KR20080103108A - 신경 장애 치료를 위한 ｌｈ 또는 ｈｃｇ 및 ｅｐｏ의 투여방법 - Google Patents
신경 장애 치료를 위한 ｌｈ 또는 ｈｃｇ 및 ｅｐｏ의 투여방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신경 줄기 세포 분화제와 함께 신경 줄기 세포 증식제의 투여 방법, 효과적 용량의 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제를 함유하는 키트, 및 신경퇴행성 질환 및 질병을 치료 또는 개선하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 하루에 수회 용량으로 전신 투여된 신경 줄기 세포 증식제인 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 황체형성 호르몬(LH)을 신경 줄기 세포 분화제인 에리트로포이에틴(EPO)과 함께 사용한다. 다른 신경 줄기 세포 증식제는 프로락틴을 포함한다.
Description
본 발명은 신경 줄기 세포 분화제와 함께 신경 줄기 세포 증식제의 투여 방법, 효과적 용량의 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제를 함유하는 키트, 및 신경퇴행성 질환 및 질병을 치료 또는 개선하는데 있어 그의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 2006년 3월 17일자로 출원된 미국 가출원 제 60/783,500 호; 2006년 4월 5일자로 출원된 미국 가출원 제 60/789,132 호; 및 2006년 10월 24일자로 출원된 미국 가출원 제 60/862,669 호에 대한 우선권 및 이들의 이점을 주장하며, 이들은 본원에 그대로 참고로 인용된다.
다분화능(multipotent) 신경 줄기 세포의 분리 및 시험관내 배양을 위한 기술의 발달(예를 들면, 미국 특허 제 5,750,376; 5,980,885; 5,851,832 호 참조)은 신경퇴행성 질환 및 질병의 치료 전망을 상당히 개선시켰다. 태아의 뇌를 이용하 여 다분화능 신경 줄기 세포를 시험관내에서 분리하고 배양할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 성인의 뇌세포는 뇌세포를 복제하거나 재생할 수 없다는 오랫동안 유지된 믿음과 대조적으로, 신경 줄기 세포는 또한 성체 포유동물의 뇌에서 분리될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 태아의 뇌로부터든 성인의 뇌로부터든, 이들 줄기 세포는 자가-복제될 수 있다. 자손 세포는 뉴런, 성상세포(astrocyte) 및 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)를 포함하여 신경 세포계에서 임의의 세포로 증식되거나 분화될 수 있다. 그러므로, 이러한 발견은 이식에 사용될 수 있는 신경 세포의 공급원을 제공할 뿐 아니라, 성인의 뇌에서 다분화능 신경 줄기 세포의 존재를 입증한다.
특정 약제인 신경 줄기 세포 증식제는 시험관내 또는 생체내에서 신경 줄기 세포의 수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 상기 증가 메카니즘은 신경 줄기 세포의 증식을 자극하고, 분화를 억제하고/하거나, 신경 줄기 세포의 사멸을 방지하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 약제인 줄기 세포 분화제는 신경 전구체 세포 또는 신경교 전구 세포의 생성을 시험관내 또는 생체내에서 선택적으로 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들 증식제 및 분화제는 뉴런 및 신경교 세포를 증가시키고 선택적으로 증대시키는데 사용될 수 있다.
발명의 요약
본원에서는 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제를 위한 효과적인 투여 방법, 키트 및 그의 용도가 제공된다. 상기 물질 조성물 및 방법은 급성으로(예를 들면, 신경 손상 또는 신경학적 증상의 개시후 수일 이내) 사용되거나 또는 만성으로(예를 들면, 지속적인 신경 손상 또는 진행성 신경학적 증상에) 사용될 수 있다. 또한, 상기 조성물 및 방법은 연속적으로 또는 간헐적으로 사용될 수 있다.
따라서, 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 포유동물에게 효과량의 hCG 또는 LH 및 효과량의 EPO를 투여하는 것을 포함하는데, 이때 hCG 또는 LH는 3개 이상의 용량으로, 키트를 사용하거나 사용하지 않고, 전신적으로 투여된다. hCG, LH 및/또는 EPO는 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 또한, hCG 또는 LH는 1차 치료 기간에 투여될 수 있고, EPO는 2차 치료 기간에 투여될 수 있다. 예를 들면, hCG 또는 LH는 1차 치료 기간의 제 1, 3 및 5 일에 간헐적으로 투여될 수 있고, 이어서 EPO는 2차 치료 기간의 제 1, 2 및 3 일에 연속적으로 투여될 수 있다.
본원에서는 또한 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하기 위한 또 다른 방법이 제공된다. 상기 방법은 포유동물에게 1차 치료 기간에 효과량의 hCG 또는 LH를 투여한 후 2차 치료 기간에 효과량의 EPO를, 키트를 사용하거나 사용하지 않고, 투여하는 것을 포함한다. hGC 또는 LH는 1차 치료 기간동안 간헐적으로 전달될 수 있고 EPO는 2차 치료 기간동안 연속적으로 전달될 수 있다. 예를 들면, hCG 또는 LH는 1차 치료 기간의 제 1, 3 및 5 일에 간헐적으로 투여될 수 있고, EPO는 2차 치료 기간의 제 1, 2 및 3 일에 연속적으로 투여될 수 있다.
상기 방법 및 키트에서, 치료 기간은, 예를 들면, 3 일 이상일 수 있다. 치 료 방법은, 2차, 3차, 4차, 5차 등의 치료 기간에 수회 또는 많은 회수로 반복될 수 있다. 1회, 2회, 수회 또는 많은 회수로 투여되든지, 치료 방법은 하나 이상의 키트의 형태를 취할 수 있다.
방법 및 키트의 상세한 내용은 첨부한 도면 및 하기의 설명에 나타낸다. 상기 방법 및 키트의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 hCG 투여량을 근육내(IM) 투여한 후 하루에 1440 IU EPO를 정맥내(IV) 투여하여 증가하는 투여량의 hCG를 사용하여 중간대뇌동맥 경색(Middle Cerebral Artery occlusion, MCAo) 뇌졸중에 걸린 래트의 기능 회복에 대한 영향을 나타낸 것이다.
도 2는 미처리 대조군에 대해, 하루에 1440 IU EPO의 정맥내 투여와 함께 440 IU의 hCG 투여, 또는 hCG 단독 투여, 또는 EPO 단독 투여를 이용하여 MCAo 뇌졸중에 걸린 래트의 기능 회복에 대한 차별적 효과를 나타낸다.
도 3은 미처리 대조군에 대해, 하루에 1440 IU EPO의 정맥내 투여와 함께 440 IU의 hCG 투여, 또는 hCG 단독 투여, 또는 EPO 단독 투여를 이용하여 MCAo 뇌졸중에 걸린 래트에서 조직 소실률(%)(비-뇌졸중 대뇌반구 대비)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 미처리 대조군에 대해, 하루에 1440 IU EPO의 정맥내 투여와 함께 440 IU의 hCG 투여, 또는 hCG 단독 투여, 또는 EPO 단독 투여를 이용하여 MCAo 뇌졸중에 걸린 래트에서 조직 소실의 전형적인 영상을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 2에서 hCG의 3차 근육내(IM) 투여후 측정할 때 혈청 hCG 수준을 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 뇌실내 주입에 사용된 농도의 10, 15 및 20배로 수컷 래트에 6 일간 프로락틴을 피하 주입한 결과를 나타낸다. 각각의 동물로부터 8개 절편들에 대한 뇌실하 영역(SVZ)에서 브로모데옥시우리딘 양성(BrdU+) 세포의 총수를 나타내었다. SVZ 증식 수준에서 최대 증가는 15배 용량(6 일간 170 μg/일)에서 관찰되었다(10배 = 113 μg/일; 20 배 = 226 μg/일; 대조군 = 래트 혈청 알부민 단독(RSA)). 대조군에 대한 유의수준: 10x = *p<0.05; 15x = **p<0.01; 20x = p<0.05; 모든 조건에 대해 n = 3; 터키(Tukey) 사후 검증하에 일원 변량 분석(ANOVA).
도 7은 단일 일일 복강내 주사를 이용한, 수컷 래트에서 프로락틴 투여의 결과를 나타낸다. 각 투여 방법에 대해 절편 당 BrdU+ 세포의 총수를 나타내었다. (A) 3일의 고용량에서 SVZ 증식의 약간의 증가가 관찰되었다. (B) SVZ 증식 수준을 증가시키기 위한 가장 확실한 투여 조건은 6 일동안 매일 낮은 170 μg/일 용량을 사용하였다. 유의수준은 RSA 대조군에 대한 것이다. n = 3; *p<0.05; **p<0.01; 일원 변량 분석(ANOVA)후 터키 사후 검증.
도 8은 뇌졸중후(뇌졸중 = 제 0 일) 제 1, 3 및 5 일에 hCG의 단일 근육내 주사가 전뇌 SVZ에서 상당히 증가된 증식을 유발함을 보여준다. 뇌실당 포스포-히스톤 H3 양성(pHH3+) 세포의 수의 상당한 증가가 1,000 μg 용량 조건(n = 3; *p<0.05; 터키 사후검증하 일원 변량 분석(ANOVA))에서 관찰되었다. 영상은 1,000 μg hCG를 투여한 동물에 대한 RSA 연뇌막 스트립(pial strip) 대조군 래트에서 측뇌실의 배측면 영역에서의 핵 표지 훽스트(Hoechst) 및 pHH3 발현을 나타내며, 1,000 μg 투약 동물의 SVZ에서 총 세포수 및 pHH3 발현의 증가가 주목된다.
도 9는 뇌졸중후(뇌졸중 = 제 0 일) 제 1, 3 및 5 일에 1,000 μg/일의 hCG의 단일 근육내 주사가 전뇌 SVZ에서 증가된 신경생성을 유발함을 보여준다. 더블코르틴(doublecortin)+ 뉴런의 수를 투약 동물에서 정량화하였으며, 1,000 μg 투약 동물에서 두배가 되었다(n = 3; **p<0.01).
도 10은 뇌졸중후(뇌졸중 = 제 0 일) 24 시간후에 시작하여 7 일동안 매일 제공된 hCG의 단일 근육내 주사 결과를 나타낸다. (A) 매일 330 μg/주사 투여 방법은 모든 다른 투여 조건 및 대조군(n = 3; *p<0.01; 터키 사후검증하에 일원 ANOVA)에 비해 SVZ에서 증식 pHH3+ 세포의 수를 상당히 증가시켰다. (B) 투약 래트의 운동 피질에서 허혈성 병소의 관찰 결과, 330 μg/주사 일일 투여 방법을 적용한 동물들이 새로운 조직 성장 및 병소 부위가 조직 충전물로 채워지는 것을 보이는 것으로 나타났다.
도 11은 BrdU+ 세포의 총수로 확인되듯이, 330 μg/주사 일일 hCG 투여 동물의 SVZ에서 증가된 증식을 보여준다. 뇌실당 BrdU+ 세포의 수는 대조군 및 100 μg/주사에 비해 330 μg/주사 조건에서 상당히 증가되었다(p<0.01; n = 3; 터키 사후검증하에 일원 ANOVA). 이러한 결과는 pHH3 염색을 이용하여 관찰된 증식에서의 증가를 추가로 확인시킨다.
다양한 도면에서 유사한 참조 기호는 유사한 요소를 나타낸다.
현재, 신경학적 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위해 임상적으로 인가된 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제는 없다. 이들 약제는 신경학적 질환 및 질병을 치료하는데 유용하므로, 이들 약제를 사용한 효과적인 투여 방법이 요구된다. 신경 줄기 세포 증식 및 분화제를 위한 효과적인 투여 방법, 신경 줄기 세포 증식제를 위한 효과적인 투여 방법을 포함하는 키트, 및 그의 용도가 본원에 제공된다. 상기 키트 및 방법은 급성으로(예를 들면, 손상후 또는 신경퇴행성 질환 또는 질병의 개시후 수일내에) 사용될 수 있거나, 또는 만성으로(예를 들면, 만성 신경퇴행성 질환 또는 질병에) 사용될 수 있다. 또한, 상기 조성물 및 방법은 하기에서 더 설명하는 바와 같이 연속적으로 또는 간헐적으로 사용될 수 있다.
본원에 기술된 방법은 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하기 위해 신경 줄기 세포 증식제를 사용한다. 이들 방법에서는, 신경 줄기 세포 증식제를 1차 치료 기간동안 투여한다. 신경 줄기 세포 증식제는 1차 치료 기간동안 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 신경 줄기 세포 분화제도 또한 1차 치료 기간동안 첨가될 수 있다. 실시예 및 설명은 신경 줄기 세포 증식제(예를 들면, 프로락틴, hCG, LH, CSF, G-CSF, GM-CSF, VEGF) 및 분화제(예를 들면, EPO, BDNF, BMP, PACAP)의 사용을 포함하지만; 상기 약제의 유사체, 단편 또는 변이체도 유사하게 본원에 교지된 임의의 상기 방법, 장치 또는 키트에 사용될 수 있다. 특정 예로서, 효과량의 hCG 또는 LH 및 효과량의 EPO를 포유동물에게 투여하는 방법으로서 hCG 또는 LH를 3개 이상의 용량으로 전신 투여하는 방법이 개시된다.
신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하기 위해 신경 줄기 세포 증식제를 사용하는 상기 방법은 또한 1차 치료 기간 종료 후에 시작되는 2차 치료 기간에 신경 줄기 세포 분화제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 2차 치료 기간은 3일 이상일 수 있다. 신경 줄기 세포 분화제는 2차 치료 기간동안 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 2차 치료 기간은 2차 치료 기간 종료후 1 일이상 후에 시작될 수 있다. 특정 예로서, 신경 줄기 세포 증식제를 1차 치료 기간동안 3회 이상 연속적으로 전신 투여하고 신경 줄기 세포 분화제를 2차 치료 기간동안 투여하는 방법이 개시된다. 또 다른 예로서, 1차 치료 기간이 5일이고, 신경 줄기 세포 증식제를 간헐적으로 투여하고, 2차 치료 기간이 1차 치료 기간 종료 1일 후에 시작되고, 신경 줄기 세포 분화제를 3일 이상동안 연속적으로 투여하는 방법이 개시된다. 또 다른 예로서, 효과량의 hCG 또는 LH를 1차 치료 기간에 투여한 후, 2차 치료 기간에 효과량의 EPO를 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 물질을 대상에게 연속적으로 전달 또는 투여하는 것은 물질을 연속적인 기일동안 하루에 1회 이상 전달 또는 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 물질은 주사(예를 들어, 근육내 또는 피하)에 의해 전신 투여되거나, 또는 하루에 1회 이상 매일 경구 섭취되거나, 또는 대상의 조직 또는 혈류중에 매일 전달되게 하는 방식으로 주입에 의해 투여될 수 있다. 선택적으로, 상기 물질은 주입에 의해 또는 주입 이외의 다른 수단에 의해 전달된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 전신적으로란 용어는 대뇌 뇌실내 주입을 포함하지 않는다. 물질이 연속적으로 전달 또는 투여되는 기간 또는 치료 기간은 3 일로부터 수년까지, 심지어 대상자의 남은 수명동안 지속될 수 있다. 예를 들면, 상기 기간은 3 내지 6 일, 3 내지 14 일, 3 내지 21 일, 3 내지 28 일, 1 내지 4 개월, 1 내지 6 개월, 1 내지 9 개월, 1 내지 12 개월, 1 내지 2 년, 1 내지 3 년, 1 내지 5 년, 1 내지 10 년 등일 수 있다. 또 다른 예의 경우, 연속 전달을 위한 치료 기간은 3 일 이상, 4 일 이상, 5 일 이상, 6 일 이상, 7 일 이상, 또는 14 일 이상일 수 있다. 또한, 상기 물질은 투여 기간의 제 1, 2 및 3 일에 연속적으로 전달될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 물질을 대상에게 간헐적으로 전달 또는 투여하는 것은, 예를 들면, 기간동안 2, 3, 4, 5 또는 7 일마다 1회를 포함하여, 매일이 되지 않게 물질을 전달 또는 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 물질을 치료 기간중 이틀에 한번, 예를 들면, 치료 기간의 제 1, 3, 및 5 일에 전달 또는 투여할 수 있다. 물질이 간헐적으로 전달 또는 투여되는 기간 또는 치료 기간은 3 일로부터 수년까지, 심지어 대상자의 남은 수명동안 지속될 수 있다. 예를 들면, 상기 기간은 3 내지 6 일, 3 내지 14 일, 3 내지 21 일, 3 내지 28 일, 1 내지 4 개월, 1 내지 6 개월, 1 내지 9 개월, 1 내지 12 개월, 1 내지 2 년, 1 내지 3 년, 1 내지 5 년, 1 내지 10 년 등일 수 있다. 또 다른 예의 경우, 간헐적 전달을 위한 치료 기간은 3 일 이상, 4 일 이상, 5 일 이상, 6 일 이상, 7 일 이상, 또는 14 일 이상일 수 있다.
본원에 제공된 방법은, 예를 들면, 효과량의 증식제를 신경퇴행성 질환 또는 질병을 갖는 대상에게 투여함으로써 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료에 증식제인 프로락틴, hCG, LH, CSF, G-CSF, GM-CSF 또는 VEGF를 사용할 수 있다. 예로서, 증식제 hCG 및 LH는 동일 수용체에 결합하며, 본원에 제공된 특정 예에서 동일 용량으로 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 증식제 hCG는 약 120 내지 200 IU/kg/일의 용량으로 근육내(IM) 투여한 후 약 570 내지 950 IU/kg/일의 EPO를 정맥내 투여할 수 있다. 또 다른 예로, hCG를 160 IU/kg/일의 용량으로 근육내 투여한 후 765 IU/kg/일의 EPO를 정맥내 투여할 수 있다. hCG 및 LH를 사용한 간헐적 치료는 수일간의 hCG 또는 LH 투여(예를 들면, 제 1, 3, 5 일)를 포함하거나 포함하지 않는다. 신경 줄기 세포 자극제의 상기와 같은 투여 후에 EPO와 같은 분화제의 수일간의 간헐적(예를 들면, 제 7, 9, 11 일) 또는 연속적(예를 들면, 제 7, 8 및 9 일) 투여가 이어질 수 있다. 동일 용량의 다른 신경 줄기 세포 증식제도 또한 유사한 방법으로 사용될 수 있다.
따라서, 실시예 4는 프로락틴(또 다른 증식제)을 위한 투여 방법을 나타낸다. 다양한 양의 프로락틴을 6 일간 매일 투여하였으며, 신경 줄기 세포수에 대한 효과를 조사하였다. 결과는 약 150 내지 200 μg/일(예를 들면, 170 μg/일 포함)이 본 투여 스케줄에서 최적량임을 나타내었다. 이어서, 상기 투여 방법, 즉, 6 일간 약 170 μg/일을, 투여 기간을 단축(3 일간 170 μg/일)하거나 또는 보다 높은 일일 용량과 단축된 기간을 조합하여 유사한 총 용량(3 일간 약 396 μg/일)을 달성함으로써 변형시켰다. 결과는 보다 긴 기간동안 보다 낮은 용량의 연속 전달이 효과적임을 나타내었다.
본원에 제공된 연속 전달 또는 간헐적 전달을 포함하는 방법은 신경 상태를 개선할 수 있다. 제한하는 것이 아니라, 상기 개선은 포유동물에서 신경 줄기 세포수의 증가와 관련될 수 있다. 효과량의 신경 줄기 세포 증식제의 효능은 포유동물에서 신경 줄기 세포수 증가 또는 신경 상태에 최적화될 수 있다. 상기 방법은 신경 줄기 세포 증식제를 일정 기간동안 포유동물에게 연속적 또는 간헐적으로 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 기간동안 투여되는 신경 줄기 세포 증식제의 총 투여량은 효과량과 동일하며, 상기 약제는 1차 치료 기간동안 3회 이상 투여된다.
본원에 기술된 방법은 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하는데 있어 효과량의 신경 줄기 세포 증식제의 효능을 증가시키기 위해 최적화될 수 있다. 상기 방법은 신경 줄기 세포 증식제를 포유동물에게 일정 기간동안 연속적 또는 간헐적으로 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 기간동안 투여된 신경 줄기 세포 증식제의 총 투여량은 효과량과 동일하고, 상기 약제는 1차 치료 기간동안 3회 이상 투여된다.
신경 줄기 세포 증식제는 중추 신경계(CNS) 손상, 증상의 개시, 또는 진단후 약 14 일 이내(예를 들면, 제 0 일 내지 약 14 일)에 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 제 0 일은 CNS 손상, 증상의 개시 또는 진단이 있는 그 때를 말한다. 선택적으로, 신경 줄기 세포 증식제는 CNS 손상, 증상 개시 또는 진단후 약 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에(예를 들면, 제 0 일 내지 약 5 일) 투여될 수 있다. 선택적으로, 신경 줄기 세포 증식제는 CNS 손상, 증상 개시 또는 진단후 24 시간 이내에 포유동물에게 투여될 수 있다. 선택적으로, 신경 줄기 세포 증식제는 CNS 손상, 증상 개시 또는 진단 후 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 시간 이내에 포유동물에게 투여될 수 있다.
간헐적 치료의 경우, 보다 고용량의 약제를 사용할 수 있거나, 또는 연속적 치료를 이용할 수 있다. 특히, 신경 줄기 세포 증식제는, 고용량의 간헐적 투여와 상반되게, 연속 방식으로 저용량으로 포유동물 대상에게 전달될 수 있다. 신경 줄기 세포 증식제는 선택적으로 신경 손상 또는 신경학적 증상의 개시후 24 내지 72 시간 이내에 전달된다. 선택적으로, 신경 줄기 세포 증식제의 연속 투여는 2 내지 5 일동안이다. 예를 들면, 주어진 총 효과적 용량의 프로락틴, 또는 프로락틴의 유사체, 단편 또는 변이체에 대해, 6 일동안 총량의 1/6의 일일 전달을 포함하는 투여 방법이 3 일동안 총량의 1/3을 매일 전달하는 것보다 더 효과적이었다. 동일 용량의 다른 신경 줄기 세포 증식제를 유사한 방법으로 사용할 수 있다.
본원에 기술된 방법은 또한 포유동물의 생물 유체중 신경 줄기 세포 증식제 신경 줄기 세포 분화제의 수준을 관찰하는 것을 포함할 수 있다. 관찰된 생물 유체는, 예를 들면, 뇌척수액 또는 혈액일 수 있다. 예를 들면, 혈청중 hCG(또는 또 다른 신경 줄기 세포 증식제 또는 신경 줄기 세포 분화제)의 수준은 치료 기간 중 또는 후에 투여한 후 측정할 수 있다. 동일 수준의 다양한 신경 줄기 세포 증식제 또는 신경 줄기 세포 분화제를 둘 다 생물 유체중에서 측정하고 관찰할 수 있다.
본원에는 또한 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료 또는 개선을 위한 키트가 제공된다. 상기 키트는 1차 치료 기간동안 투여하기 위한 3개 이상의 투여 단위의 신경 줄기 세포 증식제를 포함한다. 상기 1차 치료 기간에 투여된 신경 줄기 세포 증식제의 총 투여량은 효과량과 동일할 수 있다. 치료 기간은 3 일 이상일 수 있다. 상기 키트는 키트의 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 상기 설명서는 신경 줄기 세포 증식제의 연속 투여 또는 간헐적 투여를 위한 것일 수 있다.
상기 키트는 또한 3개 이상의 투여 단위의 분화제를 제공할 수 있다. 분화제는 1차 치료 기간동안 사용될 수 있다. 1차 치료 기간에 투여된 분화제의 총 투여량은 효과량과 동일할 수 있다. 치료 기간은 3 일 이상일 수 있다. 분화제에 의한 치료 기간은 선택적으로 신경 줄기 세포 증식제에 의한 치료 기간 또는 기간들에 이어지는 2차 또는 후속 치료 기간이다. 키트는 분화제의 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 상기 설명서는 신경 줄기 세포 증식제의 연속 투여 또는 간헐적 투여를 위한 것일 수 있다.
키트중 신경 줄기 세포 증식제, 분화제 또는 다른 약제 각각의 총 투여량은 하나의 용기, 다수의 용기, 또는 그의 임의의 조합으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 신경 줄기 세포 증식제 또는 증식제들에 대한 총 투여량은, 예를 들면, 치료될 사람 또는 간병인과 같은 또 다른 사람에 의해 계량 용량을 제공하기에 적합하거나 용량 적출에 적합한 하나의 용기에 제공될 수 있다. 단일 용기 대신, 신경 줄기 세포 증식제 또는 증식제들은 매일, 매주, 매월 등의 투여에 적당한 용량을 위한 분취량을 제공하는 다수의 용기에 제공될 수 있다. 분화제 또는 다른 약제들을 위한 단일 용기 또는 다수의 용기가 유사하게 키트에 제공될 수 있다. 신경 줄기 세포 증식제의 하나의 용기 및 다수의 분화제 용기 또는 그 반대로 키트에 포함될 수 있는 조합도 또한 포함될 수 있다. 또한, 1차 치료 기간동안 신경 줄기 세포 증식 인자의 총 투여량이 단일 용기 또는 다수의 용기에 제공될 수 있고, 2차 치료 기간동안 총 투여량이 단일 용기 또는 다수의 용기에 제공될 수 있으며, 그의 임의의 조합도 가능하다.
치료 기간동안 전달될 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제의 총량이 키트에 함유되도록, 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제는 키트에 포장되거나 포장되지 않을 수 있다. 상기 키트는, 예를 들면, 혈액 채취 장치 또는 그의 구성요소를 포함하여, 다른 구성요소 또는 다른 구성요소들의 조합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.
키트는 또한 환자에서 적혈구용적(hematocrit) 수준을 모니터하기 위한 장치 또는 수단, 또는 환자로부터 일정량의 혈액을 제거하기에 적당한 장치, 또는 모니터 및 혈액 채취 장치 둘 다를 포함할 수 있다. 혈액 채취 및 모니터링은 적혈구용적 수준을 허용 수준이상으로 상승시킬 수 있으므로 바람직하다. 허용되는 적혈구용적 수준은 당해 분야에 확증된 임의의 표준에 의해 측정할 수 있다.
선택적으로, 투여를 위한 약물 전달 장치가 신경 줄기 세포 증식제 및/또는 분화제를 함유하는 키트에 포함될 수 있다.
키트는 의료 시설, 예를 들면, 입원 의료 시설 또는 응급 의료 시설에서 사용하기에 적당할 수 있다. 의료 시설은, 예를 들면, 병원을 포함한다. 상기 키트는 또한 입원 의료 시설로부터 퇴원후에 또는 입원 의료 시설에서 승인없이 사용하기에 적당하다. 키트 형태의 포장은 유리하게는, 예를 들면, 가정, 장기 의료 시설 등에서, 자가-치료, 외래환자 치료, 또는 간병인이나 보건의료인에 의한 치료에 의해, 장기 의료 시설 또는 가정에서 환자의 치료를 허용함으로써 의료 시설로부터 환자의 조기 퇴원을 조장한다. 유사하게, 키트 형태의 포장은 응급실을 포함하여 급성 상황에서, 또는 현장 응급 의료인(예를 들면, 응급 구조 대원, 운동 트레이너 등)에 의한 환자의 즉각적 처치를 가능케한다.
상기 방법 및 키트에서, 기간은, 예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21, 28 일 이상, 또는 3 내지 28 일중 임의의 날수동안일 수 있다. 선택적으로, 상기 방법 및 키트는 포유동물에게 2차 치료 기간에 신경 줄기 세포 증식제를 연속적으로 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이때 2차 치료 기간은 기간이 종료된 후에 1일, 2일 또는 3일 이상의 간격으로 시작되며, 2차 치료 기간은 3일 이상이다. 2차 치료 기간은 1차 치료 기간과 같이, 예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21 또는 28 일 이상일 수 있다. 1차 치료 기간과 다음 치료 기간 사이의 간격은 또한, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21 또는 28 일 이상일 수 있다. 상기 치료 스케줄은 수회 또는 많은 회수로 반복될 수 있다. 2차 또는 후속 치료 기간에 사용되는 신경 줄기 세포 증식제는 1차 치료 기간 또는 다른 치료 기간에 사용되는 신경 줄기 세포 증식제와 같거나 다를 수 있다. 또한, 하나보다 많은 신경 줄기 세포 증식제가 단일 치료 기간에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법에 유용한 키트는 하나 이상의 치료 기간동안 하나 이상의 신경 줄기 세포 증식제를 함유할 수 있다.
신경 줄기 세포 증식제 또는 다른 약제(예를 들면, 분화제)는 당해 분야에서 확증된 임의의 방법에 의해, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 결장내, 기관지내, 복강내, 비강내, 혈관내, 척수강내, 두개내, 골수내, 흉막강내, 피내, 피하, 근육내, 경구, 국소 투여, 폐 투여 또는 그의 임의의 조합에 의해 투여할 수 있다. 선택적으로, 투여용 약물 전달 장치 또는 그의 구성요소가 신경 줄기 세포 증식제를 함유하는 키트에 포함될 수 있다.
신경 줄기 세포 증식제는 시험관내 또는 생체내에서 포유동물 신경 줄기 세포의 수를 증가시킬 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 촉진제는 증식제와 동일한 의미를 갖는다. 신경 줄기 세포 수를 증가시킬 수 있는 약제로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다:
1. 난포 자극 호르몬(FSH): 종종 LH와 함께 작용하며 LH 수용체 발현을 유도하여 LH 신호전달의 효과를 증대시킨다.
2. 성장 호르몬(GH): 신경 줄기 세포 증식을 자극할 수 있다.
3. 인슐린 성장 인자(IGF): IGF-1 포함, GH에 반응하여 많은 조직에서 방출되고 GH의 성장 증식 효과의 대부분을 매개하는 소마토메딘이며, 신경 줄기 세포 증식을 자극한다.
4. 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH): 시상하부에서 분비되며, 뇌하수체 전엽에서 GH 방출을 유도하여 순환 GH의 수준을 증가시킨다.
5. 프로락틴(PRL): 뇌하수체 전엽에서 분비되며 신경 줄기 세포 증식을 촉진한다.
6. 프로락틴 방출 펩티드(PRP): 프로락틴의 방출을 유발한다.
7. 섬유아세포 성장 인자(FGF): 신경 줄기 세포에 대한 분열촉진제.
8. 에스트로겐: 예를 들면, 해마에서의 증식을 포함하여, 신경 줄기 세포의 증식을 촉진한다.
9. 세로토닌: 해마에서 신경 줄기 세포의 증식을 촉진한다.
10. 표피 성장 인자(EGF): 신경 줄기 세포에 대한 분열촉진제.
11. 전환 성장 인자 알파(TFGα): 신경 줄기 세포에 대한 분열촉진제.
12. 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH): LH의 방출을 유발한다.
13. 섬모 신경성장 인자(CNTF) 및 백혈병 억제 인자(LIF): 신경 줄기 세포 자가-재생을 촉진하는 신호전달 경로에 의해 gp130 아단위를 통해 신호를 전달하여, 뇌의 신경 줄기 세포군을 확장시킨다.
14. 콜로니 자극 인자(CSF).
15. 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF).
16. 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF).
17. 혈관 내피 성장 인자(VEGF).
18. 황체형성 호르몬(LH).
19. 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG).
또한, 신경 세포 분화제를 투여하여 뉴런 형성 또는 신경교세포 형성을 선택적으로 증대시킬 수 있다. 이들 분화제는 또한 투여 방법 및 키트에 따라 전달될 수 있다. 대표적인 분화제로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다:
1. 에리트로포이에틴(EPO): 신경 세포계에 속하는 신경 줄기 세포를 증대시키고 뇌졸중의 마우스 및 래트 모델을 치료하는데 유용하다.
2. 뇌 유래 신경성장 인자(BDNF): 신경세포계를 촉진하는 공지된 생존 인자 및 분화제.
3. 전환 성장 인자 베타 및 골형성 단백질(BMP): 신경세포계 및 특정 신경세포 표현형(예를 들면, 척수내의 감각 중간뉴런)의 발생을 촉진하는 분화제.
4. 갑상선 호르몬(TH, T3 및 T4 형태 모두 포함): 희소돌기아교세포의 성숙 및 발생을 촉진하는 분화제(예를 들면, [Rodriguez-Pena, 1999] 참조).
5. 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 갑상선 방출 호르몬(TRH): 뇌하수체 전엽으로부터 TH의 방출을 촉진하여 증가된 수준의 순환 TH를 야기한다. 상기 약제는 신경 줄기 세포로부터 희소돌기아교세포생성(oligodendrogliogenesis)을 촉진하기 위해 LH 또는 hCG와 함께 사용될 수 있다.
6. 소닉 헤지호그(sonic hedgehog, SHH): 발생시에 발생하는 CNS의 패턴을 결정하고, 다양한 농도에서 특정 유형의 뉴런(예를 들면, 척수내의 운동 뉴런) 및 희소돌기아교세포의 생성을 촉진하는 형태형성인자(morphogen). 상기 약제는 신경 줄기 세포로부터 신경세포발생 및/또는 희소돌기아교세포생성을 촉진하기 위해 LH 또는 hCG와 함께 사용될 수 있다.
7. 혈소판 유래 성장 인자(PDGF): 신경 줄기 세포로부터 희소돌기아교세포의 발생 및 분화를 촉진한다. 상기 약제는 신경 줄기 세포로부터 희소돌기아교세포생성을 촉진하기 위해 LH 또는 hCG와 함께 사용될 수 있다.
8. 환상 AMP, 및 cAMP 경로를 증대시키는 약제, 예를 들면, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 및 세로토닌: 뉴런 생성을 선택적으로 촉진한다.
임의의 상기 방법 및 키트는 다수의 신경 줄기 세포 증식제 및/또는 신경 세포 분화제를 포함할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 신경 줄기 세포 증식제가 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 별도의 조성물로 또는 단일 조성물 내에 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 신경 줄기 세포 증식제 및 하나 이상의 신경 줄기 세포 분화제가 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 별도의 조성물로 또는 단일 조성물 내에 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, PRL 및 LH 또는 hCG는 신경 줄기 세포 증식을 최대화하기 위해 함께 사용될 수 있고; PRP는 신경 줄기 세포 증식을 최대화하기 위해 LH 또는 hCG와 함께 사용될 수 있으며; GnRH는 LH의 순환 수준을 증가시키고 줄기 신경 세포 증식을 증대시키기 위해 LH 또는 hCG와 함께 또는 그 대신에 사용될 수 있고; 신경 줄기 세포 증식을 촉진하고 CNS 내의 신경 줄기 세포군의 크기를 증가시키기 위해 CNTF 및 LIF를 LH 또는 hCG와 함께 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면, 프로락틴을 EPO와 함께 사용할 수 있고, LH를 EPO와 함께 사용할 수 있으며, hCG를 EPO와 함께 사용할 수 있다. 명백히 나타내지 않은 다른 모든 조합도 또한 사용될 수 있다.
상기 인자들에 적절한 투여량은 당해 분야에 확증된 방법에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 프로락틴에 대한 투여량은 약 0.510 내지 약 100,000 IU/kg/일의 범위, 예를 들면, 약 0.510 내지 100,000; 0.510 내지 75,000; 0.510 내지 50,000; 0.510 내지 25,000; 0.510 내지 10,000; 100 내지 5,000; 100 내지 2,000; 500 내지 2,000; 1,000 내지 2,000; 100 내지 1,000; 200 내지 800 IU/kg/일일 수 있다. hCG에 대한 투여량은 약 0.5 내지 약 3,000,000 IU/kg/일의 범위, 예를 들면, 약 0.5 내지 2,000,000; 0.5 내지 1,000,000; 0.5 내지 500,000; 0.5 내지 250,000; 0.5 내지 100,000; 0.5 내지 50,000; 10 내지 25,000; 10 내지 10,000; 240 내지 216,000; 1,200 내지 2,000; 2,160; 또는 1,600 IU/kg/일일 수 있다. hCG는 또한 10,000 IU/일의 용량으로 제공될 수 있다. LH에 대한 투여량은 약 0.5 내지 약 500,000 IU/kg/일의 범위, 예를 들면, 약 0.5 내지 300,000; 0.5 내지 200,000; 0.5 내지 100,000; 0.5 내지 50,000; 0.5 내지 25,000; 24 내지 21,600; 1,000; 120 내지 200; 216; 또는 160 IU/kg/일일 수 있다. LH는 또한 10,000 IU/일의 용량으로 제공될 수 있다. EPO에 대한 투여량은 약 100 내지 약 2000 IU/kg/일의 범위, 예를 들면, 약 100 내지 1500; 100 내지 1,000; 160 내지 1,000; 570 내지 950; 765; 또는 1020 IU/kg/일일 수 있다. EPO는 또한 30,000 IU/일의 용량으로 제공될 수 있다. 동일 용량의 다른 약제를 사용할 수 있다. 여기서 투여량은 전체 치료 기간동안 매일 또는 간헐적으로 전달되는 평균 용량을 말한다. 예를 들면, 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제를 매일 전달하지 않는 경우, 전체 치료 기간동안 전달되는 약제의 총량은 일일 투여량을 달성하기 위해, 간격을 포함하여 치료 기간중 총 날 수로 나눌 수 있다.
특정 투여 단위(즉, 치료 기간내 일련의 투여에 속하는 양 또는 단일 투여)는 본원에 개시된 방법에 의해 사용될 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제에 대해 특정화될 수 있다. 이들 투여 단위는 특정 투여량 및 본원에 특정화된 투여량 범위내에 속할 수 있다. 투여 단위는 대상에서 목적하는 수준의 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제를 달성하기 위해 투여되어야 하는 양에 대해 정의될 수 있다. 예를 들면, 신경 줄기 세포 증식제의 투여 단위는 0.03 내지 5,000,000 IU/L의 혈청내 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제 수준을 제공한다. 또는, 또 다른 예로서, 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제의 투여 단위는 약 0.003 내지 약 5,000 IU/L의 뇌척수액중 증식제 수준을 제공한다.
신경 줄기 세포 증식제 및 분화제를 전신적으로 투여하는 경우, 혈액 뇌 장벽 투과제가 뇌로의 유입을 촉진하기 위해 키트에 포함되거나 방법에 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 혈액 뇌 장벽 투과제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제 5,686,416; 5,506,206 및 5,268,164 호에 기술된 브래디키닌 및 브래디키닌 유사체(예를 들면, NH2-아르기닌-프롤린-하이드록시프록시프롤린-글라이신-티에닐알라닌-세린-프롤린-4-Me-티로신.ψ(-CH2NH)-아르기닌-COOH)가 포함된다.
선택적으로, 전달될 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제는 미국 특허 제 6,329,508; 6,015,555; 5,833,988 또는 5,527,527 호에 기술된 바와 같은 트랜스페린 수용체 항체에 결합될 수 있다. 신경 줄기 세포 증식제 및 분화제는 또한 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제를 포함하는 융합 단백질, 및 뇌 모세혈관 내피 세포 수용체, 예를 들면, 트랜스페린 수용체와 반응하는 리간드로서 전달될 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제 5,977,307 호 참조).
선택적으로 적절한 약물 전달 장치에 사용하기 위해, 목적하는 치료제를 의도한 투여 경로에 적합한 적절한 비히클과 혼합하여 약학 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하는데 있어, 치료제는 통상적으로 부형제와 혼합하거나, 부형제로 희석하거나, 또는 캡슐, 사세제(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 상기 담체내에 담겨진다. 약학적으로 허용되는 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 상기 부형제는 치료제를 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세제, 카세제(cachet), 엘릭시르제, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중), 예를 들면, 10 중량% 이하의 치료제를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예로는 인공 뇌척수액, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 또한 윤활제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후 치료제의 신속하거나, 지속되거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 치료제를 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 생성한다. 상기 예비제형 조성물을 균질한 것으로 말하는 경우, 치료제가 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같이 동일하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 배합되어 장기 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공한다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분위의 외피 형태이다. 상기 두 성분은 위에서의 붕해를 막고 내부 성분이 손상없이 십이지장으로 이동되거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 상기 장용 층 또는 코팅에 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 상기 물질로는 많은 중합체 산, 및 중합체산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여되기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 옥수수유, 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용유로 향미된 유화액, 및 엘릭시르제 및 유사한 약학적 비히클이 포함된다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물, 및 분말중 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 적당한 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구적 또는 코 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용되는 용매중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무화될 수 있다. 분무화 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 분무 장치는 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다.
용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 약물 전달 장치로부터, 바람직하게는 경구적으로 또는 비내로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기 경피용 패치는 본 발명의 치료제의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피용 패치의 구성 및 사용은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들면, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,023,252 호를 참조하시오). 상기 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 요구성 전달을 위해 구성될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 다른 제형은 문헌 [Remington's Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, ed. University of the Science in Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia Pa., 2005]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 키트를 사용하여 치료된 포유동물은 유아, 청소년 또는 성인을 포함하여 임의 연령의 대상일 수 있다.
본 출원에 사용된 용어들은 달리 언급하지 않는 한 하기와 같이 정의된다.
신경 줄기 세포는 신경 세포계의 줄기 세포이다. 줄기 세포는 자체로 재생될 수 있는 세포이다. 즉, 줄기 세포 분열로부터 비롯된 딸 세포가 줄기 세포를 포함한다. 신경 줄기 세포는 궁극적으로 뉴런, 성상세포 및 희소돌기아교세포를 포함하여 신경 세포계중의 모든 세포형으로 분화될 수 있으며, 성상세포 및 희소돌기아교세포는 총칭적으로 신경교 또는 신경교 세포로 불린다. 따라서, 본원에 언급된 신경 줄기 세포는 다분화능 신경 줄기 세포이다.
신경 줄기 세포 증식제는, 예를 들면, 증식을 자극하거나, 분화를 억제하고/하거나, 신경 줄기 세포의 사멸을 방지함으로써 신경 줄기 세포의 수를 증가시킬 수 있는 물질이다.
신경퇴행성 질환 또는 질병은 뉴런 소실 또는 기능장애와 관련된 질환 또는 의학적 상태이다. 신경퇴행성 질환 또는 질병의 예로는 신경퇴행성 질환, 중추 신경계 손상 또는 기능장애가 포함된다. 신경퇴행성 질환으로는, 예를 들면, 알츠하이머병 또는 기타 치매, 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 시력 감퇴, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 말초신경 장애, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 및 파킨슨병이 포함된다. CNS 손상으로는, 예를 들면, 뇌졸중과 같은 뇌혈관 사고(예를 들면, 출혈성 뇌졸중, 국소 허혈성 뇌졸중, 또는 전뇌 허혈성 뇌졸중), 안허혈, 및 경막 정맥동 혈전증; 외상성 뇌 또는 척수 손상(예를 들면, 뇌 또는 척수 수술 또는 신체 사고에 의해 야기된 손상); 뇌진탕; 약물(예를 들면, 화학치료제, 기분전환용 약물, 및 신경이완제)에 의해 야기된 손상; 관상동맥 우회로 이식(CABG) 수술; 및 분만시 허혈이 포함된다. CNS 기능장애로는, 예를 들면, 우울증, 간질, 신경증 및 정신병이 포함된다. 신경퇴행성 질병의 예로는 노화가 포함된다. 뇌실하 영역중 신경 줄기 세포의 수는 노화된 마우스에서 상당히 감소된다. 따라서, 노화와 관련된 문제의 개선은 신경 줄기 세포 증식제, 및 선택적으로, 신경 줄기 세포 분화제를 상기 방법 및 키트에 따라 투여함으로써 달성된다.
치료 및 개선은 질환 또는 의학적 상태의 하나 이상의 증상(신경학적 증상 또는 행동 동작 포함)의 감소 또는 완전한 제거를 의미한다. 상기 치료 또는 개선은 질환 또는 의학적 상태의 위험이 있는 사람에게 투여할 때 하나 이상의 증상의 개시의 지연 또는 경감을 포함할 수 있다. 치료 또는 개선의 성공에 대한 시험은 당해 분야에 공지되어 있다.
천연 인자와 실질적인 서열 유사성을 공유하는 폴리펩티드는 아미노산 수준에서 천연 인자와 약 30% 이상 동일하다. 폴리펩티드는 아미노산 수준에서 천연 인자와 바람직하게는 약 40% 이상, 보다 바람직하게는 약 60% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 70% 이상, 가장 바람직하게는 약 80% 이상 동일하다. 따라서, 실질적인 유사성은 약 30 내지 99% 동일성을 구성할 수 있다.
유사체 또는 변이체와 천연 인자와의 동일성 퍼센트 또는 동일성%란 어구는 두 서열을 정렬할 때 유사체 또는 변이체에서도 또한 발견되는, 천연 인자중 아미노산 서열의 퍼센트를 말한다. 동일성 퍼센트는 당해 분야에 확증된 임의의 방법 또는 연산, 예를 들면, LALIGN 또는 BLAST에 의해 측정할 수 있다.
폴리펩티드는 천연 인자에 대한 수용체에 결합할 수 있거나 또는 천연 인자에 대해 야기된 다클론성 항체에 의해 인지되는 경우, 천연 인자의 생물 활성을 갖는다. 바람직하게, 폴리펩티드는 수용체 결합 분석에서 천연 인자에 대한 수용체에 특이적으로 결합할 수 있다.
천연 인자의 기능성 작용물질은 천연 인자의 수용체에 결합하고 상기 수용체를 활성화시키는 화합물이지만, 반드시 천연 인자와 실질적인 서열 유사성을 공유할 필요는 없다.
황체형성 호르몬 또는 LH는 천연 포유동물(예를 들면, 인간) LH, 또는 천연 포유동물 LH에 필적하는 펩티드 서열을 포함하는 단백질이다. 본원에서 사용된 바와 같이, LH 유사체, 변이체 또는 단편은 (1) 천연 포유동물 LH, 바람직하게는 천연 인간 LH와 실질적인 서열 유사성을 공유하는 폴리펩티드를 포함하고; (2) 천연 포유동물 LH의 생물 활성을 갖는다. 천연 포유동물 LH는 뇌하수체 전엽에서 분비되는 성선자극호르몬이다. LH는 비-공유 결합된 알파 및 베타 아단위로 이루어진 헤테로이량체이다. 알파 아단위는 LH, FSH 및 hCG에서 공통적이며, 베타 아단위는 각 호르몬에 특이적이다. 본 발명의 방법 및 키트에 유용한 LH는 천연 알파 아단위를 가질 수 있으며, 베타 아단위는 천연 포유동물 LH와 실질적인 서열 유사성을 공유한다. 또는, LH는 천연 베타 아단위를 가질 수 있고, 알파 아단위는 천연 포유동물 LH와 실질적인 서열 유사성을 공유한다. LH 유사체, 변이체 또는 단편은 또한 천연의 상응하는 아단위와 실질적인 서열 유사성을 공유하는 알파 및 베타 아단위를 둘 다 가질 수 있다. 따라서, 용어 LH 유사체 또는 변이체는 천연 LH 아단위의 결실, 삽입 또는 치환 돌연변이체를 포함한다. 또한, 용어 LH는 다른 종으로부터의 LH 및 그의 천연 변이체를 포함한다. 더욱이, LH 유사체는 또한 천연 포유동물 LH 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다.
인간 융모성 성선자극호르몬 또는 hCG는 천연 포유동물 hCG(예를 들면, 인간), 또는 천연 포유동물 hCG에 필적하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 단백질이다. 본원에서 사용된 바와 같이, hCG 유사체, 변이체 또는 단편은 (1) 천연 hCG와 실질적인 서열 유사성을 공유하는 폴리펩티드를 포함하고; (2) 천연 hCG의 생물 활성을 갖는다. 천연 hCG는 비-공유 결합된 알파 및 베타 아단위로 이루어진 헤테로이량체이다. 알파 아단위는 LH, FSH 및 hCG에서 공통적이며, 베타 아단위는 각 호르몬에 특이적이다. 그러나, hCG 및 LH의 베타 아단위는 85% 서열 유사성을 공유한다. 본 발명의 방법 및 키트에 유용한 hCG는 천연 알파 아단위를 가질 수 있으며, 베타 아단위는 천연 hCG와 실질적인 서열 유사성을 공유한다. 또는, hCG는 천연 베타 아단위를 가질 수 있으며, 알파 아단위는 천연 hCG와 실질적인 서열 유사성을 공유한다. hCG 유사체, 변이체 또는 단편은 또한 천연의 상응하는 아단위와 실질적인 서열 유사성을 공유하는 알파 및 베타 아단위를 둘 다 가질 수 있다. 따라서, 용어 hCG 유사체, 변이체 또는 단편은 천연 hCG 아단위의 결실, 삽입 또는 치환 돌연변이체를 포함한다. 또한, 용어 hCG는 다른 종으로부터의 hCG 및 그의 천연 변이체를 포함한다. 더욱이, hCG 유사체는 또한 천연 포유동물 hCG/LH 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다.
프로락틴은 천연 포유동물 프로락틴(예를 들면, 인간), 또는 천연 포유동물 프로락틴에 필적하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 프로락틴 유사체, 변이체 또는 단편은 (1) 천연 포유동물 프로락틴, 바람직하게는 천연 인간 프로락틴과 실질적인 서열 유사성을 공유하고; (2) 천연 포유동물 프로락틴의 생물 활성을 갖는다. 천연 인간 프로락틴은 주로 뇌하수체에서 합성되는 199개 아미노산 폴리펩티드이다. 따라서, 용어 프로락틴은 천연 프로락틴의 결실, 삽입 또는 치환 돌연변이체인 프로락틴 유사체, 변이체 또는 단편을 포함한다. 또한, 용어 프로락틴은 다른 종으로부터의 프로락틴 및 그의 천연 변이체를 포함한다.
또한, 프로락틴 유사체, 변이체 또는 단편은 또한 천연 포유동물 프로락틴 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다. 예를 들면, 기능성 작용물질은 프로락틴 수용체에 대해 미국 특허 제 6,333,031 호에 개시된 활성화 아미노산 서열; 프로락틴 수용체에 대해 작용물질 활성을 갖는 금속 착화된 수용체 리간드(미국 특허 제 6,413,952 호); 인간 성장 호르몬의 유사체이나 프로락틴 작용물질로 작용하는 G120RhGH[Mode et al., 1996]; 또는 미국 특허 제 5,506,107 및 5,837,460 호에 기술된 바와 같은 프로락틴 수용체에 대한 리간드일 수 있다.
표피 성장 인자 또는 EGF는 천연 포유동물 EGF 또는 천연 포유동물 EGF에 필적하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 단백질이다. 본원에서 사용된 바와 같이, EFG 유사체, 변이체 또는 단편은 천연 EGF와 실질적인 아미노산 서열 유사성, 및 천연 EGF와 하나 이상의 생물 활성, 예를 들어, EGF 수용체에 대한 결합과 같은 생물 활성을 공유한다. 임의 종의 천연 EGF, TGFα 또는 재조합 변형된 EGF가 특히 EGF로서 포함된다. 특정 예로는 2개 C-말단 아미노산의 결실 및 51번 위치에서 중성 아미노산 치환을 갖는 재조합 변형 EGF(특히, EGF51 gln51; 미국 특허출원 공개번호 20020098178 A1 호), 16번 위치에서 His 잔기가 중성 또는 산성 아미노산으로 치환된 EGF 뮤테인(EGF-X16)(미국 특허 제 6,191,106 호), 천연 EGF의 아미노 말단 잔기가 결여된 EGF의 52-아미노산 결실 돌연변이체(EGF-D), N-말단 잔기 및 2개의 C-말단 잔기(Arg--Leu)가 결실된 EGF 결실 돌연변이체(EGF-B), 21번 위치에서 Met 잔기가 산화된 EGF-D(EGF-C), 21번 위치에서 Met 잔기가 산화된 EGF-B(EGF-A), 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자(HB-EGF), 베타셀룰린, 암피레귤린, 뉴레귤린, 또는 이들중 임의의 것을 포함하는 융합 단백질이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다. 다른 유용한 EGF 유사체, 변이체 및 단편은 미국 특허출원 공개번호 20020098178 A1 호 및 미국 특허 제 6,191,106 및 5,547,935 호에 기술되어 있다.
더욱이, EGF 유사체, 변이체 또는 단편은 또한 천연 포유동물 EGF 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다. 예를 들면, 기능성 작용물질은 EGF 수용체에 대해 미국 특허 제 6,333,031 호에 개시된 활성화 아미노산 서열, 또는 EGF 수용체에 대한 작용물질 활성을 갖는 항체일 수 있다([Fernandez-Pol, 1985] 및 미국 특허 제 5,723,115 호).
뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드 또는 PACAP는 천연 포유동물 PACAP(예를 들면, 인간) 또는 천연 포유동물 PACAP에 필적하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 본원에서 사용된 바와 같이, PACAP 유사체, 변이체 또는 단편은 천연 PACAP, 또는 천연 PACAP와 실질적인 아미노산 서열 유사성, 및 PACAP 수용체에 대한 결합과 같이 천연 PACAP와 하나 이상의 생물 활성을 공유하는 임의의 PACAP 유사체, 변이체 또는 단편이다. 제한하지 않고, 유용한 PACAP 유사체, 변이체 및 단편으로는 PACAP의 38 아미노산 및 27 아미노산 변이체(각각, PACAP38 및 PACAP27), 및 예를 들어, 미국 특허 제 5,128,242; 5,198,542; 5,208,320; 5,326,860; 5,623,050; 5,801,147 및 6,242,563 호에 개시된 유사체 및 변이체가 포함된다.
더욱이, PACAP 유사체, 변이체 및 단편은 또한 천연 포유동물 PACAP 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다. 예를 들면, 기능성 작용물질은 PACAP 유형-1 수용체의 특이적 작용물질로서 작용하는 폴리펩티드인 막사딜란일 수 있다[Moro et al., 1997].
에리트로포이에틴 또는 EPO는 천연 포유동물 EPO(예를 들면, 인간) 또는 천연 포유동물 EPO에 필적하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 단백질이다. 본원에서 사용된 바와 같이, EPO 유사체, 단편 또는 변이체는 천연 EPO와 실질적인 아미노산 서열 유사성, 및 EPO 수용체에 대한 결합과 같이 천연 EPO와 하나 이상의 생물 활성을 공유한다. EPO 유사체, 변이체 및 단편의 예는, 예를 들면, 미국 특허 제 6,048,971 및 5,614,184 호에 개시되어 있다.
더욱이, EPO 유사체, 변이체 및 단편은 또한 천연 포유동물 EPO 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다. 예를 들면, 기능성 작용물질은 EPO 모방 펩티드 1(EMP1; [Johnson et al., 2000]); 문헌 [Wrighton et al., 1996] 및 미국 특허 제 5,773,569 호에 기술된 바와 같은 EPO의 단 펩티드 모방체중 하나; 문헌 [Kaushansky, 2001]에 기술된 바와 같은 임의의 소분자 EPO 모방체; 미국 특허 제 5,885,574 호, WO 96/40231 호, WO 97/48729 호, 문헌 [Fernandez-Pol, 1985] 또는 미국 특허 제 5,723,115 호에 기술된 바와 같이 EPO 수용체를 활성화시키는 항체; EPO 수용체에 대해 미국 특허 제 6,333,031 호에 개시된 바와 같은 활성화 아미노산 서열; EPO 수용체에 대해 작용물질 활성을 갖는 금속 착화된 수용체 리간드(미국 특허 제 6,413,952 호); 또는 미국 특허 제 5,506,107 및 5,837,460 호에 기술된 바와 같은 EPO 수용체에 대한 리간드일 수 있다.
LH/hCG-유도제는, 동물에게 제공될 때 동물에서 LH 또는 hCG의 양을 증가시킬 수 있는 물질이다. 예를 들면, LH-방출 호르몬(LHRH)은 LH의 분비를 자극한다.
포유동물의 페로몬은 천연 포유동물 페로몬(예를 들면, 인간)을 포함하는 단백질 또는 소분자, 또는 천연 포유동물 페로몬에 필적하는 폴리펩티드 서열 또는 유사 소분자일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 페로몬 유사체, 변이체 또는 단편은, 통상적으로 반대 성의, 동일종의 또 다른 동물에게 신호로 작용하는 물질이다. 바람직하게, 페로몬은 2-2급-뷰틸-4,5-다이하이드로티아졸(SBT), 2,3-데하이드로-엑소-브레비코민(DHB), 알파 및 베타 파르네센, 6-하이드록시-6-메틸-3-헵타논, 2-헵타논, 트랜스-5-헵텐-2-온, 트랜스-4-헵텐-2-온, n-펜틸 아세테이트, 시스-2-펜텐-1-일-아세테이트, 2,5-다이메틸피라진, 도데실 프로피오네이트 및 (Z)-7-도데센-1-일 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다(문헌 [Dulac et al., 2003] 참조).
효과량은 의도한 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 예를 들면, 신경 줄기 세포의 수를 증가시키기 위한 LH 또는 hCG의 효과량은, 생체내 또는 시험관내에서, 경우에 따라, 신경 줄기 세포의 증가를 야기하기에 충분한 양이다. 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하기 위한 LH 또는 hCG의 효과량은 신경퇴행성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 제거하기에 충분한 LH/hCG의 양이다. 주어진 치료제의 효과량은 약제의 성질, 투여 경로, 치료제를 투여받는 동물의 크기 및 종, 및 투여 목적과 같은 요인들에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적 경우에서 효과량은 당해 분야에 확증된 방법에 따라 숙련된 전문가에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
신경 줄기 세포 증식제의 동일효능량은 또 다른 신경 줄기 세포 증식제와 동일하거나 동등한 효과를 얻기 위해 필요한 신경 줄기 세포 증식제의 양이다. 동일효능량은 동일효능량의 상대적 수준 또는 결과에 의해 특정화될 수 있다. 따라서, 동일효능량 또는 용량은 또 다른, 특정 신경 줄기 세포 증식제로서 혈청 또는 뇌척수액에서 동일 수준을 수득하기 위해 필요한 신경 줄기 세포 증식제의 양 또는 용량일 수 있다.
약물 전달 장치는 효과량의 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제의 투여에 적합한 장치이다. 약물 전달 장치는, 예를 들면, 비경구, 정맥내, 동맥내, 결장내, 기관지내, 복강내, 비강내, 혈관내, 척수강내, 두개내, 골수내, 흉막강내, 피내, 경피, 피하, 근육내, 복강내, 경구, 직장내, 질내, 국소 투여, 폐 투여 또는 그의 임의의 조합을 포함하여, 당해 분야에 확증된 임의의 방법에 의해 신경 줄기 세포 증식제 또는 분화제의 투여를 수행할 수 있다. 전신 전달은, 예를 들면, 비경구, 정맥내, 동맥내, 결장내, 기관지내, 복강내, 비강내, 혈관내, 척수강내, 두개내, 골수내, 흉막강내, 피내, 경피, 피하, 근육내, 복강내, 경구, 직장내, 질내, 국소 투여, 폐 투여 또는 그의 임의의 조합을 포함한 기술에 의해 달성될 수 있다. 약물 전달 장치는, 예를 들면, 이식용 장치 또는 펌프(예를 들면, 삼투압 펌프), 제형의 데포(depot)(서방성) 전달, 또는 주사기 펜(침이 있든지 없든지)일 수 있다. 선택적으로, 약물 전달 장치는 주입 장치 또는 그의 구성요소이거나, 또는 주입 이외의 다른 수단을 위한 장치이다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정 태양들을 더 예시하기 위한 것이며, 청구의 범위의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
하기의 실시예에서, 하기의 약어들은 하기의 의미들을 갖는다. 정의되지 않은 약어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
℃ = 섭씨
hr = 시간
min = 분
μM = 마이크로몰
mM = 밀리몰
M = 몰
ml = 밀리리터
μl = 마이크로리터
mg = 밀리그램
μg = 마이크로그램
FBS = 태아 소 혈청
PBS = 포스페이트 완충 식염수
DMEM = 둘베코(Dulbecco) 변형 이글(Eagle) 배지
MEM = 변형 이글 배지
EGF = 표피 성장 인자
NSC = 신경 줄기 세포
SVZ = 뇌실하 영역
PACAP = 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드
BMP = 골형성 단백질
RSA = 래트 혈청 알부민
실시예 1
rhCG + EPO를 사용한 뇌졸중후 기능 개선
수컷 래트를 우측 중간대뇌동맥(MCA)의 일시적 폐색을 통해 손상시킨 후, 증가하는 용량의 재조합 인간 융모성 성선자극호르몬(rhCG)을 투여하고, 3 일후에 에리트로포이에틴(EPO, 에포겐(Epogen) 1440 IU/일)을 투여하였다.
수컷 롱 에반스(Long Evans) 래트(280 내지 330 g)를 밤새 굶기되 물은 자유롭게 허용하였다. 아트로핀 설페이트(0.5 mg/kg, 복강내)를 마취 10 분전에 주사하였다. 70% 아산화질소 및 30% 산소 혼합물중 3.5% 아이소플루란으로 마취를 유도하였다. 모든 래트를 경구적으로 삽관하고 기계적으로 산소를 공급하였다. 산소공급동안, 동물을 판큐로늄 브로마이드(0.6 mg/kg, 복강내)로 마비시켰다.
문헌 [Zea Longa et al., Stroke, 20:84, 1989]에 기술된 바와 같이 MCA를 90 분간 일시적으로 폐색시키고, 변형시켰다(문헌 [Belayev et al., Stroke, 27:1616, 1996]). 봉합사 배치후, 경부 절개부를 봉합하고, 동물들을 마취에서 깨 어나게 하였다. MCA 폐색 60 분후에, 표준화 신경행동 검사로 시험하여 신경학적 결함의 존재를 확인하였다(문헌 [Belayev et al., Stroke, 27:1616, 1996]). 좌측 상지 마비를 나타내지 않은 래트(9 미만의 총 신경학적 스코어; 하기 및 도 1의 행동 검사 참조)는 추가의 연구에서 제외하였다. MCA 폐색 90 분후, 래트를 다시 마취시키고, 온도 프로브를 재삽입하고, 관강내 봉합사를 조심스럽게 제거하였다.
MCA 폐색 전과 폐색동안(60 분에) 모든 래트에서 행동 검사를 수행하여 MCA 폐색의 성공을 확인하였다. 검사는 이전에 신경 기능의 다양한 측면을 평가하기 위해 사용된 2가지 시험으로 이루어졌다: (1) 동물이 꼬리로 매달려 있는 동안 상체의 자세를 조사하기 위한, 문헌 [Berderson et al., Storke 17:472, 1986]에서 개발된 자세반사 시험; 및 (2) 시각, 촉각 및 고유수용성 자극에 대한 앞다리 위치 반응에서 감각운동의 통합을 조사하기 위한, 문헌 [De Ryck et al., Stroke 20:1383, 1989]에서 개발된 앞다리 위치 시험. 신경 기능은 0 내지 12의 등급(정상 스코어 = 0, 최대 스코어 = 12)으로 등급을 매겼다.
치료 및 실험군은 다음과 같다:
제 1 군: n = 8; 식염수 용액(근육내 투여된 hCG와 동일 부피의)을 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 수술후 제 7, 8, 9일부터 알제트(ALZET, 등록상표) 펌프(알제트 삼투압 펌프(Alzet Osmotic Pumps); 미국 캘리포니아주 쿠페르티노)에 의해 식염수를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 2 군: n = 8; 식염수 용액(근육내 투여된 hCG와 동일 부피의)을 MCA 폐색 후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 수술후 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 3 군: n = 8; hCG(33 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 4 군: n = 8; hCG(100 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 5 군: n = 8; hCG(300 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 6 군: n = 8; hCG(1,000 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 7 군: n = 8; hCG(3000 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 8 군: n = 8; hCG(10,000 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정 맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
제 9 군: n = 8; hCG(30,000 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다. 첫 번째 주사는 뇌졸중 수술 24 시간후에 투여하였다.
도 1에서 볼 수 있듯이, hCG에 이어 EPO를 투여받은 동물들에서 기능적 개선이 EPO만을 투여받은 동물들보다 우수하였다.
인간 투여로의 전환은 래트에게 투여된 mg/kg으로부터 인간 투여를 위한 mg/m2으로 전환시키기 위해 8의 상대 척도 계수를 따른다. 상기 전환에 대해 확증된 지침[Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Does in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Health Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services, FDA Center for Drug Evaluation and Research, July 2005]에 따라서, 300 IU/일의 래트에 대해 관찰된 최적 용량을 하기 수학식 1과 같이 전환시킨다:
상기 식에서,
HD는 인간 용량이고;
AD는 동물 용량이고;
AKm은 동물 km 계수이고;
HKm은 인간 km 계수이다.
그러므로, 305 g 중량의 평균 래트에 대한 300 IU/일(하루에 30 μg의 hCG에 해당한다, 즉, 본 연구에서 1 μg hCG = 10 IU hCG)은 동물에서 98.4 μg/kg 용량에 해당한다. 그러므로, 8의 래트 km 계수 및 37의 인간 km 계수를 사용하여, 인간 투여를 위한 hCG의 최적 용량은 HD = 98.4 μg/kg * 8/37 = 21.28 μg/kg 또는 212.8 IU/kg/일로 계산될 수 있다.
본 실시예의 활성을 사용하여 EPO의 인간 용량도 계산할 수 있는데, 305 g 중량의 평균 래트에 대한 1440 IU/일 용량의 EPO는 동물에서 4,721.3 IU/kg 용량에 해당한다. 그러므로, 8의 래트 km 계수 및 37의 인간 km 계수를 사용하여, 인간 투여를 위한 EPO의 최적 용량은 HD = 4,721.3 IU/kg * 8/37 = 1020.82 IU/kg으로 계산될 수 있다.
실시예 2
hCG + EPO를 사용한 뇌졸중후 기능 개선
실시예 1에서 기술한 바와 같이, 제 2 군의 수컷 래트를 우측 중간대뇌동맥(MCA)의 일시적 폐색을 통해 손상시킨 후, 인간 유래 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG)의 용량을 투여하고, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3일후에 에리트로포이에틴(EPO, 에포겐 1440 IU/일)을 투여하였다.
수컷 롱 에반스 래트(280 내지 330 g)를 밤새 굶기되 물은 자유롭게 허용하였다. 아트로핀 설페이트(0.5 mg/kg, 복강내)를 마취 10 분전에 주사하였다. 70% 아산화질소 및 30% 산소 혼합물중 3.5% 아이소플루란으로 마취를 유도하였다. 모든 래트를 경구적으로 삽관하고 기계적으로 산소를 공급하였다. 산소공급동안, 동물을 판큐로늄 브로마이드(0.6 mg/kg, 복강내)로 마비시켰다.
실시예 1에서 기술한 바와 같이 MCA 폐색 전 및 폐색 동안(60 분에) 모든 래트에서 행동 검사를 수행하여 MCA 폐색의 성공을 확인하였다.
치료 및 실험군은 다음과 같다:
제 1 군: n = 10; 식염수 용액(근육내 투여된 hCG와 동일 부피의)을 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 수술후 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 식염수를 정맥내 투여하였다.
제 2 군: n = 10; hCG(440 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다.
제 3 군: n = 10; hCG(440 IU/일)를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 식염수를 동일 비율의 부피로 정맥내 투여하였다.
제 4 군: n = 10; 식염수를 MCA 폐색후 제 1, 3 및 5 일에 근육내 투여한 후, 제 7, 8, 9일부터 알제트(등록상표) 펌프에 의해 EPO(1440 IU/일)를 정맥내 투여하였다.
제 5 군: n = 5; MCA 폐색 없음, 미처리; 동물들을 제 -1, 1, 2, 3, 4 및 6 주에 4 회의 행동 과제로 훈련하고 시험하였다.
도 2는 0 내지 12의 등급으로 등급을 매길 때, 뇌졸중후 동일 시점에서 시험 군 사이에 신경 기능의 차이를 나타낸다. 볼 수 있듯이, 본원에 기술된 방식으로 hCG 투여후 EPO를 투여함으로써 야기되는 현저한 기능적 개선이 나타난다. 또한, 도 3은 이들 시험군에 대한 조직 소실률(%)(비-뇌졸중 뇌반구와 비교하여)을 나타내는 그래프이고, 도 4는 각 군에 대한 조직 소실을 나타내는 영상을 나타낸다.
또한, 혈청 hCG 수준은 hCG의 3차 근육내 투여후에 측정하였다. 도 5에서 보이듯이, 투약 동물에서 순환 hCG 수준이 상당하였다.
실시예 3
인간에서 급성 뇌졸중의 치료시 hCG + EPO의 사용
인간 뇌졸중 환자에서, 연구 참여한지 제 1, 3 및 5 일에 3개의 일일 1회 IM 용량의 hCG(10,000 IU/용량)에 이어, 1 일간의 세척 시간(제 6 일) 후에, 연구 참여 제 7, 8 및 9 일에 3개의 일일 1회 IV 용량의 에리트로포이에틴(30,000 IU/용량)을 환자에게 제공하는 것을 포함하는 연구를 개시하였다. 1차 IM hCG 용량은 중등도 뇌졸중 후 24 내지 48 시간에 전달되는 것을 목표로 한다. 환자는 치료중 여러 시점, 및 뇌졸중 개시후 6 주 및 3 개월째에도 검사받을 것이다. 기준선 평가는 임상/안전성, 신경, 혈액 및 혈관 상태, 및 뇌의 MRI를 포함할 것이다. 임상/안전성, 신경, 혈액 및 혈관 상태의 평가는 치료 종료후 제 1 일, 15 일 및 80 일에 반복된다. 뇌의 MRI는 비교를 위해 치료 종료후 제 80 일(뇌졸중 개시후 대략 90 일)에 반복된다.
실시예 4
프로락틴의 투여
수컷 래트(250 내지 300 g)를 2회의 프로락틴 투여 실험에 사용하였다. 프로락틴은 피하 미니-삼투압 펌프 주입(알제트(등록상표), 미니펌프) - 하루 1회 주사에 의해 제공하였다. 원액 프로락틴을 중탄산염 완충액에 희석하고, 주사를 위해 원액을 식염수 중 1 mg/ml 래트 혈청 알부민(RSA)에 더 희석하였다. 래트는 허혈성 손상을 입지 않았다. 제 6 일에, 동물들은 10 시간에 걸쳐 6 BrdU 주사(시그마-앨드리치(Sigma-Aldrich))(60 mg/kg, 복강내)를 맞았다. 뇌를 동결절개하고, BrdU+ 세포를 동물당 8개 절편을 이용하여 SVZ에서 정량화하였다. 결과는 SVZ중 BrdU+ 세포의 총수로서 또는 도면 설명에서 지적한 바와 같이 절편당 평균으로 나타내었다.
실험 1:
래트에게 6 일동안 투여하였으며, 하기의 용량으로 RSA(대조군) 또는 래트 프로락틴(내셔날 호르몬 앤 펩티드 프로그램(National Hormone and Peptide Program), 미국 캘리포니아주 토랜스)을 피하 주입하였다(각 군당 3 마리의 래트):
*10x = 99 μl/펌프(2 mg/0.25 ml PRL) - 113 μg/일;
**15x = 148.5 μl/펌프(2 mg/0.25 ml PRL) - 170 μg/일;
***20x = 198 μl/펌프(2 mg/0.25 ml PRL) - 226 μg/일;
상기에서,
*10x = 뇌혈관내 주입에 제공된 용량(약 11 μg/일)의 10배;
**15x = 뇌혈관내 주입에 제공된 용량의 15배;
***20x = 뇌혈관내 주입에 제공된 용량의 20배.
결과:
도 6에서 보여지듯이, 170 μg/일은 전뇌 SVZ 내에서의 증식(BrdU+ 세포의 수)에 최대 증가를 야기하였다.
실험 2:
래트에게 3 일 또는 6 일동안 투여하였으며, 하기의 용량으로 RSA 또는 래트 프로락틴(내셔날 호르몬 앤 펩티드 프로그램, 미국 캘리포니아주 토랜스)을 매일 단일 복강내 주사하였다(각 군당 3 마리의 래트):
3 일동안 170 μg/일; 3 일동안 396 μg/일; 6 일동안 170 μg/일.
결과:
도 7에서 보여지듯이, 6 일동안 전달된 170 μg/일이 전뇌 SVZ 내에서의 증식(BrdU+ 세포의 수)에 최대 증가를 야기하였다.
실시예 5
hCG의 투여
본 연구의 목적은 전뇌 초기 대역에서 세포 증식, 및 운동 피질에 연뇌막-스트립 혈관제거 허혈성 손상을 입은 성체 수컷 래트의 조직 재생을 최대화하는 hCG의 용량을 측정하기 위한 것이다.
방법
동물 및 외과술
250 내지 300 g의 수컷 래트에게 전술한 바와 같이 운동 피질에 연뇌막-스트 립 혈관제거 허혈성 손상을 입혔다(문헌 [Gonzalez and Kolb, A comparison of different models of stroke on behaviour and brain morphology, Eur. J. Neurosci., 18(7):1950-1962, 2003]). 나트륨 펜토바비탈 마취하의 동물(60 mg/kg)을 사용하여, 대천문까지 +4 내지 -2 mm 전방/후방으로 및 정중선으로부터 1.5 내지 4 mm 측면으로 직선으로 전두골 및 두정골에 직사각형 구멍을 뚫었다. 경뇌막을 제거하고, 멸균 식염수-침지된 면봉을 사용하여 연뇌막을 닦아내고 피질 표면으로부터 혈관을 부착하였다.
투여
뇌졸중후 제 1 일(24 시간후)부터, 동물에게 hCG의 단일 근육내(i.m.) 주사(내셔널 펩티드 앤 호르몬 프로그램, 미국 캘리포니아주 토랜스)를 투여하였다. 용량들은 표 1에 기술된 바와 같이 제공되었으며, 5 일동안 3회 주사(제 1, 3 및 5 일에 투여)로, 또는 1 주일간 매일 주사로 전달하였으며, 매일 오전 9시에 제공하였다. 대조군 래트에는 식염수중 래트 혈청 알부민(RSA; 시그마(Sigma), 1 mg/ml) 주사를 투여하였다. 최종 투여일에, 동물에게 hCG 주사후 30 분부터 10 시간동안 6회의 BrdU 주사를 투여하였다. BrdU(시그마-앨드리치)는 60 mg/kg의 용량으로 복강내 투여하였다. 동물들을 4% 파라폼알데하이드로 경심(transcardially) 관류하였다. 뇌를 절개하고, 슈크로스에 동결보존하고 동결절개하였다. 뇌를 슬라이드당 8개 절편으로 각각 8개 슬라이드의 2개 시리즈로 14 마이크로미터로 동결절개하였다. 토끼의 항-포스포히스톤 H3(항-pHH3; 1:100; 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnologies)), 래트 항-BrdU(1:100; 세라랩(Seralab)), 양의 항- 더블코르틴(DCX; 1:100; 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnologies))을 사용하여 면역염색을 수행하였다. 각 동물의 측뇌실 주위의 전뇌 뇌실하 영역(SVZ)중 포스포히스톤 H3(pHH3 - 유사분열적으로 활성인 세포의 표지), BrdU 및 더블코르틴(DCX - 미성숙 뉴런의 표지) 양성 세포의 수를 8개 절편에서 정량화하고, 측뇌실당 양성 세포의 평균 수로 나타내었다.
통계
값들은 평균의 평균+ 표준 오차(SEM)이다. 유의성은 일원 ANOVA에 이어 터키 HSD 사후 검증(*p<0.05; **p<0.01)을 이용하여 측정하였다. 각 군에 3마리의 동물이 포함되었다.
결과
본 연구는 뇌졸중후 성인 전뇌 뇌실하 영역(SVZ)에 존재하는 신경 줄기 세포 및 원세포의 증식을 촉진하는 hCG의 근육내 주사의 능력을 시험한다. 동물에게 연뇌막 스트립 혈관제거 수술을 시행하여 운동 피질에 국소 허혈성 손상을 유도하고, 치료는 24 시간후에 시작하였다. 고용량 거환 방법에서, 동물들에게 표 1에 요약된 바와 같이 5 일동안 제 1 일(뇌졸중후 24 시간), 3 일 및 5 일에 3개 용량의 hCG를 투여하였다. 전뇌 SVZ중 증식 수준을 분석하기 위해 제 5 일에 동물을 죽였다. 표 2 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 상기 방법은 RSA 대조용 주사를 맞은 뇌졸중에 걸린 동물에 비해 증식을 증가시키는데 효과적이었다. 1,000 μg의 용량에서, 증식은 거의 2.5배 증가하였으며, 도 9에서 보여지듯이, 이들 동물들의 SVZ중 새로 생성된 더블코트린 양성(DCX+) 뉴런의 수는 유사하게 상당히 증가하였다.
또 다른 연구에서는, 뇌졸중후 24 시간부터, 7 일동안 표 1에 요약된 바와 같이 매일 hCG를 투여하였으며, 제 7 일에 동물들에게 10 시간동안 BrdU를 투여한 후 죽였다. 도 10A에서 보여지듯이, pHH3 면역반응성으로 나타나는 바와 같은, SVZ에서의 분열 세포의 수는 모든 다른 군에 비해 330 μg/주사 군에서 상당히 증가하였다. 상기 증가는 RSA 대조군에 비해 상기 동물들의 SVZ에서 BrdU+ 세포의 수를 정량화함으로써 확인하였다(도 11). 연뇌막 스트립 RSA 대조군에 비해 100 μg 치료군에서 수준 증가 추세가 있었다(도 10A 및 11). 도 10에서 미처리 동물들은 주사 및 연뇌막 스트립 뇌졸중을 당하지 않았음을 주목한다. 내부 대조군으로서, 하나의 군에 330 μg/주사군으로 동일한 총 용량을 투여하였으나(표 1 참조), hCG는 제 1, 3 및 5 일에 770 μg/주사의 3회 주사로 투여하였으며, 제 5 일에 동물을 죽였다. 상기 연구를 근거로, 매일 330 μg/주사로 투여된 hCG의 낮은 규칙적 용량이 뇌에 허혈성 손상후 전뇌 SVZ에서 증식을 증가시키는데 가장 효과적이었다.
어떤 투여 방법이 새로운 피질 조직의 성장을 야기할 수 있는지 여부를 측정하기 위해, hCG 치료된 동물의 피질내 병소 부위를 분석하였다. 조직 재성장은 낮은 규칙적인 일일 투여 방법의 330 μg/주사 투여 동물 군에서 특히 명백하였다(도 10B).
명세서에 언급된 임의의 특허 또는 출판물은 본 발명이 관련된 분야에 숙련된 자들의 수준을 나타내는 것이다. 이들 특허 및 출판물은, 각각의 개개 출판물이 참고로 인용되는 것으로 구체적으로 개별적으로 언급된 바와 동일한 정도로 본 원에 그대로 참고로 인용된다.
본 발명은, 본 발명의 몇몇 태양의 예시로 나타내는 실시예에 개시된 태양들에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 태양들은 본 발명의 범위에 속한다. 본원에 나타내고 기술된 것들 이외에 상기 방법 및 키트의 다양한 변형은 당해 분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이며, 첨부된 청구의 범위의 범주에 속한다. 또한, 본원에 개시된 조성물의 특정한 대표적인 조합만을 상기 태양에서 특정하게 논의하였지만, 조성물의 다른 조합도 당해 분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이며 또한 첨부된 청구의 범위의 범주에 속한다. 따라서, 단계들 및 조성물의 조합이 본원에서 명백히 언급될 수 있으나; 명백히 언급되지 않더라도 단계들 또는 조성물의 다른 조합도 포함된다.
| 총 용량 | 용량/주사 | 용량/주사 |
| (IU hCG) | (IU hCG) | (μg hCG) |
| 도 8 및 9 | ||
| 제 1, 3 및 5 일에 투여 | ||
| RSA(뇌졸중 없음) | ||
| RSA | ||
| 330 | 110 | 11 |
| 990 | 330 | 33 |
| 9900 | 3300 | 330 |
| 30000 | 10000 | 1000 |
| 도 10 및 11 | ||
| 7 일동안 매일 투여 | ||
| 미처리(뇌졸중 없음 및 주사 없음) | ||
| RSA | ||
| 7000 | 1000 | 100 |
| 23100 | 3300 | 330 |
| 46200 | 6600 | 660 |
| 70000 | 10000 | 1000 |
| 제 1, 3 및 5 일에 투여 | ||
| 23100 | 7700 | 770 |
| 투여 조건(μg/주사) | pHH3+ 세포 | BrdU+ 세포 |
| 뇌실당 양성 세포의 수 | ||
| 1 주일간 매일 투여 | ||
| 미처리 비-뇌졸중 | 8.7±2 | --- |
| RSA | 9.3±0.3 | 374±15 |
| 10 | 19.3±5 | 459±138 |
| 330 | 27±3** | 874±91* |
| 660 | 12.3±2 | --- |
| 1000 | 17±2 | --- |
| 770 (제 1, 3 및 5 일에 투여) | 16±1 | --- |
| DCX+ 세포 | ||
| 제 1, 3 및 5 일에 주사로 5 일 투여 | ||
| RSA | 8.7±1 | 280±15 |
| 11 | 8±2 | --- |
| 33 | 8±0.1 | --- |
| 330 | 13±1 | --- |
| 1000 | 19±1* | 533±42* |
Claims (52)
- 포유동물에게 효과량의 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 황체형성 호르몬(LH) 및 효과량의 에리트로포이에틴(EPO)을 투여하는 것을 포함하되, hCG 또는 LH를 3개 이상의 용량으로 전신 투여하는, 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,1차 용량의 hCG 또는 LH를 신경퇴행성 질환 또는 질병의 증상의 개시 또는 진단후 0 내지 약 14 일 이내에 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,1차 용량의 hCG 또는 LH를 신경퇴행성 질환 또는 질병의 증상의 개시 또는 진단후 0 내지 약 5 일 이내에 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,hCG 또는 LH를 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 14 일 이상의 치료 기간동안 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,hCG의 투여 단위가 포유동물에서 약 0.03 내지 약 5,000,000 IU/L의 hCG의 혈청 수준을 제공하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,hCG의 투여 단위가 포유동물에서 약 0.003 내지 약 5,000 IU/L의 hCG의 뇌척수액 수준을 제공하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 hCG의 양이 약 0.5 내지 약 3,000,000 IU/kg/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 hCG의 양이 약 10,000 IU/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 LH의 양이 약 0.5 내지 약 300,000 μg/kg/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 LH의 양이 약 10,000 IU/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 EPO의 양이 약 100 내지 1,000 IU/kg/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 EPO의 양이 약 570 내지 950 IU/kg/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 EPO의 양이 약 765 IU/kg/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,포유동물에게 투여되는 EPO의 양이 약 30,000 IU/일인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,hCG 또는 LH가 치료 기간동안 연속적으로 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,hCG 또는 LH가 치료 기간동안 간헐적으로 투여되는 방법.
- 제 16 항에 있어서,hCG 또는 LH가 치료 기간의 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일에 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,hCG 또는 LH가 1차 치료 기간에 투여되고, EPO가 2차 치료 기간에 투여되는 방법.
- 제 18 항에 있어서,hCG 또는 LH가 1차 치료 기간동안 간헐적으로 투여되고, EPO가 2차 치료 기간동안 연속적으로 투여되는 방법.
- 제 19 항에 있어서,hCG 또는 LH가 1차 치료 기간의 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일에 전달되고, EPO가 2차 치료 기간의 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 전달되는 방법.
- 제 20 항에 있어서,10,000 IU/일의 hCG 및 30,000 IU/일의 EPO를 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,신경퇴행성 질환 또는 질병이 뇌졸중인 방법.
- 제 19 항에 있어서,1차 치료 기간이 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 14 일 이상인 방법.
- 제 19 항에 있어서,2차 치료 기간이 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 14 일 이상인 방법.
- 제 19 항에 있어서,2차 치료 기간이 1차 치료 기간 1 일 이상후에 시작되는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 16 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,신경퇴행성 질환 또는 질병이 알츠하이머병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 중추 신경계(CNS) 손상, 다발성 경화증 및 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,신경퇴행성 질환 또는 질병이 CNS 손상인 방법.
- 제 27 항에 있어서,CNS 손상이 뇌졸중, 뇌 또는 척수 손상, 뇌진탕, 약물에 의해 야기된 손상, 관상 동맥 우회술과 관련된 손상, 또는 분만시 허혈인 방법.
- 제 27 항에 있어서,1차 용량의 신경 줄기 세포 증식제가 CNS 손상 1 일 이상후에 포유동물에게 투여되는 방법.
- 포유동물에게 효과량의 hCG 또는 LH를 1차 치료 기간에 투여한 후 효과량의 EPO를 2차 치료 기간에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법.
- 제 30 항에 있어서,1차 용량의 hCG 또는 LH를 신경퇴행성 질환 또는 질병의 증상의 개시 또는 진단후 0 내지 약 14 일 이내에 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제 30 항에 있어서,1차 용량의 hCG 또는 LH를 신경퇴행성 질환 또는 질병의 증상의 개시 또는 진단후 0 내지 약 5 일 이내에 포유동물에게 투여하는 방법.
- 제 30 항에 있어서,1차 치료 기간이 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 14 일 이상인 방법.
- 제 30 항에 있어서,2차 치료 기간이 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 14 일 이상인 방법.
- 제 30 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,2차 치료 기간이 1차 치료 기간 1 일 이상후에 시작되는 방법.
- 제 30 항에 있어서,hCG 또는 LH가 1차 치료 기간동안 간헐적으로 전달되고, EPO가 2차 치료 기간동안 연속적으로 전달되는 방법.
- 제 36 항에 있어서,hCG 또는 LH가 1차 치료 기간의 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일에 전달되고, EPO가 2차 치료 기간의 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 전달되는 방법.
- EPO 및 3개 이상의 투여 단위의 hCG 또는 LH를 포함하는, 포유동물에서 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료 또는 개선을 위한 키트.
- 제 38 항에 있어서,hCG 또는 LH의 전신 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
- 제 39 항에 있어서,설명서가 hCG 또는 LH의 간헐적 투여를 위한 것인 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,EPO가 3개 이상의 투여 단위인 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,EPO의 연속 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,1차 치료 기간동안 신경 줄기 세포 증식제의 투여 및 2차 치료 기간동안 EPO의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,하나 이상의 약물 전달 장치를 추가로 포함하는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,적혈구용적 수준을 관찰하기 위한 장치를 추가로 포함하는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,대상으로부터 혈액 샘플을 취하기 위한 장치를 추가로 포함하는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,의료 시설에서 사용하기 위한 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,의료 시설에서 퇴원후에 사용하기 위한 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,투여 단위의 LH 또는 hCG가 단일 용기에 함유되는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,투여 단위의 LH 또는 hCG가 다수의 용기에 함유되는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,투여 단위의 분화제가 단일 용기에 함유되는 키트.
- 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,투여 단위의 분화제가 다수의 용기에 함유되는 키트.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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