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KR20090112722A - 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20090112722A
KR20090112722A KR1020097017503A KR20097017503A KR20090112722A KR 20090112722 A KR20090112722 A KR 20090112722A KR 1020097017503 A KR1020097017503 A KR 1020097017503A KR 20097017503 A KR20097017503 A KR 20097017503A KR 20090112722 A KR20090112722 A KR 20090112722A
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KR
South Korea
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phenyl
methyl
solution
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020097017503A
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English (en)
Inventor
지우세페 알바로
찰스 라르쥐
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
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Publication date
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Priority claimed from GB0701368A external-priority patent/GB0701368D0/en
Priority claimed from GB0701364A external-priority patent/GB0701364D0/en
Priority claimed from GBGB0701366.7A external-priority patent/GB0701366D0/en
Priority claimed from GBGB0701365.9A external-priority patent/GB0701365D0/en
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Abstract

본 발명은 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물, 및 간질, 기분 장애 및 동통을 비롯한 특정 장애의 치료에서 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
NK1 수용체 길항제, 나트륨 채널 차단제, 간질, 기분 장애, 동통

Description

3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 Ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ＮＫ1을 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 3,5-DIAMINO-6-(2,3-DICHL0ROPHENYL)-1,2,4-TRIAZINE OR R(-)-2,4-DIAMINO-5-(2,3-DICHLOROPHENYL)-6-FLUOROMETHYL PYRIMIDINE AND AN NK1}
본 발명은 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서 NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 간질, 기분 장애 및 동통을 비롯한 특정 장애의 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
P 물질은 신경전달물질 및 신경조정물질로서 기능하는 단쇄 폴리펩티드이다. 이는 타키키닌 신경펩티드 계열에 속한다. 중추 신경계에서, P 물질은 기분 장애, 불안증, 스트레스, 강화, 신경발생, 호흡 리듬, 신경독성, 오심/구토 및 동통의 조절과 관련되어 있다. P 물질의 내인성 수용체는 뉴로키닌 1 수용체 (NK1 수용체)이다. 급성 및 지연성 화학요법-유도 오심 및 구토의 예방, 및 수술후 오심 및 구토의 예방에서 사용하기 위해 시판되는 아프레피탄트 (에멘드(Emend, 상표명))를 비롯한 다수의 NK1 수용체 길항제가 공지되어 있다. NK1 수용체 길항제의 다른 가 능한 용도로는 불안증 및 우울증, 동통, 염증 질환, 과활동성 방광, 수면 장애, 알레르기성 장애, CNS 장애, 피부 장애, 기침 및 위장 장애의 치료를 들 수 있다.
전압-개폐 나트륨 채널은, 일반적으로 뉴런의 세포체에서 개시되어 신경 축색돌기를 따라 말단 부위로 전파되는 전기적 탈분극의 파동인 활동 전위의 초기 단계를 담당한다. 말단 부위에서, 활동 전위는 칼슘의 유입 및 신경전달물질의 방출을 촉발시킨다. 라모트리진 및 카르바마제핀과 같은 일부 나트륨 채널 차단제는 간질 치료에 사용된다. 이 경우, 전압-개폐 나트륨 채널의 부분적 억제가 뉴런 흥분성을 감소시키고, 발작 전파를 감소시킨다. 이러한 약물의 주요 특징은 이들의 사용-의존성 작용 메카니즘이다. 상기 약물은 채널이 개방된 후에 빠르게 변형되는 채널의 불활성화된 형태를 안정화시키는 것으로 생각된다. 이러한 불활성화된 상태는 채널이 휴지 (폐쇄) 상태 (재활성화되기 쉬움)로 돌아가기 전에 불응기를 제공한다. 그 결과, 사용-의존성 나트륨 채널 차단제는, 예를 들어 동통성 자극에 대한 반응에서 고주파에서의 뉴런의 흥분을 지연시키고, 예를 들어 발작 중에 일어날 수 있는 연장된 뉴런 탈분극화 기간 동안 반복적인 흥분을 방해하는 것을 도울 것이다. 예를 들어, 심장내 저주파에서 촉발된 활동 전위는 이들 약물에 의해 유의한 영향을 받지 않을 것이나, 이들 약물이 각각 충분히 높은 농도에서 채널의 휴지 또는 개방 상태를 차단할 수 있기 때문에 각각의 경우에서 안전성 한계는 달라진다.
사용-의존성 방식으로 전압-개폐 나트륨 채널을 차단하는 약물은 또한 조증 또는 우울증의 증상을 감소시켜 양극성 장애의 치료에 사용되거나, 또는 기분 삽화 의 발생을 예방하는 기분 안정화제로 사용된다. 임상 및 전임상적 증거는 또한 사용-의존성 나트륨 채널 차단제가 정신분열증 증상의 감소를 도울 수 있음을 제시한다. 이러한 정신 장애에서의 효능은 부분적으로는 과도한 글루타메이트 방출의 감소로 인한 것일 수 있는 것으로 가정된다. 글루타메이트 방출의 감소는 전두 피질과 같은 주요 뇌 영역에서의 사용-의존성 나트륨 채널 억제의 결과로 생각된다. 그러나, 전압-개폐 칼슘 채널과의 상호작용도 또한 이러한 약물의 효능에 기여할 수 있다.
라모트리진은 또한 양극성 I 장애 환자에서 기분 삽화의 예방을 위해 미국에서 처방되는 효과적인 항경련제이다. 그러나, 발진을 피하기 위해서는 4-6주의 투여-처치가 필요하므로 급성 환경에서 약물의 효능은 제한된다. 또한, 라모트리진 및 다른 나트륨 채널 차단제는 CNS 부작용의 발생으로 인해, 효능을 달성하기 위해 조사될 수 있는 투여량 범위에서 제한적이다.
본 발명의 목적은 단독 투여시 개별 성분에 관한 임상 효능을 개선시키는 신규한 제약 조성물을 확인하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 활성 성분 또는 성분들의 감소된 투여량을 사용하여 개선된 내약성 프로파일을 달성하는, 즉, 부작용이 감소된 신규한 제약 조성물을 확인하는 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 액제는 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하(sub therapeutic dose)인 제약 조성물이다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제 (여기서, 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하임)을 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분들과 상용성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 허용가능한 것이어야 한다. 조성물의 각각의 성분들이 따로 투여되는 경우, 이들은 일반적으로 각각 제약 조성물로서 제공된다. 달리 명시하지 않는 한, 이하에서 조성물에 대한 언급은 NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 모두 포함하거나, 또는 이들 중 한 성분만을 포함하는 조성물을 지칭한다.
치료 투여량 이하는 단독 투여시 환자에게 상당한 임상적 이점을 제공하는 데 필요한 투여량보다 낮은 약물 투여량을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물의 유효량을 간질을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물의 유효량을 기분 장애 또는 동통을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 간질의 치료에서 사용하기 위한, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 기분 장애 또는 동통의 치료에서 사용하기 위한, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 간질 치료용 의약 제조에서, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 기분 장애 또는 동통 치료용 의약 제조에서, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 간질의 치료를 위한, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 기분 장애 또는 동통의 치료를 위한, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 문맥 내에서 용어 간질은 발작 장애 및 간질 증후군을 포함한다. 하기에서 언급된 간질 및 발작의 다양한 유형이 본 발명의 일부로 고려된다: 부분성 발작 (측두엽 간질, 신피질 간질 및 라스무센(Rasmussen's) 포함), 전신성 발작, 레녹스 가스토(Lennox Gastaut) 증후군의 발작 (긴장성 발작, 무긴장성 발작, 근간대성 발작, 비정형 소발작 및 전신성 긴장-간대성 발작), 소발작 증후군 및 청소년 근간대성 간질.
본 발명의 제약 조성물은 또한 항경련제로 치료할 수 있고/거나 예방할 수 있는 장애, 예컨대 외상후 간질을 비롯한 간질, 강박성 장애 (OCD), 수면 장애 (하루 주기 장애, 불면증 및 기면증 포함), 틱 (예를 들어, 질 드 라 뚜렛 증후군(Giles de la Tourette's Syndrome)), 조화운동불능, 근경직 (경직) 및 턱관절 기능이상의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물을 투여하여 치료될 수 있는 추가 질환 또는 상태는 정신병적 장애, 기분 장애 및 동통으로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥 내에서 본원에서 사용된 정신의학적 징후를 기재하는 용어는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association(DSM-IV)] 및/또는 문헌 [International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에서 분류된다. 본원에서 언급된 다양한 하위유형의 장애가 본 발명의 일부로 고려된다. 하기에서 열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 DSM-IV의 분류 코드를 지칭한다.
본 발명의 문맥 내에서 용어 "정신병적 장애"는 다음을 포함한다:
i) 정신분열증, 예컨대 편집형 (295.30), 혼란형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60)의 하위유형 장애; 정신분열형 장애 (295.40); 분열정동성 장애 (295.70), 예컨대 양극성 유형 및 우울증 유형의 하위유형 장애; 망상 장애 (297.1), 예컨대 색정형, 과대형, 질투형, 피해형, 신체형, 혼합형 및 명시되지 않은 유형의 하위유형 장애; 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병적 장애 (297.3); 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 예컨대 망상 및 환각을 수반하는 하위유형 장애; 물질-유도성 정신병적 장애, 예컨대 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)을 수반하는 하위유형 장애; 및 달리 명시되지 않은 정신병적 장애 (298.9).
본 발명의 문맥 내에서 용어 "기분 장애"는 다음을 포함한다:
i) 우울증 및 기분 장애, 예컨대 주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼재성 에피소드 및 경조증 에피소드; 우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 특정되지 않은 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예컨대 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 에피소드를 수반하는 재발성 주요 우울 에피소드) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80); 기타 기분 장애, 예컨대 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 양상, 주요 우울-유사 에피소드, 조증 양상 및 혼재성 양상을 수반하는 하위유형 장애 포함), 물질-유도성 기분 장애 (우울 양상, 조증 양상 및 혼재성 양상을 수반하는 하위유형 장애 포함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애 (296.90).
용어 "기분 장애"는 또한 간질 환자의 기분 장애를 포함한다.
본 발명의 문맥 내에서 용어 "동통"은 다음을 포함한다: 만성 염증성 동통 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 청소년 관절염과 관련된 동통); 근골격성 동통; 요통 및 경부통; 염좌 및 긴장; 신경병성 동통; 교감신경성 지속 동통; 근육염; 암 및 섬유조직염과 관련된 동통; 편두통과 관련된 동통; 군발성 및 만성 매일 두통과 관련된 동통; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기와 관련된 동통; 류마티스열; 장기능 장애, 예컨대 비-궤양성 소화불량, 비-심장성 흉부 동통 및 과민성 장 증후군과 관련된 동통; 심근 허혈과 관련된 동통; 수술후 동통; 두통; 치통; 월경곤란증; 신경통; 섬유조직염 증후군; 복합 국소 동통 증후군 (CRPS 유형 I 및 II); 신경병성 동통 증후군 (당뇨병성 신경병증; 화학요법 유도된 신경병성 동통; 좌골신경통; 비-특이적 요통; 다발성 경화증 동통; HIV-관련 신경병증; 후포진성 신경통; 삼차 신경통 포함); 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 상태로 인한 동통.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물을 투여하여 치료될 수 있는 "기분 장애"는 양극성 장애이다.
본원에서 "치료"에 대한 언급은 확립된 상태의 치료 뿐만 아니라 증상 (경증, 중등도 또는 중증)의 예방, 재발 방지 및 억제 또는 개선으로까지 확대됨을 알 것이다.
염기성 중심을 함유하는 NK1 길항제 또는 나트륨 채널 차단제 화합물의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산), 카르복실산 또는 유기-술폰산을 사용하여 형성된 비독성 산 부가염이다. 예로는 HCl, HBr, HI, 술페이트 또는 바이술페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 이세티오네이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 캄실레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 염을 들 수 있다. 적합한 제약상 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Berge et al., J. Pharm, Scl., 66, 1-19, 1977]; [P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217]; 및 [Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497]을 참조한다.
유기 화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이 이들이 반응하거나 또는 침전되거나 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착체는 "수화물"로 알려져 있다. NK1 길항제 또는 나트륨 채널 차단제 화합물의 제약상 허용가능한 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 하기 특허 명세서 (이들의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨)에서 일반적으로 및 명확하게 개시된 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함한다:
미국 특허 명세서 4839465, 5338845, 5594022, 6169097, 6197772, 6222038, 6204265, 6329392, 6316445, 2001039286, 2001034343, 2001029297, 2002193402, 2002147212, 2002147207, 2002143003 및 2002022624; 및 유럽 특허 명세서 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 436334, 443132, 446706, 482539, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 517589, 520555, 522808, 525360, 528495, 532456, 533280, 577394, 591040, 615751, 684257, 1176144, 1110958, 1176144, 1172106, 1103545 및 1256578; 및 국제 특허 공개공보 90/05525, 90/05729, 91/02745, 91/12266, 91/18016, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/15585, 92/17449, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00331, 93/01159, 93/01160, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 94/01402, 94/26735, 95/06645, 95/08549, 95/14017, 95/16679, 95/18124, 95/23798, 95/28389, 95/33744, 96/05181, 96/18643, 96/21661, 96/29326, 96/32386, 96/34857, 96/37489, 97/02824, 97/05110, 97/08166, 97/13514, 97/14671, 97/16440, 97/17362, 97/19074, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 97/22597, 97/22604, 97/23455, 97/24324, 97/24350, 97/25322, 97/25988, 97/27185, 97/30989, 97/30990, 97/30991, 97/32865, 97/38692, 97/44035, 97/49393, 97/49710, 98/02158, 98/04561, 98/07694, 98/07722, 98/08826, 98/13369, 98/17276, 98/18761, 98/18785, 98/18788, 98/20010, 98/24438, 98/24439, 98/24440, 98/24441, 98/24442, 98/24442, 98/24443, 98/24444, 98/24445, 98/24446, 98/24447, 98/28297, 98/43639, 98/45262, 98/49170, 98/54187, 98/57954, 98/57972, 99/00388, 99/01444, 99/01451, 99/07677, 99/07681, 99/09987, 99/21823, 99/24423, 99/25364, 99/26924, 99/27938, 99/36424, 99/52903, 99/59583, 99/59972, 99/62893, 99/62900, 99/64000, 00/02859, 00/06544, 00/06571, 00/06572, 00/06578, 00/06580, 00/15621, 00/20003, 00/21512, 00/21564, 00/23061, 00/23062, 00/23066, 00/23072, 00/20389, 00/25745, 00/26214, 00/26215, 00/34243, 00/34274, 00/39114, 00/47562, 01/77069, 01/25233, 01/30348, 01/87866, 01/94346, 01/90083, 01/87838, 01/85732, 01/77100, 01/77089, 01/77069, 01/46176, 01/46167, 01/44200, 01/32625, 01/29027, 01/25219, 02/32865, 02/00631, 02/81461, 02/92604, 02/38575, 02/57250, 02/22574, 02/74771, 02/26710, 02/28853, 02/102372, 02/85458, 02/81457, 02/74771, 02/62784, 02/60898, 02/60875, 02/51848, 02/51807, 02/42280, 02/34699, 02/32867, 02/32866, 02/26724, 02/24673, 02/24629, 02/18346, 02/16344, 02/16343, 02/16324, 02/12168, 02/08232 및 02/06236; 및 영국 특허 명세서 2216529, 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 및 2302689; 및 일본 특허 명세서 6040995.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 아프레피탄트 (에멘드 (상표명)), 네투피탄트 (R-1124), 포사프레피탄트 (MK-0517), SSR-240600, 시졸리르틴, AV 608, TA-5538, E 6039 및 놀피탄튬 베실레이트 (SR 140333)로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 하기 화학식 I의 NK1 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112009051245820-PCT00001
식 중,
R은 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐 또는 C3-7시클로알킬 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 각각 이들이 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께 5-6원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R3은 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐 기를 나타내고;
R4는 수소, (CH2)qR7 또는 (CH2)rCO(CH2)pR7 기를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬 또는 COR6 기를 나타내고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 5원 헤테로아릴 기 (산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함) 또는 6 원 헤테로아릴기 (1 내지 3개의 질소 원자를 함유함)를 나타내고;
R7은 수소, 히드록시 또는 NR8R9를 나타내고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 (히드록시 또는 아미노로 임의 치환됨)을 나타내고;
R10은 수소, C1-4알킬기를 나타내거나, 또는
R10은 R2와 함께 C3-7시클로알킬기를 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; p 및 r은 둘 다 독립적으로 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 1 내지 4의 정수이되; 단, R1 및 R2가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, i) m은 1 또는 2이고; ii) m이 1인 경우, R은 불소가 아니고, iii) m이 2인 경우, 2개의 치환기 R은 둘 다 불소가 아니다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 2001년 4월 12일에 공개된 PCT 공개공보 WO01/25219에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 WO01/25219에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터의 화학식 I의 NK1 길항제를 포함한다:
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2-이소프로필-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸- 벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-페닐-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루 오로메틸-페닐)에틸]-메틸-아미드;
4-(2-아미노-아세틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
4-(2-아미노-에틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [(1-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필]-메틸-아미드;
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [(3,5-비스-트리플루오 로메틸-페닐)-시클로프로필-메틸]-메틸-아미드; 및
이들의 거울상이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 화학식 I의 NK1 길항제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트인 화학식 I의 NK1 길항제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 하기 화학식 II의 NK1 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112009051245820-PCT00002
식 중,
R은 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R1은 C1-4알킬기를 나타내고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬기 또는 C(O)R6을 나타내고;
R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2를 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 2002년 4월 25일에 공개된 PCT 공개공보 WO02/32867에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 WO02/32867에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II의 NK1 길항제를 포함한다:
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘- 1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
4-(S)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(R)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(R)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, 디메틸아미드;
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-카르복실산, 메틸아미드;
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 및
이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 화학식 II의 NK1 길항제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실 산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트인 화학식 II의 NK1 길항제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 화학식 III의 NK1 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112009051245820-PCT00003
식 중,
R은 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2 또는 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고;
R6은 수소이고, R7은 하기 화학식 W의 라디칼이거나:
Figure 112009051245820-PCT00004
; 또는
R6은 화학식 W의 라디칼이고, R7은 수소이고;
X는 CH2, NR5 또는 O를 나타내고;
Y는 질소를 나타내고, Z는 CH이거나, 또는 Y는 CH를 나타내고, Z는 질소이고;
A는 C(O) 또는 S(O)q를 나타내되, 단, Y가 질소이고, Z가 CH인 경우, A는 S(O)q가 아니고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p 및 q는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 2003년 8월 14일에 공개된 PCT 공개공보 WO 03/066635에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 WO 03/066635에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 III의 NK1 길항제를 포함한다:
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]- 피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드; 및
이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 또는 말레에이트) 또는 용매화물.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 또는 그의 비결정성 및 결정성 형태, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 또는 말레에이트) 및 용매화물인 화학식 III의 NK1 길항제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 또는 그의 비결정성 및 결정성 형태, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 또는 말레에이트) 및 용매화물인 화학식 III의 NK1 길항제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 하기 화학식 IV의 NK1 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112009051245820-PCT00005
식 중,
R1은 C1-4알콕시기이고;
R2는
Figure 112009051245820-PCT00006
이고;
R3은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낼 수 있고;
R6은 수소 원자, C1-4알킬, (CH2)m시클로프로필, -S(O)nC1-4알킬, 페닐, NR7R8, CH2C(O)CF3 또는 트리플루오로메틸 기이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-4알킬 또는 아실 기를 나타낼 수 있고;
x는 0 또는 1을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 1995년 3월 30일에 공개된 PCT 공개공보 WO95/08549에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 WO95/08549에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IV의 NK1 길항제를 포함한다:
[2-메톡시-5-(5-페닐-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
[2-메톡시-5-(5-메틸이미노-4,5-디히드로-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
N-(1-{4-메톡시-3-[(2S-페닐-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-페닐}-1H-테트라졸-5-일)-아세트아미드;
[5-(5-디메틸아미노-테트라졸-1-일)-2-메톡시-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
[5-(5-디에틸아미노-테트라졸-1-일)-2-메톡시-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
1,1,1-트리플루오로-3-(1-{4-메톡시-3-[(2S-페닐-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-페닐}-1H-테트라졸-5-일)-프로판-2-온;
[5-(5-메탄술포닐-테트라졸-1-일)-2-메톡시-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
[3-클로로-2-메톡시-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
[2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일]-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-아민;
(2S,3S)-[2-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-테트라졸-1-일-벤질)-아민;
(5-(5-아미노-테트라졸-1-일)-2-메톡시-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
(2-에톡시-5-테트라졸-1-일-벤질)-([2S,3S]-2-페닐 피페리딘-3-일) 아민;
(2-이소프로폭시-5-테트라졸-1-일벤질)-[(2S,3S]-2-페닐 피페리딘-3-일) 아민; 및
이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IV의 NK1 길항제를 포함한다:
(2-메톡시-5-테트라졸-1-일-벤질)-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민;
[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민; 및
이들의 제약상 허용가능한 염 (디히드로클로라이드 염 포함) 및 용매화물.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (디히드로클로라이드 염 포함) 또는 용매화물인 NK1 길항제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 하기 화학식 V의 NK1 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112009051245820-PCT00007
식 중,
X는 질소 원자를 나타내고;
Y는 -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
Z는 -C(H2)-, -S(O2)-, -N(Rz)-, 또는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
A는 수소 또는 -CH2OH를 나타내고;
Rz는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내고;
R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, =O, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록실 또는 -CH2OH를 나타내고;
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고;
R2는 할로겐, =O, C1-6알킬 (하나 이상의 히드록실기로 임의 치환됨), -COOR7, -CONR7R8, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시 또는 C1-6알킬OC1-6알킬을 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고;
p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고;
R3은 -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-헤테로시클릴, -헤테로아릴-아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로시클릴, -헤테로시클릴-아릴, -헤테로시클릴-헤테로아릴 또는 -헤테로시클릴-헤테로시클릴 기를 나타내고, 이들 모두는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개 의) 할로겐, C1-6알킬 (하나 이상의 히드록실기로 임의 치환됨), C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 히드록실, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 시아노, -S-C1-6알킬, -SO-C1-6알킬, -SO2-C1-6알킬, -COR7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7COC1-6알킬, -NR7SO2-C1-6알킬, C1-6알킬-NR7R8, -OCONR7R8, -NR7CO2R8 또는 -SO2NR7R8 기로 임의 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있고;
R6은 할로겐, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시를 나타내고;
s는 0 내지 4의 정수를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬을 나타낸다.
화학식 V의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 2007년 3월 15일에 공개된 PCT 공개공보 WO2007/028654에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화학식 V의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 WO2007/028654에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 V의 NK1 길항제를 포함한다:
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
N-[6-[(3S)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드, 및
이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (히드로클로라이드 염 포함) 또는 용매화물인 NK1 길항제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 포스페 니토인 (세레빅스(Cerebyx, 상표명), 프로딜란틴(Prodilantin, 상표명), 프로-에파누틴(Pro-Epanutin, 상표명) 또는 세레네우(Cereneu, 상표명)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(Trileptal, 상표명), 옥스레이트(Oxrate, 상표명) 또는 욱크하르트(Wockhardt, 상표명)), 페니토인, 카르바마제핀 (카르바트롤(Carbatrol), 에퀘트로(Equetro, 상표명)), 리도카인 (ALGRX-3268), 사핀아미드 (NW-1015) 및 랄피나미드 (NW-1029)로 이루어진 군으로부터 선택되는 나트륨 채널 차단제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 나트륨 채널 차단제를 포함한다:
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진;
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온;
5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-프롤린아미드; 또는
이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 나트륨 채널 차단제를 포함한다:
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진;
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘; 또는
이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
추가 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제를 포함한다.
화합물 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 EP 허여 특허 EP0021121B 및 US 특허 US 4,602,017에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화합물 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 EP0021121B 및 US 4,602,017에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물인 나트륨 채널 차단제를 포함한다.
화합물 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 1997년 3월 13일에 공개된 PCT 공보 WO 97/9317에 기재되어 있다. 상기 참조문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 포함된다. 화합물 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 WO 97/9317에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아 미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함하고, 여기서 상기 NK1 수용체 길항제는 치료 투여량 이하로 투여된다: 아프레피탄트 (에멘드 (상표명)); 네투피탄트 (R-1124); 포사프레피탄트 (MK-0517); SSR-240600; 시졸리르틴; AV 608; TA-5538; E 6039; 놀피탄튬 베실레이트 (SR 140333); 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드 로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
일 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 나트륨 채널 차단제, 즉, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함한다: 아프레피탄트 (에멘드 (상표명)); 네투피탄트 (R-1124); 포사프레피탄트 (MK-0517); SSR-240600; 시졸리르틴; AV 608; TA-5538; E 6039; 놀피탄튬 베실레이트 (SR 140333); 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스- 트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
일 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함하고, 여기서 상기 NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제 화합물은 둘 다 치료 투여량 이하로 투여된다: 아프레피탄트 (에멘드 (상표명)); 네투피탄트 (R-1124); 포사프레피탄트 (MK-0517); SSR-240600; 시졸리르틴; AV 608; TA-5538; E 6039; 놀피탄튬 베실레이트 (SR 140333); 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미 드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
일 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함하고, 여기서 상기 NK1 수용체 길항제는 치료 투여량 이하로 투여된다: 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드 로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
일 실시양태에서, 상기 본원에서 정의된 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 나트륨 채널 차단제, 즉, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함한다: 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메 틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로 메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로- 2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3- 피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 치료 투여량 이하의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 치료 투여량 이하의 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 치료 투여량 이하의 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 디히드로클로라이드를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 치료 투여량 이하의 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 디히드로클로라이드를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 치료 투여량 이하의 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 치료 투여량 이하의 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 치료 투여량 이하의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 디히드로클로라이드를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 치료 투여량 이하의 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 디히드로클로라이드를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서 본 발명의 제약 조성물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 치료 투여량 이하의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 투여량 이하의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 2-[3,5-비스(트리플 루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 치료 투여량 이하의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
일 실시양태에서, 유효량의 상기 기재된 제약 조성물 중 임의의 하나를 간질, 기분 장애 또는 동통을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 요법에서 사용하기 위한 상기 기재된 제약 조성물 중 임의의 하나가 제공된다.
추가 실시양태에서, 간질, 기분 장애 또는 동통의 치료에서 사용하기 위한 상기 기재된 제약 조성물 중 임의의 하나가 제공된다.
추가 실시양태에서, 간질, 기분 장애 또는 동통의 치료를 위한 상기 기재된 제약 조성물 중 임의의 하나의 용도가 제공된다.
게다가 또다른 측면에서, 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서, 나트륨 채널 차단제 및 NK1 수용체 길항제를 포함하며 상기 나트륨 채널 차단제 및 NK1 수용체 길항제가 둘 다 치료 투여량 이하로 투여되지 않는 제약 조성물 이 제공된다. 본 명세서 내에서 이러한 조성물을 제약 조성물 (A)로 지칭한다.
일 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 NK1 수용체 길항제를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 측면에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 NK1 수용체 길항제를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다: 아프레피탄트 (에멘드 (상표명)); 네투피탄트 (R-1124); 포사프레피탄트 (MK-0517); SSR-240600; 시졸리르틴; AV 608; TA-5538; E 6039; 놀피탄튬 베실레이트 (SR 140333); 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스 -트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 나트륨 채널 차단제, 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NK1 수용체 길항제 중 하나를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다: 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루 오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
추가 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
추가 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 4-(S)-(4-아세틸-피 페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
추가 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 디히드로클로라이드를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민 디히드로클로라이드를 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
또다른 실시양태에서, R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)- 일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 (A)가 제공된다.
일 실시양태에서, 유효량의 상기 기재된 제약 조성물 (A) 중 임의의 하나를 간질, 기분 장애 또는 동통을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 요법에서 사용하기 위한 상기 기재된 제약 조성물 (A) 중 임의의 하나가 제공된다.
추가 실시양태에서, 간질, 기분 장애 또는 동통의 치료에서 사용하기 위한 상기 기재된 제약 조성물 (A) 중 임의의 하나가 제공된다.
추가 실시양태에서, 간질, 기분 장애 또는 동통의 치료를 위한 상기 기재된 제약 조성물 (A) 중 임의의 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 보조 요법은, 신체에 유효 수준의 화합물을 동시에 제공하는 임의의 방식으로 NK1 수용체 길항제와 나트륨 채널 차단제를 함께 투여함으로써 수행된다. 조성물의 화합물들이 동일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있음을 알 것이다. 또한, 동시에 투여되든지 순차적으로 투여되든지 간에 조성물의 화합물들이 개별적으로, 또는 복합적으로, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있음을 이해할 것이다.
물론, 기분 장애, 정신병적 장애, 간질 또는 동통의 치료제로서 효과적이기 위해 필요한 본 발명에 따른 제약 조성물의 양은 달라질 수 있으며, 궁극적으로는 진료의의 재량이다. 고려 요인으로는 제제의 투여 경로 및 특성, 대상체 포유동물 의 체중, 연령 및 일반적인 건강상태, 및 치료될 상태의 특성 및 중증도를 들 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 활성 성분의 모든 중량은 약물 자체에 대해 산출된다. 목적하는 투여량은 바람직하게는 하루 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 이상의 투여량 이하의 양으로 제공될 수 있다.
기분 장애, 정신병적 장애, 간질 또는 동통의 치료에서 사용하기 위한 상기 본원에서 정의된 제약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태의 제약 조성물로 제공될 수 있다. 따라서, 두 화합물을 혼입한 제약 조성물은 본 발명의 중요한 실시양태이다. 이러한 조성물은 제약상 허용가능한 임의의 물리적 형태, 예를 들어 경구로 사용가능한 제약 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 보조 제약 조성물은 유효량의 각각의 화합물을 함유하며, 이러한 유효량은 투여될 화합물의 일일 투여량과 관련되어 있다. 각각의 보조 투여 단위는 모든 화합물의 일일 투여량을 함유할 수 있거나, 또는 일일 투여량의 일부, 예컨대 일일 투여량의 1/3을 함유할 수 있다. 별법으로, 각각의 투여 단위는 어느 한 화합물의 전체 투여량 및 다른 화합물의 일부 투여량을 함유할 수 있다. 상기 경우, 환자는 조합 투여 단위 중 하나, 및 다른 화합물만을 함유하는 하나 이상의 단위를 매일 취할 것이다. 각각의 투여 단위에 함유될 각 약물의 양은 치료를 위해 선택되는 약물의 본성(identity)에 따라 달라질 수 있다.
기분 장애, 정신병적 장애, 간질 또는 동통의 치료에서 사용하기 위한 상기 본원에서 정의된 제약 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소 (경피, 협측 및 설하를 포 함함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학계에 널리 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 추가 특징을 나타내며, 활성 성분을 담체 (하나 이상의 보조 성분을 구성함)와 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 상기 본원에서 정의된 제약 조성물은 각각 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 캐플릿, 샤세 또는 정제와 같은 분리된 단위; 산제 또는 입제; 수성 또는 비수성 액체 중 액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 크로스카르멜로스 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제를 임의로 코팅하거나, 분할선을 표시할 수 있으 며, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 내부의 활성 성분이 지연 또는 제어 방출되도록 제제화할 수 있다. 정제는 위가 아닌 창자 부분에서 방출되도록 임의로 장용 코팅될 수 있다.
구강에서의 국소 투여에 적합한 제약 조성물로는 향미 베이스, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 베이스, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액상 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 들 수 있다. 직장 투여용 조성물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로 제공될 수 있다.
국소 투여는 또한 경피 이온삼투 장치에 의해 수행될 수 있다.
질 투여에 적합한 제약 조성물은 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 것과 같은 담체를 포함하는 정제, 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 조성물로 제공될 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 제약 조성물은 가장 바람직하게는 단위 투여 좌제로 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에서 통상 사용되는 다른 재료를 들 수 있다. 좌제는 활성 조합물을 연화된 또는 용융된 담체와 혼합한 후, 몰드에서 냉각 및 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물로는 항산화제, 완충액, 보존제, 및 제제가 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등 장성 멸균 주사 액제; 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액제; 및 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관을 표적으로 하도록 고안된 리포좀 또는 다른 미립자 시스템을 들 수 있다. 제제는 단위 투여 또는 다중 투여 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들어 주사용 물을 첨가하는 것만이 필요한 동결 건조 (냉동 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 액제 및 현탁액제는 상술한 유형의 멸균 산제, 입제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에, 본 발명의 조성물은 해당 제제의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 조성물은 감미료, 증점제 및 향미제와 같은 추가의 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
2종의 활성 성분을 포함하는 상기 본원에서 정의된 제약 조성물은 제약 산업에서 널리 알려진 통상의 기술에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-(2S-페닐-피페리딘-3S-일)-아민, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 개별적으로 각 활성 성분의 제제에 대해 상기 기재된 바와 같은 적합한 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 정제는, 예를 들어 이러한 혼합물을 직접 압축하거나 다른 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이중층 정제는 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 2개의 충전 스테이션을 구비한 적합한 정제화 기계에서 두 블렌드를 따로 압축함으로써 제조될 수 있다. 캡슐은 적합한 충전 기계를 사용하여 젤라틴 캡슐 내에 블렌드를 적합한 부형제와 함께 충전함으로써 제조될 수 있다. 경구 또는 직장 투여를 위한 제어 방출 형태는 제어 방출 형태와 관련된 통상의 방식으로 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 종종 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩 내에 전체 치료 과정을 함유하는 "환자용 팩(patient pack)"으로 환자에게 처방된다. 환자용 팩은, 환자가 전통적인 처방법에서는 일반적으로 누락되는 환자용 팩에 담겨있는 패키지 삽입물(package insert)에 항상 접근할 수 있다는 점에서, 약사가 벌크 공급물로부터 환자의 제약 공급물을 나누는 전통적인 처방법보다 유리하다. 패키지 삽입물을 포함시킴으로써 의사 지시에 따른 환자의 순응성이 개선되고, 이에 따라 일반적으로 보다 성공적인 치료에 이르는 것으로 나타났다.
환자에게 본 발명의 정확한 사용법을 알려주는 패키지 삽입물을 내부에 함유한 단일 환자용 팩 또는 각 제제의 환자용 팩들을 사용하여 상기 본원에서 정의된 제약 조성물을 투여하는 것이 본 발명의 바람직한 추가 특징임을 이해할 것이다.
본 발명의 추가 양태에 따라, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제, 및 본 발명의 조성물의 사용법을 함유한 정보 삽입물을 포함하는 다중, 예를 들어 이중 또는 삼중 팩이 제공된다.
실험 데이터
하기 표는 사용된 약어를 열거한다.
DMSO 디메틸술폭시드
DCM 디클로로메탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
TFA 트리플루오로아세트산
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
MTBE 메틸-t-부틸-에테르
EtOAc, EA, AcOEt 에틸 아세테이트
CH 시클로헥산
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
BOC2O 디-t-부틸-디카르보네이트
중간체 1
4-플루오로-2-메틸-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르
1) N2하 실온에서 무수 THF (6 mL) 중 마그네슘 터닝 (617 mg)의 현탁액에 작은 결정의 I2, 및 이어서 무수 THF (15 mL) 중 시판되는 2-브로모-5-플루오로톨루 엔 (4.0 g)의 10％ 용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 갈색이 없어질 때까지 서서히 가열하였다 (히트 건). 반응 혼합물을 오일조에서 가온하면서 (50-60 ℃) 남은 브롬화물 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 (15분), 마그네슘 터닝이 거의 완전히 반응할 때까지 (2시간), 현탁액을 70 ℃에서 교반하였다. 신규한 갈색 용액을 다음 단계에서 사용하였다.
2) 무수 THF (50 mL) 중 LiBr (4.41 g)의 용액을 무수 THF (50 mL) 중 CuBr (3.64 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (현탁액 중 소량의 백색 고체를 갖는 암녹색 용액). 이어서, 미리 제조한 그리나드 용액을 적가한 후 (빙조를 사용하여 25 ℃ 미만의 온도 유지), 메틸 옥살릴 클로라이드 (1.95 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 용해하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl (2x)로 세척하고, 건조하였다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켜 조질의 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로 수득하였다 (2.44 g).
Figure 112009051245820-PCT00008
중간체 2
3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-피라진-2-온
N2하 실온에서 톨루엔 (40 mL) 중 중간체 1 (2.01 g) 및 에틸렌디아민 (684 μL)의 용액에 무수 Na2SO4 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 6시 간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 고체를 DCM으로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.29 g).
중간체 2a
3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온
질소하 25 ℃에서 메탄올 (2400 mL) 중 중간체 2 (168 g)의 용액에 Pd/C 10％ (44 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기하에 두고, 25 ℃에서 약 16시간 동안 교반하였다 (추가 수소가 소비되지 않고, TLC, EA/MeOH 9/1 결과 반응이 완료될 때까지 교반). 촉매를 질소 분위기에서 여과하고, 용매를 제거하여 부피를 줄인 후 (360 mL), 메탄올 (2040 mL) 및 에틸 아세테이트 (9600 mL)를 첨가하고, 실리카 패드 (800 g)를 수행하고, 용리된 용액을 농축하여 표제 화합물 (168 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00010
중간체 3
(+)(S)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온
방법 A
AcOEt (900 mL) 중 중간체 2 (35 g)의 현탁액에 L(+)-만델산 (27.3 g)을 첨 가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안, 이어서 3-5 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하 실온에서 건조하여 조질의 L(+)-만델레이트 3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온 (37 g)을 수득하고, 이를 AcOEt (370 mL)에 현탁하고, 용해가 완료될 때까지 환류 온도로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 2시간 더 교반하고, 여과하고, AcOEt (150 mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여 (+)L-만델레이트 3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5,6-피라진-2-온 (30.4 g)을 백색 고체로 수득하였다. 상기 물질 (30.4 g)을 AcOEt (300 mL)에 현탁하고, NaCl로 포화된 NaOH (0.73 M, 155 mL)로 처리하였다. 이어서, 유기상을 물 (90 mL)로 세척하였다. 수성상을 AcOEt (90 mL)로 4회 역-추출하였다. 합한 유기상 (1800 mL)을 10 g의 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (25.04 g)을 백색 포움으로 수득하였다.
방법 B
45 ℃에서 가열된 에틸 아세테이트 (2000 mL) 중 중간체 2a (168 g)의 용액에 L(+)-만델산 (116 g) 및 3,5-디클로로-살리실알데히드 (10.8 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 45 ℃에서 30분 동안 교반한 후, L(+)만델레이트-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온 (0.4 g)의 백색 결정으로 시딩하였다. 수득한 현탁액을 질소 분위기하 45 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 4시간 더 교반하고, 냉각한 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 세척하고, 이어서 진공하 실온에서 2시간 동안 건조하여 L(+)만델레이트-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온 (126.22 g)을 백색/황색 고체로 수득하고, 이를 DCM (2760 mL)에 현탁한 후, 염수 중 NaOH 0.8 M (염수 530 mL 중 NaOH 17.35 g)을 첨가하였다. 이어서, 유기상을 염수 (380 mL)로 세척하고, 수성상을 DCM (4 x 1500 mL)으로 4회 역-추출하였다. 합한 유기상을 건조하고, 농축하여 표제 화합물 (60.35 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00011
HPLC: 다이셀(Daicel)로부터의 키랄셀(Chiralcel) OJ (4.6 X 250 mm); 이동상: n-헥산/에탄올 80:20 v/v; 유속:1 ml/분; 검출기: 265 nm (또는 보다 높은 신호의 경우 210 nm)에서 UV; 분리상: n-헥산/에탄올 80/20 v/v;
샘플 농도 1 mg/ml; 주입: 5 uL; 체류 시간: 2:8.4분
[α]D (용매 CHCl3, 공급원: Na; 셀 부피 [ml]: 1; 셀 경로길이 [dm]: 1; 셀 온도 [℃]: 20; 파장 [nm]: 589; 샘플 농도 [％ p/v]: 1.17) = +17.9.
중간체 4
(S)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진 디히드로클로라이드
N2하 0-3 ℃에서 건조 THF (180 ml) 중 중간체 3 (60.35 g)의 용액에 BH3ㆍTHF 1 M/THF (1220 mL)를 적가하였다. 용액을 4시간 동안 환류한 후, 0-3 ℃로 냉각하고, 메탄올 (240 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열한 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 메탄올 (603.5 mL)에 재용해하고, Et2O 중 과량의 HCl 1 N (1207 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 3 ℃에서 4시간 동안 냉각 하였다. 현탁액을 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이를 Et2O (60.35 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (72.02 g).
Figure 112009051245820-PCT00012
중간체 5
(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민
MeOH (1120 mL) 중 3,5-비스-트리플루오로메틸아세토페논 (300 g)의 용액에 EtOH (372 ml) 중 메틸아민 8 M의 용액을 N2하 25 ℃에서 15분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 N2하 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (27.9 g)를 0 ℃에서 30분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 제2 양의 NaBH4 (17.1 g)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다.
혼합물을 진공하에 600 mL의 용매를 증발시켜 농축한 후, 이를 AcOEt (1500 mL)/포화 NH4Cl (750 mL) 및 물 (750 mL)의 혼합물에 서서히 부었다. 물 상을 AcOEt (1500 mL)로 역-추출하였다. 합한 유기상을 물/염수 (150 mL/150 mL)로 세척한 후, 증발시켜 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (305 g)을 황색 오일로 수득하였다.
EtOAc (2380 mL) 중 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (245.6 g)의 용액에 L(+)말산 (118 g)을 나누어서 첨가하였다. 현탁액을 25 ℃에서 2시간 동안, 이어서 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케 이크를 EtOAc (240 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 조질의 L(+)말레이트-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (135.3 g)을 백색 고체로 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (1760 mL)에 현탁한 후, 용해가 완료될 때까지 환류 온도로 가열한 후, 25 ℃에서 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (135 mL)로 세척한 후, 건조하여 L(+)말레이트3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (128.5 g)을 수득하였다. 고체를 NaOH 10％v/v (720 mL) 및 에틸 아세테이트 (650 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 유기상을 물 (720 mL)로 세척한 후, 농축하여 표제 화합물 (82.2 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00013
대표적인 NK1 길항제 실시예 1 (ENK1)
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술포네이트
AcOEt (137.2 L) 중 중간체 4 (4.9 Kg)의 현탁액에 트리에틸아민 (5.63 L)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, AcOEt (24.5 L) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.134 Kg)의 용액을 0 내지 5 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 35분 동안 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 15분 동안, 20/25 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (3 x 39.2 L)로 세척하고, 24.5 L로 농축한 후, AcOEt (24.5 L) 중 트리포스겐 (1.97 Kg)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 트리에틸아민 (3.28 L)을 0 내지 8 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 40분 동안 첨가하였다. 현탁액을 20/25 ℃에서 1시간 45분 동안, 및 70 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 중간체 5의 용액을 AcOEt (49 L)로 희석하고, 트리에틸아민 (2.6 L)을 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류하였다.
20/25 ℃에서 냉각한 반응 혼합물을 NaOH 10％v/v (36.75 L)의 수용액으로 처리하였다. 유기상을 HCl 4％v/v (46.55 L) 및 NaCl 11.5％p/p (4 x 24.5 L)로 세척한 후, 14.7 L로 농축하고, 시클로헥산 (39.2 L)으로 희석하였다. 혼합물을 CH/AcOEt 85/15의 혼합물 (2 x 49 L)로 2회 세척한 실리카 패드 (4.9 Kg)를 통해 여과하였다. 20/25 ℃에서 냉각한 용리된 상 (14.7 L)에 메틸 tert-부틸 에테르 (49 L) 및 메탄술폰산 (4.067 L)을 첨가하였다. 혼합물을 NaOH 10％v/v (31.85 L) 및 이어서 물 (4 x 31.85 L)로 세척하였다. 유기상을 9.8 L로 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (49 L)를 첨가하고, 상기 용액을 5 ㎕ 필터를 통해 여과한 후, 9.8 L로 농축하였다. 20/25 ℃에서 MTBE (29.4 L) 및 메탄술폰산 (1.098 L)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 환류하고, 20/25 ℃에서 10시간 동안 및 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (4.9 L)로 세척하고, 진공하 20/25 ℃에서 24시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (5.519 Kg).
Figure 112009051245820-PCT00014
중간체 6
1-(벤질옥시카르보닐)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-4-피리돈
질소 분위기하 실온에서 건조 THF (300 mL) 중 마그네슘 터닝 (13.2 g)의 헌탁액에 소량의 요오드를 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 격렬히 환류하였다. 상기 현탁액에 무수 THF (300 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-톨루엔 (52.5 mL)의 15％ 용액을 첨가하였다. 갈색이 없어질 때까지 현탁액을 격렬히 환류하면서 가열하였다. 브롬화물 용액의 남은 부분을 상기 환류 현탁액에 1시간에 걸쳐 적가한 후, 1시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 그리나드 시약의 용액을 -23 ℃에서 건조 THF (900 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (48.7 mL) 및 4-메톡시피리딘 (25 mL)으로부터 수득한 피리디늄 염에 적가하였다.
수득한 용액을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20 ℃ 이하로 가온하고, 10％ 염산 용액 (560 mL)을 첨가하고, 수성층을 AcOEt (2 x 750 mL)로 추출하였다.
합한 유기 추출물을 5％ 탄산수소나트륨 용액 (600 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척한 후, 진공에서 부분적으로 농축하였다.
CH (400 mL)를 20 ℃에서 1시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (66 g).
Figure 112009051245820-PCT00015
중간체 7
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온
방법 A
2-메틸-4-플루오로-벤즈알데히드 (4 g)를 건조 벤젠 (50 mL) 중 4-아미노부탄-2-온 에틸렌 아세탈 (3.8 g)의 용액에 첨가하고, 용액을 질소 분위기하 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 용액을 딘-스탁 장치로 1시간 동안 미리 환류한 건조 벤젠 (50 mL) 중 p-톨루엔술폰산 (10.6 g)의 환류 용액에 서서히 첨가하였다. 3.5시간 동안, 상기 조질의 용액을 냉각하고, 포화 탄산칼륨 용액을 사용하여 염기성화하고, AcOEt (50 mL)에 용해하였다. 수성상을 AcOEt (3 x 50 mL) 및 Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 진공하에 농축하여 황색의 진한 오일을 잔류물로 수득하였다 (7.23 g). 조질의 혼합물의 일부 (3 g)를 6 N 염산 용액 (20 mL)에 용해하고, 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체 탄산칼륨을 사용하여 용액을 염기성화하고, DCM (5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 진한 황색 오일로 수득하였다 (2.5 g).
방법 B
L-셀렉트리드 (건조 THF 중 1 M 용액, 210 mL)를 질소 분위기하에 -72 ℃로 미리 냉각한 건조 THF (1065 mL) 중 중간체 6 (50 g)의 용액에 80분에 걸쳐 적가하였다. 45분 후, 2％ 탄산수소나트륨 용액 (994 mL)을 적가하고, 용액을 AcOEt (3 x 994 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (284 mL) 및 염수 (568 mL)로 세척하 였다. 유기상을 건조하고, 진공에서 농축하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 미황색의 진한 오일 (94 g)로 수득하고, 이를 조 물질로 사용하였다.
상기 물질 (94 g)을 AcOEt (710 mL)에 용해한 후, 10％ Pd/C (30.5 g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 1기압에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기상을 진공에서 농축하여 조질의 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 황색 오일로 수득하였다. 상기 물질을 실온에서 AcOEt (518 mL)에 용해하고, 라세미체 캄포르술폰산 (48.3 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, AcOEt (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공에서 18시간 동안 건조하여 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온, 10-캄포르술폰산 염을 미황색 고체로 수득하였다 (68.5 g).
Figure 112009051245820-PCT00016
상기 물질 (68.5 g)을 AcOEt (480 mL)에 현탁하고, 포화 탄산수소나트륨 (274 mL)과 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 물 (274 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 오일로 수득하였다 (31 g).
Figure 112009051245820-PCT00017
중간체 8
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온 만델산
AcOEt (308 mL) 중 L-(+)-만델산 (22.6 g)의 용액을 AcOEt (308 mL) 중 중간체 7 (31 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이소프로판올 (616 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 274 mL로 농축하였다. 이어서, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 냉각한 이소프로판올 (96 mL)을 추가로 첨가하였다. 두꺼운 침전물을 질소하 0 ℃에서 5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 냉각한 Et2O (250 mL)로 세척하여 표제 화합물을 미황색 고체로 수득하였다 (20.3 g).
Figure 112009051245820-PCT00018
키랄 HPLC: HP 1100 HPLC 시스템; 컬럼 키랄셀 OD-H, 25 cm x 4.6 mm; 이동상: n-헥산/이소프로판올 95:5 + 1％ 디에틸아민; 유속: 1.3 ml/분; 검출: 240/215 nm; 체류 시간 12.07분.
중간체 9
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (9a) 및
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (9b)
방법 A
건조 DCM (5 mL)에 용해된 트리포스겐 (147 mg)의 용액을 질소 분위기하에 0 ℃로 미리 냉각한 건조 DCM (15 mL) 중 중간체 7 (250 mg) 및 DIPEA (860 μL)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 건조 아세토니트릴 (20 mL) 중 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (503 mg) 및 DIPEA (320 μL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70 ℃로 가열하였다. [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (170 mg) 및 DIPEA (100 μL)를 추가 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 4시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt (30 mL)에 용해하고, 냉각한 1 N 염산 용액 (3 x 15 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 다음을 수득하였다:
1. 백색 포움으로서 중간체 9a (230 mg),
2. 백색 포움으로서 중간체 9b (231 mg).
중간체 9a
Figure 112009051245820-PCT00019
중간체 9b
Figure 112009051245820-PCT00020
중간체 9a
방법 B
포화 탄산수소나트륨 용액 (324 mL)을 AcOEt (324 mL) 중 중간체 8 (21.6 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 수성층을 추가의 AcOEt (216 mL)로 역-추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 황색 오일로 수득하고, 이를 TEA (19 mL) 및 AcOEt (114 mL)로 처리하였다. 수득한 용액을 질소 분위기하에 0 ℃로 미리 냉각한 AcOEt (64 mL) 중 트리포스겐 (8 g)의 용액에 0 ℃ 내지 8 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 적가하였다.
0 ℃에서 1시간 동안 및 20 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (29.7 g), AcOEt (190 mL) 및 TEA (38 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 16시간 동안 환류 온도로 가열하였다.
상기 용액을 10％ 수산화나트륨 용액 (180 mL), 1％ 염산 용액 (4 x 150 mL), 물 (3 x 180 mL) 및 염수 (180 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 패드 (CH/AcOEt 9:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 진한 갈색 오일로 수득하였다 (21.5 g).
Figure 112009051245820-PCT00021
대표적인 NK1 길항제 실시예 2 (ENK2)
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘- 1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트
아세토니트릴 (177 mL) 중 중간체 9a (7.7 g)의 용액을 질소 분위기하에 아세토니트릴 (17.7 mL) 중 1-아세틸-피페라진 (3.9 g)의 용액, 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.4 g)에 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 (23.1 mL) 및 물 (61.6 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, AcOEt (208 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 추가의 AcOEt (2 x 77 mL)로 역-추출하였다. 수집한 유기상을 염수 (2 x 118 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 syn 및 anti 부분입체이성질체 (거의 1:1)의 조질의 혼합물을 백색 포움으로 수득하였다 (9.5 g).
THF (85.4 mL) 중 상기 중간체의 용액을 실온에서 THF (6.1 mL) 중 메탄술폰산 (0.890 mL)의 용액에 첨가하였다. 시딩 후, 목적하는 syn 부분입체이성질체가 침전되기 시작하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 질소 분위기하에 여과하였다. 생성된 케이크를 차가운 THF (15.4 mL)로 세척하고, 진공하 20 ℃에서 48시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (4.44 g).
Figure 112009051245820-PCT00022
상기 화합물을 결정성 형태로 단리하였다.
중간체 10
1-(벤질옥시카르보닐)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-4-피리돈
소량의 요오드를 질소 분위기하 실온에서 건조 THF (300 mL) 중 마그네슘 터닝 (13.2 g)의 현탁액에 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 격렬히 환류하였다. 상기 현탁액에 무수 THF (300 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-톨루엔 (52.5 mL)의 15％ 용액을 첨가하였다. 갈색이 없어질 때까지 현탁액을 격렬히 환류하면서 가열하였다. 남은 브롬화물 용액의 일부를 환류하는 현탁액에 1시간에 걸쳐 적가한 후, 1시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 그리나드 시약의 용액을 -23 ℃에서 건조 THF (900 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (48.7 mL) 및 4-메톡시피리딘 (25 mL)으로부터 수득한 피리디늄 염에 적가하였다.
수득한 용액을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20 ℃ 이하로 가온하고, 10％ 염산 용액 (560 mL)을 첨가하고, 수성층을 AcOEt (2 x 750 mL)로 추출하였다.
합한 유기 추출물을 5％ 탄산수소나트륨 용액 (600 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척한 후, 진공에서 일부 농축하였다.
CH (400 mL)를 20 ℃에서 1시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (66 g).
Figure 112009051245820-PCT00023
중간체 11
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온
방법 A:
4-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (4 g)를 건조 벤젠 (50 mL) 중 4-아미노부탄-2-온 에틸렌 아세탈 (3.8 g)의 용액에 첨가하고, 용액을 질소 분위기하 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 용액을 딘-스탁 장치로 1시간 동안 미리 환류한 건조 벤젠 (50 mL) 중 p-톨루엔술폰산 (10.6 g)의 환류 용액에 서서히 첨가하였다. 3.5시간 후, 조질의 용액을 냉각하고, 포화 탄산칼륨 용액으로 염기성화하고, AcOEt (50 mL)에 용해하였다. 수성상을 AcOEt (3 x 50 mL) 및 Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하여 황색의 진한 오일을 잔류물 (7.23 g)로 수득하였다. 조질의 혼합물의 일부 (3 g)를 6 N 염산 용액 (20 mL)에 용해하고, 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 고체 탄산칼륨으로 염기성화하고, DCM (5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 진한 황색 오일로 수득하였다 (2.5 g).
방법 B
L-셀렉트리드 (건조 THF 중 1 M 용액, 210 mL)를 질소 분위기하에 -72 ℃로 미리 냉각한 건조 THF (1065 mL) 중 중간체 10 (50 g)의 용액에 80분에 걸쳐 적가하였다. 45분 후, 2％ 탄산수소나트륨 용액 (994 mL)을 적가하고, 용액을 AcOEt (3 x 994 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (284 mL) 및 염수 (568 mL)로 세척 하였다. 유기상을 건조하고, 진공에서 농축하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 미황색의 진한 오일 (94 g)로 수득하고, 이를 조 물질로 사용하였다.
상기 물질 (94 g)을 AcOEt (710 mL)에 용해한 후, 10％ Pd/C (30.5 g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 슬러리를 1 기압에서 30분 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기상을 진공에서 농축하여 조질의 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 황색 오일로 수득하였다. 상기 물질을 실온에서 AcOEt (518 mL)에 용해하고, 라세미체 캄포르술폰산 (48.3 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, AcOEt (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공에서 18시간 동안 건조하여 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온, 10-캄포르술폰산 염을 미황색 고체로 수득하였다 (68.5 g).
Figure 112009051245820-PCT00024
상기 물질 (68.5 g)을 AcOEt (480 mL)에 현탁하고, 포화 탄산수소나트륨 (274 mL)과 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 물 (274 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 오일로 수득하였다 (31 g).
Figure 112009051245820-PCT00025
중간체 12
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (12a) 및
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (12b)
방법 A:
건조 DCM (5 mL)에 용해된 트리포스겐 (147 mg)의 용액을 질소 분위기하에 0 ℃로 미리 냉각된 건조 DCM (15 mL) 중 중간체 11 (250 mg) 및 DIPEA (860 μL)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 건조 아세토니트릴 (20 mL) 중 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (503 mg) 및 DIPEA (320 μL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70 ℃로 가열하였다. [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (170 mg) 및 DIPEA (100 μL)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 4시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt (30 mL)에 용해하고, 냉각한 1 N 염산 용액 (3 x 15 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 다음을 수득하였다:
3. 백색 포움으로서 중간체 12a (230 mg),
4. 백색 포움으로서 중간체 12b (231 mg).
중간체 12a
Figure 112009051245820-PCT00026
중간체 12b
Figure 112009051245820-PCT00027
중간체 12a
방법 B
포화 탄산수소나트륨 용액 (324 mL)을 AcOEt (324 mL) 중 중간체 13 (21.6 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 수성층을 추가량의 AcOEt (216 mL)로 역-추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 황색 오일로 수득하고, 이를 TEA (19 mL) 및 AcOEt (114 mL)로 처리하였다. 수득한 용액을 질소 분위기하에 0 ℃로 미리 냉각한 AcOEt (64 mL) 중 트리포스겐 (8 g)의 용액에 0 ℃ 내지 8 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 및 20 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (29.7 g), AcOEt (190 mL) 및 TEA (38 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 16시간 동안 환류 온도로 가열하였다.
상기 용액을 10％ 수산화나트륨 용액 (180 mL), 1％ 염산 용액 (4 x 150 mL), 물 (3 x 180 mL) 및 염수 (180 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공 에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 패드 (CH/AcOEt 9:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 진한 오일로 수득하였다 (21.5 g).
Figure 112009051245820-PCT00028
중간체 13
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온 L-(+)-만델레이트
AcOEt (308 mL) 중 L-(+)-만델산 (22.6 g)의 용액을 AcOEt (308 mL) 중 중간체 11 (31 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이소프로판올 (616 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 274 mL로 농축하였다. 이어서, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 추가의 냉각한 이소프로판올 (96 mL)을 첨가하였다. 진한 침전물을 질소하 0 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 냉각한 Et2O (250 mL)로 세척하여 표제 화합물을 미황색 고체로 수득하였다 (20.3 g).
Figure 112009051245820-PCT00029
키랄 HPLC: HP 1100 HPLC 시스템; 컬럼 키랄셀 OD-H, 25 cm x 4.6 mm; 이동상: n-헥산/이소프로판올 95:5 + 1％ 디에틸아민; 유속: 1.3 ml/분; 검출: 240/215 nm; 체류 시간 12.07분.
중간체 14
1,4-디벤질-2-피페라진카르복스알데히드
무수 톨루엔 (50 mL) 중 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트 (6 mL)의 용액을 질소 분위기하에 무수 톨루엔 (50 mL) 중 N,N'-디벤질에틸렌디아민 (5 g) 및 DIPEA (12 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 21시간 동안 100 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, AcOEt (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 에틸 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실레이트 (5.65 g)를 황색 오일로 수득하고, 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
디이소부틸알루미늄 히드리드 (톨루엔 중 1 M, 29 mL)를 질소 분위기하에 -78 ℃로 미리 냉각한 무수 톨루엔 (110 mL) 중 에틸 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실레이트 (5.47 g)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20％ 수산화나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 20％ 수산화나트륨 용액 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 Et2O (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (5.33 g)을 조 물질로 수득하고, 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009051245820-PCT00030
중간체 15
헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온
방법 A:
(카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (11.72 g)을 질소 분위기하에 무수 톨루엔 (100 mL) 중 중간체 14 (4.95 g)의 용액에 두 번 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 85:15)로 정제하여 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (4.2 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.36)를 수득하였다.
무수 EtOH (40 mL) 중 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (2.84 g)의 용액을 Pd/C 10％ (1.42 g) 상에서 2일 동안 3.5 atm에서 수소화하였다. 여과 후, 용액을 거의 30 mL로 농축하고, 완전한 결정화가 일어날 때까지 16시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 미황색 오일로 수득하였다 (820 mg).
방법 B:
디이소부틸알루미늄 히드리드 (톨루엔 중 1.2 M, 262 mL)를 질소 분위기하에 -78 ℃로 미리 냉각된 무수 톨루엔 (450 mL) 중 상술한 바와 같이 합성된 에틸 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실레이트 (48.4 g)의 용액으로 적가하였다 (DIBAL-H의 첨가에 1.5시간이 소요되었고, 내부 온도는 항상 -70 ℃ 미만으로 유지됨). 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 10％ 수산화나트륨 용액 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가량의 10％ 수산화나트륨 용액 (400 mL) 을 첨가하고, 용액을 톨루엔 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 1,4-디벤질-2-피페라진카르복스알데히드를 함유한 합한 유기 추출물을 건조하고, 부피가 약 100 mL가 될 때까지 진공에서 농축한 후, 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (75 g)을 질소 분위기하에 상기 톨루엔 (450 mL) 중 1,4-디벤질-2-피페라진 카르복스알데히드의 용액에 두 번 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 (2 x 400 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 85:15)로 정제하여 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (44.8 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.36)를 수득하였다.
질소 분위기하에 MeOH (450 mL) 중 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (44.8 g)의 용액에 암모늄 포르메이트 (23.2 g) 및 목탄상 5％ 팔라듐 (8.96 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 미황색 오일로 수득하였다 (14.15 g).
방법 C:
중간체 17 (820 g) 및 톨루엔 (1680 g)을 5 L 스테인리스 강 오토클레이브에 충전하고, 목탄상 팔라듐 (5％, 건조됨, 50 g)을 첨가하였다. 상기 오토클레이브를 질소로 불활성화하고, 후속적으로 100 bar의 수소로 충전한 후, 100 ℃로 가열 하였다. 내부 압력이 90 bar로 하강시, 압력을 다시 100 bar로 상승시켰다. 수소 흡수를 중지시킨 후, 오토클레이브를 30 ℃ 미만으로 냉각하고, 반응 용액을 제거하였다. 이어서, 촉매를 부흐너 깔때기로 여과 제거하고, 톨루엔 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 증발기로 농축한 후, 생성물을 15 cm 비그럭스(Vigreux) 컬럼 상에서 증류하여 (bp: 0.07 mbar에서 115 내지 125 ℃) 표제 화합물 (574 g)을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00031
중간체 16
(8aS)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 (16a) 및
(8aR)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 (16b)
방법 A: 중간체 15 (746 mg)를 정제용 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD 25 x 2 cm; 이동상: n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 ml/분; λ=225 nm)를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 이에 따라, 중간체 16a (330 mg) 및 중간체 16b (320 mg)를 수득하였다.
중간체 16a (거울상이성질체 1):
HPLC: 컬럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 ml/분; λ=225 nm; 체류 시간 10.7분. 비 16a/16b=100:0.
중간체 16b (거울상이성질체 2):
HPLC: 컬럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유 속=1 ml/분; λ=225 nm; 체류 시간 12.8분. 비 16a/16b=0:100.
중간체 16b:
방법 B:
이소프로판올 (60 mL) 중 L-(+)-만델산 (13.03 g)의 용액을 질소 분위기하에 이소프로판올 (60 mL) 중 중간체 15 (12 g)의 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 23 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과 제거하고, 추가의 이소프로판올 (120 mL)로 세척하였다. 수득한 고체 (거울상이성질체 비 20:80)를 완전한 HPLC 거울상이성질체선택성이 검출될 때까지 이소프로판올 (10 부피)로부터 3회 재결정화하였다. 상기 방식으로 (8aR)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 L-(+)-만델레이트 (5.84 g, 거울상이성질체 2)을 수득하였다.
상기 물질 (6.469 g)을 EtOH (40 mL) 및 물 (4 mL)에 용해하고, EtOH (200 mL) 중 수지 IRA68 (112 g, 중성 pH가 될 때까지 0.05 N 수산화나트륨 용액 (370 mL) 및 물 (4 L)로 미리 세척함)의 현탁액과 함께 교반하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 여과 제거하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.1 g).
중간체 16b:
HPLC: 컬럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 ml/분; λ=225 nm; 체류 시간 12.8분. 비 16a/16b=0:100.
중간체 16a:
방법 B:
모액의 일부 (16a:16b 비=63:37의 3.48 g)를 EtOH (150 mL) 및 물 (1 mL) 중 수지 IRA68 (70 g, 중성 pH가 될 때까지 0.05 N 수산화나트륨 용액 (150 mL) 및 물로 미리 세척함)의 현탁액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 23 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과 제거하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 유리 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 (1.6 g)을 무색 오일로 수득하였다. 상기 물질 (1.6 g)을 이소프로판올 (8 mL)에 희석하고, 이소프로판올 (8 mL) 중 D-(-)-만델산 (1.74 g)의 용액으로 처리하였다.
현탁액을 23 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과 제거하고, 추가의 이소프로판올 (120 mL)로 세척하였다. 수득한 고체 (거울상이성질체 비 86:14)를 완전한 HPLC 거울상이성질체 선택성이 검출될 때까지 이소프로판올 (10 부피)로부터 3회 재결정화하였다. 상기 방식으로 (8aS)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 D-(-)-만델레이트 (0.88 g, 거울상이성질체 1)를 수득하였다.
상기 물질 (0.88 g)을 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해하고, EtOH (30 mL) 중 수지 IRA68 (15 g, 중성 pH가 될 때까지 0.05 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 및 물로 미리 세척함)의 현탁액과 함께 교반하였다. 상기 혼합물을 23 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과 제거하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.434 g).
중간체 16a:
HPLC: 컬럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 ml/분; λ=225 nm; 체류 시간 10.7분. 비 16a/16b=100:0.
중간체 17
3-피라진-2-일-프로피온산 에틸 에스테르
빙조를 사용하여 0 내지 5 ℃의 온도를 유지하면서 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 2560 mL)을 2시간 이내에 THF (3350 mL) 및 디이소프로필아민 (658 g)으로 충전된 10 L 플라스크에 첨가하였다. 이어서, LDA 용액을 -50 ℃로 미리 냉각하고, 메틸피라진 (606 g) 및 THF (590 mL)의 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 격렬히 교반하면서 2시간 이내에 첨가하였다. 이어서, 진한 적색 음이온 용액을 20 L 반응기에서 tert-부틸 브로모아세테이트 (1255 g) 및 THF (3360 mL)의 냉각 (-60 ℃) 혼합물에 펌프로 첨가하였다. 음이온 용액의 첨가 중에 반응 용기의 온도는 -55 ℃를 넘지 않았다. 첨가 후, 상기 혼합물을 -55 ℃에서 30분 더 교반한 후, 30 L 반응기로 옮겼다 (에스테르교환반응 및 용매의 제거를 2회의 수행 동안 한 번에 수행할 수 있음). 이어서, EtOH (2200 mL)에 용해된 나트륨 에틸레이트 (142 g)의 용액을 오렌지색 혼합물에 첨가하고, 증류 헤드의 온도가 80 ℃에 이르고, 비등하는 액체의 온도가 100 ℃에 이를 때까지 용매 약 12 L를 증류 제거하였다. 혼합물을 대략 30 ℃로 냉각한 후, 톨루엔 (840 mL), AcOEt (840 mL) 및 물 (1180 mL)을 첨가하였다. 상들을 분리한 후, 유기층을 AcOEt (420 mL) 및 톨루엔 (170 mL)으로 각각 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 진공에서 농축하고, 잔류물을 비그럭스 컬럼 상에서 증류하여 (0.07 mbar에서 bp 115 내지 130 ℃) 표제 화합물 (579 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00032
중간체 18
(8aS)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 S-(+)-O-아세틸만델레이트 (거울상이성질체 1)
아세톤 (12 mL) 중 (S)-(+)-O-아세틸만델산 (2.77 g)의 용액을 20 ℃에서 아세톤 (28 mL) 중 중간체 15 (4 g)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 시딩하여 침전을 개시하였다.
수득한 침전물을 20 ℃에서 4시간에 걸쳐 교반한 후, 아세톤 (12 mL)으로 세척하면서 여과하였다. 고체를 진공하 40 ℃에서 18시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.44 g).
HPLC: 컬럼 키랄팩 AD 25 x 4.6 x 5μm; 이동상 n-헥산/EtOH=1:1; 유속=1 ml/분; λ= 210 nm; 체류 시간: 표제 화합물 5.42분, (8aR) 거울상이성질체 6.06분 E.e.>94％.
Figure 112009051245820-PCT00033
대표적인 NK1 길항제 실시예 3 (ENK3)
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페 닐)-에틸]-메틸아미드 (실시예 3a) 및
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (실시예 3b)
방법 A:
중간체 12a (168 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg)를 질소 분위기하에 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 중간체 16a (80 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 23 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 5％ 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하고, AcOEt (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 하기 3종의 분획을 수득하였다:
1. 백색 고체로서 실시예 3a (18 mg)
2. 실시예 3a 및 3b의 혼합물 (160 mg)
3. 백색 고체로서 실시예 3b (8 mg).
방법 B:
무수 아세토니트릴 (80 mL) 중 중간체 16a (2.4 g)의 용액을 질소 분위기하에 무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 중간체 12a (5.7 g)의 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.36 g)를 15분 마다 3번 나누어서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (75 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (25 mL)으로 희석하고, AcOEt (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)로 정제하여 하기 4종의 분획을 수득하였다:
1. 실시예 3a 및 실시예 3b의 1:1 비 혼합물 (1.27 g)
2. 실시예 3b (1.66 g) (비 3a:3b=13:87)
3. 실시예 3b (420 mg) (비 3a:3b=5:95)
4. 실시예 3b (800 mg) (비 3a:3b=2:98)
실시예 3a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.55.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC: 컬럼 수펠코실 ABZ 플러스(Supelcosil ABZ Plus) 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상: 5분 동안 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 60:40에서 10:90, 이어서 10분 동안 NH4OAc 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 ml/분; λ=220 nm; 체류 시간 9.27분.
실시예 3b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.48.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC: 컬럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상: 5분 동안 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 60:40 내지 10:90, 이어서 10분 동안 NH4OAc 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 ml/분; λ=220 nm; 체류 시간 8.84분.
대표적인 NK1 길항제 실시예 4 (ENK4)
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 Et2O (1 mL) 중 실시예 3b (8 mg)의 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et2O 중 1 M, 14 μL)을 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 펜탄 (2 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (7.6 mg).
Figure 112009051245820-PCT00034
HPLC: 컬럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ, 이동상: 5분 동안 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 60:40에서 10:90, 이어서 10분 동안 NH4OAc 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 ml/분; λ=220 nm; 체류 시간 8.86분.
컬럼 엑스-테라(X-Terra) 4.6 x 100 mm, RP18 3.5 μm, 이동상: 용리액 A: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - 용리액 B: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 10/90 - 구배: 7.5분 동안 50％ B에서 100％ B; 0.5분 동안 100％ B, 이어서 3분 동안 50％ B; 컬럼 온도: 40 ℃; 유속= 1 ml/분; λ= 210 nm; 체류 시간 4.15분.
대표적인 NK1 길항제 실시예 4a (ENK4a)
무수 결정성 형태로서 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
2％ 수산화나트륨 용액 (100 mL)을 AcOEt (150 mL) 중 실시예 5 (10 g)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 2상 혼합물을 10분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물 (100 mL)로 세척한 후, 진공에서 40 mL 이하로 농축하였다. AcOEt (100 mL)를 상기 유기상에 첨가하고, 이어서 다시 진공에서 40 mL로 농축하였다. 용액을 AcOEt (60 mL)로 추가 희석하고, 이소프로판올 (3 mL) 중 5-6 N 염산을 첨가하였다. 5분 후, 투명 용액을 시딩하였다. 수 분 후 침전이 발생하였고, 20분 더 교반한 후 n-헵탄 (100 mL)을 10-15분 동안 첨가하였다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, AOEt/n-헵탄 1/1 (60 mL)으로 세척하고, 진공하 40 ℃ 에서 16시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (8.08 g).
X-선 분말 회절 데이터를 하기 표 6에 기록하였다.
d-간격에 관한 실시예 4a의 생성물의 X-선 분말 회절 패턴은 다음과 같았다.
[표 6]
Figure 112009051245820-PCT00035
대표적인 NK1 길항제 실시예 4b (ENK4b)
이수화물 결정성 형태로서 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
265 mg의 실시예 4a에 3 mL의 물을 첨가하였다. 현탁액을 25 ℃에서 밤새 교반한 후, 10000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리 필터 장치 (밀리포어 울트라프리-MC(Millipore Ultrafree-MC) 0.45 μm)를 사용해 고체를 여과하여 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
X-선 분말 회절 데이터를 하기 표 7에 기록하였다.
d-간격에 관한 실시예 4b의 생성물의 X-선 분말 회절 패턴은 다음과 같았다.
[표 7]
Figure 112009051245820-PCT00036
대표적인 NK1 길항제 실시예 5 (ENK5)
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트
방법 A:
중간체 18 (25 g)을 아세토니트릴 (300 mL)에 현탁한 후, TEA (10.4 mL)를 신속히 첨가하여 유리 염기를 수득하였다 (TEA-아세틸만델레이트 염의 신규 침전물이 형성되어 슬러리의 외양은 변하지 않았다). 혼합물을 15-20분 동안 교반하면서 유지하였다. 동시에, 중간체 12a (25 g)를 아세토니트릴 (125 mL)에 용해하고, 이로부터 수득한 용액을 상기 슬러리에 신속히 첨가하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (15 g)를 모두 한 번에 첨가하고, 혼합물을 22시간 동안 교반 조건하에 유지시켰다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 모액을 100 mL로 증발시켰다. AcOEt (250 mL)를 상기 방식으로 수득된 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 4％ 탄산수소나트륨 수용액 (2 x 125 mL) 및 이어서 5％ 염화나트륨 용액 (125 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 100 mL로 증발시켰다. 이소프로필 알코올 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다시 100 mL로 증발시켰다. 상기 작업을 반복하였다. 이소프로필 알코올 (100 mL)을 추가 첨가하여 혼합물의 최종 부피를 200 mL로 조정하였다. 이소프로필 알코올 (50 mL) 중 말레산 (5.8 g)의 용액을 약 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 시딩하고, 수 분 후 침전이 발생하였다. 슬러리를 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이소옥탄 (250 mL)을 10분 동안 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/이소옥탄 1/1 (150 mL)으로 세척하고, 진공하 40 ℃에서 18시간 동안 건조하여 표제 화 합물 (13.75 g)을 백색 고체로 수득하였다.
방법 B:
중간체 18 (1 g)을 아세토니트릴 (12 mL)에 현탁한 후, TEA (0.415 mL)를 신속히 첨가하여 유리 염기를 수득하였다 (TEA-아세틸만델레이트 염의 신규 침전물이 형성되어 슬러리의 외양은 변하지 않았다). 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.6 g) 및 포름산 (0.224 mL)으로 처리하였다.
동시에, 중간체 12a (1 g)를 아세토니트릴 (6 mL)에 용해하고, 이로부터 수득한 용액을 상기 슬러리에 신속히 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반 조건하에 유지시켰다. 슬러리를 작은 부피로 증발시켰다. AcOEt (10 mL)를 이로부터 수득한 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 수성 4％ 탄산수소나트륨 (2 x 5 mL) 및 이어서 5％ 염화나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 증발시켜 백색 포움을 수득하였다.
이소프로필 알코올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발 건조하였다. 생성된 포움을 다시 한 번 이소프로필 알코올 (8 mL)에 용해하고, 이소프로필 알코올 (2 mL) 중 말레산 (0.232 g) 용액으로 적가 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 시딩하고, 수 분 후 침전이 발생하였다. 슬러리를 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이소옥탄 (10 mL)을 5-10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/이소옥탄 1/1 (5 mL)으로 세척하고, 진공하 40 ℃에서 18시간 동안 건조하여 표제 화합물 (0.639 g)을 백색 고체로 수득하였다.
HPLC: 컬럼 X-테라 4.6 x 100 mm, RP18 3.5 μm; 이동상: 용리액 A: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - 용리액 B: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 10/90 - 구배: 7.5분 동안 50％ B 내지 100％ B; 0.5분 동안 100％ B, 이어서 3분 동안 50％ B; 컬럼 온도 40 ℃; 유속= 1 ml/분; λ= 210 nm; 체류 시간 4.15분, >99％a/a.
Figure 112009051245820-PCT00037
중간체 19
[2S]-페닐-피페리딘-[3S]-일아민
[2S]-페닐-피페리딘-[3S]-일아민 [2S,3S]-비스(4-메틸-벤조일옥시)-숙신산 염 (1:1) (6.9 g)을 진한 0.880 암모니아 수용액 (100 ml)에 용해하고, 수 분 동안 진탕하였다. 염기성 용액을 클로로포름 (3 x 150 ml)으로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 [2S]-페닐-피페리딘-[3S]-일아민 (1.85 g)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00038
유리 염기의 소량의 샘플 (50 mg)을 키랄 HPLC 분석을 위해 그의 트리플루오로아세틸 유사체로 유도체화하였다. 상기 샘플을 아세토니트릴 (4 ml)에 용해하 고, 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸 (0.4 ml)로 처리하였다. 용액을 65 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해하였다. 유기층을 묽은 황산 (2 ml)으로 세척한 후, 유기층을 농축하고, HPLC 컬럼 상에 주입하기 위해 헥산-이소프로필알코올 (98:2)에 용해하였다.
키랄 HPLC (키랄셀-OD-H 컬럼, 로트 번호. 09-02-20709, 용리액 헥산-이소프로필알코올 98:2, 유속 1 ml/분, 검출 uv 230 nm, 온도 40 ℃), 체류 시간 12.93분
중간체 20
2-히드록시-5-테트라졸-1-일-벤즈알데히드
트리플루오로아세트산 (20 ml) 및 헥사메틸렌테트라민 (0.04 mol) 중 4-테트라졸-1-일-페놀 (0.01 mol)의 용액을 70 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 황산 2 N 용액 (50 ml)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 FCC (디클로로메탄/메탄올 (9:1))로 정제하여 표제 화합물을 30％ 수율로 수득하였다.
T.l.c. (디클로로메탄/메탄올 (9:1)) Rf 0.6
중간체 20에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 통해 중간체 21을 제조하였다.
중간체 21
2-히드록시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤즈알데히드
4-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페놀 (45 mmol)로부터 표제 화합물을 미황색 고체로 수득하였다 (8.8 g).
T.l.c. (헥산/에테르 (2:1)) Rf 0.36
중간체 22
2-메톡시-5-테트라졸-1-일-벤즈알데히드
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-히드록시-5-테트라졸-1-일-벤즈알데히드 (2.63 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.95 mmol) 및 요오도메탄 (3.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 형성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물을 67％의 수율로 수득하였다.
T.l.c. (에테르) Rf 0.45
중간체 22에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 통해 중간체 23을 제조하였다.
중간체 23
2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤즈알데히드
2-히드록시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤즈알데히드 (1.56 mmol)로부터 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.48 g).
T.l.c. (에테르/헥산 (2:1)) Rf 0.38.
대표적인 NK1 길항제 실시예 6 (ENK6)
[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-([2S,3S]-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (25 ml) 중 [2S]-페닐-피페리딘-[3S]-일아민 (1.14 mmol), 2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일-벤즈알데히드 (1.2 mmol), 나트륨 트 리아세톡시보로히드리드 (2.37 mmol) 및 아세트산 (3 방울)의 혼합물을 질소하 23 ℃에서 64시간 동안 교반하였다. 2 N 탄산나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 디클로로메탄/에탄올/암모니아 (400:10:1 → 100:10:1)를 사용한 FCC로 정제하여 무색의 점성 오일을 수득하였다. 이를 메탄올 (10 ml)에 용해하고, 2 N 에테르성 염화수소 (약 10 ml)로 처리하였다. 진공에서 증발시키고, i-프로필 아세테이트로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (210 mg).
T.l.c. (디클로로메탄/에탄올/암모니아 (200:10:1)) Rf 0.39
광학 회전 (c 0.003 g/ml. 물) +50.35°
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 7 (ENa7)
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진
라모트리진, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진은 US 4,602,017 및 EP0021121에 개시되어 있다. 라모트리진을 포함한 제품은 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 계열사에 의해 상표명 라믹탈(LAMICTAL)로 시판된다.
중간체 24
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-5-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00039
DCM (200 ml) 중 시판되는 메틸 5-옥소-L-프롤리네이트 (20 g, 140 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (19.6 ml, 140 mmol), DMAP(17.2 g, 140 mmol)를 첨가한 후, DCM (100 ml) 중 BOC2O (61 g, 280 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 적색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7:3에서 4:6)로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/디에틸에테르 1:1에서 처리한 후) 표제 화합물 백색 고체로 수득하였다 (32.4 g, 96％).
Figure 112009051245820-PCT00040
중간체 25
메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-5-옥소-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}펜타노에이트
Figure 112009051245820-PCT00041
헥산 중 n-부틸 리튬 1.6 M 용액 (0.88 ml, 1.4 mmol)을 질소 분위기하 -78 ℃에서 건조 THF (2 ml) 중 시판되는 1-브로모-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠 (390 mg, 1.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78 ℃에서 40분 동안 교반한 후, -78 ℃로 미리 냉각한 건조 THF (2.4 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-5-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (300 mg, 1.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 40분 및 -40 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, -40 ℃에서 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 시클로헥산/에틸아세테이트 (95:5)로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (170 mg, 32％).
Figure 112009051245820-PCT00042
중간체 26:
메틸 (2S)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00043
질소 분위기하 0 ℃에서 건조 DCM (4 ml) 중 메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-5-옥소-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}펜타노에이트 (323 mg, 0.75 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 적가하였다. 생성된 옅은 핑크색 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (D7, 291 mg, 0.68 mmol, 91％)을 녹색 오일로 수득하고, 이를 어떠한 추가 정 제도 없이 다음 단계에서 사용할 수 있었다.
Figure 112009051245820-PCT00044
중간체 27: 메틸 (5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤리네이트 (I27)
중간체 28: 메틸 (5S)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤리네이트 (I28)
Figure 112009051245820-PCT00045
MeOH (200 ml) 중 메틸 (2S)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (13.7 g, 32.4 mmol)의 용액에 PtO2 (240 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 (2 기압) 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 적색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해하고, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 생성된 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9:1에서 8:2)로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00046
중간체 29: (5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤린 (I29)
중간체 30: (5R)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤린 (I30)
Figure 112009051245820-PCT00047
THF (2.3 ml) 중 메틸 (5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤리네이트 (120 mg, 0.38 mmol)의 용액에 물 (1.1 ml)에 용해된 LiOH 일수화물 (26 mg, 0.61 mmol) 및 이어서 메탄올 (1.1 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, -18 ℃에서 밤새 두었다. 이어서, 38 ℃의 온도를 유지하면서 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 산 중간체 (I28, Rt (HPLC) = 3.63분 MS: (ES/+) m/z: 298 [MH+]. C18H19NO3 요구치 297)를 함유한 수성 잔류물을 THF (1.1 ml)에 용해된 BOC2O (168 mg, 0.77 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 0 ℃에서 1 N HCl 수용액을 사용하여 염기성 수용액을 pH 3으로 산성화하고, 상기 산성 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고, n-헥산 (3 x 6 ml)으로 처리하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (I29, 137 mg, 2단계 동안 90％).
Figure 112009051245820-PCT00048
중간체 31:
1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00049
건조 DMF (20 ml) 중 (5R)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤린 (1.44 g, 3.62 mmol)의 용액에 DIPEA (1.26 ml, 7.24 mmol), 이어서 TBTU (1.23 g, 3.98 mmol), 및 20분 후 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.15 ml, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 5％ NaHCO3 수용액 (30 ml)으로 처리하고, 30분 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 염수/얼음으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 상기 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7:3에서 5:5)로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.25 g, 87％)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00050
중간체 32:
1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-(4-히드록시페닐)-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00051
메탄올 (25 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-피롤리딘카르복실레이트 (1.2 g, 3.02 mmol)의 용액에 Pd/C 10％ wt (210 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소하에 (1 atm) 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (870 mg, 94％).
Figure 112009051245820-PCT00052
중간체 33:
1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00053
1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (30 μl, 0.220 mmol)을 아세토니트릴 (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-(4-히드록시페닐)-1-피롤리딘카르복실레이트 (45 mg, 0.146 mmol) 및 탄산칼륨 (30 mg, 0.217 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 이어서, 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7:3에서 6:4)를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 85％)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00054
중간체 34:
1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-플루오로벤젠
Figure 112009051245820-PCT00055
절차 1: 아세톤 (7322 ml)에 용해된 4-브로모페놀 (502.08 g)의 용액에 K2CO3 (570 g), 및 이어서 벤질브로마이드 (523 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하 에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (1046 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 1000 mL로 농축하고, MTBE (4184 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1 M NaOH 수용액 (1464 mL), 이어서 염수 (1300 mL)로 세척하고, 유기상을 농축 건조하였다. THF (1300 mL)를 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (902.1 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00056
절차 2: 아세톤 (280 ml) 중 4-브로모페놀 (19.22 g, 111 mmol), 오르토플루오로벤질 브로마이드 (20 g, 105.8 mmol) 및 탄산칼륨 (21.9 g, 158.4 mmol)의 교반 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 고체를 TBME (40 ml)로 세척하면서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 합한 여액 및 세척액을 약 40 ml의 최종 부피로 진공하에 농축하였다. 생성된 용액을 TBME (160 ml)로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 및 염수로 세척한 후, 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 서서히 고체화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (28.9 g).
Figure 112009051245820-PCT00057
중간체 35:
메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-5-옥소펜타노에이트
Figure 112009051245820-PCT00058
절차 1: 질소 분위기하 실온에서 건조 THF (600 mL) 중 마그네슘 금속 (90 g)의 교반 현탁액에 요오드 (0.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 64 +/- 2 ℃의 내부 온도로 가열하였다. THF (1500 mL) 중 1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-플루오로벤젠 (693 g)의 용액을 2개의 배치에 첨가하였다. 먼저, 45 mL를 첨가하였다. 두번째로, 나머지 용액 (1455 mL)을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -60 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서, -60 ℃로 냉각된 THF (1500 mL) 중 시판되는 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (300 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 첨가는 2시간 후에 완료되었다. 반응 혼합물을 첨가 후 15분 더 교반하였다. 이어서, -60 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 이소프로필 알코올 (300 mL)을 적가하였다. 포화 염화암모늄 수용액/포화 염화나트륨 수용액 (2/1; 900 mL)의 혼합물을 -50 ℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 물 (600 mL)을 첨가하여 황색 침전물을 용해하였다. 유기상을 분리하고, 13％ NaCl 수용액 (600 mL)으로 세척하였다. 유기상을 농축 건조하였다. 이어서, EtOAc (1500 mL)를 첨가하고, 용액을 감압하에 증발시켜 물을 제거하였다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (90:10에서 8:2)로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (287 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00059
절차 2: 70-75 ℃에서 THF (86. ml) 중 마그네슘 터닝 (12.79 g. 533 mol), 미량의 요오드 및 1,2-디브로모에탄의 혼합물에 THF (216.25 ml) 중 (4-브로모페닐 (2-플루오로페닐)메틸 에테르) (100 g, 355.6 mmol)의 용액을 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 70-75 ℃에서 2시간 더 가열한 후, 실온으로 냉각하여 그리나드 시약의 용액을 수득하였다. THF (216.25 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-5-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (43.25 g, 177.8 mmol)의 용액을 -60 ℃로 가열하고, 상기 그리나드 시약의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 -60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (43.25 ml), 이어서 포화 수성 염화암모늄 (86.5 ml) 및 염수 (43.25 ml)를 적가한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물 (173 ml) 및 50％ 아세트산 (50 ml) (pH 6-7), 이어서 에틸 아세테이트 (129.7 ml)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 129.7 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 (216.2 ml)과 함께 교반한 후, 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 생성된 고체에 이소프로판올 (432.5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 5-10 ℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00060
중간체 36:
메틸 (2S)-5-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00061
절차 1: 0 ℃에서 건조 DCM (2430 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-5-옥소펜타노에이트 (243 g)의 용액에 TFA (461 ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 생성된 어두운 색의 오일을 EtOAc (2 x 1215 ml)로 제거하고, 고 진공하에 밤새 두었다. 표제 화합물 (392 g)을 적색 오일로 수득하고, 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009051245820-PCT00062
절차 2: DCM (437 ml) 중 메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-5-옥소펜타노에이트 (46 g, 103 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 트리플루오로아세트산 (87.4 mL)으로 적가 처리한 후, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각하고, 수산화나 트륨 용액을 첨가하여 최종 pH가 약 7이 되었다. 수성층을 분리하고, DCM (13 ml)으로 추출한 후, 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (33.3 g).
Figure 112009051245820-PCT00063
중간체 37:
메틸 (5R)-5-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-L-프롤리네이트
Figure 112009051245820-PCT00064
절차 1: 메틸 (2S)-5-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (392 g)를 수소화 반응기 내에서 EtOAc (3160 mL)에 용해하였다. 탄소상 5％ 백금 (엥겔하드(Engelhard) 코드 44379, 수분 함량 약 50％, 15.8 g)을 첨가하고, 상기 반응기를 2 atm 압력의 수소 기체로 충전하고, 반응 혼합물을 대략 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응기를 감압시키고, 사용한 촉매를 EtOAc (2 x 500 mL, 이어서 추가의 200 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (600 mL), 및 이어서 13％ w/w Na2CO3 수용액 (pH = 9 이하, 1000 mL)을 상기 여액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 상들을 분리하였다. 수성상을 제거한 후, 유기층을 염수 (600 mL)로 1회 세척하였다. 생성된 용액을 농축 건조하고, 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 플 래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (133 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00065
절차 2: 에틸 아세테이트 (272 ml) 중 메틸 (2S)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (34 g, 103.5 mmol)의 용액을 오토클레이브에 두고, 트리플루오로아세트산 (7.2 ml)으로 처리하였다. 탄소 촉매 중 5％ 백금 (1.7 g)을 에틸 아세테이트 (68 ml)와 함께 슬러리로서 옮기고, 반응물을 50 psi 수소압하 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (272 ml)로 세척하면서 하이플로(Hyflo)를 통해 여과한 후, 여액을 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공하에 농축하고, 잔류물을 건조하여 표제 화합물을 조질의 오일로 수득하였다 (또한 anti 이성질체의 일부를 포함함).
Figure 112009051245820-PCT00066
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 8 (ENa8)
(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드
Figure 112009051245820-PCT00067
절차 1: 메탄올 (65 ml) 중 메틸 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤리네이트 (32.5 g, 98.6 mmol)의 용액을 0-10 ℃로 냉각하였다. 메탄올 중 암모니아 (약 11.2 M)의 용액을 11시간에 걸쳐 4회 나누어서 첨가한 후 (175.4 mL, 43.8 ml, 43.8 ml. 43.8 ml), 반응물을 15-20 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 암모니아 및 메탄올을 진공하에 제거한 후, 톨루엔 (65 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60-65 ℃로 가열하여 용액을 수득하고, 이어서 이를 진공하에 농축하고, 잔류물을 60 ℃에서 건조하였다. 톨루엔 (130 ml) 및 메탄올 (0.32 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 70-75 ℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 15-20 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 45-50 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (21.8 g).
Figure 112009051245820-PCT00068
절차 2: 메틸 (5R)-5-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-L-프롤리네이트 (127 g)를 MeOH 중 7 N NH3 용액 (1016 ml)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. MeOH 중 7 N NH3 용액 (63 ml)을 추가 첨가하고, 혼합물을 15시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, MeOH (635 ml)를 첨가하였다. 용액을 증발 건조하고, 수득한 백색 고체를 주말에 걸쳐 고 진공하에 두었다. 백색 고체를 20 ℃에서 MTBE/톨루엔 1:1의 혼합물 (254 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 MTBE (254 mL)로 세척하였다. 상기 백색 고체를 진공하 40 ℃에서 밤새 건조하여 122.4 g의 물질을 수득하였다. 상기 물질을 MTBE/톨루엔 1:1의 혼합물 (245 ml)에 재현탁하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MTBE (245 ml)로 세척하였다. 수득한 백색 고체를 진공하 40 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (109 g).
Figure 112009051245820-PCT00069
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 9 (ENa9):
(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure 112009051245820-PCT00070
절차 1: 에틸 아세테이트 (0.9 ml) 및 메탄올 (1 ml)의 혼합물 중 1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1-피롤리딘카르복실레이트 (51 mg, 0.123 mmol)의 용액에 아세틸클로라이드 (28 μl, 2.5 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 진탕하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (42 mg, 정량); 키랄 HPLC: 컬럼: 키랄셀 OD 10 um, 250 x 4.6 mm; 이동상: A: n-헥산; B: 에탄올; 구배: 등용매 30％ B; 유속: 0.8 ml/분; UV 파장 범위: 200-400 nm; 분석 시간: 22분; 체류 시간: 12.0분. [α]D = 30.5°. MS: (ES/+) m/z: 315 [MH+], C18H19FN2O2 요구치 314;
Figure 112009051245820-PCT00071
절차 2: ((5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드) (109 g)를 DCM (654 mL)에 용해하고, Et2O (654 mL)를 실온에서 첨가하였다. Et2O 중 HCl 1 N (380.4 mL)을 실온에서 적가하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, Et2O (2 x 327 mL)로 세척하고, 진공하 40 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물의 형태 1 결정 (121.24 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00072
절차 3: ((5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드) (10 g, 31.8 mmol)를 DCM (50 ml)에 용해하고, 목탄 (1 g)과 함께 교반한 후, DCM (30 ml)으로 세척하면서 여과하였다. 약 20 mL의 DCM을 제거하면서 잔류물을 진공하에 농축하였다. 에테르 (60 ml), 이어서 에테르 중 HCl 용액 (0.84 N, 40 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 20-25 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0-5 ℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척한 후, 실온에서 건 조하여 표제 화합물의 형태 1 결정 (10.25 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00073
절차 4: 둥근 바닥 플라스크 내 0 ℃에서 에틸아세테이트 (14 mL) 및 MeOH (2.5 ml) 중 ((5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드) (1.4 g, 4.45 mmol)의 용액을 디에틸에테르 중 HCl 1 M (1.1 eq, 4.89 ml)로 처리하였다. 곧이어 침전이 발생하였고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조 디에틸에테르 (10 ml)로 희석한 후, 구치(Gooch) 필터 (다공도 4, 직경 5 cm) 상에서 여과하였다. 상기 케이크를 건조 디에틸에테르 (2 x 20 ml)를 사용하여 필터 상에서 세척하고, 이에 따라 수득한 백색 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 고 진공하 40 ℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 건조하였다. 표제 화합물의 형태 1 결정의 백색 고체를 수득하였다 (1.51 g).
절차 5: ((5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드) (25 g, 79.5 mmol)를 에틸 아세테이트 (750 ml)에 용해하고, 목탄 (2.5 g)과 함께 교반한 후, 에틸 아세테이트 (125 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여액 및 세척액에 에테르 중 HCl 용액 (1 N, 103 ml)을 20-25 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 20-25 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 0-5 ℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 70 ml)로 세척한 후, 실온에서 건조하여 표제 화합물의 형태 1 결정을 수득하였다 (25.5 g).
실시예 9의 표제 화합물의 형태 1의 특이하고 명확한 피크를 확인하고, 하기 표에 예시하였다.
Figure 112009051245820-PCT00074
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 10 (ENa10):
(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 메탄술포네이트
Figure 112009051245820-PCT00075
EtOAc (6 ml)를 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 (300 mg)에 첨가하고, 화합물이 용해되는 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이어서, 메탄술폰산 (65 μl, 1.05 eq)을 상기 용액에 첨가하였고, 산을 첨가한 즉시 용액이 흐려졌다. 이어서, 이를 2일 동안 온도 주기하 (0-40 ℃)에 두었다. 상기 화합물을 여과하여 백색 고체로 단리하고, EtOAc로 세척하고, 주말에 걸쳐 진공하 40 ℃에서 건조하여 335 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 192 ℃.
중간체 38
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00076
DCM (30 ml) 중 메틸 (5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-L-프롤리네이트 ( 2.6 g, 8.35 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 9.18 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9:1에서 85:15)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.29 g, 96％)을 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00077
참조 기재 39:
1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-2-메틸-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00078
-78 ℃에서 건조 THF (27 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (1.52 g, 3.7 mmol)의 용액에 LiHMDS (4.0 ml, 4.0 mmol, THF 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각하고, 메틸 요오다이드 (3.15 g, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분 더 교반하였다. 표준 후처리 후, 유기층을 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (1:0에서 9:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.23 g, 78％)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00079
중간체 40
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-2-(시아노메틸)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00080
상기 참조 기재 39에서 설명된 바와 유사한 절차를 이용하여, 조질의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (3.25 g, 7.89 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (3.3 ml, 40 ml THF 중 47.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (2.71 g, 76％).
Figure 112009051245820-PCT00081
중간체 41:
1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-히드록시페닐)-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00082
메탄올 (50 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-2-(시아노메틸)-5-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (2.7 g, 5.99 mmol)의 용액에 라니 니켈 (물 중 슬러리)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (7 기압) 하에 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 고체 잔류물을 톨루엔 (3 x 20 ml)으로 처리하고, 진공하에 건조하였다. 수득한 건조 백색 고체를 결정화가 완료될 때까제 5시간 동안 메탄올 (40 ml)에서 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메/메탄올 (95:5에서 90:10)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.35 g, 68％).
Figure 112009051245820-PCT00083
참조 기재 42:
1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00084
아세토니트릴 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-5-(4-히드록시페닐)-2-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (300 mg, 0.936 mmol) 및 탄산칼륨 (194 mg, 1.4 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (시그마 알드리치사(Sigma Aldrich Ltd.)) (170 μl, 1.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 결과 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 이어서, 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (8:2에서 7:3)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (306 mg, 72％)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00085
중간체 43:
1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00086
방법 a):
상기 참조 기재 42에서 설명된 바와 유사한 절차를 이용하여, 1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-히드록시페닐)-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (D25, 850 mg, 2.55 mmol) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.5 ml, 3.83 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009051245820-PCT00087
방법 b):
MeOH (약 500 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-2-(시아노메틸)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (51.3 g)의 용액에 CoCl2ㆍ6H2O (13.04 g)를 첨가하였다. 생성된 보라색 용액에 3개 배치의 NaBH4 (각각 8.29 g, 8.29 g 및 4.145 g; 발열 첨가)를 매 30분 마다 나누어서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하고, 생성된 용액을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. NH4Cl 포화 용액 (513 ml)을 첨가하고, MeOH를 진공에서 증발시켰다. 수성상을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 증발 건조하고, 조 물질을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1, 4:6, 3:7)를 사용하여 실리카겔 패드 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22.1 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00088
중간체 44:
1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00089
0 ℃에서 건조 DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.159 mmol)의 용액에 광유 중 NaH 60％wt 분산액 (10 mg, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (30 μl, 0.477 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (4 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하고, 유기층을 빙냉 염수 (3 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (63 mg, 88％).
Figure 112009051245820-PCT00090
중간체 45:
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00091
메틸 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤리네이트 (175 g)를 EtOAc (1000 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. EtOAc (750 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (127.5 g)의 용액을 약 0 ℃의 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 적가하였다. 이어서, 상기 온도를 25 ℃로 증가시키고, 반응물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 28％w/w 라세미체 말산 (350 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 (700 mL)으로 세척하였다. 수성 pH는 약 8이었다. 유기상을 작은 부피로 농축한 후, 시클로헥산 (3 x 350 mL)을 제거하여 표제 화합물 (240.8 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00092
중간체 46:
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-(2-프로펜-1-일)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00093
상기 조질의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트를 2개의 배치로 나누었다. 제1 배치 (100 g)를 건조 THF (1000 mL)에 용해한 후, 알릴 브로마이드 (42.25 g)를 첨가하고, 최종적으로 혼합물을 -30 ℃로 냉각하였다. THF (439 mL) 중 1 M LiHMDS를 약 -30 ℃의 온도를 유지하면서 약 1.5시간 동안 적가하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 온도를 0 ℃에 이르게 하였다. 포화 NH4Cl (500 mL), 이어서 물 (400 mL) 및 EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온하고, 수성층을 제거하였다. 유기층을 약 700 mL로 농축하고, NaHCO3 포화 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다 (119.8 g). 제2 배치 (135 g)를 THF (471.5 ml) 중 건조 THF (1350 mL), 알릴 브로마이드 (57.04 g) 및 1 M LiHMDS를 사용하여 이와 유사하게 반응시켰다. 후처리 후, 표제 화합물을 오일로 단리하였다 (179 g).
Figure 112009051245820-PCT00094
중간체 47:
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00095
상기 단계로부터 수득한 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-(2-프로펜-1-일)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트의 2개의 개별 배치 상에서 반응을 수행하였다. 제1 배치 (119.8 g)를 10/1 아세톤/물의 혼합물 (1200 mL)에 용해하였다. K2OsO4ㆍ2H2O (4.7 g), 및 이어서 수 분 후 NMO (41.4 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1200 mL)로 처리하고, 포화 NH4Cl (1200 mL), 이어서 포화 NaHCO3 (1200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 셀라이트/활성화된 목탄 패드를 통해 여과하고, 작은 부피로 농축하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 용액을 염수 (300 mL)로 세척하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하고, EtOAc (300 mL)를 첨가하고, CUNO 필터를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 유기물을 농축 건조하여 표제 화합물 (135 g)을 수득하였다. 제2 배치 (179 g)를 10/1 아세톤/물의 혼합물 (1800 mL)에 용해하였다. K2OsO4ㆍ2H2O (5.5 g), 및 이어서 수 분 후 NMO (56.8 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (900 mL)로 처리하고, 포화 NH4Cl (2 x 900 mL), 이어서 포화 NaHCO3 (900 mL)으로 세척하였다. 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 작은 부피로 농축하여 표제 화합물 (250 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00096
중간체 48:
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-(2-옥소에틸)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (I48)
Figure 112009051245820-PCT00097
절차 1: 상기 단계로부터 수득한 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트의 2개의 개별 배치 상에서 반응을 수행하였다. 제1 배치 (135 g)를 10/1 아세톤/물의 혼합물 (2000 mL)에 용해하고, NaIO4 (74.54 g)를 첨가하였다. 상기 용액이 갈색에서 황색으로 변하였고, 현탁물이 형성되었다. 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. NaIO4 (2 x 5.73 g)를 추가 첨가하고, 24시간 더 교반하였다. EtOAc (1000 mL), 이어서 물 (1000 mL)을 첨가하였다. 수성상을 혼합한 후 제거하였다. 유기상을 황색 오일로 농축하고, EtOAc (250 mL)를 제거하여 표제 화합물 (109 g)을 수득하였다. 제2 배치 (250 g)를 10/1 아세톤/물의 혼합물 (1900 mL)에 용해하고, NaIO4 (106 g)를 첨가하였다. 상기 용액이 갈색에서 황색으로 변하였고, 현탁물이 형성되었다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, NaIO4 (8.15 g)를 추가 첨가하고, 밤새 교반하였다. EtOAc (1000 mL), 이어서 물 (2000 mL)을 첨가하였다. 수성상을 혼합한 후 제거하였다. 유기상을 황색 오일로 농축하고, EtOAc (300 mL)를 제거하여 표제 화합물 (180 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00098
절차 2: 메탄올 (200 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-(2-프로펜-1-일)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (15 g)의 용액을 -10 ℃로 냉각하였다. 오존 기체를 상기 용액에 2시간 동안 통과시킨 후, 혼합물을 0-5 ℃로 가온하였다. 디메틸술피드 (7.04 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0-5 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하 35-50 ℃에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이를 물 (45 ml)로 처리한 후, DCM (2 x 37.5 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 60-120 메쉬 실리카 겔 (45 g), DCM (75 ml) 및 10％ 옥살산 (6 ml)의 혼합물과 함께 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, DCM (75 ml)으로 세척하였다. 합한 여액을 물 (75 ml) 및 10％ 중탄산나트륨 (75 ml) 및 물 (75 ml)로 세척하였다. 이어서, 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시킨 후, 진공하에 건조하여 표제 화합물을 갈색-황색 반죽 덩어리 (12.7 g)로 수득하였다.
중간체 49:
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00099
상기 단계 (I48, 절차 1)로부터 수득한 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-(2-옥소에틸)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트의 2개의 개별 배치 상에서 반응을 수행하였다. 제1 배치 (109 g)를 MeOH (440 mL)에 용해하고, MeOH 중 MeNH2 2 M 용액 (347 mL)을 첨가하였다. AcOH (11 ml)를 첨가하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3 (49 g)을 적가하였다. 추가의 NaBH(OAc)3 (14.7 g)을 25 ℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28％ 수성 말산 (200 mL), 이어서 AcOEt (1000 mL)로 켄칭하였다. K2CO3을 pH 약 9 이하로 첨가하였다. 유기상을 농축 건조하고, EtOAc (500 mL)에 재용해하고, 20％ 시트르산 (4 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 수성상을 EtOAc (500 mL)로 처리하고, pH가 약 9가 될 때까지 고체 K2CO3을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물 (80 g)을 수득하였다. 제2 배치 (180 g)를 MeOH (628 mL)에 용해하고, MeOH 중 MeNH2 2 M 용액 (300 mL)을 첨가하였다. AcOH (31 ml)를 첨가하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3 (78.8 g)을 0 ℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (890 mL) 및 EtOAc (890 mL)로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (4 x 300 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축 건조하고, EtOAc (500 mL)에 재용해하고, 20％ 시트르산 (6 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 수성상을 EtOAc (600 mL)로 처리하고, pH가 8/9가 될 때까지 고체 K2CO3을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물 (78 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00100
중간체 50:
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-2-(시아노메틸)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00101
-65 ℃로 미리 냉각한 건조 THF (450 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (45 g)의 용액에 THF 중 1 M LiHMDS (115 ml)를 적가하였다. 생성된 용액을 -35 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다시 -65 ℃로 냉각하고, 건조 THF (180 mL)에 용해된 브로모아세토니트릴 (22 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 더 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (675 ml)으로 켄칭하고, THF를 진공에서 증발시키고, 조질의 혼합물을 EtOAc (2 x 675 ml)로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 조 물질을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (8:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (51.3 g)을 황색의 진한 오일로 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00102
중간체 51
1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-6-옥소-1,7-디아자스피 로[4.4]노난-1-카르복실레이트
Figure 112009051245820-PCT00103
메탄올 (38 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-(2-옥소에틸)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (I48, 9.5 g)의 용액을 5-10 ℃로 냉각하였다. 메탄올 중 메틸아민 (24.7％ 용액 12.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 5-10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (7.6 ml)을 첨가하여 대략 7의 pH를 얻은 후, 온도를 20-25 ℃로 상승시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.4 g)를 1시간에 걸쳐 나누어서 첨가한 후, 혼합물을 20-25 ℃에서 2시간 더 교반하였다. 메탄올을 진공하에 증류 제거한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 28％ 시트르산 용액 (4 x 50 ml)으로 추출한 후, 합한 수성층을 30％ 탄산나트륨 용액 (150 ml) 및 에틸 아세테이트로 처리하여 pH 9가 되게 하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 재추출한 후, 합한 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을, 화합물 1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트를 또한 포함하는 조 물질로 수득하였다 (6.6 g).
MS: (ES/+) m/z: 455 [MH+] (고리화 생성물)
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 11 (ENa11):
(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온
Figure 112009051245820-PCT00104
절차 1:
중간체 49에 기재된 절차로부터 생성된 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트의 2개의 개별 배치 상에서 반응을 수행하였다.
제1 배치 (80 g)를 MeOH (320 mL)에 용해하고, IPA 중 5-6 N HCl (160 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료될 때까지 13％ 수성 NH3 (200 mL)을 첨가하고, 첨가하는 동안 반응물을 0 ℃로 냉각하였다. EtOAc (320 mL), 물 (160 mL) 및 NaHCO3 포화 용액 (240 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (6 x 80 mL)로 추출하고, 유기상을 약 400 mL로 농축한 후, 염수 (120 mL)로 세척하고, 이를 EtOAc (80 mL)로 역-추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여 조 물질 (50 g)을 수득하였다.
제2 배치 (81 g)를 MeOH (324 mL)에 용해하고, IPA 중 5-6 N HCl (162 ml)을 첨가하고, 혼합물 25 ℃에서 밤새 교반하였다. IPA 중 5-6 N HCl (20 mL)을 추가 첨가하고, 6시간 더 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (160 mL) 및 EtOAc (500 mL), 및 이어서 고체 NaHCO3을 pH 약 8까지 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 200 mL)로 역-추출하였다. 합한 유기물을 약 400 mL로 농축하였다. DCM (300 mL) 및 염수 (200 mL)를 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여 조 물질 (67 g)을 수득하였다. DCM (135 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 3시간 동안 환류 온도로 가열하고, 이어서 실온으로 다시 냉각하였다. 불완전한 결정화 때문에, 메탄올 중 2 M NH3 (12.5 ml)을 첨가한 후, 수성 13％ NH3을 첨가하고, 2시간 이상 동안 교반하여 결정화를 완료하였다. 염수 (100 mL)를 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여 조 물질 (58 g)을 수득하였다.
상기 두 조 물질을 합하고, 크로마토그래피 컬럼 (DCM/MeOH 25/1)을 통해 정제하여 표제 화합물 (85 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00105
절차 2: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-6-옥소-1,7-디아자 스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트의 혼합물 (5.8 g)을 MeOH (23.2 ml)에 용해하고, IPA 중 HCl (14.3％ 용액, 17.7 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 13％ 수성 NH3 (14.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. EtOAc (60 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (25 ml)로 추출한 후, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여 조 물질 (5.52 g)을 수득하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에서 9:1 EtOAc/MeOH)를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g)을 수득하였다.
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 12 (ENa12):
(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 4-메틸벤젠술포네이트
Figure 112009051245820-PCT00106
화합물 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (57.2 g)를 EtOAc (286 ml)에 현탁하고, NaHCO3 포화 용액 (229 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다.
염을 여과 제거하고, EtOAc (3 x 57 mL)로 세척하였다.
용매를 감압하에 증발시키고, 조 물질을 아세톤 (2 x 171 ml)으로 제거하여 52.7 g의 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온을 수득하였다.
상기 화합물을 아세톤 (520 mL)에 용해하고, 용액을 40 ℃로 가열하였다.
아세톤 (260 mL) 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 (27.84 g)의 용액을 30분 동안 첨가하였다.
상기 용액 약 50 mL를 첨가한 후, 고체가 침전되었다.
혼합물을 40 ℃에서 4.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다.
고체를 수집하고, 아세톤 (3 x 230 mL)으로 세척하고, 고 진공하에 16시간 동안 건조하여 표제 화합물의 형태 1 결정을 수득하였다 (70.1 g).
Figure 112009051245820-PCT00107
실시예 12의 형태 1의 특이하고 명확한 피크를 확인하고, 하기 표에 예시하였다.
Figure 112009051245820-PCT00108
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 13 (ENa13):
(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드
Figure 112009051245820-PCT00109
절차 1:
0 ℃에서 에틸 아세테이트 (1 ml) 및 메탄올 (0.1 ml)의 혼합물 중 1,1-디메틸에틸 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.134 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (60 μl, 0.806 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 점착성 고체를 Et2O (3 x 2 ml)로 처리하여 백색 고체 (53 mg)를 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00110
절차 2: 상기 조질의 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (75.85 g)을 Et2O (2 x 150 mL)를 사용하여 제거하고, DCM (150 mL)에 용해하고, IPA 중 (76 ml) 5-6 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 용매 및 과량의 HCl을 증발시킨 후, Et2O (2 x 76 ml) 및 DCM (2 x 76 ml)을 사용하여 제거함으로써 포움을 수득하였다. 상기 포움을 Et2O (600 mL) 및 DCM (76 ml)에 현탁하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 최종적으로 고체를 수집하고, Et2O/DCM 8/1의 혼합물 (3 x 76 ml)로 세척하고, 고 진공하 40 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 (79 g)을 수득하였다.
Figure 112009051245820-PCT00111
중간체 52
2-(2,3-디클로로페닐)-3-에톡시-4-플루오로-2-부텐니트릴
메탄올 (90 L) 중 2,3-디클로로페닐아세토니트릴 (45 kg, 241.9 mol)의 현탁액에 메탄올 중 30％ w/w 나트륨 메톡시드 용액 (113.5 kg, 630.6 mol), 이어서 에틸플루오로아세테이트 (29.7 kg, 280.1 mol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (350 L) 중 수성 염산 (63.7 kg, 648 mol)으로부터 생성물이 침전되었다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (100 L)를 진공 증류로 제거하였다. DMF (70 L)를 첨가하고, 증류를 계속하여 남은 에틸 아세테이트를 제거하였다.
생성된 DMF 중 에놀에 탄산칼륨 (20 kg, 145 mol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 70 ℃에서 1¼ 시간 동안 에틸 요오다이드 (37.7kg, 241.9 mol)를 사용하여 칼륨 에놀레이트의 알킬화를 달성하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (140 L) 및 물 (75 L) 사이에 분배하고, 톨루엔 상을 물 (50 L)로 세척하였다. 톨루엔 (75 L)을 증류로 제거하여 조 생성물을 톨루엔 용액으로 수득하였다.
중간체 53
(+/-) 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로 메틸피리미딘
메탄올 (60 L) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (25.4 kg, 266 mol)에 메탄올 중 30％ w/w 나트륨 메톡시드 용액 (49.2 kg, 273.3 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 55 ℃±2 ℃로 가열하였다. 2-(2,3-디클로로페닐)-3-에톡시-4-플루오로-2-부텐니트릴의 톨루엔 용액을 45분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시키고, 냉각한 후, 물 (230 L)로 켄칭하였다. 고체 침전물을 메탄올 (25 L)로 5회 나누어서 세척하여 라세미체를 회백색 고체로 수득하였다 (26.3 kg, 2,3-디클로로페닐아세토니트릴로부터 38％ 수율).
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 14 (ENa14):
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘
절차 1:
플라스크에서 라세미체 (+/-)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 (0.8006 g)에 (-)-디벤조일-L-타르타르산ㆍH2O (1.0490 g)를 첨가하였다. 무수 에탄올 (27.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 가온하고, 생성된 용액을 밤새 방치하였다. 이어서, 모액을 형성된 백색 결정성 고체로부터 경사 분리하였다. 고체를 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 수득된 결정성 물질 (0.9534 g)의 수율은 약 52％였다.
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 ("R(-)거울상이성질체") 대 S(+)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리 미딘 ("S(+)거울상이성질체")의 비는 81:19였다.
최초 분할 단계 1에서 수득한 결정성 물질 (0.8796 g)을 무수 에탄올 (36 ml)에서 가온하면서 용해하였다. 용액을 밤새 방치하여 냉각하였다. 모액을 경사 분리하였다. 수득한 백색 결정성 고체를 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다; 수율 (0.6111 g) 69％. R(-)거울상이성질체 대 S(+)거울상이성질체의 비는 94:6％였다.
단계 2로부터 재결정화된 물질 (0.5227 g)을 무수 에탄올 (25 ml)에서 가온하면서 용해하였다. 생성된 용액을 밤새 방치하여 냉각하였다. 모액을 경사 분리하였다. 남은 백색 결정성 고체를 에탄올 (1 ml)로 세척하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다; 수율 (0.397 g) 76％. R(-) 거울상이성질체 대 S(+)거울상이성질체의 비는 99.8:0.2였다.
이어서, 단계 3으로부터의 결정성 염을 2 M NaOH 용액으로 염기성화하였다. 이에 따라, 증류수를 상기 염에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 교반하였다. 이어서, 2 M NaOH를 pH 12가 유지될 때까지 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 방치하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 습윤한 고체를 진공하 50 ℃에서 건조하여 백색 고체를 수득하였다.
절차 2:
플라스크에서 라세미체 (+/-)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 (78.83 g)에 (-)-디벤조일-L-타르타르산ㆍH2O (103.27 g), 및 이어서 무수 에탄올 (2727 ml)을 첨가하였다. 모든 고체가 용액이 될 때까지 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 용액을 18시간 동안 방치하여 실온으로 냉각하였다. 형성된 백색 고체를 여과 제거하고, 진공하 50 ℃에서 3시간 동안 건조하였다. 건조된 고체를 무수 에탄올로부터 2회 (2 x 1500 ml) 재결정화하였다. 수득한 백색 결정성 고체를 진공하 50 ℃에서 6시간 동안 건조하였다. 수득한 건조 결정성 물질 (22 g) 내 R(-)거울상이성질체 대 S(+)거울상이성질체의 비는 >99:1이었다.
재결정화로부터의 모액을 진공에서 농축한 후, 2 M NaOH (수용액)로 처리하여 염을 염기성화하였다. 이에 따라, 물 (100 ml)을 상기 염 (98 g)에 첨가한 후, 현탁액을 격렬히 교반하면서 2 M NaOH 용액 (250 ml)을 50 ml씩 나누어서 첨가하였다. 현탁액을 pH 12에서 2시간 동안 유지시켰다. 백색 고체를 여과 제거하고, pH 7이 유지될 때까지 물 (5 x 50 ml)로 세척하였다. 고체를 진공하 50 ℃에서 4시간 동안 건조하여 유리 염기 (39 g)를 수득하였다. 건조된 유리 염기 내 R(-)거울상이성질체 대 S(+)거울상이성질체의 비는 30:70이었다.
이어서, S(+) 거울상이성질체가 풍부한 유리 염기를 라세미체로 재순환시켰다. 이에 따라, 톨루엔 (500 ml)을 유리 염기 (39 g)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 갈색 고체를 여과 제거하고, 이를 진공하 50 ℃에서 3시간 동안 건조하였다. 수득한 건조 물질 (33 g) 중 R(-)거울상이성질체:S(+)거울상이성질체의 비는 50:50이었다.
이어서, 상기 라세미체를 단계 1과 같이 수행하여 거울상이성질체 순도 >99％의 R(-)거울상이성질체를 추가 수득하였다. 이어서, 합한 염을 2 M NaOH 용액으 로 염기성화하였다. 이에 따라, 증류수 (250 ml)를 상기 염 (86.6 g)에 첨가하고, 슬러리를 실온에서 교반하였다. 이어서, pH 12가 유지될 때까지 2 M NaOH (154 mL)를 50 ml씩 나누어서, 및 이어서 2 ml씩 2번 나누어서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 방치한 후, 고체를 여과 제거하고, 물 (7 x 100 ml)로 세척하였다. 습윤한 고체를 진공하 50 ℃에서 건조하여 이 배치에서 담황색 고체 (37.9 g)를 수득하였다. 그러나, 다른 배치에서는 백색 고체가 수득되었다. 건조 물질 중 R(-)거울상이성질체 대 S(+)거울상이성질체의 비는 99.7:0.3이었다.
화학적 순도 = 99.2％
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 특성
1. 화학적/물리-화학적 특성
물리적 외양: 백색 고체
융점: 215-216 ℃
분자식: C11H9Cl2FN4
분자량: 287.13
광학 회전: [α]25.5 D = -56.75˚ (c=0.53, EtOH)
[α]25.5 Hg546 = -72.07˚ (c=0.53, EtOH)
S(+)거울상이성질체의 경우 광학 회전:
[α]25.5 D = -59.20˚ (c=0.52, EtOH)
[α]25.5 Hg546 = +70.00˚ (c=0.52, EtOH))
NMR 데이터:
Figure 112009051245820-PCT00112
대표적인 Na 채널 차단제 실시예 15 (ENa15):
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 메탄술포네이트
메탄술폰산 (0.158 ml, 0.234 g, 2.39 x 10-3 mol)을 건조 에테르 (21 ml) 중 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 건조 에테르 (5 ml)로 잘 세척하고, 흡인 건조 및 진공하 실온에서 건조하였다.
수율 0.911 g (93％)
M.p. 245-247 ℃
생물학적 분석
NK1 수용체 길항제로서 작용하는 화합물의 능력을 문헌 [Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994]에 기재된 바와 같이 저빌 발 두드림(gerbill foot tapping) 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
본 화합물을 경구 투여하고, 4시간 후 NK1 효능제 (예를 들어, 델타-아미노 발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P (7-11)) (5 μL 중 3 pmol, icv)를 동물의 대뇌 뇌실에 직접 주입하였다. NK1 효능제 (예를 들어, 델타-아미노발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P (7-11))에 의해 유도된 뒷발 두드림의 지속 기간을 스톱워치를 사용하여 3분 동안 연속적으로 기록하였다. NK1 효능제 (예를 들어, 델타-아미노발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P (7-11))에 의해 유도된 두드림을 50％ 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 투여량 (mg/kg으로 표시됨)을 ED50 값으로 지칭하였다. 별법으로, 본 화합물을 피하 또는 복막내 투여할 수 있었다.
전압-개폐 나트륨 채널 하위유형 NaV 1.3을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력은 다음 분석으로 측정할 수 있다.
세포 생물학
리포펙타민 (인비트로겐(Invitrogen)) 형질감염 방법을 이용하여 CHO 세포를 pCIN5-hNav1.3 벡터로 형질감염시킴으로써 hNaV1.3 채널을 발현하는 안정한 세포주를 생성하였다. pCIN5는 재조합 cDNA를 CMV 프로모터의 네오마이신-선택가능한 마커 cDNA 다운스트림에 연결하여 (자세한 내용은 문헌 [Chen YH, Dale TJ, Romanos MA, Whitaker WR, Xie XM, Clare JJ. Cloning, distribution and functional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur J Neurosci, 2000 Dec;12, 4281-9] 참조) 모든 네오마이신 내성 세포가 재조합 단백질을 쉽게 발현하게 하는, 포유동물 세포주의 생성을 위한 바이시스트로닉 벡터이다 (문헌 [Rees S., Coote J., Stable J., Goodson S., Harris S. & Lee M.G. (1996) Biotechniques, 20, 102-112] 참조). 상기 세포를 이스코브 변형 둘베코 배지 (인비트로겐) (10％ 소태아혈청, 1％ L-글루타민, 1％ 페니실린-스트렙토마이신 (인비트로겐), 1％ 비-필수 아미노산, 2％ H-T 보충물 및 1％ G418 (인비트로겐) 포함)에서 배양하고, 공기 중에 5％ CO2를 포함하는 습윤 환경 내 37 ℃에서 유지시켰다. 상기 세포를 계대 및 수거하기 위해 베르센(Versene, 인비트로겐)을 사용하여 T175 배양 플라스크로부터 유리시켰다.
세포 제조
세포를 T75 플라스크에서 60-95％의 융합도로 성장시켰다. 성장 배지를 제거하고, 1.5 ml의 가온한 (37 ℃) 베르센 (인비트로겐, 15040-066)과 함께 6분 동안 인큐베이션하여 세포를 제거하였다. 제거된 세포를 10 ml의 PBS (인비트로겐, 14040-133)에 현탁하였다. 이어서, 세포 현탁액을 10 ml 원심분리 튜브에 넣고, 700 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 상등액을 제거하고, 세포 펠렛을 3 mL의 PBS에 재현탁하였다.
전기생리학
이온워크스HT(IonWorksHT) 평면 배열 전기생리학 기술 (몰레큘라 디바이시즈사(Molecular Devices Corp.))을 이용하여 실온 (21-23 ℃)에서 전류를 기록하였다. 마이크로컴퓨터 (델 펜티엄(Dell Pentium) 4)를 사용하여 자극 프로토콜 및 데이터 획득을 수행하였다. 평면 전극 구멍 저항 (Rp)을 측정하기 위해서, 10 mV, 160 ms 전위차를 각각의 구멍에 교차 적용하였다. 이들 측정은 세포 첨가 전에 수행되었다. 세포 첨가 후, 항생제 (암포테리신) 순환 전에 밀봉 시험을 수행하여 세포내 접근을 달성하였다. 시험 펄스 200 ms 전에 160 ms 과분극화 (10 mV) 전펄스(prepulse)를 적용하여 모든 실험에서 누설 차감을 수행함으로써 누설 컨덕턴스를 측정하였다. -90 mV에서 0 mV의 유지 전위로부터 단계적으로 시험 펄스를 20 ms 동안 적용하고, 10 Hz의 주파수에서 10회 반복하였다. 모든 실험에서, 화합물의 부재 (전-판독) 및 존재 (후-판독) 하에 시험 펄스 프로토콜을 수행하였다. 화합물 첨가, 및 이어서 3 내지 3.5분 인큐베이션으로 전- 및 후-판독을 분리하였다.
용액 및 약물
세포내 용액은 다음을 함유하였다 (mM): K-글루코네이트 100, KCl 40 mM, MgCl2 3.2, EGTA 3, HEPES 5 (pH 7.25로 조정됨). 암포테리신은 30 mg/ml 스톡 용액으로 제조되고, 내부 완충 용액에서 최종 수행 농도 0.1 mg/ml으로 희석되었다. 외부 용액은 둘베코 PBS (인비트로겐)이고, 다음을 함유하였다 (mM): CaCl2 0.90, KCl 2.67, K3PO4 1.47, MgCl2 0.50, NaCl 138, Na3PO4 8.10 (pH 7.4). 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡 용액으로 제조되었고, 이후 1:3 연속 희석을 수행하였다. 최종적으로, 상기 화합물을 외부 용액에서 1:100으로 희석하여, 1％의 최종 DMSO 농도를 얻었다.
데이터 분석
화합물의 부재하에 밀봉 저항 (>40 MΩ) 및 피크 전류 진폭 (>200 pA) 둘 다 를 이용하여 기록을 분석 및 여과함으로써 추가 분석에 부적합한 세포를 제거하였다. 전-약물 첨가 및 후-약물 첨가 사이의 쌍체 비교를 이용하여 각 화합물의 억제 효과를 측정하였다. 농도 반응 데이터를 힐 방정식에 피팅하여 제1 탈분극화 펄스에 의해 유도된 전류를 50％ 억제하는 데 필요한 화합물의 농도 (긴장성 pIC50)를 측정하였다. 또한, 화합물의 사용-의존성 억제 특성을 제10 탈분극화 펄스 대 제1 탈분극화 펄스에 대한 화합물의 영향을 평가하여 측정하였다. 제1 펄스에 대한 제10 펄스의 비를 약물의 부재 및 존재하에 산출하고, ％사용-의존성 억제를 산출하였다. 긴장성 pIC50에 대해서도 동일한 방정식을 이용하여 데이터를 피팅하고, 15％ 억제를 유발하는 농도 (사용-의존성 pUD15)를 산출하였다.
전임상 실험
래트 MEST 모델
실험 준비
동물 (과학적 절차)법 (1986) 시행상 내무성 지침 및 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 윤리 기준에 따라 상기 작업을 수행하였다. 수컷 CD 래트 (100-145 g)를 찰스 리버(Charles River, 영국 소재)로부터 공급받았다. 상기 동물을 12시간의 명/암 주기하에 (7시에 점등) 먹이 (표준 설치류 먹이; 하란(Harlan, 영국 소재)) 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 집단 사육하였다 (케이지당 동물 6마리). GSK에 도착 및 연구 사이에 1주일 이상의 기간이 모든 경우에 주어졌다.
실험 프로토콜
동물에게 적절한 투여량, 경로 및 전처리 시간으로 시험 화합물을 투여하고, 다시 케이지로 돌려 보냈다. 사육시 사용된 장소와 별개의 장소에서 시험을 수행하였다. 시험은 0.3초의 기간, 50Hz, 사인파 형태, 1 내지 300 mA 사이에서 충분히 조정가능한 정전류를 전달하는 휴고 작스 일렉트로닉(Hugo Sachs Electronik) 자극기를 사용하여 긴장성 뒷다리 신근 발작에 대한 역치를 측정하는 것을 포함하였다. 자극은 각막 전극을 통해 전달되었다 (문헌 [Stean TO, Atkins AR, Heidbreder CA, Quinn LP, Trail BK, Upton N. (2005) Br J Pharmacol.144(5): 628-35]). 킴볼(Kimball) 등의 '업 앤드 다운(up and down)' 방법 (1957)을 이용하여 발작 역치를 측정하였다 (문헌 [Kimball AW, Burnett WT Jr, Doherty DG. (1957) Radiat Res. 7(1):1-12]). 발작 유도에 대한 역치에 가까운 것으로 예상되는 전류로 각 군의 첫번째 시험 동물을 자극하였다. 긴장성 발작이 유도되지 않는다면, 이어서 각 군의 다음 동물에게 5 mA 더 높은 자극을 주었다. 긴장성 발작이 유도된다면, 이어서 다음 동물에게는 5 mA 더 낮은 자극을 주었다. 대조군 (비히클 군) 내 모든 동물에 대해 상기 작업을 반복하였다. 나트륨 채널 차단제로 처리된 군의 경우, 10 내지 30 mA의 단계가 이용되었다.
시험군으로서 종속(satellite) 동물 (n=3/군)에게 동일한 약물 또는 약물의 조합물을 수여하고, 투여 후 적절한 시간에 도태시켰다. 이들 구획에서 약물 농도의 분석을 위해 혈액 및 뇌 샘플을 취하였다.
약물 및 물질
모든 투여량을 기본적으로 산출하였다. ENa9 및 ENa13을 시험 30분 전에 2％ v/v DMSO/염수 비히클 내에서 1 ml/kg으로 피하 (s.c.) 경로를 통해서 투여하였다. ENa7 및 ENa14를 시험 60분 전에 1％ w/v 메틸셀룰로스/물 비히클 내에서 2 ml/kg으로 경구 (p.o.) 투여하였다. 화합물 ENK6을 시험 60분 전에 복막내 (i.p.) 경로를 통해서 또는 시험 15분 전에 피하 경로를 통해서 투여하였다. 두 경우 모두, ENK6을 염수에 용해하였다.
데이터 분석
발작의 유도를 각 동물에 대해 있거나 (+) 없는 (0) 것으로 기록하는 전부-또는-전무 효과로 측정하였다. 각 처리군에 대한 데이터를 이용된 각각의 전류 수준에서 + 및 0의 수로 기록한 후, 킴볼 등의 방법 (1957)에 따라 상기 정보를 이용하여 CC50 값 (동물의 50％가 발작 거동을 나타내는 데 필요한 전류) + 평균의 표준 오차를 계산하였다. CC50의 변화％로서 약물 효과를 산출하였다. 약물-처리된 동물군과 적절한 비히클 처리군 사이의 유의한 차이를 리치필드 및 윌콕슨(Litchfield and Wilcoxon) 방법 (1949)에 따라 평가하였다. 나트륨 채널 차단제 단독 또는 ENK6과의 조합물 사이의 차이에 대한 통계상 유의성을 스튜던트(Student)의 t-시험을 이용하여 평가하였다.
ENa9/ENK6 조합물
ENa9의 3 mg/kg s.c.의 투여량은 MEST에서 작지만 유의한 발작 역치의 증가를 제공한 반면, 1 mg/kg s.c.의 보다 낮은 투여량은 불활성이었다. ENK6 (30 mg/kg i.p.)은 단독 투여시 발작 역치에 영향을 주지 않았다. 그러나, ENK6의 존 재하에 ENa9는 1 mg/kg s.c.의 낮은 투여량에서도 발작 역치를 유의하게 증가시켰고 (CC50 (mA) 133％ 증가), 3 mg/kg s.c.에서는 더욱 유의하게 큰 증가를 일으켰다 (CC50 (mA) 323％ 증가) (도 1).
ENK6의 존재하에 ENa9의 혈액 또는 뇌 농도의 증가는 관찰되지 않았는데 (표 1), 이는 PK 상호작용이 증가된 PD 효과를 설명하지 않는다는 것을 시사한다.
혈액 (ng/mL) 뇌 (ng/g)
ENK6 (mg/kg) ENa9 (mg/kg) ENK6 ENa9 ENK6 ENa9
veh 1 188 1171
veh 3 349 2301
30 veh 631* 1506*
30 1 471 246 1162 1339
30 3 414 456 881 2621
종속 동물 (각 군당 n=2, 예외 *n=1)에서 ENa9 및 ENK6의 혈액 및 뇌 농도. 노출에 있어서 작은 차이는 동물간 다양성의 범위 내에 있음.
ENa13/ENK6 조합물
ENa13의 3 mg/kg s.c.의 투여량은 발작 역치에서 확고하고 유의한 증가를 제공한 반면, 1 mg/kg s.c.의 보다 낮은 투여량은 불활성인 것으로 밝혀졌다. ENK6 (30 mg/kg i.p.)은 단독 투여시 발작 역치에 영향을 주지 않았다. ENK6의 존재하에 ENa13은 1 mg/kg에서 발작 역치의 유의한 증가를 일으켰으며 (CC50 (mA) 118％ 증가), 또한 3 mg/kg에서도 발작 역치의 유의한 증가를 일으켰다 (CC50 (mA) 129％ 증가) (도 2).
NK1 길항제의 존재하에 ENa13의 농도 증가는 관찰되지 않았는데 (표 2), 이는 PK 상호작용이 증가된 PD 효과를 설명하지 않는다는 것을 시사한다.
혈액 (ng/mL) 뇌 (ng/g)
ENK6 (mg/kg) ENa13 (mg/kg) ENK6 ENa13 ENK6 ENa13
veh 1 499 478
veh 3 1824 1825
30 veh 558* 1263*
30 1 456 416 1035 508
30 3 1209 1160 4802 1235
종속 동물 (각 군당 n=2, 예외 *n=1)에서 ENa13 및 ENK6의 혈액 및 뇌 농도. 나트륨 채널 차단제의 농도차는 동물간 다양성의 범위 내에 있음.
ENa7/ENK6 조합물
ENa7은 시험 60분 전에 래트에 경구 투여된 반면, ENK6은 시험 15분 전에 피하 투여되었다. 종속 동물에게도 유사하게 투여하여 두 약물의 혈액 및 뇌 농도를 측정하였다. 라모트리진 1 mg/kg p.o.의 투여량 및 3 mg/kg p.o.의 투여량을 시험하였다. 2개의 독립적인 실험, 즉, ENK6 10 mg/kg s.c.를 사용하는 제1 실험 및 ENK6 30 mg/kg s.c.를 사용하는 제2 실험을 수행하였다. 각 실험에서, ENK6 단독은 발작 역치에 영향을 주지 않은 반면, 예상한 바와 같이 1 mg/kg의 ENa7 단독은 발작 역치를 거의 또는 전혀 증가시키지 않았고, 3 mg/kg의 보다 높은 투여량은 발작 역치를 128-205％ 유의하게 증가시켰다. ENK6의 존재하에, 라모트리진은 1 mg/kg의 투여량에서 발작 역치를 유의하게 증가시켰고 (제1 실험에서 CC50 (mA) 61％ 증가 및 제2 실험에서 CC50 (mA) 145％ 증가), 3 mg/kg의 투여량에서는 역치를 거의 최대로 증가시켰다 (제2 실험에서 CC50 (mA) 233％ 증가) (도 3 및 4). 종속 동물에서 측정된 ENa7의 혈액 및 뇌 농도를 하기 표 3 및 4에 기록하였다.
혈액 (ng/mL) 뇌 (ng/g)
ENK6 (mg/kg) ENa7 (mg/kg) ENK6 ENa7 ENK6 ENa7
veh 1 - 311* - 517*
veh 3 - 1180* - 2829*
10 veh 839 - 1420 -
10 1 635 581 1254 1125
10 3 732 1603 1504 2855
종속 동물 (각 군당 n=2-3, 예외 *n=1)에서 ENa7 및 ENK6의 혈액 및 뇌 농도. 나트륨 채널 차단제의 농도차는 동물간 다양성의 범위 내에 있음.
혈액 (ng/mL) 뇌 (ng/g)
ENK6 (mg/kg) ENa7 (mg/kg) ENK6 ENa7 ENK6 ENa7
veh 1 - 352* - 588*
veh 3 - 1354* - 2192*
30 veh 1886 - 4495 -
30 1 1542 461 3343 752
30 3 1481 1404 2484 2096
종속 동물 (각 군당 n=2, 예외 *n=1)에서 ENa7 및 ENK6의 혈액 및 뇌 농도. 나트륨 채널 차단제의 농도차는 동물간 다양성의 범위 내에 있음.
ENa15 + ENK6
ENa15는 시험 60분 전에 래트에 경구 투여되고, ENK6 (30 mg/kg)은 시험 15분 전에 피하 투여되었다. 종속 동물에게도 유사하게 투여하여 두 약물의 혈액 및 뇌 농도를 측정하였다. ENa15 0.3 mg/kg p.o.의 투여량 및 1 mg/kg p.o.의 투여량을 시험하였다. ENK6 단독은 발작 역치에 영향을 주지 않았다. 0.3 mg/kg의 ENa15 단독은 발작 역치를 증가시키지 않은 반면, 1 mg/kg의 보다 높은 투여량은 발작 역치를 292％ 유의하게 증가시켰다. ENK6의 존재하에, ENa15는 0.3 mg/kg의 상기에서 불활성인 투여량으로 발작 역치를 유의하게 증가시켰고 (CC50 (mA) 176％ 증가), 또한 1 mg/kg에서도 역치를 유의하게 증가시켰다 (CC50 (mA) 51％ 증가) (도 5).
염증성 통각과민의 FCA (프로인트 완전 면역보강제) 모델
다음 일련의 연구는 나트륨 채널 화합물 (ENa7) 및 NK1 길항제 (ENK6)의 조합물이 염증성 통각과민의 FCA 모델에서 상승작용 효과를 일으킨다는 것을 증명한다:
a) FCA-유도 통각과민에 대한 ENa7 단독 및 ENK6 단독의 효과를 시험하였다; 본 연구의 목적은 조합물 연구에 있어서 ED20 투여량을 측정하는 데 있다.
b) 이어서, FCA-유도 과민에 대해 ENa7 및 ENK6 (ED20 투여량)의 조합물을 평가하였다;
c) FCA-유도 통각과민에 대해 고정 투여량 비 (1:1.25)로 ENa7 및 ENK6의 조합물을 평가하였다.
a) FCA-유도 통각과민에 대한 ENa7 단독 및 ENK6 단독의 효과
방법
ㆍ 고유의 중량 부하 판독값을 얻었다. 래트 비정전용량 테스터(incapacitance tester) (린톤 인스트루먼츠(Linton instruments))를 사용하여 통각과민을 측정하였다. 상기 장치는 1년에 1번 수리받고, 정기적으로 보정되어야 한다.
ㆍ 이어서, 모든 래트의 왼쪽 뒷발에 FCA (프로인트 완전 면역보강제) 100 μl를 족부 주사하였다. 사용 전 15분 동안 FCA를 초음파 처리하였다.
ㆍ FCA 투여 대략 23시간 후, 전-투여 중량 부하 판독값을 얻었다. 이어서, 모든 동물을 투여를 위해 이들의 FCA 윈도우 (사전 투여 차이 (g) - 고유 차이 (g))에 따라 순위화 및 무작위화하였다. FCA 윈도우가 30 g 미만인 래트는 연구에서 제외하였다.
ㆍ 이어서, 순위화 및 무작위화에 따라 적절히 비히클 (1％ 메틸셀룰로스) s.c 또는 ENK6 0.1-3 mg/kg s.c 또는 ENa7 0.1-3 mg/kg p.o., 셀레브렉스(Celebrex) 10 mg/kg p.o. (양성 대조군)를 동물에 투여하였다.
ㆍ 투여 1시간 후 중량 부하 장치에서 동물을 평가하였다.
ㆍ 상기 연구는 블라인드 연구였고, 라틴 방진법(Latin square method)을 이용한 FCA 윈도우에 의해 무작위화되었다.
ㆍ 고유, 전-투여 및 후-투여 값을 이용하여 다음과 같이 역전％를 산출하였다: 역전％ = [(전-투여값 - 후-투여값) / (전-투여값 - 고유값)] x 100.
ㆍ 적절한 경우, 프리즘(Prism)4를 사용하여 그래프 및 ED50을 산출하였다.
ㆍ 아노바(ANOVA)를 이용한 후, 통계학적 패키지 스타티스티카(Statistica) 6.1을 사용하여 최소자승평균값을 산출함으로써 통계학적 분석을 수행하였다.
ㆍ 투여 반응 곡선으로부터 조합물 연구에 대한 ED20을 측정하였다.
결과
- FCA-유도 통각과민에 대한 ENa7 단독의 효과
ENa7 (0.1-3.0 mg/kg p.o.)은 0.35 (0.14-0.59) mg/kg p.o.의 ED50으로 FCA-유도 과민의 투여량 관련 역전을 일으켰다. ED20은 0.2 mg/kg p.o.였다 (도 6).
- FCA-유도 통각과민에 대한 ENK6 단독의 효과
ENK6 (0.1-3.0 mg/kg p.o.)은 0.40 (0.23-0.68) mg/kg p.o.의 ED50으로 FCA-유도 과민의 투여량 관련 역전을 일으켰다. ED20은 0.08 mg/kg p.o.로 산출되었다 (도 7).
이에 따라, 고정 투여량 비는 1.25:1인 것으로 산출되었다. 상기 비를 이용하여 고정 투여량 비 연구를 위한 투여량을 산출하였다.
b) FCA-유도 통각과민에 대한 ENa7 및 ENK6 (ED20 투여량)의 조합물의 효과
방법
ㆍ 고유의 중량 부하 판독값을 얻었다. 래트 비정전용량 테스터 (린톤 인스트루먼츠)를 사용하여 통각과민을 측정하였다. 상기 장치는 1년에 1번 수리받고, 정기적으로 보정되어야 한다.
ㆍ 이어서, 모든 래트의 왼쪽 뒷발에 FCA (프로인트 완전 면역보강제) 100 μl를 족부 주사하였다. 사용 전 15분 동안 FCA를 초음파 처리하였다.
ㆍ FCA 투여 대략 23시간 후, 전-투여 중량 부하 판독값을 얻었다. 이어서, 모든 동물을 투여를 위해 이들의 FCA 윈도우 (사전 투여 차이 (g) - 고유 차이 (g))에 따라 순위화 및 무작위화하였다. FCA 윈도우가 30 g 미만인 래트는 연구에서 제외하였다.
ㆍ 이어서, 순위화 및 무작위화에 따라 비히클 p.o. 또는 ENa7 0.1 mg/kg p.o.를 동물에 투여하였다. 30분 후, 다시 순위화 및 무작위화에 따라 비히클 또는 ENK6 0.08 mg/kg s.c.를 동물에 투여하였다. 각 군에 대한 자세한 사항은 하기 표 5를 참조한다.
ㆍ 투여 1시간 후 중량 부하 장치에서 동물을 평가하였다.
ㆍ 상기 연구는 블라인드 연구였고, 라틴 방진법을 이용한 FCA 윈도우에 의해 무작위화되었다.
ㆍ 고유, 전-투여 및 후-투여 값을 이용하여 다음과 같이 역전％를 산출하였다: 역전％ = [(전-투여값 - 후-투여값) / (전-투여값 - 고유값)] x 100.
ㆍ 아노바를 이용한 후, 통계학적 패키지 스타티스티카 6.1을 사용하여 최소자승평균값을 산출함으로써 통계학적 분석을 수행하였다.
ㆍ ED50 및 ED20 값 및 그래프를 프리즘5를 사용하여 산출하였다.
Figure 112009051245820-PCT00113
결과
- FCA-유도 통각과민에 대한 ENa7 및 ENK6 (ED20 투여량)의 조합물의 효과
조합물 연구는 0.1 mg/kg p.o.의 ENa7 및 0.08 mg/kg p.o.의 ENK6의 투여량 (ED20 투여량)을 이용하였다. 상기 조합물은 적어도 부가적으로 FCA-유도 과민의 현저한 역전을 일으켰다 (도 8).
c) 고정 투여량 비 (1:1.25)의 ENa7/ENK6 조합물의 시험 방법
ㆍ 고유의 중량 부하 판독값을 얻었다. 래트 비정전용량 테스터 (린톤 인스트루먼츠)를 사용하여 통각과민을 측정하였다. 상기 장치는 1년에 1번 수리받고, 정기적으로 보정되어야 한다.
ㆍ 이어서, 모든 래트의 왼쪽 뒷발에 FCA (프로인트 완전 면역보강제) 100 μl를 족부 주사하였다. 사용 전 15분 동안 FCA를 초음파 처리하였다.
ㆍ FCA 투여 대략 23시간 후, 전-투여 중량 부하 판독값을 얻었다. 이어서, 모든 동물을 투여를 위해 이들의 FCA 윈도우 (사전 투여 차이 (g) - 고유 차이 (g))에 따라 순위화 및 무작위화하였다. FCA 윈도우가 30 g 미만인 래트는 연구에서 제외하였다.
ㆍ 이어서, 순위화 및 무작위화에 따라 1.25:1의 고정 투여량 비로 다음을 동물에 투여하였다 (표 6)
Figure 112009051245820-PCT00114
ㆍ 투여 1시간 후 중량 부하 장치에서 동물을 평가하였다.
ㆍ 상기 연구는 블라인드 연구였고, 라틴 방진법을 이용한 FCA 윈도우에 의해 무작위화되었다.
ㆍ 고유, 전-투여 및 후-투여 값을 이용하여 다음과 같이 역전％를 산출하였다: 역전％ = [(전-투여값 - 후-투여값) / (전-투여값 - 고유값)] x 100.
ㆍ 폴 로이드(Paul Lloyd)에 의해 개발된 엑셀 (버젼 1.5)에 기록된 FCA 매크로를 이용하여 데이터를 분석하였다. 그래프 및 ED50을 적절한 경우 프리즘5를 사용하여 산출하였다.
ㆍ 아노바를 이용한 후, 통계학적 패키지 스타티스티카 6.1을 사용하여 최소자승평균값을 산출함으로써 통계학적 분석을 수행하였다.
결과
- FCA-유도 통각과민에 대한 ENa7 및 ENK6의 조합물 (고정 투여량 비 1.25:1)의 효과
ENa7 및 ENK6의 조합물은 FCA-유도 과민의 투여량 관련 역전을 일으켰다. 스타티스티카를 이용한 데이터 분석 결과, 상기 효과는 매우 상승적인 것으로 증명되었다 (도 9).
결과의 요약:
ENK6은 FCA-유도 과민의 투여량 관련 역전을 일으켰다. ED20은 약 0.08 mg/kg s.c인 것으로 산출되었다.
ENa7은 FCA-유도 과민의 투여량 관련 역전을 일으켰다. ED20은 약 0.1 mg/kg p.o.인 것으로 산출되었다.
ENa7 및 ENK6의 ED20은 FCA-유도 과민에 대해 유의한 효과를 나타내지 않았다.
ENa7 및 ENK6의 조합물은 셀레브렉스와 유의하게 다르지 않은, FCA-유도 과민의 매우 현저한 역전을 일으켰다. 상기 효과는 적어도 부가적이었다.
고정 투여량 비는 1.25였다. 고정 투여량 비 연구 결과, ENa7이 NK1 길항제 ENK6과 조합시 매우 유의한 상승작용이 있음이 나타났다.
따라서, 상기 데이터는 ENK6과 조합한 ENa7이 큰 상승작용 효과를 일으킨다는 것을 나타낸다.

Claims (5)

  1. 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서, NK1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 포함하며 이들 중 하나 이상은 치료 투여량 이하인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 나트륨 채널 차단제가 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 나트륨 채널 차단제가 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 간질, 기분 장애 또는 동통의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
KR1020097017503A 2007-01-24 2008-01-21 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물 KR20090112722A (ko)

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