KR20090107567A

KR20090107567A - 아자 가교환 화합물

Info

Publication number: KR20090107567A
Application number: KR1020097018755A
Authority: KR
Inventors: 신야 나가시마; 도루 곤따니; 히로시 나가따; 유지 마쯔시마; 히사오 하마구찌; 다다쯔라 고시까
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2009-10-13
Also published as: IL200152A0; US20100105658A1; RU2009133781A; CN101605784A; AU2008212171A1; JP5293192B2; RU2441868C2; US8367696B2; EP2119716A1; MX2009008509A; CA2678193A1; BRPI0806972A2; WO2008096870A1; CN101605784B; EP2119716A4; JPWO2008096870A1

Abstract

본 발명은 무스카린 M₃수용체 길항 작용을 갖고, 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.

본 발명자들은 하기 화학식 (I)의 무스카린 M₃수용체 결합 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서 검토하고, 아자 가교환 화합물 또는 그의 염이 무스카린 M₃수용체 결합 길항 작용을 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 아자 가교환 화합물은 무스카린 M₃수용체 결합 길항 작용을 갖고, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

[R¹은 -H 또는 C_1-6알킬이고;

R²는 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환이고,

R³은 티에닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴임]

아자 가교환 화합물, 무스카린 M3 수용체, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 염증성 질환

Description

아자 가교환 화합물{AZA-BRIDGED-RING COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 특히 염증성 질환 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 아자 가교환 화합물에 관한 것이다.

말초 및 중추 신경계에서의 콜린 작동성 신경으로부터 유리되는 아세틸콜린은 2종의 아세틸콜린 수용체, 즉 니코틴 수용체 및 무스카린 수용체와의 결합을 통해 다양한 생물학적 반응을 야기한다. 이 중, 무스카린 수용체는 7회 막 관통형의 G 단백질 공액형 수용체 수퍼 패밀리에 속하고, 현 시점에 있어서 본 수용체는 M₁, M₂, M₃, M₄ 및 M₅의 5 종류의 서브타입이 존재하고, 각 수용체는 각각 다른 유전자 배열에 의해서 코드되어 있다. 이들 5종류의 수용체는 척추 동물체 내의 각 조직에 광범위하게 분포하고 있다. 무스카린 수용체는 그의 서브 타입에 따라서 억제성 및 흥분성의 양 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 구체적으로는 기도 평활근 상에 존재하는 M₃수용체는 평활근 수축 반응에 기여하는 등, 각종 무스카린 수용체가 담당하는 기능적 역할에 관해서는 콜필드(Caulfield) 등의 총론에 보고되어 있다(비특허 문헌 1).

폐로서는, 무스카린 수용체는 기관이나 기관지의 평활근, 점막 하층에 존재 하는 분비선 및 부교감 신경절에 존재한다. 무스카린 수용체의 분포 밀도는 부교감 신경절 내에서 가장 높고, 순서대로 점막 하층에 존재하는 분비선, 기관 평활근이 되고, 기관지 평활근으로서는 최소인 것이 알려져 있다(비특허 문헌 2).

폐 조직에 있어서 중요한 역할을 담당하는 무스카린 수용체로서는 M₁, M₂, 및 M₃수용체의 3종류를 들 수 있다. 기도 평활근에 존재하는 M₃수용체는 평활근 수축에 관여하여, 기도 폐색을 야기한다. M₃수용체가 활성화되면, 촉진성 G 단백질을 통해 세포질내의 포스포리파아제 C가 활성화되고, 이어서 포스파티딜이노시톨삼인산으로부터 포스파티딜이노시톨-4,5-이인산으로의 해리가 생겨, 최종적으로 수축 단백질이 인산화된다. M₃수용체는 폐조직에 존재하는 평활근 이외에 점막 하층에 존재하는 분비선에도 존재한다. 이 타입의 M₃수용체를 활성화하면, 점액이 분비된다.

M₂수용체는 기도 평활근에 존재하는 콜린 작용성 수용체의 약 50-80％를 차지한다. 본 서브 타입의 수용체가 갖는 상세한 역할은 아직 불명하지만, 세포질 내의 cAMP 양의 생산을 감소시킴으로써, 교감 신경 지배에 기인한 기도 평활근 이완을 억제하는 것이라고 생각되고 있다. 중추성의 M₂수용체는 부교감 신경의 절후 섬유에 분포한다. 생리학적 조건하에 있어서, 중추성의 M₂수용체는 부교감 신경으로부터의 아세틸콜린 유리를 마이너스로 조절하는 역할을 담당한다. 또한, 심근에 발현하는 M₂수용체는 변시 작용의 조절에 기인하고 있다. M₁수용체는 폐조직의 부교감 신경절에서 나타나고, 신경 전달을 촉진하는 기능을 갖는다. M₁수용체는 신경절뿐만 아니라, 말초폐 실질 조직에도 분포하는 것이 알려져 있지만, 그의 기능에 관해서는 불명하다.

폐 조직에 있어서, 무스카린 수용체의 기능 이상은 매우 많은 병의 용태 형성시에 나타난다. 특히 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환에서는 지속적인 염증 반응이 부교감 신경에 존재하는 억제성 M₂수용체의 기능 부전을 야기하여, 미주 신경 자극에 의한 아세틸콜린 유리를 증강한다(비특허 문헌 3). 따라서, 본 수용체의 기능 부전에 의해서, 상대적으로 M₃수용체를 통한 기능이 우위가 되어, 기도 과민성이 유발된다. 따라서, M₂수용체를 통한 기능을 손상하는 일없이, M₃수용체를 통한 기능을 선택적으로 길항하는 약제는 유효한 치료약이 된다고 생각된다.

COPD는 주로 말초 기도 및 폐포에서의 지속적인 염증에 기초하는 기질적인 변화에 의해 기류 제한이 생겨, 기침ㆍ담ㆍ숨이 참 등의 증상이 나타나고, 2005년의 시점에 사인의 제4위이고, 전 세계에서의 주요한 사인으로 되어 있다. 또한, 금후 2020년에는 사인의 제3위가 될 것으로 예상되고 있다. 흡연이 COPD의 주요한 위험 인자이고, 최근 이것 이외에도 가루 먼지 등에 기인하는 대기 오염 등을 위험 인자로서 들 수 있다. COPD 치료에 필요한 의료비 부담은 매우 크고, 또한 금후 환자수의 증가가 예상되고 있다.

흡입 항콜린제에서의 치료는 동 질환에 대한 제1 선택약으로서 파악되고 있고(비특허 문헌 4), 최근 들어 구미나 아시아 각 지역에서, 장시간 작동형(1일 1회)의 항콜린제인 브롬화티오트로퓸(스피리바(Spiriva; 등록 상표))이 상시되어 있다. 그러나, 치료 현황을 근거로 하면 스피리바(등록 상표)를 포함하는 기존의 항콜린제 중에는 유효성ㆍ안전성ㆍ편리성 중 어느 측면에서도 완성된 것은 아직 존재하지 않고, 여전히 개량의 여지가 남겨진 것이 현실이다. 따라서, 상기 관점 중 어느 하나를 개선한 경구 또는 흡입 항콜린제의 창출이 금후 갈망된다.

예를 들면, M₃수용체 길항 작용을 갖고, 기도 수축 억제 작용을 갖는 화합물로서, 하기 화학식의 A환이 비치환된 벤젠 또는 비치환된 피리딘인 카르바메이트 화합물이 알려져 있다(특허 문헌 1). 이 특허 문헌 중에는 본원 화합물의 개시 또는 시사는 없다.

[식 중의 기호는 해당 공보를 참조한 것]

또한, M₃수용체 길항 작용을 갖고, 기도 수축 억제 작용을 갖는 화합물로서, 하기 화학식의 카르바메이트 화합물이 알려져 있다(특허 문헌 2). 그러나, 이 특허 문헌 중에는 본원 화합물의 개시 또는 시사는 없다.

[식 중의 기호는 해당 공보를 참조한 것]

특허 문헌 1: 국제 공개 제WO95/21820 공보

특허 문헌 2: 국제 공개 제 WO95/06635 공보

비특허 문헌 1: Pharmacology and Therapeutics, 1993, vol.58, pp.319-379

비특허 문헌 2: American Journal Respiratory and Critical Care Medicine, 1998, 158, pp.154S-160S

비특허 문헌 3: Life Science, 1999, vol.64(6-7), pp.449-455

비특허 문헌 4: American Journal Respiratory and Critical Care Medicine, 2001, 163, pp.1256-1276

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

의약 조성물, 특히, 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들은 무스카린 M₃수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 아자 가교환 화합물이 무스카린 M₃수용체 길항 작용으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

[R¹은 -H 또는 C_1-6알킬이고;

여기서, 아자 가교환의 환상 탄소는 하나 또는 그 이상의 R²²로 치환되어 있을 수도 있고;

m, n, p는 각각 1 또는 2이고;

r은 0 또는 1이고;

R²¹은 C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-아릴 또는 -C_1-6알킬-아릴이고;

R²²는 -C_1-6알킬-시클로알킬 또는 -C_1-6알킬-아릴이고;

R³은 티에닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고,

여기서, 이들은 각각 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환되어 있을 수도 있고;

R³¹은 할로겐, -OH, -CN, -CF₃, C_1-6알킬 또는 -O-C_1-6알킬이고;

A환은 방향족 탄화수소환, 헤테로환 또는 시클로알칸이고,

여기서, 이들은 각각 R^A로 치환되어 있을 수도 있고;

R^A는 할로겐, -CN, -NH₂, C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -CONH₂, -NH-C_1-6알킬, -NH-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬-아릴, -NH-C_1-6알킬-아릴 또는 -NH-C_1-6알킬-OH이고,

여기서, C_1-6알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있고;

V는 -NH- 또는 -O-이고;

W는 -(CH₂)_q- 또는 -(CH₂)_s-CH=이고;

q는 0,1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이고;

X^-는 카운터 음이온이고;

---는 단결합 또는 이중 결합이되;

다만, A환이 치환되어 있는 벤젠인 경우,

R³은 각각 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환되어 있을 수도 있는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고;

A환이 치환되어 있지 않은 벤젠인 경우, q는 1 또는 2이고;

A환이 시클로알칸인 경우, R³은 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환될 수도 있는 페닐임]

또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중에 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환 치료용 의약 조성물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환 치료제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환 치료 방법에 관한 것이다.

<발명의 효과>

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 무스카린 M₃수용체 결합 길항 작용을 갖는 점에서, 만성 폐색성 폐질환(COPD)이나 천식 등의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서 중 「할로겐」이란, F, Cl, Br, 또는 I이다.

본 명세서 중 「C_1-6알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6의 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 별도의 양태로서는 C_1-4알킬이다. 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, 이소프로필이다.

본 명세서 중 「-C_1-6알킬-」이란, 전후에 하이픈이 붙는 경우에는 직쇄 또는 분지상의 C_1-6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 별도의 양태로서는 C_1-4알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌이다.

본 명세서 중 「방향족 탄화수소환」이란, 탄소수 6 내지 14개의 방향족의 탄화수소환을 의미한다. 양태로서는 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있으며, 별도의 양태로서는 벤젠을 들 수 있다.

본 명세서 중 「헤테로환」이란, 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택된 동일 또는 다른 헤테로 원자를 1개 이상 갖는 5-6원환 방향족 헤테로환을 의미하고, 이들은 시클로알킬환 또는 벤젠환과 축합하고 있을 수도 있다. 구체적으로는 예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티오펜, 푸란, 옥사디아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 인돌, 인다졸, 시클로펜타티오펜 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는 5원환 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 티아디아졸, 시클로펜타티오펜을 들 수 있다. 또한 또 다른 양태로서는 티오펜, 티아졸을 들 수 있다.

본 명세서 중 「시클로알칸」이란, C_3-9의 비방향족 탄소환을 의미하고, 이들은 부분적으로 불포화 결합을 갖고 있을 수도 있고, 벤젠환과 축합하고 있을 수도 있다. 또한, 이것에는 가교환도 포함된다. 따라서, 구체적으로는 예를 들면, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로부텐, 시클로헥센, 시클로옥타디엔, 노르보르난, 보르넨, 인단, 테트라히드로나프탈렌 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는 시클로헥산을 들 수 있다.

또한, 「X^-」의 카운터 음이온으로서는 할로겐화물 이온, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등을 들 수 있고, 별도의 양태로서는 할로겐화물 이온(예를 들면, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온)이 바람직하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 별도의 양태로서는 질산 이온, 인산 이온, 탄산 이온 등의 무기 음이온, 포르메이트(HCOO^-), 아세테이트(CH₃COO^-), 프로피오네이트, 옥살레이트 등의 카르복실레이트, 글루탐산 등의 아미노산의 음이온 등을 또한 들 수 있다.

「음이온 교환체」란, 상기 「X^-」가 다른 화합물을 말한다.

본 명세서에 있어서, 「치환될 수도 있다」란, 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있다.

본 명세서에 있어서 「치환될 수도 있다」 또는 「치환되어 있다」의 단어가 허용되는 치환기로서는 각각의 기의 치환기로서 통상 이용되는 치환기이면 어느 것일 수도 있다.

예를 들면, A환에 있어서 「치환될 수도 있다」 또는 「치환되어 있다」의 단어가 허용되는 치환기로서는 할로겐, -CN, -NH₂, C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -CONH₂, -NH-C_1-6알킬, -NH-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬-아릴, -NH-C_1-6알킬-아릴 또는 -NH-C_1-6알킬-OH가 있다.

본 발명의 어느 양태 [1]을 이하에 나타내었다. 화학식 (I)에 있어서,

(1) R¹이 -H인 화합물.

(2) R²가 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환인 화합물.

(3) r이 0인 화합물.

(4) X가 할로겐인 화합물.

(5) R³이 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환될 수도 있는 페닐이고,

R³¹이 할로겐, -OH, -CN, -CF₃, -C_1-6알킬, 또는 -O-C_1-6알킬인 화합물.

(6) A환이 헤테로환 또는 시클로알킬이고,

여기서, 이들은 각각 하나 또는 그 이상의 R^A로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 화합물.

(7) V가 -O-인 화합물.

(8) W가 -(CH₂)_q-이고, q가 0 또는 1인 화합물.

(9) ---가 단결합인 화합물.

(10) m, n, p가 각각 1 또는 2인 화합물.

(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [2]를 이하에 나타내었다.

A환이 헤테로환 또는 시클로알칸이고,

여기서, 이들은 각각 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고;

R^A1이 할로겐, -CN, -NH₂, C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -CONH₂, -NH-C_1-6알킬, -NH-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬-페닐, -NH-C_1-6알킬-페닐, 또는 -NH-C_1-6알킬-OH이고,

여기서, C_1-6알킬은 할로겐으로 치환될 수도 있는 양태 [1]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [3]을 이하에 나타내었다.

A환이 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 시클로헥산, 노르보르난, 벤조티오펜 및 5,6-디히드로-4H-시클로펜타티오펜으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,

여기서, 이들은 각각 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 양태 [2]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [4]를 이하에 나타내었다.

A환이 티오펜, 티아졸 및 시클로헥산으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,

여기서, 이들은 각각 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 양태 [3]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [5]를 이하에 나타내었다.

R¹이 -H인 양태 [4]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [6]을 이하에 나타내었다.

R³이 각각 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환될 수도 있는 페닐이고,

R³¹이 할로겐, -OH, -CN, -CF₃, -C_1-6알킬 또는 -O-C_1-6알킬인 양태 [5]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [7]을 이하에 나타내었다.

R²가 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환이고,

여기서, (a) 또는 (c)의 경우, (m, n, p)가 각각 순서대로 (2,1,1), (1,1,2) 또는 (2,1,2)인 양태 [6]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 별도의 양태 [8]을 이하에 나타내었다.

R²가 화학식 (a) 및 (b)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환이고,

R²¹이 C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-페닐 또는 -C_1-6알킬-페닐인 양태 [7]의 화합물 또는 그의 염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물 또는 그의 유리 염기를 들 수 있다.

(1) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(2) 1-아자비시클로[3.2.2]논-5-일(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(3)(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]카르바메이트 염산염,

(4) 1-아자트리시클로[3.3.1.1-3,7-]데시-4-일(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(5) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸(2-페닐-3-티에닐)카르바메이트 염산염,

(6) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[5-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바메이트 염산염,

(7) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(8) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸[5-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바메이트 푸마르산염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 음이온 교환체도 들 수 있다.

(1) 4-({[5-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(2) 1-(3-페닐프로필)-3-({[(2-페닐-3-티에닐)카르바모일]옥시}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(3) 1-(2-페닐에틸)-4-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(4) 1-(2-페녹시에틸)-4-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(5) 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(6) 1-메틸-5-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[3.2.2]노난 요오다이드,

(7) 4-({[5-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(8) 4-({[5-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(9) 4-({[5-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(10) 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(11) 4-({[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(12) 1-메틸-4-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(13) 4-({[5-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(14) 1-메틸-5-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[3.2.2]노난 브로마이드.

화학식 (I)의 화합물에는 치환기의 종류에 따라서, 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그것 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물에는 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, 수산기, 카르복시기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, [「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 아세틸로이신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.

본 명세서 중에 있어서의 약호는 이하와 같다.

BINAP: (R)-(+)- 또는 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

CHCl₃: 클로로포름

Cs₂CO₃: 탄산세슘

CuCl₂: 염화구리

DCE: 1,2-디클로로에탄

DCM: 디클로로메탄

DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트

DIBOC: 디-tert-부틸 디카르보네이트

DIPA: 디이소프로필아민

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMA: 디메틸아세트아미드

DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

DPPA: 디페닐인산아지드

DPPF: 디페닐포스피노페로센

EtOAc: 아세트산에틸

EtOH: 에탄올

HCl/디옥산: 염화수소/디옥산 용액

HCl/EtOAc: 염화수소/아세트산에틸 용액

HCl/MeOH: 염화수소/메탄올 용액

IPE: 디이소프로필에테르

K₂CO₃: 탄산칼륨

KOH: 수산화칼륨

LAH: 수소화리튬알루미늄

LiBH₄: 수소화붕소리튬

MCPBA: 메타클로로과벤조산

MEK: 2-부타논

MeCN: 아세토니트릴

MeOH: 메탄올

MgSO₄: 무수 황산마그네슘

NBS: N-브로모숙신이미드

NCS: N-클로로숙신이미드

NMP: N-메틸피롤리돈

Na₂CO₃: 탄산나트륨

Na₂SO₄: 무수 황산나트륨

Na₂SO₄ㆍ10H₂O: 황산나트륨 10수화물

NaH: 수소화나트륨

NaHCO₃: 탄산수소나트륨

NaOAc: 아세트산나트륨

NaOBu^t: 나트륨터셔리부톡시드

NaOEt: 나트륨에톡시드

NaOH: 수산화나트륨

NaOMe: 나트륨메톡시드

P(Bu^t)₃: 트리(터셔리부틸)포스핀

PPh₃: 트리페닐포스핀

Pd(OAc)₂: 아세트산팔라듐

PdCl₂(PPh₃)₂: 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐

Pd₂dba₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

rel: 상대 입체 배치

Rt: 보유 시간

TEA: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

brine: 포화식염수

tBuOH: 터셔리부탄올

tBuOK: 칼륨터셔리부톡시드

(제조법)

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기에 전화 가능한 기)로 대체하여 놓은 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 문헌[우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis](제4판, 2006년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용할 수 있다. 이러한 방법으로서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.

<제1 제조 방법>

본 제조 방법은 화합물 (1-a)로부터, R¹=H의 화학식 (I-a)의 화합물을 제조하는 방법이다.

공정 1의 공정은 화합물 (1-a)의 카르복시기에 DPPA, 아지드화나트륨 등의 아지드화제를 작용시켜, 이른바 커티어스(Curtius) 전위 반응에 의해 카르바메이트기 또는 우레아기를 구축하는 반응이고, 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 통상 염기로서는 TEA, 피리딘 등을 사용할 수 있고, 실온하, 실온으로부터 가열하, 또는 가열 환류하에서 행할 수 있다. 또한, 카르복실산 유도체에 의해 이소시아네이트를 경유하는 방법으로서, 농황산 존재하, 아지드화수소산을 이용하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

<제2 제조 방법>

[식 중 Lv는 이탈기를 나타냄]

본 제조 방법은 화합물 (2-a)를 원료로서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.

공정 2는 화합물 (2-a)에 화합물 (2-b)를 작용시키는 반응이고, 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 통상 염기로서는 TEA, 피리딘 등을 사용할 수 있고, 실온하, 실온으로부터 가열하, 또는 가열 환류하에서 행할 수 있다. 여기서 이탈기로서는 할로겐; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 들 수 있다.

<제3 제조 방법>

본 제조 방법은 화합물 (3-a)로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.

공정 3의 공정은 화합물 (3-a)에 대하여, 화합물 (1-b)를 작용시키는 반응이고, 반응을 촉진시키기 위해서 염기(예를 들면, NaH, NaOMe, NaOEt, NaOH 또는 KOH 등)의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 여기서 이탈기 Lv로서는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, p-니트로페녹시 등을 들 수 있다.

<제4 제조 방법>

본 반응은 할로겐화 아릴 화합물 (4-a)와 아릴붕산 화합물 (4-b)를 반응시켜, 이른바 스즈끼 커플링에 의해, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다. 반응은 무용매 중, 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예를 들면, THF, 디옥산 등); 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, DCM, DCE, CHCl₃ 등); DMF, DMA, NMP; EtOAc, MeCN 등, 반응에 불활성인 용매 중, 실온으로부터 가열 환류하에서 행할 수 있다. 반응은 팔라듐, 포스핀리간드 및 금속 염기 공존하에서 행한다. 팔라듐으로서는 Pd(OAc)₂ 등의 2가 팔라듐이나, Pd₂dba₃ 등의 0가 팔라듐을 사용할 수 있다. 포스핀리간드로서는 BINAP, DPPF 등의 2자리 배위자, P(Bu^t)₃ 등의 단좌 배위자 등을 사용할 수 있다. 금속 염기로서는 K₂CO₃, Cs₂CO₃, 인산칼륨, NaOBu^t 등을 사용할 수 있다. 여기서 이탈기 Lv로서는 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 들 수 있다.

<제5 제조 방법>

[식 중, Al은 방향족 탄화수소 또는 헤테로환을 나타냄]

본 반응은 화합물 (4-a)와 주석 화합물 (5-b)를 반응시켜, 이른바 스틸 커플링에 의해, 화학식 (I-b)의 화합물을 제조하는 방법이다. 반응은 무용매 중, 또는 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예를 들면, THF, 디옥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, DCM, DCE, CHCl₃ 등); DMF, DMA, NMP; EtOAc, MeCN 등, 반응에 불활성인 용매 중, 실온으로부터 가열 환류하에서 행할 수 있다. 반응은 팔라듐, 및 포스핀리간드 공존하에서 행한다. 팔라듐으로서는 Pd(OAc)₂ 등의 2가 팔라듐이나, Pd₂dba₃ 등의 0가 팔라듐을 사용할 수 있다. 포스핀리간드로서는 BINAP, DPPF 등의 2자리 배위자, P(Bu^t)₃ 등의 단좌 배위자 등을 사용할 수 있다. 여기서 이탈기로서는 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 들 수 있다.

<제6 제조 방법>

화학식 (I)의 화합물 중, 아자 가교환기의 질소 원자가 4급 암모늄염을 형성한 화합물 (a,b) 또는 옥사이드화된 화합물 (c,d)는 본 발명 화합물의 3급 아민 화합물 (1-c)를 N-알킬화, N-옥사이드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 통상, 최종 공정에서 행할 수 있다.

N-알킬화 반응으로서는 통상법의 N-알킬화 반응에 의해서 행할 수 있지만, 구체적으로는 본 발명 화합물의 3급 아민 화합물을 그의 대응량의 알킬화제와 DMF, CHCl₃, 아세톤, MEK, MeCN 또는 THF 등의 불활성 용매 중, 빙냉하로부터 실온하, 또는 경우에 따라 가온하에서 교반함으로써 행할 수 있다.

알킬화제로서는 알킬할라이드, C_1-6알킬트리플루오로메탄술포네이트, C_1-6알킬p-톨루엔술포네이트, 또는 C_1-6알킬메탄술포네이트 등을 들 수 있다.

N-옥사이드화 반응은 통상법의 산화 반응에 의해서 행할 수 있지만, 구체적으로는 본 발명 화합물의 3급 아민 화합물을 그의 대응량 또는 과잉량의 산화제를 CHCl₃, DCM, 또는 DCE 등의 불활성 용매, MeOH, EtOH 등의 알코올, 물, 또는 그의 혼합 용매 중, 냉각하로부터 실온하, 경우에 따라 가온하에서 교반함으로써 행할 수 있다. 산화제로서는 MCPBA 등의 유기 과산, 과요오드산나트륨, 과산화수소 등을 들 수 있다.

<제1 중간체 제조 방법>

[식 중, Hal은 할로겐, R⁷은 카르복실산의 보호기를 나타냄]

공정 1의 화합물 (1-a)는 다음 방법으로 제조할 수 있다.

공정 7-1은 화합물 (7-a)를 원료로서, 화합물 (7-b)를 제조하는 방법이다. 화합물 (7-a)에 산성 조건하에서 아질산 알칼리 금속염 내지는 아질산에스테르류를 작용시켜 아릴아민 화합물의 디아조늄염을 생성시킨 후, 제2 구리염의 촉매의 존재하에 할로겐화 수소를 함유하는 용액 내에 첨가하여 할로겐화 아릴을 제조할 수 있다. 반응은 황산, 아세트산, 인산, 아세톤, MeCN, DMSO 등의 용매속에서 행할 수 있다. 할로겐화제로서는 할로겐화 구리나 할로겐화 철을 사용할 수 있고, 제2 구리염으로서는 CuCl₂, CuBr₂를 사용할 수 있다. 반응 온도는 빙냉으로부터 실온, 또는 실온으로부터 환류 조건하에서 행할 수 있다.

공정 7-2 및 공정 7-2'의 공정은 상술한 제4 또는 제5 제조 방법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

공정 7-3은 에스테르기를 가수분해 또는 탈보호에 의해, 카르복실산을 얻는 반응이고, 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 카르복시기의 탈보호의 조건이 적용될 수 있다. 보호기의 예로서는 치환될 수도 있는 C_1-6알킬; 치환될 수도 있는 -C(=O)-C_1-6알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸, 에틸, 벤질, 알릴, tert-부틸을 들 수 있다.

<제2 중간체 제조 방법>

[식 중, R⁸은 할로겐으로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬기, R⁹는 C_1-6알킬기를 나타냄]

또한, 제1 제조 방법의 공정 1의 원료인 카르복실산 화합물 (1-a)의 A환이 티아졸인 경우에는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

공정 8-1은 화합물 (8-a)를 원료로 하여, 탈아미노체 (8-b)를 제조하는 방법이다. 산성 조건하에서 아질산 알칼리 금속염 내지는 아질산에스테르류를 작용시켜 디아조늄염을 생성시킨 후, 탈질소 제조할 수 있다. 반응은 황산, 아세트산, 인산, 아세톤, MeCN, DMSO 등의 용매속에서 행할 수 있다.

공정 8-2는 화합물 (8-b)에 아릴붕산 또는 알킬주석 화합물을 반응시켜, 화합물 (8-c)를 제조하는 방법이다. 상술한 제4 또는 제5 제조 방법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

공정 8-3은 에스테르기를 가수분해, 또는 탈보호에 의해 카르복실산 화합물 (1-a')를 얻는 반응이고, 상술한 공정 7-3과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

공정 8-4는 츠보이(TSUBOI) 등의 방법(문헌[Bulletin of Chemical Society of Japan., 1987년, 60권, p2475])에 의해 화합물 (8-d)와 알데히드에 의해 화학식 (8-e) 또는 화학식 (8-f)의 화합물을 얻고, 공정 8-5에서 화합물 (8-e) 또는 화합물 (8-f)와 티오우레아 또는 티오아미드와의 반응에 의해 티아졸 화합물 (8-g) 또는 화합물 (8-h)를 얻을 수 있다. 반응은 알코올 또는 MeCN 중, 가열하에서 행해진다.

공정 8-6은 2-아미노티아졸 화합물 (8-g)로부터 탈아미노 화합물 (8-c)를 제조하는 방법이고, 상술한 공정 8-1과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

공정 8-7은 2-아미노티아졸기를 갖는 화합물 (8-g)로부터, 화합물 (8-i)를 제조하는 방법이고, 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 아미노기의 보호의 조건이 적용될 수 있다.

공정 8-8은 김(KIM) 등의 방법(문헌[Synlett., 1999년, pp.1239])에 의해 tert-부톡시카르보닐체 (8-i)로부터 N-알킬-N-tert-부톡시카르보닐체를 얻는 방법이다.

공정 8-9는 에스테르기를 가수분해, 또는 탈보호에 의해 카르복실산 화합물 (8-k)를 얻는 반응이고, 상술한 공정 7-3과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

<제3 중간체 제조 방법>

또한, 제4 및 제5 제조 방법의 공정에서 이용되는 헤테로아릴카르바메이트 화합물 (4-a)에서 R¹이 -H인 화합물은 제1 제조 방법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 몇가지 화합물은 이상과 같이 제조된 본 발명 화합물로부터 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호 등 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 통상법의 조염 반응으로 처리함으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.

각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1: 무스카린 수용체 친화성 시험(생체 외에서)

a. 막 표본의 제조

SD계 웅성 래트(닛본 SLC)의 턱밑선ㆍ심장 및 대뇌 피질을 적출하고, 10배 용량의 3.75 mM 염화마그네슘을 포함하는 25 mM 트리스(Tris) 버퍼(pH=7.4, 이하 트리스 버퍼라고 적음)를 가하여 빙냉속에서 동질화하였다. 1,000 g, 4 ℃에서 10분간 원심 분리를 행한 후, 상청을 100,000 g, 4 ℃에서 30분간 초원심 분리를 행하였다. 이 침전을 트리스 버퍼에 현탁시켜 -80 ℃에서 보존하였다. 이후, 용시 융해하여 시험을 행하였다.

b. 무스카린 수용체 결합 실험

턱밑선, 심장, 대뇌 피질 중 어느 하나의 막 표본, [³H]-N-메틸스코폴라민(N-methylscopolamine) 및 피검 화합물을 0.3 mL의 트리스 버퍼속에서 25 ℃, 2시간 인큐베이트한 후, 유리 필터(와트만(Whatman) GF/B)로 흡인 여과하고, 0.3 mL의 트리스 버퍼로 8회 필터를 세정하였다. 필터에 흡착한 [³H]-N-메틸스코폴라민의 방사 활성을 톱 카운트(Top count)로 측정하였다. 또한 수용체 특이적인 결합은 1 μM의 N-메틸스코폴라민을 첨가함으로써 구하였다. 피검 화합물의 무스카린 수용체에 대한 친화성은 표지 리간드인 [³H]-N-메틸스코폴라민의 결합을 50％ 억제하는 피검 화합물의 농도(IC₅₀)에 의해 산출한 해리 상수(Ki)로 구하였다.

그 결과, 화학식 (I)의 화합물 중, 몇가지 화합물에 대해서, 수용체 결합 길항 실험의 결과(활성값, Ki값, nM)를 표 1에 나타내었다.

시험예 2) 무스카린 수용체 길항 시험(생체 내에서)

a. 래트 기도 수축에 대한 시험

SD계 웅성 래트(250-400 g)를 펜토바르비탈나트륨(넴부탈; 50 mg/kg)의 복강내 투여에 의해 마취하여, 주 기도를 절개하였다. 기도 캐뉼러를 기관 내에 삽관하여, 압트랜스듀서에 의해서 기도 내압을 측정하였다. 브롬화 판클로늄 투여(0.2 mg/kg, i.v.) 후, 안정된 기도 내압이 얻어진 후에 실험을 개시하였다. 실험은 외턱 정맥내ㆍ십이지장내ㆍ경구 투여ㆍ기도내 투여에 의해 생리식염수(십이지장내ㆍ경구 투여의 경우에는 증류수) 또는 피검 화합물을 투여하고, 정맥내 투여 5-30분, 십이지장내ㆍ경구 투여 0.25-6시간 후, 기도내 투여 0.25-72시간 후에 카르바콜을 30 μg/kg(1 mL/kg)의 용량(용량(容量))으로 정맥내 투여하고, 이후 5분간의 기도 내압을 각각 측정하였다. 생리식염수 투여시의 카르바콜 유발 기도 내압 상승에 대한 피검 약물의 억제율을 구하여, 50％ 억제하는 피검 화합물의 용량을 ED₅₀값으로 하였다.

b. 래트 타액 분비에 대한 시험

SD계 웅성 래트(250-400 g)를 펜토바르비탈나트륨(넴부탈: 50 mg/kg)의 복강내 투여에 의해 마취하였다. 피검 화합물(대조군은 생리적 식염수)을 투여하여, 5분 후에 카르바콜을 30 μg/kg(1 mL/kg)의 용량으로 투여하였다. 약물 투여는 모두 외턱 정맥내ㆍ십이지장내ㆍ경구 투여ㆍ기도내 투여에 의해 상술한 시험 방법과 동일하게 행하였다. 카르바콜 투여 직후로부터 5분간에 분비하는 타액을 면구로 회수하여, 그의 중량을 측정하였다. 대조군의 분비 타액량에 대한 억제율을 구하여, 대조군의 분비 타액량을 50％ 억제하는 피검 화합물의 용량을 ID₅₀값으로 하였다.

c. 래트 서맥에 대한 시험

SD계 웅성 래트(250-400 g)를 펜토바르비탈나트륨(50 mg/kg)의 복강내 투여에 의해 마취하여, 경부를 절개하고 기관에 캐뉼러를 삽입하여 기도를 확보하였다. 인공 호흡하(10 mL/kg에서 매분 90회)에 총 턱 동맥에 의해 심박수를 감시하였다. 외턱 정맥에 캐뉼러를 삽입하고, 이에 따라, 약물 투여를 행하였다. 기관에 캐뉼러를 삽관하고, 10분간 정치한 후에, 피검 화합물을 정맥내ㆍ십이지장내ㆍ경구ㆍ기도내 투여(대조군은 정맥내ㆍ기도내 투여시에는 생리식염수, 십이지장내ㆍ경구투여시에는 증류수)하여, 그 5-30분 후에 카르바콜을 30 μg/kg(1 mL /kg)의 용량으로 투여하고, 투여 후 5분까지의 심박수 저하에 대한 작용을 측정하였다. 대조군의 심박수 저하에 대한 억제율을 구하여, 대조군의 심박수 저하를 50％ 억제하는 피검 화합물의 용량을 ID₅₀값으로 하였다. 화학식 (I)의 화합물 중, 몇가지 화합물에 관해서, 카르바콜 유발 기도 수축 억제 작용을 표 2 및 3에 나타내었다.(표 2: 경구투여의 3시간 후의 평가, 표 3: 약제 0.5 μg/kg을 기관내 투여한 24시간 후의 평가)

상기 시험의 결과, 화학식 (I)의 화합물은 무스카린 M₃수용체 결합 길항 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 기도폐색, 폐섬유증, 폐기종, 비염 등의 호흡기계 질환; 과민성 장 증후군, 경성 대장염, 위십이지장 궤양, 소화관의 경련 또는 운동 기능 항진, 게실염 및 소화기계 평활근 연축에 따른 동통 등의 소화기 질환; 신경성 빈뇨, 신경 인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축 또는 만성 방광염 등의 질환에 있어서의 요실금, 요의 절박감 및 빈뇨 등의 배뇨 장해를 수반하는 비뇨기계 질환; 비만, 당뇨병 등의 생활 습관병; 차 멀미 등의 치료에 사용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 당해 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태일 수도 있다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 EtOH를 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, EtOH와 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(국분명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 사라시미 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반 고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 또한 pH 제조제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가 되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 분무 등의 형태일 수도 있다.

통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2회 내지 4회에 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 흡입 투여의 경우에는, 1일의 투여량은체중당 약 0.1 내지 100 μg/kg이고, 1일 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.

화학식 (I)의 화합물은 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제이거나 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.

이하, 실시예에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니고, 화학식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

상기한 제조법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로써, 후술하는 표에 나타내는 화합물을 제조하였다. 표에는 이들 실시예 화합물의 구조와 물리 화학 데이터, 및 그의 제조법을 나타낸다. 또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.

[Pr: 제조예 번호

Ex: 실시예 번호

Syn: 제조법(숫자는 해당 실시예 화합물이 그 실시예 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타냄)

Structure: 구조식

data: 물리 화학 데이터를 나타낸다. 예를 들면, NMR, MS에 대해서는 이하와 같다.

ㆍNMR: DMSO-d₆을 측정 용매로 하여, ¹H-NMR의 시그널δ(ppm)

ㆍNMR(CDCl₃): CDCl₃을 측정 용매로 하여, ¹H-NMR의 시그널δ(ppm)

ㆍESI(+): 포지티브로 측정했을 때의 측정값

ㆍESI(-): 네거티브로 측정했을 때의 측정값

제조예 1

빙냉하, CuBr₂의 MeCN 현탁액에 tert-부틸나이트레이트를 가하였다. 다음으로, 2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산메틸에스테르를 조금씩 가하여 빙냉하에서 2시간, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염산을 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제하여, 2-브로모-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산메틸에스테르를 무색 액체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 1-1 내지 1-2의 화합물을 제조예 1과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 2

2-아미노-5-페닐티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 MeCN 용액에 0 ℃에서 CuCl₂를 가하고, 또한 이소아밀나이트레이트를 천천히 적하하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl₃를 가하여, 0 ℃에서 2시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M NaOH 수용액을 가하여 중화하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조시켰다. 감압 농축 후 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제하여, 2-클로로-5-페닐티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 황색 오일로서 얻었다.

제조예 3

2-브로모-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산메틸에스테르, 페닐보론산과 Pd(PPh₃)₄와의 디옥산 현탁액에 2M Na₂CO₃ 수용액을 가하여, 90 ℃에서 15시간 교반하였다. 물을 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제하여, 2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산메틸에스테르를 무색 액체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 3-1 내지 3-24의 화합물을 제조예 3과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 4

2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산메틸에스테르의 EtOH 용액에 1M NaOH 수용액을 가하여, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하여 pH=2로 제조하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 수세함으로써 2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 4-1 내지 4-20의 화합물을 제조예 4와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 5

2-클로로-5-페닐티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 THF 용액에 1M KOH 수용액을 가하여, 60 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 2-클로로-5-페닐티아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 5-1 내지 5-23의 화합물을 제조예 5와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 6

2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실산과 TEA의 톨루엔 용액에 DPPA의 톨루엔 용액을 적하하였다. 실온에서 40분간 교반 후, 90 ℃에서 60분간 교반하였다. 또한, (3R)-퀴누클리디놀의 DMF 용액을 가하여, 15시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 유상 물질을 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제하였지만, 목적으로 한 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일(2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티엔3-일)카르바메이트는 얻어지지 않고, 2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-아민을 담갈색 오일로서 얻었다.

제조예 7

2-브로모티오펜-3-카르복실산과 TEA의 톨루엔 용액에 DPPA의 톨루엔 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 40분간 교반한 후, 90 ℃에서 60분간 교반하였다. 이 용액에 3-퀴누클리디놀의 DMF 용액을 가하여, 15시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃: MeOH)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일(2-브로모-3-티에닐)카르바메이트를 담갈색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 7-1 내지 7-5의 화합물을 제조예 7과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 8

2-페닐티오펜-3-카르복실산과 TEA의 톨루엔 용액에 DPPA의 톨루엔 용액을 적하하였다. 실온에서 40분간 교반한 후, 90 ℃에서 60분간 교반하였다. 이 용액에 tBuOH를 가하여, 15시간 가열 환류하였다. 반응 용액에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제함으로써, (2-페닐-3-티에닐)카르밤산-tert-부틸에스테르를 담갈색 오일로서 얻었다.

제조예 9

LAH의 THF 현탁액에 (2-페닐-3-티에닐)카르밤산-tert-부틸에스테르의 THF 용액을 가하고, 실온에서 30분, 70 ℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, Na₂SO₄ㆍ10 H₂O를 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 여과, 감압 농축하여, 3-메틸아미노-2-페닐티오펜을 무색 유상 물질로서 얻었다.

제조예 10

2-클로로이소니코틴산메틸에스테르, Pd(PPh₃)₄와 [(E)-2-페닐비닐]붕산의 디옥산 혼합물에 2M Na₂CO₃ 수용액을 가하여, 90 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제함으로써, 2-[(E)-2-페닐비닐]이소니코틴산메틸에스테르를 담황색 고체로서 얻었다.

제조예 11

2-[(E)-2-페닐비닐]이소니코틴산메틸에스테르의 염산과 MeOH 용액에 산화백금을 가하여, 3기압의 수소 분위기하, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 Na₂CO₃ 수용액과 크실렌을 가하고, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 2-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-카르복실산메틸에스테르를 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 12

2-[(E)-2-페닐비닐]이소니코틴산메틸에스테르의 아세트산 용액에 산화백금을 가하여, 3기압의 수소 분위기하, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 Na₂CO₃ 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축함으로써 2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-카르복실산메틸에스테르를 무색 오일로서 얻었다.

제조예 13

2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-카르복실산메틸에스테르의 크실렌 현탁액에 브로모아세트산에틸과 K₂CO₃을 가하여, 8시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 헥산을 가하고, 불용물을 여과 제거 후, 감압 농축하여, 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)로 정제하여, 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-(2-페닐에틸)피페 리딘-4-카르복실산메틸에스테르를 담갈색 오일로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 13-1의 화합물을 제조예 13과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 14

tBuOK의 톨루엔 현탁액을 가열 환류시키고, 거기에 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-카르복실산메틸에스테르의 톨루엔 용액을 적하하였다. 그 후, 동온에서 15시간 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 농염산을 가하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 농염산으로 추출하였다. 염산층을 15시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 K₂CO₃을 가하여 중화하고, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃: MeOH)로 정제하여, 6-(2-페닐에틸)퀴누클리딘-3-온을 담갈색 오일로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 14-1의 화합물을 제조예 14와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 15

LAH의 에테르 현탁액에 6-(2-페닐에틸)퀴누클리딘-3-온의 THF 용액을 가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 Na₂SO₄ㆍ10 H₂O를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압 농축하여 6-(2-페닐에틸)퀴누클리딘-3-올을 무색 오일로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 15-1과 15-2의 화합물을 제조예 15와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 16

1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-4-카르보니트릴에 농염산을 가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여, 고체의 1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-4-카르복실산염산염을 얻었다. 정제하지 않고서 다음 반응에 이용하였다.

제조예 17

1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-4-카르복실산염산염의 EtOH 용액에 농황산을 가하여, 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 NaHCO₃ 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여, 황색 유상물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃: MeOH)로 정제함으로써, 1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-4-카르복실산에틸에스테르를 갈색 고체로서 얻었다.

제조예 18

LAH의 THF 현탁액에 1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-4-카르복실산에틸에스테르의 THF 용액을 0 내지 5 ℃에서 적하하여, 동온에서 1시간 교반하였다. 빙냉하에서, 반응 혼합물에 물, 15％ NaOH 수용액, 그리고 물을 순차 가하였다. 불용 물을 셀라이트여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-4-일메탄올을 무색 유상물로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 18-1 내지 18-11의 화합물을 제조예 18과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 19

2-페닐티오펜-3-카르복실산메틸에스테르와 NCS의 CHCl₃ 용액에 과염소산을 가하여, 50 ℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산: EtOAc)으로 정제하여, 5-클로로-2-페닐티오펜-3-카르복실산메틸에스테르를 백색 고체로서 얻었다.

제조예 20

60％ 유성 NaH의 MeOH 용액에 2-클로로-5-페닐티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 가하여, 70 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH)로 정제함으로써, 2-메톡시-5-페닐티아졸-4-카르복실산메틸에 스테르를 백색 고체로서 얻었다.

제조예 21

2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 사염화탄소 용액에 NBS를 가하여 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=8:1로부터 6:1까지)로 정제하여, 2-(브로모메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르(21a)와 2-(디브로모메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르(21b)를 모두 갈색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 21-1의 화합물을 제조예 21과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 22

제조예 21에서 얻은 2-(브로모메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르와 NaOAc의 MeCN 현탁액을 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=4:1)로 정제하여, 2-(아세톡시메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 담황색 고체로서 얻었다.

제조예 23

제조예 22에서 얻은 2-(아세톡시메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 EtOH 용액에 1M NaOH 수용액을 가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액 에 1M 염산을 가하여 중화한 후, CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=1:1)로 정제하여, 2-(히드록시메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 담황색 고체로서 얻었다.

제조예 24

제조예 23에서 얻은 2-(히드록시메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 DCM 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드(데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)(R))를 0 ℃에서 가하여 30분 교반하였다. 반응 혼합물 중에 NaHCO₃물을 가하여, 반응을 정지시킨 후에, EtOAc를 가하여 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여, 2-(플루오로메틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 24-1과 24-2의 화합물은 후술하는 제조예 25와 25-1의 알데히드 화합물을 출발 물질로 하여, 제조예 24와 동일한 방법으로 합성하였다.

제조예 25

제조예 21에서 얻은 디브로모체(21b)의 EtOH 용액에 질산은 수용액을 가하여, 15분간 가열 환류하였다. 반응액에 1M 염산을 가하여, 석출한 고체를 여과 제거 후, 여과액을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여, 2-포르밀-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 담황색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 25-1의 화합물을 제조예 25와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 26

3-클로로-2-옥소-3-페닐프로판산에틸에스테르와 트리플루오로티오아세트아미드의 MeCN 용액을 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 Na₂CO₃ 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산:EtOAc)로 정제하여, 5-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 백색 고체로서 얻었다.

제조예 27

(2-브로모-4-메틸페닐)카르밤산메틸에스테르와 퀴누클리딘-3-올과 MS4A와의 톨루엔 현탁액에 60％ 유성 NaH 가하여, 36시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH)로 정제하여, 2-(브로모-4-메틸페닐)카르밤산-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일에스테르를 백색 고체로서 얻었다.

제조예 28

5-브로모티아졸-4-카르복실산에틸에스테르, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 Pd(PPh₃)₄의 디옥산 현탁액에 2M Na₂CO₃ 수용액을 가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 갈색 고체로서 얻었다.

제조예 29

EtOH에 나트륨을 60 ℃에서 소량씩 교반하면서 가하였다. EtOH를 증류 제거한 후, 디에틸에테르를 가하여, 0 ℃에서 에틸2,2-디클로로-3-옥소부탄산에틸에스테르를 적하하였다. 그 반응 혼합물에 2,6-디플루오로벤즈알데히드를 적하하여, 0 ℃에서 30분 교반 후, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 붓고, 2M HCl로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=85:15로부터 6:4까지)로 정제하여, 2-클로로-3-(2,6-디플루오로페닐)옥시란-2-카르복실산에틸에스테르를 황색 오일로서 얻었다.

제조예 30

2-클로로-3-(2,6-디플루오로페닐)옥시란-2-카르복실산에틸에스테르의 EtOH 용액에 티오우레아를 가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 가한 후, K₂CO₃을 가하여 염기성으로 하였다. 석출한 고체를 여과하고 취하여, 수세 함으로써 2-아미노-5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 황색 고체로서 얻었다.

제조예 31

2-아미노-5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 THF 용액에 가열 환류하, tert-부틸나이트레이트를 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 추가로 동온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=9:1-7:3)로 정제하여, 5-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 황색 유상물로서 얻었다.

제조예 32

2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르, 아세트산, 및 황산의 혼합 용액에 NaNO₂의 수(5 mL) 용액을 천천히 0 ℃에서 가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 이 용액을 CuCN, NaCN 및 NaHCO₃(30 g)을 포함하는 수용액(40 mL)에 30분 걸쳐 가하여, 동온에서 1시간 교반하였다. EtOAc를 가하여, 불용물을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=5:1로부터 3:1을 거쳐 2:1까지)로 정제하여, 2-시아노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산의 에틸에스테르를 황색 고체로서 얻었다.

제조예 33

2-시아노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 THF 용액에 1M KOH 수용액을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하여, 석출한 고체를 여과하고 취하여, 2-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 담황색 고체로서 얻었다.

제조예 34

5-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 톨루엔 용액에 2-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸과 PdCl₂(PPh₃)₂를 가하여, 6시간 가열 환류하였다. 물을 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산:EtOAc)로 정제하여, 2,5'-비-1,3-티아졸-4'-카르복실산에틸에스테르를 황색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 34-1의 화합물을 제조예 34와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 35

2-아미노-5-페닐티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 THF 용액에 DIBOC, DMAP 및 TEA를 가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산:EtOAc)로 정제하여, 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 황백색 비정질로서 얻었다.

제조예 36

2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 THF 용액에 EtOH, PPh₃ 및 DEAD를 가하여 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산:EtOAc)로 정제하여, 2-[(tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노]-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 황색 오일로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 36-1과 36-2의 화합물을 제조예 36과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 37

60％ 유성 NaH의 THF 현탁액에 빙냉하에서 디에틸포스포노아세트산에틸을 가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반한 후, 추가로 빙냉하에서 퀴누클리딘-3-온염산염과 THF의 혼합물을 가하여, 실온에서 3시간 교반 후, 60 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1M 염산으로 추출하였다. 그의 수층을 6M NaOH 수용액으로 염기성으로 하여, CHCl₃으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여, (2E)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일리덴아세트산에틸 및 (2Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일리덴아세트산에틸의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다.

제조예 38

일본 특허 공표 2001-521033에 기재된 방법으로 합성한 퀴누클리딘-4-일아세토니트릴(500 mg)에 농염산(3 mL)을 가하여, 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 톨루엔을 가하여 감압 농축하였다. 잔사에 EtOH(10 mL)와 농황산(1 mL)을 가하여, 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1M NaOH 수용액으로 중화하고, CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여, 퀴누클리딘-4-일아세트산에틸에스테르(500 mg)를 황색 유상물로서 얻었다.

제조예 39

일본 특허 공개 (소)63-290878에 기재된 방법으로 합성한 1-벤질5-히드록시-1-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠술포네이트(800 mg), EtOH(8 mL), 50％ 함수의 10％ Pd 탄소(200 mg), 포름산암모늄(500 mg)의 혼합물을 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 1M NaOH 수용액을 가하여 알칼리성으로 하고, 혼합 용매(CHCl₃:MeOH=9:1)로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-올(180 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 39-1의 화합물은 후술하는 제조예 44를 출발 물질로 하여, 제조예 39와 동일한 방법으로 합성하였다.

제조예 40

빙욕 중, DIPA(4.1 mL)에 1M n-부틸리튬의 헥산 용액(10.1 mL)을 적하하였 다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(10 mL)로 희석하여, 20분간 교반하였다. 다음으로, -78 ℃에서 반응 혼합물을 교반하여, 1-벤질피페리딘-3-카르복실산에틸(6.0 g)의 디에틸에테르(20 mL) 용액을 적하한 후, -50 ℃에서 15분간 교반하였다. 다음으로, 70 ℃에서 1,3-디브로모프로판(2.8 mL)을 가한 후, 서서히 실온으로 복귀하였다. 다음으로, 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 물로 희석하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산:EtOAc)로 정제하여, 1-벤질-(3-브로모프로필)피페리딘-3-카르복실산에틸(1.08 g)을 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 41

1-벤질-(3-브로모프로필)피페리딘-3-카르복실산에틸(1.08 g), 톨루엔(10 mL) 및 CHCl₃(2 mL)의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 감압 농축하였다. 잔사에 EtOAc를 가하고, 고체를 여과하고 취하여, 1-벤질-5-(에톡시카르보닐)-1-아조니아비시클로[3.3.1]노난 브로마이드(942 mg)를 무색 고체로서 얻었다.

제조예 42

1-벤질-5-(에톡시카르보닐)-1-아조니아비시클로[3.3.1]노난 브로마이드(932 mg), 50％ 함수의 10％ Pd 탄소(25 mg), EtOH (15 mL)의 혼합물을 3기압의 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감 압 농축하여, 무색 고체를 얻었다. 이 고체에 CHCl₃와 포화 NaHCO₃ 수용액을 가하여, 유기층을 분리하였다. 또한, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 1-아자비시클로[3.3.1]노난-5-카르복실산에틸(376 mg)을 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 42-1의 화합물은 후술하는 제조예 56을 출발 물질로 하여, 제조예 42와 동일한 방법으로 합성하였다.

제조예 42-2

1-벤질-1-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트(3.25 g)의 MeOH 용액에 50％ 함수의 10％ Pd 탄소(650 mg)를 가하여, 3기압의 수소 분위기하, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 여과액을 농축하였다. 잔사를 MeOH에 녹여 황산(3 mL)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃ 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:28％ 암모니아수)로 정제하여, 메틸-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트(890 mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 43

-70 ℃에서 DIPA(3.1 mL)의 THF(30 mL) 용액에 2.6M n-부틸리튬의 헥산 용 액(8.6 mL)을 적하하였다. 0 ℃에서 40분간 교반한 후, -70 ℃에서 EtOAc(2.3 mL)를 적하하여, 5분간 교반하였다. 1-벤질아제판-4-온(3.6 g)의 THF(10 mL) 용액을 적하하여, 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH₄Cl 수용액을 가하고, 물을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하여, (1-벤질-4-히드록시아제판-4-일)아세트산에틸에스테르(5.0 g)를 황색 유상물로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 43-1과의 화합물을 제조예 43과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 44

1-벤질-4-(2-히드록시에틸)아제판-4-올(2.0 g)의 DCM(20 mL) 용액에 0 ℃에서 피리딘(4 mL), p-톨루엔술포닐클로라이드(1.68 g)를 가하고, 0 ℃에서 3시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 포화 NaHCO₃ 수용액을 가하여, 알칼리성으로 한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 담적색 고체를 얻었다. 이것에 EtOAc를 가하여 고체를 분쇄, 여과하고 취하여 1-벤질-5-히드록시-1-아조니아비시클로[3.2.2]노난 4-메틸벤젠술포네이트(1.85 g)를 담적색 분말로서 얻었다.

제조예 45

tert-부틸-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(6.35 g)의 THF(100 mL) 용액에 LiBH₄(1.01 g)를 가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 tert-부틸-3-히드록시-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.72 g)를 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 46

한제 냉각하(-10 ℃ 내지 0 ℃)에서 tert-부틸-3-히드록시-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.72 g)의 피리딘(10 mL) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(1.68 g)를 가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1M 염산을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, 헥산:EtOAc)로 정제하여, tert-부틸-3-히드록시-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(3.25 g)를 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 47

tert-부틸-3-히드록시-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(3.24 g)의 EtOH 용액에 4M HCl/디옥산을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, Na₂CO₃ 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였 다. 수층을 EtOAc에서 세정 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃:MeOH:암모니아수=7:3:0.3)로 정제하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-올(950 mg)을 무색 고체로서 얻었다.

제조예 48

-78 ℃에서 DIPA(3.6 mL)에 2.64M n-부틸리튬의 헥산 용액(8.93 mL)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1-벤질-피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(5.0 g)를 가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물 중에 1,2-디브로모에탄(6.05 g)의 THF 용액을 적하하고, 실온까지 승온시켜 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 K₂CO₃ 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 감압 농축하고, 잔사에 EtOH를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 EtOH를 가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 1-벤질-1-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트(3.25 g)를 무색 고체로서 얻었다.

제조예 49

2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르(14.53 g)의 MeCN(150 mL) 용액에 NBS(22.66 g)를 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 NBS(7.55 g)를 가하고, 추가로 2시간 가열 환류하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃ 수용액을 가하고, 5분 교반한 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0 으로부터 60:40까지)로 정제하여, 5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르(8.52 g)를 황색 고체로서 얻었다.

제조예 50

1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, pp.2690-2697])의 염산염(350 mg), 산화백금(35 mg), EtOH(5 mL)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-올염산염을 담갈색 고체로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 50-1과 50-2의 화합물을 제조예 50과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 51

1-아자비시클로[3.3.1]노난-4-카르보니트릴(US5834499 REFERENCE EXAMPLE 44)(1.7 g)과 농염산(10 mL)의 혼합물을 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하였다. 잔사에 EtOH(10 mL)와 농황산(2적)을 가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고, 잔사에 CHCl₃, 10％ K₂CO₃ 수용액을 가하여, 분배하였다. 수층을 CHCl₃으로 추출한 후, 유기층을 합하여 포화식염수로 세정, MgSO₄ 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하여, 에틸1-아자비시클로[3.3.1]노난-4-카르복실레이트(2.2 g)를 담갈색 유상물로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 51-1의 화합물은 제조예 51과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 52

1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-온(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp.683-689])의 염산염(2.3 g)과 디메톡시에탄(23 mL), tBuOH(4.6 mL)의 혼합물에 tBuOK(1.60 g)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물 중에 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(3.06 g)를 가하고, 빙욕에서 교반하였다. 반응 혼합물에 tBuOK(3.19 g)를 2회에 나누어 가하여, 30분 교반하였다. 다음으로, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, CHCl₃으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 1M 염산으로 추출하였다. 수층을 EtOAc에서 세정하고, 감압 농축하여 담갈색 고체(1.9 g)를 얻었다. 이것에 농염산(10 mL)을 가하여, 4시간 가열 환류하고, 실온으로 냉각 후, 감압 농축하였다. 잔사에 EtOH(20 mL)와 농황산(2적)을 가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고 잔사에 1M NaOH 수용액을 가하여 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하여, 에틸1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-카르복실레이트(850 mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 52-1의 화합물은 제조예 52와 동일하게, 1-벤질아제판4-온을 이용하여 합성하였다.

제조예 53

1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-온(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp.683-689])의 염산염(21.63 g)과 디메톡시에탄(210 mL), tBuOH(43 mL)의 혼합물에 빙냉하에서 tBuOK(15 g)를 가하고, 그 후 실온에서 40분간 교반하였다. 다음으로, 빙냉하에서 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(28.74 g)를 가한 후, tBuOK(30 g)를 2회에 나누어 가하고, 30분 교반하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하여, 1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보니트릴의 저극성체(6.17 g)를 황색 유상물로서, 고극성체(4.9 g)를 엷은 갈색 고체로서 얻었다.

제조예 54

제조예 53에서 얻은 1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보니트릴의 고극성체(1.44 g)와 농염산(15 mL)의 혼합물을 4시간 가열 환류하고, 실온으로 냉각 후, 감압 농축하였다. 다음으로, 잔사에 MeOH를 가하여 감압 농축하였다. 잔사에 MeOH(25 mL)와 황산(0.67 mL)을 가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 건고하여, 잔사에 CHCl₃, 1M K₂CO₃ 수용액을 가하였다. 수층을 CHCl₃로 추출하여, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하여, 메틸-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트(657 mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

후기 표에 나타내는 제조예 54-1의 화합물을 제조예 54와 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

제조예 55

-78 ℃, DIPA(3.22 mL)에 2.64M n-부틸리튬의 헥산 용액(7.97 mL)을 적하하고, 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 1-벤질아제판-4-카르복실산에틸에스테르(5.0 g)를 가하고, 30분간 교반하였다. 다음으로, 1-브로모-2-클로로에탄(3.02 g)의 THF 용액을 적하하고, 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 K₂CO₃ 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하였다. 목적물의 분획물을 모아 감압 농축하였다. 감압 농축 후, 일부가 고화된 상태가 된 잔사에 EtOAc를 가하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여, 1-벤질-4-(2-클로로에틸)아제판-4-카르복실산에틸에스테르(4.11 g)를 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 56

1-벤질-4-(2-클로로에틸)아제판-4-카르복실산에틸에스테르(4.1 g)의 MeCN(200 mL) 용액을 40 ℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 1-벤질-5-(에톡시카르보닐)-1-아조니아비시클로[3.2.2]노난 클로라이드(4.1 g)를 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 57

후기 표에 나타내는 제조예 57로부터 57-3의 화합물은 실시예 6과 동일하게, 대응하는 원료를 이용하여 합성하였다.

지면의 형편상, 상기 제조예의 표 중, SB(하기에 나타냄)로 기재한 것은 이하에 기재하였다.

실시예 1

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(2-페닐-3-티에닐)카르바메이트(120 mg)의 DCM(10 mL) 용액에 빙냉하에서 MCPBA(90 mg)를 수회에 나누어 가하였다. 30분 교반 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(28％ 암모니아수로 분액한 CHCl₃:MeOH=20:1로부터 10:1까지)로 정제하여, 1-옥사이드-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일(2-페닐-3-티에닐)카르바메이트(105 mg)를 무색 비정질로서 얻었다.

실시예 2

2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-아민(110 mg)의 피리딘(2 mL) 용액에 (3R)-퀴누클리딘-3-올과 트리포스겐으로부터 합성한 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥타-3-일클로로카르보네이트염산염(231 mg)을 가하여, 실온에서 30분 교반 후, 80 ℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, MgSO₄로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH)로 정제하여, 무색 유상 물질(135 mg)을 얻었다. 이것을 EtOH에 용해시켜, 푸마르산(38 mg)을 가하였다. 석출한 결정을 여과하고 취하여, (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일(2-페닐-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티엔-3-일)카르바메이트푸마르산염(103 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3

트리포스겐(362 mg)의 DCM 용액(3 mL)에 0 ℃에서 피리딘(162 mg)을 가하고, 계속해서 시스-2-페닐시클로헥실아민(300 mg) 의 DCM 용액(3 mL)을 적하하여 실온에서 40분 교반하였다. 0 ℃에서 60％ 유성 NaH(110 mg)의 THF 현탁액(1.5 mL)에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메탄올(363 mg)을 가하여 실온에서 20분간 교반한 혼합물에 0 ℃에서 상기한 DCM 용액을 적하하여, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고 MgSO₄으로 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃:MeOH:28％ 암모니아수=80:10:1)로 정제하여, 무색 유상 물질(100 mg)을 얻었다. 얻어진 유상 물질을 혼합 용매(EtOAc:EtOH=1:1)에 용해하여 푸마르산(32 mg)을 가하였다. 혼합물을 감압 농축 후, 혼합 용매(EtOAc:IPE)를 가하여 교반하고, 석출한 고체를 여과하고 취하여 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸렐-[(1R,2R)-2-페닐시클로헥실]카르바메이트 푸마르산염(103 mg)을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 4

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸(2-페닐-3-티에닐)카르바메이트(100 mg)의 EtOAc(2 mL) 용액에, 실온하에서 요오드메탄(36 μL)을 가하여, 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후 감압 농축하고, 동결 건조하여 1-메틸-3-({[(2-페닐-3-티에닐)카르바모일]옥시}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄요오다이드(88 mg)를 황색 비정질로서 얻었다.

실시예 5

1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일(2-브로모-3-티에닐)카르바메이트(295 mg), Pd(PPh₃)₄(103 mg), 4-플루오로페닐붕산(187 mg), 1,4-디옥산(3 mL) 용액의 혼합물에 2M Na₂CO₃ 수용액 (0.89 mL)을 가하여, 90 ℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여, 1M 염산으로 pH=1로 하였다. 다음으로, 수층을 EtOAc에서 세정하고, NaOH 수용액으로 pH=10으로 하여, 수층을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 제조, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃)로 정제하였다. 모은 분획물을 감압 농축하여, 얻어진 오일을 EtOAc에 용해하고, 4M HCl/EtOAc를 가하여, 감압 농축 건고하였다. 얻어진 잔사에 EtOH와 EtOAc를 가하고 결정화시켜 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[2-(4-플루오로페닐)-3-티에닐]카르바메이트염산염(135 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6

5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산(250 mg)의 톨루엔(6 mL) 용액에 실온에서 TEA(221 μL)와 DPPA(315 μL)를 적하한 후, 동온에서 40분 교반하였다. 다음으로, 90 ℃에서 40분간 교반한 후, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4일메탄올(241 mg)의 DMF(2 mL)/톨루엔(2 mL) 용액을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화 NaHCO₃수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 YFLC WPrep2XY, 용출액; CHCl₃:MeOH:28％ 암모니아수=80:10:1)로 정제하여, 황색 유상 물질을 얻었다. 이 EtOH(2 mL) 용액에 실온에서 4M HCl/EtOAc(1 mL)를 가하고 교반하여, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 EtOH/에테르로부터 재결정하여, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트염산염(145 mg)을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 7

(2-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르밤산-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸에스테르(100 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 0 ℃에서 옥시 염화인(48 μL)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 가하여 희석 후, NaHCO₃ 수용액을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃:MeOH:28％ 암모니아수=9:1:0.1)로 정제하여, 얻어진 갈색 유상물을 EtOAc에 용해하고, 4M HCl/EtOAc를 가하여 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, EtOAc를 가하여, 석출한 고체를 여과하고 취하여 (2-시아노-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르밤산-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸에스테르염산염(33 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 8

[5-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르밤산-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸에스테르(120 mg)를 HPLC(키랄팩(CHIRALPAK) AD-H, 0.46 cm×25 cm)로 분취하여, 에난티오머 8a(보유 시간 약 12.8분, 51 mg)와 에난티오머 8b(보유 시간 약 16.9분, 54 mg)를 모두 백색 고체로서 얻었다.

조건:이동상; 헥산:EtOH:디에틸아민=50:50:0.1, 유속; 0.5 mL/분, 칼럼 온도; 40 ℃, 검출 파장; 254 nm.

각각의 에난티오머를 EtOH에 용해하고, 푸마르산을 가하여, 모두 푸마르산염으로 하였다.

실시예 9

혼합 용매(MeOH:EtOAc=5 mL:5 mL) 중, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸-tert-부틸(5-페닐-1,3-티아졸-2,4-디일)비스카르바메이트에 4M HCl/EtOAc(7 mL)를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 EtOAc를 가하여, 고체를 여과하고 취하여 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸-(2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 2염산염을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 10

5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산(300 mg) 의 톨루엔(6 mL) 용액에 실온에서 TEA(672 μL)와 DPPA(409 μL)를 적하한 후, 동온에서 20분간 교반하였다. 다음으로, 90 ℃에서 5분간 교반한 후, 3-아미노퀴누클리딘 2염산염(407 mg)과 DMF(2 mL)의 혼합물을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 YFLC WPrep2XY, 용출액; CHCl₃:MeOH:28％ 암모니아수=80:10:1)로 정제하여, 유상 물질을 얻었다. 이것을 EtOH에 녹이고, 실온에서 10％ HCl/MeOH를 가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 EtOH와 EtOAc를 가하여 방치하고, 석출한 고체를 여과하고 취하여, EtOAc에서 세정하고 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)우레아염산염(15 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 11

5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산(400 mg)의 톨루엔(5 mL) 용액에 실온에서 TEA(380 μL)를 가하였다. 반응액에 DPPA (546 μL)의 톨루엔(5 mL) 용액을 적하한 후, 동온에서 20분 교반하였다. 90 ℃에서 5분간 교반한 후, 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메탄올(357 mg)과 DMF(2 mL)의 혼합물을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:28％ 암모니아수=80:10:1)로 정제하여, 유상 물질을 얻었다. 이것을 EtOAc에 녹여, 실온에서 4M HCl/디옥산을 가하였다. 석출한 고체를 여과하고 취하여, EtOAc에서 세정하고 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트염산염(174 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12

5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산(385 mg)의 톨루엔(5 mL) 용액에 실온에서 TEA(314 μL)를 가하였다. 다음으로, DPPA(486 μL)를 적하한 후, 동온에서 30분 교반하였다. 90 ℃에서 5분간 교반한 후, 1-아자비시클로[3.3.1]논-5-일메탄올(291 mg), DMF(1 mL), 톨루엔(4 mL)의 혼합물을 가하고, 90 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, CHCl₃와 물을 가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하였다. 모은 분획물을 감압 농축 후, 4M HCl/EtOAc을 가하여 감압 농축하였다. 잔사에 EtOAc와 물을 가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 NaHCO₃로 중화하고, CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하여 검상 물질(129 mg)을 얻었다. 이것을 EtOH에 녹여, 푸마르산(40 mg)의 EtOH 용액을 가한 후 감압 농축하여, 1-아자비시클로[3.3.1]논-5-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트푸마르산염(161 mg)을 무색 비정질상 물질로서 얻었다.

실시예 13

질소 분위기하, 빙냉에서 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸(2-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 2염산염(350 mg)과 TFA(3.5 mL)의 혼합물에 티오아니솔(362 μL)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 잔사에 1M NaOH 수용액을 가하고 알칼리성으로 하여, 혼합 용매(CHCl₃:MeOH=8:1)로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하였다. 모은 분획물을 감압 농축 후, 잔사에 EtOAc를 가하고, 석출한 고형물을 분쇄하여, 여과하고 취하여 EtOAc로 세정하고, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-5-페닐-1,3-티아졸-4-일}카르바메이트(110 mg)를 무색 고체로서 얻었다.

실시예 14

5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산(385 mg)의 톨루엔(8 mL) 용액에 실온에서 TEA(285 μL)를 가하였다. 그 반응 혼합물에 DPPA(404 μL)를 적하한 후, 동온에서 40분 교반하였다. 추가로 90 ℃에서 5분간 교반한 후, 1-아자비시클로[3.2.2]노난-5-올(313 mg)과 DMF(3 mL)의 혼합물을 가하여, 110 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 1M 염산을 가하여 산성으로 하고, EtOAc로 추출하였다. 수층에 1M NaOH 수용액을 가하여 알칼리성으로 하고, CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여, MgSO₄로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 중압 분취 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 야마젠 YFLC WPrep2XY, CHCl₃:MeOH:암모니아수)로 정제하여, 황색 비정질상물을 얻었다. 이것에 EtOAc를 가하여, 발생한 고체를 여과하고 취하여 EtOAc에서 세정하고, 1-아자비시클로[3.2.2]논-5-일(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트(238 mg)를 무색 분말로서 얻었다.

실시예 15

1-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트의 EtOH(1 mL) 용액을 제조하여, HPLC(키랄셀(CHIRALCEL) OD, 0.46 cm×25 cm)로 에난티오머 15a(보유 시간 약 6.2분)과 에난티오머 15b(보유 시간 약 7.9분)를 분취하였다. 각각을 혼합 용매(헥산:EtOH)로부터 재결정하여, 무색 고체로서 얻었다.

조건:이동상; 헥산:EtOH:디에틸아민=50:50:0.1, 유속; 0.9 mL/분, 칼럼 온도; 40 ℃, 검출 파장; 254 nm.

상기한 제조법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로써, 이하의 표 18로부터 표 41에 나타내는 화합물을 제조하였다. 표에는 이들 실시예 화합물의 구조(Structure)와 동일하게 제조할 수 있는 실시예 번호(Syn)를 나타내었다. 이하의 표 42로부터 표 57에 물리 화학 데이터를 나타내었다.

이하의 표 58로부터 표 60에 나타내는 A1로부터 A32의 화합물은 상기한 제조예 및 실시예와 동일하게 대응하는 원료를 이용하여 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

[R¹은 -H 또는 C_1-6알킬이고;

R²는 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환이고,

여기서, 아자 가교환의 환상 탄소는 하나 또는 그 이상의 R²²로 치환되어 있을 수도 있고;

m, n, p는 각각 1 또는 2이고;

r은 0 또는 1이고;

R²¹은 C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-아릴 또는 -C_1-6알킬-아릴이고;

R²²는 -C_1-6알킬-시클로알킬 또는 -C_1-6알킬-아릴이고;

R³은 티에닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고,

여기서, 이들은 각각 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환되어 있을 수도 있고;

R³¹은 할로겐, -OH, -CN, -CF₃, C_1-6알킬 또는 -O-C_1-6알킬이고;

A환은 방향족 탄화수소환, 헤테로환 또는 시클로알칸이고,

여기서, 이들은 각각 하나 또는 그 이상의 R^A로 치환되어 있을 수도 있고;

R^A는 할로겐, -CN, -NH₂, C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -CONH₂, -NH-C_1-6알킬, -NH-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬-아릴, -NH-C_1-6알킬-아릴 또는 -NH-C_1-6알킬-OH이고,

여기서, C_1-6알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있고;

V는 -NH- 또는 -O-이고;

W는 -(CH₂)_q- 또는 -(CH₂)_s-CH=이고;

q는 0,1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이고;

X^-는 카운터 음이온이고;

---는 단결합 또는 이중 결합이되;

다만, A환이 치환되어 있는 벤젠인 경우,

R³은 각각 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환될 수도 있는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고;

A환이 치환되어 있지 않은 벤젠인 경우, q는 1 또는 2이고;

A환이 시클로알칸인 경우, R³은 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환될 수도 있는 페닐임]
제1항에 있어서, A환이 헤테로환 또는 시클로알칸이고,

여기서, 이들은 각각 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고;

R^A1은 할로겐, -CN, -NH₂, C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -CONH₂, -NH-C_1-6알킬, -NH-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬-페닐, -NH-C_1-6알킬-페닐 또는 -NH-C_1-6알킬-OH이고,

여기서, C_1-6알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, A환이 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 시클로헥산, 노르보르난, 벤조티오펜 및 5,6-디히드로-4H-시클로펜타티오펜으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,

여기서, 이들은 각각 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 화합물 또는 그의 염.
제3항에 있어서, A환이 티오펜, 티아졸 및 시클로헥산으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고,

여기서, 이들은 각각 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 화합물 또는 그의 염.
제4항에 있어서, R¹이 -H인 화합물 또는 그의 염.
제5항에 있어서, R³이 하나 또는 그 이상의 R³¹로 치환될 수도 있는 페닐이고,

R³¹이 할로겐, -OH, -CN, -CF₃, -C_1-6알킬 또는 -O-C_1-6알킬인 화합물 또는 그의 염.
제6항에 있어서, R²가 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환이고,

여기서, (a) 또는 (c)의 경우, (m,n,p)가 각각 순서대로 (2,1,1), (1,1,2) 또는 (2,1,2)인 화합물 또는 그의 염.
제7항에 있어서, R²가 화학식 (a) 및 (b)로 이루어지는 군에서 선택되는 아자 가교환이고,

R²¹이 C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-페닐 또는 -C_1-6알킬-페닐인 화합물 또는 그의 염.
제8항에 있어서, A환이 1개 또는 그 이상의 R^A1로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 티아졸인 화합물 또는 그의 염.
이하에 나타내는 제4항에 기재된 화합물 또는 그의 유리 염기:

(1) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(2) 1-아자비시클로[3.2.2]논-5-일(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(3) (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]카르바메이트 염산염,

(4) 1-아자트리시클로[3.3.1.1-3,7-]데시-4-일(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염,

(5) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸(2-페닐-3-티에닐)카르바메이트 염산염,

(6) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일[5-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바메이트 염산염,

(7) 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일메틸(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 염산염, 또는

(8) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸[5-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바메이트 푸마르산염.
이하에 나타내는 제4항에 기재된 화합물 또는 그의 음이온 교환체:

(1) 4-({[5-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(2) 1-(3-페닐프로필)-3-({[(2-페닐-3-티에닐)카르바모일]옥시}메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(3) 1-(2-페닐에틸)-4-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(4) 1-(2-페녹시에틸)-4-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(5) 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(6) 1-메틸-5-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[3.2.2]노난 요오다이드,

(7) 4-({[5-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(8) 4-({[5-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(9) 4-({[5-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드,

(10) 4-({[5-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(11) 4-({[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(12) 1-메틸-4-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,

(13) 4-({[5-(3,5-디클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르바모일}옥시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 또는

(14) 1-메틸-5-{[(5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르바모일]옥시}-1-아조니아비시클로[3.2.2]노난 브로마이드.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 염증성 질환 치료 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.