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KR20080112380A - Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드 - Google Patents

Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드 Download PDF

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KR20080112380A
KR20080112380A KR1020087027925A KR20087027925A KR20080112380A KR 20080112380 A KR20080112380 A KR 20080112380A KR 1020087027925 A KR1020087027925 A KR 1020087027925A KR 20087027925 A KR20087027925 A KR 20087027925A KR 20080112380 A KR20080112380 A KR 20080112380A
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레슬리 다킨
발레 데이비드 델
토마스 게로
데이비드 스코트
시아오란 쩡
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하고 따라서 이의 항암 활성에 유용하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 하기 화학식 (IA) 및 (Ib)의 화학적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008078835878-PCT00125

Description

ＣＳＦ－１Ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드{4-ANILINOQUINOLINE-3-CARBOXAMIDES AS CSF-1R KINASE INHIBITORS}
본 발명은 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R) 키나제 억제 활성을 보유하고 따라서 이의 항암 활성에 유용하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 화학적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하고 세포 증식, 생존, 혈관형성, 침윤 및 전이를 비롯한 다양한 암 관련 과정에 관여하는 단백질 키나제의 하위군이다. CSF-1R을 비롯한 96종 이상의 상이한 RTK가 존재하는 것으로 생각된다.
CSF-1R 또는 c-fms는 원래 고양이 육종 바이러스에서 유래하는 발암유전자 v-fms로서 확인되었다. CSF-1R은 c-Kit, fms-관련 티로신 키나제 3(Flt3) 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체 α 및 β(PDGFRα 및 PDGFRβ와 함께 Ⅲ형 RTK 중 하나이다. 상기 모든 키나제는 종양형성 과정과 연관되어 왔다. CSF-1R은 미성숙 130 kDa 막관통 단백질로서 정상적으로 발현되고, 최종적으로 성숙한 145-160 kDa 세포 표면 N-결합된 글리코실화 단백질을 생성한다. 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF 또는 CSF-1), CSF-1R의 리간드는 수용체와 결합하여 수용체의 이합체화, 자가 인산화 후, 하향 신호 전달 캐스케이드의 활성화를 유도한다(C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243).
CSF-1R은 단핵 포식세포 계통의 골수 세포 및 이들의 골수 전구 세포뿐만 아니라 정상 휴식 중이 아닌 수유 중의 유방 조직에서의 유관 및 유선포의 상피 세포에서 정상적으로 발현된다. CSF-1R 활성화는 단핵세포/대식세포 계통의 세포의 증식, 생존, 이동 및 분화를 자극한다. 성숙한 대식세포는 정상적인 조직 발달 및 면역 방어에서 중요한 역할을 한다(F.L. Pixley 및 E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). 예를 들어, 조골세포는 CSF-1을 분비하고 파골세포 전구 세포 상에서 상기 수용체를 활성화시켜 성숙한 파골세포로의 분화를 유도한다(S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). CSF-1R 축은 태반 발달, 태아 착상, 유선관 및 소엽꽈리 발달 및 수유에서 중요한 역할을 한다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
CSF-1에 의하거나 이에 의하지 않은 CSF-1R의 트랜스팩션은 NIH3T3(Rat2) 및 난소 과립막 세포의 형질 변환 및 생체 내 종양형성을 유도한다. 자가분비 및/또는 측분비 신호 전달 메카니즘은 종양 상피 및 종양 관련 대식세포에서 CSF-1R의 활성화와 관련이 있다. CSF-1R 및/또는 이의 리간드의 비정상 발현 및 활성화는 인간 골수성 백혈병, 전립선, 유방, 난소, 자궁내막 및 다양한 기타 암에서 발견되어 왔 다. 많은 연구가 CSF-1R의 과다 발현이 상기 암 중 일부에서 불량한 예후와 연관되어 있다는 것을 증명하였다. 또한, CSF-1/CSF-1R 축은 종양 관련 대식세포의 조절에서 중요한 역할을 하며, 이는 종양 혈관 형성, 침윤 및 진전에서 중요한 역할을 하는 것으로 주장되어 왔다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
발명의 개요 및 발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008078835878-PCT00001
Figure 112008078835878-PCT00002
상기 식 중,
Figure 112008078835878-PCT00003
은 3∼10원의 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 질소가 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임);
R 1 은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 포르밀, 시아노, -CO2H, -SH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)-NR'R", 카르보시클릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 옥소이며;
R 2 는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 포르밀, -CO2H, -SH, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, -O-(C3-C6)시클로알킬, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)-NR'R", -OC(O)-NR'R", 카르보시클릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R 3 는 각 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 포르밀, 시아노, 히드록시, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -O-C(O)-(C1-C6)알킬, -SH, -SO2-NR'R", (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로시클로 또는 헤테로아릴은 질소가 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임)이거나; 또는
인접하는 탄소 상의 2개의 R3 기가 S, O, 또는 NRa(여기서, Ra는 부재이거나, H 또는 (C1-C6)알킬임)로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 임의로 형성할 수 있고;
R 4 는 수소 또는 할로이며;
m은 0∼3이고; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0∼3이고; 여기서 R1의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;
p는 각 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
R 5 는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 NRa로부터 선택된 0개 또는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3∼6원의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고(여기서, 상기 임의의 치환기는 1 이상의 R6로부터 선택될 수 있음);
R 6 는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알콕시, -NRxRy, -COORx 또는 -CONRxRy이고;
R x 및 R y 는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며; 여기서
각각의 R a , R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 1 이상의 포르밀, -SH, 아지도, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -S-(C1-C6)알킬, -SOp-(C1-C6)알킬, -SOpNR'R", (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다: 여기서
Figure 112008078835878-PCT00004
은 3∼8원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R 1 은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R" 또는 옥소이고;
R 2 는 수소, 할로, 히드록실, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
R 3 는 각 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, NR'R", CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -NR-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -O-C(O)-(C1-C6)알킬, SH, -SO2-NR'R", (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로시클로 또는 헤테로아릴은 질소가 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임)이고;
여기서, 2개의 R3 기가 인접하는 탄소에 있는 경우, 이들은 S, O, 또는 NRa(여기서, Ra은 H 또는 (C1-C6)알킬, S 또는 O임)로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 임의로 형성할 수 있으며;
R 4 는 수소 또는 할로이고;
m은 0∼3이며;
n은 0∼3이고;
p는 각 경우에 독립적으로 1 또는 2이며;
R' 및 R"은 각 경우에 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 아릴이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께 NRa로부터 선택되는 추가의 0개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3∼6원의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고,
각각의 Ra, R1, R2 및 R3는 아지도, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, NR'R", -CO2H, C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", S(C1-C6), SOp(C1-C6)알킬, SOpNH(C1-C6)알킬, SOpNR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다: 여기서
Figure 112008078835878-PCT00005
은 3∼8원의 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 질소가 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임)이고;
R 1 은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 포르밀, 시아노, -CO2H, -SH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)-NR'R", 카르보시클릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 옥소이며;
R 2 는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 포르밀, -CO2H, -SH, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, -O-(C3-C6)시클로알킬, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)-NR'R", -OC(O)-NR'R", 카르보시클릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R 3 는 각 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 포르밀, 시아노, 히드록시, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -O-C(O)-(C1-C6)알킬, -SH, -SO2-NR'R", (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, 카르보시클릭, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로시클로 또는 헤테로아릴은 질소가 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임)이거나;
인접하는 탄소 상의 2개의 R3 기가 S, O, 또는 NRa(여기서, Ra는 부재이거나, H 또는 (C1-C6)알킬임)로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R 4 는 수소 또는 할로이며;
m은 0∼3이고; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0∼3이고; 여기서 R1의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;
p는 각 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
R 5 는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 NRa로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3∼6원 고리의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고(여기서, 상기 임의의 치환기는 1 이상의 R6로부터 선택될 수 있음);
R 6 는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알콕시, -NRxRy, -COORx 또는 -CONRxRy일 수 있으며;
R x 및 R y 는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 여기서
각각의 R a , R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 1 이상의 포르밀, -SH, 아지도, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -S-(C1-C6)알킬, -SOp-(C1-C6)알킬, -SOpNR'R", (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
또한, 하기 화학식의 (IA-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112008078835878-PCT00006
또한, 하기 화학식의 (IA-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112008078835878-PCT00007
상기 식 중,
Rb는 각 경우에 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R"이고, 각각의 Rb는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -S(C1-C6)알킬, -SOp(C1-C6)알킬, -SOpNR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, R', R" 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 하기 화학식의 (IA-3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112008078835878-PCT00008
상기 식 중,
R1 및 Rb는 상기 정의한 바와 같고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 N-Rc(여기서, Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R" 또는 -SOpNH(C1-C6)알킬임)이며,
여기서 Rc는 아지도, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -S(C1-C6)알킬, -SOp(C1-C6)알킬, -SOpNR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다(여기서, R', R" 및 p는 상기 정의된 바와 같음).
또한, 하기 화학식의 (IA-3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
R1 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 N-Rc(여기서, Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R" 또는 SOpNH(C1-C6)알킬임)이며,
여기서, Rc는 아지도, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, NR'R", -CO2H, C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", S(C1-C6), SOp(C1-C6)알킬, SOpNH(C1-C6)알킬, SOpNR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다(여기서, R', R" 및 p는 상기 정의된 바와 같음).
가변성 기의 구체적인 의미는 하기와 같다. 이러한 의미는 전후에서 한정되는 임의의 정의, 청구의 범위 또는 실시양태와 적절한 경우에 사용될 수 있다.
화학식 (IA)의 화합물.
화학식 (IB)의 화합물.
Figure 112008078835878-PCT00009
은 5∼7원의 질소 결합된 헤테로사이클이고(여기서, 상기 헤테로사이클은 질소가 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유함); 여기서
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬 및 -CO2(C1-C6)알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 1 이상의 시아노, 히드록시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
여기서, R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
Figure 112008078835878-PCT00010
는 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 호모피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일이고(여기서, 상기 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일은 R5로부터 선택되는 기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있는 경우임); 여기서
R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 아세틸, 프로피오닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며;
각각의 R5는 1 이상의 시아노, 히드록시, 아세톡시, -NR'R", 시클로프로필 또는 메톡시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R'및 R"는 메틸이다.
Figure 112008078835878-PCT00011
는 피페라진-1-일, N-메틸피페라진-1-일, N-에틸피페라진-1-일, N-이소프로필피페라진-1-일, N-아세틸피페라진-1-일, N-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일, N-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일, N-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필)피페라진-1-일, N-((R)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-((S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, N-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 호모피페라진-1-일, N-메틸호모피페라진-1-일, N-에틸호모피페라진-1-일, N-아세틸호모피페라진-1-일, N-이소프로필호모피페라진-1-일, N-시클로프로필호모피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일이다.
Figure 112008078835878-PCT00012
은 N-메틸피페라진-1-일이다.
R1은 히드록시이다.
각 경우에 R1은 히드록시, -NR'R" 또는 옥소이고; 여기서 R' 및 R"은 각 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
각 경우에 R1은 히드록시, -NMe2 또는 옥소이다.
n은 0 또는 1이다.
n은 0이다.
n은 1이다.
n은 0 또는 1이고, R1은 히드록시이다.
n은 0 또는 1이고, R1은 히드록시, -NMe2 또는 옥소이다.
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알콕시이며; 여기서, R2는 1 이상의 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알콕시이며; 여기서, R2는 1 이상의 (C1-C6)알콕시 또는 히드록시에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있다.
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알콕시이다.
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이며; 여기서 R2는 1 이상의 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이며; 여기서 R2는 1 이상의 메톡시 또는 히드록시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이다.
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-히드록시에톡시 또는 이소프로폭시이다.
R2는 수소이다.
R2는 플루오로이다.
R2는 메톡시이다.
R2는 에톡시이다.
R2는 이소프로폭시이다.
R2는 2-(메톡시)에톡시이다.
R2는 2-히드록시에톡시이다.
각 경우에 R3는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며; 여기서 R3는 할로에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
각 경우에 R3는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이며; 여기서 R3는 플루오로에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
각 경우에 R3는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시일 수 있다.
m은 1∼3이며; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있다.
m은 1이다.
m은 2이며; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있다.
m은 3이며; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있다.
(R3)m 및 이들이 결합된 페닐은 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐 또는 2-플루오로-4-메틸페닐을 형성한다.
R4는 수소 또는 플루오로이다.
R4는 수소이다.
R4는 플루오로이다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물(상기 도시된 바와 같음), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 여기서
Figure 112008078835878-PCT00013
은 5∼7원의 질소 결합된 헤테로사이클이고(여기서, 상기 헤테로사이클은 질소가 R5로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되는 -NH- 부분을 함유함);
R1은 히드록시이며;
n은 0 또는 1이고;
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알콕시이며;
각 경우에 R3는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고(여기서, R3는 할로에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있음);
m은 1∼3이며; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이하고;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬 및 -CO2(C1-C6)알킬로부터 선택되고(여기서, R5는 1 이상의 시아노, 히드록시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있음);
R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물(상기 도시된 바와 같음), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 여기서
Figure 112008078835878-PCT00014
은 5∼7원의 질소 결합된 헤테로사이클이며(여기서, 상기 헤테로사이클은 질소가 R5로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임);
R1은 각 경우에 히드록시, -NR'R" 또는 옥소이고;
n은 0 또는 1이며;
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알콕시이고(여기서, R2는 1 이상의 (C1-C6)알콕시 또는 히드록시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있음);
R3는 각 경우에 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며(여기서, R3는 할로에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있음);
m은 1∼3이고; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이하며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬 및 -CO2(C1-C6)알킬로부터 선택되며(여기서, R5는 1 이상의 시아노, 히드록시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있음);
R' 및 R"는 독립적으로 각 경우에 (C1-C6)알킬이다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물(상기 도시된 바와 같음), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 여기서
Figure 112008078835878-PCT00015
은 피페라진-1-일, N-메틸피페라진-1-일, N-에틸피페라진-1-일, N-이소프로필피페라진-1-일, N-아세틸피페라진-1-일, N-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일, N-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일, N-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필)피페라진-1-일, N-((R)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-((S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, N-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 호모피페라진-1-일, N-메틸호모피페라진-1-일, N-에틸호모피페라진-1-일, N-아세틸호모피페라진-1-일, N-이소프로필호모피페라진-1-일, N-시클로프로필호모피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일이고;
R1은 히드록시이며;
n은 0 또는 1이고;
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이며;
R3는 각 경우에 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
m은 1-3이며; 여기서, R3의 의미하는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 수소 또는 플루오로이다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물(상기 도시된 바와 같음), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 여기서
Figure 112008078835878-PCT00016
은 피페라진-1-일, N-메틸피페라진-1-일, N-에틸피페라진-1-일, N-이소프로필피페라진-1-일, N-아세틸피페라진-1-일, N-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일, N-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일, N-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필)피페라진-1-일, N-((R)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-((S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, N-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 호모피페라진-1-일, N-메틸호모피페라진-1-일, N-에틸호모피페라진-1-일, N-아세틸호모피페라진-1-일, N-이소프로필호모피페라진-1-일, N-시클로프로필호모피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일이고;
R1은 각 경우에 히드록시, -NMe2 또는 옥소이며;
n은 0 또는 1이고;
R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-히드록시에톡시 또는 이소프로폭시이며;
R3는 각 경우에 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
m은 1-3이며; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이하며;
R4는 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 11, 12, 48, 70, 83, 88, 165, 166, 168 또는 172 중 임의의 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
실시예 중 하나인 화합물이 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
약제 용도의 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다. 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 화학식 (IA) 또는 (IB), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, CSF-1R 키나제 억제 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 방법이 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 항암 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법이 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용되는, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용되는, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료에 사용되는, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료에 사용되는, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
인간과 같은 온혈 동물에서 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애의 치료에 사용되는, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
하기 반응식 1 및 2에서 제공되는 바와 같이 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조 방법이 또한 제공된다.
정의
'알킬'은 달리 명시되지 않는 경우 탄소수가 1∼6개인 직쇄형의 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 달리 명시되지 않는 경우 탄소수가 3∼6개인 분지쇄형의 불포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 펜틸 등을 의미한다. 단지 직쇄형 사슬 형태로는 '프로필'과 같은 개별적인 알킬기가 특정 참조되며, 단지 분지쇄형 사슬 형태로는 '이소프로필'과 같은 개별적인 분지쇄형 사슬 알킬기가 특정 참조된다. 예를 들어 '(C1-C6)알킬'로는 메틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 들 수 있다.
용어 '할로'란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
'알케닐'이란 달리 명시되지 않는 경우 탄소수 2∼6개의 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 달리 명시되지 않는 경우 1 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 3∼6개의 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다. '(C2-C6)알케닐'의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다.
'알키닐'이란 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기, 예를 들어 에티닐을 의미한다. '(C2-C6)알키닐'의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다.
'시클로알킬'이란 달리 명시되지 않는 경우 3∼6개 고리 탄소의 포화 1가 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로헥실 등을 의미한다. '(C3-C6)시클로알킬'의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다.
'아릴'은 1가의 단일환 또는 이중환 방향족 또는 완전 불포화된 6∼10개 고리 원자의 탄화수소 라디칼을 의미한다.
'헤테로시클릭' 또는 '헤테로시클로'란 1개 또는 2개의 고리 원자가 NRa(여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같음), O, S, SO, 또는 SO2로부터 선택되는 헤테로원자인 3∼8개 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 환형 라디칼을 의미하며, 이는 명시되지 않는 경우 결합된 탄소 또는 질소일 수 있다.
'헤테로아릴'이란 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개 고리 헤테로 원자를 함유하고 나머지는 C인 5개 또는 6개 고리 원자의 완전 불포화 및/또는 방향족 고리인 1가 단일환 라디칼을 의미하며, 이는 달리 명시되지 않는 경우 결합된 탄소 또는 질소일 수 있다. 용어 헤테로아릴로는 비한정적으로 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴 및 이의 유도체를 들 수 있다.
'카르보시클릴'은 3∼12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단일 또는 이중환 탄소 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특히 '카르보시클릴'은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 단일환 고리, 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 이중환 고리이다. '카르보시클릴'에 적합한 의미로는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 들 수 있다. '카르보시클릴'의 특정 예로는 페닐이 있다.
'인접하는 탄소 상의 2개의 R3 기가 S, O, 또는 NRa(여기서, Ra는 부재이거나, H 또는 (C1-C6)알킬임)로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 형성할 수 있고', 상기 고리가 이들이 결합되어 있는 페닐을 갖는 이중 결합을 형성한다. 의문을 피하기 위해, 상기 고리의 5원 또는 6원은 이들이 결합되어 있는 페닐 고리로부터의 2개를 포함한다. 2개의 R3 기가 결합되어 있는 페닐과 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하는 인접 탄소 상의 상기 2개의 R3 기의 적합한 예로는 나프틸, 인돌-6-일, 이소인돌-5-일, 벤조푸란-4-일, 퀴놀린-8-일 및 1H-인다졸-7-일이 있다.
R' 및 R"은 '이들이 결합되어 있는 질소와 함께 NRa로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 3∼6원의 포화 또는 부분 포화 고리를 형성한다.' 상기 고리의 적합한 의미 및 예로는 아제티딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, N-메틸피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일이 있다.
Figure 112008078835878-PCT00017
은 3∼10원의 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이다. 상기 고리는 단일환 또는 이중환이고, 및/또는 브릿지될 수 있다. 상기 고리의 적합한 의미 및 예로는 아제티딘-1-일, 모르폴리노, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴리노, 호모피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 및 트리아졸-1-일이 있다.
Figure 112008078835878-PCT00018
이 이중환 고리인 추가 예로는 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 및 3-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일을 들 수 있다.
Figure 112008078835878-PCT00019
이 브릿지된 고리인 추가 예로는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일을 들 수 있다. 특히
Figure 112008078835878-PCT00020
는 3∼8원의 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이다.
'(C1-C6)알콕시'의 예로는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 들 수 있다. '-OC(O)-(C1-C6)알킬'의 예로는 아세톡시가 있다. '-CO2H'는 카르복시이다. '-C(O)-(C1-C6)알킬'의 예로는 프로피오닐 및 아세틸을 들 수 있다. '-C(O)-NR'R"'(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일 및 N-페닐-N-에틸카르바모일을 들 수 있다. '-CO2(C1-C6)알킬'의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. '-NR'R"'(여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노 및 N-에틸-N-페닐아미노를 들 수 있다. '-NR'-C(O)-(C1-C6)알킬'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 포름아미도, 아세트아미드, 프로피오닐아미노 및 N-아세틸-N-페닐아미노를 들 수 있다. '-NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 N-(t-부톡시카르보닐)-N-페닐아미노가 있다. 'NR'-C(O)NR'R"'(여기서, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 우레이도, N,N'-디메틸우레이도, N-메틸-N'-프로필우레이도, N',N'-디에틸우레이도, N'-메틸-N'-프로필우레이도, N-(메틸)-N'-에틸-N'-이소프로필우레이도 및 N-에틸-N',N'-디에틸우레이도를 들 수 있다. '-NR'-SO2-(C1-C6)알킬'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 메실아미노, N-에틸설포닐-N-페닐아미노 및 이소프로필설포닐아미노를 들 수 있다. '-SO2-NR'R"'(여기서, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 설파모일, N-(메틸)설파모일, N-(이소프로필)설파모일, N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(페닐)설파모일을 들 수 있다. '-SOp-(C1-C6)알킬'(여기서, p는 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 메실, 에틸설피닐 및 이소프로필설포닐을 들 수 있다. '-SOpNR'R"'(여기서, p, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같음)의 예로는 아미노(옥시도)설파닐, 설파모일, N-(메틸)설파모일, N-(이소프로필)설파모일, N-(이소프로필)아미노(옥시도)설파닐, N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(페닐)설파모일을 들 수 있다. '-S(O)2(C1-C6)알킬'의 예로는 메실, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐을 들 수 있다. '-S-(C1-C6)알킬'의 예로는 메틸티오, 에틸티오 및 이소프로필티오를 들 수 있다. '(C1-C6)알킬S(O)a-'(여기서, a는 0∼2임)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐들 수 있다. '할로(C1-C6)알킬'의 예로는 트리플루오로메틸, 1-클로로프로필 및 3-브로모-3-메틸부틸을 들 수 있다. '-O-(C3-C6)시클로알킬'의 예로는 시클로프로필옥시 및 시클로헥실옥시를 들 수 있다. '-OC(O)-NR'R"'의 예로는 카르바모일옥시, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시 및 N-페닐-N-에틸카르바모일옥시를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 충분히 염기인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 이러한 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하는 모든 광학, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하는 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 임의의 화합물이 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 방법을 포함하는 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 가변성 기는 달리 명시되지 않는 경우 화학식 (IA) 또는 (IB)에서 정의한 바와 같음)의 제조 방법을 제공한다:
(방법 a) 하기 화학식 (ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 방법:
Figure 112008078835878-PCT00021
Figure 112008078835878-PCT00022
Figure 112008078835878-PCT00023
[상기 식 중, L은 치환성 원자 또는 기임], 또는
(방법 b) 하기 화학식 (ⅣA) 또는 (ⅣB)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 방법:
Figure 112008078835878-PCT00024
Figure 112008078835878-PCT00025
Figure 112008078835878-PCT00026
[상기 식 중, L은 치환성 원자 또는 기임], 또는
(방법 c) 하기 화학식 (ⅥA) 또는 (ⅥB)의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체를 암모니아와 반응시키는 방법:
Figure 112008078835878-PCT00027
Figure 112008078835878-PCT00028
또는,
(방법 d) 하기 화학식 (ⅦA) 또는 (ⅦB)의 화합물을 포름아미드 및 염기와 반응시키는 방법:
Figure 112008078835878-PCT00029
Figure 112008078835878-PCT00030
[상기 식 중, R은 (C1-C6)알킬, 특히 메틸 및 에틸임], 또는
(방법 e) 화학식 (ⅧA) 또는 (ⅧB)의 화합물을 가수분해시키는 방법:
Figure 112008078835878-PCT00031
Figure 112008078835878-PCT00032
및, 이후 필요한 경우에
(i) 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 화학식 (IA) 또는 (IB)의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ⅲ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
L은 치환성 기이고, L에 대한 적합한 의미는 클로로, 브로모, 토실 및 트리플루오로메틸설포닐옥시를 들 수 있다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 하기와 같다.
(방법 a) 화학식 (ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물은 적절한 촉매 및 리간드, 예컨대 각각 Pd2(dba)3 및 BINAP 및 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘을 화학적으로 사용하여 커플링함으로써 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 빈번히 80∼100℃의 범위의 열적 조건을 필요로 하는 것이 일반적이다.
화학식 (ⅡA)의 화합물은 하기 반응식 1의 조건에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008078835878-PCT00033
화학식 (ⅡB)의 화합물은 반응식 1을 변경하여 제조할 수 있다.
화학식 (ⅡAa), (ⅡAb) 및 (Ⅲ)의 화합물은 시판되고 있는 화합물이거나, 문헌의 화합물이거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
(방법 b) 화학식 (ⅣA) 또는 (ⅣB)의 화합물은 용매, 예컨대 에탄올 또는 디메틸포름아미드 중에서 일부 경우에 아세트산을 첨가하여 주로 70∼100℃ 범위의 열적 조건 하에서 화학식 (V)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 (ⅣA) 또는 (ⅣB)의 화합물은 적절한 촉매 및 리간드, 예컨대 각각 Pd2(dba)3 및 BINAP 및 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘을 화학적으로 사용하여 커플링함으로써 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 빈번히 80∼100℃의 범위의 열적 조건을 필요로 하는 것이 일반적이다.
화학식 (ⅣA) 및 (ⅣB)의 화합물은 반응식 1을 변경하여 제조할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 시판되고 있는 화합물이거나, 문헌의 화합물이거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
(방법 c) 화학식 (ⅥA) 또는 (ⅥB)의 산 및 암모니아는 적합한 커플링 시약의 존재 하에 함께 커플링시킬 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 시약, 예를 들어 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 적합한 커플링 제제로서 사용할 수 있다. 적합한 용 매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 상기 커플링 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 용이하게 실시할 수 있다.
적합한 활성화된 산 유도체로는 산 할라이드, 예를 들어 산 염화물, 및 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르를 들 수 있다. 이러한 부류의 화합물을 아민과 반응시키는 것이 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 이들을 예컨대 전술한 바와 같은 염기의 존재 하에 전술한 바와 같은 적합한 용매에서 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 용이하게 실시할 수 있다.
화학식 (ⅥA) 또는 (ⅥB)의 화합물은 반응식 1을 변경하여, 예를 들면 가수분해 단계 및 방법 (a)에서 약술된 절차를 추가하여 제조할 수 있다.
(방법 d) 화학식 (ⅦA) 또는 (ⅦB)의 에스테르를 포름아미드 및 염기와 함께 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 포름아미드를 먼저 첨가한 후, 염기를 첨가하여 연속적으로 발생시키는 것이 바람직하다. 적합한 염기로는 알콕시드 염기, 예를 들어 메톡시드 및 에톡시드 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드가 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 100℃의 온도에서 실시하는 것이 전형적이다. 화학식 (ⅦA) 또는 (ⅦB)의 화합물은 반응식 1을 변경하여 제조할 수 있다.
(방법 e) 화학식 (ⅧA) 또는 (ⅧB)의 화합물은 표준 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해할 수 있다.
화학식 (ⅧA) 또는 (ⅧB)의 화합물은 반응식 1을 변경하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 다양한 치환기 중 임의의 것이 표준 방향족 치환 반응 에 의해 유도하거나 또는 전술한 방법의 이전 또는 직후에 작용기를 통상적으로 개질하여 발생시킬 수 있다는 것이 이해될 수 있으며, 이는 본 발명의 방법 양태에 포함된다. 상기 개질 및 반응은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 상기 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 공지되어 있다. 반향족 치환 반응의 구체적인 예로는 농축 질산을 이용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프츠 조건 하에서의, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프츠 조건 하에서의 알킬 할리이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 이용한 알킬기의 도입, 및 할로기의 도입을 들 수 있다. 개질의 구체적인 예로는, 예를 들어 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화로써의 니트로기의 아미노기로의 환원, 또는 염산의 존재 하에 철의 열처리; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 들 수 있다.
본 원에서 언급한 일부 반응에서, 화합물 중 임의의 감응성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다. 보호가 필요 또는 바람직한 경우, 및 보호에 적합한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 통상의 보호기를 표준 관행(문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조)에 다라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 원에서 언급된 일부 반응에서의 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대해 적합한 보호기로의 예로는 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기 선택에 따라 실질적으로 변한다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리하여 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대해 적합한 대안적인 보호기로는, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 적합한 보호기로는, 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이 있다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 실질적으로 변하게 된다. 따라서, 예를 들어 알카노일 또는 아로일 기와 같은 아실기를 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기를, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐와 같은 촉매 상에서 수소화시켜 제거할 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기로는, 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기에 의해 가수분해하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산으로 처리하여 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 상기 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기가 있다.
상기 보호기는 화학 업계에 공지된 통상 기법을 이용하는 합성 중 임의의 통상적인 단계에 의해 제거할 수 있다.
본 원에서 기술되는 임의의 중간 생성물은 신규하며, 따라서 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다. 예를 들어, 하기 화학식 (ⅦA) 및 (ⅦB)의 화합물은 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다:
Figure 112008078835878-PCT00034
Figure 112008078835878-PCT00035
상기 식 중, 가변성 기는 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
마찬가지로, 하기 화학식 (ⅥA) 및 (ⅥB)의 화합물은 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다:
Figure 112008078835878-PCT00036
Figure 112008078835878-PCT00037
상기 식 중, 가변성 기는 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
마찬가지로, 화학식 (ⅡA), (ⅡB), (ⅣA), (ⅣB), (ⅧA) 및 (ⅧB)의 신규한 화합물이 본 발명의 추가 특징으로 고려된다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 그 화합물의 CSF-1R 키나제 억제 활성으로부터 발생하는 것으로 생각되는 항암 작용을 보유한다. 상기 특성은, 예를 들어 하기 언급되는 절차를 이용하여 평가할 수 있다.
생물학적 작용
CSF-1R 시험관 내 알파스크린 분석
정제된 CSF-1R의 활성은 증폭된 발광 근접 균질 분석(ALPHA)(퍼킨 엘머)을 이용하여 측정하였는데, 이는 하기와 같이 CSF-1R 기질, 비오티닐화된 폴리-글루타민-티로신 펩티드(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)의 인산화를 측정한다. CSF-1R의 His-태깅된 키나제 도메인(즉, 아미노산 568-912, 유전자은행 ID NM_005211; (서열 목록에 대해서는 WO 2006/067445의 25 쪽 13∼19 줄 참조))을 바쿨로바이러스 감염된 SF+Express 곤충 세포(1.4 x 106 세포/ml)로부터 정제하고, 프렌치 프레스하며, 연속 Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 및 Superdex 200 SEC 칼럼을 통해 크로마토그래피 처리하였다. 전형적인 수율은 >95% 순도에서 셀 펠릿 1 l당 245 mg였다.
대상 화합물의 존재 및 부재 하에서 CSF-1R 기질의 인산화를 측정하였다. 간단히, 0.57 nM의 정제된 CSF-1R, 5nM pEY 기재 및 화합물을 25℃의 1x 완충액에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 90 μm 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 1x 완충액에 첨가하여 반응을 개시하고, 25℃에서 60 분 동안 항온처리하며, 136 mM NaCl, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/ml BSA, 40 ug/ml 스트렙트아비딘 공여체 비드(donor bead)(Perkin Elmer 6760002), 40 ug/ml pTyr100 수용체 비드(acceptor bead)(Perkin Elmer 6760620)로 구성된 검출 혼합물 5 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 평판을 암실에서 18 시간 동안 25℃에서 항온처리하였다. 인산화된 기질을 EnVision 평판 판독기(Perkin Elmer) 680 nm 여기, 520∼620 nm 발광 에 의해 검출하였다. 데이타를 그래프화하고 IC50를 Excel Fit(마이크로소프트)를 이용하여 산출하였다.
상기 시험관 내 분석에서 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 30 μM 미만의 활성을 나타내었다. 예를 들어, 하기 결과를 얻었다:
실시예 No IC50(nM)
3 26
9 23
18 154
약학 제제
본 발명의 추가 양태에 따라, 본 원에서 정의되는 바와 같이 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투입에 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 주입)에 적합한 형태, 예컨대 살균액, 현탁액 또는 에멀션, 국부 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌약일 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물은 1∼1000 mg/kg 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에 투여하게 되는 것이 일반적이며, 이는 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량을 제공한다. 1일 투여량은 10∼100 mg/kg 범위로 사용하는 것이 바람직 하다. 그러나, 1일 투여량은 치료 대상, 투여 특정 경로 및 치료받는 질환의 중증도에 따라서 실질적으로 변하게 된다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 전문가에 의해 결정될 수 있다.
용도
본 발명의 추가 양태에 따라, 인체 또는 동물체의 요법에 의한 치료 방법에서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명자는 본 원에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 CSF-1R 키나제 억제 특성으로부터 발생하는 것으로 생각되는 특성을 보유하는 효과적인 항암제라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의료적 병태의 치료에 효과적일 것으로 기대되는데, 즉, 상기 화합물은 CSF-1R 키나제 억제 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나제의 억제를 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공하는데, 즉, 상기 화합물을 사용하여 CSF-1R 키나제 억제 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성할 수 있다.
본 발명의 이러한 화합물은 CSF1R 및/또는 CSF1의 비정상 발현이 다수의 인간 암에서 발견되고, 유방, 난소, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양을 비한정으로 포함하는 세포계뿐만 아니라, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 비한정적으로 포함하는 혈액학적 악성종양을 유도하는 경우에 광범위한 항암 특성을 보유하는 것으로 기대된다. 활성 변이가 또한 조혈 및 림프 조직 및 폐 암에서 발견되어 왔다. 또한, 종양 관련된 대식세포는 유방, 자궁내막, 신장, 폐, 방광 및 자궁경부 암, 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 비한정적으로 포함하는 다수의 종양 유형에서 불량한 예후와 관련되어 왔다. 본 발명의 화합물은 종양에 직접적인 효과, 및/또는 종양 관련된 대식세포 상의 비간접적인 효과를 통해 상기 암들에 대한 항암 작용을 보유하게 될 것으로 기대된다. 대신하는 구체적인 암으로는 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 들 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물은 특정 추가적인 징후의 치료에 또한 중요할 수 있다. 이러한 징후로는 비한정적으로 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양태는 상기 질환, 특히 류머티즘성 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절염의 치료를 포함한다. 상기 징후들은 또한 비한정적으로 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선 을 포함하는 만성 피부 장애를 들 수 있다.
따라서, 본 발명에 상기 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색 종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, CSF-1R 키나제 억제 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 항암 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하는 데 사용하기 위한, 앞서 본 원에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서의 CSF-1R 키나제 억제 효과의 생성에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서의 항암 효과의 생성에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 관절염, 에컨대 류머티즘성 관절염, 골관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료에서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명에서 정의되는 CSF-1F 키나제 억제 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 상기 화학 요법은 하기 목록의 항암제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의료 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조성물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, cis-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로수레아); 대사길항물질(예를 들어, 항엽산, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉스드, 메토트렉사트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아와 같은 플루오로피리미딘); 항종양성 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 아이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미스라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소텔와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신과 같은 에피포도필로독신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항오에스트로젠(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오드옥시펜), 오에스트로젠 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 안티안드로젠(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑스메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-리덕타제의 억제제;
(iii) 암세포 침투를 억제하는 제제(예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로 프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파네실 트랜스페라제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 군의 억제제(예를 들어 EGFR 군 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N -(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N -(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(엘로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도- N -(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유도 성장 인자 군의 억제제 및, 예를 들어 간세포 성장 인자 군의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제와 같은 항혈관형성제(예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[AvastinTM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 바와 같은 화합물), 및 기타 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 리노미드 및 안지오스타틴);
(vi) 콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관 손상제 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO　00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 안티센스 요법, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 방법, 예를 들어 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하는 방법, GDEPT(유전자-유도 효소 전구체 요법) 방법, 예컨대 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 다제 내성 유전자 요법과 같은 방사선 요법 또는 화학 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 방법;
(ix) 면역 치료 방법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체 외 및 생체 내 방법, 예를 들어 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 트랜스펙션, T-세포 아네르기를 감소시키는 방법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토카인으로 트랜스펙션한 수지상 세포를 사용하는 방법, 사이토카인으로 트랜스펙션한 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법;
(x) 세포 주기 억제제, 예컨대 CDK 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌) 및 세포 주기 체크포인트의 기타 억제제(예를 들어, 체크포인트 키나제); 오로라 키나제, 및 유사분열 및 세포질분열 조절에 관여하는 기타 키나제(예를 들어, 유사분열 키네신)의 억제제; 및 히스톤 디아세틸라제 억제제; 및
(xi) 엔도텔린 길항제, 예컨대 엔도텔린 A 길항제, 엔도텔린 B 길항제 및 엔도텔린 A 및 B 길항제, 예컨대 ZD4054 및 ZD1611 (WO 96 40681), 아트라센탄 및 YM598.
상기 병합 치료는 상기 치료의 개별 성분을 동시, 연속 또는 개별 투약하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 조합 생성물은 본 발명에서 기술되는 투약 범위 내의 본 발명 화합물 및 상기 승인된 투약 범위 내의 또다른 약학 활성제를 사용한다.
치료적 의료에 이들을 사용하는 것 이외에, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 새로운 치료제에 대한 연구 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동 물 내의 CSF-1R 키나제 억제 효과를 평가하기 위한 시험관 내 및 생체 내 테스트 시스템의 개발화 및 표준화에서의 약물학적 수단으로서 유용하다.
상기 기타의 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특성에서, 본 발명에서 기술되는 본 발명 화합물의 대안예 및 바람직한 실시예가 또한 적용된다.
제조 방법
화학식 (1A)의 화합물은 반응식 1 및 2에서 제공된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 반응식에서 도시된 경로는 출발 물질을 선택하여 화학식 (IB)의 화합물 제조에 용이하게 적용할 수 있으며; 반응식 1에서의 출발 물질로서
Figure 112008078835878-PCT00038
을 사용하거나, 반응식 2의 출발물질로서
Figure 112008078835878-PCT00039
을 사용하여 화학식 (IB)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112008078835878-PCT00040
반응식 2
Figure 112008078835878-PCT00041
본 발명은 하기 비한정 실시예에 의해 예시되게 되며, 달리 언급되지 않는 경우, 하기 사항을 따른다.
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 용액의 증발은 60℃ 이하의 배스(bath) 온도에서 감압(600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) 하에서 회전 증발기를 이용하여 수행하였다;
(iii) 일반적으로, 반응 과정 후, TLC 처리하였고, 반응 시간은 단지 예시로서 제시하였다;
(iv) 최종 생성물의 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 분석 데이타는 만족스러웠다;
(v) 산출량은 단지 예시로서 제시하였고, 반드시 공들인 공정 개발에 의해서만 수득될 수 있는 것이 아니며; 추가 물질이 필요한 경우에 제조를 반복하였다;
(vii) 제시되는 경우, NMR 데이타는, 달리 명시되지 않는 경우 용매로서 퍼듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 400 MHz에서 측정되며, 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분의 일(ppm)로서 제시되는 주 진단 양성자에 대한 델타 수치의 형태이다;
(vii) 화학 기호는 이들 통상의 의미를 나타내고, SI 단위 및 기호가 사용되었다;
(viii) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 형태로 제시되었다; 그리고
(ix) 질량 분석은 직접 노출 프로브(probe)를 이용하여 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지에 의해 수행하였고; 명시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 및 전기분사(ESP)에 의해 수행하였으며; m/z에 대한 수치를 제시하였고; 일반적으로 명백한 질량을 나타내는 이온만을 보고하였으며; 달리 언급되지 않는 경우, 상기 인용된 질량 이온은 (MH)+이였다;
(x) 앞선 실시예에서 기술되는 것과 동일하게 분석이 기술되는 경우, 사용되 는 양은 앞선 실시예에서 사용되는 것과 동일한 mmol 비율이다;
(xi) 하기 약자가 사용되었다:
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
MeOH 메탄올;
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
MP-카르보네이트 거대다공성(macroporous) 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트;
THF 테트라히드로푸란;
DMSO 디메틸설폭시드;
(xii) "ISCO"는 ISCO, Inc(4700 superior street Lincoln, NE, USA.)로부터 수득되는 제조 지침에 따라 사용되는 12 g 및 40 g 프리팩킹된 실리카 겔 카트리지를 이용하는 정상 상태의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 의미한다; 그리고
(xiii) "Gilson HPLC"는 이동상이 0.1% TFA이고 물/MeCN 20 mm/100 및 50 mm/250의 치수를 갖는 YMC-AQC18 역상 HPLC 칼럼을 의미한다;
실시예 1
4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드
100℃의 N2 하에서 무수 DMF 중 에틸 4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 1; 117 mg, 0.24 mmol) 및 포름아미드(47 μL, 1.2 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 MeOH(0.5 M, 1.44 mL, 0.72 mmol) 중 NaOMe의 용액에 적가하였다. 100℃에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 투입하였다. 수성층을 EtOAc에 의해 추출하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 고체 38 g을 산출하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.92 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.01 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.73 (m, 2 H); m/z: 460.
실시예 2-173
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였으며, 여기서 중간생성물 및 최종 화합물의 정제는 일부 경우에서 ISCO 칼럼 크로마토그래피 또는 깁손 HPLC 시스템을 이용하여 실시하였다.
Figure 112008078835878-PCT00042
Figure 112008078835878-PCT00043
Figure 112008078835878-PCT00044
Figure 112008078835878-PCT00045
Figure 112008078835878-PCT00046
Figure 112008078835878-PCT00047
Figure 112008078835878-PCT00048
Figure 112008078835878-PCT00049
Figure 112008078835878-PCT00050
Figure 112008078835878-PCT00051
Figure 112008078835878-PCT00052
Figure 112008078835878-PCT00053
Figure 112008078835878-PCT00054
Figure 112008078835878-PCT00055
Figure 112008078835878-PCT00056
Figure 112008078835878-PCT00057
Figure 112008078835878-PCT00058
Figure 112008078835878-PCT00059
Figure 112008078835878-PCT00060
Figure 112008078835878-PCT00061
Figure 112008078835878-PCT00062
Figure 112008078835878-PCT00063
Figure 112008078835878-PCT00064
Figure 112008078835878-PCT00065
Figure 112008078835878-PCT00066
Figure 112008078835878-PCT00067
Figure 112008078835878-PCT00068
실시예 174
4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시-6-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
트리플루오르아세트산/디클로로메탄(10 mL, 1:1)의 용액에 tert-부틸 4-{3-(아미노카르보닐)-4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-6-일}피페라진-1-카르복실레이트(실시예 15, 250 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(3 mL)로 수취한 후, 에테르성 HCl로 산성화시켰다. 생성된 결정을 수집하고, Et2O로 세척하며, 건조시켜 고체(160 mg)을 산출하였다. 1H NMR: 11.95 (s, 1 H), 9.28 (s, 2 H), 9.00 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.17 (m, 4 H), 3.07 (m, 4 H); m/z: 445
실시예 175-185
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 174과 유사한 방법으로 제조하였다. 일부 실시예들은 염산염으로서 단리시켰다.
Figure 112008078835878-PCT00069
Figure 112008078835878-PCT00070
실시예 186
2-(4-{3-(아미노카르보닐)-4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-6-일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트
-10℃의 N2 하에서 THF(10 mL) 중 4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시-6-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드(실시예 174, 120 mg, 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(160 μL, 0.92 mmol)에 10 분에 걸쳐 THF(10 mL) 중 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(30 μL, 0.28 mmol)를 적가하였다. -10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3 수용액 사이에서 분할하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 농축시키고, 잔류물을 Et2O/EtOAc로부터 결정화하여 고체 100 mg을 산출하였다. NMR: 8.98 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.44 (m, 4 H), 2.78 (m, 4 H), 2.07 (s, 3 H); m/z: 545.
실시예 187-190
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 186과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00071
실시예 191
4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-6-(4-글리콜오일피페라진-1-일)-7-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드
2-(4-{3-(아미노카르보닐)-4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-6-일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트(실시예 186, 70 mg, 0.13 mmol), K2CO3(0.5 g, 3.6 mmol), MeOH(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물(10 mL) 및 EtOAc(10 mL) 사이에서 분할하였다. 소정의 생성물을 분별깔때기에서 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다. 수성층을 EtOAc에 의해 추가로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키며(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에 농축시켜 NMR 및 LC-MS에 의해 이전 물질과 일치하는 고체를 산출하였다. 고체를 배합하여 25 mg을 산출하였다. NMR: 10.85 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 4.14 (d, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.82 (m, 4 H); m/z: 503.
실시예 192
4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-에톡시-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드
톨루엔:MeOH(6 mL, 5:1) 중 4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-에톡시-6-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르복스아미드(실시예 175, 67 mg, 0.146 mmol) 및 글리콜알데히드(26 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, THF(15 ml)에서 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이 드(155 mg, 0.73 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 황색 고체 36 mg을 산출하였다. NMR: 10.50 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 1.43 (t, 3 H); m/z: 503.
실시예 193-200
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 192의 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00072
Figure 112008078835878-PCT00073
실시예 201
4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(4-글리콜오일피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드
무수 DMF(3 ml) 중 4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-에톡시-6-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드(실시예 175, 80 mg, 0.14 mmol), 글리콜산(38 mg, 0.5 mmol), HATU(106 mg, 0.28 mmol) 및 DIEA(72 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 황색 고체 30 mg을 산출하였다. NMR: 12.10 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.60 (m, 4 H), 2.80 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H); m/z: 518.
실시예 202-206
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 201과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00074
실시예 207
6-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시퀴놀린-3-카르복스아미드
MeOH(10 mL) 중 6-(1,4-디아제판-1-일)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7- 에톡시퀴놀린-3-카르복스아미드(실시예 183, 100 mg, 0.227 mmol)의 용액에 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸 실란(237 mg, 1.36 mmol), 아세트산(136 mg, 2.27 mmol), 4Å 분자체(2 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(291 mg, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하며, 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키며, 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 시스템으로 정제하여 연황색 고체 100 mg을 산출하였다. NMR: 10.66 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.03 (m, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.42 (t, 3 H), 0.41 (m, 2 H), 0.27 (m, 2 H); m/z: 482.
실시예 208-215
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 207과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00075
Figure 112008078835878-PCT00076
실시예 216
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-(2-히드록시에톡시)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드
100℃에서 30 분 동안 가열한 DMF(5 mL) 중 에틸 7-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 162, 0.200 g, 0.33 mmol) 및 포름아미드(0.132 mL, 3.33 mmol)의 용액에 MeOH(0.5 M, 0.85 mL, 0.43 mmol) 중 나트륨 메톡시드의 용액을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응을 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 농축시키고, 불화테트라부틸암모늄 용액(THF 중 1.0　M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 정치시켰다. 물(10 mL)를 첨가하며, 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 재결정화시켜(헥사/아세톤) 황색 고체 85 mg(56%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.73 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 2.76 (s, 4 H), 2.37 (s, 4 H), 2.18 (s, 3 H); m/z: 458.
실시예 217
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 216과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00077
출발 물질의 제조
중간생성물 1
에틸 4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
N2 하에서 무수 톨루엔 중 에틸 6-브로모-4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간생성물 155; 400 mg, 0.82 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (60 mg, 0.066 mmol), (R,S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(124 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(390 mg, 1.2 mmol) 및 N-메틸피페라 진(227 μL, 2.05 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키며, 미정제 오일을 역상 HPLC에 의해 정제하여 고체 117 mg을 산출하였다; m/z: 489.
중간생성물 2-154
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00078
Figure 112008078835878-PCT00079
Figure 112008078835878-PCT00080
Figure 112008078835878-PCT00081
Figure 112008078835878-PCT00082
Figure 112008078835878-PCT00083
Figure 112008078835878-PCT00084
Figure 112008078835878-PCT00085
Figure 112008078835878-PCT00086
Figure 112008078835878-PCT00087
Figure 112008078835878-PCT00088
Figure 112008078835878-PCT00089
Figure 112008078835878-PCT00090
Figure 112008078835878-PCT00091
중간생성물 155
에틸 6-브로모-4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 233; 1.0 g, 2.9 mmol), 2,3-디클로로아닐린(535 mg, 3.2 mmol), 아세트산(900 μL) 및 DMF(8 mL)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 투입하고 pH를 0.1 N NaOH에 의해 9로 조절하고, 생성된 침전물을 여과시켜 고체 900 mg을 산출하였다; m/z: 471.
중간생성물 156-232
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간생성물 155와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00092
Figure 112008078835878-PCT00093
Figure 112008078835878-PCT00094
Figure 112008078835878-PCT00095
Figure 112008078835878-PCT00096
Figure 112008078835878-PCT00097
Figure 112008078835878-PCT00098
중간생성물 233
에틸 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
상기 화합물은 WO 2002092571에 기술되어 있으며, 문헌[Burke T.R. et al., J. Med. Chem., 36 (1993) 425-432]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
옥시염화인(100 mL) 중 에틸 6-브로모-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 234; 8.0 g, 0.025)의 용액을 환류 하에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 냉수 ~400 mL에 주의하여 투입하였다. 생성된 혼합물을 2N NaOH에 의해 단지 염기성으로 만들었고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 백색 고체 8.0 g(93%)을 산출하였다. 1H NMR: 9.14 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.42 (d, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 344.
중간생성물 234
에틸 6-브로모-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
따뜻한 디페닐 에테르(20 mL) 중 디에틸 {[(4-브로모-3-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트(중간생성물 235; 11 g, 0.029 mol)의 용액을 환류하는 디페닐 에테르(180 mL)에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, 상기 용액을 냉각시키고, 헥산(200 mL)에 의해 희석시키며, 생성된 침전물을 수집하여 백색 고체 8.9 g(93%)을 산출하였다.
중간생성물 235
디에틸 {[(4-브로모-3-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
CH3CN(150 mL) 중 4-브로모-3-메톡시아닐린(25 g, 0.12 mol)의 용액에 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(27 mL, 0.13 mol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 헥산을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하여 회백색 고체 37 g(80%)를 산출하였다. 1H NMR: 10.68 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.23 (m, 6 H); m/z: 372.
중간생성물 236
에틸 7-브로모-4-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 7-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 237; 4.0 g, 11.6 mmol) 및 옥시염화인(80 mL)의 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 교반하면서 얼음(800 g)에 주의하여 투입하였다. 혼합물을 2N NaOH에 의해 주의하여 중성화시키고, 생성된 침전물을 여과시키며, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 3.8 g을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 1.39 (t, 3 H).
중간생성물 237
에틸 7-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
따뜻한 디페닐 에테르(100 mL) 중 디에틸 {[(3-브로모-4-메톡시페닐)아미노] 메틸렌}말로네이트(중간생성물 238; 10 g, 0.027 mol)의 용액을 환류하는 디페닐 에테르(100 mL)에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 석유 에테르(120 ml)를 고체 물질에 첨가하고, 이를 여과시키며, 헥산으로 세척하여 백색 고체 8 g을 산출하였다. 1H NMR: 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
중간생성물 238
디에틸 {[(3-브로모-4-메톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
CH3CN(60 mL) 중 3-브로모-4-메톡시아닐린(중간생성물 239; 8.3 g, 40.9 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(8.85 mL, 44.2 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 헥산으로부터 잔류물을 재결정화하여 백색 고체 11 g을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3): 10.98 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.29 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 1.37 (m, 6 H).
중간생성물 239
3-브로모-4-메톡시아닐린
표제 화합물을 문헌[Liu Y.-Y. and Munich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791-797]의 절차를 따라 제조하였다.
중간생성물 240
에틸 6-브로모-4-클로로-7-에톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
제조 (a)
에틸 6-브로모-7-에톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 241; 16.8 g, 49 mmol) 및 옥시염화인(40 mL)의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 교반하면서 냉수(~500 mL)에 주의하여 투입하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하며, 건조시켜 연갈색 고체 17.1 g을 산출하였다. 1H NMR: 9.13 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.39 (m, 4 H), 1.46 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H).
대안 제조 (b)
톨루엔(125 ml) 중 디에틸 {[(4-브로모-3-에톡시페닐)아미노]메틸}말로네이트(중간생성물 242; 52.9 g, 0.137 mol)의 용액에 POCl3(209.9 g, 125 mL, 1.37 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 주의하여 기체가 방출되지 않을 때가지 NaHCO3 용액에 의해 주의하여 처리하고, 생성된 고체를 여과시키며, 포화 NaHCO3 및 물로 세척한 후, 고온의 MeOH(~200 mL)에 슬러리화하고, 냉각시키며, 여과시켜 오렌지색 고체 42 g을 산출하였다.
대안 제조 (c)
트리에틸아민(12.8 kg, 126 mol)을 상온에서 톨루엔(119 L) 및 물(60 L) 중 4-브로모-3-에톡시아닐린 히드로클로라이드(29.94 kg, 118 mol)의 현탁액에 첨가하 였다. 상기 현탁액을 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 2상 혼합물을 규조토(4 kg)을 통해 톨루엔(10 L)으로 케이크를 세척하면서 여과하고, 수성층을 분리하고 폐기하였다. 톨루엔을 증류시켜(13 L) 혼합물을 건조시켰다. 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(25.60 kg, 118 mol)을 70∼80℃에서 톨루엔 용액에 온건한 환류를 유지하는 속도에서 천천히 첨가하였다. 톨루엔 및 에탄올(70 L)을 감압 하에서 증류시켰다(400 mbar, 85℃). 반응 온도를 60℃로 감소시키고, 반응을 HPLC에 의해 분석하였다. 옥시염화인(45.6 kg, 297 mol)을 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 2 시간에 걸쳐 110℃로 가열하고, 5 시간 이상 동안 방치하였다. 반응을 70℃로 냉각시키고, HPLC에 의해 분석하였다. 옥시염화인 및 톨루엔(50 L)을 감압 하에서 증류에 의해 제거하였다(100-150 mbar, 50-67℃). 톨루엔(40 L)을 첨가하고, 혼합물을 재증류시켰다(증류액 40 L가 수집됨). 테트라히드로푸란(THF)(36 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20∼25℃로 냉각시켰다. 생성된 적색 용액을 천천히(~50 분에 걸쳐 기체 방출을 제어함) 상온에서 물(296 L) 중 탄산수소칼륨(99 kg, 989 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 THF(3.6 L)로 세척하였다. 생성된 현탁액을 원심분리기 상에서 단리하기 전에 1 시간 동안 교반하였다. 습윤 생성물을 에탄올(119 L)에서 슬러리화시키고, 70℃로 가열하였다. 상기 슬러리를 상온으로 냉각시키고, 생성물을 원심분리기에 의해 수집하며, 에탄올(40 L)로 세척하며, 감압 하에서 건조시켜(2 mbar에서 30℃) 표제 화합물(30.8 kg, 86 mol, 73%)을 산출하였다.
중간생성물 241
에틸 6-브로모-7-에톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
따뜻한 디페닐 에테르(150 mL) 중 디에틸 {[(4-브로모-3-에톡시페닐)아미노]메틸}말로네이트(중간생성물 242; 25 g, 64 mmol)의 용액을 환류하는 디페닐 에테르(~250 mL)에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산(~250 mL)을 상기 고체에 첨가하고, 여과시켜 추가 정제 없이 사용되는 백색의 결정질 고체 16.8 g을 산출하였다.
중간생성물 242
디에틸 {[(4-브로모-3-에톡시페닐)아미노]메틸}말로네이트
CH3CN(150 mL) 중 4-브로모-3-에톡시아닐린(21 g, 0.1 mol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(19 mL, 0.1 mol)의 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 16 시간 동안 75℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산으로부터 재결정화시켜 추가 정제 없이 사용되는 백색 고체 25 g을 산출하였다.
중간생성물 243
에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 에틸 6-브로모-4-클로로-5-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 6-브로모-7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 및 에틸 6-브로모-5-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 244; 3.2 g, 10.19 mmol)의 혼합물을 환류하는 옥시염화인(4.6 ml, 50.96 mmol)에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고, CH3CN(10 mL)을 첨 가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액에 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc/헥산 구배) 에틸 6-브로모-4-클로로-5-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 0.15 g(4.7%)을 산출하였다. 1H NMR: 9.17 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 4.48 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H); m/z: 334, 및 1.4 g (44%) of 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 1H NMR: 9.11 (s, 1 H), 8.22 (t, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 4.48 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H); m/z: 334.
중간생성물 244
에틸 6-브로모-7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 및 에틸 6-브로모-5-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트
디에틸 {[(4-브로모-3-플루오로페닐)아미노]메틸렌}말로네이트 (중간생성물 245; 6.00 g, 16.66 mmol) 및 디페닐 에테르 (10 mL)의 용액을 40 분 동안 250℃로 가열하였다. 냉각 후, 헥산(10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키며, 아세톤(20 mL)으로 세척하여 이성질체의 불용성 혼합물인 연갈색 고체 3.2 g(61%)을 산출하였다.
중간생성물 245
디에틸 {[(4-브로모-3-플루오로페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
CH3CN(15 mL) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린 (5.00 g, 28.3 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(5.7 mL, 28.4 mmol)의 용액을 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고체 6.2 g(65 %)을 산출하였다. 1H NMR: 10.65 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 4.18 (m, 4 H), 1.29 (m, 6 H).
중간생성물 246
에틸 7-브로모-4-클로로-6-에톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
옥시염화인 중 에틸 7-브로모-6-에톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 247; 21 g, 0.06 mol)의 용액을 환류 하에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수 2 L에 주의하여 투입하고, 농축 수성 암모니아에 의해 중성화하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하며, 건조시키고, EtOAc로부터 재결정화시켜 회백색 고체 17 g을 산출하였다. 1H NMR: 9.01 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 1.48 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 359.
중간생성물 247
에틸 7-브로모-6-에톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
따뜻한 디페닐 에테르(200 mL) 중 디에틸 {[(3-브로모-4-에톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트(중간생성물 248; 33 g, 0.085 mol)의 용액을 환류하는 디페닐 에테르(400 mL)에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 환류에서 3 시간 후, 반응을 냉각시켰 다. 생성된 젤라틴성 고체에 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르(각 ~150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 미정제 물질을 고온의 헥산에 의해 20 분 동안 분쇄하여 고체 21 g을 산출하였다. 1H NMR: 12.26 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.21 (m, 4 H), 1.41 (t, 3 H), 1.28 (t, 3 H); m/z: 342.
중간생성물 248
디에틸 {[(3-브로모-4-에톡시페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
아세토니트릴(150 mL) 중 (3-브로모-4-에톡시페닐)아민 (중간생성물 249; 22 g, 0.1 mol) 및 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(23 mL, 0.11 mol)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 재결정화/헥산에 의해 분쇄하여 추가 정제 없이 사용되는 고체 33 g을 산출하였다. 1H NMR (MeOD): 8.42 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.29 (q, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 1.44 (t, 3 H), 1.34 (m, 6 H); m/z: 384.
중간생성물 249
(3-브로모-4-에톡시페닐)아민
2-브로모-1-에톡시-4-니트로벤젠(중간생성물 250; 27 g, 0.11 mol), 철 분말(50 g, 0.89 mol) 및 50% 수성 에탄올(200 mL)의 교반 현탁액에 50% 수성 에탄올(20 mL) 중 농축 HCl(2 mL)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 산성 용액의 반을 첨가하여 반응을 개시한 후 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 산의 첨가 속도를 조절하여 환류에 방치하였다. 외부 가열 맨틀(mantle)을 통해 산을 첨가한 후, 환 류를 1.5 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 규조토 층을 통해 고온 여과시켰다. 냉각 후, 수성 여과액을 클로로포름(2 x 300 mL) 및 EtOAc(2 x 300 mL)에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 건조시키며(Na2SO4), 감압 하에 농축하여 고체 22 g을 산출하였다. 1H NMR: 6.82 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.91 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H); m/z: 216.
중간생성물 250
2-브로모-1-에톡시-4-니트로벤젠
DMF(200 mL) 중 요오도에탄(22.2 mL, 0.28 mol), 2-브로모-4-니트로페놀(중간생성물 251; 24 g, 0.11 mol) 및 탄산칼륨(30.6 g, 0.22 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(2 L)에 투입하고, EtOAc(3 x 300 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 고체 27.1 g을 산출하였다. 1H NMR: 8.42 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.41 (t, 3 H).
중간생성물 251
2-브로모-4-니트로페놀
4-니트로페놀(50 g, 0.36 mol), 아세트산(400 mL), 및 브롬(27 mL, 0.52 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 추가 정제 없이 사용되는 고체 60 g을 산출하였다. 1H NMR (MeOD): 8.40 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H); m/z: 216.
중간생성물 252
1-에틸-1,4-디아제판
에테르(10 mL)에서의 2M HCl 중 tert-부틸 4-에틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(중간생성물 253; 700 mg, 3.07 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 MeOH 20 ml에 용해시키고, MP-카르보네이트(3.1 mmol/g) 약 2 g을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과시키며, MeOH로 세척하며, 여과액을 농축시켜 연황색 오일 390 mg을 산출하였다. 1H NMR (CD2Cl2): 3.00 (m, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.10 (t, 3 H); m/z: 128.
중간생성물 253
tert -부틸 4-에틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
아세토니트릴(15 ml) 중 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3 g, 15 mmol), 요오도에탄(3.51 g, 22.5 mmol) 및 탄산칼륨(4.14 g, 30 mmol)의 혼합물을 환류로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키며, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 시스템으로 정제하여 오일 700 mg을 산출하였다. 1H NMR (CD2Cl2): 3.60 (m, 4 H), 2.70 (m, 6 H), 1.95 (m, 2 H), 1.61 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H); m/z: 228.
중간생성물 254
에틸 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-이소프로폭시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
EtOAc(5 mL) 중 에틸 4-클로로-7-이소프로폭시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 266; 0.25 g, 0.64 mmol), 2,4-디플루오로아닐린(0.22 mL, 1.91 mmol) 및 빙초산(0.1 mL)을 77℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 용액(3 mL)을 첨가하며, 혼합물을 EtOAc(3 x 3 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체 80 mg(53%)을 산출하였다. 1H NMR: 9.69 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.39 (q, 2 H), 2.75 (s, 4 H), 2.37 (s, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.34 (d, 6 H), 1.28 (t, 3 H); m/z: 485.
중간생성물 255-265
하기 화합물을 중간생성물 254와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008078835878-PCT00099
중간생성물 266
에틸 4-클로로-7-이소프로폭시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
디에틸 ({[3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트(중간생성물 267; 5.7 g, 13.6 mmol) 및 옥시염화인(12.4 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 108℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 암색 오일을 아세토니트릴(20 mL)에 의해 희석하고, NaHCO3의 교반액에 첨가하며, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여가시키며, 감압 하에서 농축하였다. 헥산(30 mL)을 첨가하고, 초음파 15 분 처리 후, 혼합물을 여과하여 암갈색 3.1 g(58%)을 산출하였다. 1H NMR: 8.89 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.39 (q, 2 H), 3.16 (s, 4 H), 2.50 (s, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.37 (m, 9 H); m/z: 392.
중간생성물 267
디에틸 ({[3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트
아세토니트릴(20 mL) 중 [3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아민(중간생성물 268; 5.0 g, 21.5 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(4.65 mL, 23.24 mL)의 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 암색 점성 오일 6.7 g(74%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.68 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 4.21-4.00 (m, 4 H), 2.93 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.27-1.16 (m, 12 H).
중간생성물 268
[3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아민
MeOH(30 ml) 중 1-(2-이소프로폭시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (중간생성물 269; 6.0 g, 21.5 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.6 g)을 1 시간 동안 수소 기체(50 psi) 하에서 교반한 후, 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일 5.01 g(94%)을 산출하였다. 1H NMR: 6.59 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.08 (dd, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 2.79 (s, 4 H), 2.39 (s, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.21 (d, 6 H).
중간생성물 269
1-(2-이소프로폭시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
DMF(10 mL) 중 1-클로로-2-이소프로폭시-4-니트로벤젠(중간생성물 270; 5.0 g, 23.2 mmol), 1-메틸 피페라진 (3.09 mL, 27.82 mmol) 및 탄산칼륨(3.99 g, 23.19 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 135℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축시켜 적색 고체 6.0 g(93%)을 산출하였다. 1H NMR: 7.80 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 3.20 (m, 4 H), 2.44 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32 (d, 6 H); m/z: 280.
중간생성물 270
1-클로로-2-이소프로폭시-4-니트로벤젠
DMF(50 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀(10.0 g, 57.6 mmol), 2-요오도프로판(6.79 mL, 69.1 mmol), 탄산세슘(1.87g, 5.76 mmol) 및 탄산칼륨(9.93g, 57.6 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 35℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200 mL)을 첨가하며, EtOAc(3 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축하여 적색 고체 12.1 g(97%)을 산출하였다. 1H NMR: 7.88 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 1.32 (d, 6 H).
중간생성물 271
에틸 4-클로로-6-모르폴리노퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 4-히드록시-6-모르폴린-4-일퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 272; 2.2 g, 7.28 mmol)을 환류하는 옥시염화인(6.6 ml, 72.8 mmol)에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, CH3CN(20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액(150 mL)에 천천히 투입하고, 생성된 슬러리를 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 백색 고체 1.8 g(77%)을 산출하였다. 1H NMR: 8.86 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 3.38 (s, 4 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 321.
중간생성물 272
에틸 4-히드록시-6-모르폴린-4-일퀴놀린-3-카르복실레이트
디페닐 에테르(30 mL) 중 디에틸 {[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]메틸렌}말로네이트(중간생성물 273; 5.00 g, 14.35 mmol)의 용액을 2 시간 동안 250℃로 가열하였다. 냉각 후, 헥산(20 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키며, 아세톤(20 mL)으로 세척하여 연갈색 고체 2.4 g(55%)을 산출하였다. 1H NMR: 12.21 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 4.21 (m, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.17 (s, 4 H), 1.27 (t, 3 H); m/z: 303.
중간생성물 273
디에틸 {[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]메틸렌}말로네이트
CH3CN(10 mL) 중 4-(4-아미노페닐)모르폴린(5.00 g, 28.1 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(6.1 mL, 30.5 mmol)의 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)에 첨가하고, 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 농축하였다. 헥산(50 ml)을 잔류물에 첨가하고, 초음파 처리 30 분 후에, 생성된 슬러리를 여과시켜 갈색 고체 7.2 g(74%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.75 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 4.22 (m, 4 H), 3.73 (s, 4 H), 3.08 (s, 4 H), 1.25 (m, 6 H).
중간생성물 274
에틸 4-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 4-히드록시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 275; 0.5 g, 1.5 mmol)를 환류하는 옥시염화인(1.5 ml, 15.9 mmol)에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액(50 mL)에 천천히 투입하고, 생성된 슬러리를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 농축하고, 잔류물을 헥산에서 수취하고 여과시켜 흑색 고체 0.4 g(76%)을 산출하였다. 1H NMR: 8.84 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 334.
중간생성물 275
에틸 4-히드록시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
디페닐 에테르(30 mL)의 디에틸 ({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트(중간생성물 276; 5.00 g, 13.8 mmol)의 용액을 2 시간 동안 250℃로 가열하였다. 냉각 후, 헥산(20 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키며, 아세톤(20 mL)으로 세척하여 연갈색 고체 0.52 g(10%)을 산출하였다. 1H NMR: 12.19 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H).
중간생성물 276
디에틸 ({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트
CH3CN(10 mL)의 4-(4-메틸피페라지노)아닐린(3.0 g, 15.7 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(3.4 mL, 16.9 mmol)의 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헥산(30 ml)을 잔류물에 첨가하며, 생성된 슬러리를 여과시켜 갈색 고체 5.0 g(88%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.74 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 4.14 (m, 4 H), 3.11 (m, 4 H), 2.44 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.25 (m, 6 H).
중간생성물 277
에틸 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
디에틸 ({[3-(2-메톡시에톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트(중간생성물 278; 6.6 g, 15.15 mmol) 및 옥시염화인(23.24 g, 151.5 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 암색 오일을 CH3CN(20 mL)로 희석시키고, NaHCO3의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 배합 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피(EtOAc)를 통해 정제하여 담황색 분말 1.25 g(20%)을 산출하였다. 1H NMR: 8.92 (s, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.39 (q, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.22 (m, 4 H), 2.53 (s, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H); m/z: 408.
중간생성물 278
디에틸 ({[3-(2-메톡시에톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트
1-[2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로페닐]-4-메틸피페라진(중간생성물 279; 7.0 g, 23.70 mmol), 10% 탄소 상의 팔라듐(0.7g) 및 MeOH(20 ml)를 질소 분위기 하에서 배합하였다. 질소 분위기를 제거하고, 50 psi의 수소 기체를 반응 용기를 흔들면서 1 시간 동안 적용하였다. 수소 기체를 제거하고, 질소 기체로 대체하였다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(4.84 mL, 24.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 정치되도록 하였다. 생성된 암색 슬러리를 규조토 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피(EtOAc)를 통해 정제하여 황색 오일 6.6 g(64%)을 산출하였다. 1H NMR: 6.59 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.08 (dd, 1 H), 4.65 (s, 2 H), (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 2.79 (s, 4 H), 2.39 (s, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H); m/z: 436.
중간생성물 279
1-[2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로페닐]-4-메틸피페라진
60℃의 DMF(10 mL) 중 1-클로로-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠 (중간생성물 280; 5.0 g, 23.19 mmol)의 용액에 N-메틸 피페라진(3.09 mL, 27.82 mmol)을 첨 가하였다. 130℃에서 26 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 용액(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축하여 적색 고체 6.1 g(92.6%)을 산출하였다. 1H NMR: 7.80 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.24 (m, 4 H), 2.44 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H); m/z: 296.
중간생성물 280
1-클로로-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠
DMF(40 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀(10.0 g, 57.62 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(8.4 mL, 69.14 mmol) 및 탄산칼륨(11.92g, 69.14 mmol)의 용액을 40℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 용액(100 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 (Na 2 SO 4 )으로 건조시키고, 여과시키며, 감압 하에서 농축시켜 적색 고체를 산출하였다. 적색 고체를 9:1 비율의 헥산:EtOAc으로 용리하는 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켜 적황색 결정질 고체 10.3 g(77%)을 산출하였다. 1H NMR: 7.92 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
중간생성물 281
에틸 4,6-디클로로-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-3-카르복실레이트
CH3CN(25 mL) 중 에틸 6-클로로-4-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간생성물 282; 6.7 g, 20.56 mmol), 염화티오닐(4.5 mL, 61.69 mmol) 및 DMF(1 방울)의 용액을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 용액(100 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하고, 유기 추출물을 배합하며, 건조시켰다(Na2SO4). 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배)를 통해 잔류물을 정제하여 백색 고체 5.5 g(78%)을 산출하였다. 1H NMR: 9.10 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.44 (m, 4 H), 3.81 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H).
중간생성물 282
에틸 6-클로로-4-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-3-카르복실레이트
250℃의 Dowtherm A(25 mL)의 용액에 디에틸 ({[4-클로로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트(중간생성물 283; 12.7 g, 34.16 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 용기를 냉각시키고, 헥산(100 ml)을 첨가하며, 생성된 슬러리를 여과시키고, 건조시켜 불용성 회색 고체 10.5 g(94%)을 산출하였다.
중간생성물 283
디에틸 ({[4-클로로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트
질소 분위기 하의 EtOAc(40 ml) 중 1-클로로-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤 젠(중간생성물 280; 10.3 g, 44.47 mmol), 5% 탄소 상의 백금(1.0g) 및 요오드화아연(II)(2.84 g, 8,89 mmol)의 혼합물을 수소(1 atm)로 진공 처리하고, 24 시간 동안 교반하였다. 수소를 질소로 대체하고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(9.07 mL, 24.18 mmol) 및 Na2SO4(1 g)을 첨가하였다. 16 시간 후, 생성된 암색 슬러리를 규조토의 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배)를 통해 정제하여 회백색 분말 12.7 g(77%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.70 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.24 (m, 6 H), 3.72 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.28 (m, 6 H); m/z: 372.
중간생성물 284
에틸 7-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-4-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 디에틸 ({[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트(중간생성물 285; 2.0 g, 3.73 mmol), 트리에틸아민(9.05 g, 89.59 mmol) 및 옥시염화인(1.14 g, 7.47 mmol)을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하며, 생성된 혼합물을 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래 피(EtOAc/MeOH 구배)를 통해 정제하여 담황색 고체 0.545 g(29%)을 산출하였다. 1H NMR: 8.84 (s, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 4.32 (q, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.16 (s, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 1.28 (t, 3 H), 0.79 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); m/z: 508.
중간생성물 285
디에틸 ({[3-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸렌)말로네이트
질소 분위기 하의 EtOAc(10 ml) 중 1-[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-4-니트로페닐]-4-메틸피페라진(중간생성물 286; 1.5 g, 3.79 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(0.4 g)의 혼합물을 수소(1 atm)로 진공 처리하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 수소 기체를 제거하고, 질소 기체로 대체한다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(0.774 mL, 3.87 mmol)를 첨가하고, 24 시간 동안 교반한 후, 생성된 암색 슬러리를 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 백색 고체 2.0 g(99%)을 산출하였다. 1H NMR: 10.72 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 4.23-4.10 (m, 6 H), 3.92 (m, 2 H), 2.97 (m, 4 H), 2.43 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25 (m, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H); m/z: 536.
중간생성물 286
1-[2-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-4-니트로페닐]-4-메틸피페라 진
DMF(10 mL) 중 tert-부틸[2-(2-클로로-5-니트로페녹시)에톡시]디메틸실란(중간생성물 287; 6.0 g, 18.08 mmol) 및 N-메틸피페라진(4.41 mL, 39.77 mmol)의 용액을 100℃에서 3 일 동안 가열였다. 냉각 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 배합 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배)를 통해 정제하여 황색 고체 5.0 g(70 %)을 산출하였다. 1H NMR: 7.84 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H); m/z: 396.
중간생성물 287
tert -부틸[2-(2-클로로-5-니트로페녹시)에톡시]디메틸실란
DMF(40 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀(6.0 g, 34.57 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(8.6 mL, 41.5 mmol) 및 탄산칼륨(7.15 g, 41.5 mmol)의 혼합물을 4 일 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 염수(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 백색 고체 6.5 g(57%)을 산출하였다. 1H NMR: 7.94 (s, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 4.325 (m, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H).

Claims (37)

  1. 하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008078835878-PCT00100
    Figure 112008078835878-PCT00101
    상기 식 중,
    Figure 112008078835878-PCT00102
    은 3∼10원의 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 질소가 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임);
    R 1 은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 포르밀, 시아노, -CO2H, -SH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6) 알콕시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)-NR'R", 카르보시클릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 옥소이며;
    R 2 는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 포르밀, -CO2H, -SH, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, -O-(C3-C6)시클로알킬, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)-NR'R", -OC(O)-NR'R", 카르보시클릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R 3 는 각 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 포르밀, 시아노, 히드록시, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -O-C(O)-(C1-C6)알킬, -SH, -SO2-NR'R", (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬S(O)a-(여기서, a는 0∼2임), -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클로, 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로시클로 또는 헤테로아릴은 질소가 (C1-C6)알킬 에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임)이거나; 또는
    인접하는 탄소 상의 2개의 R3 기가 S, O, 또는 NRa(여기서, Ra는 부재이거나, H 또는 (C1-C6)알킬임)로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 임의로 형성할 수 있고;
    R 4 는 수소 또는 할로이며;
    m은 0∼3이고; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n은 0∼3이고; 여기서 R1의 의미는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    p는 각 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
    R 5 는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
    R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 NRa로부터 선택된 0개 또는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3∼6원의 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고(여기서, 상기 임의의 치환기는 1 이상의 R6로부터 선택될 수 있음);
    R 6 는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드 록시, (C1-C6)알콕시, -NRxRy, -COORx 또는 -CONRxRy일 수 있고;
    R x 및 R y 는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며; 여기서
    각각의 R a , R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 1 이상의 포르밀, -SH, 아지도, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", -CO2H, -C(O)-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6)알킬, -C(O)-NR'R", -S-(C1-C6)알킬, -SOp-(C1-C6)알킬, -SOpNR'R", (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -NR'-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)-O(C1-C6)알킬, -NR'-SO2-(C1-C6)알킬, -NR'-C(O)NR'R", (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에서 있어서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에서 있어서, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 있어서,
    Figure 112008078835878-PCT00103
    은 5∼7원의 질소 결합된 헤테로사이클이고(여기서, 상기 헤테로사이클은 질소가 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -NH- 부분을 함유하는 경우임); 여기서
    R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬 및 -CO2(C1-C6)알킬로부터 선택되며;
    각각의 R5는 1 이상의 시아노, 히드록시, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -NR'R", (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서
    R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬인 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 각 경우에 히드록시, -NR'R" 또는 옥소이며; 여기서 R' 및 R"는 각 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬인 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알콕시이고; 여기서 R2는 1 이상의 (C1-C6)알콕시 또는 히드록시에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 각 경우에 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고; 여기서 R3는 할로에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1∼3이고, 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소 또는 플루오로인 것인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008078835878-PCT00104
    Figure 112008078835878-PCT00105
    상기 식 중,
    Figure 112008078835878-PCT00106
    은 피페라진-1-일, N-메틸피페라진-1-일, N-에틸피페라진-1-일, N-이소프로필피페라진-1-일, N-아세틸피페라진-1-일, N-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일, N-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일, N-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일, N-(시클로프로필)피페라진-1-일, N-((R)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-((S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, N-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, N-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 호모피페라진-1-일, N-메틸호모피페라진-1-일, N-에틸호모피페라진-1-일, N- 아세틸호모피페라진-1-일, N-이소프로필호모피페라진-1-일, N-시클로프로필호모피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일이고;
    R1은 각 경우에 히드록시, -NMe2 또는 옥소이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R2는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-히드록시에톡시 또는 이소프로폭시이며;
    R3는 각 경우에 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고;
    m은 1∼3이며; 여기서 R3의 의미는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R4는 수소 또는 플루오로이다.
  12. 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    4-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    7-에톡시-4-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴 놀린-3-카르복스아미드;
    7-에톡시-4-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드;
    4-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)-6-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복스아미드; 및
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-3-카르복스아미드
    로부터 선택되는 하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물:
    Figure 112008078835878-PCT00107
    Figure 112008078835878-PCT00108
  13. 제1항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 가변성 기는 달리 명시되지 않는 경우 제1항에서 정의된 바와 같음)의 제조 방법으로서,
    (방법 a) 하기 화학식 (ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 방법:
    Figure 112008078835878-PCT00109
    Figure 112008078835878-PCT00110
    Figure 112008078835878-PCT00111
    [상기 식 중, L은 치환성 원자 또는 기임], 또는
    (방법 b) 하기 화학식 (ⅣA) 또는 (ⅣB)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 방법:
    Figure 112008078835878-PCT00112
    Figure 112008078835878-PCT00113
    Figure 112008078835878-PCT00114
    [상기 식 중, L은 치환성 원자 또는 기임], 또는
    (방법 c) 하기 화학식 (ⅥA) 또는 (ⅥB)의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체를 암모니아와 반응시키는 방법:
    Figure 112008078835878-PCT00115
    Figure 112008078835878-PCT00116
    또는,
    (방법 d) 하기 화학식 (ⅦA) 또는 (ⅦB)의 화합물을 포름아미드 및 염기와 반응시키는 방법:
    Figure 112008078835878-PCT00117
    Figure 112008078835878-PCT00118
    [상기 식 중, R은 (C1-C6)알킬, 특히 메틸 및 에틸임], 또는
    (방법 e) 화학식 (ⅧA) 또는 (ⅧB)의 화합물을 가수분해시키는 방법:
    Figure 112008078835878-PCT00119
    Figure 112008078835878-PCT00120
    을 포함하고 이후 필요한 경우에
    (i) 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 화학식 (IA) 또는 (IB)의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    (ⅲ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    을 포함하는 제조 방법.
  14. 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용되 는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  17. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  18. 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 CSF-1R 키나제 억제 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 항암 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서의 상기 질환을 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  26. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  27. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  28. 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같 은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  29. 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  30. 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  31. 인간과 같은 온혈 동물에서의 CSF-1R 키나제 억제 효과의 생성에서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  32. 인간과 같은 온혈 동물에서의 항암 효과의 생성에서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  33. 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  34. 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치 료에서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  35. 종양 관련 골용해, 난소절제술-유발성 골손실을 포함하는 골다공증, 정형외과용 임플란트 실패, 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가면역성 장애, 류머티즘성 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염, 신염증 및 사구체 신염; 염증성 장질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함하는 이식 거부, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 알츠하이머병, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함하는 만성 피부 장애 및 랑게르한스 세포 조직구증식증의 치료에서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  36. 하기 화학식 (ⅦA) 및 (ⅦB)의 화합물:
    Figure 112008078835878-PCT00121
    Figure 112008078835878-PCT00122
    상기 식 중, R은 (C1-C6)알킬이고, R1∼R4, n 및 m은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  37. 하기 화학식 (ⅥA) 및 (ⅥB)의 화합물:
    Figure 112008078835878-PCT00123
    Figure 112008078835878-PCT00124
    상기 식 중, R1∼R4, n 및 m은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
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