KR20080108422A

KR20080108422A - Ｃｘｃｒ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR20080108422A
Application number: KR1020087019755A
Authority: KR
Inventors: 에르윈 코에세만스; 쟌-피에르 안드레 마르크 본가르츠; 로멘 가이 로살리아 유진 반; 바우베 쟌 피에르 프란스 반; 미에케 번틴엑스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2006-02-10
Filing date: 2007-02-06
Publication date: 2008-12-15
Also published as: TW200806644A; AR059426A1; EP1984349A1; BRPI0707623A2; JP2009526014A; CN101379054A; NO20083857L; WO2007090826A1; AU2007213734A1; RU2008136391A; CA2635137A1; IL193294A0; US20090030039A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서, X는 N 또는 CH를 나타내며; Y 및 Z는 각각 독립적으로 C(=O) 또는 CH₂를 나타내나, 단 Y 및 Z의 적어도 하나는 C(=O)를 나타내고; R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며; R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고; R³는 수소; C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내나; 단, Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내며, R⁴는 수소를 나타내고, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 아릴은 1개의 할로 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 치환된 페닐이외의 것이며; Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내며, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 헤테로아릴은 비치환된 티에닐 또는 비치환된 피리딜은 아니다. 본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도; 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＣＸＣＲ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체{PIPERIDINE DERIVATIVES AS CXCR3 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 CXCR3 수용체 길항 특성이 있는 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

미국 특허 제 3,125,578호는 항콜린 활성이 있는 2,6-디옥소-피페리딘 유도체를 기술하였다.

WO 95/11234호는 무스카린 수용체의 PET 연구 및 SPECT 연구에 적합한 덱세티미드(dexetimide)의 N-유도체에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 구조, 그들의 약리학적 활성 및/또는 약리학적 효능에서 종래 기술 화합물과 다르다.

본 발명의 일면은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내며;

Y 및 Z는 각각 독립적으로 C(=O) 또는 CH₂를 나타내나, 단 Y 및 Z의 적어도 하나는 C(=O)를 나타내고;

R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며;

R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R³는 수소; C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나;

R⁵ 및 R⁶는 그들이 부착되는 질소와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 또는 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 각 환은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _-6알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

아릴¹은 페닐; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹-C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 각 환이 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,

단, Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내며, R⁴는 수소를 나타내고, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _-4알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 아릴은 1개의 할로 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 치환된 페닐이외의 것이며;

Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내고, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 헤테로아릴은 비치환된 티에닐 또는 비치환된 피리딜은 아니다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내며;

R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며;

R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

아릴¹은 페닐; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C_1-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,

단, Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내며, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 헤테로아릴은 비치환된 티에닐 또는 비치환된 피리딜이 아니며, R¹의 정의에서 아릴은 1개의 할로, 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 치환된 페닐이 아니다.

본 발명은 또한 다음에서 선택되는 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에 관한 것이다:

본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 치료, 특히 염증성 질환의 예방 또는 치료, 특히 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식의 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내며;

R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며;

R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C_1-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

상기 또는 하기에서 사용되는 C₁ _- ₄알킬은 그룹으로서, 또는 그룹의 부분으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸과 같이 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의되고; C₁ _- ₆알킬은 그룹으로서, 또는 그룹의 부분으로서, C₁ _- ₄알킬에 대해 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등과 같이 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.

상기에서 사용된 용어 (=O)는 탄소 원자에 부착되는 경우, 카보닐 부분을 형성한다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다. 상기에서 또는 하기에서 사용된 폴리할로C₁ _- ₆알킬은 그룹 또는 그룹의 부분으로서, 모노- 또는 폴리할로치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어, 하나 이상의 플루오로 원자, 즉, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로 치환된 메틸로 정의된다. 폴리할로C₁ _- ₆알킬의 정의 내에 C₁ _- ₆알킬기에 하나 이상의 할로겐 원자가 부착되는 경우, 그들은 동일하거나 다를 수 있다.

용어 헤테로아릴은 예를 들어, R¹ 또는 R²의 정의 내에서 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.

상기 또는 하기에서 언급되는 화학식(I)의 화합물의 치환체의 정의 내에서 열거된 아릴, 아릴¹, 아릴² 또는 헤테로아릴(예를 들어, R¹, R² 및 R³ 참조)은 달리 특정되지 않는다면, 적절하게 헤테로원자 또는 임의의 환 탄소를 통하여 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 헤테로아릴이 피리딜인 경우, 그것은 예를 들어, 3-피리딜 또는 4-피리딜일 수 있다.

임의의 구성에서 1번 이상 임의의 변수가 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.

치료적 사용을 위하여, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되던지 아니던지 간에 모든 염은 본 발명의 구역 내에 포함된다.

상기 또는 하기에서 언급되는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비-독성 산 부가 염 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 후자는 통상적으로 염기 형태를 적절한 산, 이를 테면, 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시-아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설폰산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 처리하여 수득될 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로 처리하여, 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

산성 양자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로의 처리에 의하여 그들의 치료적으로 활성이 있는 비-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 상기에서 언급되거나 하기에서 언급될 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태(염기 부가 염 형태)도 포함하는 것을 의미한다. 적절한 염기 부가 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기를 지닌 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 이를 테면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 아미노산, 이를 테면, 아르기닌, 라이신 등을 갖는 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리하여, 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 염은 화학식 (I)의 화합물의 염기 질소와 적절한 4급화제, 이를 테면, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬할리드, 아릴할리드, C₁ _- ₆알킬카보닐할리드, 아릴카보닐할리드, 또는 아릴C₁ _- ₆알킬할리드, 예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드의 반응으로, 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 4급 암모늄 염(4급 아민)도 포함한다. 이를 테면, C₁ _- ₆알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C₁ _- ₆알킬 메탄설포네이트 및 C₁ _- ₆알킬 p-톨루엔설포네이트와 같이 훌륭한 이탈기를 지니는 다른 반응물이 사용될 수도 있다. 4급 아민은 양 전하의 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 반대 이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 선택되는 반대 이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.

용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등이다.

본 발명의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 몇몇의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

일부 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체화학적 이성체 및 용매화물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 입체화학적 이성체로 존재하는 것이 이해될 것이다.

상기 또는 하기에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 물리적 작용성 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체를 의미한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 화합물의 화학 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 다른 이성체가 실질적으로 없는, 예를 들어, 10% 미만, 바람직하게 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게 1% 미만인 기본 분자 구조 뿐 아니라, 화학식 (I)의 각각의 개개 이성체 및 그의 N-옥사이드, 염 또는 용매화물의 모든 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함한다. 이에 따라, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 R로 특정되는 경우, 화합물에 S 이성체가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 RS로 특정되는 경우, 화합물이 R 및 S 이성체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물인 것을 의미한다.

특히, 입체 중심은 R- 또는 S- 배열을 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분적) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E(entgegen) 또는 Z(zusammen) -입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 본 분야의 숙련자에게 공지이다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학 이성체는 명백하게 본 발명의 범주에 포함하는 것으로 의도된다.

CAS-명명법에 따라, 공지의 절대 배열의 두개의 입체 중심이 한 분자에 존재하는 경우, R 또는 S 용어는 가장 낮은 수의 키랄 중심, 참조 중심으로 할당된다(Cahn-Ingold-Prelog 시퀀스 법칙에 기초). 제2 입체 중심의 배열은 상대 용어 [R^*,R^*] 또는 [R^*,S^*]를 사용하여 나타내며, 여기에서, 첫번째 R^*는 항상 참조 중심으로 특정되며, [R^*,R^*]는 같은 키랄을 갖는 중심을 나타내고, [R^*,S^*]는 다른 키랄의 중심을 나타낸다. 예를 들어, 분자 내의 가장 낮은-수의 키랄 중심이 S 배열을 갖고 두번째 중심이 R을 갖는다면, 입체 용어는 S-[R^*,S^*]로 특정될 것이다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우: 가장 낮은 환 숫자를 갖는 환 계 중 비대칭 탄소 원자 상 가장 높은 우선 순위 치환체 위치는 독단적으로 환 계에 의해 결정되는 평균 면의 "α" 위치이다. 참조 원자 상에서 가장 높은 우선 순위 치환체의 위치와 비교하여, 환계에서 다른 비대칭 탄소 원자 상 가장 높은 우선 순위 치환체의 위치는 그것이 환계에 의해 결정된 평균 면의 같은 면 상에 있다면 "α", 환계에 의해 결정된 평균 면의 다른 면 상에 있다면 "β"로 명명된다.

(I)의 화합물은 공지의 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의하여 상응하는 부분 입체 염으로 전환될 수 있다. 상기 부분 입체 염은 그 다음, 예를 들어 선택 또는 분별 결정으로 분리되며, 거울상 이성체는 알칼리에 의하여 그로부터 자유롭게 된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성체를 분리시키는 대안적 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체 화학적 이성체는 적절한 시작 물질의 상응하는 순수 입체 화학적 이성체로부터 유래될 수도 있으나, 단 반응은 입체 특이적으로 발생한다. 바람직하게, 특정 입체 이성체가 필요하다면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의하여 합성될 것이다. 이러한 방법은 거울상 이성체적 순수 시작 물질을 유리하게 사용할 것이다.

일부 화학식 (I)의 화합물은 그의 토토머 형태로 존재할 수도 있다. 상기 화학식 (I)에 명시적으로 나타내지 않더라도, 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 범위는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 모든 가능한 다형체를 포함한다.

하기에서 사용되는 경우 언제나, 용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 그의 임의의 하위 그룹은 그들의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 입체 화학적 이성체 및 그의 용매화물도 포함하는 것을 의미한다. 가장 흥미로운 것은 입체 화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이다.

상기 또는 하기에서 사용되는 경우 언제나, 치환체는 수많은 정의의 리스트로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 화학적으로 가능한 모든 가능한 배합물이 의도된다.

본 발명의 첫번째 흥미로운 구체예는 화학식 (I)의 화합물; 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체 화학적 이성체 또는 그의 용매화물이며,

여기에서,

X는 N 또는 CH를 나타내며;

R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며;

R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R³는 수소; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _-6알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 각각 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 각 환이 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C_1-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되나,

단, Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내고, R⁴는 수소를 나타내고, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C_1-4알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 아릴은 1개의 할로 또는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 치환된 페닐이외의 것이며;

본 발명의 두 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이나, 단 Y 및 Z가 각각 C(=O)를 나타내며, X는 CH를 나타내고, R³는 수소를 나타내며, R⁴는 수소를 나타내고, R²는 비치환된 페닐을 나타내며, R¹의 정의 내에서 아릴은 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹ 치환체를 가지는 질소 원자가 양자화되지 않거나 4급화되지 않는다. 더욱 바람직하게, 본 발명은 R¹ 치환체를 가지는 질소 원자가 양자화되지 않거나 4급화되지 않은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 세 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, Y는 CH₂를 나타낸다.

본 발명의 네 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서 Z는 CH₂를 나타낸다.

본 발명의 다섯 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서 Y 및 Z는 둘 다 C(=O)를 나타낸다.

본 발명의 여섯 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, X는 CH를 나타낸다.

본 발명의 일곱 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, X는 N을 나타낸다.

본 발명의 여덟 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, 아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.

본 발명의 아홉 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기에서 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 특히 여기에서 R¹은 아릴이 비치환된 나프틸; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C_1- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.

본 발명의 열 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C_1-4알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 바람직하게 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고; 더욱 특히, 여기에서 R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노, 니트로, 아릴¹ 또는 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며; 매우 특히, R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 1개 또는 2개 할로로 치환된 페닐을 나타낸다. 바람직하게, R¹은 4-할로벤질, 특히 할로가 브로모 또는 클로로를 나타내는 4-할로벤질을 나타낸다.

본 발명의 열한 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서 R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 독립적으로 각각 선택되는 적어도 1개의 치환체, 바람직하게 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸을 나타내며; 더욱 특히, R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 비치환된 나프틸을 나타낸다.

본 발명의 열두 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R¹은 CH(R⁴)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 치환된 페닐을 나타내며, 여기에서 1 치환체를 가지는 경우, 페닐은 바람직하게 위치 3 또는 4에서 치환되거나, 2 치환체를 가지는 경우, 바람직하게 위치 3 또는 4에서 치환된다. 바람직한 치환체는 할로, 특히 브로모 또는 클로로이다.

본 발명의 열세 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서 R¹은 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며; 특히 여기에서 R¹은 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내거나; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 더욱 특히, 여기에서 R¹은 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내거나; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C_1-6알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 더욱 특히, R¹은 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 헤테로아릴은 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 상기 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C_1-4알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 열네 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R¹은 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며, 헤테로아릴을 제시하는 환계는 1개 또는 2개의 치환체, 바람직하게 1개의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 열다섯 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기에서, 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같고, 아릴²는 비치환된 나프틸을 나타내거나; 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 각각을 나타내거나, R²는 아릴²를 나타내고, 여기에서 아릴²은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내며; 특히 여기에서 R²는 아릴²를 나타내고, 여기에서 아릴²는 비치환된 나프틸을 나타내거나; 할로, 하이드록실, C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C_1- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 각각을 나타내고; 더욱 특히, 여기에서 R²는 아릴²를 나타내고, 여기에서 아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고; 더욱 특히, 여기에서 R²는 아릴²를 나타내고, 여기에서 아릴²는 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 폴리할로C₁ _-6알킬, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고; 가장 특히, R²는 아릴²를 나타내고, 여기에서 아릴²는 할로, C₁ _- ₆알킬옥시, 카복실, HO-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)- 또는 아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 열여섯 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R²는 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며, 상기 치환체는 바람직하게 위치 2, 3 또는 4에 위치하거나, 여기에서 R²는 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며, 상기 치환체는 바람직하게 위치 2 및 4에 위치한다. 바람직하게, 상기 치환체는 할로, 특히 플루오로이다.

본 발명의 열일곱 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R²는 헤테로아릴을 나타내며; 특히 여기에서 R²는 헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클의 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 특히 여기에서, R²는 헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 상기 모노사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 열여덟 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R³는 C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

본 발명의 열아홉 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R³는 수소를 나타낸다.

발명의 스무 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R⁴는 수소를 나타낸다.

본 발명의 스물한 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R⁴는 C₁ _- ₄알킬을 나타낸다.

본 발명의 스물두 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, 아릴¹은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 스물세 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R⁷은 수소를 나타낸다.

본 발명의 스물네 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물이며, 여기에서, R⁷은 C₁ _- ₄알킬을 나타낸다.

본 발명의 스물다섯 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, R² 및

부분을 가지는 탄소 원자는 R 배열을 가지며, 예를 들어, 하기 화학식의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물이다:

화합물이 더 적은 항콜린성 부작용을 나타내기 때문에, 화합물의 이러한 그룹은 바람직한 그룹이다.

본 발명의 스물여섯 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, 하나 이상, 바람직하게 모든 하기의 한정이 적용된다:

a) R³는 수소; C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다;

b) 아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 니트로, 아미노, 아릴¹ 또는 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다;

c) 아릴¹은 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐을 나타낸다;

d) 아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다;

e) 헤테로아릴은 각각의 환계가 할로로 임의로 치환된 티에닐, 피리딜, 벤조푸라닐, 벤족사디아졸릴을 나타낸다;

f) R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; R⁵ 및 R⁶는 그들이 부착되는 질소와 함께, 피페라지닐 또는 모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 각 환은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된다;

g) Y 및 Z가 둘다 C(=0)를 나타내고; Y는 CH₂를 나타내며, Z는 C(=0)를 나타내고; Y는 C(=0)를 나타내며, Z는 CH₂를 나타낸다;

h) X는 CH 또는 N을 나타낸다;

i) R⁷은 수소 또는 메틸을 나타낸다;

j) 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물을 나타낸다.

본 발명의 스물일곱 번째 흥미로운 구체예는 흥미로운 구체예로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹이며, 여기에서, 하나 이상, 바람직하게 모든 하기의 한정이 적용된다:

a) R³는 수소; 또는 C₁ _- ₆알킬티오 또는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C_1-6알킬을 나타낸다;

b) 아릴은 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬 또는 폴리할로C_1- ₆알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다;

d) 아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬옥시, 카복실, HO-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 치환체, 특히 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고; R⁵ 및 R⁶는 각각 수소를 나타내거나 R⁵ 및 R⁶는 그들이 부착되는 질소와 함께 모폴리닐을 형성한다;

e) 헤테로아릴은 할로로 치환된 벤조 푸라닐, 벤족사디아졸릴 또는 피리딜을 나타낸다;

f) Y 및 Z가 둘다 C(=0)를 나타내고; Y는 CH₂를 나타내며, Z는 C(=0)를 나타내고; Y는 C(=0)를 나타내며, Z는 CH₂를 나타낸다;

g) X는 CH 또는 N을 나타낸다;

h) R⁷은 수소 또는 메틸을 나타낸다;

i) 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물을 나타낸다.

화학식 (I)의 바람직한 화합물은 다음 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에서 선택된다:

특히, 바람직한 화합물은 다음 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에서 선택된다:

더욱 특히, 바람직한 화합물은 다음 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물에서 선택된다:

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 알코올, 예를 들어, 메탄올 등 및 적합한 염기, 이를 테면, N,N-디에틸에탄아민, N,N-디이소프로필에탄아민, K₂CO₃ 또는 NaHCO₃의 존재 하에서, 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W₁은 적합한 이탈기, 이를 테면, 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모 등을 나타낸다.

상기 반응은 동시에 R¹ 치환체의 정의에 포함되며, 수소와 다른 R³ 치환체를 도입하기 위하여 사용될 수도 있다.

화학식 (II)의 중간체는 R² 치환체를 가지는 탄소 원자에 키랄 중심을 포함한다. 화학식 (II)의 중간체가 입체특이적 중간체인 경우, 상기 반응으로, 화학식 (I)의 입체특이적 화합물이 형성된다.

R³가 수소를 나타내며, Y 및 Z가 둘다 C(=O)를 나타내고, X가 CH를 나타내는, 화학식 (I-a-1)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 중간체를 적합한 산, 이를 테면, 아세트산 및 황산과 반응시켜 제조할 수도 있다.

R¹이 CH(R⁴)-페닐을 나타내며, 페닐이 니트로로 치환되고, R²가 니트로로 치환된 페닐을 나타내는, 화학식 (I-a-1-1)로 나타낸 화합물인 화학식 (I-a-1)의 화합물은 화학식 (XXXV)의 중간체와 HNO₃를 반응시켜 제조할 수 있다.

R¹의 정의 내에서 R⁴ 치환체가 수소를 나타내며, R¹이 R^1a-CH₂로 나타내어지는, 화학식 (I-a-2)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, 적합한 산, 이를 테면 아세트산 및 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄의 존재 하에서, 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 식에서, R^1a는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.

상기에서 이미 언급된 바와 같이, 화학식 (II)의 중간체는 R² 치환체를 가지는 탄소 원자에 키랄 중심을 포함한다. 화학식 (II)의 중간체가 입체특이적 중간체인 경우, 상기 반응으로 화학식 (I-a-2)의 입체특이적 화합물이 형성된다.

R² 치환체의 환 부분이 R⁵R⁶N-C(=O)-로 치환되고, R² 치환체가 -R^2a-C(=O)-NR⁵R⁶로 나타내어지는 화학식 (I-b-1)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 R¹ 치환체의 환 부분이 R⁵R⁶N-C(=O)-로 치환되고, R¹ 치환체가 -R^1a-C(=O)-NR⁵R⁶로 나타내어지는 화학식 (I-b-2)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면, 디옥산 또는 알코올, 예를 들어, 에탄올, 메탄올 등의 존재 하에서, 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 중간체를 화학식 R⁵R⁶NH의 적합한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W₂는 적합한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어, 클로로 또는 1H-이미다졸릴 또는 아지드 등이다.

R² 치환체의 환 부분이 NH₂로 치환되고, R² 치환체가 -R^2a-NH₂로 나타내어지는 화학식 (I-c)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면, 디클로로메탄의 존재 하에서 화학식 (VII)의 중간체를 적합한 산, 이를 테면, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 제조할 수 있다.

상기 식에서, P는 적합한 보호기, 이를 테면 tert-BuOC(=O)-를 나타낸다.

R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐로 치환되고, R¹ 치환체가 -R^1a-C(=O)-O-C_1-6알킬로 나타내어지거나, R² 치환체가 -R^2a-C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 나타내어지는 화학식 (I-d) 또는 (I-e)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 중간체 또는 화학식 (VI)의 중간체를 화학식 C₁ _- ₆알킬-OH의 적합한 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W₃는 적합한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어, 클로로 등을 나타낸다.

R³가 수소를 나타내는 화학식 (I-a)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 염기, 이를 테면, K₂CO₃ 및 적합한 용매, 이를 테면, N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서, W₄-R^3a와의 반응에 의하여 R³가 C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R³ 치환체가 R^3a로 나타내어지는 화학식 (I-f)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

상기 식에서, W₄는 적합한 이탈기, 이를 테면, 할로, 예컨대, 클로로, 브로모, 아이오도 등을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 추가로 공지의 그룹 전환 반응에 따라서 화학식 (I)의 화합물을 서로 전환시켜 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 3급 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 과산화산, 이를 테면, 벤젠카보퍼옥소산, 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산 예를 들어, 3-클로로벤젠카보-퍼옥소산, 퍼옥소알카노익산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, tert. 부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화 탄화 수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 그러한 용매의 혼합물이다.

R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 메톡시로 치환된 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄의 존재 하에서 적합한 디알킬화제, 이를 테면, BBr₃와의 반응으로, R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 하이드록실로 치환된 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 카복실로 치환된 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄, 적합한 커플링제, 이를 테면 디이미다졸릴카보닐 또는 카보디이미드, 예를 들어, 디이소프로필카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 및 임의로 적합한 염기, 이를 테면 N,N-디이소프로필에탄아민의 존재 하에서, 적합한 아민 HNR⁵R⁶와의 반응으로, R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 -C(=O)-NR⁵R⁶로 치환된 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 임의로 적합한 용매, 이를 테면 톨루엔, 디클로로메탄의 존재 하에서 SOCl₂와의 반응에 의하여 카복실산을 아실할리드로 먼저 전환시킨 다음, 상기-개시된 반응으로 성취될 수도 있다.

R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 니트로로 치환된 화학식 (I)의 화합물은 적합한 촉매, 이를 테면, 차콜 상 백금, 적합한 촉매독, 이를 테면, 티오펜 용액, V₂O₅ 및 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 적합한 환원제, 이를 테면 H₂와의 반응으로, R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 아미노로 치환된 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 니트로로 치환된 화학식 (I)의 화합물은 HNO₃와의 반응으로, 비치환된 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 아미노로 치환된 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄 및 적합한 염기, 이를 테면 N,N-디이소프로필에탄아민의 존재 하에서, 적합한 무수물 O(C(=O)-C₁ _- ₆알킬)₂또는 적합한 아실 클로라이드 C₁ _- ₆알킬-C(=O)-Cl과의 반응으로, R¹ 또는 R² 치환체의 환 부분이 C₁ _- ₆알킬카보닐아미노로 치환된 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

R³가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와의 반응으로, R³가 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물으로 전환시킬 수 있다.

본 발명에서 일부 화학식 (I)의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체는 공지의 방법의 적용에 의하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성체는 물리적 방법, 이를 테면, 선택 결정 또는 크로마토그래피 기법, 예를 들어, 역류 분배, 키랄 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리할 수 있다. 먼저, 적합한 분리제(resolving agent), 이를 테면, 키랄산으로 라세미 혼합물을 부분입체 이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음; 예를 들어, 선택 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 부분입체 이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리하고; 마지막으로, 상기 분리된 부분입체 이성체 염 또는 화합물을 상응하는 거울상 이성체로 전환하여, 거울상 이성체를 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수 입체화학적 이성체는 적절한 중간체 및 시작 물질의 순수 입체화학적 이성체로부터 수득될 수도 있으나, 단 개입 반응은 입체특이적으로 발생한다.

화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성체 및 중간체를 분리하는 대안적 방법은 액체 크로마토그래피 또는 특히, 키랄 정지상을 사용하는 SCF (Super Critical Fluid) 크로마토그래피를 포함한다.

일부 중간체 및 시작 물질은 공지의 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

Y 및 Z가 C(=O)를 나타내며, R³가 수소를 나타내는 화학식 (II-a)로 나타낸 중간체인 화학식 (II)의 중간체는 H₂, 적합한 촉매, 이를 테면 차콜 상 팔라듐의 존재 하에서, 및 적합한 용매, 이를 테면, 알코올, 예를 들어 메탄올 등 또는 수중 아세트산의 존재 하에서 화학식 (IX)의 중간체를 탈벤질화하여 제조할 수 있다. 화학식 (IX)의 중간체의 탈벤질화는 바람직하게 상승된 온도에서 1-클로로에틸카보노클로리딕산 에스테르, 적합한 염기, 이를 테면, N,N-디이소프로필에탄아민 및 적합한 용매, 이를 테면, 디클로로에탄의 존재하에서 수행한 후, 알코올, 예를 들어 메탄올 등을 첨가하여 수행할 수도 있다.

화학식 (I-a-1)의 화합물은 적합한 촉매, 이를 테면 차콜 상 팔라듐 및 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 또는 알코올 예를 들어, 메탄올 등의 존재 하에서 H₂와의 반응에 의하여 화학식 (II-a)의 중간체로 전환될 수도 있다.

X가 N을 나타내는 화학식 (II-a-1)로 나타낸 중간체인 화학식 (II-a)의 중간체는 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 2-프로판올 등의 존재 하에서 화학식 (X)의 중간체를 적합한 산, 이를 테면 염산 등과 반응시켜 제조할 수도 있다.

Y 및 Z가 C(=O)를 나타내고, R³가 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 화학식 (II-b)로 나타낸 중간체인 화학식 (II)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 차콜 상 팔라듐, 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에서, 화학식 (XI)의 중간체와 H₂를 반응시켜 제조할 수 있다.

Z가 CH₂를 나타내고, Y가 C(=O)를 나타내고, X가 CH를 나타내며, R³가 수소를 나타내는 화학식 (II-c)로 나타낸 중간체인 화학식 (II)의 중간체는 적합한 환원제, 이를 테면 H₂, 적합한 촉매, 이를 테면, 차콜 상 팔라듐 및 적합한 용매, 이를 테면, 알코올 예를 들면 메탄올 등의 존재 하에서 화학식 (XII)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.

Y가 CH₂를 나타내고, Z가 C(=O)를 나타내며, X가 CH를 나타내고, R³가 수소를 나타내는 화학식 (II-d)로 나타낸 중간체인 화학식 (II)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 차콜 상 팔라듐의 존재 하에, 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에 화학식 (XIII)의 중간체를 H₂와 반응시켜 제조할 수 있다. 탈벤질화를 위한 초기 수소화 반응 후, 고리화를 위한 촉매로서 Raney Ni를 사용하여 반응을 추가로 수행할 수 있다. 선택적으로, 고리화 반응을 위한 첫번째 촉매로서 Raney Ni를 사용하여 반응을 수행한 다음, 촉매로서 차콜 상 팔라듐으로 탈벤질화를 수행할 수도 있다.

X가 CH를 나타내는 화학식 (IX-a)로 나타낸 중간체인 화학식 (IX)의 중간체는 화학식 (XIV)의 중간체를 적합한 산, 이를 테면, H₂SO₄ 및 아세트산의 혼합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (XIV)의 중간체의 R² 치환체의 환 부분이 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐로 치환된 경우, 반응하는 동안 상기 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 치환체는 카복시 치환체로 전환될 것이다. 이러한 반응으로, R²의 환 부분 상 -SO₂-OH 치환체의 도입이 유발될 수도 있다.

선택적으로, 화학식 (IX-a)의 중간체는 화학식 (XIII)의 중간체를 적합한 산, 이를 테면 H₂SO₄ 및 아세트산의 혼합물과 반응시켜, 제조할 수도 있다.

X가 N을 나타내는 화학식 (IX-b)로 나타낸 중간체인 화학식 (IX)의 중간체는 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서, 화학식 (XV)의 중간체를 적합한 염기, 이를 테면 NAOtertBu와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XIII)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면, Triton B 및 적합한 용매, 이를 테면 디옥산의 존재 하에서, 화학식 (XVI)의 중간체를 CHR⁷=CH-C(=O)-O-C_1-4알킬과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 적합한 염기, 이를 테면 NaOCH₃ 및 적합한 용매, 이를 테면, 자일렌의 존재 하에서 수행할 수도 있다.

화학식 (XIV)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 TritonB, 적합한 용매, 이를 테면, 디옥산의 존재 하에서 및 임의로 적합한 염기, 이를 테면, K ter부틸레이트의 존재 하에서 화학식 (XVI)의 중간체를 CHR⁷=CH-CN과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XVI)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 차콜 상 팔라듐 또는 차콜 상 로듐, 임의로 적합한 촉매독, 이를 테면 티오펜 용액 및 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올 등 또는 테트라하이드로푸란의 존재 하에서, 화학식 (XVII)의 중간체를 적합한 환원제, 이를 테면 H₂로 환원시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어, 2-프로판올 등의 존재 하에서 환원제로서 NaBH₄와 함께 수행할 수도 있다.

화학식 (XVII)의 중간체는 적합한 염기, 이를 테면 CH₃OH 중 Na 또는 NaOCH₃의 존재 하에서, 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에서 화학식 (XVIII)의 중간체를 화학식 (XIX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XV)의 중간체는 적합한 커플링제, 이를 테면 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸의 존재 하에서, 그리고 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄의 존재 하에서 화학식 (XX)의 중간체를 NH₃와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XX)의 중간체는 적합한 용매, 이를 테면, 디옥산의 존재 하에서, 화학식 (XXI)의 중간체를 적합한 염기, 이를 테면 NaOH로 가수 분해시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXI)의 중간체는 적합한 염기, 이를 테면 NaH 및 적합한 용매, 이를 테면 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 (XXII)의 중간체를 화학식 (XXIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W₅는 적합한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타낸다.

화학식 (XXII)의 중간체는 적합한 염기, 이를 테면 N,N-디에틸에탄아민 및 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄의 존재 하에서, 화학식 (XXIV)의 중간체를 화학식 (XXV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W₆는 적합한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타낸다.

화학식 (X)의 중간체는 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 화학식 (XXVI)의 중간체를 적합한 염기, 이를 테면 Na tertBuO와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXVI)의 중간체는 화학식 (XV)의 중간체에 대해 기술된 과정에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (XI)의 중간체는 적합한 염기, 이를 테면 K₂CO₃ 및 적합한 용매, 이를 테면 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 화학식 (XXVII)의 중간체를 적합한 C_1-6알킬 할리드, 예를 들어, 메틸 아이오다이드 등과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXVII)의 중간체는 화학식 (II-a)의 중간체를 화학식 (XXVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W₇은 적합한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어 클로로 등을 나타낸다.

화학식 (XII)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 Raney Ni 및 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 화학식 (XXIX)의 중간체를 H₂와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXIX)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 Triton B 및 적합한 용매, 이를 테면 디옥산의 존재 하에서 화학식 (XXX)의 중간체를 CHR⁷=CH-CN과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXX)의 중간체는 적합한 염기, 이를 테면 리튬 디이소프로필아미드 및 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 화학식 (XXXI)의 중간체를 화학식 (XXXII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (IV)의 중간체는 적합한 촉매, 이를 테면 Triton B 및 적합한 용매, 이를 테면 디옥산의 존재 하에서 화학식 (XXXIII)의 중간체를 CHR⁷=CH-CN과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXXIII)의 중간체는 적합한 염기, 이를 테면 N,N-디이소프로필에탄아민 및 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 화학식 (XXXIV)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (XXXIV)의 중간체는 H₂, 적합한 촉매, 이를 테면 차콜 상 팔라듐 및 적합한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에서 화학식 (XVII)의 중간체를 탈벤질화시켜 제조할 수 있다.

R² 치환체가 COOH로 치환되고, R² 치환체가 R^2a-COOH로 나타내어지는 화학식 (I-g)로 나타낸 화합물인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 이를 테면 디클로로메탄의 존재 하에서 SOCl₂와의 반응으로, W₂가 클로로를 나타내는 화학식 (VI-a)로 나타낸 중간체인 화학식 (VI)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

화학식 (I-g)의 화합물은 포스포라지딕 디페닐 에스테르, 2-메틸-2-프로판올 및 적합한 염기, 이를 테면 N,N-디에틸에탄아민과의 반응으로, P가 (CH₃)₃C-O-C(=O)-를 나타내는 화학식 (VII-a)로 나타낸 중간체인 화학식 (VII)의 중간체로 전환시킬 수도 있다(Curtius 재배열).

약리학적 부분

화학식 (I)의 화합물 및 그의 임의의 하위 그룹은 CXCR3 수용체 길항성을 나타낸다. 이러한 CXCR3 길항제는 CXCR3 수용체에 대한 하나 이상의 케모카인(예를 들어, CXC-케모카인, 이를 테면 IP-10, MIG 및/또는 I-TAC)의 결합을 저해할 수 있다.

케모카인("주화성 사이토카인"의 약어)은 백혈구의 소통(trafficking)에 가장 중요한 조절제이다. 이러한 생물학적 역할은 -표적 세포 상에서- 헤테로다이머 G 단백질에 커플링된 7-막횡단-도메인 수용체와의 상호작용에 의해 영향을 받는다. 케모카인은 아미노 말단의 두개의 보존 시스테인 잔기(C로 나타냄)가 단일 아미노산(X로 나타냄)에 의해 분리되어 있는지(C-X-C), 근접해 있는지(C-C), 시스테인 쌍이 결손되어 있는지(C), 세 개의 아미노산에 의해 분리되어 있는지(C-X₃-C)에 따라, 주로 4개의 주요 패밀리(C-C; C-X-C; C 및 C-X₃-C 패밀리)로 나뉘어진다.

CXCR3 케모카인 수용체는 CD183으로도 알려진 G 단백질 커플된 수용체이다. CXCR3 수용체는 주로 활성화되거나 자극된 T 림프구, 자연 살상 세포 (NK 세포), 악성 B 림프구, 내피 세포, 가슴샘 세포 및 플라스마 세포에서 발현된다. CXCR3 수용체의 선택적 발현은 부적절한 T 세포 소통을 중단시키기 위하여 조정하기 위한 적합한 표적이 된다.

CXCR3 수용체를 통하여 작용하는 리간드는 CXC 케모카인 I-TAC(인터페론-유도성 T 세포 알파-주화성), IP-10(인터페론-유도성 단백질 10) 및 MIG(감마-인터페론에 의해 유도된 모노카인)이며; I-TAC는 가장 높은 수용체 친화성을 가진다.

CXCR3 수용체와의 상호 작용을 통하여 부적절한 T-세포 소통을 중재, 특히 저해하기 위한 임상적 징후는 하기와 같다:

(1) 염증 또는 알러지 질환, 이를 테면 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알러지 (예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린에 대하여), 곤충 자상 알러지; 염증성 장 질환, 이를 테면 크론병, 대장염 (예를 들어, 궤양성 대장염), 회장염 및 장염; 질염; 건선 및 염증성 피부병, 이를 테면 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예를 들어, 괴사성, 피부 및 과민성 혈관염); 척추관절병증; 피부경화증; 호흡계 알러지 질환, 이를 테면 천식, 알러지성 비염, 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 사이질 폐 질환 (ILD) (예를 들어, 특발성 폐 섬유증 또는 류마티스 관절염 관련 ILD 또는 다른 자가면역 증상), 특발성 폐렴; 등,

(2) 자가면역 질환, 이를 테면 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 유년 류마티스 관절염, 다발성 관절염, 척추관절병증), 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 중증 근육 무력증, 당뇨병(진성 당뇨병 및 유년 발병형 당뇨병 포함), 쇼그렌 증후군, 사구체신염 및 다른 신염, 자가면역 갑상샘 질병, 이를 테면, 갑상샘엽 등;

(3) 이식 거부(동종 이식 거부(예를 들어, 심장, 신장 및 폐 거부), 이종 이식 거부 및 이식편-대-숙주 질환), 및

(4) 원치않는 염증 질환이 저해되어야 하는 다른 질환 (예를 들어, 죽상동맥경화증, 재협착, 사이토카인-유도 독성, 근육염(다발 근육염, 피부 근육염 포함), 신경변성 질환, 알츠하이머 질환, 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 결막염, 귀염, 망막병증(예를 들어, 미숙아망막병증, 당뇨망막병증), 망막정맥폐쇄, 황반 변성 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 혈관종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 굴염 및 베체트 증후군.

본원에 참조로 인용된 Arimili et al, Immunological Reviews, 2000, vol 177, 43-51; Xanthou et al., Eur. J.Immunol., 2003, vol 33, 2927-2936; WO 01/16114 및 WO 02/85861를 참조한다.

그들의 CXCR3 수용체 길항성 때문에, 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염, 입체화학적 이성체 또는 용매화물은 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방, 특히 치료하는 데 유용하다.

상기-개시된 약리학적 특성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염, 입체화학적 이성체 또는 용매화물은 의약으로서 사용될 수 있다. 특히, 본 화합물은 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 치료 또는 예방용, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 더욱 특별히, 본 화합물은 바람직하게, 원치않는 염증 반응이 저해되어야 하는 CXCR3 매개의 염증성 또는 알레르기성 질환, CXCR3 매개의 자가면역 질환, CXCR3 매개의 이식 거부, 다른 CXCR3 매개의 질환의 치료 또는 예방용, 바람직하게 치료용 의약을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 더더욱 특별히, 본 화합물은 (1) 염증 또는 알러지 질환, 이를 테면 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알러지 (예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린에 대하여), 곤충 자상 알러지; 염증성 장 질환, 이를 테면 크론병, 대장염, 회장염 및 장염; 질염; 건선 및 염증성 피부병, 이를 테면 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예를 들어, 괴사성, 피부 및 과민성 혈관염); 척추관절병증; 피부경화증; 호흡계 알러지 질환, 이를 테면 천식, 알러지성 비염, 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 사이질 폐 질환 (ILD) (예를 들어, 특발성 폐 섬유증 또는 ILD 관련 류마티스 관절염 또는 다른 자가면역 증상), 특발성 폐렴; 등, (2) 자가면역 질환, 이를 테면 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 유년 류마티스 관절염, 다발성 관절염, 척추관절병증), 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 중증 근육 무력증, 당뇨병(진성 당뇨병 및 유년 발병형 당뇨병 포함), 쇼그렌 증후군, 사구체신염 및 다른 신염, 자가면역 갑상샘 질병, 이를 테면, 갑상샘엽 등; (3) 이식 거부(동종 이식 거부(예를 들어, 심장, 신장 및 폐 거부), 이종 이식 거부 및 이식편-대-숙주 질환 포함), 및 (4) 원치않는 염증 질환이 저해되어야 하는 다른 질환 (예를 들어, 죽상동맥경화증, 재협착, 사이토카인-유도 독성, 근육염(다발 근육염, 피부 근육염 포함), 신경변성 질환, 알츠하이머 질환, 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 결막염, 귀염, 망막병증(예를 들어, 미숙아망막병증, 당뇨망막병증), 망막정맥폐쇄, 황반 변성 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성), 혈관종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 굴염 및 베체트 증후군의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 이를 테면 크론병, 대장염, 동종 이식 거부(예를 들어, 심장, 신장 및 폐 동종 이식 거부), 다발성 경화증, COPD, 사구체신염, 알러지성 접촉 피부염, 루푸스, 건선, 죽상동맥경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 갑상샘 질병을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조를 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명은 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 이를 테면 크론병 및 대장염, 동종 이식 거부(예를 들어, 심장, 신장 및 폐 동종 이식 거부)의 치료 또는 예방용, 특히 치료용으로 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 용도의 측면에서, CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환으로 고통받는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 이를 예방하는 방법, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환으로 고통받는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 가능한 입체 이성체 또는 그의 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료용, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 치료용 조성물도 제공된다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체 이성체 또는 그의 용매화물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약물에 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 임의로 염 형태인 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로 결합하며, 여기에서 담체는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여를 위해, 또는 비경구적 주입에 적합한 단일 제형으로 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조할 때, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 에릭시르, 에멀전 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 통상의약제학적 매질의 어느 것이라도 사용될 수 있다. 이들의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유용한 단위 경구 제형을 대표하고, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구적 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어, 용해성을 돕기 위해서 다른 성분이 배합된다 하더라도 통상 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수, 글루코오스 용액 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 주입가능한 용액이 제조될 수도 있다. 적절한 액체 담체의 경우 현탁제 등이 사용될 수 있는 주입가능한 현탁액도 제조될 수 있다. 또한, 액체 제제에는 사용 직전에 전환될 것으로 의도된 고형 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정의 천연의 적절한 첨가제가 소량의 비율로 배합된 침투증강제 및/또는 적절한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 상당히 유독한 영향을 미치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나, 소망의 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 여러 가지 방법으로, 예컨대, 경피 패치, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 이러한 방식을 통해서 투여하기 위한 당업계에서 사용되는 방법 및 제제의 수단에 의해 흡입 또는 통기법을 통해 투여될 수도 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 용액, 현탁액 또는 건조 산제의 형태로 폐로 투여될 수 있다. 경구 혹은 비강내 흡입 혹은 통기를 통한 용액, 현탁액 및 건조 산제의 전달을 위해 개발된 시스템의 어느 것이라도 본 화합물의 투여에 적합하다.

본 발명의 화합물은 액적 형태로, 특히 점안제의 형태로 국소 투여될 수도 있다. 상기 점안제는 용액 또는 현탁액의 형태일 수도 있다. 용액 혹은 현탁액의 점안제로서의 전달을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 화합물의 투여에 적합하다.

투여의 용이성 및 제형의 균일성을 위해 단일 제형으로 상기 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 제형이란 단위 제형으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요로 하는 약제학적 담체와 관련해서 소망의 치료 효과를 발휘하도록 미리 계산된 소정량의 활성 성분을 함유하고 있다. 이러한 단위 제형의 예로서는 정제(경화(scored) 또는 피복 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주입가능한 용액 혹은 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다회용 제제가 있다.

투여의 정확한 용량 및 빈도는 당업계의 숙련자에게 충분히 공지된 바와 같이 사용된 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료중인 특정 질환 상태, 치료중의 질환 상태의 경중도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 정도 및 일반적인 물리적 상태뿐만 아니라, 개인이 투여중인 다른 약물에 의존한다. 또한, 상기 유효 1일량은 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 및/또는 치료 대상의 반응에 따라 가감될 수 있다.

투여의 형태에 따라서, 약제학적 조성물은 조성물의 총 중량에 기초하여, 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게, 0.1 내지 70 중량%, 더더욱 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 더더욱 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허영되는 담체를 포함할 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 저해제, 비스테로이드성 항염증성 약물, TNF-α 항제, 예를 들어 아세틸 살리실산, 부펙사막, 디클로페낙 칼륨, 설린닥, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메페나믹산, 니플루미닉산, 메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손디프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 셀레코십, 로페코십, 발데코십, 인플릭시맙, 레플루노마이드, 에타네르셉트, CPH 82, 메토트렉세이트, 설파살라진, 안티림포사이토리 면역글로부린, 안티티모사이토리 면역글로부린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크롤리머스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 무로모납-CD3 등의 기타 통상의 항염증성 혹은 면역저해제와 배합해서 사용될 수도 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 기타 항-염증 또는 면역저해제의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명은 CCR3 수용체의 활성화를 통해 매개된 질환의 치료에서 동시, 분리해서 혹은 순차 사용하기 위한 배합 제제로서 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항-염증 또는 면역저해 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 이러한 제품에서의 상이한 약물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에 배합될 수도 있다. 또는, 이러한 제품은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 적절한 조성물을 지닌 컨테이너 및 다른 항-염증 또는 면역저해 화합물을 함유하는 조성물을 지닌 컨테이너를 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 이러한 제품은 의사가 적절한 양의 각 성분을 치료받을 환자, 그의 투여 순서 및 시간에 의거해서 선택할 수 있는 이점을 지닐 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 의도된 것이다.

실험 부분

이하, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고, "Triton-B"는 N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미늄 하이드록사이드, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.

하기 방법을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 다수의 화합물을 정제하였다(방법 A의 방법에 나타냄).

HPLC 방법 A

고성능 액체 크로마토그래피(RP 18 BDS 8μm 250 g;I.D. 5 cm)로 생성물을 정제하였다. 세개의 이동상 (이동상 A: 0.25 % NH₄HCO₃ 용액; 이동상 B: CH₃OH; 이동상 C: CH₃CN)을 사용하였다. 먼저, 40 ml/분의 유속으로 75 % A 및 25 % B를 0.5 분 동안 유지하였다. 그 다음, 80 ml/분의 유속으로 41분에 50 % B 및 50 % C로 구배를 적용하였다. 그 다음, 80 ml/분의 유속으로 20분에 100 % C로 구배를 적용하고 4분 동안 유지하였다.

A. 중간체 화합물의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1의 제조

CH₃OH p.a. (150 ml) 중 3-피리딘아세토니트릴 (0.117 mol)의 용액을 N₂ 대기 하에 교반하였다. 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (0.0588 mol) 및 CH₃OH (5.5 M) (0.12 mol) 중 CH₃ONa 30% 용액을 첨가하고, 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물 (300 ml)로 붓고, DCM으로 생성물을 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과하고, 용매 를 증발시켰다. 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다(용리액: EtOAc/헥산 60/40). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 그의 푸마레이트(5g 첨가된)로서 결정화하였다. 수율: 12.1 g의 중간체 1 (50.7 %).

b) 중간체 2의 제조

EtOAc (125 ml) 중 K₂CO₃ (포화 수용액)(125 ㎖) 및 중간체 1 (0.0296 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, H₂O로 세척, 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 8.87 g의 중간체 2.

c) 중간체 3의 제조

CH₃OH (0.5 ml) 중 티오펜 용액의 존재 하에서, 50℃에서 촉매로서 Pd/C 10 % (1 g)로 CH₃OH p.a. (150 ml) 중 중간체 2 (0.029 mol)의 용액을 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 3을 수득하였다.

중간체 45

를 A1.c에 따라 제조하였고, 실시예2.a에 기술된 중간체 7을 제조하기 위하여 사용하였다.

d) 중간체 4의 제조

1,4-디옥산 (p.a.; 분자체로 건조; 100 ml) 및 2-프로펜니트릴 (2.3 ml) 중 중간체 3 (0.029 mol)의 용액을 얼음-배쓰에서 N₂ 대기 하에 교반하였다. 교반이 어려워질 때, Triton-B (0.5 ml)를 첨가하고, 냉각 없이 18 시간 동안 반응 혼합물을 추가로 교반하였다. 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 4를 수득하였다.

e) 중간체 5의 제조

중간체 4 (0.029 mol)를 아세트산 (80 ml) 중에 용해하였다. H₂SO₄ (20 ml)를 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 미리-가열된 오일-배쓰(165℃)에 둔 다음, 3.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 70ml의 50% NaOH 수용액을 함유하는 얼음/얼음-물의 혼합물에 부었다. 혼합물을 DCM/CH₃OH 90/10로 추출하였다. 층을 분리하였다. 포화 K₂CO₃ 수용액을 수층에 첨가하여, pH가 7이 되도록 하였다. 혼합물을 DCM/CH₃OH 90/10로 다시 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발하였다. 톨루엔을 다시 첨가하고, 회전 증발기에서 공동-증발시켰다. 유리 필터에서 실리카 겔에 대하여 잔류물을 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 95/5). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. DIPE 중에서 잔류물을 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고 건조(진공, 55℃)시켰다. 수율: 6.2 g의 중간체 5 (58.8 %).

이와 같이, 중간체 46

을 제조하고, 실시예 A8c에 기술된 중간체 47을 제조하는 데 사용하였다.

f) 중간체 6의 제조

CH₃OH p.a. (200 ml) 중 중간체 5 (0.0168 mol)의 용액을 50℃에서 촉매로서 Pd/C 10% (1 g)로 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 남아있는 고체를 Et₂O 중에 분쇄하고, 여과하고, Et₂O로 세척한 다음 건조(진공 55℃)시켰다. 수율: 4.48 g의 중간체 6 (97.5 %).

이와 같이, 중간체

를 제조하고, 실시예 B1.b에 기술된 화합물 2를 제조하는 데 사용하였다.

이와 같이, 중간체

를 제조하고, 실시예 B8.d.에 기술된 화합물 29를 제조하는 데 사용하였다.

실시예 A1A

a) 중간체 48의 제조

N₂ 대기 하의 반응. CH₃OH, p.a. (60 ml) 중 3-(시아노메틸)벤조산 메틸 에스테르 (0.0314 mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. CH₃OH (0.032 mol) 중 NaOMe, 30 %를 첨가하였다. 1-(페닐메틸)-4-피페리돈 (0.0157 mol)을 첨가하고, 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 얼음-물 (180 ml)에 부었다. 생성물을 DCM으로 추출하였다(2 x). 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (7 g)을 유리 필터 상에서 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99.5/0.5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. EtOAc를 첨가하고, 공동-증발시켰다. 수율: 1.38 g의 중간체 48.

b) 중간체 49의 제조

CH₃OH (1 ml) 중 티오펜 용액의 존재 하에서 촉매로서 Pd/C 10 % (3 g)로 CH₃OH (250 ml) 중 중간체 48 (0.04 mol)의 용액을 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시키고, 1,4-디옥산과 공동-증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 49를 수득하였다.

c) 중간체 50의 제조

얼음-배쓰 상에서 N₂ 흐름 하에 1,4-디옥산 (p.a; 분자체 상에서 건조; 150 ml) 중 2-프로펜니트릴 (3.2 ml) 및 중간체 49 (0.04 mol)의 용액을 교반하였다. 교반이 어려워질 때, Triton-B (촉매) (0.5 ml)를 첨가하고, 얼음 배쓰에서 2 분 동안 그리고 실온에서 20 시간 동안 반응 혼합물을 추가로 교반하였다. 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 50을 수득하였다.

d) 중간체 51의 제조

아세트산 (75 ml) 중 중간체 50 (0.04 mol)의 용액을 교반하였다. H₂SO₄ (20 ml)를 첨가하고, 165℃의 미리-가열된 오일 배쓰에서 150분 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물이 ± 60℃에 도달하도록 하고, NaOH (85 ml, 50 %)를 함유하는 얼음-물에 천천히 부었다. 1시간 동안 교반을 계속하였다. 고형 부분을 여과하고, H₂O로 세척하고, 건조(기류와 함께 진공, 50℃)시켰다. 수율: 13.5 g의 분획 A (주로 -COOH와 같은 반응 생성물). DCM/CH₃OH 90/10 용액을 여액에 첨가하고, 1시간 동안 2상의(biphasic) 용액을 격렬하게 교반하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.3 g의 분획 B (주로 -COOCH₃와 같은 반응 생성물). 분리된 수층을 pH=7이 될 때까지 HCl (1 N)로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 분획 A와 결합시키고, 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (NH₄OAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 결합하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 끓는 H₂O (125 ml) 중에 교반하고, 실온에서 여과하고, 고체를 건조(진공, 55℃)시켰다. 수율: 6.7 g의 중간체 51 (41.2 %). 분획 B를 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (NH₄OAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H₂O (20 ml) 중에서 교반하고, 생성물을 DCM/CH₃OH 95/5로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율: 0.54 g의 분획 C (-COOCH₃와 같은 반응 생성물).

e) 중간체 52의 제조

촉매로서 Pd/C 10% (2 g)로 아세트산 (250 ml) 중 중간체 51 (0.016 mol)의 용액을 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 40℃에서 여액을 증발시키고, 톨루엔과 2회 공동-증발시켰다. 남아있는 오일을 Et₂O 중에서 분쇄하고, 여과, 세척 및 건조(진공, 50℃)시켰다. 수율: 5.5 g의 중간체 52 (100%).

실시예 A2

a) 중간체 7의 제조

N₂ 대기 하의 반응. 1,4-디옥산 (100 ml) 및 2-프로펜니트릴 (2.3 ml, 0.0348 mol) 중 중간체 45

(A1.c에 따라 제조)(0.029 mol)의 용액을 교반하고, 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 교반이 어려워질 때, Triton-B (0.2 ml)를 첨가하고, 녹고 있는 얼음-배쓰에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. Triton-B (0.15 ml)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. Triton-B (1 ml)를 더 첨가하였다. 여분의 2-프로펜니트릴 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 다음 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 여분의 2-프로펜니트릴 (1.3 ml) 및 Triton-B (0.25 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 다시, 2-프로펜니트릴 (5 ml) 및 Triton-B (0.2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온에서 CH₃ONa (1.8 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 주말 내내 놔두었다. CH₃ONa (1.8 g)를 더 첨가하였 다. 여분의 2-프로펜니트릴 (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 다음, 얼음-물 (500 ml)에 부었다. EtOAc (300 ml)를 첨가하고, 2상의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 2상의 혼합물을 디칼라이트(dicalite)를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 분리, 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발하였다. 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 잔류물을 정제하였다(용리액: DCM/CH₃OH 98/2). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 다시 공동-증발시켰다. 수율: 11.7 g의 중간체 7 (시작 물질 A 및 표적 화합물의 혼합물: 70/30).

b) 중간체 8의 제조

H₂SO₄ (20 ml)를 아세트산, p.a. (80 ml) 중 중간체 7 (11.7 g)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 오일-배쓰(오일-배쓰 온도: 165℃)에서 4.5 시간 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 ± 40℃로 냉각시켰다. 그 다음, 50 % NaOH (75 ml)을 포함하는 얼음-물 및 얼음의 교반 혼합물에 천천히 부었다. DCM/CH₃OH 95/5 (300 ml)를 첨가하였다. 그 다음, 포화 K₂CO₃ 수 용액을 천천히 첨가하여, 혼합물을 중화시켰다 (pH = 7). 밤새 교반을 계속하였다. 고체 부분을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, DCM으로 세척하고, 물로 세척하고, 다시 DCM으로 세척한 다음 건조(진공, 55℃, 완만한 기류)시켰다. 수율: 4.3 g. 본 분획을 RP-18에 대하여 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: (H₂O 중 0.5% NH₄OAc)/CH₃CN/CH₃OH 구배). 목적하는 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 남아있는 수상을 250ml 부피로 농축하였다. 농축물을 밤새 놔두었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조(진공, 55℃)시켰다. 수율: 1.98 g의 중간체 8.

c) 중간체 9의 제조

촉매로서 Pd/C 10% (0.5 g)로 CH₃OH, p.a. (50 ml) 중 중간체 8 (0.00211 mol)의 용액을 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 다량의 물로 헹구고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에서 교반하고, 여과시키고, 에탄올로 세척하고 건조(진공, 55℃)시켰다. 수율: 0.45 g의 중간체 9.

실시예 A3

a) 중간체 10의 제조

CH₃OH p.a. (175 ml) 중 3-클로로-벤젠아세토니트릴 (0.094 mol)의 용액을 N₂ 대기 하에서 교반하였다. CH₃ONa (CH₃OH 중 30%; 5.5 M) (0.094 mol; 17.1 ml) 및 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (0.047 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물 (250 ml)에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하였다(2x). 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 DIPE로 증발시키고 공동-증발시켰다. 유리 필터 상에서 실리카 겔에 대하여 잔류물을 정제하였다(용리액: DCM/CH₃OH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율: 12.7 g의 중간체 10 (83.7 %).

b) 중간체 11의 제조

CH₃OH (0.5 ml) 중 티오펜 용액의 존재 하에서 CH₃OH (150 ml) 중 중간체 10 (0.037 mol)의 용액을 50℃에서 촉매로서 Rh/C 5 % (2 g)로 수소화시켰다. H₂(1 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 12.2 g의 중간체 11

c) 중간체 12의 제조

N₂ 대기 하의 반응. 1,4-디옥산 (분자체로 건조; 125 ml) 및 2-프로펜니트릴 (3 ml, 0.045 mol) 중 중간체 11의 용액 (0.037 mol)을 교반하고, 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 교반이 어려워질 때, Triton-B (0.25 ml)를 첨가하고, 온건한 냉각 하에 30분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. Triton-B (0.5 ml)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다(수조에서). 혼합물을 3일 동안 놔두었다. 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 12를 수득하였다.

d) 중간체 13의 제조

H₂SO₄ (20 ml)를 CH₃COOH (80 ml) 중 중간체 12의 용액(0.037 mol)에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 165℃에서 210분 동안 환류 하에 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaOH 수용액(70 ml)을 함유하는 교반하는 얼음-물 혼합물에 부었다. 생성물을 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 97/3). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. HCl/2-프로판올 (10 ml, 6N)을 첨가하여, 남아있는 폼 (8.3 g)을 뜨거운 2-프로판올 (50 ml) 중 그의 HCl-염으로 전환시켰다. 침전이 즉시 발생되었으며, 생성물을 뜨거운 채로 여과하고, 뜨거운 2-프로판올 및 DIPE로 세척하고, 건조(진공, 55℃)하였다. 수율: 7.8 g의 중간체 13.

e) 중간체 14의 제조

디클로로에탄 (25 ml) 중 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0055 mol) 및 중간체 13의 용액 (0.0055 mol)을 실온에서 N₂ 대기 하에 교반하였다. 1-클로로에틸카보노클로리딕산 에스테르 (0.0165 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다. CH₃OH, p.a. (10 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭(quenching)하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 환류 하에 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 실온에서 5 시간 동안 놔두었다. 침전물을 여과하고, 톨루엔/CH₃OH 2/1로 세척한 다음, DIPE로 세척하고, 건조 (진공, 55 ℃)시켰다. 수율: 1.27 g의 중간체 14 (67.3%).

실시예 A4

a) 중간체 15의 제조

N₂ 대기 하의 반응. 디메틸벤젠 (206 L)을 N₂ 가스가 미리 흘러나오게 한 500-L RVS 반응기로 부었다. α-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 (60 kg)를 첨가하고, 본 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 물이 없어질 때까지, 수 분리기를 사용하여 용액을 공비적으로(azeotropically) 증류하였다. N₂ 기체가 유입되도록 하였다. 혼합물을 ±65℃로 냉각시켰다. CH₃ONa 30% (9.3 kg, 51.6 mol)를 ± 65℃에서 적가하였다. 30 분에 걸쳐 2-프로페노산 메틸 에스테르 (26.7 kg, 310 mol)를 ± 65℃에서 적가하였다. 첨가 컨테이너에 디메틸벤젠 (20 L)이 흘러나오게 하였다. 반응 혼합물을 ± 70 ℃에서 4-6 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaCl (5.2 kg) 및 물 (133 L)을 첨가하고, 혼합물을 적어도 15분 동안 교반하였다. 층이 천천히 분리되도록 하였다. 유기층을 분리하고, 물 (67 L) 중 NaCl (2.6 kg)로 처리하고, 적어도 15 분 동안 교반하였다. 층이 천천히 분리되도록 하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na₂SO₄, 5 kg)시키고, 코튼 백(cotton bag)에 대하여 여과하고, 여액의 용매를 증발 (진공하; 컨테이너 온도: 100 ℃)시켰다. 수율: 71.7 kg의 중간체 15 (92%).

b) 중간체 16의 제조

중간체 15 (최대 0.01 mol)를 CH₃OH (200 ml) 중에 용해시키고, 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (q.s.)로 실온에서 수소화하였다. H₂ (1 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과시키고, 촉매로서 라니 니켈(Raney Nickel) (1 g)로 여액(탈벤질화 시작 물질 중간체 15 함유)을 실온에서 추가로 수소화시켰다. H₂ (2 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. 메탄올을 첨가한 다음, 공동-증발시켰다. 수율: 1.45 g의 중간체 16 (56.1%).

실시예 A4A

a. 중간체 56의 제조

1,4-디옥산 (p.a.; 분자 체에 대하여 건조; 80 ml) 및 2-프로펜산 메틸 에스 테르 (2.5 ml) 중 1-벤질-α-(p-플루오로페닐)-4-피페리딘아세토니트릴의 용액 (0.0233 mol)을 얼음-배쓰에서 냉각시키면서 N₂ 대기 하에서 교반하였다. 교반이 어려워질 때, Triton-B (0.3 ml)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물 (11 g)을 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99/1). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 회전 증발기에서 톨루엔을 첨가하고, 공동-증발시켰다. 수율: 9.18 g의 중간체 56.

b. 중간체 57의 제조

압력 용기에서, CH₃OH (100 ml) 중 중간체 56 (0.023 mol)의 용액을 촉매로서 라니 니켈(Raney Nickel) (q.s.)로 50℃에서(125kg 압력) 3일 동안 수소화시켰다. H₂ (2 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 8.5 g의 중간체 57.

c. 중간체 58 및 중간체 16의 제조

촉매로서 Pd/C 10% (2 g)로 CH₃OH, p. a. (150 ml) 중 중간체 57의 용액 (0.023 mol)을 수소화하였다. H₂ (1 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 메탄올과 공동-증발시켜, 조 분획을 수득하였다(목적 분획 및 부산물 분획, 예를 들어, 탈-플루오레이트(de-fluorated) 분획의 혼합물). 분획을 분리하고, 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(H₂O 중 NH₄HCO₃/CH₃CN 구배). 목적 생성물 분획을 결합하고, 용매를 증발시킨 다음, 메탄올과 공동-증발시켰다(2x). 잔류물을 디에틸 에테르 하에 분쇄한 다음, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다 (진공, 50℃). 수율: 1.7 g의 중간체 58 (26.7 %). 부산물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시킨 다음 메탄올과 공동-증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 하에 분쇄한 다음, 여과, 세척 및 건조시켰다 (진공, 50 ℃). 수율: 0.83 g의 중간체 16 (14%).

실시예 A5

a) 중간체 17의 제조

분자체 상에 건조된 DMF, p.a.(30 ml) 중 NaH (파라핀 중 60 %) (0.0323 mol)를 용해시키고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 교반하였다. 분자체 상에 건조된 DMF, p.a.(70 ml) 중 α-페닐-4-(페닐메틸)-4-피페라진아세트산 에틸 에스테르 용액(0.0269 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 45-50℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 분자체 상에 건조된 DMF, p.a.(10 ml) 중 3-브로모프로판산 메틸 에스테르 용액 (0.03 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 격렬하게 교반한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수중에 교반하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 98/2). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기에서 공동-증발시켰다. 수율: 7.8 g의 중간체 17.

b) 중간체 18의 제조

1,4-디옥산, p.a., (25 ml) 중 중간체 17의 용액 (0.0162 mol)을 교반하였다. NaOH (1N) (25 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 그 다음, HCl 용액 (25 ml, 1)을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용된 중간체 18을 수득하였다.

c) 중간체 19의 제조

N₂ 대기 하의 반응. 중간체 18 (0.016 mol)을 DCM, p.a. (125 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (3.25 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미 다졸 (3 g)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35분 동안 NH₃ (과량의 가스)로 처리하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 회전 증발기에 톨루엔을 첨가하고 공동-증발시켰다. 수율: 6.7 g의 중간체 19.

d) 중간체 20의 제조

N₂ 대기 하의 반응. 분자체에 대하여 건조된 THF, p.a.(80 ml) 중 중간체 19 (0.0163 mol)를 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 2-메틸-2-프로판올 소듐 염 (1.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 2-메틸-2-프로판올 소듐 염(0.4 g)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ml)에 부었다. DCM (200 ml)을 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, 투명한 2상의 혼합물이 생성될 때까지 아세트산을 적가하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 유사하게 수득된 분획 (0.37 g)과 결합시킨 다음, 유리 필터 상 실리카 겔에 대하 여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 97/3). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 회전 증발기 상에 톨루엔을 첨가하고 공동-증발시켰다. 수율: 3.2 g의 중간체 20 (54 %).

e) 중간체 21의 제조

촉매로서 Pd/C 10% (1 g)로, CH₃OH, p.a. (150 ml) 중 중간체 20의 용액 (0.00853 mol)을 수시간 동안 수소화시켰다. H₂ (1 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 유성 잔류물을 디에틸 에테르/에탄올 9/1 (30 ml) 중에서 분쇄한 다음 침전물을 여과하고, 세척 및 건조시켰다 (진공, 55 ℃). 분획을 2 시간 동안 물 (10 ml) 중에서 교반한 다음, 여과하고 물로 세척한 다음 DIPE로 세척하고, 그 다음 건조시켰다 (진공, 60 ℃). 수율: 0.44 g의 중간체 21 (18.9%).

실시예 A6

a) 중간체 22의 제조

DCM (80 ml) 중 Et₃N (0.03 mol) 및 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카복실산 에스테르 (0.0279 mol)의 용액을 교반하였다. α-브로모-벤젠아세트산 에틸 에스테르 (0.028 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 22를 수득하였다.

b) 중간체 23의 제조

DMF (p.a.; 분자체에 대하여 건조; 30 ml) 중 NaH (0.0323 mol)의 혼합물을 N₂ 흐름 하에서 교반하였다. DMF (p.a.; 분자체에 대하여 건조; 70 ml) 중 중간체 22 (0.027 mol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 45-50℃에서 5 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 0℃로 냉각시키고, DMF (p.a.; 분자체에 대하여 건조; 10 ml) 중 3-브로모-프로판산 에틸 에스테르 (0.0297 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 추가로 교반한 다음 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H₂O 중에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다(용리액: DCM/CH₃OH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, CH₃CH₂OH와 공동-증발시켰다. 수율: 4.3 g의 중간체 23 (35.5 %).

c) 중간체 24의 제조

1,4-디옥산 p.a. (15 ml) 중 중간체 23 (0.00959 mol)의 용액을 교반하였다. NaOH (1N 용액) (0.015 mol)를 첨가하고, 실온에서 추가로 30분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 다음, HCl (1N, 15 ml)을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다(2x). 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시키고, 톨루엔 과 공동-증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 24를 수득하였다.

d) 중간체 25의 제조

DCM p.a. (80 ml) 중 중간체 24 (0.0095 mol)의 용액을 N₂ 흐름 하에 교반하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.015 mol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 반응 혼합물을 추가로 교반하였다. 여분의 양의 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.0123 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 실온에서 70 시간 동안 계속하였다. 그 다음, 실온에서 45분 동안 혼합물을 NH₃(과량)를 흘려보내 처리하였다. 침전이 발생하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. H₂O (60 ml)를 첨가하고, 생성된 2상의 용액을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하였다. 수층을 DCM/CH₃OH 95/5로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 남아있는 고체를 Et₂O 중에 교반하고, 여과 및 증발(진공, 55℃)시켰다. 수율: 3.5 g의 중간체 25 (87.8 %)

e) 중간체 26의 제조

THF (p.a.; 분자체에 대하여 건조; 60 ml) 중 중간체 25 (0.0081 mol)의 혼합물을 N₂ 흐름 하에 교반하였다. 2-메틸-2-프로판올 소듐 염(0.0105 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 고체 부분을 여과하고, THF로 세척하여, 중간체 26을 수득하였다. 침전물을 다음 반응 단계 A6.f에서그대로 침전물을 즉시 사용하였다.

f) 중간체 27의 제조

6N HCl/2-프로판올 (30 ml) 중 중간체 26 (0.008 mol)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 부분을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 건조(진공, 60℃)하였다. 수율: 3.0 g의 중간체 27.

실시예 A7

a) 중간체 28의 제조

1,4-디옥산(p.a.; 분자체에 대하여 건조; 300 ml) 및 2-프로펜니트릴 (12.6 ml) 중 α-페닐-4-피리딘 아세트산 에틸 에스테르(0.182 mol)의 용액을 얼음-배쓰에서 N₂ 대기 하에 교반하였다. 교반이 어려워지면, Triton-B (4 ml)를 첨가하고, 30 분 동안 냉각시키면서 반응 혼합물을 추가로 교반하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율: 44 g의 중간체 28.

b) 중간체 29의 제조

THF, p.a. (400 ml) 중 중간체 28 (0.136 mol)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈 (3 g)로 수소화하였다. H₂ (2 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증 발시켰다(수조 온도: 70℃). 잔류물을 주말 동안 놔두었다. 액층을 버렸다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시켰다(진공, 55℃). 수율: 11.4 g의 중간체 29.

c) 중간체의 제조 30

CH₃OH (150 ml) 중 중간체 29 (0.0448 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10 % (1 g)와 함께 90 atm의 압력, 75℃에서 수소화하였다. H₂ (3 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 유성 잔류물을 디에틸 에테르 하에서 분쇄하고, 여과, 세척한 다음 건조(진공, 55℃)시켰다. 수율: 9.3 g의 중간체 30 (80.4 %).

실시예 A8

a) 중간체 31의 제조

페닐메틸 카보노클로릭산 에스테르 (0.116 mol)를 3-페닐-[3,4'-비피페리 딘]-2,6-디온(0.1 mol), DMF, p.a. (300 ml) 및 Et₃N (0.3 mol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1L)에 부었다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 x 1L). 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (200ml) 중에서 교반하고, 여과, 세척한 다음 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 29 g의 중간체 31.

b) 중간체 32의 제조

DMF, p.a. (100 ml) 중 중간체 31 (0.0123 mol)의 용액을 교반하였다. K₂CO₃ (0.0135 mol) 및 CH₃I (0.0135 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 차가운 물 (600ml)에 천천히 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H₂O로 세척하고, 건조(진공, 55℃)시켰다. 생성물을 DCM 중에 취하고, 건조(MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율: 6.0 g의 중간체 32.

c) 중간체 33의 제조

CH₃OH, p. a. (150 ml) 중 중간체 32 (0.014 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (2 g)와 수소화하였다. H₂ (1 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 33을 수득하였다.

이와 같이, 중간체 47

은 중간체 46(A1e)에서 시작하여 제조하였다.

실시예 A9

a) 중간체 34 및 중간체 34a의 제조

NaHCO₃ (0.5 mol)를 H₂O (350 ml) 중에 용해하였다. 용액을 DCM (400 ml) 중 벤즈티비드 하이드로클로라이드(0.209 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 에탄올을 첨가하고, 공동-증발시켰다. 잔류물은 OJ 컬럼에 대한 키랄 컬럼 크로마토그래피로 그의 거울상 이성체로 분리하였다 (용리액: 에탄올/헵탄 60/40). 두 생성물 분획 그룹을 수집하고, 그들의 용매를 부분적으로 증발시켰다 (±150 ml 농축물이 될 때까지). 각 농축물에서 결정화가 발생하였다. 각각의 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조시켰다 (진공, 50℃). 수율: 21.2g의 중간체 34a (S 배열) 및 27.0 g의 중간체 34 (R 배열).

b) 중간체 35의 제조

CH₃OH, p.a. (250 ml) 중 중간체 34 (0.074 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (3 g)로 수소화하였다. H₂ (1 당량)을 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 교반한 다음, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 18.8g의 중간체 35 (93.3%).

실시예 A1O

a) 중간체 36의 제조

N₂ 대기 하의 반응. CH₃OH, p.a. (60 ml) 중 3-시아노메틸벤조산 메틸 에스테르 (0.0314 mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. CH₃ONa 30% (0.032 mol)를 첨가하였다. 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (0.0157 mol)을 첨가하고, 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 얼음-물 (180 ml)에 부었다. 생성물을 DCM으로 추출하였다 (2 x). 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (7 g)을 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99.5/0.5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. EtOAc를 첨가하고 공동-증발시켰다. 수율: 1.38 g의 중간체 36.

b) 중간체 37의 제조

CH₃OH, p.a. (50 ml) 중 중간체 36 (0.004 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (0.5 g)로 수소화하였다. H₂ (2 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.87 g의 중간체 37 (84.2 %).

c) 중간체 38 및 38a의 제조

DMF, p.a. (10 ml) 및 DCM, p.a. (20 ml) 중 중간체 37 (0.00337 mol) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.00337 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠(0.00337 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 (20 ml) 중에 용해하고, 6N HCl/2-프로판올 (1.5 ml)로 염산염 (1:1)으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 중간체 38a를 수득하였다. 잔류물(오일)을 디에틸 에테르 중에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 염기로 재-전환한 다음, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99.7/0.3). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 1,4-디옥산을 첨가하고, 공동-증발시켰다. 수율: 0.92 g의 중간체 38 (63.9%).

d) 중간체 39의 제조

N₂ 대기 하 반응. 1,4-디옥산 (p.a.; 분자체에서 건조; 15 ml) 및 2-프로펜니트릴 (0.17 ml, 0.00256 mol) 중 중간체 38 (0.00213 mol)의 용액을 교반하고, 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 교반이 어려워질 때 Triton-B (0.05 ml)를 첨가하고, 녹고 있는 얼음-배쓰에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜, 다음 단계 B6에서 그대로 사용되는 중간체 39를 수득하였다.

실시예 A11

a-1) 중간체 40의 제조

CH₃OH 중 2,4-디플루오로벤젠아세토니트릴 (0.0327 mol) 및 1-(페닐메틸)-4- 피페리디논 (0.0163 mol)의 용액에 CH₃ONa (0.0170 mol)를 첨가하고, 아르곤 하에서 건조(50 ml)하고, 4 시간 동안 환류 하에 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (200g)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공 하에 증발하였다. 수율: 5.3 g의 중간체 40.

a-2) 중간체 40의 제조

N₂ 대기 하에 CH₃OH (250 ml; p.a.) 중 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (24.5 g, 0.129 mol) 및 2,4-디플루오로벤젠아세토니트릴 (39.7 g, 0.259 mol)의 교반 용액에 CH₃ONa (47.2 ml, 0.26 mol; CH₃OH 중 30 %)를 첨가하였다. 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 250 ml 얼음-H₂O 중에 교반하였다. 생성물을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카에 대하여 여과하였다(용리액: DCM/MeOH 99.5/0.5). 순수 분획을 결합하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율: 27.6 g의 중간체 40.

b-1) 중간체 41의 제조

2-프로판올 (20 ml) 중 중간체 40 (0.0163 mol)의 용액에 NaBH₄ (0.0245 mol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류 하에 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 물과 얼음의 혼합물 (200 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄에 대하여 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 4/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.464 g의 중간체 41 (65 %; 2-(1-벤질-4-피페리디닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세토니트릴).

b-2) 중간체 41의 제조

CH₃OH (250 ml; p.a.) 및 티오펜 용액 (2 ml) 중 중간체 40 (27 g, 0.083 mol)의 용액을 Pd/C 10 % (3 g, 촉매)에 대하여 수소화하였다. 계산된 양의 H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시키고, 1,4-디옥산과 공동-증발시켰다. 잔류물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 중간체 41 (잔류물).

c-1) 중간체 42의 제조

디옥산 (25 ml) 중 중간체 41 (0.0106 mol)의 용액에 2-프로펜니트릴 (0.0149 mol)을 첨가하고, 아르곤 대기 하에 0℃에서 교반하였다. 디옥산의 동결 후(20 분 내) Triton B (0.0149 mol)를 첨가하였다. 실온에서 약 4 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 아르곤 흐름 하에서 밤새 두었다. 용매를 증발시켰다. 수율: 3.652 g의 중간체 42.

c-2) 중간체 59의 제조

1,4-디옥산 (250 ml; p.a., 분자 체에서 건조) 중 메틸 아크릴레이트 (9 ml, 0.1 mol) 및 중간체 41 (0.083 mol; 잔류물)의 용액을 얼음-배쓰 상에서 N₂ 대기 하에서 교반하였다. 교반이 어려워질 때, Triton-B (1 ml; 촉매)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 메틸 아크릴레이트 (3 ml) 및 Triton-B (0.5 ml)를 더 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 반응 혼합물을 계속 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 실리카에 대하여 잔류물을 여과하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99/1). 목적 분획을 결합하고, 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율: 32 g의 중간체 59 (93.5 %).

d-1) 중간체 43의 제조

교반 및 냉각 하에, H₂SO₄ (8.7 ml)를 아세트산 (36 ml) 중 중간체 42 (10.010 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH의 50% 용액 (30 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 층을 분리하였다. 수층을 K₂CO₃로 중화하고, DCM으로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, Na₂SO₄에 대하여 건조시키고, 여과시켰으며, 여액의 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 튜브에 넣었다 (용리액: DCM). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.454 g의 중간체 43 (34 %).

d-2) 중간체 43의 제조

H₂SO₄ (30 ml)를 CH₃COOH 중 중간체 59 (20 g, 0.0485 mol)의 교반 용액에 첨가한 다음, 170℃에서 3 시간 동안 오일 배쓰에서 교반하였다. 반응 혼합물이 55℃가 되도록 한 다음, 얼음 (400 g) 및 NaOH (50 %, 115 ml)의 교반 혼합물에 천천히 부었다. pH = 8 내지 9 까지 혼합물에 NaHCO₃를 조금씩 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카에 대하여 여과하였다(용리액: DCM/CH₃OH 97/3). 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, EtOH와 공동-증발시켰다. 수율: 16.8 g의 중간체 43 (86.9 %).

e) 중간체 44의 제조

CH₃OH, p.a. (150 ml) 중 중간체 43 (0.00427 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10 % (0.5 g)로 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시키고 CH₃OH와 공동-증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 44를 수득하였다 (B 19).

f) 중간체 60 및 중간체 61의 제조

키랄 컬럼 크로마토그래피로 중간체 43을 키랄 분리하였다(AD-키랄 PACK Diacel 컬럼, 용리액: EtOH/헥산 50/50). 2개의 목적 생성물 분획을 수집하고, 둘 모두를 최종 부피 100ml로 농축시켰다. 두 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하였다. 마지막으로, 두 침전물을 건조시켰다(50℃, 진공). 수율: 3.3 g의 중간체 60 (S 배열, 광학 회전 = -) 수율: 4.3 g의 중간체 61 (R 배열, 광학 회전 = +).

g) 중간체 62의 제조

CH₃OH (150 ml; p.a.) 중 중간체 60 (3.2 g, 0.008 mol)의 용액을 Pd/C 10 % (1 g, 촉매)로 50℃에서 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. 여액의 용매를 증발시키고 2-프로판올과 공동-증발시켰다. 잔류물을 CH₃OH 중에서 교반하고, 침전물을 여과하고 세척 및 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 0.69 g의 중간체 62. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 중에서 교반하고, 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 건조시켰다(50℃, 진공). 수율: 0.84 g의 중간체 62 (총 수율: 49.4 %).

h) 중간체 63의 제조

CH₃OH (150 ml) 중 중간체 61 (4.2 g, 0.0105 mol)의 용액을 실온에서 Pd/C 10 % (1 g, 촉매)로 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 중에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켰다(진공, 50℃). 수율 : 1.68 g의 중간체 63 (51.9 %).

실시예 A12

중간체 53의 제조

THF (100 ml) 중 화합물 188의 혼합물 (B17c에 따라 제조)(0.002 mol)을 촉매로서 Pd/C, 10% (0.3 g)로 실온에서 밤새 수소화한 다음, 다시 50℃에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 새로운 여분의 양의 Pd/C 10% (0.3 g)를 첨가하였다. 그 다음 새로운 여분의 양의 Pd/C 10% (0.5 g)를 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 밤새 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 1.14O g의 중간체 53.

실시예 A13

중간체 54의 제조

SOCl₂ (1 ml) 중 화합물 23의 혼합물 (B6에 따라 제조) (0.0001 mol)을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DCM (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 54를 수득하였다 (B9a).

이와 같이, 중간체

가 제조되며, 실시예 B14에 개시된 화합물 36을 제조하기 위하여 사용된다.

실시예 A14

중간체 55의 제조

2-메틸-2-프로판올 (2 ml) 중 화합물 23 (B6에 따라 제조) (0.000107 mol), 포스포라지딕 디페닐 에스테르 (0.00011 mol) 및 Et₃N (0.016 ml)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 그 다음 여분의 양의 포스포라지딕 디페닐 에스테르 (0.00011 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 20 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 55를 수득하였다 (B1O).

실시예 A15

a) 중간체 64의 제조

N₂ 흐름 하의 반응. CH₃OH (300 ml; p.a.) 중의 CH₃OH (37.3 ml) 중 30 % NaOCH₃ 용액, 1-(페닐메틸)-4-피페리돈 (18.9 g, 0.1 mol) 및 4-시아노메틸벤조산 메틸 에스테르 (35.0 g, 0.2 mol)의 용액을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물(750 ml)에 부었다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카에 대하여 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 99.5/0.5). 생성물 분획을 수집하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동-증발시켰다. 수율 : 12.1 g의 중간체 64 (34.9 %).

b) 중간체 65의 제조

CH₃OH (1 ml) 중 티오펜 용액의 존재 하에서 THF (50 ml) 및 CH₃OH (250 ml) 중 중간체 64 (12 g, 0.034 mol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C 10 % (2 g)로 50℃에서 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. 여액의 용매를 증발시키고, 1,4-디옥산과 공동-증발시켰다. 수율 : 중간체 65 (다음 반응 단계에서 그대로 사용)

c) 중간체 66의 제조

N₂ 흐름 하의 반응. 1,4-디옥산 (125 ml, 분자체에 대하여 건조) 중 2-프로펜니트릴 (2.63 ml, 0.04 mol) 및 중간체 65 (조; 약 0.033 mol)의 용액을 얼음-배쓰 상에서 교반하였다. 반응 혼합물에 Triton B (0.4 ml)를 첨가하고, 얼음-배쓰에서 1 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수율 : 중간체 66 (다음 반응 단계에서 그대로 사용).

d) 중간체 67의 제조

H₂SO₄ (15 ml)를 CH₃COOH 중 중간체 66 (조; 약 0.032 mol)의 용액에 첨가한 다음, 오일-배쓰 상에서 165℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물이 50℃가 되도록 한 다음, 얼음 물(750 ml)에 부었다. pH = 5 까지 K₂CO₃를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 분리된 수층 및 분리된 유기층을 생성하기 위하여 DCM/CH₃OH (90/10)로 혼합물을 추출하였다. pH가 7이 될 때까지 K₂CO₃를 분리된 수층에 조금씩 첨가하였다. 그 다음, DCM/CH₃OH (3050 ml; 90/10)을 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H₂O로 세척하였다. 침전물을 끓는 CH₃CN (60 ml) 중에서 45분 동안 교반하였다. 침전물을 뜨거운 채로 여과하고, 세척하고 건조시켰다 (50℃, 진공). 잔류물을 끓는 H₂O (200 ml) 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 뜨거운 채로 여과하고, 세척하고 건조시켰다(55℃, 기류와 함께 진공). 수율: 6.1 g의 중간체 67 (46.9 %).

e) 중간체 68의 제조

CH₃COOH (150 ml) 중 중간체 67 (6.1 g, 0.015 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10 % (1 g)로 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. 여액 의 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et₂O로 세척하고 건조시켰다 (55℃, 진공). 수율 : 4.8 g의 중간체 68 (85 %).

실시예 A16

a) 중간체 69의 제조

Na (1.158 g, 0.0503 mol)를 CH₃OH (20 ml; 무수) 중에서 용해하였다. 용액을 아르곤 대기 하, 실온에서 CH₃OH (80 ml; 무수) 중 3,4-디플루오로벤젠아세토니트릴 (7.578 g, 0.0495 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (5.882 ml, 0.033 mol)를 첨가하고, 8 시간 동안 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차가운 H₂O에 부었다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고(2 x 70 ml), 건조 (Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (12.9 g, 적갈색 오일)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (Merck 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 용리액: DCM). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 11.4 g의 중간체 69 (황갈색 오일; 다음 단계에서 그대로 사용).

b) 중간체 70의 제조

NaBH₄ (1.994 g, 0.0527 mol)를 2-프로판올 (200 ml) 중 중간체 69 (11.4 g, 0.0351 mol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 혼합물을 환류 하에 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물과 얼음의 혼합물 (300 ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (2 x 300 ml). 분리된 유기층을 건조 (Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (적갈색 오일로서 10.465 g)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (Merck 실리카 겔 60, 230-400 메쉬; 용리액: DCM). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 7.58 g의 중간체 70 (A16a의 시작 물질에 기초한 70% 수율).

c) 중간체 71의 제조

아르곤 하에, 0℃에서 디옥산 (80 ml; 무수) 중 중간체 70 (7.58 g, 0.02322 mol)의 용액에 3-프로펜니트릴(2.156 ml, 0.03251 mol)을 첨가하였다. 10 분 후, 아르곤 하에, 0℃에서, Triton B (0.392 ml)를 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해하고, 실리카 겔의 층을 통하여 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 8.81 g의 중간체 71 (노란색 오일; 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용).

d) 중간체 72의 제조

교반하고 냉각하면서(발열), CH₃COOH (52 ml) 및 중간체 71 (9.55 g, 0.02013 mol; 80 % 순수)의 혼합물에 H₂SO₄ (15.8 ml; 96 %)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH 수용액 (30 %)을 첨가하여 pH = 7로 적정하였다. 생성된 혼합물을 DCM 및 CH₃OH (10:1)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 K₂CO₃ 수용액 (10 %)으로 세척하였다. 본래 수층을 pH= 8-9까지 K₂CO₃ 수용액 (10 %)으로 중화시킨 다음 DCM/CH₃OH (10:1)의 혼합물로 다시 추출하였다. 유기층을 결합하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 수율: 4.825 g의 중간체 72 (A16c의 시작 물질에 기초하여 52% 수율).

e) 중간체 73의 제조

CH₃OH (150 ml; p.a.) 중 중간체 72 (4.7 g, 0.0118 mol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C 10 % (0.5 g)로 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. CH₃OH를 여액에 첨가하고 교반하였다. 침전물을 여과한 다음 건조시켰다(50℃, 진공). 수율 : 2.1 g의 중간체 73(57.7 %).

실시예 A17

a) 중간체 74의 제조

아르곤 대기 하에 얼음-배쓰에서 냉각시키면서, α-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 (2.00 g, 0.0069 mol; CAS [7254-21-9]) 및 2-부텐니트릴 (0.647 g, 0.00966 mol)을 디옥산 (30 ml; 무수) 중에서 잘 혼합하였다. 20분 후, Triton B (0.116 ml)를 첨가하고, 얼음-배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 다음, 여분의 양의 2-부텐니트릴 (0.647 g, 0.00966 mol) 및 Triton B (0.116 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 50-60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 다음 포타슘 tert-부틸레이트 (0.007 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

b) 중간체 75의 제조

혼합물을 교반하고 냉각시키면서, 중간체 74 (2.394 g; 이전 단계에서 농축된 반응 혼합물) 및 CH₃COOH (23.5 ml)의 혼합물에 H₂SO₄ (5.7 ml, 96 %)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 165℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음으로 처리하고, NaOH 50 % 용액(30 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (Na₂SO₄)하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬 럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 : 디클로로메탄). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.15 g의 중간체 75.

c) 중간체 76의 제조

CH₃OH (50 ml; p.a.) 중 중간체 75 (0.00133 mol, 0.5 g)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10 % (0.3 g)로 수소화하였다. 계산된 양의 H₂ (1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에서 분쇄하고 여과하였다. 그 다음, Et₂O로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다(진공). 수율: 0.05 g의 중간체 76 (13.1 %).

B. 화합물의 제조

실시예 B1

a) 화합물 1의 제조

1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠 (0.00035 mol; DCM 중 1 M)를 DMF (p.a.; 분자체에 대하여 건조; 5 ml) 및 Et₃N (0.2 ml) 중 3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.000275 mol)의 쉐이킹 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 18 시간 동안 그리고 55℃에서 5 시간 동안 반응 혼합물을 쉐이킹하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 A). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, CH₃OH와 공동-증발시켰다. 수율 : 0.034 g의 화합물 1.

b) 화합물 2의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.0002 mol)을 DMF (p.a.; 분자체에서 건조; 6 ml) 및 Et₃N(0.2ml) 중

(A1.f에 따라 제조) (0.000183 mol)의 쉐이킹 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 추가로 쉐이킹한 다음, 55℃에서 50분 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. 수율: 0.007 g의 화합물 2.

c) 화합물 3의 제조

1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠 (0.0002 mol)을 DMF, p.a., 무수 (5 ml) 및 Et₃N (0.2 ml) 중 2-(p-플루오로페닐)-2-(4-피페리디닐)글루타르이미드 (0.00014 mol)의 쉐이킹 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹한 후, 55℃에서 15분 동안 반응 혼합물을 추가로 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역 상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. 수율: 0.007 g의 화합물 3.

d) 화합물 4의 제조

1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00028 mol)을 DMF (5 ml) 및 Et₃N (0.2 ml) 중 중간체 6 (A1.f에 따라 제조) (0.00019 mol)의 쉐이킹 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹한 후 55℃에서 20분 동안 반응 혼합물을 추가로 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. 수득된 생성물을 플래쉬 튜브(Flash Tube)로 추가 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 84/16). 생성물 분획을 분리하고, DCM/메탄올 90/10 중에서 교반한 다음, 여과하 여 실리카 겔을 제거하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.014 g의 화합물 4. 화합물 177, 178 및 180을 이와 같이 제조하였다. 화합물 179 및 184에 대하여 추가의 정제 단계를 수행하지 않았다.

e) 화합물 5의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00035 mol)을 DMF, p.a. (4 ml) 및 Et₃N (0.2 ml) 중 중간체 16 (A4.b에 따라 제조) (0.00019 mol)의 쉐이킹 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹한 후 55℃에서 40분 동안 반응 혼합물을 추가로 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. 수율: 0.025 g의 화합물 5.

f) 화합물 6의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00129 mol)을 DMF, p.a. (10 ml) 중 Et₃N (0.56 ml) 및 중간체 9 (A2.c에 따라 제조) (0.00117 mol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 65 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. H₂O (20 ml)를 첨가하여, 시작 물질 중간체 9의 해리를 개선시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. H₂O (20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수상을 NaCl으로 포화시켰다. 생성물을 DCM/메탄올 90/10로 추출하였다 (2 x). 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동 증발시켰다. RP-18 (용리액: (H₂O 중 0.5 % NH₄OAc)/CH₃CN 90/10)에 대하여 잔류물 (0.37 g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 18 시간 동안 DCM/물 (2 ml/2 ml) 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하고 물로 세척하고 DCM으로 다시 세척하고 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 0.13 g의 화합물 6.

g) 화합물 7의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00023 mol)을 DMF (6 ml) 중 Et₃N (0.2 ml) 및 중간체 21(A5.e에 따라 제조) (0.00019 mol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.5 % NH₄OAc)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율 : 0.044 g. 유리 염기를 유리시키기 위하여, DCM (4 ml)의 2상 용액 및 포화 NaHCO₃ 수용액 (1 ml) 중에서 분획을 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Isoute HM-N 필터를 통하여 여과하고 여액을 증발시켰다. 수율: 0.040 g의 화합물 7.

h) 화합물 8의 제조

DMF (15 ml) 중 Et₃N (2 ml), 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00049 mol) 및 중간체 47 (A8c에 따라 제조) (0.00033 mol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율 : 0.0469 g의 화합물 8.

i) 화합물 9의 제조

DMF (20 ml) 중 Et₃N (5 ml), 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.0019 mol) 및 2-(4-피페리디닐)-2-m-톨릴글루타르이미드 (0.0014 mol)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 대하여 컬럼 크 로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 95/5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. HCl/2-프로판올로 잔류물을 염산염(1:1)로 전환시키고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.180 g의 화합물 9 (26.1 %).

j) 화합물 10 및 화합물 87의 제조

DMF (30 ml) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (0.044 mol)의 용액을 DMF (125 ml) 및 Et₃N (25.8 ml) 중 3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.0367 mol)의 혼합물에 적가하였다(온건한 발열 온도 상승). 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 일부 시작 물질이 남아 있어, 여분의 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(3.0 g)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 44 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. DIPE (100 ml)를 첨가하고, 15 분 동안 교반을 계속하였다. 유성 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발하여 화합물 87을 수득하였다. 화합물 87을 끓는 2-프로판올 (200 ml) 중에서 교반하고, 6 N HCl/2-프로판올(80 ml, 천천히 첨가)로 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 30 분 동안 실온에서 교 반을 계속하였다. 그 다음, 혼합물을 2 시간 동안 놔두었다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 13.1 g의 화합물 10 (74.7 %).

k) 화합물 11의 제조

1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠 (0.00025 mol; 0.25 ml의 1 M/DCM)을 DMF, p.a. (6 ml) 및 Et₃N (0.2 ml) 중 중간체 30 (A7.c에 따라 제조) (0.000174 mol)의 쉐이킹 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹한 다음, 55℃에서 1시간 동안 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동-증발시켰다. 수율 : 0.051 g의 화합물 11.

l) 화학물 12 및 화합물 12a의 제조

DMF, p.a. (50 ml) 중 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.076 mol) 및 3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.019 mol)의 혼합물을 교반하였다. DCM, p.a. (25 ml) 중 1-클로로-4-(클로로메틸)-2-니트로벤젠 (0.02 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaHCO₃ (10 g)을 함유한 H₂O (300 ml)에 혼합물을 붓고, 15분 동안 교반하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공동 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다(용리액: DCM/CH₃OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 12a를 수득하였다. HC1/2-프로판올 (5 ml; 6 N)으로 CH₃OH 중 그의 HCl-염으로 잔류물을 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et₂O 중에서 분쇄하였다. 생성물을 여과하고, Et₂O 및 소량의 CH₃CH₂OH로 세척하였다. 생성물을 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 4.2 g. 분획의 작은 부분(0.2 g)을 CH₃CH₂OH (30 ml)로부터 재결정화하였다. 생성물을 여과하고, CH₃CH₂OH로 세척하고 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 0.11 g의 화합물 12.

실시예 B2

a) 화합물 13의 제조

DMF, p.a. (30 ml) 중 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.031 mol)의 용액을 DMF, p.a. (100 ml) 중 Et₃N (18.1 ml) 및 (R)-3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.0257 mol)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 65 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 교반하면서 혼합물을 차가운 물 (500 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 다량의 물로 세척한 다음 에탄올(180 ml의 끓는 에탄올)로부터 재결정화하고, 뜨거운 채로 여과하고, 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 8.36 g의 화합물 13 (73.7%; m.p. (Buchi, visual): 179-180 ℃).

b) 화합물 14의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.0424 mol)을 DMF, p.a. (30 ml) 중 Et₃N (2.7 ml) 및 (R)-3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.0385 mol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수중에서 교반하고, 여과하고, 물 및 DIPE로 세척한 다음 건조시켰다(진공 55℃). 생성물을 끓는 CH₃CN (30 ml) 중에서 교반하고, 뜨거운 채로 여과하고, 여과 잔류물을 CH₃CN로 헹군 다음, 건조시켰다(진공, 55℃). 수율 : 1.0 g의 화합물 14.

실시예 B3

a) 화합물 15의 제조

DMF p.a. (4 ml) 중 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.2 ml) 및 중간 체 58 (A4A.c에 따라 제조) (0.000174 mol)의 혼합물을 실온에서 쉐이킹하였다. 4-브로모-1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 (0.0002 mol; DCM 중 1 M 용액의 0.2 ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 공동 증발시켰다(2 x). 수율 : 0.016 g의 화합물 15.

b) 화합물 16a 및 화합물 16b의 제조

DMF (6 ml; p.a.) 중 (R)-3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.000246 mol) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.2 ml)의 용액을 교반하였다. 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.0003 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H₂O 중에서 교반하였다. 혼합물을 DCM/CH₃OH 90/10으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/CH₃OH 90/10 (1.5 ml) 중에서 교반하고, 여과, 세척하고 건조시켰다 (진공, 50℃). 수율: 0.0074 g의 화합물 16a. 여액을 플래쉬 튜브로 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 90/10). 생성물 분획을 분리하고, DCM/CH₃OH 90/10 중에서 교반하였다. 실리카를 여과시키고, DCM/CH₃OH 90/10으로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 0.027 g의 화합물 16b.

c) 화합물 17 및 화합물 18의 제조

DMF, p.a. (25 ml) 중 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.00276 mol) 및 (R)-3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.00092 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1-브로모-4-(1-브로모에틸)벤젠 (0.001 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 2-프로판올을 첨가하고 공동-증발시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ 반-포화 수용액 중에서 교반하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과, 세척하고, 건조시켰다 (진공, 55℃). 수율: 0.22 g. 분획은 AD 컬럼에 대하여 키랄 컬럼 크로마토그 래피를 사용하여 그의 거울상 이성체로 분리하였다 (용리액: 100 % 에탄올). 두개의 생성물 분획 그룹을 수집하고, 그의 용매를 증발시켜, 첫번째 용리된 분획으로 잔류물 A 및 두번째 분획으로 B를 수득하였다. 잔류물 A를 DIPE 중에서 교반하고, 여과, 세척하고, 건조시켰다 (진공, 55℃). 수율: 0.011 g의 화합물 18 (R,^**). 잔류물 B를 메탄올 중에서 교반하고, 여과, 세척하고 건조시켰다(진공, 55℃). 수율: 0.055 g의 화합물 17 (R,^*). (화합물 17 및 18에 대하여, 두번째 키랄 중심의 절대 배열을 결정하지 않았다. ^*는 그것이 R 또는 S일 수 있음을 의미하며, ^**는 S 또는 R일 수 있음을 의미하며, 이에 따라, ^*가 R이면, ^**는 S이고; ^*가 S이면 ^**는 R이다.)

d) 화합물 192의 제조

1-클로로-4-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 (0.0002 mol; DCM 중 1 M)를 DMF (3 ml; p.a.) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0024 mol) 중 중간체 73 (0.0002 mol) (A16e 참조)의 쉐이킹 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 서 68 시간 동안 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다 (방법 A). 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, CH₃OH과 2회 공동 증발시켜, 화합물 192를 수득하였다.

실시예 B4

a) 화합물 19, 19a, 21 및 21a의 제조

DMF (25 ml) 중 K₂CO₃(0.5 g), 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (0.0025 mol) 및 (S)-3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.0018 mol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 수행하였다. 잔류물을 건조시켜(진공, 밤새), 화합물 19a를 수득하였다. HCl/2-프로판올로 화합물 19a를 염산 염(1:1)으로 전환시키고, 여과하고 건조시켰다. 수율 : 0.0429 g의 화합물 19 (5.5 %).

또다른 화합물을 함유하는 컬럼 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 21a를 수득하였다. HCl/2-프로판올로 유리 염기를 염산 염(1:1)으로 전환시키고 여과하고 건조시켰다. 수율 : 0.287g의 화합물 21.

b) 화합물 20, 20a, 189 및 189a의 제조

화합물 20, 20a, 189, 189a는 화합물 19, 19a, 21, 21a에서 개시된 방법에 따라 제조하였으나, (R)-3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.0018 mol)에서 시작하였다. 수율: 0.032g의 화합물 20; 0.164g의 화합물 189.

실시예 B5

화합물 22의 제조

DMF, p.a. (5 ml) 중 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.2 ml) 및 중간체 52 (A1A.e에 따라 제조) (0.00015 mol)의 혼합물을 실온에서 쉐이킹하였다. 1-클로로-4-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 (0.0002 mol; DCM 중 1M 용액의 0.2 ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹하였다. NaHCO₃ 반 포화 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 목적 분획을 수집하고, ± 3-ml 농축물이 남을 때까지 용매를 증발시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 (진공, 50℃) 화합물 22를 수득하였다.

실시예 B6

화합물 23의 제조

아세트산 (10ml) 중 중간체 39(A10.d에 따라 제조) (0.0021 mol)의 용액을 교반하였다. H₂SO₄ (2.5 ml)를 첨가하고, 165℃에서 100 분 동안 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다. 10 ml NaOH 50 %를 함유하는 얼음물에 혼합물을 부었다. 20분 동안 혼합물을 계속 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다(진공, 60℃). 수율: 0.53 g의 분획 A (52 %). 여액을 NaHCO₃ (pH = 약 7)로 중화시키고 DCM을 첨가하였다 (20 ml). 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H₂O로 세척하고 건조시켰다(진공, 60℃). 분획을 분획 A와 결합하고, 생성물 (0.82 g)을 고성능 액체 크로마토그래피 (NH₄OAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, ± 80 ml이 될 때까지 부분적으로 증발시켰다. 농축물을 18 시간 동안 놔두고, 형성된 침전물을 여과하고, H₂O로 세척하고 건조시켰다(진공, 55℃). 수율: 0.33 g의 화합물 23 (32.4 %).

실시예 B7

화합물 24 및 화합물 25의 제조

CH₃OH (2 ml)를 적가하면서 THF (5 ml) 및 중간체 53 (A12에 따라 제조)(0.000698 mol)의 현탁액을 가열하였다. 수득된 균질 용액을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.001047 mol) 및 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.000733 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수득하였다. 수율: 0.249 g. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (NH₄OAC/CH₃OH/CH₃CN 구배). 두개의 생성물 분획을 분리하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 H₂O/EtOAc로 추출하였다. 분리된 EtOAc층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.035 g의 분획 A (파라 치환). 수율 : 0.015 g의 분획 B (오르쏘 치환). 2개의 분획을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 다시 정제하였다 (NH₄HCO₃ 구배). 수율 : 0.022 g의 화합물 25 (6.3 %; 파라 치환). 수율: 0.007 g의 화합물 24 (2%; 오르쏘 치환).

실시예 B8

a) 화합물 26의 제조

DCM, p.a. (8 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.00064 mol), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.00022 mol) 및 2-(p-플루오로페닐)-2-(4-피페리딜)-글루타르이미드 (0.000128 mol)의 혼합물을 실온에서 쉐이킹하였다. 아세트산, p.a. (0.00022 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 NH₄OAc)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 목적 분획을 결합하고 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 분획 A (크로마토그래피에 사용된 NH₄OAc 때문에 여전히 염). 2상의 DCM (4 ml) 및 포화 NaHCO₃ 수용액 (1 ml) 중에서 분획을 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, Isolute HM-N 필터를 통하여 건조시키고, 여액을 증발시켰다. 수율 : 0.0423 g의 화합물 26.

b) 화합물 27의 제조

DCM, p.a. (6 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.00049 mol), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.000197 mol) 및 중간체 21 (A5.e에 따라 제조) (0.000164 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세트산, p.a. (0.000197 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.2 ml) 및 아세트산, p.a. (0.015 ml)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 목적 분획을 결합하고, 수집하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 공동 증발시켰다. 수율: 0.0375 g의 화합물 27.

c) 화합물 28의 제조

DCM, p.a. (8 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.00057 mol), 2-나프탈렌카복스알데히드 (0.000191 mol) 및 3-페닐-[3,4'-비페리딘]-2,6-디온 (0.000191 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세트산 (0.000191 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반한 다음, 실온에서 7일 동안 놔두었다. 6 N HCl/2-프로판올 (3 방울)을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 목적 분획을 결합하고, 수집하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 공동 증발시켰다. 수율: 0.031 g의 화합물 28 (39.3 %).

d) 화합물 29의 제조

DCM p.a. (4 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.00068 mol), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.00034 mol) 및 중간체

(A1.f에 따라 제조) (0.000227 mol)의 혼합물을 교반하였다. 아세트산 (0.00034 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. HCl (2 ml; 1N)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, pH >8 (거품 발생)가 될 때까지 NaHCO₃를 첨가하였다. 분리된 수층을 DCM/CH₃OH 98/2로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합하고, 용매를 증발시키고, CH₃OH와 2회 공동 증발시켰다. 수율 : 0.027 g의 화합물 29 (28.5 %).

e) 화합물 30의 제조

DCM p.a. (4 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.00068 mol), 4-브로모벤즈알데히드 (0.00034 mol) 및 중간체

(A1.f에 따라 제조) (0.000227 mol)의 혼합물을 교반하였다. 아세트산 (0.00034 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. HCl (2 ml; 1N)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속 하였다. 그 다음, pH >8 (거품 발생)가 될 때까지 NaHCO₃를 첨가하였다. 분리된 수층을 DCM/CH₃OH 98/2로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 튜브로 정제하였다(용리액: DCM/CH₃OH 90/10). 생성물 분획을 수집하고, DCM/CH₃OH 90/10 중에 교반하고, 여과하여 실리카를 제거하고, 용매를 증발시켰다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다 (컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 결합하고, 용매를 증발시키고, CH₃OH와 2회 공동 증발시켰다. 수율: 0.0247 g의 화합물 30 (24.5 %).

f) 화합물 31의 제조

DCM p.a. (8 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.121 g), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.0002 mol) 및 3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.00019 mol)의 혼합물을 실온에서 쉐이킹하였다. 아세트산 (0.0002 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 쉐이킹한 다음 2 방울의 6N HCl/2-프로판올로 퀀칭하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고 공동 증발시켰다. 수율: 0.004 g의 화합물 31 (5 %).

g) 화합물 76의 제조

DCM p.a. (200 ml) 중 NaBH(OAc)₃ (0.09 mol), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.032 mol) 및 3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.03 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세트산, p.a. (0.032 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 물 (150 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상 실리카 겔에 대하여 정제하였다 (용리: DCM/CH₃OH 98/2). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 뜨거운 2-propanol (100 ml) 중에 잔류물을 용해시키고, 6 N HCl/2-프로판올 (13 ml)로 염산 염 (1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고(실온에서), 2-프로판올로 세척하고, 건조시켰다(진공, 60℃, 주말내내). 수율: 11.7 g의 화합물 76 (86.4 %).

실시예 B9

a) 화합물 32의 제조

CH₃CH₂OH/CH₃NH₂ 8M (2.5 ml) 중 중간체 54 (A13에 따라 제조) (0.000113 mol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세트산 (2ml) 중에 용해하고 H₂SO₄ (0.1 ml)를 첨가하였다. 마이크로파에서 10분 동안 용액을 165℃로 가열하였다. 그 다음, 용액을 20 ml H₂O에 붓고, pH 8-9까지 NaHCO₃를 조금씩 첨가하였다. 생성물을 DCM/CH3OH 95/5로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.042 g의 화 합물 32 (74.5 %).

b) 화합물 33의 제조

CH₃OH/NH₃ 7N (25 ml) 중 중간체 54 (A13에 따라 제조) (0.00065 mol)의 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 21 시간 동안 교반하여 용액이 되었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H₂O 중에서 교반한 다음, 알칼리 pH가 될 때까지 NaHCO₃를 첨가하였다. 그 다음, DCM/CH₃OH (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H₂O 및 DCM으로 세척하고 건조시켰다 (진공, 60℃). 수율: 0.078 g의 화합물 33 (24.5 %).

c) 화합물 34의 제조

1,4-디옥산 (p.a.; 분자체에서 건조; 3 ml) 중 중간체 54 (A13에 따라 제조)의 혼합물을 교반하였다. 1-메틸피페라진 (0.1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 교반하고, H₂O로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고 CH₃OH와 2회 공동 증발시켰다. 수율: 0.0365 g의 화합물 34.

d) 화합물 91의 제조

1,4-디옥산 (p.a.; 분자 체에 대하여 건조; 3 ml) 중 중간체 54 (A13에 따라 제조) (0.0001 mol)의 혼합물을 교반하였다. 3-아미노-1-프로판올 (0.2 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 H₂O (20 ml)에 붓고, DCM (10 ml)을 첨가하였다. 그 다음 깨끗한 2상의 용액이 형성될 때까지 포화 NH₄Cl 수 용액을 첨가하였다. 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고 CH₃OH와 공동 증발시켰다. 수율: 0.0305 g의 화합물 91.

실시예 B1O

화합물 35의 제조

DCM (2 ml) 중 CF₃COOH (0.2 ml) 및 중간체 55 (A14에 따라 제조) (0.0001 mol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액에서 교반하였다. 용액을 DCM/CH₃OH 90/10로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다(컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구 배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고 CH₃OH와 2회 공동 증발시켰다. 수율: 0.010 g의 화합물 35 (21.9 %).

실시예 B11

화합물 36의 제조

중간체

(A13에 따라 제조)(최대 0.00011 mol)를 N₂ 대기 하에 유지하였다. CH₃OH p. a. (2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0488 g의 화합물 36.

실시예 B12

화합물 37의 제조

DCM, p. a. (10 ml) 중 화합물 23(B6에 따라 제조)(0.000115 mol)의 혼합물을 교반하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.00015 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, Et₃N (1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 실온에서 3 시간 동안 계속하였다 (30분 후 용액). 그 다음, 두번째 양의 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.000154 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 추가 교반하였다. 그 다음, 여분의 양의 새로운 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.000154 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 다시 교반하였다. 모폴린 (1 ml)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.5 % NH₄OAc)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0443 g의 잔류물 (69.5 %; 염 함유). DCM (5 ml) 및 NaHCO₃ (1 ml의 포화 수용액)의 2상의 용액 중에서 잔류물을 교반하였다. 2상의 용액을 여과하고, ISOLUTE HM-N 필터로 건조하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 0.0263 g의 화합물 37 (41.2 %).

실시예 B13

화합물 38의 제조

K₂CO₃ (0.000356 mol), 그 다음, 브로모(메틸티오)메탄 (0.000214 mol)을 DMF, p. a. (4 ml) 중 화합물 10의 용액(Bl.j에 따라 제조)에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 브로모(메틸티오)메탄 (0.02 ml)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (컬럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, 직경 : 19 mm, 입자 크기: 5 μm; 용리액: (H₂O 중 0.2 % NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN 구배). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 메타올을 첨가한 다음 공동-증발시켰다. 수율: 0.006 g의 화합물 38.

실시예 B14

화합물 39의 제조

DCM, p. a. (3 ml) 중 화합물 8의 용액(B1.h에 따라 제조) (0.000127 mol)을 0℃, 얼음-배쓰에서 교반하였다. DCM 중 BBr₃ (1 M) (0.4 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 먼저 교반한 다음 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키면서 여분의 양의 DCM 중 BBr₃ (1 M) (0.2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, CH₃OH (3 ml)를 첨가하여 용액이 되었고 30분 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 ml H₂O 중 교반하고, NaHCO₃ (1.5 ml)를 첨가하였다. 생성물을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 튜브로 정제하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 85/15). 생성물 분획을 분리하고 DCM/CH₃OH 90/10 중 교반하고, 여과, 세척하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.022 g의 화합물 39 (37.8 %).

실시예 B15

화합물 40 및 화합물 41의 제조

NaHCO₃, 포화 수용액 (100 ml) 및 DCM (150 ml) 중 화합물 31의 혼합물 (B8.f에 따라 제조) (0.00553 mol)을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고 공동 증발시켰다. 수율: 2.3 g (라세미 혼합물의 유리 염기). 분획을 OJ 컬럼에 대하여 키랄 컬럼 크로마토그래피로 그의 거울상 이성체로 분리하였다 (용리액: 100 % CH₃OH; 80 ml/분). 두 생성물 분획 그룹을 수집하고, 그의 용매를 증발시켰다. 각각의 침전물 (백색 거품; 각각 ± 1.1 g)를 2-프로판올 (15 ml)로부터 결정화하였다. 각각의 결정체를 여과하고, 2-프로판올로 세척하고 건조시켰다(진공, 60℃). 수율: 0.90 g의 화합물 40 (S 거울상 이성체) 및 0.74 g의 화합물 41 (R-거울상 이성체).

실시예 B16

화합물 42의 제조

CH₃OH, p.a. (100 ml) 중 화합물 12의 용액 (B1.1에 따라 제조) (0.0088 mol)을 CH₃OH (1 ml) 중 티오펜 용액의 존재 하에서 촉매로서 Pt/C 5 % (2 g)로 수소화하였다. H₂ (3 당량)를 취한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에서 교반하고, 여과하고, Et₂O로 세척하고, 건조시켰다(진공, 50℃). 수율: 3.15 g의 화합물 42 (86.9 %).

실시예 B17

a. 화합물 185 및 화합물 186의 제조

* NO₂는 오르쏘/메타/파라로 위치될 수 있다.

** NO₂는 오르쏘/파라로 위치될 수 있다.

HNO₃를 함유하는 비커, 증기 (0.196 mol)를 얼음/염 배쓰 중에서 -9℃로 냉각시켰다. 온도가 0℃를 넘지 않는 방법으로 3-페닐-1'-(페닐메틸)-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온(0.00276 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 17 분 동안 교반한 다음, Na₂CO₃ (0.142 mol) 및 소량의 DCM과 함께 얼음에 천천히 부었다. 여분의 양의 Na₂CO₃를 첨가하여, 수층을 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3x). 분리된 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.124 g의 잔류물. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (NH₄HCO₃). 정제로 두개의 다른 생성물 분획이 유발되었다: (I), (II). 두 분획의 용매를 증발시키고, CH₃OH/CH₃CN과 공동 증발시켰다. 분획 (I)은 0.757 g의 화합물 185 (60.6 %; 위치이성체의 혼합물)가 되었다. 분획 (II)는 0.051 g의 화합물 186 (4.1 %)이 되었다.

b. 화합물 187의 제조

* NH₂는 오르쏘/메타/파라로 위치될 수 있다.

** NH₂는 오르쏘/파라로 위치될 수 있다.

THF (100 ml) 중 화합물 185 (0.00574 mol)의 현탁액을 V₂O₅ (0.1 g) 및 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 Pt/C 5 % (1 g)로 실온에서 12 시간 동안 그 후 50℃에서 12 시간 동안 수소화하였다. H₂를 취한 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 2.355 g의 화합물 187 (100 %).

c. 화합물 188의 제조

* 아세틸아미노는 오르쏘/메타/파라로 위치될 수 있다.

** 아세틸아미노는 오르쏘/파라로 위치될 수 있다.

DCM, p.a. (50 ml) 중 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.00626mol) 및 화합물 187 (0.00298 mol)의 용액을 교반하였다. 아세트산 무수물 (0.00611 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Na₂CO₃ 수용액 (10 %)을 첨가하고, DCM층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 2회 추출하고, 유기층을 결합시켰다. 분리 플라스크의 측면에서 일부 침전이 관찰되었다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 또한 층을 분리하였다. 용매의 제거 후, 플라스크의 측면에서 침전물을 CH₃OH로 부분적으로 추출하였다. CH₃OH로의 추출은 소량의 CH₃CN 또는 DCM을 첨가함으로 개선되지 않았다. 분리된 DCM 층을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시키고 유성 잔류물을 수득하였다. 수율: 0.837 g의 분획 A. EtOAc층을 건조 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.733 g의 분획 B. CH₃OH/CH₃CN/DCM 혼합물의 용매도 제거하였다. 수율: 0.484 g의 분획 C. 분획 B 및 분획 C를 THF 중에 결합시키고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.991 g의 화합물 188 (69.7 %).

실시예 B18

화합물 193의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.18 ml, 0.0002 mol, DCM 중 1 M 용액)을 H₂O (2 ml), N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.2 ml) 및 DMF (4 ml) 중 중간체 68(0.042 g, 0.0001 mol) (A15e 참조)의 쉐이킹 용액에 첨가하였다. 반응 혼합 물을 실온에서 18 시간 동안 쉐이킹하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 A). 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, CH₃OH와 공동 증발시켰다. 수율: 0.008 g의 화합물 193.

실시예 B19

화합물 194의 제조

N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.25 ml), DMF (3.5 ml, p.a.) 및 DCM (0.5 ml) 중 중간체 44의 용액 (0.00019 mol) (A11e 참조)을 쉐이킹하였다. 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00022 mol; DCM 중 1M 용액의 0.22 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 A). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, CH₃OH와 공동 증발시켜, 화합물 194를 수득하였다.

실시예 B20

a. 화합물 203의 제조

CH₃COOH (0.22 ml, 0.0037 mol)를 중간체 63 (0.75 g, 0.0024 mol) (A11h 참조), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.578 g, 0.0037 mol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.55 g, 0.0073 mol) 및 DCM (20 ml, p.a.)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. HCl 수용액 (1 N, 10 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 25 분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 놔두었다. 침전물을 여과하고, DCM 및 H₂O로 세척하고, 건조시켰다(진공, 55℃). 잔류물을 H₂O/HCl (35 ml/(1 ml, 1 N))로 결정화하였다. 침전물을 뜨거운 채로 여과하고, H₂O로 세척하고 건조시켰다 (진공, 55℃). 잔류물을 EtOH (35 ml)로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 EtOH로 세척하고 건조시켰다 (진공, 55 ℃). 수율: 0.455 g의 화합물 203 (38.4 %).

b. 화합물 204의 제조

CH₃COOH (0.25 ml)를 중간체 62 (0.84 g, 0.0027 mol) (A11g 참조), 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (0.65 g, 0.0041 mol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.73 g, 0.0082 mol) 및 DCM (20 ml; p.a.)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. HCl 수용액 (1 N, 10 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 20 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, DCM 및 H₂O로 세척하고, 건조시켰다 (진공, 50 ℃). 잔류물을 H₂O/HCl (30 ml/1 ml)에서 재결정화하였다. 침전물을 뜨거운 채로 여과하고, H₂O로 세척하고 건조시켰다 (진공, 55 ℃). 수율: 0.765 g의 화합물 204 (57.7 %).

c. 화합물 195의 제조

CH₃COOH (0.2 ml)를 중간체 62 (0.68 g, 0.0022 mol) (A11g 참조), 4-브로모벤즈알데히드 (0.61 g, 0.0033 mol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.4 g, 0.0066 mol) 및 DCM (15 ml; p.a.)의 교반 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. HCl 수용액 (1 N, 10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, pH = 8 내지 9까지 NaHCO₃를 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 층을 분리하고, 분리된 유기층을 H₂O로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고, 여액의 용매를 증발시키고, 2-프로판올과 공동 증발시켰다. 잔류물을 HC1/2-프로판올 (6 N) 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고 건조시켰다 (진공, 55 ℃). 수율: 1.00 g의 화합물 195.

실시예 B21

화합물 209의 제조

1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00018 mol, 0.18 ml)을 중간체 76 (0.000167 mol, 0.048 g) (A17c 참조), N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.00115 mol, 0.2 ml) 및 DMF (4 ml; p. a.)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/CH₃OH (1.5 ml, 90/10) 중에서 교반하고, Acrodisc 필터로 여과하였다. 여액을 실리카 겔에 대하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/CH₃OH 90/10)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0203 g의 화합물 209 (26.7 %).

실시예 B22

화합물 210의 제조

화합물 5 (0.00037 mol, 0.16 g) 및 아세틸 아세테이트 (2.5 ml)의 혼합물을 100℃에서 1 시간에 걸쳐 밀봉된 튜브에서 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물이 실온이 되게 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RediSEP Cartridge (DCM/CH₃OH 100/0부터 99/1까지 98/2까지 97/3까지)에 대하여 여과하였다. 목적 분획을 결합하고, 증발시켰다. 수율: 0.037 g의 화합물 210 (21.3 %).

표 1 내지 7은 상기 실시예 (실시예 번호) 중 하나에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물을 열거하였다.

C. 분석 파트

LCMS 조건

일반적 방법 A

DAD 검출기, 컬럼 오븐 (40℃로 세팅), 오토샘플러 및 탈기장치(degasser)가 장착된 네 요소로된 펌프를 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템으로 HPLC 구배를 공급하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 DAD 검출기로 분할하였다. MS 검출기를 전기스프레이 이온화 공급원으로 설정하였다. 0.1 초의 체류 시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000의 스캐닝으로 질량 스펙트럼을 성취하였다. 모세관 바늘 전압은 3kV이었으며, 공급원 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네불라이저(nebulizer) 가스로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 데이터 습득을 수행하였다.

일반적 방법 B

다이오드-어레이 검출기(DAD), 컬럼 히터 (55℃로 세팅), 샘플 오거나이저(sample organizer) 및 이중 펌프를 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템으로 LC 구배를 공급하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 검출기로 분할하였다. MS 검출기를 전기스프레이 이온화 공급원으로 설정하였다. 0.02 초의 체류 시간을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000의 스캐닝으로 질량 스펙트럼을 성취하였다. 모세관 바늘 전압은 3.5kV이었으며, 공급원 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네불라이저(nebulizer) 가스로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 데이터 습득을 수행하였다.

방법 1

일반적 방법 A 외에: 3ml/분의 유속으로 Chromolith (4.6 x 25 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상 (이동상 A: 95 % 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 0.9분에 96 % A, 2 % B 및 2 % C에서 49 % B 및 49 % C로, 0.3 분에 100 % B로, 0.2 분 동안 정지의 구배 조건을 수행하였다. 2 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다.

방법 2

일반적 방법 A 외에: 1.6ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상 (이동상 A: 95 % 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 6.5분에 100 % A에서 50 % B 및 50 % C로, 1 분에 100 % B로, 1 분 동안 100% B의 구배 조건을 수행하고 1.5분 동안 100% A로 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다.

방법 3

일반적 방법 A 외에: 3ml/분의 유속으로 Chromolith (4.6 x 25 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상 (이동상 A: 95 % 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 0.9분에 100 % A에서 50 % B 및 50 % C로, 0.3 분에 100 % B로, 0.2 분 동안 정지의 구배 조건을 수행하였다. 2 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다.

방법 4

일반적 방법 A 외에: 1.6ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상 (이동상 A: 95 % 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 3분에 100 % A에서 30 % A, 35% B 및 35 % C로, 3.5 분에 50% B 및 50% C로, 0.5 분에 100% B로의 구배 조건을 수행하였다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V였다.

방법 5

일반적 방법 A 외에: 1.6ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 두개의 이동상 (이동상 A: 70 % 메탄올 + 30 % H₂O; 이동상 B: H₂O/메탄올 95/5 중 0.1 % 포름산)을 사용하여, 12분에 100 % B에서 5 % B + 95 % A로의 구배 조건을 수행하였다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V, 음성 이온화 모드에서 20 V였다.

방법 6

일반적 방법 A 외에: 1.6ml/분의 유속으로 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm)에서 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상 (이동상 A: 95 % 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 6.5분에 100 % A에서 1 % A, 49 % B 및 50 % C로, 1 분에 1% A 및 99 % B로, 1 분 동안 이들 조건을 정지시킨 구배 조건을 수행하고, 1.5분 동안 100 % A로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다.

방법 7

일반적 방법 B 외에: 0.8ml/분의 유속으로 가교된 에틸실록산/실리카 (BEH) C18 컬럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm)에서 역상 UPLC를 수행하였다. 두개의 이동상 (이동상 A: H₂O/메탄올 95/5 중 0.1 % 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 1.3분에 95 % A에서 5 % A, 95 % B로, 0.2 분 동안 정지시킨 구배 조건을 수행하였다. 0.5 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10 V였고, 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다.

광학 회전

광학 회전 (OR)을 편광계(Perkin Elmer)로 수행하였다. 측정을 위한 파장, 농도, 용매 및 온도를 OR 값 후에 나타내었다.

녹는점

다수의 화합물에 대하여, Buchi 녹는점 장치 B-545 (개방 모세관 튜브)로 녹는 점을 수득하였다. 가열 매질은 금속 블록이었다. 확대경 및 큰 빛 명암으로 샘플이 녹는 것을 가시적으로 관찰하였다. 3 또는 10℃/분의 온도 구배로 녹는 점을 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.

표 8

분석 데이터 (R(t)는 체류 시간(분)을 의미하고; MH+는 화합물의 양성자화 질량을 의미하며; 방법은 LCMS에서 사용된 방법으로 언급된다). (화합물이 LCMS 방법에서 다른 피크를 제공하는 이성체의 혼합물인 경우, 주 성분의 체류 시간만 LCMS 표에 나타내었다)

D. 약리학적 실시예

CXCR3 수용체 저해를 [ ³⁵ S] GTP γS 교환 분석으로 시험하였다.

구아노신 5'-[³⁵S]트리포스페이트의 교환을 인간 CXCR3-형질 감염된 CHO 세포의 막에서 측정하였다. [³⁵S]GTPγS 교환 분석은 베이직 플래쉬플레이트(basic flashplates, Perkin Elmer)를 사용하여 96-웰 플레이트에서 10㎍의 막 단백질/웰로 수행하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 인큐베이션 완충액으로 희석하여, 9% DMSO를 지닌 원하는 농도를 만들었다. 인큐베이션 완충액은 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 3 μM GDP 및 1 mM MgCl₂, pH 7.4로 구성된다. 막 인큐베이션 완충액은 14.3㎍/㎖ 사포닌으로 보충된 인큐베이션 완충액이다. 화합물, 막, hI-TAC (인터페론-유도성 T-세포 알파 화학 주성) 및 [³⁵S]GTPγS를 200㎕의 총 부피로 첨가하였다. 먼저, 20㎕의 적절한 화합물 희석액 및 CXCR3-CHO 세포에서의 140㎕ 막을 막 인큐베이션 완충액 중에 용해시키고, 30℃에서 30분 동안 예비 인큐베이션시켰다. 그 다음, 30nM로 인큐베이션 완충액 중에 용해된 20㎕의 hI-TAC을 막에 첨가하고, 1%의 DMSO를 함유하는 혼합물을 30℃에서 다시 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 인큐베이션 완충액 중에 2.5nM로 용해된 20㎕ [³⁵S]GTPγS (~1119 Ci/mmol, Amersham)을 첨가하였다. 1분 동안 쉐이킹하고, 30℃에서 30분 동안 인큐베이션 한 다음, 플래쉬플레이트를 실온에서 5분 동안 2500 rpm에서 원심분리하였다. 플래쉬플레이트 결합 방사능을 액체 실틸레이션 카운팅으로 결정하였다. I-TAC없이, 1% DMSO와 함께 같은 부피 중에서 인큐베이션된 막을 지닌 8 웰에서 기저 GTPγS-결합을 측정하였다. 1% DMSO 및 3 nM I-TAC과 함께 인큐베이션된 막을 지닌 8 웰에서 최대 GTPγS-결합을 측정하였다. IC₅₀ 값은 특정 I-TAC-유도 GTPγS-결합을 50% 저해하는 시험 화합물의 몰 농도로 계산하였다. IC₅₀ 값은 Graphpad Prism에서 비선형 회귀를 사용하여 계산하였다.

표 9는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 기술된 시험에서 수득된 pIC₅₀ 값을 기록한 것이다. pIC₅₀은 -log IC₅₀으로 정의되며, 여기에서 IC₅₀은 특정 I-TAC-유도 GTPγS-결합의 50%를 저해하는 시험 화합물의 몰 농도이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내며;

Y 및 Z가 각각 독립적으로 C(=O) 또는 CH₂를 나타내나, 단 Y 및 Z의 적어도 하나는 C(=O)를 나타내고;

R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며;

R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R³는 수소; C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나;

R⁵ 및 R⁶는 그들이 부착되는 질소와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 또는 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 각 환은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _-6알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 각각 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

아릴¹은 페닐; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹-C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 각 환이 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테 로사이클을 나타내며, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C_1-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되나,

단, Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내며, R⁴는 수소를 나타내고, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _-4알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 아릴은 1개의 할로 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐 이외의 것이며;

Y 및 Z가 각각 C(=0)를 나타내고, X는 CH를 나타내며, R³는 수소를 나타내며, R²는 비치환된 피리딜, 또는 1개의 할로 또는 1개의 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, R¹의 정의에서 헤테로아릴은 비치환된 티에닐 또는 비치환된 피리딜은 아니다.
제 1항에 있어서,

R³는 수소; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y가 CH₂를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, Z가 CH₂를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y 및 Z가 둘다 C(=O)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 CH(R⁴)-아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 8항에 있어서, 아릴이 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시; C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노; 아릴¹; 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시; 아릴¹옥시; 또는 아릴¹C(=O)에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9항에 있어서, 아릴이 1개 또는 2개 할로로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 아릴²를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11항에 있어서, 아릴²가 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0), 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 12항에 있어서, 아릴²가 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0), 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C₁ _- ₄알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-A)의 화합물인 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물:
제 1항 또는 제 18항에 있어서,

R³는 수소; C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 니트로, 아미노, 아릴¹ 또는 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고,

아릴¹은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐을 나타내며;

아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

헤테로아릴은 환계 각각이 할로로 임의로 치환된 티에닐, 피리딜, 벤조푸라닐, 벤족사디아졸릴을 나타내며;

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; R⁵ 및 R⁶는 그들이 부착되는 질소와 함께, 피페라지닐 또는 모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 각 환은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

Y 및 Z가 둘다 C(=0)를 나타내거나; Y는 CH₂를 나타내고 Z는 C(=0)를 나타내거나; Y는 C(=0)를 나타내고 Z는 CH₂를 나타내거나;

X는 CH 또는 N을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 치환체를 가지는 질소 원자가 양성자화되지 않거나, 4급화되지 않은 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물:
제 1항에 있어서, 하기 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물:
하기에서 선택되는 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물:
제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체를 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 친밀히 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 25항에 따른 조성물의 제조 방법.
CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식의 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물의 용도:

상기 식에서,

X는 N 또는 CH를 나타내며;

Y 및 Z는 각각 독립적으로 C(=O) 또는 CH₂를 나타내나, 단 Y 및 Z의 적어도 하나는 C(=O)를 나타내고;

R¹은 CH(R⁴)-아릴 또는 CH(R⁴)-헤테로아릴을 나타내며;

R²는 아릴² 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R³는 수소; C₁ _- ₄알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐 또 는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나;

R⁵ 및 R⁶는 그들이 부착되는 질소와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 또는 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 각 환은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

아릴은 비치환된 나프틸; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _-6알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노 아릴¹, 아릴¹C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 각각 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

아릴¹은 페닐; 또는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

아릴²는 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=0)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, C₁ _- ₄알킬카보닐아미노, 아릴¹, 아릴¹-C₁ _- ₄알킬옥시, 아릴¹옥시, 또는 아릴¹C(=O)-에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 각 환이 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에 닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시, C_1-6알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복실, HO-SO₂-, C₁ _- ₄알킬-SO₂-, R⁶R⁵N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
제 27항에 있어서, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 27항에 있어서, 하기 화합물들에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물의 용도:
제 27항에 있어서, 하기 화합물들에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 용매화물의 용도:
제 27항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한 화합물의 용도.
제 27항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환이 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 동종 이식 거부, 다발성 경화증, COPD, 사구체신염, 알러지성 접촉 피부염, 루푸스, 건선, 죽상동맥경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 갑상샘 질병인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
제 32항에 있어서, CXCR3 수용체의 활성화를 통하여 매개되는 질환이 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 동종 이식 거부인 것을 특징으로 하는 용도.
a) 적합한 용매 및 적합한 염기의 존재 하에서, 화학식 (II)의 중간체를 화 학식 (III)의 중간체와 반응시키고;

b) 화학식 (IV)의 중간체를 적합한 산과 반응시키며;

c) 화학식 (XXXV)의 중간체를 HNO₃와 반응시키고;

d) 적합한 환원제, 적합한 산 및 적합한 용매의 존재 하에서, 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 반응시키며;

e) 적합한 용매의 존재 하에서, 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 중간체를 화학식 R⁵R⁶NH의 적합한 염기와 반응시키고;

f) 적합한 용매의 존재 하에서 화학식 (VII)의 중간체를 적합한 산으로 탈보호시키며;

g) 화학식 (VIII)의 중간체 또는 화학식 (VI)의 중간체를 C₁ _- ₆알킬-OH의 적합한 알코올과 반응시키며;

h) 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서, 화학식 (I-a)의 화합물을 W₄-R^3a(여기에서 W₄는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키거나;

필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 당업계에 알려진 전환 방법에 따라 서로 전환시키고, 추가로 필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성이 있는 비-독성 산 부가 염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료적으로 활성이 있는 비-독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 역으로, 산 부가 염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가 염을 산으로 처리 하여 유리 산으로 전환시키거나; 필요에 따라, 그의 입체화학적 이성체, 4급 아민, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,

W₁, W₂ 및 W₃는 적합한 이탈기를 나타내고,

R^1a는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며,

-R^2a-C(=O)-NR⁵R⁶는 환 부분이 R⁵R⁶N-C(=O)-로 치환된 R² 치환체를 나타내며,

-R^1a-C(=O)-NR⁵R⁶는 환 부분이 R⁵R⁶N-C(=O)-로 치환된 R¹ 치환체를 나타내며,

P는 적합한 보호기를 나타내고,

-R^2a-NH₂는 NH₂로 치환된 R² 치환체를 나타내며,

-R^1a-C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -R^2a-C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬은 각각 환 부분이 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐로 치환된 R¹ 또는 R² 치환체를 나타내고,

R^3a는 C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐옥시 또는 아릴¹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고,

X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 제 1항에서 정의된 바와 같다.