라서, 알파-방출제와 그 밖의 다른 치료제의 배합물은 쉬운 합성, 방사핵종에 대한 확고한 제어, 및 장기간의 고-에너지 충격하에서 제 2의 의약의 파괴 또는 손실에 대한 제제의 안정성을 가져야 하기 때문에, 이들은 생산하기에 거의 불가능한 것으로 이전에 알려져 왔다.
본 발명자들은 이제 놀랍게도, 알파-방출성 중금속 방사핵종 및 제 2의 치료제 둘 다를 함유하는 리포좀이 제조될 수 있음을 입증하였다. 더욱 놀랍게도, 이들은 이러한 리포좀이 수주일의 저장기간에 안정하게 잔류할 수 있으며 알파 방출제, 제 2의 치료제, 및 일부의 경우에 알파 붕괴 후의 딸핵을 안정하게 보유할 수 있도록 알파 붕괴 및 핵 되튐의 고에너지에 대해서 충분히 안정하게 만들어 질 수 있음을 입증하였다. 이것은 리포좀이 이 기간 동안에 고-에너지 입자에 의해서 수회 천자될 수 있기 때문에 상당히 놀라운 것이다.
따라서, 첫번째 관점에서, 본 발명은 적어도 하나의 알파 방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 포함하는 세포독성제를 제공한다. 바람직하게는 알파-방출성 방사핵종은 본 명세서에서 정의하는 바와 같은 중금속 알파-방출제이다. 리포좀은 바람직하게는 또한 적어도 하나의 킬레이트화제 또는 컴플렉스화제를 봉입한다. 리포좀은 또한 바람직하게는 적어도 하나의 이오노포어 (ionophore)를 봉입한다.
추가의 관점에서, 본 발명은 또한, 알파-방출성 방사핵종이 아닌 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 적어도 하나의 이오노포어 및 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하여, 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀의 합성방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 본 발명의 세포독성제의 형성방법이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 세포독성제 및 임의로, 그리고 바람직하게는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 캐리어 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 추가의 관점에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 본 발명의 세포독성제를 제공한다.
본 발명의 세포독성제 및 이러한 약제를 포함하는 약제학적 조성물 및 제제는 질병의 치료에, 특히는 과형성성 또는 신생물성 질병의 치료에 사용하기에 매우 적합하다.
도 1은 리포좀성 병용요법에서 라듐 223의 분포를 나타낸다.
도 2는 최적화 시험을 위한 데이타를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 주된 생체분포시험에 대한 데이타를 나타낸다.
도 5는 주사 후 1 시간, 24 시간 및 14 일에서의 리포좀성 라듐 대비 양이온성 라듐에 대한 다양한 조직 내에서의 국재화 지수 (LI)를 나타낸다.
도 2는 최적화 시험을 위한 데이타를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 주된 생체분포시험에 대한 데이타를 나타낸다.
도 5는 주사 후 1 시간, 24 시간 및 14 일에서의 리포좀성 라듐 대비 양이온성 라듐에 대한 다양한 조직 내에서의 국재화 지수 (LI)를 나타낸다.
따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명은 (인간 또는 비-인간) 피검자, 바람직하게는 포유동물에게 본 발명의 세포독성제를 투여하는 것을 포함하여, 질병, 바람직하게는 과형성성 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 과형성성 또는 신생물성 질병의 치료방법에서 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 세포독성제의 용도를 제공한다. 세포독성제는 바람직하게는, 치료학적, 예방적 및/또는 통증환화적 유효량으로 투여되어야 한다.
본 발명의 세포독성제는 적어도 하나의 방사핵종, 바람직하게는 알파-방출성 방사핵종, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 캅셀화한 리포좀을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방사핵종은 중금속 방사핵종일 수 있으며, 여기에서 이들은 적어도 150 amu의 상대적 동위원소 질량을 가질 수 있다. 바람직하게는, 방사핵종은 적어도 200, 더욱 바람직하게는 210 내지 230의 동위원소 질량을 가질 수 있다. 매우 바람직한 중금속 알파-방출성 방사핵종에는 211At, 212Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac 및 227Th가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "알파-방출성 방사핵종"은 단일 (알파) 모드의 방사성 붕괴를 갖는 핵, 및 또한 다수의 붕괴 모드를 갖는 핵 (여기에서, 이 동위원소의 핵의 적어도 일부분은 알파-방출에 의해서 붕괴한다)을 포함한다. 여기에서 핵이 하나 이상의 방출 모드를 갖는다면, 바람직하게는 적어도 1%가 알파-방출에 의해서 붕괴할 것이며, 바람직하게는 적어도 10%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%가 알파-방출에 의해서 붕괴할 것이다. 한가지 구체예에서, 실질적으로 모든 핵은 알파-방출에 의해서 붕괴할 것이다. 2 개 또는 그 이상의 붕괴 모드를 갖는 "분기성 (branching)" 알파 방출제가 비교적 낮은 비율의 알파 입자를 생산하는 경우에, 비-알파 붕괴의 생성물이 추가의 알파 방출제를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있기 때문에 이것은 그러나, 또한 이하에 기술하는 바와 같은 "간접적" 알파 방출제일 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "알파-방출성 방사핵종"은 또한, 문맥이 허용하는 경우에 "간접적" 알파-방출성 방사핵종을 나타내는 것으로 사용된다. 이러한 간접적 알파 방출제는 그 자체로는 상당한 정도까지 알파 붕괴를 일으키지 않지만, 또 다른 모드에 의해서 (예를 들어, 베타-방출에 의해서) 붕괴하여 알파 방출제를 형성하는 방사성동위원소일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 알파 방출제는 "간접적" 알파 방출제의 직접적 딸생성물일 수 있지만, 하나 이상의 비-알파 붕괴의 결과일 수도 있다. 바람직하게는, "간접적" 알파 방출제의 붕괴로부터 형성된 알파-방출제는 짧은 반감기 (예를 들어, 24 시간 미만, 더욱 일반적으로는 1 시간 미만, 바람직하게는 10 분 미만)를 가질 수 있다. 간접적 알파 방출제의 예로는 212Pb, 212Bi 및 213Bi (후자의 두가지는 또한, 그들 자체가 "분기성" 알파 방출제이다)가 포함된다.
적합한 알파-방출제의 반감기는 일반적으로 방사성치료제로 사용하기 전에 그들의 제조, 수송 및 제한된 저장을 허용하기에 충분할 수 있지만, 어떤 양의 동위원소가 치료하는 중 및 치료 후에 체내에 잔류하는 경우에 피검자에게 장기간 건강상 위험을 야기할 정도로 길지는 않을 것이다. 따라서, 적합한 알파 방출제 (간접적 알파 방출제를 포함)는 일반적으로 적어도 30 분, 바람직하게는 적어도 6 시간, 더욱 바람직하게는 적어도 1 일의 반감기를 가질 수 있다. 가장 바람직한 알파 방출제는 적어도 3 일의 반감기를 가질 수 있다.
장기간 노출을 피하기 위해서, 알파 방출제의 반감기는 일반적으로 1 년 미만, 바람직하게는 6 개월 미만, 더욱 바람직하게는 1 개월 미만이어야 한다. 신체는 또한 잠재적으로 후속 붕괴에 의해서 발생된 알파-방출성 딸로부터의 방사선에 노출될 수도 있다. 따라서, 투여된 알파-방출제로부터의 붕괴사슬이 하나 또는 그 이상의 다른 알파-방출제를 포함하는 경우에는 한정한 핵을 형성하기 전의 마지막 알파-방출성 동위원소까지를 포함하는 해당 붕괴사슬에서 생성된 어떤 동위원소도 1 년 이상의 반감기를 갖지 않는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 이것은 6 개월 이하, 가장 바람직하게는 1 개월 이하이어야 한다.
본 발명의 세포독성제는 일반적으로, 치료학적, 예방적 및/또는 통증완화적 유효성을 수득하는 배합된 양으로 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 치료제를 포함한다. 이러한 양은 명백하게 사용을 위해서 선택된 특정의 동위원소(들), 다른 치료제의 성질 및 수, 치료, 예방 및/또는 완화시킬 상태(들), 피검자의 종, 연령, 성별, 체중, 건강 및 예후, 투여의 모드, 표적화의 유효성, 체류시간, 청소의 모드, 약제학적 조성물의 부작용의 타입 및 중증도에 따라서, 그리고 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 자명할 수 있는 그 밖의 다수의 인자들에 따라서 좌우될 것이다. 일반적으로, 총 방사선량은 각각의 단일 투여당 10 kiloBq 내지 1 gigaBq의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직한 범위는 각각의 단일 투여당 1 megaBq 내지 1 gigaBq이다. 유사하게, 다른 치료제(들)는 알파-방출제와 배합하여 치료학적, 예방적 및/또는 완화적 유효성을 예상할 수 있는 레벨로 사용될 수 있다. 다른 치료제(들)는 일반적으로 공지된 약제일 수 있기 때문에, 이들은 일반적으로 그들의 표준 최소 치료학적 용량의 10% 내지 그들의 최대 표준 치료학적 용량의 500% 사이의 레벨로 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이 범위는 표준 최소 용량의 25% 내지 표준 최대 용량의 200%까지일 수 있다.
한가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 세포독성제에서 총 알파 방출 레벨은 단일요법으로 사용될 때의 치료학적, 예방적 및/또는 통증완화적 유효성에 필요한 최소 용량 이하이다 (예를 들어, 최소 용량의 10-99%, 바람직하게는 25 내지 75%). 이것은 체내-방사핵종 치료법에 의해서 야기된 부작용이 감소하도록 하며, 적어도 하나의 다른 치료제와 배합한 본 발명의 세포독성제는 전반적으로 효과적이기 때문에 치료법이 효과적이 되도록 한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 다른 치료제(들) 또는 그의 각각은 최소 표준 치료학적 용량 이하의 레벨로, 예를 들어, 표준 최소 치료학적 용량의 10-99%, 바람직하게는 그들의 표준 치료학적 용량의 25 내지 75%로 사용된다. 이것은 다시 부작용의 위험을 감소시키는 작용을 하며, 피검자를 허용될 수 없는 부작용에 노출시키지 않으면서 더 높은 레벨의 전체적인 유효성이 제공되도록 한다.
본 발명의 한가지 바람직한 관점에서, 본 발명의 세포독성제 내의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제는 그들의 투약량에 관해서 상승적이다. 즉, 본 발명의 세포독성제에 의해서 제공된 효과는 각각 별도로 사용된 경우의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제의 합한 용량의 상가적 효과로부터 예상될 수 있는 것보다 더 크다. 대체되지만 동등한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 세포독성제 내의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제는 그들의 부작용에 관해서 상승적이다. 즉, 본 발명의 세포독성제에 의해서 야기된 부작용은 동등한 치료학적 효과가 각각 별도로 사용된 경우의 알파-방출성 방사핵종에 의해서 또는 적어도 하나의 다른 치료제에 의해서 제공되는 경우에 예상될 수 있는 것보다 더 작다.
본 발명의 한가지 구체예의 중요한 이점은 세포독성제가 놀랍게도 리포좀 내에서 방사핵종의 알파-붕괴에 의해서 생산된 딸핵을 유지시킬 수 있다는 점이다. 이것은 딸핵 및/또는 제 1 방사핵종과 안정한 동위원소 사이의 방사성 붕괴사슬에서 생성된 그 밖의 다른 어떤 핵종이라도 또한 알파-방출성 방사핵종인 경우에 특히 중요하다. 즉, 한가지 구체예에서, 리포좀은 바람직하게는 그의 붕괴 중에 적어도 하나의 추가의 알파-방출성 방사핵종을 생성시키는 알파-방출성 방사핵종을 포함하는 용액을 캅셀화시킨다. 리포좀이 이러한 추가의 알파-방출성 방사핵종을 안정하게 보유할 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 리포좀이 추가의 방사성 붕괴에 의해서 생성될 수 있는 어떤 후속 알파-방출성 방사핵종이라도 보유할 수 있는 것이 바람직하다.
모핵이 알파 방출제인 본 발명의 대체 구체예에서, 딸핵은 상당한 정도로 보유될 수 없다. 그러나, 이것은 일부의 환경 하에서, 특히 딸의 붕괴가 빠르고, 따라서 딸동위원소가 형성 후에 상당히 전좌할 시간을 갖지 못하는 경우에는 허용될 수 있다. 이러한 빠른 붕괴는 예를 들어, 1 시간 미만, 바람직하게는 20 분 미만, 가장 바람직하게는 1 분 미만의 반감기를 가질 수 있다. 유사하게, 딸의 반감기가 신체로부터의 그의 청소율에 비해서 긴 경우에, 소량의 딸은 이것이 구축되기 전에 붕괴할 수 있으며, 이에 따라 상당이 일어나지 않을 수 있다. 이것은 적어도 1 일, 바람직하게는 적어도 3 일, 더욱 바람직하게는 적어도 10 일의 반감기를 가질 수 있다.
방사성 붕괴로부터 생성된 딸핵의 적어도 10%가 리포좀에 의해서 포획된 (entrapped) 용액 내에 보유된다면 리포좀은 방사성 붕괴로부터 생성된 딸핵을 안정적으로 보유할 수 있는 것으로 생각될 수 있다. 바람직하게는 딸핵의 적어도 25%가 보유되며, 더욱 바람직하게는 적어도 30%가 이러한 캅셀화된 용액 내에 보유된다. 이것은 100%의 딸핵이 붕괴시의 핵 되튐으로 인하여 효과적으로 상실될 수 있는 경우인 알파-방사핵종 투여의 다른 형태에 비해서 상당한 이점이다. 본 발명의 세포독성제가 비-전신적 (특히 국소적 또는 국지적)으로 사용하기 위해서 제제화되는 경우에, 리포좀은 더 클 수 있으며, 더 큰 비율의 붕괴성 알파 방사핵종을 보유할 수 있을 것이다. 이들 적용시에 적어도 40%, 더우기 적어도 50%의 붕괴성 알파 방사핵종이 바람직하게 보유될 수 있다.
본 발명의 세포독성제의 놀랍고 유익한 관점은 이들이 국소 알파-붕괴의 매우 높은 충격 하에서도 리포좀의 내용물을 보유할 수 있다는 점이다. 따라서, 한가지 구체예에서 세포독성제는 알파-방출성 방사핵종의 반감기보다 더 긴 것을 위해서 적어도 50%의 다른 치료제를 보유한다. 이것은 바람직하게는 60% 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 75%이다.
본 발명에서 이용되는 리포좀은 어떤 적합한 리피드 또는 그의 혼합물로부터라도 형성될 수 있으며, 단일-층상, 이중-층성 또는 다중-층상일 수 있다. 본 발명자들은 놀랍게도, 리포좀이 그들의 구조를 유지하고, 모 및 딸 방사핵종, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제를 이들이 치료학적 레벨의 알파 조사 및 생성된 핵 되튐에 의해서 야기된 손상에 노출되는 조건 하에서도 보유할 수 있음을 입증하였다. 이론적으로 구속됨이 없이, 이러한 놀라운 능력은 손상에 노출되는 경우에 "치유"시키는 리포좀의 능력의 결과라는 것이 발명자의 확신이다.
따라서, 바람직하게는 리포좀의 층상 구조를 형성하는 리피드 또는 리피드 혼합물은 대략 생리학적 온도 또는 실온 또는 그 이하인 열향성 전이온도 (thermotropic transition temperature)를 가져야 한다. 이러한 방식으로, 리포좀성 막의 유동성이 증진되며, "치유"하는 그의 능력이 최대화된다. 따라서, 본 발명의 한가지 구체예에서 리포좀은 약 10-50℃, 바람직하게는 18-45℃, 더욱 바람직하게는 20-40℃의 열향성 전이온도를 갖는 리피드 또는 리피드 혼합물로부터 형성된다. 리피드의 혼합물이 이용되는 경우에, 모든 성분이 이들 범위 내의 전이온도를 가질 필요는 없지만, 바람직하게는 적어도 하나의 리피드 성분이 이러한 전이온도를 가져야 하며, 더욱 바람직하게는 전체로서 혼합물이 이 범위 내의 전이온도를 가져야 한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 세포독성제는 실온에서 저장할 때에 적어도 3일, 바람직하게는 적어도 1 주일, 가장 바람직하게는 적어도 3 주일간의 저장기간 중에 그들의 내용물을 상실 (특히 알파 방사핵종 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제의 상실)하는데 대해서 안정하다. 이러한 안정성은 매우 놀라운 것인데, 이는 이러한 저장기간 중에 세포독성제의 리포좀은 적어도, 피검자 내에서 광범한 세포사멸을 가능하게 하는 치료학적 용량에 동등할 수 있는 레벨의 알파 입자 및 되튐성 딸핵에 의해서 반복적으로 천자될 수 있기 때문이다.
이와 관련하여 안정적으로 보유된다는 것은 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하의 내용물 (특히 알파 방사핵종 및/또는 적어도 하나의 다른 활성제)가 저장기간 중에 리포좀으로부터 주변의 용액 내로 상실될 수 있는 것을 나타낸다. 다시 한번 이론적으로 구속됨이 없이, 알파 조사 및/또는 되튐에 의해서 "천자"된 후에 "자체 치유 (self heal)"하는 리포좀 막의 능력이 이러한 놀라운 체류의 정도를 허용하는 것으로 믿어진다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "리포좀"은 용매의 적어도 하나의 부분을 둘러싸고 봉입시키는 적어도 하나의 리피드 이중층 (bilayer)을 포함하는 소포구조 (vesicle structure)를 나타내기 위해서 사용된다. 하나보다 많은 이중층이 존재할 수 있으며, 따라서 리포좀은 단일-층상 소포 또는 다중-층상 소포 (MLV)일 수 있다. 유사하게, 하나보다 많은 부분은 MLV의 층들 사이에 용매 부분을 가짐으로써 및/또는 2 개 또는 그 이상의 리포좀이 적어도 하나의 리피드 이중층에 의해서 분리된 2 개 또는 그 이상의 용매 부분을 봉입시키도록 용합 또는 결합됨으로써 봉입될 수 있다. 본질적으로 하나 또는 그 이상의 리피드 이중층에 의해서 둘러싸인 어떤 용매 부분이라도 봉입된 부분인 것으로 간주된다. 하나보다 많은 용매 부분이 봉입되는 경우에, 이들은 일반적으로 실질적으로 유사한 용매 및 용액 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 리포좀에 의해서 봉입된 용매 부분은 일반적으로 그 안에 용해되거나 현탁된, 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 갖는 수용액일 수 있다. 용매 부분은 추가로, 특히 킬레이트화 및/또는 컴플렉스화제 및/또는 이오노포어, pH 변형제, 장성변형제 (tonicity modifier), 표적화제 등을 포함하는 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 성분들을 포함할 수 있다.
표적화 기가 없는 리포좀은 종양-관련된 혈관 개창술 (tumor-associated vascular fenestration)로 인하여 고형 종양에 수동적으로 결합되는 경향이 있다. 이것은 본 발명의 이중/다중 활성 세포독성제의 "수동적" 표적화를 가능하게 하는데, 여기에서 치료하고자 하는 질병은 고형 종양을 포함한다. 리포좀의 종양 흡수의 원인이 되는 메카니즘은 리포좀이 모세관 벽을 통해서 정상조직이 아닌 종양의 간질 내로 확산하도록 허용하는 종양의 신생혈관구조 내에서 종종 발견되는 모세관 누출인 것 같다.
본 발명의 리포좀은 알파-방출제 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제의 원하는 작용부위를 표적화하는 그들의 능력을 증가시키기 위하여 변형될 수 있고/있거나. 그들의 청소율 및/또는 청소의 모드를 조절하기 위하여 변형될 수 있다. 특히, 생체내에서 리포좀의 청소율은 종종, 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 분자에 의한 리포좀의 표면 변형에 의해서 감소될 수 있다. 이러한 분자는 일반적으로 적어도 하나의 폴리알킬렌 쇄 (예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 이들의 혼합물) 및 적어도 하나의 막-친화성 기 (예를 들어, 지방산 쇄 또는 C8 내지 C24 알카닐 또는 알케닐 기)를 가질 수 있다. 예로는 폴리에틸렌 글리콜 그래프트된 (grafted) 리피드 및/또는 폴리프로필렌 글리콜 변형된 막-가용성 분자가 포함된다. 이러한 표면 변형은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 것일 수 있다. 표면 변형된 리포좀은 일반적으로 혈류 내에서 다 긴 체류시간을 갖기 때문에 특히 전신적 사용에 매우 바람직하다. 그 결과로 이들은 종양 (신생)혈관구조의 "누출성 (leaky)" 성질의 이점을 이용할 더 큰 기회를 가지며, 따라서 더 큰 종양 표적화 효과를 제공할 수 있다.
리포좀은 적어도 하나의 표적화 부위에 의한 표면 변형에 의해서 그들의 원하는 작용 부위에 대해서 효과적으로 표적화될 수 있다. 적합한 표적화 부위에는 세포 표면 수용체, 수용체 단편, 세포 부착분자 및 그의 단편과 같은 폴리펩타이드, 항체, 항체 구조물, 항체 단편 및 단일쇄 항체, 에스트로젠 및 테스토스테론과 같은 호르몬 및 호르몬 동족체, 및 폴레이트 또는 폴레이트 동족체와 같은 소분자가 포함된다. 특히, 표적화 부위는 유리하게는 세포 표면에 결합하는 부위, 또는 표적세포에 의해서 비정상적으로 높은 농도로 생성되는 세포외 인자일 수 있다. 이러한 인자에는 테스토스테론 수용체 및/또는 에스트로젠 수용체와 같은 호르몬 수용체가 포함된다. 모노클로날 항체 또는 종양세포 관련된 수용체에 대한 친화성을 갖는 그 밖의 다른 분자를 리포좀에 컨쥬게이트시킴으로써 이들은 단일세포 또는 미소전이성 질병을 능동적으로 표적화시킬 수 있을 뿐만 아니라 고형 종양에 대해서 더 더욱 효과적으로 국재화할 수 있다.
한가지 구체예에서, 리포좀은 모노클로날 항체 또는 그의 FAB 단편에 컨쥬게이트된 폴레이트에 의해서 표면 변형되지 않는다.
본 발명에서 사용된 리포좀은 일반적으로 전신적, 국지적 및/또는 국소적 치료법에 적합할 수 있다. 국소 또는 국지적 (예를 들어, 강내) 사용을 위한 리포좀은 일반적으로 혈류에 대한 전신적 적용을 목적으로 하는 것보다 더 클 수 있다. 혈류에 투여하기에 적합한 리포좀 (예를 들어, 정맥내 또는 동맥내 주사 또는 주입에 의함)은 일반적으로 그들의 최대 크기가 10 ㎛ 이하, 바람직하게는 1 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 200 nm 이하일 수 있다. 매우 작은 리포좀은 치료학적 알파-조사 (및 생성된 핵 되튐)의 상당한 파괴적 효과 하에서 효율적으로 그들의 내용물을 보유할 수 없기 때문에, 리포좀은 일반적으로 최대 크기가 10 nm보다 더 작지 않아야 하며, 바람직하게는 20 nm보다 더 작지 않고, 더욱 바람직하게는 40 nm보다 더 작지 않아야 한다. 한가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 세포독성제에서 사용된 리포좀은 그들의 최대 크기가 100 nm보다 크다 (예를 들어, 105 nm 또는 그 이상). 혈류에 대한 투여에 의한 것이 아닌 치료의 경우에, 리포좀의 최대 크기는 일반적으로 더 클 수 있으며, 100 ㎛ 이하, 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 30 ㎛ 이하일 수 있다. 이들 투여방법에서 낮은 청소율을 제공하기 위해서, 리포좀은 최대 크기가 적어도 100 nm, 바람직하게는 적어도 2 ㎛, 더욱 바람직하게는 적어도 5 ㎛일 수 있다.
본 발명의 세포독성제에서 전체로서 약제의 샘플은 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제 둘 다를 함유하는 리포좀을 포함할 수 있다. 일반적으로, 치료학적 효과를 갖도록 하는데 필요한 알파 방사핵종의 레벨은 알파 방사선의 극도로 높은 세포독성으로 인하여 다른 치료제(들)의 레벨에 비해서 매우 낮을 수 있다. 결과적으로, 리포좀의 대부분은 다른 치료제를 함유할 수 있지만, 모두가 알파 방사핵종을 함유하는 것이 필요하지는 않다.
리포좀의 적어도 80 용적%는 알파-방출성 방사핵종이 아닌 적어도 하나의 치료제를 함유하는 것이 바람직하다. 이것은 바람직하게는 적어도 90%일 수 있으며, 가장 바람직하게는 적어도 95% (예를 들어, 거의 100%)일 수 있다. 또한, 리포좀의 적어도 10 용적%는 방사핵종 및 다른 활성제 둘 다를 함유하는 것이 바람직하다. 이 비율은 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%, 가장 바람직하게는 적어도 45%이다.
대체될 수 있지만 덜 바람직한 구체예에서는, 두가지 종류의 리포좀이 존재할 수 있는데, 하나는 알파-방출성 방사핵종을 함유하고, 하나는 적어도 하나의 다른 치료제를 함유한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 세포독성제는 본 명세서에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 함유하는 리포좀을 포함할 수 있으며, 또한 단지 다른 치료제만을 함유하거나 또는 바람직하게는 단지 방사핵종만을 함유하는 추가의 리포좀을 작은 비율 (30 용적% 또는 그 미만)로 함유할 수도 있다. 이것은 투여하기 전에 특정의 적용을 위해서 세포독성제의 특성을 "미세 조율 (fine tuned)"하는 것을 가능하게 한다. 이러한 추가의 리포좀은 바람직하게는 투여하기 직전에 혼합시킨다.
본 발명의 세포독성제를 형성시키는데 사용하기에 적합한 리포좀은 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 형성될 수 있거나, 적절한 조성, 크기 및 임의로 변형된 표면을 갖는 것으로 시판품을 구입할 수 있다. 한가지 바람직한 구체예에서, 세포독성제는 적어도 하나의 비-방사성 치료제로 전-부하된 (pre-loaded) 시판품으로 이용가능한 리포좀으로부터 형성된다. 독소루비신과 같은 안트라사이클린의 페질화된 리포좀성 제제가 특히 바람직하며, 합성하거나 시판품으로 공급될 수 있다. 매우 바람직한 전-부하된 리포좀은 시판제제 캘릭스 (Caelyx; RTM)와 같은 독소루비신의 리포좀성 제제이다.
본 명세서에서 언급된 "다른 치료제"는 본 명세서에 기술된 바와 같이 알파-방출성 방사핵종과 함께 치료법에서 사용하는데 적합한 약제이다. 이러한 치료제는 알파-방출성 방사핵종의 원치 않는 부작용을 감소시키기 위해서 존재할 수 있지만, 일반적으로는 그들 자체가 적어도 표적세포의 일부분의 성장을 사멸시키거나 제한할 수 있는 약제일 수 있다. 특히, 알파-방출성 방사핵종 및 다른 치료제는 둘 다 리포좀 내에 분포되기 때문에 둘 다는 세포독성인 것이 바람직하며, 이들이 상이한 메카니즘에 의해서 세포독성인 것이 매우 바람직하다. 이것은 병용요법으로부터 이점을 획득하는 최대의 기회를 제공할 수 있는데, 이는 하나의 메카니즘에 대해서 저항성인 세포가 다른 것에 대해서는 감수성일 수 있으며, 하나의 약제에 의해서 표적세포에 대해 야기된 스트레스가 다른 약제에 관해서 약화될 수 있기 때문이다. 적합한 다른 치료제에는 베타 입자, 감마선, X-선, 전환전자, 오제전자 (Auger electrons) 또는 이들의 배합물과 같은 다른 형태의 방사선을 방출하는 방사성동위원소; 폴레이트 동족체, 뉴클레오사이드 동족체, 독소, 혈관형성 억제제 등과 같은 화학요법제; 프로모터에 작동가능하게 연결된 유전자, 안티센스 DNAs 및/또는 RNAs 및 작은 간섭성 DNAs/RNAs와 같은 핵산 기본 치료제; 그 자체로서, 또는 핵산 치료제를 위한 캐리어로서 활성 또는 불활성화된 바이러스; 임의로 작용화된 모노클로날 항체, 그의 작제물 또는 단편을 포함하는 면역치료제; 및 붕소포획요법 (boron capture therapy)에서 사용하기 위한 붕소와 같이 다른 치료법을 증진시키기 위한 약제가 포함된다.
그 밖의 다른 치료제에는 또한, 표적부위 및/또는 세포독성제의 분포의 가시화를 용이하게 하기 위한 영상화제(imaging agent) 및 영상증진제 (image enhancing agent)가 포함된다. 이러한 영상화제에는 감마 및/또는 X-선 방출성 동위원소, 자기공명 조영제 (예를 들어, 가돌리늄 컴플렉스), 초음파 조영제 및/또는 X-선 조영증진제 (예를 들어, 중금속 또는 요오드 함유 화합물)가 포함된다.
바람직하게는, 다른 치료제가 영상화제인 경우에 이 치료제는 또한 세포독성 효과를 가질 수 있거나 (예를 들어, 측정가능한 감마-방출을 갖는 세포독성 베타-방출제), 알파 방출제 및 적어도 하나의 세포독성인 "다른" 치료제와 함께 제 3의 또는 추가의 치료제로 사용될 수 있다.
다른 치료제는 알파 방출제가 아닌 것이 바람직하다. 다른 치료제가 하나보다 많은 붕괴 모드를 갖는 방사핵종인 경우에, 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만이 알파-방출에 의해서 붕괴하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하기에 매우 바람직한 비-방사성 치료제는 독소루비신이다.
본 발명의 세포독성제는 바람직하게는 적어도 하나의 컴플렉스화/킬레이트화제를 포함하는 용액을 캅셀화시킨다. 적합한 농도의 적어도 하나의 적절한 컴플렉스화/킬레이트화제를 제공함으로써 리포좀은 모 및 딸 방사핵종을 더 큰 정도까지 보유할 수 있으며, 따라서 세포독성 효과의 생체내 분포에 대해서 더 효과적인 제어를 나타낼 수 있다. 리포좀 내의 용액은 또한, 리포좀 밖으로 딸핵을 구축하는 핵 되튐 또는 방사핵종 및/또는 어떤 다른 치료제가 리피드 막 내의 일시적인 구멍을 통해서 탈출하도록 야기하는 방사성 붕괴의 기회를 감소시키기 위한 다른 약제를 함유할 수도 있다. 적합한 다른 내부약제에는 수용성 중합체 또는 다른 점도변형제 (일시적인 구멍이 만들어지는 경우에 리포좀 밖으로 활성약제의 확산을 느리게 함), 및 충돌하기 전에 되튐성 딸핵이 이동하는 거리를 감소시키기 위한 (방사성 또는 바람직하게는 비-방사성의) 중금속 이온과 같은 큰 단면적의 이온이 포함된다.
리포좀에 의해서 봉입된 용액 내의 컴플렉스화/킬레이트화제(들)은 일반적으로 사이클릭 폴리-에테르 및/또는 치환되거나 비치환된 사이클릭 폴리아민, 사이클릭 폴리티오에테르, 또는 헤테로원자를 갖는 사이클릭 화합물 및 이들의 혼합물과 같은 적어도 하나의 폴리-덴테이트 마크로사이클릭 킬레이트화제일 수 있다. 모노-사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있는 킬란트 (chelant)에 대해서 적합한 환 크기는 바람직하게는 약 8 내지 약 20 개의 원자, 바람직하게는 약 10 내지 약 18 개의 원자이며, 환 내에 2 내지 10 개, 바람직하게는 3 내지 7 개의 헤테로원자를 갖는다. 사이클릭 킬란트(들)는 또한, 어떤 탄소 또는 적합한 헤테로원자 (예를 들어, 질소)에서라도 임의의 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 이들 임의의 치환체는 카복실산, 포스폰산, 아미드, 아민 (일급, 이급, 삼급 또는 사급), 에스테르 또는 에테르 기와 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 컴플렉스화기를 포함할 수 있고/있거나, 국소 농도 또는 킬레이트화 부위를 증가시키도록 중합체 골격 내에 또는 그 위에 킬란트를 결합시키는 것과 같은 다른 목적으로 작용할 수 있다. 적합한 킬레이트화제의 몇가지 예로는 다음의 화합물이 포함된다:
1,4,7,10 테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10 N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA);
1,4,7,10 테트라아자사이클로트리데칸-1,4,7,10 N,N',N",N"'-테트라아세트산 (TRITA);
1,4,7,10 테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,7,10 N,N',N",N"'-테트라아세트산 (TETA);
1,4,7,10 테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10 N,N',N",N"'-테트라(메틸렌) 포스폰산 (DOTMP);
1,4,7,10 테트라아자사이클로트리데칸-1,4,7,10 N,N',N",N"'-테트라(메틸렌) 포스폰산;
1,4,7,10 테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,7,10 N,N',N",N"'-테트라(메틸렌) 포스폰산;
디에틸렌 트리아민 N,N',N" 펜타아세트산 및 그의 이성체성 유도체;
크립테이트[2,2,2], 크립테이트[3,2,2], 크립테이트[2,2,1] 및 그의 모노 및 디-벤조 유도체;
하이드록실, 카복실, 에스테르, 아미드 및 아민으로부터 선택된 전자-풍부기를 함유하는 가교된 칼릭스[4]아렌;
1,10 디아자-4,7,13,16-테트라옥사사이클로옥타데칸 1,10 N,N' 비스-아세트산; 및
1,10 디아자-4,7,13,16-테트라옥사사이클로옥타데칸 1,10 N,N' 비스-말로네이트.
킬레이터 (chelator)는 바람직하게는 중금속 방사핵종 및 경우에 따라, 리포좀 내에 바람직하게 보유되는 딸방사핵종의 공통 원자가 및 산화상태에 상응하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 초기 알파-방출성 방사핵종이 227Th를 포함한다면, 이것은 4+ 산화상태에서 가장 안정한 전이금속이며, 알파 붕괴시에 2+ 산화상태를 채택하는 알칼리토금속인 223Ra를 생성한다. 223Ra는 또한 알파-방출성 방사핵종이기 때문에, 모동위원소 및 딸동위원소 둘 다를 가능한 한 큰 비율로 보유하는 것이 중요하다. 따라서, 적합한 리포좀은 4+ 전이금속 및 2+ 알칼리토금속 둘 다를 보유하는데 적합한 킬레이트화제뿐만 아니라 임의로, 붕괴사슬 내에 다른 핵종의 이온을 보유하기에 적합한 킬란트 (이 킬란트는 물론 처음의 2 개의 이온에 대해서 이전에 고려된 것과 동일할 수 있다)를 함유할 수 있다. 명백하게, 동위원소의 반감기가 매우 짧은 경우에, 그러나 상응하는 킬레이트화가 존재하는 것은 덜 중요할 수 있다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 세포독성제는 따라서, 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종, 및 안정한 동위원소에 도달하기 전에 상기 알파-방출성 방사핵종에서 시작하여 마지막 알파-방출성 방사핵종으로 끝나는 붕괴사슬에서 각각의 방사핵종의 하나 또는 그 이상의 공통이온에 대해서 킬레이트화하기에 적합한 킬란트를 포함하는 용액을 캅셀화시킨 리포좀을 포함한다. 그러나, 킬레이트화는 매우 짧게 생존하는 핵에 대해서는 제공되지 않아도 되며, 따라서 10 초 미만, 바람직하게는 5 초 미만, 가장 바람직하게는 1 초 미만의 반감기를 갖는 어떤 동위원소에 대한 킬레이트화를 제외하고는 이들 킬란트가 무방할 수 있다. 킬레이트화는 또한 방사핵종이 희가스와 같은 비반응성 요소인 경우에는 제공되지 않을 수 있지만, 이러한 경우에 바람직하게는 점도효과는 중금속의 농도를 상승시킬 수 있는 것과 같이 확산율을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 이오노포어는 또한, 본 발명에서 사용된 중금속 이온을 킬레이트화시키는 작용을 하기 때문에 (본 명세서에서 후술하는 바와 같음), 본 명세서에 기술된 바와 같은 "킬레이터"는 본 발명의 한가지 구체예에서 이오노포어일 수 있다. 이것이 사실인 경우에, 본 발명의 세포독성제의 이오노포어 및 킬란트 성분은 동일한 화합물일 수 있으며, 두가지 역할에 효과적이도록 하는데 충분한 레벨로 존재할 수 있다.
대체 구체예에서는, 이오노포어에 의해서 제공되는 킬레이트화 효과 이외에도 킬란트가 존재할 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명에서 언급되는 킬란트는 이오노포어 성분은 아닐 수 있다.
추가로, 특정의 생물활성제 (bioactive agent)는 본 발명의 알파-방출성 방사핵종 및/또는 딸방사핵종을 컴플렉스화시키는 작용을 할 수 있기 때문에, 컴플렉스화제는 또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 "다른 치료제"일 수도 있다. 킬레이트화 치료제의 바람직한 예는 독소루비신이다.
본 발명의 세포독성제는 또한, 바람직하게는 적어도 하나의 이오노포어를 포함하는 용액을 캅셀화시킨다. 적합한 이오노포어는 리포좀의 (적어도 하나의) 막 이중층을 가로지르는 알파-방출성 방사핵종의 수송을 허용하며, 또한 리포좀 내에서 (특히 모) 방사핵종을 포획하는 것을 돕는 작용을 한다. 적합한 이오노포어에는 막 이중층을 가로질러서 중금속 이온을 수송할 수 있는 어떤 분자라도 포함된다. 일부의 이오노포어 (예를 들어, 칼슘 이오노포어 A 23187)는 천연적으로 존재하며, 대부분 또는 고도로 정제된 추출물의 형태로 사용될 수 있고, 다른 것은 합성적으로 형성될 수 있다. 합성 이오노포어는 바람직하게는, 금속 이온의 킬레이트화를 위한 2 개 또는 3 개의 치환된 아미드기 및 충분한 리피드 용해도를 제공하기 위한 몇 개 (특히 아미드기당 두 개)의 소수성 치환체를 포함한다. 적합한 기는 예를 들어, C1 내지 C18, 특히 C3 내지 C10 알킬 치환체이다.
A 23187; N,N,N',N'-테트라부틸-3,6-디옥사옥탄디[티오아미드]; N,N,N',N'-테트라사이클로헥실-3-옥사펜탄디아미드; N,N-디사이클로헥실-N',N'-디옥타데실-디글리콜릭디아미드; N,N'-디헵틸-N,N'-디메틸-1-부탄디아미드; N,N"-옥타메틸렌-비스[N'-헵틸-N'-메틸말론아미드], 및 본 기술분야에서 잘 알려진 그 밖의 다른 화합물과 같은 칼슘 및 마그네슘 이오노포어가 안정한 2+ 산화상태를 갖는 금속 이온, 특히 223Ra 및/또는 224Ra와 같은 Ra2 +에 대해서 특히 적합할 수 있다. 마찬가지로, N,N-디옥타데실-N',N'-디프로필-3,6-디옥사옥탄디아미드와 같은 공지된 Pb 이오노포어가 Th4 + (예를 들어, 227Th)와 같은 4+ 산화상태의 중금속 이온에 대해서 특히 적합할 수 있다.
본 발명의 세포독성제는 특이적 세포 사멸에 매우 적합하며, 따라서 과형성성 및/또는 신생물성 질병의 치료에 사용하기 위해서 및 이러한 치료를 위한 의약의 제조를 위해서 효과적이다. 본 발명의 세포독성제는 양성, 악성 및/또는 전이성 암 및/또는 백혈병에서 질병에 걸린 세포를 제거하는데 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명의 약제로 치료하는데 적합한 질병의 구체적인 예로는 소세포 및 비-소세포 폐암, 악성 흑색종, 난소암, 유방암, 골암, 대장암, 방광암, 경부암, 육종, 림프종, 백혈병 및 전립선의 종양이 포함된다. 본 발명을 적용하기에 특히 적용성이 있는 그 밖의 질병에는 비-암성, 특히 과형성성 질병이 포함되며, 관절염을 포함하는 질병 (특히, 뼈의 질병)에서 통증의 감소를 위해서 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 세포독성제는 세망내피 시스템 (RES)을 표적화하는데 사용될 수 있으며, 따라서 면역조절을 위해서 사용될 수 있다. 이러한 치료에 대해서 바람직한 질병에는 자가면역 및 조직거부 질병이 포함되며, 특히 본 발명의 약제는 이식수술에서 이식거부반응을 방지하는 것을 돕기 위해서 사용될 수 있다.
따라서, 이들 관점의 한가지 구체예는 질병, 특히 종양을 국소적으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 바람직하게는 본 발명에 따르는 세포독성제의 치료학적 유효량의 종양내 주사 또는 주입을 통해서 이러한 치료가 필요한 피검자 (일반적으로 인간 환자)에게 적용될 수 있다. 이러한 방법은 종양조직 및/또는 종양 신생혈관의 국소 조사 및 또한, 그들과 함께 적어도 하나의 다른 치료제의 송달을 제공한다. 알파-방출성 방사핵종은 이 구체예에서 매우 효과적인데, 이는 이들의 범위가 짧으며 주변의 건강한 조직에 대한 손상은 최소화된다. 본 발명의 이러한 구체예로부터 특히 유익할 수 있는 질병의 예는 비-소세포 폐암, 악성 흑색종, 난소암, 대장암, 육종 및 전립선의 종양과 같은 고형 종양을 야기하는 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 예를 들어, 간종양과 같이 국소적 산재성 암, 또는 복강 또는 강내로 한정된 질병의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 특히, 본 발명에 따르는 세포독성제 또는 조성물의 치료학적 유효량의 국소-국지적 주사 또는 주입을 통해서 이러한 치료가 필요한 피검자에게 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 이러한 치료가 필요한 피검자에게, 특히 병에 걸린 영역 또는 기관에 대한 피검자의 혈액 공급에 대해서, 예를 들어, 간종양의 경우에는 간에 대한 혈액 공급에 대해 본 발명의 세포독성제를 포함하는 액체 제제의 치료학적 유효량의 투여를 통해서 간종양과 같은 국소적으로 산재된 암을 치료하는 방법이다. 이것은 종양 내로의 약제/조성물의 수성을 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예는 이러한 치료가 필요한 피검자에 대한 본 발명에 따르는 세포독성제를 포함하는 약제학적 제제의 치료학적 유효량의 정맥내 주사 또는 주입, 또는 그 밖의 다른 전신적 투여에 의해서 전신적으로 산재된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 본 발명의 세포독성제의 치료학적 유효량을 이러한 치료가 필요한 피검자에게 예를 들어, 종양이 침범된 강내로 주사 또는 주입함으로써 투여하고, 공동 표면 상에서 치료학적 효과를 수득하기에 충분한 시간 동안 거기에 보유시키는 강내 종양의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 공동에는 두개강, 복강 및 심낭삼출 및 중피종에 의해서 발생된 공동이 포함되며, 투여는 두개강내 암, 복강내 암 또는 심낭삼출 및 중피종에 의해서 발생된 공동 내에 위치하는 암과 같은 암에 대해서 적합하다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 다른 치료방법, 특히 외부 빔 조사 (external beam irradiation) 및 특히 수술 이후의 국소적, 국지적 및/또는 전신적 추적치료방법 (follow-up treatment)으로서 본 발명의 세포독성제의 용도를 제공한다. 이러한 구체예에서, 세포독성제는 다른 방법에 의해서 사멸되지 않았거나, 수술에 의해서 제거되지 않은 잔류하는 병에 걸린 어떤 세로라도 제거하는 것을 돕기 위해서 투여될 수 있다. 특히, 고형 종양이 체강으로부터 절제되는 경우에는, 병에 걸린 잔류하는 세포를 감소시키기 위해서 종양의 부착 부위 및/또는 공동의 표면(들)을 처리할 수 있다. 이것은 세포독성제를 수술과정 중에 직접 적용하기 위한 액체, 겔, 크림, 연고, 페인트, 스프레이 등으로 제제화하는 국소치료의 구체예일 수 있다. 겔, 크림, 연고 또는 페인트, 특히 겔이 이 구체예에서 매우 바람직하다. 대신으로 (또는 추가로), 세포독성제는 예를 들어, 강내 주사 또는 주입에 의해서 수술 후에 공동에 투여하여 유사한 수술-후 멸균효과를 수득할 수도 있다.
알려져 있거나, 의심되거나 또는 다른 식으로 나타난 전이성 질병의 경우에, 본 발명의 약제는 일차 종양의 외과적 절제 또는 그 밖의 다른 치료방법과 함께 전신적으로 적용될 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 약제는 일반적으로 혈류에 투여하기에 적합한 주사용 및/또는 주입용 액체로 제제화될 수 있다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 적절한 적용분야에서 본 발명의 약제는 주사용 및/또는 주입용 액체 (임의로 투여하기 전에 희석)의 형태인 약제학적 조성물로, 또는 크림, 겔, 가용성 또는 불용성 패치 (patches), 페이스트, 페인트, 연고, 스프레이, 함침된 흡수성 또는 비-흡수성 가제 및 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 적합한 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 주사용 물, 멸균 식염수, 완충제, 점증제, 착색제, 안정화제, pH 조정제, 점도 변형제, 장성 변형제, 염류, 당류, 물리적 지지체 및 숙련된 작업자에게 잘 알려져 있는 그 밖의 다른 성분과 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 카테터 (catheter)를 이용한 주입, 표준 바늘 및 주사기 배열 또는 무바늘 주사기를 이용한 주사, 또는 스프레잉, 페인팅 등과 같은 국소용 제제의 직접 적용과 같은 어떤 적합한 방법에 의해서라도 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 본 명세서에 기술된 세포독성제는 적어도 3-단계를 포함하는 치료 레지멘의 일부분으로 투여된다:
a) 적어도 하나의 영상화제 또는 영상증진제를 포함하는 리포좀의 투여에 의한 리포좀 분포 및 잠재적 종양 표적화를 평가;
b) 적어도 하나의 용량의 비-방사성 리포좀에 의한 전처리로 간/세망내피 시스템 (RES)에서의 축적 감소;
c) 본 발명의 세포독성제의 적어도 한번의 투여.
일반적으로, 단계 a), b) 및 c)는 제시된 순서로 수행될 수 있지만, 단계 a)의 리포좀은 또한 단계 b)의 전처리로 제공될 수 있으며, 이러한 경우에 이들 단계는 동시에 수행되며, 단계 b)의 전-처리는 영상화 단계 a) 이전에 수행될 수 있다. 전처리 단계 b)와 투여단계 c) 사이에서는 12 시간 내지 10 일, 바람직하게는 24 시간 내지 7 일, 더욱 바람직하게는 2 내지 6일의 기간이 바람직하게 허용된다. 단계 a) 및 c)의 리포좀은 바람직하게는, 본질적으로 동일한 비율로 본질적으로 동일한 리피드 또는 리피드 혼합물을 포함할 수 있으며, 단계 a)에서 리포좀의 분포가 단계 c)에서 치료학적 분포를 정확하게 반영하도록 본질적으로 동일한 평균 크기 및 크기 분포를 가질 수 있다. 매우 바람직한 구체예에서, 단계 b)의 리포좀은 알파-방출성 방사핵종 이외의 적어도 하나의 치료제를 수반할 수 있다. 특히 이러한 구체예에서, 단계 b)의 리포좀은 또한 상기 거론한 바와 같이 단계 a) 및 c)의 경우와 유사한 특징을 갖는 것이 바람직하다.
상기의 방법은 전체 방법 및/또는 단계 b) 및 c)를 한번 또는 그 이상 반복함으로써 증진될 수 있다.
상기 방법에 대한 대체예에서, 예를 들어, 리포좀을 사용한 가시화가 필요하지 않은 경우에, 상기 방법의 단계 b) 및 c)는 단계 a)가 없이, 또는 단계 a)와는 무관하게 사용될 수 있다. 단계 b) 및 c)는 본 발명의 세포독성제에 대한 매우 바람직한 투여방법을 제공하는데, 이는 간과 같은 특정의 비-표적조직에 대한 흡수가 이러한 방법으로 제어될 수 있기 때문이다. 바람직한 방법은 단계 b)에서 알파-방출제가 아닌 "다른" 치료제를 함유하는 리포좀을 투여한 다음에, 상술한 바와 같은 이후의 시간에서 단계 c)에서 상응하는 세포독성제를 투여하는 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀의 합성방법을 제공한다. 이 방법은 알파-방출성 방사핵종이 아닌 적어도 하나의 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 적어도 하나의 이오노포어 및 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종을 포함하는 용액과 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 세포독성제를 형성하는 방법이다. 리포좀은 바람직하게는 본 명세서에서 상술한 바와 같으며, 바람직하게는 적어도 하나의 다른 치료제 이외에도 적어도 하나의 킬레이트화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 대체방법에서, 다른 치료제는 방사핵종에 의한 리포좀의 부하 후에 및/또는 그와 동시에 리포좀 내에 부하될 수 있다. 부하가 동시에 일어나는 경우에, 이것은 리포좀 형성/재형성 중에 일어날 수 있거나, 리포좀이 생성된 후에 이루어질 수 있다.
본 발명의 방법은 알파-방출성 방사핵종이 아닌 적어도 하나의 치료제 및 적어도 하나의 킬란트 (이것은 상술한 바와 같은 이오노포어일 수 있다)를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 적어도 하나의 이오노포어 및 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종을 포함하는 "부하용액 (loading solution)"과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 대신으로, 킬란트의 총농도는 부하용액으로부터 리포좀 막을 가로지르는 수송에 의해서 제공될 수 있다.
부하용액과 리포좀의 접촉은 바람직하게는 생리학적 온도 이상의 온도에서 수행된다. 따라서, 이 온도는 바람직하게는 약 45-90℃, 더욱 바람직하게는 약 50-80℃, 가장 바람직하게는 약 60-75℃이다. 또한, 이오노포어는 바람직하게는, 이것이 생리적 온도 및/또는 실온 및/또는 냉장저장온도가 아닌 상승된 온도 (상술한 바와 같음)에서 리포좀 막을 가로질러서 중금속 방사핵종을 수송할 수 있도록 선택될 수 있다. 이러한 관점에서 적합한 이오노포어의 선택은 리포좀에서 사용된 리피드(들)에 따라서 좌우될 수 있으며, 본 발명의 방법에서의 부하 유효성, 및 생리적/표준/냉장 저장온도에서의 부하 안정성에 대한 일상적인 시험에 의해서 달성될 수 있다. 이것은 본 기술분야에서 정상적으로 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 달성될 수 있으며, 이 전문가는 이오노포어 내의 소수성기의 수 및 성질은 분자가 리피드 막을 가로지를 수 있는 용이성에 관련될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법은 추가로, 부하용액과 접촉시키기 전에 알파-방출성 방사핵종이 아닌 적어도 하나의 치료제를 함유하는 리포좀을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 이것을 사용하여 본 명세서에 나타낸 바와 같이 활성약제 및/또는 킬란트 및/또는 다른 약제의 원하는 어떤 배합물이라도 제공할 수 있다. 대신으로, 특정의 치료제를 함유하는 리포좀은 약제학적 순도로 시판품을 이용할 수 있으며, 이러한 점에서 출발물질로 사용될 수 있다.
리포좀의 형성 중 또는 후 및/또는 부하용액과 그의 접촉 후에, 리포좀은 표면 작용화되고/되거나 표면 변형되어 본 명세서에 기술된 바와 같은 원하는 체류 및/또는 표적화 특성을 제공할 수 있다.
리포좀에 대한 모든 형성 및 작용화 단계는 알파-방출성 방사핵종에 의한 그들의 부하 전에 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 리포좀은 비교적 큰 스케일로 효율적으로 생산될 수 있고, 필요에 따라서 알파-방출성 방사핵종의 몇번의 반감기보다 더 큰 기간 동안 저장될 수 있다. 그 후, 이들 전-제조된 리포좀 (이것은 본 명세서에 기술된 바와 같이 본 발명의 키트의 바람직한 요소를 형성한다)은 비교적 투여하기 직전에 방사핵종으로 부하할 수 있다. 이러한 방식으로, 실험실에서는 본 발명의 방법에 의한 간단한 부하에 필요한 것으로서 리포좀 성분의 원액을 유지할 수 있고, 방사핵종을 공급할 수 있다. 이것은 배취가 필요할 때마다 곤란하고 대규모적인 제조단계가 없이도 병용치료시에 비교적 짧은 반감기의 알파-방사핵종의 일상적인 사용을 가능하게 하는 중요한 이점을 제공한다. 본 발명의 방법의 이러한 구체예에서, 이오노포어는 적합한 알파-방출성 방사핵종 (본 명세서에 기술된 바와 같음)의 신선한 샘플과 접촉시킴으로써 상기 이오노포어와 알파 방사핵종의 용액을 형성시킨다. 그 후, 이 용액을 본 명세서에 기술된 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 적합한 리포좀과 접촉시킨다.
또 다른 추가의 관점에서, 본 발명은 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 포함하는 세포독성제의 형성을 위한 키트를 제공하는데, 여기에서 이 키트는 적어도 하나의 다른 치료제 및 바람직하게는 적어도 하나의 킬레이트화제를 포함하는 용액을 캅셀화하며, 바람직하게는 수성 현탁액의 형태인 리포좀; 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종; 바람직하게는 용액의 형태인 이오노포어를 포함한다.
임의로, 본 발명의 키트는 또한, 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제 및/또는 세포독성제의 투여를 위한 수단 및/또는 본 발명의 세포독성제의 형성을 위한 설명서를 포함한다.
본 발명의 세포독성제는 본 발명의 방법에 의해서 적합한 전-제조된 리포좀으로부터 간단하게 생성될 수 있기 때문에, 본 발명의 추가의 관점에서는 알파-방출성 방사핵종이 아닌 적어도 하나의 치료제 및 바람직하게는 적어도 하나의 킬레이트화제를 포함하는 용액에 의해서 임의로, 그리고 바람직하게는 전-부하되고, 바람직하게는 수성 현탁액의 형태인 리포좀; 바람직하게는 용액의 형태인 이오노포어; 및 임의로 및 바람직하게는, 본 발명의 세포독성제를 생성시키기 위해서 리포좀을 부하시키기 위한 설명서 (이 설명서는 가장 바람직하게는, 이오노포어는 알파 방사핵종의 신선한 샘플과 접촉시킴으로써 상기 이오노포어 및 알파 방사핵종의 용액을 형성시키고, 이어서 또는 동시에, 이렇게 생성된 용액을 상기 리포좀과 접촉시켜야 함을 나타낸다)를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명은 이제 이하의 비-제한적 실시예에 의해서 설명된다. 본 명세서에서 상기 및 이하의 실시예 모두에서 언급된 모든 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
[
실시예
]
재료 및 방법
방사핵종의
제조
라듐-223은 이전에 제시된 헨릭센 (Henriksen)의 방법 (Henriksen et al. Radiochim Acta 89, 661-666 (2001))에 따라서 227Ac (t1/2 = 21 y) 및 227Th (t1/2 = 18.7 d)로부터 생산되었다. 간략하면, 223Ra은 액티나이드 227Ac 및 227Th로부터 Ac-수지를 사용하고, 이어서 양이온 교환 크로마토그라피 및 멸균 필터 (Millex GV 0.22 ㎜, Millipore Carrigtwohill Co, Irland)를 통한 여과에 의해서 분리되었다.
실시예
1 -
리포좀
내에
223
Ra
의 부하
1.1. ㎖당 2 ㎎의 독소루비신에 상응하는 리포좀성 독소루비신 (Caelyx™, Schering Plough AS, Eiksmarka, Norway)을 20 mM HEPES 및 NaOH에 의해 pH 7-8로 조정된 300 mM 슈크로즈를 함유하는 완충액을 사용하여 완충액 교환에 적용하고, 20℃ 및 1400 rcf에서 작동되는 에펜도르프 원심분리기 5810R (Eppendorf Centrifuge 5810R; Eppendorf, Germany) 내에 삽입된 원심분리 농축 카트리지 (centrifuge concentration cartridge; Millipore UFV2BTK 10, 30 KNMWL 막, 15 ㎖ 최대 용적, Millipore, Bedford, IL, USA)에 의해서 3 회 농축시켰다. 칼슘 이오노포어 (Ca-ionophore, Calcimycin, Sigma, St Louis, MI, USA)를 클로로포름에 ㎖당 1 ㎎의 농도로 용해시켰다. 약 15 ㎖를 2 ㎖ 바이알에 첨가하고, 클로로포름을 아르곤 스트림 중에서 증발시켜 바이알의 내부 표면 상에 Ca-이오노포어의 박막을 생성시켰다. 223Ra 용액을 슈크로즈 (300 mM) 및 HEPES (20 mM)의 용액 중에서 희석시켰다.
바이알을 60℃로 예열하고, 200 ㎖의 농축된 캘릭스 (Caelyx)를 첨가하였다. 부하 혼합물을 서모믹서 (thermomixer; Eppendorf, Germany) 상에서 45 분 동안 진탕하고, 이어서 200 ㎖의 10 mM EDTA 용액을 첨가하였다. 5-10 분 동안 더 진탕한 후에, 혼합물을 세파덱스 (Sephadex) G-25 PD-10 칼럼에 옮기고, 0.9% NaCl 용액으로 용출시켰다. 리포좀을 함유하는 분획은 가시적인 적색을 가졌으며, 수집하여 10%의 10' 둘베코의 변형된 이글배지 (Dulbecco's Modified Eagles,s Medium; Sigma, MI, USA)를 첨가하였다. 이어서 멸균 후드의 내부에서 리포좀을 0.22 ㎛ 멸균 필터 (Millex GV 0.22 ㎛, Millipore Carrigtwohill Co, Irland)를 통해서 10 ㎖ 바이알 내로 멸균-여과하였으며, 이어서 바이알을 금속/고무 캡으로 마개를 하였다.
바이알은 딸핵종과의 평형상태인 223Ra 시리즈에 대해서 측정하는 카핀텍 용량측정기 (Capintec dose calibrator)를 사용하여 방사능의 정량화를 수행하기 전에 223Ra와 딸핵종 사이에서 평형에 도달하도록 적어도 3 시간 동안 저장하였다.
1.2 부하 수율
캘릭스 리포좀 내에 부하된 223Ra의 양은 3 회의 개별적인 실험에 대해서 51 내지 67% 수준이었다. 이오노포어가 부재하는 것을 제외하고는 동일한 조건 하에서 223Ra 및 리포좀을 사용하는 대조실험은 세파덱스 G-25 칼럼으로부터 용출된 리포좀 분획에서 1% 미만의 223Ra를 나타내었다.
실시예
2 - 동물시험
10 마리의 누드 마우스를 OHS 골육종 이종이식편을 갖도록 준비되었다. 각각의 마우스를 실시예 1에서 제조된 것으로서, 캘릭스 리포좀 내에 캅셀화된 223Ra의 375 kBq/㎏의 1 회 용량으로 피하 처리하였다.
1 시간, 1 일 및 4 일 후에, 3 마리, 3 마리 및 4 마리의 동물을 각각 희생시키고, 방사성 물질의 조직 분포를 측정하였다.
방사핵종의 분포는 또한, 라듐을 리포좀의 용액 내의 염이지만 이에 의해서 캅셀화되지 않은 형태로 투여한 대조군과 비교하였다.
결과:
데이타는 방사능 혈액 청소율이 이러한 타입의 리포좀에 대해서 예상되는 청소율과 일치함을 나타낸다. 간 흡수는 시험된 전체 기간 동안에 비교적 낮은 것으로 나타났으며, 반면에 비장에서는 상당한 흡수가 있었다. 대퇴 및 두개에서의 활성에 의해서 반영되는 것으로서 골격 내로의 흡수는 아마도 223Ra의 방출을 야기하는 리포좀의 느린 이화작용으로 인하여 시간에 따라 증가하였다.
두가지 223Ra 형태에 대하여 시간의 경과에 따른 분포 사이에는 명백한 차이가 있었다. 부분적으로 혈액으로부터 리포좀의 느린 청소율에 기인하고, 부분적으로는 유리 223Ra의 빠른 청소율에 기인하여 이 차이는 혈액에서 특히 컸다. 대부분의 연조직의 경우에, 리포좀 형태의 체류는 상당히 증가하였다.
리포좀 형태의 종양 흡수는 초기에는 이 종양 모델에서의 낮은 혈관신생에 기인하여 중등도였으나, 시간이 지남에 따라서 증가하였다. 종양에서의 체류는 대부분의 다른 연조직에서보다 더 높았다 (표 3 및 도 1).
결론: 독소루비신과 함께 리포좀 병용요법으로 투여된 223Ra는 누드 마우스에서 적절한 생체분포를 가졌다.
| 샘플 | 시점 1 | 시점 2 | 시점 3 | |||
| 1 시간 | Stdev | 24 시간 | Stdev | 96 시간 | Stdev | |
| 뇨 | 14.79 | 12.53 | 4.30 | 1.60 | 1.25 | 1.17 |
| 혈액 | 29.65 | 1.98 | 8.36 | 3.00 | 0.72 | 0.27 |
| 폐* | 9.86 | 2.35 | 2.62 | 0.95 | 0.51 | 0.09 |
| 심장* | 3.95 | 0.09 | 1.28 | 0.47 | 0.15 | 0.07 |
| 간* | 3.18 | 0.70 | 1.18 | 0.33 | 0.24 | 0.07 |
| 비장* | 12.11 | 0.93 | 17.31 | 1.37 | 15.13 | 5.37 |
| 신장* | 12.12 | 0.38 | 5.29 | 1.06 | 1.64 | 0.52 |
| 위* | 1.72 | 0.32 | 2.14 | 0.90 | 0.49 | 0.18 |
| 소장* | 2.66 | 0.33 | 2.01 | 0.65 | 0.23 | 0.13 |
| 대장* | 1.02 | 0.09 | 2.19 | 0.40 | 0.47 | 0.24 |
| 대퇴* | 4.96 | 0.96 | 10.74 | 3.01 | 13.93 | 1.68 |
| 근육 | 0.64 | 0.10 | 0.45 | 0.10 | 0.30 | 0.17 |
| 뇌 | 0.69 | 0.11 | 0.11 | 0.08 | 0.05 | 0.07 |
| 두개* | 3.86 | 0.49 | 8.32 | 1.43 | 9.51 | 2.46 |
| 피부 | 1.98 | 0.26 | 3.65 | 0.87 | 1.13 | 0.40 |
| 종양 1 | 1.54 | 0.04 | 2.31 | 0.69 | 0.91 | 0.14 |
| 종양 2 | 1.51 | 0.17 | 5.49 | 2.73 | 2.36 | 2.20 |
실시예
3 - 전처리에 의한 생체분포 및 청소율
실시예 3 및 4의 경우에는, 실시예 1에 따라서 생산된 리포좀이 부하된 두가지 성별의 표준 Balb/C 마우스 (대략 12 주령 및 체중 18-25 g)가 사용되었다. 연구 프로토콜은 유럽회의 (Council of Europe)에 의해서 공표되고 노르웨이 애니멀 리서치 오쏘리티 (Norwegian Animal Research Authority)에 의해서 승인된 실험 및 그 밖의 다른 과학적 목적을 위해서 사용된 척추동물의 보호를 위한 유럽협약 (European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purpose; ETS 123)에 따르는 것이었다. 마우스는 표준조건 하에서 수용하고, 사료 및 물은 마음대로 먹도록 하였다.
전처리의 최적화
리포좀성 223Ra를 주사하기 전에 마우스를 독소루비신 리포좀 (Caelyx™)으로 전처리하여 생성물의 세망내피 시스템 (RES) 흡수를 감소시켰다. 최적화 시험은 주된 혈액 청소율 및 생체분포 실험에 앞서서 수행하여 전처리와 주처리 사이의 바람직한 시간 간격을 측정하였다. 최적화 시험에서 마우스는 각각의 군당 한마리의 암컷과 한마리의 수컷 마우스로 하여 4 가지 상이한 군으로 나누었다.
1 및 2 군은 리포좀성 223Ra로 주처리를 하기 전 4 일 및 1 일에 각각 i.v. 주사에 의해서 독소루비신 리포좀 (8.1 ㎎/㎏)으로 전처리를 행하였다 (500 kBq/㎏ 223Ra 및 독소루비신 리포좀 0.9 ㎎/㎏). 3 군은 전처리 및 처리를 동시에 행하였으며, 4 군은 전처리를 하지 않았다.
처리하기 4 시간 전에, 혈액을 안락사시키기 전에 마취 (할로탄) 하에서 심장천자에 의해 뽑아내었다. 혈액, 뇨, 변 및 상이한 조직 내의 방사능은 크리스탈 II 멀티디텍터 시스템 (Crystal II Multidetector System; Packard Inst. Co. Inc., Downers Grove, IL)에서 측정하고, 시험 생성물로부터의 주사 표준품의 측정치와 비교하였다.
최적화 시험을 위한 데이타는 도 2에 나타내었다. 리포좀성 223Ra의 개선된 혈액-대-간 비는 캘릭스로 미리 1 일 전처리하거나, 공동-주사하거나, 전처리하지 않은 동물에 대비해서 8.1 ㎎/㎏의 캘릭스로 미리 4일 전처리한 동물에서 달성되었다. 이들 결과를 기초로 하여, 4 일 전처리 스케줄이 주시험을 위해서 채택되었다.
실시예
4 - 전처리에 의한 추가의 생체분포시험
실시예 3에 이어서, 리포좀성 223Ra의 최고 혈액/간 비를 조장하는 4 일의 전처리/처리 간격을 사용하여 더 광범한 생체분포시험을 수행하였다.
주시험에서, 마우스는 4 가지의 상이한 군으로 나누었다. 각 군은 두가지 성의 6-7 마리의 동물로 구성되었다. 각 군에서 6 마리의 마우스는 375 kBq/㎏의 223Ra 및 독소루비신 리포좀 0.9 ㎎/㎏ iv로 주처리하기 전 4 일에 독소루비신 리포좀 (8.1 ㎎/㎏)에 의한 i.v. 전처리를 행하였다. 2, 3 및 4 군의 각각에서 한마리의 마우스는 처리하지 않고 유지시켰으며, 변 또는 베딩 (bedding)으로부터의 생성물의 가능한 재흡수를 측정하기 위해서 사용되었다.
혈액을 배출시키고, 마우스를 안락사키고, 방사능 측정은 마우스의 각 군에 대한 주사-후 1 시간, 24 시간, 6 일 및 14 일에 실시예 3에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
리포좀에 의해서 캅셀화된 223Ra와 유리 223Ra 사이의 차이를 시험하기 위하여 마우스의 한 군에 용해된 223RaCl을 정맥내 주사하였다. 5 마리의 동물을 주사 후 1 시간, 24 시간, 및 14 일의 각각의 시점에서 희생시키고, 조직 샘플을 분리하여 중량 단위당 방사능을 리포좀성 223Ra에 대한 시험에 관해서 기술된 바와 같이 측정하였다. 국재화 지수 (Localization Indices; LI)는 다음의 수학식에 의해서 리포좀성 223Ra 대비 유리 223Ra에 대해 계산하였다: LI = 조직에 대한 [리포좀성 223Ra에 대한 % ID/g]/[유리 223Ra에 대한 % ID/g].
주된 생체분포시험에 대한 데이타는 표 4 및 도 3 및 4에 나타내었다. 방사능의 혈액 청소율 (도 3)은 이러한 타입의 리포좀에 대해서 예상된 청소율과 일치하며, 이것은 리포좀이 알파 조사의 충격에 의해서 파괴되지 않음을 시사하는 것이다.
| 4가지 상이한 시점에서 Balb/C 마우스에서 리포좀성 223Ra의 조직의 그람당, 주사 용량의 퍼센트a (주시험) | ||||
| 조직 | 시간 | 시간 | 일 | 일 |
| 혈액 (Bl) | 30.51±3.19 | 17.21±1.88 | 1.08±0.77 | 0.05±0.02 |
| 폐 (Lu) | 11.89±2.17 | 8.37±1.63 | 1.29±0.58 | 0.10±0.10 |
| 심장 (He) | 3.85±2.54 | 2.85±0.59 | 0.38±0.25 | NDb |
| 간 (Li) | 4.59±0.8 | 3.19±0.37 | 0.53±0.07 | 0.17±0.04 |
| 비장 (Sp) | 13.78±2.32 | 32.36±7.04 | 42.46±16.92 | 29.47±12.16 |
| 신장 (Ki) | 17.41±2.34 | 9.07±0.87 | 3.11±0.82 | 0.53±0.39 |
| 위 (St) | 1.90±0.29 | 2.50±0.52 | 0.88±0.24 | 0.32±0.12 |
| 소장 (SI) | 2.22±0.25 | 2.12±0.24 | 0.39±0.12 | 0.06±0.02 |
| 대장 (Co) | 1.27±0.20 | 2.97±1.04 | 0.63±0.11 | 0.09±0.04 |
| 근육 (Mu) | 0.61±0.13 | 0.46±0.15 | 0.26±0.14 | 0.18±0.15 |
| 뇌 (Br) | 0.71±0.21 | 0,42±0.15 | ND | ND |
| 두개 (Sk) | 4.31±1.55 | 6.38±1.25 | 15.05±4.56 | 12.38±3.57 |
| 대퇴 (Fe) | 5.82±1.73 | 7.63±0.74 | 15.63±3.90 | 16.99±3.85 |
| 피부 | 0.69±0.55 | 1.96±1.14 | ND | ND |
| a 평균 ± SD, n = 5-6 마리의 동물 b ND = 측정되지 않음 (낮은 활성 카운트 대비 백그라운드 카운트로 인함) |
||||
연조직 중에서, 기관당 최고의 흡수는 간에서 관찰되었다 (도 4). 한편, 체중 조정된 간 흡수는 시험한 전체 기간 동안에 비교적 낮은 것으로 나타난 반면에, 데이타를 그람당 주사 용량의 %로 나타낸 경우에 비장에서 상당한 흡수가 있었다 (표 4). 대퇴 및 두개에서의 활성에 의해서 반영되는 것으로서 골격 내로의 흡수는 아마도 223Ra의 방출을 야기하는 리포좀의 느린 이화작용으로 인하여 시간이 경과함에 따라 증가하였다. 비록 리포좀이 대퇴에 존재하는 골수에서 약간의 흡수를 갖는 것으로 예상될 수 있었지만, 상당량의 골수를 함유하지 않는 두개에서의 흡수는 대부분의 골흡수가 유리 라듐으로부터 유래함을 시사한다. 대퇴 대 두개에서의 흡수의 차이는 또한 양이온성 라듐에 의해서 관찰되었으며, 반드시 골수에서의 축적을 반영하는 것은 아님에 주목하여야 한다.
도 5에서는 주사 후 1 시간, 24 시간 및 14 일에서의 리포좀성 라듐 대비 양이온성 라듐에 대한 다양한 조직 내에서의 국재화 지수 (LI)를 나타내었다. 두가지 223Ra 형태 사이에서 명백한 차이가 관찰되었다. LI는 부분적으로 혈액으로부터 리포좀성 라듐의 느린 청소율에 기인하고, 부분적으로는 유리 223Ra의 빠른 청소율에 기인하여 혈액에 대해서 특히 높다. 또한, 대부분의 연조직의 경우에, LI는 상당히 상승되었다. 골 샘플의 LI는 1 미만이었으며, 이것은 칼슘 동족체 및 골-탐색제 (bone-seeker)로서 라듐의 천연적 거동을 억제하는 리포좀성 제제에 의한 생체분포의 상당한 제어를 시사하는 것이다.
혈액 중에서 순환하는 리포좀성 제제에 대한 반감기 (T1 /2)는 24 시간 보다 컸으며, 한편으로 간단한 양이온성 223Ra의 혈액 반감기는 1 시간보다 훨씬 작았다.
실시예
5 - 종양
표적화에
대한 추가의 시험
종양 신생혈관구조의 모세관 누출특성을 이용함으로써 페질화된 이중-부하된 리포좀이 고형 종양을 표적화시키는데 대하여 추가의 시험을 하였다. 시험의 목표는 독소루비신-함유-리포좀 (Caelyx™/Doxil™) 내에 캅셀화된 알파-입자 방출제 223Ra의 분포 및 종양 표적화 특성을 조사하기 위한 것이었다.
캘릭스는 실시예 3에서 최적화된 바와 같이 세망내피 시스템 흡수를 감소시키기 위하여 리포좀성 223Ra를 주사하기 전에 투여하였다. 분포 및 종양 흡수는 인간 골육종 이종이식 마우스 모델 및 자발적 골육종이 있는 개에게서 평가되었다.
병용요법의 혈액 청소율은 마우스에서 t1 /2가 ~28 h (BalbC 마우스)이고 개에게서 t1 /2가 ~39 h로 비교적 낮았다. 마우스에서 간 흡수는 상당한 흡수가 있는 비장에 비해서 비교적 낮은 것으로 나타났다. 개에게서는 간 및 비장 둘 다에서의 흡수가 중등도였다.
이종이식 모델에서는 일반적으로 종양 대비 연조직에서 활성의 더 큰 체류가 있었다. 개에게서 24 시간 흡수는 정상 조직에서보다 상이한 기관의 석회화 및 비-석회화 종양 전이부 둘 다에서 상당히 더 높았다.
리포좀성 223Ra 병용요법은 종양 표적화에 적절한 생체분포 및 혈액 청소율을 가졌으며, 특히 자발적 골육종을 갖는 개에게서 바람직한 종양/정상-조직 비를 나타내었다.
Claims (1)
- 포유동물 피검자에게 적어도 하나의 알파-방출성 방사핵종 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 용액을 봉입시킨 리포좀을 포함하는 세포독성제를 투여하는 것을 포함하여 과형성성 또는 신생물성 질병을 치료하는 방법.
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| PA0104 | Divisional application for international application |
Comment text: Divisional Application for International Patent Patent event code: PA01041R01D Patent event date: 20130131 |
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