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KR20090015956A - 치환된 아자스피로 유도체 - Google Patents

치환된 아자스피로 유도체 Download PDF

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KR20090015956A
KR20090015956A KR1020087029820A KR20087029820A KR20090015956A KR 20090015956 A KR20090015956 A KR 20090015956A KR 1020087029820 A KR1020087029820 A KR 1020087029820A KR 20087029820 A KR20087029820 A KR 20087029820A KR 20090015956 A KR20090015956 A KR 20090015956A
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KR
South Korea
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cyclobutyl
diazaspiro
undecane
undes
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020087029820A
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English (en)
Inventor
유에리안 쑤
티모시 엠. 콜드웰
링홍 셰
버트런드 엘. 체날드
Original Assignee
뉴로젠 코포레이션
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명에는 식 (I)의 치환된 아자스피로 유도체가 제공되는데, 식에서의 변수는 본원에서 설명된다. 그러한 화합물은 생체 내에서 또는 시험관 내에서 히스타민 H3 수용체에 결합하는 리간드를 조절하기 위해 사용될 수 있고, 특히 사람, 동반 애완 동물 및 가축에서의 다양한 중추신경계 (CNS) 및 다른 장애의 치료에 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 CNS 제제와 함께 다른 CNS 제제(들)의 효과를 강화시키기 위해 투여될 수 있다. 또한 히스타민 H3 수용체를 검출하기 위해 그러한 리간드를 사용하는 방법 (예컨대 수용체 위치확인 연구)과 같은 그러한 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법이 또한 제공된다.
Figure 112008084032054-PCT00477
(I)
항히스타민제, H3 수용체 GTP 결합 분석, 치환된 아자스피로 유도체, 주의력 결핍 장애, 중추신경계 장애.

Description

치환된 아자스피로 유도체{SUBSTITUTED AZASPIRO DERIVATIVES}
관련 출원
본 출원은 2007년 5월 7일에 출원된 미국 특허 출원 번호 11/745,448호, 및 2006년 5월 8일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 60/746,680호의 장점을 주장한다. 이들 출원의 내용은 본원에 그 내용 전체가 참조로 삽입된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 치환된 아자스피로 유도체, 및 히스타민 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위해 그러한 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 그러한 화합물을 히스타민 H3 수용체의 검출 및 위치 확인을 위한 프로브로서 사용하는 것에 관한 것이다.
호르몬과 신경전달물질은 때로 살아있는 세포의 표면에 위치한 특이한 수용체 단백질을 경유하여 광범위한 생물학적 기능을 조절한다. 이들 수용체 중 많은 것들이 결합된 구아노신 트리포스페이트-결합 단백질 (G 단백질)의 활성화를 통해 세포내 신호화를 수행하는데, 그러한 수용체들은 포괄적으로 G 단백질-결합된 수용체 또는 GPCR로 불린다. 세포 및 기관 기능의 조절에서 GPCR의 중요한 역할로 새로운 약제학적 제제에 대한 표적으로서 이들 수용체에 대해 주의를 끌게 되었다.
히스타민은 특이한 세포 표면 GPCR을 통해 신호를 보내는 다기능성 화학적 전달물질이다. 오늘날까지 4가지의 히스타민 수용체 하위유형, 즉 H1, H2, H3, 및 H4가 확인되었다. 히스타민 H3 수용체는 중추신경계에서 주로 발견되는 전시냅스성 GPCR이긴 하지만, 말초 신경계에서도 저수준으로 발견된다. H3 수용체를 코드화하는 유전자들은 사람을 포함한 다양한 유기체에서 보고되었고 (Lovenberg et al., (1999) Molecular Pharmacology 55:1101-07), 이 유전자의 교대 스플라이싱은 다양한 이소형태를 초래하는 것으로 여겨진다. 히스타민 H3 수용체는 자가- 및 이종-수용체로, 그것의 활성화는 뇌의 뉴런으로부터 신경전달물질 (히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린 및 글루타메이트를 포함함)이 방출되는 것을 감소하는 것을 유도한다. 히스타민 H3 수용체는 잠들고 깨어있음, 음식물 섭취와 기억과 같은 과정들의 조절에 포함된다.
히스타민 H3 수용체의 길항체는 깨어있는 상태의 연장, 인지 과정의 개선, 음식물 섭취의 감소 및 전정반사의 정상화를 포함한 대뇌의 히스타민 및 다른 신경전달물질의 합성 및 방출을 증가시킨다. 그러한 길항체는 예를 들면 중추신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 주의력 결핍 장애를 포함한 기분 및 주의력 변동, 기억 및 학습 장애, 인지 장애 (에컨대 경미한 인지 손상 및 정신병리적인 인지 결핍), 간질, 편두통, 및 수면 및 깨어있음의 조절과 관련된 장애에 대한 치료제로서, 뿐만 아니라 비만, 섭식 장애, 당뇨병, 현기증, 멀미 및 알레르기성 비염과 같은 질환의 치료 및 방지에 유용하다.
따라서 새로운 H3 수용체 조절제에 대한 필요가 시급하다. 본 발명은 그러한 필요를 충족하며, 나아가 관련된 장점들을 제공한다.
발명의 개요
어떤 측면으로 본 발명은 다음 식 I의 치환된 아자스피로 유도체 및 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112008084032054-PCT00001
상기 식 I에서,
Z는 CHR3 또는 NR4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 옥소, 니트로, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, C3-C7시클로알킬 및 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고, 이때에 R1은 -COOH 기를 포함하 지 않으며;
각각의 R2는 독립적으로 0 내지 4개의 치환체를 나타내는데, 바람직하게 그러한 치환체(들)은 존재하는 경우 C1-C3알킬 및 C1-C3할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
(i) 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 각각이 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는
(ii) 식 W-Y-X-의 기이고;
R4는
(i) 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 각각이 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술 포닐이거나, 또는
(ii) 식 W-Y-의 기이며;
W는 C3-C10시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환되며;
Y는 없거나 C1-C6알킬렌이고;
X는 없거나, NH, S, SO2, 또는 O이며;
각각의 Ra는 독립적으로
(i) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐 또는 옥소이거나;
(ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알카노일, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐로, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 할로겐, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C2-C6알케닐, C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고; 또는
(iii) (6- 내지 10-원 아릴)-L-, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로고리)-L-이고, 이때에 L은 단일 공유 결합, O, SO2, C(=O), (CH2)n-NH-C(=O) 또는 (CH2)n-O-C(=O)이며, n은 0, 1 또는 2이고; 이들 아릴 또는 헤테로고리는 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 아래의 (a), (b), 및 (c)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다:
(a) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐;
(b) (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며;
(c) 그것들이 부착되는 원자들과 함께 부분적으로 치환되는 (예컨대 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환됨) 융합된, 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 5- 내지 6-원 고리를 형성하는 기.
어떤 측면으로 본원에 제공된 치화된 아자스피로 유도체는 히스타민 H3 수용체, 바람직하게는 사람 H3 수용체에서 히스타민-유도 H3 수용체 GTP 결합 분석을 사용하여 측정되는바 4 마이크로몰 이하, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하 또는 10 나노몰 이하의 Ki를 나타내는 히스타민 H3수용체 조절제이다.
어떤 측면으로 본원에 제공된 화합물은 검출가능한 마커 (예컨대 방사성 표지되거나 플루오레신 포합된 마커)로 표지된다.
본 발명은 또한 다른 측면으로 본원에 제공되는 것과 같은 적어도 하나의 치환된 아자스피로 유도체를 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면으로 본원에는 H3 수용체 활성을 조절하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 H3 수용체를 발현하는 세포 (예컨대 뉴런 세포)를 적어도 하나의 본원에서 설명되는 것과 같은 H3 수용체 조절제와 접촉시키는 것을 포함한다. 그러한 접촉은 생체 내에서나 시험관 내에서 일어날 수 있고, 일반적으로는 시험관 내에서 H3수용체 GTP 결합을 변경시키기에 충분한 화합물의 농도를 사용하여 (예컨대 하기 실시예 7 또는 실시예 8에서 제공되는 분석법을 사용하여) 수행된다.
본 발명은 나아가 환자에게서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 적어도 하나의 H3 수용체 조절제의 치료적으로 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 질환으로는 예를 들면 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매, 정신분열증, 인지 장애 (경미한 인지 손상 포함), 간질, 편두통, 과도한 낮시간 졸림 (EDS), 및 관련된 장애, 예컨대 교대근무 수면 장애, 비행시차 증후군, 기면증, 수면 무호흡증, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 비만, 섭식 장애, 당뇨병, 피로, 및 피로-관련 장애, 예컨대 수면/피로 장애, 전폐경 호르몬 변동, 파킨슨-관련 피로, 다발성 경색-관련 피로, 및 화학요법-유도 피로가 있다.
추가의 측면으로 본 발명은 샘플 중의 H3 수용체의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 (a) 샘플을 본원에 설명된 것과 같은 H3 수용체 조절제와 H3 수용체 조절제가 H3 수용체에 결합하는 것을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계와; (b) H3 수용체에 결합된 H3 조절제의 수준을 측정하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 용기에 들어있는 본원에서 설명된 것과 같은 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에서 언급된 조건과 같은, H3 수용체 조절에 반응적인 하나 또는 그 이상의 질환을 치료하기 위해 그 조성물을 사용하는 지시사항을 포함하는 포장된 약제학적 제제를 제공한다.
또 다른 측면으로 본 발명은 중간체를 포함하여 본원에서 개시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면들은 아래의 상세한 설명을 참조로 분명하게 드러날 것이다.
상기에서 주지된 바와 같아. 본 발명은 치환된 아자스피로 유도체를 제공한다. 그러한 화합물은 시험관 내에서나 생체 내에서 다양한 맥락으로 H3 수용체 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
용어
본원에서 설명되는 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 비대칭 중심을 가지는 화합물의 경우에는 (다른 언급이 없는 한) 광학 이성질체 및 그것들의 혼합물이 모두 포함되는 것으로 인지되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있는 화합물들은 Z- 및 E-형태로 발생할 수 있고, 다른 언급이 없는 한 그 화합물들의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 열거된 화합물은 어떠한 하나의 특정 토토머에 한정되지 않으며 오히려 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 화합물은 변수 (예컨대 R1, X, n)를 포함하는 일반식을 사용하여 본원에서 설명된다. 다른 언급이 없는 한, 그러한 식에서 사용되는 각각의 변수는 다른 변수와 무관하게 정의되며, 식에서 한 번 이상 언급되는 어떠한 변수든지 각각의 발생시에 독립적으로 정의된다.
구절 "치환된 아자스피로 유도체"는 본원에서 식 I의 모든 화합물을 포함하며, 어떠한 경상이성질체, 라세미 혼합물 및 입체이성질체뿐만 아니라 그러한 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물 (예컨대 수화물) 및 에스테르를 포함한다.
본원에서 열거된 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성 또는 발암성이 없이, 바람직하게는 염증, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 사람이나 동물의 조직과 접촉하는 데 사용하기에 적당한 산 또는 염기 염이다. 그러한 염은 염기성 잔기의 무기 및 유기산 염, 예컨대 아민, 뿐만 아니라 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다. 염 형성에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 음이온의 구체적인 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아세테이트, 2-아세톡시벤조에이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 중탄산염, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 탄산염, 염화물, 시트레이트, 2염산염, 2인산염, 디타르트레이트, 에데테이트, 에스톨레이트 (에틸숙시네이트), 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜리라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 염산염, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐라세테이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 캄실레이트 (캄포르술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트), 에실레이트 (에탄술포네이트) 2-히드록시에틸술포네이트, 메실레이트 (메탄술포네이트), 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트) 및 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트)를 포함한 술포네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 트리에티요오다이드가 있다. 유사하게 염 형성에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 양이온으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 및 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 금속이 있다. 당해 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들이라면 본원에 제공되는 화합물에 대하여 추가의 약제학적으로 허용되는 염을 알게 될 것이다. 일반적으로 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모(parent) 화합물로부터 어떠한 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 간단하게 설명하면, 그러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물에서 또는 유기 용매 중에서 또는 그 두 가지의 혼합물 중에서, 바람직하게는 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴을 사용하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공되는 각각의 화합물은 반드시 그럴 필요는 없지만 용매 화합물 (예컨대 수화물) 또는 비-공유 복합체로서 제형될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 또한 다양한 결정 형태와 다형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 본원에는 열거된 식의 화합물들의 선구 약물이 제공된다. "선구 약물"은 본원에 제공되는 화합물의 구조적인 요구조건을 완전히 만족시킬 수는 없지만 환자에게 투여된 후 생체 내에서 변형되어 본원에 제공된 식의 화합물을 제조하는 화합물이다. 예를 들어 선구 약물은 본원에 제공된 것과 같은 화합물의 아실화된 유도체일 수 있다. 선구 약물은 히드록시, 아민 또는 술프히드릴 기가 포유류 대상에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴기를 형성하는 어떠한 기에 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 선구 약물의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 본원에 제공된 화합물 내의 알코올 및 아민 기능성 기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있다. 본원에 제공된 화합물의 선구 약물은 변형이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 화합물에 존재하는 기능성 기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 지방족 탄화수소를 말한다. 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 기 (C1-C8알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 기 (C1-C6알킬) 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기 (C1-C4알킬), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. "C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 (C0) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌 기를 나타낸다.
"알킬렌"은 이가 알킬기를 나타낸다. C1-C4알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기이다. C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합이거나 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기이다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 알켄 기를 나타내며, 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 알케닐기는 각각 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는, 예를 들면 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐과 같은 C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐기를 포함한다. "알키닐"은 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지고, 그 중 적어도 하나는 삼중 결합인 직쇄 또는 분지쇄의 알킨기를 나타낸다. 알키닐기는 각각 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐기를 포함한다.
"시클로알킬"은 모든 고리 구성원이 탄소인 하나 또는 그 이상의 포화된 및/또는 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 전술한 기들의 부분적으로 포화된 변이체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로고리형 고리를 포함하지는 않는다. "(C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬렌 기를 통하여 연결된 C3-C8시클로알킬기이다.
본원에서 사용된 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 각각 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 C1-C8알콕시, C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시기를 포함한다. 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 구체적인 알콕시기이다. 유사하게 "알킬티오"는 황 가교를 통해 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 카로보닐기 (C=O)의 형성을 유발하는 탄소 원자의 산소 치환체를 나타낸다. 비방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소 기는 -CH2-의 -C(=O)-로의 전환을 유발한다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소기는 -CH-의 -C(=O)-로의 전환을 유발하고 방향족 특성의 상실을 유발할 수 있다.
용어 "알카노일"은 탄소 원자가 선형 또는 분지된 알킬 배열이고 카르보닐기의 탄소를 통하여 부착이 이루어지는 아실기 (예컨대 -(C=O)-알킬)를 나타낸다. 알카노일기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는데, 그때 표시된 탄소 원자에는 카르보닐 탄소가 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 -(C=O)CH3를 가지는 아세틸기이고; "C1알카노일"은 -(C=O)H를 나타낸다. 알카노일기는 예를 들면, C1-C8알카노일, C1-C6알카노일 및 C1-C4알카노일기를 포함하고, 각각 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
"알카논"은 탄소 원자가 선형 또는 분지된 알킬 배열인 케톤기이다. "C3-C8알카논," "C3-C6알카논" 및 "C3-C4알카논"은 각각 3 내지 8, 6, 또는 4개의 탄소 원자를 가지는 알카논을 나타낸다. 예를 들면 C3알카논기는 구조식 -CH2-(C=O)-CH3을 가진다.
유사하게 "알킬 에테르"는 선형 또는 분지된 에테르 치환체를 나타낸다 (알콕시기로 치환된 알킬기). 알킬 에테르기는 C2-C8알킬 에테르, C2-C6알킬 에테르 및 C2-C4알킬 에테르를 포함하며, 각각 2 내지 8, 6 또는 4개의 탄소 원자를 가진다. C2알킬 에테르는 구조식 -CH2-O-CH3로 표시된다.
용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 (-(C=O)-) 가교를 통하여 부착된 알콕시기를 나타낸다 (즉 일반 구조식 -C(=O)-O-알킬을 가지는 기). 알콕시카르보닐기는 C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알콕시카르보닐기를 포함하며, 각각 기의 알킬 부분에 1 내지 8, 6 또는 4개의 탄소 원자를 가진다 (즉 케토 가교의 탄소는 탄소 원자의 표시된 수에는 포함되지 않는다). "C1알콕시카르보닐"은 -C(=O)-O-CH3를 나타내고; C3알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-(CH2)2CH3 또는 -C(=O)-O-(CH)(CH3)2를 나타낸다.
"알킬술포닐"은 황 원자가 부착점에 있는 식 -(SO2)-알킬의 기를 나타낸다. 알킬술포닐 기의 예를 들면 C1-C6알킬술포닐 및 C1-C4알킬술포닐기가 있고, 이것들은 각각 알킬기에 표시된 수의 탄소 원자를 가진다.
"아미노술포닐"은 황 원자가 부착점에 있는 식 -(SO2)-NH2의 기이다. 용어 "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐"은 황 원자가 부착점에 있고, 하나의 R은 C1-C6알킬이며 다른 R은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬인 식 -(SO2)-NR2를 만족시키는 기를 나타낸다.
용어 "아미노카르보닐"은 아미드 기를 나타낸다 (즉 -(C=O)NH2). 용어 "모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐"은 카르보닐이 부착점에 있고, 하나의 R은 C1-C6알킬이고 다른 하나는 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬인 식 -(C=O)-N(R)2의 기를 나타낸다.
"알킬아미노"는 일반 구조식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)(알킬)을 가지는 이차 또는 삼차 아민을 나타내고, 이때 각각의 알킬은 독립적으로 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택된다. 그러한 기의 예를 들면 각각의 C1-C8알킬이 동일하거나 다를 수 있는 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노기와, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노기와 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노기가 있다.
"알킬아미노알킬"은 각각의 알킬이 독립적으로 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되는, 알킬렌기를 경유하여 연결된 알킬아미노기를 나타낸다 (즉 일반 구조식 -알킬렌-NH-알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)을 가지는 기). 알킬아미노알킬기의 예를 들면 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C4알킬이 있다. "모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬렌기를 경유하여 연결된 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노기를 나타낸다. 다음의 식들이 대표적인 알킬아미노알킬기이다:
Figure 112008084032054-PCT00002
용어 "알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬"에 사용된 것과 같은 "알킬"의 정의는, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기를 포함하는 다른 모든 알킬-함유 기 (예컨대 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬)에 대해 사용된 "알킬"의 정의와는 다르다는 것이 인지될 것이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다 (예컨대 "C1-C4할로알킬"기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다). 할로알킬기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,1,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸이 있다. 전형적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다. 용어 "할로알콕시"는 산소 가교를 통하여 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 할로알킬기를 나타낸다. "C1-C4할로알콕시"기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대쉬 ("-")는 치환체에 대한 부착 지점을 표시하기 위해 사용된다. 예를 들어 -COOH는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 사용되는 "헤테로원자"는 산소, 황 또는 질소이다.
"탄소고리" 또는 "탄소고리형 기"는 전체적으로 탄소-탄소 결합에 의해 형성된 적어도 하나의 고리를 포함하며 (본원에서는 탄소고리형 고리로 언급됨), 헤테로고리를 함유하지 않는다. 특정한 대표적인 탄소고리는 상기에서 설명된 것과 같은 시클로알킬이다. 다른 탄소고리는 아릴이다 (즉 적어도 하나의 방향족 고리를 함유한다).
"헤테로고리" 또는 "헤테로고리형 기"는 1 내지 3개의 융합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 가지며, 그것들 중 적어도 하나는 헤테로고리형 고리이다 (즉 하나 또는 그 이상의 고리 원자는 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소이다). 추가의 고리는 만약 존재하는 경우 헤테로고리형이거나 탄소고리일 수 있다. 전형적으로 헤테로고리형 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하며, 어떤 구체예에서는 각각의 헤테로고리형 고리는 고리 당 하나 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 각각의 헤테로고리형 고리는 일반적으로 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지며 (어떤 구체예에서는 4 또는 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 고리가 언급된다), 융합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로고리는 전형적으로 9 내지 14개의 고리 구성원을 함유한다. 어떤 헤테로고리는 고리 구성원으로서 황 원자를 포함하는데; 어떤 구체예에서는 황 원자는 SO 또는 SO2로 산화된다. 헤테로고리는 표시되는 바대로, 임의로 다양한 치환체로 치환될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 헤테로고리는 헤테로시클로알킬기 (즉 각각의 고리는 포화되거나 부분적으로 포화됨) 또는 헤테로아릴기 (즉 기의 적어도 하나의 고리는 방향족이다)일 수 있고, 안정한 화합물이 생성되기만 한다면 어떠한 고리 원자를 통해서든지 연결될 수 있다. 질소-연결된 (N-연결된) 헤테로고리는 고리 질소 원자에서 단일 공유 결합에 의해 연결된다. 추가의 헤테로원자가 필요에 따라 존재할 수 있다.
특정한 헤테로고리 기로는 예를 들면 아크리디닐, 아제파닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴카르바졸릴, 벤즈테트라졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨란, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로테트라히드로퓨라닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]dec-8-일, 디티아지닐, 퓨라닐, 퓨라지닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도이미다졸릴, 피리도옥사졸릴, 피리도티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살라닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에닐, 티오페닐, 티오모르폴리닐 및 황 원자가 산화되는 그것들의 변이체, 트리아지닐, 크산테닐 및 상기에서 설명한 것과 같은 1 내지 4개의 치환체로 치환된 전술한 것들 중 어느 것이 있다.
특정 헤테로고리는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (예컨대 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐), 또는 9- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 그것들은 각각 표시된 것과 같이 치환될 수 있다. 9- 내지 10-원 헤테로아릴 기는 2개의 융합된 고리를 포함하며, 그것들 중 적어도 하나는 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나는 방향족이다. 대표적인 그러한 기로는 예를 들면 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 피리도이미다졸릴 및 피리도피라지닐이 있다. 다른 헤테로고리는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬기로, 그것들은 상기에서 설명된 것과 같은 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로고리이며 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 구성원을 함유한다.
본원에서 언급되는 다른 헤테로고리는 5- 내지 10-원의, N-연결된 헤테로시클로알킬기이다. 그러한 기는 부착 점에 고리 질소 원자를 포함한다. 다른 고리 구성원들은 반드시 그렇지는 않지만 헤테로원자일 수 있는 것으로 드러날 것이다. 그러한 특정 기는 단일 공유 결합 또는 카르보닐 링커를 통하여 부착되고; 그러한 부분은 "(5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-"로 언급되며, 이때에 p는 0 또는 1이다. 그러한 기는 표시되는 것과 같이 치환될 수 있다. 대표적인 그러한 기로는 예를 들면 다음과 같은 것들이 있다:
Figure 112008084032054-PCT00003
그러한 다른 기는 "(N-연결된, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬"로 표시된다. 그러한 기에서 N-연결된 헤테로고리는 단일 공유 결합 또는 메틸렌 또는 에틸렌 링커를 통해 부착된다. 그러한 기는 치환될 때, 헤테로고리상에서 또는 메틸렌 또는 에틸렌 링커 상에서 치환될 수 있다. 메틸렌 링커의 옥소기에 의한 치환은 N-연결된 헤테로고리가 카르보닐 링커를 통하여 연결되는 결과를 유발할 것이고, 그러한 기는 옥소로 임의로 치환될 때 "(N-연결된, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬"의 범주에 포함된다.
본원에서 사용된 "치환체"는 관심의 분자 내에 있는 원자에 공유 결합되는 분자 부분을 말한다. 예를 들어 "고리 치환체"는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 본원에서 논의된, 고리 구성원인 원자 (바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합되는 다른 기와 같은 부분일 수 있다. 용어 "치환"은 상기에서 설명된 것과 같은 치환체로 분자 구조 내에 있는 수소 원자를 대체하는 것을 나타내는 것으로, 치환은 표시된 원자 상의 원자가가 초과하지 않도록, 그리고 치환의 결과 화학적으로 안정한 화합물 (즉 분리될 수 있고, 특성확인될 수 있으며, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)이 생성될 수 있도록 이루어진다.
"임의로 치환된" 기는 수소 이외의 것으로 하나 또는 그 이상의 활용가능한 위치에서, 전형적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 위치에서 하나 또는 그 이상의 적당한 기 (동일하거나 다를 수 있다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 임의 의 치환은 또한 "0 내지 X개의 치환체로 치환된"이라는 구절에 의해 표시되는데, 이때 X는 허용되는 치환체의 최대 수이다. 특정한 임의의 치환된 기는 0 내지 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다 (즉 치환되지 않거나 언급된 최대 치환체 수까지의 치환체로 치환된다). 다른 임의로 치환된 기는 적어도 하나의 치환체로 치환된다 (예컨대 1 내지 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다).
다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 용어 "H3 수용체"는 어떠한 히스타민 H3 하위타입 수용체, 이를테면 사람 H3 수용체 (예컨대 미국 특허 제 6,136,559호), 다른 포유류에서 발견되는 H3 수용체 및 H3 기능을 보유하는 키메릭 수용체, 이를테면 US 2006/0188960으로서 공개된 미국 특허 출원 일련번호 11/355,711호에서 SEQ ID NO:8로서 표시된 키메릭 H3 수용체를 나타내기 위해 사용된다.
"H3 수용체 조절제"는 H3 수용체 GTP 결합을 조절하는 화합물이다. H3 수용체 조절제는 H3 수용체 아고니스트 또는 길항체일 수 있다. H3 수용체 조절제는 H3수용체에서의 Ki가 4 마이크로몰 미만, 바람직하게는 1 마이크로몰 미만, 500 나노몰 미만, 100 나노몰 미만, 50 나노몰 미만 또는 10 나노몰 미만인 경우 "높은 친화성"으로 결합한다. H3 수용체 GTP 결합에 미치는 효과를 평가하기 위한 대표적인 분석법은 하기 실시예 7 및 8에 제공된다.
다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 용어 "IC50" 및 "EC50"은 하기 실시예 7에서 설명되는 것과 같은 분석을 사용하여 얻어진 값을 나타낸다.
H3 수용체 조절제는 만약 그것이 H3 수용체 아고니스트-자극된 GTP 결합을 검출가능할 정도로 억제한다면 (예를 들어 하기 실시예에서 설명되는 대표적인 분석을 사용하여) "길항체"로 간주되며, 일반적으로 그러한 길항체는 그러한 GTP 결합을 억제하고, 그때의 IC50 값은 4 마이크로몰 미만, 바람직하게는 1 마이크로몰 미만, 500 나노몰 미만, 100 나노몰 미만, 50 나노몰 미만 또는 10 나노몰 미만이다. H3 수용체 길항체는 중성 길항체와 역 아고니스트를 포함한다.
H3 수용체의 "역 아고니스트"란 첨가되는 아고니스트가 없을 때에 그것의 기본적인 활성 수준 아래로 H3 수용체의 GTP 결합 활성을 감소시키는 화합물이다. H3수용체의 역 아고니스트는 또한 아고니스트가 존재할 때에도 활성을 억제할 수 있다. H3 수용체의 기본적인 활성뿐만 아니라 H3 수용체 길항체의 존재로 인한 H3 수용체 GTP 결합 활성의 감소는 하기 실시예 7 또는 8에서 설명되는 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
H3 수용체의 "중성 길항체"는 H3 수용체 아고니스트의 활성을 억제하지만, 수용체의 기본적인 활성을 유의할만하게 변화시키지 않는 화합물이다 (즉, 아고니스트가 없이 수행된 실시예 7 또는 8의 분석 결과, H3 수용체 활성은 10% 이하로, 바람직하게는 5% 이하로, 보다 바람직하게는 2% 이하로 감소되며, 가장 바람직하게는 활성의 감소가 검출되지 않는 것이다). 기본적인 활성은 첨가되는 히스타민이나 어떠한 다른 아고니스트가 없을 때에, 또한 어떠한 시험 화합물이 없을 때에 분석에서 관찰된 GTP 결합의 수준이다. H3 수용체의 중성 길항체는 필요에 따라 H3 수용체에 대한 아고니스트의 결합을 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 "H3 수용체 아고니스트"는 수용체의 기본적인 활성 수준보다 높게 수용체의 활성을 상승시키는 화합물이다. H3 수용체 아고니스트 활성은 하기 실시예 7 및 8에서 제공되는 대표적인 분석을 사용하여 확인될 수 있다. 일반적으로 그러한 아고니스트는 하기 실시예 7에서 설명되는 분석에 의해 4 마이크로몰 미만, 바람직하게는 1 마이크로몰 미만, 500 나노몰 미만, 100 나노몰 미만, 50 나노몰 미만 또는 10 나노몰 미만의 EC50 값을 가진다. 만약 시험 화합물에 의해 야기된 GTP 결합 활성이 히스타민의 GTP 결합 활성과 동일한 수준에 이른다면, 완전한 아고니스트로서 규정된다. 만약 시험 화합물에 의해 야기된 GTP 결합 활성이 기준선보다는 높지만 히스타민에 의해 얻어진 수준보다 아래에 있다면, 부분적인 아고니스트로서 규정된다. 본원에 제공된 바람직한 길항체 화합물은 그러한 조건 하에서 GTP 결합 활성을 기준선보다 10% 이상 상승시키지 않으며, 바람직하게는 기준선보다 5% 이하로, 가장 바람직하게는 기준선보다 2% 이하로 상승시킨다.
"치료적으로 효과적인 양" (또는 용량)은 환자에게 투여될 때 인식할 수 있는 환자의 유익을 초래하는 (예컨대 치료받고 있는 질환이 경감되었다고 검출할 수 있는) 양이다. 그러한 경감은 어떠한 적절한 기준을 사용하여, 이를테면 질환의 하나 또는 그 이상의 특징적인 증상들의 경감을 사용하여 검출될 수 있다. 치료적으로 효과적인 양 또는 용량은 일반적으로 시험관 내에서 H3 수용체 GTP 결합을 변경시키기에 충분한 체액 (예컨대 혈액, 혈장, 혈청, CSF, 활액, 림프액, 세포 간질액, 눈물 또는 뇨) 중의 농도를 유발한다.
"환자"는 본원에 제공된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료되는 모든 개체이다. 환자에는 사람뿐만 아니라 다른 동물, 예컨대 애완 동물 (예컨대 개와 고양이) 및 가축이 포함된다. 환자는 H3 수용체 조절에 반응하는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 경험할 수 있거나 또는 그러한 증상(들)이 나타나지 않을 수도 있다 (예컨대 치료는 예방을 위한 것일 수 있다).
치환된 아자스피로 유도체
상기에서 주지된 바와 같이, 본 발명은 식 I의 치환된 아자스피로 유도체를 제공한다. 어떤 측면으로 그러한 화합물은 다양한 맥락에서, 이를테면 하기에서 논의되는 것과 같이 사람 및 동물 환자의 치료적 치료에서 사용될 수 있는 H3 수용체 조절제이다. H3 수용체 조절제는 또한 시험관 내 분석 (예컨대 수용체 활성에 대한 분석)에서 사용될 수 있고, H3 수용체의 검출 및 위치 확인을 위한 프로브로서 사용될 수 있다.
식 I의 특정한 치환된 아자스피로 유도체에서, Z는 CHR3이다. 식 I의 다른 치환된 아자스피로 유도체에서 Z는 NR4이다. R3 및 R4기는 예를 들면 C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐 및 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐이다. 다른 대표적인 R3 및 R4기는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴기를 포함하는데, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, (N-연결된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C(=O), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개 (또는 1 내지 3개)의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다. 특정 R3 및 R4기는 본원에서 식 W-Y-X- 또는 W-Y-의 기로서 표시된다. 식 W-Y-X-의 기에서 부착은 만약 X가 존재한다면 X 부분을 통해 이루어지고, X가 없고 Y가 존재한다면 Y 부분을 통해 부착이 이루어지며, W는 X와 Y가 둘 다 없는 경우 단일 공유 결합을 통해 부착된다. 유사하게 식 W-Y-의 시에서, 부착은 Y가 존재한다면 Y부분을 통해 이루어지고 W는 Y가 없는 경우 단일 공유 결합을 통해 부착된다.
상기에서 주지된 바와 같이, 각각의 변수 "m"은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 각각의 "m"은 스피로 코어를 가지는 각각의 고리:
Figure 112008084032054-PCT00004
가 5, 6, 또는 7개의 고리 구성원을 함유하도록 선택된다. 특정한 그러한 치환된 아자스피로 유도체는 나아가 다음 식 Ia 내지 Iee 중 하나 또는 그 이상을 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00005
Figure 112008084032054-PCT00006
상기 식들에서, R5는 C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로 치환되는 C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 페닐이다.
다른 구체예에서, 식 I의 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식들 Iff 내지 Ifff중 어느 하나를 만족시킨다:
Figure 112008084032054-PCT00007
Figure 112008084032054-PCT00008
상기 식들에서, Ar은 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체 (또는 1 내지 3개의 치환체, 예컨대 1 또는 2개의 치환체)로 치환된다:
(i) 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르 또는 C1-C8할로알킬;
(ii) 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시 및 C2-C6알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C8알킬술포닐, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 (N-연결된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬;
(iii) 각각 Ra로 임의로 치환되는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 어떤 구체예에서 각각의 Ra는 C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 상기 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다; 그리고
(iv) 그것들이 부착하는 원자들과 함께 임의로 옥소 또는 C1-C4알킬로 치환되는 융합된, 부분적으로 포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 기.
특정한 그런 화합물에서 Ar은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 그것들은 각각 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 (N-연결된, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C(=O)-로 치환된다. 대표적인 그런 N-연결된 헤테로시클로알킬기로는 예를 들면 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아자파닐, 디히드로피리디닐, 피롤리디닐 및 옥타히드로이소퀴놀리닐이 있고, 이것들은 각각 임의로 치환된다.
식 I의 특정한 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식 II를 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00009
상기 식에서,
A, B, D 및 E는 N과 CR7로부터 독립적으로 선택되고;
R6은
(i) 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐;
(ii) 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고; 또는
(iii) (5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이다.
식 II의 어떤 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식 IIa를 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00010
상기 식에서 A, B및 E는 독립적으로 CH 또는 N이고, 나머지 변수들은 식 II에 대해 설명한 것과 같다.
상기에서 설명된 것과 같은 특정 치환된 아자스피로 유도체에서 R1은 C3-C6알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
식 I의 어떤 치환된 아자스피로 유도체는 또 다음 식 III을 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00011
상기 식에서,
Z는 CHR3 또는 NR4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1은 C3-C6알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체를 나타내며;
R3은 (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는 (ii) 식 W-Y-X-의 기이고;
R4는 (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는 (ii) 식 W-Y-의 기이며;
W는 C3-C10시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환되며;
Y, X 및 각각의 Ra는 식 I에 대해 설명된 것과 같다.
어떤 구체예에서, 식 III의 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식들 IIIa 내지 IIId 중 하나 또는 그 이상을 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00012
식 III, IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId의 특정한 치환된 아자스피로 유도체에서 R4는 C1-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이다.
어떤 구체예에서, 식 III의 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식들 IIIe 내지 IIIl 중 하나 또는 그 이상을 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00013
상기 식에서, R5는 임의로 C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로 치환되는 C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 페닐이다.
어떤 구체예에서, 식 III의 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식들 IIIm 내지 IIIp 중 하나 또는 그 이상을 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00014
Figure 112008084032054-PCT00015
상기 식에서, Ar은 각각 아래의 기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이다:
(i) 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르 또는 C1-C8할로알킬;
(ii) 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시 및 C2-C6알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C8알킬술포닐, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 (N-연결된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬;
(iii) 각각 Ra로 임의로 치환되는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 어떤 구체예에서 각각의 Ra는 C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 상기 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다; 그리고
(iv) 그것들이 부착하는 원자들과 함께 임의로 옥소 또는 C1-C4알킬로 치환되는 융합된, 부분적으로 포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 기.
식 III의 어떤 치환된 아자스피로 유도체는 또한 식 IV를 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00016
상기 식에서,
A, B, D 및 E는 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되고;
R6은 (i) 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 또는
(ii) (5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이다.
식 IV의 어던 치환된 아자스피로 유도체는 또한 다음 식 IVa를 만족한다:
Figure 112008084032054-PCT00017
상기 식에서 A, B, 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이다.
상기에서 설명된 것과 같은 어떤 치환된 아자스피로 유도체에서 각각의 R2는 독립적으로 치환체가 없는 것을 나타내거나 1 또는 2개의 메틸 치환체를 나타낸다.
식 II, IIa, IV 또는 IVa의 어떤 치환된 아자스피로 유도체에서 R6은 (i) C1-C6알카노일, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, C1-C6할로알킬 또는 C1-C8알킬술포닐이거나; 또는 (ii) 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-이고, 이때 p는 0 또는 1이다. 추가로 식 II, IIa, IV 또는 IVa의 치환된 아자스피로 유도체에서, R6은 (5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐C0-C2알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본원에서 제공되는 대표적인 치환된 아자스피로 유도체는 특별히 하기 실시예 1 내지 3에서 설명되는 것들을 포함하며, 그것들에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 열거되는 구체적인 화합물들은 단지 대표적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니라는 것이 명백할 것이다. 나아가 상기에서 주지된 바와 같이 본 발명의 모든 화합물은 유리산 또는 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물 (예컨대 수화물) 또는 에스테르로서 존재할 수 있다.
어떤 측면으로 제공된 화합물들은 H3 수용체 GTP 결합에 대한 분석을 사용하여 측정되는 바와 같이 H3 수용체 조절제이다. 본원에서 "히스타민-유도 H3 수용체 GTP 결합 분석"이라는 언급은 하기 실시예 7 및 8에서 제공되는 시험관 내 GTP 결합 분석 중 하나를 말하는 것이고, 그것은 아고니스트가 첨가되거나 첨가되지 않은 상태에서 수행될 수 있다. 간단하게 설명하자면, H3 수용체 아고니스트-자극된 GTP 결합을 평가하기 위해서, H3수용체 제제는 H3 수용체 아고니스트 (예컨대 히스타민 또는 그것의 유사체, 예를 들면 R-알파-메틸히스타민), 표지된 (예컨대 35S)GTP 및 미표지된 시험 화합물과 함께 인큐베이션된다. 본원에서 제공된 분석에서 사용된 H3 수용체는 바람직하게는 포유류 H3 수용체 (예컨대 사람 또는 쥐 H3 수용체, 및 바람직하게는 사람 H3 수용체)이고, 보다 바람직하게는 US 2006/1088960으로서 공개된 미국 특허 출원 일련 번호 11/355,711호의 SEQ ID NO:8로 제공된 서열을 가지는 수용체와 같은 키메릭 사람 H3 수용체일 수 있다. H3 수용체는 재조합적으로 발현되거나 또는 자연적으로 발현될 수 있다. H3 수용체 제제는 예를 들면 H3 수용체를 재조합적으로 발현하는 세포로부터의 막 제제일 수 있다. H3 수용체 조절제와의 인큐베이션은 화합물이 없을 때에 결합된 표지의 양과 비교하여 H3 수용체 제제에 결합된 표지의 양의 감소 또는 증가를 초래할 수 있다.
상기에서 주지된 바와 같이, 어떤 구체예에서는 H3 수용체 길항체인 화합물이 바람직하다. 아고니스트-접촉된 세포가 H3 수용체 길항체인 화합물과 접촉될 때 반응은 시험 화합물이 없을 때 아고니스트와 접촉된 세포와 비교하여 바람직하게는 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 80% 감소한다. 본원에 제공된 H3 수용체 길항체에 대한 IC50은 바람직하게는 4 마이크로몰 이하, 1 마이크로몰 이하, 500nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하 또는 10nM 이하이다. 어떤 구체예에서 본원에 제공된 H3 수용체 길항체는 IC50과 동일한 화합물의 농도에서 실시예 7의 분석으로 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않는다. 어떤 바람직한 길항체는 IC50보다 100배 높은 화합물의 농도에서 분석에서 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않는다.
어떤 구체예에서 본원에 제공된 바람직한 H3 수용체 조절제는 진정작용을 하지 않는다. 달리 표현하면, 최소한의 치료적으로 효과적인 용량인 H3 수용체 조절제의 용량은 단지 일시적인 효과만을 유발하거나 (즉 치료 효과가 지속되는 시간의 1/2보다 적게 지속되는) 또는 바람직하게는 진정작용의 동물 모델 분석에서 통계학적으로 유의할만한 진정작용을 나타내지 않는다. (Fitzgerald et al. (1988) Toxicology 49(2-3):433-9). 바람직하게는 최소한의 치료적으로 효과적인 용량의 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 중 하나의 용량은 통계학적으로 유의할만한 진정작용을 유발하지 않는다.
필요에 따라 본원에 제공된 H3 수용체 조절제는 특정한 약리학적 성질, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 경구 생체내 활용성 (바람직한 화합물은 화합물의 치료적으로 효과적인 농도가 140mg/kg 미만, 바람직하게는 50mg/kg 미만, 보다 바람직하게는 30mg/kg 미만, 보다 더 바람직하게는 10mg/kg 미만, 더더욱 바람직하게는 1mg/kg 미만의 경구 용량에서 이루어지는 것을 허용하는 정도로 경구적으로 생체내에서 활용적이다), 독성 (바람직한 H3 수용체 조절제는 치료적으로 효과적인 양이 대상에게 투여될 때 비독성이다), 부작용 (바람직한 H3 수용체 조절제는 화합물의 치료적으로 효과적인 양이 대상에게 투여될 때 위약에 견줄만한 부작용을 낳는다), 혈청 단백질 결합 및 시험관 내 및 생체 내 반감기 (바람직한 H3 수용체 조절제는 Q.I.D. 투약, 바람직하게는 T.I.D. 투약, 더욱 바람직하게는 B.I.D. 투약, 가장 바람직하게는 1회/1일 투약을 가능하게 하는 생체 내 반감기를 나타낸다)에 대해 평가될 수 있다. 또한 혈액 뇌장벽의 차등적인 침투는 특정한 H3 수용체 조절제에 대해 바람직할 수 있다. 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 기본적인 분석은 이들 특성을 평가하기 위해 사용될 수 있고, 특정 용도에 월등한 화합물을 확인할 수 있다. 예를 들어 생체내 활용성을 예측하기 위해 사용된 분석은 Caco-2 세포 단층을 포함하여 사람 장세포 단층을 가로지르는 수송을 포함한다. 사람에게서 화합물의 혈액 뇌장벽의 침투는 화합물이 투여된 (예컨대 정맥내로) 실험실 동물에게서 화합물의 뇌 수준으로부터 예측할 수 있다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 또는 전 혈청 결합 분석으로부터 예측될 수 있다. 화합물의 시험관 내 반감기는 PCT 공개 번호 WO 06/089076의 실시예 8에서 설명된 것과 같은 마이크로솜 반감기의 분석으로부터 예측될 수 있다.
상기에서 주지된 바와 같이, 본원에 제공된 바람직한 화합물은 비독성이다. 일반적으로 본원에서 사용된 용어 "비독성"은 상대적 의미로 이해되어야 하고, 미국 식품의약국 ("FDA")에 의해 승인된, 또는 수립되어 있는 기준과 일치하여 포유류 (바람직하게는 사람)에 투여하기 위해 FDA에 의해 승인될 수 있는 모든 물질을 언급하는 것으로 의도된다. 또한 매우 바람직한 비독성 화합물은 일반적으로 다음 기준들 중 하나 또는 그 이상을 만족한다: (1) 실질적으로 세포의 ATP 생성을 억제하지 않는다; (2) 심장의 QT 간격을 유의할만하게 연장시키지 않는다; (3) 실질적인 간 확대를 유발하지 않는다; 또는 (4) 간 효소의 실질적인 방출을 유발하지 않는다.
본원에서 사용되는 것과 같은, 세포의 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않는 화합물은 PCT 공개 번호 WO 06/089076호의 실시예 9에서 설명되는 기준을 만족하는 화합물이다. 달리 표현하자면, 100μM의 그러한 화합물로 처리된 상기 공보의 실시예 9에서 설명되는 세포는 미처리 세포에서 검출되는 ATP 수준의 적어도 50%인 ATP 수준을 나타낸다. 훨씬 더 바람직한 구체예에서, 그러한 세포는 미처리 세포에서 검출된 ATP 수준의 적어도 80%의 ATP 수준을 나타낸다.
심장의 QT 간격을 유의할만하게 연장시키지 않는 화합물은 기니아 피그, 미니 피그 또는 개에서 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 유발하는 용량으로 투여될 때 심장의 QT 간격을 통계학적으로 유의할만하게 연장시키는 결과를 유발하지 않는 화합물이다. 어떤 바람직한 구체예에서, 비경구로 또는 경구로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50mg/kg의 용량은 심장의 QT 간격의 통계학적으로 유의할만한 연장을 유발하지 않는다. "통계학적으로 유의할만한"이란 학생 T 시험과 같은 통계학적으로 유의할만한 표준 매개변수 분석을 사용하여 측정되는바, p<0.1의 유의성 수준에서 또는 보다 바람직하게는 p<0.05의 유의성 수준에서 대조표준과는 다른 결과를 의미한다.
화합물은, 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 유발하는 용량으로 5 내지 10일 동안 실험실 설치류 (예컨대 마우스 또는 쥐)를 매일 처리하여 매치된 대조표준보다 100% 미만으로 간 대 체중 중량비가 증가하는 것을 유발한다면 실질적인 간 확대를 유발하지 않는다. 보다 더 바람직한 구체예에서, 그러한 용량은 매치된 대조표준보다 75% 또는 50%이상의 간 확대를 유발하지 않는다. 만약 비-설치류 포유류 (예컨대 개)가 사용된다면, 그러한 용량은 매치된 미처리 대조표준보다 50% 이상, 바람직하게는 25% 미만, 보다 더 바람직하게는 10% 미만으로 간 대 체중 중량비의 증가를 유발하지 않아야 한다. 그러한 분석에서 바람직한 용량은 0.01, 0.05, 0,1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50mg/kg 비경구 또는 경구 투여를 포함한다.
유사하게, 화합물은 만약 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 유발하는 최소 용량의 2배로 투여하는 것이 매치된 mock-처리된 대조표준에 비하여 실험실 설치류에서 75% 또는 50% 이상 ALT, LDH 또는 AST의 그러한 혈청 수준을 상승시키지 않는다면 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 바람직한 구체예에서, 그러한 용량은 매치된 대조표준보다 75% 또는 50% 이상 ALT, LDH 또는 AST의 그러한 혈청 수준을 상승시키지 않는다. 또는 달리 만약 시험관 내 간세포 분석에서 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도 (배양 배지 중에서 또는 시험관 내에서 간세포와 접촉되고 함께 인큐베이션되는 그러한 용액에서)는 매치된 mock-처리된 대조표준 세포로부터 배지에서 볼 수 있는 기준선 수준 이상으로 어떠한그러한 간 효소가 배양 배지로 검출가능하게 방출되는 것을 유발하지 않는다면, H3 수용체 조절제는 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 더 바람직한 구체예에서, 그러한 화합물 농도가 화합물에 대한 EC50 또는 IC50의 5배, 바람직하게는 10배일 때 어떠한 그러한 간 효소는 기준선 수준 이상으로 배양 배지로 검출가능하게 방출되지는 않는다.
다른 구체예에서, 특정한 바람직한 화합물은 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 마이크로솜 시토크롬 P450 효소 활성, 예컨대 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성을 실질적으로 억제하거나 유도하지 않는다.
어떤 바람직한 화합물은 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 염색체 파괴성이 아니다 (예컨대 마우스 적혈구 전구세포 미소핵 분석, Ames 미소핵 분석, 나선형 미소핵 분석 등을 사용하여 측정한 결과). 다른 구체예에서, 어떤 바람직한 H3 수용체 조절제는 그러한 농도에서 자매 염색분체 교환 (예컨대 차이니즈 햄스터 난소 세포에서)을 유도하지 않는다.
검출을 위해서는, 아래에서 보다 상세하게 논의되는 것과 같이, 본원에 제공되는 H3 수용체 조절제는 동위원소로 표지되거나 또는 방사성 표지될 수 있다. 예를 들면 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 가지는 동일한 원소의 원자에 의해 대체되는 하나 또는 그 이상의 원자를 가질 수 있다. 본원에 제공되는 화합물에 존재할 수 있는 방사성 동위원소의 실례로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 방사성 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 또한 중수소 (즉 2H)와 같은 무거운 동위원소는 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 단위용량 요구조건으로부터 유발된 어떤 치료적 장점을 제공할 수 있고, 따라서 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다.
치환된 아자스피로 유도체의 제조
본원에 제공된 치환된 아자스피로 유도체는 일반적으로 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 하기 개략도 및 실시예에서 예시된 출발 물질은 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)와 같은 공급업체로부터 시판중인 것을 구할 수 있거나, 또는 수립된 프로토콜을 사용하여 상업적으로 이용가능한 선구물질로부터 합성될 수 있다. 예를 들면 하기 개략도 중 어느 하나에 제시된 것과 유사한 합성 경로는 합성 유기 화학의 기술분야에 알려져 있는 합성 방법과 함께, 또는 당해 기술분야에 숙련된 사람들에게 인지되어 있는 것과 같이 그런 방법에 대한 변형과 함께 사용될 수 있다. 하기 개략도에서 각각의 변수는 본원에 제공된 치환된 아자스피로 유도체의 설명과 일치하는 모든 기를 나타낸다.
하기 개략도 및 본원의 다른 곳에서 사용된 특정 약어는 다음과 같다:
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Bu 부틸
CDI N,N'-카르보닐디이미다졸
δ 화학적 쉬프트
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMC 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Eq. 당량
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
hr 시간
Hz 헤르츠
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 크로마토그래피
MS 질량 분광학
(M+1) 질량+1
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
NBS N-브로모숙신이미드
n-BuLi n-부틸 리튬
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)
PTLC 제조용 얇은막 크로마토그래피
rt 실온
t-bu-XPhos 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
TEA 트리에틸아민
TfO 트리플루오로메탄 술포네이트
THF 테트라히드로퓨란
TLC 얇은 막 크로마토그래피
개략도 1
Figure 112008084032054-PCT00018
상기 개략도 1은 식 3의 화합물의 합성을 예시한다. 1 (본질적으로 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 97/11940에 설명된 것과 같이 제조됨)은 알킬 할라이드로 알킬화되거나 또는 케톤 또는 알데하이드와 환원성 아민화반응 조건 하에서 반응하여 2가 생성된다. 2는 챠콜 상의 수산화 팔라듐의 존재 하에 수소화분해되어 3이 생성된다.
개략도 2
Figure 112008084032054-PCT00019
개략도 2는 식 6과 10의 화합물의 합성을 예시한다. 4 (m이 1인 경우 본질적으로 Bioorg . Med . Chem . Lett. (1998) 8:1851-56에 설명된 것과 같이 제조되거나, m이 0인 경우에는 본질적으로 EP 00417631A2에서 설명된 것과 같이 제조됨)는 알킬 할라이드로 알킬화되거나 케톤 또는 알데하이드와 함께 환원성 아민화 조건을 사용하여 반응함으로써 5가 생성된다. 5는 챠콜 상의 수산화 팔라듐의 존재 하에 수소화분해되어 6이 생성된다. 따라서 4는 Boc-보호된 후, 챠콜상의 수산화 팔라듐 상에서 표준 수소화분해를 사용하여 벤질기가 제거됨으로써 8이 생성된다. 8은 알킬 할라이드로 알킬화되거나 케톤 또는 알데하이드와 함께 환원성 아민화 조건을 사용하여 반응함으로써 9가 생성되고, 그것은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 10을 형성한다.
개략도 3
Figure 112008084032054-PCT00020
개략도 3은 식 15 및 19의 화합물의 합성을 예시한다. 11 (본질적으로 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 97/11940에 설명된 것과 같이 제조됨)은 클로로포름 중에서 히드라조산과 반응하여 스피로 아미드 12가 형성되고, 그것은 LAH를 사용하여 스피로 아민 13으로 환원된다. 15 및 19는 본질적으로 개략도 2에서 각각 6 및 10을 제조하기 위해 설명된 것과 같이 13으로부터 제조된다.
개략도 4
Figure 112008084032054-PCT00021
개략도 4는 식 27 및 31의 화합물의 합성을 예시한다. 20 (본질적으로 J. Med. Chem . (2004) 47:497-508에서 설명된 것과 같이 제조됨)은 에틸 시아노아세테이트를 사용하여 축합됨으로써 21이 생성되고, 그것은 에탄올/물 중에서 시안화 칼륨과 함께 가열된 후 염산을 사용하여 가수분해되어 이산(diacid) 23이 생성된다. 이산 23은 DCC로 처리된 후 그 결과 생성된 고리형 무수물과 4-메톡시벤질 아민과의 반응으로 아세트산 무수물 중에서 아세트산 나트륨으로 처리할 때 이미드 24가 생성된다. 이미드 24는 BH3-THF 복합체를 사용하여 환원된 후, 질산 암모늄 세륨을 사용하여 4-메톡시 벤질기가 제거됨으로써 25가 형성된다. 25로부터 27 및 31이 제조되는 것은 본질적으로 개략도 2에서 설명된 것과 같이 수행된다.
개략도 5
Figure 112008084032054-PCT00022
개략도 5는 식 34 및 38의 화합물의 합성을 예시한다. 32는 본질적으로 PCT 국제 출원 번호 WO 2005/097795에서 설명되는 것과 같이 제조된다. 34와 38은 개략도 2에서 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 32로부터 제조된다.
개략도 6
Figure 112008084032054-PCT00023
개략도 6은 식 40의 화합물의 합성을 예시한다. 39 (본질적으로 J. Med . Chem. (1990) 33:2270-2275에서 설명된 것과 같이 제조됨)는 알킬 할라이드로 알킬화되거나 또는 케톤 또는 알데하이드로 환원성 아민화 조건 하에서 반응하여 40이 생성된다.
개략도 7
Figure 112008084032054-PCT00024
개략도 7은 식 43 내지 46의 화합물들의 합성을 예시한다. 41은 개략도 1 내지 6에서 설명된 것과 같이 제조된다 (3, 6, 10, 15, 19, 27. 31, 34, 38 및 40으로서 표시됨). 41은 친핵성 치환이나 아릴 할라이드 42 (Buckward, et al. (1996) J. Org . Chem . 61:7240)와 Pd-촉매된 결합반응을 진행하여 43이 형성된다. 표준 결합반응제, 예컨대 BOP 또는 DMC를 사용하여 41과 적절한 산이 반응함으로써 44가 생성된다. 41은 아릴술포닐 클로라이드로 술포닐화되어 46이 생성된다. 41은 벤질 브로마이드로 알킬화되거나 환원성 아민화 조건 하에서 아릴알데하이드와 반응하여 45가 형성된다. 또는 달리 개략도 1 내지 6에서 설명된 것과 같이 제조된 47은 상기에서 설명한 것과 유사한 반응을 진행하여 각각 48 내지 51이 형성된다. 48 내지 51은 적절한 조건 하에서 탈보호되어 각각 52 내지 55가 형성되고, 그것들은 알킬 할라이드로 알킬화되거나 환원성 아민화 조건 하에서 케톤 또는 알데하이드와 반응하여 각각 43 내지 46이 생성된다.
개략도 8
Figure 112008084032054-PCT00025
개략도 8은 식 59의 화합물의 합성을 예시한다. 56 (본질적으로 PCT 국제 출원 공개 번호 WI 97/11940에서 설명된 것과 같이 제조됨)은 알킬 할라이드로 알킬화되거나 환원성 아민화 조건 하에서 케톤 또는 알데하이드와 반응하여 케톤 57이 생성되고, 그것은 NaBH4로 환원되어 알코올 58이 형성된다. 58은 DMSO 중에서 NaH로 처리된 후 고온에서 아릴 할라이드와 반응하여 59가 생성된다.
개략도 9
Figure 112008084032054-PCT00026
개략도 9는 식 63의 화합물의 합성을 예시한다. 60 (본질적으로 PCT 국제 출원 공개 번호 WI 97/11940에서 설명된 것과 같이 제조됨)은 알킬 할라이드로 알킬화되거나 환원성 아민화 조건 하에서 케톤 또는 알데하이드와 반응하여 61이 생성된다. 61은 가수분해되어 62가 형성되고, 그것은 BOP 또는 DMC와 같은 표준 결합반응 시약을 사용하여 아민과 반응함으로써 63이 생성된다.
개략도 10
Figure 112008084032054-PCT00027
개략도 10은 식 67 및 70의 화합물의 합성을 예시한다. 41은 염기의 존재 하에 벤질 4-플루오로벤조에이트 64와 반응하여 65가 생성된다. 그것은 수소화분해 조건 (R=벤질)하에서 가수분해되거나 탈벤질화되어 66이 제공되고, 그것은 다시 BOP 또는 DMC와 같은 표준 결합반응 시약을 사용하여 아민과 반응함으로써 67이 생성된다. 67은 LAH로 환원되어 70이 생성된다. 또는 달리 41은 염기의 존재하에 4-플루오로벤즈알데하이드 68과 반응하여 69가 생성되고, 그것은 환원성 아민화 조건 하에 아민과 반응하여 70이 생성된다.
개략도 11
Figure 112008084032054-PCT00028
개략도 11은 식 73의 화합물의 합성을 예시한다. 57은 염기로 처리된 후 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응하여 71이 형성되고, 그것은 다시 아릴 붕소산 또는 아릴 트리부틸틴과 결합하여 72가 생성된다. 72는 탄소상의 촉매적 팔라듐의 존재하에 수소로 환원되어 73이 형성된다.
개략도 12
Figure 112008084032054-PCT00029
개략도 12는 식 76의 화합물의 합성을 예시한다. 41은 친핵성 치환이나 아릴 또는 헤테로아릴 디할라이드 74 (예컨대 Buckward, et al. (1996) J. Org . Chem . 61:7240)와 Pd-촉매된 결합반응을 진행하여 75가 형성된다. 75는 알콕시화 나트륨, 티오알콕시화 나트륨, 붕소산과 같은 유기 금속성 시약과 함께 스즈키 조건 하에서, 유기 주석과 함께 스틸 조건 하에서, 또는 유기 아연 시약과 함께 네가시(Negashi) 조건하에서 반응하여 76이 생성된다. 또는 달리 75는 PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐 촉매와 염기로서 아세트산 칼륨의 존재하에 비스(피나콜라토)디보란과 결합하여 77로 전환되고, 그것은 스즈키 결합반응과 같은 팔라듐-촉매된 결합반응에 의해 비아릴 76 (R6=Ar 또는 헤테로아릴)이 생성된다.
어떤 구체예에서, 본원에 제공된 치환된 아자스피로 유도체는 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는 예를 들면 라세미 혼합물 또는 광학적 활성 형태일 수 있다. 상기에서 주지된 것과 같이, 모든 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 그럼에도 불구하고 단일한 경상이성질체 (즉 광학 활성 형태)를 얻는 것이 바람직할 것이다. 단일한 경상이성질체를 제조하기 위한 표준 방법으로는 비대칭 합성 및 라세미 혼합물의 분해가 포함된다. 라세미 혼합물의 분해는 예를 들면 분해제의 존재하에 결정화와 같은 종래의 방법에 의해, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 이루어질 수 있다.
치환된 아자스피로 유도체는 방사성 동위원소인 적어도 하나의 원자를 포함하는 전구체를 사용하는 그것들의 합성이 수행됨으로써 방사성 표지될 수 있다. 각각의 방사성 동위원소는 바람직하게는 탄소 (예컨대 14C), 수소 (예컨대 3H), 황 (예컨대 35S), 또는 요오드 (예컨대 125I)이다. 트리튬 표지된 화합물은 또한 삼중 수소화된 아세트산 중에서의 백금-촉매된 교환, 삼중 수소화된 트리플루오로아세트산 중에서의 산-촉매된 교환, 또는 기질로서 화합물을 사용하는 트리튬 가스를 사용하는 혼성-촉매된 교환을 통하여 촉매적으로 제조될 수 있다. 또한 어떤 전구체들에 대해서는 필요에 따라 트리튬 가스를 사용한 트리튬-할로겐 교환, 불포화된 결합의 트리튬 가스 환원, 또는 나트튬 보로트리타이드를 사용한 환원이 수행될 수 있다. 방사성 표지된 화합물의 제조는 방사성 표지된 프로브 화합물의 관례적인 합성에서 특수화된 방사성 동위원소 공급업체에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본원에 제공된 하나 또는 그 이상의 화합물을 적어도 하나의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 예를 들면 물, 완충제 (예컨대 중성으로 완충된 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸술폭시드, 탄수화물 (예컨대 글루코오스, 만노오스, 슈크로오스 또는 덱스타란), 만니톨, 단백질, 보조제, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 바람직한 약제학적 조성물은 사람 또는 다른 동물 (예컨대 개 또는 고양이와 같은 반려 동물)에 경구 전달용으로 제형된다. 또한 다른 활성 성분들도 본원에 제공된 약제학적 조성물에 (반드시 그럴 필요는 없지만) 포함될 수 있다.
약제학적 조성물은 어떤 적절한 투여 수단, 이를테면 예를 들어 흡입용으로 (예컨대 코 또는 구강), 국소용으로, 구강용으로, 비강용으로, 직장용으로 또는 비경구 투여용으로 제형될 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하, 피부내, 혈관내 (예컨대 정맥내), 근육내, 척골, 두개골내, 경막내 및 복강내 주사, 뿐만 아니라 어떠한 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 어떤 구체예에서는, 경구로 사용하기에 적당한 형태의 조성물이 바람직하다. 그러한 형태로는 예를 들면 정제, 트로키, 당의정, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르가 있다. 다른 구체예에서는 본 발명의 조성물은 동결건조물로서 제형될 수 있다.
경구용으로 사용하도록 의도된 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 성분들, 예컨대 감미제, 풍미제, 착색제 및/또는 보존제를, 보기에도 좋고 입맛에도 맞는 제제를 제공하기 위해 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 생리적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 상태로 활성 성분을 함유한다. 그러한 부형제로는 예를 들면 정제될 물질의 벌크 중량을 증가시키기 위한 비활성 희석제 (예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 사용 환경에서 붕괴 속도를 변형시키는 과립화 및 붕괴제 (예컨대 옥수수 전분, 전분 유도체, 알긴산 및 카르복시메틸셀룰로오스의 염), 분말화된 물질(들)에 접착 특성을 부여하는 결합제 (예컨대 전분, 젤라틴, 아카시아 및 당, 예컨대 슈크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 락토오스) 및 윤활제 (예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 또는 탈크)가 있다. 정제는 건식 과립화, 직접 압축 및 습식 과립화를 포함하여 표준 기법을 사용하여 형성될 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고 또는 공지된 기법에 의하여 코팅될 수도 있다.
경구 용도의 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제 (예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질 (예컨대 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 하나 또는 그 이상의 적당한 부형제, 예컨대 현탁제 (예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검); 분산 또는 습윤제 (예컨대 천연 발생 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와의 혼합상태인 활성 물질(들)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 풍미제, 및 하나 또는 그 이상의 감미제, 예컨대 슈크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름 (예컨대 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 땅콩 기름)중에 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농축제를 함유할 수 있다. 감미제 및/또는 풍미제는 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 그러한 현탁액은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 보존제와의 혼합물 상태로 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제로서는 상기에서 이미 언급된 것들을 들 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀션으로서 제형될 수 있다. 유상은 시물성 기름 (예컨대 올리브유 또는 아라키스유), 미네랄 오일 (예컨대 액체 파라핀) 또는 그것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생 검 (예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검), 자연 발생 포스파티드 (예컨대 소이빈 레시틴, 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르) 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 에멀션은 또한 하나 또는 그 이상의 감미 및/또는 풍미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 함께 제형될 수 있다. 그러한 제형은 또한 하나 또는 그 이상의 완화제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 활성 성분(들)은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 그러한 조성물은 적당한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제, 예컨대 상기에서 언급된 것들을 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제형될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 1,3-부탄디올, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 멸균되고 고정된 오일이 용매 또는 현탁용 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해서는 자극성이 적은 모든 고정된 오일,이를테면 합성 모노- 또는 디글리세리드가 사용될 수 있다. 또한 지방산, 예컨대 올레산은 주사용 조성물의 제조에 사용될 수 있고, 및 국소용 마취제, 보존제 및/또는 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 좌제의 형태로 제조될 수 있다 (예컨대 직장 투여용). 그러한 조성물은 약물을, 통상적인 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 신체에서 용융상태였다가 약물을 방출할 적당한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적당한 부형제로는 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
흡입을 위한 조성물은 전형적으로 용액, 현탁액 또는 건조 분말로서 또는 종래의 추진제 (예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 에어로솔의 형태로 투여될 수 있는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 예정된 비율로 방출되도록 제형될 수 있다. 즉시 방출은 예를 들면 혀 밑 투여 (즉 활성 성분(들)이 소화관보다는 혀 밑에 있는 혈관을 통해 신속하게 흡수되도록 입에 투여되는 것)을 통해 이루어질 수 있다. 조절된 방출 제형 (즉 투여 후에 활성 성분(들)이 느리게 및/또는 지연되어 방출되는 캡슐, 정제 또는 코팅된 정제와 같은 제형)은 예를 들면 경구, 직장, 또는 피하 주입에 의해, 또는 표적 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로 조절된 방출 제형은 분해 및 위장관 (또는 주입 부위)에서의 흡수를 지연시키고, 따라서 더 긴 시간 동안에 걸쳐 지연된 작용 또는 지속되는 작용을 나타내는 매트릭스 및/또는 코팅을 포함한다. 조절되는 방출 제형의 한 유형은 지속성 방출 제형으로서, 이 제형에서는 적어도 하나의 활성 성분이 일정 기간 동안 일정한 비율로 계속해서 방출된다. 바람직하게는, 치료제는 혈액 (예컨대 혈장) 농도가 치료 범위 내에서, 그러나 독성 수준 아래에서, 적어도 4시간, 바람직하게는 적어도 8시간, 및 보다 바람직하게는 적어도 12시간 동안에 걸쳐 지속되는 그러한 속도로 방출되는 것이다. 그러한 제형은 일반적으로 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 제조되고 예를 들면 경구, 직장 또는 피하 주입에 의해, 또는 원하는 표적 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 제형 내에서 사용하기 위한 담체는 생체에 적합하고, 또한 생체 내에서 분해될 수 있다; 바람직하게는 제형은 상대적으로 일정한 수준의 H3 수용체 조절제 방출을 제공하는 것이다. 지속성 방출 제형 내에 함유된 H3 수용체 조절제의 양은 예를 들면 주입 부위, 방출 속도 및 예상된 기간 및 치료 또는 방지하고자 하는 질환의 성질에 따라 좌우된다.
조절된 방출은 활성 성분(들)을 그 자체가 방출 속도를 변경하고 및/또는 조절된-방출 코팅의 사용을 통하는 매트릭스 물질과 조합됨으로써 이루어질 수 있다. 방출 속도는 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여, 이를테면 (a) 코팅의 두께 또는 조성을 변경시키는 방법, (b) 코팅 중의 가소제의 첨가량 또는 첨가 방식을 변경시키는 방법, (c) 추가의 성분들, 예컨대 방출-변형제를 포함하는 방법, (d) 매트릭스의 조성, 입자 크기 또는 입자 형상을 변경시키는 방법, 및 (e) 코팅을 통하여 하나 또는 그 이상의 통로를 제공하는 방법을 사용하여 달라질 수 있다. 지속성 방출 제형 내에 함유된 H3 수용체 조절제의 양은 예를 들면 투여 방법 (예컨대 주입 부위), 방출 속도 및 예상된 기간 및 치료 또는 방지하고자 하는 질환의 성질에 따라 좌우된다.
그 자체가 조절된-방출 기능을 수행하거나 수행하지 않을 수 있는 매트릭스 물질은 일반적으로 활성 성분(들)을 지지하는 모든 물질이다. 예를 들어 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 활성 성분(들)은 단위용량 형태 (예컨대 정제)의 형성 전에 매트릭스 물질과 조합될 수 있다. 또는 달리, 또는 그에 더불어, 활성 성분(들)은 매트릭스 물질을 포함하는 입자, 과립, 스피어, 미소스피어, 비드 또는 펠릿의 표면에 코팅될 수 있다. 그러한 코팅은 종래의 방법, 예컨대 활성 성분(들)을 물 또는 다른 적당한 용매에 녹인 수 분무함으로써 이루어질 수 있다. 임의로, 추가의 성분들이 코팅 전에 첨가된다 (예컨대 매트릭스 물질에 활성 성분(들)의 결합을 확고하게 하거나 용액을 착색시키기 위하여). 매트릭스는 그런 다음 조절된-방출 코팅의 적용 전에 장벽 제제로 코팅될 수 있다. 다중 코팅된 매트릭스는 필요에 따라 최종 단위용량 형태를 생성하기 위해 캡슐화될 수 있다.
어떤 구체예에서, 조절된 방출은 조절된 방출 코팅 (즉 수성 매질에서 조절된 속도로 활성 성분(들)의 방출을 허용하는 코팅)의 사용을 통하여 이루어진다. 조절된 방출 코팅은 강하고 연속적인 필름이어야 하며, 그것은 매끄럽고, 안료 및 다른 첨가제들을 지지할 수 있으며, 비독성이고, 비활성이며 정착건조(tack-free)상태이다. H3 수용체 조절제의 방출을 조절하는 코팅은 pH-무관한 코팅, pH-의존성 코팅 (위에서 H3 수용체 조절제를 방출하기 위해 사용될 수 있다) 및 장용성 코팅 (위를 통하여 제형이 무상으로 통과하여 소장으로 들어가는 것을 허용하여, 그곳에서 코팅이 녹아 그 내용물이 신체에 흡수되도록 한다)을 포함한다. 다중 코팅이 사용될 수 있다는 것이 드러날 것이다 (예컨대 위에서 용량의 일부가 방출되고 또 다른 부분은 위장관을 따라 방출되도록 하기 위하여). 예를 들어 활성 성분(들)의 일부분은 장용성 코팅으로 코팅될 수 있고, 그로써 위에서 방출되는 반면, 매트릭스 코어 중의 활성 성분(들)의 나머지는 장용성 코팅에 의해 보호되었다가 추가로 GI 관에서 방출된다. pH 의존성 코팅으로는 예를 들면 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 제인이 있다.
어떤 구체예에서, 코팅은 바람직하게는 투여 후에 겔화제의 수화를 더디게 하기에 효과적인 양으로 사용되는 소수성 물질이다. 적당한 소수성 물질로는 알킬 셀룰로오스 (예컨대 에틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 아크릴계 중합체 (예컨대 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 알카미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체) 및 전술한 것들의 혼합물이 있다. 대표적인 에틸셀룰로오스의 수성 분산으로는 예를 들면 AQUACOAT® (FMC Corp., Phialdelphia, PA) 및 SURELEASE® (Colorcon, Inc., West Point, PA)가 있고, 이것들은 둘 다 제조업체의 지시에 따라 기질에 적용될 수 있다. 대표적인 아크릴계 중합체로는 예를 들면 다양한 EUDRAGIT® (Rohm America, Piscataway, NJ) 중합체가 있는데, 그것은 원하는 방출 프로필에 따라 단독으로 또는 조합하여 제조업체의 지시에 따라 사용될 수 있다.
소수성 물질의 수성 분산을 포함하는 코팅의 물리적 특성은 하나 또는 그 이상의 가소제를 첨가함으로써 개선될 수 있다. 알킬 셀룰로오스에 적당한 가소제로는 예를 들면 디부틸 세바세이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 있다. 아크릴계 중합체에 적당한 가소제로는 예를 들면 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터유 및 트리아세틴이 있다.
조절된 방출 코팅은 일반적으로 종래의 기법을 사용하여, 예컨대 수성 분산액의 형태로 분무함으로써 적용된다. 필요에 따라 코팅은 활성 성분의 방출을 촉진하기 위하여 기공 또는 채널을 포함할 수 있다. 기공 및 채널은 잘 알려진 방법에 의하여, 이를테면 사용 환경에서 코팅으로부터 용해되거나 추출되거나 또는 누출되는 유기 또는 무기 물질을 첨가함으로써 생성될 수 있다. 특정한 그런 구멍-형성 물질로는 친수성 중합체, 예컨대 히드록시알킬셀룰로오스 (예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 합성 수용성 중합체 (예컨대 폴리비닐피롤리돈, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 옥사이드), 수용성 폴리덱스트로오스, 당류 및 다당류와 알칼리 금속염이 있다. 또는 달리, 혹은 부가적으로 조절된 방출 코팅은 하나 또는 그 이상의 구멍을 포함할 수 있고, 그것은 미국 특허 제 3,845,770호; 4,034,758호; 4,077,407호; 4,088,864호; 4,783,337호 및 5,071,607호에서 설명된 것들과 같은 방법들에 의해 형성될 수 있다. 조절된-방출은 또한 종래의 기법을 사용하여, 경피 패치를 사용함으로써 이루어질 수 있다 (예컨대 미국 특허 제 4,668,232호).
조절된 방출 제형, 및 그것들의 성분에 대한 추가의 실례는 예를 들면 다음의 특허들에서 찾아볼 수 있다: 미국 특허 제 4,572,833호; 4,587,117호; 4,606,909호; 4,610,870호; 4,684,516호; 4,777,049호; 4,994,276호; 4,996,058호; 5,128,143호; 5,202,128호; 5,376,384호; 5,384,133호; 5,445,829호; 5,510,119호; 5,618,560호; 5,643,604호; 5,891,474호; 5,958,456호; 6,039,980호; 6,143,353호; 6,126,969호; 6,156,342호; 6,197,347호; 6,387,394호; 6,399,096호; 6,437,000호; 6,447,796호; 6,475,493호; 6,491,950호; 6,524,615호; 6,838,094호; 6,905,709호; 6,923,984호; 6,923,988호; 및 6,911,217호; 이것들은 각각 조절된 방출 단위용량 형태의 제조에 대해 교시하기 위해 본원에 참고로 삽입된다.
상기 투여 방식에 더불어 또는 그것과 함께, 본원에 제공되는 화합물은 편리하게도 음식이나 음료수에 첨가될 수 있다 (예컨대 반려 동물 (예컨대 개와 고양이) 및 가축을 포함하여 사람 아닌 동물에 투여하기 위하여). 동물 사료 및 음료수 조성물은 동물이 적절한 양의 조성물을 일상적인 사료와 함께 섭취하도록 제형될 수 있다. 또한 조성물은 사료 또는 음료수에 첨가되기 위한 사전혼합물로서 제공되는 것이 편리할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 내에, 상기에서 설명된 것과 같이 투여 시에 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 수준으로 존재한다. 하루에 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg 범위의 단위용량 수준을 제공하는 단위용량 형태가 바람직하다 (약 0.5mg 내지 약 7g/사람 환자/1일). 단일 단위용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 유닛 형태는 일반적으로 약 0.1mg 내지 약 2g, 바람직하게는 0.5mg 내지 1g, 보다 바람직하게는 1mg 내지 500mg의 활성 성분을 함유한다. 그러나 어떠한 특정 환자에 대하 최적 용량은 다양한 요인들, 이를테면 사용되는 특정 화합물의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 일상 음식; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 어떠한 동시적인 치료, 예컨대 약물 조합; 치료가 진행중인 특정 질병의 유형 및 심각성에 따라 좌우될 것이라는 것이 인지될 것이다. 최적 단위용량은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 기본적인 시험 및 과정을 사용하여 수립될 수 있다.
약제학적 조성물은 H3 수용체 조절에 반응하는 질환, 이를테면 본원에서 구체적으로 인용된 질환들 (예컨대 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 인지 장애 (예컨대 경미한 인지 손상), 간질, 편두통, 기면 발작, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 비만, 섭식 장애 또는 당뇨병)을 치료하기 위해 포장될 수 있다. 포장된 약제학적 제제는 본원에서 설명된 것과 같은 적어도 하나의 H3 수용체 조절제의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 하나 또는 그 이상의 단위용량 유닛을 보유하는 용기와 환자에게서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위해 함유된 조성물이 사용되는 방법을 가리키는 지시사항 (예컨대 표지화)을 포함한다.
사용 방법
본원에 제공된 H3 수용체 조절제는 시험관 내에서 및 생체 내에서 모두 다양한 정도로 H3 수용체의 활성 및/또는 활성화를 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 어떤 측면으로 H3 수용체 조절제는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 H3 수용체 활성을 억제 또는 증강시키기 위하여 (바람직하게는 억제하기 위하여) 사용될 수 있다. 일반적으로 그러한 방법은 H3 수용체를 본원에 제공된 하나 또는 그 이상의 H3 수용체 조절제와, 수성 용액 중에서 및 그렇지 않으면 H3 수용체 조절제(들)을 H3 수용체에 결합시키기에 적당한 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함한다. H3 수용체 조절제(들)은 일반적으로 시험관 내에서 H3 수용체 GTP 결합 활성을 변경시키기에 충분한 농도로 존재한다 (실시예 7에서 제공된 분석을 사용하여). H3 수용체는 용액 또는 현탁액으로 (예컨대 분리된 막 또는 세포 제제로), 또는 배양되거나 분리된 세포에 존재한다. 어떤 구체예에서 H3 수용체는 환자에게서 존재하고 (예컨대 신셩 세포에 의해 발현된다), 수성 용액은 체액이다. 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 H3 수용체 조절제는 각각의 H3 수용체 조절제가 환자의 적어도 하나의 체액에 치료적으로 효과적인 농도로, 즉 1 마이크로몰 이하로, 바람직하게는 500 나노몰 이하로; 보다 바람직하게는 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하, 또는 10 나노몰 이하로 존재하도록 하는 양으로 환자에게 투여된다. 예를 들면 그러한 화합물은 20mg/kg 체중 미만, 바람직하게는 5mg/kg체중 미만, 어떤 경우에는 1mg/kg 체중 미만의 용량으로 투여될 수 있다. 생체 내에서 H3 수용체 활성의 조절은 본원에 제공된 하나 또는 그 이상의 H3 수용체 조절제로 치료되고 있는 환자에게서 증상 (예컨대 기억 또는 주의력)의 변경을 검출함으로써 평가될 수 있다.
본 발명은 또한 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 맥락 안에서, 용어 "치료"는 질병-완화 치료와 증상적 치료를 모두 포함하며, 둘 중 어느 하나는 예방적이거나 (즉 증상이 나타나기 전에 증상을 방지, 지연 또는 심각성을 감소시키기 위함), 치료적이다 (즉 증상이 나타난 후에 증상의 심각성 및/또는 기간을 감소시키기 위함). 질환은 만약 그것이 H3 수용체의 비적절한 활성을 특징으로 하는 것이라면 H3 수용체 리간드가 국소적으로 존재하는 양에 관계없이, 및/또는 H3 수용체 활성의 조절이 질환 또는 그것의 증상의 경감을 초래한다면 "H3 수용체 조절에 반응하는" 것이다. 그러한 질환은 당해 기술분야에 수립되어 있는 기준을 사용하여 진단되고 모니터링될 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같은 단위용량으로 치료되는 환자는 사람, 기르는 반려 동물 및 가축을 포함한다.
H3 수용체 조절에 반응하는 질환들에는 다음과 같은 것들이 있다:
심장혈관 장애, 이를테면 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심근 경색증, 관상 심장 질병 및 발작;
암 (예컨대 자궁 내막, 유방, 전립선 및 결장암, 피부 암종, 갑상선 수질암 및 흑색종);
손상된 글루코오스 내성, 이상지질혈증, 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애 (예컨대 비-인슐린 의존성 당뇨병);
골관절염, 알레르기 (예컨대 알레르기성 비염), 및 염증을 포함하는 면역 질환 및 장애;
코출혈, 상부 기도 알레르기 반응, 천식 및 만성 폐색성 폐 질병을 포함하는 호흡 질환;
수면 및 깨어있음, 또는 각성 및 불면증의 조절과 관련된 장애, 이를테면 기면 발작, 비행 시차증, 수면 무호흡증, 및 수면 장애, 예컨대 과도한 주간 졸림증 (EDS) (예컨대 교대 작업 수면 장애), 불면증 (예컨대 원발성 불면증), 특발성 과수면, 일교차성 수면 장애, 이상수면 NOS, 초수면, 이를테면 악몽 장애, 수면 경악 장애, 우울증, 불항 및/또는 다른 정신 장애에 이차적인 수면 장애 및 물질-유도된 수면 장애;
섭식 장애 (예컨대 과식증, 마구 먹기 장애 및 식욕부진) 및 비만;
소화기계통 및 위장 장애,이를테면 담낭 질병, 궤양, 위장관의 운동 과다 및 부족 및 과민성 장 증후군;
CNS 장애, 이를테면 중추신경계의 과도한 활동 및 활동 저하, 편두통, 간질, 발작, 경련, 기분 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 우울증, 조적 장애, 강박반응성 장애, 정신분열증, 편두통, 현기증, 멀미, 치매, 인지력 결핍 (예컨대 정신과적 장애에서, 예컨대 경증 인지 장애에서), 학습력 결핍, 기억력 결핍 (예컨대 연령-관련 기억 기능장애), 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 신경 장애, 중독 (예컨대 약물 남용으로 인한 중독), 신경성 염증 및 뚜렛 증후군;
피로, 및 피로-관련 장애, 예컨대 수면/피로 장애, 전폐경기 호르몬 변동으로 인한 수면 손상, 파킨슨씨병-관련 피로, 다발성 경색-관련 피로, 및 화학요법-유도 피로;
전정기능 장애 (예컨대 메니에르병, 어지럼증 및 동요병);
통증 (예컨대 염증성 통증 또는 신경성 통증) 및 가려움;
패혈성 쇼크; 및
녹내장.
H3 수용체 조절제는 또한 환자의 인지 능력을 향상시키기 위하여 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 인지 장애 (예컨대 경증 인지 장애), 간질, 편두통, 기면 발작, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 비만, 섭식 장애 또는 당뇨병을 치료하기 위하여 사용된다. 치료 처방은 사용된 화합물 및 치료하고자 하는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나 대부분의 질환의 치료에 대해 하루에 4회 또는 그 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로 하루에 2회의 단위용량 처방이 보다 바람직하며, 하루에 한 번 투약하는 것이 특히 바람직하다. 그러나 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준 및 치료 처방은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 일상적인 음식, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료가 진행중인 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 효과적인 치료법을 제공하기에 충분한 최소한의 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되는 또는 예방되는 질환에 적당한 의학적 또는 수의학적 기준을 사용하여 치료 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
다른 측면으로는 본원에 제공되는 H3 수용체 조절제는 상기에서 설명된 것과 같이, H3 수용체 조절에 반응하는 질환의 치료를 위한 조합 치료법에 사용될 수 있다. 그러한 조합 치료법에서, H3 수용체 조절제는 H3 수용체 조절제가 아닌 두 번째 치료제와 함께 환자에게 투여된다. H3 수용체 조절제 및 두 번째 치료제는 동일한 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 또는 다른 순서로 별도로 투여될 수 있다. 추가의 치료제는 반드시 그럴 필요는 없지만 또한 투여될 수 있는 것이 분명해질 것이다.
그러한 조합 치료법에 사용하기에 적당한 두 번째 치료제의 예를 들면 항비만 치료제, 항당뇨 치료제, 항고혈압 치료제, 항우울제, 항정신성 약물 및 항염증제가 있다. 어떤 구체예에서, 두 번째 치료제는 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하기 위한 화합물, 항정신성 약물 또는 항비만 치료제이다.
히스타민 H1 수용체 조절제는 두 번째 치료제의 대표적인 한 부류이다. H1 수용체 조절제와의 조합은 예를 들면 알츠하이머병, 염증성 질병 및 알레르기성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 대표적인 H1 수용체 길항체로는 예를 들면 로라타딘 (CLARITINTM), 데스로라타딘 (CLARINEXTM), 펙소페나딘 (ALLEGRATM), 및 세티리진 (ZYRTECTM)이 있다. 다른 H1 수용체 길항체로는 에바스틴, 미졸라스틴, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 키프로헵타딘, 덱스클로르페니라민, 디펜히드라민, 히드록시진, 레보카바스틴, 프로메타진 및 트리펠레나민이 있다.
조합 치료법에 사용하기 위한 항비만 치료제로는 예를 들면 렙틴, 렙틴 수용체 아고니스트, 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항체, 멜라노코르틴 수용체 3 (MC3) 아고니스트, 멜라노코르틴 수용체 4 (MC4) 아고니스트, 멜라닌 형성세포 자극 호르몬 (MSH) 아고니스트, 코카인 및 암페타민 조절된 전사물 (CART) 아고니스트, 디펩티딜 아미노펩티다제 억제제, 성장 호르몬 분비촉진제, 베타-3 아드레날린성 아고니스트, 5HT-2 아고니스트, 오렉신 길항체, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항체, 종양 괴사 인자 (TNF) 아고니스트, 갈라닌 길항체, 유로코르틴 아고니스트, 콜레시스토키닌 (CCK) 아고니스트, GLP-1 아고니스트, 세로토닌 (5HT) 아고니스트, 봄베신 아고니스트, CB1 길항체, 예컨대 리모나반트, 성장 호르몬, 성장 인자, 예컨대 프로락틴 또는 태반 락토겐, 성장 호르몬 방출 화합물, 티로트로핀 (TRH) 아고니스트, 미결합 단백질 2 또는 3 (UCP 2 또는 3) 조절제, 도파민 아고니스트, 항지혈증 제제와 같은 지질 대사를 변형하는 제제 (예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신), 리파제/아밀라제 억제제, 페록시솜 증식제-활성화된 수용체 (PPAR) 조절제, 레티노이드 X 수용체 (RXR) 조절제, TR-베타 아고니스트, 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 오피오이드 길항체, 예컨대 날트렉손, 엑센딘-4, GLP-1, 섬모 향신경성 인자, 코르티코트로핀-방출 인자 결합 단백질 (CRF BP) 길항체 및/또는 코르티코트로핀-방출 인자 (CRF) 아고니스트가 있다. 대표적인 그러한 제제는 예를 들면 시부트라민, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 암페타민, 오를리스타트, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트 및 에코피팜을 포함한다.
조합 치료법에 사용하기 위한 항고혈압 치료제의 예를 들면 베타-차단제, 예컨대 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 알파-차단제, 예컨대 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신, 및 안지오텐신 수용체 차단제, 예컨대 로사르탄이 있다.
조합 치료법에 사용하기 위한 CNS-활성제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 불안, 우울증, 기분 장애 또는 정신분열증에 대해서는 세로토닌 수용체 (예컨대 5-HT1A) 아고니스트 및 길항체, 뉴로키닌 수용체 길항체, GABAergic 제제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 수용체 (CRF1) 길항체; 수면 장애에 대해서는 멜라토닌 수용체 아고니스트; 및 퇴행성 신경 장애, 예컨대 알츠하이머성 치매에 대해서는 니코틴 아고니스트, 무스카린 제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 도파민 수용체 아고니스트가 있다. 예를 들어 그러한 조합 치료는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 또는 비-선택성 세로토닌, 도파민 및/또는 노르에피에프린 재흡수 억제제를 포함할 수 있다. 그러한 제제들은 예를 들면 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 아미트립틸린, 세록사트 및 시탈로프람을 포함한다. 인지 장애에 대해서는 조합 치료법에 사용하기 위한 대표적인 제제로는 GABAergic 제제가 있다.
조합 치료법에 적당한 다른 치료제로는, 예를 들면 콜린성 전파를 변형하는 제제 (예컨대 5-HT6 길항체), M1 무스카린 아고니스트, M2 무스카린 길항체 및 아세틸콜린에스테라제 억제제가 있다.
그러한 조합 치료법에서 H3 수용체 조절제에 대한 적당한 용량은 일반적으로 상기에서 설명된 것과 같다. 다른 치료제의 투여 방법 및 용량은 예를 들면 의사 약전 (Physician's Desk Reference)에 나오는 제조업체의 지시사항에서 찾아볼 수 있다. 어떤 구체예에서, H3 수용체 조절제와 두 번째 치료제의 조합 투여는 치료 효과를 생성하기에 필요한 두 번째 치료제의 단위용량의 감소 (즉 최소한의 치료적 유효량의 감소)를 유발한다. 그러므로 바람직하게는 조합 또는 조합 치료 방법에서 두 번째 치료제의 단위용량은 H3 수용체 조절제의 조합 투여 없이 두 번째 치료제의 투여에 대해 제조업체가 권장한 최대 용량보다 적다. 보다 바람직하게는 이 단위용량은 최대 용량의 3/4 미만, 보다 바람직하게는 1/2 미만, 더욱 더 바람직하게는 1/4 미만인 한편, 가장 바람직하게는 용량은 H3 수용체 조절제의 조합 투여 없이 투여될 때 두 번째 치료제에 대해 제조업체가 권장한 최대 용량의 10% 미만이다. 원하는 효과를 이루기 위하여 필요한 조합의 H3 수용체 조절제 성분(들)의 단위용량 양은 조합의 다른 치료 성분(들)의 단위용량 양 및 효능에 의해 유사하게 영향을 받을 수 있다.
어떤 바람직한 구체예에서, H3 수용체 조절제의 다른 치료제(들)과의 조합 투여는 하나 또는 그 이상의 H3 수용체 조절제와 하나 또는 그 이상의 다른 치료제를 동일한 포장에, 포장 내의 별도의 용기에 혹은 하나 또는 그 이상의 H3 수용체 조절제와 하나 또는 그 이상의 다른 치료제의 혼합물로서 동일한 용기에 포장됨으로써 이루어진다. 바람직한 혼합물은 경구 투여를 위해 제형된다 (예컨대 환, 캡슐, 정제 등). 어떤 구체예에서, 포장은 하나 또는 그 이상의 H3 수용체 조절제와 하나 또는 그 이상의 다른 치료제가 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 인지 장애 (예컨대 경미한 인지 손상), 간질, 편두통, 기면 발작, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 비만, 섭식 장애, 당뇨병, 피로, 및 피로-관련 장애, 예컨대 수면/피로 장애, 전폐경기 호르몬 변동으로 인한 수면 손상, 파킨슨씨병-관련 피로, 다발성 경색-관련 피로, 및 화학요법-유도성 피로의 치료를 위해 함께 포장됨을 나타내는 표시를 포함하는 표지를 포함한다.
별도의 측면으로, 본 발명은 본원에 제공된 화합물에 대한 다양한 비-약제학적 시험관 내 및 생체 내 용도를 제공한다. 예를 들어 그러한 화합물은 표지되고 H3 수용체의 검출 및 위치확인을 위한 프로브로서 사용될 수 있다 (세포 제제 또는 조직 절편, 그것의 제제 또는 분획과 같은 샘플에서). 또한 적당한 반응성 기 (예컨대 아릴 카르보닐, 니트로 또는 아지드 기)를 포함하는 본원에 제공되는 화합물은 수용체 결합 부위의 광친화성 표지화 연구에 사용될 수 있다. 또한 본원에 제공된 화합물은 수용체 활성에 대한 분석에서 포지티브 대조표준으로서, H3 수용체에 대한 결합에 대한 후보 제제의 능력을 측정하기 위한 표준으로서, 또는 양전자 방출 X-선 단층촬영 (PET) 영상화 또는 단일 양자 방출 컴퓨터 X-선 단층촬영 (SPECT)에 대한 방사성 추적자로서 사용될 수 있다. 그러한 방법은 살아있는 피험체에서 H3 수용체의 특성을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 H3 수용체 조절제는 다양한 잘 알려져 있는 기법 중 어느 하나를 사용하여 표지될 수 있고 (예컨대 상기에서 설명된 것과 같이 트리튬과 같은 방사성 핵종으로 방사성 표지됨), 샘플과 함께 적당한 시간 동안 인큐베이션된다 (예컨대 결합의 시간 과정을 먼저 분석함으로써 측정된다). 인큐베이션 후에는 미결합 화합물은 제거되고 (예컨대 세척에 의하여), 결합된 화합물은 사용된 표지에 적당한 어떠한 방법을 사용하여 검출된다 (예컨대 방사성 표지된 화합물에 대한 자동방사선 사진 또는 신틸레이션 카운팅; 분광학적 방법은 발광 기 및 형광 기를 검출하기 위해 사용될 수 있다). 대조표준으로서 표지된 화합물과 더 많은 (예컨대 10배 이상) 양의 미표지 화합물을 함유하는 매치된 샘플은 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 대조표준보다 시험 샘플에 남아있는 더 많은 양의 검출가능한 표지의 양은 샘플에 H3 수용체가 존재하는 것을 가리킨다. 검출 분석, 예를 들어 배양된 세포 또는 조직 샘플 중에 있는 H3 수용체의 수용체 자동방사선 사진 (수용체 지도화)는 문헌에서 설명된 것과 같이 수행될 수 있다 (Kuhar in section 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York).
본원에 제공된 화합물은 또한 잘 알려져 있는 다양한 세포 분리 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어 H3 수용체 조절제는 시험관 내에서 H3 수용체를 고정하고 그로써 분리하기 위한 친화성 리간드로서 사용하기 위해 (예컨대 수용체-발현 세포를 분리함) 조직 배양 플레이트 또는 다른 지지체의 내부 표면에 결합될 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 형광 마커, 예컨대 플루오레신에 결합된 H3 수용체 조절제는 세포와 접촉된 후 플루오레신 활성화된 세포 분류 (FACS)에 의해 분석된다 (또는 분리된다).
본원에 제공된 H3 수용체 조절제는 나아가 H3 수용체에 결합하는 다른 제제의 확인을 위한 분석에도 사용될 수 있다. 일반적으로 그러한 분석은 표준 경합 결합 분석이고, 그 분석에서 결합되고 표지된 H3 수용체 조절제는 시험 화합물에 의해 표시된다. 간단히 설명하며, 그러한 분석은 (a) H3 수용체를 본원에서 설명된 것과 같은 방사성 표지된 H3 수용체 조절제와, H3수용체 조절제의 H3 수용체에 대한 결합을 허용하는 조건 하에서 접촉시키고; (b) 시험 제제의 부재시에 결합되고 표지된 H3 수용체 조절제의 양에 상응하는 신호를 검출하고; (c) 결합되고 표지된 H3 수용체 조절제를 시험 제제와 접촉시키고; (d) 시험 제제의 존재하에 결합되고 표지된 H3 수용체 조절제의 양에 상응하는 신호를 검출하고; 그리고 (e) 단계 (d)에서 검출된 신호의 감소를 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여 검출하는 단계에 의해 수행된다.
다음의 실시예는 예시에 의해 제공되며 제한하는 것은 아니다. 다른 언급이 없는 한 모든 시약 및 용매는 표준 시판 등급이며 추가의 정제 없이 사용된다. 기본적인 변형을 사용하여 출발 물질은 달라질 수 있고, 본원에 제공된 다른 화합물을 제조하기 위하여 추가의 단계들이 사용될 수 있다.
하기 실시예에서 질량 분광학 데이터는 Waters 600 펌프 (Waters Corp.; Milford, MA), Waters 996 광다이오드 어레이 검출기 (Waters Corp.; Milford, MA), 및 Gilson 215 자동샘플러 (Gilson, Inc.; Middleton, WI)가 장착된 Micromass Time-of-Flight LCT (Waters Corp.; Milford, MA)를 사용하여 포지티브 이온 방식으로 얻어진 전기분무법 MS이다. OpenLynx Global ServerTM, OpenLynxTM 및 AutoLynxTM 프로세싱을 가지는 MassLynxTM (Waters Corp.; Milford, MA) 버전 4.0 소프트웨어를 데이터 수집 및 분석을 위해 사용하였다.
방법 1, 2 및 3에 대해, MS 조건은 다음과 같다: 모세관 전압 = 3.5kV; 콘(cone) 전압 = 30V, 탈용매 및 공급원 온도 = 각각 350℃ 및 120℃; 질량 범위 = 181 내지 750, 주사 시간은 0.22초이고 주사간격 지연은 0.05초이다.
방법 4에 대해서 MS 조건은 다음과 같다: 모세관 전압 = 3.2kV; 콘 전압 = 25V, 탈용매 및 공급원 온도 = 각각 300℃ 및 100℃; 질량 범위 = 100 내지 700, 주사 시간은 0.22초이고 주사간격 지연은 0.05초이다.
다음 과정들 중 하나를 사용하여 분석을 수행하였다:
방법 1: 1 마이크로리터 부피의 샘플을 30x4.6mm XBridgeTM C18, 5μ 칼럼 (Waters Corp.; Milford, MA)에 주입하고, 6ml/분의 유속에서 2-상 선형 구배를 사용하여 용출한다. 샘플을 220 내지 340nm UV 범위에 걸쳐서 총 흡광도 카운트를 사용하여 검출한다. 용출 조건은: 이동상 A - 95%의 물, 5%의 MeOH, 0.025%의 수산화 암모늄; 이동상 B - 5%의 물, 95%의 MeOH, 0.025%의 수산화 암모늄이다. 다음의 구배를 사용한다: 0 내지 0.5분 동안 5 내지 100%의 B, 100% B에서 1.2분까지 보류, 1.21분에 5% B로 복귀. 주입에서 다음 주입까지 사이클은 2.15분이다.
방법 2: 1 마이크로리터 부피의 샘플을 50x4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e 칼럼 (Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 주입하고, 6ml/분의 유속에서 2-상 선형 구배를 사용하여 용출한다. 샘플을 220 내지 340nm UV 범위에 걸쳐서 총 흡광도 카운트를 사용하여 검출한다. 용출 조건은: 이동상 A - 95%의 물, 5%의 MeOH, 0.05%의 TFA; 이동상 B - 5%의 물, 95%의 MeOH, 0.025%의 TFA이다. 다음의 구배를 사용한다: 0 내지 0.5분 동안 5 내지 100%의 B, 100% B에서 1.2분까지 보류, 1.21분에 5% B로 복귀. 주입에서 다음 주입까지 사이클은 2.15분이다.
방법 3: 1 마이크로리터 부피의 샘플을 50x4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e 칼럼 (Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 주입하고, 6ml/분의 유속에서 2-상 선형 구배를 사용하여 용출한다. 샘플을 220 내지 340nm UV 범위에 걸쳐서 총 흡광도 카운트를 사용하여 검출한다. 용출 조건은: 이동상 A - 95%의 물, 5%의 MeOH, 0.05%의 TFA; 이동상 B - 5%의 물, 95%의 MeOH, 0.025%의 TFA이다. 다음의 구배를 사용한다: 0 내지 0.5분 동안 10 내지 100%의 B, 100% B에서 1.2분까지 보류, 1.21분에 10% B로 복귀. 주입에서 다음 주입까지 사이클은 2.15분이다.
방법 4: 1 마이크로리터 부피의 샘플을 30x4.6mm XBridgeTM C18, 5μ 칼럼 (Waters Corp.; Milford, MA)에 주입하고, 6ml/분의 유속에서 2-상 선형 구배를 사용하여 용출한다. 샘플을 220 내지 340nm UV 범위에 걸쳐서 총 흡광도 카운트를 사용하여 검출한다. 용출 조건은: 이동상 A - 95%의 물, 5%의 MeOH, 0.025%의 수산화 암모늄; 이동상 B - 5%의 물, 95%의 MeOH, 0.025%의 수산화 암모늄이다. 다음의 구배를 사용한다: 0 내지 0.5분 동안 10 내지 100%의 B, 100% B에서 1.2분까지 보류, 1.21분에 10% B로 복귀. 주입에서 다음 주입까지 사이클은 2.15분이다.
다른 언급이 없는 한, MS 데이터는 M+1으로서 표시한다. 화합물 1 내지 35는 실시예 7의 분석에서 1마이크로몰보다 작은 Ki를 나타낸다.
실시예 1. 대표적인 치환된 아자스피로 유도체의 제조
A. 1-[4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 페닐 ] 에타논 (화합물 1)
Figure 112008084032054-PCT00030
단계 1. 9-벤질-2,4- 디옥소 -3,9- 디아자스피로[5,5]운데칸 ;-1,5- 디카르보니트 릴
Figure 112008084032054-PCT00031
에틸 시아노아세테이트 (0.2mol) 및 1-벤질-4-피페리돈 (0.1mol)의 용액을 MeOH중의 7N NH3 80ml에 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 그 용액을 냉장고에서 2일 동안 저장하였다가 침전물을 여과하고, 저온 MeOH로 세척한 다음 건조시킨다. 염을 200ml의 고온수로 처리하고, 끓는 현탁액을 2N의 HCl (150ml)로 산성화한다. 그 결과의 용액을 실온으로 냉각하여 노란색 침전을 얻고, 그것을 여과하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1) 323.05.
단계 2. 9-벤질-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 ;-2,4- 디온
Figure 112008084032054-PCT00032
65%의 H2SO4 (39mL)중의 9-벤질-2,4-디옥소-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-1,5-디카르보니트릴 (60mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 그 용액을 0℃로 냉각하고, 10N NaOH를 사용하여 약 8의 pH로 중화한다. 그 용액을 DCM으로 추출한다 (3x25mL). 유기층을 조합하여 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공 제거하여 표제 화합 물을 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, s), 7.22-7.34 (5H, m), 3.52 (2H, s), 2.52 (4H, s), 2.41-2.51 (4H, m), 1.59 (4H, t).
단계 3. 3-벤질-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸
Figure 112008084032054-PCT00033
에테르 (30ml)중의 9-벤질-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2,4-디온 (24.6mmol)의 용액에 1M의 LAH(74mL)를 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20ml)을 서서히 첨가한다. 그것을 1시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 여과한다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.31 (5H, m), 3.49 (2H, s), 2.77 (4H, t), 2.38 (4H, t), 1.69 (1H, s), 1.52 (4H, t), 1.41 (4H, t).
단계 4. 3-벤질-9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸
Figure 112008084032054-PCT00034
3-벤질-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (6.14mmol)을 DCM (24mL)중의 2.5% 아세트산에 0℃에서 녹이고, 시클로부타논 (9.21mmol)을 한 방울씩 첨가하여 처리한다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (9.21mmol)를 일부분씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화된 탄산 나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만든 후, DCM으로 추출한다. 추출물을 조합하여 물로 세척하고, 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1) = 299.19; Rτ = 1.26분.
단계 5. 3- 시크로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸
Figure 112008084032054-PCT00035
3-벤질-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (6mmol)을 EtOH (20ml)에 녹인다. 그것에 수산화 팔라듐 (0.5g, 탄소 분말 상의 20%, 습도 대략 60%)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 수소 하에 (50psi) 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 6. 1-[4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 페닐 ] 에타논 (화합물 1)
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.25mmol)의 용액에 1-(4-플루오로-페닐)-에타논 (0.25mmol) 및 탄산 칼륨 (0.25mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84 (2H, d), 6.83 (2H, d), 3.32 (4H, t), 2.70-2.74 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.31 (4H, m), 1.84-2.10 (4H, m), 1.50-1.80 (1OH, m). LC-MS (방법 3) = 327.12; Rτ = 1.1분.
B. 4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸벤자미드 (화합물 4)
Figure 112008084032054-PCT00036
단계 1. 에틸 4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 벤조에이 트 (화합물 2)
Figure 112008084032054-PCT00037
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (1.73mmol) 용액에 에틸 4-플루오로벤조에이트 (1.73mmol) 및 탄산 칼륨 (1.73mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, d), 6.83 (2H, d), 4.31 (2H, q), 3.28 (4H, t), 2.63-2.74 (1H, m), 2.28 (4H, m), 1.84-2.10 (4H, m), 1.50-1.80 (1OH, m), 1.35 (3H, t). LC-MS (방법 3) = 357.13; Rτ = 1.18분.
단계 2. 4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)벤조산 (화합물 3)
Figure 112008084032054-PCT00038
THF (5mL)중의 에틸 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조에이트 (0.6mmol)의 용액에 LiOH (1mmol)를 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 pH=4 내지 5로 산성화한다. 고체를 수집하고 진공 건조하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 329.16; Rτ = 0.96.
단계 3. 4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸벤즈아 미드 (화합물 4)
무수 DCM (2mL)중의 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조산 (0.15mmol)의 용액에 THF (2M, 0.5mL)중의 메틸아민 용액과 BOP (0.18mmol)를 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DCM을 증발시킨다. 그 잔류물을 EA (20ml)에 녹이고, 물로 세척하고 (5mLx3), 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.99 (1H, m), 3.25 (4H, t), 2.97 (3H, d), 2.63-2.74 (1H, m), 2.28 (4H, m), 1.84-2.10 (4H, m), 1.50-1.80 (1OH, m). LC-MS (방법 3) = 342.18; Rτ = 0.61분.
C. 1-{4-[(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)카르보닐] 페닐 }에타논 (화합물 5)
Figure 112008084032054-PCT00039
무수 DCM (2mL)중의 4-아세틸벤조산 90.4mmol)의 용액에 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.4mmol) 및 BOP (0.47mmol)를 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. DCM을 증발시킨다. 그 잔류물을 EA (20ml)에 녹이고, 물로 세척하고 (5mLx3), 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.95 (2H, d), 7.44 (2H, d), 3.69 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.59-2.70 (4H, m), 2.25 (4H, m), 1.84-2.10 (4H, m), 1.37-1.80 (1OH, m). LC-MS (방법 3) = 355.12; Rτ= 1.02.
D. 1-{4-[(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 술포닐 ] 페닐 } 에 타논 (화합물 6)
Figure 112008084032054-PCT00040
무수 DCM (2mL)중의 4-아세틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.2mmol)의 용액에 3- 시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.2mmol) 및 TEA (0.25mmol)를 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 DCM (20ml)으로 희석하고, 물로 세척하고 (5mLx2), 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.06 (2H, d), 7.83 (2H, d), 2.98 (4H, m), 2.59-2.70 (4H, m), 2.17 (4H, m), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.52-1.64 (6H, m), 1.37 (4H, m) LC-MS (방법 3) = 391.11; Rτ= 0.98분.
E. 6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸니코틴아미드 (화합물 8)
Figure 112008084032054-PCT00041
단계 1. 벤질 6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 니코티네 이트
Figure 112008084032054-PCT00042
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (4.8mmol)의 용액에 벤질 6-클로로니코티네이트 (4.8mmol) 및 탄산 칼륨 (4.8mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다.
단계 2. 6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)니코틴산 (화합물 7)
Figure 112008084032054-PCT00043
EtOH 중의 벤질 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코티네이트 (4mmol)의 용액에 10% Pd(OH)2/C를 촉매적 양으로 첨가한다. 그 혼합물을 50psi에서 밤새 수소화한다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척한다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1) = 330.121; Rτ= 0.97분.
단계 3.6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸니코틴아 미드 (화합물 8)
무수 DCM (2mL)중의 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴산 (0.15mmol)의 용액에 THF (2M, 0.5mL)중의 메틸아민의 용액 및 BOP (0.18mmol)를 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. DCM을 증발시킨다. 그 잔류물을 EA (20ml)에 녹이고, 물로 세척하고 (5mLx3), 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 3.61 (4H, m), 3.05 (1H, m), 2.66 (4H, m), 2.61 (3H, d), 2.39 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.57 (4H, m). LC-MS (방법 3) = 343.12; Rτ = 0.33 분.
실시예 2. 추가의 대표적인 치환된 아자스피로 유도체의 제조
A. 6-[(3- 시클로부틸 -3- 아자스피로[5.5]운데스 -9-일) 옥시 ]-N- 메ㅌ닐니코틴아 미드 (화합물 9)
Figure 112008084032054-PCT00044
단계 1. 3- 아자스피로[5.5]운데칸 -9-온
Figure 112008084032054-PCT00045
이 스피로고리 에논은 본질적으로 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 97/11940에 설명된 것과 같이 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트로부터 합성된다.
단계 2. 3- 시클로부틸 -3- 아자스피로[5.5]운데칸 -9-온
Figure 112008084032054-PCT00046
3-아자스피로[5.5]운데칸-9-온 (7.6mmol)을 DCM (2mL)중의 2.5% 아세트산에 0℃에서 녹이고 시클로부타논 (22.8mmol)을 사용하여 한 방울씩 떨어뜨리면서 처리한다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시보로하이드라이드 (22.9mmol)을 일부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 탄산 나트륨 포화 용액으로 염기성으로 만든 후, DCM으로 추출한다. 추출물을 조합하여 물, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공농축하여 표제 화합물 을 얻는다.
단계 3. 3- 시클로부틸 -3- 아자스피로[5.5]운데칸 -9-올
Figure 112008084032054-PCT00047
EtOH (5mL)중의 3-시클로부틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-온 (0.45mmol)의 용액에 NaBH4 (0.1g)를 일부분씩 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거한다. 그 잔류물을 DCM (20mL)에 녹인다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켜서 표제 화합물을 얻는다.
단계 4. 6-[(3- 시클로부틸 -3- 아자스피로[5.5]운데스 -9-일) 옥시 ]-N- 메틸니코 틴아미드 (화합물 9)
DMSO (4ml)중의 3-시클로부틸-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-올 (0.44mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중에 65% 분산, 0.8mmol)을 첨가한다. 30분 후에 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 (0.26mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 120℃로 밤새 가열한다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후 EA와 물 사이에 분배한다. EA층을 분리하고 물 층은 EA로 추출한다. 유기층을 조합하여 물로 세척한 후 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 PTLC로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. MS (방법 1): 358.2
B. 1-{4-[6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)피리딘-3-일]페닐} 에타논 (화합물 10)
Figure 112008084032054-PCT00048
단계 1. 3-(5- 브로모피리딘 -2-일)-9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5,5]운데 칸
Figure 112008084032054-PCT00049
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.62mmol)의 용액에 벤질 2-클로로-5-브로모피리딘 (0.94mmol) 및 탄산 칼륨 (0.7mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다.
단계 2. 1-{4-[6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)피리딘-3-일] 페닐 } 에타논 (화합물 10)
DME (3mL)와 물 (1mL)중의 3-(5-브로모피리딘-2-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸 (25mg, 0.7mmol), 아세틸페닐붕소산 (14mg, 0.08mmol), Pd(PPh)4 (5.5mg) 및 Na2CO3 (20mg)의 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻은 후, 그것을 PTLC (EA 중의 4% TEA)에 의해 정제 하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.80-1.56 (m, 10H). LC-MS (방법 3) = 404.24; Rτ = 1.08분.
C. 3- 시클로부틸 -9-{5-[(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 ]피리딘-2-일}-3,9- 디아자 스피로[ 5.5]운데칸 (화합물 12)
Figure 112008084032054-PCT00050
단계 1. 3- 시클로부틸 -9-{5-[(2- 메틸피롤리딘 -1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디 아자스피로[5.5]운 데칸 (화합물 11)
Figure 112008084032054-PCT00051
무수 (2mL)중의 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴산 (0.61mmol) 용액에 2-메틸피롤리딘 (0.72mmol), TEA (1.6mmol) 및 DMC (1.2mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. DCM을 증발시킨다. 잔류물을 EA (20ml)에 녹이고, 물로 세척하고 (5mLx3) 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 4.25 (1H, m), 3.55 (4H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.31 (4H, m), 2.20-1.80 (8H, d), 1.78-1.50 (12H, m), 1.27 (3H, m). LC-MS (방법 3) = 397.32; Rτ= 1.01분.
단계 2. 3- 시클로부틸 -9-{5-[(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 ]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[ 5.5]운데칸 (화합물 12)
에테르 중의 3-시클로부틸-9-{5-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸(0.1mmol)의 용액에 LAH 용액 (THF 중의 1M, 1ml)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭한다. 그 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에테르로 세척한다. 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 그 잔류물을 PTLC를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1) = 383.18; Rτ= 1.26분.
D. 4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자 - 스피로[5.5]운데스 -3-일- 벤즈알데하이드
Figure 112008084032054-PCT00052
단계 1. 4-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자 - 스피로[5.5]운데스 -3-일- 벤즈알데하이 드
Figure 112008084032054-PCT00053
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (2.95mmol)의 용액에 에틸 4-플루오로벤즈알데하이드 (2mmol) 및 탄산 칼륨 (3mmol)을 첨가한 다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다.
단계 2. 3- 시클로부틸 -9-{4-[(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 (화합물 13)
DCM (5ml)중의 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-일-벤즈알데하이드 (0.17mmol), 2-메틸피롤리딘 (0.25mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거한다. 그 잔류물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 4) = 382.22; Rτ= 1.32분.
E. 3- 시클로부틸 -9-(6- 메톡시피리다진 -3-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 (화합물 15)
Figure 112008084032054-PCT00054
단계 1. 3-(6- 클로로피리다진 -3-일)-9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운 데칸 (화합물 14)
Figure 112008084032054-PCT00055
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (3.55mmol)의 용액에 3,6-디클로로피리다진 (3.55mmol) 및 탄산 칼륨 (3.6mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. LC-MS (방법 3) = 321.26; Rτ= 0.79분.
단계 2. 3- 시클로부틸 -9-(6- 메톡시피리다진 -3-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운 데칸 (화합물 15)
메탄올 (3ml)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.12mmol)과 메톡시화 나트륨 (0.5ml, 메탄올 중의 25 중량%)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각한 후에 미정제 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 물 (5ml)을 첨가하고, 무기 층을 DCM으로 추출한다 (3x10ml). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. LC-MS (방법 1) = 317.12; Rτ= 1.15분.
F. 3- 시클로부틸 -9-[6-( 메틸술포닐 ) 피리다진 -3-일]-3,9- 디아자스피로[5.5]운 데칸 (화합물 17)
Figure 112008084032054-PCT00056
단계 1. 3- 시클로부틸 -9-[6-( 메틸티오 ) 피리다진 -3-일]-3,9- 디아자스피 로[ 5.5]운데칸 (화합물 16)
Figure 112008084032054-PCT00057
EtOH (5ml)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.31mmol)과 티오메톡시화 나트륨 (1.4mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각한 후에 미정제 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 물 (5ml)을 첨가하고, 무기 층을 DCM으로 추출한다 (3x10ml). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. LC-MS (방법 3) = 333.29; Rτ= 0.44분.
단계 2. 3- 시클로부틸 -9-[6-( 메틸술포닐 ) 피리다진 -3-일]-3,9- 디아자스피 로[ 5.5]운데칸 (화합물 17)
DCM (5ml)중의 3-시클로부틸-9-[6-(메틸티오)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.13mmol)의 혼합물에 mCPBA (0.34mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 PTLC (DCM:MeOH:TEA = 100:5:5)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. LC-MS (방법 3) = 365.17; Rτ= 0.94분.
G. 1-[6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 피리다진 -3-일] 에 타논 (화합물 18)
Figure 112008084032054-PCT00058
톨루엔 (5ml)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피 로[5.5]운데칸 (0.31mmol), 트리부틸(1-에톡시-비닐)틴 및 Pd(PPh3)4 (20mg)의 혼합물을 130℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각한 후에 미정제 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 1M HCl 용액 (5ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, 무기 층을 DCM으로 추출한다 (3x10ml). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 329.31; Rτ= 0.79분.
H. 6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 피리다진 -3- 카르보니 트릴 (화합물 19)
Figure 112008084032054-PCT00059
DMF (10ml)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.12mmol), 시안화 아연 (0.19mmol), Pd2(dba)3 (3mg) 및 DPPF (3mg)의 혼합물을 115℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각한 후에 미정제 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 물 (10ml)을 첨가하고, 무기 층을 DCM으로 추출한다 (3x10ml). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 312.22; Rτ= 0.94분.
I. 1-{4-[6-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일) 피리다진 -3-일] 페닐 } 에타논 (화합물 20)
Figure 112008084032054-PCT00060
DME (3mL)와 물 (1mL)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (42mg, 0.13mmol), 아세틸페닐붕소산 (32mg, 0.19mmol), Pd(PPh)4 (15mg) 및 Na2CO3 (62mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 그 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공제거하여 미정제 생성물을 얻은 후, 그것을 PTLC (EA 중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 405.23; Rτ= 0.99분.
J. 3- 시클로부틸 -9-(6-피리미딘-5- 일피리다진 -3-일)-3,9- 디아자스피로[5.5] 운데칸 (화합물 21)
Figure 112008084032054-PCT00061
DME (3mL)와 물 (1mL)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (30mg, 0.09mmol), 피리미딘-5-붕소산 (20mg, 0.16mmol), Pd(PPh)4 (10mg) 및 Na2CO3 (35mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 그 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공제거하여 미정제 생성물을 얻은 후, 그것을 PTLC (EA 중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 365.22; Rτ= 0.56분.
K. 3- 시클로부틸 -9-{6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 피리다진 -3-일}-3,9- 디아자스피 로[ 5.5]운데칸 (화합물 22)
Figure 112008084032054-PCT00062
DME (3mL)와 물 (1mL)중의 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (19mg, 0.06mmol), 4-(메탄술포닐)페닐붕소산 (12mg, 0.06mmol), Pd(PPh)4 (10mg) 및 Na2CO3 (13mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 그 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공제거하여 미정제 생성물을 얻은 후, 그것을 PTLC (EA 중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 441.19; Rτ= 0.94분.
L. 1-{4-[2-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자 - 스피로[5.5]운데스 -3-일)-피리미딘-5-일] 페닐 } 에타논 (화합물 24)
Figure 112008084032054-PCT00063
단계 1. 3-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-9- 시클로부틸 -3,3- 디아자스피로[5.5]운 데칸 (화합물 23)
Figure 112008084032054-PCT00064
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (2.4mmol)의 용액에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.63mmol) 및 탄산 칼륨 (3.6mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물 과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 365.13; Rτ= 1.12분.
단계 2. 1-{4-[2-(9- 시클로부틸 -3,9- 디아자 - 스피로[5.5]운데스 -3-일)-피리미딘-5-일] 페닐 } 에타논 (화합물 24)
DME (3mL)와 물 (1mL)중의 3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-9-시클로부틸-3,3-디아자스피로[5.5]운데칸 (42mg, 0.12mmol), 아세틸페닐붕소산 (32mg, 0.19mmol), Pd(PPh)4 (20mg) 및 Na2CO3 (40mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 그 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공제거하여 미정제 생성물을 얻은 후, 그것을 PTLC (EA 중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 405.24; Rτ= 1.13분.
M. 6-(2- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데스 -8-일)-3,4'- 비피리딘 (화합물 26)
Figure 112008084032054-PCT00065
단계 1. 8-벤질-2- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸
Figure 112008084032054-PCT00066
8-벤질-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (6.14g, 26.7mmol)을 0℃의 DCM (200mL)중의 TEA (6.84mL)에 녹이고, 시클로부타논 (2.60mL, 34.7mmol)으로 한 방울씩 첨 가하여 처리한다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (8.48g, 40.06mmol)를 일부분씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1N NaOH 용액을 사용하여 염기성으로 만든 후 DCM으로 추출한다 (2x100mL). 추출물을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 285.3.
단계 2. 2- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸
Figure 112008084032054-PCT00067
8-벤질-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (7.00g, 24.6mmol)을 EtOH (100ml)에 녹인다. 그것에 수산화 팔라듐 (1.0g, 탄소 분말 상의 20%, 습도는 대략 60%)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 수소 (50psi) 하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 195.3.
단계 3. 8-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 (화합물 25)
무수 DMSO (10mL)중의 2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]운데칸 (1.00g, 5.15mmol)의 용액에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1.09g, 5.66mmol) 및 탄산 칼륨 (1.42g, 10.3mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반 응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 저온 수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA 중의 5% TEA)에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3) = 350.11; Rτ= 0.97분.
단계 4. 6-(2- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데스 -8-일)-3,4'- 비피리딘 (화합물 26)
디옥산 (4mL)과 물 (0.5mL)중의 8-(5-브로모피리딘-2-일)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (50mg, 0.17mmol), 4-피리딜붕소산 (53mg, 0.43mmol), Pd(PPh)4 (20mg, 0.017) 및 K2CO3 (138mg)의 혼합물을 밤새 100℃에서 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 그 혼합물을 DCM으로 추출한다 (2x20mL). 유기층을 조합하여 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공제거하여 미정제 생성물을 얻는다. 그 잔류물을 DCM에 녹이고 SCX (이온-교환) 칼럼을 통과시킨다. 칼럼을 먼저 EA/MeOH (95:5)로 세척하고 (따라 버린다) 두 번째로 EA/MeOH/TEA (90:10:10)로 세척하고, 그것을 수집한다. 용매를 제거하고 미정제 생성물을 PTLC (헥산/아세톤[2:1]중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61(2H, d), 8.51 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.43 (2H, d), 6.74 (1H, d), 3.67-3.58 (4H, m), 3.17 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.76 (6H, m); LC-MS (방법 1) = 349.20; Rτ= 1.19분.
N. 6-(8- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데스 -2- 일0 -3,3'- 비피리딘 (화합물 28)
Figure 112008084032054-PCT00069
단계 1. tert -부틸 8-벤질-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2- 카르복실레이트
Figure 112008084032054-PCT00070
무수 DCM (250mL)중의 8-벤질-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (16.7g, 72.5mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트 (15.8g, 72.45mmol)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 유기층을 1N NaOH로 세척한다 (2x100mL). 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 331.2.
단계 2. tert -부틸 2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2- 카르복실레이트
Figure 112008084032054-PCT00071
tert-부틸 8-벤질-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (10.0g, 30.3mmol)를 EtOH (100ml)에 녹인다. 수산화 팔라듐 (1.0g, 탄소 분말 상의 20%, 습도는 대략 60%)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 수소 (50psi)하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 241.3
단계 3. tert -부틸 8- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2- 카르복실레이 트
Figure 112008084032054-PCT00072
tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (7.21g, 30.0mmol)을 0℃의 DCM (200mL)중의 TEA (7.69mL)에 녹이고, 시클로부타논 (2.92mL, 38.9mmol)으로 한 방울씩 떨어뜨려 처리한다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (9.53g, 4.56mmol)를 일부분씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1N NaOH 용액을 사용하여 염기성으로 만든 후 DCM으로 추출한다 (2x100mL). 추출물을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 295.4.
단계 4. 8- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸
Figure 112008084032054-PCT00073
tert-부틸 8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (8.23 g, 27.9mmol)를 디옥산 (100ml)중의 4N HCl에 녹인다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물의 이염산염을 얻는다. 그 미정제 염을 아세토니트릴 (200mL)과 K2CO3 (19.3g, 140mmol)의 혼합물에 녹인다. 혼합 물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여 무기 염을 제거하고, 용액을 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 195.3
단계 5. 2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-8- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 (화합물 27)
Figure 112008084032054-PCT00074
2-(5-브로모피리딘-2-일)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸은 본질적으로 8-(5-브로모피리딘-2-일)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸의 제조에 대해 설명된 것과 같이, 출발 물질로서 8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 사용하여 합성한다. LC-MS (방법 3): 350.18; Rτ= 0.46분.
단계 6. 6-(8- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데스 -2-일)-3,3'- 비피리딘 (화합물 28)
Figure 112008084032054-PCT00075
6-(8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-실)-3,3'-비피리딘은 본질적으로 6-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)-3,4'-비피리딘의 제조에 대해 설명된 것과 같이, 출발 물질로서 2-(5-브로모피리딘-2-일)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 및 3-피리딜 붕소산을 사용하여 합성한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.77 (1H, dd), 8.52 (1H, dd), 8.40 (1H, d) 7.79 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 6.45 (1H, d), 3.56-3.41 (4H, m), 2.85 (2H, m) 2.76 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.26 (2H5 m), 2.07-1.89 (6H, m), 1.76 (4H, m); LC-MS (방법 3): 349.17; Rτ= 1.16분.
O. 2- 시클로부틸 -8-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ]-2,3- 디아자스피로[4.5] 데칸 (화합물 29)
Figure 112008084032054-PCT00076
단계1 . 8-(4- 브로모페닐 )-2- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸
Figure 112008084032054-PCT00077
밀봉된 튜브에서, 2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (307mg, 1.58mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠 (893mg, 3.16mmol), Cs2CO3 (772mg, 2.37mmol), Pd2dba3 (36mg, 0.0395mmol) 및 BINAP (49mg, 0.079mmol)를 건조 톨루엔 (8mL)에 녹인다. 그 혼합물의 가스를 질소를 사용하여 제거하고 120℃에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각하고 셀라이트를 통하여 여과하고 EA로 세척한다. 여과물을 증발시키고, 미정제 잔류물을 6N HCl에 녹인다. 수성 용액을 EA로 세척한다 (2x25mL). 수성부분을 10N의 NaOH로 염기성으로 만들고 DCM으로 추출한다 (2x50mL). 유기 추출물을 조합하고, 건조 및 증발시켜서 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 349.2.
단계 2. 2- 시클로부틸 -8-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ]-2,8- 디아자스피 로[ 4.5]데칸 (화합물 29)
디옥산 (4mL)과 물 (0.5mL) 중의 8-(4-브로모페닐)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (56mg, 0.16mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-독사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (66mg, 0.32mmol), Pd(PPh)4 (18mg, 0.016mmol) 및 K2CO3 (138mg)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다 (2x20mL). 유기층을 조합하여 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻는다. 그 잔류물을 DCM에 녹이고 SCX (이온-교환) 칼럼을 통하여 통과시킨다. 칼럼을 먼저 EA/MeOH (95:5)로 세척하고 (그 세척물은 따라 버린다) 두 번째로 EA/MeOH/TFA (90:10:10)로 세척하고, 그것을 수집한다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 PTLC (헥산/아세톤 [2:1]중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.35 (2H, d), 6.93 (2H, d), 3.92 (3H, s), 3.15 (4H, t), 3.05 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.04-2.01 (4H, m), 1.78-1.72 (8H, m). LC-MS (방법 3): 351.27; Rτ= 0.91분.
P. 8- 시클로부틸 -2-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ]-2,8- 디아자스피로[4.5] 데칸 (화합물 30)
Figure 112008084032054-PCT00078
단계 1. 2-(4- 브로모페닐 )-8- 시클로부틸 -2,8- 디아자스피로[4.5]데칸
Figure 112008084032054-PCT00079
2-(4-브로모페닐)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 본질적으로 8-(4-브로모페닐)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸의 제조에 대해 설명한 것과 같이, 출발 물질로서 8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 사용하여 제조한다. LC-MS (방법 1): 349.2.
단계 2. 8- 시클로부틸 -2-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ]-2,8- 디아자스피 로[ 4.5]데칸 (화합물 30)
8-시클로부틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 본질적으로 2-시클로부틸-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸의 제조에 대해 설명한 것과 같이, 출발 물질로서 2-(4-브로모페닐)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 사용하여 제조한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.66 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.33 (2H, d), 6.54 (2H, d), 3.92-3.90 (7H, m), 3.36 (2H, t), 3.16 (2H, s), 2.86 (1H, m) 2.56 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m), 1.88 (2H, t), 1.78-1.72 (4H, m). LC- MS (방법 3): 351.27; Rτ= 1.11분.
Q. 3- 시클로부틸 -9-(4- 이미다조[1,2-A]피리미딘 -6- 일페닐 )-3,9- 디아자스피 로[ 5.5]운데칸 (화합물 31)
Figure 112008084032054-PCT00080
단계 1. 3-(4- 브로모페닐 )-9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸
Figure 112008084032054-PCT00081
3-(4-브로모페닐)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 본질적으로 8-(4-브로모페닐)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸의 제조에 대해 설명한 것과 같이, 출발 물질로서 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 사용하여 합성한다. LC-MS (방법 1): 363.3.
단계 2. 3- 시클로부틸 -9-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸
Figure 112008084032054-PCT00082
밀봉된 튜브에서, 3-(4-브로모페닐)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (745mg, 2.05mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (573g, 2.25mmol), PdCl2dppfㆍCHCl3 (51mg, 0.0615mmol),및 KOAc (604mg, 6.15mmol)을 무수 디옥산 (15ml)에 녹인다. 그 혼합물의 가스를 질소를 사용하여 5분 동안 제거한다. 튜브를 밀봉하고 85℃에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각하고 셀라이트를 통하여 여과한다. 셀라이트 상을 EA로 세척한다. 그것을 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 EA/TEA (95:5)로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 1): 411.4.
단계 3. 3- 시클로부틸 -9-(4- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -6- 일페닐 )-3,9- 디아자 스피로[ 5.5]운데칸 (화합물 31)
디옥산 (4mL)과 물 (0.5mL) 중의 3-시클로부틸-9-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]데칸 (60mg, 0.15mmol), 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(35mg, 0.18mmol), Pd(PPh)4 (18mg, 0.015mmol) 및 K2CO3 (138mg)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 혼합물을 EA로 추출한다 (2x10mL). 유기층을 조합하여 직접 SCX (이온-교환) 칼럼 위에 놓는다. 칼럼을 먼저 EA로 세척하고 (그 세척물은 따라 버린다), 두 번째로 EA/MeOH/TFA (90:10:10)로 세척하고, 그것을 수집한다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 PTLC (헥산/아세톤 [95:5]중의 5% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.03 (2H, d), 3.74-3.24 (4H, m), 2.93 (1H, m), 2.56-2.45 (4H, m), 2.12-2.09 (2H, m), 1.8-1.67 (12H, m). LC-MS (방법 1): 402.13; Rτ=1.2분.
R. 3- 시클로부틸 -9-(1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운 데칸 (화합물 32)
Figure 112008084032054-PCT00083
밀봉 튜브에서, 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (100mg, 0.48mmol), 5-브로모-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (122mg, 0.58mmol), KOt-Bu (108mg, 0.96mmol), Pd2dba3 (11mg, 0.012mmol) 및 t-Bu-XPhos (11mg, 0.024mmol)를 건조 톨루엔 (5mL)에 녹인다. 그 혼합물의 가스를 질소를 사용하여 제거하고 120℃에서 밤새 가열한다. 그것을 냉각하고 EA와 물 사이에 분배한다. 유기 추출물을 직접 SCX (이온-교환) 칼럼 위에 놓는다. 칼럼을 먼저 EA/MeOH (95:5)로 세척하고 (그 세척물은 따라 버린다), 두 번째로 EA/MeOH/TFA (90:10:10)로 세척하고, 그것을 수집한다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 PTLC (EA/MeOH [90:10]중의10% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.80 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.15-3.11 (4H, m), 2.93 (1H, m), 2.56-2.45 (4H, m), 2.32-2.09 (2H, m), 1.8-1.67 (12H, m); LC-MS (방법 3): 339.36; Rτ= 0.36분.
S. 4-(9- 시클로펜틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸벤즈아미드 (화합물 33)
Figure 112008084032054-PCT00084
단계 1. 4-(9-벤질-3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112008084032054-PCT00085
무수 DMSO (5mL)중의 3-벤질-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (3.3mmol)의 용액 에 4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (3,9mmol)와 탄산 칼륨 (3.9mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 140℃에서 2일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하여 실온으로 하고, 저온수 (10mL)에 부은 후, EA로 추출한다 (10mLx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다.
단계 2. 4-(3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112008084032054-PCT00086
4-(9-벤질-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드 92.6mmol)을 EtOH (20ml)에 녹인다. 그것에 수산화 팔라듐 (0.5g, 탄소 분말 상의 20%, 습도는 대략 60%)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 수소 (50psi)하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 3. 4-(9- 시클로펜틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데스 -3-일)-N- 메틸벤즈아 미드 (화합물 33)
4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (0.17mmol)를 0℃의 DCM(10ml)중의 2.5% 아세트산에 녹이고, 그것에 시클로부타논 (0.26mmol)을 한 방울씩 첨가하여 처리한다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.26mmol)를 일부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 탄산 나트륨 포화 용액으로 염기성으로 만든 후, DCM으로 추출한다. 추 출물을 조합하여 물로 세척하고, 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 진공 농축하여 표제 화합물을 얻는다.LC-MS (방법 3): 356.37; Rτ= 0.97분.
T. 3- 시클로부틸 -9-(5-피리딘-3- 일피라진 -2-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운데 칸 (화합물 35)
Figure 112008084032054-PCT00087
단계 1. 3- 시클로부틸 -9-피라진-2-일-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 (화합물 34)
Figure 112008084032054-PCT00088
무수 DMSO (5mL)중의 3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (2.49mmol)의 용액에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (2.96mmol)과 탄산 칼륨 (3.0mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 실온으로 하고, 저온수 (10mL)에 붓고, EA로 추출한다 (10mlx3). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3): 287.28; Rτ= 0.85분.
단계 2. 3-(5- 브로모피라진 -2-일)-9- 시클로부틸 -3,9- 디아자스피로[5.5]운데 칸
Figure 112008084032054-PCT00089
DCM (10ml)중의 3-시클로부틸-9-피라진-2-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.51mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.1g) 및 NBS (0.56mmol)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출한다 (10mlx2). 유기층을 조합하여 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 미정제 생성물을 PTLC (EA 중의 4% TEA)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 3. 3- 시클로부틸 -9-(5-피리딘-3- 일피라진 -2-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 (화합물 35)
DME (3mL)와 물 (1mL) 중의 3-(5-브로모피라진-2-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (40mg, 0.12mmol), 3-피리딜붕소산 (40mg, 0.32mmol), Pd(PPh)4 (20mg) 및 Na2CO3 (40mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 그것에 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그것을 PTLC (EA 중의 4% TEA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC-MS (방법 3): 364.29; Rτ= 0.95분.
실시예 3. 추가의 대표적인 치환된 아자스피로 유도체의 제조
하기 표 I 내지 IV의 화합물을 상기에서 설명된 방법들을 사용하여 제조한다. 어떤 경우에 쉽게 명백해질 합성 상의 변형 및/또는 추가의 단계들이 사용되기도 한다. 표 I 내지 III에서 열거되는 모든 화합물은 실시예 7의 분석에서 1 마이크로몰 미만의 Ki를 가진다. 괄호 안에 표시된 방법을 사용하여 얻어진 측정된 분자량 (M+1로서 표시됨)은 표 I 내지 III에서 "MS" 칸에 나타내며, 보유 시간 (Rτ)은 분으로 표시한다.
표 I. 대표적인 치환된 아자스피로 유도체
화합물 명칭 MS Rτ
36
Figure 112008084032054-PCT00090
 1-[6-(9-시클로붙일-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]에타논 410.30 (3) 0.98
37
Figure 112008084032054-PCT00091
 3-시클로부틸-9-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 354.07 (3) 1.14
38
Figure 112008084032054-PCT00092
 3-시클로부틸-9-[4-(메틸술포닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 363.06 (3) 1.06
39
Figure 112008084032054-PCT00093
 5-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)인단-1-온 339.11 (3) 1.11
40
Figure 112008084032054-PCT00094
 메틸 4-[(9-시클롭무틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)메틸]벤조에이트 357.15 (3) 0.52
41
Figure 112008084032054-PCT00095
 3-벤조일-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 313.13 (3) 1.04
42
Figure 112008084032054-PCT00096
 4-[(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)메틸]-N-메틸벤즈아미드 356.15 (1) 1.13
43
Figure 112008084032054-PCT00097
 1-[4'-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)비페닐-4-일]에타논 403.18 (3) 1.04
44
Figure 112008084032054-PCT00098
 [4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐](페닐)메타논 389.17 (3) 1.1
45
Figure 112008084032054-PCT00099
 벤질 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조에이트 419.18 (3) 1.15
46
Figure 112008084032054-PCT00100
 1-[6-99-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2-나프틸]에타논 377.19 (3) 0.98
47
Figure 112008084032054-PCT00101
 3-시클로부틸-9-퀴놀릴-2-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 336.24 (3) 0.99
48
Figure 112008084032054-PCT00102
 1-{4-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피페리딘-1-일]페닐}에타논 410.30 (3) 0.98
49
Figure 112008084032054-PCT00103
 메틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]벤조에이트 420.23 (3) 1.03
50
Figure 112008084032054-PCT00104
 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N-메틸벤즈아미드 419.33 (3) 0.94
51
Figure 112008084032054-PCT00105
 3-시클로부틸-9-{5-[4-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 440.30 (3) 0.92
52
Figure 112008084032054-PCT00106
 메틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조에이트 421.23 (3) 1.03
53
Figure 112008084032054-PCT00107
 3-시클로부틸-9-{6-[3-(메틸술포닐)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 441.20 (3) 0.93
54
Figure 112008084032054-PCT00108
 {4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-페닐}-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논 474.33 (3) 1.03
55
Figure 112008084032054-PCT00109
 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N-메틸벤즈아미드 420.25 (3) 0.94
56
Figure 112008084032054-PCT00110
 3-시클로부틸-9-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 382.3 (4) 1.38
57
Figure 112008084032054-PCT00111
 3-시클로부틸-9-(5-{4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐}피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 474.33 (3) 1.04
58
Figure 112008084032054-PCT00112
 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N-에틸벤즈아미드 433.27 (3) 1.00
표 II . 추가의 대표적인 치환된 아자스피로 유도체
화합물 명칭 MS Rτ
59
Figure 112008084032054-PCT00113
 3-시클로부틸-9-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 383.32 (3) 0.89
60
Figure 112008084032054-PCT00114
 3-시클로부틸-9-[5-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 395.31 (3) 1
61
Figure 112008084032054-PCT00115
 3-시클로부틸-9-[5-(피페리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 397.32 (3) 1.01
62
Figure 112008084032054-PCT00116
 3-시클로부틸-9-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.32 93) 0.28
63
Figure 112008084032054-PCT00117
 3-시클로부틸-9-{5-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 411.34 (3) 1.08
64
Figure 112008084032054-PCT00118
 3-[5-(아제판-1-일카르보닐)피리딘-2-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 411.34 (3) 1.06
65
Figure 112008084032054-PCT00119
 3-시클로부틸-9-[5-(티오모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 415.29 (3) 0.92
66
Figure 112008084032054-PCT00120
 3-시클로부틸-9-{5-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 425.34 (3) 1.13
67
Figure 112008084032054-PCT00121
 3-시클로부틸-9-{5-[(4aR,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 451.35 (3) 1.19
68
Figure 112008084032054-PCT00122
 3-시클로부틸-9-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 451.36 (3) 1.17
69
Figure 112008084032054-PCT00123
 3-시클로부틸-9-{5-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐[피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 427.33 (3) 1.01
70
Figure 112008084032054-PCT00124
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸-N-이소프로필니코틴아미드 399.34 (3) 1.04
71
Figure 112008084032054-PCT00125
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-메틸니코틴아미드 385.33 (3) 0.99
72
Figure 112008084032054-PCT00126
 3-시클로부틸-9-{5-[(2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 411.33 (3) 1.07
73
Figure 112008084032054-PCT00127
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-메틸니코틴아미드 425.34 (3) 1.12
74
Figure 112008084032054-PCT00128
 3-시클로부틸-9-(5-[(2-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 425.34 (3) 1.11
75
Figure 112008084032054-PCT00129
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-에틸니코틴아미드 439.36 (3) 1.15
76
Figure 112008084032054-PCT00130
 3-시클로부틸-9-(5-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 397.32 (3) 1.01
77
Figure 112008084032054-PCT00131
 3-시클로부틸-9-(5-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 427.32 (3) 1
78
Figure 112008084032054-PCT00132
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드 427.33 (3) 0.99
79
Figure 112008084032054-PCT00133
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-메틸부틸)니코틴아미드 429.34 (3) 1.03
80
Figure 112008084032054-PCT00134
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸니코틴아미드 399.35 (3) 1.1
81
Figure 112008084032054-PCT00135
 N-알릴-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드 357.32 (3) 0.46
82
Figure 112008084032054-PCT00136
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-프로필니코틴아미드 369.32 (3) 0.83
83
Figure 112008084032054-PCT00137
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드 371.34 (3) 0.98
84
Figure 112008084032054-PCT00138
 N-부틸-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드 383.31 (3) 1
85
Figure 112008084032054-PCT00139
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소부틸니코틴아미드 385.33 (3) 1.06
86
Figure 112008084032054-PCT00140
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-펜틸니코틴아미드 385.34 (3) 1.06
87
Figure 112008084032054-PCT00141
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(3-메틸부틸)니코틴아미드 399.34 (3) 1.12
88
Figure 112008084032054-PCT00142
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드 399.34 (3) 1.11
89
Figure 112008084032054-PCT00143
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로프로필니코틴아미드 411.28 (3) 0.99
90
Figure 112008084032054-PCT00144
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필니코틴아미드 411.33 (3) 1.11
91
Figure 112008084032054-PCT00145
 N-시클로부틸-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드 371.33 (3) 0.94
92
Figure 112008084032054-PCT00146
 N-(sec-부틸)-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드 383.31 (3) 0.95
93
Figure 112008084032054-PCT00147
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로펜틸니코틴아미드 385.34 (3) 1.03
94
Figure 112008084032054-PCT00148
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-91-메틸부틸)니코틴아미드 397.33 (3) 1.07
95
Figure 112008084032054-PCT00149
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헵틸니코틴아미드 399.34 (3) 1.1
96
Figure 112008084032054-PCT00150
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(시클로헥실메틸)니코틴아미드 425.34 (3) 1.15
97
Figure 112008084032054-PCT00151
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2-디메틸프로필)니코틴아미드 425.35 (3) 1.16
98
Figure 112008084032054-PCT00152
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-에틸부틸)니코틴아미드 399.34 (3) 1.1
99
Figure 112008084032054-PCT00153
 3-시클로부틸-9-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 413.35 (3) 1.15
100
Figure 112008084032054-PCT00154
 3-시클로부틸-9-[4-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 382.32 (3) 1.06
101
Figure 112008084032054-PCT00155
 3-시클로부틸-9-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 394.31 (3) 1.1
102
Figure 112008084032054-PCT00156
 3-시클로부틸-9-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 396.33 (3) 1.1
103
Figure 112008084032054-PCT00157
 3-시클로부틸-9-{4-[(4-(메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 398.32 (3) 0.96
104
Figure 112008084032054-PCT00158
 3-[4-(아제판-1-일카르보닐)페닐]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 410.34 (3) 1.16
105
Figure 112008084032054-PCT00159
 3-시클로부틸-9-[4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 410.35 (3) 1.13
106
Figure 112008084032054-PCT00160
 3-시클로부틸-9-{4-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 414.28 (3) 1.08
107
Figure 112008084032054-PCT00161
 3-시클로부틸-9-{4-[(4aR,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 424.36 (3) 1.2
108
Figure 112008084032054-PCT00162
 3-시클로부틸-9-{4-[(4aH,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 450.37 (3) 1.25
109
Figure 112008084032054-PCT00163
 3-시클로부틸-9-{4-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 450.37 (3) 1.23
110
Figure 112008084032054-PCT00164
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸-N-이소프로필벤즈아미드 426.34 (3) 1.1
111
Figure 112008084032054-PCT00165
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 398.35 (3) 1.11
112
Figure 112008084032054-PCT00166
 3-시클로부틸-9-{4-[(2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 384.33 (3) 1.07
113
Figure 112008084032054-PCT00167
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-메틸벤즈아미드 410.34 (3) 1.14
114
Figure 112008084032054-PCT00168
 3-시클로부틸-9-{4-[(2-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 424.36 (3) 1.18
115
Figure 112008084032054-PCT00169
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-에틸벤즈아미드 424.36 (3) 1.17
116
Figure 112008084032054-PCT00170
 3-시클로부틸-9-[4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 438.37 (3) 1.22
117
Figure 112008084032054-PCT00171
 3-시클로부틸-9-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 396.33 (3) 1.1
118
Figure 112008084032054-PCT00172
 3-시클로부틸-9-(4-{[(2R)-2-(메토톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 426.34 (3) 1.09
119
Figure 112008084032054-PCT00173
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 426.33 (3) 1.09
120
Figure 112008084032054-PCT00174
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드 428.36 (3) 1.11
121
Figure 112008084032054-PCT00175
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸벤즈아미드 398.36 (3) 1.17
122
Figure 112008084032054-PCT00176
 N-알릴-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드 356.34 (3) 0.89
123
Figure 112008084032054-PCT00177
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-프로필벤즈아미드 368.33 (3) 1.04
124
Figure 112008084032054-PCT00178
 N-부틸-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드 382.35 (3) 1.09
125
Figure 112008084032054-PCT00179
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소부틸벤즈아미드 384.35 (3) 1.13
126
Figure 112008084032054-PCT00180
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-펜틸벤즈아미드 384.37 (3) 1.12
127
Figure 112008084032054-PCT00181
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드 398.35 (3) 1.18
128
Figure 112008084032054-PCT00182
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 398.35 (3) 1.17
129
Figure 112008084032054-PCT00183
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로프로필벤즈아미드 410.28 (3) 1.11
130
Figure 112008084032054-PCT00184
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필벤즈아미드 410.34 (3) 1.17
131
Figure 112008084032054-PCT00185
 N-시클로부틸-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드 370.35 (3) 1.06
132
Figure 112008084032054-PCT00186
 N-(sec-부틸)-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드 382.34 (3) 1
133
Figure 112008084032054-PCT00187
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로펜틸벤즈아미드 384.34 (3) 1.1
134
Figure 112008084032054-PCT00188
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(1-메틸부틸)벤즈아미드 396.33 (3) 1.13
135
Figure 112008084032054-PCT00189
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헵틸벤즈아미드 398.34 (3) 1.16
136
Figure 112008084032054-PCT00190
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(시클로헥실메틸)벤즈아미드 424.35 (3) 1.2
137
Figure 112008084032054-PCT00191
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드 424.35 (3) 1.21
138
Figure 112008084032054-PCT00192
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-에틸부틸)벤즈아미드 398.35 (3) 1.17
139
Figure 112008084032054-PCT00193
 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N-메틸벤즈아미드 419.6 (3) 1.08
140
Figure 112008084032054-PCT00194
 2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-5,5'-비피리미딘 365.23 (3) 1.02
141
Figure 112008084032054-PCT00195
 메틸 4-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]벤조에이트 421.23 (3) 1.17
142
Figure 112008084032054-PCT00196
 1-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]에타논 329.23 (3) 1.02
143
Figure 112008084032054-PCT00197
 3-시클로부틸-9-(6-피리딘-3-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 364.23 (3) 0.41
144
Figure 112008084032054-PCT00198
 3-시클로부틸-9-(6-피리딘-4-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 364.16 (1) 1.16
145
Figure 112008084032054-PCT00199
 4-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드 420.21 (3) 1.07
146 3-시클로부틸-9-(5-{4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 474.25 (3) 1.14
147
Figure 112008084032054-PCT00201
 3-시클로부틸-9-[6-(4-에톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.26 (1) 1.23
148
Figure 112008084032054-PCT00202
 3-시클로부틸-9-(4-피리딘-4-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 362.24 (3) 0.97
149
Figure 112008084032054-PCT00203
 3-시클로부틸-9-(4-피리미딘-5-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 363.23 (3) 0.96
150
Figure 112008084032054-PCT00204
 3-시클로부틸-9-[6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 394.23 (3) 0.98
151
Figure 112008084032054-PCT00205
 3-시클로부틸-9-(6-피리딘-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 363.5 (3) 0.96
152
Figure 112008084032054-PCT00206
 3-시클로부틸-9-(6-피라진-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 365.23 (3) 0.89
153
Figure 112008084032054-PCT00207
 3-시클로부틸-9-[6-(1,3-티아졸-2-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 370.18 (3) 0.99
154
Figure 112008084032054-PCT00208
 3-시클로부틸-9-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 368.20 (4) 1.28
155
Figure 112008084032054-PCT00209
 3-시클로부틸-9-[4-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 380.21 (4) 1.29
156
Figure 112008084032054-PCT00210
 3-시클로부틸-9-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 382.22 (4) 1.32
157
Figure 112008084032054-PCT00211
 3-시클로부틸-9-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 384.28 (1) 1.23
158
Figure 112008084032054-PCT00212
 3-시클로부틸-9-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 396.22 (4) 1.36
159
Figure 112008084032054-PCT00213
 3-[4-(아제판-1-일메틸)페닐]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 396.23 (4) 1.38
160
Figure 112008084032054-PCT00214
 3-시클로부틸-9-[4-(티오모르폴린-4-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 400.18 (4) 1.29
161
Figure 112008084032054-PCT00215
 3-시클로부틸-9-{4-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 410.25 (4) 1.46
162
Figure 112008084032054-PCT00216
 3-시클로부틸-9-{4-[(4aR,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 436.25 1.46 (4)
163
Figure 112008084032054-PCT00217
 3-시클로부틸-9-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 436.24 (4) 1.49
164
Figure 112008084032054-PCT00218
 3-시클로부틸-9-{4-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 412.21 (4) 1.27
165
Figure 112008084032054-PCT00219
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-에틸프로판-2-아민 384.24 (4) 1.37
166
Figure 112008084032054-PCT00220
 3-시클로부틸-9-{4-[(2-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 396.23 (4) 1.35
167
Figure 112008084032054-PCT00221
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-메틸시클로헥산아민 410.24 (4) 1.4
168
Figure 112008084032054-PCT00222
 3-시클로부틸-9-{4-[(2-에틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 410.24 (4) 1.41
169
Figure 112008084032054-PCT00223
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-에틸시클로헥산아민 424.37 (4) 0.97
170
Figure 112008084032054-PCT00224
 3-시클로부틸-9-[4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 436.35 (4) 1.01
171
Figure 112008084032054-PCT00225
 3-시클로부틸-9-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 412.22 (4) 1.28
172
Figure 112008084032054-PCT00226
 3-시클로부틸-9-(4-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 412.22 (4) 1.28
173
Figure 112008084032054-PCT00227
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-(2-메톡시에틸)프로판-2-아민 414.24 (4) 1.34
174
Figure 112008084032054-PCT00228
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2-메틸부탄-1-아민 384.35 (3) 1.02
175
Figure 112008084032054-PCT00229
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]프로프-2-엔-1-아민 354.30 (3) 0.97
176
Figure 112008084032054-PCT00230
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]프로판-1-아민 356.33 (3) 0.98
177
Figure 112008084032054-PCT00231
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-N-(시클로프로필메틸)메탄아민 368.31 (3) 0.98
178
Figure 112008084032054-PCT00232
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]부탄-1-아민 370.33 (3) 1
179
Figure 112008084032054-PCT00233
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2-메틸프로판-1-아민 370.34 (3) 1
180
Figure 112008084032054-PCT00234
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]펜탄-1-아민 384.34 (3) 1.02
181
Figure 112008084032054-PCT00235
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-3-메틸부탄-1-아민 384.36 (3) 1.02
182
Figure 112008084032054-PCT00236
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로프로판아민 376.66 (4) 1.4
183
Figure 112008084032054-PCT00237
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로헥산아민 396.24 (4) 1.32
184
Figure 112008084032054-PCT00238
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]프로판-2-아민 356.32 (4) 0.96
185
Figure 112008084032054-PCT00239
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로부탄아민 368.32 (4) 0.98
186
Figure 112008084032054-PCT00240
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]부탄-2-아민 370.34 (3) 0.99
187
Figure 112008084032054-PCT00241
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로펜탄아민 382.23 (3) 1
188
Figure 112008084032054-PCT00242
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]펜탄-2-아민 384.34 (3) 1.01
189
Figure 112008084032054-PCT00243
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로헵탄아민 410.36 (3) 1.03
190
Figure 112008084032054-PCT00244
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-N-(시클로헥실메틸)메탄아민 410.38 (3) 1.04
191
Figure 112008084032054-PCT00245
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2,2-디메틸프로판-1-아민 384.36 (3) 1.02
192
Figure 112008084032054-PCT00246
 N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2-에틸부탄-1-아민 398.36 (3) 1.03
표 III. 대표적인 치환된 아자스피로 유도체
화합물 명칭 MS Rτ
193
Figure 112008084032054-PCT00247
 3-시클로부틸-9-[6-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 400.18 (3) 0.99
194
Figure 112008084032054-PCT00248
 3-시클로부틸-9-[5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 383.28 (1) 1.27
195
Figure 112008084032054-PCT00249
 3-시클로부틸-9-(피리딘-3-일피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 364.28 (3) 0.92
196
Figure 112008084032054-PCT00250
 에틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 442.15 (1) 1.21
197
Figure 112008084032054-PCT00251
 3-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 412.39 (2) 0.94
198
Figure 112008084032054-PCT00252
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디에틸피페리딘-3-카르복시아미드 468.20 (1) 1.21
199
Figure 112008084032054-PCT00253
 3-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸프로판-1-아민 455.24 (1) 1.2
200
Figure 112008084032054-PCT00254
 3-시클로부틸-9-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 384.29 (1) 1.17
201
Figure 112008084032054-PCT00255
 3-시클로부틸-9-{5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 428.15 (1) 1.18
202
Figure 112008084032054-PCT00256
 3-시클로부틸-9-[5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 412.27 (1) 1.23
203
Figure 112008084032054-PCT00257
 3-시클로부틸-9-[5-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 438.28 (1) 1.27
204
Figure 112008084032054-PCT00258
 2-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸에탄아민 441.22 (1) 1.18
205
Figure 112008084032054-PCT00259
 3-시클로부틸-9-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 398.27 (1) 1.2
206
Figure 112008084032054-PCT00260
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디에틸피페리딘-4-아민 440.30 (1) 1.26
207
Figure 112008084032054-PCT00261
 3-시클로부틸-9-[5-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 454.27 (1) 1.19
208
Figure 112008084032054-PCT00262
 3-시클로부틸-9-[5-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 438.31 (1) 1.25
209
Figure 112008084032054-PCT00263
 1'-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-1,4'-비피페리딘 452.31 (1) 1.27
210
Figure 112008084032054-PCT00264
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 412.22 (1) 1.2
211
Figure 112008084032054-PCT00265
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 398.30 (1) 1.2
212
Figure 112008084032054-PCT00266
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디에틸피롤리딘-3-아민 426.30 (1) 1.25
213
Figure 112008084032054-PCT00267
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민 412.31 (1) 1.21
214
Figure 112008084032054-PCT00268
 1'-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-2-메틸-1,4'-비피페리딘 466.34 (1) 1.3
215
Figure 112008084032054-PCT00269
 1'-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-4-메틸-1,4'-비피페리딘 466.34 (1) 1.31
216
Figure 112008084032054-PCT00270
 2-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}-N,N-디에틸에탄아민 469.38 (1) 1.23
217
Figure 112008084032054-PCT00271
 3-시클로부틸-9-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 355.26 (1) 1.26
218
Figure 112008084032054-PCT00272
 3-시클로부틸-9-(5-피페리딘-1-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 369.26 (1) 1.28
219
Figure 112008084032054-PCT00273
 3-시클로부틸-9-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 371.25 (1) 1.17
220
Figure 112008084032054-PCT00274
 3-시클로부틸-9-[5-(4-메틸피페리딘-1-일피리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 383.27 (1) 1.31
221
Figure 112008084032054-PCT00275
 3-시클로부틸-9-{5-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.26 (1) 1.26
222
Figure 112008084032054-PCT00276
 3-시클로부틸-9-{5-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.27 (1) 1.25
223
Figure 112008084032054-PCT00277
 3-시클로부틸-9-(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 364.28 (3) 0.55
224
Figure 112008084032054-PCT00278
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,3'-비피리딘 363.29 (3) 0.37
225
Figure 112008084032054-PCT00279
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,4'-비피리딘 363.32 (3) 0.48
226
Figure 112008084032054-PCT00280
 6'-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2,3'-비피리딘 363.29 (3) 0.93
227
Figure 112008084032054-PCT00281
 5-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2,5'-비피리딘 365.26 (3) 1.05
228
Figure 112008084032054-PCT00282
 3-시클로부틸-9-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 385.26 (1) 1.17
229
Figure 112008084032054-PCT00283
 3-시클로부틸-9-{5-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 474.23 (1) 1.28
230
Figure 112008084032054-PCT00284
 3-시클로부틸-9-{5-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 474.22 (1) 1.31
231
Figure 112008084032054-PCT00285
 3-시클로부틸-9-[5-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 446.27 (1) 1.29
232
Figure 112008084032054-PCT00286
 N-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N',N'-트리메틸프로판-1,3-디아민 400.32 (1) 1.21
233
Figure 112008084032054-PCT00287
 3-시클로부틸-9-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 464.27 (1) 1.28
234
Figure 112008084032054-PCT00288
 3-시클로부틸-9-{5-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 476.30 (1) 1.27
235
Figure 112008084032054-PCT00289
 3-시클로부틸-9-[5-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 397.30 (1) 1.35
236
Figure 112008084032054-PCT00290
 3-[5-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-2-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 460.29 (1) 1.28
237
Figure 112008084032054-PCT00291
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디프로필피페리딘-4-아민 468.37 (1) 1.36
238
Figure 112008084032054-PCT00292
 3-시클로부틸-9-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 365.29 (3) 0.86
239
Figure 112008084032054-PCT00293
 3-시클로부틸-9-(4-피리딘-3-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 362.29 (3) 0.81
240
Figure 112008084032054-PCT00294
 3-시클로부틸-9-(6-페닐피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 363.23 (1) 1.2
241
Figure 112008084032054-PCT00295
 3-[6-(3-클로로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 397.20 (1) 1.25
242
Figure 112008084032054-PCT00296
 3-[6-(4-클로로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 397.20 (1) 1.25
243
Figure 112008084032054-PCT00297
 3-시클로부틸-9-[6-(4-플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 381.22 (1) 1.2
244
Figure 112008084032054-PCT00298
 3-시클로부틸-9-[6-(3-플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 381.22 (1) 1.22
245
Figure 112008084032054-PCT00299
 3-시클로부틸-9-[6-(2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 381.22 (1) 1.21
246
Figure 112008084032054-PCT00300
 '3-시클로부틸-9-[6-(2-나프틸)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 413.25 (1) 1.26
247
Figure 112008084032054-PCT00301
 3-시클로부틸-9-[6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 395.23 (1) 1.25
표 III (계속)
248
Figure 112008084032054-PCT00302
 3-시클로부틸-9-[6-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 395.24 (1) 1.25
249
Figure 112008084032054-PCT00303
 3-시클로부틸-9-[6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 395.24 (1) 1.24
250
Figure 112008084032054-PCT00304
 3-시클로부틸-9-[6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 395.24 (1) 1.25
251
Figure 112008084032054-PCT00305
 3-시클로부틸-9-[6-(3-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 377.26 (1) 1.23
252
Figure 112008084032054-PCT00306
 3-시클로부틸-9-[6-(4-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 377.26 (1) 1.23
253
Figure 112008084032054-PCT00307
 3-시클로부틸-9-[6-(3-이소프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 405.30 (1) 1.29
254
Figure 112008084032054-PCT00308
 3-시클로부틸-9-[6-(4-이소프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 405.30 (1) 1.29
255
Figure 112008084032054-PCT00309
 3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 391.28 (1) 1.26
256
Figure 112008084032054-PCT00310
 3-[6-(4-부틸페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 419.31 (1) 1.33
257
Figure 112008084032054-PCT00311
 3-시클로부틸-9-[6-(3,5-디메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 391.27 (1) 1.27
258
Figure 112008084032054-PCT00312
 3-시클로부틸-9-[6-(4-에틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 391.27 (1) 1.26
259
Figure 112008084032054-PCT00313
 3-시클로부틸-9-[6-(4-프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 405.28 (1) 1.29
260
Figure 112008084032054-PCT00314
 3-시클로부틸-9-[6-(3-에틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 391.27 (1) 1.26
261
Figure 112008084032054-PCT00315
 3-[6-(4-tert-부틸페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 419.30 (1) 1.3
262
Figure 112008084032054-PCT00316
 3-시클로부틸-9-[6-(3-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 393.25 (1) 1.21
263
Figure 112008084032054-PCT00317
 3-시클로부틸-9-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 447.19 (1) 1.26
264
Figure 112008084032054-PCT00318
 3-시클로부틸-9-[6-(3-에톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.26 (1) 1.23
265
Figure 112008084032054-PCT00319
 3-시클로부틸-9-[6-(4-페녹시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 455.25 (1) 1.28
266
Figure 112008084032054-PCT00320
 3-시클로부틸-9-{6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 447.19 (1) 1.26
267
Figure 112008084032054-PCT00321
 3-시클로부틸-9-{6-[3-(메틸티오)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 409.21 (1) 1.24
268
Figure 112008084032054-PCT00322
 3-시클로부틸-9-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 469.28 (1) 1.27
269
Figure 112008084032054-PCT00323
 3-시클로부틸-9-[6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 411.24 (1) 1.2
270
Figure 112008084032054-PCT00324
 3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 429.23 (1) 1.22
271
Figure 112008084032054-PCT00325
 3-시클로부틸-9-[6-(6-메톡시-2-나프틸)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 444.28 (1) 1.26
272
Figure 112008084032054-PCT00326
 3-시클로부틸-9-[6-(3-이소프로폭시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 421.29 (1) 1.25
273
Figure 112008084032054-PCT00327
 3-시클로부틸-9-[6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 453.26 (1) 1.18
274
Figure 112008084032054-PCT00328
 3-시클로부틸-9-[6-(4-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 393.24 (1) 1.21
275
Figure 112008084032054-PCT00329
 3-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.21 (1) 1.2
276
Figure 112008084032054-PCT00330
 3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 423.24 (1) 1.19
277
Figure 112008084032054-PCT00331
 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N,N-디메틸아닐린 406.28 (1) 1.23
278
Figure 112008084032054-PCT00332
 3-시클로부틸-9-[6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 421.25 (1) 1.2
279
Figure 112008084032054-PCT00333
 3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N,N-디메틸아닐린 406.29 (1) 1.23
280
Figure 112008084032054-PCT00334
 3-시클로부틸-9-[6-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.27 (1) 1.24
281
Figure 112008084032054-PCT00335
 3-시클로부틸-9-[6-(4-프로폭시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 421.28 (1) 1.26
282
Figure 112008084032054-PCT00336
 3-시클로부틸-9-[6-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.26 (1) 1.21
283
Figure 112008084032054-PCT00337
 3-시클로부틸-9-[6-(2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 393.25 (1) 1.2
284
Figure 112008084032054-PCT00338
 3-시클로부틸-9-[6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 435.30 (1) 1.29
285
Figure 112008084032054-PCT00339
 3-[6-(5-클로로-2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 427.23 (1) 1.24
286
Figure 112008084032054-PCT00340
 3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 423.27 (1) 1.21
287
Figure 112008084032054-PCT00341
 3-시클로부틸-9-[6-(2,4-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 423.25 (1) 1.21
288
Figure 112008084032054-PCT00342
 3-시클로부틸-9-[6-(2-에톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.25 (1) 1.23
289
Figure 112008084032054-PCT00343
 3-시클로부틸-9-(6-디벤조[b,d]퓨란-4-일피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 453.25 (1) 1.32
290
Figure 112008084032054-PCT00344
 3-시클로부틸-9-[6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 411.23 (1) 1.21
291
Figure 112008084032054-PCT00345
 3-시클로부틸-9-[6-(2-메톡시-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 407.25 (1) 1.23
292
Figure 112008084032054-PCT00346
 3-시클로부틸-9-[6-(2-페녹시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 455.26 (1) 1.27
293
Figure 112008084032054-PCT00347
 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 415.19 (1) 1.25
294
Figure 112008084032054-PCT00348
 3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.22 (1) 1.22
295
Figure 112008084032054-PCT00349
 3-시클로부틸-9-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.21 (1) 1.23
296
Figure 112008084032054-PCT00350
 3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.20 (!) 1.23
297
Figure 112008084032054-PCT00351
 3-시클로부틸-9-[6-(3,5-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.16 (!) 1.31
298
Figure 112008084032054-PCT00352
 3-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 415.17 (1) 1.27
299
Figure 112008084032054-PCT00353
 3-[6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 415.17 (1) 1.26
300
Figure 112008084032054-PCT00354
 3-시클로부틸-9-[6-(2,6-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.21 (1) 1.18
301
Figure 112008084032054-PCT00355
 3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.17 (1) 1.29
302
Figure 112008084032054-PCT00356
 3-시클로부틸-9-[6-(3,5-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.21 (1) 1.23
303
Figure 112008084032054-PCT00357
 3-시클로부틸-9-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 399.22 (1) 1.22
304
Figure 112008084032054-PCT00358
 3-[6-(2-클로로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 397.21 (1) 1.22
305
Figure 112008084032054-PCT00359
 3-시클로부틸-9-[6-(2,4-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.16 (1) 1.26
306
Figure 112008084032054-PCT00360
 3-시클로부틸-9-{6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.21 (1) 1.21
307
Figure 112008084032054-PCT00361
 3-시클로부틸-9-[6-(2,6-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 423.24 (1) 1.18
308
Figure 112008084032054-PCT00362
 3-시클로부틸-9-[6-(2-이소프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 405.28 (1) 1.26
309
Figure 112008084032054-PCT00363
 3-시클로부틸-9-[6-(2,6-디메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 391.28 (1) 1.22
310
Figure 112008084032054-PCT00364
 3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.18 (1) 1.25
311
Figure 112008084032054-PCT00365
 3-[6-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 429.22 (1) 1.22
312
Figure 112008084032054-PCT00366
 3-시클로부틸-9-(6-메시틸피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 405.28 (1) 1.25
313
Figure 112008084032054-PCT00367
 3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조니트릴 388.22 (1) 1.17
314
Figure 112008084032054-PCT00368
 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조니트릴 388.22 (1) 1.18
315
Figure 112008084032054-PCT00369
 3-시클로부틸-9-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.19 (1) 1.25
316
Figure 112008084032054-PCT00370
 1-{3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]페닐}에타논 405.24 (1) 1.18
317
Figure 112008084032054-PCT00371
 3-{6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 499.19 (1) 1.3
318
Figure 112008084032054-PCT00372
 3-시클로부틸-9-{6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 431.22 (1) 1.25
319
Figure 112008084032054-PCT00373
 3-{6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 465.18 (1) 1.29
320
Figure 112008084032054-PCT00374
 3-{6-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 465.20 (1) 1.25
321
Figure 112008084032054-PCT00375
 에틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조에이트 435.25 91) 1.23
322
Figure 112008084032054-PCT00376
 에틸 3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조에이트 435.25 (1) 1.23
323
Figure 112008084032054-PCT00377
 3-시클로부틸-9-(2-피리딘-3-일피리미딘-5-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 364.33 (3) 0.97
324
Figure 112008084032054-PCT00378
 3-시클로부틸-9-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 367.24 (1) 1.13
325
Figure 112008084032054-PCT00379
 3-시클로부틸-9-[6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 394.35 (3) 0.94
326
Figure 112008084032054-PCT00380
 3-시클로부틸-9-[6-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 417.26 (1) 1.15
327
Figure 112008084032054-PCT00381
 3-시클로부틸-9-[6-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 436.40 (3) 1.16
328
Figure 112008084032054-PCT00382
 3-(3-브로모페닐)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 363.24 (3) 1.16
329
Figure 112008084032054-PCT00383
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3-플루오로페닐]에타논 345.33 (3) 1.13
330
Figure 112008084032054-PCT00384
 3-시클로부틸-9-(6-피리미딘-5-일피리딘-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 364.34 (3) 1.03
331
Figure 112008084032054-PCT00385
 3-시클로부틸-9-[5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 369.28 (1) 1.23
332
Figure 112008084032054-PCT00386
 3-시클로부틸-9-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 419.25 (1) 1.24
333
Figure 112008084032054-PCT00387
 4-(9-이소프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드 330.35 (3) 0.51
334
Figure 112008084032054-PCT00388
 3-시클로부틸-9-{5-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 410.33 91) 1.23
335
Figure 112008084032054-PCT00389
 1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디메틸메탄아민 343.31 (1) 1.22
336
Figure 112008084032054-PCT00390
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,5-디플루오로페닐]에타논 363.25 (3) 1.15
337
Figure 112008084032054-PCT00391
 3-시클로부틸-9-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 365.30 (3) 0.97
338
Figure 112008084032054-PCT00392
 3-시클로부틸-9-(3-피리미딘-5-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 363.28 (3) 0.96
339
Figure 112008084032054-PCT00393
 3-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조니트릴 310.19 (3) 1.08
340
Figure 112008084032054-PCT00394
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2-메톡시페닐]에타논 357.28 (3) 1.1
341
Figure 112008084032054-PCT00395
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3-메톡시페닐]에타논 357.19 (3) 0.98
342
Figure 112008084032054-PCT00396
 N-메틸-4-[9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일]벤즈아미드 372.18 (3) 0.48
343
Figure 112008084032054-PCT00397
 4-(9-에틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드 316.18 (3) 0.34
344
Figure 112008084032054-PCT00398
 [6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]메탄올 316.26 (1) 1.14
345
Figure 112008084032054-PCT00399
 3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 394.30 (3) 0.95
346
Figure 112008084032054-PCT00400
 5-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 394.27 (1) 1.12
347
Figure 112008084032054-PCT00401
 3-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 392.32 (3) 0.92
348
Figure 112008084032054-PCT00402
 5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 392.33 (3) 0.89
349
Figure 112008084032054-PCT00403
 3-(2-메틸시클로펜틸)-9-(6-피라진-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 393.46 (3) 1
350
Figure 112008084032054-PCT00404
 3-에틸-9-(6-피라진-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 339.45 (3) 0.56
351
Figure 112008084032054-PCT00405
 6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,3'-비피리다진 365.49 (3) 0.86
352
Figure 112008084032054-PCT00406
 N-메틸-4-[9-(2-메틸시클로펜틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일]벤즈아미드 370.51 (3) 0.98
353
Figure 112008084032054-PCT00407
 3-시클로부틸-9-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 403.49 (3) 0.57
354
Figure 112008084032054-PCT00408
 3-시클로부틸-9-[6-(1H-인다졸-5-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 403.32 (3) 1.03
355
Figure 112008084032054-PCT00409
 5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 393.27 (3) 0.38
356
Figure 112008084032054-PCT00410
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일0-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드 412.28 (3) 1.01
357
Figure 112008084032054-PCT00411
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)벤즈아미드 426.29 (3) 1.03
358
Figure 112008084032054-PCT00412
 6-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 392.26 (3) 1.04
359
Figure 112008084032054-PCT00413
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드 419.26 (3) 0.66
360
Figure 112008084032054-PCT00414
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드 360.26 (3) 1.04
361
Figure 112008084032054-PCT00415
 4-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 392.26 (3) 1.03
362
Figure 112008084032054-PCT00416
 3-시클로부틸-9-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 365.24 (3) 0.61
363
Figure 112008084032054-PCT00417
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-피리딘-2-일벤즈아미드 405.21 (3) 1.05
364
Figure 112008084032054-PCT00418
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 356.24 (3) 0.72
365
Figure 112008084032054-PCT00419
 5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-에틸피리딘-2(1H)-온 406.25 (3) 0.98
366
Figure 112008084032054-PCT00420
 5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-프로필피리딘-2(1H)-온 420.27 (3) 1.03
367
Figure 112008084032054-PCT00421
 5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온 420.27 (3) 1.02
368
Figure 112008084032054-PCT00422
 5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온 460.22 (3) 1.05
369
Figure 112008084032054-PCT00423
 3-시클롭무틸-9-(5-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 403.24 (3) 0.83
370
Figure 112008084032054-PCT00424
 6'-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-2,3'-비피리딘-5-카르복시아미드 420.25 (3) 0.98
371
Figure 112008084032054-PCT00425
 3-시클로부틸-9-(4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 402.19 (1) 1.2
372
Figure 112008084032054-PCT00426
 7-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시아미드 458.25 (3) 1.03
373
Figure 112008084032054-PCT00427
 7-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시아미드 459.24 (3) 0.94
374
Figure 112008084032054-PCT00428
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드 328.26 (3) 0.42
375
Figure 112008084032054-PCT00429
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N,2-디메틸벤즈아미드 356.13 (1) 1.17
376
Figure 112008084032054-PCT00430
 2-클로로-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드 376.20 (3) 0.95
377
Figure 112008084032054-PCT00431
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-I-나프타아미드 392.26 (3) 1.03
378
Figure 112008084032054-PCT00432
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 410.25 (3) 0.98
379
Figure 112008084032054-PCT00433
 3-시클로부틸-9-(4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 403.25 (3) 1.02
380
Figure 112008084032054-PCT00434
 3-시클로부틸-9-(5-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일피리딘-2-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 404.26 (3) 0.91
381
Figure 112008084032054-PCT00435
 3-시클로부틸-9-(5-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일피리딘-2-일0-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 403.13 (1) 1.16
382
Figure 112008084032054-PCT00436
 3-시클로부틸-9-(4-{[2-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 460.15 (3) 0.62
383
Figure 112008084032054-PCT00437
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 360.32 (3) 1.02
384
Figure 112008084032054-PCT00438
 1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]피롤리딘-2-온 382.27 (1) 1.19
385
Figure 112008084032054-PCT00439
 6-[9-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일]-N-메틸니코틴아미드 379.24 (1) 1.1
386
Figure 112008084032054-PCT00440
 8-(6-클로로피리다진-3-일)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 307.18 (3) 0.77
387
Figure 112008084032054-PCT00441
 1-[6-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)피리딘-3-일]에타논 314.22 (3) 0.48
388
Figure 112008084032054-PCT00442
 6-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)-6'-메톡시-3,3'-비피리딘 379.28 (3) 0.99
389
Figure 112008084032054-PCT00443
 2-시클로부틸-8-(6-피리딘-4-일피리다진-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 350.20 (1) 1.12
390
Figure 112008084032054-PCT00444
 2-시클로부틸-8-[6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 380.28 (3) 0.97
391
Figure 112008084032054-PCT00445
 2-(6-클로로피리다진-3-일)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 307.22 (3) 0.32
392
Figure 112008084032054-PCT00446
 1-[6-(8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-일)피리딘-3-일]에타논 314.20 (1) 1.12
393
Figure 112008084032054-PCT00447
 8-시클로부틸-2-(6-피리딘-3-일피리다진-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 350.21 (1) 1.11
394
Figure 112008084032054-PCT00448
 8-시클로부틸-2-(6-피리딘-4-일피리다진-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 350.21 (1) 1.11
395
Figure 112008084032054-PCT00449
 8-시클로부틸-2-(4-피리딘-3-일페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 348.26 (3) 1.01
396
Figure 112008084032054-PCT00450
 2-시클로부틸-8-(4-피리딘-3-일페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 348.27 (3) 0.89
표 IV. 추가의 대표적인 치환된 아자스피로 유도체
화합물 명칭
397
Figure 112008084032054-PCT00451
 3-시클로부틸-9-(5-메탄술포닐-피라진-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
398
Figure 112008084032054-PCT00452
 1-[5-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피라진-2-일]에타논
399
Figure 112008084032054-PCT00453
 1-[4-(3-시클로부틸-3-아자스피로[5,5]운데스-9-일)-페닐]-에타논
400
Figure 112008084032054-PCT00454
 2-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-페닐]-2H-피리다진-3-온
401
Figure 112008084032054-PCT00455
 1-[4'-(3-시클로부틸-3-아자스피로[5,5]운데스-9-일)-비페닐-4-일]-에타논
402
Figure 112008084032054-PCT00456
 4-(3-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.6]도데스-9-일)-N-메틸벤즈아미드
403
Figure 112008084032054-PCT00457
 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.6]도데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드
404
Figure 112008084032054-PCT00458
 3-시클로부틸-9-이미다조[1,2-a]피라진-6-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
405
Figure 112008084032054-PCT00459
 3-시클로부틸-9-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
406
Figure 112008084032054-PCT00460
 6-(2-시클로부틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)-3,3'-비피리딘
407
Figure 112008084032054-PCT00461
 6-(7-시클로부틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-3,3'-비피리딘
실시예 4. 키메릭 사람 H3 수용체의 제조
사람 H3 수용체로부터의 키메릭 H3 수용체 cDNA를 다음의 3개의 cDNA 단편으로부터 생성한다: (1) 사람 H3 수용체 cDNA 5' 단편; (2) 사람 H3 수용체 cDNA 3' 단편; 및 (3) 쥐의 Gαi2 cDNA 단편. 이것들은 각각 US 2006/0188960호로서 공개되고, US 2006/0188960호의 SEQ ID NO:7로 제공되는 서열을 가지고 US 2006/0188960호의 SEQ ID NO:8에 제공되는 서열을 가지는 폴리펩티드를 코드화하는 키메릭 사람 H3 수용체-쥐 Gαi2 배큘로바이러스 발현 구성물의 제조를 교시하기 위해 본원에 참고로 삽입되는, 미국 특허 출원 일련 번호 11/355,711호의 실시예 1에서 설명된 것과 같은 적절한, 중첩하는 링커 서열을 함유한다.
실시예 5. 키메릭 사람 H3 수용체 배큘로바이러스 제조 및 감염
키메릭 사람 H3 수용체-쥐 Gαi2 배큘로바이러스 발현 벡터를 BACULOGOLD DNA (BD PHARMINGEN, San Diego, CA)와 함께 Sf9 세포에 형질전환한다. Sf9 세포 배양 상층액을 형질전환 후 3일 후에 수득한다. 재조합 바이러스-함유 상층액을, 그레이스 염(Grace's salt)이 보충되고 4.1mM의 L-Gln, 3.3g/L의 LAH, 3.3g/L의 한외여과된 이스톨레이트(yeastolate) 및 10%의 열-비활성화된 우태아 혈청이 첨가된 힝크(Hink's) TNM-FH 곤충 배지 (JRH Biosciences, Kansas City, KS) (이하 ("곤충 배지"로 언급함)로 연속적으로 희석하고, 재조합 플라크에 대해 플라크를 분석한다. 4일이 지난 후 재조합 플라크를 선택하여 증폭을 위해 1ml의 곤충 배지 안에 넣는다. 각각 1ml씩의 부피의 재조합 배큘로바이러스 (계대 0에서)를 사용하여 5ml의 곤충 배지에 2x106 Sf9 세포를 함유하고 있는 별도의 T25 플라스크를 감염시킨다. 그것을 27℃에서 5일 동안 인큐베이션한 후에 T25 감염물 각각으로부터 상층 배지를 수득하여 계대 1 접종물로서 사용한다.
7개의 재조합 배큘로바이러스 클론 중 2개를 선택하여 두 개의 T175 플라스크에 나누어져 있는 100ml의 곤충 배지에 있는 1x108 세포를 감염시키기 위하여 1ml의 계대 1 스톡을 사용하여 두 번째 회기의 증폭을 수행한다. 감염 후 48시간이 지난 후에, 각각의 100ml 프렙(prep)으로부터 계대 2 배지를 수득하고, 바이러스 역가를 측정하기 위하여 플라크를 분석한다. 두 번째 회기의 증폭으로부터 나온 세포 펠릿을 아래에서 재조합 수용체 발현을 증명하기 위하여 설명된 것과 같은 친화성 결합에 의해 분석한다. 그런 다음 세 번째 회기의 증폭을 1리터의 Sf9 세포를 감염시키기 위하여 0.1의 감염 다중성을 사용하여 개시한다. 감염 후 40시간이 지난 후에 상층 배지를 수득하여 계대 3 배큘로바이러스 스톡을 얻는다.
남아있는 세포 펠릿을 문헌의 프로토콜 ((DeMartino et al (1994) J. Biol . Chem. 269(20):14446-50 (p14447의 결합 분석법을 교시하기 위하여 본원에 참조로 인용된다)을 사용하여 친화성 결합에 대해 분석한다. 방사성 표지 범위는 0.40 내지 40nM [3H]-N-(a)메틸히스타민 (Perkin Elmer,Boston, MA)이고, 분석 완충액은 50mM의 트리스, 1mM의 CaCl2, 5mM의 MgCl2, 0.1%의 BSA, 0.1mM의 바시트라신, 및 100KIU/ml 아프로티닌,pH 7.4를 함유한다. 여과는 GF/C WHATMAN 필터 (사용하기 2시간 전에 1.0% 폴리에틸렌이민에 미리 담가둔다)를 사용하여 수행한다. 필터를 BSA, 바시트라신, 또는 아프로티닌이 없는 5ml의 저온 분석 완충액으로 3회 세척하고, 12 내지 16시간 동안 공기 중에서 건조시킨다. 필터에 보유된 방사능은 베타 신틸레이션 카운터로 측정한다.
계대 3 배큘로바이러스 스톡의 역가는 플라크 분석 및 감염의 다중성에 의해 측정하고, 인큐베이션 시간 경과, 결합 분석 시험은 최적의 수용체 발현을 위한 조건을 측정하기 위해 수행한다. 0.5의 감염 다중성 및 72-시간의 인큐베이션 기간은 1-리터 이하의 Sf9 세포 감염 배양물에서 키메릭 사람 H3 수용체-쥐 Gαi2 발현에 대한 바람직한 감염 매개변수이다.
로그-상 Sf9 세포 (INVITROGEN)를 하나 또는 그 이상의 재조합 배큘로바이러스 스톡으로 감염시킨 후, 곤충 배지 중에서 27℃에서 배양한다. 감염은 다음의 3가지 G-단백질 하위유닛-발현 바이러스 스톡과 함께 사람 H3 수용체-쥐 Gαi2의 발현을 지시하는 바이러스를 사용하여 수행한다: 1) 쥐 Gαi2 G-단백질-코드화 바이러스 스톡 (BIOSIGNAL #V5J008), 2) 소의 β1 G-단백질 코드화 바이러스 스톡 (BIOSIGNAL #V5H012), 및 3) 사람 γ2 G-단백질 코드화 바이러스 스톡 (BIOSGNAL #V6B003), 이것들은 BIOSIGNAL Inc.(Montreal)로부터 얻을 수 있다.
감염은 편리하게도 0.5:1.0:0.5:0.5의 감염 다중성으로 수행한다. 감염 후 72시간이 지난 후에 일정한 분취액의 세포 현탁액을 트립판 블루 염료 축출에 의해 생존성에 대해 분석한다. 만약 육안 검사에 의해 푸른색이 검출되지 않으면, Sf9 세포를 원심분리 (3000rpm/10분/4℃)에 의해 수득한다.
실시예 6. 키메릭 사람 H3 수용체 세포막 제제
상기 실시예 5에서 얻어진 것과 같은 Sf9 세포 펠릿을 균등화 완충액 (10mM HEPES, 250mM 슈크로오스, 0.5㎍/ml의 로이펩틴, 2㎍/ml의 아프로티닌, 200μM의 PMSF, 및 2.5mM의 EDTA, pH 7.4)에 재현탁하고, POLYTRON PT10-35 균등화기 (KINEMATICA AG, Lucerne, Switzerland; 30초 동안 5 세팅)를 사용하여 균등화한다. 균등화물을 원심분리하여 (536xg/10분, 4℃에서) 핵과 파괴되지 않은 세포를 펠릿화한다. 막을 함유하고 있는 상층액을 깨끗한 원심분리 튜브에 따르고, 원심분리한 후 (48,000xg/30분, 4℃), 그 결과 얻어진 펠릿을 30ml의 균등화 완충액에 재현탁한다. 이 원심분리 및 재현탁 단계를 2회 반복한다. 최종 펠릿을 5mM의 EDTA를 함유하는 빙냉 둘베코 PBS에 재현탁하고 방사성 리간드 결합 또는 기능성 반응 분석을 위해 사용할 때까지 -80℃에서 냉동된 분취액으로 보관한다. 결과적으로 생성된 막 제제 (이하 "P2 막"으로 언급함)의 단백질 농도는 편리하게도 Bradford 단백질 분석 (BIO-RAD LABORATORIES, Hercules, CA)을 사용하여 측정한다. 이 측정에 의하여 세포의 1-리터 배양액은 전형적으로 100 내지 150mg의 총 막 단백질을 생성한다.
실시예 7. 키메릭 사람 H3 수용체 GTP 결합 분석
이 실시예는 아고니스트-자극된 GTP-감마 35S 결합 ("GTP 결합") 활성을 평가하기 위한 대표적인 분석법을 설명한다. 그러한 GTP 결합 활성은 H3 길항체를 확인하고 역 아고니스트 활성을 가지고 있는 것들로부터 중성 길항체 화합물을 식별하기 위하여 사용될 수 있다. 이 아고니스트-자극된 GTP 결합 활성은 또한 길항체 화합물에 의해 중재된 부분적인 아고니즘(agonism)을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 이 분석으로 분석된 화합물을 본원에서는 "시험 화합물"로 언급한다.
4개의 독립적인 배큘로바이러스 스톡 (하나는 키메릭 사람 H3 수용체의 발현을 지시하며 세 개는 이종삼량체 G-단백질의 세 개의 하위유닛의 각각의 발현을 지시한다)을 사용하여 상기에서 설명한 것과 같이 Sf9 세포의 배양물을 감염시킨다. P2 막을 위에서 설명한 것과 같이 제조하고, P2 막 상에서의 아고니스트-자극된 GTP 결합을 아고니스트로서 히스타민 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)을 사용하여 평가하여 수용체/G-단백질-알파-베타-감마 조합(들)이 GTP 결합에 의해 측정되는바 기능적인 반응을 유발하는 것을 확인한다. P2막을 GTP 결합 분석 완충액 (50mM 트리스 pH 7.4, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 2mM EGTA, 1mg/ml BSA, 0.2mg/ml 바시트라신, 0.02mg/ml 아프로티닌, 0.01mg/ml 사포닌, 10μM GDP)중에서 Dounce 균등화 (단단한 막자)에 의해 재현탁하고, 분석 튜브에 35㎍ 단백질/반응 튜브의 농도로 첨가한다. 10-12M로부터 10-5M 범위의 농도로 증가하는 용량의 히스타민을 첨가한 후에, 반응은 125pM GTP-감마 35S (PERKIN ELMER; Boston, MA)를 0.20ml의 최종 분석 부피로 첨가함으로써 개시한다. 경합 실험에서 비-방사성 표지된 시험 화합물을 별도의 반응에 10-10M 내지10-6M 범위의 농도로 1μM의 히스타민과 함께 첨가하여 최종 부피를 0.20ml로 만든다.
중성의 길항체는 실질적으로 고유한 아고니트스 활성이 없는 길항체이고, 예를 들면 히스타민-자극된 GTP 결합 활성을 기준선 수준을 향해, 그러나 그것보다 낮지 않게 감소시키는 시험 화합물을 포함한다. 대조적으로 히스타민이 첨가되지 않을 때에는 역 아고니스트가 수용체-함유 막의 GTP 결합 활성을 기준선 아래로 감소시킨다. 이 분석에서 첨가된 히스타미이 없을 때 화합물에 의한 기준선 이상으로의 GTP 결합 활성의 상승은 아고니스트 활성을 증명한다.
실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후에, 반응을 WHATMAN GF/C 필터 (세척 완충액, 0.1% BSA에 미리 담가놓음)상에서의 진공 여과와 이어서 빙냉 세척 완충액 (50mM 트리스 pH 7.4, 120mM NaCl)으로의 세척에 의해 종결한다. 수용체-결합된 (및 그로써 막-결합된) GTP-감마 35S는 필터-결합된 방사능을 측정함으로써, 바람직하게는 세척된 필터의 액체 신틸레이션 분광학에 의해 측정한다. 비-특이적인 결합은 10μM의 미표지 GTP-감마S를 포함하는 평행 분석으로 측정하고, 전형적으로는 총 결합의 5% 미만을 나타낸다. 데이터는 기준선 이상의 %로서 표시한다. GTP 결합 실험의 결과는 SIGMAPLOT 소프트웨어 (SPSS Inc., Chicago, IL)를 사용하여 분석한다. IC50 값은 칼레이도그래프 (Synergy Software, Reading, PA)를 사용하여 용량-의존성 곡선의 비-선형 퇴행 분석에 의해 계산한다.
또는 달리 데이터를 다음과 같이 분석한다. 먼저 네거티브 대조표준 웰 (아고니스트 없음)로부터 평균 결합 방사능을 다른 실험 웰의 각각에 대해 검출된 결합된 방사능으로부터 뺀다. 두 번째로, 평균 결합 방사능을 포지티브 대조표준 웰 (아고니스트 웰)로부터 계산한다. 그런 다음 시험된 각 화합물에 대하여 % 억제를 다음 방정식을 사용하여 계산한다:
% 억제 = 100 - 100 x [시험 웰의 결합된 방사능/아고니스트 웰의 결합된 방 사능]
% 억제 데이터를 시험 화합물 농도의 함수로서 도표화하고, 시험 화합물 IC50을 선형 회귀로 측정하는데, 그때 x는 ln(시험 화합물의 농도)이고 y는 ln(% 억제/(100-% 억제)이다. 90%보다 크거나 15%보다 작은 % 억제 데이터는 버리고 회귀에 사용하지 않는다. IC50은 e(-절편/기울기)이다.
계산한 IC50 값을 Cheng-Prusoff 보정에 의해 (Cheng and Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol . 22(23):3099-3108) Ki 값으로 전환한다. 따라서 다음 방정식: Ki = IC50/(1+[L]/EC50)이 사용되는데, 이 식에서 [L]은 GTP 결합 분석에서의 히스타민 농도이고, EC50은 10-10M 내지 10-6M 범위의 히스타민의 농도를 사용하는 용량-반응 분석에 의해 측정되는바 50% 반응을 나타내는 히스타민의 농도이다.
시험 화합물의 아고니스트 또는 역 아고니스트 활성을 평가하기 위하여, 이 분석을 첨가되는 히스타민이 없이 수행하고, EC50 값을 유사한 계산에 의하여 측정하는데, 그때에 EC50은 50% 반응을 나타내는 시험 화합물의 농도이다.
실시예 8. 키메릭 사람 H3 수용체 선별: GTP 결합 평가
이 실시예는 히스타민-자극된 GTP-감마35S 결합의 억제를 평가하기 위한 대표적인 선별 분석을 설명한다. 그러한 GTP 결합 활성은 H3 길항체 및 역 아고니스 트를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 이 분석에서 분석된 화합물은 본원에서 "시험 화합물"로서 언급하며, 길항체 및 역 아고니스트의 초기 확인은 4μM의 시험 화합물 농도를 사용하여 수행한다.
4개의 독립적인 배큘로바이러스 스톡 (하나는 키메릭 사람 H3 수용체의 발현을 지시하고 3개는 이종삼량체 G-단백질의 3개의 하위유닛의 각각의 발현을 지시한다)을 사용하여 상술한 바와 같이 Sf9 세포의 배양액을 감염시킨다. P2 막을 상술한 바와 같이 제조하고, GTP 결합 분석 완충액 (50mM 트리스 pH 7.4, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 2mM EGTA, 1mg/ml BSA, 0.2mg/ml 바시트라신, 0.02mg/ml 아프로티닌, 0.01mg/ml 사포닌, 10μM GDP)중에서 Dounce 균등화 (단단한 막자)에 의해 재현탁하고, 분석 튜브에 35㎍ 단백질/반응 튜브의 농도로 첨가한다. 방사성 표지되지 않은 시험 화합물을 별도의 반응에 4μM의 농도로 1μM의 히스타민 (아고니스트)과 함께 첨가한다. 반응은 125pM의 GTP-감마35S를 최종 분석 부피 0.20ml로 첨가함으로써 개시된다.
실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후에 반응을 GF/C 필터 (50mM 트리스 pH 7.4, 120mM NaCl+0.1% BSA에 미리 담가놓음)상에서의 진공 여과와, 이어서 빙냉 완충액 (50mM 트리스 pH 7.4, 120mM NaCl)으로 세척함으로써 종결한다. 수용체-결합된 (및 그로써 막-결합된) GTP-감마35S의 양을 결합된 방사능을 측정함으로써, 바람직하게는 세척된 필터의 액체 신틸레이션 분광학에 의해 측정한다. 비-특이적인 결합은 10μM의 GTP-감마S를 사용하여 측정하고, 전형적으로는 총 결합의 5% 미만을 나타낸다. 비-특이적인 결합을 뺀 후에 데이터를 1μM의 히스타민 신호의 % 억제로서 표시한다.
중성의 길항체는 히스타민-자극된 GTP 결합 활성을 기준선 수준 쪽으로, 그러나 그것보다 작아지지 않게 감소시키는 그러한 시험 화합물들이다. 대조적으로 첨가되는 히스타민이 없을 때 역 아고니스트는 수용체-함유 막의 GTP 결합 활성을 기준선 아래로 감소시킨다. 이 분석에서 첨가되는 히스타민이 없을 때에 기준선 이상으로 GTP 결합 활성을 상승시키는 모든 시험 화합물은 아고니스트 활성을 가지는 것으로 정의된다.
본 발명은 치환된 아자스피로 유도체, 및 히스타민 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위해 그러한 화합물을 사용하는 것에 관한 것이고, 나아가 그러한 화합물을 히스타민 H3 수용체의 검출 및 위치 확인을 위한 프로브로서 사용하는 것에 관한 것이다. 히스타민 H3 수용체 조절에 반응하는 질환은 예를 들면 중추신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열증, 기분 및 주의력 변조, 이를테면 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 주의력 결핍 장애, 기억 및 학습 장애, 인지 장애, 간질, 편두통, 및 수면과 깨어있는 상태의 조절과 관련된 장애, 뿐만 아니라 비만, 섭식 장애, 당뇨병, 현기증, 멀미 및 알레르기성 비염 등이 있고, 따라서 본 발명은 이들 질환에 대한 치료제로서 유용하다.

Claims (44)

  1. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00462
    상기 식에서,
    Z는 CHR3 또는 NR4이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 옥소, 니트로, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, C3-C7시클로알킬 및 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고, 이때에 R1은 -COOH 기를 포함하지 않으며;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C3알킬 및 C1-C3할로알킬로부터 독립적으로 선택되 는 0 내지 4개의 치환체를 나타내고;
    R3은
    (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는
    (ii) 식 W-Y-X-의 기이고;
    R4는
    (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는
    (ii) 식 W-Y-의 기이며;
    W는 C3-C10시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직 하게는 Ra로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되며;
    Y는 없거나 C1-C6알킬렌이고;
    X는 없거나, NH, S, SO2, 또는 O이며;
    각각의 Ra는 독립적으로
    (i) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐 또는 옥소이거나;
    (ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알카노일, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐로, 이것들은 각각 할로겐, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C2-C6알케닐, C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고; 또는
    (iii) (6- 내지 10-원 아릴)-L-, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로고리)-L-이고, 이때에 L은 단일 공유 결합, O, SO2, C(=O), (CH2)n-NH-C(=O) 또는 (CH2)n-O-C(=O)이며, n은 0, 1 또는 2이고; 이것들은 각각 아래의 (a), (b), 및 (c)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다:
    (a) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕 시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐;
    (b) (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    (c) 그것들이 부착되는 원자들과 함께, 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 융합된, 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 5- 내지 6-원 고리를 형성하는 기.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Z는 CHR3인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3은 C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐, (N-연결된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C(=O)-, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 Z는 NR4인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수 화물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 R4는 C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 R4는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐, (N-연결된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C(=O)-, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보 닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식들 중 하나를 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00463
    Figure 112008084032054-PCT00464
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식들 중 하나를 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00465
    상기 식들에서, R5는 C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐로 치환되는 C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노 또는 페닐이다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식들 중 하나를 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00466
    Figure 112008084032054-PCT00467
    상기 식들에서, Ar은 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 다음의 것들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다:
    (i) 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르 또는 C1-C8할로알킬;
    (ii) 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시 및 C2-C6알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C8알킬술포닐, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C9알킬)아미노카르보닐 또는 (N-연결된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬;
    (iii) C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 상기 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다; 그리고
    (iv) 그것들이 부착하는 원자들과 함께 임의로 옥소 또는 C1-C4알킬로 치환 되는 융합된, 부분적으로 포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 기.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식을 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00468
    상기 식에서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되고;
    R6은 (i) 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐;
    (ii) 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고; 또는
    (iii) (5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6 알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식을 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00469
    상기 식에서, A, B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이다.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 R6은
    (i) C1-C6알카노일, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, C1-C6할로알킬 또는 C1-C8알킬술포닐이거나; 또는
    (ii) 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 R6은 (5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 C3-C6알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 R2는 독립적으로 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 메틸 치환체를 나타내는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  17. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00470
    상기 식에서,
    Z는 CHR3 또는 NR4이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R1은 C3-C6알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체를 나타내고;
    R3은
    (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는
    (ii) 식 W-Y-X-의 기이고;
    R4는
    (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐이거나, 또는
    (ii) 식 W-Y-의 기이며;
    W는 C3-C10시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되며;
    Y는 없거나 C1-C6알킬렌이고;
    X는 없거나, NH, S, SO2, 또는 O이며;
    각각의 Ra는 독립적으로
    (i) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐 또는 옥소이거나;
    (ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알카노일, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐로, 이것들은 각각 할로겐, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C2-C6알케닐, C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고; 또는
    (iii) (6- 내지 10-원 아릴)-L-, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로고리)-L-이고, 이때에 L은 단일 공유 결합, O, SO2, C(=O), (CH2)n-NH-C(=O) 또는 (CH2)n-O-C(=O)이며, n은 0, 1 또는 2이고; 이것들은 각각 아래의 (a), (b), 및 (c)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다:
    (a) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포 닐; 및
    (b) 그것들이 부착되는 원자들과 함께, 옥소 또는 C1-C4알킬로 임의로 치환되는 융합된, 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 5- 내지 6-원 고리를 형성하는 기.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식들 중 하나를 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00471
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    상기 R4는 C1-C4알카노일, C1-C4알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식들 중 하나를 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00472
    Figure 112008084032054-PCT00473
    상기 식들에서, R5는 C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐로 치환되는 C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 페닐이다.
  21. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식들 중 하나를 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00474
    상기 식들에서, Ar은 페닐C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 다음의 것들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다:
    (i) 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르 또는 C1-C8할로알킬;
    (ii) 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시 및 C2-C6알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C8알킬술포닐, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C9알킬)아미노카르보닐 또는 (N-연결된 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬;
    (iii) C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 상기 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다; 그리고
    (iv) 그것들이 부착하는 원자들과 함께 임의로 옥소 또는 C1-C4알킬로 치환되는 융합된, 부분적으로 포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 기.
  22. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식을 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00475
    상기 식에서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되고;
    R6은 (i) 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 또는
    (ii) (5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식을 만족하는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112008084032054-PCT00476
    상기 식에서, A, B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이다.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
    상기 R6은 각각이 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 C1-C4알카노일, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬술포닐 또는 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)n- (n은 0 또는 1이다)인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  25. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
    상기 R6은 (5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 및 (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p- (p는 0 또는 1이다)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며, 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 H3 수용체 GTP 결합에 대한 분석을 사용하여 측정되는바, 1 마이크로몰 이하인 Ki값을 나타낼 수 있는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 화합물은 H3 수용체 GTP 결합에 대한 분석을 사용하여 측정되는바, 100 나노몰 이하의 Ki값을 나타낼 수 있는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  28. 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 조성물은 주사용 액체, 에어로솔, 크림, 겔, 환, 캡슐, 시럽 또는 경피용 패치로서 제형되는 것인 약제학적 조성물.
  30. 환자에서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 따라는 화합물 또는 그것의 염 또는 수화물을 환자에게 투여하는 것과,
    그로써 환자에게서 질환을 경감시키는 것으로 이루어지는 환자에서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 화합물은 H3 수용체 길항체 활성을 나타내는 것인 환자에서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    상기 질환은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매, 정신분열증, 인지 장애, 간질, 편두통, 과도한 낮시간 수면, 교대작업 수면 장애, 시차 증후증, 기면 발작, 수면 무호흡증, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 파킨슨씨병, 피로, 또는 피로-관련 장애인 것인 환자에서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서,
    상기 질환은 섭식 장애 또는 당뇨병인 것인 환자에서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  34. 제 30 항에 있어서,
    상기 환자는 사람인 것인 환자에서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 염은 방사성 표지되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  36. 샘플에서 H3 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법에 있어서,
    상기 방법은
    (a) 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것의 염 또는 수화물을 샘플과, H3 수용체에 화합물이 결합하는 것을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및
    (b) H3 수용체에 결합하는 화합물의 수준을 검출하는 단계, 그리고 그것으로부터 샘플 중에서 H3 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 단계로 이루어지는 샘플에서 H3 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 화합물은 방사성 표지되고, 상기 검출 단계는
    (i) 결합된 화합물로부터 미결합 화합물을 분리하는 단계; 및
    (ii) 샘플 중의 결합 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계로 이루어지는 것인 샘플에서 H3 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법.
  38. 포장된 약제학적 제제에 있어서, 상기 제제는
    (a) 용기에 담겨진 제 28 항에 따르는 약제학적 조성물과;
    (b) 환자에게서 H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 지시사항을 포함하는 포장된 약제학적 제제.
  39. 제 28 항에 있어서,
    상기 질환은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매, 정신분열증, 인지 장애, 간질, 편두통, 과도한 낮시간 수면, 교대작업 수면 장애, 시차 증후증, 기면 발작, 수면 무호흡증, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 파킨슨씨병, 피로, 또는 피로-관련 장애인 것인 포장된 약제학적 제제.
  40. 제 28 항에 있어서,
    상기 질환은 비만, 섭식 장애 또는 당뇨병인 것인 포장된 약제학적 제제.
  41. H3 수용체 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염의 용도.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 질환은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매, 정신분열증, 인지 장애, 간질, 편두통, 과도한 낮시간 수면, 교대작업 수면 장애, 시차 증후증, 기면 발작, 수면 무호흡증, 알레르기성 비염, 현기증, 멀미, 기억 장애, 파킨슨씨병, 피로, 또는 피로-관련 장애인 것인 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염의 용도.
  43. 제 41 항에 있어서,
    상기 질환은 비만, 섭식 장애 또는 당뇨병인 것인 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염의 용도.
  44. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 다음의 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]에타논;
    에틸 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조에이트;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조산;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    1-{4-[(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)카르보닐]페닐}에타논;
    1-{4-[(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)술포닐]페닐}에타논;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴산;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸니코틴아미드;
    6-[(3-시클로부틸-3-아자스피로[5.5]운데스-9-일)옥시]-N-메틸니코틴아미드;
    1-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]페닐}에타논;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-메톡시피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(메틸술포닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]에타논;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-카보니트릴;
    1-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]페닐}에타논;
    3-시클로부틸-9-(6-피리미딘-5-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{6-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-9-시클로부틸-3,3-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-{4-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]페닐}에타논;
    8-(5-브로모피리딘-2-일)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    6-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)-3,4'-비피리딘;
    2-(5-브로모피리딘-2-일)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    6-(8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-일)-3,3'-비피리딘;
    2-시클로부틸-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    8-시클로부틸-2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5] 운데칸;
    4-(9-시클로펜틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-피라진-2-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-피리딘-3-일피라진-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]에타논;
    3-시클로부틸-9-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(메틸술포닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    5-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)인단-1-온;
    메틸 4-[(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)메틸]벤조에이트;
    3-벤조일-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-[(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)메틸]-N-메틸벤즈아미드;
    1-[4'-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)비페닐-4-일]에타논;
    [4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐](페닐)메타논;
    벤질 4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조에이트;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2-나프틸]에타논;
    3-시클로부틸-9-퀴놀린-2-일-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-{4-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피페리딘-1-일]페 닐}에타논;
    메틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]벤조에이트;
    4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N-메틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-{5-[4-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    메틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조에이트;
    3-시클로부틸-9-{6-[3-(메틸술포닐)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    {4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-일)-피리다진-3-일]-페닐}-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
    4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데스-3-일)-피리다진-3-일]-N-메틸-벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-{4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐}피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N-에틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(피페리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[5-(아제판-1-일카르보닐)피리딘-2-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(티오모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(4aR,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸-N-이소프로필니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-메틸니코틴아미드;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-메틸니코틴아미드;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-에틸니코틴아미드;
    3-시클로부틸-9-(5-{[(2S)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-{[(2R)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-메틸부틸)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸니코틴아미드;
    N-알릴-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-프로필니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드;
    N-부틸-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소부틸니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-펜틸니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(3-메틸부틸)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로프로필니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필니코틴아미드;
    N-시클로부틸-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아 미드;
    N-(sec-부틸)-6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로펜틸니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(1-메틸부틸)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헵틸니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(시클로헥실메틸)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2-디메틸프로필)니코틴아미드;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-에틸부틸)니코틴아미드;
    3-시클로부틸-9-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운 데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[4-(아제판-1-일카르보닐)페닐]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(4aR,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸-N-이소플필벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-메틸벤 즈아미드;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-메틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헥실-N-에틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-[4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-{[(2S)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-{[(2R)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸벤즈아미드;
    N-알릴-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-프로필벤즈아미드;
    N-부틸-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소부틸벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-펜틸벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로프로필벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-이소프로필벤즈아미드;
    N-시클로부틸-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드;
    N-(sec-부틸)-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로펜틸벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(1-메틸부틸)벤즈아 미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-시클로헵틸벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(시클로헥실메틸)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(2-에틸부틸)벤즈아미드;
    4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N-메틸벤즈아미드;
    2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-5,5'-비피리미딘;
    메틸 4-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]벤조에이트;
    1-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]에타논;
    3-시클로부틸-9-(6-피리딘-3-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-피리딘-4-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-[2-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리미딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-(5-{4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-에톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-피리딘-4-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-피리미딘-5-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-피리딘-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-피라진-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(1,3-티아졸-2-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[4-(아제판-1-일메틸)페닐[--시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[4-(티오모르폴린-4-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(4aR,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(4aS,8aS)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-에틸프로판-2-아민;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-메틸시클로헥산아민;
    3-시클로부틸-9-{4-[(2-에틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-에틸시클로헥산아민;
    3-시클로부틸-9-[4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-{[(2S)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-{[(2R)-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-N-(2-메톡시에틸)프로판-2-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2-메틸부탄-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]프로프-2-엔-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]프로판-1-아민;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-N-(시클로프로필메틸)메탄아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]부탄-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2-메틸프로판-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]펜탄-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-3-메틸부탄-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로프로판아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로헥산아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]프로판-2-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로부탄아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]부탄-2-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로펜탄아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]펜탄-2-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]시클로헵탄아민;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2,2-디메틸프로판-1-아민;
    N-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]-2-에틸부탄-1-아민;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    에틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트;
    3-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디에틸피페리딘-3-카르복시아미드;
    3-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[5-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리진2-일}-3,9-디아마스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(5-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-시클로펠틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    2-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아민;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디에틸피페리딘-4-아민;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-모르폴린-1-일피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    '1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-1,4'-비피페리딘;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디에틸피롤리딘-3-아민;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-아민;
    1'-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-2-메틸-1,4'-비피페리딘;
    1'-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-4-메틸-1,4-비피페리딘;
    2-{4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}-N,N-디에틸에탄아민;
    3-시클로부틸-9-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-피페리딘-1-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,3'-비피리딘;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,4'-비피리딘;
    6'-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2,3'-비피리딘;
    5-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2,5'-비피리미딘;
    3-시클로부틸-9-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    N-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N',N'-트리메틸프로판-1,3-디아민;
    3-시클로부틸-9-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[5-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-2-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디프로필피페리딘-4-아민;
    3-시클로부틸-9-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-피리딘-3-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-페닐피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(3-클로로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(4-클로로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    '3-시클로부틸-9-[6-(2-나프틸)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-이소프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-이소프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(4-부틸페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,5-디메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-에틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-에틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(4-tert-부틸페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-에톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-페녹시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{6-[3-(메틸티오)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(6-메톡시-2-나프틸)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3-이소프로폭시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일0피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N,N-디메틸아닐린;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-N,N-디메틸아닐린;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-프로폭시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(5-클로로-2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,4-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-에톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-(디벤조[b,d]퓨란-4-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-메톡시-5-메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-페녹시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,4-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,5-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,6-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,4-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(3,5-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,3-디플루오로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(2-클로로페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,4-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,6-디메톡시페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2-이소프로필페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,6-디메틸페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(2,5-디클로로페닐)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)피리다진-3-일]-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(6-메시틸피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조니트릴;
    4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조 니트릴;
    3-시클로부틸-9-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-{3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]페닐}에타논;
    3-{6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-{6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-{6-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    에틸 4-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조에이트;
    에틸 3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]벤조에이트;
    3-시클로부틸-9-(2-피리딘-3-일피리미딘-5-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피 로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-(3-브로모페닐)-9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3-플루오로페닐]에타논;
    3-시클로부틸-9-(6-피리미딘-5-일피리딘-3-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-{5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-이소프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-{5-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]피리딘-2-일}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N,N-디 메틸메탄아민;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,5-디플루오로페닐]에타논;
    3-시클로부틸-9-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(3-피리미딘-5-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤조니트릴;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2-메톡시페닐]에타논;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3-메톡시페닐]에타논;
    N-메틸-4-[9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일]벤즈아미드;
    4-(9-에틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    [6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]메탄올;
    3-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리다진-3-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    3-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘- 2(1H)-온;
    5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    3-(2-메틸시클로펜틸)-9-(6-피라진-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-에틸-9-(6-피라진-2-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3,3'-비피리다진;
    N-메틸-4-[9-(2-메틸시클로펜틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일]벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일피리다진-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-[6-(1H-인다졸-5-일)피리다진-3-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리미딘-2(1H)-온;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)벤즈아미드;
    6-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘- 2(1H)-온;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
    4-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    3-시클로부틸-9-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-프로필피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온;
    3-시클로부틸-9-(5-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    6'-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-2,3'-비피리딘-5-카르복시아미드;
    3-시클로부틸-9-(4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    7-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐]-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시아미드;
    7-[6-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)피리딘-3-일]-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N,2-디메틸벤즈아미드;
    2-클로로-4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-1-나프타미드;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시클로부틸-9-(4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일피리딘-2-일)- 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(5-이미다조-[1,2-a]피리미딘-6-일피리딘-2-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    3-시클로부틸-9-(4-{[2-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
    1-[4-(9-시클로부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)벤질]피롤리딘-2-온;
    6-[9-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일]-N-메틸니코틴아미드;
    8-(6-클로로피리다진-3-일)-2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    1-[6-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)피리딘-3-일]에타논;
    6-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)-6'-메톡시-3,3'-비피리딘;
    2-시클로부틸-8-(6-피리딘-4-일피리다진-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    2-시클로부틸-8-[6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    2-(6-클로로피리다진-3-일)-8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    1-[6-(8-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-일)피리딘-3-일]에타논;
    8-시클로부틸-2-(6-피리딘-3-일피리다진-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    8-시클로부틸-2-(6-피리딘-4-일피리다진-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸;
    8-시클로부틸-2-(4-피리딘-3-일페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸; 또는
    2-시클로부틸-8-(4-피리딘-3-일페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸.
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