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KR20100044251A - 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 - Google Patents

특정 화학 물질, 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20100044251A
KR20100044251A KR1020107005370A KR20107005370A KR20100044251A KR 20100044251 A KR20100044251 A KR 20100044251A KR 1020107005370 A KR1020107005370 A KR 1020107005370A KR 20107005370 A KR20107005370 A KR 20107005370A KR 20100044251 A KR20100044251 A KR 20100044251A
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치유안 추앙 (그레이스)
푸-핑 루
빙 야오
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홍 지앙
웬유에 왕
브래들리 피. 모건
데이비드 주니어 모건스
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싸이토키네틱스, 인코포레이티드
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Abstract

평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신을 조절하는 화학 물질, 제약학적 조성물 및 평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법이 설명된다.

Description

특정 화학 물질, 조성물 및 방법{CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS, AND METHODS}
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 2007년 8월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/965,020호의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 본원에 참조문헌으로 수록된다.
평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신을 조절하는 특정 화학 물질, 평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 질병 및 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물 및 방법이 제공된다.
마이오신은 모든 근육 및 근육 세포 내에 존재한다. 인간 세포내 10종의 서로 다른 마이오신 종류 중에, 마이오신-II가 골격근, 심근, 및 평활근의 수축을 담당하는 형으로 간주된다. 마이오신-II는 또한 세포질 마이오신으로 알려진 비-근 마이오신에 존재하는 이소형(isoform)이다. 비-근 마이오신은 진핵세포 내 도처에 존재하는데 반해 평활근 마이오신은 일반적으로 평활근 세포 내에 존재한다.
마이오신-II는 아미노산 조성 및 전반적인 구조에 있어서 나머지 9종의 서로 다른 마이오신과는 상당히 다르다. 마이오신-II는 두 개의 구형 머리 영역으로 구성되는데, 이는 하부분절(Subfragment)-1 즉 S1으로 불리며, 이들은 긴 알파-나선형으로 꼬인-꼬인 꼬리(alpha-helical coiled-coiled tail)에 의해 서로 연결된다. 마이오신의 단백질 분해는 단백질 분해 조건에 따라 S1 또는 무거운 메로마이오신(heavy meromyosin, HMM, 절단된 꼬리를 갖는 2-머리 형)을 생성한다. S1은 분자의 액틴-결합 특성을 포함하고, ATP아제를 함유한다. S1은 생체 외(in vitro)에서 액틴 필라멘트를 이동시키기에 충분한 것으로 알려져 왔고, 따라서 분자의 모터 영역(motor domain)이 될 것이다.
비록 다양한 조직으로부터 유래하는 마이오신-II 이소형이 많은 생물학적 특성에 있어서 상이하지만, 이들은 두 쌍의 경 사슬(light chain)(약 20 내지 17 kDa)과 비-공유결합적으로 결합된 두 개의 중 사슬(heavy chain)(약 200 kDa)의 이량체(dimer)로서 동일한 기본 분자 구조를 공유한다. 두 개의 구형 아미노-말단 머리는 꼬리를 형성하는 카르복시-말단 알파-나선형으로 꼬인-코일(alpha-helical coiled-coil)에 의해 함께 묶인다. 꼬리는 필라메트 내로 들어가는 마이오신 분자의 집합체 내에 포함되는 것으로 여겨지는 반면, 머리는 액틴-활성화된 Mg2 +-ATP아제 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 각각의 마이오신 머리는 세 개의 프로테아제-민감성 영역에 의하여 약 25, 50 및 20 kDa의 펩티드로 나누어질 수 있다. 더 많은 아미노-말단 25 kDa - 50 kDa 연접이 ATP 결합 영역에 가까운 반면, 액틴-결합 영역은 50 kDa - 20 kDa 연접에 근접한다.
S1은 촉매 영역으로 알려진 뉴클레오티드 결합 영역 및 구형 액틴 결합 영역으로 구성된다. 상기 영역은 그 카르복시-말단에서 각각이 알파-나선 주위를 감싸는 약 20 kDa인 두 개의 경 사슬을 갖는 알파-나선에 부착된다. S1의 이러한 경-사슬 결합 영역은 레버암(lever arm)으로 알려져 있다. 자극 전(pre-stroke) 상태에서 자극 후(post-stroke) 상태로 변환되면, 레버암은 뉴클레오티드-결합 부위 근처의 촉매 영역에서 받침점(fulcrum)에 대하여 약 90도의 각도로 회전하는 것으로 여겨진다. "힘 자극(power stroke)"은 ATP의 가수분해에 의해 유발된다.
마이오신 분자의 나머지 끝단은 양극성의 두꺼운 필라멘트 내로 들어가는 마이오신 분자의 자기 집합체 내에 포함되는 알파-나선형으로 꼬인-꼬인 꼬리이다. 이러한 두꺼운 필라멘트는 더욱 가는 액틴 필라멘트 사이에 꼬아지며, 이러한 두 가지 필라멘트 시스템은 근육이 수축하는 동안 서로 미끄러진다. 이러한 필라멘트 미끄러짐 메커니즘(filament sliding mechanism)은 ATP 가수분해를 사용하여 마이오신 머리 내에서의 형태 변화가 마이오신 머리가 가는(thin) 액틴 필라멘트를 따라 걷도록 하는 것을 포함한다고 여겨진다. 비-근 마이오신이 유사한 방식으로 작동하지만, 이들은 평활근 마이오신보다 더욱 느린 속도로 미끄러진다고 여겨진다.
인간 평활근 마이오신의 완벽한 cDNA가 설명되었다. 인간 평활근 마이오신의 서열(sequence)은 촉매 S1 영역 내 인간 심장 마이오신(cardiac myosin)과 52% 동일하다. 예를 들면 PCT 공개공보 WO 03/14323를 참조하라.
하기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
화학식 I
여기서,
W1 및 W2는 독립적으로 CR11R12, NR13 및 O로부터 선택되고; W1 및 W2 중 적어도 하나는 NR13이며;
W3는 CR1R2, NR14 및 O로부터 선택되고;
Z1은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
Z2는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R8는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
R1, R2, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 하이드록시, 카르복시, 술폰일, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 및 선택적으로 치환된 아미노술폰일로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자(intervening atom)와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성할 수도 있고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
각각의 경우에 있어서, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 하이드록시, 카르복시, 술폰일, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 및 선택적으로 치환된 아미노술폰일로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6가 함께 채택되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리를 형성한다.
또는 R1 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성할 수도 있거나;
또는 R14 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있거나;
또는 W1이 NR13인 경우, R13 및 R1은 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있거나;
또는 W1이 NR13인 경우, R13 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있으며;
R7 및 R10는 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 아지도, 니트로, 카르복시, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노술폰일, 선택적으로 치환된 카브아미노도일 및 선택적으로 치환된 알킨일로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
q는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또한 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 운반체와 함께, 본 명세서에서 설명된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
또한 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 1종 이상의 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 치료 방법은 본 명세서에서 제공되는 치료법상 효과량의 1종 이상의 화학 물질, 또는 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 운반체와 함께 본 명세서에서 설명된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 포유류에서 기도벽 개형(airway wall remodeling)과 관련된 질병의 치료 또는 개선을 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 본 명세서에서 설명된 1종 이상의 화학 물질의 치료법상 효과량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상 및 구체예가 다음의 구체적인 설명으로부터 이 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다르게 사용된다는 지시를 나타내는 문맥이 없는 한, 다음의 단어 및 구절은 일반적으로 아래에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
다음의 약어 및 용어는 전체에 걸쳐 지시된 의미를 갖는다:
PIPES = 1,4-피페라진디에탄술폰산
ATP = 아데노신 5'-트리포스페이트
DTT = DL-디티오트레이톨
BSA = 소혈청알부민(bovine serum albumin)
NADH = 니코틴아마이드 아데닌 디누클레오티드
PEP = 포스포엔올피루브산
EGTA = 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산
Ac = 아세틸
APCI = 대기압 화학 이온화법
atm = 기압(atomosphere)
Boc = 터트-부톡시카르보닐(tert-부톡시카르보닐)
c- = 사이클로(사이클로)
CBZ 또는 Cbz = 카르보벤질옥시 = 벤질옥시카르보닐
CDI = 카르보닐디이미다졸
DCM = 디클로로메탄 = 메틸 클로라이드 = CH2Cl2
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA = DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아마이드
DMSO = 디메틸술폭사이드
(DPPF)PdCl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올l
G 또는 g = 그램(gram)
GC = 기체 크로마토그래피
h 또는 hr = 시(hour)
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압액체크로마토그래피
i- = 이소(iso)
kg 또는 Kg = 킬로그램
ℓ = 리터
LC/MS = LCMS = 액체 크로마토그래피-질량 분광계
LDA = 리튬 디이소프로필아마이드
LRMS = 저분해능 질량 분광계
m/z = 질량-대-전하 비
Me = 메틸
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
NMR = 핵자기공명
MPLC = 중압액체크로마토그래피
min = 분(minute)
㎖ = 밀리리터
mol = 몰(mole)
mmol = 밀리몰
MW = 마이크로웨이브(microwave)
n- = 직쇄상(normal)
Ph = 페닐
(Ph3P)4Pd = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
(Ph3P)2PdCl2 = 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
RP-HPLC = 역 상-고압액체크로마토그래피
rt 또는 RT = 실온(room temperature)
s- = sec- =이차(secondary)
t- = tert- = 삼차(tertiary)
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS = TBDMS = tert-부틸디메틸실일
TES = 트리에틸실일 또는 트리에틸실란
TMS = 트리메틸실일 또는 트리메틸실란
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
UV = 자외선
vol = ㎖/g 또는 L/Kg의 부피 당량 또는 다르게 특정되지 않는 한 한계 시약.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화학식에서 1회 이상의 임의 변수가 발생하는 경우, 각 경우에 있어서 그 정의는 또 다른 모든 경우에서의 정의와 독립적이다.
두 개의 문자 또는 부호 사이 이외의 대쉬("-")는 치환체의 부착 지점을 나타내기 위하여 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 부착된다.
"선택의" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명되는 사건 또는 상황이 발생하거나 또는 발생하지 않을 수도 있으며, 설명이 사건이나 상황이 발생하는 경우 및 이들이 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬"은 아래에서 정의된 바와 같이 "알킬" 및 "치환 알킬" 모두를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기(group)에 관하여, 이러한 기는 입체적으로 실현 불가능하고, 합성적으로 실현할 수 없고 및/또는 본질적으로 불안정한 임의 치환 또는 치환 패턴을 유발하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "ATP아제"는 ATP를 가수분해할 수 있는 효소를 의미한다. ATP아제는 마이오신과 같은 분자 모터(molecular motor)를 포함하는 단백질을 함유한다.
"알킬"은 일반적으로 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 6개의 탄소원자와 같이 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들면 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 측쇄 알킬 모두를 포함한다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔부가 명명될 때, 그러한 탄소 수를 갖는 모든 직쇄 및 측쇄 변형이 포함되는 것으로 의도 된다. 따라서 예를 들면, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하는 것으로 의도되며; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 및 이와 유사한 것을 포함한다. 알킬렌은 알킬의 하부 부류인데, 알킬과 동일한 잔부이나 두 개의 부착점을 갖는 것을 의미한다. 알킬렌기는 일반적으로 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면 2 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들면, C0 알킬렌은 공유 결합을 나타내며 C1 알킬렌은 메틸렌기이다.
"알켄일"은 모체 알킬의 이웃한 탄소 원자로부터 하나의 수소 분자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 측쇄 또는 직쇄 알킬의 의미한다. 상기 기는 이중 결합에 대하여 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배치 중 어느 하나 일수도 있다. 전형적인 알켄일기는 에텐일; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일과 같은 프로펜일; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일과 같은 부텐일; 및 이와 유사한 것을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 또 다른 구체예에서, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알켄일"은 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알켄일을 의미한다.
"알킨일"은 모체 알킬의 이웃한 탄소 원자로부터 둘의 수소 분자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 측쇄 또는 직쇄 알킬의 의미한다. 전형적인 알킨일기는 에틴일; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일과 같은 프로핀일; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일과 같은 부틴일; 및 이와 유사한 것을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 또 다른 구체예에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킨일"은 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알킨일을 의미한다.
"사이클로알킬"은 일반적으로 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 카르보사이클릭 고리를 나타낸다. 상기 고리는 포화될 수 있거나 또는 1 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실 및 사이클로헥센일, 뿐만 아니라 노르보난(norbornane)과 같은 가교된 새장형 고리 기(bridged and caged ring group)를 포함한다.
"알콕시"는 산소 다리를 통하여 부착된 지시된 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미하는데, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시 및 이와 유사한 것이 있다. 알콕시기는 산소 다리를 통하여 부착된 일반적으로 1 내지 7개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시를 의미한다.
"모노- 및 디-알킬카르복사마이드"는 화학식 -(C=O)NRaRb의 기를 포함하며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 지시된 수의 탄소 원자의 알킬기로부터 선택되며, Ra 및 Rb 모두가 수소는 아니다.
"아실"은 H-C(O)-; (알킬)-C(O)-; (사이클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로사이클로알킬)-C(O)- 기를 의미하며, 여기서 상기 기는 카르보닐 작용성을 통하여 모체 구조물에 부착되며 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에서 설명되는 바와 같다. 아실기는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는데, 여기서 케토기의 탄소는 지시된 수의 탄소 원자에 포함된다. 예를 들면, C2 아실기는 화학식 CH3(C=O)-를 갖는 아세틸기이다.
"포르밀"은 -C(O)H 기를 의미한다.
"카르복시" 및/또는 "카르복실"은 -C(O)OH 기를 의미한다.
"알콕시카르보닐"는 카르보닐 탄소를 통하여 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 기를 의미하는데 여기서 알콕시기는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 따라서 C1-C6 알콕시카르보닐기는 산소를 통하여 카르보닐 링커에 부착된 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시기이다.
"아지도"는 -N3 기를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
"모노- 및 디-(알킬)아미노"는 이차 및 삼차 알킬 아미노기를 포함하며, 여기서 알킬기는 앞에서 정의된 바와 같고 지시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 부착 지점은 질소이다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 예는 에틸아미노, 디메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
용어 "아미노카르보닐"는 -CONRbRc 기를 의미하는데, 여기서
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 질소와 함께 채택되어 선택적으로 치환된 5- 내지 7-각형 질소-함유 헤테로사이클로알킬을 형성하며 이는 선택적으로 그 헤테로사이클로알킬 고리 내에 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고;
여기서 각각의 치환된 기는 C1­C4알킬, 아릴, 헤테로아릴,아릴­C1­C4알킬­, 헤테로아릴­C1­C4알킬­, C1­C4할로알킬, ­OC1­C4알킬, ­OC1­C4알킬페닐, -C1­C4알킬­OH, ­OC1­C4할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4알킬­NH2, ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­NH(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬페닐), ­NH(C1­C4알킬페닐), 시아노, 니트로,옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴에 대하 치환기로서), ­CO2H,­C(O)OC1­C4알킬, ­CON(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­CONH(C1­C4알킬), ­CONH2,­NHC(O)(C1­C4알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4알킬)C(O)(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4알킬, ­C(O)C1­C4알킬페닐, ­C(O)C1­C4할로알킬, ­OC(O)C1­C4알킬, -SO2(C1­C4알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4할로알킬), -SO2NH2,­SO2NH(C1­C4알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4알킬), -NHSO2(페닐) 및 ­NHSO2(C1­C4할로알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.
"아릴"은 다음을 포함한다:
6-각형 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들면 벤젠;
바이사이클릭 고리 시스템, 여기서 적어도 하나의 고리는 카르보사이클릭 및 방향족이며, 예를 들면 나프탈렌, 인단 및 테트랄린(tetralin)임; 및
트리사이클릭 고리 시스템, 여기서 적어도 하나의 고리는 카르보사이클릭 및 방향족이며, 예를 들면 플루오렌임.
예를 들면, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-각형 헤테로사이클로알킬 고리에 연결된 6-각형 카르보사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 단지 하나의 고리가 카르보사일클릭 방향족 고리인 이러한 연결된, 바이사이클릭 고리 시스템에 대하여, 부착 지점은 카르보사이클릭 방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리일 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼이라 명명된다. 1가 폴리사이클릭 하이드로카본 라디칼로부터 유도되고 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 그 이름이 “-일”로 끝나는 2가 라디칼은 대응하는 1가 라디칼의 이름에 “-이덴”을 추가함으로써 명명되는데, 예를 들면 2자리의 부착 지점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그렇지만, 아릴은 헤테로아릴을 포함하거나 헤테로아릴과 어떠한 방식으로든 중복되지 않으며, 이하에서 별도로 정의된다. 따라서, 만약 1 또는 그 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클로알킬 방향족 고리와 연결되면, 산출되는 고리 시스템은 아래에서 정의되는 바와 같이, 헤테로아릴이며, 아릴은 아니다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴기를 의미한다.
용어 "아르알킬(aralkyl)"은 -알킬-아릴기를 의미한다.
"카르밤이미도일(carbamimidoyl)"은 -C(=NH)-NH2기를 의미한다.
"치환된 카르밤이미도일"은 -C(=NRe)-NRfRg기를 의미하며, 여기서
Re은 수소, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
Rf 및 Rg는 독립적으로 하이드로젠 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며,
Re, Rf 및 Rg 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 의미하는데 여기서 1 또는 그 이상(최대 5, 예를 들면 최대 3)의 수소 원자가 독립적으로 다음으로부터 선택되는 치환기에 의해 대체된 것임:
­Ra, ­ORb, 선택적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 ­NRcSO2Ra 포함), 할로, 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴에 대한 치환기로서), 선택적으로 치환된 아실(예를 들면 ­CORb), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들면 ­CO2Rb), 아미노카르보닐(예를 들면 ­CONRbRc), ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, 설파닐(예를 들면 SRb) 술핀일(예를 들면 ­SORa) 및 술폰일(예를 들면 ­SO2Ra 및 ­SO2NRbRc),
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 그리고 이들이 부착된 질소가 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 또는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 것이다: C1­C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4알킬­, 헤테로아릴­C1­C4알킬­, C1­C4할로알킬, ­OC1­C4알킬, ­OC1­C4알킬페닐, -C1­C4알킬­OH, ­OC1­C4할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4알킬­NH2, ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­NH(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬페닐), ­NH(C1­C4알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는헤테로아릴에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4알킬, ­CON(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­CONH(C1­C4알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4알킬)C(O)(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4알킬, ­C(O)C1­C4페닐, ­C(O)C1­C4할로알킬, ­OC(O)C1­C4알킬, -SO2(C1­C4알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4알킬), -NHSO2(페닐) 및 ­NHSO2(C1­C4할로알킬).
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하며, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로알킬"은 1 또는 그 이상의 할로겐 원자, 최대로 최대 가능한 수의 할로겐 원자로 치환되고 특성 수의 탄소 원자를 갖는 앞서 정의된 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 다음을 포함한다:
N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1 내지 4, 또는 특정 구체예에서 1 내지 3개의 헤테로원자 및 나머지 고리 원자는 탄소를 함유하는 5- 내지 7-각형 방향족, 모노사이클릭 고리;
N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1 내지 4, 또는 특정 구체예에서 1 내지 3개의 헤테로원자 및 나머지 고리 원자는 탄소를 함유하며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1 내지 5, 또는 특정 구체예에서 1 내지 4개의 헤테로원자 및 나머지 고리 원자는 탄소를 함유하며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 트리사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리.
예를 들면, 헤테로아릴은 5- 내지 7-각형 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 연결된 5- 내지 7-각형 헤테로사이클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 단지 하나의 고리가 1 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 연결된, 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템에 대하여, 부착 지점은 어느 쪽 고리일 수도 있다. 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 전체 수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자들은 서로 이웃하지 않는다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 전체 수는 2보다 크지 않다. 특정 구체예에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 전체 수는 1보다 크지 않다. 헤테로아릴기의 예는 (우선순위 1이 할당된 연결 위치로부터 번호를 부여하여) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라진일, 3,4-피라진일, 2,4-피리미딘일, 3,5-피리미딘일, 2,3-피라졸린일, 2,4-이미다졸린일, 이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 티아디아졸린일, 테트라졸일, 티엔일, 벤조티오페닐, 푸란일, 벤조푸란일, 벤조이미다졸린일, 인돌린일, 피리다진일, 트리아졸일, 퀴놀린일, 피라졸일 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린일을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기의 또 다른 예는 이소퀴놀린일, 이속사졸-3-일 및 이속사졸-5-일을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도되고 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 그 이름이 “-일”로 끝나는 2가 라디칼은 대응하는 1가 라디칼의 이름에 “-이덴”을 추가함으로써 명명되는데, 예를 들면 2자리의 부착 지점을 갖는 피리딜 기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하거나 또는 이들과 중복되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 피리딘일 N-옥사이드와 같은 1 또는 그 이상의 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자, 뿐만 아니라 이들 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합에 추가하여 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는, 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 단일의, 비-방향족 고리를 의미한다. 상기 고리는 포화되거나 또는 1 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 안정한 헤테로사이클로알킬 기는 예를 들면 (우선순위 1이 할당된 연결 위치로부터 번호를 부여하여), 2-피롤리딘일, 2,4-이미다졸리딘일, 2,3-피라졸리딘일, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페리진일을 포함한다. 모르폴린일 기가 또한 고려될 수 있으며, 2-모르폴린일 및 3-모르폴린일(산소에 우선순위 1이 할당되어 번호가 부여됨)을 포함한다. 치환된 헤테로사이클로알킬은 또한 1 또는 그 이상의 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템, 예를 들면 피페리딘일 N-옥사이드, 모르폴린일-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴린일 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴린일을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 또한 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자, 뿐만 아니라 이들 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합에 추가하여 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는, 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 고리; 및 나머지 고리는 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하며 방향족이 아닌; 바이사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "변조(modulation)"는 본 명세서에서 설명되는 화학 물질이 존재하지 않을 때의 활성과 비교하여, 상기 화학 물질의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 활성의 변화를 의미한다. 상기 변화는 활성의 증가 또는 활성의 감소일 수 있으며, 이는 표적물질과 화합물의 직접적 상호작용 때문이거나 또는 표적물질의 활성에 차례로 영향을 미치는 1 또는 그 이상의 또 다른 요인과 화합물의 상호작용 때문일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학 물질의 존재는 예를 들면 표적물질에 직접적으로 결합하거나, 또 다른 요인으로 하여금 표적물질 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 증가 또는 감소시키도록 하거나, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 표적물질의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 증가 또는 감소시킴으로써 표적물질 활성을 증가 또는 감소시킨다.
용어 "설파닐"은 -S-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S-(선택적으로 치환된 아릴), -S-(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬) 기를 포함한다. 따라서 설파닐은 C1-C6알킬설파닐 기를 포함한다.
용어 "술핀일"은 -S(O)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬); 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노) 기를 포함한다.
용어 "술폰일"은 -S(O2)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬) 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 아미노) 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자의 표준 원자가를 초과하지 않으면서, 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 임의 수소가 지정된 기로부터 선택된 것에 의하여 대체됨을 의미한다. 치환기가 옥소(즉 =O)일 때 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 치환기들 및/또는 변수들의 조합이 안정한 화합물을 산출하거나 또는 유용한 합성 중간체를 산출하다면 이러한 조합도 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리되고 후속하여 적어도 실질적인 유용성을 갖는 시약으로서의 제제화를 견디기에 충분한 활성인 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 다른 특정이 없는 한, 치환기는 중심 구조 내에서 명명된다. 예를 들면, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 열거될 때, 중심 구조에 대한 상기 치환기의 부착 지점은 알킬 부분으로 이해될 것이다.
용어 "치환된" 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은, 다른 명백한 정의가 없는 한, 1 또는 그 이상(최대 5, 예를 들면 최대 3과 같이)의 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 대체된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 각각 의미한다:
­Ra, ­ORb, 선택적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc, -NRbC(NH2)NC(O)NH2, -NRbC(NH2)N(CN) 및 ­NRcSO2Ra 포함), 할로, 시아노, 아지도, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), 선택적으로 치환된 아실(예를 들면 ­CORb), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들면 ­CO2Rb), 아미노카르보닐(예를 들면 ­CONRbRc), ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예를 들면 SRb), 술핀일(예를 들면 -SORa) 및 술폰일(예를 들면 -SO2Ra 및 -SO2NRbRc),
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테Rc는 수소 및 선택적으로 치환된C1­C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 그리고 이들의 부착되는 질소는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 그리고
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 또는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다: C1­C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4알킬­, 헤테로아릴­C1­C4알킬­, C1­C4할로알킬, ­OC1­C4알킬, ­OC1­C4알킬페닐, -C1­C4알킬­OH, ­OC1­C4할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4알킬­NH2, ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­NH(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬페닐), ­NH(C1­C4알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4알킬, ­CON(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­CONH(C1­C4알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4알킬)C(O)(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4알킬, ­C(O)C1­C4알킬페닐, ­C(O)C1­C4할로알킬, ­OC(O)C1­C4알킬, -SO2(C1­C4알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4알킬), -NHSO2(페닐), 및­NHSO2(C1­C4할로알킬).
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 사이클로알킬)-C(O)-; (치환된 아릴)-C(O)-; (치환된 헤테로아릴)-C(O)-; 및 (치환된 헤테로사이클로알킬)-C(O)- 기를 의미하는데, 여기서 상기 기는 카르보닐 작용성을 통하여 모체 구조에 부착되며 여기서 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 1 또는 그 이상(최대 5, 예를 들면 최대 3과 같이)의 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 대체되는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬을 각각 의미한다:
­Ra, ­ORb, 선택적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 ­NRcSO2Ra포함), 할로, 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), 선택적으로 치환된 아실(예를 들면 ­CORb), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들면 ­CO2Rb), 아미노카르보닐(예를 들면 ­CONRbRc), ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예를 들면 SRb), 술핀일(예를 들면 -SORa) 및 술폰일(예를 들면 -SO2Ra 및 -SO2NRbRc),
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 그리고 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 그리고
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 또는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다: C1­C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4알킬­, 헤테로아릴­C1­C4알킬­, C1­C4할로알킬, ­OC1­C4알킬, ­OC1­C4알킬페닐, -C1­C4알킬­OH, ­OC1­C4할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4알킬­NH2, ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­NH(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)(C1­C4알킬페닐), ­NH(C1­C4알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4알킬, ­CON(C1­C4알킬)(C1­C4알킬), ­CONH(C1­C4알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4알킬)C(O)(C1­C4알킬), ­N(C1­C4알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4알킬, ­C(O)C1­C4알킬페닐, ­C(O)C1­C4할로알킬, ­OC(O)C1­C4알킬, -SO2(C1­C4알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4알킬), -NHSO2(페닐) 및­NHSO2(C1­C4할로알킬).
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 요소가 치환된 알콕시(즉 -O-(치환된 알킬))를 의미하는데 여기서 "치환된 알킬"은 1 또는 그 이상(최대 5, 예를 들면 최대 3과 같은)의 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 대체된다:
­Ra, ­ORb, 선택적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 ­NRcSO2Ra 포함), 할로, 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), 선택적으로 치환된 아실(예를 들면­CORb), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들면 ­CO2Rb), 아미노카르보닐(예를 들면 ­CONRbRc), ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예를 들면 SRb), 술핀일(예를 들면 ­SORa) 및 술폰일(예를 들면 ­SO2Ra 및 ­SO2NRbRc),
여기서 Ra은 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
Rc는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및Rc, 그리고 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 그리고
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 또는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다: C1­C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4 알킬­, 헤테로아릴­C1­C4 알킬­, C1­C4 할로알킬, ­OC1­C4 알킬, ­OC1­C4 알킬페닐, -C1­C4 알킬­OH, ­OC1­C4 할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4 알킬­NH2, ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­NH(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬페닐), ­NH(C1­C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4 알킬, ­CON(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­CONH(C1­C4 알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4 알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4 알킬, ­C(O)C1­C4 알킬페닐, ­C(O)C1­C4 할로알킬, ­OC(O)C1­C4 알킬, -SO2(C1­C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4 할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4 알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 ­NHSO2(C1­C4 할로알킬).
일부 구체예에서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 즉 -O-(선택적으로 치환된 알킬렌)-(선택적으로 치환된 알콕시)이며, 그리고 -OCH2CH2OCH3와 같은 기, 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜 에테르의 잔부, 및 -O(CH2CH2O)xCH3를 포함하며, 여기서 x는 2-20, 예를 들면 2-10, 더 바람직하게는, 예를 들면 2-5의 정수이다. 또 다른 치환된 알콕시기는 하이드록시알콕시 즉 -OCH2(CH2)yOH인데, 여기서 y는 1-10, 예를 들면 1-4의 정수이다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"는 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 의미하는데 여기서 상기 기는 카르보닐 작용성을 통하여 모체 구조에 부착되고 여기서 상기 치환된 은 1 또는 그 이상(최대 5, 예를 들면 최대 3과 같은)의 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 대체되는 알킬기를 의미한다:
­Ra, ­ORb, 선택적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 ­NRcSO2Ra 포함), 할로, 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), 선택적으로 치환된 아실(예를 들면 ­CORb), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들면 ­CO2Rb), 아미노카르보닐(예를 들면 ­CONRbRc), ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예를 들면 SRb), 술핀일(예를 들면 ­SORa) 및 술폰일(예를 들면 ­SO2Ra 및 ­SO2NRbRc),
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 그리고 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 그리고
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 또는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다: C1­C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4 알킬­, 헤테로아릴­C1­C4 알킬­, C1­C4 할로알킬, ­OC1­C4 알킬, ­OC1­C4 알킬페닐, -C1­C4 알킬­OH, ­OC1­C4 할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4 알킬­NH2, ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­NH(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬페닐), ­NH(C1­C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4 알킬, ­CON(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­CONH(C1­C4 알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4 알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4 알킬, ­C(O)C1­C4 알킬페닐, ­C(O)C1­C4 할로알킬, ­OC(O)C1­C4 알킬, -SO2(C1­C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4 할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4 알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 ­NHSO2(C1­C4 할로알킬).
용어 "치환된 아미노"는 -NHRd 또는 -NRdRe 기를 의미하며 여기서 Rd는 하이드록시, 포르밀, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 카르밤이미도일, 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 술핀일 및 술폰일로부터 선택되며, Re는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 1 또는 그 이상(최대 5, 예를 들면 최대 3과 같은)의 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 대체된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 각각 의미한다:
­Ra, ­ORb, 선택적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 ­NRcSO2Ra 포함), 할로, 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), 선택적으로 치환된 아실(예를 들면 ­CORb), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(예를 들면 ­CO2Rb), 아미노카르보닐(예를 들면 ­CONRbRc), ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예를 들면 SRb), 술핀일(예를 들면 ­SORa) 및 술폰일(예를 들면 ­SO2Ra 및 ­SO2NRbRc),
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 그리고 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 그리고
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 또는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상, 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다: C1­C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4 알킬­, 헤테로아릴­C1­C4 알킬­, C1­C4 할로알킬, ­OC1­C4 알킬, ­OC1­C4 알킬페닐, -C1­C4 알킬­OH, ­OC1­C4 할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4 알킬­NH2, ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­NH(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬페닐), ­NH(C1­C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4 알킬, ­CON(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­CONH(C1­C4 알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4 알킬), ­NHC(O)(페닐), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4 알킬, ­C(O)C1­C4 알킬페닐, ­C(O)C1­C4 할로알킬, ­OC(O)C1­C4 알킬, -SO2(C1­C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4 할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4 알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 ­NHSO2(C1­C4 할로알킬); 그리고
여기서 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 술핀일 및 술폰일은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 앞서 설명된 -NHRd 및 NRdRd 기 각각의 N-옥사이드를 의미한다. N-옥사이드는 대응하는 아미노기를 예를 들면 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 기술분야의 통상의 기술자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건을 잘 알고 있다.
용어 “포스페이토”는 -OP(O)(ORb)ORc를 의미하는데 여기서 Rb는 수소, 선택적으로 치환된 C1­C6 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1­C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I 화합물의 광학 이성질체, 라세미체, 및 이들의 또 다른 혼합을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체(enantiomer) 또는 부분입체이성질체(diastereomer), 즉 광학적으로 활성인 형태가 비대칭 합성 또는 라세미체의 분리를 통해 얻어질 수 있다. 라세미체의 분리는 예를 들면 분할제 존재 하의 결정화, 또는 예를 들면 키랄성 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종전의 방법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E- 형(또는 cis - 및 trans - 형)을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 다양한 토토머 형(tautomeric form)으로 존재하는 경우, 본 명세서에서 설명되는 화학 물질은 상기 화합물의 모든 토토머 형을 포함한다.
본 명세서에서 설명하는 화학 물질은 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 제약학적으로 허용가능한 형태를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 언급된 화학 물질의 제약학적으로 허용가능한 형태는 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정형(폴리모프(polymorph) 및 포접화합물(clathrate) 포함), 킬레이트, 비-공유결합성 착물, 전구약물, 및 이들의 혼합을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 설명되는 화학 물질은 제약학적으로 허용가능한 염 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비-공유결합성 착물, 전구약물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 하이드로클로라이드, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로마이드, 술페이트, 술핀에이트, 나이트레이트, 및 이와 유사한 염과 같은 무기산을 갖는 염; 뿐만 아니라 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙신에이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-하이드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 및 알칸오에이트 예를 들면 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH, 여기서 n은 0-4, 및 이와 유사한 염과 같은 유기산을 갖는 염을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 제약학적으로 허용가능한 양이온은 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 화학식 I의 화합물이 산 첨가 염으로서 수득되면, 상기 산 염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기가 수득될 수 있다. 이와 반대로, 생성물이 유리 염기이면, 염기 화합물로부터 산 첨가 염을 제조하는 종래의 과정에 따라, 상기 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 그 용액을 산으로 처리함으로써, 첨가 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 첨가 염이 제조될 수 있다. 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 무-독성의 제약학적으로 허용가능한 첨가 염을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
전술한 바와 같이, 전구약물이 또한 화학 물질의 범위 내에 포함될 수 있는데, 예를 들면 화학식 I 화합물의 에스테르 또는 아마이드 유도체이다. 용어 "전구약물"은 환자에 투여될 때, 예를 들면 상기 전구약물의 대사 작용 동안 화학식 I의 화합물이 되는 모든 화학 물질을 포함한다. 전구약물의 예는 아세테이트, 포메이트, 포스페이트 및 벤조에이트, 그리고 화학식 I 화합물 내의 작용기(예를 들면 알코올 또는 아민기)의 이와 유사한 유도체를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화학 물질을 의미한다. 적절한 용매화물은 예를 들면 일수화물(monohydrate) 및 반수화물(hemi-hydrate)을 포함하는 수화물과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
용어 "킬레이트"는 화합물이 두(또는 그 이상) 지점에서 금속 이온에 배위함으로써 형성되는 화학 물질을 의미한다.
용어 "비-공유결합성 착물"은 화합물과 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된 화학 물질을 의미하는데, 여기서 상기 화합물과 분자 사이에서 공유결합이 형성되지 않는다. 예를 들면, 반데르발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용(또한 이온 결합으로 불림)을 통하여 작물화가 일어날 수 있다.
용어 "활성제(active agent)"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 지칭하는 것으로 사용된다. 특정 구체예에서, "활성제"는 제약학적 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들면, 활성제는 항암 치료성(anti-cancer therapeutic)일 수 있다.
"유의성(significant)"은 p < 0.05인 스튜던트의 T-검정(Student's T-test)과 같은 통계학적 유의성의 표준 파라미터 검정에서 통계학적으로 유의성 있는 임의 탐지가능한 변화를 의미한다.
본 명세서서 설명된 화학물질의 "치료적 효과량"이라는 용어는 인간 또는 인간 이외의 환자에게 투여될 때 증상의 개선, 질병 진행의 늦춤, 또는 질병의 예방과 같은 치료적 이익을 제공하기에 효과적인 용량을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하기"는 다음을 비롯한 환자 내 질병의 임의 치료를 의미한다:
a) 질병 예방하기, 즉 질병의 임상적 증상이 발생하지 않게 하기;
b) 질병 억제하기;
c) 임상적 증상의 발전을 늦추거나 억제하기; 및/또는
d) 질병을 완화시키기, 즉 임상적 증상을 퇴화시키기.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 대상일 예정인 동물, 예를 들면 포유류를 의미한다. 본 명세서에서 설명된 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 포유류이며; 일부 구체예에서 환자는 인간이며; 그리고 일부 구체예에서 환자는 고양이 및 개로부터 선택된다.
하기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 적어도 1종의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
화학식 I
여기서,
W1 및 W2는 독립적으로 CR11R12, NR13 및 O로부터 선택되고; W1 및 W2 중 적어도 하나는 NR13이며;
W3는 CR1R2, NR14 및 O로부터 선택되고;
Z1는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
Z2는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R8는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
R1, R2, R11 및 R12는 수소, 하이드록시, 카르복시, 술폰일, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 및 선택적으로 치환된 아미노술폰일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성할 수도 있고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
각각의 경우에 있어서, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 하이드록시, 카르복시, 술폰일, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 및 선택적으로 치환된 아미노술폰일로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6가 함께 채택되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리를 형성한다.
또는 R1 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성할 수도 있거나;
또는 R14 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있거나;
또는 W1이 NR13인 경우, R13 및 R1은 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있거나;
또는 W1이 NR13인 경우, R13 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있으며;
R7 및 R10는 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 아지도, 니트로, 카르복시, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노술폰일, 선택적으로 치환된 카르브아미노도일 및 선택적으로 치환된 알킨일로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
q는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 피리드노[4,3-d]피리딘일, 벤조티아졸일, 티아디아졸일, 피리디노[3,4-d]피리딘일, 피리딘일, 피리디노[3,2-d]피리딘일, 8-하이드로피롤로[1,2-e]피리미딘일, 이속사졸일, 8-하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리디노[2,3-d]피리딘일, 벤조[d]이소자올일, 피라진일, 티아졸일, 4-옥소-3-하이드로퀴나졸린일, 4-하이드로이미다조[1,2-a]피리딘일, 1,3-티아졸로[5,4-b]피리딘일, 옥사디아졸일, 벤족사졸일, 퀴녹살린일, 티엔일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸, 피페리딘일 및 피라졸일로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 티아졸-5-일, 티엔-2-일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z2는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z2는 페닐, 나프틸 및 인다닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z2는페닐이다.
일부 구체예에서, W1은 CR11R12이다
일부 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R11 및 R12 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 둘 모두 수소이다.
일부 구체예에서, W1은 NR13이다.
일부 구체예에서, R13은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R13은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R13은 수소이다.
일부 구체예에서, W1은 O이다.
일부 구체예에서, W2는 CR11R12이다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 둘 모두 수소이다.
일부 구체예에서, W2는 NR13이다.
일부 구체예에서, R13은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R13은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R13은 수소이다.
일부 구체예에서, W2는 O이다.
일부 구체예에서, W1은 O이고 W2는 NR13이다. 일부 구체예에서, R13은 수소이다.
일부 구체예에서, W3은 CR1R2이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성한다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딘일 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되는 기를 형성하는데, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환된 것이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 피페리딘 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되는 기를 형성하는데, 이들 중 어느 하나는 2-아미노아세틸 또는 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸로 선택적으로 치환된 것이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 테트라하이드로피란, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸)피페리딘-4-일 및 1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일로부터 선택되는 기를 형성한다.
일부 구체예에서, W3은 NR14이다
일부 구체예에서, R14는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 수소; 저급 알킬; 및 하이드록시, 할로, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 수소; 저급 알킬; 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되는데, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필은 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되는데, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필은 1 또는 2개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R14는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R14는 메틸이다.
일부 구체예에서, R8 은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8 은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8 은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8은 수소이다.
일부 구체예에서, q는 3이다.
일부 구체예에서, q는 2이다.
일부 구체예에서, q는 1이다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 및 선택적으로 치환된 알켄일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소; 저급 알킬; 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 아실, 할로 및 아지도로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소; 저급 알킬; 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 아실 및 아지도로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소; 저급 알킬; 및 4-(저급 알킬)피페라진-1-일, 옥소피페라진-1-일, 모르폴리노, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 하이드록시, 아미노, 디메틸아미노, 메톡시(메틸)카르바모일, 아세트아미도, 아세틸 및 아지도로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 4-메틸펜틸로부터 선택되는데, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 4-메틸펜틸은 4-메틸피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 모르폴리노, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 하이드록시, 아미노, 디메틸아미노, 메톡시(메틸)카르바모일, 아세트아미도, 아세틸 및 아지도로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 에틸, 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸, 벤질옥시메틸, 이소부틸, 이소프로필, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시-2-옥소에틸, 3-(벤질옥시)-3-옥소프로필, 3-하이드록시프로필, 3-메톡시-3-옥소프로필, 4-아미노부틸, 4-아지도부틸, 4-하이드록시부틸, 4-메톡시-4-옥소부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 4-하이드록시-4-메틸펜틸, 3-아미노프로필, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노메틸, (3-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-메틸피페라진-1-일)에틸, (디메틸아미노)메틸, (R)-2-하이드록시프로필, (S)-2-하이드록시프로필, 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸, 3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 3-하이드록시부틸, 4-아세트아미도부틸, 4-하이드록시펜틸 및 4-옥소펜틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R6은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, 각각의 R6은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 경우에 대하여, R6은 수소이다.
일부 구체예에서, -(CR5R6)q-는 -CH2CH(R5)-인데 여기서 R5는 수소; 저급 알킬; 및 4-(저급 알킬)피페라진-1-일, 옥소피페라진-1-일, 모르폴리노, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 하이드록시, 아미노, 디메틸아미노, 메톡시(메틸)카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 아지도, 포스페이토(예를 들면 -OP(O)(OH)2) 및 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -(CR5R6)q-는 -CH2CH(R5)-인데 여기서 R5는 하이드록시 및 포스페이토(예를 들면 -OP(O)(OH)2)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, -(CR5R6)q-는 -CH2CH(R5)-인데 여기서 R5는 -OP(O)(OH)2 및 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록시 기로 추가로 치환된 저급 알킬이다.
일부 구체예에서, -(CR5R6)q-는 -CH2CH(R5)-인데 여기서 R5는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R5는 이미다졸-4-일, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이속사졸-5-일, 이미다조[1,5-a]피페라진-3-일, 또는 4-하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일로 치환된 저급 알킬인데 여기서 이들 각각은 선택적으로 치환된 것이다. 일부 구체예에서, R5는 이미다졸-4-일, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이속사졸-5-일, 이미다조[1,5-a]피페라진-3-일, or 4-하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일로 치환된 저급 알킬인데 여기서 이들 각각은 저급 알킬기로 선택적으로 치환된 것이다.
일부 구체예에서, -(CR5R6)q-는 -CH2CH(R5)-인데 여기서 R5는 선택적으로 치환된 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R5는 -C(O)NR11R12로 치환된 저급 알킬인데 여기서 R11 및 R12는 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-각형 헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 8- 내지 12-각형 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는데, 이들 각각은 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 포함한다. 일부 구체예에서, R5는 -C(O)NR11R12로 치환된 저급 알킬인데 여기서 R11 및 R12는 이들이 결합되는 질소와 함께 4-피페라진일, 1,4-디아자퍼하이드로에핀일 및 4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[5,4-c]피리딘-5-일로부터 선택되는 고리를 형성하는데, 이들 각각은 선택적으로 치환된 것이다. 일부 구체예에서, R5는 -C(O)NR11R12로 치환된 저급 알킬인데 여기서 R11 및 R12는 이들이 결합되는 질소와 함께 4-피페라진일 고리를 형성하는데 이는 선택적으로 치환된 것이다. 일부 구체예에서, R5는 -C(O)NR11R12로 치환된 저급 알킬인데 여기서 R11 및 R12는 이들이 결합되는 질소와 함께 4-피페라진일 고리를 형성하는데 이는 저급 알킬, 하이드록시 치환된 저급 알킬 및 할로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 것이다.
일부 구체예에서, W2는NH이고, W1은 O이며, W3는 CR1R2이다.
일부 구체예에서, W2는NH이고, W1은 CH2이며, W3는 NR14 이다.
일부 구체예에서, W2는NH이고, W1은 O이며, W3는 NR14 이다.
일부 구체예에서, m은 0이다.
일부 구체예에서, m은 1 및 2로부터 선택되며, 그리고 각각의 R7은 할로 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R7은 할로 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R7은 할로 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -(R7)m은 이것이 부착되는 Z2와 함께 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐 및 3-클로로-2-플루오로페닐로부터 선택되는 기를 형성한다.
일부 구체예에서, n은 1 및 2로부터 선택된다.
일부 구체예에서, n은 1이다.
일부 구체예에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 하이드록시메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3 및 R4는 수소이다.
일부 구체예에서, Z1은 헤테로아릴이며, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고, R10은 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 헤테로아릴이며, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고, R10은 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린일이며, p는 1이고, R10은 할로이다. 일부 구체예에서, Z1은 6-플루오로이소퀴놀린-3-일이다.
일부 구체예에서, Z1은 피리딘-2-일이고, p는 1이며, R10은 할로 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 피리딘-2-일이며, p는 1이며, R10은 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-3-일이고, p는 1이며, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-3-일이고, p는 1이며, R10은 페닐 및 할로페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-5-일이고, p는 1이며, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-5-일이고, p는 1이며, R10은 페닐 및 할로페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, p는 0이며 Z1은 2,7-나프티리딘일, 이소퀴놀린일, 벤조[d]티아졸일, 벤조[d]옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 티아졸일, 티엔일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, p는 0이며 Z1은 이소퀴놀린일, 벤조[d]티아졸일, 벤조[d]옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 티아졸일, 티엔일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, p는 0이고, Z1은 이소퀴놀린-3-일이다. 일부 구체예에서, p는 0이고, Z1은 벤조[d]티아졸일이다.
일부 구체예에서, p는 0이고, Z1은 2,7-나프티리딘-3-일이다.
일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린-3-일, 이속사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 티아졸-5-일, 티엔-2-일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일로부터 선택되며, p는 1 및 2로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 티아졸-5-일, 티엔-2-일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일로부터 선택되며, p는 1 및 2로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R10은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알켄일 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R10은 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 비닐 및 페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린-3-일이며, p는 1 및 2로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 할로로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린-3-일이며, p는 1 및 2로부터 선택되고, 각각의 R10은 플루오로이다. 일부 구체예에서, Z1은 이소퀴놀린-3-일이며, p는 1이고, R10은 플루오로이다.
일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-5-일이며, p는 1이고, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-5-일이며, p는 1이고, R10은 1 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-3-일이며, p는 1이고, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-3-일이며, p는 1이고, R10은 1 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, Z1은 1,3,4-티아디아졸-2-일이며, p는 1이고, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 이속사졸-3-일이며, p는 1이고, R10은 1 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, -(R10)p는 Z1과 함께, 3-페닐이속사졸-5-일, 5-페닐이속사졸-3-일, 6-메틸벤조[d]티아졸-2-일, 5-에틸피리딘-2-일, 4-메틸벤조[d]티아졸-2-일, 5,6-디클로로벤조[d]티아졸-2-일, 5,6-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일, 5,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-비닐피리딘-2-일, 6-플루오로이소퀴놀린-3-일, 5-플루오로이소퀴놀린-3-일, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일, 6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일, 5-페닐피리딘-2-일, 4-메틸-2-페닐티아졸-5-일, 5-메틸피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일 및 4-메틸티오펜-2-일로부터 선택되는 기를 형성한다.
일부 구체예에서, -(R10)p는 Z1과 함께, 6-메틸벤조[d]티아졸-2-일, 5-에틸피리딘-2-일, 4-메틸벤조[d]티아졸-2-일, 5,6-디클로로벤조[d]티아졸-2-일, 5,6-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일, 5,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-비닐피리딘-2-일, 6-플루오로이소퀴놀린-3-일, 5-플루오로이소퀴놀린-3-일, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일, 6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일, 5-페닐피리딘-2-일, 4-메틸-2-페닐티아졸-5-일, 5-메틸피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일 및 4-메틸티오펜-2-일로부터 선택되는 기를 형성한다.
또, 하기 화학식 II의 화합물로부터 선택되는 적어도 1종의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
화학식 II
여기서 W1, W2, W3, Z1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, m, n, p 및 q는 화학식 I의 화합물에 대하여 설명된 것과 같다.
또한, 하기 화학식 III의 화합물로부터 선택되는 적어도 1종의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00004
화학식 III
여기서 Z1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, m 및 p는 화학식 I의 화합물에 대하여 설명된 것과 같다.
또한 다음으로부터 선택되는 적어도 1종의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
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Figure pct00113
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Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129

또, 하기 기재된 것들로부터 선택되는 적어도 1종의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
N-{(1S)-5-하이드록시-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]펜틸}{[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-((1S)-1-{[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]메틸}-3,4-디하이드록시부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-((1S,3S)-1-{[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]메틸}-3,4-디하이드록시부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-((1S,3R)-1-{[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]메틸}-3,4-디하이드록시부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-[(4S)-4-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]펜틸]-2-아미노아세트아마이드;
(4S)-4-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]-2-하이드록시펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
N-[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-3-[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]프로필]-2-아미노아세트아마이드;
N-{(1S)-4-아미노-1-[(N-피리디노[4,3-d]피리딘-3-일카르바모일옥시)메틸]부틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-((1S)-1-{[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]메틸}-4-옥소-4-피페라진일부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-(4-[((1E)-1-아미노-2-카르바모일-2-아자비닐)아미노](1S)-1-{[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]메틸}부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-[(1S)-4-아미노-1-({N-[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르바모일옥시}메틸)부틸]{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
(5S)-5-({[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-6-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)헥실 디하이드로젠 포스페이트;
[(2S)-5-아미노-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)펜틸옥시]-N-(5-클로로(2-피리딜))카르복사마이드;
N-((1S)-4-아미노-3,3-디플루오로-1-{[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]메틸}부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
[(2S,4R)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-4,5-디하이드록시펜틸옥시]-N-(3-이소퀴놀일)카르복사마이드;
[(2S,4S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-4,5-디하이드록시펜틸옥시]-N-(3-이소퀴놀일)카르복사마이드;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-옥소-5-피페라진일펜틸옥시]-N-(3-이소퀴놀일)카르복사마이드;
N-{(1S,3S)-3,4-디하이드록시-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]부틸}{[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-{(1S,3R)-3,4-디하이드록시-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]부틸}{[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
(4S,2R)-4-({[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-2-하이드록시-5-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
(2S,4S)-4-({[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-2-하이드록시-5-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
N-{(1S)-4-하이드록시-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]부틸}{[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
(4S)-4-({[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸옥시]-N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르복사마이드;
(4S)-4-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르바모일옥시]-2,2-디메틸펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
N-((1S,3R)-3,4-디하이드록시-1-{[N-(3-페닐이속사졸-5-일)카르바모일옥시]메틸}부틸){[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
(4S,2R)-4-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-2-하이드록시-5-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
(4S,2R)-4-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-2-하이드록시-5-[N-(3-페닐이속사졸-5-일)카르바모일옥시]펜틸 디하이드로젠 포스페이트;
N-{(1S)-1-[(N-벤조티아졸-2-일카르바모일옥시)메틸]-4-옥소-4-피페라진일부틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-{(1S)-1-[((2S)-2,3-디하이드록시프로폭시)메틸]-2-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)에틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
(2R)-3-[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-3-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)프로폭시]-2-하이드록시프로필 디하이드로젠 포스페이트;
N-{(1S)-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]-4-(1,2,4-트리아졸로[3,4-c]피페라진-7-일)부틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-3-이미다졸-4-일프로폭시]-N-(6-플루오로(3-이소퀴놀일))카르복사마이드;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-3-(2-피리딜)프로폭시]-N-(3-이소퀴놀일)카르복사마이드;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-옥소-5-피페라진일펜틸옥시]-N-[3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일]카르복사마이드;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-옥소-5-피페라진일펜틸옥시]-N-[5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일]카르복사마이드;
[(2S)-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)-5-[4-(메틸에틸)피페라진일]-5-옥소펜틸옥시]-N-(3-이소퀴놀일)카르복사마이드;
N-{(1S)-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]-4-(4-메틸피페라진일)부틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-{(1S)-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]-4-(2-메틸(4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[5,4-c]피리딘-5-일))-4-옥소부틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-{(1S)-1-[(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)메틸]-4-(2-옥소피페라진일)부틸}{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-[(1S)-4-아미노-3,3-디플루오로-1-({N-[3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일]카르바모일옥시}메틸)부틸]{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드;
N-[(1S)-1-(이미다조[1,5-a]피페라진-3-일메틸)-2-(N-(3-이소퀴놀일)카르바모일옥시)에틸]{[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르복사마이드; 및
[(2S)-3-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-메틸카르보닐아미노)프로폭시]-N-[3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일]카르복사마이드.
선택적으로 치환된 출발 화합물 및 그 밖의 다른 반응물의 다수는 예를 들면 알드리치 케미칼 사(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)로부터 상업적으로 구입가능하거나, 또는 흔히 사용되는 합성 방법을 사용하여 이 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 화학 물질은 상업적으로 구입가능한 출발 물질 및 반응물로부터 이 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 설명된 화학 물질은 실시예 및 반응 개략도를 참조하여 아래에 예시되는 바와 같이 제조될 수 있다.
이와 반대로 명시되지 않는 한, 본 명세서에 설명된 반응은 대기압, 일반적으로 -10℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서 일어난다. 더욱이, 실시예에서 사용되는 경우 또는 다르게 명시되는 경우를 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 대략적으로 의도되는데, 예를 들면 약 -10℃ 내지 약 110℃ 온도 범위 내의 대략적인 대기압에서 약 1 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 일어나며; 반응은 평균 약 16시간의 기간으로 하룻밤에 걸쳐 수행되도록 방치된다. 한계 시약의 각 그램(gram)에 대하여, 1 cc(또는 ㎖)의 용매가 부피 당량을 구성한다.
용어 "용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매" 각각은 설명되는 반응의 조건 하에서 이들[예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아마이드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 및 이와 유사한 것을 포함함]과 관련하여 불활성인 용매를 의미한다. 이와 반대로 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 설명된 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이다. 이와 반대로 명시되지 않는 한, 한계 시약의 각 그램에 대하여, 1 cc(또는 ㎖)의 용매가 부피 당량을 구성한다.
본 명세서에 설명된 화합물 및 중간체의 격리 및 정제는, 요구되는 경우, 예를 들면 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 또는 후막 크로마토그래피, 또는 이들의 조합과 같은 임의의 적절한 분리 또는 정제 과정에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 격리 과정의 구체적인 실례가 아래의 실시예를 참조하여 제시될 수 있다. 그렇지만, 또 다른 균등한 분리 또는 격리 과정이 사용될 수 있다.
필요한 경우, (R) 및 (S) 이성질체가 이 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있는데, 예를 들면 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 착물의 형성에 의해; 예를 들면 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통하여; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이성 반응물과의 선택적 반응, 예를 들면 효소 산화 또는 환원, 및 그 후 변형된 거울상이성질체와 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리에 의해; 또는 키랄 환경, 예를 들면 경계 키랄 리간드가 있는 실리카와 같은 키랄 지지체에서의 또는 키랄 용매 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 목적된 거울상이성질체가 앞서 설명된 분리 과정 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환될 때, 상기 목적된 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가적인 단계가 요구될 수도 있음이 이해될 것이다. 그 대신에, 광학 활성제, 기질, 촉매 및/또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의하거나, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 또 다른 것으로 전환시킴에 의해, 특정 거울상이성질체가 합성될 수도 있다.
본 명세서에 설명된 화학 물질은 평활근 세포 및/또는 비-근육 세포를 비롯하여 다양한 응용에서 유용할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 화학 물질은 평활근 마이오신을 억제하기 위하여 사용될 수도 있다. 상기 화학 물질은 평활근 마이오신에 결합하거나 및/또는 평활근 마이오신의 활성을 억제하는데 유용할 수 있다. 특정 구체예에서, 비록 상기 화학 물질이 다른 포유류와 같은 다른 유기체에서 유리한 평활근 마이오신에 결합하거나 또는 평활근 마이오신의 활성을 억제하는데 유용할 수 있을지라도, 상기 평활근 마이오신은 인간의 것이다.
특정 구체예에서, 상기 화학 물질은 비-근 마이오신을 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 화학 물질은 비-근 마이오신에 결합하거나 및/또는 비-근 마이오신의 활성을 억제하는데 유용할 수 있다. 특정 구체예에서, 비록 상기 화학 물질이 다른 포유류와 같은 다른 유기체에서 유리한 비-근 마이오신에 결합하거나 또는 비-근 마이오신의 활성을 억제하는데 유용할 수 있을지라도, 상기 비-근 마이오신은 인간의 것이다.
본 명세서에 설명된 화학 물질은 평활근 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 질병 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 설명된 화학 물질에 의해 치료될 수 있는 상기 질병 상태는 고혈압, 천식, 실금(incontinence), 만성 폐쇄성 폐질환, 조기 진통(pre-term labor), 및 이와 유사한 것을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에 있어서 세포들은 비정상 상태가 아닐 수 있음에도 여전히 치료를 요구한다고 여겨진다. 본 명세서에 설명된 화학 물질에 의해 치료될 수도 있는 또 다른 질병 상태는 전신성 고혈압, 만성 심부전, 편두통 및 흉통(angina)의 외래 치료, 폐 고혈압, 수술전 고혈압, 고혈압성 응급증, 뇌혈관 출혈 후의 뇌혈관 연축, 흉통(비정형적 흉통(atypical angina) 포함)의 입원 치료 및/또는 급성 심부전을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 치료될 수 있는 추가적인 질병 상태는 또한 기관지 경련, 천식, 심장혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 말초혈관 질환, 뇌혈관 출혈 이후의 혈관경련, 발기 부전, 위장관 운동 장애(예를 들면, 과민성 장 증후군), 과민성 방광/스트레스 요실금 및 조기 진통을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 특정 구체예에서, 본 명세서에 설명된 화학 물질은 이러한 장애 또는 상태에 의해 고통받거나 또는 임박한 고통을 겪는 개체에 투여되거나 또는 세포에 적용된다.
더욱 상세하게는, 본 명세서에 설명된 화학 물질은, 전신성 고혈압, 악성 고혈압, 고혈압 발작, 증상성 고혈압, 폐 고혈압, 폐 경색증, 협심증, 심 경색증, 쇼크 상태하의 미세-순환계 장애, 및 인간 또는 동물 신체의 그 밖의 다른 위치 또는 기관에서 일어나는 경색증(infarction)과 같은, 전신 순환, 관상 순환, 폐 순환 내 혈관 평활근 뿐만 아니라 미세-순환계 평활근의 비정상적으로 증가된 근 긴장도(muscle tone) 또는 과다 수축, 또는 경련과 관련된 질병 또는 증상의 치료에 유용할 수 있다. 본 명세서에 설명된 화학 물질로 치료될 수 있는 그 밖의 다른 질병 또는 증상은 다음을 포함한다:
위경련, 유문경련과 같은 괄약근을 비롯한 위장-관 평활근의 경련, 및 염증, 결석의 자극 또는 기생충에 의해 발생하는 담도(biliary tract), 췌장도(pancreatic tract), 요로(urinary tract)의 경련;
자궁, 난관, 등과 같은 또 다른 내장 기관의 경련;
다양한 천식, 숨가쁨(breathlessness), 호흡곤란(dyspnea), 횡격막 발작, 등과 같은 기관지 나무 평활근(trachea-bronchial tree smooth muscle), 격막근의 경련;
위, 장 및 결장, 담관 및 췌장관 등을 포함하는 소화관 평활근의 경련; 및
요로 평활근의 경련.
추가로, 본 명세서에 설명된 화학 물질은 임신 동안 진통의 제어, 관리 및 조절을 위하여 사용될 수 있다. 본 방법은 치료되지 않을 경우 조산 또는 낙태를 유발하는 특발성 조기 진통의 억제를 위하여 그리고 자궁경유 태아 수술 동안 수술에 의해 유발된 진통의 억제를 위하여 특히 유용하다. 본 방법은 또한 예정 기일에 진통이 일어나지 않는 경우 및 정상 분만을 확실시하기 위하여 진통을 유발할 필요가 있을 때 예정 기일이 경과한 잉태에 있어서 진통을 유발하는데 유용하다.
또한, 본 명세서에 설명된 화학 물질은 “기도벽 개형”의 치료를 위하여 사용될 수 있는데, 상기 기도벽 개형은 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)과 같은 예를 들면 특정 호흡기 질환 조건을 갖는 환자의 소기도(small airway) 내에서 일어날 수 있는 기도벽 비후 및 공기 폐쇄(air obstruction)를 특징으로 하는 질병 또는 조건과 관계된 질환이다.
본 명세서에서 제공되는 화학 물질, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 상기 질병 상태는 또한 녹내장 및 그 밖의 다른 안과 증상을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 더욱 상세하게는, 본 명세서에 설명된 화학 물질은 증가된 안내압, 안내 방수(intraocular aqueous humor)의 감소된 흐름, 및 시신경 손상을 포함하는 녹내장과 관련된 질병 또는 증상의 치료에 유용할 수도 있다. 본 명세서에 설명된 화학 물질, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 또 다른 질병 또는 증상은 고안압증(intraocular hypertenstion)을 포함한다.
ATP 가수분해가 마이오신에 의해 수행되어서 힘을 생성한다. ATP 가수분해의 증가는 근육 수축 힘 또는 속도의 증가에 대응한다. 액틴의 존재 하에, 마이오신 ATP아제 활성은 100-배 이상 자극된다. 따라서, ATP 가수분해의 측정은 마이오신 효소 활성뿐만 아니라 마이오신과 액틴 필라멘트와의 상호작용 또한 측정한다. 비록 또 다른 유기체로부터 유래하는 마이오신이 사용될수 있을지라도, 이러한 활성에 대한 평가는 인간으로부터 유래하는 평활근 마이오신을 사용할 수 있다. 마이오신 결합에서 칼슘의 조절 역할을 본뜬 시스템이 또한 사용될 수 있다.
ATP 가수분해의 생체 외 속도는 평활근 마이오신 강화 활성과 상호관련하는데, 이는 예를 들면 미국 특허 6,410,254에 기술된 바와 같이, ADP 또는 포스페이트의 생성을 감시함으로써 결정될 수 있다. ADP 생성을 NADH 산화와 짝을 이루게 하고(예를 들면 효소 피루베이트 키나제 및 락테이트 탈수소효소를 사용함) 그리고 예를 들면 흡광도 또는 형광도 중 어느 한 가지를 이용하여 NADH 농도를 감시함으로써 상기 ADP 생성이 감시될 수 있다(Greengard, P., Nature 178 (Part 4534): 632-634 (1956); Mol Pharmacol 1970 Jan;6(1):31-40). 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제를 사용하여 포스페이트 생성을 푸린 유사체의 분열과 짝을 이루기 하고, 그 결과 흡광도의 변화(Proc Natl Acad Sci U S A 1992 Jun 1;89(11):4884-7) 또는 형광도의 변화(Biochem J 1990 Mar 1;266(2):611-4)를 유발시킴으로써 상기 포스페이트 생성이 감시될 수 있다. 단일 측정이 사용되는 반면, 순서대로 서로 다른 시점에서 동일 샘플의 다중 측정이 단백질 활성의 절대 속도를 결정하기 위하여 사용될 수도 있다; 이러한 측정은 특히 효소 판독의 흡광 또는 형광 특성과 유사한 흡광 또는 형광 특성을 갖는 시험 화합물의 존재 하에서 더 높은 특이성을 갖는다.
시험 화합물은 상기 화합물을 개별적으로 웰 내에 놓거나 또는 혼합물 내에서 시험함으로써 다중웰 플레이트를 사용하는 고도의 병렬 패션(highly parallel fashion) 내에서 평가될 수 있다. 표적 단백질 착물, 결합 효소(coupling enzymes) 및 기질을 포함하는 분석체 성분, 및 ATP가 그 후 상기 웰에 첨가될 수 있으며 상기 플레이트의 각각의 웰의 흡광도 또는 형광도가 플레이트 리더기를 사용하여 측정될 수 있다.
한 가지 방법은 384 웰 플레이트 포맷과 25 μL 반응 부피를 사용한다. 효소 시스템과 결합된 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소(Huang TG and Hackney DD. (1994) J Biol Chem 269(23):16493-16501)가 각각의 웰 내에서의 ATP 가수분해 속도를 측정하기 위하여 사용된다. 이 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 완충액 및 반응물 내의 분석체 성분이 첨가된다. 본 명세서에서 개략적으로 제시된 방법이 속도론적 측정을 가능하게 하기 때문에, 바탕에 대하여 적절한 탐지 신호를 제공할 수 있도록 배양 기간이 최적화될 수 있다. 분석체의 신호 대 잡음비를 증가시키는 ATP 가수분해의 속도론을 제공하기 위하여 평가는 실시간으로 수행된다.
평활근 마이오신에 대한 선택성은 전술한 분석체 중 하나 이상에서 또 다른 마이오신으로 대체하고 그 결과를 심 등가물(cardiac equivalent)을 사용하여 얻은 것과 비교함으로써 결정될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 방법에 의해 평활근 마이오신 조절자로서 규명된 화학 물질은 예를 들면 닭 모래주머니로부터 유래하는 투과성 평활근의 스트립을 사용하는 스크린과 같은 효능 스크린(efficacy screen)에서 추가로 시험될 수 있다. 칼슘-민감성 평활근 스트립은 닭 모래주머니 조직을 절개하고, 그 후 1% 트리톤 X-100(Triton X-100)으로 처리하여 스트립을 외생 화합물(exogenous compound)에 대하여 침투성으로 만듦으로써 제조된다(Barsotti, RJ, et al., Am J Physiol. 1987 May;252(5 Pt 1):C543-54). 이러한 스트립은 -20℃에서 수 주 동안 50% 글리세롤 내에서 저장될 수 있으며, 근 스트립의 각 시험량을 사용하여 수행될 여러 번의 실험을 가능하게 한다. 실험은 20 mM 이미다졸 pH 7.0, 5.5 mM ATP, 7 mM MgCl2, 55 mM KCl, 1 μM 칼모둘린 및 10 mM EGTA의 용액을 사용하여 수행된다. 유리 칼슘은 맥스킬레이터(MAXChelator)의 계산에 따라 다양한 양의 CaCl2를 첨가함으로써 조절될 것이다(Patton, et al. Cell Calcium. 35/5 pp. 427-431, 2004). 예를 들면 국가 장비 PCI-MIO-16E-4, 16 채널, 12 비트 A/D 데이터 수집 보드가 장착된 아우로라 사이언티픽 400A 변환기(Aurora Scientific 400A transducer)를 사용하여, 등장성 장력(isometric tension)을 측정하기 위하여 등장성 근 섬유 장치(isometric muscle fiber apparatus)가 사용된다. 저 칼슘 용액에 담지될 때 화학적으로 박피된 모래주머니 조직은 이완되나(pCa 8), 담지 용액(bathing solution)의 유리 칼슘이 pCa 5까지 증가될 때는 등장성 장력(isometric tension)을 발생시킨다. 이러한 섬유는 고 칼슘 및 저 칼슘 담지 용액 사이를 전환하면서 반복적으로 수축 및 이완될 수 있다.
이완된 섬유를 화합물을 사용하여 사전배양시키고, 그 후 상기 화합물을 함유하는 고 칼슘 용액으로 이동시킴으로써, 화합물들은 모래주머니 스트립의 수축을 방지하는 그들의 능력에 대하여 먼저 시험된다. 그 다음으로, 이미 고 칼슘 용액 내에서 배양된 섬유에 상기 화합물을 첨가함으로써, 상기 화합물은 수축하는 섬유의 이완을 유도하는 그 능력에 대하여 시험된다. 억제 효과가 가역적이어서, 화합물이 평활근 마이오신에 대하여 변형 또는 회복불가능한 손상을 일으키지 않는지를 확인하기 위하여 와시아웃 실험(Washout experiment)이 수행된다.
화학 물질은 예를 들면 전술한 질병 상태의 치료를 제공하기에 충분한 복용량인 치료적 효과 복용량으로 투여된다. 일반적으로, 일일 복용량은 약 0.05 내지 약 100 ㎎/체중kg , 예를 들면 약 0.10 내지 약 10 ㎎/체중kg 또는 약 0.15 내지 약 1 ㎎/체중kg이다. 따라서, 70 kg인 사람에 대한 투여에 대하여, 복용량 범위는 약 3.5 내지 약 7000 ㎎/일, 예를 들면 약 7 내지 약 700 ㎎/일 또는 약 10 내지 약 100 ㎎/일이다. 투여되는 활성 화학 물질의 양은 당연히 피실험대상 및 치료될 질병 상태, 고통의 심각성, 투여 방법 및 일정 그리고 처방의(prescribing physician)의 판단에 에 의존하는데; 예를 들면, 경구 투여에 대한 복용량 범위는 약 70 내지 약 700 ㎎/일 일 수 있는 반면, 정맥주사 투여에 대하여 복용량 범위는 약 700 내지 약 7000 ㎎/일 일수 있다. 상기 활성제는 각각 더 긴 또는 더 짧은 플라스마 반감기를 위하여 선택될 수 있다.
그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 명세서에 설명된 화학 물질의 투여는 유사한 유용성을 제공하는 수용가능한 임의 시약 투여 방법을 통하여 수행될 수 있는데, 여기에는 경구투여, 피하투여, 정맥투여, 비강투여, 국지투여, 경피투여(transdermally), 설하투여(sublingually), 점막내투여(intramucosally), 복막내투여(intraperitoneally), 근육내투여(intramuscularly), 폐내투여(intrapulmonarilly), 질내투여(vaginally), 직장내투여(rectally) 및 안구내투여(intraocularly)(안구내 주사 포함)가 포함되며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 경구투여, 국지투여, 비경구적투여 및 안구내 투여가 본 명세서에서 인용된 많은 증상을 치료하는데 있어 통상적이다.
제약학적으로 허용가능한 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약 형태, 예를 들어, 태블릿, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 화학물질은, 장기적 및/또는 소정의 속도로 시간을 두고 간헐적으로 투여하기 위한 것으로서, 데포형(depot) 주사, 삼투펌프, 정제, 경피흡수용(전기운반식 포함) 패치 등을 포함하는 지속- 또는 조절- 방출 투약 형태로 투여할 수 있다. 상기 조성물은 정확한 양을 1회 투여하기에 적절한 단위 투약 형태로 공급될 수 있다.
화학 물질은 단독으로 또는 종래의 제약학적 담체 또는 이와 유사한 것(예를 들면, 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탤컴, 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트, 및 이와 유사한 것)과 조합하여 투여될 수 있다. 필요시, 제약학적 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 및 이와 유사한 것과 같은 무독성 보조 물질(예를 들면, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트)을 소량 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 제약학적 조성물은 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화학 물질을 약 0.005중량% 내지 약 95중량%, 예를 들면 약 0.5중량% 내지 약 50중량%로 함유할 수 있다. 이러한 투약 제형을 조제하는 실제 방법은 공지되거나 이 기술분야에서 통상의 기술자에게 자명하며; 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania를 참조하라. 제약학적 조성물은 또한 제약학적 제제로서 언급된다.
또한, 화학 물질은 또 다른 의약품, 약제, 보조제, 및 이와 유사한 것과 공동 투여될 수 있으며, 제약학적 조성물은 이들을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 조성물은 정제형 또는 태블릿형이고, 활성 성분과 함께 락토오스, 수크로오스, 디칼슘포스페이트, 및 이와 유사한 것과 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트 및 이와 유사한 것과 같은 윤활제; 및 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 및 이와 유사한 것과 같은 결합제 중 1종 이상을 포함한다. 또 다른 고형 투약 형태로서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들면, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드에 혼합된)이 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있다.
액상 제약학적 조성물은, 예를 들면, 적어도 1종의 화학 물질 및 1종 또는 그 이상의 선택적 제약학적 보조제를 담체(예, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 및 이와 유사한 것)에 용해, 분산 등을 시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 주사제는 액상 용액이나 현탁액, 에멀젼, 또는 주사에 앞서 액체에 용해 또는 현탁하기 적합한 고체 형태와 같은 종래의 형태로 조제될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화학 물질의 백분율은 이들의 구체적인 성질, 뿐만 아니라 화학 물질의 활성도 및 치료대상의 수요에 크게 의존한다. 그렇지만, 용액내 약 0.01% 내지 약 10% 범위의 활성 성분의 백분율이 사용될 수 있으며, 상기 조성물이 상기 백분율로 추후 희석될 고체인 경우, 이보다 더 높을 수도 있다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 용액내 약 0.2% 내지 약 2%의 활성제를 갖는다.
적어도 1종의 화학 물질을 포함하는 조성물은 안구 내에 투여될 수 있다(안구내(intraocular), 안와부(periocular), 및 안구후(retrobulbar) 주사 및 살포를 포함). 안구 내에 투여될 때, 멸균 조성물은 전형적으로 수성이다. 저장 조건 하에서 pH 편차를 방지하기 위하여 적절한 완충 시스템이 첨가될 수 있다. 안구후 또는 안와부 주사 및 안구내 살포 또는 주사와 같이, 안구 내 수술 과정 동안 투여될 때, 계량된 염 세척액의 사용이 요구될 수도 있다. 반복투여 형태로 사용될 때, 사용시의 미생물 오염을 방지하기 위하여 보존제가 요구될 수 있다.
적어도 1종의 화학 물질을 포함하는 조성물은 또한 점안약(eye drops), 눈세척제(eye wash), 크림, 연고, 겔(gel) 및 스프레이로서 국지적으로 투여될 수 있다. 점안약 또는 눈세척제로서 투여될 때, 활성 성분은 적절한 담체, 전형적으로 멸균 수성 용매 내에 전형적으로 용해 또는 현탁된다. 저장 조건 하에서 pH 편차를 방지하기 위하여 적절한 완충 시스템이 첨가될 수 있다. 반복투여 형태로 사용될 때, 사용시의 미생물 오염을 방지하기 위하여 보존제가 요구될 수 있다.
적어도 1종의 화학 물질을 포함하는 조성물은 또한 에어로졸 또는 호흡분무기용 용액으로서, 또는 흡입용 미세결정 분말로서 단독 혹은 락토오스와 같은 불활성 담체와 조합하여 호흡기관에 투여될 수 있다. 상기 조성물의 입자들은 전형적으로 50 마이크론 미만, 예를 들면 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
본 명세서에서 설명된 제약학적 조성물을 포함하는 패키지화된 제약학적 조성물 및 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 질병을 앓는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 지침이 제공된다. 본 명세서에 설명된 상기 패키지화된 제약학적 조성물은 또한 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지수축 질병, 녹내장 및 또 다른 안구 증상, 실금 및 또 다른 방광 장애, 과민성 장 증후군, 조기 진통, 식도 운동성 장애, 맥박, 지주막출혈, 생리-전 생리통, 발기 부전 및 평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 급성 및 만성 질병 및 질환으로부터 선택되는 평활근 마이오신과 관련된 질병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 사용된다.
또한 포유류에서 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 질병을 치료하거나 개선하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 본 명세서에 설명된 적어도 1종의 화학 물질의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 설명된 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 질병을 치료하거나 개선하는 방법은 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지수축 질병, 녹내장 및 또 다른 안구 증상, 실금 및 또 다른 방광 장애, 과민성 장 증후군, 조기 진통, 식도 운동성 장애, 맥박, 지주막출혈, 생리-전 생리통, 발기 부전 및 평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 또 다른 급성 및 만성 질병 또는 질환으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위하여 사용된다.
포유류에서 기도벽 개형과 관련된 질병을 치료하거나 개선하는 방법이 또한 제공되는데, 상기 방법은 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화학 물질의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
일반적으로 평활근 마이오신 결합을 위한 스크리닝법에 본 명세서에 설명된 화학 물질을 사용하기 위하여, 평활근 마이오신을 지지체에 결합시키고 적어도 1종의 화학 물질을 분석체에 첨가한다. 그 대신에, 화학 물질을 지지체에 결합시키고 평활근 미오신을 첨가할 수도 있다. 신규의 결합제를 찾기 위한 대상이 되는 화합물 종류는 특이성 항체, 화학 라이브러리 스크린에서 확인된 비-천연 결합제, 펩티드 유사체 등을 포함한다. 특히 관심의 대상이 되는 것은, 인간 세포에 대해 낮은 독성을 갖는 후보 약제에 대한 스크리닝 평가법이다. 광범위한 종류의 평가법이 이 목적을 위하여 사용될 수 있으며, 특히 라벨화된 생체 외 단백질-단백질 결합 평가, 전기영동식 이동상 평가, 단백질 결합에 대한 면역평가, 기능성 평가(포스포릴화 분석 등), 및 이와 유사한 것을 포함한다. 예를 들면 미국 특허 6,495,337을 참조하라.
I. 실시예
다음의 실시예는 본 발명을 이용하는 방법을 더욱 완전하게 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기 위한 것으로 제시된다.
실시예 1: 6- 플루오로 -이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드의 제조
Figure pct00130
Figure pct00131
3-플루오로-DL-페닐알라닌(100g)을 conc. HCl(1.0ℓ)에 넣은 현탁액에 aq. 포름알데히드 용액(37% wt.; 400㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하였고 3.5 h 동안 교반하였으며, 그 후 RT까지 냉각시켰고 하룻밤 동안 교반하였으며 여과시켰다. 여과액을 농축시켰으며 잔류물을 침전물과 혼합시켜 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산을 산출하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 196.1.
Figure pct00132
6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산을 메탄올(500㎖)에 넣은 현탁액에 SOCl2(50㎖)를 첨가하였다. 그 후 LC-MS가 반응의 완결을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰으며, 그 후 산출된 잔류물을 EtOAc(1ℓ)와 sat. 소듐 바이카르보네이트 용액(500㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켜 오일로서 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 산출했다(92g). LRMS(M+H+) m/z 210.1.
Figure pct00133
크실렌(5ℓ)에 용해된 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(92g)와 황(42g, 3 당량)의 혼합물을 150℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반은 혼합물을 농축시켰으며, 산출되는 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였으며, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 혼합물을 산출하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 구배 50% -100%)로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하였다(27g, 3단계에 걸쳐서 24%). LRMS(M+H+) m/z 206.1.
Figure pct00134
6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(27g) 및 하이드라진(42g, 10 당량)이 에탄올(500㎖)에 용해된 용액을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시켜 하이드라진을 제거하였고, 산출된 잔류물을 에탄올(100㎖)로 분쇄하여 밝은 노란색 고체로서 6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르복실산 하이드라지드를 산출하였다(22.8g, 84 %). LRMS(M+H+) m/z 206.1.
Figure pct00135
6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르복실산 하이드라지드를 HCl(1N, 50㎖) 및 물(1ℓ)에 넣은 현탁액에 NaNO2(11.4g, 170mmol, 1.5eq)가 물(100㎖)에 용해된 용액을 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1 h 동안 교반하였다. NaNO2(5.7g, 85 mmol, 0.5 당량)가 물(30㎖)에 용해된 또 다른 용액을 첨가하였고 LC-MS가 반응의 완결을 나타낼 때까지 반응물을 0-5℃에서 3 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 고진공 하에서 건조하여 밝은 노란색 고체로서 6-플루오로-이소퀴놀린-3- 카르보닐 아지드를 산출하였다(21.3g, 89%). LRMS(M+H+) m/z 217.1.
실시예 2: 벤조[d]티아졸 -2-카르보닐 아지드의 제조
Figure pct00136
Figure pct00137
에틸 벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트(10g, 48.25 mmol)가 에탄올(200㎖)에 용해된 용액에 하이드라진(15.5g, 482.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였고 고진공 하에서 농축시켜 하이드라진을 제거하였다. 산출된 잔류물을 에탄올(40㎖)로 분쇄하여 벤조[d]티아졸-2-카르보하이드라지드를 산출하였다(9.3g, quant.) LRMS(M+H+) m/z 194.0.
Figure pct00138
벤조[d]티아졸-2-카르보하이드라지드(9.3g, 48.2 mmol)를 수성 HCl(1N, 75㎖, 75 mmol) 및 물(200㎖)에 넣은 현탁액에 NaNO2(6.9g, 100 mmol)가 물(50㎖)에 용해된 용액을 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 2 h 동안 그리고 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 고진공 하에서 건조하여 벤조[d]티아졸-2-카르보닐 아지드를 산출하였다(9.0g, 92%). LRMS(M+H+) m/z 205.1.
실시예 3: 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드의 제조
Figure pct00139
Figure pct00140
메틸 이소퀴놀린-3-카르복실레이트(10g, 53.42 mmol)가 에탄올(100㎖)에 용해된 용액에 하이드라진(17.1g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 환류시키고 고진공 하에서 농축시켜 하이드라진을 제거하였다. 산출된 잔류물을 에탄올(20㎖)로 분쇄하여 이소퀴놀린-3-카르보하이드라지드를 산출하였다(8.6g, 86%). LRMS(M+H+) m/z 188.1.
Figure pct00141
이소퀴놀린-3-카르보하이드라지드(43g, 0.23 mol)를 수성 HCl(1N, 230㎖) 및 물(1ℓ)에 넣은 현탁액에 NaNO2(23.8g, 0.34 mol)가 물(200㎖)에 용해된 용액을 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 4 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되지 않았음을 나타냈다. NaNO2(11.9g, 0.115 mol)가 물(60㎖)에 용해된 또 다른 용액을 첨가하였고 LC-MS가 반응의 완결을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 0-5℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 고진공 하에서 건조하여 백색 고체로서 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드를 산출하였다(42.7g, 93.8%). LRMS(M+H+) m/z 199.2.
실시예 4: 5-(3- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -3-카르보닐 아지드의 제조
Figure pct00142
Figure pct00143
3-플루오로-아세토페논(27.6g, 200 mmol, 1.0 당량)이 DMF(400㎖)에 용해된 용액에 NaH(8.8g, 220 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 10 min에 걸쳐 2회로 나누어 첨가하였고, 20 min 후에 디에틸옥살레이트(29.8㎖, 220 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 교반하였고, 그 후 얼음 및 포화 NH4Cl 용액(500㎖)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc(400㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4를 통과시켜 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 구배 0% to 40%)로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 4-(3-플루오로페닐)-2,4-디옥소부타노에이트를 산출하였다(30g, 63%). LRMS(M+H+) m/z 239.0.
Figure pct00144
에틸 4-(3-플루오로페닐)-2,4-디옥소부타노에이트(30.0g, 126 mmol)가 EtOH(300㎖)에 용해된 용액에 하이드록실아민 하이드로젠 클로라이드(17g, 252 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 80㎖까지 농축시키고 H2O(100㎖)로 희석시켰다. 침전물을 여과하고 H2O로 세척하여 에틸 5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-카르복실레이트를 산출하였다(25.8g, 87%). LRMS(M+H+) m/z 236.0.
Figure pct00145
에틸 5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-카르복실레이트(25.8g, 110 mmol, 1.0 당량)가 EtOH(300㎖)에 용해된 용액에 하이드라진(10.5㎖, 330 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반한 후 RT까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-카르보하이드라지드를 산출하였다(20g). 여과액을 농축시키고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적 생성물을 산출하였다(2.5g). LRMS(M+H+) m/z 222.0.
Figure pct00146
5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-카르보하이드라지드(22.5g, 101 mmol)를 H2O(2000㎖) 및 HCl(2N, 101㎖, 2.0 당량)에 넣은 현탁액에 아질산 소듐(13.9g, 202 mmol, 2.0 당량)이 H2O(100㎖)에 용해된 용액을 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 H2O로 세척하였다. 고체를 고진공 하에서 건조시켜 노란색 고체로서 5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-카르보닐 아지드를 산출하였다(20g, 85%). LRMS(M+H+) m/z 179.0.
실시예 5: 3-(3- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5-카르보닐 아지드의 제조
Figure pct00147
Figure pct00148
메틸 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르복실레이트(다음의 문헌적 방법에 따라 제조되거나: T.T. Dang , U. Albrecht and P. Langer , Preparation 2006, No . 15, 2515-252; 또는 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르복실산을 티오닐 클로라이드 및 메탄올로 처리하여 제조됨)(5.55g, 25 mmol, 1.0 당량), 하이드라진(960㎎, 30 mmol) 및 MeOH(100㎖)의 혼합물을 1h 동안 환류시키고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르보하이드라지드를 산출하였다(5.6g, quant.). LRMS(M+H+) m/z 222.0
Figure pct00149
하이드라지드(4.33g, 19.6 mmol, 1.0 당량)를 H2O(80㎖) 및 HCl(1N, 39.2㎖, 2.0 당량)에 넣은 현탁액에 아질산 소듐(2.03g, 29.4 mmol, 1.5 당량)이 H2O(10㎖)에 용해된 용액을 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후 침전물을 여과하고 PH=7까지 H2O로 세척하였다. 침전물을 고진공 하에서 건조시켜 회색을 띠는 흰색 고체로서 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르보닐 아지드를 산출하였다(4.0g, 88%).
실시예 6: 3- 페닐이속사졸 -5-카르보닐 아지드의 제조
Figure pct00150
Figure pct00151
3-페닐이속사졸-5-카르복실산(1.0g, 5 mmol, 1.0 당량)이 DMF(20㎖) 및 THF(20㎖)에 용해된 용액에 HBTU(2.28g, 6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였고, 그 후 소듐 아지드(0.65g, 10 mmol, 2.0 당량) 및 DIEA(2.6㎖, 15 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하고, 농축시키고, 그 후 H2O(40㎖)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조하여 3-페닐이속사졸-5-카르보닐 아지드(0.65g, 60%)를 산출하였다. LRMS(M-18+H+) m/z 187.1.
실시예 7:(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00152
NaBH4(24.3g, 0.643 mol)가 THF(400㎖)에 용해된 용액에 TFA(48㎖, 0.643 mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 이후, 혼합물을 0℃에서 약 20 min 동안 교반하였다. 그 후 THF(100㎖)에 용해된 2-클로로-3-플루오로벤조니트릴(20g, 0.128 mol)을 0℃에서 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. LCMS로 출발물질을 관찰할 수 없을 때까지 혼합물을 0℃ 내지 RT에서 교반하였다. 용매의 절반을 제거하고, 그 후 10% HCl(250㎖)을 0℃에서 잔류물에 천천히 첨가하였다. LCMS로 붕소 착물을 관찰할 수 없을 때까지 혼합물을 가온 및 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 수용액을 NaOH(3N)를 사용하여 pH 8-10까지 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 약 300㎖까지 농축시켰다. HCl(4N, 50㎖)을 산출 용액에 천천히 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었으며 여과에 의해 수집하여 (2-클로로-3-플루오로페닐)메탄아민 하이드로클로라이드를 산출하였다(21g, 84%). LRMS(M+H+) m/z 160.1.
실시예 8: 4- 니트로페닐 2- 클로로 -3- 플루오로벤질카르바메이트의 제조
Figure pct00153
5 리터 3-구 RBF를 N2 atm 하에서 4-니트로페닐클로로포메이트(126.3g, 627mmol), DCM(3000㎖)으로 채우고, 0℃ 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 2-클로로,3-플루오로벤질아민(100.0g, 627mmol) 용액 및 그 후 고체 탄산 소듐(155.0g, 1460mmol)을 반응 용액에 한 번에 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였고 LC/MS를 사용하여 출발 물질의 소모 및 니트로페닐 중간체의 존재를 확인하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 대략 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 백색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 600㎖의 DCM에 재용해시키고 상기 물질이 용액이 될 때까지 40℃까지 가열하였다. 용액을 0℃ 얼음 욕조에서 냉각시켜 결정을 형성시켰다. 결정을 수집하여 진공 하에서 건조시켜 4-니트로페닐 2-클로로-3-플루오로벤질카르바메이트를 산출하였다(150g, 75%).
실시예 9: (2 S )-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-4,5- 디하이드록 시펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00154
Figure pct00155
(S)-2-아미노펜트-4-에노익 애시드(100g, 0.87 mol), NaOH(2N, 455㎖) 및 물(225㎖)이 THF(910㎖)에 용해된 용액에 Boc2O(199g, 0.91 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 수용액을 250㎖의 EtOAc로 세척하였으며 0℃에서 HCl(2N, ~260㎖)을 사용하여 pH 3-4까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(350㎖×3)로 추출하였으며, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 (S)-2-(tert -부톡시카르보닐아미노)펜트-4-에노익 애시드(185g)를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+Na+) m/z 238.2.
Figure pct00156
(S)-2-(tert -부톡시카르보닐아미노)펜트-4-에노익 애시드(166g, 0.77 mol) 및 Et3N(214㎖)이 THF(2.5ℓ)에 용해된 용액에 메틸 클로로포메이트(71.2㎖, 0.93 mol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 15 min 동안 교반하고 여과하여 TEA 염을 제거하였다. 여과액에 NaBH4(60g, 1.54 mol)가 소량의 물에 용해된 용액을 0-5℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉(quenching)시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고 EtOAc(700㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물, NaOH(1N) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켜 (S)-tert -부틸 1-하이드록시펜트-4-엔-2-일카르바메이트를 산출하였으며(165g), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 202.1.
Figure pct00157
(S)-tert -부틸 1-하이드록시펜트-4-엔-2-일카르바메이트(165g, 0.82 mol) 및 이미다졸(72.5g, 1.07 mol)이 DCM(3ℓ)에 용해된 용액에 TBS-Cl(135.4g, 0.9 mol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 하룻밤동안 교반하고 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 산출된 잔류물을 EtOAc(L)에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 통과시켜 건조하고 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일카르바메이트(222.0g)를 산출하였으며, 이것은 그 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 316.2.
Figure pct00158
(S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일카르바메이트(95g, 0.3 mol) 및 MeI(46.7㎖, 0.75 mol)가 DMF(500㎖)에 용해된 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 18g, 0.45 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3h 동안 교반하였고 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였으며 잔류물을 EtOAc(1.5ℓ)에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시켰다. 전술한 단계들을 별도의 (S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일카르바메이트 127g을 가지고 반복하였다. 유기층을 혼합하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(120g, 4단계에 걸쳐서 40%). LRMS(M+H+) m/z 230.2.
Figure pct00159
(S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일(메틸)카르바메이트(3.4g, 10.3 mmol)가 메탄올(10㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4.0M, 25㎖, 0.10 mol)을 첨가하였다. 산출된 용액을 2 h 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 남아있는 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 HCl염으로서 (S)-2-(메틸아미노)펜트-4-엔-1-올을 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 116.2.
Figure pct00160
4-니트로페닐클로로포메이트 8(2.28g, 11.3 mmol)이 THF(10㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-3-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(2.22g, 11.3 mmol) 및 DIEA(5.38㎖, 30.9 mmol)가 THF(10㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 용액을 (S)-2-(메틸아미노)펜트-4-엔-1-올 하이드로클로라이드(10.3 mmol), DIEA(5.38㎖, 30.9 mmol)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 산출된 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아(2.56g, 82%)를 산출하였다. LRMS(M+H+) m/z 301.2.
Figure pct00161
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아(2.0g, 6.65 mmol) 및 톨루엔(50㎖)의 용액에 6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(1.58g, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 남아있는 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(2.50g, 77%). LRMS(M+H+) m/z 489.1.
Figure pct00162
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.9g, 1.84 mmol)가 THF(24㎖) 및 물(6㎖)에 용해된 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.08g, 9.2 mmol), 오스뮴 테트록사이드(46.8㎎, 0.184 mmol) 및 피리딘(15 ㎕, 0.184 mmol)을 첨가하였다. 산출된 용액을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 LC/MS로 관찰하였고 추가 오스뮴 테트록사이드(46.8㎎, 0.184 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 1 h 동안 교반하였다. 아황산 소듐(5g) 및 이탄산 소듐(5g)을 상기 반응물에 첨가하였다. 산출된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 그 후 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 포화 이탄산 소듐으로 세척하였다. 유기층을 농축시켰으며, 산출된 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (2S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.9g, 93%). LRMS(M+H+) m/z 523.2.
실시예 10: (2 S )-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-4-하이드록시-5-( 포스포노옥시 ) 펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00163
Figure pct00164
(2S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.25g, 0.478 mmol, 1.0 당량), DIEA(0.416㎖, 2.39 mmol, 5 당량) 및 DMAP(0.117g, 0.956 mmol, 2.0 당량)가 무수 DCM(10㎖)에 용해된 용액에 디메틸 클로로포로포스페이트(0.103㎖, 0.956 mmol, 2.0 당량)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반한 이후, 추가분의 디메틸 클로로포로포스페이트(0.103㎖, 0.956 mmol, 2.0 당량) 및 DIEA(0.167㎖, 0.956 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 MeOH(5㎖)로 급냉시켰다. 용매를 제거하였으며 산출된 잔류물을 EtOAc(100㎖)에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰으며, 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(150㎎, 50%). LRMS(M+H+) m/z 631.2.
Figure pct00165
(2S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.15g, 0.238 mmol, 1.0 당량)가 아세토니트릴(2㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.162㎖, 1.19 mmol, 5.0 당량)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후에, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하였으며, 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1% TFA 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적 생성물을 산출하였다. 상기 생성물을 메탄올과 물(2:1)의 혼합물에 용해시키고, HCl(1,4-다이옥산 내 4M, 2㎖)을 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 상기 과정을 반복하여 HCl 염으로서 (2S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(98㎎, 64%)를 산출하였다. LRMS(M+H+) m/z 603.0.
실시예 11: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일) 펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00166
Figure pct00167
(S)-메틸 4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노에이트(1.06g, 3.06 mmol, 1.0 당량)가 톨루엔(12㎖)에 용해된 용액에 6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(661㎎, 3.06 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 100℃에서 가열하였으며 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-메틸 4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트를 산출하였다(400㎎). LRMS(M+H+) m/z 535.2.
Figure pct00168
(S)-메틸 4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트(400㎎, 0.748 mmol, 1.0 당량)가 1,4-다이옥산(1㎖)에 용해된 용액에 LiOH(2N, 1.5㎖, 2.99 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였으며, 그 후 HCl(1N)로 pH 1-3까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc 내에서 희석시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노익 애시드를 산출하였다(340㎎, 87%). LRMS(M+H+) m/z 521.2.
Figure pct00169
(S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노익 애시드(83㎎, 0.160 mmol, 1.0 당량)가 DMF(1㎖)에 용해된 용액에 HBTU(72㎎, 0.191 mmol, 1.2 당량), tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(59㎎, 0.320 mmol, 2.0 당량) 및 DIEA(83 ㎕, 0.480 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 RT에서 교반하였고 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-tert -부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(61㎎, 55 %). LRMS(M+H+) m/z 689.3.
Figure pct00170
(S)-tert -부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(56㎎, 0.081 mmol, 1.0 당량)가 MeOH(1㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4M, 1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분을 혼합하고 농축시켰다. 산출된 고체를 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3로 세척하였다. HCl(4N)을 상기 유기 용액에 첨가하였다. 그 후 상기 유기 용액을 농축시켜 HCl염으로서 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(35㎎, 65 %). LRMS(M+H+) m/z 589.2.
실시예 12: ( S )-2-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6- 하이 드록시헥실 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00171
Figure pct00172
(S)-2-아미노-6-메톡시-6-옥소헥사노익 애시드(20g, 95mmol)가 H2O(50㎖) 및 1,4-다이옥산(150㎖)에 용해된 용액에 NaHCO3(20g, 238 mmol, 2.5 당량)가 H2O(50㎖)에 용해된 용액을 0℃에서 적가하였다. Boc2O(25g, 114 mmol, 1.2 당량)를 3회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온하고 1 h 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 수용액을 에테르(200㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, HCl(1N)를 사용하여 pH 3-4로 조절하였다. 상기 용액을 EtOAc(300㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4를 통과시켜 건조하고 농축시켜 (S)-2-(tert -부톡시카르보닐아미노)-6-메톡시-6-옥소헥사노익 애시드를 산출하였다(23.5g, 90%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 176.1.
Figure pct00173
(S)-2-(tert -부톡시카르보닐아미노)-6-메톡시-6-옥소헥사노익 애시드(23.5g, 85 mmol)가 무수 THF(100㎖)에 용해된 용액에 Et3N(14.2㎖, 102 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 이소부틸 클로로포메이트(12.2㎖, 93.5 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 용액을 30 min 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시켰다. 여과액을 0℃까지 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드(6.5g, 170 mmol, 2 당량)를 H2O(3㎖)에 넣은 현탁액을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 1h 동안 교반하였고, 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(400㎖)에 용해시키고 포화 NH4Cl로 두 번 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc 1:1) 상에서 정제하여 무색 오일로서 (S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐아미노)-6-하이드록시헥사노에이트(20g, 90%)를 산출하였다. LRMS(M-Boc+H+) m/z 162.1.
Figure pct00174
(S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐아미노)-6-하이드록시헥사노에이트(12g, 46 mmol)가 DMF(100㎖)에 용해된 용액에 이미다졸(7.8g, 115 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 그 후 TBS-Cl(8.25g, 55 mmol, 1.2 당량)을 3회로 나누어 첨가하였다. 반응은 30 min 후에 완결되었다. 디에틸에테르(200㎖)와 염수(300㎖)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 유기층을 염수(300㎖)로 추가로 세척하고, 건조하고, 그리고 농축시켜 무색의 오일로서 (S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐아미노)-6-(tert -부틸디메틸실일옥시)헥사노에이트를 산출하였다(15.9g, 92%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 276.1.
Figure pct00175
(S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐아미노)-6-(tert -부틸디메틸실일옥시)헥사노에이트(15g, 40 mmol)가 DMF(100㎖)에 용해된 용액에 아이오도메탄(17g, 120 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. NaH(60%, 2.4g, 60 mmol, 1.5 당량)를 3회로 나누어 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2 h 동안 교반시켰다. EtOAc(150㎖) 및 염수(200㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 무색의 오일로서 (S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-(tert -부틸디메틸실일옥시)헥사노에이트를 산출하였다(15.5g, quant.). LRMS(M-Boc+H+) m/z 290.1.
Figure pct00176
(S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-(tert -부틸디메틸실일옥시)헥사노에이트(6.2g, 16 mmol)가 THF(50㎖)에 용해된 용액에 TBAF(THF 내 1M, 48㎖, 3 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1 h 동안 교반시켰다. THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(100㎖) 및 염수(100㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc 1:1) 상에서 정제하여 무색의 오일로서 (S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-하이드록시헥사노에이트를 산출하였다(4.4g, quant.). LRMS(M-Boc+H+) m/z 176.2.
Figure pct00177
(S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-하이드록시헥사노에이트(4.4g, 16 mmol)가 DCM(50㎖)에 용해된 용액에 CDI(3.1g, 19 mmol)를 첨가하였다. 반응은 30min 후에 완결되었다. DCM을 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc 1:1) 상에서 정제하여 무색의 오일로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-메톡시-6-옥소헥이실 1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 산출하였다(5.1g, 85%). LRMS(M+Na+) m/z 392.1
Figure pct00178
(S)-2-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-메톡시-6-옥소헥이실 1H-이미다졸-1-카르복실레이트(2g, 5.4 mmol)가 DCM(10㎖)에 용해된 용액에 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트(1.61g, 6.5 mmol, 1.2 당량)가 DCM(5㎖)에 용해된 용액을 0℃에서 적가하였다. 용액을 RT까지 가온하고 15 min 동안 교반하였다. 이소퀴놀린-3-아민(0.94g, 6.5 mmol, 1.2 당량)이 DCM(5㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. DCM을 제거하였으며 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노에이트를 산출하였다(1.4g, 58%). LRMS(M+H+) m/z 446.2.
Figure pct00179
0℃에서 (S)-메틸 5-(tert -부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노에이트(2.0g, 4.5mmol)가 MeOH(10㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4M, 10㎖)을 적가하였다. 용액을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 고진공 하에서 용매를 제거하여 노란색 고체로서 (S)-메틸 6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-5-(메틸아미노)헥사노에이트를 산출하였다(1.8g, 94%). LRMS(M+H+) m/z 346.2.
Figure pct00180
트리포스젠( 71mg, 0.24mmol, 0.4 당량)이 THF(5㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-4-플루오로벤질아민(95㎎, 0.6mmol) 및 DIEA(0.22㎖,1.26 mmol, 2.2 당량)가 THF(5㎖)에 용해된 용액을 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. (S)-메틸 6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-5-(메틸아미노)헥사노에이트(0.23, 0.6mmol) 및 DIEA(0.11㎖, 0.66 mmol, 1.1 당량)가 THF(5㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하였다. THF를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-메틸 5-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노에이트를 산출하였다(0.18g, 56%). LRMS(M+H+) m/z 531.2.
Figure pct00181
(S)-메틸 5-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노에이트(80㎎, 0.15 mmol)가 MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖)에 용해된 용액에 LiBH4(THF 내 2M, 0.3㎖, 4 당량)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(5㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체 10으로서 (S)-2-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-하이드록시헥실 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(40㎎, 53%). LRMS(M+H+) m/z 503.5.
실시예 13: ( S )-2-(3-(2,3- 디플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-6-( 포스포노옥시 ) 헥실 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00182
Figure pct00183
(S)-메틸 5-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노에이트(1.45g, 2.04 mmol, 1.0 당량)가 1,4-다이옥산(18㎖)에 용해된 용액에 수성 LiOH(6.12㎖, 6.12 mmol, 3.0 당량)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 1 h 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 HCl(1.0N)를 사용하여 pH ~ 3까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 EtOAc 용액을 염수로 세척하고, 진공 하에서 Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켜 (S)-5-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노익 애시드를 산출하였고, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 501.3.
Figure pct00184
(S)-5-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)헥사노익 애시드(~2.04 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(0.38㎖, 2.78 mmol, 1.2 당량)이 무수 THF(7㎖)에 용해된 용액에 이소프로필 클로로포메이트(2.80㎖, 2.80 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. RT에서 20 min 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 NaBH4(0.18g, 4.76 mmol, 2.0 당량)가 물(2.0㎖)에 용해된 용액으로 옮겼다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조하고, 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산 내 50-100% EtOAc 그 후 디클로로메탄 내 10% MeOH) 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-하이드록시헥실 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.58g, 2단계에 걸쳐서 52%). LRMS(M+H+) m/z 487.3.
Figure pct00185
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-하이드록시헥실 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.25g, 0.51 mmol, 1.0 당량), DIEA(0.45㎖, 2.57 mmol, 5 당량) 및 DMAP(0.12g, 1.53 mmol, 3.0 당량)가 무수 디클로로메탄(2.0㎖)에 용해된 용액에 디메틸포포릴클로라이드(0.18㎖, 1.53 mmol, 3.0 당량)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 45 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조하고, 농축시켜 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(디메톡시포스포릴옥시)헥실 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였으며(0.28g, 93%), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 595.3.
Figure pct00186
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(디메톡시포스포릴옥시)헥실 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.28g, 0.47 mmol, 1.0 당량)가 아세토니트릴(25㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.28㎖, 1.88 mmol, 4.0 당량)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 15 min 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 농축시켰다. 산출된 잔류물을 0.1 % TFA를 갖는 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분을 혼합하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 EtOAc 내에 현탁시켰으며, HCl(1,4-다이옥산 중 4M) 다섯 방울을 첨가하였고, 유기 용매를 제거하였다. 이러한 과정을 반복하여 HCl 염으로서 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-6-(포스포노옥시)헥실 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.16g, 57%). LRMS(M+H+) m/z 567.2.
실시예 14: ( S )-3-(2- 아미노아세트아미도 )-2-(3-(2-클로로-3- 플루오 로벤질)-1- 메틸우레아이도 )프로필 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00187
Figure pct00188
(S)-tert -부틸 1-(벤질옥시)-3-하이드록시프로판-2-일카르바메이트(1.89g, 6.4 mmol)가 DCM(50㎖)에 용해된 용액에 MsCl(0.55㎖, 7.04 mmol) 및 DIEA(1.27㎖, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(300㎖)으로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMF(20㎖)에 용해시켰다. 이러한 DMF 용액에 NaN3(1.25g, 19.2 mmol)를 첨가하였으며 혼합물을 6 h 동안 80℃까지 가열하였다. LCMS이 반응의 완결을 나타냈다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물(20㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert -부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일카르바메이트를 산출하였다(1.5g, 2단계에 걸쳐서 73%).
Figure pct00189
NaH(0.29g, 7.35 mmol)가 DMF(10㎖)에 용해된 용액에 (S)-tert -부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일카르바메이트(1.5g, 4.9 mmol)가 DMF(10.0㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 그 후 MeI(1.0㎖, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 2 h 동안 교반하였다. LCMS가 반응 완결을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc(200㎖×2)로 추출했다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 (S)-tert -부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였으며(1.8g), 이것은 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00190
(S)-tert -부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트(미정제된 것 1.8g, 4.90 mmol)가 MeOH(20㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(300㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 반응기로 옮기고, 수소를 45 psi로 충전시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 여과액에 CbzCl(0.83㎖, 5.88 mmol) 및 DIEA(1.22㎖, 7.35 mmol)를 넣고 30 min 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완결을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농출시키고, EtOAc에 용해시키고, NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 (S)-tert -부틸 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-하이드록시프로판-2-일(메틸)카르바메이트를 산출했으며(2.2g), 이것은 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+ -Boc) m/z 239.1.
Figure pct00191
(S)-tert -부틸 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-하이드록시프로판-2-일(메틸)카르바메이트(2.2g, ~4.90 mmol)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(1.16g, 5.39 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였으며 혼합물을 100℃까지 1 h 동안 가열시켰다. 혼합물을 그 양의 1/4로 농축시키고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-((1-tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(1.5g, 4단계에 걸쳐서 58%). LRMS(M+H+) m/z 527.3.
Figure pct00192
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-((1-tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(1.5g, 2.85 mmol)가 DCM(10.0㎖)에 용해된 용액에 TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 농축시키고, THF(5㎖)에 재용해시켰다. 이러한 THF 용액에 4-니트로페닐클로로포메이트와 2-클로로-3-플루오로벤질아민이 THF(15㎖)에 용해된 미리-교반된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, MeOH에 재용해시키고, 여과하고 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(1.3g, 75%). LRMS(M+H+) m/z 612.2.
Figure pct00193
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(1.3g, 2.13 mmol)가 CH3CN(20.0㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.35㎖, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. MeOH(20.0㎖)를 첨가하였으며 연속하여 추가 15 min 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 디에틸에테르(30㎖)와 HCl(2N, 20㎖) 사이에서 나누었다. 수성층을 분리시키고, pH 9로 조절하고, EtOAc(200㎖×2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 오일을 산출하였으며, 이것을 DMF(6.0㎖)에 재용해시켰다. 이러한 DMF 용액에 Boc-Gly-OH(0.36g, 2.03 mmol) 및 HBTU(0.77g, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-3-(2-tert -부톡시카르보닐아미노아세트아미도)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.91g, 78%). LRMS(M+H+) m/z 635.2.
Figure pct00194
(S)-3-(2-tert -부톡시카르보닐아미노아세트아미도)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.87g, 1.37 mmol)가 DCM(30.0㎖)에 용해된 용액에 TFA(3.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 Na2CO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 여과하였다. 여과액에 HCl(다이옥산 내 4M, 0.7㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 HCl 염으로서 (S)-3-(2-아미노아세트아미도)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(730㎎, 93%). LRMS(M+H+) m/z 535.2.
실시예 15: ( S )-5-아미노-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 ) 펜틸 5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00195
Figure pct00196
NMP(40.0㎖)에 용해된 (S)-5-아미노-2-(벤질옥시카르보닐아미노)펜타노익 애시드(10.0g, 37.56 mmol), 에틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-카르복실레이트(9.04g, 41.28 mmol)의 혼합물을 4개의 마이크로웨이브 반응 튜브 내에서 150℃까지 30min 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석하였다. 유기층을 물(100㎖×2), 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 산출하였으며, 이것을 톨루엔에 용해시켰다. 이러한 톨루엔 용액에 파라포름알데히드, PTSA(paraformaldehyde)와 분자 체(molecular sieves)(3 Å)를 첨가하고 혼합물을 150℃까지 20 min 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르(800㎖)로 희석하고, NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-벤질 4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 산출하였다(11.6g, 2단계에 걸쳐서 76%).
Figure pct00197
(S)-벤질 4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트(11.6g, 28.40 mmol)가 DCM(30.0㎖)에 용해된 용액에 Et3SiH(13.6㎖, 85.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 THF(100㎖)에 재용해시켰다. 이러한 THF 용액에 tert -부틸 클로로포메이트(4.4㎖, 34.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고 그 후 TEA(12.0㎖, 85.2 mmol)를 첨가하고 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과액을 NaBH4를 물(1.0㎖)에 넣은 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. LC/MS가 반응의 완결을 나타냈다. 혼합물을 HCl(1N)을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(300㎖×2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-벤질 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(5.01g, 45%). LRMS(M+H+) m/z 397.3.
Figure pct00198
(S)-벤질 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트(5.01g, 12.65 mmol)가 MeOH(100㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(1.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 반응기로 옮기고, 수소를 50 psi로 충전시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (S)-2-(5-하이드록시-4-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온을 산출하였다(3.2g, 97%). LRMS(M+H+) m/z 263.1
Figure pct00199
4-니트로페닐클로로포메이트(460㎎, 2.29 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-3-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(626㎎, 2.29 mmol) 및 DIEA(0.76㎖, 4.58 mmol)를 첨가하였고 TLC가 2-클로로-3-플루오로벤질아민의 완전한 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 RT에서 교반하였다. 그 후 혼합물을 (S)-2-(5-하이드록시-4-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(500㎎, 1.91 mmol)이 THF(10㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 농축시키고 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아를 산출하였다(401㎎, 47%). LRMS(M+H+) m/z 448.3.
Figure pct00200
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아(200㎎, 0.45 mmol), 5-(트리플루오로메틸)피콜리닉 애시드(256㎎, 1.35 mmol) 및 DIEA(0.3㎖, 1.35 mmol)가 톨루엔(5㎖)에 용해된 용액에 DPPA(0.27㎖, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 2 h 동안 가열하고, 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바메이트를 산출하였다(150㎎, 80%). LRMS(M+Na+) m/z 658.2.
Figure pct00201
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바메이트(150㎎, 0.24 mmol)가 MeOH(5.0㎖)에 용해된 용액에 NH2NH2(0.2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 여과하고, 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바메이트를 산출하였다(91㎎, 76%). LRMS(M+H+) m/z 506.1.
실시예 16: ( S )-5-아미노-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 ) 펜틸 2,7- 나프티리딘 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00202
Figure pct00203
에틸 1-클로로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 공개된 과정(E. Barbu et . al . Heterocyclic Communications , Vol . 6, No . 1, 2000, 25-28) 및 일부 변형을 통하여 3-시아노-4-피콜린으로부터 제조하였다.
Figure pct00204
1-클로로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(320㎎, 1.352 mmol), 암모늄 포메이트(128㎎, 2.0 mmol), 10% Pd/C(33㎎), EtOAc(5㎖) 및 MeOH(5㎖)의 혼합물을 10 min 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 농축시켜 2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 산출하였다(265㎎, 72%). LRMS(M+H+) m/z 203.0.
Figure pct00205
2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(260㎎, 1.29 mmol), 하이드라진(0.20㎖, 6.44 mmol) 및 에탄올의 혼합물을 2h 동안 환류시키고 농축시키고 건조시켰다. 산출된 잔류물을 2N HCl(1.3㎖, 2.60 mmol) 및 H2O(5㎖)와 혼합시키고 얼음 욕조로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaNO2(178㎎, 2.6 mmol in 1㎖ H2O)를 적가하였고, 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고 DCM으로 추출하였다. DCM 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 엷은 노란색 고체로서 2,7-나프티리딘-3-카르보닐 아지드를 산출하였다(244㎎, 95%). LRMS(M-N2+H+) m/z 172.1.
Figure pct00206
2,7-나프티리딘-3-카르보닐 아지드(14㎎, 0.07 mmol), (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아(33㎎, 0.07 mmol) 및 톨루엔(2㎖)의 혼합물을 100℃에서 1h 동안 교반하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 하이드라진(0.2㎖) 및 메탄올(1㎖)로 RT에서 1h 동안 처리하였다. 농축 및 후속하여 아세토니트릴, H2O 및 0.1% TFA의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서의 정제를 통하여 TFA 염으로서 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 2,7-나프티리딘-3-일카르바메이트를 산출하였다(28㎎, 53%). LRMS(M+H+) m/z 489.1.
실시예 17: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-5-옥소-5-(피페라진-1-일) 펜틸 벤조[d]티아졸 -2- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00207
(S)-메틸 4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노에이트(4.34 mmol)가 톨루엔(43㎖)에 용해된 용액을 질소 하에서 100℃까지 오일 욕조 내에서 가열하였다. 톨루엔(15㎖)에 벤조[d]티아졸-2-카르보닐 아지드(973㎎, 1.0 당량)를 넣은 슬러리를 부분으로 나누어 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 100℃에서 30 min 동안 유지시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 속성 크로마토그래피를 거치게 하여 노란색 고체로서 (S)-메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트를 산출하였다(2.35g, quant.). LRMS(M+H+) = 523.5.
Figure pct00208
(S)-메틸 5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트(2.3g, 4.4 mmol)가 1,4-다이옥산(15㎖)에 용해된 용액에 LiOH(2N, 4.4㎖, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1N, ~10㎖)로 pH~3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하였다. 유기층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켰다. 소량의 시료(30㎎)를 RP-HPLC(H2O 내 20-100% ACN)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노익 애시드를 산출하였다(8㎎). 나머지는 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M-H+) = 507.4.
Figure pct00209
(S)-5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노익 애시드(~4.41 mmol)가 DMF(8㎖)에 용해된 용액에 RT에서 N-Boc-피페라진(820mg, 1 당량), DIEA(1.2㎖, 1.5 당량) 및 HBTU(2.00g, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였고, 미정제물을 RP-HPLC(H2O 내 5-100% ACN)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-tert-부틸 4-(5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(801㎎, 2단계에 걸쳐서 27%). LRMS(M+Na+) = 699.4.
Figure pct00210
(S)-tert-부틸 4-(5-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(713㎎, 1.05 mmol)가 DCM(5㎖)에 용해된 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC(H2O 내 20-100% ACN)로 정제하고 농축시켜 회색을 띠는 백색 고체로서 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트를 산출하였다(430㎎, 71%). LRMS(M+H+) = 577.1
실시예 18: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-5-옥소-5-(피페라진-1-일) 펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00211
Figure pct00212
(S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(30.0g, 261 mmol)과 이미다졸(23.1g, 340 mmol)이 DCM(900㎖)에 용해된 용액에 TBS-Cl(42.9g, 288 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-5-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)피롤리딘-2-온을 산출하였다(50g, 83.7%). LRMS(M+H+) m/z 230.2.
Figure pct00213
(S)-5-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)피롤리딘-2-온(48.5g, 0.21 mol)이 THF(100㎖)에 용해된 용액에 t-BuOK(30.8g, 0.27 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고 후속하여 Cbz-Cl(40.4㎖, 0.27 mol)을 0℃에서 적가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 소량으로 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-벤질 2-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다(70g, 91%). LRMS(M+H-44) m/z 320.2.
Figure pct00214
(S)-벤질 2-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(39g, 0.107 mol)가 THF(214㎖)에 용해된 용액에 LiOH(2N, 107.4㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축시켜 건조하고, DMF(100㎖)에 용해시켰다. 산출된 용액에 HBTU(48.9g, 0.13 mmol)와 Boc-피페라진(24g, 0.13 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 물(200㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(33.3g, 56.5%). LRMS(M+H) m/z 550.3.
Figure pct00215
(S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(32.3g, 58.8 mmol)와 아이오도메탄(7.3㎖, 117.6 mmol)이 DMF(450㎖)에 용해된 용액에 고체 소듐 하이드라이드(60%, 3.5g, 88.2 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 고진공 하에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(700㎖)에 용해시켰다. 유기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(4-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였으며(34g, 미정제물, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H) m/z 564.3.
Figure pct00216
(S)-tert-부틸 4-(4-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(21.5g)와 10% Pd/C(2.2g)가 에탄올(100㎖)에 용해된 용액을 H2(50 psi)로 충전시켰다. 산출된 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(메틸아미노)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였으며(16g, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H) m/z 430.3.
Figure pct00217
(S)-tert-부틸 4-(5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(메틸아미노)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(16g, 37.3 mmol)와 DIEA(1.3㎖, 7.46 mmol)가 THF(180㎖)에 용해된 용액에 4-니트로페닐 2-클로로-3-플루오로벤질카르바메이트(12g, 37.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(14.3g, 3단계에 걸쳐서 62.4%). LRMS(M+H) m/z 615.3.
Figure pct00218
(S)-tert-부틸 4-(5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(14g, 22.8 mmol)가 THF(70㎖)에 용해된 용액에 TBAF(1M, 34.2㎖, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 용해시켰다. 유기 혼합물을 2% 시트르산, NaOH(0.2N) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였으며(12.1g, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H) m/z 501.2.
Figure pct00219
(S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(11.2g, 22.4 mmol)가 톨루엔(110㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(4.7g, 23.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(10.8g, 72%). LRMS(M+H) m/z 671.3.
Figure pct00220
(S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(22g, 32.8 mmol)가 DCM(200㎖)에 용해된 용액에 TFA(100㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH와 DCM의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 분류(fraction)를 농축시키고, 물(200㎖)에 용해시키고, 1N NaOH를 사용하여 pH 8-9로 중화시키고, EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(14g, 75%). LRMS(M+H) m/z 571.1.
실시예 19: ( S )-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-5-(4- 이 소프로필피페라진-1-일)-5- 옥소펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00221
Figure pct00222
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(610㎎, 1.07 mmol)가 아세톤(1㎖)과 DCM(1㎖)에 용해된 용액에 아세트산(4 방울, ~ 0.2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 고체 NaBH(OAc)3를 첨가하고 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물(0.1% HCOOH 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 분류를 수집하고, 농축시켜 건조하고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 Na2CO3로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 (S)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5-옥소펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(540㎎, 82%). LRMS(M+H+) m/z 613.3.
실시예 20: 이소퀴놀린-3-일- 카르밤산 2-[3-(2- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)-1-메틸- 우레아이도 ]-3-(2,3- 디하이드록시 - 프로폭시 )-프로필 에스테르의 제조
Figure pct00223
Figure pct00224
(R)-솔케탈(1.85g, 14.0 mmol) 및 2,6-루티딘(2.47㎖, 14.7 mmol)을 0℃로 냉각된 디클로로메탄(45㎖)에 넣은 혼합물에 트리플릭 무수물(4.14g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 산출된 용액을 2 h 동안 0℃에서 교반하였고 그 후 농축시켜 트리플루오로메탄술폰익 애시드 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르를 산출하였으며 이것은 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00225
boc-D-세리놀(1.33g, 4.73 mmol)이 THF에 용해된 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 0.378g, 9.46 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고 그 후 트리플루오로메탄술폰익 애시드 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르를 5 min에 걸쳐 0℃에서 천천히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료된 이후 반응물을 실온까지 가온시키고 2h 동안 교반하였다. 2 h 이후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 4㎖의 H2O를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고 산출된 잔류물을 EtOAc(200㎖)에 용해시켰다. 그 후 유기층을 1M KHSO4, 포화 aq. NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 노란색 오일을 얻었으며 이것을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 무색의 오일로서 [2-벤질옥시-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다(1.39g, 72%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 296.1.
Figure pct00226
[2-벤질옥시-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.26g, 3.18 mmol)가 DMF(10㎖)에 용해된 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 0.19g, 4.78 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고 그 후 MeI(1.36g, 9.56 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하였는데 그 시점에서 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl 용액으로 급냉시키고 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 그 후 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4를 통과시켜 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 [2-벤질옥시-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다(1.25g, 96%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 310.1.
Figure pct00227
미정제 [2-벤질옥시-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.25g, 3.06 mmol)가 MeOH(10㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(300㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 반응기로 옮기고, 수소를 55 psi로 충전시키고, 교반하였다. 1.5 h 이후, LCMS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고 감압 하에서 농축시켜 [1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸)-2-하이드록시-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산출하였으며(0.875g, 95%), 이것은 정제 없이 사용되었다. LRMS(M-Boc+H+) m/z 220.2.
Figure pct00228
[1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸)-2-하이드록시-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.80g, 11.9 mmol)가 톨루엔(200㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(2.36g, 11.9 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 1 h 동안 가열하고 그 후 농축시켰다. 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-프로필 에스테르를 산출하였다(2.9g, 50%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 390.2.
Figure pct00229
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-프로필 에스테르(2.9g, 5.93 mmol)가 DCM(200㎖)에 용해된 용액에 TFA(12㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, THF(10㎖) 및 DIEA(6.6㎖, 37.8 mmol)에 재용해시켰다. 이러한 THF 용액에 4-니트로페닐클로로포메이트(1.33g, 6.62 mmol), 2-클로로-3-플루오로벤질아민(1.0g, 6.3 mmol) 및 DIEA(1.2㎖, 6.9 mmol)가 THF(85㎖)에 용해된 미리-교반된 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고 반응물을 24℃까지 점진적으로 가온시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, MeOH에 재용해시키고, 여과하고, 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-프로필 에스테르를 산출하였다(1.1g, 2단계에 걸쳐서 45%). LRMS(M+H+) m/z 535.1.
실시예 21: 이소퀴놀린-3-일- 카르밤산 2-[3-(2- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)-1-메틸- 우레아이도 ]-3-(2- 하이드록시 -3- 포스포노옥시 - 프로폭시 )-프로필 에스테르의 제조
Figure pct00230
Figure pct00231
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-프로필 에스테르(1.2g, 2.25 mmol), DIEA(1.56㎖, 9.0 mmol) 및 DMAP(1.11g, 9.0 mmol.)를 무수 DCM(250㎖)에 넣은 혼합물에 디에틸클로로포로포스페이트(1.3㎖, 9.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10 min 동안 교반한 후, LC/MS 분석으로 반응이 완결되었음을 확인했다. 반응물을 MeOH(80㎖)로 급냉시켰다. 그 후 혼합물을 농축시키고 산출된 잔류물을 EtOAc(200㎖)에 용해시켰다. 유기층을 포화 aq. NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-[3-(다이에톡시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로폭시]-프로필 에스테르를 산출하였다(601㎎, 47%). LRMS(M+H+) m/z 671.2.
Figure pct00232
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-[3-(디에톡시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로폭시]-프로필 에스테르(0.60g, 0.895 mmol)가 아세토니트릴(30㎖)에 용해된 용액에 TMSI(1.43g, 7.16 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 4.5 h 동안 교반한 후, 반응물을 EtOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하였으며, 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1 % TFA 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-(2-하이드록시-3-포스포노옥시-프로폭시)-프로필 에스테르를 산출하였다(396㎎, 73%). LRMS [M-H]+ m/z 613.5
Figure pct00233
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-(2-하이드록시-3-포스포노옥시-프로폭시)-프로필 에스테르(0.15g, 0.238 mmol)가 MeOH(50㎖)에 용해된 용액에 0.1M NaOH(12.8㎖, 1.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다(참조: pH를 정밀하게 관찰하여 pH가 8 이상이 되지 않도록 하였다). 0℃에서 1 h 동안 교반한 이후, 용매를 제거하였으며 산출된 잔류물을 4㎖의 H2O에 용해시켰다. 그 후 용액을 드라이아이스 욕조에서 냉동시켰으며 모든 H2O가 제거될 때까지 고진공 하에 방치하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-3-(2-하이드록시-3-포스포노옥시-프로폭시)-프로필 에스테르 디소듐 염을 산출하였다(410㎎). LRMS(M-2Na+3H+) m/z 613.5.
실시예 22: 이소퀴놀린-3-일- 카르밤산 2-[3-(2- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)-1-메틸- 우레아이도 ]-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 펜틸 에스테르의 제조
Figure pct00234
Figure pct00235
5-하이드록시메틸-피롤리딘-2-온(20g, 0.174 mol)이 DMF(100㎖)에 용해된 용액에 이미다졸(17.7g, 0.260 mol)과 후속하여 TBDMSCl(27.5g, 0.182 mol)을 첨가하였다. 2.5 h 이후, LCMS 분석을 통하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. EtOAc(600㎖)와 염수(300㎖)를 반응 용액에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(2×350㎖)로 추가 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 밝은 노란색 오일로서 5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-2-온을 산출하였으며(39.5g) 이것은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 230.1.
Figure pct00236
5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-2-온(39.5g의 미정제 물질, 173.7 mmol)이 CH3CN(570㎖)에 용해된 용액에 Boc2O(41.7g, 0.238 mol) 및 DMAP(2.11g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14 h 동안 24℃에서 교반하였다. 유기 용매를 제거하여 오일을 산출하였으며 이것을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다(50.9g, 2단계에 걸쳐서 89%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 230.1.
Figure pct00237
2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50.2, 0.152 mmol)가 MeOH(500㎖)에 용해된 용액에 NaOMe(MeOH 내 30%, 12㎖)를 첨가하고 24℃에서 교반하였다. 1 h 이후, LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타냈다. 그 후 반응 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(15㎖)로 급냉 시키고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-펜타노익 애시드 메틸 에스테르를 산출하였다(46.8g, 85%). LRMS(M-Boc+H+) m/z 262.2.
Figure pct00238
(S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일카르바메이트(20g, 55.0 mmol)와 MeI(6.22㎖, 99.7 mmol)가 DMF(700㎖)에 용해된 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 3.1g, 77.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2h 동안 교반하고 그 후 추가 2h 동안 10℃까지 가온하였고 그 시점에서 LC-MS 분석이 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl 용액(800㎖) 및 EtOAc(2L)로 급냉시켰다. 그 후 물을 가하여 고체를 용해시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시켰다. 산출된 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(16.9g, 81%). LRMS(M+H+) m/z 230.2.
Figure pct00239
(S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일(메틸)카르바메이트(91.0g, 242.6 mmol)가 DCM(750㎖)에 용해된 용액에 TMSOTf(87.8㎖, 485.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 그 후 포화 aq. NH4Cl(1ℓ) 및 CH2Cl2(1ℓ)에 부었다(참조: 물(700㎖)을 가하여 염을 용해시켰다). 그 후 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 산출된 잔류물을 THF(300㎖) 및 DIEA(84.5㎖, 485.2 mmol)에 재용해시켰다. 이러한 THF 용액에 4-니트로페닐클로로포메이트(56.3g, 279.0 mmol), 2-클로로-3-플루오로벤질아민(46.5g, 291.1 mmol) 및 DIEA(50.7㎖, 291.1 mmol)가 THF(1.1ℓ)에 용해된 사전-교반된 용액을 0℃에서 참가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고 반응물을 24℃까지 점진적으로 가온하였으며 이 시점에서 LCMS 분석을 통하여 반응의 완결을 확인하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-4-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-펜타노익 애시드 메틸 에스테르를 산출하였다(73.1g, 2단계에 걸쳐서 65%). LRMS(M+H+) m/z 461.1.
Figure pct00240
5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-4-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-펜타노익 애시드 메틸 에스테르(21.0g, 45.6 mmol)가 THF(450㎖)에 용해된 용액에 TBAF(THF 내 1M, 68.4㎖, 68.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 24℃에서 1 h 동안 교반하였다. THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(600㎖)로 희석하고 포화 aq. NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(9.07g, 45.6 mmol)의 톨루엔 용액에 100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 1 h 동안 가열하고 그 후 농축시켰다. 산출된 잔류물을 헥산과 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 무색의 오일로서 4-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-펜타노익 애시드 메틸 에스테르를 산출하였다(16.8g, 71%). LRMS(M+H+) m/z 517.1.
Figure pct00241
4-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-펜타노익 애시드 메틸 에스테르(80㎎, 0.15 mmol)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 DiBAL-H(헵탄 내 1M, 12.2㎖, 12.2 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하였으며 이 시점에서 추가 DiBAL-H 분취량(헵탄 내 1M, 12.2㎖, 12.2 mmol)을 다시 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하였고 그 후 NaBH4(0.33 g. 8.72 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 추가 2 h 동안 교반하였고 반응물을 -20℃까지 천천히 가온하고 그 후 MeOH(20㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축시켰으며, EtOAc에 재용해시키고, 0.5N aq. HCl 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4를 통과시켜 건조시켰으며 농축시켰다. 산출된 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 무색의 오일로서 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-하이드록시-펜틸 에스테르를 산출하였다(2.1g, 74 %). LRMS [M+H]+ m/z 489.1.
Figure pct00242
데스-마틴 퍼아이오딘안(Dess-Martin periodinane)(2.40g, 5.65 mmol)이 무수 CH2Cl2(100㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-하이드록시-펜틸 에스테르(2.40g, 4.92 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 24℃에서 20 min 경과 후, 반응을 LC/MS로 분석하여 반응 완결을 확인하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3 및 1N aq. Na2S2O3(각각 40㎖)로 급냉시키고 0.5 h 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 그 후 농축시켰다. 산출된 잔류물은 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-옥소-펜틸 에스테르였으며 이것은 추가 정제 없이 사용되었다(2.37 g 미정제물). LRMS(M+H+) m/z 487.1.
Figure pct00243
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-옥소-펜틸 에스테르(2.37 g 미정제 혼합물, 4.92 mmol)가 무수 DCE(5㎖) 및 AcOH 1(1㎖)에 용해된 용액에 N-메틸 피페라진(0.573㎖, 5.16 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RT에서 3 h 동안 교반한 이후, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(4.17g, 19.7 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 후 10㎖ DCE를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 RT에서 교반하고, CH2Cl2에서 희석시키고aq. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. Na2SO4를 통과시켜 용액을 건조시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰으며 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물과 TFA 완충액을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 정제된 분류를 농축시키고, EtOAc에 재용해시키고 포화 aq. NaHCO3로 세척하였다. 용매를 제거하여 유리 염기로서 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-펜틸 에스테르를 산출하였다(1.43g, 51%) LRMS(M+H+) m/z 571.3.
실시예 23: 이소퀴놀린-3-일- 카르밤산 2-[3-(2- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)-1- 메틸 - 우레아이도 ]-5-(5,6- 디하이드로 -8H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7-일)-펜틸 에스테르의 제조
Figure pct00244
Figure pct00245
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-옥소-펜틸 에스테르(75㎎ 미정제 혼합물, 0.15 mmol)가 무수 DCE(2㎖) 및 DIEA(56 ㎕, 0.32 mmol)에 용해된 용액에 트리아졸로피페라진 HCl 염(27㎎, 0.17 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RT에서 5 min 동안 교반한 이후, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(98㎎, 0.45 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 슬러리를 16 h 동안 RT에서 교반하고, CH2Cl2에서 희석시키고 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. Na2SO4를 통과시켜 용매를 건조시키고, 반응 혼합물을 농축시키고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-(5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-펜틸 에스테르를 산출하였다(30㎎, 30%). LRMS(M+H+) m/z 595.2.
실시예 24: 이소퀴놀린-3-일- 카르밤산 2-[3-(2- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)-1-메틸- 우레아이도 ]-5-(2-옥소-피페라진-1-일)- 펜틸 에스테르의 제조
Figure pct00246
Figure pct00247
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-옥소-펜틸 에스테르(0.8 g 미정제 혼합물, 1.64 mmol)가 무수 DCE(3㎖) 및 AcOH(0.1㎖)에 용해된 용액에 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 24℃에서 첨가하였다. 24℃에서 10 h 동안 교반한 이후, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.05g, 4.92 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 슬러리를 2 h 동안 24℃에서 교반하고, 메탄올로 급냉시키고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸아미노)-2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-펜틸 에스테르를 산출하였다(0.25g, 25 %). LRMS(M+H+) m/z 631.2.
Figure pct00248
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸아미노)-2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-펜틸 에스테르(0.25g, 0.40 mmol)가 EtOAc(5㎖) 및 포화 aq. NaHCO3(4㎖)에 용해된 용액에 클로로아세틸 클로라이드(49㎎, 0.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2h 동안 0℃에서 교반한 후, 상을 분리시키고 유기층을 염수로 세척하고 농축시키고, 산출된 잔류물을 3㎖의 MeOH에 재용해시키고 MeOH에 용해된 4M HCl(0.105㎖, 0.42 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하고, 그 후 고체 NaHCO3(150㎎)를 첨가하였다. 0℃에서 추가 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 흡수시켰다. 산출된 유기 혼합물을 염수로 세척하고 Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1% TFA 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 정제된 분류를 농축시키고, EtOAc에 재용해시키고 포화 aq. NaHCO3로 세척하였다. 용매를 제거하여 유리 염기로서 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-5-(2-옥소-피페라진-1-일)-펜틸 에스테르를 산출하였다(37㎎, 17%) LRMS(M+H+) m/z 571.2.
실시예 25: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00249
Figure pct00250
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노익 애시드(1.0g, 3.92 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 LAH(2M, 10㎖, 20 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하고 2 h 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃까지 냉가시키고 물(0.8㎖), NaOH(0.8㎖) 및 물(2.4㎖)로 급냉시켰다. 산출된 현탁액을 RT에서 30 min 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 (S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-올을 산출하였으며(400㎎, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M-Boc+H+) m/z 156.1.
Figure pct00251
(S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-올(3.92 mmol)이 아세토니트릴(10㎖)에 용해된 용액에 Boc2O(1.6g, 7.34 mmol) 및 DIEA(1.5㎖, 9.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 산추하였다(260㎎, 2단계에 걸쳐서 19%). LRMS(M+H+) m/z 356.5.
Figure pct00252
(S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(260㎎, 0.73 mmol)가 톨루엔(10㎖)에 용해된 용액에 6-플루오로-이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(174㎎, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 산출하였다(280㎎, 71%). LRMS(M+H+) m/z 544.2.
Figure pct00253
(S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(280㎎, 0.51 mmol)가 THF(10㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4N, 2.55㎖, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 THF(20㎖)에 현탁시켰다. 현탁액에 DIEA(0.27㎖, 1.53 mmol) 및 4-니트로페닐 2-클로로-3-플루오로벤질카르바메이트(166㎎, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(35㎎, 13%). LRMS(M+H+) m/z 529.5.
실시예 26: ( S )-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-3-(피리딘-2-일)프로필 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00254
Figure pct00255
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(1.05g, 3.96 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 LAH(THF 내 2M, 4.0㎖, 8.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 산출된 용액을 0℃에서 30 min 동안 교반하고 2 h 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(0.32㎖), NaOH(3N, 0.32㎖), 물(0.96㎖)로 급냉시켰다. 산출된 현탁액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜 (S)-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올을 산출하였으며(510㎎, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00256
(S)-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올(3.93 mmol)이 THF(20㎖)에 용해된 용액에 4-니트로페닐 2-클로라이드-3-플루오로벤질카르바메이트(1.29g, 3.93 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 EtOAc(800㎖)에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N, 100㎖×3), HCl(0.5N, 100㎖), NaHCO3(sat.) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일)-1-메틸우레아를 산출하였다(250㎎, 2단계에 걸쳐서 18%). LRMS(M+H+) m/z 352.2.
Figure pct00257
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일)-1-메틸우레아(250㎎, 0.71 mmol)가 톨루엔(10㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(142㎎, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(277.4㎎, 75%). LRMS(M+H+) m/z 522.1.
실시예 27: ( S )-5-(2-아미노아세트아미도)-2-(3-(2-클로로-3- 플루오 로벤질)-1- 메틸우레아이도 ) 펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00258
Figure pct00259
(S)-5-아미노-2-(벤질옥시카르보닐아미노)펜타노익 애시드(10.0g, 37.56 mmol) 및 에틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-카르복실레이트(9.04g, 41.28 mmol)가 NMP(40.0㎖)에 용해된 용액을 4개의 마이크로웨이브 반응 튜브 내에서 150℃까지 30 min 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석시켰다. 유기 혼합물을 물(100㎖×2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 산출하였으며, 이것을 톨루엔에 재용해시켰다. 산출된 용액에 파라포름알데히드, PTSA 및 분자 체(3 A)를 첨가하였으며 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃까지 20 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(800㎖)로 희석시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 (S)-벤질 4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 산출하였다(11.6g, 2단계에 걸쳐서 76%).
Figure pct00260
(S)-벤질 4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트(11.6g, 28.40 mmol)가 DCM(30.0㎖)에 용해된 용액에 Et3SiH(13.6㎖, 85.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, THF(100㎖)에 재용해시켰다. 산출된 용액에 tert-부틸 클로로포메이트(4.4㎖, 34.08 mmol) 및 TEA(12.0㎖, 85.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 여과액을 NaBH4를 물(1.0㎖)에 넣은 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완결을 나타냈다. 반응 혼합물을 pH 3까지 HCl(1N)로 산성화시켰으며 EtOAc(300㎖×2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 (S)-벤질 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(5.01g, 45%). LRMS(M+H+) m/z 397.3.
Figure pct00261
(S)-벤질 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트(5.01g, 12.65 mmol)가 MeOH(100㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(1.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 반응기로 옮기고, 수소(50 psi)를 충전시키고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (S)-2-(5-하이드록시-4-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린을 산출하였으며(3.2g, 97%) 이것은 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 263.1.
Figure pct00262
4-니트로페닐클로로포메이트(1.89g, 9.39 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-3-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(1.24g, 9.39 mmol)와 DIEA(3.9㎖, 23.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (S)-2-(5-하이드록시-4-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린(2.05g, 7.82 mmol)이 THF(10㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아를 산출하였다(401㎎, 47%). LRMS(M+H+) m/z 448.3.
Figure pct00263
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아(286㎎, 0.64 mmol)와 6-플루오로이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(152㎎, 0.70 mmol)가 톨루엔(5㎖)에 용해된 용액을 100℃까지 1 h 동안 가열시켰다. 반응 혼합물은 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(400㎎, quant.). LRMS(M+H+) m/z 618.2.
Figure pct00264
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(400㎎, 0.64 mmol)가 MeOH(10.0㎖)에 용해된 용액에 NH2NH2(1.0㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 MeOH에 재용해시켰다. 산출된 용액을 여과하고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(305㎎, quant.). LRMS(M+H+) m/z 506.2.
Figure pct00265
(S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(96㎎, 0.19 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산(51㎎, 0.29 mmol) 및 HBTU(110㎎, 0.29 mmol)가 DMF(1.0㎖)에 용해된 용액에 DIEA(63ℓ, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 (6-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-카르밤산 (S)-5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-펜틸 에스테르를 산출하였다(105㎎, 83%). LRMS(M+Na+) m/z 663.2.
Figure pct00266
(6-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-카르밤산 (S)-5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-펜틸 에스테르(105㎎, 0.16 mmol)가 DCM(10.0㎖)에 용해된 용액에 TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 DCM에 재용해시켰다. DCM 층을 K2CO3(2N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-5-(2-아미노아세트아미도)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(71㎎, 79%). LRMS(M+H+) m/z 563.2.
실시예 28: ( S ,E)-5-(2- 카르바모일구아니디노 )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 ) 펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00267
Figure pct00268
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아(286㎎, 0.64 mmol)와 6-플루오로이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(152㎎, 0.70 mmol)가 톨루엔(5㎖)에 용해된 용액을 100℃까지 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(400㎎, quant.). LRMS(M+H+) m/z 618.2.
Figure pct00269
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(400㎎, 0.64 mmol)가 MeOH(10.0㎖)에 용해된 용액에 NH2NH2(1.0㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 MeOH에 재용해시켰다. 혼합물을 여과하고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(305㎎, quant.). LRMS(M+H+) m/z 506.2.
Figure pct00270
[001] (S)-5-(2-아미노아세트아미도)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(190㎎, 0.35 mmol)와 디페닐 시아노카본이미데이트(83㎎, 0.35 mmol)가 DCM(10.0㎖)에 용해된 용액에 DIEA(0.12㎖, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (S,Z)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미도)-5-((시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 650.2.
Figure pct00271
(S,Z)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미도)-5-((시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(100㎎, crude, 0.12 mmol)가 MeOH(7N 암모니아, 1.0㎖)에 용해된 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 20 min 동안 110℃에서 가열시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 아세토니트릴과 물의 혼합물(0.1% TFA 완충액)을 사용하는 RP-HPLC로 정제하였다. 혼합물이 농축된 후, 혼합물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC를 사용하여 다시 정제하여 (S,E)-5-(2-카르바모일구아니디노)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(18㎎, 25%). LRMS(M+H+) m/z 591.2.
실시예 29: ( S )-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1- 메틸우레아이도 ) 펜틸 5- 클로로피리딘 -2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00272
Figure pct00273
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시펜탄-2-일)-1-메틸우레아 (480㎎, 1.07 mmol), 5-클로로피콜리닉 애시드(339㎎, 2.15 mmol) 및 DIEA(0.36㎖, 2.15 mmol)가 톨루엔(10㎖)에 용해된 용액에 DPPA(0.46㎖, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 2 h 동안 가열하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 5-클로로피리딘-2-일카르바메이트를 산출하였다(280㎎, 80% 순도). LRMS(M+H+) m/z 602.2.
Figure pct00274
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸 5-클로로피리딘-2-일카르바메이트(280㎎, 0.47 mmol)가 MeOH(5.0㎖)에 용해된 용액에 NH2NH2(0.13㎖, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 MeOH에 재용해시켰다. 산출된 용액을 여과하고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 5-클로로피리딘-2-일카르바메이트를 산출했다(162㎎, 73%). LRMS(M+H+) m/z 472.2.
실시예 30: (2S,4R)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4,5-디 하이드록시 펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트 및 (2S,4S)-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-4,5- 디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3- 일카 르 바 메이트의 제조
Figure pct00275
Figure pct00276
(S)-tert -부틸 1-(tert -부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일(메틸)카르바메이트(10.5g, 31.9 mmol)가 DCM(100㎖)에 용해된 용액에 2,6-루티딘(4.8㎖, 41.4 mmol) 및 후속하여 TMSOTf(7.5㎖, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 남아있는 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 (S)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-N-메틸펜트-4-엔-2-아민을 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 230.2.
Figure pct00277
4-니트로페닐클로로포메이트(7.69g, 38.3 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-3-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(6.09g, 38.3 mmol)와 DIEA(7.9㎖, 47.9 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (S)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-N-메틸펜트-4-엔-2-아민(31.9 mmol)이 THF(100㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N, 100㎖×3), HCl(0.5N, 100㎖), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였다(10.08g, 76%). LRMS(M+H+) m/z 415.2.
Figure pct00278
(S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아(5.80g, 10.8 mmol)가 MeOH(50㎖)에 용해된 용액에 HCl(1N, 32.0㎖)을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고 여과하였다. 여과액을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아(2.0g, 77%)를 산출하였는데, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 301.2.
Figure pct00279
(S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아(1.7g, 5.65 mmol)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(1.24g, 6.22 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과시켰다. 고체를 톨루엔으로 세척하고 고진공 하에서 건조시켜 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(2.50g, 77%). LRMS(M+H+) m/z 471.1.
Figure pct00280
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(1.9g, 4.03 mmol)가 THF(48㎖) 및 물(12.0㎖)에 용해된 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.36g, 20.15 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(103.0㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 아황산 소듐(3g)을 첨가하였고 산출된 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 HCl(0.5N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정세하여 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(296㎎, 15%), (2S,4S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(18.3㎎, 9%) 및 1 g의 혼합물을 산출하였다. LRMS(M+H+) m/z 505.2.
실시예 31: 소듐(2 R ,4 S )-4-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-2- 하이드록시 -5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00281
Figure pct00282
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.26g, 0.51 mmol), DIEA(0.51㎖, 3.06 mmol) 및 DMAP(0.251g, 2.06 mmol)가 무수 THF(20㎖) 및 DCM(30㎖)에 용해된 용액에 디에틸클로로포로포스페이트(0.3㎖, 2.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOH로 급냉시켰다. 산출된 혼합물을 DCM(100㎖)로 희석시켰다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3, HCl(1N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디에톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(310㎎, 95%). LRMS(M+H+) m/z 641.2.
Figure pct00283
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디에톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(310㎎, 0.64 mmol)가 아세토니트릴(10㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.87㎖, 6.4 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 H2O 및 DIEA(0.1㎖, 0.64 mmol)로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1 % HCOOH 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S, 4R)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(212㎎, 57%). LRMS(M+H+) m/z 585.5.
Figure pct00284
((2S, 4R)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(212㎎, 0.36 mmol)가 MeOH(8㎖)에 용해된 용액에 NaOH(0.1N, 7.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 소듐(2R,4S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다(235㎎, quant.). LRMS(M-2Na++3H+) m/z 585.5.
실시예 32: (2S,4R)-2-((2,3- 디플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-4,5- 디 하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트 및 (2S,4S)-2-((2,3- 디플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-4,5- 디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00285
Figure pct00286
4-니트로페닐클로로포메이트(7.04g, 34.9 mmol)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 2,3-디플루오로벤질아민(4.26㎖, 36.4 mmol)과 DIEA(13.2㎖, 75.9 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 용액을(S)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-N-메틸펜트-4-엔-2-아민(31.9 mmol)이 THF(50㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N, 100㎖×3), HCl(0.5N, 100㎖), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였으며, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였다(6.8g, 49%). LRMS(M+H+) m/z 399.2.
Figure pct00287
(S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아(3.45g, 8.65 mmol)가 MeOH(60㎖)에 용해된 용액에 HCl(다이옥산 내 4N, 11.0㎖)을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 포화NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 (S)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아(2.5g, quant.)를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 285.2.
Figure pct00288
(S)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아(2.5g, 8.65 mmol)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(2.46g, 8.65 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 부피가 반이 되게 농축시킨 후 헥산과 DCM을 첨가하여 침전물을 산출하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 헥산으로 세척하여 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(3.42g, quant.). LRMS(M+H+) m/z 455.2.
Figure pct00289
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜트-4-엔일 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(3.42g, 7.52 mmol)가 THF(100㎖) 및 물(25.0㎖)에 용해된 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(4.4g, 37.6 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(254.2㎎, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 아황산 소듐(3g)을 첨가하고 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시켰다. 유기층을 HCl(0.5N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 여과하고, 부분적으로 농축시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 수집하고 건조시켜 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트 및 (2S,4S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(1g)의 1:2 비율 혼합물을 산출하였다. 여과액을 농축시키고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 (2S,4R)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(14㎎), (2S,4S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(10㎎) 및 이들의 혼합물(300㎎)을 산출하였다. LRMS(M+H+) m/z 489.2.
실시예 33: 소듐(2R,4S)-4-((2,3- 디플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00290
Figure pct00291
(2S,4R)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.245g, 0.50 mmol), DIEA(0.17㎖, 1.0 mmol) 및 DMAP(0.122g, 1.0 mmol)가 무수 THF(12㎖)에 용해된 용액에 디메틸 클로로포로포스페이트(0.11㎖, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RT에서 1 h 동안 교반한 후, 추가 디메틸 클로로포로포스페이트(0.27㎖, 2.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 MeOH로 급냉시켰다. 산출된 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3, HCl(1N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S,4R)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(150㎎, 50%). LRMS(M+H+) m/z 597.2.
Figure pct00292
(2S,4R)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(150㎎, 0.25 mmol)가 아세토니트릴(10㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.14㎖, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1 % HCOOH 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S, 4R)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(100㎎, 70%). LRMS(M+H+) m/z 569.2.
Figure pct00293
((2S, 4R)-2-((2,3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(100㎎, 0.176 mmol)가 MeOH(4㎖)에 용해된 용액에 NaOH(0.1N, 3.6㎖, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 소듐(2R,4S)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다(100.1㎎, 93%). LRMS(M-2Na+3H+) m/z 569.5.
실시예 34: 소듐(2 S ,4 S )-4-((2,3- 디플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00294
Figure pct00295
(2S,4S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.61g, 1.23 mmol), DIEA(0.41㎖, 2.45 mmol) 및 DMAP(0.30g, 2.46 mmol)가 무수 THF(20㎖)에 용해된 용액에 디메틸 클로로포로포스페이트(0.13㎖, 1.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RT에서 1 h 동안 교반한 후, 추가 디메틸 클로로포로포스페이트(0.66㎖, 6.15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 MeOH로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하였다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3, HCl(1N), 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S,4S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(161㎎, 22%). LRMS(M+H+) m/z 597.2.
Figure pct00296
(2S,4S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(161㎎, 0.27 mmol)가 아세토니트릴(5㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.15㎖, 1.08 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1% HCOOH 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S, 4S)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(70㎎, 46%). LRMS(M+H+) m/z 569.2.
Figure pct00297
((2S, 4S)-2-((2,3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(100㎎, 0.176 mmol)가 MeOH(4㎖)에 용해된 용액에 NaOH(0.1N, 3.6㎖, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 소듐(2S,4S)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다(80㎎, quant.). LRMS(M-2Na++3H+) m/z 569.5.
실시예 35: (2S,4S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5- 디하이드록시펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트 및 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-4,5- 디하이드 록시펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00298
Figure pct00299
미정제 (2S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4, 5-디하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.07g)가 DCM(1㎖)에 용해된 용액을 TLC 실리카 겔 60 F254(20×20 cm) 플레이트에 부과하고 DCM과 메탄올(20:1)의 혼합물로 전개시켰다. 상부층을 수집하고 메탄올(50㎖)에서 10 min 동안 교반하였다. 여과시킨 이후, 여과액을 농축시켜 (2S,4S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.01g, 14.3%). LRMS(M+H+) m/z 523.2. 동일한 과정을 하부층에 적용하여 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(27㎎, 38.6%). LRMS(M+H+) m/z 523.2.
실시예 36: (2S)-2-((2,3- 디플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-5- 디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00300
Figure pct00301
4-니트로페닐클로로포메이트(6.66g, 33.0 mmol)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 2,3-디플루오로벤질아민(4.04㎖, 34.5 mmol)과 DIEA(17.5㎖, 100.5 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 용액을 (S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(메틸아미노)펜타노에이트(28.8 mmol)가 THF(30㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N, 100㎖×3), HCl(0.5N, 100㎖), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 오일로서 (S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트를 산출하였다(9.7g, 3단계에 걸쳐서 76%). LRMS(M+H+) m/z 445.2.
Figure pct00302
(S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트(9.7g, 21.6 mmol)가 MeOH(40㎖)에 용해된 용액에 HCl(다이옥산 내 4N, 5.4.0㎖, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 (S)-메틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트를 산출하였으며(6.84g, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 331.2.
Figure pct00303
(S)-메틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트(2.23g, 6.75 mmol)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(1.33g, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (S)-메틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트를 산출하였다(2.48g, 2단계에 걸쳐서 73%). LRMS(M+H+) m/z 501.2.
Figure pct00304
(S)-메틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트(1.0g, 2.0 mmol)가 THF(10㎖)에 용해된 용액에 LAH(THF 내 2.0M, 1.5㎖, 3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고 0℃에서 20 min 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(0.12㎖), NaOH(3N, 0.12㎖) 및 H2O(0.36㎖)로 급냉시키고 산출된 현탁액을 RT에서 30 min 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.52g, 55%). LRMS(M+H+) m/z 473.2.
실시예 37: 소듐( S )-4-((2,3- 디플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00305
방법 A:
Figure pct00306
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.52g, 1.11 mmol), DIEA(0.96㎖, 5.52 mmol) 및 DMAP(0.27g, 2.21 mmol)가 무수 DCM(10㎖)에 용해된 용액에 디메틸 클로로포로포스페이트(0.36㎖, 3.36 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3, HCl(1N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였으며(626㎎, 98%), 이것은 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 581.2.
Figure pct00307
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(531㎎, 0.91 mmol)가 아세토니트릴(18㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.50㎖, 3.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1% HCOOH 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(261㎎, 52%). LRMS(M+H+) m/z 553.5.
Figure pct00308
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(261㎎, 0.472 mmol)가 MeOH(10㎖)에 용해된 용액에 NaOH(0.1N, 9.2㎖, 0.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 소듐(S)-4-((2,3-디플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다(260㎎, 88%). LRMS(M+H+) m/z 585.5.
방법 B:
Figure pct00309
(S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노에이트(40g, 0.111 mol)가 THF(100㎖) 및 MeOH(5.0㎖)에 용해된 용액에 LiBH4(THF 내 2M, 56.0㎖, 0.112 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물 0℃까지 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액으로 천천히 급냉시켰다. 산출된 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하였다. 혼합된 여과액을 추가 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-5-하이드록시펜탄-2-일카르바메이트를 산출하였으며(39.5g), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+Na+) m/z 356.4.2.
Figure pct00310
(S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노에이트(111 mmol) 및 피리딘(150㎖, 1.662 mol)이 THF(500㎖)에 용해된 용액에 아세틸 클로라이드(150㎖, 333.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 남아있는 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜틸 아세테이트를 산출하였다(39.6g, 95%). LRMS(M+H+ -Boc) m/z 276.2.
Figure pct00311
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜틸 아세테이트(48.2g, 0.124 mol) 및 MeI(23.2㎖, 0.372 mol)가 DMF(500㎖)에 용해된 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 9.9g, 0.248 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 0℃에서 2 ½ h 동안 교반하였고 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜틸 아세테이트를 산출하였다(51g, 미정제물). LRMS(M+H+ -Boc) m/z 290.2.
Figure pct00312
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜틸 아세테이트(0.124 mol)가 THF(200㎖) 및 MeOH(50㎖)에 용해된 용액에 소듐 하이드록사이드(2N, 93㎖, 0.186 mol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2 h 동안 교반하였고 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 산출된 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-5-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(37.9g, 88%). LRMS(M+H+ -Boc) m/z 248.2.
Figure pct00313
(S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노에이트(37.9g, 109.2 mmol)가 DCM(200㎖)에 용해된 용액에 2,6-루티딘(25.3㎖, 218.4 mmol) 및 후속하여 TMSOTf(29.6㎖, 163.8 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 남아있는 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(메틸아미노)펜탄-1-올을 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 248.2.
Figure pct00314
(S)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(메틸아미노)펜탄-1-올(109.2 mmol)이 THF(200㎖)에 용해된 용액에 4-니트로페닐 2,3-디플루오로벤질카르바메이트(43.72g, 142.0 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 EtOAc(800㎖)에 용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N, 100㎖×3), HCl(0.5N, 100㎖), NaHCO3(sat.) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 엷은 노란색 오일로서 (S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-5-하이드록시펜탄-2-일)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였다(35.1g, 76%). LRMS(M+H+) m/z 417.2.
Figure pct00315
(S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-5-하이드록시펜탄-2-일)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트(6.1g, 14.66 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 테트라졸(아세토니트릴 내 0.34M, 172.0㎖, 58.64 mmol)을 첨가하고 후속하여 디-tert-부틸 디이소프로필포스포아미다이트(9.3㎖, 29.32 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 MCPBA(70%, 7.3g, 29.32 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고 Na2SO3로 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시키고 EtOAc에 용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N×2), NaHCO3(sat.) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-디-tert-부틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 포스페이트를 산출하였다(4.1g, 54%). LRMS(M+H+ -2 t Bu) m/z 491.2.
Figure pct00316
(S)-디-tert-부틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 포스페이트(4.1g, 7.95 mmol)가 THF(40㎖)에 용해된 용액에 TBAF(THF 내 1.0M, 8.0㎖, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 sat. NH4Cl(×2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 무색의 오일로서 (S)-디-tert-부틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜틸 포스페이트를 산출하였다(2.52g, 61%). LRMS(M+H+ -2 t Bu) m/z 383.0.
Figure pct00317
(S)-디-tert-부틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜틸 포스페이트(2.52g, 4.88 mmol)가 톨루엔(100㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(1.2g, 5.86 mmol) 및 DIEA(1.2㎖, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물(0.1% TEA 완충액)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-메틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트를 산출하였다(1.95g, 60%). LRMS(M+H+) m/z 665.2.
Figure pct00318
(S)-메틸 4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트(1.65g, 2.48 mmol)가 MeOH에 용해된 용액에 HCl(MeOH/물 내 6N, 8㎖, 48 mmol)를 RT에서 첨가하고 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 대부분 건조시키고, 0℃까지 냉각시키고, NaOH(1N)를 사용하여 pH를 2까지 조절하였다. 산출된 침전물을 수집하고 건조시켜 (S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(포스포노옥시)펜틸을 산출하였다(1.37g, 99.8%). LRMS(M+H+) m/z 553.5.
Figure pct00319
(S)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(2.50g, 4.54 mmol)가 MeOH(100㎖)에 용해된 용액에 NaOH(0.1N, 90.7㎖, 9.07 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 소듐(S)-4-((2,3-디플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트(2.15g, 79%)를 산출하였다. LRMS(M-2Na++3H+) m/z 553.5.
실시예 38: 소듐( S )-4-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-5-(6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바모일옥시 )-2,2- 디메틸펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00320
Figure pct00321
(S)-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온(3.6g, 23.2 mmol) 및 아이오도메탄(1.74㎖, 27.9 mmol)이 THF(100㎖)에 용해된 용액에 LDA(THF 내 2M, 14㎖, 28 mmol)를 -76℃에서 첨가하였다. -76℃에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 추가로 아이오도메탄(1.86㎖, 30 mmol)이 THF(100㎖)에 용해된 것과 LDA(THF 내 2M, 15㎖, 30 mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을을 -76℃에서 4h 동안 교반하고, RT까지 가온하고, RT에서 4일 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 산출된 혼합물을을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-3,3,6,6-테트라메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온(3.1g, 73%)을 산출하였다. LRMS(M+H+) m/z 184.1.
Figure pct00322
(S)-3,3,6,6-테트라메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온이 메탄올(20㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4N, 10㎖, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하고, 농축시키고 건조시켰으며, DCM(50㎖)에 재용해시켰다. 산출된 용액에 이미다졸(1.5g, 22 mmol)과 TBS-Cl(2.8g, 18.6 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-5-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온을 산출하였다(3.1g, 71.2%). LRMS(M+H+) m/z 258.3.
Figure pct00323
(S)-5-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온(3.1g, 12.1 mmol)과 DMAP(2.7g, 21.8 mmol)가 THF(50㎖)에 용해된 용액에 Boc2O(4.4g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)-3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다(4.3g, quant.). LRMS(M-Boc+H+) m/z 258.2.
Figure pct00324
(S)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실일옥시)메틸)-3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2.7g, 7.56 mmol)가 THF(27㎖)와 물(3㎖)에 용해된 용액에 LiOH(1N, 15.2㎖, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 물(20㎖)에 용해시키고, 10% 시트르산으로 pH 6-7까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-2,2-디메틸펜타노익 애시드를 산출하였으며(2.6g, 91.7%), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M-Boc+H+) m/z 276.2.
Figure pct00325
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-2,2-디메틸펜타노익 애시드(2.5g, 6.7 mmol)와 TEA(1.9㎖, 13.4 mmol)가 THF(50㎖)에 용해된 용액에 이소부틸 클로로포메이트(1.1㎖, 8.04 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 15min 동안 교반하고 여과하였다. 여과액에 NaBH4(0.5g, 13.4 mmol)를 물(5㎖)에 넣은 현탁액을 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, EtOAc(200㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트를 산출하였다(2.0g, 83.1%). LRMS(M+H+-Boc) m/z 262.2.
Figure pct00326
(S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일(메틸)카르바메이트(1.23g, 3.27 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 피리딘(0.79㎖)과 아세틸 클로라이드(0.386g, 4.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-2,2-디메틸펜틸 아세테이트를 산출하였으며(1.36g, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M-Boc+H+) m/z 318.2
Figure pct00327
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-2,2-디메틸펜틸 아세테이트(3.27 mmol)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 TBAF(1.0M, 16.3㎖, 16.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 혼합물을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-하이드록시-2,2-디메틸펜틸을 산출하였으며(0.95g, 미정제물), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M-Boc+H+) m/z 204.1
Figure pct00328
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-하이드록시-2,2-디메틸펜틸(3.27 mmol)이 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 6-플루오로이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(0.83g, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-2,2-디메틸펜틸 아세테이트를 산출하였다(1.5g, 3단계에 걸쳐서 93%). LRMS(M+H+) m/z 492.5
Figure pct00329
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-2,2-디메틸펜틸 아세테이트(1.9g, 3.8 mmol)가 THF(50㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4N, 19㎖, 76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 THF(100㎖)에 현탁시켰다. 현탁액에 DIEA(2.0㎖, 11.4 mmol)와 4-니트로페닐 2-클로로-3-플루오로벤질카르바메이트(1.2g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(1.1g, 53%). LRMS(M+H+) m/z 535.5
Figure pct00330
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.45g, 0.84 mmol), DIEA(0.73㎖, 4.2mmol) 및 DMAP(1.02g, 8.4mmol)가 무수 DCM(20㎖)에 용해된 용액에 디메틸 클로로포로포스페이트(0.72㎖, 6.72 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RT에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 추가량의 디메틸 클로로포로포스페이트(0.103㎖, 0.956 mmol) 및 DIEA(0.167㎖, 0.956 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC/MS로 감시하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 MeOH(10㎖)로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 EtOAc(100㎖)에 용해시켰다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4,4-디메틸펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(280㎎, 52%). LRMS(M+H+) m/z 643.6.
Figure pct00331
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디메톡시포스포릴옥시)-4,4-디메틸펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.5g, 0.79 mmol)가 아세토니트릴(50㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.848㎖, 6.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30 min 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물(0.1% HCOOH 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디메틸-5-(포스포노옥시)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(340㎎, 71.1%). LRMS(M+H+) m/z 615.5.
Figure pct00332
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디메틸-5-(포스포노옥시)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(340㎎, 0.55 mmol)가 MeOH(30㎖)에 용해된 용액에 NaOH(0.1N, 10.8㎖, 1.08 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 냉동건조시켜 백색 고체로서 소듐(S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-2,2-디메틸펜틸 포스페이트를 산출하였다(343mg, 94.1%). LRMS(M-2Na++3H+) m/z 615.5.
실시예 39: 디- tert -부틸 포스포로브로미데이트의 제조
Figure pct00333
드롭핑 펀넬과 온도계가 장착된 500㎖ 3-구 플라스크에 사브롬화 탄소(16.58g, 50 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1.14g, 5.0 mmol) 및 디클로로메탄(50㎖)을 충전시켰다. 20% w/w NaOH 용액(50㎖)을 강렬하게 교반하면서 첨가하고, 후속하여 디-tert-부틸포스파이트(20g, 100 mmol)가 디클로로메탄(20㎖)에 용해된 용액을 적가하였는데, 첨가 속도는 반응 혼합물의 온도가 25℃ 이하로 유지되도록 조절하였다. 포스파이트(phosphite)를 첨가한 이후, 혼합물을 실온에서 3h 동안 더욱 교반하였고, 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고 분리시켰다. 유기상을 포화 소듐 바이술파이트(bisulfate), 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고 RT에서 농축시켰다. 용매를 제거한 이후, 잔류물을 진공에서 1h 동안 더욱 펌핑하여 무색의 오일로서 디-tert-부틸 포스포로브로미데이트를 산출하였다(23.5g, 86%).
실시예 40: 1-((2S,4R)-1-( tert - 부틸디메틸실일옥시 )-4,5- 디하이드록시펜탄 -2-일)-3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아의 제조
Figure pct00334
방법 A
Figure pct00335
2ℓ 3-구 RBF에 4-니트로페닐클로로포메이트(19.3g, 96 mmol) 및 THF(400㎖)를 N2 하에서 충전시키고 0℃까지 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 2,3-디플루오로벤질아민(14.2g, 92 mmol)과 DIEA(17.4㎖, 100 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 min 동안 교반한 후 LC/MS 또는 TLC를 이용하여 출발 물질의 소모 및 니트로페닐 중간체의 존재를 확인하였다. [(S)-1-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-부트-3-엔일]-메틸-아민(76 mmol)이 THF(150㎖)에 용해된 용액을 신속하게 반응 혼합물에 한번에 첨가하고 후속하여 DIEA(31.7㎖, 182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 대략 2 h 동안 가온하였다. 용매를 제거하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 희석시키고, NaOH(1N, 500㎖×4) 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 헥산 내 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일)-3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아를 수득하였다(26.1g, 70%).
Figure pct00336
t-BuOH(300㎖)와 물(300㎖)의 혼합물에 K2CO3(17.0g, 123 mmol), (DHQD)2Pyr( 361㎎, 0.41 mmol), K2OsO2(OH)4(151㎎, 0.41 mmol), K3FeCN6(40.5g, 123 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 후 0℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 (S)-1-(1-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜트-4-엔-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아(17.0g, 41 mmol)를 100㎖의 t-BuOH/물(1:1)에 넣은 현탁액을 첨가하였고, 반응물을 0℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈으며, Na2S2O3.5H2O(30.6g, 123 mmol)를 반응물에 첨가하였고, 반응물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1ℓ)로 희석하고, 물(250㎖×2)과 염수(250㎖)로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하였따. 여과액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 정제하여 무색의 오일로서 1-((2S,4R)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4,5-디하이드록시펜탄-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였다(10.1g, 55%).
Figure pct00337
1-((2S,4R)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4,5-디하이드록시펜탄-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아 1(4.5g, 10.0 mmol)이 DMF(170㎖)에 용해된 용액에 2,2-디메톡시프로판(12.45㎖, 100.0 mmol)와 PPTS(0.050g, 0.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1 h 이후에 반응물을 RT까지 가온하고 추가 2.5 h 동안 교반하였다. 그 후 미정제 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(350㎖)에 첨가하고 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(2×400㎖)로 세척하고 MgSO4를 통과시켜 건조시켰다. 그 후 용액을 농축시켜 1-((S)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로판-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 490.1.
Figure pct00338
상기 미정제 1-((S)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로판-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아가 THF(300㎖)에 용해된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(10.0㎖, THF 내 1M, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 그 후 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액(350㎖)에 첨가하고 EtOAc(2×350㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(2×400㎖)로 세척하고 MgSO4를 통과시켜 건조시켰다. 그 후 용액을 농축시켰다. 산출된 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-((S)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸우레아를 산출하였다(2.3g, 2단계에 걸쳐서 61 %). LRMS(M+H+) m/z 375.1.
방법 B
Figure pct00339
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 펜트-4-에노익 애시드(20g, 93 mmol)가 무수 THF(3㎖)에 용해된 용액에 LiAlH4(2M in THF, 186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하였다. LC/MS에 의해 완료가 확인될 때까지 반응물을 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(7.6㎖)를 첨가하고 4 min 동안 교반하고, 후속하여 NaOH(3N, 7.6㎖)를 첨가하고, 두 번째 H2O(23㎖)를 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하여 제거하고(EtOAc로 세척) 여과액을 농축시켜 맑은 점착성 오일로서 (S)-2-(메틸아미노)펜트-4-엔-1-올을 산출하였으며 as a 맑은 점착성 오일, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00340
미정제 (S)-2-(메틸아미노)펜트-4-엔-1-올(~93 mmol) 및 DIEA(17.8㎖)가 THF(310㎖)에 용해된 용액을 주위 온도에서 교반하고 니트로페놀 카르바메이트(18.8g, 93 mmol)를 한 번에 첨가하였고, 후속하여 추가 DIEA(32.4㎖)를 첨가하였다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 반응물을 40 min 동안 교반하였고 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 포화 Na2CO3(3×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통과시켜 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(헥산 내 0 내지 100% EtOAc)로 처리하여 백색 고체로서 (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-1-메틸우레아를 산출하였다(16.9g, 2단계에 걸쳐서 52%). LRMS(M+H+) m/z 301.0.
Figure pct00341
건조 500㎖ 둥근-바닥 플라스크에 K2CO3(8.5g)가 물(100㎖)에 용해된 용액을 충전시켰다. tert-부탄올(100㎖)을 첨가하고, 후속하여 K2OsO2(OH)4(136㎎, 0.02 당량), (DHQD)2Pyr(363㎎, 0.02 당량) 및 K3Fe(CN)6(20.3g, 3 당량)를 첨가하였다. 대부분의 고체가 용해될 때까지(~30 min.) 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 기질(6.2g, 1 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 4℃에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 RT까지 가온하고, 물(300㎖)로 희석시켰다. 유기층을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켰다. 산출된 미정제 물질을 아세톤(100㎖)에 용해시키고 PTSA(400㎎)를 첨가하였다. 반응물을 3 h 동안 교반하고, EtOAc(100㎖)로 희석시키고 고체 Na2CO3(5g)를 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(헥산 내 0 내지 100% EtOAc)로 처리하여 부분입체이성질체의 혼합물을 산출하였고, 이것을 BuOAc에서 재결정하여 백색 고체로서 3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-((S)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸우레아(1.3g, 17%)를 산출하였다. LRMS(M+H) m/z 375.1
실시예 41: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이 도)-3-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)프로필 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00342
방법 A
Figure pct00343
1-((S)-1-(tert-부틸디메틸실일옥시)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로판-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아(11.4g, 23 mmol)가 THF에 용해된 용액에 0℃에서 TBAF(23 mmol, 1 당량)를 적가하였다. 반응은 30 min 후에 완결되었다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(150㎖)에 용해시키고 3% 시트르산(150㎖)으로 2회 세척하고, 그 후 포화 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-((S)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸우레아을 산출하였으며 , 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 375.4.
Figure pct00344
3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-((S)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸우레아(8.4g, 22 mmol)를 톨루엔(200㎖)에 넣은 혼합물에 100 ℃에서 아실 아지드(4.35g, 22 mmol, 1 당량)를 여러 번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 30 min 동안 교반하고 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 밝은 노란색 고체로서 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(7.6g, 64 %). LRMS(M+H+) m/z 545.1.
방법 B
Figure pct00345
500㎖ 3-구 RBF에 자석 교반기, 가열 맨틀, 셋-포인트 조절기, 온도 보호관(thermowell), 열전쌍(thermocouple) 및 질소 버블러를 장착했다. 상기 플라스크에 3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-((S)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸우레아(15.7g, 41.9 mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트(27g, 2.0 당량) 및 메틸 tert-부틸 에테르(141㎖)를 충전시켰다. 혼합물을 ~55℃까지 가온하고 아마이드(7.6g, 1.05 당량)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 1h 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고 포화 aq. NaHCO3(150㎖)로 급냉시켰다. 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4를 통과시켜 건조시키고 농축시켰다. 잔류 용매를 DCM과 헥산(3×)으로부터의 공비혼합물(azeotrope)에 의해 제거하여 고체로서 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(25.3g)를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 545.1.
실시예 42: 소듐(2 R ,4 S )-4-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-2- 하이드록시 -5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이 트 및 포타슘(2 R ,4 S )-4-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-2-하 이드록 시-5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00346
Figure pct00347
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(7.6g, 14 mmol)가 MeOH(35㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 HCl/다이옥산(4N, 35㎖)을 적가하였다. 용액을 RT까지 가온하고 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 그 후 DCM(100㎖)을 첨가하였다. pH를 Et3N을 사용하여 pH 8까지 조절하였다. 침전물을 여과하고 DCM으로 세척하였다. 6.1 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 여과액을 농축시키고 HPLC로 정세하여 0.4 g의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 혼합하여 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(6.5g, 92%). LRMS(M+H+) m/z 505.1.
Figure pct00348
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(2.5g, 5 mmol)가 무수 피리딘(20㎖)에 용해된 용액에 -20℃에서 디-tert-부틸포스포릴 브로마이드(5.46g, 20 mmol, 4 당량)를 N2 하에서 적가하였다. 반응이 5 min 후에 완결되었다. EtOH(1㎖)를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 피리딘 HBr 염을 여과하고 여과액을 농축시켜 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 697.2.
Figure pct00349
상기 미정제 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트가 MeOH(8㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 conc. HCl(12N, 8㎖, 20 당량)을 적가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 50㎖ H2O에 용해시켰다. 수성 NaOH 용액(1N)을 첨가하여 pH를 3~4로 조절하였다. 그 후 EtOAc(50㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후 백색 고체를 여과하고 H2O 및 EtOAc로 세척하고, 후속하여 진공에서 건조하여 백색 분말로서 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(2.4g, 2단계에 걸쳐서 86%). LRMS(M+H) m/z 585.5.
Figure pct00350
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트가 MeOH(50㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 NaOH 용액(0.5N, 16㎖, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하고 농축시켜 백색 고체로서 소듐(2R,4S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다(quant.). 고체를 EtOH를 사용한 분쇄에 의해 더욱 결정화시키고, 후속하여 EtOH-H2O(6:1)로부터 재결정하여 결정형을 산출할 수 있다. LRMS(M-2Na+3H+) m/z 585.5.
Figure pct00351
상기 아인산(phosphonic acid) (2.0g, 3.4 mmol)이 MeOH(20㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 KOH 용액(0.5N, 13.6㎖, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOH로 분쇄하고, 후속하여 60℃에서 EtOH-H2O(6:1)로부터 재결정하여 결정형으로서 포타슘(2R,4S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다. LRMS(M-2K+3H+) m/z 585.5.
실시예 43: 소듐( 2R,4S )-4-(3-(2,3- 디플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-2- 하이드록시 -5-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00352

Figure pct00353
(2S,4R)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(4.7g, 9.62 mmol)가 무수 피리딘(12㎖)과 디클로로메탄(36㎖)에 용해된 용액에 -30℃에서 디-tert-부틸포스포릴 브로마이드(7.88g, 28.87 mmol)를 N2대기 하에서 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 -30℃에서 75 min 동안 강렬하게 교반하였다. 그 후 EtOH(2㎖)를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(200㎖)로 분쇄하였다. 피리딘 HBr 염을 여과하고 잔류물을 농축시켜 (2S,4R)-5-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00354
미정제 (2S,4R)-5-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)-2-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트가 MeOH(15㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 conc. HCl(12N, 16㎖, 192.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 50㎖ H2O에 용해시켰다. 수성 NaOH 용액(1N)을 첨가하여 pH를 3~4로 조절하였다. 그 후 EtOAc(50㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후 백색 고체를 여과하고 H2O 및 EtOAc로 세척하고 고진공 하에서 건조시켜 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(2.85g)를 백색 분말로서 산출하였다(4.95g, 2단계에 걸쳐서 89%). LRMS(M-H+) m/z 567.5
Figure pct00355
미정제 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(2.85g)가 MeOH(10㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 NaOH 용액(0.5N, 20.07㎖, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하고 농축시켜 소듐(2R,4S)-4-(3-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 백색 고체로서 산출하였다(3.08g, quant.). LRMS(M-H+) m/z 567.5. 고체를 EtOH를 사용하는 분쇄에 의해 더욱 결정화하고, 후속하여 EtOH-H2O(6:1)로부터 재결절하여 결정형을 산출할 수 있다.
실시예 44: ( S )-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-3-(2,2-디 플루오로에틸아 미노)프로필 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00356
Figure pct00357
(S)-tert-부틸 1-(벤질옥시)-3-하이드록시프로판-2-일카르바메이트(1.89g, 6.4 mmol)가 DCM(50㎖)에 용해된 용액에 MsCl(0.55㎖, 7.04 mmol) 및 후속하여 DIEA(1.27㎖, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하고 DCM(300㎖)으로 희석시켰다. 유기 혼합물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 잔류물을 DMF(20.0㎖)에 용해시켰다. 산출된 용액에 NaN3(1.25g, 19.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 6 h 동안 가열하였다. LCMS가 반응의 완결을 나타냈다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물(20㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일카르바메이트를 산출하였다(1.5g, 2단계에 걸쳐서 73%).
Figure pct00358
NaH(0.29g, 7.35 mmol)가 DMF(10㎖)에 용해된 용액에 (S)-tert-부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일카르바메이트(1.5g, 4.9 mmol)가 DMF(10.0㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하고 후속하여 MeI(1.0㎖, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을을 추가 2 h 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완결을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 EtOAc(200㎖×2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였으며(1.8g, 미정제물), 이것은 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00359
미정제 (S)-tert-부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트(1.8g, ~ 4.90 mmol)가 MeOH(20㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(300㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 반응기에 옮기고, 수소(45 psi)로 충전시키고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 여과액에 CbzCl(0.83㎖, 5.88 mmol) 및 DIEA(1.22㎖, 7.35 mmol)를 첨가하고 산출된 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 EtOAc에 용해시켰다. 유기 혼합물을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 [(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-하이드록시-프로필]카르밤산 벤질 에스테르를 산출하였으며(미정제물 2.2g), 이것은 정제 없이 사용되었다(2.2g, 미정제물). LRMS(M+H+ -Boc) m/z 239.1.
Figure pct00360
[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-하이드록시-프로필]카르밤산 벤질 에스테르(2.2 g의 미정제 혼합물, 4.90 mmol)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(1.16g, 5.39 mmol)를 한 번에 첨가하고 혼합물을 100℃까지 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 1/4 양으로 농축시키고 남아있는 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 [(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르를 산출하였다(1.5g, 4단계에 걸쳐서 58%). LRMS(M+H+) m/z 527.3.
Figure pct00361
[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르(4.58g, 9.0 mmol)가 MeOH(7.5㎖)에 용해된 용액에 HCl(1,4-다이옥산 내 4N, 22.5㎖, 90.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 sat. NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸아미노-프로필 에스테르를 산출하였고(3.59g), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 409.2.
Figure pct00362
미정제 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸아미노-프로필 에스테르(9.0 mmol)가 THF(35㎖)에 용해된 용액에 4-니트로페닐 2-클로로-3-플루오로벤질카르바메이트(2.85g, 8.79 mmol) 및 DIEA(2.3㎖, 13.2 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc(400㎖)에 용해시켰다. 유기 혼합물을 NaOH(1N, 50㎖×3), HCl(0.5N, 50㎖), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 포말로서 이소퀴놀린-3-일-카르밤산 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-프로필 에스테르를 산출하였다(3.8g, 2단계에 걸쳐서 71%). LRMS(M+H+) m/z 594.2.
Figure pct00363
이소퀴놀린-3-일-카르밤산 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-[3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-1-메틸-우레아이도]-프로필 에스테르(1.3g, 2.13 mmol)가 CH3CN(20.0㎖)에 용해된 용액에 TMSI(0.35㎖, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15 min 동안 교반하고 MeOH(20.0㎖)로 급냉시켰다. 산출된 혼합물을을 추가 15 min 동안 교반하고, 농축시키고 건조시켰으며, 에테르(30㎖)와 HCl(2N, 20㎖) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 분리하고, pH 9로 염기성화 시켰으며, EtOAc(200㎖×2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 밝은 노란색 포말 고체로서 (S)-3-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(2.7g)를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 460.1.
Figure pct00364
(S)-3-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(200㎎, 0.44 mmol)가 THF(2.0㎖)에 용해된 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(94㎎, 0.44 mmol) 및 DIEA(0.15㎖, 0.88 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 산출된 잔류물을 MeOH에 용해시키고 혼합물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-(2,2-디플루오로에틸아미노)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(130㎎, 2단계에 걸쳐서 56%). LRMS(M+H+) m/z 524.2.
실시예 45: ( S )-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-3-(2,2-디 플루오로에틸아 미노)프로필 3-(3- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00365
Figure pct00366
(S)-tert-부틸 1-아지도-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트(4g, 11.66 mmol)가 EtOH(100㎖) 및 AcOH(10㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(10%, 1.0g)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 오토클레이브로 옮기고 수소(45 psi)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h에서 교반하고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-아미노-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+Na+) m/z 317.2.
Figure pct00367
(S)-tert-부틸 1-아미노-3-(벤질옥시)프로판-2-일(메틸)카르바메이트(5.1 mmol)가 MeOH(50㎖)에 용해된 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(1.09g, 5.1 mmol) 및 DIEA(1.68㎖, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 후속하여 Boc2O(1.67g, 7.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 [(S)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로필]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다(2.42g, quant.). LRMS(M+Na+) m/z 481.2.
Figure pct00368
[(S)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로필]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.42g, 5.28 mmol)가 MeOH(20㎖) 및 AcOH(2.0㎖)에 용해된 용액에 Pd/C(10%, 1.0g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에 옮기고 수소(50 psi)를 충전시켰다. 혼합물을 RT에서 20 h 동안 교반하고 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 [(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-하이드록시-프로필]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르를 산출하였다(1.81g, 93%). LRMS(M+Na+) m/z 391.2.
Figure pct00369
[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-하이드록시-프로필]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르(200㎎, 0.86 mmol)가 톨루엔(8.0㎖)에 용해된 용액에 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르보닐 아지드(317㎎, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 {(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-[3-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-5-일카르바모일옥시]-프로필}-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다(291㎎, 60%). LRMS(M+Na+) m/z 595.2.
Figure pct00370
{(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-[3-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-5-일카르바모일옥시]-프로필}-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(291㎎, 0.62 mmol)가 DCM(5㎖)에 용해된 용액에 TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 농축시키고, THF(10㎖)에 용해시켰다. 산출된 용액에 4-니트로페닐 2-클로로-3-플루오로벤질카르바메이트(220㎎, 0.68 mmol) 및 TEA(0.3㎖, 1.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 산출된 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-((2,3-디플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-(2-메틸-6,7-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-5-옥소펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(135㎎, 2단계에 걸쳐서 39%). LRMS(M+H+) m/z 559.2.
실시예 46: ( S )-2-((2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노)-5-(2-메틸-6,7- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -5(4H)-일)-5- 옥소펜틸 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00371
Figure pct00372
(S)-메틸 4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트(220㎎, 0.43 mmol)가 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해된 용액에 LiOH(2N, 1.3㎖, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 농축시켜 리튬(S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트를 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 503.2.
Figure pct00373
리튬(S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)펜타노에이트(0.43 mmol) 및 HBTU(244㎎, 0.64 mmol)가 DMF(5㎖)에 용해된 용액에 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 디하이드로클로라이드를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 여과하고, 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-2-((2-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-(2-메틸-6,7-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-5-옥소펜틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(182.1㎎, 2단계에 걸쳐서 68%). LRMS(M+H+) m/z 622.2.
실시예 47: ( S )-5-아미노-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우 레아이도)-4,4- 디플루오로펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00374
Figure pct00375
S- (+) -5-하이드록시메틸-2-피롤리딘온(7.5g, 65.1 mmol)과 2,2-디메톡시프로판(DMP)(50㎖)의 혼합물에 캄포술폰익 애시드(CSA)(753㎎, cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 환류시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후 갓제조한 DMP(50㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 농축시킨 이후, 남아있는 잔류물을 프리-실리카 겔 컬럼(헥산 및 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 엷은 노란색 오일로서 (S)-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온을 산출하였다(4.0g, 40%). LRMS(M+H+) m/z 156.2.
Figure pct00376
디이소프로필아민(58.2㎖, 0.412 mol, 2.0 당량) 및 THF(600㎖)의 혼합물에 -78℃에서 n BuLi(39.1㎖, 0.391 mmol, 1.9 당량)(10M) 용액을 천천히 첨가하고, 산출된 용액을 40 min 동안 교반하였다. (S)-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온(32g, 0.206 mmol)이 THF(50㎖)에 용해된 용액을 천천히 첨가하였다. 산출된 밝은 노란색 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. NFSi(84.4g, 0.268 mmol, 1.3 당량)가 THF(100㎖)에 용해된 용액을 첨가한 이후, 반응물을 -55℃ 이하에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, 혼합물을 RT까지 가온시켰다. THF를 진공에서 제거하고, 산출된 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분리시켰다. 층을 분리한 후, 수성층을 EtOAc로 더욱 추출시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 산출하였으며 이를 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 오일-유사 고체로서 (S)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온 및 (5S)-2,2-(7aS)-6-플루오로-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온을 산출하였다(20.0g, 55.8%). LRMS(M+H+) m/z 174.2.
(5S)-2,2-(7aS)-6-플루오로-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온(20.0g, 0.115 mol)을 두 번째로 동일한 불화 과정(fluorination procedure)을 거쳐 ((S)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온을 산출하였다(15.0g, 68.2%). LRMS(M+H+) m/z 192.2.
Figure pct00377
(S)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸-디하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H,3H,6H)-온(1.35g, 0.706 mmol)이 메탄올(10㎖)에 용해된 용액에 HCl이 다이옥산(2.65㎖, 4N)에 용해된 용액을 얼음-물 욕조에서 첨가하였으며 그 후 RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 산출된 잔류물을 THF(10㎖)에 용해시키고 TEA(5㎖)를 첨가하였다. 산출된 용액을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 혼합물을 산출하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온을 산출하였다(0.80 g 75%). LRMS(M+H+) m/z 152.2.
Figure pct00378
(S)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(28.9g, 0.191 mol), 트리에틸 아민(53.2㎖, 0.382 mol) 및 DMAP(11.7g, 0.0955 mol)를 THF(200㎖)에 넣은 혼합물에 디-t-부틸-디카르보네이트(83.4g, 0.382 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 메탄올(200㎖)로 희석하고 포타슘 시아나이드(3.6g, 0.0955 mol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 산출된 잔류물을 DCM과 H2O 사이에서 분리하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 DCM으로 더욱 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여 (S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-2,2-디플루오로펜타노에이트를 산출하였다(44.1g, 60 %). LRMS(M+Na+) m/z 406.4
Figure pct00379
(S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-2,2-디플루오로펜타노에이트(46.0g, 0.12 mol)와 MeI(15.0㎖, 0.24 mol)가 DMF(300㎖)에 용해된 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 7.2g, 0.18 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였고 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하고 잔류물을 EtOAc(1.5ℓ)에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시켰다. 유기층을 혼합하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 (S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-2,2-디플루오로펜타노에이트를 산출하였다(42g, 88%). LRMS(M+Na+) m/z 420.4.
Figure pct00380
(S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-2,2-디플루오로펜타노에이트(42.0g, 0.106 mol)가 THF(300㎖)에 용해된 용액에 THF 내 리튬 보로하이드라이드(79.3㎖, 2M, 0.159 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 그리고 RT에서 2h 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O 사이에서 분리시켰다. 층을 분리한 후, 수성층을 EtOAc로 더욱 추출시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로-5-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(35.3g, 90 %). LRMS(M+Na+) m/z 392.4.
Figure pct00381
(S)-tert-부틸 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로-5-하이드록시펜탄-2-일(메틸)카르바메이트(35.3g, 0.0956 mol)와 루티딘(22.2㎖, 0.191 mol)을 DCM(300㎖)에 넣은 혼합물에 트리플루오로메탄술폰익 안하이드라이드(19.3㎖, 0.115 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 산출된 잔류물을 DMF(100㎖)에 용해시키고 소듐 아지드(62.1g, 0.956 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc와 포화 이탄산 소듐 용액 사이에서 분리시켰다. 층을 분리시킨 이후, 수성층을 EtOAc로 더욱 추출하였다. T혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여 (S)-tert-부틸 5-아지도-1-(tert-부톡시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로펜탄-2-일(메틸)카르바메이트를 산출하였다(0.0956 mol, 100 %). LRMS(M+Na+) m/z 417.4.
Figure pct00382
(S)-tert-부틸 5-아지도-1-(tert-부톡시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로펜탄-2-일(메틸)카르바메이트(95.6 mmol)가 메탄올(10㎖)에 용해된 용액에 염화 수소(1,4-다이옥산 내 4.0M, 240㎖, 0.596 mol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 남아있는 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 HCl 염으로서 (S)-5-아지도-4,4-디플루오로-2-(메틸아미노)펜탄-1-올을 산출하였으며, 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 195.3.
Figure pct00383
(S)-5-아지도-4,4-디플루오로-2-(메틸아미노)펜탄-1-올 HCl 염(95.6 mmol) 및 DIEA(33.3㎖, 0.191 mol)가 THF(300㎖)에 용해된 용액에 O-(4-니트로페닐)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질) 카르바메이트(34.1g, 0.105 mol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼( DCM/MeOH) 상에서 정제하여 (S)-1-(5-아지도-4,4-디플루오로-1-하이드록시펜탄-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였다(25.4g, 70%). LRMS(M+H+) m/z 380.4.
Figure pct00384
(S)-1-(5-아지도-4,4-디플루오로-1-하이드록시펜탄-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아(25.4g, 0.0669 mol) 및 톨루엔(500㎖)의 용액에 6-플루오로이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(17.4g, 0.0803 mol)를 첨가하였다. 산출된 용액을 100℃에서 2 h 동안 교반하고 농축시켰으며, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH) 상에서 정제하여 (S)-5-아지도-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디플루오로펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(25.0g, 84.7%). LRMS(M+H+) m/z 568.5.
Figure pct00385
(S)-5-아지도-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디플루오로펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(25.0g, 0.0441 mol), THF(300㎖) 및 물(100㎖)의 혼합물에 트리페닐포스핀(13.9g, 0.0529 mol)과 aq. HCl 용액(53㎖, 2N, 0.106 mol)을 첨가하였다. 산출된 혼합물을을 RT에서 1 h 동안 교반하고 약 200㎖로 농축시켰다. 그 후 물(200㎖)을 첨가하였다. 산출된 혼합물(pH < 4)을 EtOAc(300㎖)로 추출하고 EtOAc 용액을 버렸다. 남은 aq. 용액을 NaOH(2N)를 첨가하여 pH > 8로 조절하였고 DCM(200㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시켰다. 유기층을 혼합하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH) 상에서 정제하여 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디플루오로펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(12.1g, 50.7%). LRMS(M+H+) m/z 542.5.
실시예 48: ( S )-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-(5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)프로필 이소퀴놀린-3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00386
Figure pct00387
(S)-2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-4-tert-부톡시-4-옥소부타노익 애시드 디사이클로헥실암모늄 염(20g, 0.0386 mol)과 Et3N(7.90㎖, 0.0579 mol)을 THF(500㎖)에 넣은 혼합물에 이소부틸 클로로포메이트(6.05㎖, 0.0463 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 여과하여 TEA 염을 제거하였다. 여과액에 NaBH4(2.19g, 0.0579 mol)가 THF(50㎖)와 물(100㎖)에 용해된 용액을 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였고 EtOAc(700㎖×3)로 추출했다. 유기층을 물, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시켜 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-4-하이드록시부타노에이트를 산출하였으며(10g), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+Na+) m/z 346.1.
Figure pct00388
(S)-tert-부틸 3-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-4-하이드록시부타노에이트(4.0g, 12.4 mmol)와 톨루엔(100㎖)의 혼합물에 이소퀴놀린-3-카르보닐 아지드(2.94g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)부타노에이트를 산출하였다(3.6g, 58.9%). LRMS(M+H+) m/z 494.1.
Figure pct00389
(S)-tert-부틸 3-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)부타노에이트(1.8g, 3.65 mmol)와 MeOH(5㎖)의 용액에 10%Pd-C(500㎎)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을을 12 psi의 수소 하에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰으며, 남아있는 잔류물을 진공에서 건조시켜 (S)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-3-(메틸아미노)부타노에이트를 산출하였으며(1.3g), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 360.1
Figure pct00390
(S)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)-3-(메틸아미노)부타노에이트(1.3g, 3.65 mmol)와 DIEA(1.27㎖, 7.3 mmol)를 THF(50㎖)에 넣은 혼합물에 O-(4-니트로페닐)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질) 카르바메이트(1.78g, 0.00547 mol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을을 RT에서 2h 동안 교반하고 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 NaHCO3 용액으로 세척하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)부타노에이트를 산출하였다(1.1g, 55.3%). LRMS(M+H+) m/z 545.1.
Figure pct00391
(S)-tert-부틸 3-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)부타노에이트(0.8g, 1.47 mmol)와 DCM(10㎖)의 혼합물에 TFA(10㎖)를 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 남아있는 잔류물을 진공에서 건조시켜 (S)-3-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)부타노익 애시드를 산출하였으며(1.3g), 이것은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 489.1.
Figure pct00392
미정제 (S)-3-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-(이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)부타노익 애시드(1.47 mmol)와 DMF(5㎖)의 혼합물에 DIEA(0.512㎖, 2.94 mmol)와 HBTU(0.667g, 1.76m mol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하고 2-아미노메틸 피라진(0.192g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 NaHCO3 용액으로 세척하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH) 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-옥소-4-(피라진-2-일메틸아미노)부틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.65g, 76.2%). LRMS(M+H+) m/z 580.1
Figure pct00393
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-옥소-4-(피라진-2-일메틸아미노)부틸 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(650㎎, 1.12 mmol)와 DCM(50㎖)의 혼합물에 포스포릴 클로라이드(0.514㎖, 0.00561 mol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 산출된 용액을 농축시켰다. 산출된 잔류물을 프리-HPLC(ACN/H2O 및 0.1% HCOOH) 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.27g, 43%). LRMS(M+H+) m/z 562.1
Figure pct00394
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트(100㎎, 0.178 mmol)와 MeOH(5㎖)의 용액에 10%Pd-C(100㎎)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 12 psi의 수소 하에서 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 산출된 잔류물을 프리-HPLC(ACN/H2O 및 0.1% HCOOH) 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로필 이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(35㎎, 35%). LRMS(M+H+) m/z 566.1.
실시예 49: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-5-(3-(2-하이드록시에틸) 우레아이도 ) 펜틸 6- 플루오로이소퀴놀린 -3- 일카 르 바메이트의 제조
Figure pct00395

Figure pct00396
(S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트(0.40g, 0.792 mmol), DIEA(0.276㎖, 1.58 mmol) 및 THF(2㎖)의 혼합물에, 에틸 이소시아네이토아세테이트(0.108㎖, 0.950 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 환류시키고, 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH) 상에서 정제하여 (S)-에틸 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-((6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)메틸)-4-메틸-3,10-디옥소-2,4,9,11-테트라아자트리데칸-13-오에이트를 산출하였다(0.40g, 80%). LRMS(M+H+) m/z 635.6.
Figure pct00397
(S)-에틸 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-((6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바모일옥시)메틸)-4-메틸-3,10-디옥소-2,4,9,11-테트라아자트리데칸-13-오에이트(0.40g, 0.63 mmol)가 THF(20㎖)에 용해된 용액에 리튬 보로하이드라이드(1.57㎖, 2M, 3.15 mmol)가 THF에 용해된 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10 min 동안 교반하였다. MeOH(1㎖)를 반응 용액에 첨가하고 산출된 용액을 RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 산출된 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 더욱 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰으며, 산출된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(3-(2-하이드록시에틸)우레아이도)펜틸 6-플루오로이소퀴놀린-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.34g, 91 %). LRMS(M+Na+) m/z 593.6.
실시예 50: (2S,4R)-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1-메틸우레아이도)-4,5- 디하이드록시펜틸 3- 페닐이속사졸 -5- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00398
Figure pct00399
3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-((S)-1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸우레아(0.52g, 1.4 mmol, 1.0 당량)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 100℃에서 3-페닐이속사졸-5-카르보닐 아지드(0.3g, 1.4 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 남아있는 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(0.42g, 60%). LRMS(M+H+) m/z 561.1.
Figure pct00400
(S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로필 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트(0.4g, 0.7 mmol, 1.0 당량)가 MeOH(5㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 HCl/다이옥산(4N, 3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온하고, 1 h 동안 교반하고, 농축시켰으며 DCM과 MeOH의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(0.35g, 96%, 백색 고체). LRMS(M+H+) m/z 521.1.
실시예 51: 소듐(2 R ,4 S )-4-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-2- 하이드록시 -5-(3- 페닐이속사졸 -5- 일카르바모일옥시 ) 펜틸 포스페이트의 제조
Figure pct00401
Figure pct00402
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,5-디하이드록시펜틸 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트(0.25g, 0.48 mmol, 1.0 당량), DMAP(0.23g, 1.92 mmol, 4.0 당량) 및 DIEA(0.33㎖, 1.92 mmol, 4.0 당량)를 DCM(50㎖)에 넣은 혼합물에 ℃에서 디에틸클로로포로포스페이트(0.20㎖, 1.44 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 EtOH로 5 min 후에 급냉시켰으며, 후속하여 포화 NaHCO3로 처리하였다. 유기층을 농축시켰으며, 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디에톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(56㎎, 20%). LRMS(M+H+) m/z 657.1.
Figure pct00403
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(디에톡시포스포릴옥시)-4-하이드록시펜틸 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트(56㎎, 0.085 mmol, 1.0 당량)를 아세토니트릴(5㎖)에 넣은 혼합물에 TMSI(0.115㎖, 0.85 mmol, 10.0 당량)를 ℃에서 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 제거하였으며, 산출된 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물(0.1 % TFA 완충액)을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 생성물 분류를 농축시켰으며, 메탄올과 물(2:1)의 혼합물에 용해시키고, 후속하여 HCl(1,4-다이옥산 내 4N, 2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(48㎎, 94%). LRMS(M+H+) m/z 601.5.
Figure pct00404
(2S,4R)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4-하이드록시-5-(포스포노옥시)펜틸 3-페닐이속사졸-5-일카르바메이트(48㎎, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 NaOH(0.1N, 1.6㎖, 2.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 후속하여 농축시켜 백색 고체로서 소듐(2R,4S)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-2-하이드록시-5-(3-페닐이속사졸-5-일카르바모일옥시)펜틸 포스페이트를 산출하였다(55㎎, quant.). LRMS(M-2Na+3H+) m/z 601.5.
실시예 52: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-5-옥소-5-(피페라진-1-일) 펜틸 3-(3- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00405
Figure pct00406
(S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)펜타노에이트(41g, 109 mmol, 1.0 당량), 루티딘(19㎖, 163 mmol, 1.5 당량)를 DCM(400㎖)에 넣은 혼합물에 0℃에서 TMSOTf(23.7㎖, 131 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00407
4-니트로페닐클로로포메이트(24.22g, 120 mmol, 1.1 당량)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-3-플루오로벤질아민(19.1g, 120 mmol, 1.1 당량)과 DIEA(46㎖, 264mmol, 2.2 당량)가 THF(100㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 산출된 용액을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(메틸아미노)펜타노에이트(30g, 109 mmol, 1.0 당량), DIEA(23㎖, 132 mmol, 1.1 당량)가 THF(100㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였으며, 산출된 잔류물을 EtOAc(300㎖)에 용해시키고 염수(400㎖), 포화 Na2CO3(400㎖) 및 염수(400㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 노란색을 띠는 고체로서 (S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트를 산출하였다(32.6g, 65%). LRMS(M+H+) m/z 461.1.
Figure pct00408
(S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노에이트(5.3g, 11.5 mmol, 1.0 당량)가 다이옥산(60㎖)에 용해된 용액에 LiOH(1N, 34.5㎖, 3 당량)를 적가하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00409
(S)-5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노익 애시드(4.46g, 10 mmol, 1.0 당량)가 DMF(50㎖)에 용해된 용액에 HBTU(5.69g, 15 mmol, 1.5 당량), 1-N-Boc-피페라진(2.79g, 15 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA(5.21㎖, 30 mmol, 3.0 당량)를 순서대로 첨가하였따. 반응이 15 min 후에 완결되었다. 에테르(100㎖) 및 염수(100㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(4.2g, 68%). LRMS(M+H+) m/z 615.2.
Figure pct00410
(S)-tert-부틸 4-(5-(tert-부틸디메틸실일옥시)-4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(4.2g, 6.8 mmol, 1.0 당량)가 MeOH(35㎖)에 용해된 용액에 HCl(2N, 0.68㎖, 1.36 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. NaHCO3(1.1g, 13.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(100㎖)에 용해시켰다. 염을 여과시키고 여과액을 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(3.4g, quant.). LRMS(M+H+) m/z 501.2.
Figure pct00411
(S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(0.30g, 0.6 mmol, 1.0 당량)가 톨루엔(10㎖)에 용해된 용액에 100℃에서 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르보닐 아지드(0.13g, 0.6 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(0.3g, 60%). LRMS(M+H+) m/z 705.1.
Figure pct00412
(S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(0.3g, 0.36 mmol, 1.0 당량)가 MeOH(2㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 HCl/다이옥산(4N, 0.9㎖, 3.6 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물 및 0.1% TFA를 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 용리액을 EtOAc(10㎖)로 희석시키고 그 후 포화 NaHCO3로 염기성화 시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(0.2g, 92%). LRMS(M+H+) m/z 605.1.
실시예 53: ( S )-2-(3-(2- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1- 메틸우레아이도 )-5-옥소-5-(피페라진-1-일) 펜틸 5-(3- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00413
Figure pct00414
(S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-하이드록시펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(0.30g, 0.6 mmol, 1.0 당량)가 톨루엔(10㎖)에 용해된 용액에 100℃에서 5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-카르보닐 아지드(0.13g, 0.6 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트를 산출하였다(0.3g, 60%). LRMS(M+H+) m/z 705.1.
Figure pct00415
(S)-tert-부틸 4-(4-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-(5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일카르바모일옥시)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트(0.3g, 0.36 mmol, 1.0 당량)가 MeOH(2㎖)에 용해된 용액에 0℃에서 HCl/다이옥산(4N, 0.9㎖, 3.6 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물 및 0.1% TFA를 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 용리액을 EtOAc(10㎖)로 희석시키고 그 후 포화 NaHCO3로 염기성화 시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 (S)-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸 5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일카르바메이트를 산출하였다(0.18g, 90%). LRMS(M+H+) m/z 605.1.
실시예 54: ( S )-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1- 메틸우 레아이도)-4,4- 디플루오로펜틸 3-(3- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5- 일카르바메이트의 제조
Figure pct00416
Figure pct00417
4-니트로페닐클로로포메이트(1.62g, 8 mmol)가 THF(10㎖)에 용해된 용액에 2-클로로-3-플루오로벤질아민(1.27g, 8 mmol)과 DIEA(2.78㎖, 16 mmol, 2.0 당량)가 THF(10㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 20 min 동안 교반하고 (S)-5-아지도-4,4-디플루오로-2-(메틸아미노)펜탄-1-올(1.5g, 8.0 mmol, 1.0 당량), DIEA(2.78㎖, 16 mmol) 및 THF(10㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(5-아지도-4,4-디플루오로-1-하이드록시펜탄-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 산출하였다(2.6g, 86%). LRMS(M+H+) m/z 380.1.
Figure pct00418
(S)-1-(5-아지도-4,4-디플루오로-1-하이드록시펜탄-2-일)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아(0.30g, 0.8 mmol, 1.0 당량)가 톨루엔(20㎖)에 용해된 용액에 100℃에서 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-카르보닐 아지드(0.19g, 0.8 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 아세토니트릴과 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-아지도-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디플루오로펜틸 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(0.33g, 71%). LRMS(M+H+) m/z 584.1.
Figure pct00419
(S)-5-아지도-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디플루오로펜틸 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일카르바메이트(0.35g, 0.6 mmol)를 MeOH(2㎖)에 넣은 혼합물에 10% Pd/C(0.1g)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 반응기에 옮기고, 10 psi의 수소를 충전시키고, 10 min 동안 교반하였다. 촉매를 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 H2O의 혼합물 및 0.1% TFA를 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하였다. 용리액을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 백색 고체로서 (S)-5-아미노-2-(3-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-메틸우레아이도)-4,4-디플루오로펜틸 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일카르바메이트를 산출하였다(0.18g, 54%). LRMS(M+H+) m/z 558.1.
실시예 55:
다음 시약들을 함유하는 피루베이트 키나제 및 락테이트 탈수소효소-결합된 ATP아제 분석체를 사용하는 스크리닝 평가가 수행되었다: 포타슘 PIPES(50 mM), MgCl2(3 mM), KCl(100 mM), ATP(0.15 mM), DTT(1 mM), BSA(0.1 ㎎/㎖), NADH(0.5 mM), PEP(1.5 mM), 피루베이트 키나제(4 U/㎖), 락테이트 탈수소효소(8 U/㎖) 및 소포제(50 ppm)(표현된 농도는 최종 평가 농도이다). pH를 22℃에서 포타슘 하이드록사이드를 첨가하여 6.80으로 조절하였다. 다음 시약을 함유하는 더욱 민감한 피루베이트 키나제/양고추냉이 과산화 효소(horseradish peroxidase)/피루베이트(pyruvate) 옥시다제-결합된 ATP아제 분석체를 사용하여 선도물질 최적화 평가(Lead optimization assay)가 수행되었다: 포타슘 PIPES(12 mM), MgCl2(2 mM), KCl(100 mM), ATP(0.15 mM), BSA(0.05 ㎎/㎖), 포타슘 포스페이트(2 mM), 암플렉스 레드(amplex red)(0.1 mM), PEP(0.1 mM), 피루베이트 키나제(4 U/㎖), 양고추냉이 과산화 효소(0.5 U/㎖), 피루베이트 옥시다제(0.5 U/㎖) 및 소포제(50 ppm)(표현된 농도는 최종 평가 농도이다). 22℃에서 포타슘 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 7.00으로 조절하였다.
이러한 평가에 특이성이 있는 단백질 성분은 닭 모래주머니 평활근 마이오신 하부분절(subfragment)-1인데, 이것은 과량의 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 N-하이드록시숙신이미드를 사용하여 심 또는 골 액틴(cardiac or skeletal actin)에 화학적으로 가교결합되어 있다. 분석체 내 가교결합된 평활근 마이오신의 정확한 농도는 ATP 가수분해의 의도된 속도를 달성하기 위한 적정에 의해 경험적으로 결정되었다. 상기 농도는 각각의 제제 내 활성 분자의 분량의 변화에 따라 단백질 제제 사이에서 변화한다.
먼저 시험 화합물의 일련의 희석액을 제조함으로써 화합물 복용 반응 평가를 수행하였는데, 각각의 분석체 혼합물을 포타슘 PIPES, MgCl2, KCl, ATP, BSA, 포타슘 포스페이트, 암플렉스 레드, PEP, 가교결합된 평활근 액토마이오신(하부분절-1), 소포제 및 물을 함유하였다. 포타슘 파이프(Pipes), MgCl2, KCl, BSA, 포타슘 포스페이트, 피루베이트 키나제, 양고추냉이 과산화 효소, 피루베이트 옥시다제, 소포제 및 물을 함유하는 동일 부피의 용액을 첨가함으로써 평가를 시작하였다. ATP 가수분해를 암플렉스 레드의 형광을 측정함으로써 감시하였다(480 ㎚에서 여기(exitation), 615 ㎚에서 방출). 산출된 복용량 반응 커브를 y = 바닥 + ((상부-바닥/(1+((IC50/X)^언덕)))인 4 파라미터 방정식으로 맞추었다. IC50은 ATP아제 활성이 복용량 반응 커브의 상부 및 바닥 사이의 중간에 위치하는 농도로서 정의된다.
본 명세서에 설명된 일부 화학 물질은 10 mM 미만의 IC50 값; 예를 들면 1 mM 미만의 값을 갖는다.
실시예 56
본 명세서에서 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 다음 표의 화합물들을 합성하고 시험하였다.
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465

본 발명이 본 발명의 구체적인 실시 예를 참조하여 설명되지만, 다양한 변화 및 균등치가 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 대체될 수 있음이 이 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되어야 한다. 또한 특정 상황, 재료, 물질의 조성물, 공정의 단계 또는 단계들을 본 발명의 대상물, 개념 및 범위에 맞추기 위해 많은 변형이 있을 수 있다. 이러한 모든 변형은 여기에 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (78)

  1. 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 적어도 1종의 화학 물질 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00466

    화학식 I
    여기서
    W1 및 W2는 독립적으로 CR11R12, NR13 및 O로부터 선택되고; W1 및 W2 중 적어도 하나는 NR13이며;
    W3는 CR1R2, NR14 및 O로부터 선택되고;
    Z1는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
    Z2는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
    R1, R2, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 하이드록시, 카르복시, 술폰일, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 및 선택적으로 치환된 아미노술폰일로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자(intervening atom)와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성할 수도 있고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
    각각의 경우에 있어서, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 하이드록시, 카르복시, 술폰일, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐옥시, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 및 선택적으로 치환된 아미노술폰일로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6가 함께 채택되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리를 형성하거나;
    또는 R1 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성할 수도 있거나;
    또는 R14 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있거나;
    또는 W1이 NR13인 경우, R13 및 R1은 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있거나;
    또는 W1이 NR13인 경우, R13 및 한 경우의 R5가 선택적으로 임의의 중간에 삽입되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수도 있으며;
    R7 및 R10는 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 아지도, 니트로, 카르복시, 술핀일, 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노술폰일, 선택적으로 치환된 카르브아미노도일 및 선택적으로 치환된 알킨일로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    q는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, W1은 NR13인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  3. 제1항에 있어서, R13은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  4. 제3항에 있어서, R13은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  5. 제4항에 있어서, R13은 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  6. 제1항에 있어서, W1은 CR11R12인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  7. 제6항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  8. 제7항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  9. 제8항에 있어서, R11 및 R12는 둘 모두 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  10. 제1항에 있어서, W1은 O인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 CR11R12인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  12. 제11항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  13. 제12항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  14. 제13항에 있어서, R11 및 R12는 둘 모두 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 NR13인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  16. 제15항에 있어서, R13은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  17. 제16항에 있어서, R13은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  18. 제17항에 있어서, R13은 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 O인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, W3은 CR1R2인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  21. 제20항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  22. 제21항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  23. 제22항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  24. 제23항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  25. 제6항, 제11항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  26. 제25항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딘일 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되는 기를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  27. 제26항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소화 함께, 피페리딘 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되는 기를 형성하며, 이들 중 어느 하나는 2-아미노아세틸 또는 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸로 선택적으로 치환되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  28. 제27항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소화 함께, 테트라하이드로피란, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸)피페리딘-4-일 및 1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, W3은 NR14인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  30. 제29항에 있어서, R14는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  31. 제30항에 있어서, R14는 수소; 저급 알킬; 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  32. 제31항에 있어서, R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필은 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 기로 선택적으로 치환되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  33. 제32항에 있어서, R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필은 하나 또는 두 개의 하이드록시 기로 선택적으로 치환되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  34. 제33항에 있어서, R14는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 및 이소프로필로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  35. 제34항에 있어서, R14는 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  37. 제36항에 있어서, R8은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  38. 제37항에 있어서, R8은 수소 및 메틸로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  39. 제38항에 있어서, R8은 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, q는 2인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 및 선택적으로 치환된 알켄일로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  44. 제43항에 있어서, R6은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  45. 제44항에 있어서, R6은 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  46. 제1항에 있어서, W2는 NH이고, W1은 O이며, W3은 CR1R2인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  47. 제1항에 있어서, W2는 NH이고, W1은 CH2이며, W3은 NR14인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  48. 제1항에 있어서, W2는 NH이고, W1은 O이며, W3은 NR14인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 및 2로부터 선택되고, 각각의 R7은 할로 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  51. 제40항에 있어서, 각각의 R7은 할로 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  52. 제51항에 있어서, 각각의 R7은 할로 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  53. 제52항에 있어서, 각각의 R7은 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 선택된 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  54. 제53항에 있어서, -(R7)m은 이것이 부착되는 Z2와 함께, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐 및 3-클로로-2-플루오로페닐로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 및 2로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  56. 제55 항에 있어서, n은 1인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  58. 제57항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 하이드록시메틸로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  59. 제58항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 수소인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 헤테로아릴이고, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고, R10은 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0이고, Z1은 2,7-나프티리딘일, 이소퀴놀린일, 벤조[d]티아졸일, 벤조[d]옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 티아졸일, 티엔일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘일로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0이고, Z1는 이소퀴놀린일, 벤조[d]티아졸일, 벤조[d]옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 티아졸일, 티엔일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘일로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  63. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0이고, Z1은 이소퀴놀린-3-일인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  64. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0이고, Z1은 2,7-나프티리딘-3-일인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  65. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 이소퀴놀린-3-일, 이속사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 티아졸-5-일, 티엔-2-일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일로부터 선택되고, p는 1 및 2로부터 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  66. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 이소퀴놀린-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 티아졸-5-일, 티엔-2-일 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일로부터 선택되고, p는 1 및 2로부터 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  67. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 이소퀴놀린-3-일이고, p는 1 및 2로부터 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  68. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 이속사졸-5-일이고, p는 1이며, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  69. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 이속사졸-3-일이고, p는 1이며, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  70. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, p는 1이며, R10은 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 페닐인 것인 적어도 1종의 화학 물질.
  72. 제약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화학 물질을 포함하는 제약학적 조성물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 조성물은 태블릿, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약 및 에어로졸로부터 선택되는 형태로 제제화되는 것인 제약학적 조성물.
  74. 제72항 또는 제73항의 제약학적 조성물 및 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 질병을 앓는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 지침을 포함하는 패키지화된 제약학적 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 평활근 마이오신과 관련된 질병은 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지수축 질병, 녹내장 및 또 다른 안구 증상, 실금 및 또 다른 방광 장애, 과민성 장 증후군, 조기 진통, 식도 운동성 장애, 맥박, 지주막출혈, 생리-전 생리통, 발기 부전, 및 평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 또 다른 급성 및 만성 질병 및 질환으로부터 선택됨을 특징으로 하는 패키지화된 제약학적 조성물.
  76. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화학 물질의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 질병의 치료 또는 개선 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 평활근 마이오신과 관련된 질병은 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지수축 질병, 녹내장 및 또 다른 안구 증상, 실금 및 또 다른 방광 장애, 과민성 장 증후군, 조기 진통, 식도 운동성 장애, 맥박, 지주막출혈, 생리-전 생리통, 발기 부전, 및 평활근 마이오신 및/또는 비-근 마이오신과 관련된 또 다른 급성 및 만성 질병 및 질환으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 포유류에서 평활근 마이오신 또는 비-근 마이오신과 관련된 질병의 치료 또는 개선 방법.
  78. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화학 물질의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 기도벽 개형(airway wall remodeling)과 관련된 질병의 치료 또는 개선 방법.
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