KR20100124860A - 독소필린을 포함하는 변형 방출 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 오직 하루에 한번 투여를 위한, 변형 방출 독소필린-계 약제학적 조성물에 관한 것이다.

독소필린, 약제학적 조성물, 투여

Description

독소필린을 포함하는 변형 방출 조성물{MODIFIED RELEASE COMPOSITION COMPRISING DOXOFYLLINE}

본 발명은 오직 하루에 한 번 투여하기 위한, 신규한 독소필린 함유 약제학적 조성물, 특히 변형 방출 조성물에 관한 것이다.

독소필린 (7-(1,3-dioxalan-2-ylmethyl)-theophylline)은 가역적인 기도폐쇄에서, 항-염증 작용을 갖는 기관지 확장제(bronchodilator)로서 치료에 사용되는 데오필린으로부터 유래된 약물이다. 그것은 통상적으로 치료학적으로 유효한 혈액 농도가 유지되도록 하루에 두 번 내지 세 번 투약 단위로 섭취를 제공하는 투여에 따라, 경구적으로, 하루에 800 내지 1200mg 범위의 투여량으로 투여된다.

상업적으로 입수가능한 독소필린 정제(tablet)는 일반적으로 활성 성분 400mg를 함유하고 섭취 이후 한 시간 내에 거의 모든 약물을 방출한다. 약물의 반감기는 약 6 내지 7시간이고 이러한 이유로 24-시간 주기 동안 수회의 투여가 필요하다. 명백하게 천식 환자 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)으로 고생하는 환자에 있어서 약물의 혈액 농도의 하락(drop)은 예를 들면, 살부타몰(salbutamol)과 같은, 응급 약물에 의지해야만 하는 환자의 경우에, 심각한 결과를 초래할 수 있다.

약물의 변형된 방출을 얻기 위한 약제학적 기술은 얼마 동안 알려져 왔지만, 독소필린의 변형 방출 제제는 알려지지 않았다. 사실 본 발명자는 하루에 한번만 투여될 수 있는 독소필린 제제의 제조가 상당히 어렵다는 것을 관찰하게 되었고 그리고 특히 생물학적 동등성과 관련된 문제에 직면하게 되었다. 다른 공지의 중합체를 이용하여, 변형 방출 시스템으로 독소필린을 제제화하기 위한 다양한 시도는 원하는 결과 즉, 하루에 한번 투여될 수 있고, 현재 시판중인 종래의 조성물로 얻어진 혈장 농도와 생물학적으로 동등한 조성물을 제공하지 않았다. 사실, 현재 활성 성분 400mg을 함유하는 투약 단위는 현재 활성 성분의 평균 약 1000mg 즉, 독소필린의 치료학적 혈액 농도를 유지하는데 필요하다고 고려되는 투여량을 위하여는 하루에 두/세 번 투여된다.

발명의 목적

본 발명의 한 목적은 현재 사용되는 치료와 생물학적으로 동등하고 하루에 수회 투여할 필요성을 제거하여, 환자의 치료 순응도를 개선하는 독소필린의 변형 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 종래 조성물에서 발생하는 초기 혈액 피크(peak) 및 종래의 조성물에서 발생되는 1차 통과효과(first-pass effect)를 제거하는 독소필린의 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 24-시간 주기에 걸쳐 기관지 확장 및 항-염증 효과가 충분히 발휘되도록 혈액내에 약물의 유효 농도를 유지하여, 환자의 기관지 병력 및 심각한 결과의 위험성을 줄이는 독소필린 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 급성 천식 발작 및 기관지 병력을 극복하기 위하여, 살부타몰과 같은, 응급 약물에 대한 의존의 필요성이 없는 변형 방출 독소필린 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적은 또한, 통상적으로 사용되는 하루 투여량보다 놀랍도록 낮은 활성 성분 투여량을 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 예기치 못하게 얻어진다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 구체예 중 하나에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 독소필린, 및 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체, 약제학적으로 수용가능한 메타크릴레이트 유도체, 그들의 혼합물, 및 그것들의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택된 중합체를 포함하는 변형 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.

독소필린(또는 doxophylline) (7-(1,3-dioxalan-2-ylmethyl)-theophylline)은 하기의 구조식을 갖고, 본 명세서에서 또한 "활성 성분" 또는 "API"(활성 약제학적 성분)으로 불린다.

본 발명에 따르면, "변형 방출 약제학적 조성물"은 종래 조성물보다 긴 시간 주기 동안 활성 성분을 보유하고 원하는 치료 효과가 충분히 발휘되도록 약물의 충분한 혈장 농도를 최대한 유지하기 위하여 천천히 방출하는 약제학적 조성물이다. 상기 제제는 본 명세서에서 또한 "BET"(생체 이용률 강화 기술) 제제로 불린다.

본 발명에 따르면, 용어 "중합체"는 조성물로부터 활성 성분의 방출 시간을 지연하는데 적합한, 약제학적으로 수용 가능한 방출 조절자 중합체 또는 공중합체를 나타낸다. 상기 중합체는 하기에서 또한 "방출 조절 중합체"로서 단순히 나타낼 것이다.

표현 "약제학적으로 수용 가능한 셀룰로오스 유도체"는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 그들의 혼합물 및 그들의 염처럼, 약제학적으로 수용 가능한 셀룰로오스 에스테르 및 에테르와 같은, 조성물로부터 약물의 방출 시간을 지연하는데 적합한 유도체를 나타낸다.

표현 "약제학적으로 수용 가능한 메타크릴레이드 유도체"는 예를 들면, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 메타크릴레이트 공중합체, 그들의 혼합물 및 그들의 염과 같은, 조성물로부터 약물의 방출 시간을 지연하는데 적합한 유도체를 나타낸다.

본 발명에 따르면, 바람직한 방출 조절 중합체는 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체이며, 유리하게는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 하루에 한번 경구 투여에 적합한 투약 단위 형태, 유리하게는 정제 형태인 조성물이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 또한 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 락토오즈, 탈크, 미세결정 셀룰로오스와 같은 충전제, 압축 보조제와 같은 이의 가공에 유용한 부형제 및, 만약 필요하거나 원하면, 당업자에게 잘 알려진, 방향제, 감미료, 방부제, 등과 같은 다른 부형제를 포함한다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 600 내지 800mg, 바람직하게는 625 내지 700mg, 유리하게는 약 650mg 양의 활성 성분을 포함한다.

상기 투여량은 나이, 몸무게 및 환자의 건강 상태에 따라 변경할 수 있다고 이해된다. 그러나, 뜻밖에도 생물학적 동등성 검사 동안, 현재 시판중인 종래 조성물의 하루 투여량(하루에 평균 1,000mg으로, 하루에 두/세 번 400mg)과 동일한 양의 활성 성분을 투여하는 것이 필요하지 않으며, 본 발명의 조성물로 인하여, 심지어 매우 낮은 투여량에서, 예를 들면, 650mg의 활성성분으로 생물학적으로 동등한 혈장 농도를 얻는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.

이러한 예기치못한 사실은 특히 활성 성분의 낮은 투여량, 심지어 약 35%보다 낮은 투여량으로도 동일한 치료학적 효과를 얻도록 하기 때문에 중요하고, 따라서 부작용을 감소시켜 환자에게 현저히 이로우며, 그리고 이와 동시에 활성 성분의 생산과 가공에 따른 산업상 비용을 감소시킨다.

본 발명의 특히 바람직한 양상에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 독소필린 약 650mg, 및 상술한 바와 같은 방출 조절 중합체를 포함하며, 유리하게는 충전제 및/또는 윤활제와 조합되는, 변형 방출 조성물에 관한 것이다.

방출 조절 중합체는 단독으로 또는 혼합하여, 정제 당 30mg 내지 200mg, 바람직하게는 40mg 내지 130mg의 양, 예를 들면, 투여단위당 50, 100 또는 125mg으로 사용된다.

본 발명의 조성물은 활성 성분의 변형 방출에 특히 적합하다는 것이 입증되었고, 그리고 하나의 단일 경구 투여로 현재 판매중인 종래 조성물에서 특징적인 과도한 혈액 피크를 피하는 동안, 독소필린의 유효한 혈액 농도가 24시간 동안 유지되도록 한다.

본 발명의 바람직한 조성물은 유리하게는 또한 예를 들면, 투약 단위당 1 내지 15mg, 바람직하게는 3 내지 10mg, 예를 들면, 약 5mg 양으로 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물은 유리하게는 또한 투약 단위당, 예를 들면 10 내지 200mg, 예를 들면, 20 내지 150mg, 유리하게는 30, 50, 70 또는 100mg 총량으로 탈크, 락토오즈 또는 미세결정 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 충전제를 포함한다.

본 발명의 조성물은 정제 형태가 바람직하고, 그리고 당업계에서 알려진 방법에 따라, 활성 성분, 방출 조절 중합체(또는 중합체의 혼합물) 및 기타 성분을 혼합하고 그것들을 적당한 경도로 압축하여 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명은 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료용, 항-염증 작용을 갖는 기관지 확장 약제를 제조하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 양상에 따르면, 본 발명은 오직 하루에 한번 경구 투여용 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 조성물을 그것들이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 기관지 확장 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 정제 형태로, 본 발명의 조성물의 제조방법을 포함하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 독소필린을 방출 조절 중합체 및 선택적으로 충전제와 혼합하는 단계;

(b) 혼합물(a)을 예비-압축하는 단계;

(c) (b)에서 압축된 혼합물을 연마하는 단계;

(d) 선택적으로 (c)에서 연마된 혼합물을 다른 원하는 부형제와 혼합하는 단계;

(e) 혼합물(d)를 압축하는 단계.

본 발명의 다른 바람직한 양상에 따르면, 단계(b)에서 압축은 1 내지 3kg/cm²의 정제 경도를 얻도록 수행된다.

본 발명의 더욱 바람직한 양상에 따르면, 단계(d)에서 윤활제 및/또는 충전제가 혼합된다.

본 명세서의 실험 부분에 기재된 실시예는 본 발명의 조성물을 예시하는 구체예를 제공한다.

본 발명의 조성물은 또한 코팅된 펠렛(pellet) 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물에 대하여 또한 그것들의 체내에서의 생체 이용률뿐만 아니라, 그것들의 용해도 프로파일, 안정성을 평가하기 위하여 다양한 시험이 수행되었다.

수행된 시험 결과, 본 발명자들은 본 발명의 조성물, 특히 상술한 바와 같이, 정제 형태의 바람직한 조성물이 안정하고 24시간 동안 유효한 독소필린의 혈액 농도를 유지하기 위한 최적의 용해도 프로파일을 갖는다고 결론내릴 수 있었다.

또한, 상술한 바와 같이, 정제 형태의 바람직한 조성물에 대하여 수행된 생체 이용률 시험은 우수한 결과를 제공하였고, 그리고 독소필린의 종래 조성물(예를 들면, 하루에 두/세 번 400mg)과 비교할 때, 그것들은 생체 이용률 면에서 예기치 못한 개선을 보였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 놀랍게도 종래 제제의 하루 투여량보다 심지어 약 35% 낮은 투여량으로도 하루에 오직 한번 투여하는데 적합하다.

실시예 1

변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:

독소필린 650.00mg

셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mg

미세결정 셀룰로오스 30.00mg

마그네슘 스테아레이트 5.00mg

실시예 2

변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:

독소필린 650.00mg

셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 125.00mg

미세결정 셀룰로오스 100.00mg

마그네슘 스테아레이트 7.00mg

탈크 18.00mg

실시예 3

변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:

독소필린 600.00mg

셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mg

미세결정 셀룰로오스 30.00mg

마그네슘 스테아레이트 5.00mg

Claims (18)

1. 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체, 약제학적으로 수용가능한 메타크릴레이트 유도체, 그들의 혼합물, 및 그것들의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택된 중합체와 조합된, 활성성분으로서 독소필린을 포함하는 변형 방출약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 중합체는 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 에스테르 및 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 상기 중합제는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 그들의 혼합물 및 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 중합체는 메타크릴산/메틸 메타크레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 메타크레이트 공중합체, 그들의 혼합물 및 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 구강 정제 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로 윤활제, 충전제, 압축 보조제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제 형태의 투약 단위이고, 그리고 600 내지 800mg 양의 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 650mg 양의 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제 8항에 있어서, 상기 조성물은 독소필린 650mg 및 제 2항 또는 제 3항의 중합체 40 내지 130mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로 윤활제 및/또는 충전제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
11. 제 10항에 있어서, 상기 조성물은 윤활제 1 내지 15mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 조성물은 충전제 10 내지 200mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
13. 제 7항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 독소필린 650.00mg, 셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mg, 미세결정 셀룰로오스 30.00mg, 및 마그네슘 스테아레이트 5.00mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
14. 제 7항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 독소필린 650.00mg, 셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 125.00mg, 미세결정 셀룰로오스 100.00mg, 탈크 18.00mg 및 마그네슘 스테아레이트 7.00mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
15. 구강 정제 형태로 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서:

    (a) 독소필린을 중합체 및 선택적으로 충전제와 혼합하는 단계;

    (b) 혼합물(a)을 예비-압축하는 단계;

    (c) (b)에서 압축된 혼합물을 연마하는 단계;

    (d) 선택적으로 (c)에서 연마한 혼합물을 기타 부형제와 혼합하는 단계;

    (e) 혼합물(d)를 압축하는 단계를 포함하는 방법.
16. 기관지 확장제 약제의 제조 및 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
17. 제 16항에 있어서, 오직 하루에 한 번 투여용 약제의 제조를 위한 용도.
18. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 기관지 확장제로서, 그리고 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 용도를 위한 것을 특징으로 하는 조성물.