KR20120094469A - 면역원성 말라리아원충 포자소체 단백질 에피토프로 재조합 아데노바이러스의 변형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 재조합 아데노바이러스의 트랜스유전자에 대한 면역 반응을 증강시키도록 또한 기존의 항-아데노바이러스 면역성을 속이도록 아데노바이러스 단백질 변형들에 관한 것이다. 일정 구현예들은 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터가 이종유래 프로모터에 작동적으로 연결된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 유전자 또는 그의 항원성 부분, 또한 말라리아원충 서컴포자소체의 면역원성 에피토프가 하나 이상의 캡시드 및/또는 코아 단백질 내로 삽입되거나 그의 적어도 일부분을 치환시킨 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래한 재조합 아데노바이러스를 지향한다. 다른 구현예들은 상기 구현예들에 따른 재조합 아데노바이러스를 포함하는 약제학적 조성물 또는 말라리아 백신 조성물을 지향한다. 다른 구현예들은 상기 구현들에 따른 약제학적 조성물 또는 말라리아 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 말라리아를 치료하거나, 예방하거나, 진단하는 방법을 포함한다.

Description

면역원성 말라리아원충 포자소체 단백질 에피토프로 재조합 아데노바이러스의 변형 {Modification of recombinant adenovirus with immunogenic Plasmodium circumsporozoite protein epitopes}

우선권 주장

본 출원은 본 명세서에서 전적으로 설명된 것처럼 참고문헌에 의해 내용 전부가 통합되어 있는, 2009년 8월 18일자로 제출된 국제특허출원 제 PCT/US09/054212호에 대한 우선권을 주장하고 이의 일부 연속 (continuation-in-part) 출원이다.

연방정부의 지원을 받은 연구에 관한 진술

본 발명은 국립보건원 (National Institutes of Health)에 속하는 국립 알레르기 및 감염성질환 연구소 (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)가 수여하는 정부 지원 연구비 AI081510-01A1 하에서 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 가진다.

발명의 분야

본 발명은 의학 및 생물공학 (biotechnology) 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 말라리아원충 서컴포자소체 (Plasmodium circumsporozoite) 단백질과 같은 말라리아 기생충 항원에 대한 강력한 면역 반응을 유도하는 캡시드-변형된 아데노바이러스성 벡터들 (adenoviral vectors)의 용도에 관한 것이고, 이들은 말라리아에 대한 백신으로 적합하다.

말라리아는 전세계적으로 열대 지역에서 가장 만연한 감염으로 순위가 매겨지는 심각한 질병이다. 매년 대략적으로 300 - 500 백만 사람들이 비교적 높은 유병율 (morbidity) 및 치사율 (mortality)로 감염되고 있다. 심각한 유병율 및 치사율이 특히 아동들에서 또한 이전에 말라리아에 노출된 적이 없이 말라리아 만연한 지역으로 이동한 어른들에서 발생한다. 세계보건기구 (World Health Organization, WHO)는 매년 아프리카에서만 2 - 3백만 어린이들이 말라리아로 죽어가고 있는 것으로 추산한다. 약물 저항성 기생충 (플라스모듐 팔리파룸 (Plasmodium falciparum), 최근에는 플라스모듐 비박스 (Plasmodium vivax)도 역시 해당됨) 및 살충제-저항성 매개체 (아노펠레스 모기 (Anopheles mosquitoes))에 의해 유발되는, 많은 국가들에서 말라리아의 광범위한 발생 및 유병율의 증가는 본 질병의 새로운 통제 방법을 개발해야 할 필요성을 강조하고 있다 (Nussenzweig and Long 1994).

말라리아 기생충은 전-전혈구, 적혈구 또한 말라리아 백신의 개발을 위한 잠재적인 표적이 되는 유성의 기생 형태로 이루어진 복잡한 생활환 (life cycle)을 가진다. 전-적혈구 및 적혈구 형태는 숙주에서 발견되는 반면, 유성 형태는 매개체에서 발생된다. 생-약독화된 방사선조사된 포자소체 (IrSp)로의 면역접종 (immunization)은 마우스 (Nussenzweig et al. 1967), 비-인간 유인원 (Gwadz et al. 1979) 및 인간 (Clyde et al. 1973, Edelman et al. 1993)에서 무균 보호작용 (sterile protection)을 유도하는 것이 확인되었다 (예로, 기생충 감염 (challenge)에 대한 완벽한 저항성). IrSp에 의해 부여되는 보호작용은 체액성 (B 세포) 및 세포성 (T 세포) 면역 반응 둘 다에 의한 포자소체 중화 (sporozoite neutralization)에 의해 달성된다 (Tsuji et al. 2001). IrSp 백신접종 (vaccinization)이 매력적인 해법이기는 하더라도, 포자소체 (sporozoites)를 획득하는 유일한 방법은 모기 침샘을 해부하는 것에 의하는 데, 현재까지 시험관내에서 많은 수의 포자소체들을 배양하는 기지의 기술은 전혀 없다. 따라서, 동등하게 말라리아에 대항하여 강한 보호작용을 하는 면역성 (protective immunity)을 이끌어내는 대안의 백신 매개체가 필요하다.

이러한 백신 매개체를 위한 한 가지 유력한 표적은 포자소체의 표면 상에서 발현되는 서컴포자소체 (circumsporozoite, CS) 단백질이다. 효과적인 중화 항체는 서컴포자소체 (CS) 단백질의 면역우세한 (immunodominant), 종 특이적 반복서열 도메인에게로 인도된다 (directed against). 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) (인간 말라리아 기생충)에서, 반복서열 (NANP)_n은 세계 전지역으로부터 나온 분리물들 간에 보존되고 있다. 본 중앙 반복서열 (central repeat)은 B 세포 에피토프의 복수의 반복서열을 포함하고, 따라서 CS 단백질은 B 세포를 촉발하여 강한 체액성 면역 반응을 유도할 수 있다 (Tsuji et al. 2001). CS-단백질의 C-부위에는 여러가지의 T 세포 에피토프가 존재하고, 이는 유의한 세포성 면역 반응을 유도할 수 있다 (Tsuji et al. 2001). 체액성 (항체) 반응은 간세포를 칩입하기 이전에 포자소체 (세포외 기생충)와 반응하고 그의 감염성을 중화하여 기생충을 제거할 수 있는 반면, 세포성 (T 세포) 반응은 인터페론-감마를 분비하여 EEF (세포내 기생충)을 공격할 수 있다. 이들 면역 반응은 EEFs가 혈액에 재침투하여 우리가 말라리아라고 알고 있는 질병을 유발하는 적혈구를 감염시키는 수천 개의 분열소체 (merozoites)가 형성되도록 신속하게 성숙하고 분열하는 것을 막는다.

현재 인간 임상시험을 진행하고 있는 한 가지 CS-기초 말라리아 백신은 바이러스-유사 입자의 형태로 있는 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)사의 RTS, S, B형 간염 바이러스 표면 항원의 융합 단백질 및 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 서컴포자소체 단백질 (PfCSP)의 일부분이고 (1992년 11월 11일자로 출원된 스미스클라인 비참 바이오로지칼사 S.A. (SmithKline Beecham Biologicals S.A.)의 국제특허출원 제 PCT/EP1992/002591호), 임상시험에서 말라리아 감염을 감소시키는 것으로 확인되었다 (Alonso et al. 2004, Alonso et al. 2005, Bejon et al. 2008). RTS, S는 항-PfCSP 체액성 면역 반응을 유도하기는 하지만, 비교적 약한 PfCSP-특이 세포성 (CD8+) 반응을 유도하고 (Kester et al. 2008), 이는 RTS, S에 의한 비교적 약한 보호작용의 이유가 될 것이다. 대조적으로, 아데노바이러스-기초 말라리아 백신은 보호작용하는 세포성 면역 반응을 유도한다 (2003년 12월 16일자로 제출된 국제특허출원 제 PCT/EP2003/051019호, Rodrigues et al. 1997). 그러나, 현재 말라리아 백신으로서 아데노바이러스-기초 형식의 사용을 제한하는 두 가지 장애물이 존재한다: (1) 트랜스유전자 (transgene) 산물에 대한 강력한 체액성 반응을 유도하는 능력의 결여, 또한 (2) 아데노바이러스-기초 백신의 면역원성 (immunogenicity)을 손상시키는, 아데노바이러스, 특히 아데노바이러스 혈청형 5에 대한 기존의 (pre-existing) 면역성.

최근 들어, 아데노바이러-유도성 체액성 반응을 증강시키도록 시도되어 왔던 한 가지 접근법은 B 세포 항원성 에피토프를 헥손 (Hexon), 파이버 (Fiber), 펜톤 (Penton) 및 pIX와 같은 아데노바이러스 캡시드 단백질 내에 삽입하는 것이다 (Worgall et al. 2005, McConnell et al. 2006, Krause et al. 2006, Worgall et al. 2007).

또한 아데노바이러스 혈청형 5 (Ad5)에 대한 기존의 면역을 속이기 위하여, 더 낮은 혈청 빈도 (seroprevalence)를 가지는 아데노바이러스 혈청형 11, 35, 26, 48, 49 및 50와 같은 다른 아데노바이러스 혈청형들이 백신 형식 (vaccine platform)으로서 평가되었으며, 이들은 항-Ad5 면역성의 존재에도 불구하고 트랜스유전자 (transgene)에 면역 반응을 유도하는 것으로 확인되었다 (2005년 10월 12일자로 출원된 크루셀 홀랜사 B.V. (Crucell Holland B.V.)의 국제특허출원 제 PCT/EP2005/055183호, Abbink et al. 2007). 중화 항체의 표적 캡시드 단백질이 되는 다른 혈청형의 헥손으로 Ad5 헥손의 치환 (substitution)도 역시 기존의 항-Ad5 면역성을 회피하도록 제작되었다 (Wu et al. 2002, Roberts et al. 2006).

그러나, 아데노바이러스성 벡터를 상기 언급된 말라리아 백신에 적용하는 데 있어 두 가지 장애물을 동시에 극복하였던 것으로 보고된 개선된 아데노바이러스성 벡터는 전혀 없다. 말라리아 만연 지역에서 Ad5의 혈청 빈도가 높은 경우 (Ophorst et al. 2006), 아데노바이러스에 대한 기존의 면역 존재 시 보호작용하는 체액성 및 세포성 면역 반응 둘 다를 유도하는 아데노바이러스-기초 말라리아 백신의 필요성이 있다.

개요

본 발명의 기재 내용은 재조합 아데노바이러스성 백신의 트랜스유전자에 대한 면역 반응을 증강시키고 기존의 항-아데노바이러스 면역을 속이도록 다양한 아데노바이러스 단백질 변형들에 관한 것이다.

보다 상세하게, 한 가지 구현예는 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터가 (i) 이종유래 프로모터에 작동적으로 연결된 말라리아원충 서컴포자소체 (Plasmodium circumsporozoite) 단백질 유전자 또는 그의 항원성 부분, 및 (ii) 말라리아원충 서컴포자소체의 면역원성 에피토프 (immunogenic epitope)가 캡시드 또는 코아 단백질 내로 삽입되었거나 그의 적어도 일부분을 치환시킨 변형된 캡시드 또는 코아 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래한 재조합 아데노바이러스를 지향한다.

일정 구현예들에서, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질은 좀 더 나아가 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 또는 플라스모듐 옐리 (Plasmodium yoelii) 서컴포자소체 단백질을 포함한다. 좀 더 나아가 서컴포자소체 단백질은 코돈-최적화된 플라스모듐 팔시파룸 또는 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질을 포함할 수 있고, 일정 관점에서 서열번호 2 또는 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코드될 수 있다.

다른 구현예들에서, 면역원성 에피토프 서열은 좀 더 나아가 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 B 세포 에피토프를 포함한다. B 세포 에피토프는 변형된 캡시드 단백질 내에 통합될 수 있고, 일정 관점에서 캡시드 단백질은 헥손 과다가변 부위 (Hexon hypervariable region, HRV)을 포함할 수 있다. HRV은 좀 더 나아가 HVR1 또는 HVR5의 일부가 B 세포 에피토프로 치환된, HVR1 또는 HVR5을 포함할 수 있다. 다른 관점들에서, 캡시드 단백질은 좀 더 나아가 B 세포 에피토프가 파이버 단백질 내에 삽입된 캡시드 파이버 단백질을 포함할 수 있다. 일정 관점들에서, B 세포 에피토프는 플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 단백질 B 세포 에피토프이고, 여기에서 B 세포 에피토프는 반복 서열 (repeat sequence), 예를 들어 반복 서열이 (NANP)₄, (NANP)₆, (NANP)₈, (NANP)₁₀, (NANP)₁₂, (NANP)₁₄, (NANP)₁₆, (NANP)₁₈, (NANP)₂₀, (NANP)₂₂, 또는 (NANP)₂₈가 될 수 있는 (NANP)_n (서열번호 60)이다. 다른 관점들에서, B 세포 에피토프는 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질 B 세포 에피토프 서열이고, 여기에서 B 세포 에피토프는 반복 서열, 예를 들어 반복 서열은 (QGPGAP)₃, (QGPGAP)₄, (QGPGAP)₅, (QGPGAP)₆, (QGPGAP)₇, (QGPGAP)₈, (QGPGAP)₉, (QGPGAP)₁₁, 또는 (QGPGAP)₁₂가 될 수 있는 (QGPGAP)_n (서열번호 59)이다.

보다 또 다른 구현예들에서, 면역원성 에피토프 서열은 좀 더 나아가 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 유전자의 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 에피토프를 포함한다. CD4+ 또는 CD8+ T 세포 에피토프는 변형된 캡시드 또는 코아 단백질 내에 통합될 수 있다. 일정 관점들에서, 캡시드 단백질은 헥손 과다가변 부위 (Hexon hypervariable region, HVR)를 포함할 수 있다. HVR은 좀 더 나아가 HVR1의 일부가 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 에피토프로 치환된, HVR1을 포함할 수 있다. 다른 관점들에서, 코아 단백질은 좀 더 나아가 pVII 단백질을 포함하고 CD4+ T 세포 에피토프는 pVII 단백질 내에 삽입된다. 일정 관점들에서, CD4+ T 세포 에피토프는 플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 CD4+ T 세포 에피토프이고, 여기에서 CD4+ T 세포 에피토프는 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)이다. 다른 관점들에서, CD4+ T 세포 에피토프는 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 CD4+ T 세포 에피토프이고, 여기에서 CD4+ T 세포 에피토프는 YNRNIVNRLLGDALNGKPEEK (서열번호 61)이다.

다른 구현예들은 상기 구현예들에 따른 재조합 아데노바이러스를 포함하는 약제학적 조성물 또는 말라리아 백신 조성물을 지향한다. 좀 더 나아간 구현예들은 상기 구현예들에 따른 약제학적 조성물 또는 말라리아 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 말라리아를 치료하고, 예방하고, 진단하는 방법을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 개체에게 주어진 시간 간격으로 일련의 증가하는 용량 또는 동일한 용량을 주는, 감작-추가자극 백신접종 (prime-boost vaccination)을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 지향된다. 시간 간격은 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 생성하는 데 충분한 길이일 수 있다. 예를 들어 하기에 기술된 바와 같이, 간격은 이에 제한되는 것은 아니지만 3주마다 한 번일 수 있다.

도 1은 본 기재내용의 구현예들에 따른 캡시드-변형된 재조합 아데노바이러스의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 HVR1-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 HVR1-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 3은 HVR5-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 HVR5-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 4는 파이버-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 파이버-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 5는 HVR1 및 파이버-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 6은 파이버 및 pVII-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 7은 HVR1 및 pVII-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 HVR1 및 pVII-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 8은 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터의 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 DNA의 제작을 도시하는 모식도를 나타낸 것이다.
도 9는 코돈-최적화된 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질의 핵산 서열 (PyCS, 서열번호 1) 및 이에 해당하는 아미노산 서열 (서열번호 30)을 나타낸 것이다.
도 10은 코돈-최적화된 플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 단백질의 핵산 서열 (PfCSP, 서열번호 2) 및 이에 해당하는 아미노산 서열 (서열번호 43)을 나타낸 것이다.
도 11은 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 3개의 반복서열 (서열번호 59; n = 3)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 3의 핵산; 서열번호 31의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₃ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 12는 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 4개의 반복서열 (서열번호 59; n = 4)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 4의 핵산; 서열번호 32의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₄ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 13은 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 5개의 반복서열 (서열번호 59; n = 5)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 5의 핵산; 서열번호 33의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₅ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 14는 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 6개의 반복서열 (서열번호 59; n = 6)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 6의 핵산; 서열번호 34의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₆ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 15는 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 7개의 반복서열 (서열번호 59; n = 7)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 7의 핵산; 서열번호 35의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₇ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 16은 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 8개의 반복서열 (서열번호 59; n = 8)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 8의 핵산; 서열번호 36의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₈ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 17은 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 9개의 반복서열 (서열번호 59; n = 9)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 9의 핵산; 서열번호 37의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₉ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 18은 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 11개의 반복서열 (서열번호 59; n = 11)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 10의 핵산; 서열번호 38의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₁₁ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 19는 HVR1에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 12개의 반복서열 (서열번호 59; n = 12)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 11의 핵산; 서열번호 39의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₁₂ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 20은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 4개의 반복서열 (서열번호 60; n = 4)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 12의 핵산; 서열번호 44의 아미노산). 삽입된 (NANP)₄ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 21은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 6개의 반복서열 (서열번호 60; n = 6)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 13 핵산; 서열번호 45의 아미노산). 삽입된 (NANP)₆ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 22는 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 8개의 반복서열 (서열번호 60; n = 8)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 14의 핵산; 서열번호 46의 아미노산). 삽입된 (NANP)₈ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 23은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 10개의 반복서열 (서열번호 60; n = 10)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 15의 핵산; 서열번호 47의 아미노산). 삽입된 (NANP)₁₀ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 24는 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 12개의 반복서열 (서열번호 60; n = 12)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 16의 핵산; 서열번호 48의 아미노산). 삽입된 (NANP)₁₂ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 25는 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 14개의 반복서열 (서열번호 60; n = 14)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 17의 핵산; 서열번호 49의 아미노산). 삽입된 (NANP)₁₄ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 26은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 16개의 반복서열 (서열번호 60; n = 16)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 18의 핵산; 서열번호 50의 아미노산). 삽입된 (NANP)₁₆ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 27은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 18개의 반복서열 (서열번호 60; n = 18)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 19의 핵산; 서열번호 51의 아미노산). 삽입된 (NANP)₁₈ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 28은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 20개의 반복서열 (서열번호 60; n = 20)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 20의 핵산; 서열번호 52의 아미노산). 삽입된 (NANP)₂₀ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 29는 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 22개의 반복서열 (서열번호 60; n = 22)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 21의 핵산; 서열번호 53의 아미노산). 삽입된 (NANP)₂₂ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 30은 HVR1에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 28개의 반복서열 (서열번호 60; n = 28)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 22의 핵산; 서열번호 54의 아미노산). 삽입된 (NANP)₂₈ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 31은 HVR5에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 3개의 반복서열 (서열번호 59; n = 3)을 가지는 변형된 파이버의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 23의 핵산; 서열번호 40의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₃ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 32는 파이버에서 PyCS B 세포 에피토프 서열 (QGPGAP)_n의 3개의 반복서열 (서열번호 59; n = 3)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 24의 핵산; 서열번호 41의 아미노산). 삽입된 (QGPGAP)₃ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 33은 파이버에서 PfCSP B 세포 에피토프 서열 (NANP)_n의 4개의 반복서열 (서열번호 60; n = 4)을 가지는 변형된 헥손의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 25의 핵산; 서열번호 55의 아미노산). 삽입된 (NANP)₄ 서열은 밑줄로 표시된다.
도 34는 pVII의 N-말단에서 PyCS CD4+ 에피토프 서열 YNRNIVNRLLGDALNGKPEEK (서열번호 61)을 가지는 변형된 pVII의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (서열번호 26의 핵산; 서열번호 42의 아미노산). 삽입된 YNRNIVNRLLGDALNGKPEEK 서열은 밑줄로 표시된다.
도 35는 pVII의 C-말단에서 PfCSP CD4+ 에피토프 서열 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)을 가지는 변형된 pVII의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (pVII-1; 서열번호 27의 핵산; 서열번호 56의 아미노산). 삽입된 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT 서열은 밑줄로 표시된다.
도 36은 pVII의 첫 번째 핵 정착 신호 (NLS) 이전에 PfCSP CD4+ 에피토프 서열 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)을 가지는 변형된 pVII의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (pVII-2; 서열번호 28의 핵산; 서열번호 57의 아미노산). 삽입된 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT 서열은 밑줄로 표시된다.
도 37은 pVII의 두 개의 핵 정착 신호 (NLSs) 사이에 PfCSP CD4+ 에피토프 서열 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)을 가지는 변형된 pVII의 핵산 및 아미노산 서열을 나타낸 것이다 (pVII-3; 서열번호 29의 핵산; 서열번호 58의 아미노산). 삽입된 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT 서열은 밑줄로 표시된다.
도 38은 AD293 세포에서 PyCS-GFP/pShuttle-CMV로의 일시적 형질전환 이후에 PyCS 단백질 발현을 나타낸 것이다. PyCS 단백질은 마우스 모노클론 항-PyCS 항체 (9D3)를 사용한 웨스턴 블럿팅에 의해 검출되었다.
도 39는 아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 (QGPGAP)₃ 에피토프 (서열번호 59; n = 3)의 삽입을 검증하도록 정제된 캡시드-변형된 재조합 PyCS-GFP 아데노바이러스의 은 염색 및 웨스턴 블럿팅 (A) 또한 엘라이자 분석 (B)의 결과들을 나타낸 것이다. 엘라이자 분석에서, 엘라이자 플레이트는 정제된 아데노바이러스로 직접 코팅되었고 아데노바이러스 입자에 삽입된 에피토프는 항-PyCS 항체로 검출되었다.
도 40은 아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 (QGPGAP)_n 에피토프 (서열번호 59)의 삽입을 검증하도록 정제된 캡시드-변형된 재조합 PyCS 아데노바이러스의 은 염색 및 웨스턴 블럿팅 (A) 또한 엘라이자 분석 (B)의 결과들을 나타낸 것이다. 엘라이자 분석에서, 엘라이자 플레이트는 정제된 아데노바이러스로 직접 코팅되었고 아데노바이러스 입자에서 삽입된 에피토프는 항-PyCS 항체로 검출되었다.
도 41은 (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59; n = 3, 4, 5, 6, 9, 12)을 가지는 캡시드-변형된 PyCS 아데노바이러스로 단일 면역접종 섭생 (A) 또한 면역접종 2주 이후에 PyCS-특이 CD8+ 반응 (B)을 나타낸 것이다.
도 42는 (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59; n = 3)을 가지는 캡시드-변형된 PyCS 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 10주 이후에 PyCS-특이 체액성 반응 (B), 또한 포자소체 감염 42시간 이후에 간에서 말라리아 기생충 부하 (C)를 나타낸 것이다.
도 43은 도 42에서의 섭생이 주어진 마우스로부터 준비된 혈청 풀 시료의 간접 면역형광 분석법 (IFA)에 의해 결정된 항-포자소체 항체 역가 (A) 및 시험관내 포자소체 중화 활성 (B)을 나타낸 것이다.
도 44는 HVR1에서 (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59; n = 4, 6)을 가지는 캡시드-변형된 PyCS 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 9주 이후에 PyCS-특이 체액성 반응 (B), 포자소체 감염 42시간 이후에 간에서 말라리아 기생충 부하 (C), 또한 혈청 풀 시료의 시험관내 포자소체 중화 활성 (D)을 나타낸 것이다. 마우스는 아쥬반트 존재 또는 부재 시 면역화되었다.
도 45는 HVR1에서 (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59; n = 6, 9, 12)을 가지는 캡시드-변형된 PyCS 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 9주 이후에 PyCS-특이 체액성 반응 (B), 9주 이후에 PyCS-특이 CD8+ T 세포 반응 (C), 또한 포자소체 감염 42시간 이후에 간에서 말라리아 기생충 부하 (D)를 나타낸 것이다. 마우스는 아쥬반트 존재 또는 부재 시 면역화되었다.
도 46은 AD293 세포에서 PfCSP/pShuttle-CMV로의 일시적 형질전환 이후에 PfCSP 단백질 발현을 나타낸 것이다. PfCSP는 마우스 모노클론 항-NANP 항체 (2A10)를 사용한 웨스턴 블럿팅에 의해 검출되었다.
도 47은 아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 (NANP)₄ 에피토프 (서열번호 60; n = 4)의 삽입을 검증하도록 정제된 캡시드-변형된 재조합 PfCSP 아데노바이러스의 은 염색 및 웨스턴 블럿팅 (A) 또한 엘라이자 분석 (B)의 결과들을 나타낸 것이다. 삽입된 (NANP)₄ 에피토프 (서열번호 60; n = 4)는 마우스 모노클론 항-NANP 항체 (2A10)로 검출되었다. 엘라이자 분석에서, 엘라이자 플레이트는 정제된 아데노바이러스로 직접 코팅되었다.
도 48은 아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 (NANP)_n 에피토프 (서열번호 60; n = 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22)의 삽입을 검증하도록 정제된 캡시드-변형된 재조합 PfCSP 아데노바이러스의 은 염색 및 웨스턴 블럿팅 (A) 또한 엘라이자 분석 (B)의 결과들을 나타낸 것이다. 엘라이자 분석에서, 엘라이자 플레이트는 정제된 아데노바이러스로 직접 코팅되었고, 아데노바이러스 입자에서 삽입된 에피토프는 항-PfCSP 항체 (2A10)로 검출되었다.
도 49는 (NANP)₄ 에피토프 (서열번호 60; n = 4)를 가지는 캡시드-변형된 재조합 PfCSP 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 또한 9주 이후에 PfCSP-특이 체액성 반응 (B)을 나타낸 것이다.
도 50은 (NANP)_n 에피토프 (서열번호 60; n = 4, 6, 8, 10)를 가지는 캡시드-변형된 재조합 PfCSP 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 또한 9주 이후에 PfCSP-특이 체액성 반응 (B)을 나타낸 것이다.
도 51은 (NANP)_n 에피토프 (서열번호 60; n = 10, 16, 22)를 가지는 캡시드-변형된 재조합 PfCSP 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 또한 9주 이후에 PfCSP-특이 체액성 반응 (B)을 나타낸 것이다. 마우스는 아쥬반트 존재 또는 부재 시 면역화되었다.
도 52는 정제된 (QGPGAP)₃-변형된 파이버 및 pVII-1 ((QGPGAP)₃-Fib/CD4-pVII-1/PyCS-GFP) 아데노바이러스의 은 염색 분석의 결과 (A) 또한 도 49(B)에서 기술된 바와 같이 (QGPGAP)₃-Fib/PyCS-GFP 또는 (QGPGAP)₃-Fib/CD4-pVII-1/PyCS-GFP로 면역화된 마우스에서 10주 이후에 항-QGPGAP 항체 역가를 나타낸 것이다. 두 가지 독립적인 실험의 결과는 B-Fib/PyCS-GFP-면역화된 그룹에서 항체 역가의 중앙값으로 정상화 이후에 도면에 좌표화되었다.
도 53은 pVII의 첫 번째 핵 정착 신호 (NLS) 이전에 및 pVII의 두 개 NLSs 사이에 삽입된 PfCSP CD4+ 에피토프 서열 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)을 가지는 아데노바이러스 pVII 단백질 (PfCD4-pVII-3; 서열번호 29의 핵산; 서열번호 58의 아미노산)의 구조 모식도 (A) 또한 pVII 내의 에피토프 삽입을 검증하도록 은 염색의 결과 (B)를 나타낸 것이다.
도 54는 HVR1 및 pVII-변형된 재조합 PfCSP 아데노바이러스로 감작 및 추가자극 면역접종 섭생 (A), 6주에 PfCSP-특이 체액성 반응 (B), 또한 9주에 PfCSP-특이 CD4+ (EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT; 서열번호 62) 반응을 나타낸 것이다.
도 55는 인간 혈청 시료에 의한 재조합 아데노바이러스의 시험관내 중화를 나타낸 것이다. AD293 세포는 희석된 인간 혈청의 존재 시 재조합 아데노바이러스로 하룻밤 동안 감염시켰고 GFP 발현은 감염의 마커로서 측정되었다.
도 56은 생체내에서 캡시드-변형된 PyCS-GFP 아데노바이러스에 의해 PyCS-특이 T 세포 반응의 유도에 미치는 항-아데노바이러스 면역성의 효과를 나타낸 것이다. (A)는 본 연구 설계의 간략한 기술내용이다. (B)는 야생형 (wt)/공 아데노바이러스로 두 번 면역화되고 캡시드-변형된 PyCS-GFP 아데노바이러스로 감작된 마우스에서 PyCS-특이 CD8+ T 세포 반응을 나타낸 것이다.
도 57은 생체내에서 캡시드-변형된 PyCS-GFP 아데노바이러스에 의해 PyCS-특이 체액성 면역 반응의 유도에 미치는 항-아데노바이러스 면역성의 효과를 나타낸 것이다. (A)는 본 연구 설계의 간략한 기술내용이다. (B)는 야생형 (wt)/공 아데노바이러스로 두 번 또한 캡시드-변형된 PyCS-GFP 아데노바이러스의 두 번 용량으로 면역화된 마우스에서 PyCS-특이 체액성 면역 반응을 나타낸 것이다.

과제의 해결 수단

본 발명자들은 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래한 새로운 캡시드-변형된 구조를 가지는 새로운 재조합 아데노바이러스를 발견하였다. 본 재조합 아데노바이러스는 포유동물 세포를 감염시킬 수 있고, 세포가 말라리아원충 서컴포자소체 단백질을 발현하도록 유도한다. 재조합 아데노바이러스는 또한 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 B 세포 에피토프, T 세포 에피토프와 같은 원하는 면역원성 항원을 가지도록 변형되었던 하나 이상의 캡시드 단백질을 가진다. 재조합 아데노바이러스는 세포를 직선형 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로 형질전환하는 방법에 의해 획득된다. 획득된 재조합 아데노바이러스를 사용하여, 본 발명자들은 말라리아 감염의 예방 및 치료적 효과를 가지는 재조합 아데노바이러스를 활성 성분으로서 포함하는 약제 (pharmaceuticals)에 관한 철저한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 획득된 재조합 아데노바이러스가 목적하는 제약 효과를 가짐을 발견하였다.

상세한 설명

다음의 기술내용은 본 발명의 구현예들의 완벽한 이해 및 시행가능한 기술내용을 위한 특정한 세부사항을 제공한다. 그러나, 당업자라면 본 기재내용이 이들 세부사항이 없이도 시행될 수 있는 점을 이해할 것이다. 다른 예를 들면, 잘-알려진 구조 및 기능은 본 발명의 구현예들의 기술내용이 가려지는 것을 불필요하게 피하기 위하여 세부적으로 도시되거나 기술되지 않았다.

본 기재내용에서 아미노산, 펩타이드, 염기 서열 및 핵산에 사용되는 약칭들 (abbreviations)은 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 회의 (IUPAC-IUB Communication on Biochemical Nomenclature, Eur. J. Biochem., 138: 9 (1984))에서 "염기 서열 및 아미노산 서열을 포함하는 명세서를 제작하기 위한 지침 (Guideline for Preparing Specifications Including Base Sequences and Amino Acid Sequences)" (미국 특허 및 상표청)에 특정된 약칭들 및 본 기술 분야에서 보편적으로 사용되는 것을 기초로 한다.

본 기재내용에 의해 참작되는 바 "뉴클레오타이드 서열 (nucleotide sequence)", "폴리뉴클레오타이드 (polynucleotide)" 또는 "DNA 분자 (DNA molecule)"는 이중가닥 DN 또는 단일가닥 DNA (예로, 이중가닥 DNA를 구성하는 센스 사슬 및 안티센스 사슬)을 포함할 수 있고, 그들의 전장 (full length)에 제한되지는 않는다. 하기 본 명세서에서 기재되는 것과 같은 면역원성 외래 유전자를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 달리 언급되지 않는 경우라면, 게놈 DNA를 포함하는 이중가닥 DNA, cDNA를 포함하는 단일가닥 DNA (센스 사슬), 센스 사슬에 상보적인 서열을 가지는 단일가닥 DNA (안티센스 사슬), 합성 DNA, 및 그들의 단편들을 포괄한다.

본 명세서에서 사용되는 바 뉴클레오타이드 서열, 폴리뉴클레오타이드 또는 DNA 분자는 기능적 부위에 제한되지 않고 발현 억제 부위 (expression suppression region), 코딩 부위, 선도 서열 (leader sequence), 엑손 및 인트론의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 좀 더 나아가, 뉴클레오타이드 서열 또는 폴리뉴클레오타이드의 예로는 RNA 또는 DNA를 포함할 수 있다. 특이 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 및 특이 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드는 폴리뉴클레오타이드의 단편, 상동체, 유도체 및 돌연변이체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 서열 또는 폴리뉴클레오타이드의 돌연변이체의 예로는 (돌연변이 DNA와 같음) 자연적으로 발생하는 대립인자 돌연변이체 (allelic mutants); 인위적 돌연변이체 (artificial mutants); 또한 결실 (deletion), 치환 (substitution), 첨가 (addition), 및/또는 삽입 (insertion)을 가지는 돌연변이체를 포함한다. 이러한 돌연변이체는 원래의 미-돌연변이된 (non-mutated) 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코드되는 폴리펩타이드와 실질적으로 동일한 기능을 가지는 폴리펩타이드를 인코드하는 것으로 이해되어야 한다.

본 기재내용은 말라리아원충 기생충의 항원성 결정기 (antigenic determinant)를 발현하고 하나 이상의 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질을 포함하는 재조합 아데노바이러스에 관한 것이다. 재조합 아데노바이러스는 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래하고, 그의 생성 과정은 하기 실시예에서 기술되어 있다. 벡터로서의 아데노바이러스의 용도는 하기에 좀 더 논의된다. 본 명세서에서 기술된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들은 말라리아원충 기생충에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응 둘 다를 유도하는 말라리아 백신 또는 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다.

말라리아원충 기생충은 기지의 플라스모듐 (Plasmodium, P) 종, 예를 들어 P. 팔시파룸 (P. falciparum), P. 말라리아 (P. malariae), P. 오발 (P. ovale), P. 비박스 (P. vivax), P. 노우레시 (P. knowlesi), P. 베르게이 (P. berghei,), P. 샤바우디 (P. chabaudi) 및 P. 옐리 (P. yoelii)라면 모두로부터 선택될 수 있다.

한 가지 구현예에서, 재조합 아데노바이러스 캡시드-변형된 플라스미드 벡터 (본 명세서에서는 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터라고도 기술됨)는 하나 이상의 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질을 포함하는 구조를 가지는 캡시드 및/또는 코아-변형된 재조합 아데노바이러스 (본 명세서에서는 재조합 아데노바이러스라고도 기술됨)를 인코드하고 생산하는 플라스미드이다. 본 기재내용의 구현예들에 따르면, 캡시드 및/또는 코아 단백질의 변형은 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 면역원성 에피토프 적어도 하나의 삽입에 의해 달성될 수 있다. 대안으로, 캡시드 및/또는 코아 단백질의 적어도 일부는 결실될 수 있고 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 면역원성 에피토프 적어도 하나에 의해 치환될 수 있다. 일정 구현예들에서, 면역원성 에피토프는 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프이다. B 세포 또는 T 세포 에피토프의 첨가는 CS 단백질에 대한 체액성 면역 반응을 확립하거나 증진하여 말라리아 백신으로서 사용되는 아데노바이러스성 벡터의 효능을 증진하도록 작용할 수 있다. 변형된 캡시드 및 코아 단백질 또한 본 명세서에서 기술되는 재조합 아데노바이러스에서 그들의 사용의 측면에서 그들의 중요성은 하기에 좀 더 논의된다.

하나 이상의 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질은 변형된 헥손 단백질, 변형된 파이버 단백질, 변형된 pVII 단백질 또는 그들의 조합일 수 있다. 한 가지 구현예에서, 헥손 과다가변 부위 (HVR)의 일부 및/또는 파이버 단백질의 일부는 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 적어도 하나에 의해 치환된다. 대안으로, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 하나 이상은 파이버 단백질 또는 헥손 HVR 내에 삽입될 수 있다. 일정 관점들에서, 변형된 HVR은 HVR1, HVR2, HVR3, HVR4, HVR5, HVR6 또는 HVR7일 수 있다. 다른 관점들에서, 변형된 HVR은 HVR1 또는 HVR5일 수 있다. 일정 구현예들에서, HVR-변형된 헥손은 서열번호 3 (도 11), 서열번호 4 (도 12), 서열번호 5 (도 13), 서열번호 6 (도 14), 서열번호 7 (도 15), 서열번호 8 (도 16), 서열번호 9 (도 17), 서열번호 10 (도 18), 서열번호 11 (도 19), 서열번호 12 (도 20), 서열번호 13 (도 21), 서열번호 14 (도 22), 서열번호 15 (도 23), 서열번호 16 (도 24), 서열번호 17 (도 25), 서열번호 18 (도 26), 서열번호 19 (도 27), 서열번호 20 (도 28), 서열번호 21 (도 29), 서열번호 22 (도 30), 또는 서열번호 23 (도 31)의 핵산 서열을 가질 수 있다. 다른 구현예들에서, 변형된 파이버 단백질은 서열번호 24 (도 32) 또는 서열번호 25 (도 33)의 핵산 서열을 가질 수 있다.

또 다른 구현예들에서, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 T-세포 에피토프는 다음의 부위라면 모두에서 아데노바이러스 코아 pVII 단백질 내에 삽입될 수 있다: 첫 번째 핵 정착 신호 (NLS) 이전 또는 두 개의 NLS 사이의 C-말단. 대안으로, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 T-세포 에피토프는 pVII 단백질의 일부를 치환할 수 있다. 일정 구현예들에서, 변형된 pVII 단백질은 서열번호 26 (도 34), 서열번호 27 (도 35), 서열번호 28 (도 36) 또는 서열번호 29 (도 37)의 핵산 서열을 가질 수 있다.

재조합 아데노바이러스는 트랜스유전자 (transgenic) 단백질 또는 재조합 트랜스유전자 단백질을 발현할 수 있다. 일정 구현예들에서, 트랜스유전자 단백질 또는 재조합 트랜스유전자 단백질은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터에 의해 인코드되고, 하나 이상의 숙주 세포의 감염 이후에 상기 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터에 의해 생산되는 재조합 아데노바이러스에 의해 발현되는 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 또는 항원성 결정기이다.

따라서 일정 구현예들에서, 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 재조합 트랜스유전자 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 가지 구현예에서, 재조합 트랜스유전자 단백질은 P. 옐리 서컴포자소체 (CS) 단백질 유전자 또는 그의 항원성 부분을 포함하는, 설치류-특이 기생충인 P. 옐리의 항원성 결정기를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 재조합 형질전환 단백질은 P. 팔시파룸 서컴포자소체 (CS) 단백질 유전자 또는 그의 항원성 부분을 포함하는, 인간-특이 기생충인 P. 팔시파룸의 항원성 결정기를 포함할 수 있다. P. 팔시파룸 CS 단백질은 인간에서 모기-기원 감염에 대한 활성을 가진 면역접종 (active immunization)의 근거로 사용될 때 말라리아의 예방 효과를 나타내었다. 항원성 결정기는 좀 더 나아가 B 세포 및/또는 T 세포 에피토프와 같은 면역원성 에피토프를 포함할 수 있다.

일정 구현예들에서, CS 단백질은 개체에서 증진된 발현을 위해 코돈-최적화되어 있다. 코돈-최적화 (codon-optimizatin)는 요구되는 아미노산 함량, 관심있는 개체에서 일반적인 최적의 코돈 사용도 (usage) 뿐만 아니라 적절한 발현을 보장하도록 반드시 피해야 하는 점이라면 모두를 근거로 한다. 이러한 관점들은 스프라이싱 공여자 또는 수여자 (splice dornor and acceptor) 부위, 종결 코돈, 폴리아데닐화 (pA) 신호, GC- 및 AT-풍부 서열, 내부 TATA 박스, 또는 당해 기술분야에 알려진 관점이라면 모두일 수 있다. 일정 구현예들에서, 코돈-최적화된 CS 트랜스유전자의 DNA 서열은 도 9 (서열번호 1, P. 옐리) 및 도 10 (서열번호 2, P. 팔시파룸)에 나타나있다.

일정 구현예들에서, 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 다음의 변형된 P. 팔시파룸 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 하나 일 수 있다: (NANP)_n (서열번호 60)의 B 세포 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 2에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1-변형된 아데노바이러스 벡터 (NANP-HVR1/PfCSP); (NANP)_n (서열번호 60)의 B 세포 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 4에 나타낸 바와 같이 제작된 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터 (NANP-Fib/PfCSP); (NANP)_n (서열번호 60)의 B 세포 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 5에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터 (NANP-HVR1/B-Fib/PfCSP); (NANP)_n (서열번호 60)의 B 세포 에피토프 및 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)의 CD4 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 7에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터 (NANP-HVR1/CD4-pVII/PfCSP); (NANP)_n (서열번호 60)의 B 세포 에피토프 및 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)의 CD4 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 6에 나타낸 바와 같이 제작된 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터 (NANP-Fib/CD4-pVII/PfCSP); 또한 (NANP)_n (서열번호 60)의 B 세포 에피토프 및 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)의 CD4 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 8에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터 (NANP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PfCSP).

다른 구현예들에서, 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 다음의 변형된 P. 옐리 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 하나일 수 있다: (QGPGAP)_n (서열번호 59)의 B 세포 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 2에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1-변형된 아데노바이러스 벡터 (QGPGAP-HVR1/PyCS); (QGPGAP)_n (서열번호 59)의 B 세포 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 4에 나타낸 바와 같이 제작된 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터 (QGPGAP-Fib/PyCS); (QGPGAP)_n (서열번호 59)의 B 세포 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 5에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터 (QGPGAP-HVR1/B-Fib/PyCS); (QGPGAP)_n (서열번호 59)의 B 세포 에피토프 및 YNRNIVNRLLGDALNGKPEEK (서열번호 61)의 CD4 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 7에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터 (QGPGAP-HVR1/CD4-pVII/PyCS); (QGPGAP)_n (서열번호 59)의 B 세포 에피토프 및 YNRNIVNRLLGDALNGKPEEK (서열번호 61)의 CD4 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 6에 나타낸 바와 같이 제작된 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터 (QGPGAP-Fib/CD4-pVII/PyCS); 또한 (QGPGAP)_n (서열번호 59)의 B 세포 에피토프 및 YNRNIVNRLLGDALNGKPEEK (서열번호 61)의 CD4 에피토프 코딩 서열을 사용하여, 도 8에 나타낸 바와 같이 제작된 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터 (QGPGAP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PyCS).

다른 구현예들에서, 재조합 아데노바이러스는 다음의 변형된 P. 팔시파룸 또는 P. 옐리 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 하나에 의해 생산될 수 있다: NANP-HVR1/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/PyCS (도 2), NANP-Fib/PfCSP 또는 QGPGAP-Fib/PyCS (도 4), NANP-HVR1/B-Fib/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/B-Fib/PyCS (도 5), NANP-HVR1/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/CD4-pVII/PyCS (도 7), NANP-Fib/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-Fib/CD4-pVII/PyCS (도 6), NANP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PyCS (도 8). 재조합 아데노바이러스는 본 명세서에서 기술된, 포유동물 숙주세포에서 재조합 트랜스유전자 단백질 (예로, 말라리아원충 CS 단백질)을 발현하는 능력을 가진 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터를 생산하는 방법에 따라 생산될 수 있다.

재조합 아데노바이러스의 정제는 기지의 바이러스 정제 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, AD293 세포와 같은 곤충세포 (1 x 10⁷개 세포/10 cm 디쉬)를 접종하여 재조합 아데노바이러스 단백질을 생산하는 방법에 의해 획득되는 0.5 내지 1.0 mL의 바이러스 스톡의 정제. 다음으로 배양 상청액은 감염 수 일 이후에 수집되고 원심분리에 의해 획득된 바이러스 펠렛은 PBS (인산 완충 식염액)와 같은 완충용액에 현탁시킨다. 그 결과 얻은 현탁액은 10 내지 60%의 슈크로스 농도 구배에 넣은 다음 원심분리하여 (4℃에서 60분 동안 25,000 rpm) 바이러스 밴드를 수집한다. 수집된 바이러스는 좀 더 나아가 PBS에서 현탁시키고, 연속적으로 상기와 동일한 조건 하에서 원심분리하며, 그 결과 정제된 재조합 바이러스 펠렛은 PBS와 같은 완충용액에서 4℃로 저장된다.

또 다른 구현예는 적어도 하나의 활성 성분을 필수적으로 포함하는 약제학적 조성물을 지향한다. 한 가지 구현예에서, 약제학적 조성물의 활성 성분은 본 명세서에서 기술된 유전적 조작 기법에 의해 획득될 수 있는 재조합 아데노바이러스를 포함할 수 있다. 보다 상세하게, 활성 성분은 헥손 과다가변 부위 (HVR)의 일부, 파이버 단백질의 일부, pVII 단백질의 일부 또는 그들의 조합이 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 면역원성 에피토프 적어도 하나에 의해 치환된, 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질을 포함하는 재조합 아데노바이러스일 수 있다. 대안으로, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 하나 이상은 파이버 단백질, 헥손 HVR 또는 pVII 단백질 내에 삽입될 수 있다. 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 좀 더 나아가 하나 이상의 숙주세포를 감염시킨 이후에 재조합 아데노바이러스에 의해 발현되는 트랜스유전자 단백질 또는 재조합 트랜스유전자 단백질을 포함한다. 트랜스유전자 단백질 또는 재조합 트랜스유전자 단백질은 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 또는 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 말라리아 항원일 수 있고, 여기에서 말라리아 항원은 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 적어도 하나의 면역원성 에피토프 (예로, B 세포 또는 T 세포 에피토프)를 포함한다.

일정 구현예들에서, 약제학적 조성물의 활성 성분은 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래한 재조합 아데노바이러스이고, 여기에서 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 다음의 변형된 P. 팔리파룸 또는 P. 옐리 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 하나이다: NANP-HVR1/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/PyCS (도 2), NANP-Fib/PfCSP 또는 QGPGAP-Fib/PyCS (도 4), NANP-HVR1/B-Fib/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/B-Fib/PyCS (도 5), NANP-HVR1/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/CD4-pVII/PyCS (도 7), NANP-Fib/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-Fib/CD4-pVII/PyCS (도 6), NANP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PyCS (도 8). 이들 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 세포 (예로, AD293 세포) 내로 형질전환될 때 재조합 아데노바이러스를 생산할 수 있고, 여기에서 재조합 트랜스유전자 단백질이 인간 세포를 포함하는 포유동물 세포에서 발현될 수 있다.

개체에게 주어질 때, 본 명세서에서 기술되는 바 재조합 아데노바이러스인 활성 성분을 가지는 약제학적 조성물은 하기 실시예들에서 좀 더 기술되는 바와 같이 말라리아 감염성 항원에 대항하는 말라리아 감염-예방 효과를 증진시키고 감염도 역가 (infectivity titer)를 감소시킨다. 따라서, 재조합 아데노바이러스는 표적 세포 및 조직의 감염과 연관된 말라리아 감염의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 말라리아 감염에 의해 영향을 받는 표적 세포의 예로는 혈액 세포, 간 세포, 신장 세포, 뇌 세포, 폐 세포, 표피 세포 및 근육 세포를 포함한다. 이러한 세포를 포함하는 조직의 예로는 폐, 간, 신장, 뇌, 동맥 및 정맥, 위, 창자, 요도, 피부, 및 근육을 포함한다.

일정 관점들에서, 약제학적 조성물은 감염성 항원, 예를 들어 말라리아 기생충의 포자소체 표면 항원 (서컴포자소체 단백질 (CSP) 및 트롬보스폰딘 관련 부착 단백질 (Thrombospondin Related Adhesive Protein, TRAP)), 분열소체 표면 막 단백질 (MSPI), 말라리아로 감염된 적혈구로부터 분비된 말라리아 S 항원, 또한 말라리아로 감염된 적혈구 융기에 존재하는 P. 팔시파룸 적혈구 막 단백질-1 (PfEMPl)과 같은 말라리아 항원에 대항하는 말라리아 감염-예방 효과를 증진시킬 수 있다. 약제학적 조성물은 감염도 역가를 감소시켜서, 기지의 플라스모듐 (P) 종, 예를 들어 P. 팔시파룸 (P. falciparum), P. 말라리아 (P. malariae), P. 오발 (P. ovale), P. 비박스 (P. vivax), P. 노우레시 (P. knowlesi), P. 베르게이 (P. berghei,), P. 샤바우디 (P. chabaudi) 및 P. 옐리 (P. yoelii)라면 모두로부터 선택된 말라리아원충 기생충에 대항하는 말라리아 감염-예방 효과를 증진시킬 수 있다. 개체에게 투여될 때, 약제학적 조성물에 의한 감염도 역가의 감소는 약제학적 조성물을 투여하지 않은 개체와 대비할 때 증가된 생존, 무-질병 생존, 또는 무-감염 생존기간 및 생존, 무-질병 생존율 또는 무-감염 생존율을 가져올 수 있다. 따라서 일정 관점들에서, 약제학적 조성물은 말라리아원충과 같은 병원균에 의해 초래되는 말라리아 감염을 위한 예방 또는 치료적 제제로서 유용하다. 더 나아간 관점들에서, 약제학적 조성물은 말라리아원충과 같은 병원균에 의해 초래되는 말라리아 감염으로부터 유발되는 합병증을 위한 예방 또는 치료적 제제로서 유용하다.

본 발명의 재조합 아데노바이러스의 개체에서의 감염-예방 효과는, 예를 들어 본 발명의 캡시드-변형된 재조합 아데노바이러스 및 약제학적 투여를 위한 첨가물을 포함하는 약제학적 조성물을 근육내 (i.m.), 피하 (s.c.), 표피내 (i.c.), 진피내 (i.d.), 복강내 (i.p.), 비강내 , 또는 호흡 경로에 의해, 척추동물 상세하게는 인간을 포함하는 포유동물에게 투여한 다음 본 명세서에서 기술된 재조합 아데노바이러스를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물로 척추동물을 여러 번 면역화하여 제공될 수 있다. 감염-예방 효과를 평가하기 위하여, 약제학적 조성물로 여러 번 면역화된 다음 표적 병원균 (선택된 말라리아원충 종과 같음)에 의한 감염이 연속하여 주어진 개체의 생존율, 무-질병 생존, 또는 무-감염 생존은 약제학적 조성물이 주어지지 않는 개체의 생존율, 무-질병 생존, 또는 무-감염 생존과 비교될 수 있다.

일정 구현예들에서, 약제학적 조성물은 추가적으로 본 명세서에서 기술된 바 캡시드 및/또는 코아-변형된 재조합 아데노바이러스의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있고, 이는 하기에 좀 더 기술된다.

또 다른 구현예는 적어도 하나의 활성 성분을 필수적으로 포함하는 백신 조성물을 지향한다. 한 가지 구현예에서, 백신 조성물의 활성 성분은 본 명세서에서 기술된 바 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래한 재조합 아데노바이러스를 포함할 수 있다. 보다 상세하게, 활성 성분은 헥손 과다가변 부위 (HVR)의 일부, 파이버 단백질의 일부, pVII 단백질의 일부 또는 그들의 조합이 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 면역원성 에피토프 적어도 하나에 의해 치환된, 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질을 포함하는 재조합 아데노바이러스일 수 있다. 대안으로, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질의 면역원성 에피토프 적어도 하나는 pVII 단백질, 파이버 단백질, 또는 헥손 HVR 또는 그들의 조합 내에 삽입될 수 있다. 일정 구현예들에서, 백신 조성물의 활성 성분으로 도 2 내지 도 8에서 도시된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터, 예를 들어 NANP-HVR1/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/PyCS (도 2), NANP-Fib/PfCSP 또는 QGPGAP-Fib/PyCS (도 4), NANP-HVR1/B-Fib/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/B-Fib/PyCS (도 5), NANP-HVR1/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/CD4-pVII/PyCS (도 7), NANP-Fib/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-Fib/CD4-pVII/PyCS (도 6), NANP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PfCSP 또는 QGPGAP-HVR1/Fib/CD4-pVII/PyCS (도 8)로부터 유래할 수 있다.

일정 관점들에서 개체에게 투여될 때, 백신 조성물은 먼저 캡시드 또는 코아 단백질의 적어도 일부 내로 삽입되거나 치환된 말라리아원충 CS 단백질의 항원성 부분 (예로, B 세포 에피토프, T 세포 에피토프 또는 둘 다) 하나 이상을 가지는 재조합 아데노바이러스를 포함한다. 다음으로, 백신 조성물은 재조합 트랜스유전자 단백질을 발현하고, 여기에서 재조합 트랜스유전자 단백질은 B 세포 에피토프, T 세포 에피토프 또는 둘 다를 포함하는 말라리아원충 CS 단백질이다. 말라리아원충 CS 단백질의 항원성 부분은 재조합 트랜스유전자 단백질에서 발견되고 변형된 캡시드 또는 코아 단백질은 하기 실시예에서 기술된 바와 같이 후천적 체액성 면역, 세포성 면역, 또는 둘 다를 촉진하거나 증진한다. 따라서 일정 관점들에서, 본 명세서에서 기술된 바 재조합 아데노바이러스는 체액성 면역, 세포성 면역 또는 둘 다를 촉진하거나 증진하는 백신으로서 유용하다.

좀 더 나아간 구현예들에서, 백신 조성물은 감염성 항원, 예를 들어 말라리아 기생충의 포자소체 표면 항원 (CSP 및 TRAP), 분열소체 표면 막 단백질 (MSPI), 말라리아로 감염된 적혈구로부터 분비된 말라리아 S 항원, 말라리아로 감염된 적혈구 융기에 존재하는 PfEMPl, 세린-풍부 항원 (Serine-Rich Antigen, SERA) 단백질, 타이로신-풍부 산성 매트릭스 단백질 (Tyrosine-Rich Acidic Matrix Protein, TRAMP), 또한 첨단 막 항원-1 (Apical Membrane Antigen-1, AMAl)과 같은 말라리아 항원에 대항하는 말라리아 감염-예방 효과를 증진시킬 수 있다. 좀 더 나아가, 본 명세서에서 기술된 백신 조성물의 투여로부터 유도되는 감소된 감염도 역가는 백신 조성물을 투여하지 않은 개체와 비교할 때 증가된 생존, 무-질병 생존 또는 무-감염 생존기간 및 생존, 무-질병 생존율 또는 무-감염 생존율을 가져올 수 있다. 따라서 일정 관점들에서, 백신 조성물도 역시 말라리아원충과 같은 병원균에 의해 초래되는 말라리아 감염을 위한 예방 또는 치료적 제제로서 유용하다. 더 나아간 관점들에서, 백신 조성물은 또한 말라리아원충과 같은 병원균에 의해 초래되는 말라리아 감염으로부터 유발되는 합병증을 위한 예방 또는 치료적 제제로서 유용하다.

본 명세서에서 기술되는 바 백신 조성물은 본 명세서에서 기술되는 바 재조합 아데노바이러스의 치료적 유효량을 포함할 수 있고, 좀 더 나아가 표준 방법에 따른 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 허용가능한 담체의 예로는 무균의 식염수 및 무균의 완충된 식염수와 같은 생리학적으로 허용가능한 용액을 포함한다.

일정 구현예들에서, 백신 또는 약제학적 조성물은 항-말라리아 효과를 증진하도록 치료적 유효량의 아쥬반트와 조합하여 사용될 수 있다. 자체적으로 특이 항원 효과라면 모두를 가지지 않고, 면역계를 자극하고 백신에 대한 반응을 증가시킬 수 있는 면역학적 아쥬반트가 아쥬반트로서 사용될 수 있다. 많은 면역학적 아쥬반트들이 병원성-연관 분자적 양상 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)으로서 알려져 있는 진화적으로 보존된 분자를 모방하고 톨-유사 수용체 (oll-like Receptors, TLRs)로서 알려져 있는 한 벌의 면역 수용체에 의해 인식된다. 본 명세서에서 기술된 구현예에 따라 사용될 수 있는 아쥬반트의 예로는 프런드 완전 아쥬반트 (Freund's complete adjuvant), 프런드 불완전 아쥬반트 (Freund's incomplete adjuvant), 이중가닥 RNA (TLR3 리간드), LPS, 모노포스포릴 지질 A (TLR4 리간드)와 같은 LPS 유사체, 플라젤린 (flagellin) (TLR5 리간드), 지질단백질 (lipoproteins), 지질펩타이드 (lipopeptides), 단일가닥 RNA, 단일가닥 DNA, 이미다조퀴놀린 유사체 (imidazoquinolin analogs) (TLR7 및 TLR8 리간드), CpG DNA (TLR9 리간드), 리비 아쥬반트 (Ribi's adjuvant) (모노포스포릴-지질 A/트레할로스 디코리노이콜레이트 (trehalose dicorynoycolate)), 당지질 (glycolipids) (α-GalCer 유사체), 비-메틸화된 CpG 아일랜드, 오일 에멀전, 리포좀 (liposomes), 비로좀 (virosomes), 사포닌 (QS21와 같은 사포닌의 활성 분획), 무라닌 디펩타이드 (muramyl dipeptide), 알럼 (alum), 알루미늄 하이도록사이드, 스쿠알렌 (squalene), BCG, GM-CSF 및 IL-12와 같은 사이토카인, MIP 1-α 및 RANTES와 같은 케모카인, N-아세틸무라민-L-알라닐-D-이소글루타민 (N-acetylmuramine-L-alanyl-D-isoglutamine, MDP), 타이모신 α1 (thymosin α1) 또한 MF59를 포함한다. 사용되는 아쥬반트의 양은 이러한 유형의 백신의 투여 이후에 인간 또는 동물에서 면역 반응의 일부로서 표현될 수 있는 피부의 연화, 통증, 홍반, 열, 두통 및 근육 통증과 같은 증상의 정도에 따라 선택될 수 있다.

일정 구현예들에서, 본 명세서에서 기술된 백신 또는 약제학적 조성물은 면역 반응-촉진하는 펩타이드 및 항박테리아 제제 (합성 항-박테리아 제제)와 같은 다른 기지의 약제학적 산물과 조합하여 사용될 수 있다. 백신 또는 약제학적 조성물은 좀 더 나아가 다른 약물 및 첨가제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 백신 또는 약제학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 약물 또는 첨가제의 예로는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 또는 재조합 트랜스유전자 단백질의 세포내 흡수를 돕는 약물, 리포좀 및 형질전환을 용이하게 하는 다른 약물 및/또는 첨가제 (예로, 형광탄소 에멀전화제 (fluorocarbon emulsifiers), 코크리에이트 (cochleates), 세관 (tubules), 골든 입자 (golden particles), 생분해성 미세구 (biodegradable microspheres) 및 양이온성 중합체)를 포함한다.

일정 구현예들에서, 본 명세서에서 기술된 백신 또는 약제학적 조성물에 포함되는 활성 성분의 양은, 그것이 치료적 또는 약제학적 유효량인 경우라면 넓은 범위의 농도, 바이러스 입자 단위 (VPU), 플라크 형성 단위 (PFU), 무게 대비 부피 백분율 (w/v %) 또는 다른 활성 성분 양의 정량적 척도로부터 선택될 수 있다. 백신 또는 약제학적 조성물의 용량은 원하는 치료적 효과, 투여 방법 (투여 경로), 치료 기간, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건 등을 따라 넓은 범위로부터 적절하게 선택될 수 있다.

일정 관점들에서, 재조합 아데노바이러스가 백신 또는 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 인간 개체에게 투여될 때, 재조합 아데노바이러스의 용량은 재조합 바이러스의 PFU로서 계산되는 환자 당 대략적으로 10² 내지 10¹⁴ PFU, 바람직하게는 10⁵ 내지 10¹² PFU, 더욱 바람직하게는 10⁶ 내지 10¹⁰ PFU에 해당하는 양으로 투여될 수 있다.

좀 더 나아간 관점들에서, 재조합 아데노바이러스가 백신 또는 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 개체에게 투여될 때, 용량은 백신 숙주 내에 도입되는 발현가능한 DNA의 양 또는 전사된 RNA의 양의 견지에서 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 용량도 또한 사용된 전달 벡터라면 모두에 사용되는 전사 및 해독 프로모터의 강도에 의존한다.

일정 구현예들에서, 본 명세서에서 기술된 백신 조성물 또는 약제학적 조성물은 재조합 아데노바이러스를 PBS (인산 완충 식염수) 또는 식염수에 현탁하여 제조된 재조합 아데노바이러스 현탁액을 국소적 부위 내에 (예로, 폐 조직, 간, 근육 또는 뇌 내에) 직접 주입하는 것에 의해, 코 또는 호흡기 흡입에 의해, 또는 근육내 (i.v.) (예로, 동맥내, 정맥내 및 간문맥), 피하 (s.c.), 표피내 (i.c.), 피부내 (i.d.) 또는 복강내 (i.p.) 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 백신 또는 약제학적 조성물은 한 번 이상 투여될 수 있다. 보다 상세하게, 초기 투여 이후에 한 번 이상의 추가적인 백신접종이 추가자극 (booster)으로서 주어질 수 있다. 한 번 이상의 추가자극 투여는 원하는 효과를 증진시킬 수 있다. 백신 또는 약제학적 조성물의 투여 이후에, 본 명세서에서 기술되는 바 재조합 아데노바이러스를 포함하는 약제학적 조성물로 추가자극 면역접종이 수행될 수 있다.

좀 더 나아간 구현예들에서, 본 발명의 백신과 함께 다양한 다른 아쥬반트, 약물 또는 첨가물의 사용이 상기에 논의된 바와 같이, 백신 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 달성되는 치료적 효과를 증진시킬 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 등장성 (isotonicity) 및 화학적 안정성을 증진하는 물질과 같은 미량의 첨가물을 포함할 수 있다. 이러한 첨가물은 사용되는 용량 및 농도에서 인간 또는 다른 포유동물 개체에게 비-독성이어야 하고, 그의 예로는 인산, 시트르산, 숙신산, 아세트산, 및 다른 유기산 또한 그들의 염과 같은 완충용액; 아스코브산과 같은 항산화제; 저분자량 (예로, 약 10개 이하의 잔기) 폴리펩타이드 (예로, 폴리아르기닌 및 트리펩타이드) 단백질 (예로, 혈청 알부민, 젤라틴, 및 면역글로불린); 아미노산 (예로, 글리신, 글루탐산, 아스파트산 및 아르기닌); 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 다른 카보하이드레이트 (예로, 셀룰로스 및 그의 유도체, 포도당, 만노스, 및 덱스트린); 킬레이팅제 (예로, EDTA); 슈가 알코올 (예로, 만니톨 및 소르비톨); 반대이온 (예로, 소듐); 비이온성 표면활성제 (예로, 폴리솔베이트 및 폴록사머 (ploxamer))를 포함한다.

본 명세서에서 기술된 재조합 아데노바이러스를 포함하는 백신 또는 약제학적 조성물은 밀봉된 앰풀 또는 바이알과 같은 단위 또는 복수 용량 용기에 수성 용액 또는 냉동동결된 산물로서 저장될 수 있다.

또 다른 구현예는 좀 더 나아가 재조합 아데노바이러스성 백신, 제형물, 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 말라리아 감염을 예방하는 방법, 또는 말라리아를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 좀 더 나아가 재조합 아데노바이러스성 백신 조성물, 제형물, 약제학적 조성물 또는 그들의 조합의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 면역촉진 (immunostimulation) 방법을 제공한다. 개체로는 인간, 동물 (포유동물, 조류, 파충류, 어류, 및 양서류), 또는 말라리아 기생충으로 감염될 수 있는 기타 다른 개체들을 포함한다. 말라리아 기생충으로는 기지의 플라스모듐 (P) 종, 예를 들어 P. 팔시파룸, P. 말라리아, P. 오발, P. 비박스, P. 노우레시 , P. 베르게이, P. 샤바우디 및 P. 옐리라면 모두로부터 선택된 말라리아원충 기생충을 포함할 수 있다.

일정 구현예들에서, 본 명세서에서 기술된 바 재조합 아데노바이러스는 단독으로 형성되거나 백신 조성물, 제형물 또는 약제학적 조성물 내에 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 형성되어, 개체에 투여될 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 상기에 언급된 투여 경로라면 모두일 수 있다. 본 발명에서의 용도를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체는 본 기술적 분야에서 보편적으로 사용되는 담체들로부터 생산될 약제학적 조성물의 형태에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 예를 들어 약학적 조성물이 수성의 용액으로 형성될 때, 정제된 물 (무균의 물) 또는 생리학적 완충용액이 담체로서 사용될 수 있다. 약제학적 조성물이 다른 적절한 용액으로 형성될 때, 글리콜, 글리세롤 및 올리브 오일과 같은 주입될 수 있는 유기 에스테르가 담체로서 사용될 수 있다. 본 조성물은 안정화제, 부형제 또한 본 기술적 분야 상세하게는 백신 제형물의 분야에서 보편적으로 사용되는 다른 물질들을 포함할 수 있다.

좀 더 나아간 구현예들에서, 백신 조성물, 제형물, 또는 약제학적 조성물에서 사용되는 재조합 아데노바이러스의 양은 넓은 범위의 농도, VPU, PFU, 무게 대비 부피 백분율 (w/v %) 또는 다른 활성 성분 양의 정량적 척도로부터 적합하게 선택될 수 있다. 일정 관점들에서, 조성물에서 재조합 아데노바이러스의 적합한 범위는 바람직하게 약 0.0002 내지 약 0.2 (w/v %), 또한 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.1 (w/v %)이다. 일정 구현예들에 따른 재조합 아데노바이러스 백신 조성물, 제형물, 또는 약제학적 조성물의 투여 방법은 용량 형태, 환자의 연령, 성별 및 질환의 중증도 (severity)와 같은 기타 조건에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 적합한 용량 형태는 주사, 점적제, 코 점적제 (nasal drops), 및 흡입제와 같은 비경구 투여용 형태이다. 조성물이 주사 또는 점적제로 형성될 때, 주사는 정맥내로 투여될 수 있고 적절한 경우 포도당 용액 또는 아미노산 용액과 같은 치환 수액 (replacement fluid)과 혼합될 수 있으며, 또는 근육내 (i.m.), 표피내 (i.c.), 피하 (s.c.), 진피내 (i.d.), 또는 복강내 (i.p.)로 투여될 수 있다.

다른 구현예들에서, 재조합 아데노바이러스 백신 조성물, 제형물, 또는 약제학적 조성물의 매일 용량은 개체의 조건, 체중, 연령, 성별 등에 따라 변화될 수 있다. 일정 관점들에서, 재조합 아데노바이러스의 용량은 하루 체중 kg 당 대략적으로 0.001 내지 100 mg의 양으로 투여된다. 본 발명의 백신, 제형물, 또는 조성물은 하루 한 번 이상의 투여로 투여될 수 있다.

좀 더 나아간 구현예들에서, 재조합 아데노바이러스가 백신 조성물, 제형물 또는 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 인간 개체에게 투여될 때, 재조합 아데노바이러스의 용량은 재조합 바이러스 입자의 PFU로서 계산되는 환자 당 대략적으로 10² 내지 10¹⁴ PFU, 바람직하게는 10⁵ 내지 10¹² PFU, 더욱 바람직하게는 10⁶ 내지 10¹⁰ PFU에 해당하는 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 백신 조성물은 굳 메디칼 시행법 (Good Medical Practice)에 따라 각 환자의 임상적 조건 (예를 들어, 예방되거나 치료될 조건), 재조합 아데노바이러스를 포함하는 백신 조성물의 전달 부위, 표적 조직, 투여 방법, 용량 섭생, 또한 당업자에게 알려져 있는 다른 요인들을 고려하여 투여되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서의 백신 조성물의 적절한 용량은 상기를 고려하여 결정된다.

보다 또 다른 기재내용은 재조합 아데노바이러스를 포함하는 말라리아 백신 조성물의 면역학적 또는 치료적 양을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 말라리아 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 말라리아 백신의 재조합 아데노바이러스는 말라리아원충 기생충의 항원성 결정기를 포함할 수 있고, 좀 더 나아가 하나 이상의 변형된 캡시드 또는 코아 단백질을 포함할 수 있다. 면역학적, 약학적 또는 치료적 양은 강력한 면역 반응이 (CS) 단백질 (예로, 트랜스유전자, B 세포 에피토프, 또는 CD4+ T 세포 에피토프)의 하나 이상의 항원성 부분에 대항하여 생성되어 말라리아 감염이 예방되고 중증도가 감소되는 적합한 양이라면 모두일 수 있다.

개체가 처음 아데노바이러스 벡터에 노출되거나 "감작된 (primed)" 때, 면역계는 그 특정한 벡터에 대한 중화 항체를 생산한다. 아데노바이러스에 대한 면역 반응은 일반적으로 캡시드 단백질에게로 유도된다. 따라서, 동일한 아데노바이러스 벡터, 또는 "추가자극 (boosts)"에 대한 연속적 노출은 트랜스유전자 발현의 효능을 감소시킬 수 있다. 따라서 일정 구현예들에서, 상기에 기술된 말라리아 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 먼저 재조합 아데노바이러스 벡터를 사용하는 감작 단계 (priming step), 이어지는 하나 이상의 서로 다른 재조합 아데노바이러 벡터를 사용하는 하나 이상의 추가자극 단계 (boosting steps)를 포함할 수 있다. 본 방법은 야생형 아데노바이러스 전혀 노출된 적이 없었던 개체에서 또는 이전에 야생형 아데노바이러스에 미리 노출되었던 적이 있었던 개체에서 사용될 수 있고, 감작 단계에서 재조합 아데노바이러스 벡터는 기존의 아데노바이러스 면역을 속이는 데 사용된다. 좀 더 나아간 구현예들 및 실시예들은 하기에 기술된다.

벡터로서의 아데노바이러스

아데노바이러스는 시험관내 (in vitro) 및 생체내 (in vivo)에서 다양한 세포들에 하나 이상의 치료적 또는 항원성 트랜스유전자를 전달하는 데 널리 사용되어 왔던, 한 벌의 바이러스성 캡시드 단백질 (하기에 기술됨) 및 바이러스성 게놈을 포함하는 외투가 없는 (non-enveloped) DNA 바이러스이다. 많은 아데노바이러스 혈청형이 존재하고 있다. 바람직하게는 기지의 아데노바이러스 혈청형들 중의 혈청형 5 (Ad5)가 그의 강한 생체내 감염도 때문에 외래 유전자 형질감염 (transduction)을 위한 벡터로서 사용된다 (Abbink et al. 2007). 항원성 트랜스유전자의 발현은 당해 기술분야에 알려져 있는 프로모터 또는 인핸서라면 모두에 의해 조절될 수 있다. 유전자 발현을 조절하는 데 사용될 수 있는 프로모터로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 (cytomegalovirus immediate early promoter, CMV), 원숭이 바이러스 40 (SV40) 초기 프로모터, 세포성 폴리펩타이드 사슬 연장인자 1 알파 (EF1α) 프로모터, 라우 사코마 바이러스 (RSV) 프로모터, 및 테트라사이클린-조절 (TR) 프로모터를 포함한다. 코딩 서열 이후에 폴리아데닐화 (pA) 신호도 역시 효율적인 전사 및 해독에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 재조합 아데노바이러스 벡터는, E1 부위가 복제, 전사, 해독 및 패키징 과정에 요구되기 때문에 적어도 아데노바이러스 게놈의 E1 부위에서의 결실을 가지면서, 복제-결함성 (replication-defective)일 수 있다. 일정 관점들에서, E2, E3 및/또는 E4 부위도 역시 결실될 수 있다. 좀 더 나아간 관점들에서, 코작 공통서열 (Kozak consensus sequence)이 더욱 효율적인 해독에 사용될 수 있다 (Kozak 1987).

아데노바이러스 (Ad) 시스템은 많은 이유로 재조합 백신의 개발을 위한 매력적인 벡터이다. 한 가지 이유는 재조합 아데노바이러스성 벡터가 이에 제한되는 것은 아니지만 마우스 및 인간 세포 유형을 포함하는 대부분의 포유동물 세포 유형들 (복제성 및 미-복제성 둘 다)를 감염시키는 것이다. 따라서, 동일한 벡터가 마우스 모델 및 인간 임상시험에서 같이 성공적으로 사용될 수 있다. 또 다른 이유는 전달된 유전적 정보라면 모두가 염색체 외부에 (epichromosomal) 남아있어서, 세포 유전형의 삽입적 돌연변화 및 변경 (alteration)을 회피하는 것이다 (Crystal 1995). 보다 또 다른 이유는 트랜스유전자가 바이러스 복제의 연속적인 순환 이후에도 변하지 않고 남아있는 것이다. 아데노바이러스를 사용하는 것의 다른 장점은 재조합 아데노바이러스가: 1) 높은 비리온 (virion) 안정성을 가지고, 2) 잘 인내하고 (well tolerated), 3) 높은 역가로 배양될 수 있고, 4) 많은 트랜스유전자를 수용할 수 있고, 5) 오랫 동안 철저하게 연구되었던 게놈을 가져서, 여러 가지 혈청형들의 완전한 DNA 서열들이 알려져 있으며, 재조합 DNA 기법에 의한 Ad 게놈의 조작이 용이한 점을 포함한다 (Graham and Prevec 1992).

한 가지 구현예에서, 아데노바이러스 백신 형식은 전-전혈구성 말라리아 기생충을 표적하고 말라리아 감염으로부터 보호작용을 제공하는 백신의 개발을 위한 바이러스성 벡터로서 사용된다. 기지의 재조합 바이러스성 벡터들 중에서 (Rodrigues et al. 1997, Bruna-Romero et al. 2001, Anderson et al. 2004, Tao et al. 2005), 아데노바이러스는 전-적혈구성 말라리아 기생충에 대한 강한 보호작용을 하는 세포성 면역 반응을 유도할 수 있기 때문에 말라리아 백신에 적합한 바이러스성 벡터가 되는 것으로 확인되었다 (Rodrigues et al. 1997). 말라리아 기생충은 플라스모듐 과 (family)에 속하는 것이라면 모두일 수 있다. 일정 구현예들에서, 표적된 기생충은 P. 옐리 또는 P. 팔시파룸일 수 있다.

트랜스유전자로서 PyCS 를 발현하는 아데노바이러스 벡터는 말라리아 특이 CD8+ T 세포 반응을 이끌어낸다

아데노바이러스는 말라리아에 대한 유의한 CD8+ T 세포 매개성 보호적 면역성을 유도하는 매력적인 벡터이다 (Rodrigues et al. 1997, Rodrigues et al. 1998). P. 옐리 (설치류 말라리아 기생충) CS 단백질, AdPyCS을 발현하는 재조합 아데노바이러스의 면역원성은 설치류 말라리아 모델을 사용하여 결정되었다. AdPyCS로 마우스의 접종은 마우스의 유의한 비율에서 완전한 면역을 유도하여 기생충 혈증 (parasitemia)의 발생을 예방한다 (Rodrigues et al. 1997). 이러한 보호작용 효과는 T 세포 집단의 결핍에 의해 입증된 바와 같이 CD8+ T 세포에 의해 주로 달성되고 AdPyCS가 말라리아 기생충에 대한 항체 반응의 높은 역가를 유도하지 않는 점에 의해 확증된다.

캡시드-변형된 아데노바이러스의 감염도를 정량적으로 측정하기 위하여, 셔틀 벡터 (shuttle vector)는 GFP 발현 카세트 및 트랜스유전자를 위한 클로닝 부위를 포함할 수 있다. 그 결과 얻은 셔틀 벡터 (GFP/pShuttle-CMV)는 트랜스유전자를 위한 이중의 pCMV 프로모터들 및 SV40pAs 또한 pmaxGFP로부터 나온 GFP (아마사사 (Amaxa), 독일)를 가진다. 최적화된 PyCS 단편은 GFP/pShuttle-CMV의 KpnI 및 HindIII 부위 내로 삽입되었다.

Ad(PyCS+GFP)의 면역원성은 CS-특이 CD8+ T 세포 반응의 강도 및 말라리아원충의 간 단계에 대한 보호작용 면역성 (protective immunity)의 수준을 측정하여 결정되었다. 최적의 용량, 10¹⁰개의 바이러스성 입자 (v.p.)를 사용하여 서로 다른 경로를 통하여 Ad(PyCS+GFP)의 투여는, AdPyCS가 생-P. 옐리 포자소체로 감염된 마우스에서 가장 높은 정도의 간 단계 저해를 유발하도록 가장 강한 반응을 유도하는 피하 (s.c.) 및 근육내 (i.m.) 경로로 이끌어낸 것으로 확인된 것과 동일한 양상의 항-말라리아 보호작용을 이끌어내었다. 이것은 백신으로서 Ad(PyCS+GFP)가 AdPyCS와 동등하게 행동하고 (Rodrigues et al 1997), 잠재적으로 AdPyCS의 생체내 주성 (tropism)을 결정하는 데 유용한 도구라는 점을 설명하고 있다.

아데노바이러스 캡시드 및 코아 단백질

상기의 연구들은 CS 단백질을 발현하는 재조합 아데노바이러스성 벡터가 CD8+ T 세포에 의한 강한 세포성 면역 반응을 이끌어내기는 하지만, 평가가능한 체액성 반응은 전혀 그렇지 못하다. 따라서, 야생형 아데노바이러스에 대한 체액성 반응이 종종 캡시드 단백질으로 인해 생길 수 있기 때문에 변형된 캡시드 및 코아 단백질을 가진 재조합 아데노바이러스성 벡터는 1) B 세포 활성를 통한 체액성 면역을 증진시키고, 2) T 헬퍼 세포 활성화를 통한 체액성 면역을 증진시키고, 또한 3) 기존의 아데노바이러스성 면역성을 속이도록 제작되었다.

아데노바이러스는 20면체의 (icosahedral) 모양을 가진 외투가 없고 (non-enveloped) 노출된 (naked) 이중가닥 DNA 바이러스이다. 아데노바이러스 캡시드는 252개의 캡소머 (capsomers)로 구성되고 이중에서 240개는 헥손 삼중체이고 12개는 펜톤 오중체 (penton pentamers)이다. 파이버 단백질은 각 펜톤 베이스 (penton base)로부터 돌출되고, 세포성 수용체와 상호작용에 의해 숙주 세포에 부착을 달성한다. 두 번째 상호작용은 αvβ3, αvβ5 및 유사한 인테그린들과 펜톤 베이스에 있는 RGD (Asp-Arg-Gly) 모티브 사이에 일어나고, 세포 내로 아데노바이러스의 연속된 내재화 (internalization)를 용이하게 한다 (Mathias et al. 1994, Wickham et al. 1993). 대부분의 아데노바이러스는 콕사키-아데노바이러스 수용체 (coxsackie-adenovirus receptor), CAR를 세포성 수용체로서 사용한다 (Bergelson et al. 1997). 또한, MHC 클래스 I 분자, VCAM, 및 헤파란 설페이트는 Ad5의 부착 및 침입을 매개하는 것으로 확인되었다 (Chu et al. 2001, Hong et al. 1997). 세포내입 (endocytosis)을 통한 침입을 이어서, Ad5는 세포질액 내로 들어오는 세포내입 부위 (endocytic compartments)로부터 신속하게 피한다 (Meier and Greber 2003, Leopold and Crystal 2007). 다음으로, 비리온은 미세세관을 사용하여 핵 내로 전위된다. 파이버 단백질은 프로세싱에서 가장 초기 캡시드 단백질로서 분비된다 (Nakano et al. 2000, Hong et al 2003). 서로 다른 혈청형의 아데노바이러스는 서로 다른 운반 방식 (trafficking patterns)을 보여주고 있다 (Miyazawa et al. 1999, Miyazawa et al. 2001). 파이버 단백질을 변화시키거나 변형하는 것은 운반에 충격을 줄 수 있고, 이는 항원 프로세싱 및 표현 (presentation), 이어서 항원 표현 세포 (APC)의 감염의 측면에서 특히 중요할 수 있다.

아데노바이러스 파이버는 파이버 꼬리 (tail), 몸통 (shaft) 및 융기 (knob) 도메인으로 나누어진 삼중체이다 (Henry et al. 1994, Rux and Burnett 2004, Chroboczek et al. 1995). 융기 도메인의 3차원적 구조는 알려져 있고, 돌연변이화 (mutagenesis) 연구들과 함께 이들 연구는 CAR 상호작용 및 삼중합 (trimerization)에 관여하는 영역이 영상화되도록 한다 (Kirby et al. 1999, Xia et al. 1995). 파이버 몸통은 비리온으로부터 돌출되고 파이버 융기는 콕사키 (Coxsackie) 및 아데노바이러스 수용체 (CAR) 상호작용 도메인을 포함한다 (Roelvink et al. 1999, Bewley et al. 1999). 파이버 융기의 CAR-결합 부위는 일차적으로 AB 루프 및 CD 루프로부터 나온 잔기들로 구성되고 이차적으로 FG 및 HI 루프 또한 B, E 및 F β 시트로 연장된다 (Roelvink et al. 1999, Bewley et al. 1999). HI 루프는 파이버 융기 상에서 최고로 잘 연구된 삽입 부위이고 (Worgall et al. 2004, Mizuguchi and Hayakawa 2004, Koizumi et al. 2003, Belousova et al. 2002, Noureddini and Curiel 2005, Nicklin et al. 2001), HI 루프 내로 에피토프의 삽입 (잔기 543 및 544)은 강력한 항-에피토프 면역성을 유도하였다 (Krause et al. 2006). 따라서, 면역우세한 CS-유래 B 세포 에피토프가 처음 파이버 단백질의 HI 루프 내로 삽입되었다.

헥손은 비리온 당 720개의 사본수를 가진 아데노바이러스 캡시드의 가장 풍부한 단백질이다. 성숙한 바이러스에서, 헥손은 20면체 비리온의 절단면을 만드는 호모삼중체 캡소머로서 존재한다 (Rux and Burnett 2004). 아데노바이러스 혈청형 2 및 5 (Ad2 및 Ad5) 헥손의 결정 구조가 풀리고 복잡한 분자적 건축구조가 밝혀졌다 (Athapilly et al. 1994, Roberts et al. 1986, Rux and Burnett 2000). 각 단일체 소단위 (monomeric subunit)의 기본는 많은 20면체 바이러스들의 캡시드 단백질에 존재하는 두 개의 베타-배럴 모티브로 구성된다. 세 개의 긴 루프 (DE1, FG1, 및 FG2)가 기본 구조로부터 뻗어나와 각 분자의 타워 부위를 형성한다 (Rux and Burnett 2004). 이들 루프 도메인 내의 서열은 캡시드의 표면으로 돌출되어 비리온의 외부를 형성한다. 서로 다른 아데노바이러스 혈청형들로부터 나온 정렬은 캡시드 외부 상에 위치한 서열이 길이 및 아미노산 서열 둘 다에서 약하게 보존되는 것을 보여준다 (Crawford-Miksza and Schnurr 1996). 또한, 과다가변 부위 (hypervariable regions, HVRs)로 명명되는 이들 약하게 보존되는 도메인 상에 위치한 서열들은 이에 대한 혈청형-특이 항체가 생산되는 결정기들을 포함한다 (Top 1975, Rux and Burnett 2000, Top et al. 1971).

초기 서열 정렬에 기초하여, 7가지의 HVRs가 헥손 분자를 통틀어 확인되었다 (Crawford-Miksza and Schnurr 1996, Roberts et al 2006). HVRs은 혈청형들 간에 약하게 보존되고 헥손의 구조적 특성을 유지하는 데 관여하지 않는 것으로 여겨지기 때문에, 이들 도메인에 작은 변화가 바이러스의 생존도에 영향을 주지 않고도 만들어질 수 있다 (Rux and Burnett 2000). 예를 들어, 바이러스 생존도와 타협하지 않고도 헥사히스티딘 태그가 HVR2, HVR3, HVR5, HVR6, 및 HVR7 내로 삽입될 수 있다 (Wu et al. 2005). 따라서, 헥손 HVRs은 종종 헥손 HVRs에 위치하는 펩타이드에 대한 항체 반응을 효율적으로 유도하는 데 표적으로서 사용된다 (Worgall et al. 2005, Crompton et al. 1994). 혈청형들 간 길이에서 그의 약한 보존 및 아데노바이러스 캡시드의 가장 외부의 표면 상에 그의 위치로 인하여 (Rux and Burnett 2000, Crawford-Miksza and Schnurr 1996), 헥손 HVR5은 처음에 에피토프 삽입을 위한 부위로서 선택되었다. 좀 더 나아가, 헥손의 결정 구조는 HVR5이 캡시드 표면 상의 유연한 루프인 것을 가르키고, HVR5이 캡시드의 구조적 특성과 타협하지 않고도 비교적 큰 펩타이드를 수용할 수 있는 점을 제시하고 있다 (Roberts et al. 1986). 헥손-특이 CD4+ 및 CD8+ 에피토프는 최근에 확인되었고 (Leen et al. 2008), 아데노바이러스에 대한 CD4+ T 세포 반응은 인간에서 헥손 단백질 내에 있는 보존된 잔기에 대항하는 데 중점을 둔다 (Onion et al. 2007, Heemskerk et al. 2006).

아데노바이러스 코어는 바이러스성 게놈 및 네 개의 코아 단백질로 구성된다. 말단 단백질 (terminal protein, TP)은 비리온 당 두 개의 사본수로 직선형 바이러스성 DNA 가닥 각각의 5' 말단에 공유적으로 결합된다. 세 가지의 다른 코아 단백질, 뮤 (μ), V (pV) 및 VII (pVII)가 아르기닌-풍부 부분을 통해 바이러스성 DNA에 비공유적으로 또한 비특이적으로 결합된다. pVII는 대략적으로 비리온당 700 - 800개의 사본수로 분포하는 주요한 코아 단백질이고, 주변에 바이러스성 DNA가 감싸서 뉴클레오좀 (nucleosome) 구조를 형성하는 히스톤-유사 중심으로서 작용한다.

체액성 면역을 증진하도록 아데노바이러스 캡시드 구조의 변형

일정 구현예들에서, 아데노바이러스 캡시드 단백질에 있는 (헥손 또는 파이버 내에 삽입됨) 면역우세한 CS 단백질 B 에피토프를 가지는 서컴포자소체 (CS) 아데노바이러스성 벡터가 기술된다. 트랜스유전자는 CS에 대한 세포-매개성 및 체액성 면역 반응을 증강시키도록 CMV와 같은 프로모터 하에 있을 수 있다.

중앙의 반복서열 부위는 플라스모듐 종 중에서 CS 단백질의 보존된 구조이고, 본 반복서열에 대한 항체는 포자소체 중화 활성을 가지는 것으로 확인되었다. 말라리아원충 CS 단백질에 있는 반복서열의 예로는 (NANP)_n 반복서열 (P. 팔시파룸; 서열번호 60), ANGAGNQPG 반복서열 (P. 비박스; 서열번호 63) 및 NAAG 반복서열 (P. 말라리아; 서열번호 64)를 들 수 있고, 이는 아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 삽입될 수 있다. 일정 구현예들에서, PfCSP의 4개 이상의 (NANP)_n 반복서열 (서열번호 60)이 아데노바이러스 혈청형 5 헥손의 HVR1 내로 삽입될 수 있다. 일정 구현예들에서, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 또는 28개의 (NANP)_n 반복서열 (서열번호 60; n = 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28)이 아데노바이러스 혈청형 5 헥손의 HVR1 내로 삽입될 수 있다. (NANP)_n 반복서열은 추가적으로 파이버의 HI 루프 내로 삽입될 수 있다.

일정 구현예들에서, CS에 대해 면역우세한 중화 B 세포 에피토프는 개선된 CS 단백질 아데노바이러스 백신을 개발하도록 지도작성되었다. 재조합 P. 옐리 CS 단백질 (PyCS)로 면역화된 마우스는 두 가지 주요 면역우세한 B 에피토프, QGPGAP (서열번호 59) 및 QQPP (서열번호 65)에 대한 높은 역가를 생성하였지만, 시험관내 중화 분석법은 QGPGAP 에피토프 (서열번호 59)에 대한 체액성 반응이 (QGPGAP)₃ 펩타이드 (서열번호 59; n = 3)를 배지에 첨가하여 중화가 역전될 수 있기 때문에 중화 활성을 설명할 수 있는 점을 보여주었다. 일정 구현예들에서, PyCS의 3개 이상의 (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59)이 아데노바이러스 혈청형 5 헥손의 HVR1 내로 삽입될 수 있다. 일정 구현예들에서, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59; n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12)이 아데노바이러스 혈청형 5 헥손의 HVR1 내로 삽입될 수 있다. (QGPGAP)_n 반복서열은 추가적으로 파이버의 HI 루프 내로 삽입될 수 있다.

B 세포 에피토프 펩타이드는 면역계가 에피토프를 효율적으로 인식할 수 있도록 아데노바이러스 비리온의 표면 상에 표현되어야 한다. 이러한 삽입 부위는 헥손의 HVRs 및 파이버에서의 루프 구조일 수 있고, 서로 다른 삽입 부위가 결합될 수도 있다.

T 헬퍼 세포 활성화를 증진하도록 아데노바이러스 캡시드 및 코아 단백질의 변형

또 다른 구현예에서, 아데노바이러스성 벡터에서 사용되는 트랜스유전자에 특이적인 CD+ 에피토프는 아데노바이러스-기초 백신의 면역원성을 증강시키도록 pVII, pV 및 헥손과 같은 아데노바이러스 단백질 내로 통합될 수 있다. 가지세포 (DC) 및 B 세포와 같은 전문적인 항원 표현 세포 (APC)는 세포내입을 통하여 바이러스 입자와 같은 입자화된 병원균을 흡수하고 병원균에 있는 CD4+ 에피토프를 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 위해 헬퍼 세포로서 작용하는 CD4+ T 세포에 나타낼 수 있다. pVII 및 헥손은 한 개의 비리온 당 높은 사본수의 pVII (700 - 800개의 사본수) 및 헥손 (720개의 사본수) 때문에 항원성 CD4+ 펩타이드를 삽입하도록 아데노바이러스 표적 단백질로서 쉽게 사용될 수 있다.

기존의 아데노바이러스 면역성을 속이도록 아데노바이러스 캡시드 단백질의 변형

일정 구현예들에서, 아데노바이러스 파이버 및 헥손 캡시드 단백질은 아데노바이러스에 대한 기존의 면역성을 극복하고 및/또는 아데노바이러스 백신에 대한 체액성 반응을 증진하도록 B 세포 또는 T 헬퍼 세포 에피토프를 삽입하여 변형될 수 있다. 인구 중 80% 정도로 추정되는 청년들이 아데노바이러스, 특히 혈청형 5 (Ad5)에 대항하여 순환하는 중화 항체를 가진다 (Douglas 2007). 아데노바이러스를 유전자 치료법 벡터로서 사용하는 연구들에서, 동물에서 중화 항체의 존재가 아데노바이러스에 의해 전달된 트랜스유전자의 발현을 제한하는 것이 확인되었다. 중화 항체에 덧붙여, CD8+ T 세포 반응도 또한 재조합 유전자 발현의 제한에 기여하였다 (Yang et al. 1995, Yang et al 1996). 이러한 아데노바이러스에 대한 기존의 면역성은 재조합 아데노바이러스 백신의 효능을 저해하고 (Papp et al. 1999) 임상시험에서 아데노바이러스-기초 백신의 면역원성도 역시 감소시키는 것이 이전에 보고된 바 있었다 (Priddy et al. 2008).

헥손은 항-Ad 캡시드 면역 반응을 위한 주요한 표적이고 (Roy et al. 2005, Wohlfart 1988), CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 포함하여 아데노바이러스의 강력한 아쥬반트 효과를 부여하는 것 같다. 따라서, 기존의 항-아데노바이러스 면역성을 속이도록 적용되어 왔던 한 가지 전략은 예를 들어 아데노바이러스 11, 24, 26 및 35와 같은 희귀한 혈청형의 서로 다른 단백질로 헥손의 전부 또는 일부를 치환시키는 것이다. 헥손은 항-아데노바이러스 중화 항체의 주요한 표적이기 때문에, (Youil et al. 2002, Sumida et al. 2005), 헥손 전부 또는 헥손의 HVRs는 희귀한 혈청형의 것으로 교환될 수 있다 (Wu et al. 2002, Roberts et al. 2006).

본 명세서에서 한 가지 구현예로 기술된 바와 같이 또 다른 전략에서, 아데노바이러스성 헥손은 기존의 항-아데노바이러스 면역성 또는 아데노바이러스성 벡터로의 이전의 백신접종에 의해 유도된 항-아데노바이러스 중화 항체를 속이도록 항원성 펩타이드를 사용한 HVR1 또는 HVR5의 치환에 의해 변형될 수 있다. 일정 구현예들에서, 항원성 펩타이드는 말라리아원충 CS 단백질의 면역원성 에피토프일 수 있고, 소정의 관점에서 에피토프는 중앙의 반복서열, CD4+ 에피토프 서열 또는 CD8+ 에피토프 서열을 포함할 수 있다.

동일한 혈청형의 Ad 벡터를 사용한 반복 투여는 면역접종에 이어지는 항-Ad 면역성으로 인해 방지된다. 따라서, 많은 Ad 백신들은 트랜스유전자에 의해 인코드되는 항원의 발현 및 표현을 방지하여 백신의 추가자극을 방해한다 (Yang 1995, Hackett et al. 2000, Harvey et al. 1999, Mastrangeli et al. 1996). 하기 실시예들에서 기술된 것과 같은 Ad 캡시드에 대한 특이 항체의 첨가는 일정 구현예들에 따른 본 방해를 감소시키거나 제거할 수 있다.

다음의 실시예들은 구현예들을 더 잘 설명하도록 제공되고 청구된 구현예라면 모두의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 특정한 물질들이 언급되는 정도는 단지 설명의 목적을 위한 것이고 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자라면 발명 능력의 훈련이 없이도 또한 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 동등한 수단 또는 반응물들을 개발할 수 있다. 많은 변형들이 본 발명의 범주 이내로 여전히 유지되면서 본 명세서에서 기술된 절차로 만들어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명자들의 의도는 이러한 변형들이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.

실시예 1: 캡시드 -변형된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 아데노바이러스 플라스미드 벡터 및 재조합 아데노바이러스 입자의 제작

에피토프 지도작성

먼저, PyCS에서 B 세포 에피토프를 중화하는 면역우세기 (immunodominant)가 선택되었다. 순수 (naive) Balb/c 마우스가 재조합 PyCS-단백질로 불완전 프런드 아쥬반트와 함께 세 번 면역화되었고 혈청 풀이 중화 항체의 중요한 (critical) 에피토프를 결정하는 데 사용되었다.

간략하게는, 중화 분석법에서 인간 CD81을 발현하는 HepG2 세포가 표적 세포로서 사용되었다. CD81은 말라리아 기생충이 기생충형성 소포 (parasitophorous vacuoles)를 증식시키고 분열체 (schizonts)로 발달하는 간세포에서 이들을 형성하는 데 필요한 분자이고 (Silvie et al 2006), 따라서 분열소체의 시험관내 감염도를 크게 증가시킨다.

본 분석법에서, PyCS 합성 펩타이드가 펩타이드 특이 항체를 차단시키도록 웰에 첨가되었다. 에피토프 지도작성 (epitope mapping)의 결과는 PyCS 중앙 반복서열, QGPGAP (서열번호 59)가 QQPP (서열번호 65)보다 PyCS에서 더욱 강력한 중화 에피토프라는 점을 가르켰다. 따라서, (QGPGAP)_n 에피토프 (서열번호 59)의 삽입이 아데노바이러스 캡시드 단백질, 헥손 및/또는 파이버를 변형하는 데 사용되었다.

캡시드 -변형된 플라스미드 벡터의 제작

아데노바이러스 셔틀 벡터 pShuttle-CMV (스트라타젠사 (STRATAGENE))가 GFP-발현 카세트를 클로닝 부위 하에 삽입하여 변형되었다. 먼저, BsmBI-SacI 단편 (pCMV+GFP) 및 pmaxGFP (론자사 (Lonza), 독일 퀼른)의 SacI-BsmBI 단편 (SV40 폴리 A 신호)이 블런트 처리되고 pUC19의 블런트 처리된 Sall 및 Kpnl 부위 내에 각각 삽입되었다. 그 결과 얻은 pCMV-GFP/pUC19의 BamHI-EcoRI 단편은 SV40pA/ pUC19의 동일한 부위 내에 삽입되어 SV40pA-pCMV-GFP 단편이 만들어졌다. 단편은 블런트 처리되어 pShuttle-CMV의 EcoRV 부위 내로 삽입되었다. 그 결과 얻은 셔틀 벡터 (GFP/pShuttle-CMV)는 트랜스유전자와 GFP를 위한 이중의 pCMV 프로모터들 및 SV40pAs를 가진다.

CMV 프로모터를 pQBI-AdCMV5 (QBIO진사 (QBIOgene))로부터 나온 CMV5 프로모터로 치환하도록 아데노바이러스 셔틀 벡터 pShuttle-CMV의 또 다른 변형이 시행되었다. pShuttle-CMV의 SgrAI-KpnI 단편은 CMV5 프로모터 서열 및 pShuttle-CMV에서 CMV 프로모터로부터 상류 서열을 포함하는 단편으로 치환시켜서 pShuttle-CMV 벡터를 제작하였다.

P. 옐리 CS (PyCS) 유전자는 JCat 코돈-최적화 알고리즘 (http://www jcat de/)에 기초한 PCR 반응을 겹쳐서 실행하여 (overlapping) (QGPGAP)_n 반복서열 (서열번호 59)를 제외하고 코돈-최적화되었다.

P. 팔시파룸 3D7 균주의 PfCSP 아미노산 서열이 코돈-최적화를 위한 주형 서열로서 사용되었다. 인간에서 단백질 발현을 위한 코돈-최적화는 통합된 DNA 기법 (Integrated DNA Technologies') (코랄빌시, IA 미국) 최적화 소프트웨어에 의해 시행되었다. C-말단에서 GPI-고정된 모티브를 제외하고 PfCSP 전부를 인코드하는 DNA 단편 (도 10; 서열번호 2)이 통합된 DNA 기법에 의해 합성되었다.

코돈-최적화된 PyCS 유전자 (도 9; 서열번호 1) 또는 PfCSP 유전자 (도 10; 서열번호 2)는 pShuttle-CMV, pShuttle-CMV5, 또는 GFP/pShuttle-CMVgene의 KpnI 및 HindIII 부위 내로 삽입되었다. 그 결과 얻은 말라리아원충 서컴포자소체 단백질을 코딩하는 아데노바이러스 셔틀 벡터는 AdEasy-1과의 상동적 재조합 (homologous recombination)에 사용되어 말라리아원충 서컴포자소체 항원성 유전자 및 원래의 (intact) 아데노바이러스 단백질 코딩 서열을 가지는 아데노바이러스 게놈을 제작하였다. 간략하게, 말라리아원충 서컴포자소체 단백질을 코딩하는 아데노바이러스 셔틀 벡터는 PmeI 소화에 의해 직선화되었고, 대장균 BJ5183 세포가 상동적 재조합을 위해 직선화된 셔틀 벡터 및 pAdEasy-1 vector (Bruna-Romero et al 2003)로 공-형질전환되었다.

아데노바이러스 캡시드 단백질의 변형은 도 1에 요약되어 도시되고 있다. 아데노바이러스 게놈 DNA에서 HVR1 서열의 변형은 도 2에 도시되고 있다. 간략하게, AdEasy-1는 SfiI으로 소화되었고 6.4kbp 단편은 EcoRI-SfiI 및 PstI-SfiI 링커 올리고머를 사용하여 pUC19의 EcoRI 및 PstI 부위 내에 서브클론되었다. HVR1을 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 B 세포 에피토프로 치환하기 위하여, AgeI 및 NdeI 부위를 포함하는 부위가 HVR1 서열 대신에 에피토프 서열을 가지는 프라이머를 사용하는 두-단계 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 산물은 AgeI 및 NdeI으로 소화된 다음 SfiI/pUC19 벡터에서 SfiI 단편의 그대로의 AgeI-NdeI 부위를 치환하는 데 사용되었다. 서열을 확인한 이후, 아데노바이러스 게놈 DNA의 SfiI 단편은 HVR1-변형된 헥손을 생산하도록 서컴포자소체 에피토프 서열을 포함하는 SfiI 단편으로 치환되었다. 일정 구현예들에서, HVR-변형된 헥손은 서열번호 3 (도 11), 서열번호 4 (도 12), 서열번호 5 (도 13), 서열번호 6 (도 14), 서열번호 7 (도 15), 서열번호 8 (도 16), 서열번호 9 (도 17), 서열번호 10 (도 18), 서열번호 11 (도 19), 서열번호 12 (도 20), 서열번호 13 (도 21), 서열번호 14 (도 22), 서열번호 15 (도 23), 서열번호 16 (도 24), 서열번호 17 (도 25), 서열번호 18 (도 26), 서열번호 19 (도 27), 서열번호 20 (도 28), 서열번호 21 (도 29), 서열번호 22 (도 30), 또는 서열번호 23 (도 31)의 핵산 서열을 가질 수 있다.

HVR1에서 (NANP)₂₈ (서열번호 60; n = 28)을 삽입하기 위하여, 코돈-최적화된 PfCSP의 중앙 반복서열 부위의 일부는 5'에서 헥손-특이 서열 또한 3'에서 NANP-특이 서열을 가지는 프라이머를 사용하는 PCR에 의해 증폭되었고, 그 결과 얻는 DNA 단편은 두 번째 PCR에 의해 AgeI-NdeI 부위 내로 삽입되었다.

HVR5-변형의 경우 도 3에서 도시된 바와 같이, XbaI 부위가 AdEasy-1에서 헥손의 L1 루프 내에 도입된 다음 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 에피토프를 코딩하는 합성되고 인산화된 이중가닥 올리고머가 XbaI 부위 내로 삽입되었다. 삽입은 서열결정 (sequencing)에 의해 확인되었다 (도 31; 서열번호 23).

파이버-변형의 경우 도 4에서 도시된 바와 같이, AdEasy-1의 SpeI-PacI 단편이 pUC19의 EcoRI-PacI 내로 EcoRI-PacI 및 PstI-SpeI 링커 올리고머를 사용하여 서브클론되었다. 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 B-세포 에피토프 서열을 파이버 융기의 HI 루프 내로 삽입하기 위하여, EcoNI (또는 NheI) 및 MfeI 부위가 에피토프 서열을 가지는 프라이머를 사용하는 두-단계 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 산물은 EcoNI (또는 NheI)로 소화된 다음 Spel-PacI/pUC19 벡터에서 파이버의 순수 EcoNI (또는 NheI)-MfeI 부위를 치환하는 데 사용되었다. 서열 (도 32, 서열번호 24; 도 33, 서열번호 25)을 확인한 이후에, AdEasy-1의 SpeI-PacI 단편은 에피토프 서열을 포함하는 SpeI-PacI 단편으로 치환되었다. 그 결과 얻은 파이버-변형된 아데노바이러스 DNA는 파이버-변형된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 아데노바이러스 DNA를 생산하도록 말라리아원충 서컴포자소체 단백질을 코딩하는 아데노바이러스 셔틀 벡터와의 상동적 재조합에 사용되었다.

두 가지의 에피토프 삽입을 가지는 HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 DNA를 제작하기 위하여, 도 5에서 도시된 바와 같이 파이버-변형된 아데노바이러스 DNA의 SfiI-SfiI 단편이 HVR1에 서컴포자소체 단백질 에피토프를 가지는 SfiI-SfiI 단편으로 치환되었다.

pVII의 C-말단을 변형하기 위하여, SfiI 및 SalI 부위를 포함하는 부위가 서컴포자소체 단백질 에피토프 서열을 가지는 프라이머를 사용한 두-단계 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 산물은 SfiI 및 SalI으로 소화된 다음 SfiI/pUC19 벡터의 순수 SfiI-SalI 부위를 치환하도록 사용되었다 (도 6, 도 7 및 도8). 서열을 확인한 이후에 (도 34, 서열번호 26; 도 36, 서열번호 27), HVR1 및/또는 파이버-변형된 서컴포자소체 단백질 아데노바이러스 DNA의 SfiI-SfiI 단편이 pVII에 서컴포자소체 단백질 에피토프를 가지는 SfiI-SfiI 단편으로 치환되었다.

서컴포자소체 단백질 CD4+ 에피토프 서열 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)을 pVII의 중간에 삽입하기 위하여, pAdEasy-1의 약 7.7 kb 단편이 RsrII 소화에 의해 제조되었고 RsrII 링커를 사용하여 pUC19 플라스미드의 EcoRI 및 HindIII 부위 사이에 클론되었다 (RsrII/pUC19). RsrII/pUC19에서 AscI 및 BglII 부위를 포함하는 영역 (region)은 에피토프 서열을 가지는 프라이머들을 사용하여 두-단계 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 산물은 소화된 다음 RsrII/pUC19 플라스미드에서 순수 AscI 및 BglII 부위를 치환하는 데 사용되었다. 치환된 부위의 서열을 확인한 이후에 (도 36, 서열번호 28; 도 37, 서열번호 29), HVR1-변형된 아데노바이러스 DNA가 에피토프 서열을 포함하는 RsrII 단편으로 치환되었다.

하기 표 1 (P. 옐리) 및 표 2 (P. 팔시파룸)에 나열된 재조합 아데노바이러스는 감염도, 면역원성 및 기존의 항-아데노바이러스 면역성에 대한 민감도에 미치는 에피토프 삽입의 효과를 평가하도록 작성되었다. 사용된 재조합 아데노바이러스 벡터는 복제 결함성, E1 및 E2-결실된 아데노바이러스 혈청형 5 (스트라타젠사)이었다. 도 1은 캡시드-변형된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 재조합 아데노바이러의 모식적 구조를 나타낸다.

표 1은 재조합 아데노바이러스 (플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질)를 나열한 것이다.

표 2는 재조합 아데노바이러스 (플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 단백질)를 나열한 것이다.

캡시드-변형된 아데노바이러스 게놈 DNA 플라스미드는 정제되었고 PacI 소화에 의해 직선화되었으며 AD293 세포의 형질전환에 사용되었다.

아데노바이러스 입자는 4번의 냉동/해동 과정에 의해 제조되었고 좀 더 나아가 바이러스 증폭에 사용되었다. 최종의 증폭 이후에, 아데노바이러스 입자는 CsCl 구배 원심분리에 의해 정제되었다. 그 다음 밴드가 수집되었고 CsCl를 제거하도록 투석 완충용액으로 투석되었다. 바이러스 입자 (v.p.)는 O.D. 260 (1 O.D.260 = 1.25 x 10¹² v.p./mL)에 기초하여 계산되었다 (Bruna-Romero et al. 2003).

아데노바이러스 증폭 과정 동안, 아데노바이러스 성장에서 작은 차이점이 캡시드-변형된 아데노바이러스 중에서 관찰되었고, 이는 아데노바이러스 감염도 및 생산도가 변형에 의해 역효과가 내지 않는 것을 의미한다.

실시예 2: 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질-특이 면역 반응

플라스모듐 옐리 재조합 아데노바이러스의 확인

말라리아원충 서컴포자소체 단백질 코딩하는 아데노바이러스 셔틀 벡터는 AD293 세포를 사용한 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 발현을 확인하도록 형질전환하는데 사용되었다 (도 38). 형질전환 24시간 이후에, 세포는 SDS 시료 완충용액으로 용해되었고 SDS PAGE 전기영동 및 항-PyCS 모노클론 항체 (9D3)로의 웨스턴 블럿팅으로 이어졌다.

아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 에피토프 삽입을 확인하기 위하여, 정제된 재조합 아데노바이러스가 SDS-PAGE (2 x 10⁹ v.p./레인)에 의해 분석되었고 (QGPGAP)_n (서열번호 59) 반복서열을 인식하는 항-포자소체 항체로의 웨스턴 블럿 (1 x 10⁹ v.p./레인)이 도 39A 및 도 40A에서 나타낸 바와 같이 시행되었다. 도 39A에서 밴드의 강도는 아데노바이러스 비리온에서 캡시드 단백질의 사본수 (copy number)와 상호관련이 있었다: 파이버의 사본수 (비리온 당 36개의 사본)는 헥손 (비리온 당 720개의 사본)보다 20배 더 적었다. 도 39A의 레인 4에서 더 적은 밴드는 아마도 분해된 헥손일 것이다. 도 40A에서 밴드의 강도는 HVR1 내로 삽입된 (QGPGAP)_n (서열번호 59) 반복서열의 수와 상호관련이 있었다.

PyCS-B 에피토프가 아데노바이러스 비리온의 외부에 노출되어 있었는지 여부를 평가하기 위하여, 일련의 희석된 정제된 재조합 아데노바이러스 입자가 효소-결합된 면역흡착 분석법 (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) 플레이트 상에 코팅되었고 (QGPGAP)_n (서열번호 59) 반복서열을 인식하는 항-PyCS 항체로 검출되었다. 항체는 캡시드-변형된 아데노바이러스 모두를 인식하였다 (도 39B 및 도 40B). 엘라이자 (ELISA) 분석법의 결과는 캡시드 단백질 내에 통합된 PyCS-B 에피토프가 아데노바이러스 비리온의 외부에 잘 노출되어 있었던 것을 제시하고 있다.

캡시드 -변형된 PyCS 아데노바이러스로의 면역접종 이후에 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질-특이 면역 반응

6주 내지 8주 지난 암컷 Balb/c 마우스는 타코닉사 (Taconic, 허드슨시, NY, USA)로부터 구입하였고 록펠러 대학교의 실험실 동물연구 센터 (Laboratory Animal Research Center)에서 표준 조건 하에서 유지되었다. 면역접종을 위해, 아데노바이러스는 PBS로 희석되었고 표시된 용량으로 근육내로 주사되었다.

단일 면역접종 이후에 재조합 아데노바이러스의 면역원성을 평가하기 위하여, 순수 Balb/c 마우스의 그룹 (그룹 당 다섯 마리)은 1 x 10⁹ v.p.의 다양한 재조합 PyCS 아데노바이러스들로 면역화되었고, PyCS-특이 세포-매개성 면역 반응 (CMl)은 면역접종 2주 이후에 엘라스폿 2 (ELISPOT 2)에 의해 측정되었다 (도 41A).

면역화된 마우스의 비장에서 PyCS-특이, IFN-ν-분비하는 CD8+ T 세포의 수는 PyCS 단백질 내의 CD8+ T 세포 에피토프 (SYVPSAEQI; 서열번호 66)에 해당하는 합성 펩타이드를 사용하는 엘리스폿 분석법에 의해 결정되었다. 간략하게, 96-웰 니트로셀룰로스 플레이트 (밀리타이터 HA (Milititer HA), 밀리포아사 (Millipore))가 항-마우스 인터페론 νmAb, R4로 하룻밤 동안 코팅되었다. 상온에서 밤샘 배양 이후에, 웰은 배양 배지로 반복하여 세척되었고 배양 배지로 4시간 동안 차단되었다. 면역화된 마우스로부터 나온 5 x 10⁵개의 비장세포가 엘리스폿 웰에 10 μg/mL CD8+ T 세포 에피토프 펩타이드의 존재 또는 부재 시 첨가되었고 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 배양되었다. 0.05% 트윈 20 (PBST)을 포함하는 PBS로 플레이트의 철저한 세척 이후에, PBST에 넣은 바이오틴화된 항-마우스 인터페론 νmAb, XMG1.2가 첨가되었고 40℃에서 하룻밤 동안 배양되었다. PBST로 세척한 이후에, 플레이트는 퍼옥시다제-표지된 아비딘 (e바이오사이언스사 (eBiosciences))으로 배양될 것이다. AEC 기질 (BD 바이오사이언스사 (BD Biosciences))을 첨가하여 점 표식 (spots)이 현상되었다.

모든 캡시드-변형된 아데노바이러스들은 본 용량으로 원래의 캡시드 단백질을 가지는 아데노바이러스 대비한 CMI의 비교가능한 수준을 유도하였다.

다음으로, 순수 Balb/c 마우스는 도 42A에서 나타낸 바와 같이 3주 간격으로 증가하는 용량 1 x 10⁸, 1 x 10⁹, 및 1 x 10¹⁰ v.p.으로 재조합 아데노바이러스의 복수의 용량이 주어졌다. PyCS-특이 체액성 반응은 엘라이자 (ELISA)에 의해 결정되었다. 5 마이크로리터의 혈액이 면역화된 마우스의 꼬리 정맥으로부터 수집되었고 495 μl의 PBS로 희석된 다음 시료는 희석된 혈장 시료 (x 100)를 제조하도록 5,000 rpm에서 5분 동안 원심분리되었다. 맥시소프 엘라이자 (Maxisorp ELISA) 플레이트는 5 μg/ml의 CS-특이 펩타이드 ((QGPGAP)₃; 서열번호 59, n = 3)을 사용하여 0.1 M 소듐 카보네이트 완충용액 (pH 9.5)에서 4℃로 하룻밤 동안 코팅되었다. 플레이트는 세척되었고 상온에서 2시간 동안 1x 희석액으로 차단되었다. 플레이트는 다시 세척되었고 1x 희석액에서 일련으로 두 배-희석된 혈장 또는 혈청 100 μl이 플레이트에 첨가되었고 플레이트는 상온에서 1시간 동안 배양되었다. 플레이트는 세척되었고 100 μl의 HRP-표지된 염소 항-마우스 IgG 항체와 배양되었다. 모든 펩타이드들은 바이오신테시스사 (Biosyntheis, 루이스빌시, TX 미국)에 의해 합성되었다.

본 면역접종 섭생을 사용하여, 캡시드-변형된 아데노바이러스 모두가 10주에서 wt/PyCS-GFP보다 유의하게 더 높은 수준의 항-(QGPGAP)₃ 항체 반응을 유도하였다 (도 42B).

캡시드-변형된 아데노바이러스의 백신 효능을 결정하기 위하여, 면역화된 마우스가 10주에 꼬리 정맥 주사를 통해 2 x 10⁴개의 감염성 P. 옐리 포자소체로 접종되었다. 포자소체 접종 42시간 이후에 기생충 부하 (burden)가 마우스들 간 기생충-특이 리보좀 RNA의 양을 정량하여 결정되었고 마우스 GAPDH mRNA 대비 기생충 리보좀 RNA의 절대적 사본수의 비율로서 기술되었다. 통계적 분석을 위해, 값이 로그로 전환된 다음 원-웨이 아노바 (one-way ANOVA) 또한 이어지는 듀넷 테스트 (Dunnett's test)가 차이를 결정하도록 실행되었다.

(QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP, (QGPGAP)₃-Fib/PyCS-GFP 또는 (QGPGAP)₃-HVR1/Fib/PyCS-GFP로의 면역접종은 wt/PyCS-GFP보다 더 높은 수준의 보호작용을 유도하였고, 말라리아 감염된 마우스에서 유의하게 더 낮은 기생충 부하를 가져왔다 (도 42C).

다음으로, 캡시드-변형된 아데노바이러스에 의해 유도되는 PyCs-특이 항체의 기능성이 평가되었다. 먼저, 10주에서 아데노바이러스-면역화된 마우스의 혈청 (도 42A)이 원래의 포자소체를 인식할 수 있었는지 여부를 테스트하기 위하여, 간접 면역형광 분석법 (indirect immunofluorescene assay, IFA)가 수행되었다. IFA에서, 복수-점 표식 유리 슬라이드 상의 공기-건조된 포자소체는 3% 소혈청 알부민과 PBS에서 1시간 동안 배양된 다음 희석된 혈청과 1시간 동안 배양되었다. 세척 이후에, 슬라이드는 형광-표지된 이차 항체와 1시간 동안 배양되었다. 슬라이드는 세척되었고 IFA 역가가 형광 현미경 하에서 형광을 생산하는 가장 높은 희석으로서 결정되었다. (QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP 및 (QGPGAP)₃-HVR1/Fib/PyCS-GFP 둘 다가 포자소체에 대한 가장 높은 IFA 역가를 유도하였으며 (도 43A), 아데노바이러스 헥손의 HVR1에서 (QGPGAP)₃ 에피토프의 삽입이 PyCS 아데노바이러스가 합성 펩타이드뿐만 아니라 말라리라 기생충에 존재하는 후천적 에피토프에 대해서도 건강한 항체 반응을 이끌어내도록 한 것을 가르키고 있었다.

둘째, 캡시드-변형된 아데노바이러스로 면역화된 마우스 (도 42A)가 포자소체의 감염도를 중화할 수 있는 "기능적" 항체를 생성하였는지 여부를 결정하기 위하여, 시험관내 포자소체 중화 분석법이 수행되었다.

시험관내 중화 분석법에서, P. 옐리 포자소체가 아데노바이러스-면역화된 마우스로부터 나온 30-배 희석된 혈청 풀의 존재 시 96-웰 플레이트에서 CD81/HepG2 에 첨가되었다. 두-시간 배양 이후에, 미감염된 포자소체는 배지로 세척되어 제거된 다음 세포는 42시간 동안 배양되었다. 인간 GAPDH mRNA에 대비한 기생충 리보좀 RNA의 상대적 양이 실시간 PCR에 의해 측정되었다 (Ophorst et al. 2006).

캡시드-변형된 아데노바이러스, 상세하게는 (QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP 및 (QGPGAP)₃-HVR1/Fib/PyCS-GFP로 면역화된 마우스로부터 나온 혈청 풀 시료는 시험관내에서 포자소체 감염도를 거의 완전하게 (99%) 저해하였다 (도 43B). 본 분석법에서 저해 정도는 도 43A에서 나타낸 IFA 역가와 역으로 상호관련되어 있었던 것을 알 수 있었다.

혈액 단계 말라리아 감염으로부터 보호작용

다음으로, 캡시드-변형된 rAd로 면역이 마우스를 포자소체 접종 이후에 혈액-단계 말라리아 감염이 발생하는 것으로부터 보호작용하는지 여부가 결정되었다. 실험은 두 번 수행되었고, 도 42A에서 나타낸 바와 같이 각 실험에서 각 그룹마다 20마리의 Balb/c 마우스가 wt/PyCS-GFP 또는 (QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP로 세 번 면역화되었으며, 최종의 면역접종 4주 이후에 마우스는 50개의 P. 옐리 포자소체로 근육내 접종되었다. 김자-염색된 (Giemsa-stained) 혈액 도말은 혈액 단계 말라리아 기생충 감염을 검출하도록 접종하고 3 내지 12일 이후에 분석되었다. wt/CS-GFP 면역화된 그룹에서, 40마리 마우스 중에서 30마리 (75%)가 감염되었던 반면 순수 그룹에서는 40마리 중에서 35마리 (87.5%)가 감염되었다 (하기 표 3). (QGPGAP)₃-HVR1/CS-GFP 면역화된 마우스는 wt/CS-GFP보다 더욱 보호되었으며; 단지 40마리 중에서 15마리만 (37.5%)이 감염되었고, 이는 간에서 기생충 부하에 의해 측정된 보호작용 실험의 결과와 일치하고 있다 (도 42C).

표 3은 wt/PyCS-GFP 또는 (QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP로의 면역접종 이후에 혈액 단계 말라리아 기생충 감염의 검출을 나타낸 것이다.

감작 -추가자극 면역접종 1

다음으로, 순수 BALB/c 마우스에는 (QGPGAP)_n (서열번호 59; n = 4, 6)의 4 내지 6개의 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 PyCS 아데노바이러스의 "추가자극"이 도 44A에서 나타낸 바와 같이 복수의 증가 용량 (예로, 1 x 10⁸, 1 x 10⁹, 및 1 x 10¹⁰ v.p.)에서 아쥬반트의 존재 또는 부재 시 3주 간격으로 주어졌다. 본 실험에 사용되는 아쥬반트는 200 mg/mL 사포닌 (시그마-알드리치사)를 포함하는 시그마 아쥬반트 시스템 (Sigma Adjuvant System, 시그마-알드리치사)이다. 시그마 아쥬반트 시스템의 바이알 (1 mL)은 물에서 2% 오일 (스쿠알렌)-트윈 80에 녹인 살모넬라 미네소타 (Salmonella minnesota)로부터 나온 0.5 mg의 모노포스포릴 지질 A (탈독성화된 엔도톡신) 및 0.5 mg 합성 트레할로스 디코리노마이콜레이트 (synthetic Trehalose Dicorynomycolate)을 포함한다. 아데노바이러스 용액은 면역접종 이전에 동일한 양의 아쥬반트와 혼합되었다. 아데노바이러스-아쥬반트 혼합물의 100 마이클로리터가 근육내로 주사되었다. PyCS-특이 체액성 및 세포-매개성 면역 반응이 상기에 기술된 바와 같이 측정되었다. 6개의 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 아데노바이러스가 4개의 반복서열을 가지는 것보다 더 높은 항체 역가를 유도하였고 아쥬반트의 사용이 항체 역가를 증강시켰던 경향성이 관찰되었다 (도 44B). 대조적으로, CMI에 미치는 아쥬반트의 효과는 전혀 없었다.

HVR1-변형된 PyCS 아데노바이러스의 백신 효능을 결정하기 위하여, 각 그룹에서 5마리의 마우스가 9주에 꼬리 정맥 주사를 통해 2 x 10⁴개의 감염성 P. 옐리 포자소체로 접종되었다. 포자소체 접종 42시간 이후에 기생충 부하가 상기에 기술된 바와 같이 결정되었다. 통계적 분석을 위해, 값이 로그로 전환된 다음 원-웨이 아노바 또한 이어지는 듀넷 테스트가 차이를 결정하도록 실행되었다. 6개의 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 아데노바이러스가 4개의 반복서열을 가지는 것보다 더욱 기생충 부하를 감소시켰고 아쥬반트의 사용이 보호작용을 증강시켰던 경향성이 존재하였다 (도 44C).

HVR1-변형된 PyCS 아데노바이러스에 의해 유도된 항체의 기능성을 평가하기 위하여, 상기에 기술된 바와 같이 우리는 시험관내 포자소체 중화 분석법을 수행하였다. HVR1-변형된 PyCS 아데노바이러스로 9주차 면역화된 마우스로부터 나온 혈청 풀 시료는 50-배 희석으로 포자소체 침입을 중화시켰다 (도 44D).

감작 -추가자극 면역접종 2

순수 BALB/c 마우스에는 (QGPGAP)_n (서열번호 59; n = 6, 9, 12)의 6, 9 또는 12개의 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 PyCS 아데노바이러스의 "추가자극"이 도 45A에서 나타낸 바와 같이 1 x 10¹⁰ v.p.의 세 번 용량으로 아쥬반트의 존재 또는 부재 시 3주 간격으로 주어졌다. 본 실험에 사용되는 아쥬반트는 200 μg/mL 사포닌 (시그마-알드리치사)를 포함하는 시그마 아쥬반트 시스템 (시그마-알드리치사)이다. 아데노바이러스 용액은 면역접종 이전에 동일한 양의 아쥬반트와 혼합되었다. PyCS-특이 체액성 및 세포-매개성 면역 반응은 상기에 기술된 바와 같이 측정되었다. 아쥬반트와 함께 12개의 (QGPGAP)_n (서열번호 59; n = 12) 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 아데노바이러스가 9주차 그룹들 중에서 가장 높은 항체 역가를 유도하였고, 12개까지 더 긴 에피토프의 삽입이 생체내 아데노바이러스 감염도를 손상시키지 않는 것을 가르키고 있었다 (도 45C). 좀 더 나아가, 아쥬반트가 CMI를 유도하는 아데노바이러스의 능력에는 전혀 영향을 주지 않았다 (도 45C).

HVR1-변형된 PyCS 아데노바이러스의 백신 효능을 결정하기 위하여, 각 그룹에서 5마리의 마우스가 9주에 꼬리 정맥 주사를 통해 2 x 10⁴개의 감염성 P. 옐리 포자소체로 접종되었다. 포자소체 접종 42시간 이후에 기생충 부하가 상기에 기술된 바와 같이 결정되었다. 아쥬반트 존재 또는 부재 시 (QGPGAP)_n (서열번호 59; n = 6, 9, 12) 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 아데노바이러스는 증가된 보호작용을 나타냈다. 그러나, 아쥬반트 존재 시 12개의 (QGPGAP)_n (서열번호 59; n = 12)의 반복서열을 가지는 HVR1-변형된 아데노바이러스는 최고의 보호작용을 나타냈으며, 이는 유의하게 기타 다른 처리보다 더욱 보호작용을 하였다.

실시예 3: 플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 단백질-특이 면역 반응

플라스모듐 팔시파룸 재조합 아데노바이러스의 확인

말라리아원충 서컴포자소체 단백질 코딩하는 아데노바이러스 셔틀 벡터는 AD293 세포를 사용한 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 발현을 확인하도록 형질전환하는데 사용되었다 (도 46A). 형질전환 24시간 이후에, 세포는 SDS 시료 완충용액으로 용해되었고 SDS PAGE 전기영동 또한 항-PyCS 모노클론 항체 (9D3)로의 웨스턴 블럿팅으로 이어졌다.

아데노바이러스 캡시드 단백질 내로 에피토프 삽입을 확인하기 위하여, 정제된 재조합 아데노바이러스가 SDS-PAGE (2 x 10⁹ v.p./레인)에 의해 분석되었고 (QGPGAP)_n (서열번호 59) 반복서열을 인식하는 항-포자소체 항체로의 웨스턴 블럿 (1 x 10⁹ v.p./레인)이 도 47A 및 도 48A에서 나타낸 바와 같이 시행되었다. 도 47A에서 밴드의 강도는 아데노바이러스 비리온에서 캡시드 단백질의 사본수 (copy number)와 상호관련이 있었다: 파이버의 사본수 (비리온 당 36개의 사본)는 헥손 (비리온 당 720개의 사본)보다 20배 더 적었다. 도 48A에서 밴드의 강도는 NANP 반복서열 HVR1의 수와 상호관련이 있었다.

PfCSP-B 에피토프가 아데노바이러스 비리온의 외부에 노출되어 있었는지 여부를 평가하기 위하여, 일련으로 희석된 정제된 재조합 아데노바이러스 입자가 효소-결합된 면역흡착 분석법 (ELISA) 플레이트 상에 코팅되었고 (NANP)_n (서열번호 60) 반복서열을 인식하는 항-PyCS 항체로 검출되었다. 항체는 캡시드-변형된 아데노바이러스 모두를 인식하였다 (도 47B 및 도 48B). 엘라이자 (ELISA) 분석법의 결과는 캡시드 단백질 내에 통합된 PfCSP-B 에피토프가 아데노바이러스 비리온의 외부에 잘 노출되었던 점을 제시하고 있다.

감작 -추가자극 면역접종 3

순수 Balb/c 마우스에는 도 49A에 나타낸 바와 같이 재조합 PfCSP 아데노바이러스의 복수의 증가하는 용량 (예로, 1 x 10⁸, 1 x 10⁹, 및 1 x 10¹⁰v.p.)으로 3일 간격으로 주어졌다. PfCSP-특이 체액성 반응은 (NANP)_n 반복서열 (서열번호 60)을 포함하는 1 mg/ml (T1B)₄, CS 반복서열 펩타이드를 사용하여 상기에 기술된 바와 같이 엘라이자에 의해 결정되었다 (Calvo-Calle et al 2006). 통계적 분석을 위해, 값이 로그로 전환된 다음 원-웨이 아노바 또한 이어지는 듀넷 테스트가 wt/PfCSP 및 캡시드-변형된 아데노바이러스 사이의 차이를 결정하도록 실행되었다. 모든 캡시드-변형된 아데노바이러스는 wt/PfCSP보다 통계적으로 더 높은 항-NANP 항체 역가를 유도하였다.

감작 -추가자극 면역접종 4

다음으로, 순수 Balb/c 마우스에는 도 50A에 나타낸 바와 같이 4, 6, 8, 또는 10개의 (NANP)_n 반복서열 (서열번호 60; n = 4, 6, 8, 10)을 가지는 HVR1-변형된 PfCSP 아데노바이러스의 "추가자극"이 복수의 증가하는 용량 (예로, 1 x 10⁸, 1 x 10⁹, 및 1 x 10¹⁰v.p.)으로 3일 간격으로 주어졌다. PfCSP-특이 체액성 반응은 상기에 기술된 바와 같이 측정되었다. 모든 HVR1-변형된 아데노바이러스는 9주차에 wt/PfCSP보다 유의하게 더 높은 항-NANP 항체 역가를 유도하였다 (도 50B). 통계적 분석을 위해, 값이 로그로 전환된 다음 원-웨이 아노바 또한 이어지는 듀넷 테스트가 차이를 결정하도록 실행되었다.

감작 -추가자극 면역접종 5

순수 Balb/c 마우스에는 도 51A에 나타낸 바와 같이 10, 16, 또는 22개의 (NANP)_n 반복서열 (서열번호 60; n = 10, 16, 22)을 가지는 HVR1-변형된 PfCSP 아데노바이러스의 "추가자극"이 1 x 10¹⁰ v.p.의 세 번 용량으로 아쥬반트의 존재 또는 부재 시 3주 간격으로 주어졌다. 본 실험에 사용되는 아쥬반트는 200 μg/mL 사포닌 (시그마-알드리치사)를 포함하는 시그마 아쥬반트 시스템 (시그마-알드리치사)이다. 아데노바이러스 용액은 면역접종 이전에 동일한 양의 아쥬반트와 혼합되었다. PyCS-특이 체액성 및 세포-매개성 면역 반응은 상기에 기술된 바와 같이 측정되었고, 더 긴 B 세포 에피토프를 가진 HVR1-변형된 아데노바이러스는 더 높은 항체 역가를 유도하였던 점이 확인되었다 (도 51B).

실시예 4: 아데노바이러스 코아 단백질 pVII 내로 PyCS CD4 에피토프 삽입

항원-특이 CD4 T 세포가 항원-특이 B 세포 생성 및 증식을 위해 요구된다. 따라서 아데노바이러스 내에 PyCS CD4 에피토프를 삽입하여 캡시드-변형된 아데노바이러스에 의해 유도된 PyCS-특이 체액성 면역 반응을 증진하는 것이 가능한지 여부를 결정하기 위하여, pVII 내에 PyCS CD4 에피토프를 가지는 (QGPGAP)₃-Fib/PyCS-GFP ((QGPGAP)₃-Fib/CD4-pVII-1/PyCS-GFP)가 제작되었다. pVII는 아데노바이러스 코아의 하나이고 비리온 당 사본수는 700 - 800개이며, 이는 MHC 클래스 II 분자 상에서 효율적인 CD4 에피토프 표현 (presentation)을 위해 이상적인 수이다. 도 52A에서 나타낸 바와 같이, pVII 밴드는 pVII 내의 PyCS CD4 에피토프 삽입에 의해 SDS PAGE 젤 상에서 이동되었다.

pVII 내의 PyCS CD4 에피토프 삽입의 효과를 테스트하기 위하여, 도 42A에 나타낸 바와 같이 순수 Balb/c 마우스는 (QGPGAP)₃-Fib/PyCS-GFP 또는 (QGPGAP)₃-Fib/CD4-pVII-1/PyCS-GFP로 면역화되었고 항-QGPGAP 항체 역가가 10주에 엘라이자에 의해 결정되었다. (QGPGAP)₃-Fib/CD4-pVII-1/PyCS-GFP는 (QGPGAP)₃-Fib/PyCS-GFP보다 유의하게 더 높은 항-QGPGAP 항체 역가를 유도하였으며 (도 52B), 이는 pVII 내의 PyCS CD4 에피토프 삽입이 캡시드-변형된 아데노바이러스에 의해 유도된 체액성 면역 반응을 증강시켰던 점을 가르키고 있었다.

아데노바이러스 코아 단백질 pVII 내로 PfCSP CD4 에피토프 삽입

아데노바이러스-유도성 면역 반응에 미치는 아데노바이러스 코아 단백질 pVII에 있는 서로 다른 위치 내로 PfCSP CD4+ 에피토프 삽입의 효과를 평가하기 위하여, 첫 번째 핵 정착 신호 (NLS) 바로 이전 또는 두 개의 NLS 사이에 PfCSP CD4+ 에피토프를 가지는 HVR1-변형된 PfCSP 아데노바이러스가 제작되었다 (도 53A).

pVII 내에 에피토프 삽입을 확인하기 위하여, 정제된 재조합 아데노바이러스가 상기에 기술된 바와 같이 SDS-PAGE에 의해 분석되었다. 도 53B에 나타낸 바와 같이, NANP)₄-HVR1/CD4-pVII-2/PfCSP 및 (NANP)₄-HVR1/CD4-pVII-3/PfCSP의 pVII 밴드가 에피토프 삽입 때문에 위쪽으로 이동되었다.

HVR1 및 pVII -변형된 PfCSP 아데노바이러스에 의해 유도된 PfCSP -특이 면역 반응

다음으로, 순수 Balb/c 마우스에는 도 54A에 나타낸 바와 같이 HVR1에서 NANP의 4개 반복서열 또한 pVII에서 PfCD4+ 에피토프를 가지는 HVR1 및 pVII-변형된 PfCSP 아데노바이러스의 "추가자극"이 복수의 증가하는 용량 (예로, 1 x 10⁸, 1 x 10⁹, 및 1 x 10¹⁰v.p.)으로 3주 간격으로 주어졌다. PfCSP-특이 체액성 반응은 t상기에 기술된 바와 같이 측정되었다. NANP)₄-HVR1/CD4-pVII-2/PfCSP 및 (NANP)₄-HVR1/CD4-pVII-3/PfCSP는 6주차에 (NANP)₄-HVR1/PfCSP보다 유의하게 더 높은 항-NANP항체 역가를 유도하였다 (도 54B). CMI의 견지에서, (NANP)₄-HVR1/CD4-pVII-3/PfCSP는 (NANP)₄-HVR1/PfCSP보다 유의하게 더 높은 IFNν 및 IL-4-분비하는 PfCSP-특이 CD4+ T 세포를 유도하였다 (도 54C).

실시예 5: 항- 아데노바이러스 면역성에 미치는 캡시드 -변형의 효과

시험관내 아데노바이러스 중화 실험을 위해, 아데노바이러스 감염 이전에 AD293 세포에 혈청이 표시된 희석으로 첨가되었다. 백인 혈청 시료는 이노베이티브 리서치사 (Innovative Research, 노비시, MI, 미국)로부터 획득되었다. 모든 유동 세포측정법 데이타는 플로우조 버전 8.8 (FlowJo v8.8) 소프트웨어 (트리스타사 (Tree Star, Inc), 애쉬랜드시, OR, 미국)로 분석되었다. AD293 세포는 표시된 희석에서 인간 아데노바이러스 중화 혈청 시료의 존재 시 각 캡시드-변형된 아데노바이러스로 감염되었고 유동 세포측정법에 의해 GFP 발현을 측정하는 것이 이어졌다. PyCS-V 에피토프로 HVR1의 치환은 항-아데노바이러스 혈청형 5 혈청에 반발하는 아데노바이러스를 분명하게 만들었던 반면, HVR5 또는 파이버의 변형은 전혀 효과가 없었다 (도 55).

다음으로, HVR1이 생체내 중화의 중요한 분자인지 여부가 결정되었다. 본 목적을 위해, 마우스는 기존의 항-아데노바이러스 면역성을 충분히 부여하도록 1 x 10¹⁰ v.p. wt/공 아데노바이러스로 감염되었고 엘라이자에 의해 결정된 바와 같이 그들의 항-아데노바이러스 항체 역가를 기초로 하여 임의로 추출되었다. 다음으로, 마우스에는 캡시드-변형된 아데노바이러스 또는 미변형된 아데노바이러스의 단일 면역접종 용량이 주어졌고 PyCS-특이 CD8+ T 세포 반응이 상기에 기술된 바와 같이 측정되었다. (QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP 또는 (QGPGAP)₃-HVR1/Fib/PyCS-GFP로의면역접종만이 다른 캡시드-변형되거나 미변형된 아데노바이러스에 의해 유도된 것에 대비하여 유의하게 더 강력한 CS-특이 CD8+ T 세포 반응을 유도할 수 있었다 (도 56B).

(QGPGAP)₃ 에피토프에 대한 항체 반응의 수준도 역시 측정되었고, 이는 wt/공 Ad로 감염되고 캡시드-변형된 rAd로 면역접종이 이어졌던 마우스에서 rAd의 캡시드 단백질 상에서 발현된다 (도 57A). (QGPGAP)₃-HVR1/PyCS-GFP 및 (QGPGAP)₃-HVR1/Fib/PyCS-GFP로 백신접종된 마우스만이 wt/PyCS-GFP로 백신접종된 것들보다 유의하게 항-QGPGAP 항체의 더 높은 역가를 올릴 수 있었다 (도 57B).

상기에 기술된 실시예들은 구현예들을 보다 완벽하게 설명하려고 의도하며 청구된 구현예라면 모두의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본 기재내용 이내에 인용된 참고문헌들 및 하기에 나열된 참고문헌들은 본 명세서에서 전적으로 설명되어 있는 것처럼 그들의 내용 전부가 참고문헌으로 본 명세서에 의해 통합된다.

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SEQUENCE LISTING <110> Takayuki SHIRATSHUCHI Moriya TSUJI <120> MODIFICATION OF RECOMBINANT ADENOVIRUS WITH IMMUNOGENIC PLASMODIUM CIRCUMSPOROZOITE PROTEIN EPITOPES <130> 71624.8001.WO01 <140> PCT/US10/045952 <141> 2010-08-18 <150> PCT/US09/054212 <151> 2009-08-18 <160> 66 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1127 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon-optimized Plasmodium yoelii circumsporozoite protein <220> <221> CDS <222> (13)..(1119) <400> 1 ggtaccgcca cc atg aag aag tgc acc atc ctg gtg gtg gcc agc ctg ctg 51 Met Lys Lys Cys Thr Ile Leu Val Val Ala Ser Leu Leu 1 5 10 ctg gtg gac agc ctg ctg ccc ggc tac ggc cag aac aag agc gtg cag 99 Leu Val Asp Ser Leu Leu Pro Gly Tyr Gly Gln Asn Lys Ser Val Gln 15 20 25 gcc cag agg aac ctg aac gag ctg tgc tac aac gag gag aac gac aac 147 Ala Gln Arg Asn Leu Asn Glu Leu Cys Tyr Asn Glu Glu Asn Asp Asn 30 35 40 45 aag ctg tac cac gtg ctg aac agc aag aac ggc aag atc tac aac agg 195 Lys Leu Tyr His Val Leu Asn Ser Lys Asn Gly Lys 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aat cca aac gtg gat cct aac gct aac ccg aat 387 Val Asp Pro Asn Ala Asn Pro Asn Val Asp Pro Asn Ala Asn Pro Asn 110 115 120 125 gtg gac cct aac gcc aat cca aat gcg aat ccc aac gct aat cct aac 435 Val Asp Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 130 135 140 gca aac ccg aat gct aac cct aac gca aac ccc aac gct aac ccc aac 483 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 145 150 155 gcg aac ccc aat gcc aac ccc aac gcc aac ccg aac gcc aat cca aac 531 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 160 165 170 gct aac cct aat gcc aat cct aat gcc aat ccg aac gcc aat cca aat 579 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 175 180 185 gcc aat cca aat gct aat ccc aac gtg gac ccc aac gcg aac cct aat 627 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Val Asp Pro Asn Ala Asn Pro Asn 190 195 200 205 gcc aac ccc aac gct aat cca aat gcg aac cct aac gcc aac ccg aat 675 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 210 215 220 gct aat ccc aat gcc aac ccc aat gct aat ccc aat gcg aac cct aat 723 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 225 230 235 gcc aat ccc aac gcc aac ccc aac gca aac cct aat gct aac ccg aac 771 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 240 245 250 gcc aat ccg aac gca aat cct aat gct aat cct aac gct aac ccc aac 819 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn 255 260 265 gcc aat cca aat aag aac aat caa ggc aac ggg cag ggg cac aat atg 867 Ala Asn Pro Asn Lys Asn Asn Gln Gly Asn Gly Gln Gly His Asn Met 270 275 280 285 cca aat gac cct aac cgg aat gtc gac gag aat gca aat gcc aat agc 915 Pro Asn Asp Pro Asn Arg Asn Val Asp Glu Asn Ala Asn Ala Asn Ser 290 295 300 gcc gtg aaa aat aat aat aac gag gag cca agt gac aaa cac att aag 963 Ala Val Lys Asn Asn Asn Asn Glu Glu Pro Ser Asp Lys His Ile Lys 305 310 315 gaa tat ttg aac aag att caa aac tcc ctc tca aca gaa tgg tct cct 1011 Glu Tyr Leu Asn Lys Ile Gln Asn Ser Leu Ser Thr Glu Trp Ser Pro 320 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aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa cag ggc cct gga gct cca cag 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln 130 135 140 gga cca ggt gca cct caa ggg cct gga gcc cct aaa act cac gta ttt 480 Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Lys Thr His Val Phe 145 150 155 160 ggg cag gcg cct tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt att caa 528 Gly Gln Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln 165 170 175 ata ggt gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa 576 Ile Gly Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln 180 185 190 cct gaa cct caa ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat 624 Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn 195 200 205 cat gca gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt 672 His Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys 210 215 220 tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att 720 Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile 225 230 235 240 ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa 768 Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln 245 250 255 ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act 816 Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr 260 265 270 cct aaa gtg gta 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tat gat cca gat gtt aga att att gaa aat cat gga act gaa gat gaa 1200 Tyr Asp Pro Asp Val Arg Ile Ile Glu Asn His Gly Thr Glu Asp Glu 385 390 395 400 ctt cca aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act 1248 Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr 405 410 415 ctt acc aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa 1296 Leu Thr Lys Val Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys 420 425 430 gat gct aca gaa ttt tca gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat 1344 Asp Ala Thr Glu Phe Ser Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn 435 440 445 ttt gcc atg gaa atc aat cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg 1392 Phe Ala Met Glu Ile Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu 450 455 460 tac tcc aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct 1440 Tyr Ser Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro 465 470 475 480 tcc aac gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac 1488 Ser Asn Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp 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Leu Leu Gly 515 520 525 aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt 1632 Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe 530 535 540 gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg 1680 Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp 545 550 555 560 aac ttc agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat 1728 Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn 565 570 575 gac cta agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt 1776 Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu 580 585 590 tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag 1824 Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu 595 600 605 gcc atg ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc 1872 Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu 610 615 620 tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg 1920 Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val 625 630 635 640 ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc 1968 Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala 645 650 655 ttc acg cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac 2016 Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr 660 665 670 gac cct tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc 2064 Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr 675 680 685 ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct 2112 Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser 690 695 700 tct gtc agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt 2160 Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe 705 710 715 720 gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt 2208 Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys 725 730 735 aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat aac 2256 Asn Met 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aca gac 2592 Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp 850 855 860 ctg ggc caa aac ctt ctc tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta gac atg 2640 Leu Gly Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met 865 870 875 880 act ttt gag gtg gat ccc atg gac gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg 2688 Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu 885 890 895 ttt gaa gtc ttt gac gtg gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc 2736 Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val 900 905 910 atc gaa acc gtg tac ctg cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca 2784 Ile Glu Thr Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr 915 920 925 aca taa 2790 Thr <210> 5 <211> 2808 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (QPGGAP)5-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2805) <400> 5 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa cag gga cca gga gca cca cag 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln 130 135 140 gga cca gga gca cca cag gga cca gga gca ccg caa ggt cct ggt gct 480 Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala 145 150 155 160 cct cag gga cca gga gca cca aaa act cac gta ttt ggg cag gcg cct 528 Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln Ala Pro 165 170 175 tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt att caa ata ggt gtc gaa 576 Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly Val Glu 180 185 190 ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa cct caa 624 Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu Pro Gln 195 200 205 ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat cat gca gct ggg 672 Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala Ala Gly 210 215 220 aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt tca tat 720 Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr 225 230 235 240 gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta aag caa 768 Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val Lys Gln 245 250 255 caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc tca act 816 Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Thr 260 265 270 act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act cct aaa gtg gta 864 Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys Val Val 275 280 285 ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac act cat att tct 912 Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His Ile Ser 290 295 300 tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg ggc caa 960 Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met Gly Gln 305 310 315 320 caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt agg gac aat ttt 1008 Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp Asn Phe 325 330 335 att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg ggt gtt ctg gcg 1056 Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala 340 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Ala Leu Tyr Leu 450 455 460 ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac gta aaa att tct gat aac 1440 Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser Asp Asn 465 470 475 480 cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga gtg gtg gct ccc ggg cta 1488 Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro Gly Leu 485 490 495 gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac tat atg 1536 Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp Tyr Met 500 505 510 gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc aat gct ggc ctg cgc tac 1584 Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr 515 520 525 cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag 1632 Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln 530 535 540 gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc 1680 Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly 545 550 555 560 tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag gat gtt aac atg gtt ctg 1728 Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp 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Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile 675 680 685 ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg 2112 Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val 690 695 700 gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg 2160 Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu 705 710 715 720 ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt 2208 Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly 725 730 735 tac aac gtt gcc cag tgt aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa 2256 Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln 740 745 750 atg cta gct aac tat aac att ggc tac cag ggc ttc tat atc cca gag 2304 Met Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu 755 760 765 agc tac aag gac cgc atg tac tcc ttc ttt aga aac ttc cag ccc atg 2352 Ser Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met 770 775 780 agc cgt cag gtg gtg gat gat act aaa tac aag gac tac caa cag gtg 2400 Ser Arg Gln Val Val Asp Asp Thr Lys Tyr Lys Asp Tyr Gln Gln Val 785 790 795 800 ggc atc cta cac caa cac aac aac tct gga ttt gtt ggc tac ctt gcc 2448 Gly Ile Leu His Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Leu Ala 805 810 815 ccc acc atg cgc gaa gga cag gcc tac cct gct aac ttc ccc tat ccg 2496 Pro Thr Met Arg Glu Gly Gln Ala Tyr Pro Ala Asn Phe Pro Tyr Pro 820 825 830 ctt ata ggc aag acc gca gtt gac agc att acc cag aaa aag ttt ctt 2544 Leu Ile Gly Lys Thr Ala Val Asp Ser Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu 835 840 845 tgc gat cgc acc ctt tgg cgc atc cca ttc tcc agt aac ttt atg tcc 2592 Cys Asp Arg Thr Leu Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser 850 855 860 atg ggc gca ctc aca gac ctg ggc caa aac ctt ctc tac gcc aac tcc 2640 Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser 865 870 875 880 gcc cac gcg cta gac atg act ttt gag gtg gat ccc atg gac gag ccc 2688 Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro 885 890 895 acc ctt ctt tat gtt ttg ttt 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Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Lys Thr His 165 170 175 gta ttt ggg cag gcg cct tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt 576 Val Phe Gly Gln Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly 180 185 190 att caa ata ggt gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca 624 Ile Gln Ile Gly Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr 195 200 205 ttt caa cct gaa cct caa ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa 672 Phe Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu 210 215 220 att aat cat gca gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa 720 Ile Asn His Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys 225 230 235 240 cca tgt tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa 768 Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln 245 250 255 ggc att ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa 816 Gly Ile Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu 260 265 270 atg caa ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac 864 Met Gln 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cca 1200 Ser Ile Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Leu Pro 385 390 395 400 aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act ctt acc 1248 Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr Leu Thr 405 410 415 aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa gat gct 1296 Lys Val Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys Asp Ala 420 425 430 aca gaa ttt tca gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat ttt gcc 1344 Thr Glu Phe Ser Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn Phe Ala 435 440 445 atg gaa atc aat cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg tac tcc 1392 Met Glu Ile Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac 1440 Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn 465 470 475 480 gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga 1488 Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg 485 490 495 gtg gtg gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc 1536 Val Val Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg 500 505 510 tgg tcc ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc 1584 Trp Ser Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg 515 520 525 aat gct ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat 1632 Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr 530 535 540 gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac 1680 Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn 545 550 555 560 ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag 1728 Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys 565 570 575 gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt 1776 Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val 580 585 590 gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc 1824 Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe 595 600 605 ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga 1872 Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg 610 615 620 aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac 1920 Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn 625 630 635 640 atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc 1968 Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile 645 650 655 ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt 2016 Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu 660 665 670 aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac 2064 Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr 675 680 685 acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac 2112 Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn 690 695 700 cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg 2160 His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp 705 710 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Asp Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr 305 310 315 320 att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg ggc caa caa tct atg ccc 1008 Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro 325 330 335 aac agg cct aat tac att gct ttt agg gac aat ttt att ggt cta atg 1056 Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met 340 345 350 tat tac aac agc acg ggt aat atg ggt gtt ctg gcg ggc caa gca tcg 1104 Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser 355 360 365 cag ttg aat gct gtt gta gat ttg caa gac aga aac aca gag ctt tca 1152 Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser 370 375 380 tac cag ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat aga acc agg tac ttt tct 1200 Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser 385 390 395 400 atg tgg aat cag ctt cca aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att 1248 Met Trp Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile 405 410 415 aat aca gag act ctt acc aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat 1296 Asn 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tca atg ttg 1632 Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu 530 535 540 ctg ggc aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag 1680 Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys 545 550 555 560 ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac 1728 Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr 565 570 575 gag tgg aac ttc agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta 1776 Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu 580 585 590 gga aat gac cta agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att 1824 Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile 595 600 605 tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg 1872 Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr 610 615 620 ctt gag gcc atg ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac 1920 Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp 625 630 635 640 tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc 1968 Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr 645 650 655 aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc 2016 Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly 660 665 670 tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg 2064 Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser 675 680 685 ggc tac gac cct tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat 2112 Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp 690 695 700 gga acc ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt 2160 Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe 705 710 715 720 gac tct tct gtc agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac 2208 Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn 725 730 735 gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc 2256 Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala 740 745 750 cag tgt aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac 2304 Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn 755 760 765 tat aac att ggc tac cag ggc ttc tat atc cca gag agc tac aag gac 2352 Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Ser Tyr Lys Asp 770 775 780 cgc atg tac tcc ttc ttt aga aac ttc cag ccc atg agc cgt cag gtg 2400 Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val 785 790 795 800 gtg gat gat act aaa tac aag gac tac caa cag gtg ggc atc cta cac 2448 Val Asp Asp Thr Lys Tyr Lys Asp Tyr Gln Gln Val Gly Ile Leu His 805 810 815 caa cac aac aac tct gga ttt gtt ggc tac ctt gcc ccc acc atg cgc 2496 Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Leu Ala Pro Thr Met Arg 820 825 830 gaa gga cag gcc tac cct gct aac ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag 2544 Glu Gly Gln Ala Tyr Pro Ala Asn Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys 835 840 845 acc gca gtt gac agc att acc cag aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc 2592 Thr Ala Val Asp Ser Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr 850 855 860 ctt tgg cgc atc cca ttc tcc agt aac ttt atg tcc atg ggc gca ctc 2640 Leu Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu 865 870 875 880 aca gac ctg ggc caa aac ctt ctc tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta 2688 Thr Asp Leu Gly Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu 885 890 895 gac atg act ttt gag gtg gat ccc atg gac gag ccc acc ctt ctt tat 2736 Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr 900 905 910 gtt ttg ttt gaa gtc ttt gac gtg gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc 2784 Val Leu Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg 915 920 925 ggc gtc atc gaa acc gtg tac ctg cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac 2832 Gly Val Ile Glu Thr Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn 930 935 940 gcc aca aca taa 2844 Ala Thr Thr 945 <210> 8 <211> 2862 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (QGPGAP)8-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2859) <400> 8 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala 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Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala 225 230 235 240 gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt 768 Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly 245 250 255 tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta 816 Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val 260 265 270 aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc 864 Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe 275 280 285 tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act cct aaa 912 Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys 290 295 300 gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac act cat 960 Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His 305 310 315 320 att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg 1008 Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met 325 330 335 ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt 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cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg 1728 Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu 565 570 575 ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag gat gtt aac atg 1776 Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met 580 585 590 gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt gac gga gcc agc 1824 Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser 595 600 605 att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc 1872 Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala 610 615 620 cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga aac gac acc aac 1920 His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn 625 630 635 640 gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct 1968 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro 645 650 655 ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac 2016 Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn 660 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30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa cag gga cca gga gca cca cag 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln 130 135 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Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu 465 470 475 480 tac tcc aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct 1488 Tyr Ser Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro 485 490 495 tcc aac gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac 1536 Ser Asn Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn 500 505 510 aag cga gtg gtg gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga 1584 Lys Arg Val Val Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly 515 520 525 gca cgc tgg tcc ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac 1632 Ala Arg Trp Ser Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His 530 535 540 cac cgc aat gct ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt 1680 His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly 545 550 555 560 cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att 1728 Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile 565 570 575 aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc 1776 Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe 580 585 590 agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta 1824 Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu 595 600 605 agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc 1872 Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala 610 615 620 acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg 1920 Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met 625 630 635 640 ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc 1968 Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala 645 650 655 gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata 2016 Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile 660 665 670 tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg 2064 Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr 675 680 685 cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc 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cag ccc atg agc cgt cag gtg gtg gat gat act 2448 Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp Asp Thr 805 810 815 aaa tac aag gac tac caa cag gtg ggc atc cta cac caa cac aac aac 2496 Lys Tyr Lys Asp Tyr Gln Gln Val Gly Ile Leu His Gln His Asn Asn 820 825 830 tct gga ttt gtt ggc tac ctt gcc ccc acc atg cgc gaa gga cag gcc 2544 Ser Gly Phe Val Gly Tyr Leu Ala Pro Thr Met Arg Glu Gly Gln Ala 835 840 845 tac cct gct aac ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag acc gca gtt gac 2592 Tyr Pro Ala Asn Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala Val Asp 850 855 860 agc att acc cag aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg cgc atc 2640 Ser Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr Leu Trp Arg Ile 865 870 875 880 cca ttc tcc agt aac ttt atg tcc atg ggc gca ctc aca gac ctg ggc 2688 Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly 885 890 895 caa aac ctt ctc tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta gac atg act ttt 2736 Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe 900 905 910 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Pro Cys 260 265 270 tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att 864 Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile 275 280 285 ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa 912 Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln 290 295 300 ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act 960 Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr 305 310 315 320 cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac 1008 Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp 325 330 335 act cat att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa 1056 Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu 340 345 350 cta atg ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt 1104 Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe 355 360 365 agg gac aat ttt att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg 1152 Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met 370 375 380 ggt gtt ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg aat gct gtt gta gat ttg 1200 Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu 385 390 395 400 caa gac aga aac aca gag ctt tca tac cag ctt ttg ctt gat tcc att 1248 Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Ile 405 410 415 ggt gat aga acc agg tac ttt tct atg tgg aat cag ctt cca aat tac 1296 Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Leu Pro Asn Tyr 420 425 430 tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act ctt acc aag gta 1344 Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr Leu Thr Lys Val 435 440 445 aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa gat gct aca gaa 1392 Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys Asp Ala Thr Glu 450 455 460 ttt tca gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat ttt gcc atg gaa 1440 Phe Ser Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn Phe Ala Met Glu 465 470 475 480 atc aat cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg tac tcc aac ata 1488 Ile Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu Tyr Ser Asn Ile 485 490 495 gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac gta aaa 1536 Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn Val Lys 500 505 510 att tct gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga gtg gtg 1584 Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg Val Val 515 520 525 gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc tgg tcc 1632 Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg Trp Ser 530 535 540 ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc aat gct 1680 Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala 545 550 555 560 ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat gtg ccc 1728 Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro 565 570 575 ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt 1776 Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu 580 585 590 ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag gat gtt 1824 Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val 595 600 605 aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt gac gga 1872 Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly 610 615 620 gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc 1920 Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro 625 630 635 640 atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga aac gac 1968 Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp 645 650 655 acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc 2016 Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu 660 665 670 tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc 2064 Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser 675 680 685 cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act 2112 Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr 690 695 700 aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac acc tac 2160 Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr 705 710 715 720 tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac cac acc 2208 Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr 725 730 735 ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg cct ggc 2256 Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly 740 745 750 aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt 2304 Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val 755 760 765 gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt aac atg acc aaa gac tgg 2352 Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp 770 775 780 ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat aac att ggc tac cag ggc ttc 2400 Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe 785 790 795 800 tat atc cca gag agc tac aag gac cgc atg tac tcc ttc ttt aga aac 2448 Tyr Ile Pro Glu Ser Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn 805 810 815 ttc cag ccc atg agc cgt cag gtg gtg gat gat act aaa tac aag gac 2496 Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp Asp Thr Lys Tyr Lys Asp 820 825 830 tac caa cag gtg ggc atc cta cac caa cac aac aac tct gga ttt gtt 2544 Tyr Gln Gln Val Gly Ile Leu His Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val 835 840 845 ggc tac ctt gcc ccc acc atg cgc gaa gga cag gcc tac cct gct aac 2592 Gly Tyr Leu Ala Pro Thr Met Arg Glu Gly Gln Ala Tyr Pro Ala Asn 850 855 860 ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag acc gca gtt gac agc att acc cag 2640 Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala Val Asp Ser Ile Thr Gln 865 870 875 880 aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg cgc atc cca ttc tcc agt 2688 Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr Leu Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser 885 890 895 aac ttt atg tcc atg ggc gca ctc aca gac ctg ggc caa aac ctt ctc 2736 Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Leu Leu 900 905 910 tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta gac atg act ttt gag gtg gat ccc 2784 Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro 915 920 925 atg gac gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg ttt gaa gtc ttt gac gtg 2832 Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu Phe Glu Val Phe Asp Val 930 935 940 gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc atc gaa acc gtg tac ctg 2880 Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val Ile Glu Thr Val Tyr Leu 945 950 955 960 cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca aca taa 2916 Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr Thr 965 970 <210> 11 <211> 2934 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (QGPGAP)12-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2931) <400> 11 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa cag gga cca gga gca cca cag 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln 130 135 140 gga cca gga gca cca cag gga cca gga gca cca cag gga cca gga gca 480 Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala 145 150 155 160 cca cag gga cca gga gca cca cag gga cca gga gca cca cag gga cca 528 Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro 165 170 175 gga gca cca cag gga cca gga gca ccg caa ggt cct ggt gct cct cag 576 Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln 180 185 190 gga cca gga gca cca cag gga cca gga gca cca cag gga cca gga gca 624 Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala 195 200 205 cca aaa act cac gta ttt ggg cag gcg cct tat tct ggt ata aat att 672 Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile 210 215 220 aca aag gag ggt att caa ata ggt gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat 720 Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr 225 230 235 240 gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa cct caa ata gga gaa tct cag tgg 768 Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp 245 250 255 tac gaa aca gaa att aat cat gca gct ggg aga gtc cta aaa aag act 816 Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr 260 265 270 acc cca atg aaa cca tgt tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa 864 Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu 275 280 285 aat gga ggg caa ggc att ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa 912 Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu 290 295 300 agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc 960 Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly 305 310 315 320 aat ggt gat aac ttg act cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta 1008 Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val 325 330 335 gat ata gaa acc cca gac act cat att tct tac atg ccc act att aag 1056 Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys 340 345 350 gaa ggt aac tca cga gaa cta atg ggc caa caa tct atg ccc aac agg 1104 Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg 355 360 365 cct aat tac att gct ttt agg gac aat ttt att ggt cta atg tat tac 1152 Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr 370 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Asn Leu Trp Arg Asn 485 490 495 ttc ctg tac tcc aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac 1536 Phe Leu Tyr Ser Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr 500 505 510 agt cct tcc aac gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac 1584 Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr 515 520 525 atg aac aag cga gtg gtg gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac 1632 Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn 530 535 540 ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt 1680 Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe 545 550 555 560 aac cac cac cgc aat gct ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc 1728 Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly 565 570 575 aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt 1776 Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe 580 585 590 gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg 1824 Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp 595 600 605 aac ttc agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat 1872 Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn 610 615 620 gac cta agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt 1920 Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu 625 630 635 640 tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag 1968 Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu 645 650 655 gcc atg ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc 2016 Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu 660 665 670 tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg 2064 Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val 675 680 685 ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ctg ctt acc 2112 Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Leu Leu Thr 690 695 700 ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac 2160 Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn 705 710 715 720 gac cct tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc 2208 Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr 725 730 735 ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct 2256 Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser 740 745 750 tct gtc agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt 2304 Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe 755 760 765 gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt 2352 Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys 770 775 780 aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat aac 2400 Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn 785 790 795 800 att ggc tac cag ggc ttc tat atc cca gag agc tac aag gac cgc atg 2448 Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Ser Tyr Lys Asp Arg Met 805 810 815 tac tcc ttc ttt aga aac ttc cag ccc atg agc cgt 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gac gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg 2832 Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu 930 935 940 ttt gaa gtc ttt gac gtg gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc 2880 Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val 945 950 955 960 atc gaa acc gtg tac ctg cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca 2928 Ile Glu Thr Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr 965 970 975 aca taa 2934 Thr <210> 12 <211> 2826 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (NANP)4-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2823) <400> 12 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa aac gct aat ccc aac gct aac 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cct aat gcc aac ccc aaa act cac gta ttt ggg cag 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln 145 150 155 160 gcg cct tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt att caa ata ggt 528 Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly 165 170 175 gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa 576 Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu 180 185 190 cct caa ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat cat gca 624 Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala 195 200 205 gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt 672 Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly 210 215 220 tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta 720 Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val 225 230 235 240 aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc 768 Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe 245 250 255 tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act cct aaa 816 Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys 260 265 270 gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac act cat 864 Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His 275 280 285 att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg 912 Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met 290 295 300 ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt agg gac 960 Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp 305 310 315 320 aat ttt att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg ggt gtt 1008 Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val 325 330 335 ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg aat gct gtt gta gat ttg caa gac 1056 Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp 340 345 350 aga aac aca gag ctt tca tac cag ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat 1104 Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp 355 360 365 aga acc agg tac ttt tct atg tgg aat cag gct gtt gac agc tat gat 1152 Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Ala Val Asp Ser Tyr Asp 370 375 380 cca gat gtt aga att att gaa aat cat gga act gaa gat gaa ctt cca 1200 Pro Asp Val Arg Ile Ile Glu Asn His Gly Thr Glu Asp Glu Leu Pro 385 390 395 400 aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act ctt acc 1248 Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr Leu Thr 405 410 415 aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa gat gct 1296 Lys Val Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys Asp Ala 420 425 430 aca gaa ttt tca gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat ttt gcc 1344 Thr Glu Phe Ser Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn Phe Ala 435 440 445 atg gaa atc aat cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg tac tcc 1392 Met Glu Ile Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac 1440 Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn 465 470 475 480 gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga 1488 Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg 485 490 495 gtg gtg gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc 1536 Val Val Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg 500 505 510 tgg tcc ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc 1584 Trp Ser Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg 515 520 525 aat gct ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat 1632 Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr 530 535 540 gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac 1680 Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn 545 550 555 560 ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag 1728 Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys 565 570 575 gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt 1776 Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val 580 585 590 gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc 1824 Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe 595 600 605 ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga 1872 Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg 610 615 620 aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac 1920 Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn 625 630 635 640 atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc 1968 Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile 645 650 655 ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt 2016 Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu 660 665 670 aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac 2064 Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr 675 680 685 acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac 2112 Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn 690 695 700 cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg 2160 His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp 705 710 715 720 cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc 2208 Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg 725 730 735 tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt aac atg acc aaa 2256 Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys 740 745 750 gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat aac att ggc tac cag 2304 Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln 755 760 765 ggc ttc tat atc cca gag agc tac aag gac cgc atg tac tcc ttc ttt 2352 Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Ser Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe 770 775 780 aga aac ttc cag ccc atg agc cgt cag gtg gtg gat gat act aaa tac 2400 Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp Asp Thr Lys Tyr 785 790 795 800 aag gac tac caa cag gtg ggc atc cta cac caa cac aac aac tct gga 2448 Lys Asp Tyr Gln Gln Val Gly Ile Leu His Gln His Asn Asn Ser Gly 805 810 815 ttt gtt ggc tac ctt gcc ccc acc atg cgc gaa gga cag gcc tac cct 2496 Phe Val Gly Tyr Leu Ala Pro Thr Met Arg Glu Gly Gln Ala Tyr Pro 820 825 830 gct aac ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag acc gca gtt gac agc att 2544 Ala Asn Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala Val Asp Ser Ile 835 840 845 acc cag aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg cgc atc cca ttc 2592 Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr Leu Trp Arg Ile Pro Phe 850 855 860 tcc agt aac ttt atg tcc atg ggc gca ctc aca gac ctg ggc caa aac 2640 Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn 865 870 875 880 ctt ctc tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta gac atg act ttt gag gtg 2688 Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val 885 890 895 gat ccc atg gac gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg ttt gaa gtc ttt 2736 Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu Phe Glu Val Phe 900 905 910 gac gtg gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc atc gaa acc gtg 2784 Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val Ile Glu Thr Val 915 920 925 tac ctg cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca aca taa 2826 Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr Thr 930 935 940 <210> 13 <211> 2790 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (NANP)6-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2787) <400> 13 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa aat gca aat cca aat gca aat 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aac gcg aac ccg aat gct aat 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 145 150 155 160 cct aaa act cac gta ttt ggg cag gcg cct tat tct ggt ata aat att 528 Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile 165 170 175 aca aag gag ggt att caa ata ggt gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat 576 Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr 180 185 190 gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa cct caa ata gga gaa tct cag tgg 624 Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp 195 200 205 tac gaa aca gaa att aat cat gca gct ggg aga gtc cta aaa aag act 672 Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr 210 215 220 acc cca atg aaa cca tgt tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa 720 Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu 225 230 235 240 aat gga ggg caa ggc att ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa 768 Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu 245 250 255 agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc 816 Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly 260 265 270 aat ggt gat aac ttg act cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta 864 Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val 275 280 285 gat ata gaa acc cca gac act cat att tct tac atg ccc act att aag 912 Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys 290 295 300 gaa ggt aac tca cga gaa cta atg ggc caa caa tct atg ccc aac agg 960 Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg 305 310 315 320 cct aat tac att gct ttt agg gac aat ttt att ggt cta atg tat tac 1008 Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr 325 330 335 aac agc acg ggt aat atg ggt gtt ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg 1056 Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu 340 345 350 aat gct gtt gta gat ttg caa gac aga aac aca gag ctt tca tac cag 1104 Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln 355 360 365 ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat aga acc agg tac ttt tct atg tgg 1152 Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp 370 375 380 aat cag ctt cca aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca 1200 Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr 385 390 395 400 gag act ctt acc aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg 1248 Glu Thr Leu Thr Lys Val Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn 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Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val 625 630 635 640 ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc 1968 Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala 645 650 655 ttc acg cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac 2016 Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr 660 665 670 gac cct tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc 2064 Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr 675 680 685 ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct 2112 Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser 690 695 700 tct gtc agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt 2160 Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe 705 710 715 720 gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt 2208 Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys 725 730 735 aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat 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aat cct tgc gaa tgg gat gaa aat gca aat cca aat gca aat 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aac gcg aac ccg aat gct aat 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 145 150 155 160 cct aat gca aat cca aat gca aat cca aaa act cac gta ttt ggg cag 528 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln 165 170 175 gcg cct tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt att caa ata ggt 576 Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly 180 185 190 gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa 624 Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu 195 200 205 cct caa ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat cat gca 672 Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala 210 215 220 gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt 720 Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly 225 230 235 240 tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta 768 Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val 245 250 255 aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc 816 Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe 260 265 270 tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act cct aaa 864 Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys 275 280 285 gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac act cat 912 Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His 290 295 300 att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg 960 Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met 305 310 315 320 ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt agg gac 1008 Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp 325 330 335 aat ttt att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg ggt gtt 1056 Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val 340 345 350 ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg aat gct gtt gta gat ttg caa gac 1104 Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp 355 360 365 aga aac aca gag ctt tca tac cag ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat 1152 Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp 370 375 380 aga acc agg tac ttt tct atg tgg aat cag ctt cca aat tac tgc ttt 1200 Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe 385 390 395 400 cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act ctt acc aag gta aaa cct 1248 Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr Leu Thr Lys Val Lys Pro 405 410 415 aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa gat gct aca gaa ttt tca 1296 Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys Asp Ala Thr Glu Phe Ser 420 425 430 gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat ttt gcc atg gaa atc aat 1344 Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn Phe Ala Met Glu Ile Asn 435 440 445 cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg tac tcc aac ata gcg ctg 1392 Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu Tyr Ser Asn Ile Ala Leu 450 455 460 tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac gta aaa att tct 1440 Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser 465 470 475 480 gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga gtg gtg gct ccc 1488 Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro 485 490 495 ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac 1536 Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp 500 505 510 tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc aat gct ggc ctg 1584 Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu 515 520 525 cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac 1632 Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His 530 535 540 atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg 1680 Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu 545 550 555 560 ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag gat gtt aac atg 1728 Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met 565 570 575 gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt gac gga gcc agc 1776 Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser 580 585 590 att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc 1824 Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala 595 600 605 cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga aac gac acc aac 1872 His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn 610 615 620 gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct 1920 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro 625 630 635 640 ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac 1968 Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn 645 650 655 tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act aag gaa 2016 Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu 660 665 670 acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac acc tac tct ggc 2064 Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly 675 680 685 tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac cac acc ttt aag 2112 Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys 690 695 700 aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg cct ggc aat gac 2160 Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp 705 710 715 720 cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg 2208 Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly 725 730 735 gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg 2256 Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu 740 745 750 gta caa atg cta gct aac tat aac att ggc tac cag ggc ttc tat atc 2304 Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile 755 760 765 cca gag agc tac aag gac cgc atg tac tcc ttc ttt aga aac ttc cag 2352 Pro Glu Ser Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln 770 775 780 ccc atg agc cgt cag gtg gtg gat gat act aaa tac aag gac tac caa 2400 Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp Asp Thr Lys Tyr Lys Asp Tyr Gln 785 790 795 800 cag gtg ggc atc cta cac caa cac aac aac tct gga ttt gtt ggc tac 2448 Gln Val Gly Ile Leu His Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr 805 810 815 ctt gcc ccc acc atg cgc gaa gga cag gcc tac cct gct aac ttc ccc 2496 Leu Ala Pro Thr Met Arg Glu Gly Gln Ala Tyr Pro Ala Asn Phe Pro 820 825 830 tat ccg ctt ata ggc aag acc gca gtt gac agc att acc cag aaa aag 2544 Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala Val Asp Ser Ile Thr Gln Lys Lys 835 840 845 ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg cgc atc cca ttc tcc agt aac ttt 2592 Phe Leu Cys Asp Arg Thr Leu Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe 850 855 860 atg tcc atg ggc gca ctc aca gac ctg ggc caa aac ctt ctc tac gcc 2640 Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Leu Leu Tyr Ala 865 870 875 880 aac tcc gcc cac gcg cta gac atg act ttt gag gtg gat ccc atg gac 2688 Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp 885 890 895 gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg ttt gaa gtc ttt gac gtg gtc cgt 2736 Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg 900 905 910 gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc atc gaa acc gtg tac ctg cgc acg 2784 Val His Gln Pro His Arg Gly Val Ile Glu Thr Val Tyr Leu Arg Thr 915 920 925 ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca aca taa 2814 Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr Thr 930 935 <210> 15 <211> 2838 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (NANP)10-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2835) <400> 15 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 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gag gca gcc gca ggc 864 Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly 275 280 285 aat ggt gat aac ttg act cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta 912 Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val 290 295 300 gat ata gaa acc cca gac act cat att tct tac atg ccc act att aag 960 Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys 305 310 315 320 gaa ggt aac tca cga gaa cta atg ggc caa caa tct atg ccc aac agg 1008 Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg 325 330 335 cct aat tac att gct ttt agg gac aat ttt att ggt cta atg tat tac 1056 Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr 340 345 350 aac agc acg ggt aat atg ggt gtt ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg 1104 Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu 355 360 365 aat gct gtt gta gat ttg caa gac aga aac aca gag ctt tca tac cag 1152 Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln 370 375 380 ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat aga acc agg tac ttt tct atg tgg 1200 Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp 385 390 395 400 aat cag ctt cca aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca 1248 Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr 405 410 415 gag act ctt acc aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg 1296 Glu Thr Leu Thr Lys Val Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp 420 425 430 gaa aaa gat gct aca gaa ttt tca gat aaa aat gaa ata aga gtt gga 1344 Glu Lys Asp Ala Thr Glu Phe Ser Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly 435 440 445 aat aat ttt gcc atg gaa atc aat cta aat gcc aac ctg tgg aga aat 1392 Asn Asn Phe Ala Met Glu Ile Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn 450 455 460 ttc ctg tac tcc aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac 1440 Phe Leu Tyr Ser Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr 465 470 475 480 agt cct tcc aac gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac 1488 Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr 485 490 495 atg aac aag cga gtg gtg gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac 1536 Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn 500 505 510 ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt 1584 Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe 515 520 525 aac cac cac cgc aat gct ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc 1632 Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly 530 535 540 aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt 1680 Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe 545 550 555 560 gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg 1728 Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp 565 570 575 aac ttc agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat 1776 Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn 580 585 590 gac cta agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt 1824 Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu 595 600 605 tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag 1872 Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu 610 615 620 gcc atg ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc 1920 Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu 625 630 635 640 tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg 1968 Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val 645 650 655 ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc 2016 Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala 660 665 670 ttc acg cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac 2064 Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr 675 680 685 gac cct tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc 2112 Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr 690 695 700 ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct 2160 Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val 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2832 Ile Glu Thr Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr 930 935 940 aca taa 2838 Thr 945 <210> 16 <211> 2862 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (NANP)12-HVR1 modified Hexon protein <220> <221> CDS <222> (1)..(2859) <400> 16 atg gct acc cct tcg atg atg ccg cag tgg tct tac atg cac atc tcg 48 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa aat gca aat cca aat gca aat 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 145 150 155 160 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aac gcg aac ccg aat gct aat 528 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 165 170 175 cct aat gca aat cca aat gca aat cca aaa act cac gta ttt ggg cag 576 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln 180 185 190 gcg cct tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt att caa ata ggt 624 Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly 195 200 205 gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa 672 Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu 210 215 220 cct caa ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat cat gca 720 Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala 225 230 235 240 gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt 768 Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly 245 250 255 tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta 816 Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val 260 265 270 aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc 864 Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe 275 280 285 tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act cct aaa 912 Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys 290 295 300 gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac act cat 960 Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His 305 310 315 320 att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg 1008 Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met 325 330 335 ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt agg gac 1056 Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp 340 345 350 aat ttt att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg ggt gtt 1104 Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val 355 360 365 ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg aat gct gtt gta gat ttg caa gac 1152 Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp 370 375 380 aga aac aca gag ctt tca tac cag ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat 1200 Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp 385 390 395 400 aga acc agg tac ttt tct atg tgg aat cag ctt cca aat tac tgc ttt 1248 Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe 405 410 415 cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act ctt acc aag gta aaa cct 1296 Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr Leu Thr Lys Val Lys Pro 420 425 430 aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa gat gct aca gaa ttt tca 1344 Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys Asp Ala Thr Glu Phe Ser 435 440 445 gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat ttt gcc atg gaa atc aat 1392 Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn Phe Ala Met Glu Ile Asn 450 455 460 cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg tac tcc aac ata gcg ctg 1440 Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu Tyr Ser Asn Ile Ala Leu 465 470 475 480 tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac gta aaa att tct 1488 Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser 485 490 495 gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga gtg gtg gct ccc 1536 Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro 500 505 510 ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac 1584 Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp 515 520 525 tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc aat gct ggc ctg 1632 Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu 530 535 540 cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac 1680 Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His 545 550 555 560 atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg 1728 Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu 565 570 575 ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag gat gtt aac atg 1776 Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met 580 585 590 gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt gac gga gcc agc 1824 Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser 595 600 605 att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc 1872 Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala 610 615 620 cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga aac gac acc aac 1920 His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn 625 630 635 640 gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct 1968 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro 645 650 655 ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac 2016 Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn 660 665 670 tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act aag gaa 2064 Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu 675 680 685 acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac acc tac tct ggc 2112 Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly 690 695 700 tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac cac acc ttt aag 2160 Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys 705 710 715 720 aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg cct ggc aat gac 2208 Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp 725 730 735 cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg 2256 Arg Leu Leu 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Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa aat gca aat cca aat gca aat 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 145 150 155 160 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aac gcg aac ccg aat gct aat 528 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 165 170 175 cct aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 576 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 180 185 190 cca aaa act cac gta ttt ggg cag gcg cct tat tct ggt ata aat att 624 Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile 195 200 205 aca aag gag ggt att caa ata ggt gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat 672 Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr 210 215 220 gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa cct caa ata gga gaa tct cag tgg 720 Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp 225 230 235 240 tac gaa aca gaa att aat cat gca gct ggg aga gtc cta aaa aag act 768 Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr 245 250 255 acc cca atg aaa cca tgt tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa 816 Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu 260 265 270 aat gga ggg caa ggc att ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa 864 Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu 275 280 285 agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc 912 Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly 290 295 300 aat ggt gat aac ttg act cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta 960 Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val 305 310 315 320 gat ata gaa acc cca gac act cat att tct tac atg ccc act att aag 1008 Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys 325 330 335 gaa ggt aac tca cga gaa cta atg ggc caa caa tct atg ccc aac agg 1056 Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg 340 345 350 cct aat tac att gct ttt agg gac aat ttt att ggt cta atg tat tac 1104 Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr 355 360 365 aac agc acg ggt aat atg ggt gtt ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg 1152 Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu 370 375 380 aat gct gtt gta gat ttg caa gac aga aac aca gag ctt tca tac cag 1200 Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln 385 390 395 400 ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat aga acc agg tac ttt tct atg tgg 1248 Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp 405 410 415 aat cag ctt cca aat tac tgc ttt cca ctg gga ggt gtg att aat aca 1296 Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr 420 425 430 gag act ctt acc aag gta aaa cct aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg 1344 Glu Thr Leu Thr Lys Val Lys Pro Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp 435 440 445 gaa aaa gat gct aca gaa ttt tca gat aaa aat gaa ata aga gtt gga 1392 Glu Lys Asp Ala Thr Glu Phe Ser Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly 450 455 460 aat aat ttt gcc atg gaa atc aat cta aat gcc aac ctg tgg aga aat 1440 Asn Asn Phe Ala Met Glu Ile Asn Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn 465 470 475 480 ttc ctg tac tcc aac ata gcg ctg tat ttg ccc gac aag cta aag tac 1488 Phe Leu Tyr Ser Asn Ile Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr 485 490 495 agt cct tcc aac gta aaa att tct gat aac cca aac acc tac gac tac 1536 Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr 500 505 510 atg aac aag cga gtg gtg gct ccc ggg cta gtg gac tgc tac att aac 1584 Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn 515 520 525 ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac tat atg gac aac gtc aac cca ttt 1632 Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe 530 535 540 aac cac cac cgc aat gct ggc ctg cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc 1680 Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly 545 550 555 560 aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac atc cag gtg cct cag aag ttc ttt 1728 Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe 565 570 575 gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg ccg ggc tca tac acc tac gag tgg 1776 Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp 580 585 590 aac ttc agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat 1824 Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn 595 600 605 gac cta agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt 1872 Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu 610 615 620 tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag 1920 Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu 625 630 635 640 gcc atg ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc 1968 Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu 645 650 655 tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg 2016 Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val 660 665 670 ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc 2064 Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala 675 680 685 ttc acg cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac 2112 Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr 690 695 700 gac cct tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc 2160 Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr 705 710 715 720 ttt tac ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct 2208 Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser 725 730 735 tct gtc agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt 2256 Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe 740 745 750 gaa att aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt 2304 Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys 755 760 765 aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat aac 2352 Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn 770 775 780 att ggc tac cag ggc ttc tat atc cca gag agc tac aag gac cgc atg 2400 Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Ser Tyr Lys Asp Arg Met 785 790 795 800 tac tcc ttc ttt aga aac ttc cag ccc atg agc cgt cag gtg gtg gat 2448 Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp 805 810 815 gat act aaa tac aag gac tac caa cag gtg ggc atc cta cac caa cac 2496 Asp Thr Lys Tyr Lys Asp Tyr Gln Gln Val Gly Ile Leu His Gln His 820 825 830 aac aac tct gga ttt gtt ggc tac ctt gcc ccc acc atg cgc gaa gga 2544 Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Leu Ala Pro Thr Met Arg Glu Gly 835 840 845 cag gcc tac cct gct aac ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag acc gca 2592 Gln Ala Tyr Pro Ala Asn Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala 850 855 860 gtt gac agc att acc cag aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg 2640 Val Asp Ser Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys 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Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ser 1 5 10 15 ggc cag gac gcc tcg gag tac ctg agc ccc ggg ctg gtg cag ttt gcc 96 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 cgc gcc acc gag acg tac ttc agc ctg aat aac aag ttt aga aac ccc 144 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Asn Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 acg gtg gcg cct acg cac gac gtg acc aca gac cgg tcc cag cgt ttg 192 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 acg ctg cgg ttc atc cct gtg gac cgt gag gat act gcg tac tcg tac 240 Thr Leu Arg Phe Ile Pro Val Asp Arg Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 aag gcg cgg ttc acc cta gct gtg ggt gat aac cgt gtg ctg gac atg 288 Lys Ala Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 gct tcc acg tac ttt gac atc cgc ggc gtg ctg gac agg ggc cct act 336 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Thr 100 105 110 ttt aag ccc tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa aat gca aat cca aat gca aat 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 145 150 155 160 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aac gcg aac ccg aat gct aat 528 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 165 170 175 cct aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 576 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 180 185 190 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aaa act cac gta ttt ggg cag 624 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Lys Thr His Val Phe Gly Gln 195 200 205 gcg cct tat tct ggt ata aat att aca aag gag ggt att caa ata ggt 672 Ala Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly 210 215 220 gtc gaa ggt caa aca cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa 720 Val Glu Gly Gln Thr Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu 225 230 235 240 cct caa ata gga gaa tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat cat gca 768 Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala 245 250 255 gct ggg aga gtc cta aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt 816 Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly 260 265 270 tca tat gca aaa ccc aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta 864 Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val 275 280 285 aag caa caa aat gga aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc 912 Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe 290 295 300 tca act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act cct aaa 960 Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys 305 310 315 320 gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac act cat 1008 Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His 325 330 335 att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa cta atg 1056 Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu Leu Met 340 345 350 ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt agg gac 1104 Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe Arg Asp 355 360 365 aat ttt att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg ggt gtt 1152 Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val 370 375 380 ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg aat gct gtt gta gat ttg caa gac 1200 Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp 385 390 395 400 aga aac aca gag ctt tca tac cag ctt ttg ctt gat tcc att ggt gat 1248 Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Ile Gly Asp 405 410 415 aga acc agg tac ttt tct atg tgg aat cag ctt cca aat tac tgc ttt 1296 Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Leu Pro Asn Tyr Cys Phe 420 425 430 cca ctg gga ggt gtg att aat aca gag act ctt acc aag gta aaa cct 1344 Pro Leu Gly Gly Val Ile Asn Thr Glu Thr Leu Thr Lys Val Lys Pro 435 440 445 aaa aca ggt cag gaa aat gga tgg gaa aaa gat gct aca gaa ttt tca 1392 Lys Thr Gly Gln Glu Asn Gly Trp Glu Lys Asp Ala Thr Glu Phe Ser 450 455 460 gat aaa aat gaa ata aga gtt gga aat aat ttt gcc atg gaa atc aat 1440 Asp Lys Asn Glu Ile Arg Val Gly Asn Asn Phe Ala Met Glu Ile Asn 465 470 475 480 cta aat gcc aac ctg tgg aga aat ttc ctg tac tcc aac ata gcg ctg 1488 Leu Asn Ala Asn Leu Trp Arg Asn Phe Leu Tyr Ser Asn Ile Ala Leu 485 490 495 tat ttg ccc gac aag cta aag tac agt cct tcc aac gta aaa att tct 1536 Tyr Leu Pro Asp Lys Leu Lys Tyr Ser Pro Ser Asn Val Lys Ile Ser 500 505 510 gat aac cca aac acc tac gac tac atg aac aag cga gtg gtg gct ccc 1584 Asp Asn Pro Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Lys Arg Val Val Ala Pro 515 520 525 ggg cta gtg gac tgc tac att aac ctt gga gca cgc tgg tcc ctt gac 1632 Gly Leu Val Asp Cys Tyr Ile Asn Leu Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp 530 535 540 tat atg gac aac gtc aac cca ttt aac cac cac cgc aat gct ggc ctg 1680 Tyr Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu 545 550 555 560 cgc tac cgc tca atg ttg ctg ggc aat ggt cgc tat gtg ccc ttc cac 1728 Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His 565 570 575 atc cag gtg cct cag aag ttc ttt gcc att aaa aac ctc ctt ctc ctg 1776 Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu 580 585 590 ccg ggc tca tac acc tac gag tgg aac ttc agg aag gat gtt aac atg 1824 Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met 595 600 605 gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt gac gga gcc agc 1872 Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser 610 615 620 att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc 1920 Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala 625 630 635 640 cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga aac gac acc aac 1968 His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn 645 650 655 gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct 2016 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro 660 665 670 ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac 2064 Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn 675 680 685 tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act aag gaa 2112 Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu 690 695 700 acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac acc tac tct ggc 2160 Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly 705 710 715 720 tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac cac acc ttt aag 2208 Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys 725 730 735 aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg cct ggc aat gac 2256 Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp 740 745 750 cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg 2304 Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly 755 760 765 gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt aac atg acc aaa gac tgg ttc ctg 2352 Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr 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Lys Tyr 225 230 235 240 gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa cct caa ata gga gaa tct cag tgg 768 Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu Ser Gln Trp 245 250 255 tac gaa aca gaa att aat cat gca gct ggg aga gtc cta aaa aag act 816 Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Lys Thr 260 265 270 acc cca atg aaa cca tgt tac ggt tca tat gca aaa ccc aca aat gaa 864 Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro Thr Asn Glu 275 280 285 aat gga ggg caa ggc att ctt gta aag caa caa aat gga aag cta gaa 912 Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly Lys Leu Glu 290 295 300 agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc tca act act gag gca gcc gca ggc 960 Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly 305 310 315 320 aat ggt gat aac ttg act cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta 1008 Asn Gly Asp Asn Leu Thr Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val 325 330 335 gat ata gaa acc cca gac act cat att tct tac atg ccc act att aag 1056 Asp Ile Glu Thr Pro Asp Thr His Ile 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aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct 2064 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro 675 680 685 ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac 2112 Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn 690 695 700 tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act aag gaa 2160 Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu 705 710 715 720 acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct tat tac acc tac tct ggc 2208 Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly 725 730 735 tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac ctc aac cac acc ttt aag 2256 Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys 740 745 750 aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc agc tgg cct ggc aat gac 2304 Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp 755 760 765 cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att aag cgc tca gtt gac ggg 2352 Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ser Val Asp Gly 770 775 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tac tct ggc act gcc tac aac gcc ctg gct ccc aag ggt 384 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 gcc cca aat cct tgc gaa tgg gat gaa aat gca aat cca aat gca aat 432 Ala Pro Asn Pro Cys Glu Trp Asp Glu Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 130 135 140 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 480 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 145 150 155 160 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 528 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 165 170 175 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aac gcg aac ccg aat gct aat 576 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 180 185 190 cct aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 624 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 195 200 205 cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat cca aat gca aat 672 Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn 210 215 220 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aac ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag acc gca 2688 Gln Ala Tyr Pro Ala Asn Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala 885 890 895 gtt gac agc att acc cag aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg 2736 Val Asp Ser Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr Leu Trp 900 905 910 cgc atc cca ttc tcc agt aac ttt atg tcc atg ggc gca ctc aca gac 2784 Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp 915 920 925 ctg ggc caa aac ctt ctc tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta gac atg 2832 Leu Gly Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met 930 935 940 act ttt gag gtg gat ccc atg gac gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg 2880 Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu 945 950 955 960 ttt gaa gtc ttt gac gtg gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc 2928 Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val 965 970 975 atc gaa acc gtg tac ctg cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca 2976 Ile Glu Thr Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr 980 985 990 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agg aag gat gtt aac atg 1968 Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met 645 650 655 gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta agg gtt gac gga gcc agc 2016 Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser 660 665 670 att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc acc ttc ttc ccc atg gcc 2064 Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala 675 680 685 cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg ctt aga aac gac acc aac 2112 His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn 690 695 700 gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc gcc aac atg ctc tac cct 2160 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro 705 710 715 720 ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata tcc atc ccc tcc cgc aac 2208 Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn 725 730 735 tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg cgc ctt aag act aag gaa 2256 Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu 740 745 750 acc cca tca ctg ggc 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caa aaa act cac gta ttt ggg cag gcg cct tat tct ggt 528 Ala Glu Gln Gln Lys Thr His Val Phe Gly Gln Ala Pro Tyr Ser Gly 165 170 175 ata aat att aca aag gag ggt att caa ata ggt gtc gaa ggt caa aca 576 Ile Asn Ile Thr Lys Glu Gly Ile Gln Ile Gly Val Glu Gly Gln Thr 180 185 190 cct aaa tat gcc gat aaa aca ttt caa cct gaa cct caa ata gga gaa 624 Pro Lys Tyr Ala Asp Lys Thr Phe Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Glu 195 200 205 tct cag tgg tac gaa aca gaa att aat cat gca gct ggg aga gtc cta 672 Ser Gln Trp Tyr Glu Thr Glu Ile Asn His Ala Ala Gly Arg Val Leu 210 215 220 aaa aag act acc cca atg aaa cca tgt tac ggt tca tat gca aaa ccc 720 Lys Lys Thr Thr Pro Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Lys Pro 225 230 235 240 aca aat gaa aat gga ggg caa ggc att ctt gta aag caa caa aat gga 768 Thr Asn Glu Asn Gly Gly Gln Gly Ile Leu Val Lys Gln Gln Asn Gly 245 250 255 aag cta gaa agt caa gtg gaa atg caa ttt ttc tca gct agc cag ggc 816 Lys Leu Glu Ser Gln Val Glu Met Gln Phe Phe Ser Ala Ser Gln Gly 260 265 270 cct gga gct cca cag gga cca ggt gca cct caa ggg cct gga gcc cct 864 Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro 275 280 285 ggc act agc act act gag gca gcc gca ggc aat ggt gat aac ttg act 912 Gly Thr Ser Thr Thr Glu Ala Ala Ala Gly Asn Gly Asp Asn Leu Thr 290 295 300 cct aaa gtg gta ttg tac agt gaa gat gta gat ata gaa acc cca gac 960 Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val Asp Ile Glu Thr Pro Asp 305 310 315 320 act cat att tct tac atg ccc act att aag gaa ggt aac tca cga gaa 1008 Thr His Ile Ser Tyr Met Pro Thr Ile Lys Glu Gly Asn Ser Arg Glu 325 330 335 cta atg ggc caa caa tct atg ccc aac agg cct aat tac att gct ttt 1056 Leu Met Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Ala Phe 340 345 350 agg gac aat ttt att ggt cta atg tat tac aac agc acg ggt aat atg 1104 Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met 355 360 365 ggt gtt ctg gcg ggc caa gca tcg cag ttg aat gct gtt gta gat ttg 1152 Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp 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Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe 595 600 605 agg aag gat gtt aac atg gtt ctg cag agc tcc cta gga aat gac cta 1872 Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu 610 615 620 agg gtt gac gga gcc agc att aag ttt gat agc att tgc ctt tac gcc 1920 Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Lys Phe Asp Ser Ile Cys Leu Tyr Ala 625 630 635 640 acc ttc ttc ccc atg gcc cac aac acc gcc tcc acg ctt gag gcc atg 1968 Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met 645 650 655 ctt aga aac gac acc aac gac cag tcc ttt aac gac tat ctc tcc gcc 2016 Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala 660 665 670 gcc aac atg ctc tac cct ata ccc gcc aac gct acc aac gtg ccc ata 2064 Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile 675 680 685 tcc atc ccc tcc cgc aac tgg gcg gct ttc cgc ggc tgg gcc ttc acg 2112 Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ala Phe Thr 690 695 700 cgc ctt aag act aag gaa acc cca tca ctg ggc tcg ggc tac gac cct 2160 Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Tyr Asp Pro 705 710 715 720 tat tac acc tac tct ggc tct ata ccc tac cta gat gga acc ttt tac 2208 Tyr Tyr Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr 725 730 735 ctc aac cac acc ttt aag aag gtg gcc att acc ttt gac tct tct gtc 2256 Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ala Ile Thr Phe Asp Ser Ser Val 740 745 750 agc tgg cct ggc aat gac cgc ctg ctt acc ccc aac gag ttt gaa att 2304 Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile 755 760 765 aag cgc tca gtt gac ggg gag ggt tac aac gtt gcc cag tgt aac atg 2352 Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met 770 775 780 acc aaa gac tgg ttc ctg gta caa atg cta gct aac tat aac att ggc 2400 Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly 785 790 795 800 tac cag ggc ttc tat atc cca gag agc tac aag gac cgc atg tac tcc 2448 Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Ser Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser 805 810 815 ttc ttt aga aac ttc cag ccc atg agc cgt cag gtg gtg gat gat act 2496 Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp Asp Thr 820 825 830 aaa tac aag gac tac caa cag gtg ggc atc cta cac caa cac aac aac 2544 Lys Tyr Lys Asp Tyr Gln Gln Val Gly Ile Leu His Gln His Asn Asn 835 840 845 tct gga ttt gtt ggc tac ctt gcc ccc acc atg cgc gaa gga cag gcc 2592 Ser Gly Phe Val Gly Tyr Leu Ala Pro Thr Met Arg Glu Gly Gln Ala 850 855 860 tac cct gct aac ttc ccc tat ccg ctt ata ggc aag acc gca gtt gac 2640 Tyr Pro Ala Asn Phe Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Lys Thr Ala Val Asp 865 870 875 880 agc att acc cag aaa aag ttt ctt tgc gat cgc acc ctt tgg cgc atc 2688 Ser Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr Leu Trp Arg Ile 885 890 895 cca ttc tcc agt aac ttt atg tcc atg ggc gca ctc aca gac ctg ggc 2736 Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly 900 905 910 caa aac ctt ctc tac gcc aac tcc gcc cac gcg cta gac atg act ttt 2784 Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe 915 920 925 gag gtg gat ccc atg gac gag ccc acc ctt ctt tat gtt ttg ttt gaa 2832 Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu Tyr Val Leu Phe Glu 930 935 940 gtc ttt gac gtg gtc cgt gtg cac cag ccg cac cgc ggc gtc atc gaa 2880 Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val Ile Glu 945 950 955 960 acc gtg tac ctg cgc acg ccc ttc tcg gcc ggc aac gcc aca aca taa 2928 Thr Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr Thr 965 970 975 <210> 24 <211> 1800 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (QGPGAP)3 modified fiber protein <220> <221> CDS <222> (1)..(1797) <400> 24 atg aag cgc gca aga ccg tct gaa gat acc ttc aac ccc gtg tat cca 48 Met Lys Arg Ala Arg Pro Ser Glu Asp Thr Phe Asn Pro Val Tyr Pro 1 5 10 15 tat gac acg gaa acc ggt cct cca act gtg cct ttt ctt act cct ccc 96 Tyr Asp Thr Glu Thr Gly Pro Pro Thr Val Pro Phe Leu Thr Pro Pro 20 25 30 ttt gta tcc ccc aat ggg ttt caa gag agt ccc cct ggg gta ctc tct 144 Phe Val Ser Pro Asn Gly Phe Gln Glu Ser Pro Pro Gly Val Leu Ser 35 40 45 ttg cgc cta tcc gaa cct cta gtt acc tcc aat ggc atg ctt gcg ctc 192 Leu Arg Leu Ser Glu Pro Leu Val Thr Ser Asn Gly Met Leu Ala Leu 50 55 60 aaa atg ggc aac ggc ctc tct ctg gac gag gcc ggc aac ctt acc tcc 240 Lys Met Gly Asn Gly Leu Ser Leu Asp Glu Ala Gly Asn Leu Thr Ser 65 70 75 80 caa aat gta acc act gtg agc cca cct ctc aaa aaa acc aag tca aac 288 Gln Asn Val Thr Thr Val Ser Pro Pro Leu Lys Lys Thr Lys Ser Asn 85 90 95 ata aac ctg gaa ata tct gca ccc ctc aca gtt acc tca gaa gcc cta 336 Ile Asn Leu Glu Ile Ser Ala Pro Leu Thr Val Thr Ser Glu Ala Leu 100 105 110 act gtg gct gcc gcc gca cct cta atg gtc gcg ggc aac aca ctc acc 384 Thr Val Ala Ala Ala Ala Pro Leu Met Val Ala Gly Asn Thr Leu Thr 115 120 125 atg caa tca cag gcc ccg cta acc gtg cac gac tcc aaa ctt agc att 432 Met Gln Ser Gln Ala Pro Leu Thr Val His Asp Ser Lys Leu Ser Ile 130 135 140 gcc acc caa gga ccc ctc aca gtg tca gaa gga aag cta gcc ctg caa 480 Ala Thr Gln Gly Pro Leu Thr Val Ser Glu Gly Lys Leu Ala Leu Gln 145 150 155 160 aca tca ggc ccc ctc acc acc acc gat agc agt acc ctt act atc act 528 Thr Ser Gly Pro Leu Thr Thr Thr Asp Ser Ser Thr Leu Thr Ile Thr 165 170 175 gcc tca ccc cct cta act act gcc act ggt agc ttg ggc att gac ttg 576 Ala Ser Pro Pro Leu Thr Thr Ala Thr Gly Ser Leu Gly Ile Asp Leu 180 185 190 aaa gag ccc att tat aca caa aat gga aaa cta gga cta aag tac ggg 624 Lys Glu Pro Ile Tyr Thr Gln Asn Gly Lys Leu Gly Leu Lys Tyr Gly 195 200 205 gct cct ttg cat gta aca gac gac cta aac act ttg acc gta gca act 672 Ala Pro Leu His Val Thr Asp Asp Leu Asn Thr Leu Thr Val Ala Thr 210 215 220 ggt cca ggt gtg act att aat aat act tcc ttg caa act aaa gtt act 720 Gly Pro Gly Val Thr Ile Asn Asn Thr Ser Leu Gln Thr Lys Val Thr 225 230 235 240 gga gcc ttg ggt ttt gat tca caa ggc aat atg caa ctt aat gta gca 768 Gly Ala Leu Gly Phe Asp Ser Gln Gly Asn Met Gln Leu Asn Val Ala 245 250 255 gga gga cta agg att gat tct caa aac aga cgc ctt ata ctt gat gtt 816 Gly Gly Leu Arg Ile Asp Ser Gln Asn Arg Arg Leu Ile Leu Asp Val 260 265 270 agt tat ccg ttt gat gct caa aac caa cta aat cta aga cta gga cag 864 Ser Tyr Pro Phe Asp Ala Gln Asn Gln Leu Asn Leu Arg Leu Gly Gln 275 280 285 ggc cct ctt ttt ata aac tca gcc cac aac ttg gat att aac tac aac 912 Gly Pro Leu Phe Ile Asn Ser Ala His Asn Leu Asp Ile Asn Tyr Asn 290 295 300 aaa ggc ctt tac ttg ttt aca gct tca aac aat tcc aaa aag ctt gag 960 Lys Gly Leu Tyr Leu Phe Thr Ala Ser Asn Asn Ser Lys Lys Leu Glu 305 310 315 320 gtt aac cta agc act gcc aag ggg ttg atg ttt gac gct aca gcc ata 1008 Val Asn Leu Ser Thr Ala Lys Gly Leu Met Phe Asp Ala Thr Ala Ile 325 330 335 gcc att aat gca gga gat ggg ctt gaa ttt ggt tca cct aat gca cca 1056 Ala Ile Asn Ala Gly Asp Gly Leu Glu Phe Gly Ser Pro Asn Ala Pro 340 345 350 aac aca aat ccc ctc aaa aca aaa att ggc cat ggc cta gaa ttt gat 1104 Asn Thr Asn Pro Leu Lys Thr Lys Ile Gly His Gly Leu Glu Phe Asp 355 360 365 tca aac aag gct atg gtt cct aaa cta gga act ggc ctt agt ttt gac 1152 Ser Asn Lys Ala Met Val Pro Lys Leu Gly Thr Gly Leu Ser Phe Asp 370 375 380 agc aca ggt gcc att aca gta gga aac aaa aat aat gat aag cta act 1200 Ser Thr Gly Ala Ile Thr Val Gly Asn Lys Asn Asn Asp Lys Leu Thr 385 390 395 400 ttg tgg acc aca cca gct cca tct cct aac tgt aga cta aat gca gag 1248 Leu Trp Thr Thr Pro Ala Pro Ser Pro Asn Cys Arg Leu Asn Ala Glu 405 410 415 aaa gat gct aaa ctc act ttg gtc tta aca aaa tgt ggc agt caa ata 1296 Lys Asp Ala Lys Leu Thr Leu Val Leu Thr Lys Cys Gly Ser Gln Ile 420 425 430 ctt gct aca gtt tca gtt ttg gct gtt aaa ggc agt ttg gct cca ata 1344 Leu Ala Thr Val Ser Val Leu Ala Val Lys Gly Ser Leu Ala Pro Ile 435 440 445 tct gga aca gtt caa agt gct cat ctt att ata aga ttt gac gaa aat 1392 Ser Gly Thr Val Gln Ser Ala His Leu Ile Ile Arg Phe Asp Glu Asn 450 455 460 gga gtg cta cta aac aat tcc ttc ctg gac cca gaa tat tgg aac ttt 1440 Gly Val Leu Leu Asn Asn Ser Phe Leu Asp Pro Glu Tyr Trp Asn Phe 465 470 475 480 aga aat gga gat ctt act gaa ggc aca gcc tat aca aac gct gtt gga 1488 Arg Asn Gly Asp Leu Thr Glu Gly Thr Ala Tyr Thr Asn Ala Val Gly 485 490 495 ttt atg cct aac cta tca gct tat cca aaa tct cac ggt aaa act gcc 1536 Phe Met Pro Asn Leu Ser Ala Tyr Pro Lys Ser His Gly Lys Thr Ala 500 505 510 aaa agt aac att gtc agt caa gtt tac tta aac gga gac aaa act aaa 1584 Lys Ser Asn Ile Val Ser Gln Val Tyr Leu Asn Gly Asp Lys Thr Lys 515 520 525 cct gta aca cta acc att aca cta aac ggt aca cag gaa aca gga cag 1632 Pro Val Thr Leu Thr Ile Thr Leu Asn Gly Thr Gln Glu Thr Gly Gln 530 535 540 ggc cct gga gct cca cag gga cca ggt gca cct caa ggg cct gga gcc 1680 Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala 545 550 555 560 cct gac aca act cca agt gca tac tct atg tca ttt tca tgg gac tgg 1728 Pro Asp Thr Thr Pro Ser Ala Tyr Ser Met Ser Phe Ser Trp Asp Trp 565 570 575 tct ggc cac aac tac att aat gaa ata ttt gcc aca tcc tct tac act 1776 Ser Gly His Asn Tyr Ile Asn Glu Ile Phe Ala Thr Ser Ser Tyr Thr 580 585 590 ttt tca tac att gcc caa gaa taa 1800 Phe Ser Tyr Ile Ala Gln Glu 595 <210> 25 <211> 1794 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (NANP)4 modified fiber protein <220> <221> CDS <222> (1)..(1791) <400> 25 atg aag cgc gca aga ccg tct gaa gat acc ttc aac ccc gtg tat cca 48 Met Lys Arg Ala Arg Pro Ser Glu Asp Thr Phe Asn Pro Val Tyr Pro 1 5 10 15 tat gac acg gaa acc ggt cct cca act gtg cct ttt ctt act cct ccc 96 Tyr Asp Thr Glu Thr Gly Pro Pro Thr Val Pro Phe Leu Thr Pro Pro 20 25 30 ttt gta tcc ccc aat ggg ttt caa gag agt ccc cct ggg gta ctc tct 144 Phe Val Ser Pro Asn Gly Phe Gln Glu Ser Pro Pro Gly Val Leu Ser 35 40 45 ttg cgc cta tcc gaa cct cta gtt acc tcc aat ggc atg ctt gcg ctc 192 Leu Arg Leu Ser Glu Pro Leu Val Thr Ser Asn Gly Met Leu Ala Leu 50 55 60 aaa atg ggc aac ggc ctc tct ctg gac gag gcc ggc aac ctt acc tcc 240 Lys Met Gly Asn Gly Leu Ser Leu Asp Glu Ala Gly Asn Leu Thr Ser 65 70 75 80 caa aat gta acc act gtg agc cca cct ctc aaa aaa acc aag tca aac 288 Gln Asn Val Thr Thr Val Ser Pro Pro Leu Lys Lys Thr Lys Ser Asn 85 90 95 ata aac ctg gaa ata tct gca ccc ctc aca gtt acc tca gaa gcc cta 336 Ile Asn Leu Glu Ile Ser Ala Pro Leu Thr Val Thr Ser Glu Ala Leu 100 105 110 act gtg gct gcc gcc gca cct cta atg gtc gcg ggc aac aca ctc acc 384 Thr Val Ala Ala Ala Ala Pro Leu Met Val Ala Gly Asn Thr Leu Thr 115 120 125 atg caa tca cag gcc ccg cta acc gtg cac gac tcc aaa ctt agc att 432 Met Gln Ser Gln Ala Pro Leu Thr Val His Asp Ser Lys Leu Ser Ile 130 135 140 gcc acc caa gga ccc ctc aca gtg tca gaa gga aag cta gcc ctg caa 480 Ala Thr Gln Gly Pro Leu Thr Val Ser Glu Gly Lys Leu Ala Leu Gln 145 150 155 160 aca tca ggc ccc ctc acc acc acc gat agc agt acc ctt act atc act 528 Thr Ser Gly Pro Leu Thr Thr Thr Asp Ser Ser Thr Leu Thr Ile Thr 165 170 175 gcc tca ccc cct cta act act gcc act ggt agc ttg ggc att gac ttg 576 Ala Ser Pro Pro Leu Thr Thr Ala Thr Gly Ser Leu Gly Ile Asp Leu 180 185 190 aaa gag ccc att tat aca caa aat gga aaa cta gga cta aag tac ggg 624 Lys Glu Pro Ile Tyr Thr Gln Asn Gly Lys Leu Gly Leu Lys Tyr Gly 195 200 205 gct cct ttg cat gta aca gac gac cta aac act ttg acc gta gca act 672 Ala Pro Leu His Val Thr Asp Asp Leu Asn Thr Leu Thr Val Ala Thr 210 215 220 ggt cca ggt gtg act att aat aat act tcc ttg caa act aaa gtt act 720 Gly Pro Gly Val Thr Ile Asn Asn Thr Ser Leu Gln Thr Lys Val Thr 225 230 235 240 gga gcc ttg ggt ttt gat tca caa ggc aat atg caa ctt aat gta gca 768 Gly Ala Leu Gly Phe Asp Ser Gln Gly Asn Met Gln Leu Asn Val Ala 245 250 255 gga gga cta agg att gat tct caa aac aga cgc ctt ata ctt gat gtt 816 Gly Gly Leu Arg Ile Asp Ser Gln Asn Arg Arg Leu Ile Leu Asp Val 260 265 270 agt tat ccg ttt gat gct caa aac caa cta aat cta aga cta gga cag 864 Ser Tyr Pro Phe Asp Ala Gln Asn Gln Leu Asn Leu Arg Leu Gly Gln 275 280 285 ggc cct ctt ttt ata aac tca gcc cac aac ttg gat att aac tac aac 912 Gly Pro Leu Phe Ile Asn Ser Ala His Asn Leu Asp Ile Asn Tyr Asn 290 295 300 aaa ggc ctt tac ttg ttt aca gct tca aac aat tcc aaa aag ctt gag 960 Lys Gly Leu Tyr Leu Phe Thr Ala Ser Asn Asn Ser Lys Lys Leu Glu 305 310 315 320 gtt aac cta agc act gcc aag ggg ttg atg ttt gac gct aca gcc ata 1008 Val Asn Leu Ser Thr Ala Lys Gly Leu Met Phe Asp Ala Thr Ala Ile 325 330 335 gcc att aat gca gga gat ggg ctt gaa ttt ggt tca cct aat gca cca 1056 Ala Ile Asn Ala Gly Asp Gly Leu Glu Phe Gly Ser Pro Asn Ala Pro 340 345 350 aac aca aat ccc ctc aaa aca aaa att ggc cat ggc cta gaa ttt gat 1104 Asn Thr Asn Pro Leu Lys Thr Lys Ile Gly His Gly Leu Glu Phe Asp 355 360 365 tca aac aag gct atg gtt cct aaa cta gga act ggc ctt agt ttt gac 1152 Ser Asn Lys Ala Met Val Pro Lys Leu Gly Thr Gly Leu Ser Phe Asp 370 375 380 agc aca ggt gcc att aca gta gga aac aaa aat aat gat aag cta act 1200 Ser Thr Gly Ala Ile Thr Val Gly Asn Lys Asn Asn Asp Lys Leu Thr 385 390 395 400 ttg tgg acc aca cca gct cca tct cct aac tgt aga cta aat gca gag 1248 Leu Trp Thr Thr Pro Ala Pro Ser Pro Asn Cys Arg Leu Asn Ala Glu 405 410 415 aaa gat gct aaa ctc act ttg gtc tta aca aaa tgt ggc agt caa ata 1296 Lys Asp Ala Lys Leu Thr Leu Val Leu Thr Lys Cys Gly Ser Gln Ile 420 425 430 ctt gct aca gtt tca gtt ttg gct gtt aaa ggc agt ttg gct cca ata 1344 Leu Ala Thr Val Ser Val Leu Ala Val Lys Gly Ser Leu Ala Pro Ile 435 440 445 tct gga aca gtt caa agt gct cat ctt att ata aga ttt gac gaa aat 1392 Ser Gly Thr Val Gln Ser Ala His Leu Ile Ile Arg Phe Asp Glu Asn 450 455 460 gga gtg cta cta aac aat tcc ttc ctg gac cca gaa tat tgg aac ttt 1440 Gly Val Leu Leu Asn Asn Ser Phe Leu Asp Pro Glu Tyr Trp Asn Phe 465 470 475 480 aga aat gga gat ctt act gaa ggc aca gcc tat aca aac gct gtt gga 1488 Arg Asn Gly Asp Leu Thr Glu Gly Thr Ala Tyr Thr Asn Ala Val Gly 485 490 495 ttt atg cct aac cta tca gct tat cca aaa tct cac ggt aaa act gcc 1536 Phe Met Pro Asn Leu Ser Ala Tyr Pro Lys Ser His Gly Lys Thr Ala 500 505 510 aaa agt aac att gtc agt caa gtt tac tta aac gga gac aaa act aaa 1584 Lys Ser Asn Ile Val Ser Gln Val Tyr Leu Asn Gly Asp Lys Thr Lys 515 520 525 cct gta aca cta acc att aca cta aac ggt aca cag gaa aca gga aac 1632 Pro Val Thr Leu Thr Ile Thr Leu Asn Gly Thr Gln Glu Thr Gly Asn 530 535 540 gct aat ccc aac gct aac cca aat gca aat cct aat gcc aac ccc gac 1680 Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asp 545 550 555 560 aca act cca agt gca tac tct atg tca ttt tca tgg gac tgg tct ggc 1728 Thr Thr Pro Ser Ala Tyr Ser Met Ser Phe Ser Trp Asp Trp Ser Gly 565 570 575 cac aac tac att aat gaa ata ttt gcc aca tcc tct tac act ttt tca 1776 His Asn Tyr Ile Asn Glu Ile Phe Ala Thr Ser Ser Tyr Thr Phe Ser 580 585 590 tac att gcc caa gaa taa 1794 Tyr Ile Ala Gln Glu 595 <210> 26 <211> 684 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> P. yoelii CD4+ epitope modified pVII sequence <220> <221> CDS <222> (1)..(681) <400> 26 atg tcc atc ctt ata tcg ccc agc aat aac aca ggc tgg ggc ctg cgc 48 Met Ser Ile Leu Ile Ser Pro Ser Asn Asn Thr Gly Trp Gly Leu Arg 1 5 10 15 ttc cca agc aag atg ttt ggc ggg gcc aag aag cgc tcc gac caa cac 96 Phe Pro Ser Lys Met Phe Gly Gly Ala Lys Lys Arg Ser Asp Gln His 20 25 30 cca gtg cgc gtg cgc ggg cac tac cgc gcg ccc tgg ggc gcg cac aaa 144 Pro Val Arg Val Arg Gly His Tyr Arg Ala Pro Trp Gly Ala His Lys 35 40 45 cgc ggc cgc act ggg cgc acc acc gtc gat gac gcc atc gac gcg gtg 192 Arg Gly Arg Thr Gly Arg Thr Thr Val Asp Asp Ala Ile Asp Ala Val 50 55 60 gtg gag gag gcg cgc aac tac acg ccc acg ccg cca cca gtg tcc aca 240 Val Glu Glu Ala Arg Asn Tyr Thr Pro Thr Pro Pro Pro Val Ser Thr 65 70 75 80 gtg gac gcg gcc att cag acc gtg gtg cgc gga gcc cgg cgc tat gct 288 Val Asp Ala Ala Ile Gln Thr Val Val Arg Gly Ala Arg Arg Tyr Ala 85 90 95 aaa atg aag aga cgg cgg agg cgc gta gca cgt cgc cac cgc cgc cga 336 Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg His Arg Arg Arg 100 105 110 ccc ggc act gcc gcc caa cgc gcg gcg gcg gcc ctg ctt aac cgc gca 384 Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu Leu Asn Arg Ala 115 120 125 cgt cgc acc ggc cga cgg gcg gcc atg cgg gcc gct cga agg ctg gcc 432 Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala Arg Arg Leu Ala 130 135 140 gcg ggt att gtc act gtg ccc ccc agg tcc agg cga cga gcg gcc gcc 480 Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg Arg Ala Ala Ala 145 150 155 160 gca gca gcc gcg gcc att agt gct atg act cag ggt cgc agg ggc aac 528 Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly Arg Arg Gly Asn 165 170 175 gtg tat tgg gtg cgc gac tcg gtt agc ggc ctg cgc gtg ccc gtg cgc 576 Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg Val Pro Val Arg 180 185 190 acc cgc ccc ccg cgc aac gtg cgc acc cgc ccc ccg cgc aac tac aac 624 Thr Arg Pro Pro Arg Asn Val Arg Thr Arg Pro Pro Arg Asn Tyr Asn 195 200 205 agg aac atc gtg aac agg ctg ctg ggc gac gcc ctg aac ggc aag ccc 672 Arg Asn Ile Val Asn Arg Leu Leu Gly Asp Ala Leu Asn Gly Lys Pro 210 215 220 gag gag aag tag 684 Glu Glu Lys 225 <210> 27 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> P. falciparum CD4+ epitope modified pVII-1 sequence <220> <221> CDS <222> (1)..(654) <400> 27 atg tcc atc ctt ata tcg ccc agc aat aac aca ggc tgg ggc ctg cgc 48 Met Ser Ile Leu Ile Ser Pro Ser Asn Asn Thr Gly Trp Gly Leu Arg 1 5 10 15 ttc cca agc aag atg ttt ggc ggg gcc aag aag cgc tcc gac caa cac 96 Phe Pro Ser Lys Met Phe Gly Gly Ala Lys Lys Arg Ser Asp Gln His 20 25 30 cca gtg cgc gtg cgc ggg cac tac cgc gcg ccc tgg ggc gcg cac aaa 144 Pro Val Arg Val Arg Gly His Tyr Arg Ala Pro Trp Gly Ala His Lys 35 40 45 cgc ggc cgc act ggg cgc acc acc gtc gat gac gcc atc gac gcg gtg 192 Arg Gly Arg Thr Gly Arg Thr Thr Val Asp Asp Ala Ile Asp Ala Val 50 55 60 gtg gag gag gcg cgc aac tac acg ccc acg ccg cca cca gtg tcc aca 240 Val Glu Glu Ala Arg Asn Tyr Thr Pro Thr Pro Pro Pro Val Ser Thr 65 70 75 80 gtg gac gcg gcc att cag acc gtg gtg cgc gga gcc cgg cgc tat gct 288 Val Asp Ala Ala Ile Gln Thr Val Val Arg Gly Ala Arg Arg Tyr Ala 85 90 95 aaa atg aag aga cgg cgg agg cgc gta gca cgt cgc cac cgc cgc cga 336 Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg His Arg Arg Arg 100 105 110 ccc ggc act gcc gcc caa cgc gcg gcg gcg gcc ctg ctt aac cgc gca 384 Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu Leu Asn Arg Ala 115 120 125 cgt cgc acc ggc cga cgg gcg gcc atg cgg gcc gct cga agg ctg gcc 432 Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala Arg Arg Leu Ala 130 135 140 gcg ggt att gtc act gtg ccc ccc agg tcc agg cga cga gcg gcc gcc 480 Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg Arg Ala Ala Ala 145 150 155 160 gca gca gcc gcg gcc att agt gct atg act cag ggt cgc agg ggc aac 528 Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly Arg Arg Gly Asn 165 170 175 gtg tat tgg gtg cgc gac tcg gtt agc ggc ctg cgc gtg ccc gtg cgc 576 Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg Val Pro Val Arg 180 185 190 acc cgc ccc ccg cgc aac gaa tat ttg aac aag att caa aac tcc ctc 624 Thr Arg Pro Pro Arg Asn Glu Tyr Leu Asn Lys Ile Gln Asn Ser Leu 195 200 205 tca aca gaa tgg tct cct tgc agc gtg act tag 657 Ser Thr Glu Trp Ser Pro Cys Ser Val Thr 210 215 <210> 28 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> P. falciparum CD4+ epitope modified pVII-2 sequence <220> <221> CDS <222> (1)..(738) 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cgg cgc tat gct aaa atg aag aga cgg cgg agg cgc gta gca cgt cgc 384 Arg Arg Tyr Ala Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg 115 120 125 cac cgc cgc cga ccc ggc act gcc gcc caa cgc gcg gcg gcg gcc ctg 432 His Arg Arg Arg Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu 130 135 140 ctt aac cgc gca cgt cgc acc ggc cga cgg gcg gcc atg cgg gcc gct 480 Leu Asn Arg Ala Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala 145 150 155 160 cga agg ctg gcc gcg ggt att gtc act gtg ccc ccc agg tcc agg cga 528 Arg Arg Leu Ala Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg 165 170 175 cga gcg gcc gcc gca gca gcc gcg gcc att agt gct atg act cag ggt 576 Arg Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly 180 185 190 cgc agg ggc aac gtg tat tgg gtg cgc gac tcg gtt agc ggc ctg cgc 624 Arg Arg Gly Asn Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg 195 200 205 gtg ccc gtg cgc acc cgc ccc ccg cgc aac gtg cgc acc cgc ccc ccg 672 Val Pro Val Arg Thr Arg Pro Pro Arg Asn Val Arg Thr Arg Pro Pro 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tcc aca 240 Val Glu Glu Ala Arg Asn Tyr Thr Pro Thr Pro Pro Pro Val Ser Thr 65 70 75 80 gtg gac gcg gcc att cag acc gtg gtg cgc gga gcc cgg cgc tat gct 288 Val Asp Ala Ala Ile Gln Thr Val Val Arg Gly Ala Arg Arg Tyr Ala 85 90 95 aaa atg aag aga cgg cgg agg cgc gta gca cgt cgc cac cgc cgc cga 336 Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg His Arg Arg Arg 100 105 110 ccc ggc act gcc gcc caa cgc gcg gcg gcg gcc ctg ctt aac cgc gca 384 Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu Leu Asn Arg Ala 115 120 125 cgt cgc acc ggc cga cgg gcg gcc atg cgg gcc gct gaa tat ttg aac 432 Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala Glu Tyr Leu Asn 130 135 140 aag att caa aac tcc ctc tca aca gaa tgg tct cct tgc agc gtg act 480 Lys Ile Gln Asn Ser Leu Ser Thr Glu Trp Ser Pro Cys Ser Val Thr 145 150 155 160 cga agg ctg gcc gcg ggt att gtc act gtg ccc ccc agg tcc agg cga 528 Arg Arg Leu Ala Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg 165 170 175 cga gcg gcc gcc gca gca gcc gcg gcc att agt gct atg act cag ggt 576 Arg Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly 180 185 190 cgc agg ggc aac gtg tat tgg gtg cgc gac tcg gtt agc ggc ctg cgc 624 Arg Arg Gly Asn Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg 195 200 205 gtg ccc gtg cgc acc cgc ccc ccg cgc aac gtg cgc acc cgc ccc ccg 672 Val Pro Val Arg Thr Arg Pro Pro Arg Asn Val Arg Thr Arg Pro Pro 210 215 220 cgc aac tag 681 Arg Asn 225 <210> 30 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Met Lys Lys Cys Thr Ile Leu Val Val Ala Ser Leu Leu Leu Val Asp 1 5 10 15 Ser Leu Leu Pro Gly Tyr Gly Gln Asn Lys Ser Val Gln Ala Gln Arg 20 25 30 Asn Leu Asn Glu Leu Cys Tyr Asn Glu Glu Asn Asp Asn Lys Leu Tyr 35 40 45 His Val Leu Asn Ser Lys Asn Gly Lys Ile Tyr Asn Arg Asn Ile Val 50 55 60 Asn Arg Leu Leu Gly Asp Ala Leu Asn Gly Lys Pro Glu Glu Lys Lys 65 70 75 80 Asp Asp Pro Pro Lys Asp Asp Asn Lys Asp Asp Leu Pro Lys Glu Glu 85 90 95 Lys Lys Asp Asp Leu Pro Lys Glu Glu Lys Lys Asp 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Arg Arg Tyr Ala 85 90 95 Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg His Arg Arg Arg 100 105 110 Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu Leu Asn Arg Ala 115 120 125 Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala Arg Arg Leu Ala 130 135 140 Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg Arg Ala Ala Ala 145 150 155 160 Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly Arg Arg Gly Asn 165 170 175 Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg Val Pro Val Arg 180 185 190 Thr Arg Pro Pro Arg Asn Glu Tyr Leu Asn Lys Ile Gln Asn Ser Leu 195 200 205 Ser Thr Glu Trp Ser Pro Cys Ser Val Thr 210 215 <210> 57 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 57 Met Ser Ile Leu Ile Ser Pro Ser Asn Asn Thr Gly Trp Gly Leu Arg 1 5 10 15 Phe Pro Ser Lys Met Phe Gly Gly Ala Lys Lys Arg Ser Asp Gln His 20 25 30 Pro Val Arg Val Arg Gly His Tyr Arg Ala Pro Trp Gly Ala His Lys 35 40 45 Arg Gly Arg Thr Gly Arg Thr Thr Val Asp Asp Ala Ile Asp Ala Val 50 55 60 Val Glu Glu Ala Arg Asn Tyr Thr Pro Thr Pro Pro Pro Val Ser Thr 65 70 75 80 Val Asp Ala Ala Ile Gln Thr Val Val Arg Gly Ala Glu Tyr Leu Asn 85 90 95 Lys Ile Gln Asn Ser Leu Ser Thr Glu Trp Ser Pro Cys Ser Val Thr 100 105 110 Arg Arg Tyr Ala Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg 115 120 125 His Arg Arg Arg Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu 130 135 140 Leu Asn Arg Ala Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala 145 150 155 160 Arg Arg Leu Ala Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg 165 170 175 Arg Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly 180 185 190 Arg Arg Gly Asn Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg 195 200 205 Val Pro Val Arg Thr Arg Pro Pro Arg Asn Val Arg Thr Arg Pro Pro 210 215 220 Arg Asn Tyr Asn Arg Asn Ile Val Asn Arg Leu Leu Gly Asp Ala Leu 225 230 235 240 Thr Arg Pro Pro Arg Asn 245 <210> 58 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 58 Met Ser Ile Leu Ile Ser Pro Ser Asn Asn Thr Gly Trp Gly Leu Arg 1 5 10 15 Phe Pro Ser Lys Met Phe Gly Gly Ala Lys Lys Arg Ser Asp Gln His 20 25 30 Pro Val Arg Val Arg Gly His Tyr Arg Ala Pro Trp Gly Ala His Lys 35 40 45 Arg Gly Arg Thr Gly Arg Thr Thr Val Asp Asp Ala Ile Asp Ala Val 50 55 60 Val Glu Glu Ala Arg Asn Tyr Thr Pro Thr Pro Pro Pro Val Ser Thr 65 70 75 80 Val Asp Ala Ala Ile Gln Thr Val Val Arg Gly Ala Arg Arg Tyr Ala 85 90 95 Lys Met Lys Arg Arg Arg Arg Arg Val Ala Arg Arg His Arg Arg Arg 100 105 110 Pro Gly Thr Ala Ala Gln Arg Ala Ala Ala Ala Leu Leu Asn Arg Ala 115 120 125 Arg Arg Thr Gly Arg Arg Ala Ala Met Arg Ala Ala Glu Tyr Leu Asn 130 135 140 Lys Ile Gln Asn Ser Leu Ser Thr Glu Trp Ser Pro Cys Ser Val Thr 145 150 155 160 Arg Arg Leu Ala Ala Gly Ile Val Thr Val Pro Pro Arg Ser Arg Arg 165 170 175 Arg Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ser Ala Met Thr Gln Gly 180 185 190 Arg Arg Gly Asn Val Tyr Trp Val Arg Asp Ser Val Ser Gly Leu Arg 195 200 205 Val Pro Val Arg Thr Arg Pro Pro Arg Asn Val Arg Thr Arg Pro Pro 210 215 220 Arg Asn 225 <210> 59 <211> 6 <212> PRT <213> Plasmodium yoelii <400> 59 Gln Gly Pro Gly Ala Pro 1 5 <210> 60 <211> 4 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 60 Asn Ala Asn Pro 1 <210> 61 <211> 21 <212> PRT <213> Plasmodium yoelii <400> 61 Tyr Asn Arg Asn Ile Val Asn Arg Leu Leu Gly Asp Ala Leu Asn Gly 1 5 10 15 Lys Pro Glu Glu Lys 20 <210> 62 <211> 20 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 62 Glu Tyr Leu Asn Lys Ile Gln Asn Ser Leu Ser Thr Glu Trp Ser Pro 1 5 10 15 Cys Ser Val Thr 20 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Plasmodium vivax <400> 63 Ala Asn Gly Ala Gly Asn Gln Pro Gly 1 5 <210> 64 <211> 4 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 64 Asn Ala Ala Gly 1 <210> 65 <211> 4 <212> PRT <213> Plasmodium yoelii <400> 65 Gln Gln Pro Pro 1 <210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Plasmodium yoelii <400> 66 Ser Tyr Val Pro Ser Ala Glu Gln Ile 1 5

Claims (28)

1. 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터가
   이종유래 프로모터 서열에 작동적으로 연결된 말라리아원충 (Plasmodium) 서컴포자소체 단백질 유전자 또는 그의 항원성 부분, 또한
   말라리아원충 서컴포자소체의 면역원성 에피토프 서열이 하나 이상의 캡시드 및/또는 코아 단백질 유전자들 내로 삽입되었거나 그들의 적어도 일부분을 치환시킨 하나 이상의 변형된 캡시드 및/또는 코아 단백질 유전자들
   을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 것인,
   재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래한 재조합 아데노바이러스.
2. 제1항에 있어서, 상기 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 유전자가 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 또는 플라스모듐 옐리 (Plasmodium yoelii) 서컴포자소체 단백질 유전자를 더 포함하는 것인 아데노바이러스.
3. 제1항에 있어서, 상기 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 유전자가 코돈-최적화된 플라스모듐 팔시파룸 또는 플라스모듐 옐리 서컴포자소체 단백질 유전자를 더 포함하는 것인 아데노바이러스.
4. 제3항에 있어서, 상기 코돈-최적화된 단백질 유전자가 서열번호 1 또는 서열번호 2에 의해 인코딩되는 것인 아데노바이러스.
5. 제1항에 있어서, 상기 면역원성 에피토프 서열이 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 유전자의 B 세포 및/또는 T 세포 에피토프 서열을 더 포함하는 것인 아데노바이러스.
6. 제5항에 있어서, 상기 캡시드 단백질 유전자가 헥손 과다가변 부위 (HVR) 서열을 더 포함하는 것인 아데노바이러스.
7. 제6항에 있어서, 상기 HVR 서열이 HVR1 또는 HVR5 서열을 더 포함하고, B 세포 에피토프가
   a) 상기 HVR1 또는 HVR5 서열 내에 삽입되거나; 또는
   b) 상기 HVR1 또는 HVR5 서열의 일부를 치환시킨 것인 아데노바이러스.
8. 제7항에 있어서, 상기 변형된 캡시드 단백질 유전자가 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 또는 서열번호 23으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 아데노바이러스.
9. 제6항에 있어서, 상기 HVR 서열이 HVR1 또는 HVR5 서열을 더 포함하고, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 에피토프가
   a) 상기 HVR1 또는 HVR5 서열 내에 삽입되거나; 또는
   b) 상기 HVR1 또는 HVR5 서열의 일부를 치환시킨 것인 아데노바이러스.
10. 제5항에 있어서, 상기 캡시드 단백질 유전자가 캡시드 파이버 단백질 유전자를 더 포함하고, B 세포 에피토프 서열이 파이버 단백질 유전자 내에 삽입되는 것인 아데노바이러스.
11. 제10항에 있어서, 상기 변형된 캡시드 단백질 유전자가 서열번호 24 또는 서열번호 25에 의해 인코딩되는 것인 아데노바이러스.
12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B 세포 에피토프 서열이 플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 단백질 유전자의 B 세포 에피토프 서열인 아데노바이러스.
13. 제12항에 있어서, 상기 B 세포 에피토프 서열이 (NANP)_n (서열번호 60)이고 n이 4 이상인 아데노바이러스.
14. 제12항에 있어서, 상기 B 세포 에피토프 서열이 (NANP)₄, (NANP)₆, (NANP)₈, (NANP)₁₀, (NANP)₁₂, (NANP)₁₄, (NANP)₁₆, (NANP)₁₈, (NANP)₂₀, (NANP)₂₂, 또는 (NANP)₂₈인 아데노바이러스.
15. 제1항에 있어서, 상기 면역원성 에피토프 서열이 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 유전자의 CD4+ T 세포 에피토프 서열을 더 포함하는 것인 아데노바이러스.
16. 제15항에 있어서, 상기 코아 단백질 유전자가 pVII 단백질 유전자를 더 포함하고, 상기 CD4+ T 세포 에피토프 서열이 상기 pVII 단백질 유전자 내에 삽입되는 것인 아데노바이러스.
17. 제16항에 있어서, 상기 변형된 코아 단백질 유전자가 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28 또는 서열번호 29에 의해 인코딩되는 것인 아데노바이러스.
18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD4+ T 세포 에피토프 서열이 플라스모듐 팔시파룸 서컴포자소체 단백질 유전자의 CD4+ T 세포 에피토프 서열인 아데노바이러스.
19. 제16항에 있어서, 상기 CD4+ T 세포 에피토프 서열이 EYLNKIQNSLSTEWSPCSVT (서열번호 62)인 아데노바이러스.
20. 제1항에 있어서, 상기 아데노바이러스가 HVR1-변형된 아데노바이러스 벡터, 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터, HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터, HVR1 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터, 또한 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 어느 하나로부터 생산되는 것인 아데노바이러스.
21. 재조합 아데노바이러스는 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래하고, 상기 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는
    이종유래 프로모터에 작동적으로 연결된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 또는 그의 항원성 부분, 또한
    말라리아원충 서컴포자소체의 면역원성 에피토프가 캡시드 또는 코아 단백질 내로 삽입되었거나 그의 적어도 일부를 치환시킨 변형된 캡시드 또는 코아 단백질
    을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 것인,
    상기 재조합 아데노바이러스의 적어도 하나의 용량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 말라리아원충 서컴포자소체 단백질에 대한 세포성 및 체액성 면역 반응을 유도하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 재조합 아데노바이러스와 함께 아쥬반트를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
23. 첫 번째 재조합 아데노바이러스는 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래하고, 상기 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 이종유래 프로모터에 작동적으로 연결된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 또는 그의 항원성 부분을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 또한
    두 번째 재조합 아데노바이러스는 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터로부터 유래하고, 상기 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터는 이종유래 프로모터에 작동적으로 연결된 말라리아원충 서컴포자소체 단백질 또는 그의 항원성 부분, 또한 말라리아원충 서컴포자소체의 면역원성 에피토프가 캡시드 또는 코아 단백질 내로 삽입되었거나 그의 적어도 일부를 치환시킨 변형된 캡시드 또는 코아 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 것인,
    상기 첫 번째 재조합 아데노바이러스의 첫 번째 감작 용량, 및
    상기 두 번째 재조합 아데노바이러스의 연속적 추가자극 용량
    을 아데노바이러스 혈청형에 대한 기존의 중화 항체가 결여된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 말라리아원충 서컴포자소체 단백질에 대한 세포성 및 체액성 면역 반응을 유도하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 재조합 아데노바이러스와 함께 아쥬반트를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
25. 재조합 아데노바이러스는 HVR1-변형된 아데노바이러스 벡터, 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터, HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터, HVR1 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터, 또한 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 어느 하나로부터 생산되는 것인, 상기 재조합 아데노바이러스를 포함하는 약제학적 조성물.
26. 재조합 아데노바이러스는 HVR1-변형된 아데노바이러스 벡터, 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터, HVR1 및 파이버-변형된 아데노바이러스 벡터, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터, HVR1 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터, 또한 HVR1, 파이버 및 pVII-변형된 아데노바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 재조합 아데노바이러스 플라스미드 벡터들의 어느 하나로부터 생산되는 것인, 상기 재조합 아데노바이러스를 포함하는 말라리아 감염을 위한 백신.
27. 제26항에 있어서, 근육내, 피부내 또는 피하로 개체에게 투여되는, 말라리아 감염을 위한 백신.
28. 제26항에 있어서, 아쥬반트와 함께 개체에게 투여되는, 말라리아 감염을 위한 백신.

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