KR20120005052A

KR20120005052A - 안과용 조성물

Info

Publication number: KR20120005052A
Application number: KR1020117030629A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노
Original assignee: 수캄포 아게; 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2012-01-13
Also published as: EP2404606A1; EP1661573A1; JPWO2005018646A1; CA2536281A1; EP1661573A4; JP2012197308A; KR101118935B1; JP2013100330A; JP5222462B2; EP1661573B1; ES2431640T3; KR20060058115A; WO2005018646A1; CA2536281C

Abstract

프로스타글란딘 화합물 및 증점성 화합물을 함유하는 안과용 조성물을 제공한다. 본원 발명의 조성믈은 증점성 화합물을 배합함으로써, PG 화합물이 갖는 작용 효과를 보다 안정적으로 발현시키고, 작용 효과의 지속성을 높이며 또한 보다 증강된 작용 효과의 발현이 가능하게 된다.

Description

안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITION}

본 발명은, 프로스타글란딘 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

프로스타글란딘류 (이하, PG (류) 로 나타낸다) 는 인간 또는 다른 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어, 광범위한 생리학적 활성을 나타내는 유기 카르복실산의 l군이다. 천연에 존재하는 PG 류 (천연 PG 류) 는 일반적으로, 식 (A) 에 나타내는 프로스탄산 골격을 갖는다.

한편, 천연 PG 류의 몇 개의 합성 유사체는 수식된 골격을 가지고 있다. 천연 PG 류는 5원자 고리 부분의 구조 특성에 의해서, PGA 류, PGB 류, PGC 류, PGD 류, PGE 류, PGF 류, PGG 류, PGH 류, PGI 류 및 PGJ 류로 분류되고, 또한, 탄소 사슬 부분의 불포화 결합의 수와 위치에 따라, 이하의 3개의 타입으로 분류된다.

하부(下付) 1: 13,14-불포화-15-OH

하부 2: 5,6-및 13,14-디불포화-15-OH

하부 3: 5,6-, 13,14-및 17,l8-트리불포화-15-OH.

또한, PGF 류는 9위치의 수산기의 배치에 따라 α (수산기가 알파 배치임) 및 β (수산기가 베타 배치임) 로 분류된다.

몇 개의 15-케토(즉, 수산기 대신에 15위치에 옥소기를 가짐)-PG 류 및 13,14-디히드로(즉, 13위치와 14위치의 사이가 단결합임)-15-케토-PG 류는 천연 PG 류의 대사 중에 효소의 작용에 의해서 자연스럽게 생산되는 물질로서 알려져 있다. 또한, 15-케토-PG 화합물이 의약품으로서 유효하다는 것도 알려져 있다 (미국 특허 제5073569호, 미국 특허 제5534547호, 미국 특허 제5225439호, 미국 특허 제5166174호, 미국 특허 제5428062호, 미국 특허 제5380709호, 미국 특허 제5886034호, 미국 특허 제6265440호, 미국 특허 제5106869호, 미국 특허 제5221763호, 미국 특허 제5591887호, 미국 특허 제5770759호, 미국 특허 제5739l61호, 이들 문헌은 모두 인용에 의해 본 명세서에 포함된다).

몇 개의 PG 화합물은, 안압 강하제 또는 녹내장 치료약 등의 안과 영역의 의약품으로서 유용하다는 것이 알려져 있다. 예를 들어, l3,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리놀-PGF₂ _α이소프로필에스테르 (일반명: 라타노프로스트), 16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-17,18,19,20-트리놀-PGF₂ _α이소프로필에스테르 (일반명: 트라보프로스트) 및 17-페닐-18,19,20-트리놀-PGF₂ _αN-에틸아미드 (일반명: 비마토프로스트) 는, 키사라탄 (상표), 트라바탄 (상표) 및 루미간 (상표) 점안액으로서, 녹내장·고안압증 치료용 의약품으로서 이미 시판되고 있다.

또한, 15-케토-프로스타글란딘 화합물은, 안압 강하제 및 녹내장 치료약 (미국 특허 제5001153호, 미국 특허 제5l51444호, 미국 특허 제5166178호, 미국 특허 제5194429호, 미국 특허 제5236907호), 백내장 처치제 (미국 특허 제5212324호, 미국 특허 제5686487호), 맥락막 혈류량 증가제 (미국 특허 제5221690호), 시신경 장애 개선제 (미국 특허 제5773471호) 등의 안료 영역의 의약품으로서 유용하다는 것도 알려져 있다 (이들 공보의 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다). 특히 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂ _α이소프로필에스테르는 레스큐라 (상표) 점안액 (일반명: 이소프로필우노프로스톤) 으로서, 녹내장·고안압증 치료용 의약품으로서 이미 시판되고 있다. 레스큐라 점안액은 1 일 2 회 점안으로 충분한 안압 강하 작용을 제공한다.

본 발명은 작용 효과의 안정성, 증대성 또는 지속성이 우수한 성능을 갖는 안과용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 PG 화합물 및 증점성 화합물로 이루어지는 안과용 조성물이 안정성이 뛰어나고, 지속성이 높으며, 보다 증강된 작용 효과를 발현하는 점에서, 이 안과용 조성물이 뛰어난 성능을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 프로스타글란딘 화합물과 증점성 화합물로 이루어지는 안과용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 안과용 조성물은, 프로스타글란딘 화합물이 유효하다는 것이 종래에 알려져 있는 눈 질환에 사용되며, 특히 녹내장 및/또는 고안압증의 처치에 적합하게 사용된다.

본 발명의 PG 화합물을 명명할 때에는 상기 식 (A) 에 나타낸 프로스탄산의 번호를 사용한다. 상기 식 (A) 는 C-20 의 기본 골격인 것이지만, 본 발명에서는 탄소수가 이것에 의해 한정되는 것은 아니다. 즉, 기본 골격을 구성하는 탄소의 번호는 카르복실산을 1 로 하고 5원자 고리를 향하여 순서대로 2∼7 까지를 α 사슬 상의 탄소에, 8∼12 까지를 5원자 고리의 탄소에, 13∼20 까지를 ω 사슬 상에 부여하고 있지만, 탄소수가 α 사슬 상에서 감소하는 경우, 2위치부터 순차적으로 번호를 말소하고, α 사슬 상에서 증가하는 경우, 2위치에 카르복실기 (1위치) 를 대신하는 치환기가 부가된 것으로서 명명한다. 마찬가지로, 탄소수가 ω 사슬 상에서 감소하는 경우, 20위치부터 탄소의 번호를 순차적으로 줄이고, ω 사슬 상에서 증가하는 경우, 21번째 이후의 탄소 원자는 치환기로서 명명한다. 또한, 입체 배치에 관해서는, 특별한 언급이 없는 한, 상기 기본 골격이 갖는 입체 배치에 따르는 것으로 한다.

또한, 예를 들어 PGD, PGE, PGF 는 9위치 및/또는 11위치에 수산기를 갖는 화합물을 말하지만, 본 발명에서는 9위치 및/또는 l1위치의 수산기 대신 다른 기를 갖는 것도 포함한다. 이들의 화합물을 명명하는 경우, 9-디히드록시-9-치환체 또는 11-디히드록시-11-치환체의 형태로 명명한다. 또한, 수산기 대신에 수소를 갖는 경우에는, 단순히 9 또는 11-디히드록시 화합물이라 칭한다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서는 프로스타글란딘 화합물의 명명은 프로스탄산 골격에 근거하여 행하지만, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 갖는 경우에는, 간략화를 위해 「PG」 의 약명을 이용하는 경우가 있다. 이 경우, α 사슬의 골격 탄소수가 2개 연장된 PG 화합물, 즉, α 사슬의 골격 탄소수가 9 인 PG 화합물은 2-디카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물이라고 명명한다. 마찬가지로 α 사슬의 골격 탄소수가 11 인 PG 화합물은, 2-디카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물이라고 명명한다. 또한, ω 사슬의 골격 탄소수가 2개 연장된 PG 화합물, 즉 ω 사슬의 골격 탄소수가 10 인 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물이라고 명명한다. 또한, 명명은 이를 IUPAC 명명법에 근거하여 행하는 것도 가능하다.

본 발명에 있어서 사용되는 15-케토 PG 류는 15위치에 수산기 대신에 옥소기를 갖는 모든 PG 유도체류일 수 있고, 13-14위치에 1개의 2중 결합을 갖는 15-케토-PG 타입 1 화합물류, 13-14위치와 5-6위치에 2개의 2중 결합을 갖는 15-케토-PG 타입 2 화합물류, 5-6위치, 13-14위치, 및 17-l8위치에 3개의 2중 결합을 갖는 15-케토-PG 타입 3 화합물류, 또는 이들 화합물의 13-14위치의 2중 결합이 단결합으로 된 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물류 등이 예시된다.

치환체 또는 유도체의 예는, 상기 PG 화합물의 α 사슬 말단의 카르복실기가 에스테르화 된 화합물, 생리학적으로 허용할 수 있는 염, 2-3위치의 탄소 결합이 2중 결합 또는 5-6위치의 탄소 결합이 3중 결합을 갖는 화합물, 3위치, 5위치, 6위치, 16위치, 17위치, 18위치, 19위치 및/또는 20위치의 탄소에 치환기를 갖는 화합물, 9/11위치의 수산기 대신에 저급 알킬기 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물 등이다.

본 발명에 있어서 3위치, 17위치, 18위치 및/또는 19위치의 탄소 원자에 결합하는 치환기로서는, 예를 들어 탄소수 1∼6 의 알킬기를 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기를 들 수 있다. 16위치의 탄소 원자에 결합하는 치환기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기, 수산기 또는 염소, 불소 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸페녹시 등의 아릴옥시기를 들 수 있다. 17위치의 탄소 원자의 치환기로서는, 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 들 수 있다. 20위치의 탄소 원자에 결합하는 치환기로서는, C_l _- ₄알킬과 같은 포화 또는 불포화 저급 알킬기, C₁ _- ₄알콕시와 같은 저급 알콕시기, C₁ _- ₄알콕시-C₁ _- ₄알킬과 같은 저급 알콕시 알킬을 포함한다. 5위치의 탄소 원자의 치환기로서는, 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 포함한다. 6위치의 탄소 원자의 치환기로서는, 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 9위치 및 11위치의 탄소 원자에 히드록시기, 저급 알킬 또는 저급(히드록시)알킬 치환기를 갖는 경우, 이들 기의 입체 배치는 α, β 또는 그들의 혼합물이어도 상관없다.

또한, 상기 유도체는, ω 사슬이 천연의 PG 류보다 짧은 화합물의 ω 사슬 말단에 알콕시기, 시클로헥실기, 시클로헥실옥시기, 페녹시기, 페닐기 등의 치환기를 갖는 것이어도 된다.

특히 바람직한 화합물로서는, l3-14위치의 탄소 결합이 단결합으로 된 13, 14-디히드로-15케토-PG 화합물, 20위치의 탄소에 저급 알킬 (특히 에틸) 기를 갖는 화합물 (15-케토-20-저급 알킬(특히 에틸)-PG 화합물), 5원자 고리의 9위치 및 11위치의 탄소에 수산기를 갖는 화합물 (15-케토-PGF 화합물) 을 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은, 하기 식 (I) 에 의해 나타내어지는 것이다:

[식 중, L, M 및 N 은, 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소 (다만, L 및 M 의 기 중의 적어도 1개는 수소 이외의 기이고, 5원자 고리는 적어도 1개의 2중 결합을 갖고 있어도 된다);

A 는, -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그들의 관능성 유도체;

B 는, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C-;

Z는,

(R₄ 및 R₅ 는, 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬, 다만 R₄ 및 R₅ 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 되는 경우는 없다);

R₁ 은, 비치환 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환으로 치환된, 2 가의 포화 또는 불포화의 저∼중급의 지방족 탄화수소 잔기 (지방족 탄화 수소의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다); 그리고

Ra 는, 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환 또는 복소환옥시로 치환된, 포화 또는 불포화의 저∼중급 지방족 탄화수소 잔기 (지방족 탄화수소의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다); 시클로(저급)알킬기; 시클로(저급)알킬 옥시기; 아릴기; 아릴옥시기; 복소환기; 복소환 옥시기].

상기 화합물 중, 특히 바람직한 화합물의 1군으로서는, 식 (Ⅱ) 로 나타나는 것이다:

[식 중, L 및 M 은, 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소 (다만, L 및 M 의 기 중의 적어도 1개는 수소 이외의 기이고, 5원자 고리는 적어도 1개의 2중 결합을 갖고 있어도 된다);

Z는,

X_l 및 X₂ 는, 수소, 저급 알킬 또는 할로겐;

R_l 은, 비치환 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환으로 치환된, 2 가의 포화 또는 불포화의 저∼중급의 지방족 탄화수소 잔기 (지방족 탄화수소의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다);

R₂ 는, 단결합 또는 저급 알킬렌 (저급 알킬렌의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다); 그리고,

R₃ 은, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환 또는 복소환 옥시].

상기 식 중, R₁ 및 R_a 에서의 「불포화」 라는 용어는, 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자간의 결합으로서, 적어도 1개 또는 그 이상의 2중 결합 및/또는 3중 결합을 고립, 분리 또는 연속하여 포함하는 것을 의미한다. 통상적인 명명법에 따라, 연속하는 2개의 위치간의 불포화는 새로운 쪽의 위치 번호를 표시함으로써 나타내고, 연속하지 않은 2개의 위치간의 불포화는 양쪽의 위치 번호를 표시하여 나타낸다.

「저∼중급 지방족 탄화수소」 라는 용어는, 탄소수 1∼14 의 직쇄 또는 분지쇄 (다만, 측쇄는 탄소수 1∼3 인 것이 바람직하다) 를 갖는 탄화수소를 의미하고, 바람직하게는 R₁ 의 경우에는 탄소수 1∼10, 특히 6∼10 의 탄화수소이고, Ra 의 경우에는 탄소수 1∼10, 특히 1∼8 의 탄화수소이다.

「할로겐」 이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

「저급」 이라는 용어는, 특별한 언급이 없는 한 탄소 원자수 1∼6 을 갖는 기를 포함하는 것이다.

「저급 알킬」 이라는 용어는, 탄소 원자수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.

「저급 알콕시」 라는 용어는, 저급 알킬이 전술과 동일한 뜻인 저급 알킬-0- 를 의미한다.

「히드록시(저급)알킬」 이라는 용어는, 적어도 l 개의 히드록시기로 치환된 상기와 같은 저급 알킬을 의미하고, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 l-메틸-1-히드록시에틸이다.

「저급 알카노일옥시」 라는 용어는, 식 RCO-O- (여기서, RCO- 은 상기와 같은 저급 알킬이 산화되어 생기는 아실, 예를 들어 아세틸) 로 나타내어지는 기를 의미한다.

「시클로(저급)알킬」 이라는 용어는, 탄소 원자 3개 이상을 함유하는 상기와 같은 저급 알킬기가 폐환하여 생기는 고리형 기이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함한다.

「시클로(저급)알킬옥시」 라는 용어는, 시클로(저급)알킬이 전술과 동일한 뜻인 시클로(저급)알킬-0- 를 의미한다.

「아릴」 이라는 용어는, 비치환이어도 되고 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소환기를 포함하며, 바람직하게는 단환성(單環性), 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴이 예시된다. 치환기로서는 할로겐, 할로겐 치환 저급 알킬기 (여기서, 할로겐 및 저급 알킬기는 상기의 의미) 가 포함된다.

「아릴옥시」 라는 용어는, 식 ArO- (여기서, Ar 은 상기와 같은 아릴기) 로 표현되는 기를 의미한다.

「복소환」으로서는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 종 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개를 포함하는, 5 내지 14원자, 바람직하게는 5 내지 10원자의, 단환식 내지 3환식, 바람직하게는 단환식의 복소환기가 예시된다. 복소환기로서는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미딜기, 피라지닐기, 2-피롤리닐기, 피롤리디닐기, 2-이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 2-피라졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 인돌릴기, 벤조티에닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프리닐기, 퀴나졸리닐기, 카르바졸릴기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈이미다졸리닐기, 벤조티아졸릴기, 페노티아지닐기 등이 예시된다. 치환기로서는 할로겐, 할로겐 치환 저급 알킬기 (여기서, 할로겐 및 저급 알킬기는 상기의 의미) 가 예시된다.

「복소환옥시」 라는 용어는, 식 HcO-(여기서 Hc 는 상기와 같은 복소환기) 로 나타내어지는 기를 의미한다.

A 의 「관능성 유도체」 의 용어는, 염 (바람직하게는, 의약상 허용할 수 있는 염), 에테르, 에스테르 및 아미드류를 포함한다.

적당한 「의약상 허용할 수 있는 염」 으로서는, 관용되는 비독성염을 포함하고, 무기 염기의 염, 예를 들어 알칼리금속염 (나트륨염, 칼륨염 등) , 알칼리토류금속염 (칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민염 (예를 들어 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산염 (예를 들어 알기닌염, 리신염 등), 테트라알킬암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 염류는, 예를 들어, 대응하는 산 및 염기로부터 상투적 반응에 의해, 또는 염 교환에 의해 제조할 수 있다.

에테르의 예로서는 알킬에테르, 예를 들어 메틸에테르, 에틸에테르, 프로필에테르, 이소프로필에테르, 부틸에테르, 이소부틸에테르, t-부틸에테르, 펜틸에테르, 1-시클로프로필에틸에테르 등의 저급 알킬에테르, 옥틸에테르, 디에틸헥실에테르, 라우릴에테르, 세틸에테르 등의 중급 또는 고급 알킬에테르, 올레일에테르, 리노레닐에테르 등의 불포화 에테르, 비닐에테르, 알릴에테르 등의 저급 알케닐에테르, 에티닐에테르, 프로피닐에테르 등의 저급 알키닐에테르, 히드록시에틸에테르, 히드록시이소프로필에테르와 같은 히드록시(저급)알킬에테르, 메톡시메틸에테르, 1-메톡시에틸에테르 등의 저급 알콕시(저급)알킬에테르, 및 예를 들어 페닐에테르, 토실에테르, t-부틸페닐에테르, 살리실에테르, 3,4-디메톡시페닐에테르, 벤즈아미드페닐에테르 등의 소망에 의해 치환된 아릴에테르, 벤질에테르, 트리틸에테르, 벤즈히드릴에테르 등의 아릴(저급)알킬에테르를 들 수 있다.

에스테르로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등의 저급 알킬에스테르, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등의 저급알케닐에스테르, 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등의 저급 알키닐에스테르, 히드록시에틸에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬에스테르, 메톡시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르 등의 저급 알콕시(저급)알킬에스테르와 같은 지방족에스테르 및 예를 들어 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 살리틸에스테르, 3,4-디메톡시페닐에스테르, 벤즈아미드페닐에스테르 등의 소망에 의해 치환된 아릴에스테르, 벤질에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르 등의 아릴(저급)알킬에스테르를 들 수 있다.

A 의 아미드로서는, 식-CONR' R" 으로 표현되는 기를 의미한다. 여기서, R' 및 R" 은 각각 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어, 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드, 디에틸아미드 등의 저급 알킬아미드, 아닐리드 및 톨루이지드와 같은 아릴아미드, 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드 등의 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드 등을 들 수 있다.

바람직한 L 및 M 의 예는 히드록시이고, 이른바 PGF 타입이라고 칭하는 5원자 고리 구조를 갖는 것이다.

바람직한 A 의 예는 -COOH, 그 의약상 허용할 수 있는 염, 에스테르, 아미드이다.

바람직한 B의 예는 -CH₂-CH₂- 로서, 이른바 13, 14-디히드로 타입이라고 칭하는 구조를 갖는 것이다.

바람직한 X₁ 및 X₂ 는 수소 및 할로겐을 포함하고, 바람직하게는 양쪽이 수소이거나, 또는 적어도 한쪽이 할로겐이다. X₁ 및 X₂ 의 양쪽이 할로겐, 특히 불소인 화합물은, 이른바 16,16-디플루오로 타입이라고 칭하는 구조를 갖는 것이며, 이것도 역시 바람직하다.

바람직한 R_l 은 탄소수 1∼l0 의 탄화수소이고, 특히 바람직하게는 탄소수 6∼10 의 탄화수소이다. 또한, 지방족 탄화수소에 있어서의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다.

R₁ 의 구체예로서는, 예를 들어 다음의 것을 들 수 있다.

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-

-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

등.

바람직한 Ra 는 말단이 아릴기 또는 아릴옥시기로 치환된 탄소수 1∼10, 바람직하게는 1∼8 의 탄화수소이다. 여기서, 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다.

상기 식 (I) 및 (II) 중, 고리, α 및/또는 ω 사슬의 배치는 천연의 PG 류의 배치와 동일하거나 또는 상이해도 된다. 그러나, 본 발명은 천연의 배치를 갖는 화합물 및 비천연의 배치를 갖는 화합물의 혼합물도 포함한다.

본 발명의 전형적인 화합물의 예는, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리놀-프로스타글란딘F 화합물 및 그 유도체 또는 아날로그이고, 또는 13,l4-디히드로-17-페닐-18,l9,20-트리놀-PGF₂ _α이소프로필에스테르, 16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-17,18,19,20-트리놀-PGF_2α이소프로필에스테르 또는 17-페닐-18,19,20-트리놀-PGF₂ _αN-에틸아미드이다.

본 발명에 있어서, PG 화합물의 13,14위치의 탄소 결합이 단결합이고, 15위가 케토 (=0) 인 경우, 11위치의 히드록시와 15위치의 옥소 사이의 헤미아세탈 형성에 의해, 케토-헤미아세탈 평형이 발생하는 경우가 있다.

예를 들어, X₁ 및 X₂ 의 양쪽이 할로겐, 특히 불소인 경우에는, 호변(互變)이성체로서, 2 환식 화합물이 존재하는 것이 확인되어 있다.

이와 같은 호변 이성체가 존재하는 경우, 양 이성체의 존재 비율은 다른 부분의 구조 또는 치환기의 종류에 따라 변동되고, 경우에 따라서는 한쪽의 이성체가 압도적으로 존재하는 경우도 있지만, 본 발명에서 사용하는 PG 화합물은 이들 양자를 포함하는 것으로 한다.

또한, 본 발명에 사용되는 15-케토-PG 화합물은 2 환식 화합물 및 그 아날로그 또는 유도체를 포함한다. 2 환식 화합물은 하기 식 (Ⅲ) 으로 나타내어진다.

[식 중, A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체;

X₁' 및 X₂' 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐;

Y 는

R₄' 및 R₅' 는, 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄' 및 R₅' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시인 경우는 없다.

R₁ 은 비치환 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환으로 치환된, 2 가의 포화 또는 불포화의 저∼중급의 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소에 있어서의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다;

Ra' 는, 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환 또는 복소환 옥시로 치환된 포화 또는 불포화의 저∼중급 지방족 탄화수소 잔기 (지방족탄화수소의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다); 시클로(저급)알킬기; 시클로(저급)알킬옥시기; 아릴기; 아릴옥시기; 복소환기; 복소환 옥시기:

R₃' 은 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 복소환기].

또한, 본 발명에 사용되는 화합물은, 이성체의 존재의 유무에 관계없이 케토형 구조식 또는 명명법에 의해 표현하는 경우가 있지만, 이것은 편의상의 것으로서 헤미아세탈형 화합물을 배제하고자 하는 것은 아니다.

본 발명에 있어서는, 개개의 호변 이성체, 그 혼합물 또는 광학 이성체, 그 혼합물, 라세미체, 그 밖의 입체 이성체 등의 이성체도, 동일한 목적에 사용하는 것이 가능하다.

본 발명에 사용하는 화합물 중 임의의 것은, 미국 특허 제5073569호, 미국 특허제5166174호, 미국 특허 제5221763호, 미국 특허 제5212324호, 미국 특허 제5739161호, 미국 특허 제6242485호 (이들 문헌은 모두 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다) 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 PG 화합물은, 전술한 바와 같이 안과 영역의 의약품으로서 유용하고, 다양한 안과 영역의 질환에 대한 처치제로서 유용하다. 특히 녹내장 및/또는 고안압증의 처치제로서 유용하다.

본 발명에서 말하는 「안과용 조성물」 이라는 용어는, 눈 국소 투여용 액체 조성물을 말하고, 용액, 유탁액 및 현탁액이 포함된다.

본 발명에서 말하는 「처치」에는, 예방, 치료, 증상의 경감, 증상의 감퇴, 진행 정지 등, 모든 관리가 포함된다.

본 발명의 안료용 조성물에 있어서, 유효 성분이 되는 PG 화합물은, 상기에 상세히 설명한 화합물을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 사용되는 PG 화합물의 농도는 사용하는 화합물, 대상의 종류, 연령, 체중, 처치 받아야만 하는 증상, 원하는 치료 효과, 투여 용량, 처치기간 등에 따라 달라져, 적당하게 적절한 농도를 선택할 수 있는데, 전형적으로는 0.000l∼10w/v% 정도, 바람직하게는 0.0001∼5w/v% 정도, 보다 바람직하게는 0.00l∼1w/v% 정도이다.

본 발명에 있어서 증점성 화합물이란 수성 매체에 용해 또는 분산하여 점조성(粘稠性)이 생기는 고분자 물질을 의미한다. 증점성 화합물을 PG 화합물과 배합함으로써, PG 화합물이 갖는 작용 효과의 지속성을 높이고, 또한 보다 증강된 작용 효과가 발현된다. 바람직한 증점성 화합물로서는, 아크릴산폴리머류, 폴리올류, 셀룰로오스폴리머류, 다당류 및 폴리락탐류 등을 들 수 있다. 구체적으로 사용되는 증점성 화합물로서는, 카보머 (carbomer) (상표 카르보폴 (carbopol) 941, 934, 940, 941, 971, 974, 980, 981 등), 폴리카보필 (polycarbophil) (상표 노베온(noveon) AA-1, CA-1, CA-2 등) 등의 아크릴산폴리머류 (또한, 이들은 카르복시비닐폴리머라는 총칭으로도 알려져 있다); 폴리비닐알코올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리올류; 메틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스 등의 셀룰로오스폴리머류; 카라기난, 겔란검, 잔탄감, 로스트빈검 등의 다당류; 및 폴리비닐피롤리돈 등의 폴리락탐류 (이하, 단순히 증점성 화합물이라고 칭하는 경우가 있다) 를 들 수 있다 . 특히, 셀룰로오스폴리머류 및 다당류가 적합하게 사용된다.

이 증점성 화합물은 필요 또는 목적에 따라 2 종 이상을 적절히 조합하여 사용해도 된다. 또, 필요에 따라 본 발명에 사용되는 증점성 화합물과 그 외의 증점성 화합물을 병용해도 된다.

증점성 화합물의 농도는, PG 화합물의 농도나 사용하는 증점성 화합물의 종류나 분자량 등에 따라서도 달라지는데, 통상, 조성물 전체에 대하여 0.001∼30w/v%정도, 바람직하게는 0.01∼10w/v% 정도에서, 원하는 효과를 기대할 수 있는 안과용 조성물을 얻을 수 있다.

본 발명의 안과용 조성물은 상투적인 수단에 따라 제조할 수 있고, 예를 들어, 유효 성분을 무균의 수용액, 예를 들어 생리 식염수, 완충액 등에 용해시키거나 또는 사용할 때 용해용에 분말 조성물을 조합해서 만들어진다.

본 발명의 안과용 조성물은, 희망에 따라 안과 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유하고 있어도 된다. 첨가제로서는 예를 들어, 완충제·등장화제 (예를 들어, 붕산, 인산 1 수소나트륨, 인산 2 수소나트륨, 염화나트륨, 만니톨 등), 가용화제 (폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등), 보존제 (예를 들어, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 클로로부탄올 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 안과용 조성물은 보존제를 함유하지 않는 무균의 1회용 형태의 유닛·도즈·타입으로서 제제화하는 것도 가능하다.

본 발명의 안과용 조성물에 있어서는, 1 종류의 유효 성분을 단독으로 당해 조성물에 포함시킬 수도 있으며, 또 2 종류 이상의 유효 성분을 병용하여 포함시킬 수도 있다. 복수의 유효 성분을 병용하는 경우에는, 각각의 함유량은 그것들의 치료 효과나 안전성 등을 고려하여 적절히 증감할 수 있다.

또한, 본 발명의 안과용 조성물에 있어서는, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 다른 약리 활성 성분을 적절히 함유시킬 수도 있다.

본 발명의 안과용 조성물은 증점성 화합물을 배합함으로써, PG 화합물이 갖는 작용 효과를 보다 안정적으로 발현시켜, 작용 효과의 지속성을 높이고, 또한 보다 증강된 작용 효과의 발현이 가능해지는 점에서, 보다 뛰어난 치료 효과가 기대되는 안과용 조성물을 제공할 수 있다.

또한, 종래에는 1 일 복수회 필요했던 PG 화합물 제제의 점안 투여 회수를 줄이는 (예를 들어 1 일 1 회) 등, 환자의 편리성 향상에 기여한 안료용 조성물의 제공이 가능해진다. 또한, 점안 투여 회수를 줄이는 효과로 인해, 각막 장애 등의 부작용의 발현을 저감하는 것도 기대된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이것은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

[실시예]

피검물질 1 (13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂ _α이소프로필에스테르) 을 0.12 w/v% 함유하는 하기의 시험 제제를 사용하였다.

시험 제제 1: 레스큐라(상표) 점안액 시판품(일본)

시험 제제 2: 시험 제제 1 의 조성에 1w/v% 메틸셀룰로오스 400cP 를 첨가하여, 조정.

시험 제제 3: 시험 제제 1 의 조성 중, 등장화제로서 염화나트륨 대신에 3.5w/v% 만니톨을 사용하고, 0.3w/v% 겔란검을 첨가하여, 조정.

각 시험 제제의 30㎕/안을 정상 백색 토끼의 한쪽 눈에 점안하고, 반대측의 눈에는 각 시험 제제로부터 피검 물질 1 을 제거한 기제(基劑)의 30㎕/안을 점안하였다. 각각 점안 직전, 점안 2, 4, 6시간 후에 공압 압평식(壓平式) 안압계를 사용하여 안압을 측정하였다. 점안 후 각 측정시간에 있어서의 점안 전 (0시간) 부터의 안압 변화치(ΔIOP) 를 산출하였다.

결과를 표 l, 2 및 3 에 나타낸다. 특정 증점성 화합물을 함유하는 시험 제제 2 및 3 은, 특정 증점성 화합물을 함유하지 않는 시험 제제 l 에 비해, 안압 강하 작용 발현의 지속성을 높이고, 보다 증강된 안압 강하 작용을 나타냈다.

정상 백색 토끼에 있어서의 시험 제제 1 점안 후의 안압 변화

	동물 수	안압 변화치(평균치 ±SE, mmHg)
		점안 후 경과시간(hr)
		점안 전	2	4	6
매체	8	0.0±0.0	2.8±0.7	1.4±0.9	1.1±0.6
시험 제제 1	8	0.0±0.0	-2.9±0.7^**	-2.0±1.0^*	-0.1±1.4
^** p<0.01, ^* p<0.05 매체를 점안한 반대측 눈의 안압과의 비교(대응이 있는 Student의 t검정)

정상 백색 토끼에 있어서의 시험 제제 2 점안 후의 안압 변화

	동물 수	안압 변화치(평균치 ±SE, mmHg)
		점안 후 경과시간(hr)
		점안 전	2	4	6
매체	8	0.0±0.0	2.3±0.5	2.0±0.7	2.0±0.8
시험 제제 2	8	0.0±0.0	-3.9±0.7^**	-3.3±1.3^**	-1.0±1.1^*
^** p<0.01, ^* p<0.05 매체를 점안한 반대측 눈의 안압과의 비교(대응이 있는 Student의 t검정)

정상 백색 토끼에 있어서의 시험 제제 3 점안 후의 안압 변화

	동물 수	안압 변화치(평균치 ±SE, mmHg)
		점안 후 경과시간(hr)
		점안 전	2	4	6
매체	8	0.0±0.0	1.1±1.0	0.1±0.8	1.3±0.8
시험 제제 3	8	0.0±0.0	-3.4±0.5^**	-3.6±0.5^**	-2.0±1.0^**
^** p<0.01 매체를 점안한 반대측 눈의 안압과의 비교(대응이 있는 Student의 t검정)

실시예

제제예 1

12mg의 이소프로필우노프로스톤, 50㎎ 의 카르보폴(상표) (CARBOPOL^TM 940) 및 90mg 의 폴리소르베이트 80 을 50㎖ 의 정제수에 혼합하였다. 합계 100㎖ 가 되도록, 추가로 정제수를 첨가하고, 용해시켜 제제예 1 의 안과용 조성물을 얻었다.

제제예 2

제제예 l 의 카르보폴 940 을 200mg 의 폴리비닐알코올로 대신하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일하게 하여 제제예 2 의 안과용 조성물을 얻었다.

제제예 3

제제예 1 의 카르보폴 940 을 150mg 의 글리세린으로 대신하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일하게 하여 제제예 3 의 안과용 조성물을 얻었다.

제제예4

제제예 1 의 카르보폴 940 을 20mg 의 히드록시메틸셀룰로오스로 대신하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일하게 하여 제제예 4 의 안료용 조성물을 얻었다.

제제예 5

제제예 1 의 카르보폴 940 을 100mg 의 폴리비닐피롤리돈으로 대신하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일하게 하여 제제예 5 의 안과용 조성물을 얻었다.

Claims

유효 성분으로서 하기 일반식 (I) 로 나타내어지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물만을 함유하고, 증점성 화합물로서 셀룰로오스폴리머류 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 증점성 화합물만을 함유하는 안과용 조성물:
[일반식 I]

[식 중, L, M 및 N 은, 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알킬, 히드록시(C1-6)알킬, C1-6알카노일옥시 또는 옥소 (다만, L 및 M 의 기 중의 적어도 1개는 수소 이외의 기이고, 5원자 고리는 적어도 1개의 2중 결합을 갖고 있어도 된다);
A 는, -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그들의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드;
B 는, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C-;
Z 는 O;
R₁ 은, 비치환 또는 할로겐, C1-6알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환으로 치환된, 2 가의 포화 또는 불포화의 C1-14 탄화수소 잔기 (지방족 탄화수소의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다); 그리고,
Ra 는, 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, 시클로(C3-6)알킬, 시클로(C3-6)알킬옥시, 아릴옥시, 복소환 또는 복소환 옥시로 치환된, 포화 또는 불포화의 C1-14 탄화수소 잔기 (지방족 탄화수소의 적어도 1개의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황과 치환되어 있어도 된다); 시클로(C3-6)알킬기; 시클로(C3-6)알킬옥시기; 아릴옥시기; 복소환기; 복소환옥시기].