KR20090110381A - 에리트로마이신계 마크로라이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 화학식 I의 화합물을 이용하여 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
(식 중, R1, R2 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같음)
마크로라이드, 항박테리아 활성, 에리트로마이신, 클라리트로마이신
Description
본 발명은 마크로라이드 화합물, 및 인간을 포함하는 동물에서 항박테리아제 및 항원충제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여 질환, 예를 들어, 박테리아 및/또는 원충 감염 (또는 기타 징후에 대해서, 예를 들어, 암, 염증 또는 아테롬성 동맥경화증)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.
케토라이드를 포함하는 마크로라이드는 일반적으로 많은 경우에 항박테리아 활성을 갖는 부류로 공지되어 있다. 본 발명을 제한하는 것은 아니지만, 마크로라이드는 박테리아 리보솜의 소단위에 결합하여 단백질 합성을 억제하게 되는 것으로 여겨진다. 따라서, 비록 본 발명이 임의의 이론에 얽매이거나 그에 의해 제한되는 것은 아니지만, 적어도 일반적으로 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 기타 마크로라이드의 활성 및 작용 메커니즘은 공지되어 있다.
에리트로마이신 및 클라리트로마이신은 공지된 마크로라이드이다. 기타 에리트로마이신계 마크로라이드 화합물은, 예를 들어 에리트로마이신 또는 클라리트 로마이신의 다양한 위치에 변형을 가하여 제조한다. 예를 들어, US4331803; US4474768; US4517359; US5523399; US5527780; US5635485; US5804565; US6020521; US6025350; US6075133; US6162794; US6191118; US6248719; US6291656; US6437151; US6472371; US6555524; US2002/0052328; US2002/0061856; US2002/0061857; US2002/0077302; US2002/0151507; US2002/0156027; US2003/0100518; US2003/0100742; US2003/0199458; US2004/0077557; US2006/0135447; WO99/11651; WO99/21866; WO99/21869; WO99/35157; EP1114826; 및 문헌 [Tanikawa et al., J. Med. Chem., 46:2706-2715 (2003)]에서와 같다. 추가의 관련 간행물이 하기 본원에 인용되어 있다. 본원에서 인용된 이러한 모든 문헌은 마크로라이드 고리 상의 대상 위치를 다양한 조합으로 변형시키는 교시, 변형 및 방법 (들)을 포함하여 모든 목적에 대해서 본원에 참조로 전체적으로 포함되어 있다. 따라서, 유도체는, 예를 들어, C-2, C-3, C-6, C-9, C-10, C-11, C-12 및 C-13 에리트로마이신 위치 등에서의 변형 및 상응하는 아잘라이드 유도체를 포함할 수 있다.
기타 이유들 중, 안전성 및 활성 스펙트럼의 개선을 위해서 내성 유기체 발생의 증가에 대응하여 케토라이드와 같은 신규 마크로라이드에 대한 필요성이 계속 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 특정 화합물, 그의 제법 및 유용한 중간체, 그의 제약 조성물 및 그를 이용한 박테리아 감염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 다수의 실시양태에서, 상기 화합물은 기타 마크로라이드를 포함하는 기타 항생제에 내 성인 유기체에 대해서 활성이고 효과적이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
식 중, R1은 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일은 (C1-C3)알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 수소 또는 불소이다.
일 실시양태에서, R1은 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일이다. 또다른 실시양태에서, R1은 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일이다. 또다른 실시양태에서, R1은 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일이다.
일 실시양태에서, R1은 메틸로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R1은 에틸로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R1은 프로필로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로부틸로 치환된다.
일 실시양태에서, R2는 수소이다. 또다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R2는 에틸이다.
일 실시양태에서, X는 수소이다. 또다른 실시양태에서, X는 불소이다.
일 실시양태에서, R1은 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일이고, R2는 수소이고, X는 수소이다.
화학식 I의 특정 화합물의 예로는
이들의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 푸마레이트이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 도시된 특정 구조식의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 푸마레이트이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 지역사회-획득 호흡기 감염 (RTI), 박테리아 지역사회-획득 폐렴 (CAP), 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB), 부비강염 및 인두염으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 지역사회-획득 호흡기 감염 (RTI)이다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 지역사회-획득 폐렴 (CAP)이다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB)이다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 부비강염이다. 또다른 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 인두염이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유류 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 클라리트로마이신에 내성인 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유류 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 클라리트로마이신에 내성인 하나 이상의 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유류 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 또는 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 에 의해 유발되는 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 산 촉매 및 극성 비양자성 용매의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IC의 화합물과 반응시켜 혼합물을 형성하는 제1 단계 및 상기 혼합물을 환원제로 처리하는 제2 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
식 중, R1은 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리 딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일은 (C1-C3)알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 수소 또는 불소이다.
일 실시양태에서, 상기 산 촉매는 피발산, 이소부티르산, 2,2-디메틸부탄산 및 2-페닐프로판산으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 극성 비양자성 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸 THF, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 금속 촉매와 수소로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 금속 촉매는 탄소상 이리듐 또는 탄소상 백금으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 상기 산 촉매는 피발산이고, 상기 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다.
본 발명은 또한 염기의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제조하는 제1 단계, 화학식 XI의 화합물을 물에서 과요오드산나트륨과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 형성하는 제2 단계 및 화학식 XII의 화합물을 LiCl 또는 HCl에서 반응시켜 하기 화학식 C 의 화합물을 생성하는 제3 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 또는 유효한 양의 본 발명의 화합물, 그의 생리학상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또 는 인간 외 동물 신체의 치료 방법, 예를 들어, 박테리아 또는 원충 감염을 박멸하거나 또는 치료하는 (예방을 포함함) 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 조건 또는 생물학적 표적에 대한 조합 요법을 달성하기에 바람직하도록 기타 활성 성분과 결합할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 기타 항감염제, 또는 항감염제의 효능 또는 기타 특성을 증진시키는 작용제, 예를 들어, 유출 억제제와 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 장애, 예를 들어 박테리아 감염을 겪는 환자를 치료하는데 유용하다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소 등을 가리킨다. 일 실시양태에서, 상기 환자는 인간이다.
화학식 I의 화합물, 제약 조성물 및 본 발명의 방법에 의한 치료를 따르는 박테리아 감염은 넓은 범위의 병원체, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 해모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 일 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아 및 스트렙토코쿠스 피오게네스의 마크로라이드-내성 격리집단을 치료하는데 유용하다. 기타 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 마크로라이드-내성 포도상구균 및 연쇄상구균을 치료하는데 유용하다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumoniae) 및 미코플라스마 뉴모니아 ( Mycoplasma pneumoniae )를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 기타 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 기타 연쇄상구균 (랜스필드 (Lancefield) 군 B, C, D 및 G) 및 레지오넬라 뉴모필라 ( Legionella pneumophila)를 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 지역사회-획득 호흡기 감염 (RTI)의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 해모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스를 포함하는, 공통적으로 지역사회에서 획득되는 민감성 및 다중-약물 내성 (MDR) 호흡기 병원체의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 성분의 임의의 조합물을 포함하는 본 발명의 조성물 (이하, "본 발명의 조성물")에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나 이상의 추가 성분의 비제한적인 예로는 불순물 (예를 들어, 미정제된 화학식 I의 화합물에 존재하는 중간체), 하기 논의된 활성 또는 제약 작용제 (예를 들어, 또다른 항박테리아제), 제약상 허용가능한 부형제 또는 하나 이상의 용매 (예를 들어, 본원에서 논의된 것과 같은 제약상 허용가능한 담체)가 포함된다.
본 발명의 조성물을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 투여하는데 적합한 본 발명의 조성물은 또한 본원에서 "본 발명의 제약 조성물"로 지칭된다.
상기 제약 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 산제, 서방형 제제, 용액 및 현탁액; 비경구 주입에 적합한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소 투여에 적합한 연고 또는 크림; 또는 직장 투여에 적합한 좌제 형태일 수 있다. 상기 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 제형일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 수용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 바람직한 경우, 상기 제형은 적합하게 완충될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 제형의 형태일 것이다. 경구 제형의 비제한적인 예로는, 예를 들어, 표준 제약 프랙티스에 따른 저작 정제, 캡슐, 알약, 로젠지제, 트로키제, 사세제, 산제, 시럽, 엘릭시르제, 용액 및 현탁액 등이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 또한 비위관을 통해서 환자의 위장관으로 직접 전달될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴, 아카시아, 검 트래거캔스 또는 옥수수 전분; 충전재, 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산 칼슘, 글리신 및 전분; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정 착체 실리케이트; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린으로부터 선택되는 부형제를 포함할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 에 추가하여, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 포함할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅으로 또는 단위 제형의 물리적 형태를 변형하기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제를 쉘락, 당 또는 두가지 모두로 코팅할 수 있다.
소아과의 경구 현탁액 및 사세제의 경우, 상기 부형제는 현탁화 보조제, 예컨대 산탄검 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 희석제 및 팽화제, 예컨대 이산화규소, 향미제, 예컨대 풍선검, 오렌지, 바나나, 라스베리 및 골든 시럽 또는 이들의 혼합물, 감미제, 예컨대 아스파르탐 또는 당, 및 안정화제, 예컨대 숙신산을 포함할 수 있다. 산제 또는 과립 제제, 예컨대 소아과 현탁액 제제 및 사세제는 상기 현탁액으로의 재구성을 위하여 일반적으로 제약 제제의 제조 및 건식 제제의 제조 분야에 있어서 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 기술은 건식 분말 또는 과립화된 성분을 혼합하는 기술이다.
화학식 I의 화합물은, 일 실시양태에서, 인간에서의 다양한 병원 및 지역사회 획득 감염, 예컨대 호흡기, 외과, 중추신경계, 위장, 비뇨생식기계, 부인과, 피부 & 연질 조직, 및 안구 감염 및 지역사회-획득 폐렴 (이하, "감염")을 치료하는데 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 감염은 만성 기관지염의 급성 악화, 부비강염, 중이염, 뇌농양, 인두염, 수막염, 비복합성/복합성 요로 감염, 신우신염, 병원-획득 폐렴, 지역사회-획득 폐렴, 외과적 예방, 비복합성/복합성 피부 및 피부 조직 감염, 복강내 감염, 전립선염, 산부인과 및 부인과 감염, 골 및 관절 감염, 당뇨병성 족 부 및 균혈증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 감염은 복합성 및 비복합성 요로 감염, 복합성 피부 및 피부 조직 감염, 당뇨병성 족부 감염, 지역사회-획득 폐렴, 병원-획득 폐렴, 복강내 감염, 및 산부인과 및 부인과 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 특정 실시양태에서, 상기 감염은 중이염이다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 감염은 복합성 피부 및 피부 조직 감염이다.
화학식 I의 화합물의 투여 최소량은 치료적 유효량이다. 용어 "치료적 유효량"은 포유동물, 예를 들어 인간에서의 박테리아 감염의 발병을 예방하고, 감염의 증상을 완화시키고, 감염의 진행을 차단하고/거나 감염을 제거하는 화합물의 양을 의미한다.
전형적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 성인에 대한 효과적인 1일 투여량 (즉, 약 24 시간의 총 투여량)은 약 200 mg 내지 약 6000 mg의 화학식 I의 화합물이고; 또다른 실시양태에서, 효과적인 1일 투여량은 약 800 mg 내지 약 6000 mg이고; 또다른 실시양태에서, 효과적인 1일 투여량은 약 800 mg 내지 약 4000 mg이다. 상기 1일 투여량은 약 1주 내지 약 2주 동안 투여된다. 일부 경우, 상기 한도를 넘어서는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가의 의약 또는 제약 작용제 ("추가의 활성 작용제")와 조합하여 투여할 수 있다. 추가의 활성 작용제와 조합한 화학식 I의 화합물은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용할 수 있다.
일 실시양태에서, 추가의 활성 작용제는 항박테리아제이다. 유용한 항박테 리아제의 비제한적인 예로는 β-락탐, 예컨대 페니실린 (예를 들어, 아목시실린 및 암피실린), 세팔로스포린 (예를 들어, 세피핌, 세프디토렌 피복실 (스펙트라세프® (Spectracef®)), 세팔로틴, 세파클로르 또는 세픽심; D-락타마제 억제제 및 D-락탐/D-락타마제 억제제 조합물, 예컨대 술박탐, 클라불란산, 타조박탐 및 피페라실린-타조박탐 (조신® (Zosyn®)); 마크로라이드, 예컨대 아지트로마이신, 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신; 및 플루오로퀴놀론, 예컨대 노르플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신 (레바퀸® (Levaquin®)), 목시플록사신 (아베록스® (Avelox®)) 또는 에녹사신이 포함된다. 추가의 항박테리아제의 기타 비제한적인 예는 문헌 [Walsh and Wright, Chemical Reviews 105(2):391-394 (2005)]; 및 문헌 [Bush et al., Current Opinion in Microbiology 7:466-476 (2004)]에서 찾을 수 있다.
마크로라이드 항생제가 항염증성 효과를 보이는 한 (예를 들어, 문헌 [Scaglione et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 41, Supplement B:47-50 (1998)] 및 [Ianaro et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292:156-163 (2000)] 참조), 기타 화학식 I의 화합물에 대한 잠재적인 용도는 류마티스성 관절염을 포함하는 염증성 질환에서 면역성 반응을 약하게 하는 것을 포함할 수 있다. 비록 상기 항염증성 활성에 대한 작용 메커니즘이 불분명하나, 최근의 증거는 작용제, 예컨대 엔도솜 구획의 pH를 높이는 히드록시클로로퀸이 일부 톨 (Toll)-유사 수용체 (TLR) 신호전달을 억제하는 능력을 갖는다는 것을 시사한다. 마크로라이드도 또한 상기 특성을 가질 수 있고, 그 자 체로 TLR 7, 8 또는 9 길항제로서 유용할 수 있다 (문헌 [Kyburz et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 2:458-459 (2006)])는 것을 생각할 수 있다.
일 실시양태에서, 사용하는 경우, 하나 이상의 추가의 활성 작용제는 화학식 I의 화합물의 투여 전에 투여된다. 또다른 실시양태에서, 사용하는 경우, 하나 이상의 추가의 활성 작용제는 화학식 I의 화합물의 투여 후에 투여된다. 또다른 실시양태에서, 사용하는 경우, 하나 이상의 추가의 활성 작용제는 화학식 I의 화합물의 투여와 대략 동일한 시간에 투여된다.
추가의 활성 작용제는 상기 추가의 활성 작용제를 투여하기에 유용한 임의의 경로로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 활성 작용제가 본 발명의 제약 조성물에 존재한다. 따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가의 활성 작용제를 추가로 포함하는 본 발명의 제약 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 임의의 부분의 표제 및 부제는 독자의 편의를 위한 것이며 비제한적이라는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 본 발명의 요약에서의 주제는 단지 이 부분에 배치된 결과로서, 특별한 위상은 갖지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본 출원에서 사용된 전문어 및 용어는 해당 당업자가 이해할 수 있는 그의 최광의의 논리적인 해석으로 제공되어야 한다. 또한, 주제 (예를 들어, 주어진 분자 위치에서의 치환)가 가능한 군으로부터 선택되는 것으로 언급되는 발명의 상세한 설명 및 청구범위에서, 상기 언급은 언급된 군의 임의 의 부분 집합을 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 다중의 다양한 위치 또는 치환기의 경우, 군 또는 다양한 부분집합의 임의의 조합이 또한 고려된다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 약어는 다음 의미를 갖는다: "mmol"은 "밀리몰"을 의미하고, "mol"은 "몰"을 의미하고, "GCMS"은 "가스 크로마토그래피 질량 분석계" (본원에서 모든 샘플은 애질런트 테크놀러지스 (Agilent Technologies) 5975 GCMS 상에서 유동됨)를 의미하고, "실온"은 "주위 온도"를 의미하고, "QD"는 "1일 1회"를 의미하고, "Ac"은 "아세틸"을 의미하고, "AUC"은 "곡선 하부 면적"을 의미하고, "Ph"은 "페닐"을 의미하고, "Bz"은 "벤조일"을 의미하고, "CBZ"은 "벤질옥시카르보닐"을 의미하고, "CDI"는 "카르보닐디이미다졸"을 의미하고, "DBU"는 "1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔"을 의미하고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 "디클로로메탄"을 의미하고, "DMAP"은 "디메틸아미노피리딘"을 의미하고, "DMF"는 "디메틸포름아미드"를 의미하고, "DMF/DMA"는 "N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈"을 의미하고, "DMSO"는 "디메틸술폭시드"를 의미하고, "EDC"는 "1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드"를 의미하고, "EtOAc"는 "에틸 아세테이트"를 의미하고, "EtOH"는 "에탄올"을 의미하고, "HCl"은 "염산"을 의미하고, "IPE"는 "디이소프로필 에테르"를 의미하고, "MeCN"은 "아세토니트릴"을 의미하고, "MeOH"는 "메탄올"을 의미하고, "MIC"는 "최소 억제 농도"를 의미하고, "MS"는 "질량 분석법" (본원에서 모든 샘플은 LCMS-전자분무 (아세토니트릴, 물, 포름산 혼합물을 사용하는 구배 용리) 또는 프로브 APCI 방법으로 분석함)을 의미하고, "NaHCO3"는 "중탄산나트륨"을 의미하고, "Na2SO4"는 "황산나트륨"을 의미하고, "NH4OH"는 "28 내지 30%의 진한 수산화암모늄 수용액"을 의미하고, "NMR"은 "핵자기공명 분광학" (본원에서 모든 샘플은 배리언 인스트루먼츠 (Varian instruments) 상에서 400 MHz에서 유동됨)을 의미하고, "TEA"는 "트리에틸아민"을 의미하고, "THF"는 "테트라히드로푸란"을 의미한다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "(C1-C3)알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필) 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "디히드로클로라이드"는 "약 2 당량의 HCl"을 의미한다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 에리트로마이신계 마크로라이드 탄소는 하기 제시된 넘버링 규정에 의해 식별된다.
달리 명백하거나 또는 명시되지 않는 한, 청구범위 내의 본 발명의 화합물 및 용어 "화합물"은 문맥상 명시적으로 언급되든지 언급되지 않든지 임의의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 임의의 비결정형 또는 결정형, 또는 호변이성질체를 포함한다. 임의의 물질 또는 언급된 화합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 화합물의 라세미체 혼합물의 염, 호변이성질체, 에피머, 입체이성질체, 불순물이 섞인 혼합물 등을 포함하는 조성물)도 마찬가지이다.
화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 상기 논의된 것과 같이 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "용매"는 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 및 테트라히드로푸란) 및 물을 포함한다. 하나 이상의 용매는 비-화학량적인 양으로, 예를 들어, 미량의 불순물로, 또는 본 발명의 화합물을 용해시키기에 충분한 과량으로 존재할 수 있다. 별법으로, 하나 이상의 용매는 본 발명의 화합물의 양을 기준으로 화학량적인 양으로, 예를 들어, 0.5:1, 1:1 또는 2:1의 몰비로 존재할 수 있다.
용어 "용매화물"은 본원에서 용매 및 용질 사이의 또는 분산 수단 및 분산상 사이의 비공유결합인 또는 쉽게 가역적인 조합물을 기술하기 위해서 사용된다. 용매화물이 고체, 슬러리 (예를 들어, 현탁액 또는 분산액) 또는 용액의 형태일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 용매의 비제한적인 예로는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 및 물이 포함된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 체계는 고립부위 수화물 또는 채널 수화물 (문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조)을 정의하는 체계이다. 고립부위 수화 물은 물 분자가 중개 유기 분자에 의해 서로 직접적인 접촉으로부터 고립되어 있는 수화물이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 격자 채널 내에 있으며, 여기서 물 분자는 기타 물 분자의 옆에 위치하게 된다.
용매 또는 물이 단단하게 결합된 경우, 착체는 습도와 무관하게 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 그러한 경우에, 비-화학량론이 기준이 될 것이다.
용어 "제약상 허용가능한 염(들)"은, 본원에서 사용된 것과 같이, 달리 언급하지 않는 한, 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 자연에서 염기성인 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 산이다. 상기 화합물은, 예를 들어, 술페이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 토실레이트, 숙시네이트, 베실레이트, 메실레이트, 락테이트 및 히드로클로라이드를 형성할 수 있다. 염기성 염은 일염기성 또는 이염기성일 수 있다. 바람직한 일 실시양태에서, 상기 염은 푸마레이트이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 문맥상 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 달리 언급하지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 상기 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 역전, 감경, 진행의 억제, 또는 부분적으로 또는 완전히 예방하는 것을 의미한다. "예방하는"은 감 염이 발생하기 전에 치료하는 것을 의미한다.
용어 "제약 조성물"은 대상체에의 효과적인 투여에 적합한 임의의 형태의 활성 화합물, 예를 들어, 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체의 혼합물을 가리킨다.
용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물 중 화합물과 함께 대상체에 투여될 수 있는 물질을 가리킨다. 상기 담체는 화합물의 약리 활성을 저해해서는 안되고, 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성이어야 한다.
용어 "부형제"는 화학식 I의 화합물과 조합하여 제약 조성물 또는 경구 약물 제형을 생산하는 비활성 물질을 의미한다. 용어 "제약상 허용가능한 부형제"는 상기 부형제가 조성물의 기타 성분과 융화될 수 있고, 그의 수용체에 유해하지 않아야한다는 것을 의미한다. 상기 제약상 허용가능한 부형제는 의도하는 제형에 기반하여 선택된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 이를 적용하거나 또는 포함할 수 있는 모든 제약 조성물 및 치료 방법을 포함한다. 비록 본원에 예시된 특정 화합물을 특정 입체화학적 배열로 도시할 수 있으나, 임의의 키랄 중심에서의 상반된 입체화학 또는 이들의 혼합물을 갖는 화합물도 또한 계획된다. 상기는 혼합물로 존재하거나 또는 임의의 성분을 임의의 정도로 농축할 수 있다. 한 위치에서의 입체 화학이 명시되지 않은 경우, 상기는 임의의 비율의 배열 또는 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용가능한 유도체 또는 그의 전구약물을 포함한다. "제약상 허용가능한 유도체 또는 전구약물"은 임의의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는, 수용체에 투여하자마자 본 발명의 화합물 또는 대사산물 또는 그의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화합물의 기타 유도체를 의미한다. 본 발명의 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 상기 화합물을 환자에게 투여할 때 화합물의 생체이용률을 증가시키고 (예를 들어, 화합물을 경구로 투여하여 보다 효과적으로 혈액 내로 흡수되도록 함), 모 화합물의 정해진 생물학적 구획으로의 전달을 증강시키고, 용해도를 증가시켜 주입에 의한 투여를 가능하게 하고, 대사를 변경하거나 또는 배출 비율을 변경하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 동질이상을 보일 수 있다. 동질이상의 화학식 I의 화합물은 다양한 조건 하에 본 발명의 화합물의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위한 다양한 용매 (물을 포함) 또는 상이한 용매 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 중 매우 빠른 냉각에서부터 매우 느린 냉각에 이르는 다양한 양식의 냉각을 사용할 수 있다. 동질이상은 또한 본 발명의 화합물을 가열하거나 또는 녹인 후 점차적으로 또는 신속하게 냉각하여 수득할 수 있다. 동질이상의 존재는 고체 프로브 NMR 분광계, IR 분광계, 시차주사열량계, 분말 X선 회절 또는 기타 그러한 기술에 의해 결정할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 수소, 탄소 또는 기타 원자가 상이한 그의 동위원소 로 치환되는 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 대사 약동학적 연구 및 결합 분석에 있어서 연구 및 진단학적 도구로서 유용할 수 있다. 상기 동위원소-표지된 화합물은 자연계에서 두드러지게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 점을 제외하고는 화학식 I의 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소 및 황의 동위원소, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 및 35S가 각각 포함된다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 상기 원자의 기타 동위원소를 포함하는 본 발명의 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 필요 투여량 감소로 인한 특정 치료학적 이점을 제공하여 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 및/또는 실시예에 공개되고 하기 기술된 과정에 따라 동위원소-미표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
용어 "보호기"는 작용기에 부착되고, 그 후의 단계에서 제거하여 변하지 않 은 작용기를 나타낼 수 있는 적합한 화학기를 가리킨다. 다양한 작용기에 적합한 보호기의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991 and later editions)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기술되어 있다. 용어 "히드록시 보호기"는, 본원에서 사용된 것과 같이, 달리 언급하지 않는 한, 상기 그린 (Greene)의 문헌을 포함하여 당업자에게 익숙한 Ac, Bz 및 다양한 히드록시 보호기를 포함한다.
하기 제공된 실시예 및 제조는 추가로 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제조 범위에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개물, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
상기 명시된 것과 같이, 일 실시양태에서 본 발명은 상기 기술된 것과 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 구조는 독자의 편의를 위해서 본원의 본 발명의 요약에 도시되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물이 클라리트로마이신과 동일한 입체화학을 갖고, 여기서 C-11 위치에서의 절대 입체화학이 R인 것을 이해하여야 한다. 화학식 I의 화합물을 구조적으로 도시하는 별법은 하기와 같다.
<화학식 I>
일반적인 제조 방법
본 발명의 화합물은 당업자의 지식과 조합하여 비제한적인 본원의 설명, 반응식 및 실시예에 따라 제조할 수 있다.
반응식 I은 화학식 I의 화합물에 도달하기 위해 사용되는 합성 반응식을 설명한다. 에리트로마이신 및 클라리트로마이신은 공지되어 있고 상업적으로 이용가능하며 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로 적합할 수 있다. 예를 들어, US 2,653,899; US 2,823,203; 및 US 4,331,803 참조. 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 DCM, THF, 또는 톨루엔과 같은 용매에서 TEA와 같은 염기의 존재 하에, 활성화제 또는 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에 대략 실온에서 약 2 시간 내 지 24 시간 동안 2 당량의 아세트산 무수물과 반응시켜 클라리트로마이신을 2' 및 4" (II)에서 보호할 수 있다. 이후, II를 약 3 내지 5 당량의 CDI와 반응시켜 11-데옥시-2',4"-디아세틸-10,11-디데히드로-12-O-((1H-이미다졸-1-일)-카르보닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A (III)를 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Baker et al., J. Org. Chem., 53:2340-2345 (1988)] 참조. 상기 반응은 비양자성 용매, 예컨대 MeCN, THF, IPE, DMF, 또는 그의 혼합물에서 약 2 내지 5 당량의 염기, 예컨대 DBU의 존재 하에 약 25 내지 40 ℃에서, 약 2 내지 12 시간 동안 실시할 수 있다. III을 "링커 (linker)", 예컨대 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일아민 (하기 제조 A 참조) 또는 2007년 3월 8일에 공개된 WO 2007/026207에 기술된 기타 유사한 화합물과 반응시켜 IV를 제조한다. 상기 반응은 전형적으로는 25 내지 80 ℃에서 2 내지 16 시간 동안 아민 염기, 예컨대 DBU, 후니그 (Huenig's) 염기, 트리에틸아민 등 및 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, THF, DMF 등을 사용한다. 이후, C-3 위치의 클라디노스 모이어티를 25 내지 40 ℃에서 산성 가수분해로 제거하여 V를 제공한다. 상기 반응을 위한 표준 조건은 에탄올 중 수성 HCl이나, 예를 들어, 이소프로판올 또는 1-프로판올을 수성 HCl, THF/수성 HCl, 아세톤/수성 HCl 등을 사용하는 기타 조건도 또한 적용할 수 있다. 이후, 알코올을 케톤으로 산화시켜 VI을 형성한다. 상기 산화 반응은 CH2Cl2 중 N-클로로숙신이미드 (NCS) 및 디메틸술피드; 또는 당업자에게 공지된 기타 산화 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
이후, 25 ℃ 내지 환류 온도에서 메탄올에서 반응시켜 보호기 Ac를 제거하여 VII을 형성한다. 20 내지 80 ℃에서 수소 압력 하에 탄소 상 Pd 또는 탄소 상 Pd(OH)2 촉매를 이용하여 벤즈히드릴 기를 제거하여 VIII을 형성한다. 3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 디히드로클로라이드 (VIII)의 합성은 제조 B에 기술되어 있다. 최종 단계는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 아제티딘 마크로라이드와 알데히드와의 환원성 아민화 (또는 알킬 할로겐화물에 의한 알킬화)을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 것으로 실시된다. 환원성 아민화는 산촉매, 예를 들어, 피발산, 이소부티르산, 2,2-디메틸부탄산, 2-페닐프로판산 및 기타 힌더드 카르복실산의 존재하에 극성 비양자성 용매, 예컨대 THF, 2-메틸 THF, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 등에서 실시할 수 있다. 아제티딘 마크로라이드 및 알데히드 (또는 케톤)를 합하고, 임의로 산 촉매로 처리하고, 반응 중 생성된 물을 공비 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 MeCN 또는 기타 유사한 용매 (예를 들어, THF, EtOAc 등)에서 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OAc)3), 또는 나트륨 시아노보로히드라이드로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 헤드피스 (headpiece)는 제조 C에 기술된 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드의 예시 합성을 가이드로 이용하여 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 별법으로, 아제티딘 마크로라이드를 비보호된 헤드피스와 동일한 방법으로 히드록시-보호된 헤드피스에 직접 커플링할 수 있다. 예를 들어, 반응식 1의 최종 단계 중 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 의 피발레이트 에스테르 (합성 방법은 제조 D에 기술되어 있음)를 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신에 사용할 수 있다.
반응식 2는 C-2 위치에서 플루오르화된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 이는 VI을 DMF와 같은 용매에서 약 -50 내지 -30 ℃에서 약 10 내지 30분 동안 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 디이소프로필아미드, 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 반응시켜 먼저 C-2 탄소에 음이온/엔올레이트를 형성함으로써 VI를 C-2 위치에서 플루오르화하여 (VI)B를 제조함으로써 실시된다. 이후, 상기 음이온을 양성의 플루오르화 작용제, 예컨대 셀렉트플루오르®를 포함하는 다양한 친전자체와 반응시킬 수 있다. (VI)B를 제조한 후, 반응식 1에 기술된 동일한 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물에 도달할 수 있다.
하기 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용한 중간체이다.
제조 A
1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일아민 :
메탄술폰산 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일 에스테르 (14.8 g, 47 mmol, 오크우드 프로덕츠 (Oakwood Products))를 무수 DMF (60 mL)에 용해시키고, 이 용액에 나트륨 아지드 (9.0 g, 138 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 가열하고 (80 ℃), 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고 (4×60 mL), 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 오일 (11 g)을 수득하고, 이를 THF (85 mL)에 재용해시키고, 트리페닐포스핀 (15 g, 57 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 교반한 후 (30분; 가스 발생 및 약간의 발열이 감지됨), 혼합물을 환류 가열하고 (6 시간), 실온으로 다시 냉각하고 NH4OH (7 mL)를 첨가하고 다시 환류하였다 (5 시간). 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 3 N의 HCl (35 mL)로 처리하여 pH를 1로 조절하였다. 생성된 산성 용액을 DCM으로 추출하고 (3×50 mL), 유기층을 제거하였다. 이후, 수성층을 고체 수산화칼륨으로 pH 10으로 염기화한 후, 다시 DCM (3×75 mL)으로 추출하였다. 수성층을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, DCM으로 재추출하였다 (3×75 mL). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일아민 (9.0 g, 37.8 mmol)을 수 득하였다. MS (ESI+): m/z (M+H)+ 239.
제조 B
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 디히드로클로라이드 (VIII) (반응식 1의 단계 1 내지 5):
단계 1: DBU (10 mL, 67 mmol)를 실온에서 무수 MeCN (100 mL)에 용해시킨 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일아민 (9.0 g, 37.8 mmol)에 첨가하였다. 이 용액에 11-데옥시-2',4"-디아세틸-10,11-디데히드로-12-O-((1H-이미다졸-1-일)-카르보닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A (III) (32.5 g, 35.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 7.5 시간 동안 가열 (50 ℃)한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 수집하였다 (21 g, 19.5 mmol). 여과액을 약 25 mL로 농축한 후, 물 (20 mL), NaHCO3 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황갈색의 발포체 (IV)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 540 (M/2+H)+.
단계 2: 단계 1로부터의 생성물을 EtOH (100 mL) 및 2 N의 HCl (100 mL)에 용해시키고, 3 시간 동안 가열한 후 (40 ℃), 30 ℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 조를 28 ℃로 유지하면서 생성된 혼합물을 원 부피의 약 절반이 될 때까지 진공하 에 농축하였다. 생성된 농축액에 DCM (100 mL)을 첨가한 후, 고체 탄산칼륨을 조심스럽게 첨가하여 수성층을 염기화 (pH 10으로)시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 재추출하였다 (3×100 mL). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 백색 발포체 (V)로 농축하였다. MS (ESI+): m/z 440 (M/2+H)+.
단계 3a: 단계 2로부터의 조 생성물을 무수 DCM (200 mL)에 재용해시켰다. 여기에, 무수 DMSO (20 mL, 282 mmol), 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (15 g, 77.7 mmol) 및 최종적으로 EDC (30 g, 156.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 두고 수 시간 동안 층이 분리되도록 두었다. 수성층을 DCM으로 재추출하고 (3×75 mL), 합한 유기층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 황색 발포체 (VI)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 439 (M+H)+.
단계 4: 단계 3a로부터의 황색 발포체를 MeOH (200 mL)에 재용해시키고, 24 시간 동안 가열한 후 (50 ℃), 진공하에 농축 건조시켰다. 상기 고체 물질을 헥산/디에틸에테르 (2/1)로 헹구고, MeOH (50 mL)로 처리하고, 생성된 슬러리를 스팀조에서 끓는점까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 고체 (VII)를 여과하고 진공하에 건조시켰다 (10.5 g, 12.6 mmol, 4 단계를 거친 수율: 35%). MS (ESI+): m/z 418 (M/2+H)+.
하기 단계 3b는 단계 3a 및 4 대신 사용할 수 있는 별법의 경로이다.
단계 3b: NCS (9.94 g, 74.5 mmol)를 DCM (175 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 -10 ℃로 냉각하였다. 온도를 -10 ℃ 아래로 유지하면서 디메틸술피드 (5.09 g, 81.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -10 ℃에서 교반하였다. 반응 온도를 -10 ℃ 아래로 유지하면서, 디클로로메탄 (175 mL) 중 중간체 (V) (35 g, 37.2 mmol) (여기서, Ac 대신에 Bz를 사용함)를 -10 ℃에서 천천히 주입하였다. 생성된 혼합물을 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 계속 반응 온도를 -10 ℃ 아래로 유지하면서, 트리에틸아민 (5.92 mL, 42.4 mL)을 천천히 첨가하였다. -10 ℃ 아래에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 350 mL의 NaHCO3 포화 수용액 및 DCM (350 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 나누고, NaHCO3 포화 수용액 (350 mL)으로 세척하고 낮은 교반가능 부피 (약 100 mL)로 농축하였다. 잔류 DCM을 메탄올 (최종 메탄올 부피: 350 mL)로 치환하였다. 생성된 혼합물을 메탄올에서 12 시간 동안 환류 가열하고, 약 100 mL로 농축하였다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성물 (VII)을 여과에 의해 수집하여 20.5 g (24.6 mmol, 수율 66%)을 수득하였다.
단계 5: 단계 4로부터의 백색 고체를 MeOH에 용해시키고 진한 수성 HCl (2.4 mL, 28 mmol)로 처리하였다. 여기에, 펄만 (Pearlman's) 촉매 (탄소상 팔라듐 히드록시드, 20 중량%의 Pd, 약 6 g)를 첨가하였다. 슬러리를 여과하였다. 여 과액에 펄만 촉매 (탄소상 팔라듐 히드록시드, 10 중량%의 Pd, 약 3 g)를 첨가하고, 2 시간까지 가열하면서 (35 ℃ 내지 45 ℃) 압력 반응기에서 슬러리에 수소 가스 (40 내지 50 psi)를 공급하였다. 압력 반응기를 실온으로 냉각시키고, 질소로 퍼징하고, 촉매를 여과하였다. 여과액을 진공하에 적은 부피 (약 50 mL)로 농축시키고, THF (대략 200 mL)를 첨가하였다. 남은 물 및 메탄올이 제거될 때까지 용액을 농축하고 (GC-헤드스페이스 (headspace) 및 칼 피셔 (Karl Fisher) 시험으로 각각 확인함), 최종 부피가 60 mL이 될 때까지 농축하였다. 생성된 슬러리를 10 ℃에서 최소 2 시간 동안 과립화하고 여과하였다. 수집한 고체를 완전 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (14 g) (VIII)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 335 (M/2+H)+.
제조 C
3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 :
단계 1 (엔아민 형성): [(E)-2-(3-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4-일-비닐]-디메틸-아민.
오버헤드 교반기, 환류 응축기, 내부 온도 프로브, 가열 맨틀 및 질소 입구/출구가 장착된 250 mL의 둥근-바닥 플라스크에 3-메톡시-4-메틸-[1,5]-나프티리딘 (10.01g, 57.46 mmol), DMF (100 mL, 10 부피), DMF/DMA (13.73 g, 115.22 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (3.23 g, 28.78 mmol)를 충전하고, 20 시간 동안 120 ℃로 교반하면서 가열하였다. GCMS로 반응 혼합물을 샘플링하여 4%의 출발 물질과 96%의 생성물을 포함하고 있는 것을 확인하였다. 이후, 혼합물을 65 ℃로 냉각하고 완전 진공하에 약 50 mL가 될 때까지 증류하였다. 상기 혼합물을 하기 단계 2의 산화로 진행시켰다. 혼합물을 여과하여 분석 샘플을 얻었다.
단계 2 (나트륨 퍼요오데이트 산화): 3-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드.
오버헤드 교반기, 환류 응축기, 내부 온도 프로브 및 질소 입구/출구가 장착된 250 mL의 둥근-바닥 플라스크에 물 (150 mL) 중 나트륨 퍼요오데이트 (24.7 g, 115.48 mmol)의 슬러리를 충전하였다. 단계 1의 엔아민 형성으로부터의 생성 혼합물 (약 50 mL의 용액, 이론상 엔아민 13.16 g, 57.40 mmol)을 퍼요오데이트 슬러리에 충전하여 20 ℃ 내지 50 ℃의 발열이 일어났다. 상기 용액은 초반에는 보라색으로 변한 후, 적/갈색으로 변화했다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 교반한 후, GCMS로 완결시키기 위해 샘플링하였다. 분석 결과는 출발 물질이 남아있지 않고 생성물이 혼합물의 82%에 해당한다는 것을 나타냈다. 고체를 여과하고, 케이크를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성/DMF 층을 EtOAc로 추출하였다 (3×200 mL). 이후, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 갈색 고체로 농축하였다 (40 ℃, 60 mbar). 조 생성물을 EtOAc (30 mL)에 흡수시키고, -10 ℃에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고, 차가운 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 바림직한 생성물 (5.34 g, 28.4 mmol, 49%)을 수득하였다.
단계 3 (탈메틸화): 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드.
단계 2로부터의 생성물 (50 g, 0.266 mol)을 플라스크에서 LiCl (11.3 g), DMF (200 mL)와 합하고, 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 DMF 원 부피의 약 절반이 될 때까지 증류하였다. 물 (250 mL)을 첨가한 후 (리튬 염, 색상 및 불순물을 물에 용해시킴) MeOH (1000 mL)를 첨가하고, 생성물이 침전 하여 27.7 g (수율 60%)의 표제 화합물을 제공하였다.
제조 D
4-포르밀-1,5-나프티리딘-3-일 피발레이트
실온에서 플라스크에 히드록시 알데히드 나프티리딘 (10 g, 1.0 당량), THF (100 mL), 트리에틸아민 (1 당량) 및 피발로일 클로라이드 (1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 THF (20 mL)로 헹궜다. 여과액 및 헹굼액을 합하고 낮은 교반가능 부피로 스트리핑하였다. 헵탄 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 냉각하고 뜨거운 상태로 여과하였다. 플라스크를 헹구고 뜨거운 헵탄 (100 mL)으로 여과하였다. 여과액 및 헹굼액을 합하고, 약 100 mL로 스트리핑하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 생성물을 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 헵탄 (20 mL)으로 헹구고, 진공하에 건조시키고, 단리하여 9.6 g (65%)의 표제 화합물을 제공하였다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 더 설명될 것이다.
실시예 1
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일)메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 (10 g, 57.6 mmol) 및 3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 디히드로-클로라이드 (41 g, 55.3 mmol)를 THF (410 mL) 중에 합한 후, TEA (21.9 mL, 157 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 피발산 (21.4 g, 210 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 약 600 mL의 용매를 대기압하에 농축 제거하여 물을 완전하게 제거하였다 (추가의 400 mL의 무수 THF를 농축 중 추가하였음). 이후, 혼합물을 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각하고, 20 ℃ 내지 25 ℃에서 교반 하에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (55.5 g, 262 mmol), 아세토니트릴 (164 mL) 및 에틸 아세테이트 (1230 mL)를 포함하는 반응 플라스크로 이동시켰다. 30분간 교반한 후, 5%의 수성 중탄산나트륨 (205 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (205 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 (41 g)으로 처리한 후, 활성 탄소 (10.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 푸마르산 (4.26 g, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 최소 48 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고 35 ℃에서 진공하에 건조시켜 28.72 g (55.1%)의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 양이온 스캔: 414 (M/2 + 1), 827 (M + 1).
실시예
2
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A
(유리 염기)
3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 (11 g, 63 mmol)를 3 L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 무수 아세토니트릴 (1400 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (44 mL, 316 mmol) 및 분말화된 분자체 (47 g, 4 옹스트롬 (Angstrom))를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 30분간 기계적으로 교반한 후, 3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 디히드로클로라이드 (46.8 g, 63.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (67 g, 316 mmol)로 조심스럽게 처리하고, 40분에 걸 쳐 동일한 분량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 (50 g) 및 MeOH (800 mL)를 순차적으로 반응 혼합물에 첨가하고, 셀라이트로 선충전한 조대-프릿 깔대기를 통해 고체를 여과하여 제거하고, MeOH (약 4 L)로 수회 헹궜다. 유기 여과액을 회전 증발기에서 적은 부피 (약 200 mL)로 농축하고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 비이커로 이동시키고, 물 (300 mL)로 처리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (300 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 용액을 분별깔대기로 순차적으로 이동시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (5×600 mL, 압력 상승을 피하기 위해서 조심스럽게). 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜 조 생성물 (56 g)을 갈색 고체로 수득하였다. 이후, 상기 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔상 크로마토그래프로 에틸 아세테이트/MeOH/진한 수성 수산화암모늄 (89/10/1)으로 등용리하여 일부 착색된 불순물을 제거하고, 농축된 분획을 수득하였다. 농축된 분획을 진공에서 건조시키고, 디클로로메탄에 재용해시킨 후, 다시 실리카겔상에서 정제하였다 (용매 A (에틸 아세테이트) 및 용매 혼합물 B (에틸 아세테이트/MeOH/진한 수성 수산화암모늄 (89/10/1))의 구배 용리를 이용하고, 100%의 용매 A로 시작하여 용매 A/용매 혼합물 B의 비율 95/5로 종결됨). 그 결과, 약 23 g의 정제된 표제 화합물을 유리 염기로 수득하였다. LCMS: 양이온 스캔: 414 (M/2 + 1), 음이온 스캔: 825 (M - 1)
하기의 실시예 3 내지 10은 본원에 기술된 방법을 사용하는 당업자가 유사하게 제조할 수 있다.
실시예
3
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-[1,6-]나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신 유사하게 제조할 수 있는 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-카르브알데히드를 사용하였다.
실시예
4
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이 신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신 유사하게 제조할 수 있는 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-카르브알데히드를 사용하였다.
실시예
5
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-8-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신 유사하게 제조할 수 있는 3-히드록시-8-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-카 르브알데히드를 사용하였다.
실시예 6
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-6-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신 유사하게 제조할 수 있는 3-히드록시-6-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드를 사용하였다.
실시예 7
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-7-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신 유사하게 제조할 수 있는 3-히드록시-7-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드를 사용하였다.
실시예
8
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-2-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드 대신 유사하게 제조할 수 있는 3-히드록시-2-메틸-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드를 사용하였다.
실시예
9
2-플루오로-3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
실시예 1에 기술된 과정과 동일하나, 반응식 2에 따라 우선 중간체 (VI)의 C-2를 플루오르화하고 (VIII)B를 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-카르브알데히드에 커플링하였다.
실시예
10
3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-(1-(3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일)-에틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트
2006년 6월 29일에 공개된 WO 2006/067589에 기술된 실시예 1.25에 대한 제조 28과 유사하나, 1-[1,8]-나프티리딘-4-일-에탄온 대신 1-(3-히드록시)-[1,5]-나프티리딘-4-일-에탄온을 사용하였다.
생물학적 특성
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 기타 항박테리아제와 조합하여 박테리아 감염의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 넓은 스펙트럼의 항박테리아 활성을 보이고/거나 관심 대상인 다양한 감염성 균주에 대해 효과적이다. 예를 들어, 표준 마이크로티터 배양액 연속 희석 시험을 이용하여, 본 발명의 화합물이 내성 균주를 포함하여 스타필로코쿠스 아우레우스 ( Staphylococcus aureus ), 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 모락셀라 카타르할리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 해모필루스 인플루엔자의 균주들을 포함하는 광범위한 병원체 미생물에 대해 유용한 수준의 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 인간 및 동물에서의 병원체 박테리아에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
ermA, ermB 또는 ermC 명칭의 유전자를 포함하는 박테리아 균주는 Erm 메틸라제에 의한 23S rRNA 분자의 변형 (메틸화)으로 인해 일부 마크로라이드, 린코사마이드 및 스트렙토그라민 B 항생제에 내성이 있으며, 따라서 모든 3종의 항생제 류의 구성원에 의한 결합이 일반적으로 약화된다. 마크로라이드 유출 유전자를 포함하는 기타 균주도 또한 기술되었다. 예를 들어, mefA/E는 단지 마크로라이드만을 유출하는 것으로 보이는 막횡단 단백질을 인코딩하는 한편 msrA는 일부 마크로라이드 및 스트렙토그라민의 축적을 예방하는 포도상구균에서의 유출 시스템의 성분을 인코딩한다. 마크로라이드 항생제의 불활성화가 일어날 수 있고, 2'-히드록실 (mph)의 인산화 또는 마크로시클릭 락톤의 절단 (에스테라제)에 의해 매개될 수 있다. "AcrAB" 또는 "AcrAB-유형"은 내인성 다중약물 유출 펌프가 균주 내에 존재한다는 것을 나타낸다.
박테리아 및 원충 병원체에 대한 활성은 병원체의 한정된 균주의 성장을 억제하는 화합물의 능력에 의해 증명될 수 있다. 본원에 기술된 분석은 특징화된 대표적인 마크로라이드 내성 메커니즘을 포함하는 다양한 표적 병원체 종을 포함하기 위해서 집합된 박테리아 균주의 패널을 포함한다. 스크리닝 패널을 포함하는 박테리아 병원체가 하기 표에 제시되어 있다. 많은 경우에, 마크로라이드-감수성 모 균주 및 이로부터 유도된 마크로라이드-내성 균주는 모두 내성 메커니즘을 우회하는 화합물의 능력에 대한 보다 정확한 평가를 제공할 수 있다. 상기 분석은 마이크로티터 트레이에서 실시되고, 호기성 성장 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 승인 규격-제7 판 (M7-A7) 및 항미생물 감수성 시험에 대한 실시 기준; 임상 및 시험 기준 협회 (CLSI) 지침에 의해 공개된 17th 보충 자료 (M100-S17)에 따라 해석하였고; MIC를 사용하여 균주를 비교하였다. 화합물은 초기에 40 mg/mL의 저장 용액으로 DMSO에 용해시켰다.
표 1은 주요 호흡기 병원체에 대한 실시예 1 및 비교 약물인 에리트로마이신 및 텔리트로마이신의 항박테리아 활성을 입증하는 시험관내 데이타를 나열한다. 마크로라이드는 경증 내지 중증도의 지역사회-획득 폐렴에 대해서는 단기요법 (< 10일), 만성 기관지염의 급성 악화, 부비강염, 급성 중이염 및 편도선염/인두염에 대해서는 ≤ 5일의 단기 요법을 위해 사용된다. 상기 군 중 주요 병원체는 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 해모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스를 포함한다. 상기 주요 병원체에 대한 실시예 1 및 비교기 작용제의 MIC (범위, MIC50, MIC90)가 하기 제시되어 있다. 실시예 1은 스트렙토코쿠스 뉴모니아의 마크로라이드-내성 균주 (ermB, mefA 및 ermB/mefA)에 대해 텔리트로마이신에 필적하는 시험관내 활성을 갖는다. mefA를 포함하는 스트렙토코쿠스 피오게네스 균주에 대한 실시예 1의 활성은 텔리트로마이신의 활성과 유사하다. 그러나, ermB-포함 스트렙토코쿠스 피오게네스 격리집단에 대한 MIC90을 비교하는 경우, 실시예 1은 텔리트로마이신에 비해 16배의 향상을 입증하였다. 82 텔리트로마이신-민감성 해모필루스 인플루엔자 균주에 대한 실시예 1 및 텔리트로마이신의 MIC90은 모두 4 μg/mL이다. 12 텔리트로마이신-중간체 해모필루스 인플루엔자 격리집단에 대해 평가하는 경우, 실시예 1 및 텔리트로마이신의 MIC90은 모두 8 μg/mL이다. 모락셀라 카타르할리스에 대해서, 실시예 1의 시험관내 활성은 텔리트로마이신의 활성보다 약간 더 나았다 (각각 0.06 대 0.25 μg/mL의 MIC90).
비전형적 폐렴 병원체에 대한
실시예
1의
시험관내
활성
마크로라이드 류의 항생제는 미코플라스마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 미콥박테리움 아비움 및 클라미디아 뉴모니아를 포함하는 비전형적 병원체로 분류되는 유기체에 의해 유발되는 폐렴에 대한 선택 요법이었다. 하기 표 2는 상기 종들 중 하나 (레지오넬라 뉴모필라)에 대한 실시예 1의 시험관내 활성 프로필을 나타낸다. 실시예 1은 레지오넬라 뉴모필라의 10개의 단리물에 대한 아지트로마이신 및 텔리트로마이신의 동등한 활성을 보여준다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 마크로라이드-내성 또는 다중-약물 내성 박테리아 균주에 대해 사용할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메틸화-기반 내성, 예컨대 ermB를 포함하는 내성인 스트렙토코쿠스 피오게네스 균주에 대해서 호의적인 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 이러한 호의적인 특성을 이용하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
인간 간 대사 및
CYP3A
억제의
시험관내
평가
본 발명의 화학식 I의 화합물은 인간 간 대사 및 CYP3A 억제의 시험관내 평가에 의해 결정되는 것과 같은 매우 바람직한 대사 특성을 갖는다.
3-히드록시 치환된 유사체 (실시예 1)는 2006년 6월 29일에 공개된 WO 2006/067589의 실시예 1.26 및 1.106로 각각 공개된, 비치환된 (비교 실시예 A) 또는 3-브롬-치환된 (비교 실시예 B) 유사체와 비교하여 인간 간 마이크로솜 (HLM)의 더 낮은 추출 비율 (ER)을 나타낸다. 인간 간 마이크로솜의 추출 비율은 약물 대사 효소, 특히 인간 간에서의 시토크롬 P450에 의해 화합물이 얼마나 빠르게 대사되는지에 대한 지표이다. 실시예 1은 비교 실시예 A 및 B과 비교하여 더 낮은 추출 비율을 갖고, 따라서 인간에서 더 낮은 청소율 (clearance)을 나타내고, 그 결과 동일한 효능에 대해 더 적은 투여량이 필요할 것으로 예상된다. 결과는 하기 표 3의 "HLM ER"로 표시된 컬럼에 나타냈다.
실시예 1은 또한 하기 표 3에 제시된 더 높은 KI 값에 의해 증명되는 것과 같이, 비치환된 (비교 실시예 A) 또는 브롬-치환된 (비교 실시예 B) 유사체와 비교하여 시토크롬 P450 3A (CYP3A)에 대한 감소된 친화성을 나타낸다. CYP3A는 모든 약물의 약 50%의 대사를 촉매함으로써 인간 간에서의 주요 약물-대사 효소이다. CYP3A의 억제는 약물-약물 상호작용에 이르게 할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 대부분의 마크로라이드/케토라이드는 CYP3A의 시간-의존형 억제제이다. 시간-의존형 억제 (TDI)는 인간 간 마이크로솜 및 CYP3A 활성에 대한 프로브 기질 (미다졸람)을 사용하여 시험관내 평가한다. 더 낮은 KI 값 및/또는 더 높은 kinact 값을 갖는 시험 화합물은 CYP3A에 대해 더 큰 친화성을 가지고, 그에 따라 약물-약물 상호작용에 대한 더 큰 포텐셜을 갖는다. 표 3에 제시된 것과 같이, [1,5]-나프티리딘의 3-위치에서의 히드록실화 (실시예 1)는 비치환된 (비교 실시예 A) 또는 브롬-치환된 (비교 실시예 B) 유사체와 비교하여 CYP3A TDI 분석에서 KI의 약 10배 증가를 가져온다. 실시예 1에 대해 관찰된 증가된 KI는 비교 실시예 A 및 B와 비교하여 공동-투여된 CYP3A 기질에 대한 곡선 하부 면적 (AUC)의 더 낮은 예상 배수-변화를 가져온다.
하기의 분석 과정을 본 발명의 화학식 I의 화합물의 대표적인 실시예 및 2개의 비교 실시예에 대한 HLM ER (인간 간 마이크로솜 추출 비율) 및 CYP3A 시간-의존형 억제를 결정하기 위해 사용하였다.
인간 간 대사 및
CYP3A
억제의
시험관내
평가에 대한 분석 과정
HLM ER (인간 간 마이크로솜 추출 비율): 상기 분석은 NADPH-의존형 산화 대사로 인한 인간 간 마이크로솜 시스템에서의 시간에 따른 화합물의 청소율을 측정한다. 상기 데이타는 주어진 화합물에 대한 인간 간성 대사성 청소율을 평가하기 위해서 사용된다. 상기 결과는 0.32 내지 0.99일 수 있다. < 0.32의 값은 분석의 하한을 나타내고, 낮은 청소율의 화합물을 나타낼 것이다. 0.33 내지 0.70의 값은 중간 정도의 청소율을 나타내고, > 0.70의 값은 높은 청소율을 나타낸다.
분석 과정: 마크로라이드 시험 화합물을 0.1 M의 인산칼륨 완충액 (pH = 7.4)에서 1 μM의 최종 농도로 인간 간 마이크로솜 (최종 CYP 농도 = 0.50 μM)에서 10 mM의 염화마그네슘 (MgCl2)과 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 5분간 예비인큐베이션한 후, 베타니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트-환원된 테트라나트륨 염 (NADPH) (1.0 mM)을 첨가하였다. 인큐베이션 혼합물의 분취액을 0, 5, 10, 20, 30 및 45 분에 제거하였다. 분취액을 내부 표준물질을 포함하는 아세토니트릴에서 켄칭하였다. 샘플을 원심분리하고, 생성된 상청액을 각각의 시험 화합물에 대해 최적화된 다중 반응 모니터링을 이용하는 Sciex API4000으로 액체 크로마토그래피/질량 분석법 (LC/MS/MS)에 의해 분석하였다. 시험 화합물의 피크 면적 반응 대 내부 표준물질의 피크 면적 반응의 비율을 이용하여 소실율을 계산하였다.
1차 소실율 상수를 각각의 인큐베이션에 대해서 정확한 1차 감쇠 곡선을 얻을 수 있는 데이타를 사용하여 인큐베이션 시간에 대해 자연 로그 (LN) 기질 농도 (피크 면적 비율, 약물/내부 표준물질)를 플롯팅하고, 회귀선의 기울기 (k)를 측정하여 결정하였다. 예상 간성 청소율 (CLH) 및 추출 비율은 하기 방정식에 따라 계산하였다:
추출 비율 (ER) = CLH/QH
여기서, 하기 상수는 다음과 같다:
- 간 중량 = 21 g/kg [인간]
- 인큐베이션 중 마이크로솜 단백질 = 1.52 mg/mL
- 간 단백질 = 45 mg/g [인간]
- 간 혈류 (QH) = 20 mL/분/kg [인간].
CYP3A 시간-의존형 억제: 상기 분석은 예비인큐베이션 시간-의존 방식으로 CYP3A를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 대부분의 시판 마크로라이드 및 케토라이드는 CYP3A 기질과 약물-약물 상호작용을 가져올 수 있는 CYP3A의 시간-의존형 억제제이다. 상기 분석은 CYP3A의 억제 (KI) 및 CYP3A의 비활성화 비율 (kinact)에 대한 시험 화합물의 잠재력을 측정한다. 인간에서 약물-약물 상호작용에 대한 잠재력을 예상하기 위해서 인간의 시험 화합물의 예상되는 효능있는 농도와 함께 상기 2개의 매개변수를 사용할 수 있다.
분석 과정:
1차 인큐베이션: 풀링한 인간 간 마이크로솜 (0.5 μM의 최종 CYP 농도)을 NADPH 재생 시스템 [β-NADP-Na (0.54 mM), MgCl2 (11.5 mM), Dl-이소시트르산 (6.2 mM) 및 이소시트르산 데히드로게나제 (0.5 단위/mL)를 포함함]의 존재 하에 pH 7.4, 37 ℃에서, 대기 중에서 총 부피 0.7 mL로 100 mM의 KH2PO4에서 예비인큐베이션 하였다. 5분 후, 시험 화합물의 분취액 (7 μL) (DMSO 중 100× 저장액: 0, 1, 5, 10, 50 또는 100 μM의 최종 농도로 수득함)을 첨가하였다. 1차 인큐베이션 혼합물의 분취액 (36 μL)을 0, 5, 10, 20 및 30분에 제거하고, 하기 기술된 것과 같이 2차 인큐베이션으로 이동시켰다.
2차 인큐베이션: 미다졸람 (최종 30 μM) 및 NADPH-재생 시스템 (1차 인큐베이션에 대해 상기 기술된 것과 같음)을 포함하는 2차 인큐베이션을 pH 7.4, 37 ℃에서, 대기 중에서 총 부피 0.7 mL로 100 mM의 KH2PO4에서 3중으로 실시하였다. 36 μL의 1차 인큐베이션 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하고, 총 4분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 속도는 0.025 μM의 CYP 농도에서의 4-분 반응시간에 대해 선형인 것으로 이미 확인하였다. 4-분 반응 시간 후, 100 μL의 반응 혼합물을 내부 표준물질과 300 μL의 빙냉 아세토니트릴로 켄칭하였다. 아세토니트릴 용액을 와동시키고 원심분리하여 생성된 상청액을 다중 반응 모니터링의 Sciex API4000을 이용하여 LC/MS/MS에 의해 1'-히드록시미다졸람 형성에 대해서 분석하였다. 분석물질 (1'-히드록시미다졸람)의 피크 면적 반응 대 내부 표준물질의 피크 면적 반응의 비율을 이용하여 정량화하였다.
예비인큐베이션 시간 및 시험 화합물 농도의 함수로 1'-히드록시미다졸람의 형성을 확인하였다. 데이타를 0 예비인큐베이션 시간에 형성된 1'-히드록시미다졸람의 양을 100 퍼센트로 셋팅하여 잔류 활성 백분율로 변환하였다. 잔류 활성 백분율의 자연 로그 (Ln)를 예비인큐베이션 시간의 함수로 각각의 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 각각의 농도에 대한 비활성화 비율 (kobs)을 잔류 활성 백분율 곡선의 선형 부분의 기울기를 계산하여 측정하였다. 이후, kobs 대 농도의 플롯을 만들고, KI 및 kinact 매개변수를 3-매개변수 쌍곡선법 프로그램 (시그마플롯 (SigmaPlot) v 8.0)을 이용하여 상기 플롯의 비선형 회귀에 의해 계산하였다. 생체내 CYP3A 활성에 대한 시간-의존형 억제의 효과에 대한 예상치는 시험관내 KI 및 kinact 매개변수를 문헌 [Mayhew et al. Drug Metab Dispos., 28(9):1031-7 (2000)]에 기술된 것과 같은 하기의 정상 상태 방정식에 대입하여 평가하였다.
용어는 하기 기술된 것과 같이 정의하였다:
AUCinh/AUC ("AUC의 예상 배수-변화"로도 알려져 있음)는 CYP3A 대사에 의해 전적으로 제거되는 공동투여된 약물에 대한, 억제제의 존재 하의 혈장 농도-시간 곡선 하부 면적 (AUCinh) 및 억제제의 부재 하의 AUC의 비율이다.
kdeg는 CYP3A의 생체내 예상 분해율 상수를 나타낸다. 0.0005 min-1의 값을 사용한다 (t1/2은 약 23 시간임).
kinact는 시험관내 측정된 최대 비활성화율을 나타낸다.
KI는 시험관내 측정된 50%의 최대 비활성화를 이끌어내는 억제제의 농도를 나타낸다.
[I]는 생체내 억제제의 예상된 자유 정상 상태 평균 농도를 나타낸다. [I]의 값은 케토라이드에 대한 예상되는 효능있는 비결합 정상 상태 평균 농도인 0.17 μM에서 평가한다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:<화학식 I>식 중, R1은 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일은 (C1-C3)알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되고;R2는 수소, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;X는 수소 또는 불소이다.
- 제1항에 있어서, R1이 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일인 화합물 또는 그 의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1이 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1이 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일이 메틸로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 로구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제8항에 있어서,인 화합물 또는 그의 제약상 허용가 능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 박테리아 감염 치료에 효과적인 양으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염의 치료 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유류 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 또는 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)에 의해 유발되는 감염의 치료 방법.
- 산 촉매 및 극성 비양자성 용매의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IC의 화합물과 반응시켜 혼합물을 형성하는 제1 단계 및 상기 혼합물을 환원제로 처리하는 제2 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법:<화학식 I><화학식 VIII><화학식 IC>식 중, R1은 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일, 3-히드록시-[1,6]-나프티리딘-4-일 및 3-히드록시-[1,7]-나프티리딘-4-일은 (C1-C3)알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되고;R2는 수소, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;X는 수소 또는 불소이다.
- 3-데스클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-(1-((3-히드록시-[1,5]-나프티리딘-4-일)-메틸)-아제티딘-3-일)-이미노)-에리트로마이신 A 푸마레이트.
- 하기 화학식 IX의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제조하는 제1 단계, 화학식 XI의 화합물을 물 중 나트륨 퍼요오데이트와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제조하는 제2 단계 및 화학식 XII의 화합물을 LiCl 또는 HCl에서 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물을 형성하는 제3 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조 방법.<화학식 C><화학식 IX><화학식 X><화학식 XI><화학식 XII>
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