KR20110081169A - 셀레늄-하이드록시산 화합물로부터 유래한 유기 셀레늄이 농축된 비광합성 미생물 및 그의 영양, 화장 및 의약 분야에의 적용 - Google Patents
셀레늄-하이드록시산 화합물로부터 유래한 유기 셀레늄이 농축된 비광합성 미생물 및 그의 영양, 화장 및 의약 분야에의 적용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 (D, L) 형태 또는 상기 화합물의 대장체 (enantiomer), 염, 에스테르 또는 아마이드 유도체 형태와 같은 셀레노-하이드록시산형 화합물으로부터 유래한 유기 셀레늄, 보다 구체적으로는 셀레노메티오닌으로의 비광합성 미생물 농축 및 이렇게 농축된 미생물, 특히 박테리아의 동물 또는 인간의 영양, 화장 또는 의약 분야에의 이용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특히 셀레늄-하이드록시산 화합물, 보다 구체적으로는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 (D, L) 형태 또는 상기 화합물의 대장체(enantiomer), 염, 에스테르 또는 아미드 유도체 형태로부터 유래한 유기 셀레늄으로의 비광합성 미생물 농축 또는 이렇게 농축된 미생물의 동물 또는 인간의 영양, 화장료 또는 의약 분야에의 이용에 관한 것이다.
셀레늄은 인간 및 특히 포유류에게 필수적인 미소 영양분이다 (Wendel, A.; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem.; 1992; 67, 1-4, 405-415). 이는 특히 글루타티온 페록시다제, 티오레독신 리덕타제 및 셀레늄단백질 P.와 같은 셀레늄 단백질의 생합성에 L(+)-셀레노시스테인 또는 L(+)-셀레노메티오닌의 형태로서 참여한다 (Mutter, S. et al.; Arch . Microbiol, 1997; 168; 421).
인간에 있어서, 셀레늄 결핍은 특히 비경구 경로로 장기간 음식을 투여받은 환자의 경우에 보고된 바 있다 (Von Stockhausen, H.B.; Biol . Trace Elem . Res .; 1988; 15; 147-155). 셀레늄 1일 섭취량 200 ㎍은 평균 체중의 성인 남성에 대해 안전하고 적합하다고 여겨진다 (Schrauzer, G.N., J. Am . Col . Nutr.; 2001; 20; 1-14).
셀레늄은 자연에서 유기 및 무기형태의 두 가지 형태로 발견된다.
무기 화합물은 대부분 소듐 셀레나이트 또는 셀레네이트와 같은 염인 것이 보통이다. 이러한 화합물들은 인간 및 대부분의 동물에게 독성이 크다.
유기 화합물 (유기-셀레늄 화합물)은 생명체 내에서 특히 아미노산 L(+)-셀레노메티오닌, L(+)-메틸셀레노시스테인 및 L(+)-셀레노시스테인으로서 존재한다.
L(+)-셀레노메티오닌은 인간 및 동물에 있어서 유기 셀레늄의 주된 공급원이다. 그러나, 인간 및 동물은 상기 아미노산을 합성하는 능력을 결여하여 오직 식품을 통해서만 섭취할 수 있다.
따라서, 셀레늄 결핍의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 식이 보충제 내에 셀레늄이 이러한 유기 형태로서 이상적으로 배합되어야 한다.
소듐 셀레나이트 형태로 섭취하는 것보다 L(+)-셀레노메티오닌으로 섭취하는 것이 훨씬 독성이 덜하고 더 좋은 생물학적 이용도를 갖는 것으로 알려져왔다 (Mony, MC et al.; J. of Trace Elem . Exp . Med .; 2000; 13; 367-380).
현재로서, 주로 소듐 셀레나이트 형태인 무기 셀레늄 및 셀레노메티오닌을 기질로 사용하는 것과 관계없이 생명체가 셀레늄을 획득하는 다른 대사적 경로는 알려지지 않았다.
유기 셀레늄의 적절한 공급이 고등식물 (특히 밀, 옥수수, 콩)에서 발견될 수 있는데, 여기에서 셀레늄의 80% 이상이 L(+)-셀레노메티오닌으로 구성되어 있다 (Schrauzer, G.N.; J. Am . Coll . Nutrit,; 2001; 20; 1; 1-4). 그러나, 이러한 식물 내 셀레늄 농도는 용이하고 적은 비용으로 식품 보충제를 생산하기에는 충분하지 않다.
셀레늄이 농축된 조성물을 획득하기 위하여 시도된 방법 중 하나가 무기 셀레늄으로부터 유래한 유기 셀레늄으로 특정 미생물을 농축시키는 것이다. 이러한 미생물들은 한번 농축되면 식품 또는 화장품 제조를 위한 원재료로서 사용될 수 있다.
수많은 문헌이 셀레늄이 농축된 효모, 보다 구체적으로 효모 사카로마이시스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)의 제법을 기술하여(Oh Tae-Kwang et al., 특허 제KR950006950호, 1995년 6월 26일) 그것들을 그 자체로 사용하거나 또는 식품 조성물에 배합하도록 하거나 (Moesgaard S. et al., 특허 제DK200200408호, 2003년 9월 16일); 또는 그 대신에 셀레늄으로 농축된 빵(Wang Boaquan, 특허 제CN1817143호, 2006년 8월 16일), 우유 (Jeng Chang-Yi, 특허 제TW565432호, 2003년 12월 11일), 계란 (Cui Li et al., 특허 제CN1302723C호, 2007년 3월 7일), 초콜릿 (In Gyeong Suk et al., 특허 제KR20040101145호, 2004년 11월 8일) 또는 맥주 (Jakovleva L.G. et al., 특허 제RU2209237호, 2003년 7월 27일)와 같은 셀레늄으로 농축된 유도체 생산물을 획득하도록 한다.
이러한 건강 식품 분야에서, 셀레늄으로 농축된 효모를 포함하는 조합제가 또한 임산부를 위하여 (Wang Weiyi, 특허 제CN1778199호, 2006년 5월 31일), 또는 대신에 저혈당 환자의 장내 미생물 환경을 개선시키기 위하여 (Li Tao Zhao, 특허 제CN1810161호, 2006년 8월 2일) 제안되어 왔다. 피부 화장품 분야에서는, 셀레늄이 농축된 효모를 포함하는 조성물이 모발 손실을 감소시키기 위하여 (Kasik Heinz, 특허 제DE19858670호, 2000년 6월 21일) 또는 광노화를 예방하기 위하여 (Kawai Norihisa et al., 특허 제JP07300409호, 1995년 11월 14일) 개발되어져 왔다. 셀레늄이 농축된 효모를 포함하는 의약 조합물은 당뇨병과 관련된 망막증과 같은 염증성 병리 (Crary Ely J., 특허 제US5639482호, 1997년 6월 17일), 또는 심폐적 병리 (Nagy P.L. et al., 특허 제HUT060436호, 1992년 9월 28일)의 예방 및 치료에 사용되어져 왔다.
박테리아, 보다 구체적으로 프로바이오틱 박테리아 또한 셀레늄 농축의 대상이었다 (Calomme M. et al., Biol . Trace Elem . Res .; 1995; 47; 379-383). 락토바실러스 아시도필루스 (lactobacillus acidophilus) 뿐만 아니라 또한 락토바실러스 류테리 (Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 페린토센시스 (Lactobacillus ferintoshensis), 락토바실러스 부크네리 (Lactobacillus buchneri)/ 파라부치네리 (parabuchneri) (Andreoni V. et al., 특허 제US0258964호)가 셀레늄이 농축된 식품 보충물로서 알려져왔다. 그러나, 락토바실러스 카제이 에스에스피 카제이 (Lactobacillus casei ssp casei)에 관한 연구는 셀레늄이 주로 셀레노시스테인의 형태로서 혼입됨을 보여주었다 (Calomme M. et al., Biological Trace Element Research 1995, 47, 379-383). 면역 시스템 및 질병 저항성을 강화하기 위하여, 효모와 락토바실러스로 구성된 프로바이오틱 혼합물이 제조되어 왔다 (Huang Kehe Qin, 특허제CN1283171C호, 2006년 11월 8일).
그러나, 이러한 모든 조제품에 있어서, 셀레늄이 농축된 미생물은 독특하게도 무기 셀레늄으로부터 제조된다. 따라서, 가장 빈번하게 사용되는 셀레늄의 공급원은 미생물 배양 배지에 가용성인 소듐 셀레나이트 또는 셀레네이트로 이루어진다. 이렇게 농축된 미생물은 인체에 동화 가능한 만족스러운 합성 유기 셀레늄의 질을 가짐에도 불구하고, 종종 높은 잔여 수준의 비변환 무기 셀레늄을 포함하는데, 이는 소비자에게 위험한 것으로 입증될 수 있다. 게다가 락토바실러스 속과 같은 박테리아는 이러한 무기 셀레늄을 셀레노메티오닌이 아닌 주로 셀레노시스테인으로 전환시킨다.
WO 2006/008190 하 간행된 선행 출원에서 출원인은 인간 및 동물에서 L(+)-셀레노메티오닌 합성을 위한 전구체가 될 수 있는 셀레노-하이드록시산형 신규 유기 화합물을 기술하였다.
놀랍게도 상기 출원인은, WO 2006/008190의 출원에서 기술된 셀레노-하이드록시산형 유기화합물이 배양 배지에 융합되어, 박테리아나 효모와 같은 다른 미생물이 유기 셀레늄으로 그들 자신을 농축시키는 데에 사용되어질 수 있음을 발견하였다. 상기 얻어진 결과는 이러한 화합물들이 소듐 셀레나이트와 같이 일반적으로 사용되는 무기 화합물을 사용할 때 얻어지는 수율과 동등한 수준 또는 심지어 더 뛰어난 수준으로, 비광합성 미생물을 유기 셀레늄, 보다 구체적으로는 셀레노메티오닌으로 매우 효과적으로 농축시킬 수 있음을 나타내었다.
따라서, 셀레노 하이드록시산 형 무기 화합물로부터 유래한 셀레노메티오닌으로의 미생물 농축은 인간 및 동물에게 가장 생물학적으로 이용 가능한 셀레늄의 공급원을 주로 포함하며, 무기 셀레늄을 실질적으로 포함하지 않는 미생물의 생산을 가능하게 하는 것으로 보인다. 따라서 본 발명은 무기 셀레늄 함량을 줄이고 셀레노메티오닌으로 농축된 신규한 미생물을 이용 가능하게 함으로써, 선행 문헌 방법에 관련된 독성 문제 해결을 가능하게 한다.
이렇게 농축된 비광합성 미생물은 특히 의약, 영양 또는 화장 제품 및 조성물 생산을 목적으로, 셀레늄 결핍의 예방 또는 치료의 맥락에서 식품에 직접적으로 사용될 수 있다.
본 출원은 비광합성 미생물, 다시 말해 그 성장을 직접적으로 광원에 의존하지 않는 미생물에 제한된다.
본 발명의 범위 내 얻어진 실험 결과는 보다 구체적으로 비광합성 박테리아 및 효모에 관한 것인데, 이들은 광합성 미생물과 매우 다른 대사 작용을 갖는다.
미생물이란 다음의 계통 중 어느 하나에 속하는 살아있는 단일 세포 유기체로서 이해된다: 유핵 또는 무핵 세포 구조를 가지고, 현미경 또는 초현미경 크기로서, 대사 및 복제 잠재력을 갖는 모네라계, 원생 생물계, 균류 또는 원생 동물문. 상기 단일 세포 유기체는 섬유 또는 생물막의 형성을 수반할 수 있다.
유기 셀레늄이란, 특히 아미노산 셀레노메티오닌, 메틸셀레노시스테인, 셀레노시스틴 및 셀레노시스테인, 또는 그들을 포함하는 펩타이드 또는 단백질과 같은, 생명체에 의해 생산될 수 있는 적어도 하나의 셀레늄 원자를 그 화학구조에 포함하는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 유기 분자 세트로서 이해된다.
좋기로는, 본 발명에 따른 비광합성 미생물은 효모 또는 박테리아이고, 보다 좋기로는 사카로마이시스 속의 효모 또는 락토바실러스 속의 박테리아이다.
이렇게 셀레늄으로 농축된 미생물은 식품 첨가제 그 자체 또는 그 대용으로 사용될 수 있다. 그들은 예컨대 변형된 제품의 제조에 주성분으로 사용되는 조성물 중에 혼합할 있는 안정한 분말을 형성하기 위하여 탈수될 수 있으나, 또한 식품 변형 과정 중에 프로바이오틱으로서 살아있는 채로 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 비광합성 미생물을 셀레노-하이드록시산형 화합물을 포함하는 배양 배지 중에서 배양하는 것을 특징으로 하는, 비광합성 미생물을 유기 셀레늄으로 농축하는 신규한 방법이다.
좋기로는, 상기 셀레노-하이드록시산형 화합물은 일반식 (I)의 화합물, 그의 염, 또는 대신에 그들의 에스테르 또는 아미드 유도체이다,
상기 식에서,
n = 0, 1 또는 2;
R 1 = OH, OCOR3, OPO3H2, OPO3R4R5 또는 OR6;
R 2 = OH, R3, NHR7, S-시스테이닐 (cysteinyl) 또는 S-글루타티오닐 (glutathionyl)인데, n = 1 및 R2 = OH인 경우, R1은 OH일 수 없다고 이해된다;
R 3 = 알콕시, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6a 및 6b, S-시스테이닐, S-글루타티오닐, 또는 다음의 것들로부터 선택되는 한개의 그룹;
OR 4 = (C1-C26) 알콕시, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6a 및 6b, 또는 다음의 것들로부터 선택되는 한개의 그룹;
OR 5 = (C1-C26) 알콕시, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6a 및 6b, 또는 다음의 것들로부터 선택되는 한개의 그룹;
OR 6 = 피루베이트, 락테이드, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 팔미톨레이트, 올레이트, 리놀레이트, 천연 지방산의 잔기 또는 13-시스 레티노에이트 (retinoate);
NHR 7 = NH2, (C1-C26) NH-알킬, 천연 아미노산의 잔기 또는 천연 아민의 잔기.
상기 식 (I)에서,
- 알킬이란 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 리놀레일의 지방쇄, 리놀레닐의 지방쇄, 팔미토일의 지방쇄와 같은 지방산의 지방쇄 (다시 말해 산 기능이 없는)와 같은, 임의적으로 분기 (分岐)된, 임의적으로 불화 (弗化) 또는 다불화 (多弗化)된, 그리고 임의적으로 일 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 1 내지 26, 유리하게는 1 내지 10, 보다 유리하게는 1 내지 6개의 선형 또는 환형의 탄소 원자들을 포함하는 하나의 군으로서 이해된다.
- 알콕시란 예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시와 같은, 임의적으로 분기된, 임의적으로 불화 또는 다불화된, 그리고 임의적으로 일 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 1 내지 26, 유리하게는 1 내지 10, 보다 유리하게는 1 내지 6의 선형 또는 환형의 탄소원자들을 포함하는, 일차, 이차 또는 삼차 알코올로부터 유도되고 알코올 기능의 산소 원자를 통하여 분자의 나머지와 연결되는 하나의 군으로서 이해된다.
- 세라마이드형의 라디칼 구조는 특히 마셀 데커 사 (Marcel Dekker, Inc.)의 2002년도 토마스 포스터 판 (Thomas Forster Ed.) "화장료 지방질 및 피부 장벽 (Cosmetic Lipids and the Skin Barrier)"의 2쪽, 도 2에 기술되어 있다.
- 천연이란, 사람의 대사 작용뿐만 아니라, 식물 또는 동물계 유기체의 대사 작용 중에서 발견되는 상당하는 화합물로서 이해된다 (Steglich W., Rompp Encyclopedia Natural Products, G. Thieme ed.).
- 지방산이란, 4 내지 28개의 탄소 원자 (카복시산 작용기의 탄소 원자 포함)를 포함하고, 탄화수소 사슬은 포화 또는 불포화된 직쇄인, 지방족 카복시산으로서 이해된다.
- 지방산 잔기란, 지방산이 그 카복시산 작용기 (COOH)를 통하여 분자의 나머지 부분에 결합되는 것으로 이해된다.
- 지방 알코올이란 상기 정의된 지방산에서 카복시산 작용기 (COOH)가 알코올 작용기 (OH)로 치환된 것으로서 이해된다.
- 천연 아미노산이란, 특히 다음의 아미노산으로 이해된다: 알라닌 (Ala), 아르기닌 (Arg), 아스파라긴 (Asn), 아스파르트산 (Asp), 시스테인 (Cys), 글루타민 (Gin), 글루탐산 (Glu), 글라이신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소루이신 (He), 루이신 (Leu), 라이신 (Lys), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 타이로신 (Tyr) 및 발린 (Val).
- 천연 아민이란, 푸트레신 (putrescine), 카다베린 (cadaverine), 스퍼민 (spermine), 스퍼미딘 (spermidine)과 같은 NH2 작용기를 포함하는 천연의 일차 아민으로서 이해된다.
- 아미노산 또는 아민의 잔기란, 아미노산 또는 아민이 그의 일차 아민 작용기 (NH2)를 통하여 분자의 나머지 부분에 결합되는 것으로 이해된다.
- 올리고머란, 에스테르형 결합을 통하여 함께 결합되는 2 내지 15개의 단량체 사슬로 구성된 화합물로서 이해된다.
- 폴리머란, 에스테르형 결합을 통하여 함께 결합되는 15개 초과의 단량체 사슬로 구성된 화합물로서 이해된다.
본 발명에 따르면, 상기 식 (I)의 화합물은 좋기로는 칼슘염, 마그네슘염 또는 아연염의 형태로서 사용되는데, 이는 미생물에 의한 더 나은 동화뿐만 아니라, 배양 배지 중에의 더 좋은 용해를 가능하게 한다.
본 발명은 또한 전 부분 입체 이성질체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물로서 뿐만 아니라 식 (I)의 화합물의 입체 이성질체들을 망라한다.
"입체 이성질체"란 본 발명에 의할 때 편좌우이성체 (diastereoisomer) 및 대장체 (enantiomer)로서 이해된다. 즉, 그들은 광학적 이성질체이다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "편좌우이성체"로서 호칭되고, 서로의 거울상이지만 포개어질 수 없는 입체 이성질체는 "대장체"로서 호칭된다.
반대되는 키랄성 (chirality)의 개별적인 두가지 대장체를 동량으로 포함하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로서 호칭된다.
유리하게는, 일반식 (I)에서 n은 0이다.
R1은 OH, OCOR3 또는 OR6 그룹일 수 있으며, R3는 유리하게는 알콕시 그룹을 나타낸다. 특히, R1은 OH 그룹을 나타낼 수 있다.
R2는 특히 OH 또는 R3 그룹을 나타낼 것이며, 보다 상세하게는 OH 또는 (C1-C26) 알콕시 그룹을 나타낼 것이다.
본 발명의 범위 내에서 사용되는 셀레노-하이드록시산형 화합물은 보다 상세하게는 다음의 식, 또는 그의 염, 입체 이성질체 또는 전 부분 입체 이성질체의 혼합물, 에스테르 또는 아미드에 해당할 수 있으며, 여기에서, 앞에 정의한 n은 0인 것이 좋다.
"에스테르"란 본 발명에 따른 셀레노-하이드록시산형 화합물에 의해 제공되는 카복시산 작용기 또는 알코올의 OH 그룹으로부터 에스테르 작용기 (-C(O)O-)가 형성되는 것으로 이해된다. 상기 에스테르는 이렇게 얻어진다:
- 알코올 작용기와, R-COOH의 식을 갖고 상기 정의된 바와 같이 R = 알킬인 산; 천연 지방산; 천연 아미노산; 글루타티온; 피브루산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 또는 13-시스-레티노산과 같은 카복시산과의 반응 중 어느 하나에 의하여, 특히 R이 상세하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 체인을 나타내는 산 RCOOH와의 반응에 의하여,
- 또는 카복시산 작용기와, 일차, 이차 또는 3차 알코올과 같은, 상기 정의된 바와 같이 R' = 알콕시인 식 R'H의 알코올; 지방 알코올; 또는 세라마이드와의 반응에 의하여, 특히 R이 상세하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 체인을 나타내는 알코올 R'H과의 반응에 의하여 얻어진다.
아미드란, 본 발명에 따르는 셀레노-하이드록시산형 화합물로부터 제공되는 카복시산 작용기 또는 알코올의 OH 그룹으로부터 아미드 작용기 (-C(O)NH-)가 형성되는 것으로 이해된다. 상기 아미드는 이렇게 얻어진다:
- 알코올 작용기와 용어 "에스테르"의 정의에서 기술된 카복시산으로부터 유래한 아미드와의 반응 중 어느 하나에 의하여,
- 또는 카복시산 작용기와 용어 "에스테르"의 정의 또는 천연 아미노산 또는 천연 아민에 대한 상응 부분에서 기술된 알코올로부터 유래한 아민과의 반응에 의하여 얻어진다.
본 발명은 보다 상세하게는
- L-2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산,
- D-2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산,
- D,L-2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산,
으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물들의 염의 용도에 관한 것이다.
이러한 화합물들은 WO 2006/008190의 출원에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 또한 본 발명의 방법에 의하여 취득 가능한 미생물, 보다 상세하게는 유기 셀레늄으로 농축된 비광합성 박테리아이다. 이와 같은 미생물은 일반적으로 셀레늄 당량으로 1000 ppm 초과, 좋기로는 1200 ppm 초과, 보다 좋기로는 1400 ppm 초과의 유기 셀레늄 성분과, 상기 미생물 건조 중량에 대하여 0.5% 미만, 좋기로는 0.2% 미만, 보다 좋기로는 0.1% 미만의 무기 셀레늄 성분을 갖는다.
또한, 본 발명은 보다 상세하게는 효모의 건조 중량에 대하여, 그램 당 130 마이크로그램 셀레늄 당량 (㎍Se/g) 초과, 좋기로는 150 ㎍Se/g 초과, 그리고 보다 좋기로는 170 ㎍Se/g 초과의 셀레노메티오닌 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 셀레늄으로 농축된 사카로마이시스 (Saccharomyces) 속의 효모에 관한 것이다.
미생물의 총 셀레늄 및 셀레노메티오닌 함량은 미생물의 원심분리 및 냉동 건조 후, 각각 무기화 (無機化) 및 효소적 소화에 의하여 측정할 수 있는데, 예컨대, Mester, Z. et al. (2006) Annal . Bioanal . Chem . 385:168-180에 기술되어 있는 로빈스키 등의 방법에 따라 측정할 수 있다. 상기 셀레노메티오닌 함량은 자유 아미노산으로서의 셀레노메티오닌 및 다른 아미노산에 결합된, 다시 말해 단백질 또는 펩타이드 내에 존재하는 셀레노메티오닌 함량에 해당한다.
본 발명에 따르는 효모는 예컨대, 셀레늄으로 농축된 제과 제품의 제조에 있어서뿐만 아니라, 유기 셀레늄으로 농축된 동물 기원 우유, 또는 대신에 유기 셀레늄으로 농축된 달걀을 취득함에 있어서 유용한 것으로 입증될 수 있다.
본 발명은 보다 상세하게는, 비광합성 프로바이오틱 박테리아의 건조 중량에 대하여 50 ㎍Se/g 초과, 좋기로는 100 ㎍Se/g 초과, 그리고 더욱 좋기로는 500 ㎍Se/g 초과의 셀레노메티오닌 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 비광합성 프로바이오틱 박테리아, 상세하게는 유산균 (lactic bacterium), 특히 락토바실러스 속의 유산균에 관한 것이다.
셀레노메티오닌은 특히 상기 박테리아에 포함된 총 셀레늄의 50% 초과, 좋기로는 60% 초과를 나타낼 것이다.
이와 같은 박테리아는 예컨대, 치즈 또는 요구르트와 같은 셀레늄으로 농축된 발효 유제품의 제조에 유용한 것으로 입증될 수 있다.
"프로바이오틱"이란 동물 또는 인간에 의해 살아있는 또는 죽은 형태로 섭취될 수 있고, 영양상, 의약상, 또는 미용상 관점에 있어서 동물 또는 인간에게 유익한 효능을 갖는 미생물로서 이해될 수 있다. 박테리아의 경우, 이는 유산균, 특히 락토바실러스 속의 것일 수 있다. 토양을 해독하기 위하여 사용되는 박테리아 쿠프리아비두스 메탈리두란스 (Cupriavidus metallidurans) 및 랄스토니아 메탈리듀란스 (Ralstonia metallidurans)는 이 정의에 해당하지 않는다.
이렇듯, 본 발명에 따른 비광합성 프로바이오틱 박테리아는 특히 화장료, 의약 또는 영양 제품에 있어서 프로바이오틱으로서 유용할 수 있다.
따라서 본 발명에 따르는 비광합성 미생물은 인간 영양 및 동물 영양에 있어서, 특히 예컨대 우유 또는 계란과 같이 유기 셀레늄으로 농축된 2차적 파생물을 취득하는 데에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 유기 셀레늄으로 농축된 미생물로부터 직접적으로 유래한, 식품, 화장료 또는 의약으로서의 사용을 위한 프로바이오틱 제품의 제조에 관한 것이다. 상기 제조는 당업자에게 알려진 기술을 수반한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 따라 초기에 유기 셀레늄으로 농축된 미생물은, 살아있는 또는 죽은 상태로, 소정의 프로바이오틱 조성물 중에 첨가제로서 혼입된다. 이 경우, 상기 미생물은 조성물 중에 존재하는 성분의 생물학적 변형에 필연적으로 참여하지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 살아있는 미생물은 사전에 셀레늄으로 농축되지 않으며, 본 발명의 방법에 따라, 상기에서 정의된 식 (I)의 화합물 하나 이상으로부터 유래한 조성물을 제조하는 방법이 진행함에 따라 농축된다. 상기 식 (I)의 화합물은 이때 다른 성분 및 비광합성 미생물과 함께 상기 조성물 내로 혼입된다. 이때 상기 비광합성 미생물은 취득할 조성물, 예컨대 효모가 유기 셀레늄으로 농축된 반죽 또는 그 대신 유산균이 유기 셀레늄으로 농축된 발효유 중에서 실제로 유기 셀레늄 화합물의 생변환을 야기할 수도 있다.
보다 구체적으로, 이러한 조성물 내 앞서 정의한 프로바이오틱 박테리아, 예컨대 유산균, 특히 락토바실러스 속의 것을 사용한다.
이렇게 얻어진 유기 셀레늄 및 파생 산물은 다양한 적용에 유용한데, 서론에서 회상되는 것들, 특히 화장, 의약 또는 영양제로서의 적용에 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따라 유기 셀레늄으로 농축한 하나 이상의 미생물을 포함하는 (화장, 의약 또는 영양상 용도를 위한) 프로바이오틱 조성물에 관한 것이고, 보다 상세하게는 프로바이오틱 박테리아, 예컨대 유산균, 특히 락토바실러스 속의 유산균에 관한 것이다.
프로바이오틱 조성물 또는 제품이란, 상기에서 정의한 프로바이오틱으로서 사용되는, 살아있는 또는 죽은 미생물을 포함하는 조성물 또는 제품으로서 이해된다.
본 발명은 더 나아가, 상기에서 정의된 식 (I)의 화합물을 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 비광합성 미생물을 위한 배양 배지에 관한 것이다. 이러한 배양 배지는 본 발명에 따르는 미생물을 유기 셀레늄으로 농축하는 방법의 수행을 위해 유용하다. 특히, 본 발명은 적어도 하나의 앞서 정의된 식 (I)의 화합물, 좋기로는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 또는 그의 염, 또는 그의 에스터 또는 아미드 또는 그의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을, 0.5 내지 2000 mg/L, 좋기로는 1 내지 1000 mg/L, 보다 좋기로는 2 내지 500 mg/L 범위의 농도로, 즉 각각 셀레늄 당량에 대하여 상기 화합물 0.4 내지 400 mg/L, 좋기로는 셀레늄 당량에 대하여 상기 화합물 0.4 내지 400 mg/L, 보다 좋기로는 셀레늄 당량에 대하여 상기 화합물 0.8 내지 200 mg/L 정도를 포함하는 배양 배지에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 비광합성 미생물을 제조하는 방법은 특히 다음 단계 하나 이상을 포함할 수 있다:
- 상기 비광합성 미생물 성장을 위해 필수적인 화학적 요소들을 포함하는 배양 배지, 좋기로는 최소 배지를 준비하는 단계;
- 식 (I)의 화합물, 좋기로는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 또는 그의 염을 셀레늄의 유기 공급원으로서 배양 배지에 첨가하는 단계;
- 3 내지 8 범위의 값으로 혼합물의 pH를 조절하는 단계;
- 25 내지 80 ℃ 범위 온도에서, 100 내지 500 rpm 범위의 궤도 교반 하, 0 내지 20%의 산소 및 0.5 내지 99%의 이산화 탄소를 포함할 수 있는 대기조건, 좋기로는 24 내지 96 시간 동안, 상기 비광합성 미생물의 예비 배양 접종액을 그것에 의하여 구성되는 혼합물 중에 배양상태에 두는 단계;
- 상기 혼합물을 4000 내지 10,000 rpm으로 수분간 원심분리하는 단계;
- 생리수 내로 세포 펠렛을 녹이는 단계;
- 다시 4000 내지 10,000 rpm으로 수분간 원심분리하는 단계;
- 비광합성 미생물이 셀레늄으로 농축된 것이 확인되는 다습한 세포 펠렛을 살균하는 단계;
상기 다습한 세포 펠렛은 냉동 건조 또는 공기 중에서 건조시킬 수도 있다.
상기 배양 배지는 특히 합성 또는 반합성 배지, 농화 배지 또는 선택 배지일 수 있다.
미생물의 원심분리 및 냉동 건조 후, 총 셀레늄 및 셀레노메티오닌 함량을 측정할 수 있는데, 예컨대, Mester, Z. et al. (2006) Annal . Bioanal . Chem . 385:168-180에 기술된 로빈스키 (Lobinsky, R.) 등의 방법에 의한 각각의 무기화 (無機化) 및 효소적 소화 후에 측정될 수 있다.
이하, 도 1 내지 6은 서로 다른 무기 (소듐 셀레나이트) 및 유기 (셀레노메티오닌 또는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산) (THD-177) 셀레늄 화합물로 보충된 YPG (사카로마이시스 세레비지에) 또는 MRS (락토바실러스 카제이) 배지 내, 시간의 경과에 따른 미생물 성장 발전을 보여주는 그래프를 나타낸다. X 축은 배양 시간 수를 나타내고, Y 축은 세포 밀도 (550 nm에서 측정된 흡광도)를 나타낸다.
도 1: 효모 사카로마이시스 세레비지에는 소듐 셀레나이트 (무기 화합물)로 보충한 YPG 배지 내에서 배양시킨다.
도 2: 효모 사카로마이시스 세레비지에는 셀레노메티오닌 (유기 화합물)로 보충한 YPG 배지 내에서 배양시킨다.
도 3: 효모 사카로마이시스 세레비지에는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (본 발명에 따른 유기 화합물)로 보충한 YPG 배지 내에서 배양시킨다.
도 4: 박테리아 락토바실러스 카제이는 소듐 셀레나이트 (무기 화합물)로 보충한 MRS 배지 내에서 배양시킨다.
도 5: 박테리아 락토바실러스 카제이는 셀레노메티오닌 (유기 화합물)로 보충한 MRS 배지 내에서 배양시킨다.
도 6: 박테리아 락토바실러스 카제이는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (본 발명에 따른 유기 화합물)로 보충한 MRS 배지 내에서 배양시킨다.
도 1: 효모 사카로마이시스 세레비지에는 소듐 셀레나이트 (무기 화합물)로 보충한 YPG 배지 내에서 배양시킨다.
도 2: 효모 사카로마이시스 세레비지에는 셀레노메티오닌 (유기 화합물)로 보충한 YPG 배지 내에서 배양시킨다.
도 3: 효모 사카로마이시스 세레비지에는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (본 발명에 따른 유기 화합물)로 보충한 YPG 배지 내에서 배양시킨다.
도 4: 박테리아 락토바실러스 카제이는 소듐 셀레나이트 (무기 화합물)로 보충한 MRS 배지 내에서 배양시킨다.
도 5: 박테리아 락토바실러스 카제이는 셀레노메티오닌 (유기 화합물)로 보충한 MRS 배지 내에서 배양시킨다.
도 6: 박테리아 락토바실러스 카제이는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (본 발명에 따른 유기 화합물)로 보충한 MRS 배지 내에서 배양시킨다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기에 주어진 실시예로부터 이해된다. 다음의 실시예는 오직 설명의 방법으로서 주어진 것이며 본 발명의 보호범위를 그 여하한 방법으로도 제한할 수 없다.
실시예
실시예
1: 2-
하이드록시
-4-
메틸셀레노
-
부타노익산을
포함하는
YPG
배지 및 소듐
셀레나이트를
포함하는
YPG
배지 중에서의 효모
사카로마이시스
세레비지
에
(
Saccharomyces
cerevisiae
)의 생산:
DLC 22/07/2007의 식별번호를 갖는 1회분에서 유래한 빵 제조용 효소 FALA BACKHEFE 메이크 42g의 방형(方形)으로부터 상기 균주를 분리하였다. 이 효모를 사용하기에 앞서 +4 ℃ 의 냉장고에 보관한 후, 액상 YPG (Yeast Peptone Glucose) 배지 중에 접종하였다. 사카로마이시스 세레비지에: 3053-E000 균주는 분리된 군락 내 YPG 배지 위를 문질러 취득하고, 항동결제로서 글리세롤 10% (부피/부피)를 첨가하여 -80 ℃에 수집해 두었다.
YPG
배지의 조성:
효모 추출물 10 g
펩톤 20 g
글루코스 20 g
pH 7.0
역삼투수, QS 1 L
기술된 실험에서, 소듐 셀레나이트, 셀레노메티오닌, 또는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 형태의 다양한 농도의 셀레늄 존재 하에서 효모 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000의 성장 특성을 측정하고, 첨가제 부존재 하 (대조군)의 성장 특성과 비교하였다. 궤도 교반 (250 rpm) 하 37 ℃의 액상 YPG 배지 중에서 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000의 예비 배양을 24시간 동안 수행하였다.
앞서 기술한 교반 (250 rpm) 조건 하 pH = 4 및 37 ℃의 YPG 배지 100 mL 중에 예비 배양물을 접종 (1.106 UFC/ml)함으로부터, 그리고 다음의 조건에 따라 배양물을 형성시킨다:
550 nm에서의 흡광도 측정 및 YPG 겔로오스 평판 위 CPU 집계에 의하여 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000의 배양을 관찰하였다.
셀레늄 셀레나이트의 첨가에 관한 실험 농도는 셀레늄 당량에 대하여 0.5 mg/L, 10 mg/L 및 20 mg/L, 즉, 각각 1.1 mg/L, 22.22 mg/L 및 44.44 mg/L의 소듐 셀레나이트이다.
도 1의 그래프는 다양한 농도의 소듐 셀레나이트 존재 하에서 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000 균주의 성장을 확인할 수 있게 한다. 관찰되는 바와 같이, 소듐 셀레나이트는 성장 속도 및 생물량의 획득 수율에 부정적 영향을 끼치면서 (48시간 내에 - 50%), 10 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)부터 독성을 나타내기 시작한다.
소듐 셀레나이트는 사카로마이시스 20 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)의 농도에서 세레비지에 매우 독성을 가짐을 보여준다.
셀레노메티오닌의 첨가에 관한 실험 농도는 셀레늄 당량에 대하여 0.5 mg/L, 2 mg/L, 10 mg/L 및 20 mg/L, 즉, 각각 1.25 mg/L, 5 mg/L, 25 mg/L 및 50 mg/L의 셀레노메티오닌이다.
도 2의 그래프는 다양한 농도의 셀레노메티오닌 존재 하에서 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000 균주의 성장을 확인할 수 있게 한다. 관찰되는 바와 같이, 셀레노메티오닌은 생물량의 획득 수율에 부정적 영향을 끼치면서 (48시간 내에 - 29%), 2 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)부터 효과를 나타내기 시작한다.
소듐 셀레나이트는 사카로마이시스 20 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)의 농도에서 세레비지에 매우 독성을 가짐을 보여준다. 10 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)까지의 투여량 증가는 생존능력에 여전히 영향을 주지 않고 (- 30%) 성장 속도 및 생물량 수율에 대해 더 큰 억제 효능 (- 50%)을 나타낸다. 셀레노메티오닌 20 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)의 경우, 그 효과는 속도 및 생물량의 최종 수율에 대하여는 10 mg/L에서 취득된 것과 비슷하며, 생존능력에 대한 독성 효과는 보다 강한 것으로 보인다 (- 50%).
2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 첨가에 관한 실험 농도는 셀레늄 당량에 대하여 0.5 mg/L, 2 mg/L, 10 mg/L 및 20 mg/L, 즉, 각각 1.25 mg/L, 5 mg/L, 25 mg/L 및 50 mg/L 의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (THD-177, 테트라헤드론, 프랑스, CAS: 873660-49-2)이다.
도 3의 그래프는 다양한 농도의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 존재 하에서 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000 균주의 성장을 확인할 수 있게 한다. 관찰되는 바와 같이, 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산은 생물량의 최종 수율에 부정적 영향을 끼치고 (-15%) 생존능력을 36% 감소시키면서, 10 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)부터 효과를 나타내기 시작한다. 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 20 mg/L 농도 (셀레늄 당량에 대하여)의 경우, 생물량 수율은 36% 감소하고, 생존능력은 50% 감소한다.
앞서 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000 균주의 생물량 생산에 관해 획득된 결과에 비추어, 하기 기술된 배양에 대하여 20 mg/L의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (셀레늄 당량에 대하여)의 혼입 속도 및 10 mg/L의 소듐 셀레나이트 (셀레늄 당량에 대하여) 혼입 속도를 선택하였다:
예비 배양: YPG로 포화된 배양물로부터, 2 단계의 예비 배양을 수행하였다.
예비 배양 1: 10 mL의 배양 (포화된 배양물로부터 10% v/v의 접종 속도로 37 ℃에서 24시간 배양)
예비 배양 2: 100 mL의 배양 (예비 배양물 1로부터 10% v/v의 접종 속도로 37 ℃에서 24시간 배양)
배양: 예비 배양물 2로부터, 1 L의 YPG 배지를 10% v/v의 속도로 접종한다. 37 ℃로 고정 및 조절된 온도에서 배양을 수행한다. pH는 4로 조절하고, 배양물은 궤도 교반 (150 rpm)으로 혼합한다.
분석대상 시료의 준비:
배양 48시간 후 배지를 6500 rpm에서 5분간 원심분리하고, 세포 펠렛을 생리수에 녹이고 그 다음 다시 6500 rpm에서 5분간 원심분리하였다.
셀레늄 성분 (총 셀레늄, 셀레노메티오닌 및 소듐 셀레나이트) 분석을 위하여, 습기가 있는 세포 펠렛을 냉동건조시킨다.
시료의 무기화(無機化) 후, 질량 검출기와 결합된 ICP로 총 셀레늄을 분석한다. 셀레늄 종의 형성은 시료의 효소적 분해 후, 질량 검출기와 결합된 고성능 액상 크로마토그래피로 수행한다 (Master, Z. et al. (2006) Annul . Bioanal . Chem . 385:168-180).
총 셀레늄, 셀레노메티오닌 및 소듐 셀레나이트의 농도를 다음의 표에 나타내었다.
표 1은 첨가제와 함께 YPG 배지에서 생산된 효모 사카로마이시스 세레비지에 3053-E000의 셀레늄 성분 분석이다.
|
|
총 셀레늄a |
총 셀레노메티오닌a |
셀레노메티오닌/총 셀레늄 |
셀레나이트a |
| 대조군 | 0.17±0.02 | 0.053±0.006 | - | <0.02 |
| + 셀레나이트 (l0 mgSe/L) |
849±12 | 122±1 | 14% | 14±1 |
| + THD 177 (20 mgSe/L) |
601±15 | 185±21 | 31% | 3.3±0.1 |
a: ㎍ (Se 당량)/g
표 1에 보고된 얻어진 결과는 배양 배지 내 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 혼입이 3500 부근의 인자에 의하여 사카로마이시스 세레비지에의 총 셀레늄 함량을 증가시킬 수 있으며, 이 총 셀레늄의 31%를 셀레노메티오닌이 구성함을 보여준다. 소듐 셀레나이트는 5000 순위의 더 높은 농축 인자를 가짐을 가능하게 하지만, 셀레노메티오닌은 오직 14%의 총 셀레늄 함량을 나타낸다.
게다가, 셀레늄 공급원으로서의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 사용과 관련하여, 효모 사카로마이시스 세레비지에 내 잔여 셀레나이트 함량은 셀레늄 공급원으로 소듐 셀레나이트를 사용하는 경우보다 4배 이상 더 적다.
따라서, 세레비지에와 같은 유핵 미생물을 셀레노메티오닌으로 농축시킴에 있어서, 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산이 사카로마이시스 미생물 내 잔여 셀레나이트 함량과 관련된 독성의 위험을 400%까지 감소시키면서 소듐 셀레나이트보다 진정 더 좋은 셀레늄 공급원을 구성한다.
실시예
2: 2-
하이드록시
-4-
메틸셀레노
-
부타노익산을
포함하는
MRS
배지 및 소듐
셀레나이트를
포함하는
MRS
배지 중에서의 박테리아
락토바실러스
파라카제이
(
Lactobacillus
paracasei
)의 생산
상기 균주는 다논(Danone) 사가 판매하는 ACTIMEL® 튜브로부터 분리하였다. 이 튜브는 사용에 앞서 +4 ℃의 냉장고에서 보관하고, 그 다 음50 mL의 액상 MRS 배지로 그 성분을 희석하였다.
락토바실러스 파라카제이 3052 E000 균주는 분리된 군락 내 MRS 배지 위를 문질러 취득하였다. 이를 Galerie API 50 CHL 상에 특성화시키고, 항동결제로서 글리세롤 10% (부피/부피)를 첨가하여 -80 ℃에 수집해 두었다.
MRS
배지 1L의 준비 및 조성:
폴리펩톤 l0g
효모 추출물 5g
고기 추출물 l0g
글루코스 20g
2염기성 인산 칼륨 2g
아세트산 나트륨 5g
암모늄 시트레이트 2g
황산 마그네슘 0.20g
황산 망간 0.05g
트윈 80 1ml
pH 6.4
본 실험에서, 소듐 셀레나이트, 셀레노메티오닌, 또는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 형태의 다양한 농도의 셀레늄 존재 하에서 박테리아 락토바실러스 파라카제이의 성장 특성을 측정하고, 첨가제 부존재 하(대조군)의 성장 특성과 비교하였다.
락토바실러스 파라카제이 3052-E000 균주의 예비 배양은 42℃의 액상 MRS 배지 중에서 교반 없이 24시간 동안 수행한다. 락토바실러스 파라카제이 3052-E000 균주의 배양은 pH = 6.4 및 42℃ 온도에서 (교반 없음) MRS 배지 100 mL 중에 상기 예비 배양물을 접종 (1.107 UFC/ml)함으로부터 수행한다.
550 nm에서의 흡광도 측정 및 MRS 평판 위 CFU 집계에 의하여 상기 배양을 관찰하였다.
셀레늄 셀레나이트의 첨가에 관한 실험 농도는 셀레늄 당량에 대하여 0.5 mg/L, 2 mg/L, 10 mg/L 및 20 mg/L 즉, 각각 1.11 mg/L, 4.44 mg/L, 22.22 mg/L 및 44.44 mg/L의 소듐 셀레나이트이다. 도 4의 그래프는 소듐 셀레나이트 존재 하에서 락토바실러스 파라카제이 3052-E000 균주의 성장을 확인할 수 있게 한다.
관찰되는 바와 같이, 소듐 셀레나이트 0.5 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)의 첨가로부터, 소듐 셀레나이트는 48시간 시점에서 생물량 생산 수율을 25% 감소시킬 뿐만 아니라, 락토바실러스 파라카제이의 성장에 대한 억제 효능을 보이기 시작한다. 이러한 효능은 소듐 셀레나이트 2 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)의 첨가에 의해 강조되어, 셀레늄 셀레나이트 10 및 20 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)의 농도에 대하여 48시간 시점에서 90%에 달하는 수율 감소를 달성한다. 이러한 수준에서, 소듐 셀레나이트는 락토바실러스 파라카제이에 대한 독성을 나타낸다.
셀레노메티오닌의 첨가에 관한 실험 농도는 셀레늄 당량에 대하여 0.5 mg/L, 2 mg/L, 10 mg/L 및 20 mg/L, 즉, 각각 1.25 mg/L, 5 mg/L, 25 mg/L 및 50 mg/L 의 셀레노메티오닌이다.
도 5의 그래프는 다양한 농도의 셀레노메티오닌 존재 하에서 락토바실러스 파라카제이 3052-E000 균주의 성장을 확인할 수 있게 한다.
셀레노메티오닌 형태의 셀레늄 첨가는 락토바실러스 파라카제이에 대하여 20 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)까지 성장 억제제 효능 또는 주목할만한 생물량 생산 수율의 감소 효능을 나타내지 않는다.
2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 첨가에 관한 실험 농도는 셀레늄 당량에 대하여 0.5 mg/L, 2 mg/L, 10 mg/L 및 20 mg/L, 즉, 각각 1.25 mg/L, 5 mg/L, 25 mg/L 및 50 mg/L의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (THD-177, 테트라헤드론, 프랑스, CAS: 873660-49-2)이다.
도 6의 그래프는 다양한 농도의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 존재 하에서 락토바실러스 파라카제이 3052-E000 균주의 성장을 확인할 수 있게 한다.
셀레노메티오닌 첨가와 유사한 방식으로, 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 형태의 셀레늄 첨가는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 20 mg/L (셀레늄 당량에 대하여)까지 성장 억제제 효능 또는 주목할만한 생물량 생산 수율의 감소 효능을 나타내지 않는다.
더 높은 값의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 첨가의 영향에 관한 연구를 완성하기 위하여, 종전과 동일한 조건 하에서 40 및 60 mg/L의 농도를 시험하였다.
2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 형태의 셀레늄 20 mg/L 첨가의 경우, 균주의 성장 및 생물량 수율에 대한 억제제 효과는 관찰되지 않았다.
앞서 획득한 결과에 비추어, 60 mg/L의 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산 (셀레늄 당량에 대하여)의 혼입 속도 및 1 mg/L의 셀레늄 셀레나이트 (셀레늄 당량에 대하여) 혼입 속도를 락토바실러스 파라카제이 3052-E000 균주의 생물량 생산을 위하여 선택하였다.
분석용 시료의 준비:
배양 48시간 후 배지를 6500 rpm에서 5분간 원심분리하고, 세포 펠렛을 생리수에 녹이고 그 다음 다시 6500 rpm에서 5분간 원심분리하였다.
시료의 무기화(無機化) 후, 질량 검출기와 결합된 ICP로 총 셀레늄을 분석한다. 셀레늄 종의 형성은 시료의 효소적 분해 후, 질량-질량 검출기와 결합된 고성능 액상 크로마토그래피로 수행한다.
총 셀레늄, 셀레노메티오닌 및 소듐 셀레나이트의 농도를 다음의 표에 나타내었다.
표 2는 첨가제와 함께 MRS 배지에서 생산된 박테리아 락토바실러스 파라카제이 3052-E000의 셀레늄 성분 분석이다.
|
|
총 셀레늄a |
총 셀레노메티오닌a | 셀레노메티오닌/ 총 셀레늄 |
셀레나이트a |
| 대조군 | 0.18±002 | 0.108±0.006 | - | <0.02 |
| +셀레나이트 (1 mgSe/L) |
120±2 | 17±2 | 14% | <0.5 |
| +THD 177 (60 mg/L) |
1019±19 | 671±117 | 66% | <0.5 |
a: ㎍ (Se 당량)/g
표 2에 얻어진 결과는 배양 배지 중 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 혼입이 5700 부근의 인자에 의하여 락토바실러스 파라카제이의 총 셀레늄 함량을 증가시킬 수 있으며, 상기 총 셀레늄의 66%를 셀레노메티오닌이 구성함을 보여준다. 배양 배지 중 소듐 셀레나이트의 혼입에 따른 총 셀레늄에 대한 농축인자는 매우 열등하여 700에 불과하고, 셀레늄메티오닌은 오직 14%의 총 셀레늄 함량을 나타낸다.
따라서, 락토바실러스 파라카제이와 같은 무핵 미생물을 셀레노메티오닌으로 농축시킴에 있어서, 소듐 셀레나이트보다 진정 더 좋은 셀레늄 공급원을 구성한다.
실시예
3: 배양 47시간 후 2-
하이드록시
-4-
메틸셀레노
-
부타노익산을
포함하는
MRS
배지 중에서의 박테리아
락토바실러스
플랜타럼
(
Lactobacillus
plantarum
)
3120-E000의 생산
본 실시예에서, 배양 조건은 실시예 2의 그것과 동일하다. 본 연구에 해당하는 결과는 다음의 표에 기술하였다.
표 3은 첨가제와 함께 MRS 배지에서 생산된 박테리아 락토바실러스 플랜타럼 3120-EOOO의 셀레늄 성분 분석이다.
| 총 셀레늄3 | 총 셀레노메티오닌8 | 셀레나이트* |
|
| 대조군 | 0.289±0.014 | 0.26±0.03 | < 0.2 |
| +THD 177 (10 mg/l) | 582±14 | 512±35 | 0.27±0.03 |
| +THD 177 (60 mg/l) | 2015±78 | 1813±152 | 1.4±0.4 |
a: ㎍ (Se 당량)/g
표 3에 얻어진 결과는 배양 배지 중에 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 혼입이 l0 mg/L 또는 60mg/L 에서 47시간 동안 각각 2000 또는 7000 부근 인자에 의하여 총 셀레늄을 농축시킬 수 있음을 보여준다. 또한, 이러한 결과는 총 셀레늄의 88% 초과를 셀레노메티오닌이 구성함을 보여준다.
실시예
4: 배양 48시간 후 2-
하이드록시
-4-
메틸셀레노
-
부타노익산을
포함하는
YPG
최소 배지 (
M63
+
글루코스
+ 메티오닌) 중에서의 박테리아 에스케리키아
콜라이
(
Escherichia
coli
)
WT
3121-
E000
의 생산
에스케리키아 콜라이 WT 3121-E000 균주의 출처는 다음과 같다:
에스케리키아 콜라이 K12 (균주 58), CGSC 식별번호 5587
배양 배지 1L의 준비 및 조성:
KH2PO4 13.6 g
KOH 4.2 g
(NH4)2SO4 2.0 g
FeSO4,7H2O l.08 mg
티아민 1 mg
MgSO4,7H2O 246 mg
글루코스 4.0 g
메티오닌 50.0 mg
pH 7.0
역삼투수, QS 1L
본 연구에 해당하는 결과는 다음의 표에 기술하였다.
표 4는 첨가제와 함께 최소 배지 (M63 + 글루코스 + 메티오닌) 중에서 생산된 박테리아 에스케리키아 콜라이 WT 3121-E000의 셀레늄 성분 분석이다.
|
|
총 셀레늄a | 총 셀레노메티오닌a | 셀레나이트a |
| 대조군 | 0.164±0.140 | 0.140±0.018 | <0.1 |
| +THD 177 (60 mg/L) |
6310±78 |
6223±432 |
2.1±0.4 |
a: ㎍ (Se 당량)/g
표 4에 얻어진 결과는 2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산의 배양 배지 중의 혼입이 60 mg/L에서 48시간 동안 38,000 초과의 인자에 의하여 총 셀레늄을 농축시킬 수 있음을 보여준다. 또한, 이러한 결과는 총 셀레늄의 98% 초과를 셀레노메티오닌이 구성함을 보여준다.
Claims (13)
- 비광합성 미생물을 셀레노-하이드록시산 (seleno-hydroxyacid)형 화합물을 포함하는 배지 중에서 배양하는 것을 특징으로 하는, 비광합성 미생물을 유기 셀레늄으로 농축하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 셀레노-하이드록시산형 화합물은 아래에서 정의하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 전 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 에스테르 또는 아미드 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 식에서,
n = 0, 1 또는 2;
R 1 = OH, OCOR3, OPO3H2, OPO3R4R5 또는 OR6;
R 2 = OH, R3, NHR7, S-시스테이닐 (cysteinyl) 또는 S-글루타티오닐 (glutathionyl)인데, n = 1 및 R2 = OH인 경우, R1은 OH일 수 없다고 이해된다;
R 3 = 알콕시, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6a 및 6b, S-시스테이닐, S-글루타티오닐, 또는 다음의 것들로부터 선택되는 한개의 그룹;
OR 4 = (C1-C26) 알콕시, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6a 및 6b, 또는 다음의 것들로부터 선택되는 한개의 그룹;
OR 5 = (C1-C26) 알콕시, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6a 및 6b, 또는 다음의 것들로부터 선택되는 한개의 그룹;
OR 6 = 피루베이트, 락테이드, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 팔미톨레이트, 올레이트, 리놀레이트, 천연 지방산의 잔기 또는 13-시스 레티노에이트 (retinoate);
NHR 7 = NH2, (C1-C26) NH-알킬, 천연 아미노산의 잔기 또는 천연 아민의 잔기. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀레노-하이드록시산형 화합물은 다음의 식 (Ia), 또는 그의 염, 입체 이성질체 또는 라세미 혼합물과 같은 전 부분 입체 이성질체의 혼합물, 에스테르 또는 아미드에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법.
(Ia),
여기에서, 앞에 정의한 n은 0인 것이 좋다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 셀레노-하이드록시산형 화합물은,
- L-2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산,
- D-2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산,
- D,L-2-하이드록시-4-메틸셀레노-부타노익산,
또는 이들의 염
으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 셀레노-하이드록시산형 화합물은 칼슘염, 아연염 또는 마그네슘염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비광합성 미생물은 사카로마이시스 (Saccharomyces) 속 효모와 같은 비광합성 효모, 또는 유산균 (lactic bacterium), 특히 락토바실러스 속과 같은 비광합성 박테리아로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 비광합성 프로바이오틱 박테리아의 건조 중량에 대하여 50 ㎍Se/g 초과, 좋기로는 100 ㎍Se/g 초과, 더 좋기로는 500 ㎍Se/g 초과의 셀레노메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 유기 셀레늄으로 농축된 비광합성 프로바이오틱 박테리아.
- 제7항에 있어서, 상기 박테리아는 유산균, 특히 락토바실러스 속인 것을 특징으로 하는 비광합성 프로바이오틱 박테리아.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 박테리아는 또한 무기 셀레늄의 건조 중량으로 0.5 % 미만, 좋기로는 0.2 % 미만, 더 좋기로는 0.1 % 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 비광합성 프로바이오틱 박테리아.
- 특히 화장료, 의약 또는 영양 제품에 있어서, 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 비광합성 프로바이오틱 박테리아의 프로바이오틱으로서의 용도.
- 살아있는 또는 죽은, 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 비광합성 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 프로바이오틱 조성물.
- 제11항에 있어서, 의약, 화장료 또는 영양 조성물로서 사용하기 위한 프로바이오틱 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 정의된 셀레노-하이드록시산형 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비광합성 미생물의 배양 배지.
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