KR20090014205A - 현탁성 히드로겔과 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미립자 및 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스를 포함하는 투명성 및 안정성이 우수한 현탁성 히드로겔, 및그의 제조 방법에 관한 것이다.
현탁성 히드로겔, 미립자 현탁 용액, 겔화제, 겔 제제
Description
본 발명은 미립자 및 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하 HPMC) 또는 메틸셀룰로오스(이하 MC)를 포함하는 투명성 및 안정성이 우수한 현탁성 히드로겔과 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 서브 미크론 단위 또는 나노 단위의 유효 성분을 포함할 수 있는 미립자 현탁 용액 중에 고분자량 HPMC 또는 MC 분말을 용해시키거나, 또는 미립자 현탁 용액을 HPMC 또는 MC 용액과 혼합함으로써 얻어지는 현탁성 히드로겔과 그의 제조 방법에 관한 것이다.
약물이 수용성이거나 함께 투여 가능한 용매에 가용성인 경우, 약물을 적당한 용매에 용해시켜 용액으로 하고, 목적으로 하는 부위에 또는 상기 부위에 도달하는 경로로 투여할 수 있다. 한편, 약물이 물 또는 다른 적당한 용매에 난용성인 경우에는, 약물을 분쇄하여 미립자로 하거나, 약물의 결정 상태를 고에너지 상태로 하여, 물 또는 적당한 용매에 대한 용해성을 향상시킨 후에 현탁 용액 등으로 하여 투여하는 방법이 이용되고 있다.
약물의 약효를 효율적으로 발휘하기 위해서는, 목적으로 하는 부위에 목적으로 하는 농도로 목적으로 하는 시간 동안 약물을 노출시킬 필요가 있다. 그러나 상기한 바와 같은 용액이나 현탁 용액에서는, 목적으로 하는 부위에서의 체류성이 낮아서, 목적으로 하는 시간과 농도를 얻는 것이 곤란하다고 여겨진다. 따라서, 국소 체류성 향상이나 서방성을 목적으로, 종종 겔 제제나 연고 등의 제형이 이용되고 있다. 특히 점안약에 있어서는, 깜박임이나 눈물에 의해 약물이 유출되기 쉽기 때문에, 겔 제제나 연고 등의 제형이 여러가지 검토되고 있다(JP-A-2003-95924, JP-A-6-116137(1994), JP-A-2005-206598, JP-A-2001-518510호 공보, JP-B-6-67853(1994), JP-2729859).
지금까지 알려져 있는 겔화 기술로는, 플루로닉을 포함하는 수성 의약 조성물을 열에 의해서 겔화시키는 방법, 카르복시비닐 중합체를 포함하는 수성 의약 조성물을 pH 변화에 의해 겔화시키는 방법, 젤란검(gellan gum)이나 알긴산의 수성 의약품 조성물을 이온성 물질의 첨가에 의해 겔화시키는 방법 등이 있다.
미립자의 겔 제제를 제조함에 있어서는, 우선 미립자를 포함하는 현탁 용액을 제조하고, 이것에 겔화제를 첨가하여 겔화시키는 방법이 간편해 보인다. 그러나 미립자 현탁 용액에 겔화제를 첨가하면, 미립자 표면의 에너지 균형이 무너져, 보다 낮은 에너지 상태로, 즉 미립자를 응집하는(표면적을 줄이는) 방향으로 에너지가 변화한다. 또한, 열, pH 변화, 이온 농도 변화 또는 염 첨가에 의해서도 미립자는 응집할 수 있다. 미립자가 응집하면 개선된 용해성이 저하된다. 따라서, 종래의 플루로닉 등의 열을 이용한 겔화제나, 카르복시비닐 중합체 및 젤란검 등의 음이온성 겔화제를 이용한 경우, 미립자의 응집이 문제될 수 있다.
미립자의 입경이 100 nm 이하가 되면 현탁 용액의 투명성은 향상되지만, 겔 화제가 현탁 용액에 첨가되어 미립자가 응집하면, 현탁 용액은 백탁될 수 있다. 안과 용도의 겔 제제는, 전안부(anterior eye segment)에서의 체류성 향상의 측면에서 유용하다. 하지만, 백탁된 겔 제제의 경우, 장기간 시야를 흐릿하게 만들기 때문에, 그 사용이 제한될 것이다. 결국, 미립자 현탁 용액에 겔화제를 첨가하여 간단히 겔화시켜, 투명성 및 안정성이 우수한 겔 제제를 얻는 것은 곤란하였다.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
따라서, 미립자 현탁 용액에 겔화제를 첨가하여도 미립자의 응집을 거의 일으키지 않고 겔화시켜 투명성 및 안정성이 우수한 겔 제제를 얻기 위한 겔화제, 겔 제제 및 그의 제조 방법의 개발이 요망되고 있었다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 투명성이 높은 미립자 현탁 용액에 고분자량 HPMC 또는 MC을 첨가함으로써, 의외로 투명성이 높은 겔 제제로서 현탁성 히드로겔을 제조할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 서브 미크론 또는 나노 크기의 미립자 현탁 용액에 고분자량 HPMC 또는 MC 분말을 용해시키거나, 또는 미립자 현탁 용액을 고분자량 HPMC 또는 MC 용액과 함께 혼합함으로써 얻어지는 현탁성 히드로겔과 그의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 제조 방법에 따르면, 미립자 현탁 용액에 있어서 무균 여과법에 의한 멸균이 가능하고, 무균 유효 성분을 필요로 하지 않고 무균 겔 제제를 제조할 수 있는 것이 산업상 큰 이점이기도 하다.
본 발명은 하기의 각종 양태의 발명을 제공하는 것이다.
[1] 미립자 현탁 용액 및 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스를 포함하는 투명성 및 안정성이 우수한 현탁성 히드로겔.
[2] 상기 [1]에 있어서, 미립자 현탁 용액이 미립자와 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 현탁성 히드로겔.
[3] 상기 [1]에 있어서, 미립자 현탁 용액이 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 산 수용액 또는 염기 수용액 및 의약용 화합물 함유 수용액을 혼합하여 얻어지는 수성 현탁 용액인 현탁성 히드로겔.
[4] 상기 [3]에 있어서, 산 수용액 또는 염기 수용액이 산 수용액이고, 의약용 화합물이 수용성 레바미피드염인 현탁성 히드로겔.
[5] 상기 [3] 또는 [4]에 있어서, 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 현탁성 히드로겔.
[6] 상기 [3] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁 용액이 산성인 현탁성 히드로겔.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서,
상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고,
분산 및/또는 투석을 행한 후,
pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정하고,
임의적으로 여과 멸균을 행함으로써
제조되는 현탁성 히드로겔.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 점안용 제제로 사용되는 투명성이 우수한 현탁성 히드로겔.
[9] 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고,
분산 및/또는 투석을 행한 후,
pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정하고,
얻어진 현탁 용액을 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스와 혼합하는 것
을 포함하는 현탁성 히드로겔의 제조 방법.
[10] 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고,
분산 및/또는 투석을 행한 후,
pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정하고,
임의적으로 여과 멸균 처리를 행하고,
얻어진 무균의 현탁 용액을, 임의적으로 여과 멸균 처리 또는 고압 증기 멸균을 행하여 얻은 무균의 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액 또는 메틸셀룰로오스 용액과 무균적으로 혼합하는 것
을 포함하는 무균의 현탁성 히드로겔의 제조 방법.
[11] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 현탁성 히드로겔을 건조시켜 얻어지는 재-겔화 가능한 필름.
<발명의 효과>
상기한 바와 같이 제조된 겔은 진탕했을 때에 유동성 졸이 되고, 일정 시간 정치했을 때에 겔로 되돌아 갈 수 있는 "틱소트로피성(thixotropy property)"을 나타낸다. 이에 따라, 겔을 함유하는 경구제, 구강내 약물, 안과용 제제, 관장제(enteroclysis drug) 등의 투여시, 겔이 유동화함으로써, 용기로부터 겔이 배출될 수 있다. 투여 후에는 재차 겔화함으로써, 목적으로 하는 부위에 장시간 체류하는 것이 가능하다.
본 발명의 현탁성 히드로겔 제제의 형태는, 치료 목적에 따라서 선택할 수 있다. 예를 들면, 경구제, 구강내 약물, 안과용 제제, 관장제 등을 들 수 있다.
본 발명의 가장 바람직한 형태는, 투명성이 높은 난용성 약제의 안과용 제제로서의 겔 제제이다. 특히, 본 발명의 겔을 투명성이 높은 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액에 적용한 경우, 전안부에 레바미피드 미립자를 체류시킬 수 있고, 또한 시야가 흐릿해지는 것을 방지하는 것이 가능한 투명성이 높은 안과용 겔 제제를 제공하는 것이 가능하게 된다. 이 제제는, 안구 건조 치료 효과를 갖는 레바미피드의 전안부에의 체류성을 향상시키고 전안부에서의 수분을 유지시킨다는 점에서 안구 건조 치료 제제로서 매우 유용한 것으로 여겨진다.
이 겔 제제는 0.2 ㎛의 필터로 여과되는 미립자 현탁 용액을 여과 멸균된 HPMC 또는 MC 용액과 함께 혼합함으로써 무균 제제로서 제조될 수 있다. 그러므로, 제조 방법이 간략화되어 무균 유효 성분 없이 멸균 제제를 제조할 수 있다는 산업상의 이점이 있다.
또한, 본 제제는 공기 건조나 동결 건조 등에 의해 건조시킨 후, 물을 첨가함으로써 본래의 겔로 복귀시키는 것도 가능하다.
도 1은 비교예와 비교하여 겔 제제 및 필름 제제의 용출 거동을 보여준다.
도 2는 겔(0.2% HPMC) 상에서의 전단력 인가 시간과 점도(회전 점도계의 회전수: 0.2-2.5 rpm) 사이의 관계를 보여준다.
도 3은 겔(0.5% HPMC) 상에서의 전단력 인가 시간과 점도(회전 점도계의 회전수: 0.2-1.0 rpm) 사이의 관계를 보여준다.
도 4는 각각의 겔의 틱소트로피성(1,320초에서의 전단력(회전수)와 점도 사이의 관계)의 평가를 보여준다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 미립자 현탁 용액에 있어서의 미립자 성분은 유기물, 무기물일 수 있고, 바람직하게는 유기물, 보다 바람직하게는 의약용 화합물이다. 구체적으로는, 레바미피드(화학명: 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀론-4-일]프로피온산) 및 그의 염 등을 들 수 있다. 여기서 서술하는 레바미피드의 염은, 예를 들면 일반적인 염기인 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 트리메탄올(트리스[히드록시메틸]아미노메탄), 메글루민, 디에탄올아민 등와 함께 형성한 염을 들 수 있고, 바람직하게는 수용성 염이며, 예를 들면 수산화나트륨과의 염을 들 수 있다. 레바미피드는 상기 염 형태 또는 유리 산으로서 사용할 수 있고, 유리 산의 경우에는 당량 이상의 상기 염기와 함께 이용된다. 상기 산의 양은 적어도 상기 염기를 중화하는 데에 필요한 양을 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 화합물로부터 미립자를 제조하는 방법은 볼밀, 비드밀, 제트밀, 해머밀 등과 같은 브레이크다운법; 분무 건조; 및 결정화와 같은 조립법(built-up process) 등 중 임의의 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 미립자의 입경은 1 ㎛ 이하, 바람직하게는 500 nm 이하, 보다 바람직하게는 200 nm 이하이다.
보다 바람직한 미립자 현탁 용액은 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물; 산 수용액 또는 염기 수용액; 및 의약용 화합물 함유 수용액을 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 미립자 현탁 용액이 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액의 경우, 현탁 용액은 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물; 산 수용액; 및 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼합하고, 레바미피드를 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 pH를 5 내지 7, 레바미피드의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정함으로써 레바미피드 결정의 안과용 수성 현탁 용액을 제조할 수 있다.
상기 언급한 현탁 용액중 레바미피드 결정은
(i) 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 산 수용액과, 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼합하거나,
(ii) 산 수용액과, 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼합하거나, 또는
(iii) 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 산 수용액과, 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼합함으로써,
미립자 형태로 결정화될 수 있다.
본 발명에 있어서 이용되는 수용성 중합체 및 계면활성제는 미립자 성분의 특정 표면 특성을 얻기 위해서 이용되고, 고분자량 HPMC와 상호 작용할 수 있으면 어떠한 것일 수도 있으며, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜(매크로골), 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시비닐 중합체, 수용성 키토산, 콘드로이틴황산나트륨, 알긴산나트륨, 히알루론산, 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜, 폴리옥시에틸렌[196]폴리옥시프로필렌[67]글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 스테아르산폴리옥실 40 등을 들 수 있고, 바람직하게는 HPMC와 MC이며, 특히 바람직하게는 저분자량 HPMC이다. 저분자량 HPMC의 점도 등급(2 ％(w/v) 수용액)은, 바람직하게는 50 ㎟/s 미만, 보다 바람직하게는 15 ㎟/s 이하, 더욱 바람직하게는 6 ㎟/s 이하이다. 또한, 복수개의 수용성 중합체나 계면활성제를 혼재시키는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 산 수용액의 산은, 예를 들면 일반적인 산인 염산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 시트르산 등이 사용 가능하지만, 염산이 바람직하게 사용된다. 또한, 본 발명에 따른 염기 수용액의 염기는, 예를 들면 상기 일반적인 염기와 동일한 것이 예시된다.
본 발명에서 사용되는 고분자량 HPMC 또는 MC는 용액 상태에서 미립자 현탁 용액에 혼합하거나, 분말 상태에서 미립자 현탁 용액에 직접 용해시킬 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 고분자량 HPMC에서, 그의 메톡실 함량 및 히드록시프로폭실 함량은 각각 10 내지 40 ％(w/w) 및 1 내지 20 ％(w/w)가 바람직하고, 보다 바람직하게는 19 내지 30 ％(w/w) 및 4 내지 12 ％(w/w), 더욱 바람직하게는 각각 27 내지 30 ％(w/w) 및 4 내지 12 ％(w/w)가 사용된다. HPMC의 점도 등급(2 ％(w/v) 수용액)은, 바람직하게는 15 ㎟/s 이상, 보다 바람직하게는 25 ㎟/s 이상, 더욱 바람직하게는 50 ㎟/s 이상, 특히 바람직하게는 1500 ㎟/s 이상이다.
본 발명에서 사용되는 고분자량 MC에서, 그의 메톡실 함량은 바람직하게는 20 내지 40 ％(w/w), 보다 바람직하게는 27 내지 32 ％(w/w)이다. MC의 점도 등급 (2 ％(w/v) 수용액)은, 바람직하게는 15 ㎟/s 이상, 보다 바람직하게는 25 ㎟/s 이상, 더욱 바람직하게는 100 ㎟/s 이상, 특히 바람직하게는 1500 ㎟/s 이상이다.
최종적으로 제조된 현탁성 히드로겔 중 고분자량 HPMC 또는 MC의 농도는, 바람직하게는 0.001 내지 10 ％(w/v), 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 ％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 3 ％(w/v)이다.
미립자 성분의 농도와 고분자량 HPMC 또는 MC 농도의 비는, 바람직하게는 50:1 내지 1:50, 보다 바람직하게는 20:1 내지 1:1이다.
"수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고, 분산 및/또는 투석을 행한 후, pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％로 조정하고, 임의적으로 여과 멸균을 행함"에 있어서, 여기서 사용되는 염기는, 예를 들면 상기 언급한 일반적인 염기와 동일한 것이 예시된다.
교반 및 분산 장치로는, 분산기나 호모믹서, 균질기 등, 일반적으로 의약 제제의 제조에 사용되는 교반 및 분산 장치를 들 수 있지만, "용액 중의 응집된 입자"를 효율적으로 분산시킬 수 있는 교반 및 분산 장치가 바람직하다. 로보믹스(ROBOMICS)®(도꾸슈 기까 고교(주))나 클리어믹스(CLEARMIX)® 등의 회전식 균질기 이외에, 습식 제트밀이나 고압 균질기 등이 바람직한 예로서 들 수 있다. 특히, 스크린과 로터가 각각 역방향으로 고속으로 회전함으로써, 강렬한 액-액 전단력을 갖는 W 모션형 클리어믹스®(CLEARMIX® W-MOTION)(M-테크닉(주))를 사용함으로써, 상기한 바와 같이 제조한 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액의 투명성이 현저히 향상된다. 그 중에서도 수용성 중합체를 포함하는 첨가제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합된 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액은 놀라울 정도로 우수한 투명성을 보인다.
투석 장치로는, 펠리콘(Pellicon)®(닛본 밀리포어(주))이나 프로스텍(Prostak)®(닛본 밀리포어(주)), 사르토콘(Sartocon)®(사르토리우스(주)) 등 일반적으로 의약 제제의 제조에 사용되는 투석 장치를 들 수 있다. 투석을 행할 때에, 레바미피드 결정을 함유하는 수성 현탁 용액의 pH가 낮으면 응집으로 인해 투석막의 통과성이 나쁘고, pH가 높으면 레바미피드가 용해되어 함량이 줄어든다. 따라서, 현탁 용액의 pH는 3 내지 7, 바람직하게는 pH 4 내지 7, 보다 바람직하게는 pH 5 내지 7로 행하는 것이 바람직하다.
수용성 중합체를 포함하는 첨가제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합된 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액의 경우에는, 투석 장치에 의해 탈염함으로써, 놀라울 정도로 투명성이 우수한 현탁 용액이 얻어진다. 따라서, 고온에서 보존하여도 성상에 변화가 없는 안정적인 현탁 용액으로 제조하는 것이 가능해졌다.
상기 투석 공정과 분산/교반 공정은, 각각 단독으로 또는 양 공정을 조합하여 수행할 수 있거나; 또는 투석 공정을 행한 후 분산/교반 공정을 수행할 수 있거나; 또는 분산/교반 공정을 행한 후 투석 공정을 행할 수도 있다.
투석 공정에 의해 현탁 용액이 농축되기 때문에, 레바미피드의 경우, 농축 후에 정제수로 희석함으로써, 레바미피드 농도가 0.1 %(w/v)와 10 ％(w/v) 사이, 바람직하게는 0.5 %(w/v)와 5 ％(w/v) 사이의 임의의 농도인 레바미피드 결정의 현탁 용액을 제조할 수 있다.
본 발명의 "재-겔화 가능한 필름"에 있어서 "재-겔화"란, 본 발명의 겔을 건조시켜 형성한 필름에 물을 첨가했을 때, 건조 전의 겔과 유사한 점성 프로파일을 나타내는 겔로 재형성하는 것을 말한다. 여기서 "건조"란 특별히 제한은 없지만, 공기 건조나 열 건조 등을 사용할 수 있다. 또한, "필름"이란, 본 발명의 겔을 상기 언급한 건조 방법(들)에 의해서 겔 중의 수분을 제거하여 얻어지는 박막상의 건조물을 말한다. 본 발명의 필름은 투명한 필름이고, 수분 첨가에 의해 재형성된 겔이 건조 전의 겔과 유사한 점성 프로파일을 나타낸다는 점을 특징으로 하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
10 N 염산 366 ㎖(432 g, 3.66 mol)와, 7.67 ％ HPMC(등급: TC-5EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s)) 수용액 7.8 ℓ를 혼합하여 염산-HPMC(TC-5EW) 용액을 제조하였다. 수산화나트륨 132 g(3.3 mol)에 정제수를 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액 21 ℓ에 레바미피드 600 g(1.62 mol)을 가온 용해시켜 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하였다.
약 10 ℃로 냉각한 염산-HPMC(TC-5EW) 용액을 분산기(클리어믹스® S-모션, M-테크닉사)가 장착된 350 ㎖의 용기 중에서 인라인 방식으로 순환시켰다. 클리어믹스® S-모션의 로터를 10,000 rpm으로 회전시키면서, 40 내지 50 ℃로 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 350 ㎖의 용기 중에 서서히 주입하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 결정화 종료 후의 pH는 약 1.5였다. 결정이 석출된 용액에 5 N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 5.90으로 조정하였다.
이와 같이 하여 얻어진 레바미피드 수성 현탁 용액을 1 ℓ 취하고, 클리어믹스® W-모션(M-테크닉사)을 이용하여 로터 약 18,000 rpm 회전, 스크린 약 16,000 rpm 회전으로 20 분간 분산을 행한 후, 이 용액을 투석 장치(밀리포어, 펠리콘® 2)로 농축 탈염을 행하였다.
상기와 같이 농축 탈염을 행한 샘플을 정제수로 희석하고, 2 ％(w/v) 레바미피드 수성 현탁 용액을 제조하였다.
제조한 레바미피드 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노(ZetasizerNano)-ZS, 맬번(Malvern))으로 측정하였을 때, 약 100 nm였다.
상기 현탁 용액과는 별도로 0.1 ％(w/v), 0.4 ％(w/v), 1.0 ％(w/v) HPMC(등급; 60SH4000(2 ％ 수용액 점도 4000 ㎟/s)) 수용액을 또한 제조하였다.
레바미피드 수성 현탁 용액과 HPMC 함유 수용액을 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후에, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 3종의 HPMC 함유 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, HPMC(60SH4000) 최종 농도 0.05 ％(w/v), 0.2 ％(w/v), 0.5 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 1 ％(w/v))의 점도가 상이한 3종의 겔을 얻었다.
실시예 2
상기 실시예 1에 준하여, 수용성 중합체로서 HPMC(등급; TC-5EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s))를 이용하고, 2 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액을 제조하였다. 제조한 레바미피드 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정한 바, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 0.1 ％(w/v), 0.4 ％(w/v), 1.0 ％(w/v) HPMC(등급; 60SH10000(2 ％(w/v) 수용액 점도 10000 ㎟/s)) 수용액을 또한 제조하였다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 3종의 HPMC 수용액 각각을 각각 1:1로 혼 합하였다. 혼합 후, HPMC(60SH10000) 최종 농도 0.05 ％(w/v), 0.2 ％(w/v), 0.5 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 1 ％)의 점도가 상이한 3종의 겔을 얻었다.
실시예 3
상기 실시예 1에 준하여, 수용성 중합체로서 HPMC(등급; TC-EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s))를 이용하고, 2 ％(w/v) 레바미피드 수성 현탁 용액을 제조하였다. 제조한 레바미피드 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정한 바, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 0.1 ％(w/v), 0.4 ％(w/v), 1.0 ％(w/v) HPMC(등급; 60SH50(2 ％ 수용액 점도 50 ㎟/s)) 수용액을 제조하였다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 HPMC 함유 수용액을 각각 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 3종의 HPMC 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, HPMC(60SH50) 최종 함량 0.05 ％(w/v), 0.2 ％(w/v), 0.5 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 1 ％(w/v))의 점도가 상이한 3종의 겔을 얻었다.
실시예 4
10 N 염산 366 ㎖(432 g, 3.66 mol)와, 7.67 ％(w/v) HPMC(등급: TC-5EW(2 ％ 수용액 점도 3 ㎟/s)) 수용액 7.8 ℓ를 혼합하여 염산-HPMC(TC-5EW) 용액을 제조하였다. 수산화나트륨 132 g(3.3 mol)에 정제수를 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액 21 ℓ에 레바미피드 600 g(1.62 mol)을 가온 용해시키고, 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하였다.
약 10 ℃로 냉각한 염산-HPMC(TC-5EW) 용액을 분산기(클리어믹스® S-모션, M-테크닉사)가 장착된 350 ㎖의 용기 중에서 인라인 방식으로 순환시켰다. 클리어믹스® S-모션의 로터를 10,000 rpm으로 회전시키면서, 40 내지 50 ℃로 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 350 ㎖의 용기 중에 서서히 주입하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 결정화 종료 후의 pH는 약 1.5였다. 결정이 석출된 용액에 5 N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 5.90으로 조정하였다.
이와 같이 하여 얻어진 레바미피드 함유 수성 현탁 용액을 1 ℓ 취하고, 클리어믹스® W-모션(M-테크닉사)을 이용하여 로터 약 18,000 rpm 회전, 스크린 약 16,000 rpm 회전으로 20 분간 분산을 행한 후, 이 용액을 투석 장치(밀리포어, 펠리콘 2)로 농축 탈염을 행하였다.
상기 농축 탈염을 행한 샘플을 정제수로 희석하고, 4 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액(현탁 용액)을 제조하였다.
제조한 레바미피드 함유 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정한 바, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 0.1 ％(w/v), 0.4 ％(w/v), 1.0 ％(w/v) HPMC(등급; 60SH4000(2 ％ 수용액 점도 4000 ㎟/s)) 수용액을 또한 제조하였다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 HPMC 함유 수용액을 각각 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 3종의 HPMC 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, HPMC(60SH4000) 최종 함량 0.05 ％(w/v), 0.2 ％(w/v), 0.5 ％(w/v)(레바미 피드 최종 함량 2 ％(w/v))의 점도가 상이한 3종의 겔을 얻었다.
실시예 5
상기 실시예 4에 준하여, 수용성 중합체로서 HPMC(등급; TC-5EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s))를 이용하고, 4 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액을 제조하였다. 제조한 레바미피드 함유 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정하였을 때, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 0.1 ％(w/v), 0.4 ％(w/v), 1.0 ％(w/v) HPMC(등급; 60SH50(2 ％(w/v) 수용액 점도 50 ㎟/s)) 수용액을 제조하였다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 HPMC 함유 수용액을 각각 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 3종의 HPMC 함유 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, HPMC(60SH50) 최종 함량 0.05 ％(w/v), 0.2 ％(w/v), 0.5 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 2 ％(w/v))의 점도가 상이한 3종의 겔을 얻었다.
실시예 6
상기 실시예 1에 준하여, 수용성 중합체로서 HPMC(등급; TC-5EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s))를 이용하여 2 ％(w/v) 레바미피드 수성 현탁 용액을 제조하였다. 제조한 레바미피드 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정하였을 때, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 0.1 ％(w/v), 0.4 ％(w/v), 1.0 ％(w/v) HPMC(등급; 60SH4000(2 ％(w/v) 수용액 점도 4000 ㎟/s)) 수용액을 또한 제조하고, 각각에 글리세린 4.7 ％(w/v)를 용해시켰다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 HPMC 함유 수용액을 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 3종의 HPMC 함유 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, HPMC(60SH4000) 최종 함량 0.05 ％(w/v), 0.2 ％(w/v), 0.5 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 1 ％(w/v))의 점도가 상이한 3종의 겔을 얻었다.
실시예 7
상기 실시예 1에 준하여, 수용성 중합체로서 HPMC(등급; TC-5EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s))를 이용하여 2 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액을 제조하였다. 제조한 레바미피드 함유 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정하였을 때, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 1.0 ％(w/v) MC(등급; SM400(2 ％(w/v) 수용액 점도 400 ㎟/s)) 수용액을 제조하였다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 MC 함유 수용액을 각각 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과의 MC 함유 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, MC 최종 함량 0.5 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 1 ％(w/v))의 겔을 얻었다.
실시예 8
상기 실시예 1에 준하여, 수용성 중합체로서 HPMC(등급: TC-5EW(2 ％(w/v) 수용액 점도 3 ㎟/s))를 이용하여 2 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액을 제 조하였다. 제조한 레바미피드 함유 수성 현탁 용액의 입경을 동적 광산란법(제타사이저나노-ZS, 맬번)으로 측정하였을 때, 약 100 nm였다.
상기한 현탁 용액과는 별도로 0.4 ％(w/v) MC(등급; SM1500(2 ％(w/v) 수용액 점도 1500 ㎟/s)) 수용액을 또한 제조하였다.
레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 MC 함유 용액을 각각 0.2 ㎛ 필터(φ 47 mm, 폴리에틸렌술폰, PALL사)를 이용하여 여과 멸균하였다. 여과 후, 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과의 MC 함유 수용액 각각을 각각 1:1로 혼합하였다. 혼합 후, MC 최종 함량 0.2 ％(w/v)(레바미피드 최종 함량 1 ％(w/v)) 겔을 얻었다.
실시예 9
실시예 1에서 얻어진 0.2 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔과 0.5 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔을 동결 건조함으로써, 동결 건조된 현탁성 히드로겔을 얻었다.
실시예 10
실시예 1에서 얻어진 0.2 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔과 0.5 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔을 비닐 시트상에서 공기 건조시킴으로써, 건조된 현탁성 히드로겔을 얻었다. 이 건조품은 투명성이 매우 높은 필름상이었다.
비교예 1
실시예 1에서 얻어진 2 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액과 정제수를 1:1로 혼합하여 1 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액을 얻었다.
시험예 1
상기 실시예 9와 상기 실시예 10의 건조품에 물을 첨가하여, 재차 겔화하였다.
시험예 2
상기 실시예 1에서 얻어진 0.2 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔과 0.5 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔, 상기 실시예 10의 자연 건조 필름 제제(0.2 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유), 비교예 1의 1 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액에 대해서, 일본 약전의 용출 시험 제2법(패들법)을 이용하여 용출 시험을 행하였다[시험액 pH 6의 인산수소이나트륨·시트레이트 완충액 900 ㎖; 회전수: 50 rpm]. 겔 물질은, 캡슐에 충전한 후 시험 용기 내에 투입하였다. 공기 건조된 필름 제제 및 1 ％(w/v) 레바미피드 함유 수성 현탁 용액은 제형화하지 않고 그대로 시험 용기 내에 투입하였다.
겔 제제 및 공기 건조된 필름 제제의 용출 거동은 수성 현탁 용액보다 더 지연된 방출성을 나타내었다(도 1).
시험예 3
상기 실시예 1에서 얻어진 0.2 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔과 0.5 ％(w/v) HPMC(60SH4000) 함유 겔에, 회전 점도계를 이용하여 여러 가지 전단력을 가하고, 시간에 따른 점도 변화를 기록하였다(도 2 내지 4). 두 겔 모두, 전단력이 강할수록 점도가 저하되었고, 전단력을 가하는 시간이 길어질수록 점도가 저하되었다. 이는 겔의 틱소트로피성에서 유래한 것이다.
시험예 4
상기 실시예 1 내지 5에서 얻어진 겔에 대해서, 점도를 회전 점도계로 회전수 100 rpm으로 측정한 결과, 겔의 점도는 고분자량 HPMC의 등급 및 농도에 따라 변동할 수 있다는 것을 알 수 있었다(표 1). 따라서, HPMC의 요인들을 변화시킴으로써 점도의 조정이 가능하다는 것을 알 수 있었다. 미립자의 농도에 의해서도 그 점도는 영향받았다.
본 발명의 방법에 따르면, 간편한 방법에 의해 투명성 및 안정성이 우수한 현탁성 히드로겔을 제조할 수 있기 때문에, 각종 제제, 특히 점안제의 분야에서 그 효과가 기대된다. 특히, 본 발명을 투명성이 높은 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액에 응용한 경우, 전안부에 레바미피드 미립자를 체류시킬 수 있으며, 또한 시야가 흐릿해지는 것을 방지하는 것이 가능한 투명성이 높은 안과용 겔 제제를 제공하는 것이 가능해질 것이다. 이 제제는 안구 건조 치료 효과를 갖는 레바미피드의 전안부에의 체류성의 향상 및 전안부의 수분 유지라는 점에서, 안구 건조 치료 제제로서 유용성이 기대된다.
또한, 본 발명의 방법에 따르면, 미립자 현탁 용액과 HPMC 또는 MC 용액을 각각 여과 멸균 후 혼합하여 겔 제제를 무균 제제로 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 멸균 겔 제제를 무균 유효 성분 없이도 간략화된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Claims (11)
- 미립자 현탁 용액, 및 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스를 포함하는 현탁성 히드로겔.
- 제1항에 있어서, 미립자 현탁 용액이 미립자와 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 현탁 용액인 현탁성 히드로겔.
- 제1항에 있어서, 미립자 현탁 용액이 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 산 수용액 또는 염기 수용액, 및 의약용 화합물 함유 수용액을 혼합하여 얻어지는 수성 현탁 용액인 현탁성 히드로겔.
- 제3항에 있어서, 산 수용액 또는 염기 수용액이 산 수용액이고, 의약용 화합물이 수용성 레바미피드염인 현탁성 히드로겔.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 수용성 중합체 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 현탁성 히드로겔.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁 용액이 산성인 현탁성 히드로겔.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고,분산 및/또는 투석을 행한 후,pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정하고,임의적으로 여과 멸균을 행함으로써제조되는 현탁성 히드로겔.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 점안용 제제로 사용되는 현탁성 히드로겔.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고,분산 및/또는 투석을 행한 후,pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정하고,얻어진 현탁 용액을 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스와 혼합하는 것을 포함하는 현탁성 히드로겔의 제조 방법.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고,분산 및/또는 투석을 행한 후,pH를 5 내지 7, 미립자 성분의 농도를 0.5 내지 5 ％(w/v)로 조정하고,임의적으로 여과 멸균 처리를 행하고,얻어진 무균의 현탁 용액을, 임의적으로 여과 멸균 처리 또는 고압 증기 멸균을 행하여 얻은 무균의 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액 또는 메틸셀룰로오스 용액과 무균적으로 혼합하는 것을 포함하는 무균의 현탁성 히드로겔의 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 현탁성 히드로겔을 건조시켜 얻어지는 재-겔화 가능한 필름.
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