KR20090066276A - 간-관련 섬유화 장애의 치료를 위한 라파마이신 및 그의 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 임의로 공동-제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
라파마이신, 간-관련 섬유화 장애, 루푸스
Description
본 발명은 간-관련 섬유화 장애 및 루푸스 (신장-관련 섬유화 장애)의 치료에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스의 치료를 위한 본원에 특정된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
결합 조직이 정상의 실질 조직을 대체하는 섬유증 또는 섬유증식증은 감염, 자가면역 반응, 화학적 중독 또는 기계적 공격에 의해 조직 또는 기관 손상이 유발되었을 때, 부적절한 치유로부터 발생하는 병리학상의 과정이다.
섬유화 장애는 주요 기관 또는 조직 (예컨대, 간)에서 발생할 수 있다. 루푸스 신장염은 신장-관련 섬유화 장애, 즉 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)에 의해 유발된 신장의 염증이다. 간-관련 섬유증 (예컨대, 간 섬유증 및 간경화증)은 다양한 병인에 의해 유발되는 만성 손상에 따라 일어날 수 있다. 감염 (예컨대, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스), 알코올, 자가면역 질환 또는 유전적 이상을 비롯한 간의 다양한 손상은 간 세포에서 반흔 조직 생성 (섬유증)을 유발하거나, 또는 중증 섬유성 변화를 유발하여 간의 정상 구조 파괴 (간경화증)를 유발할 수 있다. 간 섬유증 또는 간경화증은 최종적으로 간 기능의 완전한 상실을 초래하여 간 이식을 필요로 할 수 있다.
간-관련 섬유화 장애에는, 예를 들어 감염-유발성 간 섬유증 또는 간경화증, 예컨대 C형 간염 이후 또는 B형 간염 이후의 간경화증 (간 섬유증), 약물-유발성 간 섬유증 또는 간경화증, 화학물질-유발성 간 섬유증 또는 간경화증 (예컨대, 알코올 간경화증), 자가면역-유발성 간 섬유증 또는 간경화증, 유전적 혈색소침착증이 포함된다.
본원에 사용된 장애에는 질환이 포함된다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 공지된 마크롤라이드 (macrolide) 항생제이다. 본 발명에 따른 유용한 화합물에는 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다.
상기 식에서,
R1은 CH3 또는 C3-6알키닐이고,
R2는 H, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-O-CH2-CH3이며,
X는 =O, (H, H) 또는 (H, OH)이고,
단, X가 =O이고 R1이 CH3인 경우에, R2는 H가 아니다.
화학식 I의 화합물에서, 나타낸 단일 치환기는 각각, 정의된 임의의 다른 치환기와 독립적으로 바람직한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대표적 예에는, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 및 40-O-(2-에톡시)-에틸-라파마이신, 예컨대
40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 및/또는
32-데옥소라파마이신 및/또는
16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신 및/또는
16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-라파마이신 및/또는
16-펜트-2-이닐옥시-32 (S or R)-디히드로-40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 및/또는
40-O-(2-에톡시)-에틸-라파마이신
이 포함된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에베롤리무스 (everolimus))이다.
본 발명에 따라, 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 간-관련 섬유화 장애 및 루푸스의 치료에 유용하다는 것, 예를 들어 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 1개 이상의 하기 메커니즘을 통해 섬유성 과정을 억제하거나 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
- 상피에서 중간엽으로의 전이 (epithelial to mesenchymal transition)의 억제
- 전섬유성 성장 인자의 발현 감소
- 세포외 매트릭스 생산의 감소
특정 발견에 따라, 본 발명은 하기 수개의 측면들을 제공한다.
1.1 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스를 치료하는 방법.
본원에 사용된 루푸스에는 루푸스 신장염 및 (전신성) 홍반성 루푸스 (SLE)가 포함되며, 바람직하게는 루푸스 신장염이다.
1.2 상피에서 중간엽으로의 전이의 억제가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상피에서 중간엽으로의 전이를 억제하는 방법.
1.3 전섬유성 성장 인자의 발현 감소가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전섬유성 성장 인자의 발현을 감소시키는 방법.
1.4 세포외 매트릭스 생산의 감소가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포외 매트릭스 생산을 감소시키는 방법.
1.5 간 섬유증의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증을 치료하는 방법.
1.6 간경화증의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간경화증을 치료하는 방법.
1.7 루푸스의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 루푸스를 치료하는 방법.
1.8 루푸스 신장염의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 루푸스 신장염을 치료하는 방법.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 방법을 제공한다.
1.9 상기 1.1 내지 1.8에 나타낸 임의의 질환 상태와 관련된 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
본원에 사용된 치료에는 치료 또는 예방이 포함되며, 바람직하게는 치료이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 방법을 제공한다.
1.10 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 및 40-O-(2-에톡시)-에틸-라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 예컨대 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에베롤리무스)인, 상기 1.1 내지 1.9 하에 나타낸 방법.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 측면을 제공한다.
2. 상기 1.1 내지 1.10 하에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
3. 상기 1.1 내지 1.10 하에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 화학식 I의 화합물.
4. 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 1.1 내지 1.10 하에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
화학식 I의 화합물은 단독 활성 성분 (제제)으로, 또는 화학요법제인 제2 약물 물질과 함께, 본 발명에 의해 제공되는 방법에, 또는 본 발명에 의해 제공되는 용도를 위해 사용될 수 있다.
특히, 용어 "화학요법제"는, 예를 들어 본 발명에 의해 제공되는 방법에서, 또는 본 발명에 의해 제공되는 용도를 위해 단일 치료와 비교하여 조합 치료에서 이점을 제공하는, 화학식 I의 화합물이 아닌 임의의 화학요법제를 의미한다. 상기 화학요법제는 섬유증의 치료에 유익한 효과를 제공하는 제제, 예를 들어 항섬유성 제제 (예컨대, 화학식 I의 화합물과의 조합 치료에서 상승작용적 효과를 제공하는 제제를 포함함)가 바람직하다.
적절한 항섬유성 제제에는, 예를 들어
- 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제, 예를 들어 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌 (aliskiren), SPP630, SPP635, SPP800, Ro 42-5892를 포함함); 안지오텐신 수용체 길항제, 예를 들어 로사르탄 (losartan), 발사르탄 (valsartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 칸데사르탄 (candesartan), 올메사르탄 (olmesartan) (메독소밀 (medoxomil)), 텔미사르탄 (telmisartan); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴 (benazepril), 캡토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 페린도프릴 (perindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril), 트랜돌라프릴 (trandolapril);
- 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 길항제, 예를 들어 결합 조직 성장 인자에 대한 항체, 또는 스타틴 (statin), 예를 들어 아토르바스타틴 (atorvastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin);
- 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 길항제, 예를 들어 트라피딜 (Trapidil, 등록상표), 혈소판-유래 성장 인자에 대한 항체, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 SU9518, 이마티닙 (imatinib), 수니티닙 (sunitinib) (말레이트), AMN107, BMS354825;
- 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 길항제, 예를 들어 섬유모세포 성장 인자에 대한 항체, FGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수라민 (suramine) (나트륨);
- 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 길항제, 예를 들어 TNF-알파 항체, 예컨대 인플릭시마브 (infliximab), TNF-알파 수용체 Ig 작제물;
- 인터페론 감마, 릴랙신 (relaxin);
- 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 BQ-123, 보센탄 (bosentan), 클라조센탄 (clazosentan), SPP301;
- 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) 길항제, 예를 들어 바티마스타트 (batimastat), 또는 TGF-베타 항체, 액티빈 수용체-유사 키나제 억제제, 예컨대 SB-431542;
- 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 길항제, 예를 들어 VEGF 항체, 예컨대 베바시주마브 (bevacizumab), 라니비주마브 (ranibizumab); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 PTK787/ZK 222584, ZD6474, SU5416, ABT-869, AEE788;
- 인터루킨 13 길항제, 인터루킨 33 길항제
가 포함된다.
또다른 측면에서, 본 발명은
5.1 a) 화학식 I의 화합물인 제1 제제, 및 b) 공동-제제로서 화학요법제인 제2 약물 물질, 예를 들어 항섬유성 제제 (예컨대, 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하는 상기 1.1 내지 1.10 하에 정의된 용도를 위한 제약 조합물, 예를 들어 제약 조성물
을 제공한다.
제약 조합물에는 2종 이상의 약학적 활성제 (예컨대, 화학식 I의 화합물 및 화학요법제)가 동일 제제 중에 있는 고정 조합물; 개별 제제 중의 2종 이상의 약학적 활성제 (예컨대, 화학식 I의 화합물 및 화학요법제)가, 예를 들어 병용-투여를 위한 지시서와 함께 동일한 패키지 내에 판매되는 키트; 및 약학적 활성제 (예컨대, 화학식 I의 화합물 및 화학요법제)가 개별적으로 포장되나 동시 또는 순차적 투여를 위한 지시서가 주어지는 자유 조합물이 포함된다.
또다른 측면에서 본 발명은, 예를 들어 본 발명에 의해 제공되는 임의의 용도를 위해, 또는 본 발명에 의해 제공되는 임의의 방법에서의
5.2 화학식 I의 화합물인 제1 약물 물질 및 1종 이상의 제2 약물 물질 (화학요법제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같음)을 조합 투여를 위한 지시서와 함께 포함하는 제약 패키지;
5.3 화학식 I의 화합물인 제1 약물 물질을, 1종 이상의 제2 약물 물질 (화학요법제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같음)과 조합 투여하기 위한 지시서와 함께 포함하는 제약 패키지;
5.4 1종 이상의 화학요법제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같음)를, 화학식 I의 화합물과 조합 투여하기 위한 지시서와 함께 포함하는 제약 패키지
를 제공하며,또한
6. 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질 (화학요법제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같음)을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 임의의 방법
을 제공한다.
본 발명에 따른 조합물을 사용하는 치료는 단일 치료 (단일-요법)와 비교하여 개선점 (예컨대, 이점)을 제공할 수 있다.
또다른 측면에서 본 발명은, 예를 들어 본 발명에 의해 제공되는 임의의 방법에서의 용도를 위해, 또는 본 발명에 의해 제공되는 임의의 용도를 위해
- 단일 치료, 예컨대 단일-요법과 비교하여 유익한 효과, 예컨대 상승작용적 치료 효과를 내기에 적절한 양의 화학식 I의 화합물 및 상기와 같은 양의 화학요법제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하는 제약 조합물;
- 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 화학요법제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같음)를, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 치료적 효용을 개선시키는 방법;
- 화학식 I의 화합물 및 화학요법제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같음)를, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 화학요법제 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같음)의 치료적 효용을 개선시키는 방법
을 제공한다.
치료에는 치료 및 예방 (방지)이 포함된다.
물론, 상기 치료를 위한 적절한 투여량은, 예를 들어 활성 성분 (예컨대, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학요법제)의 화학적 성질 및 약동학적 데이타, 개별 숙주, 투여 방식 및 치료될 질병의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서의 만족스러운 결과를 위해 나타나는 1일 투여량에는
- 약 0.0001 g 내지 약 1.5 g, 예컨대 0.0001 g 내지 1.5 g;
- 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 20 mg, 예컨대 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 20 mg
의 범위가 포함되며, 상기 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 투여된다.
예를 들어, 에베롤리무스는 (약) 0.1 mg 내지 (약) 15 mg, 예를 들어 0.1 mg 내지 10 mg, 예컨대 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg의 투여량으로, 예를 들어 (약) 1 mg 내지 70 mg의 매주 투여량으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 다른 화합물들은, 예를 들어 에베롤리무스에 대해 나타낸 것와 유사한 투여량으로 적절하게 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학요법제는, 예를 들어 단일-요법에서 그의 투여에 대해 기재된 바에 따른 투여량으로, 예를 들어 단일-요법에서 그의 투여에 대해 기재된 바와 유사한 투여량으로 적절하게 사용될 수 있고, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 상승 작용이 일어나면 상기 투여량 미만으로도 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학요법제는 임의의 통상적인 경로로, 예를 들어 장관 내로 (예를 들어, 비강, 구강, 직장, 경구 투여 포함); 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입, 경피 (손상되지 않은 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 흡입 투여 포함); 국소적으로 (예를 들어, 비강내, 기관내 투여 포함); 복강내로 (복강내로 주입 또는 주사); 경막외 (경질막외)로 (경막외 공간으로 주사 또는 주입); 척수강 내로 (뇌척수액으로 주사 또는 주입); 유리체내 투여 (눈을 통한 투여); 또는 의료 장치를 통해 (예를 들어, 국부적 전달로 (예를 들어, 스텐트)); 예를 들어, 코팅 정제 또는 비코팅 정제, 캡슐, (주사가능) 용액, 주입 용액, 고용체, 현탁액, 분산액, 고형 분산체의 형태로; 예를 들어, 앰플, 바이알의 형태로, 흡입 분말 또는 거품의 형태로, 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
활성제, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 다른 화학요법제 (예컨대, 본원에 나타낸 바와 같음)가 본원에 나타내어지는 각각의 경우에, 나타낸 임의의 화합물은 그 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 이성질체 형태, 예를 들어 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 (예를 들어, 순수한 형태 또는 이성질체 혼합물 형태), 및 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함하는 것이다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용되는 화합물들은 각각 그들의 제품 설명서에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 또한, 상기 나열된 바와 같은 2종 초과의 개별 활성 성분의 조합물이 본 발명의 범위 내에 있으며, 즉 본 발명의 범위 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가로, 제1 제제 및 공동-제제가 모두 동일 성분은 아니다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 통상적 방법, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 따라, 예를 들어 그와 유사하게 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 예컨대 1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 화학요법제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음) 또는 본 발명에 따른 (본 발명에 의해 제공되는) 조합물을 포함하는 본원에 나타낸 제약 조성물은, 예를 들어 통상적 방법에 따라, 예를 들어 그와 유사하게, 또는 본원에 나타낸 바와 같이 적절하게 제공될 수 있다.
간 관련 섬유화 장애, 예컨대 간 섬유증 및 간경화증에 대한 적절한 시험관내 및 생체내 모델 및 분석법은 공지되어 있거나, 또는 적절하게 제공될 수 있다 (예컨대, 문헌 [J. Zhu et al, Gastroenterology, November 1999, 117(5), p. 1198-1204], [N. Shibata et al, Cell transplant, 2003, 12(5), p. 499-507] 참조).
루푸스에 대한 적절한 생체내 모델 및 분석법은 공지되어 있거나, 또는 적절하게 제공될 수 있다 (예컨대, 문헌 [J Gavalchin et al, The Journal of Immunology, Vol 138, 1987, Issue 1, pages 128-137 and 138-148], [Alan D. Salama, Drug Discovery Today: Disease Models, Volume 1, Issue 4, December 2004, p. 457-463], [ML Stoll, J Gavalchin, Rheumatology (Oxford), January 2000, Volume 39, Issue 1, p. 18-27] 참조).
1종 이상의 화학요법제 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같음)와 임의로 조합된 화학식 I의 화합물은 상기 모델/분석법에서 활성을 나타낸다.
Claims (15)
- 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간-관련 섬유화 장애 또는 루푸스를 치료하는 방법.<화학식 I>상기 식에서,R1은 CH3 또는 C3-6알키닐이고,R2는 H, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-O-CH2-CH3이며,X는 =O, (H, H) 또는 (H, OH)이고,단, X가 =O이고 R1이 CH3인 경우에, R2는 H가 아니다.
- 상피에서 중간엽으로의 전이 (epithelial to mesenchymal transition)의 억 제가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상피에서 중간엽으로의 전이를 억제하는 방법.
- 전섬유성 성장 인자의 발현 감소가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전섬유성 성장 인자의 발현을 감소시키는 방법.
- 세포외 매트릭스 생산의 감소가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포외 매트릭스 생산을 감소시키는 방법.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 간 섬유증을 치료하는 방법.
- 제5항에 있어서, 간경화증을 치료하는 방법.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 루푸스를 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서, 루푸스 신장염을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 나타낸 임의의 질환 상태와 관련된 질환 의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32 (S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신, 및 40-O-(2-에톡시)-에틸-라파마이신으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 임의의 방법 에 사용하기 위한 제약 조성물.
- a) 화학식 I의 화합물인 제1 제제, 및 b) 공동-제제로서 화학요법제인 제2 약물 물질을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조합물.
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