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KR20080082628A - 수용체 및 리간드 이소형태의 제조 방법 - Google Patents

수용체 및 리간드 이소형태의 제조 방법 Download PDF

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KR20080082628A
KR20080082628A KR1020087013947A KR20087013947A KR20080082628A KR 20080082628 A KR20080082628 A KR 20080082628A KR 1020087013947 A KR1020087013947 A KR 1020087013947A KR 20087013947 A KR20087013947 A KR 20087013947A KR 20080082628 A KR20080082628 A KR 20080082628A
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KR
South Korea
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polypeptide
isoform
sequence
cancer
tpa
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KR1020087013947A
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페이 진
에이치. 마이클 셰퍼드
코넬리아 거먼
주앙 장
Original Assignee
리셉터 바이오로직스 인크
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명에는 세포 표면 수용체 (CSR) 및 리간드 이소형태의 제조 방법이 제공된다. 특히 분비, 프로세싱 및 세포 내 트래피킹을 위한 전구체 서열인 이소형태 융합물이 제공된다. 융합물을 코드화하는 핵산 분자는 숙주 세포에서 발현되고 코드화되고 부분적으로 또는 완전하게 프로세스된 코드화된 CSR 또는 리간드 이소형태는 세포 배양 배지에서 생성된다. 그 결과의 폴리펩티드는 그것의 검출 및/또는 정제를 위한 에피토프 태그를 임의로 포함한다.
세포 표면 수용체 (CSR), 리간드 이소형태, RAGE, 조직 플라스미노겐 활성인자 (tPA), 인트론 융합단백질, 항암제, 안과 질병, 혈관신생, 에피토프 태그.

Description

수용체 및 리간드 이소형태의 제조 방법{METHODS FOR PRODUCTION OF RECEPTOR AND LIGAND ISOFORMS}
관련된 출원
우선권의 유익은 2005년 11월 10일에 "수용체 및 리간드 이소형태의 제조 방법{METHODS FOR PRODUCTION OF RECEPTOR AND LIGAND ISOFORMS}"의 제목으로 Pei Jin, H. Michael Shepard, Cornelia Gorman and Juan Zhang이 출원한 미국 임시 출원 일련 번호 60/736,134호에 대해 주장한다.
본 출원은 같은 날에 "수용체 및 리간드 이소형태의 제조 방법(METHODS FOR PRODUCTION OF RECEPTOR AND LIGAND ISOFORMS)"의 제목으로 Pei Jin, H. Michael Shepard, Cornelia Gorman and Juan Zhang이 출원하고, 또한 미국 임시 출원 일련 번호 60/736,134호에 대해 우선권을 주장하는 미국 출원 일련 번호 (대리인 사건 번호 17118-041001/2822)와도 관련된다.
본 출원은 2004년 5월 14일에 출원된 미국 출원 일련 번호 10/846,113호와 관련되며, 2005년 2월 24일에 "인트론 융합 단백질, 및 그것을 확인하고 사용하는 방법(INTRON FUSION PROTEINS, AND METHODS OF IDENTIFYING AND USINF SAME)"의 제목으로 출원된, 상응하는 국제 PCT 출원 번호 WO 05/016966호와도 관련된다. 본 출원은 또한 2005년 5월 13일에 출원된 미국 출원 일련 번호 11/129,740호와 관련되며, 2005년 5월 13일에 "세포 표면 수용체 이소형태 및 그것을 확인하고 사용하는 방법(CELL SURFACE RECEPTOR ISOFORMS AND METHODS OF IDENTIFYING AND USINF SAME)"의 제목으로 출원된, 상응하는 국제 PCT 출원 번호 US2005/17051호와도 관련된다. 본 출원은 또한 2005년 5월 4일에 "진보된 글리케이션 단부 생성물 (RAGE)을 위한 수용체의 이소형태 및 그것을 확인하고 사용하는 방법(ISOFORMS OF RECEPTOR FOR ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (RAGE) AND METHODS OF IDENTIFYING AND USING SAME)"의 제목으로 출원된 미국 임시 출원 번호 60/678,076호에도 관련된다. 본 출원은 또한 2005년 11월 10일에 출원된 미국 임시 출원 번호 60/735,609호에 대해 각각 우선권을 주장하는 미국 출원 번호 (대리인 사건 번호 17118-045001/2824) 및 같은 날에 "간세포 성장 인자 인트론 융합 단백질"의 제목으로 출원된 국제 출원 번호 (대리인 사건 번호 17118-045W01/2824PC)에도 관련된다.
상기 언급된 출원, 임시 출원 및 국제 출원, 및 그 외에도 본원 전체를 통해 주지되는 모든 출원의 각각의 의 중심 사항은 본원에 참조로 삽입된다.
본 발명에는 세포 표면 수용체 (CSR) 및 리간드 이소형태의 제조 방법이 제공된다. 특히 분비, 프로세싱 및 세포내 트래피킹(trafficking)에 대한 선구 서열을 함유하는 이소형태 융합물이 제공된다. 융합물을 코드화하는 핵산 분자는 숙주 세포에서 발현되고 코드화되고 부분적으로 또는 완전하게 프로세스된 CSR 또는 리간드 이소형태는 세포 배양 배지에서 생성된다. 그 결과의 폴리펩티드는 임의로 그것의 검출 및/또는 정제를 위한 에피토프 태그를 포함한다.
세포 신호화 경로는 세포외, 세포간 및 세포내 신호를 전달하기 위해 상호작용하는 폴리펩티드와 작은 분자를 포함하는 분자의 네트워크를 포함한다. 그러한 경로는 경로의 한 구성원으로부터 다음 구성원으로 신호를, 손에서 손으로 이어서 넘겨주는 것과 같이 상호작용한다. 경로의 한 구성원의 활성의 조절은 신호 전도 경로를 통하여 변환될 수 있고, 그 결과 다른 경로 구성원들의 활성이 조절되고 그러한 신호 변환의 결과, 예컨대 세포 또는 유기체의 신호에 대한 반응의 표현형 및 반응들에 대한 영향이 조절된다. 질병 및 장애는 신호 변환 경로의 잘못된 조절(misregulation), 또는 조절의 변화를 포함할 수 있다. 약물 개발의 목표는 신호 변환 경로에서 더 많은 정상 조절을 복원하기 위해 그러한 잘못 조절된 경로를 표적화하는 것이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 많은 신호 변환 경로에 포함된 폴리펩티드들 가운데 속한다. RTK는 세포 분할, 증식, 분화, 이동 및 대사를 포함한 다양한 세포 과정에서 역할을 담당한다. RTK는 리간드에 의해 활성화될 수 있다. 그러한 활성화는 계속해서 신호 변환 경로의 여러 사건들을, 예를 들면 자가분비(autocrine) 또는 측분비(paracrine) 세포성 신호화 경로, 예를 들면 두 번째 메신저의 활성화를 야기하여 특이한 생물학적 효과를 초래함으로써 활성화한다. RTK에 대한 리간드는 특이하게 동족 수용체에 결합한다.
RTK는 유방 및 결장암, 위의 암종, 신경교종 및 중배엽-유도 종양과 같은 암을 포함한 다수의 질병에 관련되어 있다. RTK의 조절이상은 여러 암에서 주지된 바 있다. 예를 들어 유방암은 p185-HER2의 증폭된 발현과 관련될 수 있다. RTK는 또한 눈의 질병, 이를테면 당뇨병성 망막증 및 황반부 변성과 관련되어 있다. RTK는 또한 혈관 신생, 이를테면 생리적 및 종양성 혈관 형성에 포함된 경로를 조절하는 것과 관련된다. RTK는 또한 세포 증식, 이동 및 생존의 조절에도 포함된다.
사람 표피 성장인자 수용체 2 유전자 (HER-2; 또한 ErbB2로도 언급된다)는 발암유전자로서 관련된 수용체 티로신 키나제를 코드화한다. HER-2는 약 185kDa의 폴리펩티드를 코드화하는 4.5Kb의 주요 mRNA 전사물 (p185HER2)을 가진다. P185HER2는 세포외재성 도메인, 경막 도메인 및 티로신 키나제 활성을 가지고 있는 세포내 도메인을 함유하고 있다. 여러 폴리펩티드 형태가 HER-2 유전자로부터 생성되고, 그것들은 단백질 가수분해성 프로세싱에 의해 생성된 폴리펩티드와 각기 다르게 스플라이스된 RNA로부터 생성된 형태를 포함한다. 헤르스타틴(Herstatin)과 그것의 단편들은 HER-2 유전자에 의해 코드화된 HER-2 결합 단백질이다. 헤르스타틴 (또한 p68HER-2로도 언급된다)은 또는 달리 p185-HER2 수용체를 코드화하는 유전자의 스플라이스된 변이체에 의해 코드화된다. 예를 들어 하나의 헤르스타틴은 태아의 신장 및 간에서 발생하며, C 말단에서 막-위치한 수용체에 관련된 (미국 특허 6,414,130호 및 미국 공개 출원 번호 20040022785호 참조) 79개의 아미노산 인트론-코드화된 삽입물을 포함한다. 여러 개의 헤르스타틴 변이체가 확인되었다 (예컨대 미국 특허 6,414,130호; 미국 공개 출원 번호 20040022785호, 미국 출원 일련 번호 09/234,208호; 미국 출원 일련 번호 09/506,079호; 공개된 국제 출원 WO0044403 및 WO0161356호 참조). 헤르스타틴에는 표피 성장인자 (EGF) 동종성 도메인이 결여되어 있고, 전형적으로 p185-HER2의 처음 340 아미노산인 세포외재성 도메인의 일부를 함유하고 있다. 헤르스타틴은 사람 표피 성장인자 수용체의 하위도메인 I 및 II, HER-2 세포외재성 도메인 및 인트론에 의해 코드화된 C-말단 도메인을 함유한다. 그 결과의 헤스타틴 폴리펩티드는 전형적으로 419개의 아미노산을 함유한다 (하위도메인 I 및 II로부터의 340개 아미노산과 인트론 8로부터의 79개의 아미노산). 헤르스타틴 단백질은 세포외재성 도메인 IV 뿐만 아니라 경막 도메인과 키나제 도메인도 없다.
대조적으로 포지티브로 작용하는 EGFR 리간드, 예컨대 표피 성장인자 및 변형 성장인자-알파는 그러한 도메인을 포함하고 있다. 또한 헤르스타틴의 결합으로 수용체를 활성화하지 못한다. 헤르스타틴은 수용체 티로신 키나제뿐만 아니라 인슐린-유사 성장인자-1 (IGF-1) 수용체 및 다른 수용체의 EGF-패밀리의 구성원들을 억제할 수 있다. 헤르스타틴은 인산전달반응(transphosphorylation) 및 수용체 활성화에 필요한 재생성 수용체 이량체 (균일한 이량체 및 이종성 이량체)의 형성을 방지한다. 또는 달리 또는 추가로, 헤르스타틴은 수용체 말단에의 결합에 대하여 리간드와 경합할 수 있다 (예컨대 미국 특허 6,414,130호; 미국 공개 출원 번호 20040022785호, 미국 출원 일련 번호 09/234,208호; 미국 출원 일련 번호 09/506,079호; 공개된 국제 출원 WO0044403 및 WO0161356호 참조).
수용체의 종양 괴사 인자 패밀리 (TNFR)는 신호 변환 및 조절에 포함된 수용체 패밀리의 다른 실례이다. TNF 리간드 및 수용체 패밀리는 세포 분화, 활성화, 및 생존에 포함된 다양한 신호 변환 경로를 조절한다. TNFR은 리간드 결합 도메인, 경막 도메인 및 신호 변환에 관여하는 세포내 도메인을 포함한 세포외재성 도메인 을 함유한다. 추가로 TNFR은 전형적으로 세포 표면에서 삼량체화하는 삼량체 단백질이다. TNFR은 염증성 질병, 중추신경계 질병, 자가면역 질병, 천식과 같은 기도 고반응성 이상, 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질병에서 작용한다. TNFR은 또한 감염성 질병, 예컨대 바이러스성 감염에서도 작용한다.
수용체의 TNF 패밀리 (TNFR)는 세포외재성 도메인 중에서 동종성을 나타낸다. 이들 수용체의 일부는 아폽토시스를 개시하고, 일부는 세포 증식을 개시하며 일부는 두 가지 활성을 다 개시한다. 이 패밀리에 의한 신호화는 삼량체 리간드에 의한 수용체의 클러스터링(clustering)과 계속되는 단백질과 수용체의 세포질성 영역과의 결합을 필요로 한다. TNFR 패밀리는 동종성 80-아미노산 세포질성 도메인을 포함하는 하위패밀리를 함유한다. 이 도메인은 데스 도메인 (DD)으로서 언급되는데, 왜냐하면 이 도메인을 함유하는 단백질이 아폽토시스에 포함되기 때문이다. TNFR 패밀리의 구성원들 사이의 구별은 구별되는 유전자에 의해 코드화된 두 개의 TNFR에 의해 예시화된다. TNFR1(55kDa)은 아폽토시스의 개시와 전사 인자 NFκB의 활성화를 신호화한다. TNFR2(75kDa)는 또한 NFκB의 신호 활성화를 유도하지만 아폽토시스의 개시는 유도하지 못하는 기능을 한다. TNFR1은 DD를 함유하고, TNFR2는 함유하지 않는다.
어떤 경우에, 변경된 분자의 축적은 병리학적 이상 및 질병의 원인이 될 수 있다. 다른 경우에 질병 또는 이상은 변경된 분자 대사를 초래할 수 있고, 변경된 형태 및/또는 양으로 특정 분자의 축적을 유도할 수 있다. 한 실례는 단백질과 지질의 당화된 (glycated) 생성물로서의 축적이다. 진보된 당화 단부 생성물 (AGE)로 도 언급되는 이 생성물은 알도오스 당의 존재하에 비효소적 당화 및 단백질과 지질의 산화의 결과이다. 처음의 초기 생성물은 가역적인 쉬프 염기와 아마도리 생성물로서 형성된다. 분자 재배열은 비가역적인 변형물을 초래하여 AGE를 형성한다. AGE는 사람에게서 정상적인 노화 과정 중에 축적된다. AGE 축적은 특정 질병 및 이상에서 가속화될 수 있다.
AGE의 축적은 세포 결합 단백질과의 상호작용을 통해 세포 및 조직 대사과정과 신호 변환에 강한 영향을 준다. 그러한 한 가지 결합 단백질은 진보된 당화 단부 생성물에 대한 수용체이다 (RAGE). AGE와의 RAGE 상호작용은 RAS-MAP 키나제 경로 및 NF-κB 활성화를 포함하여 세포 산화제 스트레스 반응의 유도에 포함된다.
RAGE는 또한 작은 분자 및 단백질을 포함하여 다른 분자들에도 결합한다. S100A12 (또한 EN-RAGE, p6 및 칼그래뉼린 C로도 알려져 있다)는 RAGE에 대한 리간드로서 작용할 수 있는 칼슘 결합 단백질이다. RAGE는 또한 아밀로이드 β-펩티드, Aβ, 아밀린, 혈청 아밀로이드 A 및 프리온-유도된 펩티드를 포함하여 β-쉬트형 소섬유 물질과 상호작용할 수 있다. 헤파린-결합 신경돌기 소산물 촉진 단백질인 암포테린 또한 RAGE에 대한 리간드이다. 이들 리간드 상호작용의 각각은 신호 변환 경로에 영향을 미칠 수 있다. 이들 리간드의 RAGE에 대한 결합은 수용체-의존성 신호화에 의해 중재된 세포 활성화를 유도하고, 그로써 다양한 질병 과정에서 중재하거나 참여하게 된다. 그러한 질병으로는 당뇨 합병증, 아밀로이드증, 염증성/면역 장애 및 종양이 있다.
다양한 질병 및 이상에 포함되는 것 때문에 RTK, RAGE 및 TNFR과 같은 세포 표면 수용체와 그것들의 리간드는 치료적 개입에 대한 표적이 된다. 관심의 치료 단백질 중에는 세포 표면 수용체 (CSR)의 이소형태, 및 다양한 질병 및 이상, 이를테면 암, 혈관신생생성, 및 바람직하지 못한 세포 증식과 염증성 반응을 포함한 다른 질병에 포함된 CSR의 활성을 조절하는 CSR의 리간드의 이소형태가 있다 (예를 들면 공동계류중인 미국 출원 일련 번호 10/846,113호 및 그에 상응하는 국제 PCT 공개 출원 WO 05/016966호; 미국 출원 일련 번호 11/129,740 및 그에 상응하는 국제 PCT 공개 출원 WO 05/113596호; 미국 임시 출원 60/678,076호 및 그에 상응하는 미국 출원 번호 11/429,090호 및 국제 출원 PCTUS2006/17786; 및 미국 임시 출원 60/735,609호 및 그에 상응하는 미국 출원 번호 (대리인 사건 번호 17118-045001/2824) 및 국제 출원 번호 (대리인 사건 번호 17118-045WO1/2828PC 참조). 이들 치료 단백질은 신호 변환 경로의 조절의 이상조절 및/또는 변화를 포함하는 질병 및 장애를 표적으로 한다.
그러한 치료 분자의 효과적인 사용을 허용하기 위해서는 제조 방법을 최적화하는 것이 중요하다. 그러한 분자가 알려지고 활용할 수 있게 된 한편으로, 광범위한 보급과 그것의 사용을 위해서는 다량으로 제조할 필요성이 존재한다. 따라서 본원의 목적 가운데에서, 그러한 치료 이소형태뿐 아니라 그것의 분비, 발현, 및/또는 정제를 개선하는 폴리펩티드를 가지는 치료 분자의 융합물을 코드화하는 핵산 분자의 제조 방법을 제공하는 것이 한 가지 목적이다.
발명의 개요
본 발명에서는 CRS 및 리간드의 치료적 이소형태와 치료적 이소형태의 융합 물을 코드화하고 분비, 발현, 및/또는 정제를 개선하는 핵산분자의 제조 방법 및 그 생성물이 제공된다. 이소형태는 추가로 추가의 기능성 부분, 예를 들면 다량체화 도메인, 이를테면 Fc 도메인을 포함할 수 있다.
본원에는 수용체 티로신 키나제 (RTK) 이소형태의 폴리펩티드, 이를테면 RTK 이소형태의 분비 및/또는 트래피킹에 영향을 미치기에 충분한 이종성 선구 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 인트론 융합 단백질이 제공된다. 작동성 연쇄를 위해 본원에 제공된 RTK 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것들과 내인성 신호 서열을 함유하지 않는 것들을 포함한다.
본원에는 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 선구 서열 (tPA 프레/프로서열)에 작동가능하게 연결된 RTK 이소형태 폴리펩티드, 또는 RTK 이소형태의 분비를 이루기 위하여 충분한 tPA 프레/프로서열의 부분이 제공된다. 또한 본원에는 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 대립형질 변이체의 서열을 가지는 쎄ㅁ 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 RTK 이소형태 폴리펩티드가 포함된다.
본원에는 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 DDRl, EphAl, EphA2, EphBl, EphB4, EGFR, HER2, ErbB3, FGFR-I, FGFR-2, FGFR-4, MET, RON, CSFlR, IGT, PDGFR-A, PDGFR-B, TEK, Tie-1, VEGFR-I, VEGFR-2, 또는 VEGFR-3의 이소형태를 포함하여 VEGFR, FGFR, PDGFR, MET, EPH, TIE, DDR, 또는 HER 폴리펩티드의 이소형태인 RTK의 어떠한 하나를 포함하는 RTK 이소형태 폴리펩티드가 제공된다.
본원에는 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161 내지 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 내지 231, 233, 245, 247 내지 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263 내지 270, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289 내지 303 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열, 또는 이소형태의 분비를 이루기 위하여 충분한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된 그것의 활성 부분을 가지는 RTK 이소형태가 제공된다.
본원에는 RTK 이소형태, 이를테면 제한 효소 링커를 포함하여 링커에 의해 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 인트론 융합 단백질이 제공된다. 본원에는 제한 효소 링커가 이소형태의 분비를 이루기 위해 이소형태와 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합되어 있는 RTK 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 또한 본원에는 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 해주는 태그를 임의로 포함하는 RTK 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 태그는 폴리펩티드의 분비를 이루기 위해 제한 효소 링커와 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합될 수 있다. 또는 달리 태그는 제한 효소 링커와 이소형태 사이에 결합될 수 있다. 태그는 myc 태그 또는 폴리 His 태그일 수 있다.
본원에는 제한 효소 링커 및 또한 임의로 myc 태그를 함유하는 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된 VEGFR-1, FGFR-2, FGFR-4, TEK, RON, 또는 MET의 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. tPA-인트론 융합 단백질 융합물을 포함하여 tPA-이소형태 융합물은 SEQ ID NO: 32, 34, 36, 40, 42, 46, 또는 48 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열을 가진다.
본원에는 제한 효소 링커 및 또한 임의로 폴리-His 태그를 함유하는 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된, 인트론 융합 단백질을 포함한 HER2의 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. tPA-HER2 이소형태는 SEQ ID NO: 38에 표시된 아미노산 서열을 가진다.
본원에는 인트론 융합 단백질을 포함하여, RAGE 이소형태의 분비 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 이종 선구 서열에 작동가능하게 연결된 진보된 당화 종점생성물 (RAGE) 이소형태에 대한 수용체의 폴리펩티드가 제공된다. 본원에 제공된 작동성 연쇄를 위한 RAGE 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것들과 내인성 신호 서열을 함유하지 않는 것들을 포함한다.
본원에는 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 선구 서열 (tPA 프레/프로서열), 또는 RAGE 이소형태의 분비를 이루기에 충분한 tPA 프레/프로서열의 부분에 작동가능하게 연결된 RAGE 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. 본원에는 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 대립형질 변이체를 가지는 tPA프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 RAGE 이소형태 폴리펩티드가 포함된다.
본원에는 SEQ ID NO: 235, 237, 239, 241, 243중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열, 또는 이소형태의 분비를 이루기에 충분한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된 그것의 활성 부분을 가지는 RAGE 이소형태가 제공된다.
본원에는 제한 효소 링커를 포함하여 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 인트론 융합 단백질을 포함한 RAGE 이소형태가 제공된다. 본원에는 제한 효소 링커가 이소형태의 분비를 이루기 위해 이소형태와 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합되어 있는 RAGE 이소형태 인트론 융합 단백질이 포함된다. 또한 본원에는 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 태그를 임의로 포함하는 RTK 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 태그는 제한 효소 링커와 폴리펩티드의 분비를 이루기 위한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합될 수 있다. 태그는 myc 태그일 수 있다.
본원에는 제한 효소 링커와 또한 임의로 myc 태그를 함유하는 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된 RAGE의 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. tPA-RAGE 이소형태는 SEQ ID NO:44에 표시된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에는 인트론 융합 단백질을 포함하여, TNFR 이소형태의 분비 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 이종 선구 서열에 작동가능하게 연결된 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 이소형태의 폴리펩티드가 제공된다. 본원에 제공되는 작동성 연쇄를 위한 TNFR 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것들과 내인성 신호 서열을 함유하지 않은 것들을 포함한다.
본원에는 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 선구 서열 (tPA 프레/프로서열), 또는 TNFR 이소형태의 분비를 이루기에 충분한 tPA 프레/프로서열의 부분에 작동가능하게 연결된 TNFR 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. 본원에는 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 대립형질 변이체를 가지는 tPA프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 TNFR 이소형태 폴리펩티드가 포함된다.
본원에는 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 TNFR1 또는 TNFR2의 이 소형태를 포함하는 TNFR 이소형태 폴리펩티드가 제공된다.
본원에는 SEQ ID NO: 272에 표시된 아미노산 서열, 또는 이소형태의 분비를 이루기에 충분한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된 그것의 활성 부분을 가지는 TNFR2 이소형태가 제공된다.
본원에는 제한 효소 링커를 포함하여 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 인트론 융합 단백질을 포함한 TNFR 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. 본원에는 제한 효소 링커가 이소형태의 분비를 이루기 위해 이소형태와 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합되어 있는 TNFR 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 또한 본원에는 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 태그를 임의로 포함하는 TNFR 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 태그는 제한 효소 링커와 폴리펩티드의 분비를 이루기 위한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합될 수 있다. 태그는 myc 태그일 수 있다.
본원에는 인트론 융합 단백질을 포함하여, HGF 이소형태의 분비 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 이종 선구 서열에 작동가능하게 연결된 간세포 성장인자 (HGF) 이소형태의 폴리펩티드가 제공된다. 본원에 제공되는 작동성 연쇄를 위한 HGF 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것들과 내인성 신호 서열을 함유하지 않은 것들을 포함한다.
본원에는 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 선구 서열 (tPA 프레/프로서열), 또는 HGF 이소형태의 분비를 이루기에 충분한 tPA 프레/프로서열의 부분에 작동가능하게 연결된 HGF 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. 본원에는 SEQ ID NO:2에 표 시된 아미노산 서열, 또는 그것의 대립형질 변이체를 가지는 tPA프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 HGF 이소형태 폴리펩티드가 포함된다.
본원에는 SEQ ID NO: 350, 352, 또는 354에 표시된 아미노산 서열, 또는 이소형태의 분비를 이루기에 충분한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부에 작동가능하게 연결된 그것의 활성 부분을 가지는 HGF 이소형태가 제공된다.
본원에는 제한 효소 링커를 포함하여 링커에 의해 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 인트론 융합 단백질을 포함한 HGF 이소형태 폴리펩티드가 제공된다. 본원에는 제한 효소 링커가 이소형태의 분비를 이루기 위해 이소형태와 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합되어 있는 HGF 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 또한 본원에는 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 태그를 임의로 포함하는 HGF 이소형태의 폴리펩티드가 포함된다. 태그는 제한 효소 링커와 폴리펩티드의 분비를 이루기 위한 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부 사이에 결합될 수 있다. 태그는 myc 태그일 수 있다.
또한 본원에는 본원에 제공되는 폴리펩티드 이소형태 중 어떠한 것에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 대립형질 변이체, 종 변이체, 또는 변이체이고 본원에 제공되는 폴리펩티드의 이소형태에 비교되는 활성을 보유하는 폴리펩티드가 포함된다.
본원에는 이종성 선구 서열에 작동가능하게 연결된 RTK, TNFR, 또는 RAGE의 이소형태를 포함하여, CSR 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 함유하는 DNA 구성물이 제공된다. 이것들 가운데에는 tPA 프레/프로서열 이소형태 폴리펩티드 융합물 의 핵산이 포함된다. 본원에는 SEQ ID NO: 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 또는 47에 표시되 핵산 서열, 및 그것들의 대립형질 변이체를 가지는 핵산 분자가 제공된다.
본원에는 핵산 분자를 함유하는 벡터가 제공된다. 벡터는 포유류 벡터를 포함한다. 포유류 벡터에는 pDrive 벡터, pCI 벡터, 또는 pcDNA 3.1 벡터가 포함된다. 벡터에는 또한 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스 벡터, EBV, SV40, 사이토메갈로 바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 포진 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 인공 염색체가 포함된다. 벡터는 에피솜으로 남아있거나 그것들이 도입되는 세포의 염색체 안으로 통합되는 것들일 수 있다.
또한 본원에는 본원에서 설명되는 것과 같은 벡터를 함유하는 세포가 제공된다. 그런 세포로는 포유류 세포가 있다. 포유류 세포에는 마우스, 쥐, 사람, 원숭이, 닭, 또는 햄스터 세포가 포함되며, 이를테면 CHO, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0, 및 기타 골수종 셀라인, 하이브리도마 및 이종하이브리도마 셀라인, 림프구, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293T, S93S, 2B8, HKB, 또는 EBNA-1 세포가 있다.
본원에는 본원에서 설명된 세포들 중 어떠한 것을 배양함으로써 이소형태를 분비시킴으로써 이소형태를 제조하는 방법이 제공된다. 분비된 이소형태는 추가로 세포 배양물로부터 정제될 수 있다. 분비된 이소형태에 의해 발현된 에피토프 태그는 단백질 정제를 촉진할 수 있다. 또한 본원에는 분비된 이소형태가 엑소프로페아 제, 이를테면 플라스민-유사 엑소프로테아제에 의해 처리되는 방법이 제공된다.
본원에는 세포에 DNA 구성물을 도입시킴으로써 세포로부터 이소형태를 분비시키는 것에 의한 이소형태의 제조방법이 제공된다. 예시적인 DNA 구성물로는 tPA 프레/프로서열과 같은 이종 전구체에 작동가능하게 연결된 이소형태의 폴리펩티드를 코드화하는 것으로 본원에서 설명된 모든 것을 포함한다. DNA 구성물은 마우스, 쥐, 사람, 원숭이, 닭, 또는 햄스터 세포, 이를테면 CHO, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0, 및 기타 골수종 셀라인, 하이브리도마 및 이종하이브리도마 셀라인, 림프구, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293T, S93S, 2B8, HKB, 또는 EBNA-1 세포에 도입될 수 있다. DNA 구성물의 도입은 형질전환, 일렉트로포레이션, 또는 핵 마이크로주사에 의해 이루어질 수 있다. 예시적인 DNA 구성물의 세포 안으로의 도입방법은 인산 칼슘, 양이온성 지질 시약, 또는 다양이온(polycation)을 사용하는 것을 포함한다. 양이온성 지질 화합물의 실례로는 그것에 한정되는 것은 아니지만, 리포펙틴 (Life Technologies, Inc., Burlington, Ont.)(양이온성 지질 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA)와 디올레일-포스파티딜-에탄올-아민 (DOPE)의 l:l (w/w) 제형); 리포펙트AMINE (Life Technologies, Burlington, Ont, 미국 특허 5,334,761호 참조) (다양이온 지질 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민-카르복시아미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미뉴ㄴㅁ트리플루오로아세테이트 (DOSPA)와 디올레인 포스파티딜-에탄올아민 (DOPE)의 3:1 (w/w) 제형), 리포펙트AMINE PLUS (Life Technologies, Burlington, Ont. 미국 특허 5,334,761호 및 5,736,392호 참조; 또한 미국 특허 6,051,429호 참조) (LipofectAmine and Plus reagent), LipofectAMINE 2000 (Life Technologies, Burlington, Ont.; 국제 PCT 출원번호 WO 00/27795호 참고). 추가로 본원에는 이소형태를 세포 배양물로부터 정제하는 방법이 제공된다. 정제는 이소형태의 에피토프 태그의 발현에 의해 촉진될 수 있다. 또한 본원에는 분비된 이소형태가 플라스마-유사 엑소프로테아제를 포함하여, 엑소프로테아제로 처리되는 방법이 제공된다.
본원에는 내인성 선구 서열이 결핍되어 있고 추가로 그것의 N-말단에서 추가의 아미노산을 함유하는 세포 표면 수용체 또는 리간드 이소형태, 이를테면 인트론 융합 단백질 이소형태의 폴리펩티드가 제공된다. 폴리펩티드가 결핍되는 내인성 선구 서열은 신호 서열이거나 신호 서열과 하나의 추가 아미노산일 수 있다. 예시적인 이소형태는 CSR의 이소형태, 이를테면 RTK, TNFR, 또는 RAGE 수용체의 이소형태를 포함한다. 이소형태는 또한 HGF 이소형태와 같은 리간드 이소형태를 포함할 수 있다. 선구 서열이 결핍된 폴리펩티드로서 본원에 제공된 이소형태는 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161 내지 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 내지 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247 내지 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263 내지 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289 내지 303, 350, 352, 또는 354 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 활성 부분을 가진다. 본원에 제공된 이소형태의 폴리펩티드의 N-말단에 포함된 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산은 제한 효소 링커 서열, tPA의 프로서열의 부분, 또 는 에피토프 태그를 포함할 수 있다. 이소형태 폴리펩티드의 N-말단에 포함될 수 있는 서열 중에는 GAR, SR, LE, 또는 GARSR 또는 GARLE를 포함하는 그것의 조합물이 포함된다. 또한 그것들의 N-말단에 하나 또는 그 이상의 아미노산을 함유하는 폴리펩티드 이소형태를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에는 본원에서 설명된 약제학적 조성물 중의 어느 것을 투여함으로써 질병 또는 이상을 치료하는 방법이 제공된다. 치료되는 질병 또는 이상으로는 염증성 질병, 암, 혈관신생-중재된 질병, 또는 과다증식성 질병이 포함된다. 예시적인 질병으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 안과 질병, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 혈관종, 상처 치유, 알츠하이머 병, 크루츠펠트-제이콥 병, 헌팅턴 무도병, 평활근 증식성-관련 질병, 다발성 경색, 심장혈관성 질병, 및 신장 질병이 있다.
예시적인 암으로는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 백혈병, 림프계 악성종양, 비늘모양 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 비늘모양 암종을 포함한 폐암, 복막암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 신경교아세포종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 대장암, 직장암, 결장암, 자궁내막/자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간세포 암종, 항문 종양, 음경 종양, 및 머리와 목의 암을 들 수 있다.
개괄
A. 정의
B. 세포 표면 수용체 및 리간드 이소형태
1. 세포 표면 수용체 이소형태
2. 리간드 이소형태
3. 이소형태의 대립형질 및 종 변이체 및 돌연변이
C. 이소형태 융합 단백질 제조
1. 분비
2. 정제 및/또는 검출
D. 이소형태 융합
1. 예시적인 tPA 분비 서열
2. tPA - 인트론 융합 단백질 및 다른 CSR 융합물
a. FGFR -2 tPA 인트론 융합 단백질 융합물
b. FGFR -4- tPA 인트론 융합 단백질 융합물
c. VEGFR -1- tPA 인트론 융합 단백질 융합물
d. tPA - MET 인트론 융합 단백질 융합물
e. tPA - RON 인트론 융합 단백질 융합물
f. tPA - HER2 인트론 융합 단백질 융합물
g. tPA - RAGE 인트론 융합 단백질 융합물
h. tPA - TEK 인트론 융합 단백질 융합물
E. 이소형태 융합 폴리펩티드를 코드화하는 핵산의 제조방법
1. 합성 유전자 및 폴리펩티드
2. 이소형태 및 이소형태 융합물의 클로닝 및 분리 방법
3. 인트론 융합 단백질 융합물의 생성 및 클로닝 방법
4. 발현 시스템
a. 원핵 발현
b. 효모
c. 곤충 세포
d. 포유류 세포
e. 식물
5. 트랜스펙션 및 형질전환 방법
6. 제조 및 정제
7. 합성 이소형태
8. 다량체의 형성
a. 펩티드 링커
b. 폴리펩티드 다량체화 도메인
i. 면역글로불린 도메인
(A) FC 도메인
(B) 공동 안으로의 돌기 (즉 돌기와 구멍)
ii . 로이신 지퍼
(A) FOS 및 JUN
(B) GCN4
iii . 다른 다량체화 도메인
R/ PKA - AD / AKAP
F. 이소형태의 활성을 평가하기 위한 분석법
1. 키나제 분석
2. 복합체 형성
3. 리간드 결합
4. 수용체 결합
5. 세포 증식 분석
6. 모토제닉 ( motogenic ) 분석
7. 아폽토시스 분석
8. 세포 질병 모델 분석
9. 동물 모델
G. CSR 및 리간드 이소형태의 제조, 제형 및 투여 및 CSR 및 리간드 이소형태 조성물
H. CSR 및 리간드 이소형태의 생체 내 발현 및 유전자 치료
1. 핵산의 전달
a. 벡터- 에피솜 및 상호작용
b. 인공 염색체 및 다른 비-바이러스 벡터 전달 방법
c. 리포솜 및 다른 캡슐화 형태 및 핵산을 함유하는 세포의 투여
2. 시험관 내 및 생체 외 전달
3. 전신적, 국소적 및 국부적 전달
I. CSR 이소형태를 사용한 실험적 치료 및 연구
1. 혈관신생-관련 이상
2. 혈관신생-관련 아테롬성 동맥경화증
3. 혈관신생-관련 당뇨병
a. 혈관성 질병
b. 치주질환
4. 추가의 혈관신생-관련 치료
5. 암
6. 알츠하이머병
7. 평활근 증식성-관련 질병 및 이상
8. 염증성 질병
9. 심장혈관 질병
10. 신장 질환
J. 조합 치료
K. 실시예
A. 정의
다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 인지되는 것과 같은 의미를 가진다. 본원의 전체 개시내용을 통해 언급되는 모든 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 공보물, GENBANK 서열, 웹사이트 및 다른 공개된 재료들은 다르게 언급되지 않는한 그것의 전체 내용이 언급되는 것으로 삽입된다. 본원의 용어에 대해 다수의 정의가 있는 경우 본 단원의 정의가 우선한다. URL이나 다른 그러한 식별자 또는 주소에 대해 언급이 되는 경우에는 그러한 식별자가 바뀔 수 있거나 또는 인터넷상에서의 특정 정보가 변동할 수 있지만, 동등한 정보가 알려져 있고 쉽게 접근가능하며, 예컨대 인터넷 및/또는 적절한 데이터베이스의 검색이 가능한 것으로 인지된다. 그것에 대한 언급은 그러한 정보의 활용성 및 대중적 보급을 증명한다.
본원에서 사용되는 세포 표면 수용체 (CSR)는 세포 표면에서 발현되고 전형적으로 세포의 표면에 그것을 고착시키는 경막 도메인 또는 다른 부분을 포함하는 단백질이다. 수용체로서 그것은 세포 표면 수용체의 활성, 예컨대 신호 변환 또는 리간드 내부화를 중재하거나 또는 그것에 관여하는 리간드에 결합한다. 세포 표면 수용체로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 단일 경막 수용체 및 G-단백질 결합된 수용체가 있다. 수용체 티로신 키나제, 예컨대 성장인자 수용체도 또한 그러한 세포 표면 수용체 중에 포함된다.
본원에서 사용되는 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 단백질의 성장인자 수용체 패밀리의 한 구성원인 단백질, 전형적으로 당단백질을 말한다. 성장인자 수용체는 전형적으로 세포 성장, 세포 분할, 분화, 대사 및 세포 이동을 포함하여 세포 프로세스에 포함된다. RTK는 또한 세포 증식, 분화 및 세포의 결정뿐 아니라 종양 성장에 포함되는 것으로 알려져 있다. RTK는 세포외재성 도메인, 막-회전 (경막) 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 포함하여 보존된 도메인 구조를 가진다. 전형적으로 세포외재성 도메인은 폴리펩티드 성장인자 또는 세포막-관련 분자 또는 다른 리간드에 결합한다. 티로신 키나제 도메인은 수용체의 포지티브 및 네거티브 조절에 포함된다.
수용체 티로신 키나제는 예를 들면 그것들의 세포외재성 도메인에 있는 서열 모티프의 구조적 배열을 토대로 한 패밀리들로 나누어진다. 구조적 모티프에는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 면역글로불린, 피브로넥틴, 카드헤린(cadherin), 표피 성장인자 및 크링글(kringle) 반복부의 영역들의 반복부를 포함한다. 구조적 모티프에 의한 분류는 RTK의 16개 패밀리보다 많은 것으로 확인되며, 그것들 각각은 보존된 티로신 키나제 도메인을 포함한다. RTK의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 에리트로포이에틴-생성 간세포성 (EPH) 수용체, 표피 성장인자 (EGF) 수용체, 섬유아세포 성장인자 (FGF) 수용체, 혈소판-유도 성장인자 (PDGF) 수용체, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 수용체, 세포 고착 RTK (CAK), Tie/Tek 수용체, 인슐린-유사 성장인자 (IGF) 수용체, 및 인슐린 수용체 관련 (IRR) 수용체가 있다. RTK를 코드화하는 유전자의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, ErbB2, ErbB3, DDRl, DDR2, EGFR, EphAl, EphA8, FGFR-2, FGFR-4, Fltl (fms-ㄱ고관련 티로신 키나제 1 수용체; VEGFR-1로서 공지됨), FLK1 (VEGFR-2로서도 공지됨) MET, PDGFRA, PDGFRB, 및 TEK (TIE-2로서 공지됨)가 있다.
RTK의 이량체화는 수용체의 촉매적 티로신 키나제 도메인과 티로신 자동인산화를 활성화한다. 키나제 도메인에서의 자동인산화는 활성화된 상태로 티로신 키나제 도메인을 유지한다. 단백질의 다른 영역에서의 자동인산화는 다른 세포 단백질과의 수용체의 상호작용에 영향을 미친다. 어떤 RTK에서는 세포외재성 도메인에 대한 리간드 결합은 수용체의 이량체화를 유도한다. 어떤 RTK는 리간드가 없을 때 이량체화할 수 있다. 이량체화는 또한 수용체 과잉발현에 의해 증가될 수 있다.
본원에서 사용되는 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR)는 TNFR1 및 TNFR2에서 발견되는 것과 같은 특징적인 반복적 세포외재성 시스테인-풍부 모티프를 가지는 수용체 패밀리의 한 구성원을 말한다. TNFR은 또한 TNFR 패밀리의 구성원들 사이에서 달라지는 가변적인 세포내 도메인을 가진다. 수용체의 TNFR 패밀리로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, TNFRl, TNFR2, TNFRrp, 저-친화성 신경 성장인자 수용체, Fas 항원, CD40, CD27, CD30, 4-1BB, OX40, DR3, DR4, DR5, 및 포진 바이러스 유입 중재자 (HVEM)가 있다. TNFR에 대한 리간드로는 TNF-α, 림포톡신, 신경 성장인자, Fas 리간드, CD40 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, 4-1BB 리간드, OX40 리간드, APO3 리간드, TRAIL, LIGHT, 및 BTLA가 있다. TNFR는 세포외재성 도메인, 이를테면 리간드 결합 도메인, 경막 도메인 및 신호 변환에 관여하는 세포내 도메인을 포함한다. TNFR은 전형적으로 세포 표면에서 삼량체를 형성하는 삼량체 단백질이다.
본원에서 사용되는 리간드는 하나 또는 그 이상의 수용체에 결합하는 세포외재성 물질, 일반적으로 폴리펩티드이다. 리간드는 가용성이거나 경막 단백질일 수 있다. 본원에서의 목적을 위해서는 리간드는 수용체에 결합하고 수용체에 의해 신호 변환을 유도한다.
본원에서 사용되는 신호 변환은 최종 조절 분자, 예컨대 전사 인자가 신호에 대한 반응으로 변형될 때까지 일련의 중간체 분자들을 통하여 신호를 전달하는 경막 수용체에 의한 리간드의 결합의 결과인 일련의 연속적인 사건, 예를 들면 단백질 인산화를 말한다. 신호 변환에 의해 야기된 반응은 특정 유전자의 활성화를 포함한다. 유전자 활성화는 추가의 사건을 유도하는데, 왜냐하면 유전자는 단백질로서 발현되고, 그것들 중 많은 것들은 효소, 전사 인자, 또는 리간드-수용체 상호작용의 어떠한 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 중재하는 대사적 활성의 다른 조절제이기 때문이다.
본원에서 사용되는 이소형태는 핵산 서열의 차이로 인하여 동족 단백질의 전-길이 야생형 (우성) 형태와 비교되는 변경된 폴리펩티드 구조와 상응하는 단백질에 비교되는 이소형태의 코드화된 폴리펩티드를 가지는 단백질을 말한다. 본원에서의 목적을 위해 이소형태는 세포 표면 수용체 (CSR)의 이소형태와 CSR의 리간드의 이소형태를 포함한다. 일반적으로 본원에 제공되는 이소형태는 활성, 예컨대 단백질의 우성 형태의 효소적 활성을 변경하거나 또는 단백질의 구조를 변경하기에 충분한 그것의 도메인 또는 부분이 결핍되어 있다 (또는 삽입물을 포함하거나 또는 두 가지 경우가 모두 있다). 본원에서 활성이 변경된 이소형태에 대해 언급되는 것은 단백질의 전-길이 또는 우성 형태에 비교하여 이소형태의 상이한 구조 또는 서열에 의하여 활성에 변경이 일어난 것을 말한다. 이소형태에 대하여 말하자면, 활성의 변경은 특정한 이소형태와 우성 또는 야생형 형태 사이의 활성의 차이를 말한다. 활성의 변경은 활성의 증강 또는 감소를 포함한다. 한 구체예에서 활성의 변경은 활성의 감소이다; 감소는 수용체의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 최소한 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 또는 10배일 수 있다. 예를 들어 리간드는 수용체에 결합하여 신화 변환을 개시하거나 그것에 관여할 수 있다.
본원에서 사용되는 리간드 이소형태는 예컨대 리간드의 야생형 또는 우성 형태의 폴리펩티드에 비교하여 도메인 또는 도메인의 일부가 결핍되어 있거나 또는 하나 또는 그 이상의 아미노산의 삽입에 의해 도메인이 파괴된 리간드를 말한다. 전형적으로 그러한 이소형태는 동족 리간드를 코드화하는 유전자의 대체으로 스플라이스된 변이체에 의해 코드화된다. 본원에 제공된 리간드 이소형태 중에는 수용체에 결합할 수 있지만 신호 변환을 개시하지 못하거나 또는 신호 변환을 감소된 수준으로 개시하는 것들이 있다. 그러한 리간드 이소형태는 리간드 길항체로서 작용하며, 또한 야생형 리간드에 비교하여 아고니스트로의 감소된 활성을 가진다. 리간드 이소형태는 일반적으로 리간드의 야생형 전-길이 및/또는 우성 형태의 활성을 변경하고, 및/또는 그것의 수용체의 활성을 조절하기에 충분한 도메인 또는 그것의 일부가 결여되거나, 또는 도메인과 같은 구조적 특징이 결여되어 있다. 그러한 리간드 이소형태는 또한 삽입 또는 재배열을 포함한다. 리간드 이소형태는 상응하는 야생형 리간드로부터 변경된 활성을 나타내는 것들을 포함하는데, 예를 들면 이소형태는 리간드의 도메인이 변경될 수 있어서 수용체의 이량체화를 유도할 수 없다. 그런 실례에서, 이소형태는 그것의 수용체에 대하여 전-길이 야생형 리간드와 결합하는 것을 경합할 수 있지만, 수용체에 의해 신호화는 감소하거나 억제한다. 일반적으로 이소형태의 활성은 리간드의 야생형 및/또는 우성 형태에 비교하여 최소한 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10배 변경된다. 전형적으로 활성은 최소한 2, 5, 10, 20, 50, 100, 또는 1000배 또는 그 이상 변경된다. 한 구체예에서, 리간드 이소형태에 의한 활성의 변경은 리간드의 우성 형태에 비교하여 활성이 감소된다.
본원에서 사용된 세포 표면 수용체 (CSR) 이소형태, 예컨대 수용체 티로신 키나제의 이소형태는 수용체의 야생형 및/또는 우성 형태에 비교하여 활성을 변경 또는 조절하기에 충분한 도메인 또는 그것의 일부가 없거나, 또는 도메인과 같은 구조적 특징이 없다. CSR 이소형태는 수용체로부터 변경된 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 가지는 이소형태를 포함할 수 있다, 예를 들어 이소형태는 p185-HER2의 세포외재성 도메인의 변경을 포함할 수 있는데, 그것은 수용체의 포지티브로 작용하는 조절 폴리펩티드를 수용체의 네거티브로 작용하는 조절 폴리펩티드로,예를 들면 수용체 도메인으로부터 리간드로 변경시킨다. 일반적으로 이소형태의 활성은 수용체의 야생형 및/또는 우성 형태에 비교하여 최소한 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10배 변경된다. 전형적으로 활성은 최소한 2, 5, 10, 20, 50, 100, 또는 1000배 또는 그 이상 변경된다. 한 구체예에서, 활성의 변경은 활성의 감소이다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 세포 표면 수용체의 활성을 조절한다는 것은, CSR 또는 리간드 이소형태가 어떤 방식으로든지 수용체와 상호작용하고, 그로써 활성, 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 리간드 결합, 이량체화 및/또는 다른 신호-변환-관련 활성이 변경되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 활성이 변경된 CSR 이소형태 또는 리간드 이소형태는 동족 수용체 또는 리간드와 비교하여 CSR 또는 리간드 이소형태의 상이한 구조 또는 서열에 의한 활성의 변경을 나타낸다.
본원에서 사용되는 인트론 융합 단백질은 하나 또는 그 이상의 도메인(들) 또는 하나 또는 그 이상의 도메인(들)의 부분이 결핍된 이소형태를 말한다. 또한 인트론 융합 단백질은 엑손 코돈에 작동가능하게 연결된 하나 또는 그 이상의 코돈 (단백질의 우성 또는 야생형 형태와 관련하여), 이를테면 중지 코돈을 함유하는 핵산 분자에 의해 코드화된다. 인트론 부분은 중지 코돈일 수 있고, 따라서 엑손 인트론 접합부에서 끝나는 인트론 융합 단백질을 초래한다. 인트론 융합 단백질의 활성은 전형적으로, 대개는 인트론 아미노산 잔기의 절단(들), 결실 및/또는 삽입에 의하여 우성 형태와는 상이하다. 그러한 활성은 수용체와의 상호작용의 변화, 또는 공동-자극하는 수용체 또는 리간드, 수용체 리간드 또는 보조 인자 또는 수용체 활성의 다른 조절제와의 상호작용의 차이를 발생시키는 간접적인 변화를 포함한다. 세포 또는 조직으로부터 분리되거나 세포 또는 조직으로부터 분리된 그러한 폴리펩티드의 서열을 가지는 인트론 융합 단백질은 "천연"이다. 자연적으로 발생하기 않지만 합성되거나 분자를 인트론에 연결시킴으로써 제조되는 것들은 "합성" 또는 "재조합" 또는 "조합적인" 것으로 언급된다. 인트론 융합 단백질 중에는 하나 또는 그 이상의 도메인(들) 또는 하나 또는 그 이상의 도메인(들)의 부분이 결핍됨으로써 인트론 융합 단백질과 그것의 수용체 또는 리간드 사이의 상호작용 또는 다른 상호작용의 변화에 의해 동족 수용체 또는 리간드의 활성의 변경을 초래하는 CSR 이소형태 또는 리간드 이소형태가 있다. 일반적으로 그러한 이소형태는 CSR 또는 리간드 유전자에 의해 코드화된 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 짧다. 그러나 그것들은 엑손 부분에 삽입 또는 다른 변형을 포함할 수 있고, 따라서 동일한 크기이거나 또는 우성 형태보다 더 클 수 있다. 그러나 각각은 인트론-코드화된 부분으로부터 최소한 하나의 코돈 (중지 코돈을 포함하여)을 포함하는 핵산 분자에 의해 코드화됨으로써, 엑손의 단부에서 또는 하나의 2, 3, 4, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 및 그 이상의 인트론에 의해 코드화된 아미노산이 첨가된 CSR 또는 리간드 이소형태의 절단을 초래한다.
인트롱 융합 단백질은 대체으로 스플라이스된 RNA에 의해 코드화되거나 및/또는 예컨대 컴퓨터 속에서 잠재적인 스플라이스 부위를 확인한 후 그러한 분자를 재조합 방법에 의해 제조함으로써 확인된 RNA 분자로부터 합성적으로 제조될 수 있다. 전형적으로 인트론 융합 단백질은 상응하는 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 RNA의 상응하는 서열에는 존재하지 않는 인트론 융합 단백질-코드화 RNA에서 하나 또는 그 이상의 중지 코돈의 존재에 의해 짧아진다. 만약 인트론이 엑손 부분과 한 프레임 내에 오픈 리딩 프레임을 포함한다면, 인트론 코드화된 부분은 폴리펩티드에 삽입될 수 있다. 아미노산 및/또는 중지 코돈의 첨가는 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태와 크기 및 서열이 상이한 인트론 융합 단백질을 초래한다.
본원에서의 목적을 위한 인트론 융합 단백질은 천연, 조합 및 합성 인트론 융합 단백질을 포함한다. 천연 인트론 융합 단백질은 유전자의 하나 또는 그 이상의 엑손에 의해 코드화된 폴리펩티드의 하나 또는 그 이상의 부분에 연결된 인트론에 의해 코드화된 하나 또는 그 이상의 아미노산을 함유하는 대체으로 스플라이스된 RNA 분자에 의해 코드화된 폴리펩티드를 말한다. 대체으로 스플라이스된 mRNA는 분리되거나 유전자에서 스플라이스 공여체와 수용체 부위를 결합시킴으로써 합성적으로 제조될 수 있다. 천연 인트론 융합 단백질은 하나 또는 그 이상의 아미노산을 함유하거나, 또는 인트론이 첫 번째 코돈으로서 중지 코돈을 함유하기 때문에 엑손-인트론 접합부에서 절단된다. 천연 인트론 융합 단백질은 일반적으로 세포 및/또는 조직에서 발생한다. 인트론 융합 단백질은 합성적으로, 예를 들면 스플라이스 공여체와 수용체 부위를 확인하고 가능한 코드화된 스플라이스된 변이체를 확인함으로써 유전자에 의해 코드화된 서열을 토대로 제조될 수 있다. 조합 인트론 융합 단백질은 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 짧아진 폴리펩티드를 말한다. 전형적으로 짧아지는 것은 폴리펩티드로부터 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 일부를 제거하는 것이고, 그로써 활성이 변경된다. 조합 인트론 융합 단백질은 때로 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 일부가 동일한 유전자로부터 유도된 천연 인트론 융합 단백질에서 결실되거나 또는 관련된 유전자 패밀리에서 유전자로부터 유도된다는 점에서 천연 인트론 융합 단백질을 닮아있다. 천연적으로 발생하지는 않지만 그 결과의 구성물이 CSR의 활성을 조절하도록 인트론에 분자를 연결함으로써 합성되거나 제조되는 것들은 "합성"이다.
본원에서 사용되는 인트론 융합 단백질 또는 CSR 또는 리간드 이소형태와 관련하여 천연은 동물의 게놈 내에서 코드화되는 및/또는 동물 내에서 제조되거나 생성되는 또는 유전자로부터 제조될 수 있는 어떠한 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 또는 그것들의 단편 (적절한 스플라이스 어셉터(acceptor)/공여체 부위의 존재에 의한)을 말한다. 천연 인트론 융합 단백질에는 대립형질 변이체 및 종 변이체가 포함된다. 인트론 융합 단백질은 번역 후에 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 엑손은 RNA로 전사되고 스플라이싱 및 기타 RNA 프로세싱 후에 RNA의 성숙한 형태, 예컨대 mRNA (메신저 RNA)로 나타나는 뉴클레오티드의 서열을 함유하는 핵산 분자를 말한다. mRNA는 하나 또는 그 이상의 적절하게 연결된 엑손을 함유한다. 엑손은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 부분을 코드화할 수 있다. 엑손은 또한 비-번역 서열, 예를 들면 번역 조절 서열을 함유할 수 있다. 엑손 서열은 때로 보존되며 유전자 패밀리 구성원들 중에서 상동성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 인트론은 RNA로 전사된 후 전형적으로 스플라이싱에 의해 RNA로부터 제거되어 RNA의 성숙한 형태, 예를 들면 mRNA를 생성하는 뉴클레오티드의 서열을 말한다. 전형적으로 인트론의 뉴클레오티드 서열은 성숙한 RNA 안에 통합되지 않으며 또 인트론 서열이나 그것의 일부는 전형적으로 폴리펩티드 안에 번역되거나 통합되지 않는다. 스플라이스 공여체 및 어셉터와 같은 스플라이스 신호 서열이 RNA로부터 인트론을 제거하기 위하여 세포의 스플라이싱 기작에 의해 사용된다. 한 스플라이스 변이체에서의 인트론은 다른 변이체에서는 엑손일 수 있다 (즉 스플라이스된 전사물에 존재한다)는 것은 주지할만하다. 그러므로 인트론 융합 단백질을 코드화하는 스플라이스된 mRNA는 엑손(들)과 인트론을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 스플라이싱이란 mRNA에 있는 인트론들이 제거되고 엑손들이 작동하능하게 연결되어 메신저 RNA (mRNA)를 생성하게 되는 RNA 성숙화의 한 과정을 나타낸다.
본원에서 사용되는 선택적 스플라이싱이란 유전자로부터 다중 mRNA를 제조하는 방법을 말한다. 선택적 스플라이싱은 유전자의 모든 엑손이 아닌 그것보다 적은 엑손의 작동가능한 연결, 및/또는 유전자로부터 유도된 모든 전사물에 존재하지 않는 하나 또는 그 이상의 선택적 엑손의 작동가능한 연결을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 엑손 결실이란 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 RNA 분자와 비교하여 최소한 하나의 엑손이 결핍된 핵산 분자를 생성하는 선택적 RNA 스플라이싱의 결과를 나타낸다. 결실된 엑손을 가지는 RNA 분자는 그러한 선택적 스플라이싱에 의해 또는 어떠한 다른 방법, 예를 들면 엑손을 결실하기 위한 시험관 내 방법에 의해 생성될 수 있다.
본원에서 사용되는 엑손 삽입이란 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 RNA 분자에 전형적으로 존재하지 않는 최소한 하나의 엑손을 함유하는 핵산 분자를 생성하는 선택적 RNA 스플라이싱의 결과를 나타낸다. 삽입된 엑손을 가지는 RNA 분자는 그러한 선택적 스플라이싱에 의해 또는 어떠한 다른 방법, 예를 들면 엑손을 첨가하거나 삽입하기 위한 시험관 내 방법에 의해 생성될 수 있다.
본원에서 사용되는 엑손 연장은 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 RNA 분자의 상응하는 엑손보다 길이 (엑손에 함유된 뉴클레오티드의 수)가 더 큰 최소한 하나의 엑손을 함유하는 핵산 분자를 생성하는 선택적 RNA 스플라이싱의 결과를 나타낸다. 연장된 엑손을 가지는 RNA 분자는 그러한 선택적 스플라이싱에 의해 또는 어떠한 다른 방법, 예를 들면 엑손을 연장시키기 위한 시험관 내 방법에 의해 생성될 수 있다. 어떤 경우에는, 본원에서 설명된 바와 같이 엑손 연장에 의해 생성된 mRNA는 인트론 융합 단백질을 코드화한다.
본원에서 사용된 엑손 절단은 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 RNA 분자의 상응하는 엑손과 비교하여 길이 (뉴클레오티드의 수)가 더 짧거나 절단을 함유하는 핵산 분자를 생성하는 선택적 RNA 스플라이싱의 결과를 나타낸다. 절단된 엑손을 가지는 RNA 분자는 그러한 선택적 스플라이싱에 의해 또는 어떠한 다른 방법, 예를 들면 엑손을 절단하기 위한 시험관 내 방법에 의해 생성될 수 있다.
본원에서 사용되는 인트론 보유란 하나 또는 그 이상의 엑손에 작동가능하게 연결된 인트론 또는 그것의 일부를 함유하는 핵산 분자를 생성하는 선택적인 RNA 스플라이싱의 결과를 나타낸다. 인트론 또는 그것의 일부를 함유하는 RNA 분자는 그러한 선택적인 스플라이싱에 의해 또는 어떠한 다른 방법, 예를 들면 보유된 엑손을 가지는 RNA 분자를 제조하기 위한 시험관 내 방법에 의해 생성될 수 있다. 어떤 경우에는, 본원에서 설명된 것과 같이, 인트론 보유에 의해 생성된 mRNA 분자는 인트론 융합 단백질을 코드화한다.
본원에서 사용되며, 또한 유전자 서열로서도 언급되는 유전자는 최소한 하나의 폴리펩티드를 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하여, RNA로 전사되는 뉴클레오티드의 서열 (인트론과 엑손)을 말한다. 유전자는 RNA의 전사 및 프로세싱을 조절하는 뉴클레오티드의 서열을 포함한다. 유전자는 또한 뉴클레오티드의 조절 서열, 예컨대 프로모터 및 인핸서, 및 번역 조절 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 스플라이스 부위란 인트론의 제거 및/또는 엑손의 결합에 관여하는 유전자 내에 있는 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 말한다. 스플라이스 부위는 스플라이스 어셉터 부위와 스플라이스 공여 부위를 포함한다.
본원에서 사용된 오픈 리딩 프레임이란 기능성 폴리펩티드 또는 그것의 일부, 전형적으로는 최소한 약 55개의 아미노산을 코드화하는 뉴클레오티드의 서열을 말한다. 오픈 리딩 프레임은 전-길이의 폴리펩티드 또는 그것의 일부를 코드화할 수 있다. 오픈 리딩 프레임은 하나 또는 그 이상의 엑손을 또는 엑손과 인트론을 작동가능하게 연결함으로써 생성될 수 있고, 그때에 중지 코돈은 인트론 내에 있으며 인트론의 전부 또는 일부는 전사된 mRNA 내에 있다.
본원에서 사용되는 폴리펩티드는 공유적으로 결합된 둘 또는 그 이상의 아미노산을 말한다. 용어 "폴리펩티드"와 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
핵산 분자 또는 단백질의 단축(shortening)과 관련하여 본원에서 사용되는 절단 또는 단축은 단백질 또는 핵산 분자의 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 전-길이보다 짧은 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열을 말한다.
본원에서 사용된 참조 유전자란 유전자 내에 인트론과 엑손을 지도화하기 위해사용될 수 있는 유전자를 말한다. 참조 유전자는 유전자의 인트론과 엑손을 지도화하기 위하여 예를 들면 발현된 유전자 서열과 비교될 수 있다. 게놈 DNA거나 그것의 일부일 수 있다. 참조 유전자는 또한 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 유전자일 수 있다.
본원에서 사용된 단백질 또는 유전자의 패밀리 또는 관련 패밀리는 각각이 상호간에 상동성 및/또는 구조적 유사성 및/또는 기능적 유사성을 가지는 단백질 또는 유전자의 군을 말한다.
본원에서 사용되는 미성숙 중지 코돈은 단백질의 전-길이 형태, 예컨대 폴리펩티드의 야생형 또는 우성 형태를 제조하거나 생성하기 위해 사용될 수 있는 중지 코돈 전에 서열의 오픈 리딩 프레임에서 발생하는 중지 코돈이다. 미성숙 중지 코돈의 발생은 예를 들면 선택적 스플라이싱 및 성숙의 결과일 수 있다.
본원에서 사용되는 발현된 유전자 서열이란 유전자로부터 전사되거나 전사될 수 있을 것으로 예상되는 뉴클레오티드의 모든 서열을 말한다. 발현된 유전자 서열로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 cDNA, EST, 예를 들면 스플라이스 부위 예측을 토대로 한 발현된 서열의 인 실리코(in silico) 예측 및 스플라이스된 서열의 인 실리코 생성을 포함한다.
본원에서 사용되는 발현된 유전자 서열 태그 (EST)는 발현된 유전자 서열로부터 생성된 뉴클레오티드 서열이다. EST는 cDNA를 제조하기 위하여 mRNA의 집단을 사용함으로써 생성된다. cDNA 분자는 예를 들면 mRNA 상에 존재하는 폴리A 꼬리로부터 프라이밍에 의해 제조될 수 있다. cDNA 분자는 또한 mRNA에서 내부적으로 cDNA 합성을 우선시하는 하나 또는 그 이상의 올리고뉴클레오티드를 사용하는 무작위 프라이밍에 의해 제조될 수 있다. 생성된 cDNA 분자는 서열화되고 서열은 전형적으로 데이터베이스로 저장된다. EST 데이터베이스의 실례는 ncbi.nlm.nih.gov/ dbEST에서 온라인 상으로 발견되는 dbEST이다. 각 EST 서열에는 전형적으로 독특한 확인자 및 정보, 예를 들면 뉴클레오티드 서열, 길이, 발현되는 조직 유형, 및 확인자와 관련된 다른 관련 데이터가 할당된다.
본원에 제공되는 이소형태와 관련하여 본원에서 사용되는 동족 수용체는 특정 이소형태와 동일한 유전자에 의해 코드화된 수용체를 말한다. 일반적으로 동족 수용체 또한 특정 세포 또는 조직에서 우성 형태이다. 예를 들어 헤르스타틴은 p185-HER2 (ErbB2 수용체)를 코드화하는 프레-mRNA의 스플라이스 변이체에 의해 코드화된다. 그러므로 p185-HER2는 헤르스타틴에 대한 동족 수용체이다.
본원에 제공된 이소형태와 관련하여 본원에서 사용되는 동족 리간드는 특정 이소형태와 동일한 유전자에 의해 코드화된 리간드를 말한다. 일반적으로 동족 리간드 또한 특정 세포 또는 조직에서 우성 형태이다.
본원에서 사용되는 야생형, 예를 들어 폴리펩티드의 야생형은 유전자에 의해 코드화된 폴리펩티드를 말한다. 전형적으로 야생형이란 기능이나 구조를 변경하는 돌연변이나 다른 변형이 없는 유전자 (또는 RNA 또는 그것으로부터 유도된 단백질)를 말하고; 야생형은 종 내에서 및 종 사이에서의 대립형질 변이를 포함한다.
본원에서 사용되는 우성 형태, 예를 들어 폴리펩티드의 우성 형태는 유전자로부터 생성된 주요 폴리펩티드인 폴리펩티드를 말한다. "우성 형태"는 공급원마다 다르다. 예를 들어 상이한 세포 또는 상이한 유형은 예를 들면 선택적 스플라이싱 및/또는 선택적 단백질 프로세싱에 의해 폴리펩티드의 상이한 형태를 생성할 수 있다. 각 세포 또는 조직 유형에서, 상이한 폴리펩티드는 "우성 형태"일 수 있다.
본원에서 사용되는 도메인은 하나 또는 그 이상의 구조적 모티프로 구성된 단백질 내에서 독립적으로 접혀진 구조 (예컨대 루프 영역에 의해 연결된 알파 나선 및/또는 베타 가닥의 조합)를 형성할 수 있는 및/또는 예컨대 키나제 활성과 같은 기능적 활성에 의해 인지되는 폴리펩티드 사슬의 부분 (전형적으로 3 또는 그 이상, 일반적으로 5 또는 7 또는 그 이상의 아미노산)을 말한다. 단백질은 하나,또는 하나 이상의 구별되는 도메인을 가질 수 있다. 예를 들어 도메인은 그 안의 서열의 관련된 패밀리 구성원에 대한 상동성, 예를 들면 세포외재성 도메인을 규정하는 모티프의 상동성에 의해 확인되거나, 규정되거나 또는 구별될 수 있다. 다른 실례에서, 도메인은 그것의 기능에 의해, 예를 들면 효소적 활성, 예컨대 키나제 활성에 의해, 또는 분자와의 상호작용 능력, 예컨대 DNA 결합, 리간드 결합 및 이량체화에 의해 구별될 수 있다. 도메인은 독립적으로 생물학적 기능 또는 활성을 나타낼 수 있어서, 도메인은 독립적으로 또는 다른 분자와 융합하여 활성, 예컨대 단백질 가수분해 활성 또는 리간드 결합을 수행할 수 있다. 도메인은 폴리펩티드로부터의 아미노산의 선형 서열이거나 아미노산의 비-선형 서열일 수 있다. 많은 폴리펩티드가 다수의 도메인을 함유한다. 예를 들어 수용체 티로신 키나제는 전형적으로 세포외재성 도메인, 구성원-회전 (경막) 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 포함한다.
본원에서 사용되는 도메인의 전부 또는 일부가 결핍된 폴리펩티드는 동족 폴리펩티드와 비교하여 도메인의 하나 또는 그 이상의 아미노산 또는 아미노산의 전부가 결실된 폴리펩티드를 말한다. 도메인의 전부 또는 일부가 결핍된 폴리펩티드에서 결실된 아미노산은 동족 폴리펩티드의 도메인 내에 있는 연속적인 아미노산일 필요는 없다. 도메인의 전부 또는 일부가 결핍된 폴리펩티드는 동족 폴리펩티드의 활성에 비교하여 폴리펩티드의 활성의 손실 또는 감소 또는 폴리펩티드의 구조의 손실을 나타낼 수 있다.
예를 들어 만약 동족 단백질이 경막 도메인을 가지고 있다면, 경막 도메인의 전부 또는 일부가 결핍된 이소형태 폴리펩티드는 동족 폴리펩티드의 동일한 아미노산 위치에 상응하는 아미노산의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 이상의 아미노산이 결실되어 있을 것이다.
본원에서 사용되는 폴리펩티드는 동족 단백질의 상응하는 도메인과 관련하여 완전한 도메인을 함유하는 폴리펩티드를 말한다. 완전한 도메인은 동족 폴리펩티드 내에서 그 특정 도메인의 정의와 관련되어 결정된다. 예를 들어 도메인을 포함하는 이소형태는 동족 단백질에서 발견되는 것과 같은 완전한 도메인에 상응하는 도메인을 함유하는 이소형태를 말한다. 만약 동족 단백질이 예를 들어 아미노산 위치 400과 420 사이에 있는 21개의 아미노산의 경말 도메인을 함유한다면, 그러한 경막 도메인을 포함하는 수용체 이소형태는 동족 단백질의 21 아미노산 도메인과 실질적으로 동일한 21 아미노산 도메인을 함유한다. 실질적으로 동일하다는 것은 동족 단백질의 도메인과 비교하여 대립형질 변이 및 보존성 치환을 함유할 수 있는 도메인을 말한다. 실질적으로 동일한 도메인은 동족 단백질의 도메인과 비교하여 아미노산의 결실, 비-보존성 치환 또는 삽입을 갖지 않는다.
그러한 도메인은 그것을 확인할 수 있는 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 도메인 (즉 퓨린 도메인, Ig-유사 도메인)은 때로 특정 단백질의 도메인에 대한 구조적 및/또는 서열 상동성에 의해 확인된다. 본원에서의 예시를 위해 정의가 내려지긴 하였지만, 특정 도메인을 이름으로 인지하는 것은 당해 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 것으로 인식된다. 만약 필요하다면 적절한 소프트웨어가 도메인을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 나아가 본원에서 도메인의 아미노산 위치에 대한 언급은 단지 예시를 목적으로 한 것이다. 상호작용이 역동적이기 때문에 주지된 아미노산 위치는 참조와 예시를 위한 것이다. 주지된 위치는 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 아미노산에 의해 달라지는 유전자좌의 범위를 반영한다. 변이 또한 대립형질 변이체와 종 변이체 중에 존재한다. 숙련자들은 쉽게 활용할 수 있는 알고리즘과 소프트웨어를 포함하여 육안 비교 또는 다른 비교에 의해 상응하는 서열을 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 세포외재성 도메인은 수용체의 표면에서 발생하고 리간드 결합 부위(들)을 포함하는 세포 표변 수용체의 일부이다. 한 실례에서, 예를 들면 HER2에서 수용체 L 도메인 (RLD) (또한 EGFR-유사 도메인으로 언급됨)은 리간드 결합 부위를 포함하는 도메인의 실례이다. 각 L 도메인은 두 번째 L 도메인과 결합하여 리간드 분자를 수용하기 위한 충분한 크기의 중심 공간을 둘러싸는 3-차원의 두개의 잎(bilobal) 구조를 형성하는 단일-가닥의 우측 손 베타-나선을 함유한다.
본원에서 사용된 퓨린 도메인은 당업자에 의해 그 자체로서 인지되고 시스테인 풍부 영역인 도메인이다. 퓨린은 타입 1 경막 세린 프로테아제이다. 퓨린 도메인은 퓨린 프로테아제에 대한 절단 부위로서 기능할 수 있다.
본원에서 사용된 세마 (Sema) 도메인은 숙련자들에 의해 그 자체로서 인지되고 수용체 인지 및 경합 모듈인 도메인이다. 세마 도메인은 시스테인 잔기들의 보존된 세트를 가지는 것이 특징이며, 그런 세트는 4개의 이황화 결합을 형성하여 구조를 안정화시킨다. 세마 도메인 접힘은 베타 추진기 위상학의 변이이며, 중심 축 주변에 7개의 날이 방사상으로 배열되어 있다. 각 날은 4-가닥의 역평행 베타 쉬트를 함유한다. 세마 도메인은 첫 번째 날과 마지막 날 사이에서 원을 폐쇄하기 위하여 '루프 및 훅크' 시스템을 사용한다. 날은 차례로 7번째 (C-말단) 날의 최외각 가닥을 제공함으로써 원을 닫는 N-말단 β-가닥을 사용하여 구성된다. β-추진기는 N-말단의 연장에 의해 한층 더 안정화되고, 그것은 추가의 5번째 β-가닥을 날 6의 바깥 가장자리에 제공한다.
본원에서 사용되는 플렉신(plexin) 도메인은 그 자체로서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 인지되고 시스테인 풍부 반복부를 함유하는 도메인이다. 플렉신은 막-결합 세마포린과 상호작용하는 복합체로서의 수용체이다. 플렉신은 산란 인자-유도된 이동성에 대한 수용체인 c-met에 대한 상동성을 가지는 세 개의 도메인을 함유하지만, c-met의 고유한 티로신 키나제 활성은 없다. 세포내적으로 불변하는 아르기닌이 구아노신 트리포스파타제-활성화 단백질에 대해 상동성을 가지고 있는 플렉신 도메인을 확인한다. 단백질은 하나, 또는 하나 이상의 플렉신 도메인을 함유할 수 있다. 본원에서 설명되는 것과 같이, MET 수용체는 단일 플렉신 도메인을 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이 Ig-형 도메인은 그 자체로서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 인지되고 소수성 상호작용에 의해 안정화되고 사슬 내 이황화 결합에 의해 함께 샌드위치된 두 개의 베타 쉬트의 압축된 접힘 구조를 형성하는 베타 가닥의 접힘을 함유하는 도메인이다. Ig 도메인은 베타 쉬트의 가닥의 수가 다르고 전형적으로 네 가지 유형, 즉 Ig-유사 V-유형, Ig-유사 C1-유형, Ig-유사 C2-유형, 및 I-세트로 나누어진다. 한 실례에서, Ig-유사 C-유형 도메인은 4개의 가닥에 3개의 가닥이 더해져 배열된 7개의 베타 가닥을 함유함으로써 4개의 베타 가닥이 한 개의 베타 쉬트를 형성하고 4개의 베타 가닥이 두 번째 베타 쉬트를 형성한다. 다른 실례에서 Ig-유사 도메인은 4개의 가닥에 5개의 가닥이 더해져 배열된 7개의 베타 가닥을 함유한다 (Janeway C. A. et al. (eds): Immunobiology-the immune system in health and disease, 5th edn. New York, Garland Publishing, 2001). 또한 일부 Ig-유사 도메인들은 상기 그룹의 어느 것으로도 분류될 수 없고 때로 단순히 Ig-유사로 언급된다.
본원에서 사용되는 면역글로불린 슈퍼패밀리는 면역글로불린-유사 도메인을 함유하는 단백질의 자연발생 기이다. 면역글로불린 슈퍼패밀리의 단백질은 면역 시스템에 포함된 단백질, 예컨대 면역글로불린과 T 세포 수용체, 신경 시스템및 다른 조직에서 세포-세포 인지에 포함된 단백질, 및 다른 단백질을 포함한다.
본원에서 사용되는 피브로넥틴 유형-III (FN3) 도메인은 그 자체로서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 인지되고 네 개의 가닥을 함유하는 β 쉬트와 세 개의 가닥을 함유하는 다른 쉬트를 가지는 보존된 β 샌드위치 접힘을 함유한다. FN3 도메인과 Ig-유사 도메인의 접혀진 구조는 FN3 도메인이 보존된 이황화 결합이 없는 것을 제외하면 위상학적으로 매우 유사하다. FN3 도메인을 또한 코드화하는 폴리펩티드의 부분은 혈전증, 염증, 및 종양 전이를 조절하기 위하여 세포 고착 분자와의 상호작용을 중재하는 Arg-Gly-Asp (RGD)를 함유하는 아미노산의 짧은 스트레치를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 IPT/TIG 도메인은 그 자체로서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 인지되고 면역글로불린 접힘-유사 도메인을 가진다. 단백질은 하나 또는 하나 이상의 IPT/TIG 도메인을 함유한다. IPT/TIG 도메인은 플렉신, 전사 인자, 및 수용체 단백질의 세포외재성 영역, 예컨대 본원에서 설명된 것과 같은, 세포 증식 및 세포 고착을 조절하는 것으로 여겨지는 세포 표면 수용체 MET 및 RON에서 발견된다 (Johnson CA et al., Journal of Medical Genetics, 40:311-319, (2003)).
본원에서 사용된 바 EGF 도메인은 그 자체로서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 인지되고 단백질의 삼차원 구조에 중요한 보존된 시스테인 잔기를 많이 포함하고, 따라서 수용체 및 다른 분자들에 의해 인지되는 반복 패턴을 함유한다. 본원에서 설명되는 것과 같은 EGF 도메인은 2-가닥의 β 쉬트와, 이어서 C-말단의 짧은 2-가닥의 쉬트에 대한 루프를 형성한다. 보존된 시스테인들 사이의 하위도메인은 길이가 다르다. EGF 도메인의 반복부는 전형적으로 막-결합 단백질의 세포외재성 도메인에서, 예컨대 본원에서 설명된 것과 같은 TEK에서 발견된다. EGF 도메인의 변이체는 본원에서 설명되는 것과 같이, 6개의 보존된 시스테인 대시 8개를 가지고, 따라서 평균 EGF 모듈보다 크고 EGF-유사 영역의 추가의 이황화 결합 C-말단을함유하는 라미닌 (Lam) EGF 도메인이다.
본원에서 사용된 바 경막 도메인은 수용체를 고착시키는 원형질 막 주변을 회전하며, 일반적으로 소수성 잔기를 포함한다.
본원에서 사용되는 원형질 도메인은 신호 변환에 관여하며 경막 세포 표면 수용체의 원형질 부분에서 발생하는 도메인이다. 한 실례에서, 원형질 도메인은 단백질 키나제 (PK) 도메인을 포함할 수 있다. PK 도메인은 그 자체로서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 인지되고 보존된 촉매성 코어를 함유하는 도메인이다. 보존된 촉매성 코어는 ATP 결합에 포함되는 것으로 밝혀진 도메인의 N-극말단의 라이신 잔기와 근접한 곳에 있는 잔기와, 효소의 촉매적 활성에 중요한 촉매성 도메인의 중심 부분에 있는 아스파르트산 잔기들의 글리신-풍부 스트레치를 가진다. 전형적으로 PK 도메인은 수용체 도메인의 기질 특이성에 따라 세린/트레오닌 단백질 키나제 또는 티로신 단백질 키나제 도메인일 수 있어서, 예를 들면 티로신 키나제 도메인을 함유하는 단백질은 티로신 잔기 상에 있는 기질 단백질을 인산화하는 반면, 예를 들어 세린/트레오닌 단백질 키나제 도메인을 함유하는 단백질은 세린 또는 트레오닌 잔기 상에 있는 기질 단백질을 인산화한다.
본원에서 사용되는 키나제는 거대분자와 작은 분자를 포함하여 분자, 전형적으로는 생체 분자를 인산화할 수 있는 단백질이다. 예를 들어 분자는 작은 분자, 또는 단백질일 수 있다. 인산화는 자가-인산화를 포함한다. 일부 키나제는 구성성 키나제 활성을 가진다. 다른 키나제는 활성화를 필요로 한다. 예를 들어 신호 변환에 관여하는 많은 키나제가 인산화된다. 인산화는 경로에 있는 다른 생체분자에 대한 그것들의 키나제 활성을 활성화한다. 일부 키나제는 단백질 구조 및/또는 다른 분자와의 상호작용의 변화에 의해 조절된다. 예를 들어 단백질의 복합체 형성 또는 분자의 키나제에 대한 결합은 키나제 활성을 활성화하거나 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 표시되었다는 것은 분자 또는 그것의 일부를 참조 또는 비교 지점으로서 선택한 것을 말한다. 예를 들어 도메인은 선택된 도메인 내에서 변형된 폴리펩티드를 구성할 목적으로 표시된 도메인으로서 선택될 수 있다. 다른 실례에서, 인트론은 선택된 인트론을 포함하거나 배제하는 RNA 전사물을 확인할 목적으로 표시된 인트론으로서 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 폴리펩티드에 관련하여 생성이란 발현 밑 발현된 단백질 (또는 회수가능한 또는 분리가능한 발현된 단백질)의 회수를 말한다. 단백질의 생성에 영향을 줄 수 있는 인자들로는 발현 시스템과 선택된 숙주 세포, 세포 배양 조건, 숙주 세포에 의한 단백질의 분비, 및 정제 목적으로 단백질을 검출하는 능력을 포함한다. 단백질의 생성은 단백질의 분비, 예를 들면 세포 배양 배지로의 분비를 평가함으로써 모니터될 수 있다.
본원에서 사용되는, "개선된 생성"이란 대조 폴리펩티드의 생성과 비교하여 폴리펩티드의 생성의 증가를 나타낸다. 예를 들어 이소형태 융합 단백질의 생성은 융합 단백질이 아니거나 상이한 융합을 함유하는 상응하는 이소형태와 비교된다. 예를 들어 tPA 프레/프로서열을 함유하는 이소형태의 생성은 그것의 내인성 신호 서열을 함유하는 이소형태와 비교될 수 있다. 일반적으로 단백질의 생성은 약 또는 최소한 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 또는 그 이상으로 개선될 수 있다. 전형적으로 단백질의 생성은 이소형태 융합물이 아니거나 동일한 융합을 함유하지 않응 상응하는 이소형태와 비교하여 5, 10, 20, 30, 40, 50배 또는 그 이상으로 개선될 수 있다.
본원에서 사용되는 분비란 단백질이 외부의 세포 환경으로, 또는 그램-네거티브 박테리아의 경우에 세포내 간극으로 운반되는 과정을 나타낸다. 일반적으로 분비는 세포, 예를 들면 진핵 세포에 있는 분비 경로를 통하여 일어나며, 소포체와 골지체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "전구체 서열" 또는 "전구체 펩티드" 또는 "전구체 폴리펩티드"는 프로세스되고 프로세싱이나 절단 전에 폴리펩티드의 말단, 전형적으로는 아미노 말단에서 일어나는 아미노산의 서열을 말한다. 전구체 서열은 연결된 폴리펩티드의 분비 및/또는 트래피킹에 영향을 미치는 아미노산의 서열을 포함한다. 전구체 서열은 하나 또는 그 이상의 기능성 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어 그것은 프레서열 (신호 폴리펩티드) 및/또는 프로서열을 포함할 수 있다. 폴리펩티드의 성숙한 폴리펩티드로의 프로세싱은 폴리펩티드로부터 전구체 서열이 절단되는 것을 유발한다. 전구체 서열은 프레서열과 프로서열을 포함할 때 또한 프레/프로서열로서 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 "프레서열", "신호서열", "신호 펩티드", "리더 서열" 또는 "리더 펩티드"는 분비 경로에 대하여 단백질을 표적화하고, 일단 소포체 막에 전위되면 초기 사슬로부터 절단되는 초기 폴리펩티드의 아미노 말단에 있는 아미노산 서열을 말한다.
본원에서 사용되는 프로서열은 폴리펩티드와 연결될 때, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 성숙한 폴리펩티드의 이황화 결합의 접힘 및 형성을 보정하기 위한 기여, 프로-펩티드의 절단시 폴리펩티드의 활성화에 대한 기여, 및/또는 인지 부위로서의 기여를 포함하는 역 조절 기능을 나타낼 수 있는 프로펩티드를 코드화하는 서열을 말한다. 일반적으로 프로-서열은 엑소프로테아제에 의해 세포 밖에서도 절단될 수 있지만 분비 전에 세포 내에서 절단된다. 어떤 실례에서는 프로-서열은 자가촉매적으로 절단되는 한편, 다른 실례에서는 다른 폴리펩티드 프로테아제가 프로-서열을 절단한다.
본원에서 사용되는 동종성이란 상호 간에 대응되고 상호 간에 동일하거나 매우 유사한 상이한 종으로부터의 분자, 예컨대 핵산 분자 또는 폴리펩티드를 말한다 (즉 동족체).
본원에서 사용되는 이종성이란 활성이나 서열이 독특한 분자, 예컨대 핵산 또는 폴리펩티드를 말한다. 이종성 분자는 별도의 유전적 공급원 또는 종으로부터 유도될 수 있다. 본원에서의 목적에 대해 이종성 분자는 기원에 관계 없이, CSR 또는 리간드 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이체 이외의 단백질 또는 폴리펩티드이다. 그러므로 CSR 또는 리간드 이소형태에 대해 이종성인 분자는 CSR 또는 리간드 이소형태의 서열로부터 유도되지 않거나 내인성이거나 동종성인 서열을 함유하는 모든 분자를 포함한다. 본원의 관심의 이종성 분자의 실례로는 동일하거나 상이한 종의 상이한 폴리펩티드로부터의 분비 신호, 융합 태그 또는 표지와 같은 태그, 또는 CSR 이소형태 또는 리간드의 서열과 동일하지 않은 서열을 가지고 그 서열에 동종성이 아닌 어떠한 다른 분자의 전부 또는 일부를 포함한다. 이종성 분자는 융합 또는 키메라 분자의 생성을 위해 관심의 핵산 또는 폴리펩티드 서열에 융합될 수 있다.
본원에서 사용되는 이종성 분비 신호는 CSR 또는 리간드 이소형태의 신호 서열로부터 서열이 상이한 동일 또는 상이한 종으로부터의 폴리펩티드로부터의 신호 서열을 말한다. 이종성 분비 신호는 그것으로부터 유도되거나 또는 그것으로부터 신호 서열이 유도되는 세포와는 상이한 사용된 숙주 세포일 수 있는 숙주 세포에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 내인성 전구체 서열 또는 내인성 신호 서열은 폴리펩티드의 전부 또는 일부와 결합된 자연 발생 신호 서열을 말한다. 상응하는 동족 수용체 또는 리간드 신호 서열을 토대로 한 다양한 CSR 및 리간드 이소형태의 예시적인 신호 서열의 대략적인 위치는 하기 표 3 및 4에서와 같이 제공된다. 그러나 신호 펩티드의 C-말단 경계는 전형적으로 신호 펩티드 C-말단 경계의 다른 쪽에 있는 약 5보다 크지 않은 아미노산에 의해 달라질 수 있다. 신호 서열을 확인하고 그것들의 절단 부위를 예측하기 위한 알고리즘을 활용할 수 있고 당해 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다 (Chou et al., (2001), Proteins 42:136; McGeoch et al, (1985) Virus Res. 3:271; von Heijne et al, (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683).
본원에서 사용되는 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)는 섬유소 분해 활성을 가지며 전형적으로 5개의 도메인 (핑거(finger), 성장 인자, 크링글(kringle)-1, 크링글-2 및 프로테아제 도메인)을 포함하는 구조를 가지는 외부로부터의 (조직-유형) 플라스미노겐 활성화제이다. 포유류의 t-PA는 어떠한 동물, 이를테면 사람으로부터의 t-PA를 포함한다. 다른 종으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 토끼, 쥐, 돼지, 사람 외의 영장류, 말, 설치류, 개, 고양이, 소 및 양의 tPA가 있다. 사람 및 비-사람 종으로부터의 전구체 폴리펩티드(들)을 포함하는 tPA를 코드화하는 핵산은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 tPA 전구체 서열은 tPA로부터의 프레서열 및 프로서열을 포함하는 아미노 잔기의 서열을 말한다 (즉 프레/프로서열, 미국 특허 제6,693,181호 및 4,766,075호 참조). 이 폴리펩티드는 tPA와 자연적으로 결합하며 세포로부터의 tPA의 분비를 지시하는 작용을 한다. tPA에 대한 예시적인 전구체 서열은 SEQ ID NO:2에 표시되며, SEQ ID NO:1에 표시된 핵산 서열에 의해 코드화된다. 전구체 서열은 신호 서열 (아미노산 1-23)과 프로서열 (아미노산 24-35)을 포함한다. 프로서열은 두 개의 프로테아제 절단 부위를 포함하는데, 하나는 잔기 32 뒤에 있고 다른 하나는 잔기 35 뒤에 있다. 전구체 서열의 예시적인 종 변이체는 SEQ ID NO:52 내지 59 중 어느 하나에 표시되고, 예시적인 뉴클레오티드 및 아미노산 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:5와 6에 표시된다.
본원에서 사용되는 tPA 전구체 서열의 전부 또는 일부는 세포로부터 tPA의 프로세싱 및/또는 분비를 지시하기에 충분한 tPA 전구체 서열의 아미노산의 어떠한 연속적인 부분을 가리킨다. 전구체 서열의 전부 또는 일부는 SEQ ID NO:2에 표시되고 SEQ ID NO:1에 의해 코드화되는 것과 같은 야생형 또는 우성 tPA 전구체 서열의 전부 또는 일부, SEQ ID NO:6에 표시된 그것의 대립형질 변이체, 또는 SEQ ID NO:52 내지 59에 표시된 종 변이체를 포함할 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:2에 표시된 예시적인 tPA 전구체 서열에 대하여, tPA 전구체 서열의 일부는 아미노산 1 내지 23, 또는 아미노산 24 내지 35, 24 내지 32, 또는 아미노산 33 내지 35, 또는 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 1 내지 35의 어떠한 다른 연속 서열을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 폴리펩티드의 활성 부분, 예컨대 이소형태의 활성 부분과 관련하는 것과 같은 활성 부분은 활성을 가지는 폴리펩티드의 부분을 말한다.
본원에서 사용되는 단백질의 정제는 단백질을 예컨대 DNA, 세포막 및 다른 단백질을 포함하여 세포와 조직 성분을 함유할 수 있는 균등물로부터 분리하는 방법을 말한다. 단백질은 당해 기술분야의 당업자들에게 공지되어 있는 다양한 방법 중 어느 것으로 정제될 수 있는데, 예를 들면 pH 등급화된 겔 또는 이온 교환 칼럼을 통하여 단백질을 지나게 함으로써 단백질의 등전점에 따르는 방법, 크기 축출 크로마토그래피를 통하여 또는 SDS-PAGE (나트륨 도데실 술페이트-폴라아크릴아미드 겔 전기영동) 분석에 의해 크기나 분자량에 따르는 방법, 또는 단백질의 소수성에 따르는 방법들이 있다. 다른 정제 기법으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 침전 또는 친화성 크로마토그래피, 이를테면 면역-친화성 크로마토그래피, 및 이들 방법 중 어떠한 것의 조합을 포함하는 다른 기법 및 방법들이 있다. 나아가 정제는 분자상의 태그, 예컨대 친화성 정제를 위한 his 태그 또는 확인을 위한 검출가능한 마커를 포함함으로써 용이하게 될 수 있다.
본원에서 사용되는 검출은 단백질의 가시화 (눈 또는 장비에 의해서)를 허용하는 방법을 포함한다. 단백질은 단백질에 특이한 항체를 사용하여 가시화될 수 있다. 단백질의 검출은 또한 에피토프 태그 또는 표지를 포함하는 태그와 단백질을 융합시킴으로써 용이하게 될 수 있다.
본원에서 사용되는 "태그"는 전형적으로 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단에 첨가되는 아미노산의 서열을 가리킨다. 폴리펩티드에 융합된 태그를 포함하는 것은 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 할 수 있다.
본원에서 사용되는 에피토프 태그는 그것에 대하여 항체가 만들어질 수 있는 에피토프를 제공하기에 충분한 잔기를 갖지만, 충분히 짧아서 그것이 융합되는 폴리펩티드의 활성을 간섭하지는 않는 아미노산의 서열을 포함한다. 적당한 태그 폴리펩티드는 일반적으로 최소한 6개의 아미노산 잔기를 가지며 통상 약 8 내지 50 아미노산 잔기이다.
본원에서 사용되는 표지는 표지된 이소형태를 생성하기 위하여 이소형태에 직접 또는 간접적으로 포합되는 검출가능한 화합물 또는 조성물을 가리킨다. 표지는 그 자체로서 검출가능한 것이거나 (예컨대 방사성 동위원소 표지 또는 형광 표지), 또는 효소 표지인 경우, 나중에 검출될 수 있는 기질 화합물 조성의 화학적 변경을 촉매할 수 있다. 표지의 제한받지 않는 실례로는 형광생성(fluorogenic) 부분, 녹색 형광 단백질, 또는 루시퍼라제가 있다.
본원에서 사용되는 융합물 태그 폴리펩티드는 태그 폴리펩티드에 융합된 이소형태 폴리펩티드를 함유하는 키메라 폴리펩티드를 말한다.
본원에서 사용되는 발현은 그것에 의해 유전자의 코드화된 정보가 세포에 존재하는 구조로 전환되고 작동하게 되는 과정을 말한다. 발현된 유전자는 mRNA로 전사되었다가 단백질로 번역되는 것들과 RNA로 전사되지만 단백질로는 번역되지 않는 것들 (예컨대 전달 및 리보솜성 RNA)을 포함한다. 본원에서의 목적에 대해, 발현된 단백질은 세포 내부, 예컨대 원형질에 보유될 수 있거나, 또는 세포로부터 분비될 수 있다.
본원에서 사용되는 융합 구성물은 한 핵산 분자로부터의 코딩 서열과, 그 안의 코딩 서열이 동일한 리딩 프레임에 있는 다른 핵산 분자로부터의 코딩 서열을 함유함으로써, 융합 구성물이 숙주 세포에서 전사되고 번역될 때 두 가지 단백질을 함유하는 단백질이 생성되는 핵산 서열을 가리킨다. 두 분자는 구성물에서 인접해 있거나 또는 1, 2, 3, 또는 그 이상의, 그러나 전형적으로는 10, 9, 8, 7, 6 아미노산보다 적은 수의 아미노산을 함유하는 링커 폴리펩티드에 의해 분리될 수 있다. 융합 구성물에 의해 코드화된 단백질 생성물은 융합 폴리펩티드로서 언급된다.
본원에서 사용되는 제한 효소 링커는 하나 또는 그 이상의 제한 효소에 의해 인재되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화되는 링커이다.
본원에서 사용되는 이소형태 융합 단백질 또는 이소형태 융합 폴리펩티드는 인트론 서열이 있거나 없는 이소형태로부터의 코딩 서열과, 전구체 서열 또는 에피토프 태그와 같은 다른 폴리펩티드를 코드화하는 코딩 서열을 함유하는 핵산 분자에 의해 코드화된 폴리펩티드를 말한다. 핵산은 이소형태 융합 구성물이 전사되고 번역될 때, 이소형태 폴리펩티드가 직접 또는 링커를 통하여 다른 펩티드에 결합되는 이소형태 융합 폴리펩티드가 생성되도록 작동가능하게 연결된다. 이소형태 폴리펩티드는 전형적으로 하나 또는 그 이상의 다른 펩티드에 N-, 또는 C-말단에서 연결된다.
본원에서 사용되는 대립형질 변이체 또는 대립형질 변이는 집단 중에서도 유전자의 대조 형태와는 다른 (즉 대립형질에 의해 코드화되는) 유전자에 의해 코드화된 폴리펩티드에 관한 것이다. 전형적으로 유전자의 참조 형태는 집단으로부터의 폴리펩티드 또는 종의 단일한 참조 구성원으로부터의 폴리펩티드의 야생형 형태 및/또는 우성 형태를 코드화한다. 전형적으로 대립형질 변이체는 동일한 종으로부터의 야생형 및/또는 우성 형태와 최소한 80%, 90%, 95% 또는 그 이상의 아미노산 동일성을 가진다.
본원에서 사용되는 종 변이체는 종과 종 사이 및 종 중에서 동일한 폴리펩티드의 변이체를 말한다. 일반적으로 종간 (interpecies) 대립형질 변이체는 폴리펩티드의 야생형 및/또는 우성 형태의 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 포함하여, 다른 종의 야생형 및/또는 우성 형태와 최소한 약 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 또는 그 이상의 동일성을 가진다.
본원에서 사용되는 변형은 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 변형을 나타내고 각각 아미노산 및 뉴클레오티드의 결실, 삽입, 및 대체를 포함한다.
본원에서 사용되는 조절하기와 조절은 분자, 예컨대 단백질의 활성의 변화를 말한다. 예시적인 활성으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 신호 변환 및 단백질 인산화와 같은 활성을 포함한다. 조절은 활성의 증가 (즉 활성의 상향 조절), 활성의 감소 (즉 활성의 하향 조절) 또는 활성의 어떠한 다른 변경 (예컨대 주기, 빈도, 기간 및 역학에서와 같은)을 포함할 수 있다. 조절은 환경 의존성이고 전형적으로 조절은 표시된 상태, 예를 들면 야생형 단백질, 구조성 상태의 단백질, 또는 표시된 세포 유형 또는 상태에서 발현된 단백질과 비교된다.
본원에서 사용되는 억제하기와 억제는 억제되지 않은 활성에 관련된 활성, 예컨대 생물학적 활성의 감소를 말한다.
본원에서 사용되는 치료적 단백질이란 질환, 질병, 또는 장애의 치료에 사용되는 단백질을 말한다.
본원에서 사용되는 치료는 상태, 장애 또는 질병 또는 다른 표식의 증상들이 개선되거나 그렇지 않으면 유익하게 변경되는 모든 수단을 의미한다.
본원에서 사용되는 동족 수용체, 예컨대 CSR, 또는 그것에 대한 리간드에 의해 중재되는 질병 또는 장애는 동족 수용체 또는 리간드가 역할을 함으로서 그것의 활성의 조절이 질병이나 질병의 증상의 치료에 영향을 미칠 수 있는 모든 질병을 말한다. 리간드의 동족 수용체의 실례는 어떠한 CSR, 예컨대 RTK, RAGE, 또는 TNF 수용체, 또는 HGF와 같은 리간드를 포함하여 본원에서 제공되는 모든 것이다. 그것에 대한 동족 수용체 또는 리간드, 예를 들면 본원에 제공되는 어떠한 이소형태에 대한 동족 수용체 또는 리간드가 역할을 하게 되는 예시적인 질병 또는 장애로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 혈관신생-관련 질병 및 상태, 이를테면 안과 질병, 아테롬성 동맥경화증, 암 및 혈관 상해; 퇴행성 신경질환, 이를테면 알츠하이머병; 염증성 질병 및 상태, 이를테면 아테롬성 동맥경화증 및 류마티스성 관절염; 세포 증식과 관련된 질병 및 상태, 이를테면 암, 및 평활근 세포-관련 질환; 및 다양한 자가면역 질병이 있다.
본원에서 사용되는 치료적 효과는 질병 또는 질환으로 증상을 변경시키는, 전형적으로는 개선 또는 완화시키는, 또는 질병 또는 질환을 치유하는 대상의 치료로부터 유발되는 효과를 의미한다. 치료적으로 효과적인 양은 대상에게 투여한 후 치료적 효과를 초래하는 조성물, 분자 또는 화합물의 양을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 포유류를 포함하는 동물, 예컨대 사람을 가리킨다.
본원에서 사용되는 환자를 사람 대상을 말한다.
본원에서 사용되는 활성은 폴리펩티드와 같은 생체분자의 기능 또는 기능화 또는 변화 또는 상호작용을 말한다. 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 그러한 활성에는 복합체 형성, 이량체화, 다량체롸, 수용체-결합된 키나제 활성 또는 다른 효소적 또는 촉매적 활성, 수용체-결합된 프로테아제 활성, 인산화, 탈인산화, 자가인산화, 다른 분자와의 복합체를 형성하는 능력, 리간드 결합, 촉매적 또는 효소적 활성, 다른 폴리펩티드의 자가-활성화 및 활성화를 포함하는 활성화, 다른 분자 기능의 억제 또는 조절, 신호 변환 및/또는 세포 반응, 예컨대 세포 즉식, 이동, 분화, 및 성장의 자극 또는 억제, 분해, 막 정위, 막 결합, 및 종양 형성이 있다. 활성은 본원에서 설명되는 분석법에 의해, 그리고 당업자에게 공지되어 있는 어떠한 적당한 분석법에 의해 평가될 수 있는데, 그러한 분석법으로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 시험관 내 분석, 이를테면 세포-기조 분석, 생체 내 분석, 이를테면 특정 질병을 위한 동물 모델에서의 분석이 있다. 생물학적 활성은 생체 내에서 나타나는 활성을 말한다. 본원에서의 목적에 대해, 생물학적 활성은 본원에 제공된 폴리펩티드에 의해 나타나는 어떠한 활성을 가리킨다.
본원에서 사용되는 혈관신생성 질병 (또는 혈관신생-관련 질병)은 혈관신생의 균형이 변경되거나 그것의 타이밍이 변경되는 질병이다. 혈관신생성 질병은 혈관신생의 변경, 예컨대 바람직하지 못한 혈관 신생이 일어나는 질병을 포함한다. 그러한 질병으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 세포 증식성 장애, 이를테면 암, 당뇨성 망막증 및 다른 당뇨 합병증, 염증성 질병, 자궁 내막증 및 과잉의 혈관신생이 질병 과정의 일부인 다른 질병, 이를테면 상기에서 언급된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 복합체 형성은 둘 또는 그 이상의 분자, 예컨대 단백질의 두 분자가 상호작용하여 복합체를 형성하는 것을 말한다. 상호작용은 비공유 및/또는 공유 결합에 의해 이루어질 수 있으며, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 소수성 및 정전기적 상호작용, 반 데르 발스 힘과 수소 결합이 있다. 일반적으로 단백질-단백질 상호작용은 소수성 상호작용과 수소 결합을 포함한다. 복합체 형성은 환경적 조건, 예컨대 온도, pH,이온 강도 및 압력과 또한 단백질 농도에 의해 영향을 받을 수 있다.
본원에서 사용되는 이량체화는 동일한 유형의 두 분자, 예컨대 수용체의 두 분자의 상호작용을 말한다. 이량체화는 두 개의 동일한 분자가 상호작용하는 균일한 이량체화를 포함한다. 이량체화는 또한 두 개의 상이한 분자, 예를 들면 수용체의 두 개의 하위유닛의 이종이량체화와 두 개의 상이한 수용체 분자의 이량체화를 포함한다. 전형적으로 이량체화는 상호간에 각 분자에 함유된 이량체화 도메인의 상호작용을 통하여 상호작용하는 두 개의 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 리간드 길항체는 CSR과의 리간드 상호작용으로부터 유발된 활성을 길항하는 CSR 또는 리간드 이소형태의 활성을 말한다.
본원에서 사용되는 인 실리코(in silico)란 컴퓨터를 사용하여 수행된 연구 및 실험을 나타낸다. 인 실리코 방법으로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 분자 모델화 연구, 생체분자 도킹 실험, 및 분자 구조 및/또는 공정,예컨대 분자 상호작용의 사실상의 표현을 포함한다.
본원에서 사용되는 생물학적 샘플이란 거대분자 및 생체분자의 살아있거나 바이러스 공급원 또는 다른 공급원으로부터 얻어진 모든 샘플을 말하며, 그것으로부터 핵산 또는 단백질 또는 다른 거대분자가 얻어질 수 있는 대상의 모든 세포 유형 또는 조직을 포함한다. 생물학적 샘플은 생물학적 공급원 또는 프로세스되는 샘플로부터 직접적으로 얻어지는 샘플일 수 있다. 예를 들면 증폭되는 분리된 핵산은 생물학적 샘플을 구성한다. 생물학적 샘플로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 활액, 뇨 및 땀, 동물 및 식물로부터의 조직 및 기관 샘플 및 그것들로부터 유도된 프로세스된 샘플을 포함한다. 또한 토양과 물 샘플 및 다른 환경적 샘플, 바이러스, 박테리아, 진균, 조류, 원생동물 및 그것들의 조합도 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산"은 단일-가닥의 및/또는 이중-가닥의 폴리뉴클레오티드, 예컨대 데옥시리보핵산 (DNA), 및 리보핵산 (RNA)과, 또한 RNA 또는 DNA중 어느 하나의 유사체 또는 유도체를 말한다. 또한 이 "핵산"이란 용어에는 핵산의 유사체, 예컨대 펩티드 핵산 (PNA), 포스포로티오에이트 DNA, 및 다른 그러한 유사체와 유도체 또는 그것들의 조합이 포함된다. 핵산은 데옥시리보핵산 (DNA) 및 리보핵산 (RNA)과 같은 폴리뉴클레오티드를 전달할 수 있다. 이 용어는 또한 뉴클레오티드 유사체, 단일 (센스 또는 안티센스) 및 이중-가닥 폴리뉴클레오티드로부터 제조된 RNA 또는 DNA 중 어느 하나의 동등물, 유도체, 변이체 및 유사체를 포함한다. 데옥시리보뉴클레오티드는 데옥시아데노신, 데옥시시티딘, 데옥시구아노신 및 데옥시티미딘을 포함한다. RNA에 대해서는 우라실 염기는 우리딘이다.
본원에서 사용되는 "...을 코드화하는 핵산 분자"는 특정 단백질 또는 펩티드의 발현을 지시하는 핵산 분자를 가리킨다. 핵산 서열은 RNA로 전사되는 DNA 가닥 서열과 단백질 또는 펩티드로 번역되는 RNA 서열을 둘 다를 포함한다. 핵산 분자는 전체 길이의 핵산 서열뿐만 아니라 전체 길이의 성숙한 폴리펩티드로부터 유도된 전 길이가 아닌 길이의 서열, 예컨대 전구체 서열이 결핍된 전 길이의 폴리펩티드를 포함한다. 본원에서의 목적에 대해 핵산 서열은 또한 천연 서열의 축퇴성 코돈 또는 특이한 숙주에서 코돈 선호성을 제공하도록 도입될 수 있는 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리뉴클레오티드"는 최소한 두 개의 연결된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체를 함유하는 올리고머 또는 중합체를 가리키는데, 이를테면 데옥시리보핵산 (DNA), 리보핵산 (RNA), 및 예를 들면 뉴클레오티드 유사체 또는 포스포디에스테르 결합 이외의 "골격" 결합, 예컨대 포스포트리에스테드 결합, 포스포라미데이트 결합, 포스포로티오에이트 결합, 티오에스테르 결합, 또는 펩티드 결합 (펩티드 핵산)을 함유하는 DNA 또는 RNA 유도체를 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 당해 기술분야에서는 일반적으로 약 50 미만 내지 100개의 뉴클레오티드 길이를 가지는 올리고뉴클레오티드, 예를 들면 PCR 프라이머를 말하지만, 본원에서는 또한 "폴리뉴클레오티드"와 본질적으로 동의어로 사용된다.
폴리뉴클레오티드는 또한 뉴클레오티드 유사체, 이를테면 예를 들어 폴리뉴클레오티드의 질량 차등을 가능하게 하는 질량 변형 뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드의 검출을 허용하는 형광, 방사성, 발광 또는 화학발광 표지와 같은 검출가능한 표지를 함유하는 뉴클레오티드; 또는 고체 지지체에 폴리뉴클레오티드가 고정되는 것을 촉진하는 비오틴 또는 티올기와 같은 반응성 기를 함유하는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한 선택적으로 절단가능한, 예를 들면 화학적으로, 효소적으로 또는 광분해적으로 절단될 수 있는 하나 또는 그 이상의 골격 결합을 함유할 수 있다. 예를 들어 폴리뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의 데옥시리보뉴클레오티드와, 이어지는 하나 또는 그 이상의 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 다시 거기에 하나 또는 그 이상의 데옥시리보뉴클레오티드, 예컨대 염기 가수분해에 의해 리보뉴클레오티드 서열에서 절단될 수 있는 서열이 이어진다. 폴리뉴클레오티드는 또한 상대적으로 절단에 내성인 하나 또는 그 이상의 결합, 예를 들면 펩티드 핵산 결합에 의해 연결된 뉴클레오티드, 및 포스포디에스테르 결합 또는 다른 적당한 결합에 의해 연결되고, 중합효소에 의해 연장될 수 있는 3' 단부에서 최소한 하나의 뉴클레오티드를 포함할 수 있는 키메라 올리고뉴클레오티드 프라이머를 함유할 수 있다. 펩티드 핵산 서열은 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (예컨대 Weiler et al., Nucleic acids Res. 25:2792-2799 (1979)).
본원에서 사용되는 합성 서열 및 합성 유전자의 맥락에서 합성은 재조합 방법에 의해 및/또는 화학적 합성 방법에 의해 제조된 핵산 분자를 말한다.
본원에서 사용되는 올리고뉴클레오티드는 DNA, RNA, 핵산 유사체, 예컨대 PNA, 및 그것들의 조합을 포함하는 중합체를 가리킨다. 본원에서의 목적에 대해 프라이머와 프로브는 단일 가닥의 올리고뉴클레오티드이거나 부분적으로 단일-가닥의 올리고뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 프라이머는 둘 또는 그 이상의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 일반적으로는 셋 이상을 함유하는 올리고뉴클레오티드를 말하며, 그것으로부터 프라이머 연장 생성물의 합성이 개시될 수 있다. 합성할 수 있는 실험적 조건은 뉴클레오시드 트리포스페이트와 중합화 및 연장을 위한 제제, 예컨대 DNA 중합효소의 존재, 및 적당한 완충제, 온도 및 pH를 포함한다.
본원에서 사용되는 재조합 DNA 방법을 사용하는 것에 의한 재조합 수단에 의한 제조는 클론된 DNA에 의해 코드화된 단백질을 발현하기 위하여 잘 알려져 있는 분자 생물학 방법을 사용하는 것을 말한다.
본원에서 사용되는, 분자, 예컨대 핵산 분자, 올리고뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 항체와 관련하여 "분리된"은 분자가 사람 손에 의하여 어떻게 그것이 천연 환경에서 발견되었는지 알 수 있도록 변경된 것을 가리킨다. 예를 들어 재조합 숙주 세포에 의하여 생성된 및/또는 그것에 함유된 분자는 "분리된" 것으로 간주된다. 마찬가지로, 천연 공급원 또는 재조합 숙주 세포로부터 부분적으로 또는 실질적으로 정제되었거나, 또는 합성 방법에 의해 제조된 분자는 "분리된" 것으로 간주된다. 의도된 용도에 따라 분리된 분자는 어떠한 형태로든지, 예를 들면 동물, 세포 또는 그것의 추출물에 존재할 수 있고; 증기, 용액 또는 현탁액 중에 탈수될 수 있거나; 또는 고체 지지체 상에 고정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터"는 이미 연결되어 있는 다른 핵산을 운반할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 예를 들어 벡터는 바이러스 발현 시스템, 자율적인 자체-복제 원형 DNA (플라스미드)을 말하고, 발현 및 비발현 플라스미드를 포함한다. 벡터의 한 가지 유형은 또한 에피솜, 즉 외래 염색체를 복제할 수 있는 핵산일 수 있다. 벡터는 그것들이 연결되어 있는 핵산의 자율적인 복제 및/또는 발현을 할 수 있는 것들을 포함한다. 벡터가 작동가능하게 연결되는 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 언급된다. 일반적으로 발현 벡터는 때로 "플라스미드"의 형태를 가지는데, 그것은 일반적으로 그것들의 벡터 형태에서 염색체에 결합하지 않는 원형의 이중 가닥의 DNA 루프이다. "플라스미드"와 "벡터"는 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 벡터의 형태이기 때문에 상호교환적으로 사용된다. 다른 형태의 발현 벡터로는 동등한 기능을 제공하고 그것에 대해 계속해서 당해 기술분야에서 공지되는 것들을 포함한다. 재조합 미생물 또는 세포가 "발현 벡터"를 주도하는 것(hosting)으로서 설명되는 경우에, 이것은 염색체 외재성 원형 DNA와 숙주 염색체(들) 안에 통합되어 있는 DNA 두 가지를 모두 포함한다. 벡터가 숙주세포에 의해 유지되는 경우에, 벡터는 유사분열 중에 자율적인 구조로서 세포에 의해 안정하게 복제되거나, 또는 벡터는 숙주의 게놈 안에 통합될 수 있다.
본원에서 사용되는 수용체 유전자 구성물은 전사 제어 서열에 작동가능하게 연결된 리포터를 코드화하는 핵산을 포함하는 핵산 분자이다. 리포터 유전자의 전사는 이들 서열에 의해 제어된다. 최소한 하나 또는 그 이상의 이들 제어 서열의 활성은 세포 표면 단백질, 세포 내에 있는 신화 변환에 포함된 단백질 또는 작은 분자와 같은 다른 분자에 의해 직접 또는 간접으로 조절된다. 전사 제어 서열은 프로모터 및 프로모터의 활성을 조정하는 다른 조절 영역, 예컨대 인핸서 서열, 또는 RNA 중합효소의 활성 또는 효능을 조정하는 제어 서열을 포함한다. 그러한 서열은 본우너에서 전사 제어 요소 또는 서열을 포괄적으로 언급한다. 또한 구성물은 그 결과의 mRNA의 번역을 변경하는 뉴클레오티드의 서열을 포함함으로써, 리포터 유전자 생성물의 양을 변경시킨다.
본원에서 사용되는 "리포터" 또는 "리포터 부분"은 관심의 분자의 검출을 허용하는 어떠한 부분, 예컨대 세포에 의해 발현되는 단백질, 또는 생물학적 입자이다. 전형적인 리포터 부분은 예를 들면 형광 단백질, 예컨대 레드, 블루 및 그린 형광 단백질 (예컨대 미국 특허 제 6,232,107호 참조, 레닐라 종과 다른 종으로부터 GFP를 제공한다), 대장균으로부터의 lacZ 유전자, 알칼리 포스파타제, 클로르암페니콜 아세틸 트란스페라제 (CAT) 및 다른 그러한 잘 알려져 있는 유전자를 포함한다. 세포에서의 발현을 위해, 리포터 부분을 코드화하는 핵산은 본원에서 "리포터 유전자"로서 언급되고, 관심의 또는 관심의 프로모터의 제어 하에 단백질과의 융합 단백질로서 발현될 수 있다.
본원에서 사용되는 구절, 핵산의 서열과 관련하여 "작동가능하게 연결된"은 핵산 분자 또는 그것의 절편이 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 DNA 또는 RNA와 같은 핵산의 한 조각에 공유 결합되는 것을 의미한다. 절편은 반드시 연속적이지는 않으며, 오히려 둘 또는 그 이상의 성분이 병렬됨으로써 성분들은 그것들이 의도된 방식으로 기능하도록 허용하는 관계에 있다. 예를 들어 RNA의 절편 (엑손)은 예컨대 스플라이싱에 의해 작동가능하게 연결되어 단일한 RNA 분자를 형성할 수 있다. 다른 실례에서, DNA 절편은 작동가능하게 연결됨으로써, 한 절편상의 제어 또는 조절 서열은 발현 또는 복제 또는 다른 절편의 그러한 다른 제어를 허용한다. 그러므로 리포터 또는 어떠한 다른 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절 영역의 경우에, 또는 조절 영역에 작동가능하게 연결된 리포터 또는 어떠한 폴리뉴클레오티드의 경우에, 폴리뉴클레오티드/리포터의 발현은 조절 영역에 의해 영향을 받거나 제어된다 (예컨대 증가되거나 감소하는 것과 같이 조절되거나 변경된다). 유전자 발현을 위해, 뉴클레오티드의 서열 및 조절 서열(들)은 적절한 분자 신호, 예컨대 전사 활성화제 단백질이 조절 서열(들)에 결합될 때 유전자 발현을 제어 또는 허용하는 그런 방식으로 연결된다. 이종성 핵산, 예컨대 DNA의 뉴클레오티드의 조절 및 이펙터 서열, 예컨대 프로모터, 인핸서, 전사 및 번역 중지 부위, 및 다른 신호 서열에 대한 작동성 연쇄는 그러한 DNA와 뉴클레오티드의 그러한 서열 사이의 관계를 말한다. 예를 들어 프로모터에 대한 이종성 DNA의 작동성 연쇄는 DNA와 프로모터 사이의 물리적 관계를 말하며, 그로써 그러한 DNA의 전사는 리딩 프레임에 있는 DNA를 특이하게 인지하고, 결합하고, 전사하는 RNA 중합효소에 의해 프로모터로부터 개시된다.
본원에서 사용되는, 폴리펩티드의 아미노산과 관련하여 "작동가능하게 연결된"은 아미노산의 공유 연쇄 (직접 또는 간접)를 말한다. 예를 들어 "세포 표면 수용체를 코드화하는 유전자의 인트론에 의해 코드화된 최소한 하나의 아미노산에 작동가능하게 연결된 세포 표면 수용체의 최소한 하나의 도메인"이라는 구절의 문맥에서 사용될 때 "작동가능하게 연결된"은 세포 표면 수용체로부터의 도메인의 아미노산이 세포 표면 수용체 유전자로부터의 인트론에 의해 코드화되는 아미노산에 공유 결합되는 것을 의미한다. 전형적으로 펩티드 결합을 통하여 지시하는 그러한 연쇄는 또한 예컨대 링커 또는 비-펩티드성 연쇄를 통하여 간접적으로 이루어질 수 있다. 그러므로 세포 표면 수용체를 코드화하는 유전자의 인트론에 의해 코드화된 최소한 하나의 아미노산에 작동가능하게 연결된 세포 표면 수용체의 최소한 하나의 도메인을 함유하는 폴리펩티드는 인트론 융합 단백질일 수 있다. 그것은 수용체의 우성 형태에서 발견되지 않지만, 오히려 우성 형태를 코드화하는 유전자의 인트론에 의해 코드화된 단백질을 함유하는 하나 또는 그 이상의 아미노산을 함유한다. 이들 하나 또는 그 이상의 아미노산은 세포 표면 수용체를 코드화하는 유전자의 인트론 서열에 의해 코드화된다. 그러한 폴리펩티드를 코드화하는 핵산은 인트론 서열이 스플라이스되거나 또는 그렇지 않으면 세포 표면 수용체의 도메인을 코드화하는 엑손 서열에 프레임 내에서 공유 결합될 때 생성될 수 있다. 핵산 분자의 번역으로는 인트론 서열의 아미노산(들)이 세포 표면 수용체의 도메인에 공유 결합되어 있는 폴리펩티드를 생성한다. 그것들은 또한 엑손을 함유하는 부분을 인트론을 함유하는 부분에 연결함으로써 삽성적으로 제조될 수 있고, 엑손이 인트론 부분으로부터의 상이한 세포 표면 수용체 이소형태에 대한 유전자에 의해 코드화되는 키메라 인트론 융합 단백질을 포함한다.
본원에서 사용되는 구절 "핵산으로부터 생성된"은 폴리펩티드, 예컨대 이소형태와 인트론 융합 단ㅂ개질의 생성과 관련하여, 핵산 서열의 아미노산 서열로의 번역으로부터 폴리펩티드 분자의 충실한 생성 및 폴리펩티드의 아미노산 서열의 생성을 포함한다.
본원에서 사용되는 프로모터 영역은 그것이 작동가능하게 연결되는 DNA의 전사를 제어하는 유전자의 DNA 부분을 말한다. 프로모터 영역은 RNA 중합효소 인지, 결합 및 전사 개시에 충분한 DNA의 특이한 서열을 포함한다. 이 프로모터 영역의 부분은 프로모터로서 언급된다. 또한 프로모터 영역은 RNA 중합효소의 이런 인지, 결합 및 전사 재시 활성을 조절하는 서열을 포함한다. 이들 사열은 시스(cis)로 작용하거나 트랜스(trans)로 작용하는 인자에 대한 반응일 수 있다. 프로모터는 조절의 성질에 따라 구성성이거나 조절될 수 있다.
본원에서 사용되는 조절 영역은 작동가능하게 연결된 유전자의 발현에 포지티브로 또는 네거티브로 영향을 미치는 시스-작용 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 조절 영역은 유전자의 유도가능한 발현을 부여하는 (즉 증가된 전사에 대한 물질 또는 자극을 필요로 하는) 뉴클레오티드의 서열을 포함한다. 유도자(inducer)가 존재하거나 증가된 농도일 때에는, 유전자 발현이 증가할 수 있다. 조절 영역은 또한 유전자 발현의 억제를 부여하는 (즉 전사를 감소시키는 물질 또는 자극) 서열을 포함한다. 리프레서가 존재하거나 증가하는 농도일 때는 유전자 발현이 감소할 수 있다. 조절 영역은 세포 증식, 세포 성장 및 죽음, 세포 분화 및 면역 조절을 포함하여 많은 생체 내 생물학적 활성에 영향을 미치거나, 그것을 조절하거나 제어하는 것으로 알려져 있다. 조절 영역은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 트랜스-작용 단백질에 결합하고, 그것은 유전자의 전사의 증가나 감소를 초래한다.
유전자 조절 영역의 특별한 실례는 프로모터와 인핸서이다. 프로모터는 전사 또는 번역 출발 부위 주변에 위치한, 전형적으로 번역 출발 부위의 5'에 위치한 서열이다. 프로모터는 통상 번역 출발 부위의 1Kb 이내에 위치하지만, 더 멀리, 예를 들면 2Kb, 3Kb, 4Kb, 5Kb 또는 그 이상, 심지어 10Kb까지의 거리에 위치할 수 있다. 인핸서는 유전자의 5' 또는 3'에 위치할 때, 또는 엑손 또는 인트론의 부분에 위치할 때 유전자 발현에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 인핸서는 또한 유전자로부터 상당한 거리에서, 예를 들면 약 3Kb, 5Kb, 7Kb, 10Kb, 15Kb 또는 그 이상 떨어진 곳에서 기능할 수 있다.
조절 영역은 또한 프로모터 영역 외에, 유전자의 정확한 리딩 프레임의 번역, 인트론에 대한 스플라이싱 신호, 유지를 용이하게 함으로써 mRNA 및, 중지 코돈, 리더 서열 및 융합 파트너 서열, 다중유전자의 생성을 위한 내부 리보솜 결합 부위 (IRES) 요소, 또는 폴리시스트로닉, 메시지, 폴리아데닐화 신호의 프레임-내 번역을 허용하고, 그로써 관심의 유전자 및 중지 코돈의 전사물의 적절한 폴리아데닐화를 제공하는 서열을 포함하며, 임의로 발현 벡터에 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는, 본원에서 나타나는 다양한 아미노산 서열에서 발생하는 "아미노산"은 그것들의 잘 알려져 있는 3-문자 또는 1-문자 약어에 따라 표시된다 (하기 표 1 참조). 다양한 DNA 단편에서 나타나는 뉴클레오티드는 기본적으로 당해 기술분야에서 사용되는 표준 단일-문자 표시를 사용하여 표시된다.
본원에서 사용되는 "아미노산 잔기"는 그것의 펩티드 연쇄에서 폴리펩티드가 화학적으로 소화 (가수분해)될 때 형성된 아미노산을 말한다. 본원에서 설명되는 아미노산 잔기는 일반적으로 "L" 이성체 형태이다. "D" 이성체 형태의 잔기는 원하는 기능적 특성이 폴리펩티드에 의해 보유되는 한 어떠한 L-아미노산 잔기에 대해서 치환될 수 있다. NH2는 폴리펩티드의 아미노 말단에 존재하는 유리 아미노기를 말한다. COOH는 폴리펩티드의 카르복실 말단에 존재하는 카르복시기를 나타낸다. 문헌 (J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969))에서 설명되고 37 C.F.R.§§.1.821-1.822에서 채택된 표준 폴리펩티드 명명법에 따르는 아미노산 잔기에 대한 약칭을 아래 표 1에서 나타낸다.
대응 표
기호
1-문자 3-문자 아미노산
Y Tyr 티로신
G Gly 글리신
F Phe 페닐알라닌
M Met 메티오닌
A Ala 알라닌
S Ser 세린
I Ile 이소로이신
L Leu 로이신
T Thr 트레오닌
V Val 발린
P Pro 프롤린
K Lys 라이신
H His 히스티딘
Q Gln 글루타민
E Glu 글루탐산
Z Glx Glu 및/또는 Gln
W Trp 트립토판
R Arg 아르기닌
D Asp 아스파르트산
N Asn 아스파라긴
B Asx Asn 및/또는 Asp
C Cys 시스테인
X Xaa 미지 또는 기타
본원에서 식에 의해 표시된 아미노산 잔기의 모든 서열은 아미노-말단에서 카르복실 말단의 종래의 방향대로 왼쪽에서 오른쪽으로의 방향을 가진다. 또한 구정 "아미노산 잔기"는 변형되거나, 비-천연 및 비통상적인 아미노산을 포함하여 일치표에 열거된 아미노산을 포함하는 것으로 의도된다. 나아가 아미노산 잔기 서열의 시작 부분에 있는 대쉬는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기의 추가의 서열에 또는 NH2와 같은 아미노-말단 기에 또는 COOH와 같은 카르복실-말단 기에 대한 펩티드 결합을 가리키는 것이 주지되어야 한다.
펩티드 또는 단백질에서, 아미노산의 적당한 보존성 치환은 당업자들에게 공지되어 있고, 일반적으로 그 결과의 분자의 생물학적 활성을 변경시키는 일 없이 이루어질 수 있다. 당업자들은 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경시키지 않는다는 것을 인지할 것이다 (예컨대 Watson et al., Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, 1987, The Benjamin/Cummings Pub. co., p.224 참조).
원래의 잔기 보존성 치환
Ala(A) Gly; Ser
Arg(R) Lys
Asn(N) Gln; His
Cys(C) Ser
Gln(Q) Asn
Glu(E) Asp
Gly(G) Ala; Pro
His(H) Asn; Gln
Ile(I) Leu; Val
Leu(L) Ile; Val
Lys(K) Arg; Gln; Glu
Met(M) Leu; Tyr; Ile
Phe(F) Met; Leu; Tyr
Ser(S) Thr
Thr(T) Ser
Trp(W) Tyr
Tyr(Y) Trp; Phe
Val(V) Ile; Leu
다른 치환 또한 가능하며 실험적으로 또는 다른 공지된 보존성 또는 비-보존성 치환에 따라 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 두 개의 단백질 또는 핵산 사이의 "유사성"은 단백질의 아미노산 서열 또는 핵산의 뉴클레오티드 서열 사이의 관련성을 나타낸다. 유사성은 그 안에 함유된 잔기와 잔기의 서열의 동일성 및/또는 상동성의 정도를 토대로 한다. 예를 들면 서열 유사성을 평가하는 한 방법에서, 두 개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열은 서열 사이에 최대 수준의 동일성을 유발하는 방식으로 배열된다. "동일성"은 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 불변하는 정도를 말한다. 아미노산 서열의 배열, 및 어떤 경우에는 뉴클레오티드 서열의 배열은 또한 아미노산 (또는 뉴클레오티드)의 보존성 차이 및/또는 빈번한 치환을 고려할 수 있다. 보존성 차이는 포함된 잔기의 물리-화학적 특성을 보존하는 것들이다. 배열은 전체적이거나 (비교된 서열의 배열은 서열들의 전체 길이에 걸쳐 있고 모든 잔기를 포함한다) 국소적이다 (단지 가장 유사한 영역 또는 지역을 포함하는 서열의 부분의 배열).
본원에서 사용되는 용어 "상동성" 및 "동일성"은 상호교환적으로 사용되지만, 단백질에 대한 상동성은 보존성 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 일반적으로 상응하는 위치를 확인하기 위해서 아미노산의 서열은 가장 높은 순서의 매치가 얻어지도록 배열된다 (Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing : Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data , Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; Carrillo et al. (1988) SIAM J Applied Math 48:1073 참조).
본원에서 사용되는, "서열 동일성"은 시험 및 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 사이의 비교에서 동일한 아미노산 (또는 뉴클레오티드 염기)의 수를 가리킨다. 상동성 폴리펩티드는 동일한 또는 상동성 아미노산 잔기의 예정된 수를 나타낸다. 상동성은 동일한 잔기 뿐만 아니라 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 서열 동일성은 각 공급업체에 의해 수립된 결함 갭 페널티를 포함하여 사용된 표준 배열 알고리즘 프로그램에 의해 측정될 수 있다. 상동성 핵산 분자는 동일하거나 상동성인 뉴클레오티드의 예정된 수를 말한다. 상동성은 동일한 잔기뿐만 아니라 코드화된 아미노산을 변화시키지 않는 치환 (즉 "사일런트 치환")을 포함한다. 실질저긍로 상동성 핵산 분자는 전형적으로 적당한 엄격성 또는 높은 엄격성으로 핵산의 모든 길이를 따라 또는 관심의 전-길이 핵산 분자의 최소한 약 70%, 80% 또는 90%를 따라 혼성화한다. 또한 고려할 수 있는 것은 핵산 분자를 혼성화할 때 코돈 대신 축퇴성 코돈을 함유하는 핵산 분자이다. (단백질의 상동성을 측정하기 위하여 동일한 아미노산 뿐만 아니라 보존성 아미노산도 배열될 수 있고; 이런 경우 동일성 백분율과 백분율 상동성은 다르다). 어떠한 두 개의 핵산 분자가 최소한 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% "동일한" 뉴클레오티드 분자를 갖는지의 여부 (또는 어떠한 두 개의 폴리펩티드가 아미노산 서열을 갖는지의 여부)는 "FAST A" 프로그램과 같은 공지의 컴퓨터 알고리즘을 사용하여, 예를 들면 Pearson 등의 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:2444 (1988)에서 설명된 결함 매개변수 (다른 프로그램은 GCG 프로그램 패키지 (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(I):387 (1984)를 포함한다), BLASTP, BLASTIN, FASTA (Altschul, S.F., et al., J. Molec . Biol . 215:403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, ed., Academic Press, San Diego (1994), 및 Carrillo et al. SIAM J Applied Math 48:1073 (1988))를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어 국립 생명공학 정보 데이터베이스 센터 (National Center for Biotechnology Information database)의 BLAST 기능은 동일성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 다른 상업적으로 또는 대중적으로 활용할 수 있는 프로그램은 DNAStar "MegAlign" 프로그램 (Madison, WI) 및 위스콘신 주립대학 Genetics Computer Group (UWG) "Gap" 프로그램 (Madison WI)을 포함한다. 단백질 및/또는 핵산 분자의 % 상동성 또는 동일성은 예를 들면 GAP 컴퓨터 프로그램을 사용하여 서열 정보를 비교함으로써 측정될 수 있다 (예컨대 Needleman et al., J. Mol . Biol . 48:443 (1970), Smith and Waterman (Adv . Appl . Math . 2:482 (1981) 개정). 간단히 설명하면, GAP 프로그램은 유사하고, 두 개의 서열 중 더 짧은 쪽의 기호의 총 수에 의해 나누어진 배역된 기호 (즉 뉴클레오티드 또는 아미노산)의 수로서 유사성을 규정한다. GAP 프로그램에 대한 결함 매개변수는 (1) Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)에 의해 설명된 것과 같이, Gribskov et al. Nucl. Acids Res. 14: 6745 (1986)의 단일체 비교 매트릭스 (동일성에 대해 1과 동일성에 대한 0의 값을 함유함)와 가중된 비교 매트릭스; (2) 각 갭에 대해 3.0의 페널티 및 각 갭에서 각 기호에 대한 추가의 0.10 페널티; 및 (3) 단부 갭에 대한 페널티 없음을 포함할 수 있다. 그러므로 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동일성"은 시험 및 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 사이의 비교를 나타낸다. 하나의 비-제한적인 실례에서, "최소한 90% 동일한"은 참조 폴리펩티드에 대해 90 내지 1005의 % 동일성을 나타낸다. 90% 또는 그 이상의 수준에서의 동일성은 100 아미노산 길이의 시험 및 참조 폴리뉴클레오티드를 비교할 목적으로 예시한다고 가정할 때 시험 폴리펩티드의 아미노산의 10% 이하 (즉 100 중 10)가 참조 폴리펩티드의 아미노산과 다르다는 사실을 가리킨다. 유사한 비교는 시험 및 참조 폴리뉴클레오티드 사이에서 이루어질 수 있다. 그러한 차이는 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 무작위하게 분포된 점 돌연변이로서 표현될 수 있거나 또는 허용될 수 있는 최대 수준까지, 예컨대 10/100 아미노산 차이 (대략 90% 동일성)로 달라지는 길이의 하나 또는 그 이상의 위치에서 클러스터를 형성할 수 있다. 차이는 핵산 또는 아미노산 치환, 삽입 또는 결실로서 규정된다. 약 85 내지 90% 이상의 상동성 또는 동일성 수준에서 그 결과는 프로그램 및 갭 매개변수 세트와 무관해야 한다; 그러한 높은 수준의 동일성은 쉽게, 때로는 소프트웨어에 의존하지 않고 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 배열된 서열이란 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열에서 상응하는 위치를 배열하기 위한 상동성 (유사성 및/또는 동일성)의 사용을 말한다. 전형적으로 50% 또는 그 이상의 동일성으로 관련된 둘 또는 그 이상의 서열이 배열된다. 배열된 서열의 세트는 상응하는 위치에서 배열된 2 또는 그 이상의 서열을 말하고, 게놈 DNA 서열과 함께 배열된 RNA로부터 유도된 서열, 예컨대 EST 및 다른 cDNA를 배열하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "프라이머"는 적절한 조건하에서 (예컨대 4가지 상이한 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 중합화 제제, 예컨대 DNA 중합효소, RNA 중합효소 또는 역 전사효소의 존재하에) 적절한 완충제 중에서 및 적당한 온도에서 주형-지시된 DNA 합성의 개시의 지점으로서 작용할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 특정한 핵산 분자는 "프로브" 및 "프라이머"로서 작용할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 그러나 프라이머는 연장을 위해서는 3' 히드록실기를 가진다. 프라이머는 다양한 방법, 이를테면 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 역-전사효소 (RT)-PCR, RNA PCR, LCR, 복잡한 PCR, 팬핸들(panhandle) PCR, 캡처 PCR, 발현 PCR, 3' 및 5' RACE, 제자리 PCR, 결찰-중재된 PCR 및 다른 증폭 프로토콜에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "프라이머 쌍"은 증폭될 (예컨대 PCR에 의해) 서열의 5 단부와 혼성화하는 5' 프라이머 (상류) 및 증폭될 서열의 3' 단부의 상보물과 혼성화하는 3' (하류) 프라이머를 포함하는 프라이머의 세트를 말한다.
본원에서 사용되는 "특이적으로 혼성화하는"은 표적 핵산 분자에 대하여 핵산 분자 (예컨대 올리고뉴클레오티드)의 상보성 염기 쌍에 의한 아닐링을 말한다. 당업자들은 특이한 혼성화에 영향을 미치는 시험관 내 및 생체 내 매개변수, 예컨대 특정 분자의 길이 및 조성에 친숙하다. 시험관 내 혼성화에 특별히 관련된 매개변수는 추가로 아닐링 및 세척 온도, 완충 조성물 및 염 농도를 포함한다. 비-특이적으로 결합된 핵산 분자를 제거하기 위한 예시적인 세척 조건은 높은 엄격성에서 0.1×SSPE, 0.1% SDS, 65℃이고, 중간 엄격성에서는 0.2×SSPE, 0.1% SDS, 50℃이다. 동등한 엄격성 조건은 당해 기술분야에 알려져 있다. 숙련된 사람은 핵산 분자를 특정 적용에 적합한 표적 핵산 분자에 특이하게 혼성화하기 위하여 이들 매개변수를 쉽게 조정할 수 있다.
B. 세포 표면 수용체 및 리간드 이소형태
본원에는 예컨대 CSR 또는 리간드 이소형태의 분비, 발현, 및/또는 정제를 변경함으로써 CSR 이소형태의 생성을 변경하는 다른 핵산에 융합된 세포 표면 수용체 (CSR) 이소형태 또는 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산이 제공된다. 이소형태 융합은 다른 핵산 서열을 포함하는 융합이 아닌 이소형태에 비교되는 분비 및 발현을 개선한 폴리펩티드를 유발한다. 또한 본원에는 본원에 제공되는 것과 같은 이소형태를 코드화하는 핵산을 함유하는 발현 벡터와, 그러한 벡터를 함유하는 세포가 제공된다.
본원에서 예시되는 이소형태는 대체 스플라이싱에 의해 또는 재조합 또는 합성 (예컨대 인 실리코 및/또는 화학적 합성) 방법에 의해 생성될 수 있는 우성 또는 야생형 유전자의 변이체를 나타낸다. 이소형태는 관련된 출원에서 설명된다 (공동계류중인 미국 출원 일련 번호 10/846,113호 및 대응하는 국제 PCT 출원 번호 WO 05/016966호, 미국 출원 일련 번호 11/129,740호, 미국 임시 출원 번호 60/678,076호, 및 미국 출원 번호 (대리인 문서 번호 17118-045P01/P2824)). 전형적으로 대체으로 스플라이스된 RNA로부터 생성된 이소형태는 유전자에 의해 코드화된 폴리펩티드의 우성 형태는 아니다. 어떤 경우에, 이소형태는 조직-특이적이거나 발생 단계-특이적 폴리펩티드 또는 질병-특이적이다 (즉 조직-대-조직 또는 단계-대-단계로부터 상이한 수준으로 또는 비-질병 상태와 비교하여 질병 상태에서 발현될 수 있고, 또는 질병 과정 또는 진행 중에 또는 그 단계에서 조직에서 발현될 수 있다). 또는 달리 이소형태를 코드화할 수 있는 스플라이스된 RNA 형태는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 엑손 결실, 엑손 보유, 엑손 연장, 엑손 절단, 및 인트론 보유 또는 달리 스플라이스된 RNA를 포함한다. 일반적으로 본원에 제공된 이소형태는 인트론 변형에 의해 생성된다.
코드화 핵산 분자를 대체으로 스플라이싱함으로써 생성된 이소형태는 인트론 융합 단백질을 포함하고, 그로써 하나 또는 그 이상의 인트론으로부터의 하나 또는 그 이상의 코돈 (중지 코돈을 포함하여)은 이소형태의 야생형 또는 우성 형태를 코드화하는 mRNA 전사물에 비교하여 보유된다. 하나 또는 그 이상의 인트론 코돈의 보유는 이소형태의 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 짧아진 이소형태를 코드화하는 전사물을 생성할 수 있다. 보유된 인트론 서열은 전사물에 중지 코돈을 도입할 수 있고, 그로써 코드화된 폴리펩티드를 조급하게 종결시킨다. 보유된 인트론 서열은 또한 추가의 아미노산을 이소형태 폴리펩티드에 도입할 수 있어서, 예를 들면 하나 또는 그 이상의 코돈을 전사물에 삽입할 수 있어서, 하나 또는 그 이상의 아미노산이 이소형태의 도메인에 삽입된다. 인트론 보유는 이소형태를 코드화하는 전사물에 전체 또는 부분적인 인트론 서열을 포함시키는 것을 포함한다. 보유된 인트론 서열은 프레임 내에 코돈을 가지는 뉴클레오티드 서열을 주변 엑손에 도입시킬 수 있거나 또는 프레임 쉬프트를 전사물에 도입시킬 수 있다.
1. 세포 표면 수용체 이소형태
세포 표명 수용체 이소형태인 이소형태는 본원에서 설명되는 것과 같은 신호 서열에 또는 전구체 서열에 연결될 수 있고, 또는 전구체 또는 신호 서열에 작동가능하게 연결된 이소형태를 코드화하는 핵산 구성물의 발현에 의해 생성될 수 있다. CSR 이소형태는 새로운 도메인을 함유할 수 있고 및/또는 수용체의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 새롭거나 상이한 생물학적 기능을 나타낼 수 있다. 예를 들어 인트론-코드화된 아미노산은 새로운 도메인 또는 그것의 부분을 이소형태에 도입할 수 있다. 변경될 수 있는 생물학적 활성으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 단백질-단백질 상호작용, 예컨대 이량체화, 다량체화 및 복합체 형성, 리간드에 대한 특이성 및/또는 친화성, 세포 정위(localization) 및 재정위, 막 고정, 조절 단백질, 보조인자, 및 다른 신호화 분자를 포함하는 조절 분자, 예컨대 신호 변환 경로에서의 분자에 대한 반응으로 나타나는 효소 활성, 예컨대 키나제 활성이 있다. 일반적으로 생물학적 활성은 이소형태에서 수용체의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 최소한 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10배 변경된다. 전형적으로 생물학적 활성은 10, 20, 50, 100 또는 1000배 변경된다. 예를 들면 이소형태는 생물학적 활성이 감소될 수 있다.
CSR 이소형태는 또한 수용체의 야생형 및/또는 우성 형태의 활성을 조절할 수 있다. 예를 들어 CSR 이소형태는 직접 또는 간접으로 CSR 이소형태와 상호작용할 수 있고, 수용체의 생물학적 활성을 조절할 수 있다. 변경될 수 있는 생물학적 활성으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 단백질-단백질 상호작용, 예컨대 이량체화, 다량체화 및 복합체 형성, 리간드에 대한 특이성 및/또는 친화성, 세포 정위(localization) 및 재정위, 막 고정, 조절 단백질, 보조인자, 및 다른 신호화 분자를 포함하는 조절 분자, 예컨대 신호 변환 경로에서의 분자에 대한 반응으로 나타나는 효소 활성, 예컨대 키나제 활성이 있다.
CSR 이소형태는 예컨대 세포 표면 수용체의 생물학적 활성을 조절함으로써 세포 표면 수용체와 직접 및 간접으로 상호작용할 수 있어서 생물학적 효과를 유발하거나 그것에 관여할 수 있다. CSR 이소형태는 예컨대 신호 변환 경로를 개시하거나 억제함으로써 세포 표면 수용체와 무관하게 상호작용하여 생물학적 효과를 유발할 수 있다. 예를 들어 CSR 이소형태는 신호 변환 경로를 개시하고 세포 성장을 증대시키거나 촉진할 수 있다. 다른 실례에서, CSR 이소형태는 예를 들면 세포 성장을 방해하거나 억제할 수 있는 신호 변환 경로를 억제함으로써, 생물학적 효과를 유발하는 리간드로서 세포 표면 수용체와 상호작용할 수 있다. 그러므로 본원에 제공되는 이소형태는 그것들이 동족체 리간드가 수용체와 상호작용하고 그것의 활성을 변경하는 것과 동일한 방식으로 표적화된 수용체와 상호작용한다는 점에서 세포 표면 수용체 리간드로서 기능할 수 있다. 이소형태는 반드시 필요하지는 않지만, 리간드 결합 부위에 리간드로서 결합할 수 있고, 수용체 이량체화를 차단하는 작용을 할 수 있다. 이소형태는 그것들이 수용체와 상호작용한다는 점에서 리간드로서 작용한다. CSR 이소형태는 또한 수용체에 대하여 리간드에 결합함으로써 및/또는 수용체 활성, 예컨대 이량체화를 방지함으로써 작용할 수 있다.
예를 들어 CSR 이소형태는 리간드 결합에 대하여 CSR과 경합할 수 있다. CSR 이소형태는 수용체에 결합할 때, 수용체 기능의 억제를 초래하는 네거티브 이펙터 리간드일 수 있다. 또한 어떤 CSR 이소형태는 동족체 수용체와 결합하고, 그것은 수용체의 활성화를 유발하는 것이 가능하다. CSR 이소형태는 예를 들면 CSR 이소형태와 복합체를 형성하고 다른 CSR과 다량체를 형성하는 (예컨대 이량체화 또는 삼량체화) CSR의 활성을 변경함으로써 CSR의 경합 억제제로서 작용할 수 있다. CSR 이소형태는 신호 변환 경로의 다른 폴리펩티드 및 보조 인자들과의 상호작용에 대해 CSR과 경합할 수 있다. 본원에 제공된 세포 표면 이소형태 및 이소형태의 패밀리로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 수용체 티로신 키나제의 이소형태 (또한 본원에서 RTK 이소형태로서도 언급된다) 및 CSR의 다른 패밀리, 예컨대 TNF 및 다른 G-단백질-결합된 수용체의 이소형태가 있다. 한 실례에서 CSR 이소형태는 가용성 폴리펩티드이다. 예를 들어 CSR 이소형태는 경막 도메인의 최소한 부분 또는 전부가 결핍된다. 가용성 이소형태는 수용체의 야생형 또는 우성 형태의 생물학적 활성을 조절할 수 있다 (예컨대 Kendall et al (1993) PNAS 90:10705, Werner et al (1992) Molec. Cell Biol. 12:82, Heaney et al (1995) PNAS 92:2365, Fukunaga et al (1990) PNAS 87:8702, Wypych et al (1995) Blood 85:66-73, Barron et al (1994) Gene 147:263, Cheng et al (1994) Science 263:1759, Dastot et al (1996) PNAS 93:10723, Abramovich et al (1994) FEBS Lett 338:295, Diamant et al. (1997) FEBS Lett 412:379, Ku et al (1996) Blood 88:4124, Heaney ML and Golde DW (1998), J Leukocyte Biol. 64:135-146 참조).
예시적인 CSR 이소형태, 이를테면 수용체 티로신 키나제 (RTK) 또는 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 또는 RAGE 이소형태는 본원에 제공되는 CSR 인트론 융합 단백질을 포함하고, 공동계류중인 미국 출원 일련 번호 10/846,113호 및 대응하는 국제 PCT 출원 번호 WO 05/016966호, 미국 출원 일련 번호 11/129,740호, 미국 임시 출원 번호 60/678,076호, 및 미국출원번호 (대리인 문서 번호 17118-045P01/P2824)에 설명된 어떠한 것을 포함하여 당업자들에게 알려져 있다.
일반적으로 CSR 인트론 융합 단백질은 동족체 세포 표면 수용체를 코드화하는 유전자의 또 다른 스플라이싱에 의해 생성되는 핵산 분자에 의해 코드화된다. 전형적으로 CSR 이소형태 폴리펩티드는 동족체 세포 표면 수용체를 코드화하는 유전자의 엑손의 단부에서 절단되거나 인트론에 의해 코드화된 최소한 하나의 아미노산에 연결된 세포 표면 수용체의 최소한 하나의 도메인을 함유한다. CSR은 모든 세포 표면 수용체, 예컨대 수용체 티로신 키나제 (RTK), TNFR,및 RAGE 수용체를 포함한다.
RTK의 실례로는 그것들에 한정되지는 않지만, 에리트로포이에틴-생성 간세포성 (EPH) 수용체 (또한 에프린 수용체로서 언급됨), 표피 성장인자 (EGF) 수용체, 섬유아세포 성장인자 (FGF) 수용체, 혈소판-유도된 성장인자 (PDGF) 수용체, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 수용체, 세포 고착 RTK (CAK), TIE/Tek 수용체, 간세포 성장인자 (HGF) 수용체 (MET로 명명됨), 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR), 인슐린 성장인자 (IGF) 수용체, 인슐린 수용체-관련 (IRR) 수용체 및 기타, 예컨대 Tyro3/Ax1을 포함한다. TNFR의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, TNFRl, TNFR2, TNFRrp, 저-친화성 신경성장인자 수용체, Fas 항원, CD40, CD27, CD30, 4-1BB, OX40, DR3, DR4, DR5, 및 포진 바이러스 유입 중재제(HVEM)가 있다. RTK 또는 TNFR을 코드화하는 유전자의 실례로는 하기 표 3에 열거된 것들, 이를테면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 ErbB2, ErbB3, DDRl, DDR2, EGFR, EphAl, EphA2, EphA3, EphA 4, EphA 5, EphA 6, EphA 7, EphA 8, EphBl, EphB2, EphB3, EphB4, EphB5, EphB6, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4, Fltl (또한 VEGFR-1로서 공지됨), VEGFR-2, VEGFR-3 (또한 VEGFRC로서 공지됨), MET, RON, PDGFR-A, PDGFR-B, CSFlR, Flt3, KIT, TIE-I, TEK (또한 TIE-2로서 공지됨), HER-2, RAGE, TNFR2, 및 상기에서 주지되고 열거되지 않은 RTK와 TNFR을 코드화하는 유전자들이 있다. 하기 표 3은 예시적인 CSR 인트론 융합 단백질의 비-제한적인 실례, 이를테면 예시적인 폴리펩티드 서열 및 코드화하는 핵산 서열에 대한 SEQ ID NO를 제공한다. 전형적으로 당업자는 이소형태의 동족체 전-길이 수용체와 비교하여, 이소형태의 구조적 모티프, 이를테면 전구체 또는 신호 서열 또는 다른 단백질 도메인(들)의 존재 또는 부재를 측정할 수 있다. 예를 들면 전-길이 동족체 수용체를 가지는 이소형태의 배열은 동족체 수용체에 대해 존재하는 것으로 알려져 있는 신호 서열 및/또는 다른 도메인의 존재 또는 부재를 측정하기 위해 이루어질 수 있다. 그러한 배열을 사용하여 예시적인 CSR 이소형태의 신호 서열에 함유된 아미노산 잔기를 하기 표 3에 열거한다. 다른 실례에서, 이소형태는 활성에 대하여, 예컨대 실제 분비 또는 리간드 결합에 대하여, 도메인의 활성이 감소되거나 제거되는지 및/또는 구조가 전-길이 동족체 수용체와 비교하여 변경되는지의 여부를 측정하기 위하여 시험될 수 있다. CSR 이소형태, 예컨대 하기 표 3에 설명된 것들은 예를 들면 CSR 이소형태의 분비에 의하여 생성을 개선하기 위한 융합 단백질에 사용될 수 있다.
Figure 112008041364819-PCT00001
Figure 112008041364819-PCT00002
Figure 112008041364819-PCT00003
2. 리간드 이소형태
리간드 이소형태는 정상적으로 수용체, 예컨대 CSR과 상호작용하는 리간드의 이소형태이다. 리간드 이소형태는 리간드의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 새로운 도메인 및/또는 기능을 함유할 수 있다. 리간드 이소형태의 폴리펩티드 서열의 결실, 붕괴 및/또는 삽입은, 예컨대 하나 또는 그 이상의 도메인의 제거에 의해 또는 도메인 또는 그것의 일부, 예를 들면 유전자의 인트론에 의해 코드화된 하나의 첨가에 의해 리간드의 야생형 또는 우성 형태의 활성과 비교하여 활성을 변경하거나 또는 리간드의 야생형 또는 우성 형태에 비교하여 구조를 변경시키기에 충분하다. 하나 또는 그 이상의 활성은 리간드의 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 리간드 이소형태에서 변경될 수 있다. 변경된 활성으로는 하나 또는 그 이상의 수용체와의 변경된 상호작용 및/또는 그러한 상호작용으로부터 유발되는 변경된 신호 변환을 포함한다. 예를 들어 그러한 변경된 활성에 의하여 리간드 이소형태는 예컨대 그것의 수용체에 경합적으로 억제하는 결합을 함으로써 야생형 리간드의 활성의 길항체로서 작용할 수 있다.
일반적으로 리간드의 활성 (즉 수용체 상호작용) 또는 리간드의 활성에 의해 발생하는 과정 (즉 신호 변환)은 리간드 이소형태에서 리간드의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 최소한 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10배 변경된다. 전형적으로 활성은 10, 20, 50, 100 또는 1000배 또는 그 이상 변경된다. 예를 들어 이소형태는 또는 리간드의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 활성의 감소를 나타낼 수 있다. 이소형태는 또한 리간드의 야생형 및/또는 우성 형태와 비교하여 증가된 활성을 나타낼 수 있다. 전형적으로 여러 활성 또는 기능을 가지는 리간드의 리간드 이소형태는 그러한 활성 또는 기능의 하나 또는 그 이상이 결핍될 것이다. 예를 들어 일부 리간드는 수용체에 결합하여 일련의 사건, 예컨대 신호 변환을 유발한다. 리간드 이소형태는 수용체에 결합할 수 있지만, 일련의 사건을 개시하거나 그것을 더 적은 정도로 개시하는 데에는 실패한다.
리간드 이소형태의 실례는 성장인자 리간드 이소형태이다. 그것의 예를 들면 간세포 성장인자 (HGF) 이소형태이다. 한 실례에서, HGF 이소형태는 수용체 상호작용을 포함하여 세포 표면 상호작용에서 변경된다. 예를 들어 이소형태는 하나 또는 그 이상의 수용체, 예를 들면 MET 수용체에 대한 결합 친화성이 감소된다. 다른 실례에서, 이소형태는 하나 또는 그 이상의 수용체에 대하여 증가된 친화성을 나타낸다. 리간드 이소형태, 예컨대 HGF 이소형태는 다른 세포 표면 분자에 대해 변경된 결합을 나타낼 수 있다. 한 실례에서, 이소형태는 글리코사미노글리칸 (GAG), 예컨대 헤파린 또는 헤파린 술페이트에 대한 결합이 변경될 수 있다. 다른 실례에서, 이소형태는 혈관신생에 포함된 다른 세포 표면 단백질, 예를 들면 내피 ATP 합성효소, 안지오모틴(angiomotin), αvβ3 인티그린, 아넥신 II, 및/또는 어떠한 하나 또는 그 이상의 성장인자 수용체, 예컨대 MET, FGFR, 또는 VEGFR에 대한 결합이 변경될 수 있다. HGF 이소형태는 신호 변환의 하나 또는 그 이상의 국면에서 변경될 수 있다. HGF의 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 이소형태는 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성, 이를테면 수용체에 대한 세포 반응을 유도하고, 증대시키고, 억제하고 방지하는 활성의 조절이 변경될 수 있다. HGF 이소형태에 의해 변경될 수 있는 세포 반응의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 유사분열 반응, 모토제닉(motogenic) 반응, 형태형성 반응 및 혈관신생 반응, 및/또는 신호 변환 경로에 포함되는 것들과 같은 신호화 분자의 유도가 있다.
리간드 이소형태, 예컨대 HGF 이소형태는 또한 다른 폴리펩티드의 활성을 조절할 수 있다. 조절된 폴리펩티드는 리간드, 예컨대 HGF의 야생형 또는 우성 형태이거나, 또는 다른 성장인자, 예컨대 FGF-2 또는 VEGF의 야생형 또는 우성 형태일 수 있다. 예를 들어 HGF 이소형태는 또한 다른 HGF, FGF-2, 또는 VEGF 이소형태, 예컨대 질병 또는 질환에서 발현되는 이소형태를 조절할 수 있다. 그러한 HGF 이소형태는 성장인자 리간드/수용체 쌍의 야생형 또는 우성 형태의 하나 또는 그 이상의 활성을 방지하거나 억제함으로써 네거티브로 작용하는 리간드로서 작용할 수 있다. 네거티브로 작용하는 리간드는 수용체의 리간드 결합 도메인에 결합하거나 영향을 미칠 필요가 없고, 또 수용체의 리간드 결합에도 영향을 미칠 필요가 없다.
한 실례에서, HGF 이소형태는 성장인자의 수용체 이량체화 및/또는 혈관신생 반응을 중재하는 데 필요한 세포 표면 단백질에 결합하기 위하여 다른 성장인자 리간드와 경합한다. 예를 들어 HGF 이소형태는 GAG의 헤파린에 대한 결합에 대하여 다른 성장인자 리간드와 경합할 수 있어서, 그로써 그것의 수용체의 리간드-중재된 신호화에 필요한 이량체 리간드의 형성을 방지한다. 다른 실례에서, HGF 이소형태는 수용체 결합에 대하여 다른 HGF와 경합한다. 그러한 이소형태는 그로써 수용체에 결합하고 다른 HGF 폴리펩티드에 결합하는데 활용할 수 있는 수용체의 양을 감소시킬 수 있다. HGF의 하나 또는 그 이상의 수용체에 대하여 결합하고 경합하는 HGF 이소형태는 신호 변환에 참여하지 않거나 동족체 HGF에 비교하여 신호 변환에 참여하는 능력이 감소된 HGF 이소형태를 포함한다.
HGF 인트론 융합 단백질 이소형태를 포함하여, 예시적인 리간드 이소형태는 본원에서 제공되고 2005년 11월 10일에 출원된 미국 임시출원 일련번호 60/735,609호 및 그에 대응하는 미국출원번호 (대리인 문서 번호 17118-045001/2824) 및 동일한 날에 출원된 국제 출원 번호 (대리인 문서 번호 17118-045WO1/2824PC)에 설명된 어떠한 것을 포함하여 당업자들에게 공지되어 있는 리간드 이소형태를 포함한다. 일반적으로 리간드 이소형태는 리간드를 코드화하는 유전자의 대체 스플라이싱에 의해 생성되는 핵산 분자에 의해 코드화된다. 전형적으로 리간드 인트론 융합 단백질 이소형태 폴리펩티드는 리간드를 코드화하는 유전자의 인트론에 의해 코드화된 최소한 하나의 아미노산에 결합되고 스플라이싱될 때 인트론의 첫 번째 코돈으로서 일어나는 중지 코돈을 도입하는 대체 스플라이싱에 의해 엑손의 단부에서 절단되는 리간드의 최소한 하나의 도메인을 함유한다.
하기 표 4는 예시적인 폴리펩티드 서열 및 그것을 코드화하는 핵산 서열에 대한 SEQ ID NO를 포함하여 예시적인 리간드 인트론 융합 단백질 이소형태의 비-제한적인 실례를 제공한다. 당업자는 이소형태의 동족체 전-길이 리간드와 비교하여, 전구체 또는 신호 서열 또는 다른 단백질 도메인(들)을 포함하여 이소형태의 구조적 모티프의 존재 또는 부재를 측정할 수 있다. 예를 들어 이소형태와 전-길이 동족체 리간드와의 배열은 동족체 리간드에 대하여 존재하는 것으로 알려져 있는 신호 서열 및/또는 다른 도메인의 존재 또는 부재를 측정하기 위해 이루어질 수 있다. 그러한 배열을 사용하여, 예시적인 리간드 이소형태의 신호 서열에 함유된 아미노산 잔기를 하기 표 4에 열거한다. 다른 실례에서 이소형태는 활성에 대하여, 예컨대 분비 또는 수용체 결합에 대하여 시험될 수 있어서 도메인의 활성이 감소되거나 제거되는지 및/또는 구조가 전-길이 동족체 리간드에 비교하여 변경되는지의 여부를 측정할 수 있다. 리간드 이소형태, 예컨대 하기 표 4에서 설명되는 것들은 리간드 이소형태의 예를 들면 분비에 의하여 생성을 개선하기 위한 융합 단백질에 사용될 수 있다.
예시적인 리간드 인트론 융합 단백질 이소형태
유전자 IFD _ ID AA 길이 신호 서열 SEQ ID NO : (핵산) SEQ ID NO : (아미노산)
HGF SR023A02 467 1-31 349 350
HGF SR023A08 472 1-31 351 352
HGF SR023E09 514 1-31 353 354
3. 이소형태의 대립형질 및 종 변이체 및 돌연변이
특정 CSR 또는 리간드 이소형태로와 하나 또는 그 이상의 아미노산이 상이한 CSR 또는 리간드 이소형태 서열의 대립형질 변이체(allwlic variant)는 일어나거나 생성되거나 확인될 수 있다. 그러한 변이는 단일 집단의 대립형질 중에서 또는 종 사이에서 일어나는 변이를 포함한다.
변이는 집단의 구성원 중에서 일어나는 대립형질 변이와 종 사이 및 종 중에서 일어나는 종 변이를 포함한다. 변이는 또한 동물에서 일어나거나 합성적으로 제조되는 돌연변이를 포함한다. 예를 들어 이소형태는 유전자의 상이한 대립형질로부터 유도될 수 있고; 각 대립형질은 다른 것과 다른 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이를 가질 수 있다. 그러한 대립형질은 보존성 및/또는 비-보존성 아미노산 차이를 가질 수 있다. 변이는 또한 생성된 이소형태를 포함하거나 또는 상이한 대상, 예컨대 개별적 대상 또는 동물 모델 또는 다른 동물로부터 확인될 수 있다. 아미노산 변화는 이소형태 활성의 조절을 유발할 수 있다. 어떤 경우에 아미노산 차이는 "사일런트"일 수 있으며, 활성에 대하여 검출가능한 효과가 없거나 실제로 없다. 이소형태의 변이체는 또한 돌연변이생성에 의해 생성될 수 있다. 그러한 돌연변이생성은 무작위 또는 직접적일 수 있다. 예를 들어 이소형태의 글리코실화를 변화시키기 위하여, 이를테면 대체 글리코실화, 예컨대 이소형태의 부위에서 증가되거나 억제된 글리코실화를 위하여 아미노산 서열 또는 잠재적인 글리코실화 부위를 변경시키는 대립형질 변이체 이소형태가 생성될 수 있다.
대립형질 및 다른 변이체 이소형태는 이소형태에 대한 서열에서 최소한 90% 동일할 수 있다. 일반적으로 동일한 종으로부터의 변이체 이소형태는 이소형태에 대해 최소한 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하고, 전형적으로 대립형질 변이체는 이소형태에 대하여 98%, 99%, 99.5% 동일하다. 동일한 단백질에 대한 종 사이 및 종 중의 변이는 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이거나 더 크다. 예시적인 비-제한적 폴리펩티드 서열, 이를테면 본원에 제공된 이소형태의 하나 또는 그 이상의 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:290 내지 303, 429 내지 459, 또는 462에 표시된다. CSR 또는 리간드 이소형태의 대립형질 변이체는 본원에 제공된 융합 단백질에 포함될 수 있고, 본원에 제공된 핵산 구성물 및 CSR 또는 리간드 이소형태의 생성을, 예컨대 분비에 의해 개선하기 위해 그것의 발현에 대한 방법에 의해 코드화될 수 있다.
C. 이소형태 융합 단백질 제조
많은 치료 단백질이 적절한 원핵 또는 진핵 숙주에서 재조합 유전자 발현에 의해 제조된다. 어떤 단백질들은 세포에서 생성되고 세포로부터 분리된다. 다른 것들에 대해서는, 발현된 단백질 생성물이 배양 배지로의 분비 후에, 또는 그램-네거티브 박테리아의 경우 내부 및 외부세포막 사이에 있는 원형질로 분비된 후에 분리된다. 그러나 많은 단백질의 정제에 대해, 분비 속도는 단백질 생성물의 전체 수율을 제한한다. 폴리펩티드의 제조는 폴리펩티드의 분비, 발현, 및 정제에 의해 영향을 받을 수 있다.
원핵 및 진핵생물에서 분비된 단백질의 분비 경로로의 유입은 분비 중에 절단되는 폴리펩티드의 사슬의 N-말단에 있는 특이한 신호 펩티드에 의해 지시된다. 신호 서열은 매우 소수성이고, 그것은 원핵생물의 내부 막 또는 진핵생물의 소포체 (ER)를 가로질러 분비 단백질을 전달하기 위하여 막에 대하여 초기의 펩티드를 지시하는 데 중요할 수 있는 특징이다. 진핵생물 및 원핵생물 신호 서열 사이의 유사성으로 인해 신호 서열은 일반적으로 다양한 동종성 및 이종성 단백질의 분비를 표적화하기 위해 적응될 수 있다. 그러나 분비는 세포 분비 장치의 여러 요소와 신호 펩티드의 특이한 서열 요소를 포함하는 다단계 과정이다 (예컨대 Miller et al., (1998) J. Biol. Chem. 273:11409 참조). 그러므로 상이한 신호 펩티드는 사용된 특정한 숙주 세포에 따라 그것들이 분비를 지시하는 효능이 다르다. 유사하게, 상이한 신호 펩티드는 이종성 단백질의 분비를 지시하는 효능이 다르다. 그러므로 효과적인 단백질 분비를 위하여 단백질, 신호 서열, 및 숙주 세포의 적합성을 실험적으로 측정하는 것이 필요하다.
인트론 융합 단백질을 포함하여 CSR 이소형태 및/또는 리간드 이소형태의 제조를 위한 방법 및 생성물이 제공된다. 이들 CSR 이소형태 및/또는 리간드 이소형태는 폴리펩티드 이소형태의 개선된 제조를 유발하는 서열에 연결된 폴리펩티드를 코드화하는 핵산 분자의 발현에 의해 생성된다. 본원에는 폴리펩티드의 개선된 분비 및/또는 정제를 위하여, 어떠한 하나 또는 그 이상의 전구체 서열, 에피토프 태그를 포함한 태그, 형광 부분, 또는 다른 태그에 직접 또는 간접적으로 융합된 이소형태가 제공된다.
1. 분비
숙주 세포에서 발현된 재조합 폴리펩티드는 3 부분: 세포질, 박테리아 주변 세포질, 또는 세포외재성 매질 중 하나에서 축적된다. 단백질의 세포외재성 매질 안으로의 효과적인 분비는 여러 이유로 폴리펩티드의 보다 쉬운 정제를 위한 수단을 제공한다. 첫째, 통상적으로 정제 방법을 단순화하는 오염 단백질이 더 적다. 또한 세포외재성 생성은 표적 단백질을 회수하기 위해 막이 붕괴되는 것을 필요로 하지 않으며, 따라서 세포내 프로테아제에 의한 재조합 폴리펩티드의 단백질 가수분해를 피할 수 있다. 마지막으로, 핵산이 신호 서열에 정확하게 융합된다고 가정하면, 분비된 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기는 특이한 신호 펩티다제, 엔도프로테이나제, 또는 엑소프로테이나제에 의한 전구체 서열의 절단 후의 천연 유전자 생성물과 동일할 수 있다.
분비는 폴리펩티드가 리보솜 위에서 합성된 후에 공번역 전위에서 소포체 (ER)를 가로질러 단백질이 전위되는 것을 필요로 한다. 많은 폴리펩티드가 프레- 및/또는 프로서열을 함유하는 프레프로단백질 또는 프로단백질로서 합성된다. 포유류 세포에서 프레서열은 또한 신호서열로도 불리며, 그것이 ER과 접촉할 때까지 전위-경합성 형태의 초기 사슬을 유지하는 것으로 여겨지는 신호 인지 입자 (SRP)의 54kDa 단백질에 의해 인지된다. SRP는 7S RNA와 6개의 상이한 폴리펩티드로 구성된다. 포유류 SRP의 7S RNA 및 포유류 SRP의 54kDa 신호-서열 결합 단백질 (SRP54)은 박테리아에서 신호 인지 입자를 형성하는 대장균의 4.5S RNA 및 P48 단백질 (Ffh)에 매우 유사하다. 일반적으로 폴리펩티드의 ER을 가로지르는 전위는 그것이 리보솜 상에서 여전히 번역되고 합성되는 동안 일어난다. ER 막에서, 초기 단백질은 ER 막을 통해 통과하는 단백질 채널로 삽입된다. 신호 서열은 일단 전위되면 즉시 폴리펩티드로부터 절단된다. 일부 폴리펩티드는 또한 다양한 기능, 예를 들면 활성 폴리펩티드의 접힘을 보조하는 기능을 할 수 있어서 비록 프로서열이 다른 조절 기능을 나타낼 수 있더라도 분자내 보호자(chaperone)로서 기능할 수 있는 하나 또는 그이상의 프로서열을 함유한다. 접힘이 완료될 때 프로서열은 그것들이 일반적으로 성숙한 폴리펩티드의 활성이나 안정성에는 필요하지 않기 때문에 엔도- 또는 엑소-프로테아제에 의해 절단된다. ER은 또한 폴리펩티드 단백질의 접힘을 용이하게 하는 다른 내재성 보호자를 함유한다.
일단 접히면 단백질은 예컨대 글리코실화에 의해서와 같이 번형되고, 소포(vesicle)로 포장되기 위하여 골지체로 운반되며, 토세포 현상(exocytosis)에 의해 세포로부터 분비된다. 폴리펩티드의 분비는 본래적으로 일어날 수 있는데, 그것은 모든 세포에서 결함 경로이며, 따라서 원형질막에 대해 예정되어 있는 소포가 운반됨으로써 폴리펩티드의 토세포 현상을 위하여 스테디 스트림에 트란스-골지 네트워크가 남게 된다. 어떤 세포에서, 예컨대 신경 또는 내분비 세포에서는 폴리펩티드의 분비가 예를 들면 분류 또는 보유 신호의 존재에 의하여 조절될 수 있고, 그것은 구별되는 자극 유형에 대한 반응으로 후기 방출을 위해 이차 소포에 대하여 폴리펩티드를 표적으로 삼는다.
원핵생물 세포는 ER과 같은 세포기관은 없지만 그람 네거티브 박테리아의 원형질 막과 세포벽 (주변세포질 공간) 사이의 공간으로 분비하기 위하여 분비된 단백질을 합성하는 원형질 막에 결합된 리보솜을 가지고 있다. 그러한 분비된 단백질은 진핵생물 분비된 단백질에 유사한 N-말단 펩티드 서열을 가지는데, 그것은 분비 후에 절단된다. 일반적으로 분비된 폴리펩티드는 성숙한 폴리펩티드로서 세포질에서 합성되고 세포질로부터 주변세포질로 운반되는 중에 신호 펩티드의 절단시에 성숙한 폴리펩티드로 전환된다. 비록 일부 분비된 단백질이 주변세포질 공간으로부터 배양 배지로 흘러나올 수 있긴 하지만, 대장균은 정상적으로는 단백질을 세포외로 분비하지 않는다. 오히려 주변세포질로부터 세포외재성 배지로의 폴리펩티드의 이동은 외막 붕괴를 필요로 한다. 전구체 서열의 존재 이외의 많은 방법이 대장균으로부터 폴리펩티드의 세포외재성 분비를 촉진하기 위해 적용되었는데, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 헤모라이신 또는 OmpF 융합, kil 또는 tolA의 공동 발현, L-형태 세포, 벽이 없거나 벽이 결핍된 세포의 사용, 및/또는 박테리오신 방출 단백질 (BRP)의 공동발현이 있다 (예컨대 Choi et al., (2004) Appl Microbiol Biotechnol. 64:625).
전형적으로 폴리펩티드의 신호 서열은 세 영역: 포지티브 전하의 아미노산 잔기를 함유하는 신호 펩티드 (n-영역)의 N-말단에 있는 아미노-말단 영역, 7 내지 8 이상의 소수성 아미노산 잔기의 중심 소수성 코어 (h-영역), 및 신호 펩티드 절단 부위를 포함하고 통상 극성이 더 많은 영역인 카르복시 말단 영역 (c-영역)으로 구성된다. 진핵생물에서 n-영역의 특징적인 전하는 N-말단 아미노산에 있는 유리 아미노기에 의해 공급되는 한편, N-말단 아미노산은 원핵생물에서는 포르밀화되고 포지티브 전하의 측쇄를 가지는 아미노산이 요구된다. 나아가 진핵생물의 h-영역은 Leu가 우세하며 때로 Val, Ala, Phe, 및 Ile이 발생하기도 하는 한편, 원핵생물의 h-영역은 Leu와 Ala이 대략 동일한 비율로 우세하다. 성숙한 단백질로부터의 신호 펩티드의 절단은 신호 서열의 마지막 잔기에 있는 절단 특이성 잔기와 c-영역의 특이한 부위에서 일어난다. c-영역의 위치 -1 및 -3에 있는 작고 중성의 아미노산, 통상 Ala이 프로세싱 특이성을 부여한다. 약간 상이한 서열 선호성 외에, 진핵생물의 신호 펩티드는 다소 그람-네거티브 신호 펩티드보다 짧고, 그람-포지티브 신호 펩티드보다는 현저하게 짧다.
신호 펩티드의 기능을 수행할 수 있는 N-말단 서열을 예측하기 위하여 다양한 방법들이 사용되었다. 예를 들어 광범위하게 사용되는 알고리즘은 Nielson et al., (1997) Prot . Eng . 10:1에서 설명된다. 이 알고리즘은 어떤 서열이 타당한 정확도를 가지고 신호 펩티드로서 작용할 수 있는지를 예측한다. 그러나 어떤 서열이 가장 효율적으로 기능할 것인지는 예측하지 못한다. 그러한 방법은 또한 단지 부분적으로만 신호 펩티드와 성숙한 단백질 사이의 접합부에서 절단부위를 예측할 수 있을 뿐이며, 예를 들어 닐슨 등의 방법은 원핵생물의 신호 서열의 단지 89%에서만 신호 펩티드의 절단 부위를 정확하게 예측할 수 있다. 실제로 어떤 신호 펩티다제는 그것이 비록 -3, -1 규칙을 따라 일치 서열을 함유하는 영역을 향하여 편향되더라도, 절단 부위 주변의 특이한 아미노산 서열보다는 미지의 3-차원 모티프를 인지하는 것으로 나타난다 (Dev and Ray (1990) J Bioenerg Biomember 22:271).
단백질 분비의 효율은 숙주 스트레인, 신호 서열, 및 분비될 단백질 유형에 따라 달라진다. 그러므로 그것의 성공적인 분비를 보장하기 위해 주어진 재조합 단백질에 대하여 적절한 신호 서열을 선택하는 것에 일반적인 규칙은 없다. 예를 들어 신호 펩티드 중의 유사성에도 불구하고, 각각은 독특한 서열을 가진다. 그러므로 상이한 신호 펩티드에서 발견되는 다양한 서열은 다양한 방법은 숙주 세포 분비 장치와 상호작용한다. 나아가 신호 펩티드를 코드화하는 서열은 또한 때로는 성숙한 단백질 내데 있는 하류 서열과 상호작용한다. 예를 들면 원핵생물에서는 아미노산 Ala, Asp/Glu 및 Ser/Thr에 대하여 성공적으로 절단된 성숙한 단백질의 처음 5 아미노산에 편향이 있다. 성숙한 단백질의 N-말단에 가까운 하전된 잔기들은 분비에 부정적인 영향을 미칠 수 있다 ("전하 차단" 효과로 불림, 예컨대 Johansson et al., (1993) Mol Gen Genet . 239:256 참조).
따라서 폴리펩티드의 분비 및 발현의 최적화를 위한 신호 서열의 선택은 신호 서열의 단백질 전위 촉진 능력이 광범위하게 다르고, 그것이 때로는 발현될 폴리펩티드에 따라 좌우되기 때문에 매우 실험적이다. 신호 서열 기능의 변이에 대한 이론적 근거는 이종성 및 동종성 분비 신호 사이의 효능의 차이에 관련된다. 예를 들어 많은 단백질이 생리적 조건 하에서 조절되기 때문에, 신호 서열을 포함한 천연 내인성 조절 신호를 동종성 숙주 시스템에서 폴리펩티드의 분비 및 발현을 위하여 사용하는 것은 바람직하지 못하다. 다른 실례에서는, 외래 신호 (예컨대 포유류 신호 서열)는 이종성 세포 (예컨대 곤충 세포)에서 언제나 효과적이지는 않다. 그러므로 언제나 그렇지는 않지만, 때로는, 외래 폴리펩티드의 내인성 신호 서열을 숙주 발현 세포의 종으로부터 유도된 신호 서열로 대체할 필요가 있다.
이소형태 융합의 발현을 위하여 숙주 세포를 사용하는 것은 또한 실험적으로 측정될 수 있다. 일반적으로 숙주 세포는 신호 펩티드가 숙주세포와 부합하는 경우에 사용된다. 기능적인 신호 펩티드는 폴리펩티드의 세포외재성 분비와, 폴리펩티드로부터 신호 펩티드를 절단하는 것을 촉진한다. 특이한 엔도프로테이나제는 신호 펩티드가 진정한 표적 서열을 얻기 위하여 절단되는 것을 허용한다. 중요하게도, 신호 펩티드가 절단되는 위치는 부분적으로는 최적 엔도프로테이나제의 존재로 인하여 재조합 폴리펩티드를 발현하는 데 사용되는 숙주 세포의 유형과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 어떤 경우에 특정 신호 펩티드를 특정 숙주 세포에 사용하는 것은 하나 이상의 부위에서 신호 펩티드의 절단으로부터 유발된, 상이한 N-말단 아미노산을 가지는 폴리펩티드 혼합물의 분비를 유발할 수 있다.
전형적으로 사용될 신호 서열의 고려사항은 일부의 신호 서열이 이종성 숙주와 부합한다 할지라도 발현에 대해 사용될 숙주 세포에 따라 좌우된다. 예를 들어 본래의 인트론 융합 단백질 이소형태 폴리펩티드를 인지하거나 프로세스하지 못하는 원핵 숙주 세포에 대하여, 원핵 신호 서열, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 알칼리 포스파타제, 페니실리나제, 또는 열-안정한 내독소 II 리더는 내인성 인트론 융합 단백질 신호 서열을 대체할 수 있거나 또는 기능성 신호 서열을 함유하지 않는 인트론 융합 단백질에 작동가능하게 연결될 수 있다. 다른 실례에서, 효모 분비를 위하여, 효모 전화효소, 알파 인자, 또는 산 포스파타제 신호 서열은 본래의 인트론 융합 단백질 이소형태 신호 서열을 대체할 수 있거나 또는 신호 서열을 함유하지 않는 인트론 융합 단백질에 작동가능하게 연결될 수 있다. 곤충 세포에서 이소형태 폴리펩티드의 분비 및 발현은 예를 들면 그것에 한정되는 것은 아니지만 인트론 융합 단백질 이소형태에 대한 신호 서열을 제공하거나 치환하기 위하여 gp67 또는 꿀벌 멜리틴과 같은 곤충 신호 서열을 사용함으로써 용이해질 수 있다. 포유류 세포 발현에서, 만약 그것이 기능성이라면 내인성 신호 서열은 만족스러울 수 있지만, 다른 포유류 신호 서열, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 신호 서열은 이소형태의 분비가 바람직하다면 특히 월등할 수 있다.
어떤 실례에서, 이종성 신호 서열은 CSR 또는 리간드 인트론 융합 단백질을 포함하여, 숙주 세포에서 인트론 융합 단백질 이소형태의 분비에 충분하거나 때로 바람직하다. 교차-숙주 분비 신호를 사용하기 위해 고려하는 것은 1) 신호 서열이 상이한 기원 (즉 원핵생물 또는 진핵생물)의 핵산의 분비를 부여하는가; 2) 신호 서열의 기능성이 그것의 원래의 숙주를 능가하여 확장되는가; 그리고 3) 폴리펩티드의 발현 및 분비가 인정할만한 양의 기능성 생성물을 유발하는가이다. 예를 들어 사람 성장 호르몬 (hGH) 신호 서열은 박테리아, 곤충, 및 포유류 숙주 발현 시스템에서 인트론 융합 단백질을 포함하여 재조합 단백질의 분비 및 발현을 촉진할 수 있다. 다른 실례에서, 사람 혈청 알부민 (hHSA) 신호 서열은 내인성 신호 서열을 대체할 수 있고 및/또는 인트론 융합 단백질 이소형태에 기능적인 신호 서열을 제공할 수 있어서 효모, 곤충, 및 포유류 세포에서 이소형태의 발현과 분비를 용이하게 한다. 또한 조직 플라스미노겐 활성화제로부터의 신호 서열은 곤충 및 포유류 세포에서 CSR과 리간드 인트론 융합단백질 이소형태를 포함하여 폴리펩티드의 분비를 중재하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 신호 서열은 식물, 박테리아, 효모, 곤충, 및 포유류 신호 서열 중에서 선택되는 신호 서열을 포함하여 원핵생물 및 진핵생물 신호 서열을 포함할 수 있다.
예시적인 폴리펩티드 전구체 서열은 신호 서열을 포함하며 임의로 프로서열을 또한 포함한다. 프로서열에 의해 코드화된 리더 프로-펩티드는 전형적으로 조성이 짧으며 프로테아제에 의한 절단을 위한 특이한 절단 부위를 함유한다. 일반적으로 프로-펩티드 서열의 절단은 분비 전에 세포 내에서 예를 들면 엔도프로테아제에 의해 일어나며, 일부 폴리펩티드, 예를 들면 apo A1 및 프로레닌은 무상으로 분비되고 세포외재성 프로테아제 또는 엑소프로테아제에 의해 절단되기도 한다. 어떤 실례에서, 프로-서열은 엔도프로테아제 및 세포외재성 프로테아제에 의해 모두 절단된다. 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)의 프로-서열은 분비 전에 세포에서 퓨린에 의해 절단되며, 계속해서 세포 밖으로 분비된 후 플라스민-유사 프로테아제에 의해 절단된다. 일반적으로 프로-펩티드의 프로세싱에 포함된 엔도프로테아제, 예를 들어 KEX 또는 퓨린계 활성을 가지는 것들은 3- 및 4-염기 신호를 통하여 2-염기 잔기 뒤를 절단한다. 절단 필요조건에 대해서는 많은 예외가 있긴 하지만, 일반적으로는 프로-펩티드 절단 부위는 위치 -4에 있는 염기성 잔기를 특징으로 한다. 기능적으로 프로-펩티드 서열은 다양하며 폴리펩티드의 형태를 유지하기 위해 기능할 수 있어서, 프로-펩티드가 제거될 때 폴리펩티드의 활성화, 및/또는 인지 부위를 제공할 수 있다. 다른 프로-서열은, 예를 들면 조직 플라스미노겐 활성화제에서 외관상의 기능을 수행하지 않으며 진화의 잔존물로서 보유될 수 있다 (Berg et al., (1991) Biochem Biophys Res Comm, 179:1289). 예시적인 전구체 서열은 하기 표 5에 열거되어 있다.
Figure 112008041364819-PCT00004
Figure 112008041364819-PCT00005
2. 정제 및/또는 검출
폴리펩티드의 정제는 일반적으로 연구 및 치료 용도를 위해 상당한 양으로 폴리펩티드를 생성하기 위해 필요하다. 폴리펩티드 정제에서 고려할 것은 정제된 제제에 오염 물질의 존재를 최소화하는 것을 포함한다. 정제 중에 일어나는 오염물질의 공급원은 다른 폴리펩티드, 핵산, 탄수화물, 지질, 또는 출발 샘플에 있는 어떠한 다른 물질을 포함한다. 나아가 폴리펩티드는 정제 후에도 그것의 생물학적 활성을 최적의 상태로 보유해야 한다.
일반적으로 폴리펩티드의 정제는 다른 폴리펩티드 또는 잠재적인 오염 물질 사이의 고유의 유사성 및 차이점에 의존한다. 예를 들어 폴리펩티드 유사성은 다른 비-폴리펩티드 오염물질로부터 폴리펩티드를 정제하기 위하여 사용된다. 대조적으로 폴리펩티드의 차이점, 예를 들면 크기, 모양, 전하, 소수성, 용해도, 또는 생물학적 활성의 차이는 다른 폴리펩티드로부터 폴리펩티드를 정제하기 위하여 사용된다. 정제 기법의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 면역-친화성 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 단백질 정제, 이온 강도 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 및 크기-축출 크로마토그래피가 있다.
"태그"를 폴리펩티드에 부착하는 것은 재조합 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 촉진할 수 있다. 폴리펩티드 태그를 코드화하는 핵산은 태그가 붙은 폴리펩티드를 생성하기 위하여 그것의 카르복시 또는 아미노 말단-코드화 단부에 있는 핵산에 직접 융합될 수 있다. 일반적으로 특이한 태그에 대한 코딩 서열은 핵산 분자의 코딩 서열, 예컨대 이소형태, 예를 들면 인트론 융합 단백질 이소형태를 코드화하는 코딩서열과 한 프레임으로 스플라이스될 수 있어서, 발현 시에 이소형태 폴리펩티드에 융합되는 키메라 폴리펩티드가 생성된다. 태그는 폴리펩티드 또는 다른 그러한 시약에 반하여 폴리펩티드 또는 항체의 어떠한 특성에 대한 지식을 필요로 하지 않으면서 폴리펩티드의 검출 및/또는 효과적인 정제를 위해 사용될 수 있다. 특정 태그는 특이한 항체에 의해 정제되거나 검출될 수 있는 에피토프를 코드화한다. 그것들의 특성에 의하여 태그는 원하는 폴리펩티드의 정제를 단순화할 수 있다. 예를 들어 태그는 친화성 리간드로 고정된 결합 매트릭스, 예를 들면 칼럼 또는 비드에 결합하기 위해 공지된 에피토프를 제공함으로써 폴리펩티드의 친화성 정제를 촉진할 수 있다. 그것의 카르복시나 아미노 말단에 태그를 함유하는 폴리펩티드는 용액, 예를 들면 세포성 매질을, 칼럼이 태그에 대하여 높은 친화성을 가지는 경우에 친화성 칼럼을 통하여 통과시킴으로써 1-단계 과정으로 정제될 수 있다.
태그는 짧은 조각의 잘 규정된 펩티드 (예컨대 폴리-His, Flag-에피토프 또는 c-myc 에피토프 또는 HA-태그) 또는 작은 단백질 (박테리아 GST, MBP, 티오레독신, b-갈락토시다제, 또는 VSV-당단백질)을 포함할 수 있다. 한 실례에서 태그는 올리고-태그를 생성하는 다중 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어 올리고히스티딘(폴리-His) 태그는 일련의 히스티딘 잔기, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 히스티딘 잔기로 구성되어 제조될 수 있다. 한 구체예에서 융합 폴리펩티드의 발현은 태그-특이적 항체를 사용하여 모니터될 수 있어서, 폴리펩티드가 그 폴리펩티드에 대한 새롭고 특이한 항체의 생성을 필요로 하지 않으면서 연구될 수 있다. 에피토프에 태그를 부착하는 것은 살아있는 세포에서 유전자 생성물을 위치시키기 위해, 세포 내에서 관련된 단백질을 확인하고 융합 단백질의 이동을 추적하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서 많은 태그는 정제 목적으로 개발될 수 있는 자체의 고유한 결합 특성을 가진다. 예를 들어 폴리-His-융합 단백질은 니켈-세파로스 또는 니켈-HRP에 결합할 수 있다. GST-융합 단백질은 글루타티온-세파로스에 결합할 수 있다. GST 융합 태그는 GST 이소형태가 정상적으로는 박테리아에서 발견되지 않고, 따라서 글루타티온 정제 수지에 결합하는 데 있어 내인성 박테리아 단백질과 경합하지 않기 때문에 특히 박테리아 숙주 세포 발현 시스템에서 효과적이다. 다른 실례에서, 유비퀴틴(ubiquitin) 태그 또는 SUMO 태그는 정제를 촉진하는 것 외에 또한 폴리펩티드의 정확한 접힘을 촉진하는 보호자(샤프롱)로서 기능하는 것으로 사용될 수 있다.
태그는 또한 표지, 예컨대 폴리펩티드의 정위 및/또는 정제에 대해 검출될 수 있는 발광 또는 형광 단백질 및/또는 어떠한 다른 단백질 또는 효소일 수 있다. 한 측면으로 이소형태 융합은 CSR 또는 리간드 인트론 융합 단백질을 포함하여 핵산 이소형태에 작동가능하게 연결된 발광 및/또는 형광 단백질을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 발광 및/또는 형광 폴리펩티드는 폴리펩티드의 검출, 정제, 및/또는 세포 정위를 촉진한다. 다양한 분자, 예컨대 루시페린, 녹색 형광 단백질 및 레드 형광 단백질을 포함하여 검출가능한 빛을 방출하는 단백질아 본원에 포함된다. 다양한 검출가능한 화합물 중 어떠한 것이든지 사용될 수 있고, 공지된 영상화 방법 중 어떠한 것에 의해서, 예컨대 형광계, 형광 활성화 세포 분류기 (FACS), 및/또는 형광 분광계를 사용함으로써 폴리펩티드의 검출 또는 정제를 위해 영상화될 수 있다. 예시적인 융합 태그, 이를테면 에피토프 태그, 형광 부분, 또는 폴리펩티드의 검출 및/또는 정제를 위한 다른 부분들을 하기 표 6에 열거한다.
융합 태그의 실례
태그 ACC# 서열 SEQ ID NO
AU1 - DTYRYI 94
AU5 - TDFYLK 95
DDDDK - DDDDK 96
c-myc - EQKLISEEDL 97
E-태그 - GAPVPYPDPLEPR 98
HA - YPYDVPDYA 99
폴리-His - (H)n(예, 6X His, HHHHHH) 100
E2 태그 - GVSSTSSDFRDR 101
HSV - SQPELAPEDPED 102
KT3 - KPPTPPPEPET 103
S-태그 - KETAAAKFERQHMDS 104
VSV-G - YTDIEMNRLGK 105
T7 - MASMTGGQQMG 106
V5 - GKPIPNPLLGLDST 107
Glu-Glu - EYMPME 108
β-갈락토시다제 P00722 - 109
Gal-4 P04386 - 110
박테리아 루시페라제 P19908 (β 사슬) P19907 (α 사슬) - 111 112
반딧불이 루시페라제 P08659 - 113
말토오스 결합 단백질(MBP) AAB59056 - 114
스타필로코쿠스 단백질 A P02976 - 115
스트렙토코쿠스 단백질 G P06654 - 116
GFP AAA27721 - 117
Sumo AAC50996 - 118
유비퀴틴 P62988 - 119
NusA P03003 - 120
Streptag AWRHPQFGG 121
티오레독신 NP_418228 - 122
GST P08515 - 123
FLAG - DYKDDDDK 124
단백질 C - EDQVDPRLIDGK 125
태그-100 - EETARFQPGYRS 126
T7 유전자 10 - DLYDDDDK 127
하나 또는 그 이상의 융합 태그를 함유하는 이소형태 폴리펩티드는 생물학적 연구를 위해 직접 사용될 수 있고 및/또는 항체를 생성하기 위해 동물에게 직접 주사될 수 있거나 또는 다른 생체 내 용도를 위해서도 사용될 수 있다. 이들 태그 중에는 상대적으로 작고 (즉 10 아미노산 미만), 따라서 다른 더 큰 태그보다 면역원성이 적은 His-태그가 있다. 나아가 그것의 작은 크기 때문에 His-태그는 정제된 폴리펩티드의 하류 적용을 위해 제거될 필요가 없을 것이다. 다른 목적에 대해 예컨대 치료 용도를 위해서, 및 폴리펩티드의 기능을 간섭할 수 있는 다소 더 큰 융합 태그를 이용하여 사용하기 위해, 융합 태그는 태그-유리 재조합 폴리펩티드 이소형태를 생성하기 위해 효소를 이용한 처리에 의해 폴리펩티드의 정제 후에 제거될 수 있다. 한 실례에서, 유비퀴틴 (Ub) 태그는 이소형태 서열에 융합될 수 있고, 이소형태 폴리펩티드의 발현 및 정제 후에 유비퀴틴 제거 효소 (DUB)는 본래의 폴리펩티드를 생성하기 위해 Ub를 제거할 수 있다. 다른 실례에서는 SUMO 프로테아제가 이소형태 폴리펩티드 융합물을 형성하기 위하여 SUMO 태그를 절단하는데 사용될 수 있다. 추가의 실례에서는 융합 폴리펩티드가 부위-특이적 프로테아제에 대한 인지 부위를 코드화하기 위해 공학적으로 제조될 수 있다. 예를 들어 사람 리노바이러스 (HRV 3C) 프로테아제 인지 부위인 LeuGluValLeuPheGln/GlyPro (SEQ ID NO:138)는 태그를 코드화하는 핵산과 관심의 코드화 핵산 사이의 융합 폴리펩티드로 공학제조될 수 있다. 태그, 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 His 태그, S-태그, 티오레독신, GST, NusA, 또는 어떠한 다른 융합 태그, 및 HRV 3C 프로테아제 인지 부위를 함유하는 융합 폴리펩티드는 일단 융합 폴리펩티드가 폴리펩티드의 방출을 위한 친화성 매트릭스에 결합되면 HRV 3C 프로테아제와 함께 인큐베이션될 수 있다. 다른 프로테아제 인지 부위, 이를테면 그것에 한정되는 것은 아니지만 트롬빈 (R/X 또는 K/X; SEQ ID NO:133), 엔테로키나제 (DDDDK/; SEQ ID NO:134), TEV-프로테아제 (ENLYFQ/G; SEQ ID NO:135), 인자 Xa (I(D 또는 E)GR/; SEQ ID NO:136), Genease I (HYE 또는 HYD; SEQ ID NO:137) 또는 당업자들에게 알려져 있는 어떠한 다른 프로테아제 인지 부위는 부위-특이적 프로테아제에 의한 인지 및 태그-유리 폴리펩티드의 방출을 위한 태그를 함유하는 융합 폴리펩티드 안에 공학적으로 제조될 수 있다. 어떤 경우에 프로테아제 인지 부위는 정제 태그와, 그 다음에 융합 태그와 관심의 폴리펩티드 사이의 링커에 인접하여 공학 제조될 수 있다.
D. 이소형태 융합물
본원에는 인트론 융합 단백질 이소형태와 코드화된 단백질의 제조를 위하여 CSR과 리간드 이소형태를 포함하여 인트론 융합 단백질 융합 폴리펩티드를 코드화하는 핵산 서열이 제공된다. DNA 융합 구성물은 신호 및 다른 프로세싱 서열을 코드화하는 핵산뿐만 아니라 태그 및 발현 및 제조 및/또는 정제를 용이하게 하는 다른 부분을 포함할 수 있다. 이소형태 융합물을 코드화하는 융합 구성물은 세포 내에서 프로세스될 수 있고 또한 세포 외에서도 프로세스될 수 있다.
구성물을 제조하기 위하여, 인트론 융합 단백질을 코드화하는 핵산, 예컨대 다음의 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289, 350, 352, 354 중 어느 하나에 표시된 서열의 전부 또는 부분을 코드화하는 핵산, 또는 그것의 대립형질 변이체는 기능성 분비, 프로세싱 및/또는 트래피킹 서열을 대체하는 및/또는 제공하는 동종성 또는 이종성 전구체 서열을 코드화하는 핵산에 융합될 수 있다. 예시적인 코드화된 전구체 서열은 SEQ ID NO:2 또는 60 내지 93 중 어느 하나에 표시된다. 한 실례에서, 동족체 수용체 또는 리간드의 본래의 또는 내인성 전구체 서열, 예컨대 신호 서열을 함유하는 인트론 융합 단백질 이소형태는 이소형태 폴리펩티드의 분비 및 생성을 지시하기 위하여 이종성 또는 동종성 전구체 서열로 보충된 또는 대체된 그것의 전구체 서열을 가질 수 있다. 다른 실례에서, 동족체 수용체 또는 리간드의 전구체 서열을 함유하지 않는 인트론 융합 단백질 이소형태에는 이소형태 폴리펩티드의 분비 및 제조를 개선하기 위하여 이소형태 서열로 융합된 이종성 또는 동종성 전구체 서열이 제공될 수 있다. 전형적으로 정상적으로 (그것의 본래의 형태로) 신호 서열을 함유하는 이소형태는 이종성 전구체 서열을 함유하는 융합 폴리펩티드에 포함된 이 서열을 갖지 않는다. 전구체 서열은 일반적으로 숙주 세포로부터 분비될 재조합 단백질의 N-말단에 그것을 위치시킴으로써 활용된다. 핵산 전구체 서열은 CSR 또는 리간드 이소형태의 코딩 영역을 함유하는 핵산에, 전구체 서열 코딩 영역이 하류에 있고 (즉 5') 이소형태 융합물을 제공하기 위해 이소형태 코딩 영역과 동일한 리딩 프레임에 있는 방식으로 작동가능하게 결합되거나 연결될 수 있다.
폴리펩티드 링커를 코드화하는 핵산 서열은 리간드 또는 CSR 이소형태에 전구체 서열을 결합시키기 위하여 융합 단백질에 사용될 수 있다. 연쇄는 직접적이거나 링커를 경유할 수 있다. 그러한 폴리펩티드 링커는 전형적으로 약 2 또는 2 내지 약 60 또는 60 아미노산 잔기, 예를 들면 약 5 내지 40, 또는 약 10 내지 30, 2 내지 6, 7 내지 8 아미노산 잔기를 함유한다. 링커는 예를 들면 입체 장애를 경감하기 위해 또는 특성, 예컨대 변경된 용해도를 부여하기 위해 또는 트래피킹을 지시하거나 참여하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 제한 효소 링커는 본원에서 설명되고 당해 기술분야에도 공지이다. 선택된 링커의 길이는 링커가 포함되는 용도와 같은 인자들에 좌우된다.
그러한 코드화된 폴리펩티드 링커는 유익한 특성을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 링커 부분은 단일-사슬 항체에 사용되는 것들과 같은 가용성 스페이서 아미노산 서열일 수 있다. 공지된 링커 부분의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 펩티드, 예컨대 (GlymSer)n 및 (SermGly)n (이때 n은 1 내지 6, 이를테면 1 내지 4 및 2 내지 4이고, m은 1 내지 6, 이를테면 1 내지 4, 및 2 내지 4이다), 효소 절단가능한 링커, 트래피킹을 위한 링커 및 다른 것들이 있다.
이소형태 융합은 숙주 세포, 예컨대 진핵 세포에서 발현되어 그것의 카르복시 말단에서 리간드에 결합되거나 또는 그것의 아미노 말단에 CSR 이소형태에 결합된 전구체 서열을 함유하는 융합 폴리펩티드를 제공한다. 융합 폴리펩티드는 숙주 세포로부터 분비될 수 있다. 전형적으로 전구체 서열은 분비 과정 중에 융합 폴리펩티드로부터 절단되어 분비된 이소형태가 세포 외부 환경에, 또는 어떤 경우에는 주변세포질 공간에 축적되는 것을 유발한다.
임의로 융합 핵산인 인트론 융합 단백질은 또한 다른 핵산 서열 또는 서열들, 예컨대 SEQ ID NO: 94 내지 127 중 어느 하나에 표시된 태그를 코드화하고, 이소형태 폴리펩티드의 정제 및/또는 검출을 촉진하는 서열과의 작동가능한 연쇄를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서 CSR 또는 리간드 인트론 융합 단백질의 핵산 서열은 내인성 신호 서열을 함유할 수 있고 융합 태그 또는 태그들을 코드화하는 핵산 서열과의 융합물을 포함할 수 있다. 신호 서열과 프로서열을 포함하여 많은 전구체 서열, 및/또는 융합 태그 서열은 확인되었고, 당해 기술분야에 공지되었는데, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 본원에 제공되고 설명되는 것들은 이소형태 핵산 분자와 함께 사용될 수 있는 것들로 고려된다. 전구체 서열은 이소형태 유전자 또는 cDNA에 동종성이거나 이종성일 수 있고, 또는 전구체 서열은 화학적으로 합성될 수 있다. 대부분의 경우에, 숙주 세포로부터 신호 펩티드 및/또는 프로펩티드의 존재를 통한 이소형태 폴리펩티드의 분비는 분비된 인트론 융합 단백질 폴리펩티드로부터의 신호 펩티드 또는 프로펩티드의 제거를 유발할 것이다. 전구체 서열은 발현 벡터의 성분일 수 있거나, 또는 발현 벡터 안으로 삽입되는 이소형태 핵산 서열의 부분일 수 있다.
그러므로 숙주 세포에 의한 융합 핵산의 발현은 신호 펩티드의 분비 기능 및/또는 정제된 이소형태 단백질의 활성에 불리하게 영향을 미치지 않는 추가의 아미노산을 함유하는 이소형태 융합 단백질을 제공할 수 있다. 예를 들면 추가의 아미노산은 분비 과정을 촉진하는 융합 단백질의 선호된 입체 배열을 제공하기 위하여 이소형태 단백질로부터 신호 펩티드를 분리하는 융합 단백질에 포함될 수 있다. 분리자로서 작용할 수 있는 그러한 추가의 아미노산은 다양하며, 일반적으로는 60 아미노산을 초과하지 않는다. 다른 실례에서, 융합 단백질은 제한 효소 링커 서열에 의해 코드화된 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 추가의 실례에서 이소형태 융합 단백질은 신호 펩티드의 아미노산 및/또는 에피토프 태그와 이소형태 단백질의 아미노산 서열 사이의 접합부 또는 접합부들에 있는 선택적인 절단 부위를 함유할 수 있다. 그러한 선택적 절단 부위는 선택적인 효소적, 단백질 가수분해성, 화학적, 또는 다른 절단을 쉬운 부위를 제공하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들어 추가의 아미노산은 부위-특이적 프로테아제에 의한 절단에 대한 인지 부위일 수 있다. 융합 단백질은 예를 들어 만약 추가의 아미노산이 없는 이소형태 단백질이 필요하다면 이소형태 단백질을 그것으로부터 절단하기 위해 추가로 프로세스될 수 있다.
1. 예시적인 tPA 분비 서열
이소형태에 연쇄하기 위한 신호 폴리펩티드의 실례는 진핵 세포에서 연결된 폴리펩티드의 분비 및 다른 트래피킹을 지시할 수 있는 tPA 전구체 서열이다.
조직 플라스미노겐 활성화제
조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)는 원효소인 플라스미노겐을 그것의 활성 형태인 플라스민으로 전환시킴으로써 지혈을 조절하는 세린 프로테아제이다. 다른 세린 프로테아제와 같이 tPA는 단백질 가수분해적 프로세싱에 의해 활성화되는 비활성 원효소로서 합성되고 분비된다. 구체적으로, tPA의 성숙하지만 부분적으로 활성인 단일 사슬 원효소 형태는 플라스민, 조직 칼리크레인 또는 인자 Xa에 의해 촉매된 SEQ ID NO:4의 Arg-310 뒤에서의 절단에 의해 2-사슬의 완전히 활성인 형태로 추가로 프로세스된다. tPA는 피브린이 풍부한 응혈 주변 가까운 영역에 내피 세포에 의해 혈액 안으로 분비된다. tPA는 피브린 응고의 조절제인 플라스민으로의 플라스미노겐의 전환에 대한 그것의 높은 촉매적 활성으로 인해 피브린 가수분해를 조절한다. 플라스민은 또한 그것의 원효소 형태가 tPA에 의해 절단될 때 촉매적으로 활성인 2-사슬 형태로 전환되는 세린 프로테아제이다. 플라스민은 다양한 곳에서 피브린 메쉬를 절단함으로써 혈액 응고의 피브린 네트워크를 분해하는 기능을 함으로써, 다른 프로테이나제 또는 신장 및 간에 의해 정화되는 순환하는 단편들의 생성을 유도한다.
t-PA의 전구체 서열은 SEQ ID NO:4에 표시되고 SEQ ID NO:2에 예시된 전 길이의 tPA의 아미노산 잔기 1 내지 35에 상응하는 프레서열 및 프로서열을 포함하는 폴리펩티드를 코드화한다. tPA의 전구체 서열은 아미노산 1 내지 23을 포함한 신호 서열을 함유하고 또한 두 개의 절단 서열을 함유하여 SEQ ID NO:2 또는 4에 표시된 예시적인 tPA 프레/프로서열의 아미노산 24 내지 35, 24 내지 32 및 33 내지 35를 포함할 수 있는 프로서열을 유발하는 아미노산 1 내지 35를 포함하는 프로서열을 함유한다. tPA의 신호 서열은 ER에서 공-번역적으로 절단되고 프로-서열은 골지체에서 SEQ ID NO:2 또는 4에 표시된 예시적인 서열의 아미노산 29 내지 32에서 나타나는 서열 RFRR 뒤에 있는 퓨린 프로세싱 부위에서의 절단에 의해 제거된다. tPA 프로-서열의 퓨린 절단은 SEQ ID NO:2 또는 4에 표시된 예시적인 서열의 아미노산 33 내지 35로서 표시되는 3개의 아미노산 프로서열 GAR을 보유한다. 보유된 프로서열 부위의 절단은 플라스민-유사 세포외재성 프로테아제에 의해 중재되어 SEQ ID NO:4에 표시된 Ser36에서 시작하는 성숙한 tPA 폴리펩티드가 얻어진다. 프로테아제 억제제, 예컨대 아프로티닌을 배양 배지에 포함시키는 것은 엑소펩티다제 절단을 방지할 수 있고, 따라서 tPA의 성숙한 폴리펩티드에 GAR 프로-서열을 보유할 수 있게 된다 (Lochner et al., (1998) Mol Biol Cell, 9:2463). tPA 신호 서열이 없을 때는 tPA/GFP 하이브리드 단백질은 세포로부터 분비되지 않는다.
tPA의 프레/프로서열을 포함하여 예시적인 tPA 전구체 서열은 SEQ ID NO:2에 표시되며, SEQ ID NO:1에 표시되는 핵산에 의해 코드화된다. tPA의 신호 서열은 SEQ ID NO:2의 아미노산 24 내지 35를 포함하고, 프로서열은 SEQ ID NO:2의 아미노산 24 내지 35를 포함함으로써, 퓨린-절단된 프로서열은 아미노산 24 내지 32를 포함하고, 플라스민-유사 엑소프로테아제-절단된 프로서열은 아미노산 33 내지 35를 포함한다. tPA 프레/프로서열의 대립형질 변이체가 또한 본원에 제공되는데, 예를 들면 SEQ ID NO:6에 표시되고 SEQ ID NO:5에 표시된 핵산 서열에 의해 코드화되는 것이다. 나아가 tPA의 포유류 및 비-포유류 기원의 프레/프로서열의 인트론 융합 단백질 융합물도 본원에서 고려되고, 그것의 예로는 SEQ ID NO:52 내지 59에 표시되는 것을 들 수 있다.
본원에는 전구체 서열을 코드화하는 핵산에 융합된 CSR 또는 리간드 이소형태, 예컨대 인트론 융합 단백질을 함유하는 tPA-인트론 융합 단백질 융합 폴리펩티드를 코드화하는 핵산 분자 및 구성물이 제공된다. 본원에 제공된 그러한 인트론 융합 단백질 서열은 개선된 제조를 위해 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 증가된 세포 발현 및 분비를 나타낼 수 있다.
2. tPA - 인트론 융합 단백질 및 다른 CSR 융합물
본원에는 CSR 또는 리간드 이소형태, 예컨대 인트론 융합 단백질을 함유하는 tPA-인트론 융합 단백질 융합 폴리펩티드를 코드화하는 핵산 분자 및 구성물이 제공된다. 인트론 융합 단백질 또는 그것의 대립형질 변이체의 전부 또는 일부를 코드화하는, 예컨대 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289, 350, 352, 354 중 어느 하나에 표시된 이소형태 또는 tPA 프레/프로서열에 작동가능하게 연결된 그것들의 대립형질 변이체를 코드화하는 핵산 서열이 제공된다. tPA 프레/프로서열은 SEQ ID NO:1에 표시되고 SEQ ID NO:2에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 tPA 프레/프로서열을 포함할 수 있다. 어떤 실례에서, tPA 프레/프로서열은 인트론 융합 단백질의 내인성 전구체 서열을 대체할 수 있고 및/또는 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 분비를 위한 최적 전구체 서열을 제공할 수 있다.
다른 구체예에서, 인트론 융합 단백질 또는 그것의 대립형질 변이체의 전부 또는 일부를 코드화하는, 예컨대 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289, 350, 352, 354 중 어느 하나에 표시된 이소형태, 또는 그것들의 대립형질 변이체를 코드화하는 핵산은 tPA의 프레/프로서열의 퓨린 절단 부위에까지 이르는 핵산 서열을 포함하는 tPA 프레/프로서열의 일부에 작동가능하게 연결될 수 있고 (SEQ ID NO:2에 표시된 예시적인 tPA 프레-프로서열의 코드화된 아미노산 1 내지 32), 그로써 아미노산 GAR (SEQ ID NO:2에 표시된 예시적인 tPA 프레-프로서열의 코드화된 아미노산 33 내지 35)을 코드화하는 핵산은 배제된다.
추가로, 인트론 융합 단백질 또는 그것의 대립형질 변이체의 전부 또는 일부를 코드화하는, 예컨대 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289, 350, 352, 354 중 어느 하나에 표시된 이소형태, 또는 그것들의 대립형질 변이체를 코드화하는 핵산 서열은 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부의 대립형질 변이체, 예를 들면 SEQ ID NO:5에 표시된 어떠한 대립형질 변이체를 코드화하는 대립형질 변이체와의 작동성 연쇄를 포함할 수 있고, 또는 포유류 및 비-포유류 기원의 다른 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부, 예컨대 SEQ ID NO:52 내지 59 중 어느 하나에 표시된 tPA 프레/프로서열을 코드화하는 것과의 작동성 연쇄를 포함할 수 있다. 본원에 제공되는 인트론 융합 단백질-tPA 프레/프로 융합 서열은 개선된 제조를 위해 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 증대된 세포 발현 및 분비를 나타낼 수 있다.
다른 구체예에서, 인트론 융합 단백질 또는 그것의 대립형질 변이체의 전부 또는 일부를 코드화하는, 예컨대 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289, 350, 352, 354 중 어느 하나에 표시된 이소형태, 또는 그것들의 대립형질 변이체를 코드화하는 핵산 서열은 tPA 프레/프로서열의 단지 프레서열 (신호 서열)과, 예컨대 SEQ ID NO:2에 표시된 예시적인 tPA 프레/프로서열의 아미노산 1 내지 23을 코드화하는 예시적인 신호 서열과의 작동성 연쇄를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 인트론 융합 단백질-tPA 프레서열 융합물은 개선된 제조를 위해 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 증대된 세포 발현 및 분비를 나타낼 수 있다.
추가의 구체예에서, 인트론 융합 단백질 또는 그것의 대립형질 변이체의 전부 또는 일부를 코드화하는, 예컨대 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289, 350, 352, 354 중 어느 하나에 표시된 이소형태, 또는 동족체 수용체 또는 리간드의 내인성 신호 서열을 함유하는 그것들의 대립형질 변이체를 코드화하는 핵산 서열은 tPA 프로서열의 삽입이 인트론 융합 단백질 내인성 신호 서열과 인트론 융합 단백질 코딩 서열 사이에서 이루어지는 tPA 프로서열과의 융합을 포함할 수 있다. 한 실례에서 tPA 프로서열은 SEQ ID NO:2로서 표시된 예시적인 tPA 프레/프로서열의 아미노산 24 내지 32를 코드화하는 핵산 서열을 포함한다. 다른 실례에서 tPA 프로-서열은 SEQ ID NO:2로서 표시된 예시적인 tPA 프레/프로서열의 아미노산 33 내지 35를 코드화하는 핵산 서열을 포함한다. 추가의 실례에서, tPA 프로서열은 SEQ ID NO:2로서 표시된 예시적인 tPA 프레/프로서열의 아미노산 24 내지 35를 코드화하는 핵산 서열을 포함한다. 다른 tPA 프로서열은 SEQ ID NO:5에 표시된 것과 같은 tPA 프레/프로서열의 대립형질 변이체 또는 SEQ ID NO:52 내지 59 중 어느 하나에 표시된 것과 같은 종 변이체의 아미노산 24 내지 32, 33 내지 35, 또는 24 내지 35를 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 인트론 융합 단백질-tPA 프로서열 융합물은 개선된 제조를 위하여 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 증대된 세포 발현 및 분비를 나타낼 수 있다.
추가로, 인트론 융합 단백질 또는 t-PA-인트론 융합 단백질, 예컨대 인트론 융합 단백질-tPA 프레/프로서열 융합물, 인트론 융합 단백질-tPA 프레서열 융합물, 및/또는 인트론 융합 단백질-tPA 프로서열 융합물을 코드화하는 핵산은 임의로 도한 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 하나, 둘, 셋, 또는 그 이상의 태그를 포함할 수 있다. 일반적으로 특이한 태그에 대한 코딩 서열은 아미노 또는 카르복시 단부상에 프레임으로, 링커 영역을 포함하거나 포함하지 않으면서, 인트론 융합 단백질 폴리펩티드를 코드화하는 핵산 분자의 코딩 서열을 포함하여 스플라이스될 수 있다. 융합이 서열의 아미노 말단상에서 일어날 때, 융합 태그는 내인성 또는 이종성 전구체 서열 사이에 놓일 수 있다. 한 구체예에서 태그, 예컨대 c-myc 태그, 8X His 태그, 또는 당업자에게 공지되어 있거나 또는 SEQ ID NO:94 내지 127중 어느 하나에 표시된 어떠한 다른 융합 태그를 코드화하는 핵산은 인트론 융합 단백질 내인성 신호 서열과 인트론 융합 단백질 코딩 서열 사이에 놓일 수 있다. 다른 구체예에서 융합 태그는 이종성 전구체 서열, 예컨대 tPA 프레/프로서열, 프레서열, 또는 SEQ ID NO:2에 표시된 프로서열을 코드화하는 핵산 서열과 인트론 융합 단백질 코딩 서열 사이에 놓일 수 있다. 다른 구체예에서 융합 태그는 인트론 융합 단백질 융합 폴리펩티드 서열을 코드화하는 핵산의 카르복시 말단에 직접 놓일 수 있다. 어떤 경우에 인트론 융합 단백질 융합물은 내인성 또는 이종성 전구체 서열과 융합 태그 사이에 링커를 함유할 수 있다. 인트론 융합 단백질-tPA 융합을 포함하여, 본원에 제공된 융합 태그(들)를 하나 또는 그 이상 함유하는 인트론 융합 단백질 융합물은 개선된 제조를 위하여 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 더 쉬운 검출 및/또는 정제를 촉진할 수 있다.
a. FGFR -2 tPA - 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 FGFR-2 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-mys 융합 태그를 함유하는 FGFR-2의 이소형태가 제공된다. FGFR-2는 섬유아세포 성장인자 수용체 패밀리의 구성원이다. FGFR-2에 대한 리간드는 FGF 단백질의 구성원, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 FGF-2 (염기성 FGF), FGF-2 (산성 FGF), FGF-4 및 FGF-7을 포함한다. FGF 수용체는 성인 조직에서 세포 항상성뿐 아니라 발생 중에 조직 리모델링의 세포-세포 소통에 포함된다. FGFR-2의 과잉발현, 또는 돌연변이는 다양한 사람의 암, 이를테면 유방암, 췌장암, 결장암, 방광암 및 자궁경부 악성종양을 포함하는 과민증식성 질병과 관련되어 있다. FGFR-2 인트론 융합 단백질과 같은 FGFR-2 이소형태는 FGF가 상향조절되는 상태, 이를테면 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
FGFR-2 단백질 (SEQ ID NO:411로서 표시된 GenBank No. NP_000132)은 아미노산 1 내지 21 사이의 신호 서열을 특징으로 한다. FGFR-2는 또한 3개의 면역글로불린-유사 도메인: 아미노산 41 내지 125의 도메인 1, 아미노산 159 내지 249의 도메인 2, 및 아미노산 256 내지 360의 도메인 3을 함유한다. FGFR-2는 또한 아미노산 378 내지 400의 경막 도메인과 아미노산 481 내지 757의 단백질 키나제 도메인을 함유한다.
예시적인 FGFR-2 이소형태는 SEQ ID NO:178 및 180에 표시된 FGFR-2 이소형태를 포함한다. 이들 예시적인 FGFR-2 이소형태는 SEQ ID NO:411에 표시된 것과 같은 동족체 FGFR-2에 비교하여 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 일부가 결핍된다. SEQ ID NO:180에 표시된 예시적인 FGFR-2 이소형태는 아미노산 1 내지 21의 신호 펩티드와 세 개의 면역글로불린-유사 도메인: 아미노산 41 내지 125의 도메인 1, 아미노산 159 내지 249의 도메인 2, 및 아미노산 256 내지 360의 도메인 3을 함유하지만 경막 및 단백질 키나제 도메인은 결핍된다. SEQ ID NO:178로서 표시된 예시적인 FGFR-2 이소형태는 아미노산 1 내지 21의 신호 펩티드, 아미노산 44 내지 134의 면역글로불린-유사 도메인 2 및 아미노산 141 내지 245의 도메인 3을 함유하지만 면역글로불린-유사 도메인 1, 경막 도메인, 또는 단백질 키나제 도메인은 함유하지 않는다.
본원의 FGFR-2 이소형태를 포함하여 FGFR-2 이소형태는 FGFR-2 이소형태 폴리펩티드의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어 FGFR-2 이소형태는 동족체 FGFR-2의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이를 포함할 수 있다. 한 실례에서, FGFR-2의 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:411에 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유한다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 FGFR-2의 면역글로불린 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 105에서 아미노산 변화를 포함할 수 있는데, 예를 들면 Y는 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 162에서는 예를 들면 M은 T로 대체될 수 있으며, 또는 위치 172에서 예를 들면 A가 F로 대체될 수 있고, 또는 위치 186에서 (SNP NO: 755793)예를 들면 M이 T로 대체될 수 있고, 또는 위치 267에서 예를 들면 S는 P로 대체될 수 있고, 또는 위치 276에서 예를 들면 F가 V로 대체될 수 있고, 또는 위치 278에서 예를 들면 C가 F로 대체될 수 있고, 또는 위치 281에서 예를 들면 Y가 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 289에서 예를 들면 Q가 P로 대체될 수 있고, 또는 위치 290에서 예를 들면 W가 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 315에서 예를 들면 A가 S로 대체될 수 있고, 또는 위치 338에서 예를 들면 G가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 340에서 예를 들면 Y가 H로 대체될 수 있고, 또는 위치 341에서 예를 들면 T가 P로 대체될 수 있고, 또는 위치 342에서 예를 들면 C가 R, Y, S, F, 또는 W로 대체될 수 있고, 또는 위치 344에서 예를 들면 A가 P 또는 G로 대체될 수 있고, 또는 위치 347에서 예를 들면 S가 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 351에서 예를 들면 S가 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 354에서 예를 들면 S가 C로 대체될 수 있다. 아미노산 변화의 추가의 실례는 경막 도메인에서 일어난다. 대립형질 변이체는 위치 384에서 예를 들면 G가 R로 대체되는 아미노산 변화를 포함한다. 추가의 아미노산 변화는 또한 단백질 키나제 도메인에서 일어난다. 대립형질 변이체는 위치 549에서 예를 들면 N이 H로 대체될 수 있고, 또는 위치 565에서 예를 들면 E가 G로 대체될 수 있고, 또는 위치 641에서 예를 들면 K가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 659에서 예를 들면 K가 N으로 대체될 수 있고, 또는 위치 663에서 예를 들면 G가 E로 대체될 수 있고, 또는 위치 678에서 예를 들면 R이 G로 대체될 수 있다. 대립형질 변이체는 또한 위치 6에서 예를 들면 R이 P로 대체될 수 있고, 또는 위치 31에서 예를 들면 T가 I로 대체될 수 있고, 또는 위치 152에서 예를 들면 R이 G로 대체될 수 있고, 또는 위치 252에서 예를 들면 S가 W 또는 L로 대체될 수 있고, 또는 위치 253에서 예를 들면 P가 S 또는 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 372에서 예를 들면 S가 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 375에서 예를 들면 Y가 C로 대체될 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 FGFR-2 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:444로서 표시되고 FGFR-2 이소형태는 SEQ ID NO:444에 표시된 것과 같은 어떠한 하나 또는 그 이상의 대립형질 변이체를 포함할 수 있다. FGFR-2 이소형태의 대립형질 변이체는 면역글로불린 도메인의 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화, 예커내 위치 105, 162, 172, 186, 267, 276, 278, 281, 289, 290, 315, 338, 340, 341, 342, 344, 347, 351, 또는 354에서의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 추가의 대립형질 변이는 예컨대 위치 6, 31, 152, 252, 또는 253에서의 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 FGFR-2 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이체는 tPA와의 융합, 예를 들면 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 내인성 신호 서열이 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:178 또는 180으로서 제공된 예시적인 FGFR-2 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 21을 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 FGFR-2 이소형태의 아미노산 1 내지 22는 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:40에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:39에 표시된 예시적인 tPA-FGFR-2 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은 tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:39의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:39의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:178에 표시된 FGFR-2 이소형태의 아미노산 23 내지 281을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:39에 표시되고 SEQ ID NO:40에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 예시적인 tPA-FGFR-2 인트론 융합 단백질 융합물의 서열 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다. 다른 실례에서, SEQ ID NO:35에 표시되고, SEQ ID NO:36에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 예시적인 tPA-FGFR-2 인트롱 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은 tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:35의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:35의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:180에 표시된 FGFR-2 이소형태의 아미노산 23 내지 396을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:35에 표시되고 SEQ ID NO:36에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 예시적인 tPA-FGFR-2 인트론 융합 단백질 융합물의 서열 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
b. FGFR -4- tPA 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 FGFR-4 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-mys 융합 태그를 함유하는 FGFR-4의 이소형태가 제공된다. FGFR-4는 FGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원이다. FGFR-4 조절은 일부 암세포에서 변형된다. 예를 들면 어떤 선암종에서 FGFR-4는 정상적인 섬유아세포에서의 발현과 비교하여 하향조절된다. FGFR-4의 대체 형태는 일부 종양 세포에서 발현된다. 예를 들어 ptd-FGFR-4는 FGFR-4 세포외재성 도메인의 일부가 없지만 세 번째 Ig-유사 도메인, 경막 도메인 및 키나제 도메인을 함유한다. 이 이소형태는 뇌하수체 선 종양에서 발견되고 종양발생원이다. FGFR-4 이소형태는 FGFR-4가 잘못 조절되는 질병 및 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 FGFR-4 이소형태는 ptd-FGFR-4와 같은 종양발생 FGFR-4 이소형태를 하향 조절하기 위해 사용될 수 있다.
FGFR-4 단백질 (SEQ ID NO:413으로서 표시되는 GenBank No. NP_002002)은 아미노산 1 내지 24에 있는 신호 서열을 특징으로 한다. FGFR-4는 또한 3개의 면역글로불린-유사 도메인; 아미노산 35 내지 113의 도메인 1, 아미노산 152 내지 242의 도메인 2, 및 아미노산 249 내지 351의 도메인 3을 함유한다. FGFR-4는 또한 아미노산 370 내지 386에 있는 경막 도메인과 아미노산 467 내지 743에 있는 단백질 키나제 도메인을 함유한다.
예시적인 FGFR-4 이소형태는 SEQ ID NO:413에 표시된 것과 같은 동족체 FGFR-4와 비교하여 그것의 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 일부가 결핍된다. SEQ ID NO:185로서 표시된 예시적인 FGFR-4 이소형태는 아미노산 1 내지 24의 신호 펩티드와 아미노산 35 내지 113의 면역글로불린-유사 도메인 1, 아미노산 152 내지 242의 면역글로불린-유사 도메인 2, 및 아미노산 249 내지 351의 면역글로불린-유사 도메인 3을 함유하지만 동족체 수용체 (예컨대 SEQ ID NO:413)에 존재하는 경막 및 단백질 키나제 도메인은 결핍된다.
본원에 제공된 FGFR-4 이소형태를 포함하여 FGFR-4 이소형태는 FGFR-4 이소형태 폴리펩티드의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어 FGFR-4 이소형태는 동족체 FGFR-4의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이를 포함할 수 있다. 한 실례에서, FGFR-4의 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:413에 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유한다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 FGFR-4의 면역글로불린 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 275에서 (SNP NO:119544560 예를 들면 S다 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 297에서 (SNP NO:1057633) 예를 들면 D가 V로 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함한다. 추가의 아미노산 변화는 단백질 키나제 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 616에서 (SNP NO:2301344) 예를 들면 R이 L에 의해 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함한다. 대립형질 변이는 또한 위치 10에서 (SNP NO:1966265) 예를 들면 V가 I에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 36에서 (SNP NO:376618) 예를 들면 P가 L에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 388에서 (SNP NO:351855) 예를 들면 G가 R에 의해 대체될 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 FGFR-4 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:446으로서 표시되고, FGFR-4 이소형태는 SEQ ID NO:446에 표시된 것과 같은 어떠한 하나 또는 그 이상의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. FGFR-4 이소형태의 대립형질 변이는 면역글로불린 도메인에 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화, 예컨대 SEQ ID NO:413의 위치 275 또는 297에 상응하는 아미노산에서의 변화를 포함할 수 있다. FGFR-4 이소형태의 추가의 대립형질 변이체는 어떠한 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화, 예컨대 SEQ ID NO:413의 아미노산 위치 10 또는 136에 상응하는 아미노산에서의 변화를 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 FGFR-4 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이체는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:185로서 제공된 예시적인 FGFR-4 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 24를 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 FGFR-4 이소형태의 아미노산 1 내지 25는 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:42에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:41에 표시된 예시적인 tPA-FGFR-4 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은 tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:41의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:41의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:185에 표시된 FGFR-4 이소형태의 아미노산 26 내지 446을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:41에 표시된 예시적인 tPA-FGFR-4 인트론 융합 단백질 융합물의 서열 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
c. VEGFR -1- tPA 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 VEGFR-1 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-myc 융합 태그를 함유하는 VEGFR-1의 이소형태가 제공된다. VEGFR-1 (Flt-1, fms-유사 티로신 키나제-1)은 티로신 키나제의 VEGF 수용체 패밀리의 구성원이다. VEGFR-1에 대한 리간드는 VEGF-A 및 PIGF (태반 성장인자)를 포함한다. VEGFR-1과 그것의 리간드가 혈관신생에 중요하기 때문에 이들 단백질의 조절장애는 비정상 혈관신생으로부터 뻗어나온 다양한 질병, 예를 들면 고체성 종양의 증식 또는 전이, 류마티스성 관절염, 당뇨성 망막증, 망막증 및 건선에 상당한 영향을 미친다. VEGFR-1은 또한 미세혈관 과민투과성을 보이는 전신성 맥관증인 가와사키 병에도 관련되어 있다.
SEQ ID NO:426으로서 표시된 VEGFR-1 폴리펩티드 (GenBank No. NP_002010, SEQ ID NO:426)은 아미노산 1 내지 26에 있는 신호 서열을 특징으로 한다. VEGFR-1은 또한 4개의 면역글로불린-유사 도메인; 아미노산 231 내지 337의 도메인 1, 아미노산 332 내지 427의 도메인 2, 아미노산 558 내지 656의 도메인 3, 및 아미노산 661 내지 749의 도메인 4를 함유한다. VEGFR-1은 또한 아미노산 764 내지 780에 있는 경막 도메인과 아미노산 827 내지 1154에 있는 단백질 키나제 도메인을 함유한다.
SEQ ID NO:279로서 표시된 예시적인 VEGFR-1 이소형태는 아미노산 1 내지 26의 신호 펩티드, 아미노산 231 내지 337과 아미노산 332 내지 427의 2개의 면역글로불린-유사 도메인을 함유하지만, 면역글로불린-유사 도메인 2와 3은 함유하지 않는다. 예시적인 VEGFR-1 이소형태는 또한 SEQ ID NO:426에 표시된 것과 같은 동족체 VEGFR-1과 비교하여 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 일부가 결핍될 수 있다. 예를 들어 예시적인 VEGFR-1 이소형태 (예컨대 SEQ ID NO:279)는 동족체 VEGFR-1 (예컨대 EQ ID NO:426)과 비교하여 경막 도메인과 단백질 키나제 도메인이 결핍되어 있다.
한 구체예에서 VEGFR-1 폴리펩티드, 예컨대 SEQ ID NO:426으로서 표시된 것과 같은 폴리펩티드는 7개의 Ig-유사 도메인을 함유하는 것으로서 설명된다 (예컨대 Wiesmann et al., (2000) J. Mol . Med . 78:247-260). 그러한 설명은 Ig V-형 또는 Ig C-형의 전형적인 도메인 분류로 분류되지 않는 Ig-유사 도메인을 포함한다. 예를 들어 SEQ ID NO:426에 표시된 VEGFR-1 폴리펩티드는 아미노산 1 내지 26에 있는 신호 서열을 함유한다. 또한 그것은 아미노산 38 내지 129에 있는 도메인 1, 149 내지 224에 있는 도메인 2, 아미노산 243 내지 329에 있는 도메인 3, 아미노산 348 내지 425에 있는 도메인 4, 아미노산 439 내지 553에 있는 도메인 5, 아미노산 568 내지 643에 있는 도메인 6, 및 아미노산 673 내지 738에 있는 도메인 7을 포함하는 7개의 면역글로불린-유사 도메인을 함유한다. VEGFR-1은 또한 아미노산 770 내지 779에 있는 경막 도메인과 아미노산 827 내지 1154에 있는 단백질 키나제 도메인을 함유한다. 그러므로 상기 설명을 토대로, SEQ ID NO:279로서 표시된 예시적인 VEGFR-1 이소형태는 아미노산 1 내지 26에 있는 신호 펩티드, 아미노산 38 내지 129, 149 내지 224, 243 내지 329, 및 348 내지 425에 있는 4개의 면역글로불린-유사 도메인을 함유한다. 또한 예시적인 VEGFR-1 이소형태는 동족체 VEGFR-1의 다섯 번째 Ig-유사 도메인에 상응하는 아미노산 522 내지 553이 결핍된 아미노산 439 내지 560에 있는 부분적인 면역글로불린 도메인을 함유하며, 동족체 VEGFR-1 (예컨대 SEQ ID NO:426)과 비교하여 여섯 번째와 일곱 번째의 Ig-유사 도메인, 경막 도메인 및 단백질 키나제 도메인을 함유하지 않는다.
본원에서 제공되는 VEGFR-1 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이체는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:279로서 제공된 예시적인 VEGFR-1 이소형태에 대하여, VEGFR-1 이소형태의 아미노산 1 내지 26을 함유하는 내인성 신호 서열은 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:31에 표시되고, SEQ ID NO:31에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, 예시적인 tPAVEGFR-1 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은, tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:31의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:31의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:279에 표시된 VEGFR-1 이소형태의 아미노산 27 내지 541을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:31에 표시되고, SEQ ID NO:32에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 예시적인 tPA-FGFR-4 인트론 융합 단백질 융합물의 서열 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
d. tPA-MET 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 MET 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-myc 융합 태그를 함유하는 MET의 이소형태가 제공된다. MET는 세포 성장, 형태생성 및 이동성을 조절하는 다기능성 시토킨인 간세포 성장인자 (HGF)에 대한 RTK이다. 중간엽세포에 의해 주로 생성되는 주변분비(paracrine) 인자인 HGF는 신속한 막 파동운동, 마이크로스파이크(microspike), 및 증가된 세포 이동성을 포함하여 유사분열성 및 형태생성 변화를 유도한다. MET를 통한 신호화는 종양 형성성을 증가시키고, 세포 이동성을 유도하며, 시험관 내 침습성 및 생체 내 전이를 증대시킨다. MET 신호화는 또한 프로테아제와 유로키나제의 생성을 증가시킬 수 있어서 종양 전이를 촉징하는 데 중요한 세포외재성 매트릭스/염기성 막 분해를 유도할 수 있다.
MET는 간세포에서 다량으로 발현되는 RTK이다. MET는 2개의 이황화-연결된 하위유닛, 즉 50-kDa의 α하위유닛과 145-kDa의 β하위유닛으로 구성된다. 완전히 프로세스된 MET 단백질에서 α하위유닛은 세포외재성이고, β하위유닛은 세포외재성, 경막, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는다. MET에 대한 리간드는 간세포 성장인자 (HGF)이다. FGF 및 MET를 통한 신호화는 세포 성장, 이동성 및 침습을 포함하여 간세포 및 상피 세포에서 유사분열성 활성을 자극한다. 다른 RTK들과 같이, 이들 특성도 MET와 발암성 활성을 연결시킨다. 암에서의 역할 외에, MET는 또한 말라리아 감염의 발생에서 중요한 인자인 것으로 밝혀졌다. MET의 활성화는 간세포가 말라리아에 의해 감염되기 쉽게 만들고, 그로써 MET는 질병의 방지를 위한 일차적인 표적이다.
MET 수용체 (SEQ ID NO:414로서 표시된 GenBank No. NP_000236)는 아미노산 1 내지 24에 있는 신호 서열과 아미노산 55 내지 500에 있는 세마 도메인을 특징으로 한다. MET 외에 세마 도메인은 세마포린에서 일어나는데, 그것은 분비되고 경막 단백질의 큰 패밀리이며, 그것들 중 일부는 축색돌기 유도 중에 추진제 신호로서 작용한다. MET에서 세마 도메인은 리간드 결합 외에 수용체 이량체화에 포함된다. MET 단백질은 또한 아미노산 519 내지 562에 있는 플렉신 시스테인 풍부한 반복부와 아미노산 563 내지 655, 아미노산 657 내지 739 및 아미노산 742 내지 836에 있는 세 개의 IPT/TIG 도메인을 특징으로 한다. IPT는 플렉신(Plexine)과 전사 인자에 의해 공유된 면역글로불린-유사 접힘을 나타낸다. TIG는 전사 인자의 면역글로불린-유사 도메인을 나타낸다 (전사 인자 IG). MET의 TIG 도메인은 세포외재성 매트릭스와 수용체 신호화 사이의 일부 상호작용을 중재하는 역할을 하는 것 같다. MET 단백질은 또한 아미노산 951 내지 973에 있는 경막 도메인과 아미노산 1078 내지 1337에 있는 세포질 단백질 키나제 도메인을 특징으로 한다.
본원에 제공되는 예시적인 MET 이소형태는 MET 수용체 (예컨대 SEQ ID NO:414로서 표시됨)의 야생형 또는 우성 형의 하나 또는 그 이상의 도메인을 함유한다. 예를 들어 SEQ ID NO:214로서 표시된 예시적인 MET 수용체 이소형태는 아미노산 1 내지 26에 있는 신호 펩티드, 완전한 세마 도메인, 완전한 플렉신 시스테인 풍부 반복 도메인, 및 세 개의 완전한 IPT/TIG를 함유한다. 또한 본원에 제공되는 MET의 예시적인 이소형태는 SEQ ID NO:414에 표시된 것과 같은 동족체 MET 수용체와 비교하여 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 부분이 결핍될 수 있다. 본원에 제공되는 예시적인 MET 수용체 이소형태 (예컨대 SEQ ID NO:214)는 경막 도메인과 단백직 키나제 도메인이 결핍되어 있다.
본원의 MET 이소형태를 포함하여 MET 이소형태는 MET 폴리펩티드에 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어 MET 이소형태는 동족체 MET의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이, 예를 들면 SEQ ID NO:414에 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유한다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 MET의 세마 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 113에서 예를 들면 K는 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 114에서 예를 들면 D는 N으로 대체될 수 있으며, 또는 위치 145에서 예를 들면 A가 A로 대체될 수 있고, 또는 위치 148에서 예를 들면 H가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 151에서 예를 들면 T는 P로 대체될 수 있고, 또는 위치 158에서 예를 들면 V가 A로 대체될 수 있고, 또는 위치 168에서 예를 들면 E가 D로 대체될 수 있고, 또는 위치 193에서 예를 들면 I가 T로 대체될 수 있고, 또는 위치 216에서 예를 들면 V가 L로 대체될 수 있고, 또는 위치 237에서 예를 들면 V가 A로 대체될 수 있고, 또는 위치 276에서 예를 들면 T가 A로 대체될 수 있고, 또는 위치 314에서 예를 들면 F가 L로 대체될 수 있고, 또는 위치 337에서 예를 들면 L이 P로 대체될 수 있고, 또는 위치 340에서 예를 들면 D가 V로 대체될 수 있고, 또는 위치 382에서 예를 들면 N이 D로 대체될 수 있고, 또는 위치 400에서 예를 들면 R이 G로 대체될 수 있고, 또는 위치 476에서 예를 들면 H가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 481에서 예를 들면 L이 M으로 대체될 수 있고, 또는 위치 500에서 예를 들면 D가 G로 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 추가의 실례에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 MET의 플렉신 시스테인 풍부 반복부에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 542에서 예를 들면 H가 Y로 대체되는 아미노산 변화를 포함한다. 다른 실례에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 MET의 IPT/TIG 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 622에서 예를 들면 L이 S로 대체될 수 있고, 또는 위치 720에서 예를 들면 F가 S로 대체될 수 있고, 또는 위치 729에서 예를 들면 A가 T로 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 추가의 실례에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 MET의 단백질 키나제 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 1094에서 예를 들면 H가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 1100에서 예를 들면 N이 Y로 대체될 수 있고, 또는 위치 1230에서 예를 들면 Y가 C로 대체될 수 있고, 또는 위치 1235에서 예를 들면 Y가 D로 대체될 수 있고, 또는 위치 1250에서 예를 들면 M이 T로 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 대립형질 변이체는 또한 위치 37에서 예를 들면 V가 A로 대체될 수 있고, 또는 위치 39에서 예를 들면 M이 T로 대체될 수 있고, 또는 위치 42에서 예를 들면 Q가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 501에서 예를 들면 Y가 H로 대체될 수 있고, 또는 위치 511에서 예를 들면 T가 A로 대체될 수 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 MET 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:447로서 표시된다. MET 이소형태는 SEQ ID NO:447에 표시된 것과 같은 어떠한 하나 또는 그 이상의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 대립형질 변이는 세마 도메인에, 예컨대 위치 113, 114, 145, 148, 151, 158, 168, 193, 216, 237, 276, 314, 337, 340, 382, 400, 476, 481, 또는 500에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 대립형질 변이는 또한 위치 543에서와 같이 플렉신 시스테인 풍부 반복부에서 일어날 수 있다. 투가의 대립형질 변이는 또한 IPT/TIG 도메인에서, 예컨대 위치 622, 720, 또는 729에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이는 또한 다른 아미노산 변화, 예컨대 위치 37, 39, 42, 501, 또는 511에서의 변화를 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 MET 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:214로서 제공된 예시적인 MET 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 24를 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 MET 이소형태의 아미노산 1 내지 25는 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:33에 표시되고, SEQ ID NO:34에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, 예시적인 tPA-MET 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은, tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:33의 뉴클레오티드 1 내지 105)와 이어지는 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:33의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:274에 표시된 MET 이소형태의 아미노산 26 내지 877을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:33에 표시되고, SEQ ID NO:34에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 예시적인 tPA-MET 인트론 융합 단백질 융합물의 서열 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
e. tPA - RON 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 RON 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-myc 융합 태그를 함유하는 RON (recepteur d'origine nantais; 대식세포 자극 1 수용체로도 알려져 있다)의 이소형태가 제공된다. RON은 RTK의 MET 하위패밀리의 구성원이다. RON에 대한 리간드는 대식세포-자극 단백질 (MSP)이다. RON은 상피 세포 기원의 세포에서 발현된다. RON은 폐암 및 직장암을 포함하는 상피성 암에서 역할을 한다. RON과 MET는 난소암에서 발현되고 암세포에 선택적인 장점을 부여하는 것으로 시사되며, 그로써 암 진행을 촉진한다. RON은 또한 특정한 결장암에서 과잉발현된다. RON 유전자에서 생식계 돌연변이는 사람의 종양형성과 연결되어 있다. RON 이소형태는 RON을, 예를 들면 RON이 과잉발현되는 질병 및 질환에서 RON 활성을 조절함으로써 조절하는 데 사용될 수 있다.
RON 단백질 (SEQ ID NO:415로서 표시되는 GenBank No. NP_002438)은 아미노산 1 내지 24에 있는 신호 서열을 함유한다. RON은 또한 아미노산 58 내지 507에 있는 세마 도메인, 아미노산 526 내지 568에 있는 플렉신 시스테인 풍부 도메인, 세 개의 IPT/TIG 도메인 (아미노산 569 내지 671, 아미노산 684 내지 767, 및 아미노산 770 내지 860), 아미노산 960 내지 982에 있는 경막 도메인 및 아미노산 1082 내지 1341에 있는 세포질성 단백질 키나제 도메인을 특징으로 한다.
예시적인 RON 이소형태는 SEQ ID NO:415에서 표시되는 것과 같은 동족체 RON과 비교하여 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 일부가 결핍되어 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:223으로서 표시된 예시적인 RON 이소형태는 경막 도메인과 단백질 키나제 도메인이 결핍되어 있다. SEQ ID NO:223에 표시된 예시적인 RON 이소형태는 완전한 세마 도메인, 플렉신 시스테인 풍부 도메인, 및 세 개의 IPT/TIG 도메인을 함유한다.
본원에서 제공되는 RON 이소형태를 포함하여 RON 이소형태는 RON 폴리펩티드에 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어 RON 이소형태는 동족체 RON의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이, 예컨대 SEQ ID NO:415에 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 RON의 세마 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 단일 뉴클레오티드 다형태 (SNP)를 포함할 수 있는데, 예를 들면 위치 113에서 (SNP NO:3733136) 예를 들면 G가 S로 대체될 수 있고, 또는 위치 209에서 예를 들면 G가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 322에서 (SNP NO:2230593) 예를 들면 Q가 R로 대체될 수 있고, 또는 위치 440에서 (SNP NO:2230592) 예를 들면 N이 S에 의해 대체될 수 있는 SNP를 포함한다. 아미노산 변이는 또한 위치 523에서 (SNP No. 2230590) 예를 들면 R이 Q로 대체될 수 있고, 또는 위치 946에서 (SNP No. 13078735) 예를 들면 V가 M으로 대체될 수 있다. 추가로 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 RON의 단백질 키나제 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 1195에서 (SNP No. 7433231) 예를 들면 G가 S에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 1335에서 (SNP No. 1062633) 예를 들면 R이 G에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 1232에서 예를 들면 D가 V에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 1254에서 예를 들면 M이 T에 의해 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 RON 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:448로서 표시되고, RON 이소형태는 SEQ ID NO:448에 표시된 것과 같은 어떠한 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이를 포함할 수 있다. 대립형질 변이체는 예컨대 위치 113, 209, 322, 또는 440에서 세마 도메인에 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 대립형질 변이체는 또한 위치 523에서와 같이, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 RON 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이체는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:223으로서 제공된 예시적인 RON 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 24를 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 RON 이소형태의 아미노산 1 내지 25는 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:48에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:47에 표시된 예시적인 tPA-RON 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은, tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:47의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:47의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:223에 표시된 RON 이소형태의 아미노산 26 내지 908을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:48에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:47에 표시된 예시적인 tPA-RON 인트론 융합 단백질 융합물의 서열은 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
f. tPA-HER2 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 HER2 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 폴리-His 융합 태그를 함유하는 HER2 이소형태가 제공된다. 사람 표피 성장인자 수용체 2 유전자 (HER2; 또한 ErbB2, NEU, NGL로도 언급된다)는 발암유전자로서 관련된 수용체 티로신 키나제를 코드화한다. HER2는 약 185kDa의 폴리펩티드 (p185HER2)를 코드화하는 4.5Kb의 주요 mRNA 전사물을 가진다. HER2는 HER1, HER3 및 HER4를 또한 포함하는 사람 표피 성장인자 수용체 (HER)의 구성원이다. HER1, HER3 및 HER4에 대한 리간드는 HER1 자체, 형질전환 성장인자-α, 암피레귤린, 베타셀룰린, 및 헤레굴린을 포함한다. 그러나 HER2에 대한 리간드는 아직 확인되지 않았고, HER2는 다른 HER 패밀리 구성원들의 바람직한 이종이량체화 파트너이므로, 그것들의 리간드에 대한 친화성을 증강시키고 신호를 증폭시킨다. HER2는 사람 유방암의 25 내지 30%로, 그리고 사람 난소암의 8 내지 11%로 과잉발현된다.
HER2 (GenBank #NP_004439, SEQ ID NO:408로서 표시됨)는 다른 HER 패밀리 구성원들과 같이 유형 I RTK이다. 유형 I RTK는 세포외재성 도메인, 단일한 소수성경막 절편, 및 세포질성 티로신 키나제 도메인을 함유한다. HER2를 포함하여 유형 I RTK의 세포외재성 도메인은 다음의 네 도메인으로 나누어진다: I (아미노산 23 내지 217), II (아미노산 218 내지 342), III (아미노산 342 내지 500), 및 IV (아미노산 501 내지 582). 세포외재성 영역은 EGFR-유사 도메인으로서 언급된 대략 190 아미노산 L 도메인으로 구성되는 2-도메인 유닛의 탠덤 반복부로서 배열된 4개의 도메인을 함유하는데, 그 이유는 EGF 결합에 대한 주요 결정기가 EGFR의 도메인 III (도메인 I과 II)에 있고 이어서 대략 120 아미노산의 시스테인-풍부 도메인 또는 퓨린-유사 도메인 (도메인 II 및 IV)에 있기 때문이다. 구체적으로 HER2는 아미노산 1 내지 22에 있는 신호 서열, 아미노산 52 내지 173 및 366 내지 486에 있는 2개의 수용체 L 도메인 (또한 EGFR-유사 도메인으로도 언급됨), 아미노산 189 내지 343에 있는 퓨린-유사 도메인, 아미노산 633 내지 654에 있는 경막 도메인, 및 아미노산 720 내지 987에 있는 단백질 키나제 도메인을 포함하는 아미노산 655 내지 1234에 있는 세포내 세포질성 도메인을 특징으로 한다.
HER2의 여러 이소형태가 제조되고 단백질 가수분해 프로세싱에 의해 생성된 폴리펩티드와 대체 스플라이스된 RNA로부터 생성된 형태를 포함한다. HER2 이소형태 중에는 헤르스타틴으로서 표시되는 것들이 있다. 헤르스타틴과 그것의 단편은 HER2 유전자에 의해 코드화된 HER2 결합 단백질이다. 헤르스타틴 (또한 p68HER-2로서도 언급됨)은 p185-HER2 수용체를 코드화하는 유전자의 대체 스플라이스된 변이체에 의해 코드화되고, HER2 유전자의 인트론 8 부분을 보유한다. 예를 들어 한 헤르스타틴은 태아의 신장과 간에서 발생하며, C 말단에서 막-위치한 수용체와 관련하여 79 아미노산 인트론-코드화된 삽입물을 포함한다 (예컨대 미국 특허 제 6,414,130호 및 미국 공개 출원 번호 20040022785 참조). 여러 헤르스타틴 변이체가 확인되었다 (예컨대 미국 특허 제 6,414,130호; 미국 공개 출원 번호 20040022785호, 미국 출원 일련번호 09/234,208호, 미국 출원 일련번호 09/506,079호; 공개된 국제 출원 번호 WO0044403 및 WO0161356 참조).
본원에 제공된 예시적인 HER2 이소형태는 HER2 동족체 수용체 (예컨대 SEQ ID NO:408로서 표시됨)의 야생형 또는 우성 형태의 하나 또는 그 이상의 도메인을 함유한다. 예를 들어 본원에서 제공되는, SEQ ID NO:289로 표시되는 예시적인 HER2 헤르스타틴 이소형태 (예를 들어 DimerceptTM 헤르스타틴)는 HER2의 세포외재성 도메인, 전형적으로는 처음 340 아미노산의 부분을 함유한다. 헤르스타틴은 아미노산 1 내지 22에 있는 신호 펩티드, 및 인트론에 의해 코드화된 HER2 세포외재성 도메인과 C-말단 도메인의 아미노산 341 내지 419에 있는 하위도메인 I 및 II 및 도메인 III의 부분 (IIIa 하위도메인으로 언급됨)을 함유한다. 그 결과의 헤르스타틴 폴리펩티드는 전형적으로 419 아미노산 (세포외재성 도메인의 하위 도메인 I 및 II을 포함하는 340 아미노산과 인트론 8로부터의 79 아미노산을 합한 것)을 함유한다. 헤르스타틴 단백질은 세포외재성 도메인 IV 뿐 아니라 경막 도메인 및 키나제 도메인이 결핍되어 있다.
헤르스타틴은 HER2에 결합하지만, 수용체를 활성화하지는 않는다. 헤르스타틴은 인슐린-유사 성장인자-1 (IGF-1) 수용체 및 다른 수용체뿐만 아니라 수용체 티로신 키나제의 EGF-패밀리의 구성원을 억제할 수 있다. 헤르스타틴은 인산전달반응 및 수용체 활성화에 대해 요구되는 생산적인 수용체 이량체 (균일한 이량체 및 이종이량체)의 형성을 방지한다. 또는 달리, 혹은 추가로 헤르스타틴은 수용체 말단에 대한 결합에 대하여 리간드와 경합한다 (예컨대 미국 특허 제 6,414,130; 미국 공개 출원 번호 20040022785, 미국 출원 일련 번호 09/234,208; 미국 출원 일련 ㅂ번호 09/506,079; 공개된 국제 출원 번호 WO0044403 and WO0161356).
본원에서 제공된 헤르스타틴 이소형태를 포함하여 HER2 이소형태는 HER2 폴리펩티드의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어 헤르스타틴 이소형태는 동족체 HER2의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이, 예를 들면 SEQ ID NO:408에 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 HER2의 수용체 L 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 452에서 예를 들면 W가 C로 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 다른 대립형질 변이는 세포내 세포질 도메인에서 일어날 수 있는데, 예컨대 위치 654에서 예를 들면 I가 V로 대체될 수 있고, 또는 위치 655에서 예컨대 I가 V로 대체될 수 있고, 또는 위치 1170에서 예컨대 P가 A로 대체될 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 HER2 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:442로서 표시된다. 헤르스타틴을 포함하여 HER2 이소형태는 HER2의 어떠한 하나 또는 그 이상의 대립형질 면디, 예를 들면 SEQ ID NO:442에 표시된 것과 같은 변이를 포함할 수 있다.
추가로, 본원에서 제공된 헤르스타틴 이소형태는 헤르스타틴 폴리펩티드의 인트론 8 부분에 있는 대립형질 변이, 예컨대 SEQ ID NO:319와 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 예를 들어 대립형질 변이체는 위치2에서 예를 들면 T가 S에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 5에서 예를 들면 L이 P에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 6에서 예를 들면 P가 L에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 16에서 예를 들면 L이 Q에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 18에서 예를 들면 M이 L 또는 I에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 21D서예를 들면 G가 D, A, 또는 V에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 36에서 예를 들면 L이 I에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 54에서 예를 들면 P가 R에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 64에서 예를 들면 P가 L에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 73에서 예를 들면 D가 H 또는 N에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 17에서 예를 들면 R이 C에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 31에서 예를 들면 R이 I에 의해 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 헤르스타틴 변이체는 또한 상기에서 설명된 것과 같이 헤르스타틴의 인트론 8 부분에 하나 또는 그 이상의 어떠한 아미노산 변이를 포함할 수 있다. 헤르스타틴, 또는 그것의 인트론 8 부분에서 일어날 수 있는 대립형질 변이를 요약하여 하기 표 7에 나타내는데, SEQ ID NO는 괄호로 표시된다. 상기에서 설명된 것과 같은 어떠한 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 인트론 8은 SEQ ID NO:320 내지 333으로 표시되며, 인트론 8 코드화된 부분의 어떠한 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 헤르스타틴 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:290 내지 303으로 표시된다. 헤르스타틴 이소형태는 SEQ ID NO:290 내지 303 중 어느 하나에 표시된 것과 같은 어떠한 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이를 포함할 수 있다.
헤르스타틴 변이체 및 그것의 인트론 8 변이체
인트론 8 변이체 헤르스타틴 변이체
뉴클레오티드 아미노산 뉴클레오티드 아미노산
우성 (334) 우성 (319) 우성 (304) 우성 (289)
nt 4= T (335) aa 2=Ser (320) nt 1036= T (305) aa 342=Ser (290)
nt 14= C (336) aa 5=Pro (321) nt 1046= C (306) aa 345=Pro (291)
nt 17= T (337) aa 6=Leu (322) nt 1049= T (307) aa 346=Leu (292)
nt 47= A (338) aa 16=Gln (323) nt 1079= A (308) aa 356=Gln (293)
nt 49= T (339) aa 17=Cys (324) nt 1081= T (309) aa 357=Cys (294)
nt 52= C (340) aa 18=Leu (325) nt 1084= C (310) aa 358=Leu (295)
nt 54= A (341) aa 18=Ile (326) nt 1086= A (311) aa 358=Ile (296)
nt 62= C,T,A (342) aa 21=Asp, Ala, Val (327) nt 1094= C,T,A(312) aa 361=Asp, Ala, Val (297)
nt 92= T (343) aa 31=Ile (328) nt 1124= T (313) aa 371=Ile (298)
nt 106= A (344) aa 36=Ile (329) nt 1138= A (314) aa 376= Ile (299)
nt 161= G (345) aa 54=Arg (330) nt 1193= G (315) aa 394= Arg (300)
nt 191= T (346) aa 64=Leu (331) nt 1223= T (316) aa 404= Leu (301)
nt 217= C 또는 A (347) aa 73=His 또는 Asn (332) nt 1249= C 또는 A (317) aa 413= His 또는 Asn (302)
nt 17= T 및 nt 217= C 또는 A (348) aa 6=Leu 및 aa 73= His 또는 Asn(333) nt 1049= T 및 nt 1249= C 또는 A(318) aa 346= Leu 및 aa 413= His 또는 Asn(303)
본원에서 제공된 헤르스타틴 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:289 (또한 DimerceptTM으로도 불림)로서 제공된 예시적인 헤르스타틴 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 22를 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 헤르스타틴 이소형태의 아미노산 1 내지 23은 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:38에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:37에 표시된 예시적인 tPA-헤르스타틴 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은, tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 106 내지 111)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:289에 표시된 헤르스타틴 이소형태의 아미노산 24 내지 419를 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:38에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:37에 표시된 예시적인 tPA-헤르스타틴 인트론 융합 단백질 융합물의 서열은 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 112 내지 135로서 표시된 8X 폴리-His 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
g. tPA - RAGE 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 RAGE 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-myc 융합 태그를 함유하는 RAGE의 이소형태가 제공된다. RAGE는 면역글로불린 패밀리의 한 구성원인 세포-표면 수용체이다. RAGE는 다양한 거대분자 리간드와 상호작용한다. 예를 들어 거대분자의 당화된 부가물, 예컨대 비-효소적 당화에 의해 생성된 당화된 단백질 및 지질은 RAGE와 상호작용한다. 또한 진보된 당화 최종생성물 (AGE)로도 언급되는 이들 당화된 부가물은 정상적인 노화 과정 중에 세포 및 조직에 축적된다. AGE의 증강된 및/또는 가속화된 축적은 염증 부위, 망막 질환, 고혈당 질환 하에서, 및 전신성 또는 국부성 산화성 스트레스의 질환에서 발생한다. 축적은 혈관 조직과 같은 조직에서 일어날 수 있다. 예를 들어 AGE는 투석-관련 아밀로이드증 환자에게서 및 당뇨 환자의 혈관계 및 조직에서 AGE-β2-마이크로글로불린으로서 축적된다. RAGE는 S100/칼그래뉼린, β-쉬트 피브릴, 아밀로이드 β 펩티드, Aβ, 아밀린, 혈청 아밀로이드 A, 프리온-유도된 펩티드 및 암포테린을 포함하여 추가의 리간드에 결합할 수 있다. S100/칼그래뉼린은 시토킨-유사 전염증성 분자이다. S100 단백질 (S100P)은 칼슘 의존성 조절 및 다른 신호 변환 경로에 참여한다. S100P는 S100A12 및 S100B를 형성하고 세포외재성이며 RAGE에 결합할 수 있다. S100P는 태반 및 식도의 상피세포에서의 발현을 포함하는 제한된 패턴으로 발현된다. S100P는 또한 유방암, 직장암, 전립선암, 및 췌장 선암종을 포함하는 암세포에서 발현된다. 암포테린은 대략 30kDa의 폴리펩티드로서 신경계에서 발현된다. 그것은 또한 c6 신경교세포, HL-60 전골수세포, U937 전단구세포, HT1080 섬유육종 세포 및 B16 흑색종 세포와 같은 변형된 세포에서 발현된다 (Hori et al. (1995) J. Bio . Chem . 270:25752-61).
RAGE 폴리펩티드 (GenBank NP_001127, SEQ IDNO:421)는 많은 도메인을 포함한다. 그것은 N-말단에 위치한 신호 펩티드를 가진다. 예를 들어 본원에서 SEQ ID NO:421로서 표시되고, SEQ ID NO:384에 의해 코드화된 예시적인 전-길이 RAGE 폴리펩티드에서, 신호 펩티드는 아미노산 1 내지 22에 위치한다. RAGE는 경막 도메인을 함유한다. 본원에서 SEQ ID NO:421로서 표시된 예시적인 전-길이 RAGE 폴리펩티드에서, 경막 도메인은 아미노산 343 내지 363에 있다. RAGE는 또한 경막 도메인으로부터 N-말단 쪽에 3개의 면역글로불린-유사 (Ig-유사) 도메인을 포함한다. 본원에서 SEQ ID NO:421로서 표시된 예시적인 전-길이 RAGE 폴리펩티드에서, Ig-유사 도메인은 아미노산 23 내지 116, 124 내지 221 및 227 내지 317에 위치한다. Ig-유사 도메인의 첫 번째 (SEQ ID NO:421의 아미노산 23 내지 116)는 가변형 (V-형) Ig-유사 도메인인 한편, 다른 두 개의 Ig-유사 도메인은 불변 영역과 유사한 특징을 가진다 (C-형). V-형 Ig-유사 도메인은 리간드, 예컨대 AGE와의 상호작용을 중재할 수 있다 (Kislinger et al. (1999) J. Biol . Chem. 274:31740-49). RAGE 단백질의 C-말단은 세포내에 있다. 본원에서 SEQ ID NO:421로서 표시된 예시적인 전-길이 RAGE 폴리펩티드에서, C-말단은 아미노산 364 내지 404를 포함한다. C-말단은 RAGE-중재된 신호 변환에 참여한다 (Ding et al. (2005) Neuroscience letters 373:67-72).
본원에 제공된 예시적인 RAGE 이소형태는 RAGE의 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 하나 또는 그 이상의 도메인의 부분이 결핍된다. 본원에 제공된 RAGE 이소형태 중에는 SEQ ID NO:237로서 표시되고 SEQ ID NO:236으로서 표시된 핵산 서열에 의해 코드화된 이소형태 C02가 있다. C02는 266 아미노산을 함유한다. 이 이소형태는 아미노산 1 내지 22에 N-말단 신호 서열을 포함하고, 이어서 아미노산 23 내지 116에 있는 V-형 Ig-유사 도메인 및 아미노산 124 내지 237에 있는 C-형 Ig-유사 도메인을 포함한다. 그것은 SEQ ID NO:421 의 아미노산 227 내지 230에 상응하는 처음 4개의 아미노산 (아미노산 243 내지 246)을 제외하면 두 번째 C-형 Ig-유사 도메인이 결핍된다. 이들 아미노산에 대한 삽입점은 SEQ ID NO:421의 아미노산 141 과 142에 상응한다. C02 이소형태는 동족체 RAGE에는 존재하지 않는, 폴리펩티드의 C-말단에 있는 추가의 20 아미노산, 아미노산 247 내지 266을 함유한다.
본원에 제공된 RAGE 이소형태를 포함하여 RAGE 이소형태는 RAGE 폴리펩티드의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어 RAGE 이소형태는 동족체 RAGE의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이, 예를 들면 SEQ ID NO:421에 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 예를 들면 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 RAGE의 Ig-유사 도메인에서 발생할 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 77에서 예를 들면 R이 C에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 82에서 예를 들면 G가 S에 의해 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 다른 실례에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화는 RAGE의 C-말단에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 369에서 예를 들면 R이 Q에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 365에서 예를 들면 R이 G에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 305에서 예를 들면 H가 Q에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 307에서 예를 들면 S가 C에 의해 대체될 수 있는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 RAGE 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:453으로서 표시된다. RAGE 이소형태는 SEQ ID NO:453에 표시된 것과 같은 하나 또는 그 이상의 대립형질 변이를 포함할 수 있다. 대립형질 변이는 예컨대 위치 77 또는 82에서 Ig-유사 도메인의 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 RAGE 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:237로서 제공된 예시적인 RAGE 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 22를 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 RAGE 이소형태의 아미노산 1 내지 23은 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:44에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:43에 표시된 예시적인 tPA-RAGE 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은, tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:43의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:43의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:237에 표시된 RAGE 이소형태의 아미노산 23 내지 266을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:44에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:43에 표시된 예시적인 tPA-RAGE 인트론 융합 단백질 융합물의 서열은 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
h. tPA - TEK 인트론 융합 단백질 융합물
본원에는 tPA의 프레/프로서열의 전부 또는 일부와 임의로 TEK (또한 Tie-2로도 언급됨) 인트론 융합 단백질 폴리펩티드의 개선된 제조를 위한 c-myc 융합 태그를 함유하는 TEK의 이소형태가 제공된다. TEK에 대한 공지된 리간드는 안지오포이에틴 (Ang)-1 및 Ang-2이다. TEK RTK (Tie-1 및 TEK)는 배발생적 맥관구조의 발생에서 중요한 역할을 하며, 성인 내피 세포에서 지속적으로 발현된다. TEK는 혈관 내피에 의해 거의 독점적으로 발현되는 RTK이다. TEK의 발현은 배발생적 맥관구조의 발생에 대해 중요하다. TEK의 과잉발현 및/또는 돌연변이는 병원성 혈관신생, 및 따라서 종양 성장뿐 아니라 골수성 백혈병에도 관련이 있다.
TEK 단백질 (SEQ ID NO:423로서 표시된 GenBank No. NP_000450)은 아미노산 1 내지 18에 있는 신호 서열을 함유한다. TEK는 또한 아미노산 219 내지 268에 있는 라미닌 EGF-유사 도메인, 세 개의 피브로넥틴 유형 III 도메인 (아미노산 444 내지 529, 아미노산 543 내지 626, 및 아미노산 639-724), 아미노산 748 내지 770에 있는 경막 도메인, 및 아미노산 824 내지 1092에 있는 세포질 단백질 키나제 도메인을 특징으로 한다.
예시적인 TEK 이소형태는 SEQ ID NO:423에서 표시된 것과 같은 SEQ ID NO:423에 표시된 것과 같은 동족체 TEK에 비교하여 하나 또는 그 이상의 도메인 또는 그것의 부분이 결핍되어 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:245에 표시된 것과 같은 예시적인 TEK 이소형태는 경막 도메인 및 키나제 도메인이 결핍될 수 있다. TEK 이소형태는 또한 TEK 동족체 수용체의 다른 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:245로서 표시된 예시적인 TEK 이소형태는 아미노산 1 내지 18에 있는 신호 서열, 아미노산 219 내지 268에 있는 라미닌 EGF-유사 도메인을 함유하지만, 세 개의 피브로넥틴 유형 III 도메인은 없다.
본원에 제공된 TEK 이소형태를 포함하여 TEK 이소형태는 TEK 폴리펩티드에 대립형질 변이체를 포함할 수 있다. 예를 들어 TEK 이소형태는 동족체 TEK의 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이, 예를 들면 SEQ ID NO:423에 비교하여 어떠한 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 아미노산 변이는 TEK의 피브로넥틴 유형 III 도메인에서 일어날 수 있다. 대립형질 변이체는 단일 뉴클레오티드 다형태 (SNP)를 가지는데, 예를 들면 위치 486에서 (SNP No: 1334811) 예를 들어 V가 I에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 695에서 예를 들어 I가 T에 의해 대체될 수 있고, 또는 위치 724에서 (SNP No: 4631561) 예를 들어 A가 T에 의해 대체될 수 있다. 대립형질 변이체는 또한 TEK의 단백질 키나제 도메인에서 발생할 수 있다. 대립형질 변이체는 위치 849에서 예를 들어 R이 W에 의해 대체되는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 아미노산 변이는 또한 예를 들어 P가 Q에 의해 대체될 수 있는 위치 346에서 일어날 수 있다. 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 함유하는 예시적인 TEK 대립형질 변이체는 SEQ ID NO:454로서 표시되고, TEK 이소형태는 동족체 TEK, 예컨대 SEQ ID NO:454에서 표시되는 대립형질 변이체에 존재하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 차이를 포함할 수 있다. TEK 이소형태의 대립형질 변이체는 예컨대 위치 486 또는 695에서 피브로넥틴 유형 III 도메인에 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. TEK 이소형태의 대립형질 변이체는 또한 위치 346에서와 같은 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 TEK 이소형태, 또는 그것의 대립형질 변이는 tPA와의 융합, 예를 들면 내인성 신호 서열이 tPA 프레/프로서열의 전부 또는 일부로 치환된 것을 포함할 수 있다. 본원에 SEQ ID NO:245로서 제공된 예시적인 TEK 이소형태에 대하여, 아미노산 1 내지 18을 함유하는 내인성 신호 서열을 포함하여 TEK 이소형태의 아미노산 1 내지 19는 tPA 프레/프로서열, 예컨대 SEQ ID NO:2로서 표시되고 SEQ ID NO:1로서 표시된 tPA 프레/프로서열에 의해 코드화된 예시적인 tPA 프레/프로서열에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:46에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:45에 표시된 예시적인 tPA-TEK 인트론 융합 단백질 융합물의 핵산 서열은, tPA 프레/프로서열을 함유하는 서열 (SEQ ID NO:45의 뉴클레오티드 1 내지 105) 및 Xho I 제한 효소 링커 부위를 함유하는 서열 (SEQ ID NO:45의 뉴클레오티드 136 내지 141)을 함유하는 서열에 대해 5' 단부에서 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO:245에 표시된 TEK 이소형태의 아미노산 20 내지 367을 코드화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:46에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는, SEQ ID NO:45에 표시된 예시적인 tPA-TEK 인트론 융합 단백질 융합물의 서열은 또한 tPA 프레/프로서열과 Xho I 링커 부위 사이에서 작동가능하게 융합된 뉴클레오티드 106 내지 135로서 표시된 myc 에피토프 태그를 포함할 수 있다.
E. 이소형태 융합 폴리펩티드를 코드화하는 핵산의 제조방법
본원에서 설명되는 tPA-인트론 융합 단백질 융합물을 포함하여 이소형태 융합 핵산 분자와 폴리펩티드를 제조하기 위한 예시적인 방법이 제공된다. 그러한 방법은 PCR과 같은 핵산 분자에 대한 시험관 내 합성 방법, 합성 유전자 제조 및 분리된 및/또는 합성된 핵산 단편의 시험관 내 결찰을 포함한다. CSR 또는 리간드 이소형태 융합에 대한 핵산 분자는 또한 세포로부터 분리된 RNA 및 DNA의 PCR을 포함하여 클로닝 방법 및 혼성화 및/또는 발현 선별 방법에 의한 핵산 분자 라이브러리의 선별에 의해 분리될 수 있다.
CSR 또는 리간드 이소형태 폴리펩티드는 시험관 내 및 생체 내 합성 방법을 사용하여 CSR 또는 리간드 이소형태 핵산 분자로부터 생성될 수 있다. tPA-인트롱 융합 단백질 융합물과 같은 이소형태 융합을 포함한 이소형태는 투여 및 치료에 필요한 이소형태의 필요한 양 및 형태를 생성하기에 적당한 모든 유기체에서 발현될 수 있다. 발현 숙주는 원핵 및 진핵 유기체, 예컨대 대장균, 효모, 식물, 곤충 세포, 포유류 세포, 이를테면 사람 셀라인 및 유전자 도입 동물을 포함한다. CSR 이소형태는 또한 그것들이 발현되는 세포 및 유기체, 이를테면 이소형태가 재조합적으로 생성되는 그런 세포 및 유기체와 이소형태가 재조합 수단, 예컨대 대체 스플라이싱 사건에 의해 생성된 게놈적으로 코드화된 이소형태 없이 합성되는 그런 세포 및 유기체로부터 분리될 수 있다.
1. 합성 유전자 및 폴리펩티드
CSR 또는 리간드 이소형태 폴리펩티드를 코드화하는 핵산 분자는 당업자에게 공지되어 있는 방법들에 의하여 합성 유전자 합성을 사용하여 합성될 수 있다. 그러한 방법에서, 이소형태의 폴리펩티드 서열은 "역-번역(back-translate)"되어서 이소형태를 코드화하는 하나 또는 그 이상의 핵산 분자가 생성된다. 그런 다음 역-번역된 핵산 분자는 예컨대 자동화된 DNA 합성 기법을 사용함으로써 하나 또는 그 이상의 DNA로서 합성된다. 그런 다음 단편은 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 형성하기 위해 작동가능하게 연결된다. 이소형태 융합은 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 추가의 핵산 분자, 예컨대 이종성 또는 동종성 전구체 서열, 에피토프 또는 융합 태그, 전사 및 번역을 조절하기 위한 조절 서열, 벡터, 및 다른 폴리펩티드-코드화 핵산 분자를 결합시킴으로써 생성될 수 있다. 이소형태-코드화 핵산 분자는 또한 예컨대 트랙킹을 위한 다른 융합 태그 또는 표지, 이를테면 방사성 표지, 및 형광 부분과 작동가능하게 결합될 수 있다.
역 번역의 과정은 어떠한 관심의 폴리펩티드, 예컨대 CSR 또는 리간드 이소형태에 대한 뉴클레오티드 유전자 서열을 얻기 위해 유전자 코드를 사용한다. 유전자 코드는 축퇴성이며, 64 코돈은 20 아미노산과 3개의 중지 코돈을 특정한다. 그러한 축퇴성은 핵산 디자인 및 생성의 가요성을 허용하는데, 예를 들면 핵산 단편의 연결 및/또는 각 합성된 단편 내에서 독특한 확인자 서열의 대체를 촉진하기 위하여 제한 부위를 통합하는 것을 가능하게 한다. 유전자 코드의 축퇴성은 또한 원하지 않는 뉴클레오티드 서열, 이를테면 원하지 않는 제한 부위, 스플라이싱 도너 및 어셉터 부위, 또는 효과적인 번역에 잠재적으로 해로운 다른 뉴클레오티드 서열을 피하기 위하여 핵산 분자의 디자인을 가능하게 한다. 추가로, 유기체는 때로 특정 코돈 용도 및/또는 GC의 AT 뉴클레오티드에 대한 규정된 비율을 선호한다. 그러므로 유전자 코드의 축퇴성은 특별한 유기체 또는 유기체 군에서의 발현에 맞춘 핵산 분자의 디자인을 허용한다. 추가로 핵산 분자는 서열의 최적화 (또는 비-최적화)를 토대로 한 상이한 수준의 발현에 대해 디자인될 수 있다. 역-번역은 폴리펩티드를 코드화하는 코돈을 선택함으로써 수행된다. 그러한 과정은 유전자 코드 표와 폴리펩티드 서열을 사용하여 수동으로 수행될 수 있다. 또는 달리 대중적으로 활용될 수 있는 소프트웨어를 포함하여 컴퓨터 프로그램은 역-번역된 핵산 서열을 생성하기 위해 사용될 수 있다.
역-번역된 핵산 분자를 합성하기 위하여, 핵산 합성을 위해 당해 기술분야에서 활용될 수 있는 모든 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어 뉴클레오티드의 CSR 또는 리간드 이소형태-코드화 서열의 단편에 상응하는 개별적인 올리고뉴클레오티드는 표준 방법에 의해 합성되고 아닐링 또는 혼성화 반응에서 함께 섞인다. 그러한 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 약 100 뉴클레오티드 길이의 상보하는 서열을 이중화할 때 형성된 단일-가닥의 돌출부를 중복시키는 것을 사용하여 올리고뉴클레오티드로부터 유전자의 자체-조립을 초래할 수 있도록 합성된다. 이중 DNA의 단일 뉴클레오티드 "닉(nick)"은 예를 들면 박테리오파지 T4 DNA 결찰효소를 사용한 결찰에 의해 밀봉된다. 그런 다음 제한 엔도뉴클레아제 링커 서열은 예를 들면 단백질 발현에 적당한 다양한 재조합 DNA 벡터 중 어느 하나에 합성 유전자를 삽입하기 위하여 사용될 수 있다. 다른 유사한 방법에서, 일련의 중복하는 올리고뉴클레오티드가 화학적 올리고뉴클레오티드 합성 방법에 의해 제조된다. 이들 올리고뉴클레오티드의 아닐링은 틈이 많은 DNA 구조를 유발한다. DNA 중합효소 I과 같은 효소에 의해 촉매된 DNA 합성은 이들 틈을 채우기 위하여 사용될 수 있으며, 이중 구조의 어떠한 닉을 밀봉하기 위하여 결찰이 사용된다. PCR 및/또는 다른 DNA 증폭 기법은 형성된 선형 이중 DNA를 증폭시키기 위하여 적용될 수 있다.
추가의 뉴클레오티드 서열은 CSR 또는 리간드 이소형태-코드화 핵산 분자에 결합됨으로써 합성 유전자를 벡터, 예를 들면 단백질 발현 벡터 또는 코어 단백질 코딩 DNA 서열의 증폭을 위해 디자인된 벡터에 클로닝할 목적으로 제한 엔도뉴클레아제 부위를 함유하는 링커 서열을 포함하는 이소형태 융합이 생성된다. 나아가 기능적 DNA 요소를 명시하는 추가의 뉴클레오티드 서열은 이소형태-코드화 핵산 분자에 작동가능하게 연결될 수 있다. 그러한 서열의 실례는, 그것에 한정되는 것은 아니지만, 세포내 단백질 발현을 촉진하기 위하여 디자인된 프로모터 서열, 또는 단백질 분비를 촉진하기 위하여 디자인된 전구체 서열을 포함한다. 이소형태-코드화 핵산 분자에 작동가능하게 연결될 수 있는 뉴클레오티드 서열의 다른 실례는 이소형태의 정제 및/또는 검출을 촉진하는 서열을 포함한다. 예를 들어 에피토프 태그 또는 형광 부분과 같은 융합 태그는 이소형태에 융합되거나 결합될 수 있다. 추가의 뉴클레오티드 서열, 예컨대 단백질 결합 영역을 명시하는 서열은 또한 이소형태-코드화 핵산 분자에 결합될 수 있다. 그러한 영역은, 그것에 한정되는 것은 아니지만 특이한 표적 세포로 이소형태의 흡수을 촉진하기 위한, 또는 그렇지 않으면 합성 유전자의 약리학을 증강시키는 서열을 포함한다.
CSR 이소형태는 또한 자동화된 합성 폴리펩티드 합성을 사용하여 합성될 수 있다. 클론된 및/또는 인실리코-생성된 폴리펩티드 서열은 단편으로 합성되고, 그런 다음 화학적으로 연결될 수 있다. 또는 달리 이소형태는 단일 폴리펩티드로서 합성될 수 있다. 그러한 폴리펩티드는 그런 다음 본원에서 설명되는 분석 및 치료 투여에 사용될 수 있다.
2. 이소형태 및 이소형태 융합물의 클로닝 및 분리 방법
이소형태 융합물을 포함하여, CSR 또는 리간드 이소형태는 핵산 분자의 클로닝 및 분리를 위해 당해 기술분야에서 활용할 수 있는 모든 방법을 사용하여 클론되거나 분리될 수 있다. 그러한 방법은 핵산의 PCR 증폭 및 라이브러리의 선별, 이를테면 핵산 혼성화 선별, 항체-기초 선별 및 활성-기초 선별을 포함한다.
이소형태를 코드화하는 핵산 분자는 또한 라이브러리 선별을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어 발현된 RNA 전사물을 cDNA로서 나타내는 핵산 라이브러리는 CSR 이소형태 또는 그것의 부분을 코드화하는 핵산 분자로 혼성화함으로써 선별될 수 있다. 예를 들어 CSR 유전자로부터의 인트론 서열 또는 그것의 부분은 이종성 서열에 대한 혼성화를 토대로 인트론 보유-함유 분자를 선별하는 데 사용될 수 있다. 발현 라이브러리 선별법은 CSR 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 분리하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 발현 라이브러리는 특이한 이소형태 또는 이소형태의 부분을 인지하는 항체를 사용하여 선별될 수 있다. CSR 이소형태 또는 이소형태에 함유된 영역 또는 펩티드에 특이하게 결합하는 항체가 얻어질 수 있고 및/또는 제조될 수 있다. 이소형태에 특이하게 결합하는 항체는 이소형태, 예컨대 인트론 융합 단백질을 코드화하는 핵산 분자를 함유하는 발현 라이브러리를 선별하기 위해 사용될 수 있다. 다클론성 및 단클론성 항체 및 그것들의 단편을 포함하여, 항체를 제조하고 분리하는 방법들은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 재조합 및 합성 항체를 제조하고 분리하는 방법은 또한 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어 그러한 항체는 고체상 펩티드 합성을 사용하여 구성되거나 또는 재조합적으로, 후보 폴리펩티드에 특이하게 결합하는 항체의 항원 결합 부위의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 정보를 사용하여 제조될 수 있다. 항체는 또한 가변적인 중쇄 및 가변적인 경쇄, 또는 그것들의 항원-결합 부분을 함유하는 조합 라이브러리를 선별함으로써 얻어질 수 있다. 다클론성, 단클론성 및 비-천연 항체를 제조, 분리 및 사용하는 방법은 예를 들면 문헌에 개관되어 있다 (Kontermann and Dubel, eds. (2001) "Antibody Engineering" Springer Verlag; Howard and Bethell, eds. (2001) "Basic Methods in Antibody Production and Characterization" CRC Press; and O'Brien and Aitkin, eds. (2001) "Antibody Phage Display" Humana Press). 그러한 항체는 또한 이소형태의 존재에 대한 선별에, 예를 들면 세포, 조직 또는 추출물에서 CSR 이소형태의 발현을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
핵산의 증폭 방법은 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 분리하기 위해 사용될 수 있는데, 예를 들면 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 방법을 예로 들 수 있다. 핵산 함유 물질이 그것으로부터 이소형태-코드화 핵산 분자가 분리될 수 있는 출발 물질로서 사용될 수 있다. 예를 들어 DNA 및 mRNA 제제, 세포 추출물, 조직 추출물, 유체 샘플 (예컨대 혈액, 혈청 및 타액), 건강하고 및/또는 질병에 걸린 대상으로부터의 샘플들이 증폭 방법에 사용될 수 있다. 핵산 라이브러리 또한 출발 물질의 공급원으로서 사용될 수 있다. 이소형태를 증폭시키기 위해 프라이머가 사용될 수 있다. 예를 들어 프라이머는 그것으로부터 이소형태가 생성되는 발현된 서열을 토대로 디자인될 수 있다. 프라이머는 이소형태 아미노산 서열의 역-번역을 토대로 디자인될 수 있다. 증폭법에 의해 생성된 핵산 분자는 서열화되고 이소형태를 코드화하는 것으로 확인될 수 있다.
3. 인트론 융합 단백질 융합물의 생성 및 클로닝 방법
DNA 서열이 얻어지고 융합 단백질을 코드화하는 DNA 서열을 제공하기 위해 연결될 수 있는 방법은 재조합 DNA 기법 분야에 잘 알려져 있다. 전구체 서열에 대한 DNA, 예컨대 신호 펩티드를 코드화하는 DNA는 다음과 같은 다양한 방법: 올리고뉴클레오티드 합성기를 사용한 합성; 예컨대 유기체, 세포, 또는 전구체 서열을 함유한 벡터와 같은 표적 DNA로부터 적절한 제한 효소 소화에 의한 분리에 의해 생성될 수 있고, 또는 적절한 프라이머를 사용하여 게놈 Dna의 pcr에 의해 표적 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 마찬가지로, 이소형태 융합 단백질, 에피토프 태그, 또는 이소형태에 융합될 다른 단백질을 코드화하는 DNA는 올리고뉴클레오티드 합성기를 사용하여 합성될 수 있고, 적절한 제한 효소 소화에 의해 단백질을 생성하는 모세포의 DNA로부터 분리되거나, 또는 표적 공급원, 예컨대 세포, 조직, 벡터, 또는 다른 표적 공급원으로부터 적절한 프라이머를 사용한 게놈 DNA의 PCR에 의해 얻어진다. 추가로 작은 에피토프 태그, 예컨대 myc 태그, His 태그, 또는 다른 작은 에피토프 태그 및/또는 어떠한 다른 추가의 DNA 서열, 예컨대 제한 효소 링커 서열 또는 프로테아제 절단 부위 서열은 융합 단백질을 코드화하는 DNA로 통합시키기 위해 PCR 증폭될 때 다른 단백질을 코드화하는 핵산 서열 안으로의 통합을 위해 PCR 프라이머 서열 안으로 공학적으로 제조될 수 있다.
한 실례에서, 인트론 융합 단백질 융합 서열은 PCR에 의해 증폭된 DNA 표적 서열을 공학적으로 제조된 재조합 부위에서 벡터 안으로 연속적인 회기의 결찰시킴으로써 생성될 수 있다. 예를 들어 인트론 융합 단백질 이소형태, 융합 태그, 및/또는 동종성 또는 이종성 전구체 서열에 대한 핵산 서열은 반대쪽 가닥에 혼성화하고 표적 DNA의 양 옆에 관심의 영역을 붙이는 프라이머를 사용하여 PCR 증폭될 수 있다. 표적 DNA 분자를 발현하는 것으로 알려진 세포 또는 조직 또는 다른 공급원, 또는 표적 DNA 분자에 대한 서열을 함유하는 벡터는 PCR 증폭 사건에 대한 출발 생성물로서 사용될 수 있다. PCR 증폭된 생성물은 서열의 추가의 재조합 조작을 위하여, 예컨대 벡터 내에서 이미 얻어진 다른 핵선 서열과의 융합을 생성하기 위하여, 또는 표적 분자의 발현을 위한 벡터 안에 하위클론될 수 있다.
PCR 증폭에 사용된 PCR 프라이머는 또한 핵산 서열의 작동성 연쇄를 촉진하기 위하여 공학적으로 제조될 수 있다. 예를 들어 비-주형 상보하는 5' 연장은 증폭 자체에 상당한 영향을 미치지 않으면서 PCR 생성물의 다양한 증폭-후 조작을 허용하기 위하여 프라이머에 첨가될 수 있다. 예를 들어 이들 5' 연장은 제한 부위, 프로모너 서열, 에피토프 태그에 대한 서열 등을 포함할 수 있다. 한 실례에서 융합 서열을 생성할 목적에 대하여, 프라이머에 통합될 수 있는 서열은 예컨대 myc 에피토프 태그 또는 다른 작은 에피토프 태그를 코드화하는 서열을 포함함으로써, 증폭된 PCR 생성물은 관심의 핵산 서열과 에피토프 태그와의 융합물을 효과적으로 함유한다.
다른 실례에서 프라이머 안으로의 제한 효소 부위의 통합은 부합할 수 있는 제한 부위를 함유하는 벡터 안으로의 증폭 생성물의 하위 클로닝을, 예컨대 핵산 서열의 결찰에 대한 스티키 단부를 제공함으로써 용이하게 한다. 단일 벡터 안으로의 다중 PCR 증폭된 생성물의 하위클로닝은 상이한 핵산 서열을 작동가능하게 연결 또는 융합하기 위한 전략으로서 사용될 수 있다. 프라이머 서열 안으로 통합될 수 있는 제한 효소의 실례는, 그것에 한정되는 것은 아니지만 Xho I 제한 부위 (CTCGAG, SEQ ID NO:128), Nhe I 제한 부위 (GCTAGC, SEQ ID NO:130), Not I 제한 부위 (GCGGCCGC, SEQ ID NO:131), EcoR I 제한 부위 (GAATTC, SEQ ID NO:132), 또는 Xba I 제한 부위 (TCTAGA, SEQ ID NO:129)를 포함한다. 벡터 안으로 PCR 생성물을 하위클로닝하기 위한 다른 방법은 블런트 단부 클로닝, TA 클로닝, 결찰 의존성 클로닝, 및 생체 내 클로닝을 포함한다.
효과적인 제한 효소 부위의 프라이머 안으로의 생성은 부합하는 제한 효소를 사용하여 PCR 단편을 소화하여 스티키 단부를 노출하는 것, 또는 어떤 제한 효소 부위에 대해서는 블런트 단부를, 후속적인 하위클로닝을 용이하게 한다. 프라이머 안으로 제한 효소 부위를 공학적으로 제조하는 데 있어 고려해야 할 여러 인자가 있으므로 제한 효소에 대해서는 그것의 부합성을 보유해야 한다. 먼저, PCR 프라이머에서 공학적으로 제조된 제한 부위의 하류쪽으로 2 내지 6 엑스트라 염기를 첨가하는 것은 증폭 생성물의 소화의 효율을 크게 증가시킬 수 있다. 제한 효소 부위의 제한 효소에 의한 소화를 개선하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 DNA를 차단할 수 있는 모든 열안정성 중합효소를 제거하기 위한 프로테이나제 K 처리, 클레오우 또는 T4 DNA 중합효소를 사용한 단부-연마, 및/또는 스퍼미딘의 첨가를 포함한다. PCR 생성물의 소화 효율을 개선하기 위한 대체 방법은 또한 증폭 후 단편의 콘카타머형성(concatamerization)을 포함할 수 있다. 이것은 먼저 PCR 생성물을 T4 폴리뉴클레오티드 키나제를 사용하여 정화 처리함으로써 이루어진다 (만약 프라이머는 이미 인산화되어 있지 않은 경우). 단부는 만약 교정하는 열안정성 중합효소, 예컨대 Pfu가 사용되었다면 이미 블런트가 되었을 것이고 또는 만약 비-교정효소, 예컨대 Taq가 사용되었다면 단부를 깎아내기 위해 T4 DNA 중합효소를 사용하여 증폭된 PCR 생성물이 처리될 수 있다. PCR 생성물은 T4 DNA 결찰효소로 결찰될 수 있다. 이것은 제한 효소 부위를 단편의 단부로부터 효과적으로 이동시키고 효과적인 소화를 가능하게 한다.
예컨대 관심의 서열과의 융합물을 생성하기 위해 노출된 제한 효소 부위를 함유하는 PCR 생성물을 벡터 안으로 하위클로닝하기 전에, 때로 절단되지 않은 채로 유지하는 것들로부터 소화된 PCR 생성물을 분리하는 것이 필요하다. 그러한 실례에서, 프라이머의 5' 단부에 형광 태그를 첨가하는 것은 PCR 전에 첨가될 수 있다. 이것으로 연속적으로 소화되었던 것들이 소화시에 평광 표지를 잃을 것이기 때문에 소화된 생성물의 확인을 가능해진다.
어떤 경우에, 융합 서열의 생성을 위하여 벡터 안에 후속적으로 하위클로닝을 하기 위해 제한 부위를 함유하는 증폭된 PCR 생성물을 사용하는 것은 융합 단백질 생성물에 제한 효소 링커 서열을 통합하는 것을 유발할 수 있다. 일반적으로 그러한 링커 서열은 짧으며, 서열이 작동가능하게 연결되는 한 폴리펩티드의 기능을 손상시키지 않는다.
이소형태 융합 단백질을 코드화하는 핵산 분자는 핵산 분자를 포함하는 벡터의 형태에 제공될 수 있다. 그러한 벡터의 실례는 플라스미드이다. 많은 발현 벡터가 활용할 수 있고 당업자에게 공지되어 있으며, 이소형태 융합물을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태의 발현을 위해 사용될 수 있다. 발현 벡터의 선택은 숙주 발현 시스템의 선택에 의해 영향을 받을 수 있다. 일반적으로 발현 벡터는 전사 프로모터 및 임의로 인핸서, 번역 신호, 및 전사 및 번역 종결 신호를 포함할 수 있다. 안정한 형질전환을 위해 사용된 발현 벡터는 전형적으로 형질전환된 세포의 선택 및 유지를 허용하는 선택가능한 마커를 가진다. 어떤 경우에 복제 기원은 벡터의 복사 수를 증폭시키는 데 사용될 수 있다.
4. 발현 시스템
본원에 제공된 천연 및 재조합 인트론 융합 단백질 및 이소형태 융합물을 포함하여 CSR 및 리간드 이소형태는 생체 내 및 시험관 내 방법을 포함하여 당해 기술분야에 숙련된 사람들에게 공지되어 있는 모든 방법에 의해 제조될 수 있다. CSR 및 리간드 이소형태 및 융합 이소형태는 투여 및 치료에 필요한 이소형태의 필요한 양 및 형태를 제조하기에 적당한 모든 유기체에서 발현될 수 있다. 일반적으로 이종성 DNA를 발현하기 위해 공학적으로 제조될 수 있고 분비 경로를 가지는 모든 세포 유형이 적당하다. 발현 숙주는 대장균, 효모, 식물, 곤충 세포 및 포유류 세포, 이를테면 사람 셀라인 및 유전자도입 동물과 같은 원핵 및 진핵 유기체를 포함한다. 발현 숙주는 발현된 단백질 상에 존재하는 번역후 변형의 유형뿐 아니라 그것들의 단백질 생성 수준에서 다를 수 있다. 나아가 발현 숙주의 선택은 때로, 늘 그런 것은 아니지만, 사용된 전구체 서열의 선택에 좌우된다. 예를 들어 많은 이종성 신호 서열은 단지 동일 종의 숙주세포에서만 발현될 수 있다 (즉 곤충 세포 신호서열은 곤충세포에서 가장 잘 발현된다). 대조적으로 다른 신호 서열은 이종성 숙주에서 사용될 수 있는데, 예를 들면 사람 혈청 알부민 (hHSA) 신호 서열은 효모, 곤충, 또는 포유류 숙주 세포에서도 잘 작동하며, 조직 플라스미노겐 활성화제 프레/프로서열은 곤충 및 포유류 세포에서 기능적인 것으로 증명되었다 (Tan et al, (2002) Protein Eng . 15:337). 발현 숙주의 선택은 이들 및 다른 인자, 예컨대 조절 및 안전성 고려사항, 제조 비용 및 정제에 대한 필요성 및 방법을 토대로 이루어질 수 있다.
a. 원핵 발현
원핵생물, 특히 대장균은 본원에서 제공되는 이소형태 및 이소형태 융합물과 같은 단백질을 다량으로 제조하기 위한 시스템을 제공한다. 다른 미생물 스트레인, 예를 들면 바실루스 균, 예컨대 고초균, 다양한 종의 슈도모나스, 또는 다른 박테리아 균주가 사용될 수 있다. 대장균을 포함한 박테리아의 형질전환은 당업자들에게 잘 알려져 있는 단순하고 신속한 기법이다. 그러한 원핵 시스템에서 숙주와 부합하는 종으로부터 유도된 제한 부위 및 제어 서열을 함유하는 플라스미드 벡터가 때로 사용된다. 예를 들어 대장균에 대하여 통상적인 벡터는 pBR322, pUC18, pBAD 및 그것들의 유도체를 포함한다. 전사 개시를 위한 프로모터 및 임의로 오퍼레이터를 리보솜 결합-부위 서열과 함께 함유하는 통상적으로 사용되는 원핵 제어 서열은 베타-락타마제 (페니실리나제) 및 락토오스 (lac) 프로모터 시스템, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템, 아라비노오스 프로모터, 및 람다-유도된 P1 프로모터 및 N-유전자 리보솜 결합 부위와 같은 통상적으로 사용되는 프로모터를 포함한다. 그러나 원핵생물과 부합하는 어떠한 활용가능한 프로모터 시스템이 사용될 수 있다. 대장균을 위한 발현 벡터는 유도성 프로모터를 함유할 수 있다. 그러한 프로모터는 높은 수준의 단백질 발현을 위해서, 그리고 숙주 세포에 약간의 독성을 나타내는 단백질 발현을 위해 유용하다. 유도성 프로모터의 실례로는 lac 프로모터, trp 프로모터, 하이브리드 tac 프로모터, T7 및 SP6 RNA 프로모터 및 온도 조절된 λPL 프로모터가 있다.
이소형태는 대장균의 세포질 환경에서 발현될 수 있다. 세포질은 환원성 환경이고, 어떤 분자들에게는 이것은 불용성 봉입체의 형성을 유발할 수 있다. 디티오트레이톨 및 β-메르캅토에탄올과 같은 환원제 및 구아니딘-HCl 및 우레아와 같은 변성제가 단백질을 재용해시키기 위하여 사용될 수 있다. 대체 접근법은 산화하는 환경과 샤페로닌-유사 및 이황화 이성화효소를 제공하고 가용성 단백질의 생성을 유도할 수 있는 박테리아의 주변세포질 공간에서 이소형태 융합을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태의 발현이다. 전형적으로 전구체 서열, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 박테리아에서 사용하기 위하여 본원에서 설명된 전구체 서열, 이를테면 OmpA, OmpF, PelB, 또는 다른 전구체 서열은 발현될 단백질에, 예를 들면 단백질을 주변세포질에 지시하는 내인성 전구체 서열을 대체함으로써 융합된다. 그런 다음 리더 펩티드가 주변세포질 내부의 신호 펩티다제에 의해 제거된다. 주변세포질-표적화 전구체 또는 리더 서열의 실례는 펙테이트(pectate) 리아제 유전자로부터의 PelB 리더와 알칼리 포스파타제 유전자로부터 유도된 리더를 포함한다. 어떤 경우에 주변세포질 발현은 발현된 단백질이 배양 배지 안으로 누출되는 것을 가능하게 한다. 단백질의 분비는 배양 상층액으로부터 빠르고 간단한 정제를 가능하게 한다. 분비되지 않는 단백질은 삼투성 용해에 의해 주변세포질로부터 얻을 수 있다. 세포질 발현에 유사하게 어떤 경우에 단백질은 불용성이 되면 변성제 및 환원제는 가용화 및 재접힘을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 유도 및 성장의 온도 또한 발현 수준과 용해도에 영향을 미칠 수 있으며, 전형적으로 25 내지 37℃의 온도가 사용된다. 전형적으로 박테리아는 글리코실이 제거된 단백질을 생성한다. 그러므로 만약 단백질이 기능을 위해 글리코실화를 필요로 한다면 글리코실화는 숙주 세포로부터 정제된 후에 시험관 내에서 첨가될 수 있다.
b. 효모
맥주효모균 (Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 야로비아 리포리티카(Yarrowia lipolytica), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis) 및 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)는 CSR 이소형태의 제조를 위해 사용될 수 있는 널리 알려져 있는 효모 발현 숙주이다. 효모는 에피솜성 복제 벡터를 사용하여 또는 동종 재조합에 의한 아정한 염색체 통합에 의해 형질전환될 수 있다. 전형적으로 유도성 프로모터가 유전자 발현을 조절하기 위해 사용된다. 그러한 프로모터의 실례로는 GAL1, GAL7 및 GAL5와 메탈로티오네인 프로모터, 예컨대 CUP1, AOX1 또는 다른 피치아 또는 다른 효모 프로모터를 포함한다. 다른 효모 프로모터는 당분해 효소의 합성을 위한 프로모터, 예컨대 3-포스포글리세레이트 키나제를 위한 프로모터, 또는 에놀라제 유전자 또는 Yep13으로부터 얻어지는 Leu2 유전자로부터의 프로모터를 포함한다. 발현 벡터는 형질전환된 DNA의 선택 및 유지를 위해 LEU2, TRP1, HIS3 및 URA3과 같은 선택가능한 마커를 포함한다. 효모에서 사용하기 위한 발현벡터 시스템의 예를 들면 POT1 벡터 시스템 (미국 특허 제 4,931,373호)인데, 그것은 형질전환된 세포가 글루코오스-함유 배지에서의 성장에 의해 선택되는 것을 가능하게 한다. 효모에서 발현된 단백질은 때로는 가용성이다. Bip와 단백질 이황화물 이성화 효소와 같은 샤페로닌과의 공동-발현은 발현 수준 및 용해도를 개선시킬 수 있다. 추가로 효모에서 발현된 단백질은 맥주효모균으로부터의 효모 메이팅 타입 알파-인자 분비 신호와 같은 분비 신호 펩티드 융합 및 Aga2p 메이팅 고정 수용체 또는 Arxula adeninivorans 글루코아밀라아제와 같은 효모 세포 표면 단백질과의 융합, 또는 효모에서의 폴립펩티드의 분비를 촉진하는 어떠한 다른 이종 또는 동종성 전구체 서열을 사용하여 분비에 대해 지시될 수 있다. 예컨대 Kex-2 프로테아제와 같은 프로테아제 절단 부위는 발현된 폴리펩티드가 분비 경로 밖으로 나가기 때문에 그것들로부터 융합된 서열을 제거하기 위하여 공학적으로 처리될 수 있다. 효모는 또한 Asn-X-Ser/Thr 모티프에서 글리코실화될 수 있다.
c. 곤충 세포
곤충 세포, 특히 배큘로바이러스 발현을 사용하는 곤충 세포는 이소형태 융합을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태와 같은 폴리펩티드를 발현하는 데 유용하다. 곤충 세포는 단백질을 고수준으로 발현하고 대부분이 고등 진핵생물에 의해 사용된 후-번역 변형을 할 수 있다. 배큘로바이러스는 안전성을 개선하고 진핵 발현의 조절성 관련을 감소시키는 제한적인 숙주 범위를 가진다. 전형적인 발현 벡터는 배큘로바이러스의 폴리헤드린 프로모터와 같은 고수준의 발현을 위한 프로모터를 사용한다. 통상적으로 사용되는 배큘로바이러스 시스템은 Autographa californica 핵 폴리헤드로시스 바이러스 (AcNPV), 및 Bombyx mori 핵 폴리헤드로시스 바이러스 (BmNPV)와 같은 배큘로바이러스와, Spodopteria Frugiperda로부터 유도된 Sf9, Pseudaletia unipuncta (A7S) 및 Danaus plexippus (DpN1)와 같은 곤충 셀라인을 포함한다. 고수준의 발현을 위해서는 발현될 분자의 뉴클레오티드 서열은 바이러스의 폴리헤드린 개시 코돈의 바로 아래쪽에서 융합된다. 포유류 분비 신호는 곤충 세포에서 정확하게 프로세스되며 배양 배지로 발현된 단백질을 분비하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 포유류 조직 플라스미노겐 활성화제 전구체 서열은 곤충 세포에 의한 단백질의 발현 및 분비를 용이하게 한다. 또한 셀라인 Pseudaletia unipuncta (A7S) 및 Danaus plexippus (DpN1)은 포유류 세포 시스템에 유사한 글리코실화 패턴을 가지는 단백질을 생성한다.
곤충 세포의 대체 발현 시스템은 안정하게 형질전환된 세포의 사용이다. Schnieder 2 (S2) 및 Kc 세포 (Drosophila melanogaster) 및 C7 세포 (Aedes albopictus)는 발현을 위해 사용될 수 있다. 드로조필라 메탈로티오네인 프로모터는 카드뮴 또는 구리를 사용한 중금속 유도의 존재하에 고수준의 발현을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 네오마이신 및 하이그로마이신과 같은 선택가능한 마커의 사용에 의해 유지된다.
d. 포유류 세포
포유류 발현 시스템은 본원에서 제공된 이소형태 융합을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 발현 구성물은 바이러스 감염에 의해, 예컨대 아데노바이러스 벡터를 사용함으로써 또는 직접적인 DNA 전달에 의해, 예컨대 리포솜, 칼슘 포스페이트, DEAE-덱스트란을 포함한 종래의 형질전환 방법에 의해 및 일렉트로포레이션 및 마이크로주사와 같은 물리적 수단에 의해 포유류 세포에 전달될 수 있다. 예시적인 발현 벡터는 예를 들면 pCI 발현 플라스미드 (Promega, SEQ ID NO:50), 또는 pcDNA3.1 발현 플라스미드 (InvitrogenM SEQ ID MO:51)를 포함한다. 포유류 세포를 위한 발현 벡터는 전형적으로 mRNA 캡 부위, TATA 박스, 번역 개시 서열 (Kozak 일치 서열) 및 폴리아데닐화 요소를 포함한다. 그러한 벡터는 때로 고수준의 발현을 위한 전사 프로모터-인핸서, 예를 들면 SV40 프로모터-인핸서, 사람 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터, 예컨대 hCMV-MIE 프로모터-인핸서, 및 라우스 육종 바이러스 (RSV)의 긴 말단 반복부, 또는 다른 바이러스 프로모터, 예컨대 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스 II, 소 유두종 바이러스 또는 조류 육종 바이러스로부터 유도된 프로모터를 포함한다. 추가의 적당한 포유류 프로모터는 β-악틴 프로모터-인핸서 및 사람 메탈로티오네인 II 프로모터를 포함한다. 이들 프로모터-인핸서는 많은 세포 유형에서 활성이다. 조직 및 세포-유형 프로모터 및 인핸서 영역은 또한 발현을 위해 사용될 수 있다. 예시적인 프로모터/인핸서 영역은, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 엘라스타제 I과 같은 유전자, 인슐린, 면역글로불린, 마우스 유선 종양 바이러스, 알부민, 알파 페토단백질, 알파-1-항트립신, 베타 글로빈, 미엘린 염기성 단백질, 미오신 경쇄 2, 및 성선 자극성 방출 호르몬 유전자 조절로부터의 영역을 포함한다. 선택가능한 마커는 발현 구성물을 포함하는 세포를 선택하고 유지하기 위해 사용될 수 있다. 선택가능한 마커의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 하이그로마이신 B 포스포트란스페라제, 아데노신 탈아민효소, 크산틴-구아닌 포스포리보실 트란스페라제, 아미노글리코시드 포스포트란스페라제, 디하이드로폴레이트 환원효소 및 티미딘 키나제를 포함한다. 세포 표면 신호화 분자, 예컨대 TCR-ζ 및 FcεRI-γ는 세포 표면상에서 활성 상태의 단백질의 발현을 지시할 수 있다.
많은 셀라인은 마우스, 쥐, 사람, 원숭이, 닭 및 햄스터 세포를 포함한 포유류 발현을 위해 활용할 수 있다. 예시적인 셀라인은 그것들에 한정되는 것은 아니지만 CHO, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0 (선별 없음) 및 다른 골수종 셀라인, 하이브리도마 및 헤테로하이브리도마 셀라인, 림프구, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293T, 293S, 2B8, 및 HKB 세포를 포함한다. 셀라인은 또한 세포 배양 배지로부터 분비된 단백질의 정제를 촉진하는 혈청-유리 배지에 적응될 수 있다. 한 가지 그런 실례는 혈청 유리 EBNA-1 셀라인이다 (Pham et al., (2003) Biotechnol. Bioeng . 84:332-42).
e. 식물
유전자도입 식물 세포 및 식물들은 CSR 이소형태를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 발현 구성물은 전형적으로 직접적인 DNA 전달, 예를 들면 마이크로발사 폭발 및 원형질체 안으로의 PEG-중재된 전달, 및 아그로박테리아-중재된 형질전환을 사용하여 식물에 전달된다. 발현 벡터는 프로모터 및 인핸서 서열, 전사 종결 요소 및 번역 제어 요소를 포함할 수 있다. 발현 벡터 및 형질전환 기법은 통상 쌍자엽 숙주, 예컨대 아라비돕시스와 담배, 및 단자엽 숙주, 예컨대 옥수수와 쌀 사이에서 나누어진다. 발현을 위해 사용되는 식물 프로모터의 실례로는 콜리플라워 모자이크 바이러스 프로모터, 노팔린 합성효소 프로모터, 리보오스 비포스페이트 카르복실라제 프로모터 및 유비퀴틴 및 UBQ3 프로모터를 포함한다. 선택가능한 마커, 예컨대 하이그로마이신, 포스포만노오스 이성화효소 및 네오마이신 포스포트란스페라제가 때로 형질전환된 세포의 선택 및 유지를 촉진하기 위해 사용된다. 형질전환된 식물 세포는 세포, 응집물 (칼루스 조직)로서 배양물 중에 유지되고, 또는 전체 식물로 재생될 수 있다. 유전자도입 식물 세포는 또한 CSR 이소형태를 생성하도록 공학처리된 조류(algae)를 포함할 수 있다 (Mayfield et al. (2003) PNAS 700:438-442). 식물은 포유류 세포와 다른 글리코실화 패턴을 가지고 있기 때문에 이것은 이들 숙주에서 생성된 CSR 이소형태의 선택에 영향을 줄 수 있다.
5. 트랜스펙션 및 형질전환 방법
숙주 세포의 형질전환 또는 트랜스펙션은 선택된 숙주 세포에 적당한 표준 기법을 사용하여 이루어진다. 트랜스펙션 방법은 당업자에게 알려져 있고, 예를 들면 칼슘 포스페이트 및 일렉트로포레이션, 및 상업적으로 활용할 수 있는 양이온성 지질 시약, 예컨대 리포펙타민TM, 리포펙타민TM 2000, 또는 리포펙틴® (Invitrogen, Carlsbad CA)이 있으며, 이것들은 트랜스펙션을 촉진한다. 사용된 숙주 세포에 따라 형질전환은 그러한 세포에 적절한 표준 기법을 사용하여 수행된다. 예를 들어 염화 칼슘을 사용하는 칼슘 처리, 또는 일렉트로포레이션은 일반적으로 원핵생물 또는 실질적인 세포벽 경계를 함유하는 다른 세포들을 위해 사용된다. 아그로박테리아 튜메파시엔스를 사용한 감염은 특정 식물 세포의 형질전환을 위해 사용된다. 세포벽이 없는 포유류 세포에 대해서는 칼슘 포스페이트 침전이 사용될 수 있다. 형질전환의 일반적인 측면은 식물 세포에 대해서 (예컨대 Shaw et al, (1983) Gene, 23:315, WO89/05859), 포유류 세포에 대해서 (예컨대 미국 특허 제 4,399,216호, Keown et al, Methods in Enzymolog ., (1990) 185:527; Mansour et al, (1988) Nature 336:348), 또는 효모 세포에 대해서 (예컨대 Val Solingen et al, (1977) J Bact (1977) 130:946, Hsiao et al, (1979) Proc . Natl Acad . Sci ., 76:3829) 설명되어 있다. DNA를 숙주 세포 안에 도입시키는 다른 방법으로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 핵 마이크로주사, 일렉트로포레이션, 무상 세포와의 박테리아 원형질체 융합, 또는 폴리브렌 또는 폴리오르니틴과 같은 폴리양이온을 사용한 박테리아 원형질체 융합이 있다.
6. 제조 및 정제
발현 벡터를 함유하는 세포는 융합 폴리펩티드의 제조에 적절한 조건 하에서 배양되고, 그런 다음 융합 폴리펩티드 또는 절단된 성숙한 재조합 단백질 (즉 전구체 펩티드 서열이 있거나 없는 발현된 단백질)은 회수되고 정제된다. 일반적으로 회수될 단백질은 이소형태 융합 폴리펩티드 (예컨대 에피토프 태그 또는 다른 융합 서열과의 융합을 함유한다) 또는 이소형태 (전구체 펩티드의 절단 후), 또는 둘 다이다. 융합 폴리펩티드가 분비되고 전구체 펩티드가 과정 중에 절단될 때, 회수될 단백질은 이소형태 단백질이거나 그것의 변형된 형태가 될 것이라는 것이 드러날 것이다. 어떤 경우에 융합 폴리펩티드는 전구체 펩티드 서열과 이소형태 단백질 사이에 추가의 아미노산, 예컨대 제한 효소 링커 부위가 존재할 수 있도록 디자인될 것이다. 이들 경우에 융합 폴리펩티드로부터 전구체 펩티드의 절단은 N-말단에 추가의 아미노산을 가지는 변형된 이소형태 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 제한 효소 링커 서열의 존재로 인하여 분비된 폴리펩티드의 N-말단에 통합될 추가의 아미노산의 비-제한적인 실례는 예를 들면 SR 또는 LE이다. 또는 달리 융합 폴리펩티드는 전구체 펩티드가 전구체 폴리펩티드의 불완전한 절단이 유발되도록 완전하게 프로세스되지는 않도록 디자인될 수 있다. 예를 들어 tPA 전구체 서열에 대해, 불완전한 절단은 퓨린 절단 부위에서 또는 플라스민-유사 절단 부위에서 일어날 수 있다. 불완전한 절단이 플라스민-유사 절단 부위에서 일어나는 경우, 변경된 N-말단을 가지는, 이를테면 예를 들어 아미노산 GAR이 첨가된 변형된 이소형태가 생성될 수 있다. 어떤 실례에서, 정제된 이소형태는 그것의 N-말단에 GAR 서열을 보유하지 않는 폴리펩티드를 유발하는 플라스민-유사 프로테아제로 처리될 수 있다.
변형된 CSR 및 리간드 이소형태는 N-말단에 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 이들 추가의 아미노산으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, GAR, SR, LE 또는 그것들의 조합, 예컨대 GARSR (SEQ ID NO:563) 또는 GARLE (SEQ ID NO:564)을 포함한다. 추가로 분비된 폴리펩티드는 또한 분비된 이소형태 폴리펩티드의 N-말단에 다른 서열 외에 태그의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
이소형태 융합 폴리펩티드는 당해 기술분야에 공지되어 있는 다양한 기법을 사용하여 분리될 수 있다. 당업자는 본원에 제공된 분리된 폴리펩티드 또는 단백질 중 하나를 얻기 위하여 폴리펩티드 및 단백질을 분리하기 위해 공지되어 있는 방법들을 쉽게 따를 수 있다. 이것들로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 면역크로마토그래피, HPLC, 크기-축출 크로마토그래피, 및 이온-교환 크로마토그래피가 있다. 이온-교환 크로마토그래피의 실례로는 음이온 및 양이온 교환을 포함하고, DEAE 세파로스, DEAE 세파덱스, SM 세파로스, SP 세파로스, 또는 당업자에게 알려져 있는 어떠한 다른 유사한 칼럼의 사용을 포함한다. 이소형태 융합 폴리펩티드를 세포 배양 배지로부터 또는 용해된 세포로부터 분리하는 것은 이소형태 융합 폴리펩티드의 에피토프 태그 또는 이소형태 폴리펩티드에 대하여 지시된 항체를 사용하여 촉진될 수 있고, 그런 다음 면역침전 방법 및 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (PAGE)을 통한 분리를 경유하여 분리된다. 또는 달리 이소형태 융합물은 이소형태 융합 폴리펩티드에 폴리펩티드-특이적 항체의 결합 및 계속해서 단백질-A 또는 단백질-G 세파로스 칼럼에 대한 항체의 결합과, 칼럼으로부터 단백질의 용출을 통하여 분리될 수 있다. 이소형태 융합 단백질의 정제는 또한 단백질에 결합할 제제로 고정된 친화성 칼럼 또는 비드와, 이어서 결합제로부터 단백질을 용출하기 위한 하나 또는 그 이상의 칼럼 단계를 포함할 수 있다. 친화성 제제의 실례는 콘카나발린 A-아가로오스, 헤파린-토요펄, 또는 시바크롬 블루 3Ga 세파로오스를 포함한다. 단백질은 또한 예컨대 페닐 에테르, 부틸 에테르, 또는 프로필 에테르와 같은 수지를 사용하여 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
어떤 실례에서, 이소형태 융합 단백질은 면역친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 그런 실례에서, 이소형태 융합은 본원에서 설명되는 것들과 같은 에피토프 태그, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 말토오스 결합 단백질 (MBP), 글루타티온-S-트랜스페라제 (GST) 또는 티오레독신 (TRX), 또는 His 태그와의 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 그러한 융합 단백질의 발현 및 정제를 위한 키트는 New England BioLab (Beverly, Mass.), Pharmacia (Piscataway, N.J.), Invitrogen, 및 다른 곳으로부터 상업적으로 활용할 수 있다. 단백질은 또한 태그에 융합될 수 있고, 계속해서 그러한 에피토프에 대해 지시된 특이한 항체를 사용함으로써 정제될 수 있다. 어떤 실례에서, 에피토프 태그-결합제로 고정된 친화성 칼럼 또는 비드는 이소형태 융합물을 정제하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 결합제는 GST 에피토프 태그와의 상호작용을 위해 글루타티온, 폴리-His 태그와의 상호작용을 위해 Cu2+ 또는 Ni2+와 같은 고정된 금속-친화성 제제, 항-myc 항체와 같은 항-에피토프 항체, 및/또는 이소형태 융합 단백질의 정제를 위하여 칼럼 또는 비드에 고정될 수 있는 어떠한 다른 제제를 포함할 수 있다.
마지막으로 소수성 RP-HPLC 배지, 예컨대 펜던트 메틸 또는 다른 지방족 기를 가지는 실리카 겔을 사용하는 하나 또는 그 이상의 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 단계가 단백질을 추가로 정제하기 위하여 사용될 수 있다. 다양한 조합으로 사용되는 전술한 정제 단계들의 일부 또는 전부가 또한 실질적으로 동종성인 분리된 재조합 단백질을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
정제 전에, 인트론 융합 단백질을 포함하여 분비된 CSR 또는 리간드 이소형태 폴리펩티드를 함유하는 조건부 배지가 예를 들면 접선 흐름 멤브레인을 사용하거나 교반된 세포 시스템 필터를 사용하여 농축될 수 있다. 다양한 분자량 (MW) 분리 컷 오프가 농축과정을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 10,000 MW 분리 컷오프가 사용될 수 있다.
7. 합성 이소형태
이소형태의 다양한 합성 형태가 제공된다. 그 중에는 이소형태 또는 그것의 인트론-코드화된 부분이 직접 또는 링커를 통하여 다른 제제, 예컨대 인트론-코드화된 부분 또는 이소형태 부분을 표적화제, 또는 CSR 또는 리간드 이소형태에 제공함으로써 이소형태의 활성이 조절되도록 하는 분자에 연결되는 포합체가 있다. 다른 합성 형태로는 세포외재성 도메인 부분과 C-말단 부분, 예컨대 인트론-코드화된 부분이 상이한 이소형태로부터 유래되는 키메라가 있다. 또한 본원에는 펩티드 골격에 있는 하나 또는 그 이상의 결합이 바이오이소스티어(bioisostere) 또는 다른 결합에 의해 대체되어서 그 결과의 폴리펩티드 펩티드 모방물이 변형되지 않은 형태에 비교하여 개선된 특성, 예컨대 프로테아제에 대한 내성을 가지는 "펩티드 모방물"이 제공된다.
이소형태 포합체
본원에 제공된 이소형태 융합물을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태는 또한 이소형태와 다른 제제 사이의 포합체로서 제공될 수 있다. 포합체는 이소형태가 상호작용하는 수용체 및/또는 이소형태를 전달하기 위한 다른 표적화된 수용체를 표적으로 하기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 포합체는 표적화된 제제 및/또는 표적화 제제에 대한 CSR 또는 리간드 이소형태 또는 이소형태 융합의 연쇄를 포함한다. 포합체는 화학적 포합 또는 화학적 결합을 포함하는 어떠한 적당한 방법에 의하여, 정형적으로는 성분들 중에 존재하는 또는 성분들에 첨가되는 시스테인 잔기들 사이의 이황화 결합을 통하여, 또는 아미드 결합 또는 다른 적당한 결합을 통하여 제조될 수 있다. 이온 또는 다른 연쇄도 또한 고려된다. 이소형태와 표적화된 제제 또는 제제들과의 포합체는 또한 표적화된 제제 또는 표적화 제제를 코드화하는 DNA를 링커 영역이 있거나 없이, CSR 또는 리간드 이소형태 또는 이소형태 융합물, 예컨대 tPA-인트론 융합 단백질 융합물에 작동가능하게 연결시킴으로써 이소형태 융합물 내에서 생성될 수 있다.
약제학적 조성물은 CSR 및 리간드 이소형태 또는 이소형태 융합 포합체로부터 제조될 수 있고, 치료는 포합체의 치료적으로 효과적인 양을 예를 들면 생리적으로 허용되는 부형제에 넣어 투여함으로써 이루어진다. 이소형태 포합체는 또한 생체 내 치료 방법으로서 예컨대 융합 단백질로서 CSR 또는 리간드 이소형태 포합체를 코드화하는 핵산을 함유하는 벡터를 전달함에 의해서 사용될 수 있다.
이소형태 포합체는 하나 또는 그 이상의 표적화된 제제에 직접 또는 링커를 경유하여 연결된 하나 또는 그 이상의 CSR 또는 리간드 이소형태를 포함할 수 있다: (CSR 이소형태)n, (L)q, 및 (표적화된 제제)m, 이때 최소한 하나의 이소형태는 직접 또는 하나 또는 그 이상의 링커 (L)을 경유하여 최소한 하나의 표적화된 제제에 결합한다. 그러한 포합체는 또한 표적, 예컨대 치료를 위한 표적 세포 유형에 결합하기에 충분한 이소형태의 어떠한 부분으로도 제조될 수 있다. 포합체의 요소 중에서 어떠한 적당한 결합 및 n, 및 m이 1보다 큰 정수이고 q가 0 또는 1보다 큰 어떠한 정수인 경우의 요소의 어떠한 수는 그 결과의 포합체가 표적화된 수용체 또는 표적화된 세포 유형과 상호작용하는 한 고려된다.
표적화된 제제의 실례는 약물 및 다른 세포독성 분자, 예컨대 세포 표면에서 혹은 그것을 경유하여 작용하는 독소와 세포내에서 작용하는 것들을 포함한다. 그러한 부분의 실례는 방사성 핵종, 전달을 감속시키는 방사성 원자, 예컨대 이온화 알파 입자 또는 이소형태에 결합될 때 표적화될 수 있는 베타 입자, 또는 X-선 또는 감마선을 포함한다. 다른 실례로는 이소형태와의 결합에 의해 표적화될 수 있는 화학치료제를 포함한다. 예를 들어 겔다마이신은 프로테오좀을 표적으로 한다. 이소형태-겔다마이신 분자는 세포내 프로테오좀에 대해 지시될 수 있으며, 표적화된 이소형태를 분해하고, 프로테오좀에서 겔다마이신을 유리시킨다. 다른 독성 분자로는 독소, 예컨대 리신, 사포린 및 조가비 또는 연체동물 문의 다른 구성원들로부터의 천연 생성물이 있다. 표적화된 제제와의 포합체의 다른 실례는 항체 또는 항체 단편과 예컨대 단백질 융합물로서 결합된 CSR 또는 리간드 이소형태이다. 예를 들어 tPA-인트론 융합 단백질 융합물과 같은 이소형태 융합물을 포함하는 이소형태는 특이한 세포 표면 마커에 결합하는 항체의 Fc 단편에 결합될 수 있어서 호중구, 중성 킬러 세포, 및 대식세포에서 킬러 T 세포 활성을 유도한다. 다양한 독소가 당업자들에게 잘 알려져 있다.
이소형태 포합체는 또한 하나 또는 그 이상의 표적화된 제제에 직접 또는 링커를 경유하여 연결된 하나 또는 그 이상의 CSR 또는 리간드 이소형태를 함유할 수 있다: (CSR 이소형태)n, (L)q, 및 (표적화된 제제)m, 이때 최소한 하나의 이소형태는 직접 또는 하나 또는 그 이상의 링커 (L)을 경유하여 최소한 하나의 표적화된 제제에 결합한다. 포합체의 요소 중에서 어떠한 적당한 결합 및 n, 및 m이 1보다 큰 정수이고 q가 0 또는 1보다 큰 어떠한 정수인 경우의 요소의 어떠한 수는 그 결과의 포합체가 표적, 예컨대 표적화된 세포 유형과 상호작용하는 한 고려된다.
표적화제는 특정한 조직 또는 세포 유형 또는 기관과 같은 표적에 CSR 또는 리간드 이소형태를 표적으로 하는 어떠한 분자를 포함한다. 표적화제의 실례로는 세포 표면 항원, 세포 표면 수용체, 세포 표면에 또는 세포 막 내에 있는 단백질, 지질 및 탄수화물 부분, 세포 표면상에서 프로세스된 분자, 분비되거나 다른 세포 외재성 분자를 포함한다. 표적화제로서 유용한 분자들로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 유기 화합물; 무기 화합물; 금속 복합체; 수용체; 효소; 항체; 단백질; 핵산; 펩티드 핵산; DNA; RNA; 폴리뉴클레오티드; 올리고뉴클레오티드; 올리고당; 지질; 리포단백질; 아미노산; 팹티드; 폴리펩티드; 펩티드 모방물; 탄수화물; 보조인자; 약물; 선구 약물; 렉틴; 당; 당단백질; 생체 분자; 거대분자; 생체 중합체; 중합체; 및 다른 그러한 생물학적 물질들이 있다. 표적화제로서 유용한 분자의 예를 들면 수용체에 대한 리간드, 예컨대 단백질성 및 작은 분자 리간드와, 항체 및 결합 단백질, 예컨대 항원-결합 단백질이 있다.
또는 달리 특별한 수용체 (또는 수용체들)와 특이하게 상호작용하는 CSR 또는 리간드 이소형태는 표적화제이고, 그것은 표적화된 제제, 예컨대 독소, 약물 또는 핵산 분자와 연결된다. 핵산 분자는 표적화된 세포에서 전사되고 및/또는 번역되거나 또는 조절 핵산 분자일 수 있다.
CSR 또는 리간드 이소형태는 표적화된 제제 (또는 표적화제)에 직접 연결되거나 또는 링커를 경유하여 간접적으로 연결될 수 있다. 링커는 펩티드 및 비-펩티드 링커를 포함하고 기능성에 대하여, 예컨대 표적화된 제제 또는 표적화제의 이소형태에 대한 근접성에 의하여 유발된 입체 장애를 완화시키거나 감소시키기 위하여 및/또는 포합체의 다른 특성, 예컨대 특이성, 독성, 용해도, 혈청 안정성 및/또는 세포내 활용성을 증가시키거나 또는 변경하기 위하여 및/또는 CSR 이소형태와 표적화된 제제 또는 표적화 제제 사이의 연쇄의 가요성을 증가시키기 위하여 선택될 수 있다. 링커와 포합 방법의 실례는 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어 WO 00/04926 참조). 본원에 제공된 이소형태는 또한 캡슐화된 또는 포획된 분자의 전달을 지시하는 리포솜 및 다른 그러한 부분을 사용하여 표적화될 수 있다.
8. 다량체의 형성
또한 본원에는 프레프로서열 또는 그것의 부분이 연결되어 있는 이소형태를 포함하여 이소형태의 다량체가 제공된다. 이소형태 다량체는 공유 결합되거나 비-공유 결합되거나 또는 화학적으로 결합된 다량체일 수 있어서 이소형태의 이량체, 삼량체, 또는 보다 높은 차수의 다량체가 형성된다. 다량체의 폴리펩티드 성분은 동일하거나 다를 수 있다. 전형적으로 본원에 제공된 이소형태 다량체의 성분은 SEQ ID NO:32 내지 48 중 어느 하나에 표시된 폴리펩티드를 코드화하는 SEQ ID NO:31 내지 47 중 어느 하나에 표시된 이소형태 융합의 하나 또는 그 이상이다. 어떤 실례에서, 다량체는 또한 예컨대 N-말단에서 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산을 함유하는 변형된 CSR 또는 리간드 이소형태 사이에서 형성될 수 있다. 이들 추가의 아미노산으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 GAR, SR, LE 또는 그것들의 조합, 예컨대 GARSR (SEQ ID NO:563) 또는 GARLE (SEQ ID NO:564)가 있다. 다량체로 사용될 수 있는, 변형된 형태를 포함하는 CSR 또는 리간드 이소형태, 및 그것들의 변이체의 폴리펩티드 및 코드화하는 핵산 서열의 실례는 SEQ ID NO:139 내지 354 중 어느 하나에 표시된다.
이소형태 폴리펩티드의 다량체는 이량체화에 의해, 예컨대 Fc 도메인 사이의 상호작용에 의해 형성될 수 있고, 또는 공유 결합될 수 있다. 두 개의 이소형태 폴리펩티드 사이의 다량체화는 자발적일 수 있고, 또는 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드의 강압된 연쇄로 인하여 일어날 수 있다. 한 실례에서, 다량체는 이소형태 폴리펩티드상의 시스테인 잔기 사이에서 형성된 이황하 결합에 의해 연결될 수 있다. 추가의 실례에서 다량체는 화학적 연쇄를 통하여, 예컨대 헤테로이중기능성 링커를 사용함으로써 두 개의 폴리펩티드 사이에서 형성될 수 있다.
a. 펩티드 링커
펩티드 링커는 폴리펩티드 다량체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 한 실례에서 펩티드 링커는 첫 번째 폴리펩티드의 C-말단 단부 및 두 번째 폴리펩티드의 N-말단 단부에 융합될 수 있다. 이런 구조는 여러 번 반복될 수 있어서 최소한 하나, 바람직하게는 2, 3, 4, 또는 그 이상의 가용성 폴리펩티드가 그것들의 각각의 말단에서 펩티드 링커를 경유하여 상호 연결된다. 예를 들어 다량체 폴리펩티드는 서열 Z1-X-Z2로 표시될 수 있는데, 이때 Z1과 Z2는 각각 세포 표면 폴리펩티드 이소형태의 전부 또는 부분의 서열이고, X는 펩티드 링커의 서열이다. 어떤 경우에 Z1 및/또는 Z2는 이소형태 폴리펩티드의 전부 또는 일부이다. 다른 실례에서, Z1과 Z2는 동일하거나 상이하다. 다른 실례에서, 폴리펩티드는 서열 Z1-X-Z2(-X-Z)n으로 표시되는데, 이때 "n"은 어떠한 정수, 즉 일반적으로 1 또는 2이다. 전형적으로 펩티드 링커는 그 결과의 폴리펩티드가 가용성이 되기에 충분한 길이를 가진다. 펩티드 링커의 실례로는 글리신 세린 폴리펩티드, 예를 들면 -Gly-Gly-, GGGGG (SEQ ID NO:582), GGGGS (SEQ ID NO:580) 또는 (GGGGS)n, SSSSG (SEQ ID NO:581) 또는 (SSSSG)n이 있다.
연결 부분이 예를 들면 문헌에 설명되어 있다 (Huston et al. (1988) PNAS 85:5879-5883, Whitlow et al. (1993) Protein Engineering 6:989-995, and Newton et al, (1996) Biochemistry 35:545-553). 다른 적당한 펩티드 링커는 미국 특허 제 4,751,180호 또는 4,935,233호에서 설명된 것들 중 어떠한 것을 포함한다. 원하는 펩티드 링커를 코드화하는 폴리뉴클레오티드는 이소형태의 어느 곳에서든지 또는 N- 또는 C-말단에 또는 프레프로서열 사이에, 프레임 내에서 어떠한 적당한 종래 기법을 사용하여 삽입될 수 있다.
b. 폴리펩티드 다량체화 도메인
둘 또는 그 이상의 폴리펩티드의 상호작용은 그것들 자체가 상호작용하여 안정한 구조를 형성하는 어떠한 부분 또는 다른 폴리펩티드에 대한 그것들의 직접적이거나 간접적인 연쇄에 의해 촉진될 수 있다. 예를 들어 별도의 코드화된 폴리펩티드 사슬은 다량체화에 의해 결합될 수 있고, 그로써 폴리펩티드의 다량체화는 다량체화 도메인에 의해 중재된다. 전형적으로 다량체화 도메인은 첫 번째 키메라 폴리펩티드와 두 번째 키메라 폴리펩티드 사이의 안정한 단백질-단백질 상호작용의 형성을 제공한다. 키메라 폴리펩티드는 예를 들면 이소형태 폴리펩티드를 코드화하는 핵산의 다량체화 도메인을 코드화하는 핵산과의 연쇄 (직접적이거나 간접적인)을 포함한다. 균일한- 또는 이종 다량체 폴리펩티드는 별도의 키메라 폴리펩티드의 공동 발현으로부터 생성될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 키메라 폴리펩티드는 동일하거나 상이할 수 있다.
일반적으로 다량체화 도메인은 안정한 단백질-단백질 상호작용을 형성할 수 있는 것을 포함한다. 다량체화 도메인은 면역글로불린 서열, 로이신 지퍼, 소수성 영역, 친수성 영역, 또는 균일한- 또는 이종 다량체의 키메라 분자 사이의 분자간 이황화 결합을 형성하는 유리 티올을 통하여 상호작용할 수 있다. 또한 다량체화 도메인은 예컨대 미국 특허 출원 일련 번호 08/399,106에서 설명된 것과 같이, 구멍을 포함하는 아미노산 서열에 상보하는 돌기(protuberance)를 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러한 다량체화 영역은 입체적 상호작용이 안정한 상호작용을 촉진할 뿐만 아니라 나아가 키메라 단량체의 혼합물로부터 균일한 이량체를 능가하여 이종 이량체를 형성하는 것을 촉진하도록 공학적으로 처리될 수 있다. 일반적으로 돌기는 첫 번째 폴리펩티드의 경계면으로부터 작은 아미노산 측쇄를 보다 큰 측쇄 (예컨대 티로신 또는 트립토판)으로 대체함으로써 구성된다. 돌기와 동일하거나 유사한 크기의 보상성 공동(cavity)은 임의로 두 번째 폴리펩티드의 계면 상에, 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 것 (예컨대 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체함으로써 생성된다.
키메라 이소형태 폴리펩티드, 예컨대 본원에 제공된 어떠한 이소형태 폴리펩티드는 어디서든지 결합될 수 있지만, 전형적으로는 그것의 N- 또는 C-말단을 경유하여 다량체화 도메인의 N- 또는 C-말단에 결합되어서 궁극적으로는 발현시에 키메라 폴리펩티드가 형성된다.
그 결과의 키메라 폴리펩티드, 및 그것으로부터 형성된 다량체는 어떠한 적당한 방법, 예를 들면 단백질 A 또는 단백질 G 칼럼 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 상이한 키메라 폴리펩티드를 코드화하는 두 개의 핵산 분자가 세포 안으로 형질전환되는 경우, 균일한- 및 이종 이량체의 형성이 일어날 것이다. 발현에 대한 조건은 이종 이량체 형성이 균일한 이량체 형성보다 선호되도록 조정될 수 있다.
i. 면역글로불린 도메인
다량체화 도메인은 추가의 아미노산 서열의 다량체화 도메인과 분자간 이황화 결합을 형성하기 위하여 반응할 수 있는 유리 티올 부분을 포함하는 것들을 포함한다. 예를 들어 다량체화 도메인은 면역글로불린 분자의 부분, 예를 들면 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgM, 및 IgE로부터의 부분을 포함할 수 있다. 일반적으로 그러한 부분은 면역글로불린 불변 영역 (Fc)이다. 항체-유도된 폴리펩티드 (Fc 도메인을 포함하여)의 다양한 부분에 융합된 가용성 CSR 세포외재성 도메인 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질의 제조에 대해서는 문헌에서 설명되었다 (Ashkenazi et al. (1991) PNAS 88:10535; Byrn et al. (1990) Nature, 3AA:611; and Hollenbaugh and Aruffo, (1992) "Construction of Immnoglobulin Fusion Proteins," in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pp. 10.19.1-10.19.11).
항체는 특이한 항원에 결합되고 이황화 결합에 의해 공유 결합된 두 개의 동일한 중쇄와 두 개의 동일한 경쇄를 함유한다. 중쇄 및 경쇄는 항원에 결합하는 가변 영역과, 불변 (C) 영역을 함유한다. 각 사슬에서 한 도메인(V)은 분자의 항체 특이성에 따라 가변적인 아미노산 서열을 가진다. 다른 도메인(C)은 오히려 동일한 부류의 분자들 중에서 공통되는 일정한 서열을 가진다. 도메인은 아미노-말단 단부로부터 서열에 번호가 매겨진다. 예를 들어 IgG 경쇄는 각각 경쇄 가변 도메인과 경쇄 불변 도메인으로 언급되는, VL-CL의 순서로 N- 부터 C-말단으로 연결된 두 개의 면역글로불린 도메인으로 구성된다. IgG 중쇄는 가변 중 도메인으로 언급되는 VH-CH1-CH2-CH3의 순서로 N-말단에서 C-말단으로 연결된 4개의 면역글로불린 도메인으로 구성되고, 중 도메인 1, 불면 중 도메인 2, 및 불변 중 도메인 3을 함유한다. 그 결과의 항체 분자는 SP 개의 사슬로 된 분자이고, 그 중 각 중쇄는 경쇄에 이황화 결합에 의하여 연결되고, 두 개의 중쇄는 이황화 결합에 의하여 상호 연결된다. 중쇄의 연쇄는 힌지 영역으로 알려져 있는 중쇄의 가요성 영역에 의해 중재된다. 항체 분자의 단편은 예를 들면 효소적 절단에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어 파파인에 의한 프로테아제 절단시 중쇄 불변 영역의 이량체, Fc 도메인은 두 개의 Fab 영역 (즉 가변 영역을 함유하는 부분)으로부터 절단된다.
사람에게는, 델타(δ), 감마(γ), 뮤(μ), 및 알파(α)와 엡실론(ε)으로 표시되는 그것들의 중쇄를 바탕으로 분류된 5개의 항체 이소타입이 있어서 각각 IgD, IgG, IgM, IgA, 및 IgE 부류의 항체를 생성한다. IgA 및 IgG 부류는 하위 부류 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함한다. 면역글로불린 중쇄 사이의 서열의 차이는 예를 들면 C 도메인의 수, 힌지 영역의 존재, 및 사슬간 이황화 결합의 수 및 위치를 다르게 하는 다양한 이소타입을 유발한다. 예를 들어 IgM과 IgE 중쇄는 힌지 영역을 대체하는 엑스트라 C 도메인(C4)을 함유한다. IgG, IgD, 및 IgA의 Fc 영역은 그것들의 Cγ3, Cδ3, 및 Cα3 도메인을 통하여 상호 쌍을 이루는 한편, IgM과 IgE의 Fc 영역은 그것들의 Cμ4 및 Cε4 도메인을 통하여 이량체를 형성한다. IgM 및 IgA는 각각 10 및 4개의 항원-결합 부위와 다량체 구조를 형성한다.
본원에 제공되는 면역글로불린 키메라 폴리펩티드는 전-길이의 면역글로불린 폴리펩티드를 포함한다. 또는 달리 면역글로불린 폴리펩티드는 전체 길이보다 적다, 즉 중쇄, 경쇄, Fab, Fab2, Fv, 또는 Fc를 함유한다. 한 실례에서, 면역글로불린 키메라 폴리펩티드는 단량체 또는 이종- 또는 균일한 다량체로서, 특히 이량체 또는 사량체로서 조립된다. 달라지는 구조의 사슬 또는 염기성 유닛은 단량체 및 이종- 및 균질한 다량체를 조립하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 이소형태 폴리펩티드는 면역글로불린 분자의 CH, CL, VH, 또는 VL 도메인의 전부 또는 부분을 포함하여, 면역글로불린 분자의 전부 또는 부분에 융합될 수 있다 (예컨대 미국 특허 출원 제 5,116,964호). 키메라 이소형태 폴리펩티드는 적절한 핵산 분자를 사용하여 형질전환된 포유류 세포에 의해 쉽게 제조되고 분비될 수 있다. 분비된 형태는 이소형태 폴리펩티드가 중쇄 이량체에 존재하는 것들; 경쇄 단량체 또는 이량체; 및 이소형태 폴리펩티드가 하나 또는 그 이상의 경쇄 또는 중쇄에 융합된 중쇄 및 경쇄 이종 사량체, 이를테면 모두 4개 혹은 4개 이하의 가변 영역 유사체가 치환되어 있는 이종 사량체를 포함한다. 어떤 실례에서 하나 또는 하나 이상의 핵산 융합 분자는 숙주 세포 안으로 형질전환되어 다량체의 이소형태 부분이 동일하거나 상이한 다량체가 생성된다. 어떤 실례에서는 비-이소형태 폴리펩티드 경-중쇄 가변-유사 도메인이 존재하고, 그로써 이종이중기능성 항체가 생성된다. 어떤 실례에서는, 키메라 폴리펩티드가 힌지 이황화물이 결핍된 면역글로불린 분자의 부분에 융합되어 제조될 수 있는데, 그때에 2개의 폴리펩티드의 비-공유 또는 공유 상호작용으로 인해 분자가 균일한- 또는 이종이량체로 결합된다.
(a) Fc 도메인
전형적으로 면역글로불린 부분은 면역글로불린 폴리펩티드의 중쇄를 포함하는데, 대부분은 통상 중쇄의 불변 도메인을 포함한다. 사람 IgG 하위유형에 대한 중쇄 불변 영역의 예시적인 서열은 공지되어 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:565에 표시된 예시적인 중쇄 불변 영역에 대하여 CH1 도메인은 아미노산 1 내지 98에 해당하고, 힌지 영역은 아미노산 99 내지 110에 해당하며, CH2 도메인은 아미노산 111 내지 223에 해당하고, CH3 도메인은 아미노산 224 내지 330에 해당한다.
한 실례에서, 면역글로불린 폴리펩티드 키메라 단백질은 면역글로불린 폴리펩티드의 Fc 영역을 포함할 수 있다. 전형적으로 그러한 융합은 면역글로불린 중쇄의 최소한 기능적으로 활성인 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 보유한다. 예를 들어 IgGQ의 전-길이 Fc 서열은 SEQ ID NO:565에 표시된 서열의 아미노산 99 내지 330을 포함한다. 그것의 T-세포 활성이 감소되거나 제거된 변이체 Fc 도멘인을 포함하여 많은 Fc 도메인이 알려져 있다. 연쇄가 이루어지는 정확한 부위는 중요하지 않다: 특별한 부위는 잘 알려져 있으며 이소형태 폴리펩티드의 생물학적 활성, 분비, 또는 결합 특성을 최적화하기 위하여 선택될 수 있다. Fc 도메인의 예시적인 서열은 SEQ ID NO:566 및 567에 표시된다.
hIgGQ Fc 외에, 다른 Fc 영역도 또한 본원에 제공되는 이소형태 폴리펩티드에 포함될 수 있다. 예를 들어 Fc/FcγR 상호작용에 의해 중재된 이펙터 기능이 최소화되어야 하는 경우, 보충물 또는 이펙터 세포을 빈약하게 보강하는 IgG 이소타입, 예컨대 IgG2 또는 IgG4의 Fc와의 융합이 고려된다. 추가로, Fc 융합은 어떠한 항체 부류, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 IgG (사람 하위부류 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4를 포함함), IgA (사람 하위부류 IgA1 및 IgA2를 포함함), IgD, IgE, 및 IgM 부류에 속하는 면역글로불린 유전자에 의하여 실질적으로 코드화되는 면역글로불린 서열을 함유할 수 있다. 나아가 링커는 Fc 키메라를 생성하기 위하여 다른 폴리펩티드에 Fc를 공유 결합시키는 데 사용될 수 있다.
변형된 Fc 도메인 또한 알려져 있다 (예시적인 변형에 대해 예컨대 미국 특허 공보 US 2006/0024298; 및 국제 특허 공보 WO 2005/063816 참조). 어떤 실례에서, Fc 영역은 그것이 야생형 면역글로불린 중쇄의 이펙터 기능에 비해 이펙터 기능을 변경시키도록 (즉 더 많거나 더 적게) 하는 것이다. 항체의 Fc 영역은 많은 Fc 수용체, 및 리간드와 상호작용하여, 이펙터 기능으로 언급되는 중요한 기본적인 능력의 배열을 부여한다. Fc 이펙터 기능은 예를 들면 Fc 수용체 결합, 보충물 고정, 및 T 세포 고갈 활성을 포함한다 (예컨대 미국 특허 제 6,136,310호). T 세포 고갈 활성, Fc 이펙터 기능, 및 항체 안정성을 평가하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어 IgG 분자의 Fc 영역은 FcγR과 상호작용한다. 이들 수용체는 예를 들어 단세포, 대식세포, 호중구, 수지 세포, 호산성 세포, 비만 세포, 혈소판, B 세포, 큰 과립형 림프구, 랑게르한스 세포, 천연 킬러(NK) 세포, 및 γδT 세포를 포함하여 다양한 면역세포에서 발현된다. Fc/FcγR 복합체의 형성은 이들 이펙터 세포를 결합된 항원의 부위에 보강하며, 그 결과 전형적으로 세포 내에서 신호화 사건이 일어나고 중요한 후속 면역 반응, 예컨대 염증 중재자의 방출, B 세포 활성화, 세포 이물 흡수, 식균 작용, 및 세포독성 공격이 유발된다. 세포독성 및 식균 작용 이펙터 기능을 중재하는 능력은 그것에 의해 항체가 표적화된 세포를 파괴하는 잠재적인 메커니즘이다. 표적 세포상에 결합된 항체의 FcγR을 발현하는 세포독성 세포에 의한 인지 및 용해는 항체 의존성 세포-중재된 세포독성(ADCC)으로 언급된다. 다양한 항체 이소타입에 대한 다른 Fc 수용체로는 FcεR (IgE), FcαR (IgA), 및 FcμR (IgM)이 있다.
그러므로 변형된 Fc 도메인은 변경된 친화성, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Fc 수용체에 대하여 증가된 또는 낮은 친화성을 가지거나 친화성이 전혀 없다. 예를 들어 상이한 IgG 하위부류는 FcγR에 대하여 상이한 친화성을 가지며, IgG1 및 IgG3은 전형적으로 IgG2 및 IgG4보다 수용체에 대하여 실질적으로 더 좋은 결합력을 나타낸다. 또한, 상이한 FcγR은 상이한 이펙터 기능을 중재한다. FcγR1, FcγRIIa/c, 및 FcγRIIIa는 면역 복합체 야기된 활성화의 능동적인 조절제이며, 면역수용체 티로신-기저 활성화 모티프 (ITAM)를 가지는 세포내 도메인을 가지는 것을 특징으로 한다. 그러나 FcγRIIb는 면역수용체 티로신-기저 억제 모티프 (ITIM)를 가지고, 따라서 억제성이다. 그러므로 수용체에 대한 Fc 영역의 친화성을 변경하는 것은 Fc 도메인에 의해 유도된 이펙터 기능을 조절할 수 있다.
한 실례에서 Fc 영역은 특정 FcγR이 이펙터 기능, 예컨대 ADCC를 더 잘 중재하기 위해 최적화된 결합에 대해 변형되어 사용된다. 그러한 변형된 Fc 영역은 SEQ ID NO:566에 표시된 예시적인 Fc 서열의 G20S, G20A, S23D, S23E, S23N, S23Q, S23T, K30H, K30Y, D33Y, R39Y, E42Y, T44H, V48I, S51E, H52D, E56Y, E56I, E56H, K58E, G65D, E67L, E67H, S82A, S82D, S88T, S108G, S108I, K110T, K11OE, K11OD, A111D, A114Y, A114L, A1141, I116D, I116E, I116N, I116Q, E117Y, E117A, K118T, K118F, K118A, 및 P180L 중 어느 하나 또는 그 이상, 또는 그것들의 조합에 상응하는 변형을 함유할 수 있다. 이들 돌연변이를 함유하는 변형된 Fc는 FcR, 예를 들면 활성화 수용체 FcγIIIa에 대하여 증강된 결합을 나타낼 수 있고, 및/또는 억제성 수용체 FcγRIIb에 대하여 감소된 결합을 나타낼 수 있다 (예컨대 US 2006/0024298 참조). FcR에 대한 결합을 증가시키기 위해 변형된 Fc 영역은 이소형태 폴리펩티드와 연결되어 있을 때조차도 환자의 암세포의 파괴를 촉진하는 데 더 효과적일 수 있다. 그것에 의하여 항체가 종양 세포를 파괴하는 가능한 메커니즘은 많이 있는데, 이를테면 필요한 성장 경로의 차단을 통한 항-증식, 아폽토시스를 유도하는 세포내 신호화, 수용체의 증강된 하향 조절 및/또는 턴오버, ADCC, 및 적응성 면역 반응의 촉진을 통한 것을 포함한다.
다른 실례에서, FcγR과의 결합을 감소시키거나 제거하기 위해 치환되어 있는 다양한 Fc 돌연변이들이 또한 알려져 있다. 그러한 뮤테인(mutein)은 Fc에 의해 중재된 이펙터 기능의 감소 또는 제거가 필요한 경우에 유용하다. 이것은 때로 길항작용, 그러나 표적 항원을 내포한 세포를 죽이는 것은 아닌 것이 필요한 경우이다. 그러한 Fc의 예를 들면 미국 특허 제 5,457,035호에 설명된 Fc 뮤테인이다. 예시적인 Fc 뮤테인은 SEQ ID NO:568에 표시된다.
추가의 실례에서, Fc 영역은 FcRn에 대한 그것의 결합력이 변형되어 활용됨으로써, -Fc 키메라 폴리펩티드의 약물역학이 개선된다. FcRn은 신생아의 FcR로서, 그것의 결합은 이물 흡수한 항체를 엔도솜(endosome)으로부터 혈류로 되돌리는 순환작용을 한다. 이 과정은 전 길이의 분자의 큰 크기로 인한 신장 여과의 저지와 결합되어 유리한 항체 혈청 반감기를 1 내지 3주 범위로 만드는 결과를 초래한다. Fc의 FcRn에 대한 결합은 또한 항체 운반에서도 작용한다.
전형적으로 폴리펩티드 다량체는 Fc 폴리펩티드에 2개의 동일하거나 상이한 이소형태 폴리펩티드를 직접 또는 간접적으로 연결함으로써 생성된 2개의 키메라 단백질의 이량체이다. 어떤 실례에서 이소형태-Fc (본원에서 설명되는 것과 같은 프레프로서열을 가짐) 키메라 단백질을 코드화하는 유전자 융합은 적절한 발현 벡터 안에 삽입된다. 그 결과의 Fc 키메라 단백질은 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에서 발현될 수 있고, 항체 분자와 같이 많이 조립되는데, 그때 사슬내 이황화 결합이 Fc 부분 사이에 형성되어 이가의 폴리펩티드가 얻어진다. 전형적으로 숙주 세포 및 발현 시스템은 Fc 단백질을 안정화하기 위하여 글리코실화를 허용하는 포유류 발현 시스템이다. 다른 숙주 세포 또한 이 위치에서 글리코실화되는 것이 고려사항이 아닌 경우 사용될 수 있다.
그 결과의, Fc 부분과 그것으로부터 형성된 다량체를 함유하는 키메라 폴리펩티드는 단백질 A 또는 단백질 G 칼럼 상의 친화성 크로마토그래피에 의해 쉽게 정제될 수 있다. 상이한 키메라 폴리펩티드를 코드화하는 두 개의 핵산 분자가 세포 안으로 형질전환되는 경우, 이종이량체의 형성은 Fc-도메인을 운반하는 키메라 분자가 이황화물-연결된 균일한 이량체로서도 발현될 것이기 때문에 생화학적으로 이루어져야 한다. 그러므로 균일한 이량체는 사슬간 이황화물의 파괴를 선호하는, 그러나 사슬내 이황화물에는 영향을 미치지 않는 조건하에서 감소될 수 있다. 전형적으로 상이한 세포외재성 부분을 가지고 있는 키메라 단량체들은 등몰량으로 혼합되고, 산화되어 균일한- 및 이종 이량체의 혼합물이 형성된다. 이 혼합물의 성분들은 크로마토그래피 기법에 의해 분리된다.
또는 달리 이종이량체의 이런 유형의 형성은 이소형태 폴리펩티드와, 이어서 hIgG의 Fc-도메인과, 계속해서 c-jun 또는 c-fos 로이신 지퍼 (아래 참조)를 함유하는 융합 분자를 공학적으로 제조하여 발현시킴으로써 편향될 수 있다. 로이신 지퍼는 현저하게 이종이량체를 형성하기 때문에 로이신 지퍼는 필요한 경우 이종이량체의 형성을 끌어내기 위해 사용될 수 있다. Fc 영역을 함유하는 키메라 폴리펩티드는 또한 금속 킬레이트 또는 다른 에피토프를 가지는 태그를 포함하도록 공학적으로 처리될 수 있다. 태그가 첨부된 도메인은 금속-킬레이트 크로마토그래피에 의해, 및/또는 항체에 의해 신속하게 정제되는 데 사용되어, 웨스턴 블롯, 면역침전, 또는 생물학적 분석에서 활성 고갈/차단의 검출이 가능해진다.
(b) 공동 안으로의 돌기 (즉 돌기와 구멍)
다량체는 첫 번째 키메라 폴리펩티드와 두 번째 키메라 폴리펩티드 사이의 계면을 함유하도록 공학처리되어 균일한 올리고머화보다는 이종 올리고머화를 촉진할 수 있다. 전형적으로 첫 번째 키메라 폴리펩티드와 두 번째 키메라 폴리펩티드의 하나 또는 둘 다의 다량체화 도메인은 변형된 항체 단편이어서 항체 분자의 계면이 이종이량체화를 용이하게 하고 및/또는 촉진하도록 변형된다. 어떤 경우에 항체 분자는 변형된 Fc 영역이다. 그러므로 변형은 돌기가 첫 번째 Fc 폴리펩티드 안에 도입되는 것과 공동이 두 번째 Fc 폴리펩티드 안에 도입되는 것을 포함함으로써, 돌기가 동공 안에 위치할 수 있게 되어 첫 번째와 두 번째 Fc-함유 키메라 폴리펩티드의 복합체가 형성되는 것을 촉진할 수 있다.
전형적으로 첫 번째 키메라 폴리펩티드와 두 번째 키메라 폴리펩티드의 안정한 상호작용은, 면역글로불린 불변 도메인의 CH3 도메인의 충분한 부분을 함유하는 동일하거나 상이한 다량체화 도메인의 계면 상호작용을 통해서 이루어진다. 다양한 구조적 및 기능적 데이터는 항체 중쇄 결합이 CH3 도메인에 의해 지시된다는 것을 시사한다. 예를 들어 X-선 결정학으로 Fc 영역에 있는 사람 IgG1 중쇄 사이의 분자간 결합이 CH3 도메인간의 광범위한 단백질/단백질 상호작용을 포함하는 한편, 글리코실화된 CH2 도메인은 그것들의 탄수화물을 통하여 상호작용한다는 것을 증명하였다 (Deisenhofer et al. (1981) Biochem. 20: 2361). 또한 중쇄가 CH2 및 CH3 도메인을 제거하기 위해 절단되지 않는 한 포유류 세포에서 항체가 발현되는 동안 효과적으로 형성되는 2개의 중쇄-간 이황화 결합이 존재한다 (King et al. (1992) Biochem. J. 281:317). 그러므로 중쇄 어셈블리는 이황화 결합 형성을, 그 역 현상보다는 촉진하는 것으로 나타난다. CH3 도메인의 계면을 공학적으로 처리하는 것은 상이한 중쇄의 이종다량체의 형성을 용이하게 하고 상응하는 균일한 다량체의 조립을 방해한다 (예컨대 미국 특허 제 5,731,168호; 국제 특허 출원 WO 98/50432 및 WO 2005/063816; Ridgway et al. (1996) Protein Engineering, 9:617-621).
그러므로 본원에 제공되는 다량체는 첫 번째와 두 번째 키메라 이소형태 폴리펩티드의 계면 사이에서 형성될 수 있고 (첫 번째 및 두 번째 폴리펩티드는 동일하거나 상이할 수 있다), 그때에 첫 번째 폴리펩티드 도메인의 다량체화 도메인은 돌기를 함유하도록 변형되어 있는 Fc 도메인의 CH3 계면의 최소한 충분한 부분을 함유하고, 두 번째 폴리펩티드 도메인의 다량체화 도메인은 공동을 함유하도록 변형되어 있는 Fc 도메인의 CH3 계면의 최소한 충분한 부분을 함유한다. 변형된 CH3 계면의 전부 또는 충분한 부분은 IgG, IgA, IgD, IgE, 또는 IgM 면역글로불린으로부터 유래될 수 있다. 다양한 면역글로불린 분자의 CH3 도메인에 있는 변형을 위해 표적화된 계면 잔기는 미국 특허 제 5,731,168호에 나타나 있다. 일반적으로 다량체화 도메인은 IgG 항체로부터 유도된 CH3 도메인의 전부 또는 충분한 부분, 예컨대 IgG1이다.
폴리펩티드에 돌기 또는 공동을 생성하기 위한 대체 및/또는 변형을 위해 표적화된 아미노산은 전형적으로 두 번째 폴리펩티드의 계면에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산과 상호작용하거나 접촉하는 계면 아미노산이다. 돌기 아미노산을 함유하도록 변형된 첫 번째 폴리펩티드는 첫 번째 폴리펩티드의 계면으로부터 튀어나온 최소한 하나의 측쇄를 가지는 아미노산으로 천연 또는 원래의 아미노산을 대체하는 것을 포함하고, 따라서 두 번째 폴리펩티드의 인접한 계면에 있는 보상하는 공동에 위치할 수 있다. 대부분 대체 아미노산은 원래의 아미노산 잔기보다 더 큰 측쇄 부피를 가지는 것이다. 일반적으로 돌기의 형성을 위한 대체 잔기는 천연 발생 아미노산 잔기이고, 예를 들면 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 또는 트립토판(W)을 포함한다. 어떤 실례에서 대체에 대해 확인된 원래의 잔기는 작은 측쇄를 가지는 아미노산 잔기, 예를 들면 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 세린, 트레오닌, 또는 발린이다.
공동을 함유하도록 변형된 두 번째 폴리펩티드는 두 번째 폴리펩티드의계면으로부터 움푹 들어간 최소한 하나의 측쇄를 가지는 아미노산으로 천연 또는 원래의 아미노산이 대체되고 따라서 첫 번째 폴리펩티드의 계면으로부터 상응하는 돌기를 수용할 수 있는 것을 포함한다. 때로 대체 아미노산은 원래의 아미노산 잔기보다 작은 측쇄 부피를 가지는 것이다. 당업자는 공동의 형성을 위해 이상적인 대체 잔기들을 확인하기 위하여 아미노산 잔기들의 특성을 측정 및/또는 평가할 수 있다. 일반적으로 공동의 형성을 위한 대체 잔기는 자연 발생 아미노산이고, 예를 들면 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 및 발린(V)을 포함한다. 어떤 실례에서 대체에 대해 확인된 원래의 아미노산은 큰 측쇄를 가지는 아미노산, 예컨대 티로신, 아르기닌, 페닐알라닌, 또는 트립토판이다.
예를 들어 사람 IgG1의 CH3 계면은 각 표면으로부터 1090Å 거리에 묻혀있는 4개의 항-평행 β 가닥 상에 위치한 각 도메인에 있는 16개의 잔기를 포함한다 (예컨대 Deisenhofer et al. (1981) Biochemistry, 20:2361-2370; Miller et al, (1990) J Mol . Biol ., 216, 965-973; Ridgway et al, (1996) Prot . Engin ., 9: 617-621; 미국 특허 제 5,731,168호). 돌기 또는 공동을 생성하기 위한 CH3 도메인의 변형은 예를 들면 미국 특허 제 5,731,168호; 국제 특허 출원 WO 98/50431 및 WO 2005/063816; 및 Ridgway et al, (1996) Prot . Engin ., 9: 617-621에서 설명된다. 예를 들어 돌기 또는 공동을 생성하기 위한 CH3 도메인의 변형은 SEQ ID NO:565에 표시된 서열의 계면 아미노산 Q230, V231, Y232, T233, L234, V246, S247, L248, T249, C250, L251, V252, K253, G254, F255, Y256, K275, T276, T277, P278, V279, L280, D281, G285, S286, F287, F288, L289, Y290, S291, K292, L293, T294, 및 V295에 상응하는 어떠한 아미노산의 대체물일 수 있다. 어떤 실례에서 돌기 또는 공동을 생성하기 위한 CH3 도메인의 변형은 전형적으로 두 개의 중심 항-평행 β 가닥에 위치한 전기를 표적으로 한다. 그 목적은 생성되는 돌기가 파트너 CH3 도메인에 있는 보상적인 공동에 의해 수용되기보다는 오히려 주변의 용매 안으로 돌출됨으로써 수용될 수 있는 위험을 최소화하는 것이다. 그러한 변형의 실례로는, 계면 아미노산 T249, L251, P278, F288, Y290, 및 K292에 상응하는 어떠한 아미노산의 대체를 포함한다. 돌기/공동 상호작용을 생성하기 위해 CH3 계면에 변형을 위한 아미노산 쌍의 실례로는 T249와 Y290; 및 F288과 T277의 변형을 포함한다. 예를 들어 변형은 T249Y와 Y290T; T249W와 Y290A; F288A와 T277W; F288W와 T277S; 및 Y290T와 T249Y를 포함할 수 있다.
어떤 실례에서 하나 이상의 계면 상호작용이 이루어질 수 있다. 예를 들어 변형은 또한 예를 들면 돌기를 생성하기 위하여 첫 번째 폴리펩티드에 둘 또는 그 이상의 변형과 공동을 생성하기 위하여 두 번째 폴리펩티드에 둘 또는 그 이상의 변형을 포함한다. 그러한 변형의 실례로는, 첫 번째 폴리펩티드에서 T249Y와 F288A의 변형과 두 번째 폴리펩티드의 T277W와 Y290T의 변형; 첫 번째 폴리펩티드의 T277W 및 F288W의 변형과 두 번째 폴리펩티드의 T277S와 Y290A의 변형; 또는 첫 번째 폴리펩티드의 F288A와 Y290A의 변형 및 두 번째 폴리펩티드의 T249W 및 T277S의 변형을 포함한다.
어떠한 면역글로불린 분자 또는 그것의 변이체의 전부 또는 일부, 예컨대 Fc 도메인 또는 그것의 변이체를 포함하여 본원에서 설명된 다른 다량체화 도메인을 사용하는 것과 같이, CH3 돌기/공동 변형을 함유하는 Fc 변이체는 어디서든지 이소형태 폴리펩티드에 결합될 수 있지만, 전형적으로는 그것의 N- 또는 C-말단을 경유하여 첫 번째 및/또는 두 번째 이소형태 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단에 결합되어 키메라 폴리펩티드가 형성된다. 연쇄는 직접 또는 링커를 경유하여 간접적일 수 있다. 또한 키메라 폴리펩티드는 융합 단백질일 수 있거나 또는 화학적 연쇄에 의해, 예컨대 공유 또는 비-공유 상호작용을 통하여 형성될 수 있다. 전형적으로 돌기와 구멍 분자는 CH3 돌기 변형(들)을 함유하는 Fc 변이체에 연결된 첫 번째 이소형태 폴리펩티드와 CH3 공동 변형(들)을 함유하는 Fc 변이체에 결합된 두 번째 이소형태 폴리펩티드의 공동발현에 의해 생성된다.
ii . 로이신 지퍼
다량체를 제조하기 위한 다른 방법은 로이신 지퍼 도메인의 사용을 포함한다. 로이신 지퍼는 그것들이 발견되는 단백질의 다량체화를 촉진하는 펩티드이다. 전형적으로 로이신 지퍼는 여러 단백질에서 보존된 도메인으로서 존재하는 4 내지 5개의 로이신 잔기를 함유하는 반복적 헵타드 모티프를 언급하기 위해 사용된 용어이다. 로이신 지퍼는 짧고 평행한 코일형 코일로서 접히며, 도메인을 형성하는 단백질의 올리고머화에 기여할 수 있다. 로이신 지퍼는 원래 여러 DNA-결합 단백질에서 확인되었고 (예컨대 Landschulz et al. (1988) Science 240:1759), 다양한 단백질에서 발견되었다. 공지된 로이신 지퍼 중에는 이량체화 또는 삼량체화하는 자연 발생 펩티드와 그것의 유도체가 있다. 로이신 지퍼 펩티드에 직접 또는 간접적으로 연결된 이소형태 폴리펩티드를 함유하는 재조합 키메라 단백질은 적당한 숙주 세포에서 발현될 수 있고, 형성되는 폴리펩티드 다량체는 배양 상층액으로부터 회수될 수 있다.
로이신 지퍼 도메인은 짧고 평행한 코일형 코일로서 접힌다 (O 'Shea et al. (1991) Science, 254:539). 평행한 코일형 코일의 일반적인 구조는 특성확인이 되었으며, "구멍 안의 돌기" 팩킹으로, 맨 처음 크릭에 의해 제안되었다 (Crick in 1953, Acta Crystallogr., 6:689). 로이신 지퍼 도메인에 의해 형성된 이량체는 잔기 a와 d가 일반적으로 소수성 잔기이고 (이때 d는 로이신이고, 그것은 나선의 동ㅇ일 면상에 배열된다) (abcdefg)n으로 표시된 헵타드 반복부에 의해 안정화된다 (McLachlan and Stewart (1978) J. Mol . Biol . 98:293). 반대 전하의 잔기는 통상 위치 g 및 e에서 일어난다. 그러므로 두 개의 나선형 로이신 지퍼 도메인으로부터 형성된 평행한 코일형 코일에서 첫 번째 나선의 소수성 측쇄에 의해 형성된 "돌기"는 두 번째 나선의 측쇄 사이에 형성된 "구멍" 안에 채워진다.
위치 d의 로이신 잔기는 큰 소수성 안정화 에너지에 기여하며, 이량체 형성에 중요하다 (Krystek et al. (1991) Int . J. Peptide Res . 38:229). 소수성 안정화 에너지는 나선형 단량체로부터의 코일형 코일의 형성을 위한 주요 구동력을 제공한다. 정전기적 상호작용은 또한 코일형 코일의 화학량론 및 기하학에 기여한다.
(a) fos 및 jun
두 개의 핵 형질전환 단백질, fos 및 jun은 쥐과의 원-암유전자, c-myc의유전자 생성물이 그러한 것처럼 로이신 지퍼 도메인을 나타낸다. 로이신 지퍼 도메인은 이들 단백질에서 생물학적 활성 (DNA 결합)에 필요하다. 핵 암유전자 fos와 jun의 생성물은 우선적으로 이종이량체를 형성하는 로이신 지퍼 도메인을 함유한다 (O'Shea et al. (1989) Science, 245:646; Turner and Tijian (1989) Science, 243:1689). 예를 들어 사람 전사 인자 c-fos 및 c-jun의 로이신 지퍼 도메인은 1:1 화학량론으로 안정한 이종이량체를 형성하는 것으로 밝혀졌다 (Busch and Sassone-Corsi (1990) Trends Genetics, 6:36-40; Gentz et al., (1989) Science, 243:1695-1699). jun-jun 균일 이량체가 또한 형성되는 것으로 밝혀졌지만 그것들은 jun-fos 이종이량체보다 약 1000-배 덜 안정하다.
그러므로 전형적으로 본원에서 제공된 이소형태 폴리펩티드는 jun-fos 조합을 사용하여 생성된다. 일반적으로 c-jun 또는 c-fos의 로이신 지퍼 도메인은 유전공학적으로 제조된 융합 유전자에 의해 폴리펩티드의 이소형태의 C-말단에 인 프레임으로 융합된다. c-jun 또는 c-fos의 로이신 지퍼 도메인의 예시적인 서열은 각각 SEQ ID NO:569와 570으로 표시된다. 어떤 경우에 로이신 지퍼의 서열은 예컨대 이황화 결합의 형성을 허용하기 위한 시스테인 잔기의 첨가, 또는 펩티드 농도의 측정을 용이하게 하기 위하여 C-말단에 티로신 잔기의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 변형된 c-jun 또는 c-fos의 로이신 지퍼 도메인의 예시적인 서열은 각각 SEQ ID NO:571 및 572에 표시된다. 또한 로이신 지퍼와 이소형태 폴리펩티드의 연쇄는 직접적이거나 또는 가요성 링커 도메인, 예컨대 IgG의 힌지 영역, 또는 글리신, 세린, 트레오닌, 또는 알라닌과 같은 작은 아미노산의 다른 폴리펩티드 링커를 다양한 길이 및 조합으로 사용할 수 있다. 어떤 경우에 코드화된 폴리펩티드의 C-말단으로부터 로이신 지퍼의 분리는 프로테아제 절단 부위, 예컨대 트롬빈 절단 부위를 코드화하는 서열과의 융합에 의하여 이루어질 수 있다. 추가로, 키메라 단백질은 예를 들면 6XHis 태그에 의하여, 금속 킬레이트 크로마토그래피에 의해 및/또는 웨스턴 블롯, 면역침전, 또는 활성 고갈/차단 생물학적 분석시 검출을 가능하게 하는, 그것에 대한 항체를 활용할 수 있는 에피토프, 예컨대 myc 태그에 의해 태그가 부착될 수 있다.
(b) GCN4
로이신 지퍼 도메인은 또한 맥주효모균의 질소 대사의 일반적인 제어 (GCN4)에 포함된 유전자 패밀리의 전사 활성화제로서 기능하는 핵 단백질에서 일어난다. GCN4 로이신 지퍼 도메인의 예시적인 서열은 SEQ ID NO:573에 표시된다. 단백질은 GCN4에 대한 인지 서열을 함유하는 프로모터 서열을 이량체화하고 결합할 수 있어서, 질소 부족의 시간에 전사를 활성화시킨다. GCN4 로이신 지퍼 도메인을 나타내는 합성 펩티드의 a 및 d 잔기의 아미노산 치환은 로이신 지퍼 도메인의 올리고머 형성 특성을 변화시킨다. 예를 들어 위치 a에 있는 모든 잔기가 이소로이신으로 바뀔 때, 로이신 지퍼는 여전히 평행한 이량체를 형성한다. 이 변화 외에, 위치 d에 있는 모든 로이신 잔기는 이소로이신으로 변화되고, 그 결과의 펩티드는 용액에서 삼량체의 평행한 코일형 코일을 자발적으로 형성한다. GCN4 로이신 지퍼 도메인의 삼량체 및 사량체의 예시적인 서열은 각각 SEQ ID NO:574 및 575에 표시된다.
iii . 다른 다량체화 도메인
다른 다량체화 도메인도 당업자들에게 알려져 있으며, 별도로 생성되고 발현된 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드의 단백질-단백질 상호작용을 촉진하는 어떠한 것이다. 폴리펩티드 사이에서 또는 그 중에서 단백질-단백질 상호작용을 제공하기 위해 사용될 수 있는 다른 다량체화 도메인의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 바르나제-바르스타 모듈 (예컨대 Deyev et al, (2003) Nat . Biotechnol . 21:1486-1492); 특별한 단백질 도메인의 선택 (예컨대 Terskikh et al, (1997) PNAS 94: 1663-1668 and Muller et al, (1998) FEBS Lett . 422:259-264); 특별한 펩티드 모티프의 선택 (예컨대 de Kruif et al, (1996) J Biol . Chem . 271:7630-7634 and Muller et al, (1998) FEBS Lett . 432: 45-49); 및 증강된 용해도를 위한 이황화 가교의 사용 (de Kruif et al, (1996) J. Biol . Chem . 271:7630-7634 and Schmiedl et al., (2000) Protein Eng . 13:725-734)을 포함한다. 다른 유형의 다량체화 도메인의 실례로는 예컨대 아래에서 PKA/AKAP 상호작용에 대해 설명된 것처럼, 다량체화가 상이한 하위유닛 폴리펩티드 사이의 단백질-단백질 상호작용에 의해 촉진된다.
R/ PKA - AD / AKAP
다량체 폴리펩티드는 또한 cAMP-의존성 단백질 키나제 (PKA)(예컨대 SEQ ID NO:576 또는 578)의 조적 (R) 하위유닛과 A 키나제 고착 단백질 (AKAP, 예컨대 Rossi et al., (2006) PNAS 103:6841-6846)(예컨대 SEQ ID NO:577 또는 SEQ ID NO:579)의 고착 도메인 (AD) 사이의 단백질-단백질 상호작용을 활용하여 생성될 수 있다. 2가지 유형의 R 하위유닛 (RI 및 RII)은 PKA에서 발견되는데, 각각은 α와 β 이소형태를 가진다. R 하위유닛은 이량체로서 존재하며, RII에 대하여 이량체화 도메인은 44 아미노-말단 잔기에 잔존한다. AKAP는 그것들의 AD 도메인의 상호작용을 경유하여 PKA의 R 하위유닛과 상호작용하여 그것의 활성을 조절한다. AKAP는 단지 이량체 R 하위유닛에만 결합한다. 예를 들어 사람 RIIα에 대하여, AD는 23 아미노-말단 잔기로부터 형성된 소수성 표면에 결합한다.
F. 이소형태의 활성을 평가하기 위한 분석법
동족체 CSR 또는 리간드 이소형태와 비교하여 추가의 아미노산을 함유하는, 본원에 제공되는 것과 같은 CSR 또는 리간드 이소형태는 이소형태의 제조 및 정제 후에도 그것들의 기능을 보유한다. 그러한 변형된 융합 이소형태는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 분비 후 불완전한 프로세싱으로 인해 N- 말단에 추가의 아미노산을 가지는 이소형태 (즉 GAR), 코드화된 링커 서열 (즉 LE 또는 SR)의 존재, 및/또는 에피토프 태그 (즉 c-myc, 또는 His-태그)의 존재를 포함한다. 일반적으로 이소형태는 동족체 수용체 또는 리간드의 전-길이의 야생형 또는 우성 형태와 비교하여 구조에서 또는 하나 이상의 활성에서 변화를 나타낸다. 또한 이소형태는 동족체 수용체 또는 리간드의 활성을 변경 (조절)할 수 있다. 그러한 모든 이소형태는 치료제 후보이다.
이소형태가 활성의 차이를 나타내는 경우, 시험관 내 및 생체 내 분석법이 이소형태를 모니터하거나 선별하기 위해 사용될 수 있다. 시험관 내 및 생체 내 분석법은 또한 특정 수용체 또는 경로의 활성을 조절하는 것들을 확인하거나 선택하기 위해 이소형태를 선별하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 분석법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 당업자는 특별한 정제된 이소형태를 수용체 또는 리간드와의 상호작용에 대해 시험할 수 있고 및/또는 동족체 수용체 또는 리간드에 비교하여 활성이나 활성의 어떠한 변화를 평가하기 위해 시험할 수 있다. 그러한 몇몇 분석법을 본원에서 설명한다.
본원에는 전구체 서열, 예컨대 tPA 프레/프로서열, 및 임의로 에피토프 태그에 대한 이소형태의 융합으로부터 제제된 정제된 이소형태의 활성을 평가하기 위하여 예시적인 시험관 내 및 생체 내 분석법이 제공된다. 본원에 제공된 분석법은 또한 동족체 수용체 또는 리간드의 야생형 또는 우성 형태의 활성에 대한 이소형태의 활성의 비교로서 사용될 수 있다. 많은 분석법이 RTK 또는 RTK 이소형태에 적용될 수 있지만, CSR의 활성을 조절하는 다른 리간드 이소형태뿐 아니라 다른 CSR 및 CSR 이소형태를 평가하기 위해서도 사용될 수 있다. 또한 많은 방법, 예컨대 키나제 활성에 대한 분석법 및 CSR의 세포 증식 활성을 위한 분석법들이 당업자에게 공지되어 있다. RTK 이소형태 및 RTK의 활성에 대한 분석법으로는, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 키나제 분석법, 균일한 이량체화 및 이종이량체화 분석법, 단백질:단백질 상호작용 분석법, 구조적 분석법, 세포 신호화 분석법 및 생체 내 표현형화 분석법이 있다. 분석법은 또한 동물 모델, 이를테면 활성이 관찰되거나 및/또는 측정되거나 또는 그렇지 않으면 평가될 수 있는 질병 모델을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 분석법에서 CSR 또는 리간드 이소형태의 용량 의존성 곡선, 예컨대 이소형태 융합물로부터 제조된 이소형태는 생체 내 투여를 위한 이소형태의 치료적으로 효과적인 양을 측정하기 위해서뿐만 아니라 생물학적 활성의 조절을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 분석법을 아래에서 설명한다.
1. 키나제 분석
키나제 활성은 직접적으로 및 간접적으로 검출 및/또는 측정될 수 있다. 예를 들어 포스포티로신에 대한 항체는 RTK, RTK 이소형태, RTK:RTK 이소형태 복합체의 인산화 및 다른 단백질 및 신호화 분자들의 인산화를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 RTK의 티로신 키나제 활성의 활성화는 RTK에 대한 리간드의 존재하에 측정될 수 있다. 인산 전달 반응은 항-포스포티로신 항체에 의해 검출될 수 있다. 인산 전달 반응은 RTK 이소형태의 존재 및 부재하에 측정 및/또는 검출될 수 있어서, RTK의 인산 전달 반응을 조절하는 RTK 이소형태의 능력을 측정할 수 있다. 간단히 설명하면, RTK 이소형태를 발현하는 세포 또는 RTK 이소형태에 노출된 바 있는 세포들이 리간드로 처리된다. 세포는 용해되고 단백질 추출물 (전세포 추출물 또는 그것의 분획)이 폴리아크릴아미드 겔 상에 부하되고, 전기영동에 의해 분리된 후 막, 예컨대 웨스턴 블롯팅을 위해 사용되는 막에 전달된다. 항-RTK 항체를 사용하는 면역침전 또한 겔 전기영동과 웨스턴 블롯팅을 수행하기 전에 RTK 단백질을 분획화하고 분리하기 위해 사용될 수 있다. 막은 인산화를 검출하기 위해 항-포스포티로신 항체로 프로브될 수 있을 뿐 아니라 총 RTK 단백질을 검출하기 위해 항-RTK 항체로 프로브될 수 있다. 제어 세포, 예컨대 RTK 이소형태를 발현하지 않는 세포 및 리간드에 노출되지 않는 세포는 비교를 위해 동일한 과정으로 수행될 수 있다.
티로신 인산화 또한 직접, 예를 들면 질량 분광학에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어 RTK의 인산화 상태에 미치는 RTK 이소형태의 효과는 예를 들면 무상 세포를 다양한 농도의 RTK 이소형태로 처리하고 RTK의 활성화에 미치는 효과를 측정함으로써 측정될 수 있다. RTK는 면역침전에 의해 분리되고 트립신 처리되어서 질량 분광학에 의한 분석을 위한 펩티드 단편이 제조될 수 있다. 펩티드 질량 분광학은 단백질에 대한 티로신 인산화의 정도를 양적으로 측정하기 위한 잘 수립된 방법인데, 티로신의 인산화는 포스포티로신을 함유하는 펩티드 이온의 양을 증가시키며, 이 펩티드는 질량 분광학에 의하여 인산화되지 않은 펩티드로부터 쉽게 분리된다.
예를 들어 티로신-1139 및 티로신-1248은 HER2 RTK에서 자동인산화되는 것으로 알려져 있다. 트립신 처리된 펩티드는 폴리펩티드를 기초로 하여, 예를 들면 ExPASy-펩티드질량 프로그램을 사용함으로써 실험적으로 측정되거나 예측될 수 있다. 티로신-1129 및 티로신-1248의 인산화 정도는 이들 티로신을 함유하는 펩티드의 질량 분광학 데이터로부터 측정될 수 있다. 그러한 분석법은 RTK 이소형태의 자동-인산화 정도와 RTK의 인산을 전달하는 RTK 이소형태의 능력을 평가하기 위하여 사용될 수 있다.
2. 복합체 형성
복합체 형성, 예컨대 RTK 및 RTK 이소형태의 이량체화 및 TNFR 및 TNFR 이소형태의 삼량체화는 검출 및/또는 측정될 수 있다. 예를 들어 분리된 폴리펩티드는 함께 혼합될 수 있고, 겔 전기영동 및 웨스턴 블롯팅이 수행될 수 있다. CSR 및/또는 CSR 이소형태는 또한 세포 및 세포 추출물, 예컨대 세포 또는 분획화된 추출물에 첨가될 수 있고, 겔 전기영동과 웨스턴 블롯팅이 수행될 수 있다. 폴리펩티드를 인지하는 항체가 단량체, 이량체 및 다른 복합체 형성된 형태를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 또는 달리 표지된 CSR 및/또는 표지된 CSR 이소형태가 분석에서 검출될 수 있다.
예를 들어 그러한 분석법은 RTK 이소형태의 존재 및 부재하에 RTK의 균일한 이량체화 또는 둘 또는 그 이상의 RTK의 이종 이량체화를 비교하기 위해 사용될 수 있다. 분석은 또한 RTK 이소형태의 균일한 이량체화 및/또는 그것의 RTK와 이종이량체를 형성하는 능력을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어 ErbB2 RTK 이소형태는 HER2, HER3 및 HER4와 이종이량체를 형성하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 추가로 HER2 RTK 이소형태는 HER2의 자체끼리 균일한 이량체를 형성하는 능력을 조절하는 능력에 대하여 평가될 수 있다.
3. 리간드 결합
일반적으로 CSR은 하나 또는 그 이상의 리간드에 결합한다. 리간드 결합은 수용체의 활성을 조절하고 그로써 예를 들면 신호 변환 경로 내에 있는 신화화를 조절한다. CSR 이소형태의 존재하에 CSR 이소형태의 리간드 결합 및 CSR의 리간드 결합이 측정될 수 있다. 예를 들어 표지된 리간드, 예컨대 방사성 표지된 리간드는 CSR 이소형태의 존재 또는 부재 (대조표준) 하에 정제된 또는 부분적으로 정제된 CSR에 첨가될 수 있다. 방사성 활성의 면역침전 및 측정은 CSR 이소형태의 존재 또는 부재하에 CSR에 결합된 리간드의 양을 정량하기 위해 사용될 수 있다. CSR 이소형태는 또한 리간드 결합에 대하여, 예컨대 CSR 이소형태를 표지된 리간드와 함께 인큐베이션하고, 예를 들면 상응하는 CSR의 야생형 또는 우성 형태에 의해 결합된 양과 비교하여, CSR 이소형태에 의해 결합된 표지된 리간드의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다.
4. 수용체 결합
CSR 및 리간드 이소형태는 세포에 대한 이소형태의 결합을 평가함으로써 직접 평가될 수 있다. 리간드 이소형태에 대하여, 결합은 동족체 리간드의 세포에 대한 결합과 비교될 수 있다. 어떤 실례에서 경합성 분석은 결합 수용체를 발현하는 것으로 알려져 있는 세포에 대한 결합에 대하여 이소형태 및 다른 공지된 리간드 또는 이소형태를 사용하여 사용될 수 있다. 예를 들어 HGF 이소형태가 MET 수용체에 대한 결합에 대하여 HGF와 경합하는 능력이 평가될 수 있다. HGF 및 HGF 이소형태는 클로라민 T 방법 (예컨대 Nakamura et al, (1997), Cancer Res. 57, 3305-3313)에 의해 방사성 요오드로 처리될 수 있고, 125I-HGF 및 125I-HGF 이소형태의 특이한 활성이 측정될 수 있다. 정상적으로 MET 수용체를 발현하는 세포들이 결합 분석을 위해 다중웰 플레이트에서 배양된다. 세포는 빙-냉 결합 완충액으로 평형화되고, 다양한 농도의 125I-HGF 및 125I-HGF 이소형태와 함께, 또는 과잉 몰 비율의 미표지된 HGF 또는 HGF 이소형태와 함께 또는 없이 인큐베이션된다. 경합 결합 분석을위해서는 고정된 농도의 125I-HGF와 다양한 농도의 미표지된 HGF 또는 HGF 이소형태가 세포와 함께 인큐베이션된다. 인큐베이션 기간이 끝난 후, 세포는 세척되고, 용해되고, 결합된 표지된 단백질이 γ-카운터를 사용하여 측정된다.
이소형태의 세포 표면 분자에 대한 결합은 직접 또는 간접으로 하나 또는 하나 이상의 세포 표면 분자에 대해 측정될 수 있다. 예를 들어 면역침전은 세포 표면 분자 결합을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 세포 용해물은 이소형태와 함께 인큐베이션된다. 예컨대 RTK, TNFR, 또는 다른 리간드 수용체를 포함하는 CSR과 같은 세포 표면 분자에 대한 항체는 복합체를 면역침전시키기 위하여 사용될 수 있다. 복합체 중의 이소형태의 양은 항-이소형태 항체를 사용한 면역침전의 웨스턴 블롯팅을 사용하여 정량되고 및/또는 검출된다.
5. 세포 증식 분석
많은 RTK, 예를 들면 VEGFR이 세포 증식에 포함된다. 세포 증식에 미치는 RTK의 효과가 측정될 수 있다. 예를 들어 리간드는 RTK를 발현하는 세포에 첨가될 수 있다. RTK 이소형태는 그러한 세포에, 리간드 첨가 전에, 동시에, 또는 후에 첨가될 수 있고, 세포 증식에 미치는 효과가 측정되었다. 또는 달리 RTK 이소형태는 그러한 세포 모델에서 예컨대 아데노바이러스 벡터를 사용하여 발현될 수 있다. 예를 들어 VEGFR 이소형태는 VEGFR을 발현하는 내피 세포에 첨가될 수 있다. 이소형태 첨가 후에 VEGF 리간드가 첨가되고 세포가 표준 성장 온도 (예컨대 37℃)에서 여러 날 동안 인큐베이션된다. 세포는 트립신 처리되고, 트립판 블루로 염색된 후 생존성 세포가 계수된다. VEGFR 이소형태 및/또는 리간드에 노출되지 않은 세포는 비교를 위해 대조표준으로서 사용된다. 다른 적당한 대조표준이 사용될 수 있다.
6. 모토제닉 ( motogenic ) 분석
CSR 또는 리간드 이소형태, 예컨대 본원에 제공된 이소형태 융합물로부터 제조된 것들은 리간드-유도된 세포 이동성을 간섭하는 그것들의 능력에 대하여 평가될 수 있다. 예를 들어 내피 세포는 배양 접시 표면에 단단하게 고정될 때까지 다중웰 플레이트에서 배양된다. 그런 다음 새로운 배양 배지가 첨가되고 증발을 방지하기 위해 가벼운 미네랄 오일로 그 위를 덮는다. HGF, HGF 또는 MET 이소형태 또는 그것들의 조합을 함유하는 배지가 첨가되고, 디지털 카메라와 시간 경과 기록지를 사용하여 영상이 기록된다. 이동한 거리는 각 프레임으로부터의 세포의 규정된 수로부터 계산된다.
리간드-유도된 세포 이동에 미치는 이소형태의 효과는 또한 내피 세포 상해 분석법에 의해 평가될 수 있다. 내피 세포는 플레이트 상에서 배양되고 집밀도에 이르도록 성장된다. 세포는 대략 200㎛의 상해를 내기 위하여 82-게이지의 주사기로 상해를 입힌다. 그런 다음 세포는 세척되고, HGF, HGF 또는 MET 이소형태 또는 그것들의 조합을 함유하는 새로운 배양 배지가 첨가된다. 세포 이동의 영상은 상기에서 설명된 것과 같이 기록되고, 상처 전선을 넘어가는 이동 거리가 계산된다.
세포 이동은 또한 변형된 보이든 챔버 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 사람 표피 미세혈관 내피 세포와 같은 내피 세포는 혈청에서 유리하고, 그런 다음 트랜스웰 플레이트 (6.5mm 직경 폴리카보네이트 막, 5㎛ 기공 크기, Costar, 캠브리지, MA)의 내부 챔버위에 플레이팅한다. HGF, bFGF 또는 VEGF, 또는 다른 CSR 또는 리간드 이소형태가 있거나 없는, 세포 이동을 유도하는 다른 리간드를 함유하는 배지가 외막에 첨가되고 일정 시간 동안 인큐베이션된다. 막을 통과하여 필터의 표면 아래로 이동하는 세포의 수는 각 웰에서 무작위로 선택된 현미경 장에서 세포를 계수함으로써 정량된다.
7. 아폽토시스 분석
특이한 CSR을 통하여 신호화하는 것을 통해 많은 리간드는 항아폽토시스 효과를 나타낸다. 예를 들어 HGF는 세포독성제, 예컨대 조사(irradiation) 및 특정 암 치료제, 이를테면 시스플라틴, 캄토테신, 아드리아마이신, 및 탁솔로 처리된 세포 상에서 항아폽토시스 효과를 나타낸다. HGF 또는 MET 이소형태의 HGF 처리의 항아폽토시스 효과를 변경시키는 능력이 측정될 수 있다. 세포는 변화하는 농도의 HGF 또는 MET 이소형태 및/또는 HGF와 함께 배양된다. 그런 다음 세포는 인큐베이션 기간 동안 세포독성제에 노출되고, 세포 생존성은 3-(4,5-디메틸티사졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT, Sigma) 분석을 사용하여 측정된다.
아폽토시스 세포는 핵 염색에 의해 가시화될 수 있는 특징적인 핵 단편화를 보여준다. HGF로 처리된 세포는 세포독성제에 대한 반응으로 핵 단편화가 감소된 것으로 나타난다. HGF 또는 MET 이소형태의 이런 HGF 효과를 길항하는 능력이 평가될 수 있다. 세포는 유리 슬라이드 위에 놓이고 상기에서 설명된 것 같이 세포독성제와 이어서 HGF 및/또는 HGF 또는 MET 이소형태로 처리된다. 세포의 핵은 Hoescht 33342 염색과 350nm의 여기 파장 및 450nm의방출 파장에서의 형광 현미경을 사용하여 가시화된다. 아폽토시스에 미치는 CSR 또는 리간드 이소형태의 효과를 평가하기 위한 다른 분석법으로는 DNA 단편화 분석, DNA 필터 용출 분석, TUNEL염색, 카스파제-3 활성의 측정, 및/또는 AKT의 유도를 위한 시험관 내 키나제 활성 분석이 있다.
8. 세포 질병 모델 분석
질병 또는 질환으로부터의 세포 또는 질병 또는 질환을 모방하기 위해 조절될 수 있는 세포는 CSR 이소형태의 효과를 측정 및/또는 검출하기 위해 사용될 수 있다. 많은 동물 및 시험관 내 질병 모델이 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들어 CSR 이소형태는 세포에서 첨가되거나 발현되고, 표현형은 CSR 이소형태에 노출되지 않거나 발현하지 않는 세포와 비교하여 측정되거나 검출된다. 그러한 분석법은 세포 증식, 전이, 염증, 혈관신생, 병원균 감염 및 뼈 재흡수에 대한 효과를 포함하여 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어 MET 이소형태의 효과는 그러한 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 간 세포 모델, 예컨대 HepG2 간세포는 종충(sporozoite)에 의해 배양중에 말라리아의 감염성을 모니터하기 위해 사용될 수 있다. RTK 이소형태, 예컨대 MET 이소형태는 세포에 첨가되거나 및/또는 세포에서 발현될 수 있다. 그런 다음 말라리아 종충에 의한 그러한 세포의 감염이, 예를 들면 감염의 결과로서 생성되는 종충의 EEF (적혈구 외부 형태)를 염색하고 계수함으로써 측정된다 (Carrolo et al. (2003) Nat Med 9(11): 1363-1369). RTK 이소형태의 효과는 RTK 이소형태에 노출되지 않았거나 발현하지 않는 세포에 대한 결과 및/또는 미감염 세포에 대한 결과를 비교함으로써 평가될 수 있다.
혈관신생에 미치는 CSR 또는 리간드 이소형태의 효과가 또한 측정될 수 있다. 예를 들어
9. 동물 모델
동물 모델은 CSR 또는 리간드 이소형태의 효과 또는 활성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 모델은 당업자들에게 공지되어 있다. 한 실례에서, 질병의 동물 모델은 이소형태의 도입이 질병에 영향을 주는가를 측정하기 위해 연구될 수 있다. 예를 들어 CSR 또는 리간드 이소형태가 암세포 증식, 이동 및 침습을 포함하여 종양 형성에 미치는 효과가 측정될 수 잇다. 그런 한 분석에서 암세포, 예컨대 난소 암세포는 이소형태, 예컨대 내인성 신호 서열의 부재시에 이소형태의 서열에 작동가능하게 연결된 tPA 프레/프로서열을 최소한으로 함유하는 이소형태 융합물을 발현하는 아데노바이러스로 감염된다. 시험관 내에서의 배양 기간 후에 세포는 트립신 처리되고 적당한 완충액 중에 현탁되며, 마우스에 주사된다 (예컨대 Balb/c 누드 마우스와 같은 모델 마우스의 옆구리와 어깨에 피하주사된다). 종양 성장이 시간에 따라 모니터된다. CSR 또는 리간드 이소형태를 발현하지 않는 대조 세포가 비교를 위해 마우스에 주사될 수 있다. 유사한 분석법이 다른 세포 유형 및 동물 모델, 예컨대 NIH3T3 세포, 쥐과의 폐암종 (LLC) 세포, 일차 췌장 선암종 (PANC-1) 세포, TAKA-1 췌장 도관 세포, 및 C57BL/6 마우스 및 SCID 마우스를 이용하여 수행될 수 있다. 추가의 실례에서, 안과 질환에 미치는 CSR 또는 리간드 이소형태의 효과는 각막 마이크로포켓 분석과 같은 분석법을 사용하여 평가될 수 있다. 간단히 설명하면 마우스는 분석 전 2,3일 전에 주사에 의해 이소형태 융합 (또는 대조표준)을 발현하는 세포를 받는다. 계속해서, 마우스는 마취되고, 수용체 리간드의 펠릿은 눈의 각각 마이크로포켓 안에 이식된다. 그런 다음 새로운 혈관신생이 이식 후 5일 후에 측정된다. 그런 다음 대조표준과 비교하여 혈관신생 및 눈 표현형에 미치는 CSR 또는 리간드 이소형태의 효과가 평가된다.
추가의 실례에서, 콜라겐 유형 II-유도된 관절염 (CIA)의 모델에서 이소형태의 효과는 CSR 또는 리간드 이소형태 융합 또는 변형되지 않은 비장세포를 함유하는 레트로바이러스 벡터로 유전자도입되어 있는 DBA1 마우스로부터의 비장세포를 가지는 SCID 마우스의 복강내 주사에 의해 평가될 수 있다. 변형되지 않은 비장세포를 받은 마우스는 11 내지 13일 이내에 관절염을 발생시켰고, 예를 들면 관절염의 임상적, 조직학적, 또는 면역학적 (즉 항체 수준) 매개변수에 의해 평가될 수 있는 관절염의 발생에 대한 이소형태-발현 비장세포의 효과를 측정하기 위한 참조 대조로서 사용될 수 있다. 다른 실례에서, 질병은 재조합 형태로 또는 유전자 치료법을 통하여 투여되는 CSR 또는 리간드 이소형태의 존재 또는 부재시에 소의 유형 II 콜라겐의 단일 피부내 주사에 의해 DBA/1 마우스에서 직접 유도될 수 있고, 관절염의 개시는 면역처리 후 시간이 지남에 따라 (수주 동안) 평가될 수 있다.
질병의 동물 모델에 미치는 CSR 이소형태의 효과는 추가로 CSR 또는 리간드 이소형태의 정제된 또는 재조합 형태의 투여에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어 상처 치유는 유전적으로 당뇨성인 db+/db+ 마우스를 활용하여 전체 두께의 절단면 상처가 당뇨 마우스의 등에 생성되는 손상된 상처 치유의 모델에서 평가될 수 있다. 이소형태로 처리된 후에 국소적으로나 전신적으로 상처 치유는 상처 클로저의 분석, 상처 부위에서의 염증성 세포 침입, 및/또는 염증성 사이토킨의 발현에 의해 평가될 수 있다. 상처 치유에 미치는 이소형태의 효과는 시간이 지남에 따라 평가될 수 있고 효과는 대조 처리, 예컨대 단지 대조표준만을 담고 있는 비히클을 받는 마우스에 비교될 수 있다. 추가의 실례에서, 예를 들면 tPA-인트론 융합 단백질 융합물과 같은 이소형태 융합으로부터 제조된 재조합 이소형태는 폐의 섬유증이 평가된 것처럼 감소되는지를, 예를 들면 폐 손상에 대한 조적학적 절개부의 분석에 의해 및 폐 히드록프롤린 함량의 블레오마이신/실리카 유도된 질병에 미치는 효과를 분석함으로써 측정하기 위하여 블레오마이신 또는 실리카에 의해 유도된 폐의 섬유증의 모델에서 투여될 수 있다.
CSR 또는 리간드 이소형태가 결핍된 동물은 또한 이소형태의 생물학적 활성을 모니터하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 이소형태-특이적 파괴는 표적화된 구성물을 생성하고 그로써 IRES-LacZ 카세트로부터 위쪽에서 번역 중지 코돈이 적절한 리딩 프레임 내에 도입되어서 수용체 또는 리간드 단백질이 초기에 종결되는 것을 보장하는 표적화된 구성물이 생성됨으로써 이루어질 수 있다. 또는 달리 LoxP/Cre 재조합 전략이 사용될 수 있다. 표적화된 파괴의 확인 후에 CSR 또는 리간드 이소형태의 결합의 결과는 다양한 기관, 예컨대 폐, 사지, 눈썹, 뇌하수체 전엽, 및 췌장의 발생을 포함하여 야생형 마우스에 비교된 결핍 마우스의 표현형을 분석함으로써 수립될 수 있다. 또한 특이한 세포 집단의 조직학 또는 분리에 의해, 다른 매개변수, 예컨대 아폽토시스 또는 세포 증식은, 야생형 CSR 또는 리간드에 비교하여 이소형태가 결핍된 동물 또는 분리된 세포 사이의 차이가 있는지에 대해 측정될 수 있다. 유전자 하류의 신호화 캐스케이드 및 발현의 성분들은 CSR 이소형태의 부재가 수용체 신호화 및 유전자 발현에 영향을 미치는 지를 측정하기 위해 평가될 수 있다.
G. CSR 및 리간드 이소형태의 제조, 제형 및 투여 및 CSR 및 리간드 이소형 태 조성물
CSR과 리간드 이소형태 및 CSR 및 리간드 이소형태 조성물, 특히 분비 후의 불완전한 프로세싱, 코드화된 링커 서열의 존재, 또는 에피토프 태그의 존재로 인하여 N-말단에 추가의 아미노산을 함유하고 있는 변형된 CSR 및 리간드 이소형태 폴리펩티드는, 근육내, 정맥내, 피내, 복강내, 피하, 경막외, 비강의, 구강의, 직장의, 국소적인, 흡입성, 볼의 (예컨대 혀밑), 및 경피 투여 또는 어떠한 경로를 포함하여 당업자들에게 알려져 있는 어떠한 경로에 의해 투여하기에 적당한 제형일 수 있다. CSR 및 리간드 이소형태는 어떠한 종래의 경로에 의하여, 예를 들면 주입 또는 거환 주사에 의해, 상피 또는 점막성 라이닝 (예컨대 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적으로 활성인 제제들과 함께 차례로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 투여는 치료 장소에 따라 국소적, 국부적 또는 전신성일 수 있다. 치료의 필요가 있는 지역에 대한 국소적인 투여는 예를 들면 그것에 한정되는 것은 아니지만 수술 중의 국소적인 주입, 국소적인 적용, 예컨대 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사에 의해, 카테테르에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식편에 의해 이루어질 수 있다. 투여는 또한 제어된 방출 제형 및, 예컨대 펌프에 의한 장치 제어된 방출을 포함하여 제어된 방출 시스템을 포함할 수 있다. 주어진 어떤 경우든 가장 적당한 경로는 치료하고 있는 질병 또는 질환의 성질 및 심각성 및 사용되는 특정 조성물의 성질에 따라 좌우될 것이다.
다양한 전달 시스템은 공지되어 있고, CSR 또는 리간드 이소형태, 이를테면 본원에 제공된 발현된 또는 분비된 CSR 및 리간드 이소형태를 투여하기 위해 사용될 수 있는데, 그것들의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 리포솜에의 캡슐화, 미소입자, 미소캡슐, 화합물을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 중재된 세포 이물 흡수, 및 레트로바이러스 전달 시스템과 같은 CSR 이소형태를 코드화하는 핵산 분자의 전달이 있다.
CSR과 리간드 이소형태를 함유하는 약제학적 조성물이 제조될 수 있다. 일반적으로 약제학적으로 허용되는 조성물이 조절 기관에 의해 승인된 관점에서 또는 동물 및 사람에서 사용하기 위해 일반적으로 인지된 약전에 따라 제조된다. 약제학적 조성물은 담체, 예컨대 희석제, 보조제, 부형제, 또는 이소형태와 함께 투여되는 비히클을 포함한다. 그러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물과 오일, 대두유, 미네랄 오일, 및 참기름일 수 있다. 물은 약제학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 전형적인 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 담체로서, 특히 주사용 용액으로 사용될 수 있다. 조성물은 활성 성분과 함께 락토오스, 수크로오스, 2칼슘 포스페이트, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 희석제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 및 탈크와 같은 희석제; 및 전분, 천연 고무, 예컨대 검 아카시아젤라틴, 글루코오스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 및 그것들의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당업자들에게 공지되어 있는 다른 그러한 결합제를 함유할 수 있다. 적당한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 및 에탄올이 있다. 필요에 따라 조성물은 또한 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제, 예를 들면 아세테이트, 시트르산 나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 및 다른 그러한 제제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환, 캡슐, 분말, 및 지속성 방출 제형의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드를 포함한 좌제로서 제형될 수 있다. 구강 제형은 표준 담체, 예컨대 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 및 다른 그러한 제제를 포함할 수 있다. 적당한 약제학적 담체의 실례는 E. W. Martin에 의해 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 설명된다. 그러한 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 화합물을, 일반적으로 정제된 형태로 적당한 양의 담체와 함께 함유하여서, 환자에게 투여하기에 적절한 형태를 제공한다. 제형은 투여 방식에 맞춰져야 한다.
제형은 사람 및 동물에게 단위 용량 형태로, 예컨대 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 유도체의 적당한 양을 함유하는 정제, 캡슐, 환, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 좌제로, 및 구강용 용액 또는 현탁액으로, 및 오일수 에멀션으로 투여하기 위해 제공된다. 약제학적 치료적으로 활성인 화합물 및 그것의 유도체는 전형적으로 단위 용량 형태 또는 다중 용량 형태로 제형되고 투여된다. 각각의 단위 용량은 원하는 치료 효과를 생성하기 위하여 예정된 양의 치료적으로 활성인 화합물을 필요한 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위 용량 형태의 실례는 앰플과 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 용량 형태는 분획으로 또는 그것의 다중 분획으로 투여될 수 있다. 다중 용량 형태는 분리된 다중 용량 형태로 투여되는 단일 용기에 포장된 다수의 동일한 단위 용량 형태이다. 다중 용량 형태의 실례로는 바이알, 정제 또는 캡슐 병 또는 파인트 또는 갤런 병이 있다. 그러므로 다중 용량 형태는 포장으로 분리되지 않는 다수의 단위 용량이다.
0.005% 내지 100% 범위로 활성 성분을 함유하고 나머지는 비-독성 담체로부터 구성된 단위용량 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 예를 들면 종래의 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예컨대 사전에 젤라틴화된 옥수수전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예컨대 락토오스, 미정질 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제 (예컨대 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕괴제 (예컨대 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트)를 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다.
약제학적 제제는 또한 액체 형태, 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 적당한 다른 비히클로 재구성되는 약물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 종래의 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소 첨가된 식용 지방); 유화제 (예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예컨대 아몬드유, 오일 에스테르, 또는 분획화된 식물성 기름); 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 -p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 제조될 수 있다.
직장 투여에 적당한 제형은 단위 용량 좌제로서 제공될 수 있다. 이것들은 활성 화합물과 하나 또는 그 이상의 종래의 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합한 후 그 결과의 혼합물로 형상화함으로써 제조될 수 있다.
피부 또는 눈에 국소 적용에 적당한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 분무제, 에어로솔 및 오일을 포함한다. 예시적인 담체로는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이것들의 둘 또는 그 이상의 조합이 있다. 국소 제형은 또한 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, ㅍ폴리비닐 알코올, 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리/히드록시알킬, (메트)아크릴레이트 또는 폴리(메트)아크릴아미드로부터 선택된 0.05 내지 15, 20, 25 중량 %의 농축제를 함유할 수 있다. 국소 제형은 때로 흡입에 의해 또는 연고로서 결막 낭에 적용된다. 그것은 또한 눈, 얼굴의 구멍, 및 외이도의 관개 또는 윤활을 위해 사용될 수 있다. 또한 눈의 전실 및 다른 장소에 주사될 수도 있다. 액체 상태의 국소용 제형은 또한 스트립 또는 콘택트 렌즈 형태의 친수성 3-차원 중합체 매트릭스로 제공될 수 있고, 그것으로부터 활성 성분이 방출된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에서 사용하기 위한 화합물은 적당한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적당한 가스를 사용하여, 가압된 팩 또는 흡입기로부터 에어로솔 분무제 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로솔의 경우에, 단위용량 유닛은 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예컨대 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적당한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형될 수 있다.
볼의 (혀밑의) 투여에 적당한 제형은 예를 들면 풍미가 있는 베이스, 통상 슈크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 화합물을 함유하는 마름모꼴 정제; 및 비활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스, 및 아카시아에 화합물을 함유하는 향정을 포함한다.
CSR 및 리간드 이소형태의 약제학적 조성물은 주사에 의해 예컨대 거환 주사 또는 연속적인 주입에 의해 비경구 투여하기 위해 제형될 수 있다. 주사용 제형은 단위 단위용량 형태로, 예컨대 앰풀이나 다중-용량 용기로, 보존제가 첨가된 상태로 제공될 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 제제를 함유할 수 있다. 또는 달리 활성 성분은 적당한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-유리 물 또는 다른 용매로 사용 전에 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
경피 투여에 적당한 제형은 연장된 기간 동안 수용체의 표피와 친밀하게 접촉하는 상태를 유지하기 위하여 적응된 불연속 패치로서 제공될 수 있다. 그러한 패치는 적절하게 활성 화합물을, 예를 들면 활성 성분과 관련하여 0.1 내지 0.2M 농도로 임의로 완충된 수용액으로서 함유한다. 경피 투여에 적당한 제형은 또한 전리 요법에 의해 (예컨대 Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)) 전달될 수 있고, 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다 (예컨대 미국 특허 제 3,536,809호; 3,598,123호; 3,630,200호; 3,845,770호; 3,847,770호; 3,916,899호; 4,008,719호; 4,687,610호; 4,769,027호; 5,059,595호; 5,073,543호; 5,120,548호; 5,354,566호; 5,591,767호; 5,639,476호; 5,674,533호 및 5,733,566호 참조).
어떤 구체예에서, 리포솜 및/또는 나노입자는 또한 CSR 이소형태 투여와 함께 사용될 수 있다. 리포솜은 수성 배지에 분산되고 자발적으로 다층 소포 (MLV)로도 불리는 다층 농축 이중층 소포를 형성하는 인지질로부터 형성된다. MLV는 일반적으로 25nm 내지 4㎛의 직경을 갖는다. MLV의 음파처리 결과 직경 범위가 200 내지 500 ANG이고 코어에 수성 용액을 함유하는 작은 단층 소포 (SUV)의 형성을 초래한다.
인지질은 물에 대한 지질의 몰 비율에 따라 물에 분산될 때 리포솜 이외의 다양한 구조를 형성할 수 있다. 저비율일 때 리포솜이 형성된다. 리포솜의 물리적 특성은 pH, 이온 강도 및 이가 양이온의 존재에 좌우된다. 리포솜은 이온성 극성 물질에 대해 낮은 투과성을 나타내지만 상승된 온도에서는 현저하게 그것들의 투과성을 변경시키는 상 전이를 진행한다. 상 전이는 겔 상태로서 알려져 있는 밀접하게 충전되고, 규칙적인 구조로부터 유체 상태로 알려져 있는 느슨하게 충전되고, 덜 규칙적인 구조로의 변화를 포함한다. 이것은 특징적인 상-전이 온도에서 일어나고 그 결과 이온, 당 및 약물에 대한 투과성의 증가를 유발한다.
리포솜은 상이한 메커니즘: 대식 세포 및 호중구와 같은 세망내피계의 식균 세포에 의한 세포 이물 흡수; 비특이적으로 약한 소수성 또는 정전기적 힘에 의한, 또는 세포-표면 성분과의 특이한 상호작용에 의한 세포 표면에 대한 흡수; 리포솜 성분이 세포질 안으로 동시 방출과, 리포솜의 지질 이중층의 원형질 막 안으로의 삽입에 의한 원형질 세포막과의 융합; 및 리포솜 성분의 어떠한 결합 없이 세포 또는 하위세포 막에 대한 리포솜성 지질의 전달에 의해, 또는 그 역에 의해 세포와 상호작용한다. 리포솜 제형을 변화시키는 것은 비록 하나 이상의 것이 동시에 작동할 수 있지만, 그 메커니즘이 작동성인 것을 변경시킬 수 있다.
나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재생성인 방식으로 화합물을 포획할 수 있다. 세포내 중합체 중복으로 인한 부작용을 피하기 위하여 그러한 초미세 입자 (0.1㎛ 정도의 크기)는 생체 내에서 분해될 수 있는 중합체를 사용하여 디자인되어야 한다. 이러한 요구조건을 충족하는 생체분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자는 본원에서 사용될 수 있는 것으로 고려되고, 그러한 입자는 쉽게 만들어질 수 있다.
투여 방법은 분해성 과정, 예컨대 단백질 가수분해성 분해 및 항원성 및 면역원성 반응을 통한 면역학적 개입에 대한 CSR 또는 리간드 이소형태의 노출을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 그러한 방법의 실례는 치료 부위에서의 국소 투여를 포함한다. 치료제의 페길화는 단백질 가수분해에 대한 내성을 증가시키고, 원형질 반감기를 증가시키며, 항원성 및 면역원성을 감소시키는 것으로 보고되었다. 페길화 방법의 실례는 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예컨대 Lu and Felix, Int . J. Peptide Protein Res ., 43: 127-138, 1994; Lu and Felix, Peptide Res ., 6: 142-6, 1993; Felix et al, Int . J. Peptide Res ., 46:253-64, 1995; Benhar et al., J. Biol . Chem ., 269:13398-404, 1994; Brumeanu et al, J Immunol, 154: 3088-95, 1995; Caliceti et al. (2003) Adv . Drug Deliv . Rev . 55(10):1261-77 및 Molineux (2003) Pharmacotherapy 23 (8 Pt 2):3S-8S). 페길화는 또한 생체 ㄴ내냉내에서 핵산 분자의 전달에 사용될 수 있다. 예를 들면 아데노바이러스의 페길화는 안정성 및 유전자 전달을 증가시킬 수 있다 (예컨대 Cheng et al. (2003) Pharm . Res. 20(9): 1444-51).
바람직한 혈액 수준은 원형질 수준에 의해 확인되는 것과 같이 활성 제제의 연속적인 주입에 의해 유지될 수 있다. 돌보는 의사는 독성 또는 골수, 간 또는 신장 기능장애로 인한 더 낮은 단위용량에 대하여 치료를 어떻게, 그리고 언제 종결하고, 중지하고 또는 조정해야 하는가를 알아야 할 것이라는 것이 인지되어야 한다. 역으로, 돌보는 의사는 또한 만약 임상적 반응이 적절하지 않다면 (독성 부작용은 배제함) 더 높은 수준으로 치료는 어떻게, 그리고 언제 조정해야 하는가를 알아야 한다. 활성 제제는 예를 들면 구강, 폐, 비경구 (근육내, 복강내, 정맥내 (IV) 또는 피하 주사), 흡입 (미세한 분말 제형을 통하여), 경피, 코의, 질의, 직장, 또는 혀밑 경로의 투여에 의해 투여되고 각각의 투여 경로에 대해 적절한 단위용량 형태로 제형될 수 있다 (예컨대 국제 PCT 출원 번호 WO 93/25221 및 WO 94/17784; 및 유럽 특허 출원 613,683호 참조).
CSR 또는 리간드 이소형태는 약제학적으로 허용되는 담체에, 치료되는 환자에 대해 바람직하지 못한 부작용이 없을 때에 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 포함된다. 치료적으로 효과적인 농도는 공지된 시험관 내 및 생체 내 시스템, 예컨대 본원에 제공된 분석법으로 화합물을 시험함으로써 실험적으로 측정될 수 있다.
조성물의 CSR 또는 이소형태의 농도는 복합체의 흡수, 비활성화 및 배설 비율, 복합체의 물리화학적 특성, 단위용량 스케쥴, 및 투여된 양뿐만 아니라 당업자들에게 알려져 있는 다른 인자들에 좌우될 것이다. 질병 또는 질환, 예를 들어 암, 자가면역 질병 및 감염의 치료를 위해 투여될 CSR 또는 리간드 이소형태의 양은 표준 임상 기법에 의해 측정될 수 있다. 또한 시험관 내 분석 및 동물 모델은 최적의 단위용량 범위를 확인하는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 실험적으로 측정될 수 있는 정확한 단위용량은 투여 경로 및 질병의 심각성에 따라 좌우될 수 있다. 투여에 적당한 단위용량 범위는 약 0.01pg/kg 체중 내지 1mg/kg 체중이고, 보다 전형적으로는 0.05mg/kg 내지 200 mg/kg CSR 이소형태:환자 체중일 수 있다.
CSR 또는 리간드 이소형태는 한번에 투여되거나, 또는 시간 간격을 두고 투여될 더 작은 용량으로 여러 번 나누어질 수 있다. CSR 또는 리간드 이소형태는 치료 시간 과정에 걸쳐서 하나 또는 그 이상의 용량으로, 예를 들면 여러 시간, 수일, 수 주 또는 여러 개월에 걸쳐서 투여될 수 있다. 어떤 경우에 연속적인 투여가 유용하다. 정확한 단위용량 및 치료기간은 치료되는 질병의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 또는 생체 내 또는 시험관 내 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 측정될 수 있다. 농도 및 단위용량 값은 또한 경감되어야 할 질환의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 어떠한 특정 대상에 대하여, 특이한 용량 처방은 개별적인 필요와 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 경과함에 따라 조정되어야 한다는 것과, 본원에서 표시되는 농도 범위는 단지 예시적인 것이고 조성물 및 그것들을 함유하는 조합의 범주나 용도를 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것이 추가로 인지되어야 한다.
H. CSR 및 리간드 이소형태의 생체 내 발현 및 유전자 치료
발현 및 분비 후에 그것들의 N-말단에 추가의 아미노산을 함유하는 CSR 및 리간드 이소형태, 특히 변형된 CSR 및 리간드 이소형태는 핵산 분자의 발현에 의해 세포 및 조직으로 전달될 수 있다. CSR과 리간드 이소형태는 생체 외 기법과 직접적인 생체 내 발현을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산 분자로서 투여될 수 있다.
1. 핵산의 전달
핵산, 예를 들면 그것에 한정되는 것은 아니지만 SEQ ID NO:31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 또는 47 중 어느 하나에 표시된 핵산은 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 방법에 의해서 세포 및 조직에 전달될 수 있다.
a. 벡터- 에피솜 및 상호작용
코드화 핵산 분자의 발현에 의해 CSR 및 리간드 이소형태를 투여하기 위한 방법은 재조합 벡터의 투여를 포함한다. 벡터는 에피솜에 잔류하도록, 예를 들면 복제 기원을 포함시킴으로써 디자인되거나 또는 세포의 염색체 안에 통합되도록 디자인될 수 있다.
CSR 및 리간드 이소형태는 또한 비-바이러스 벡터를 사용하여 생체 외 유전자 발현 치료법에 사용될 수 있다. 예를 들어 세포는 예컨대 CSR 및 리간드 이소형태 코드화 핵산을, 조절 서열에 작동가능하게 연결된 또는 게놈 위치에 있는 조절 서열에 작동가능하게 연결되도록 위치한 게놈 위치에 통합시킴으로써 CSR 및 리간드 이소형태를 발현하도록 공학 처리될 수 있다. 그런 다음 그러한 세포는 대상, 예컨대 치료의 필요가 있는 환자에게 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다.
바이러스 벡터, 이를테면 예컨대 아데노바이러스, 포진 바이러스, 레트로바이러스 및 유전자 치료법에 대해 디자인된 다른 바이러스들이 사용될 수 있다. 벡터는 에피솜에 잔류할 수 있고 또는 치료된 대상의 염색체 안에 통합될 수 있다. CSR 또는 리간드 이소형태는 치료의 필요가 있는 환자에게 투여되는 바이러스에 의해 발현될 수 있다. 유전자 치료법에 적당한 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스 및 상기에서 주지된 다른 바이러스를 포함한다. 예를 들어 아데노바이러스 발현 기법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있고, 아데노바이러스 제조 및 투여 방법 또한 잘 알려져 있다. 아데노바이러스 혈청형은 예를 들면 아메리칸 타입 컬춰 콜렉션 (ATCC, Rockville, MD)으로부터 구할 수 있다. 아데노바이러스는 생체 외에서 사용될 수 있다, 예를 들어 세포는 치료가 필요한 환자로부터 분리되고, CSR 또는 리간드 이소형태-발현 아데노바이러스 벡터를 사용하여 형질 도입된다. 적당한 배양 기간이 지난 후, 형질유도된 세포는 대상에게 국소적으로 및/또는 전신적으로 투여된다. 또는 달리 CSR 또는 리간드 이소형태-발현 아데노바이러스 입자는 분리되고 대상의 질병 또는 질환을 방지, 치료 또는 개선하기에 치료적으로 효과적인 양의 전달을 위해 약제학적으로 허용되는 담체에 제형된다. 전형적으로 아데노바이러스 입자는 대상 체중 킬로그램당 1 입자 내지 1014 입자, 일반적으로 대상 체중 킬로그램당 106 또는 108 입자 내지 1012 입자의 용량 범위로 전달된다. 어떤 상황에서 세포, 예컨대 세포 표면 막 단백질 또는 표적 세포에 특이적인 항체, 또는 표적 세포 상의 수용체에 대한 리간드를 표적으로 하는 제제를 핵산 공급원에 제공하는 것이 바람직하다.
b. 인공 염색체 및 다른 비-바이러스 벡터 전달 방법
CSR 또는 리간드 이소형태는 또한 비-바이러스 벡터를 사용하여 생체 외 유전자 발현 치료법에 사용될 수 있다. 예를 들어 세포는 예컨대 CSR 및 리간드 이소형태 서열을, 조절 서열에 작동가능하게 연결된 또는 게놈 위치에 있는 조절 서열에 작동가능하게 연결되도록 위치한 게놈 위치에 통합시킴으로써 CSR 및 리간드 이소형태를 발현하도록 공학 처리될 수 있다. 그런 다음 그러한 세포는 대상, 예컨대 치료의 필요가 있는 환자에게 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다.
핵산 분자는 인공 염색체 및 다른 비-바이러스 벡터에 도입될 수 있다. 인공 염색체 (예컨대 미국 특허 제 6,077697호 PCT 국제 PCT 출원 번호 WO 02/097059 참조)는 이소형태를 코드화하고 발현하기 위해 공학적으로 처리될 수 있다.
c. 리포솜 및 다른 캡슐화 형태 및 핵산을 함유하는 세포의 투여
핵산은 비히클, 예컨대 리포솜에 캡슐화될 수 있고, 또는 세포, 예컨대 박테리아 세포, 특히 감쇄된 박테리아에 도입될 수 있고, 또는 바이러스 벡터 안에 도입될 수 있다. 예를 들어 리포솜이 사용될 때 세포 이물 흡수와 관련된 세포 표면 막 단백질에 결합하는 단백질, 예컨대 특정 세포 유형에 대하여 향성인 (tropic) 캡시드 단백질 또는 그것의 단편, 순환계에서 내부화를 진행하는 단백질에 대한 항체, 및 세포내 정위를 표적으로 하고 세포내 반감기를 증강시키는 단백질은 표적화에 대해 및/또는 흡수를 용이하게 하기 위하여 사용될 수 있다.
2. 시험관 내 및 생체 외 전달
생체 외 및 생체 내 방법에 대하여 CSR 또는 리간드 이소형태를 코드화하는 핵신 분자는 치료되는 적당한 공여체 또는 대상으로부터의 세포 안에 도입된다. CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 내 발현은 추가의 분자의 발현에 연결될 수 있다. 예를 들어 CSR 또는 리간드 이소형태의 발현은 공학처리된 바이러스에서와 같이 세포독성 생성물의 발현과 연결되거나 또는 세포독성 바이러스에서 표현될 수 있다. 그러한 바이러스는 치료적 효과에 대한 표적인 특정 세포 유형에 대해 표적화될 수 있다. 발현된 CSR 또는 리간드 이소형태는 특히 그것들의 N-말단에 추가의 아미노산을 함유하는 CSR 또는 리간드 이소형태의 발현되고 분비된 변형 형태는 바이러스의 세포독성을 증강시키기 위하여 사용될 수 있다.
CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 내 발현은 세포-특이적 또는 조직-특이적 프로모터와 같은 특이한 조절 서열에 CSR 또는 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 작동가능하게 연결시키는 것을 포함한다. CSR 또는 리간드 이소형태는 또한 표적 세포 유형에서 및/또는 조직에서 특이하게 감염시키고 및/또는 복제하는 벡터로부터 발현될 수 있다. 유도성 프로모터는 CSR 또는 리간드 이소형태 발현을 선택적으로 조절하기 위해 사용할 수 있다.
치료의 목적을 위해 그 안에 핵산이 도입될 수 있는 세포는 치료될 질병 또는 질환에 적적한 어떠한 바람직하고 활용가능한 세포 유형을 포함하는데, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 상피세포, 내피세포, 케라틴 생성세포, 섬유아세포, 근육 세포, 간세포, 혈액 세포, 예컨대 T 림프구, B 림프구, 단핵 세포, 대식 세포, 호중구, 호산성 세포, 거핵구 (megakaryocyte), 과립구; 다양한 줄기 또는 전구체 세포, 특히 조혈 줄기 또는 전구체 세포, 예컨대 골수, 탯줄 혈액, 말초혈, 태아 간, 및 다른 공급원으로부터 얻어지는 줄기 세포가 있다. 종양 세포는 또한 CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 내 발현에 대한 표적 세포일 수 있다. 이소형태의 생체 내 발현에 사용된 세포는 또한 활자에 대해 자율적인 세포를 포함한다. 그러한 세포는 환자로부터 제거될 수 있고, CSR 또는 리간드 이소형태의 발현에 대한 핵산이 도입되며, 그런 다음 주사 또는 접목에 의해서와 같이 환자에게 투여된다.
시험관 내에서 포유류에 핵산을 전달하기에 적당한 기법은 리포솜 및 양이온 지질 (예컨대 DOTMA, DOPE 및 DC-Chol) 일렉트로포레이션, 마이크로주사, 세포 융합, DEAE-덱스트란, 및 칼슘 포스페이트 침전 방법의 사용을 포함한다. DNA 전달 방법은 CSR 이소형태를 생체 내에서 발현하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 방법은 핵산의 리포솜 전달 및 네이키드 DNA 전달, 이를테면 , 예컨대 일렉트로포레이션, 초음파 및 칼슘-포스페이트 전달을 사용하는 국소성 및 전신성 전달을 포함한다. 다른 기법으로는 마이크로주사, 세포 융합, 염색체-중재된 유전자 전달, 마이크로세포-중재된 유전자 전달 및 스페로플라스트 융합을 포함한다.
생체 외 치료를 위하여, 치료하고자 하는 대상과 부합하는 공여체로부터의 세포 또는 치료하고자 하는 대상으로부터의 세포가 제거되며, 핵산은 이들 분리된 세포에 도입되고 변형된 세포는 대상에게 투여된다.
치료는 직접적인 투여, 예를 들면 환자에게 이식된 다공성 막 내에 캡슐화된 직접 투여를 포함한다 (예컨대 미국 특허 제 4,892,538호 및 5,283,187호 참조). 시험관 내에서 핵산을 포유류 세포 안에 전달하기에 적당한 기법은 리포솜 및 양이온성 지질 (예컨대 DOTMA, DOPE 및 DC-Chol) 일렉트로포레이션, 마이크로주사, 세포 융합, DEAE-덱스트란, 및 칼슘 포스페이트 침전 방법을 포함한다. DNA 전달 방법은 생체 내에서 CSR 이소형태를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 방법은 핵산의 리포솜 전달 및 네이키드 DNA 전달, 이를테면, 예컨대 일렉트로포레이션, 초음파 및 칼슘 포스페이트 전달을 사용하는 국소성 및 전신성 전달을 포함한다. 다른 기법으로는 마이크로주사, 세포 융합, 염색체-중재된 유전자 전달, 마이크로세포-중재된 유전자 전달 및 스페로플라스트 융합을 포함한다.
CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 내 발현은 추가의 분자의 발현에 연결될 수 있다. 예를 들어 CSR 또는 리간드 이소형태의 발현은 공학적으로 처리된 바이러스에서와 같이 세포독성 생성물의 발현과 연결되거나 또는 세포독성 바이러스에서 발현될 수 있다. 그러한 바이러스는 치료적 효과에 대한 표적인 특정 세포 유형에 대해 표적화될 수 있다. 발현된 CSR 또는 리간드 이소형태는 바이러스의 세포독성을 증강시키기 위해 사용될 수 있다.
CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 외 발현은 CSR 또는 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 세포-특이적 또는 조직-특이적 프로모터와 같은 특이적 조절 서열에 작동가능하게 연결하는 것을 포함할 수 있다. CSR 또는 리간드 이소형태는 또한 표적 세포 유형 및/또는 조직에서 특이하게 감염시키고 및/또는 복제하는 벡터로부터 발현될 수 있다. 유도성 프로모터는 CSR 또는 리간드 이소형태 발현을 선택적으로 조절할 수 있다. 추가로, CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 내 발현은 표적 세포 유형으로부터 CSR 또는 리간드 이소형태의 분비를 이루기 위하여, tPA프레/프로서열을 포함하는 전구체 서열과 같은 서열을 가지는 CSR 또는 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산의 작동가능한 연쇄를 포함할 수 있다.
3. 전신적, 국소적 및 국부적 전달
네이키드 핵산으로서 또는 벡터의 핵산 분자, 인공 염색체, 리포솜 및 다른 비히클은 전신성 투여, 국소적, 국부적 및 다른 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 전신성이거나 생체 내일 때 핵산 분자 또는 핵산 분자를 함유하는 비히클이 세포에 대해 표적화될 수 있다.
투여는 또한 예컨대 전형적으로 세포 또는 조직을 표적화하는 벡터 또는 세포의 투여에 의해서와 같이 직접적일 수 있다. 예를 들어 종양 세포와 증식하는 세포는 CSR 또는 리간드 이소형태의 생체 내 발현에 대한 표적화된 세포일 수 있다. 이소형태의 생체 내 발현에 사용된 세포는 환자에 대해 자율적인 세포를 포함한다. 그러한 세포는 환자, 도입된 CSR 또는 리간드 이소형태의 발현을 위한 핵산으로부터 제거된 후 주사 또는 접목에 의해서와 같이 환자에게 투여될 수 있다.
I. CSR 이소형태를 사용한 실험적 치료 및 연구
본원에는 CSR 또는 리간드 이소형태, 특히 이소형태의 발현 및 분비 후에 N-말단에 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산을 함유하는 변형된 CSR 또는 리간드 이소형태를 사용하여 질병 및 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 변형된 CSR 또는 리간드 이소형태 중에는 예를 들면 분비 후에 불완전한 프로세싱 (즉 GAR), 코드화된 링커 서열의 존재 (즉 LE 또는 SR), 및/또는 에피토프 태그의 존재 (즉 c-myc e또는 His-태그)로 인하여 N-말단에 추가의 아미노산을 가지는 이소형태가 포함된다. 그러한 CSR 및 리간드 이소형태 또는 CSR 및 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산, 예컨대 RTK 이소형태, TNFR 이소형태, RAGE 이소형태, 및 리간드 이소형태, 이를테면 HGF 이소형태는 본원에서 설명되는 것들을 포함하여 다양한 질병 및 질환의 치료에 사용될 수 있다. 전형적으로 본원에 제공된 폴리펩티드 이소형태, 또는 폴리펩티드 이소형태를 코드화하는 핵산에 의한 질병, 장애, 또는 질환의 치료는 동족체 수용체 또는 리간드에 의해 중재되는 것이다. 예를 들어 RAGE-중재된 신호화에 의해 유도된 만성 활성화는 노화-관련된 시력감퇴에서 질병 진행에 기여한다. 따라서 노화-관련 시력감퇴를 RAGE 이소형태, 예컨대 본원에 제공된 어떠한 것을 사용하여 치료하는 것은 노화-관련 시력감퇴의 치료방법으로서 사용될 수 있다. 동족체 CSR 및 리간드의 다른 다양한 질병 및 장애에 대한 기여는 당업자에게 공지되어 있고, 아래에서 실시예로 예시한다.
치료는 폴리펩티드로서 조성물에 제공될 수 있고 전달 비히클, 예컨대 리포솜에 캡슐화되거나 표적화된 전달에 대한 표적화제에 연결될 수 있는 폴리펩티드의 적당한 제형 경로에 의하여 투여함으로써 이루어질 수 있다. 또는 달리 폴리펩티드를 코드화하는 핵산이 네이키드 핵산으로서 또는 벡터, 특히 유전자 치료 벡터에 담겨 투여될 수 있다. 유전자 치료법은 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 유전자 치료법은 핵산 또는 벡터를 직접 투여함으로써 생체 내에서 이루어질 수 있다. 예를 들어 핵산은 전신적으로, 국소적으로, 국부적으로 또는 어떠한 다른 적당한 경로에 의하여 전달될 수 있다. 벡터 또는 핵산은 표적화제를 전달 비히클, 예컨대 바이러스나 리포솜에 포함시킴으로써 표적화될 수 있고, 또는 그것들은 항체와 같은 표적화제에 포합될 수 있다. 벡터 또는 핵산은 대상 또는 적당한 공여체로부터 세포를 제거하고, 벡터 또는 핵산을 세포 안에 도입시킨 후 변형된 세포를 대상 안에 도입시킴으로써 세포에 생체 외적으로 도입될 수 있다.
본원에 제공되는 CSR 이소형태 또는 리간드 이소형태, 특히 불완전한 프로세싱, 코드화된 링커 서열의 존재, 또는 에피토프 태그의 존재로 인해 N-말단에 추가의 아미노산을 함유하는 변형된 이소형태는 다양한 장애, 특히 증식성, 면역 및 염증성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 치료는 그것에 한정되는 것이 아니라 안과 질병, 아테롬성 동맥경화증, 암 및 혈관 상해, 퇴행 신경성 질병, 이를테면 알츠하이머 병, 염증성 질병 및 질환, 이를테면 아테롬성 동맥경화증, 암을 포함하여 세포 증식과 관련된 질병 및 질환, 및 평활근 세포-관련 질환, 및 다양한 자가면역 질병을 포함한 혈관신생-관련 질병 및 질환의 치료를 포함한다. 예시적인 치료 및 임상전 연구는 RTK 이소형태, TNFR 이소형태, RAGE 이소형태, 또는 HGF 이소형태를 사용하는 치료 및 치료법에 대해 설명된다. 그러한 설명은 단지 예시를 위한 것이고, 특별한 RTK, TNFR, RAGE, 또는 HGF 이소형태에 한정되지 않는다. 특별한 치료 및 단위용량은 당업자에 의해 측정될 수 있다. 치료를 평가하는 데 고려사항으로는 치료될 질병, 질병의 심각성 및 과정, 분자가 예방 목적으로 또는 치료 목적으로 투여되는 지의 여부, 이전 치료법, 환자의 임상 경력 및 치료법에 대한 반응, 및 돌보는 의사의 재량을 포함한다.
1. 혈관신생-관련 질환
RTK 이소형태, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 VEGFR, PDGFR, MET, TIE/T다 EGFR, 및 EphA를 포함하는 CSR 이소형태, TNFR1 및 TNFR2를 포함하는 TNFR 이소형태, RAGE 이소형태, 및 HGF 이소형태는 안과 질병 및 질환과 같은 혈관신생-관련 질병, 이를테면 신혈관형성을 포함하는 안과 질병의 치료에 사용될 수 있다. 눈의 신혈관형성 질병은 새로운 혈관이 눈의 구조, 예컨대 망막 또는 결막에 침습하는 것이 특징이다. 그것이 눈이 멀게 되는 가장 통상적인 원인이고 대략 20가지 눈 질병에 포함된다. 노화-관련 시력감퇴에서, 관련된 시력적 문제는 망막 색소 상피 아래에 있는 섬유상 혈관 조직의 증식으로 브루흐 막의 결함을 통하여 맥락막 모세혈관의 내부성장에 의해 유발된다. 혈관신생성 손상은 또한 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 결막 이식 거부반응, 신혈관형성 녹내장 및 후수정체 섬유증식과 관련된다. 망막 신혈관형성과 관련된 다른 질병으로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과잉착용증, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 건성 익상편 각막염, 쇼그렌, 주사 여드름, 플리텐각결막염, 매독, 미코박테리아 감염, 지방각막변성, 화학적 범(bum), 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순 포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카르포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔씨 각막주변부위 변성, 변연 각질용해, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창, 다발동맥염, 외상, 웨그너 사르코이드증, 공막염, 스티븐 존슨 질병, 페리피고이드(periphigoid) 방사상 각막 절개술 및 각막 그래프 거부반응이 있다. 망막/맥락막 신생혈관형성으로는, 그것들에 한정되지는 않지만, 당뇨성 망막증, 시력감퇴, 겸상 적혈구 빈혈증, 사르코이드, 매독, 탄력섬유 가성황색종, 파제씨병, 정맥 폐색증, 동맥 폐색증, 경동맥 폐색성 질병, 만성 포도막염/유리체염. 미코박테리아 감염, 라임 관절염, 전신성 홍반 낭창, 미숙아의 망막증, 일즈씨병, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정되는 눈의 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 시신경 소와, 스타가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 수술 후 합병증이 있다. 다른 질병으로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 피부 조홍 (앵글의 신생혈관형성)과 관련된 질병 및 증식성 유리체 망막증의 모든 형태를 포함하는 섬유상 혈관 또는 섬유상 조직의 이상 증식에 의해 유발된 질병이 있다.
변형된 형태의 CSR 및 리간드 이소형태를 포함하여 CSR 및 리간드 이소형태가 안과 질병의 치료에서와 같은 혈관신생에 미치는 치료적 효과는 동물 모델에서, 예를 들어 망막 이식편에서, 본원에서 설명된 것과 같이 평가될 수 있다. 예를 들어 RTK에 대한 것과 같은 혈관신생의 조절은 누드 마우스 모델, 예컨대 누드 마우스 및 VEGF- 또는 PIGF-유전자도입된 쥐 C6 신경교종 이식된 표피 모양의 A431 종양에서 평가될 수 있다. CSR 또는 리간드 이소형태는 단백질로서 국소적으로 또는 전신적으로 주사될 수 있다. 또는 달리 CSR 이소형태를 발현하는 세포는 국소적으로 또는 종양에서 먼 부위에서 접종될 수 있다. 종양은 대조표준-처리된 및 CSR 이소형태-처리된 모델 사이에서 비교되어 불량하게 혈관신생된 및 빈약한 종양, 괴사, 감소된 증식 및 증가된 종양-세포 아폽토시스를 포함한 종양 억제의 표현형이 관찰된다. 한 가지 그러한 치료에서 Flt-1 이소형태는 안과 질병을 치료하기 위해 사용되고 그러한 모델에서 평가된다.
TIE/TEK 이소형태로 치료될 수 있는 안과 장애의 실례는 눈의 신생혈관형성을 특징으로 하는 눈 질병, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 당뇨성 망막증 (당뇨병의 주요 합병증), 미숙아의 망막증 (빈번하게 만성 시력 문제를 유도하고 매우 높은 장님 위험성을 내포하는 이 파괴적인 눈 질환은 미성숙한 유아를 돌보는 중에 생기는 심각한 합병증이다), 신생혈관 녹내장, 망막아종, 후수정체 섬유 증식, 조홍(rubeosis), 포도막염, 시력감퇴, 및 각막 이식편 신생혈관형성이 있다. 다른 눈 염증성 질병, 눈의 종양, 및 맥락막 또는 홍채 신생혈관형성과 관련된 질병 또한 TIE/TEK 이소형태로 치료될 수 있다.
예를 들어 RAGE 이소형태를 포함하는 CSR 및 리간드 이소형태는 노화-관련 시력감퇴를 포함하여 안과 질병 및 질환의 치료에 사용될 수 있다. 노화-관련 시력감퇴는 브루흐 막에 있는 세포외재성 침착물인 황반의 드루젠, 망막 색소 상피 (RPE)에서의 퇴행성 세포 및 분자 변화로 인한 RPE 기능장애 및 황반 드루젠 위에 놓여있는 광수용체로부터 유발된 시각 손실과 관련된다. 부분적으로는 노화하는 눈에서 산화성 스트레스로 인한 RPE에 일어나는 세포성 및 분자 변화는 사이토킨에 대한 유전자의 변경된 발현, 매트릭스 조직화, 세포 고착, 및 RPE-브루흐 막 경계선에서 병소의 염증성 반응의 가능한 유도를 유발하는 아폽토시스를 포함한다. 예를 들어 산화성 스트레스는 초기 노화-관련 시력감퇴에서 RPE 및 광수용체에서의 RAGE 리간드의 축적을 포함한다. 축적된 RAGE 리간드는 RAGE-발현 RPE 세포가 NFκB 핵 정위, 아폽토시스, 및 가장 중요하게는 계속된 리간드 활용성에 의해 지속되는 포지티브 피드백 루프를 개시하는 RAGE 수용체 자체의 상향조절을 포함하여 다양한 염증 사건을 유도하도록 자극한다. 리간드/RAGE-중재된 신호화에 의해 유도된 만성 활성화는 노화-관련 시력감퇴에서 질병 진행에 기여한다. 초기 단계의 노화-관련 시력감퇴를 CSR 또는 리간드 이소형태로 치료하는 것은 질병의 하나 또는 그 이상의 증상을 개선할 수 있다.
PDGFR 이소형태는 또한 증식성 유리체 망막증의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어 레트로바이러스 벡터와 같은 발현 벡터는 PDGFR 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 함유하도록 구성된다. 토끼의 결막 섬유아세포 (RCF)는 예컨대 레트로바이러스 벡터에 대해서는 트랜스펙션에 의해, 또는 예컨대 플라스미드 또는 염색체 기저 벡터에 대해서는 형질전환에 의해 발현 벡터를 함유하도록 제조된다. PDGFR 이소형태의 발현은 PDGFR을 인지하는 항체의 사용을 포함하는 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법에 의해서, 및 펩티드 태그 (예컨대 myc 태그)와 상응하는 항체를 사용함으로써 세포에서 모니터될 수 있다. RCF는 눈의 유리체 부분으로 주사된다. 예를 들어 토끼 동물 모델에서 대략 1×105 RCF가 가스 비트레오미(vitreomy)에 의해 주사된다. PDGFR 이소형태를 발현하는 레트로바이러스가 대략 2×107 CFU로 동일한 날에 주사된다. 수술 후 2 내지 4주 후에 질병 증상의 감쇄와 같은, 증식성 유리체 망막증에 미치는 효과가 관찰된다.
EphA 이소형태는 예컨대 눈 질병에서와 같이 잘못 조절된 및/또는 부적절한 혈관신생을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 EphA 이소형태는 에프린A-1 유도된 혈관신생에 미치는 효과에 대한 마우스 각막 모델과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다. 에프린A-1을 단독으로 또는 EphA 이소형태 단백질과 함께 함유하는 히드론 펠릿이 마우스 각막에 이식된다. 시력 관찰은 이식 후 다음날에 이루어져서 혈관신생의 EphA 이소형태 억제 또는 감소가 관찰된다. VEGFR 이소형태에 대해 설명한 것과 같은 항-혈관신생 치료 및 방법이 EphA 이소형태에도 적용될 수 있다.
2. 혈관신생-관련 아테롬성 동맥경화증
RTK 이소형태를 포함하는 CSR 및 리간드 이소형태, 예를 들면 VEGFR Flt-1 및 TIE/TEK 이소형태는 아테롬성 동맥경화증 플라크의 신생혈관형성과 같은 아테롬성 동맥경화증과 관련된 혈관신생 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 혈관의 루멘 내에서 형성된 플라크는 혈관신생 자극 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 사람 관상 아테롬성 동맥경화성 병변에서 VEGF 발현은 사람 관상 아테롬성 동맥경화증의 진행과 관련된다.
동물 모델은 아테롬성 동맥경화증의 치료에서 CSR 및 리간드 이소형태를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 아포리포단백질-E 결핍 마우스 (ApoE-/-)는 아테롬성 동맥경화증이 발병되는 것으로 증명되었다. 그러한 마우스는 RTK 이소형태, 예를 들면 VEGFR 이소형태, 예컨대 Flt-1 인트론 융합 단백질을 생후 5, 10 및 20주부터 시작하여 5주 동안과 같은 시간 과정에 걸쳐서 주사함으로써 치료된다. 대동맥 근부에 있는 병변은 대조 ApoE-/- 마우스와 이소형태-치료된 ApoE-/- 마우스 사이에서 평가되어 이소형태-치료된 마우스에서 아테롬성 동맥경화증 병변의 감소가 관찰된다.
3. 혈관신생-관련 당뇨병
RAGE 이소형태를 포함하여 CSR 및 리간드 이소형태는 혈관성 질병, 치주질환, 및 자가면역 질병과 같은 당뇨-관련 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 당뇨는 두 가지 주요 형태로 나타날 수 있는데, 타입 1 당뇨는 췌장의 β-샘 세포의 진행성 파괴가 일어나 인슐린 결핍이 유발되는 것이 특징이고; 타입 2 당뇨는 인슐린의 증가된 내성 및/또는 분비 결핍이 고혈당증을 유발하는 것이 특징이다. 고혈당증으로부터 유발되는 합병증, 예를 들면 심근 경색, 발작, 및 손가락이나 사지를 절단하게 되는 것은 질병률 및 사망률을 초래한다. 고혈당증은 지속된 RAGE 리간드의 방출을 유발하고, 그것의 리간드에 의한 RAGE의 신호화는 당뇨 조직 및 만성 리간드-중재된 RAGE 신호화에서 RAGE 수용체의 증강된 발현에 기여한다.
a. 혈관성 질병
CSR 및 리간드 이소형태, 예컨대 RAGE 이소형태는 당뇨-관련 혈관 질병, 이를테면 거대혈관 및 미세혈관 질병을 둘 다 치료하기 위해 사용될 수 있다. 타입 2로 발생하는 고혈당증은 아테롬성 동맥경화성 플라크의 발생, 혈관 평활근의 증강된 증식, 세포외재성 매트릭스의 생성, 및 혈관 염증을 포함하여 다양한 거대혈관 변동이 특징인 만성 혈관 손상을 초래한다. 혈관 염증은 RAGE와 그것의 리간드와의 맞물림으로 인해 유발되고 악화되어 만성 혈관 염증, 가속화된 아테롬성 동맥경화증, 및 재혈관형성 수술 후 확장된 재협착증이 유발된다. RAGE 이소형태는 그것의 리간드에 의한 RAGE의 결찰을 차단하는 데 사용되어 당뇨의 혈관성 합병증이 억제될 수 있다. 예를 들어 당뇨-관련 과다투과성의 동물 모델에서, 가용성 RAGE 이소형태로 동물을 치료하는 것은 조직 투과성의 거의 정상화를 유도할 수 있다. 당뇨-관련 혈관 질병의 다른 실례에서, 고지혈증의 동물 모델, 예컨대 당뇨를 발생하도록 유도된 ApoE-/- 마우스 또는 LDL 수용체 -/- 마우스는 RAGE 리간드의 축적이 증가하였고, RAGE의 발현이 증대되는 것으로 나타난다. 당뇨에 걸린 쥐를 가용성 RAGE 이소형태로 치료하는 것은 감소된 아테롬성 동맥경화증 병변 영역 크기와 비히클-처리된 마우스와 비교되는 감소된 수준의 조직 인자, VCAM-1 및 NFκB에 의해 증명되는 것과 같이 당뇨-관련 아테롬형성(아테롬병변)을 감소시킬 수 있다. 당뇨성 아테롬성 동맥경화증을 차단하기 위해 RAGE 이소형태를 사용한 치료는 아테롬성 동맥경화증 플라크의 수립 후를 포함하여 질병이 진행되는 중에 어떤 시간에도 수행될 수 있다.
당뇨-관련 혈관성 질병은 또한 눈, 신장, 및 말초 신경에 영향을 주는 미세혈관에서 증대될 수 있다. 중요한 것은 신장 질환이 어떠한 당뇨-특이적 합병증의 사망률의 가장 큰 백분율을 차지한다는 것이다. RAGE 이소형태는 신장 질병을 포함하여 당뇨-관련 혈관 질병을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어 당뇨의 마우스 모델인, 인슐린-내성 db/db 마우스에서, RAGE는 족세포에서 특히 신장의 사구체에서 상향조절되고, 마찬가지로 RAGE-리간드를 발현하는 단핵성 식세포도 사구체에서 축적된다. db/db 마우스를 가용성 RAGE 이소형태로 치료하는 것은 과다투과성 및 사구체 안으로의 단핵성 식세포의 보충을 중재하는 것으로 알려져 있는 VEGF 발현을 차단한다. RAGE 이소형태를 사용한 추가의 치료는 또한 사구체 및 혈관간세포 팽창을 감소시키고 알부민 배설 속도를 증가시킨다.
RAGE 이소형태를 포함하여 CSR 및 리간드 이소형태는 또한 상처 치유와 관련된 당뇨-관련 혈관성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 만성 상처 치유는 때로 당뇨와 관련되고, 감염 및 절단과 같은 합병증으로 유도할 수 있다. 타입 2 당뇨의 db/db 마우스 모델을 사용하면, 상처 치유 모델은 만성 궤양을 생성하기 위하여 상처를 전-두께로 절단함으로써 수립될 수 있다. 그러한 모델에서, RAGE와 그것의 리간드의 수준은 향상된다. 마우스를 가용성 RAGE 이소형태로 치료하는 것은 IL-6, TNF-α, 및 MMP-2, 3, 및 9를 포함한 사이토킨의 수준을 억제함으로써 상처 클로져를 증가시킬 수 있다. 이런 사이토킨 수준의 감소는 만성 염증의 감소에 기여하고, 궁극적으로는 두껍고, 혈관형성이 잘 되어 있는 과립화 조직의 생성과 VEGF 및 PDGF-B의 증가된 수준을 향상시킨다.
b. 치주질환
CSR 및 리간드 이소형태는 RAGE 이소형태를 포함하여, 당뇨-관련 치주질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 당뇨는 예를 들면 박테리아 병원균의 침습시에 손상된 숙주 방어, 및 일단 감염되고 나면 악화되는 염증성 반응을 포함하여, 다수의 인자로 인한 치주질환의 발생에 대한 위험인자이다. 부적절한 면역 반응은 다중 메커니즘, 이를테면 예를 들어 병원성 박테리아에 의한 감염 후의 호중구의 손상된 보충 및 기능, 콜라겐의 감소된 생성 및 악화된 콜라겐 생성세포 활성, 유전적 경향, 및 예컨대 RAGE에 의한 지속된 신호화와 같은 증강된 염증 반응을 유발하는 메커니즘에 의해 치주질환의 특징인 치조골 손실을 유발할 수 있다. RAGE 및 그것의 리간드는 내피 및 침윤하는 단핵 식세포를 포함하여 치은염-치주염에 걸린 환자에서 당뇨성 잇몸에 있는 다중 세포 유형에 축적된다. 당뇨를 유도하기 위하여 스트렙토조토신을 사용하고, 이어서 마우스를 사람 치주성 병원균 Porphyromonas gingivalis로 접종되는 당뇨 마웃, 모델은 치주질환의 모델로서도 사용될 수 있다. RAGE 이소형태로 치료된 마우스, 예컨대 2달 동안 하루에 한 번씩 복강내 주사와 그 직후에 P. gingivalis로 접종된 마우스는 치조골 손실의 정도를 평가함으로써 치주질환에 대해 관찰될 수 있다. 미네랄 첨가되지 않은 연결 조직 및 뼈에서의 파괴에 포함된 사이토킨과 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 IL-6, TNF-α, MMP-2, 3, 9 또한 비히클 대조표준과 비교하여 RAGE 이소형태로 처리된 후에 관찰될 수 있다.
4. 추가의 혈관신생-관련 치료
VEGFR 이소형태와 같은 RTK 이소형태를 포함하여 CSR 및 리간드 이소형태, 예컨대 Flt1 이소형태, 및 EphA 이소형태는 또한 혈관신생성 및 염증성-관련 질환, 예컨대 활막세포의 증식, 염증성 세포의 침윤, 염증성 관절 질병, 이를테면 연골조직 파괴 및 류마티스성 관절염 (RA)에 존재하는 판누스(pannus) 형성을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 콜라겐 타입-II 유도된 관절염, 예컨대 마우스에서 유도된 다관절형 관절염의 자가면역 모델은 사람 RA에 대한 모델로서 사용될 수 있다. 그러한 모델에서 마우스는 예를 들어 그것들에 한정되는 것은 아니지만 HER2 이소형태, FGFR 이소형태, VEGFR 이소형태, 또는 다른 그러한 이소형태, 예컨대 본원에서 설명된 어떠한 것을 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태를 사용하여 예컨대 단백질의 국소적 주사에 의해 또는 유전자 치료 수단에 의해 치료될 수 있다. 치료 후에 마우스는 발의 팽창, 홍반 및 관절 경직을 포함하여 관절염 증상의 감소에 대해 관찰될 수 있다. 활액성 혈관신생 및 활액성 염증의 감소에 대해서도 관찰될 수 있다.
VEGFR로 치료할 수 있는 다른 혈관신생-관련 질환은 혈관종을 포함한다. 어린 시절 가장 빈번한 혈관신생 질병 중 하나는 혈관종이다. 대부분의 경우 종양은 양성이고 개입 없이 퇴행한다. 보다 심각한 경우에 종양은 큰 해면성 및 침윤성 형태로 진행되고 임상적인 합병증을 초래한다. 혈관종의 전신성 형태인 혈색소 침착증은 매우 높은 치사율을 가진다. 많은 혈관종의 경우 치료될 수 없거나 현재 사용 중인 치료법으로 치료되기 어렵다.
VEGFR 이소형태는 혈관신생이 오슬러-웨버-렌듀 질병, 또는 유전적인 출혈성 모세관 확장증에서와 같은 손상의 원인이 되는 그러한 질병 및 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 다수의 작은 혈관종, 혈액 종양 또는 림프관의 종양을 특징으로 하는 유전된 질병이다. 혈관종은 피부 및 점막에서 발견되며, 자주 코피 또는 위장관 출혈 및 때로는 폐 또는 간의 동정맥 루를 수반한다. 바람직하지 못한 혈관 투과성을 특징으로 하는 질병 및 질환은 또한 VEGFR 이소형태에 의해 치료될 수 있다. 이것들로는 뇌 종양과 관련된 부종, 악성 종양과 관련된 복수(ascites), 메이그 증후군, 폐 염증, 신장 증후군, 심막 유출 및 늑막 유출이 있다.
혈관신생은 또한 재생 및 상처 치유와 같은 정상적인 생리적 과정에 포함된다. 혈관신생은 배란 및 또한 수정 후 포배의 착상에서도 중요한 단계이다. VEGFR 이소형태에 의한 혈관신생의 조절은 생리불순을 유도하거나, 배란을 차단하거나 또는 포배에 의한 착상을 방지하는 데 사용될 수 있다. VEGFR 이소형태는 또한 수술 과정에서도 사용될 수 있다. 예를 들어 상처 치유에서, 과도한 회복 또는 섬유조직 형성은 수술 과정의 해로운 부작용일 수 있고 혈관신생에 의해 유발되거나 악화될 수 있다. 수술의 빈번한 합병증은 유착이고, 그것은 소장 폐색과 같은 문제를 유발한다.
PDGFR 이소형태는 동맥 수술과 같은 동맥 손상 후에 신내막(neointima) 형성의 조절에 사용될 수 있다. 예를 들어 PDGFRB 이소형태는 신내막 형성에서 포함된 것과 같이 PDGF-BB 유도된 세포 증식을 조절하기 위해 사용될 수 있다. PDGFR 이소형태는 예를 들면 풍선-손상된 수탉 대퇴부 동맥 모델에서 평가될 수 있다. PDGFR 이소형태를 발현하는 아데노바이러스 벡터가 구성되고 동맥 모델에서 생체 내에서 형질 도입된다. 신내막-관련 혈전증은 대조표준과 비교된 감소를 관찰하기 위하여 형질도입된 동맥에서 평가된다.
혈관신생-관련 질병 및 질환의 치료에 유용한 CSR 및 리간드 이소형태는 또한 예컨대 항-혈관신생 약물 및 VEGFR 리간드의 조절을 포함하여 RTK-관련 경로의 다른 신호화 분자와 상호작용하는 분자와 함께 조합 치료법에 사용될 수 있다. 예를 들어 공지된 항-류마티스 약물인 부실라민(BUC)은 그것의 작용 메커니즘 내에 활액 세포에 의한 VEGF 생성의 억제가 포함되어 있는 것으로 밝혀졌다. BUC의 항-류마티스 효과는 혈관신생의 억제 및 활액 세포에 의한 VEGF 생성의 억제를 통하여 관절 활액에서 활액 증식에 의해 중재된다. 그러한 약물과 VEGFR 이소형태의 조합 치료는 치료를 위하여 다수의 메커니즘 및 작용 부위를 허용한다.
5. 암
EGFR, TIE/TEK, VEGFR 및 FGFR의 이소형태와 같은 RTK 이소형태는 암 치료에 사용될 수 있다. RTK 이소형태, 이를테면 그것에 한정되는 것은 아니지만, EGFR RTK 이소형태, 예컨대 ErbB2 및 ErbB3 이소형태, VEGFR 이소형태, 예컨대 Flt1 이소형태, FGFR 이소형태, 예컨대 FGFR4 이소형태, 및 EphA1 이소형태는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 치료될 수 있는 암의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프양 악성종양이 있다. 그러한 암의 추가의 실례는 비늘모양 세포 암 (예컨대 상피 비늘모양 세포 암), 폐암, 이를테면 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 비늘모양 암종, 복막의 암, 간세포 암, 위암, 이를테면 위장암, 췌장암, 신경교아세포종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁 내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 및 목과 머리의 암을 포함한다. 항-호르몬 화합물, 심장보호제, 및 항암제, 예컨대 화학요법제와 성장 억제 제제를 포함하는 조합 치료법은 EGFR 이소형태와 함께 사용될 수 있다.
EGFR 이소형태로 치료할 수 있는 암은 일반적으로 EGFR 수용체 또는 EGF 리간드와 상호작용하는 수용체를 발현하는 것들이다. 그러한 암은 당업자에게 알려져 있고 및/또는 EGFR 발현을 검출하기 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 수단에 의해서든지 확인될 수 있다. 활용할 수 있는 ErbB2 발현 진단/예방 분석법의 실례는 HERCEPTEST.RTM (Dako)를 포함한다. 종양 생검으로부터의 파라핀 삽입된 조직 절편에 대해 IHC 분석이 수행되고 ErbB2 단백질 염색 강도 기준과 조화된다. 역치 점수보다 적은 값과 일치된 종양은 과잉발현 ErbB2가 아닌 것으로 확인되고, 반면에 역치 점수보다 크거나 같은 종양은 과잉발현하는 ErbB2로서 확인될 수 있다. 치료의 한 실례에서 ErbB2-과잉발현 종양은 ErbB2 이소형태와 같은 EGFR 이소형태를 사용한 치료의 후보로서 평가된다.
본원에 제공된 이소형태는 암 치료를 위해 사용된다. 예를 들어 TIE/TEK 이소형태는 예컨대 종양-관련 혈관신생을 조절함에 의해서 암 치료에 사용될 수 있다. 혈관형성은 암 성장과 속도를 조절하는 데 포함된다. 예를 들어 혈관신생 및 신생혈관형성의 억제는 고체 종양 성장 및 팽창을 억제한다. Tie2와 같은 TIE/TEK 수용체는 정상적이거나 암 조직에서의 혈관 발달에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. TIE/TEK 이소형태는 종양 혈관신생의 억제제로서 사용될 수 있다. TIE/TEK이소형태는 세포에서 예컨대 단백질의 억제에 의해서 생성된다. 예를 들어 TIE/TEK 이소형태의 선택된 형태는 세포에서 발현되고 배지로부터 수득될 수 있다. 단백질은 당해 기술분야에 공지되어 있는 생화학적 수단에 의해 및 항체 정제, 예컨대 TIE/TEK 이소형태에 반해 발생된 항체 또는 그것의 일부의 사용에 의해 또는 태그가 부착된 TIE/TEK 이소형태와 상응하는 항체의 사용에 의해 정제되거나 부분-정제될 수 있다. 혈관신생의 효과는 동물 모델에서, 예컨대 쥐의 각막을 조건부 배지로서 제형된 TEK 이소형태를 사용하여 쥐 각막의 마이크로포켓에 수술로 이식된 히드론 펠릿 중에 또는 윈도우 챔버에 투여된 정제된 단백질 (예컨대 100㎍/용량)로서 치료함으로써 모니터될 수 있다. 예를 들어 혈관이 적은 각막을 가지는 F344쥐와 같은 쥐 모델은 종양-세포 조건화 배지와 조합하여 또는 혈관신생을 유도하기 위해 눈의 윈도우 챔버 안으로 종양의 단편을 이식함으로써 사용될 수 있다. 각막은 종양-세포 조건화 배지에 의해 유도된 혈관신생의 억제를 검출하기 위하여 조직학적으로 조사될 수 있다. TIE/TEK 이소형태는 또한 일차 및 전이성 육종 및 암종을 포함하여, 고체 종양과 같은 악성 및 전이 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
FGFR4 이소형태는 암, 예를 들면 뇌하수체 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 사람 뇌하수체 종양 진전의 진행을 모방하기 위하여 동물 모델이 사용될 수 있다. 예를 들어 유전자도입 마우스에서 발현되는 FGFR의 N-말단이 단축된 형태인 ptd-FGFR4는 장기간의 단단한 과형성이 없는 뇌하수체 선종 형성을 포함하여, 뇌하수체 종양형성을 반복한다 (Ezzat et al. (2002) J. Clin . Invest . 109:69-78). FGFR4 이소형태는 ptd-FGFR4 마우스에 투여될 수 있고 뇌하수체 구조 및 종양 진전의 과정은 대조 마우스와 비교된다.
6. 알츠하이머병
CSR 수용체 또는 리간드 이소형태, 예컨대 EGFR 이소형태는 또한 염증성 질환 및 그러한 반응을 포함하는 다른 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 관련 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 마우스 모델이 사람 알츠하이머병을 위해 활용되는데, 이를테면 돌연변이 아밀로이드 전구체 단백질을 과잉발현하는 유전자도입 마우스와 가족 특유의 상염색체 우성-결합된 PS1을 발현하는 마우스 및 두 가지 단백질 (PS1 M146L/APPK670N:M671L)을 모두 발현하는 마우스가 있다. 알츠하이머 모델은 예컨대 ErbB 이소형태의 주사에 의해서 치료된다. 플라크 발생은 예컨대 해마성 융기, 내후각뇌피질, 및 대뇌피질에서 염색 및 항체 면역반응성 분석을 사용하여 신경염성 플라크의 관찰에 의해 평가될 수 있다.
다른 퇴행성 신경질환, 예컨대 크루츠펠트-제이콥씨병 및 헌팅톤병은 CSR 또는 리간드 이소형태를 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어 RAGE 및 그것의 리간드는 크루츠펠트-제이콥씨병에서 프리온 단백질 플라크에 및 헌팅톤병에서 미상핵에 축적된다. 퇴행성 신경질환을 CSR 또는 리간드 이소형태, 예컨대 RAGE 이소형태로 치료하는 것은 지속된 RAGE 신호화와 관련된 염증 및 질병을 제한할 수 있다.
7. 평활근 증식성-관련 질병 및 이상
EGFR 이소형태를 포함하여 CSR 이소형태, 예컨대 ErbB 이소형태는 포유류, 예컨대 사람에서 평활근 세포 증식을 포함하는 다양한 질병 및 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면 심장 평활근 세포 (VSMC) 의 증식을 포함하고 혈관 협착과 같은 내막 과다형성, 혈관형성술 또는 수술 또는 스텐트 이식으로부터 유발되는 재협착증, 아테롬성 동맥경화증 및 고혈압을 유발하는 심장 질환의 치료이다. 그러한 질환에서 다양한 세포와 방출된 사이토킨은 자가분비, 주변분비, 또는 병렬분비 방식으로 상호작용하고, 그것은 VSMC를 매질에 있는 그것의 정상적인 위치로부터 손상된 내막으로 이동시키는 결과를 유발한다. 이동된 VSMC는 과도하게 증식하고 내막의 두께를 두껍게 하며, 그것은 혈관의 협착 또는 폐색을 유발한다. 문제는 혈소판 응집과 병변 부위에서의 침착에 의해 복잡해진다. 다중기능성 세린 프로테아제인 알파-트롬빈이 혈관 손상 부위에서 농축되고, VSMC 증식을 자극한다. 이 수용체의 활성화에 이어서, VSMC는 다양한 자가분비 성장인자, 이를테면 PDGF-AA, HB-EGF 및 TGF를 생성하고 분비한다. EGFR은 궁극적으로 섬유아세포 및 VSMC의 이동 및 증식뿐만 아니라 VSMC의 자극을 유발하여서 내피 세포의 유사분열원인 다야안 인자를 분비하고 내피 세포에서의 화학주성적인 반응을 유도하는 신호 변환 캐스케이트데 포함된다. EGFR 이소형태를 사용한 치료는 그러한 신호화 및 반응을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
EGFR 이소형태, 예컨대 ErbB2 및 ErbB3 이소형태는 ErbB2 및 ErbB3과 같은 EGFR이 방광의 SMC를 조절하는 질환, 예컨대 하부 요로에 영향을 주는 폐색성 증후군에 대한 반응으로 일어나는 방광 벽 농밀화를 치료하기 위해 사용될 수 있다. EGFR 이소형태는 방광 평활근 세포의 증식을 조절하고, 그 결과 요로 폐색 증후군의 방지 또는 치료에 사용될 수 있다.
EGFR 이소형태는 평활근 세포 증식을 포함하는 병리학의 기저가 되는 폐색성 기도 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 한 실례는 기도 염증 및 기관지수축에서 나타나는 천식이다. EGF는 사람 기도 SMC의 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌고, 폐색성 기도 질병에서 기도 SMC의 병리적인 증식에 포함되는 인자 중 하나인 것으로 보인다. EGFR 이소형태는 EGFR에 의한 EGF에 대한 반응 및 효과를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
8. 염증성 질병
CSR 및 리간드 이소형태, 예컨대 TNFR 이소형태 또는 RAGE 이소형태는 중추신경계 질병 (CNS), 자가면역 질병, 기도 과다-반응성 질환, 예컨대 천식, 류마티스양 관절염 및 염증성 잘 질병을 포함하여 염증성 질병의 치료에 사용될 수 있다.
TNF-α 및 림포톡신 (LT)은 전염증성 사이토킨이고 다발성 경색과 같은 질병 및 질환에서 염증성 반응의 중요한 중재자이다. TNF-α 및 LT-α는 침습하는 림프구 및 대식세포에 의해 생성되고 추가로 활성화된 CNS 유세포, 미소신경교세포 및 성상세포에 의해서 생성된다. MS 환자에서 TNF-α는 혈청 및 뇌척수 유체에서 과잉생성된다. 병변에서는 TNF-α 및 TNFR이 광범위하게 발현된다. TNF-α 및 LT-α는 일차 올리고덴드로사이트(oligodendrocyte)의 선택적 독성을 유도하고 CNS 조직에서 미엘린 손상을 유도한다. 그러므로 이들 두 가지 사이토킨은 미엘린 제거 반응에 포함되었다.
실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE)은 다발성 경색(MS)에 대한 모델로서 작용할 수 있다 (Probert et al. (2000) Brain 123:2005-2019). EAE는 미엘린 및 미엘린 성분, 예컨대 미엘린 염기성 단백질, 프로테오리피드(proteolipid) 단백질 및 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 (MOG)을 사용한 면역화에 의해 많은 유전적으로 민감한 종에서 유도될 수 있다. 예를 들어 MOG-유도된 EAE는 만성, 재발하는 임상 질병 과정, 염증의 병리조직학적 삼징후, 반응성 신경교 증식증, 및 집밀성 미엘린 제거된 큰 플라크의 형성을 포함하는 사람 MS의 본질적인 특징을 반복한다. 추가의 MS 모델은 비-자가면역 중재된 MS를 표방하는 TNF-α를 과잉발현하는 유전자도입 마우스를 포함한다. 유전자도입 마우스는 신경교세포에서 TNF-α를 국소적으로 발현하도록 공학처리되고; 사람 및 쥐의 TNF-α는 MS-유사 증상을 야기한다. TNFR 이소형태는 EAE 동물 모델에서 평가될 수 있다. 이소형태는 예컨대 주사에 의해 투여되고, 증상의 과정 및 진전은 대조 동물과 비교하여 모니터된다.
TNF-α와 같은 사이토킨은 기도 평활근 수축 성질에 포함된다. TNFR1 및 TNFR2는 기도 평활근에서 생물학적 효과를 조절하는 역할을 한다. TNFR2는 칼슘 항상성을 조절하고, 그로써 기도 평활근 과민 반응을 조절한다. TNFR1은 기도 평활근에서 TNF-α의 효과를 조절한다. 기도 평활근 반응은 카르바콜로 유도된 쥐의 기관지 고리에서 평가될 수 있다. 카르바콜-유도된 농도와 같은 효과는 TNF-α의 존재 및 부재하에 모니터될 수 있다. TNFR 이소형태는 기도 평활근에 미치는 이소형태의 효과를 평가하기 위해 기관지 고리에 첨가될 수 있다.
TNFR 및 다른 CSR을 포함하여, CSR은 류마티스성 관절염 (RA)과 같은 질병의 염증을 조절한다 (Edwards et al (2003) Adv Drug Deliv . Rev . 55(10):1315-36). TNFR 이소형태, 이를테면 TNFR1 또는 TNFR2 이소형태는 RA를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 TNFR 이소형태는 국소적으로 또는 전신적으로 주사될 수 있다. 이소형태는 매일 또는 주 간격으로 투약될 수 있다. 페길화된 TNFR 이소형태는 면역원성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 영장류 모델은 RA 치료에 활용될 수 있다. 허약하거나 팽창한 관절의 반응은 TNFR 이소형태 치료를 평가하기 위하여 TNFR 이소형태 및 대조표준으로 치료된 대상에게서 모니터될 수 있다.
9. 심장혈관 질병
예를 들어 RAGE 이소형태를 포함하여 CSR 또는 리간드 이소형태는 심장혈관 질병의 치료에 사용될 수 있다. RAGE와 그것의 리간드는 노화하는 사람 심장을 포함하여 노화하는 조직에서 축적되어 지속적이고 만성적인 RAGE-중재된 신호화를 유발한다. 예를 들어 RAGE 신호화는 심장 섬유증과 관련된 심장의 섬유아세포에서 관찰된 매트릭스 메탈로프로테이나제의 활성화를 통하여 세포-매트릭스 상호작용의 조절을 중재할 수 있다. 역으로 대조 대상에서가 아닌, 관상동맥 질병을 가진 환자의 혈장에서 가용성 RAGE 이소형태의 감소된 수준은 관상 동맥 질병과 관련된 아테롬성 동맥경화증 및 혈관 염증의 예후와 상관관계가 있다. 심장혈관 질병 및 관련 질환을 가진 환자를 RAGE 이소형태로 치료하는 것은 리간드-중재된 RAGE-의존성 세포 활성화를 방지함으로써 항아테롬성 효과를 나타낼 수 있다.
10. 신장 질환
RAGE 이소형태를 포함하여, CSR 및 리간드 이소형태는 만성 신장 질환의 치료에 사용될 수 있다. 신장 질환은 만성 염증과 TNF-α, IL-1β, 및 RAGE에 대한 리간드인 AGE와 같은 전염증성 사이토킨의 상승된 혈액 수준이 특징이다. RAGE는 또한 만성 신장 질환을 가진 환자로부터의 말초혈 단핵세포에 축적되고, 신장 기능을 점점 더 나빠지게 한다. RAGE/RAGE 리간드 신호화는 만성 신장 질환과 관련된 만성 단핵세포-중재된 전신성 염증과 관련이 있다. RAGE 이소형태를 사용한 치료는 RAGE 리간드의 세포 표면 RAGE에 대한 결합을 감소시키고, TNF-α와 같은 전염증성 사이토킨의 생성과 같은 RAGE-중재된 신호화를 약화시킨다.
J. 조합 치료
CSR 또는 리간드 이소형태, 특히 본원에서 발현 또는 분비 후에 그것들의 N-말단에서 추가의 아미노산을 포함하도록 변형된 것들은 상호간에 조합하여, 다른 세포 표면 수용체 또는 리간드 이소형태, 예컨대 헤르스타틴 또는 예를 들면 미국 출원 일련 번호 60/571,289호, 60/580,990호 및 60/666,825호; 및 미국 특허 제 6,414,130호, 공개된 국제 PCT 출원 번호 No WO 00/44403, WO 1/61356, WO 2005/016966에서 설명된 어떠한 것, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 SEQ ID NO:32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161 내지 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 230 내지 233, 225, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 248 내지 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 264 내지 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289 내지 303, 또는 319 내지 333 중 어느 것에 표시된 것들, 및/또는 본원에서 설명되고 당업자들에게 알려져 있는 질병 및 질환, 특히 비정상적인 혈관신생 및/또는 신생혈관형성을 포함하는 질병 및 질환, 이를테면 암 및 다른 증식성 장애, 염증성 질병 및 자가면역 장애를 치료하기 위한 다른 기존의 약물 및 치료법과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어 본원에서 설명된 것과 같이, 많은 이소형태가 혈관신생-관련 질환 및 질병을 치료하고 및/또는 종양 증식을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 치료는 항-혈관신생 및/또는 항-종양발생 약물 및/또는 치료법과 함께 수행될 수 있다. 조합 치료법에 유용한 항-혈관신생 및 항-종양발생 약물 및 치료법의 실례는 티로신 키나제 억제제와 티로신 키나제 신호 변환을 조절할 수 있는 분자를 포함하고, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 (예컨대 미국 특허 제 5,639,757호) 및 퀴나졸린 화합물 및 조성물 (예컨대 미국 특허 제 5,792,771호)을 포함하는 조합 치료법에 사용될 수 있다. 조합 치료법에 유용한 다른 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다: 혈관억제성 4,9(11)-스테로이드 및 C21-산소첨가된 스테로이드와 같은 스테로이드, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 바스큘로스타틴, 칸스타틴 및 마스핀, 안지오포이에틴, 박테리아 다당 CM101 및 항체 LM609 (미국 특허 제 5,753,230호), 트롬보스폰딘 (TSP-1), 혈소판 인자 4 (PF4), 인터페론, 메탈로프로테이나제 억제제, AGM-1470/TNP-470을 포함하는 약리학적 제제, 티알리도미드, 및 카르복시아미도트리아졸 (CAI), 예컨대 헤파린 또는 헤파린 단편의 존재하에서의 코르티손, 항-침입 인자, 레티노산 및 팔시탁셀 (미국 특허 제 5,716,981호), 상어 연골조직 추출물, 음이온성 폴리아미드 또는 폴리우레아 올리고머, 옥시인돌 유도체, 에스트라디올 유도체 및 티아졸로피리미딘 유도체.
다른 실례에서, CSR 또는 리간드 이소형태, 예컨대 VEGF 이소형태는 당뇨 치료제와 함께 투여될 수 있다. 그러한 제제는 당뇨성 치주질환, 당뇨성 혈관 질병, 세뇨관 간질성 질환 및 당뇨성 신경증과 같은 어떠한 또는 모든 질환의 치료를 위한 제제를 포함한다. 다른 실례에서, CSR 이소형태는 항암제, 화학요법제, 및 성장 억제제와 같은 암을 치료하는 제제와 함께 투여되는데, 이를테면 상이한 화학요법제의 혼합의 공동투여를 포함한다. 화학요법제의 실례는 탁산 (예컨대 파클리탁셀 및 독세탁셀) 및 안트라사이클린 항생물질을 포함한다. 그러한 화학요법제의 제조 및 투약 스케줄은 제조업체의 지시를 따라 사용되거나 또는 숙련된 실시자들에 의해 실험적으로 측정될 수 있다. 그러한 화학요법에 대한 제조 및 투약 스케줄은 또한 Chemotherapy Service Ed., M. C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (1992)에 설명되어 있다. 치료될 암의 실례로는 비늘모양 세포 암 (예컨대 상피 비늘모양 세포 암), 폐암, 이를테면 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 비늘모양 암종, 복막의 암, 간세포 암, 위암, 이를테면 위장암, 췌장암, 신경교아세포종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁 내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 및 목과 머리의 암을 포함한다. CSR 이소형태의 어느 것이든지 질병 또는 질환의 치료를 위하여 둘 또는 그 이상의 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
추가의 화합물이 CSR 또는 리간드 이소형태와 함께 조합 치료법에 사용될 수 있다. 항-호르몬 화합물이 예컨대 EGFR 이소형태와 함께 조합 치료법에 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 실례는 그러한 분자들에 대해 공지되어 있는 단위용량 중에 항-에스트로겐 화합물, 예컨대 타목시펜; 항-프로게스테론, 예컨대 오나프리스톤 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드를 포함한다. 또한 심장보호제 (치료법과 관련된 심근 경색을 방지하거나 감소시키기 위해) 또는 하나 또는 그 이상의 사이토킨을 공동투여할 수 있다. 상기 치료법 외에 환자는 암 세포의 수술적 제거 및/또는 방사선 치료법을 받을 수도 있다.
비정상적인 혈관신생을 포함하는 암 및 다른 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 (예컨대 공동계류중인 미국 출원 일련 번호 60/571,289, 60/580,990 및 60/666,825; 및 미국 특허 제 6,414,130호, 공개된 국제 PCT 출원 WO 00/44403, WO 01/61356, WO 2005/016966), CSR 또는 리간드 이소형태, 특히 N-말단에 하나 또는 그 이사의 추가의 아미노산을 함유하는 이소형태의 변형된 형태를 포함하여 본원에 제공된 것들과, 헤르스타틴 및 다른 제제들을 포함하여 하나 또는 둘 이상의 상이한 CSR 또는 리간드 이소형태와의 조합이 본원에 제공되어 있다. 세포 표면 수용체는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 VEGFR, FGFR, PDGFR (Rα, Rβ, CSF1R, 키트를 포함함), MET (c-Met, c-RON을 포함함), TIE 및 EPHA 패밀리의 구성원이다. 이들은 ErbB2 (HER-2), ErbB3, ErbB4, EGFR, DDR1, DDR2, EphA1, EphB1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4, MET, PDGFR-A, TEK, Tie-1, KIT, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Flt1, Flt3, RON, 또는 CSF1R, TNFR1, TNFR2, RON, CSFR1 및 기타를 포함한다. 세포 표면 수용체는 또한 TNFR 또는 RAGE의 이소형태를 포함할 수 있다. 리간드 이소형태는 또한 HGF 이소형태를 포함하는 조합에 사용될 수 있다. 그러한 이소형태의 실례는 헤르스타틴 (예컨대 SEQ ID NO:290 내지 303 및 SEQ ID NO:304 내지 318에 표시된 코드화 핵산 서열), 헤르스타틴의 인트론 부분을 포함하는 폴리펩티드 (예커대 SEQ ID NO:319 내지 333 및 SEQ ID NO:334 내지 348에 표시된 코드화하는 핵산 서열), 및 본원에 제공된 어떠한 이소형태를 포함한다. 이소형태 및/또는 선택된 약물 제제의 조합은 치료될 질병의 기능이고 표적 조직 및 세포와 그 위에서 발현되는 수용체를 고려하는 것을 기초로 한다.
조합은 예컨대 이들 경로 중 하나 또는 둘 다에서 포함되는, 예컨대 염증성 질병, 종양 및 본원에 주지되고 당업자들에게 공지되어 있는 다른 모든 것들에서, 예를 들면 혈관신생 및/또는 내피 세포 유지 경로에서 둘 또는 그 이상의 세포 표면 수용체 또는 단계를 표적으로 할 수 있고, 또는 질병 고정에서 둘 또는 그 이상의 세포 표면 수용체를 표적으로 할 수 있다. 둘 또는 그 이상의 제제는 단일 조성물로서 투여될 수 있고, 또는 둘 또는 그 이상의 조성물로서 (둘 이상의 제제가 있을 때) 동시에, 간헐적으로 또는 차례로 투여될 수 있다. 그것들은 둘 또는 그 이상의 조성물을 별도로 또는 조합된 조성물로서 및 임의로 투여 및/또는 투여를 위한 장치, 예컨대 주사기에 대한 지시사항과 함께 함유하는 키트로서 포장될 수 있다.
보조제 및 다른 면역 조절제가 암 치료에, 예를 들면 종양 세포에 대한 면역 반응을 증가시키기 위하여 CSR 이소형태와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 치료법은 치료의 효율성을 증가시킬 수 있고, 어떤 경우에는 상조 효과를 낳아서, 조합이 별도로 수행되는 치료의 부가적 효과보다 더 효과적일 수 있다. 보조제의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 박테리아 DNA, 약화된 미코박테리아 세포의 핵산 분획 (BCG; 바실루스-갈메트-궤린), BCG 게놈으로부터의 합성 올리고뉴클레오티드, 및 CpG 모티프를 함유하는 합성 올리고뉴클레오티드 (CpG ODN; Wooldridge et al. (1997) Blood 5P:2994-2998), 레바미솔, 수산화 알루미늄(alum), BCG, 불완전 프로인트 보조제 (IFA), QS-21 (식물 유도된 면역자극제), 키호울 림펫 헤모시아닌 (KLH), 및 디니트로페닐 (DNP)이 있다. 면역 조절제의 실례는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 인터류킨과 같은 사이토킨 (예컨대 -2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-IO, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-1β, 및 IL-1 RA), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 온코스타틴 M,에리트로포이에틴, 백혈병 억제 인자(LIF), 인터페론, B7.1 (CD80으로도 알려져 있다), B7.2 (B70, CD86으로도 알려져 있다), TNF 패밀리 구성원 (TNF-α, TNF-β, LT-β, CD40 리간드, Fas 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, 4-1BBL, Trail), 및 MIF, 인터페론, IL-2및 IL-12와 같은 사이토킨; 및 메토트렉세이트 및 클로르암부실과 같은 화학요법제가 있다.
임상전 연구
모델 동물 연구는 후보 치료법인 RTK 이소형태의 임상전 평가에 사용될 수 있다. 평가될 수 있는 매개변수로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 효율 및 농도-반응, 안전성, 약물역학, 종간 스케일링 및 조직 분포를 포함한다. 모델 동물 연구는 본원에서 설명된 분석법뿐만 아니라 당업자들에게 공지되어 있는 것들을 포함한다. 동물 모델은 데이터를 얻고 그런 다음 사람 단위용량에 대해 외삽되어 RTK 이소형태를 사용한 임상 시도 및 치료의 디자인을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 종양-내포 마우스에서 효율 및 농도-반응 VEGFR 억제제는 치료적 억제제, 예컨대 VEGFR에 대한 항체를 필요한 효율적 범위에서 사람에게 사용하기 위하여 유지하기에 효과적인 임상 투약 처방을 규정하기 위하여 사람 치료에 대해 외삽될 수 있다 (Mordenti et al, (1999) Toxicol Pathol . Jan - Feb;27(1):14-21). 유사한 모델 및 용량 연구는 VEGFR 이소형태 단위용량 측정에 대해 적용될 수 있고, 적절한 사람 용량뿐 아니라 당업자에게 알려져 있는 다른 기법들로 해석된다. 임상전 안전성 연구 및 임상전 약물역학은 예를 들면 원숭이, 마우스, 쥐 및 토끼에서 수행될 수 있다. 마우스, 쥐, 및 원숭이로부터 얻어지는 약물역학적 데이터는 상대 성장 스케일링을 사용하여 사람에게서 대응되는 치료법의 약물역학을 예측하기 위해 사용되었다. 따라서 적절한 단위용량 정보는 류마티스성 관절염, 안과 신생혈관형성 및 암을 포함하여, 사람의 병리적 질환의 치료를 위해 측정될 수 있다. 인간화된 버전의 항-VEGF 항체는 항암제로서 임상 시도에 사용되었고 (Brem, (1998) Cancer Res . 58(13):2784-92; Presta et al, (1997) Cancer Res . 57(20):4593-9) 그러한 임상 데이터는 또한 VEGFR 이소형태에 대한 치료적 용량을 디자인할 때 참조할 수 있는 자료로서 간주될 수 있다.
다음의 실시예는 단지 예시를 목적으로 포함되며 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
CSR 이소형태의 클로닝 방법
A. 메신저 RNA 의 제조
건강하거나 질병이 있는 조직 또는 셀라인으로부터의 주요사람 조직 유형으로부터 분리된 mRNA를 Clontech (BD Biosciences, Clontech, Palo Alto, CA) 및 Stratagene (La Jolla, CA)로부터 구매하였다. 동량의 mRNA를 모아서 역전사-기저 PCR 증폭 (RT-PCR)에 대한 주형으로서 사용하였다.
B. cDNA 합성
mRNA를 70℃에서 40%의 DMSO의 존재하에 10분 동안 변성시키고, 얼음에서 퀀칭하였다. 첫 번째 가닥의 cDNA를 각각 200ng의 올리고(dT) 또는 20ng의 무작위 6량체와 함께 10%의 DMSO, 50mM의 트리스-HCl (pH 8.3), 75mM의 KCl, 3mM의 MgCl2, 10mM의 DTT, 2mM의 각 dNTP, 5㎍의 mRNA, 및 200 유닛의 Stratascript 역전사효소 (Stratagene, La Jolla, CA)를 함유하는 20㎕의 반응용액 중에서 합성하였다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 두 반응액으로부터 cDNA를 모아서 10 유닛의 구ase H (Promega, Madison, WI)로 처리하였다.
C. PCR 증폭
세포 표면 수용체에 특이한 유전자-특이적 PCR 프라이머 (예컨대 세포 표면 수용체에 대한 예는 하기 표 8 참조)를 올리고 6.6 소프트웨어 (Molecular Biology Insights, Inc., Cascade, CO)를 사용하여 선택하고, Qiagen-Operon (Richmond, CA)에 의해 합성하였다. 전방 프라이머 (하기 표 9 참조)는 출발 코돈 옆에 있다. 역프라이머는 중지 코돈 옆에 있거나 출발 코돈으로부터 최소한 1.5 kb 하류쪽의 영역들로부터 선택하였다 (표 9 참조). 각 PCR 반응은 10ng의 역전사된 cDNA, 0.025 U/㎕의 TaqPlus (Stratagene), 0.0035 U/㎕의 PfuTurbo (Stratagene), 0.2mM의 dNTP (Amersham, Piscataway, NJ), 및 0.2μM의 전방 및 역 프라이머를 총 50㎕ 부피로 함유하였다. PCR 조건은 35 사이클이었고, 94.5℃에서 45초, 58℃에서 50초, 그리고 72℃에서 5분이었다. 반응을 72℃에서 10분 동안의 신장 단계로 종결하였다.
Figure 112008041364819-PCT00006
Figure 112008041364819-PCT00007
Figure 112008041364819-PCT00008
Figure 112008041364819-PCT00009
Figure 112008041364819-PCT00010
D. PCR 생성물의 클로닝 및 서열화
PCR 생성물을 1% 아가로스 겔 상에서 전기영동하고, 검출가능한 밴드로부터 DNA를 Gelstar (BioWhitaker Molecular Application, Walkersville, MD)로 염색하였다. DNA 밴드를 QiaQuicK 겔 추출 키트 (Qiagen, Valencia, CA)로 추출하고, pDrive UA-클로닝 벡터 (Qiagen)에 결찰한 다음, 대장균에 형질전환하였다. 재조합 플라스미드를 100㎍/ml의 카르베니실린을 함유하는 LB 아가 플레이트상에서 선택하였다. 각 트랜스펙션을 위해 192 콜로니를 무작위로 뽑아서 그것들의 cDNA 삽입물 크기를 PCR에 의해 M13 전방 및 역 벡터 프라이머를 사용하여 측정하였다. 형광 영상화 (Alpha Innotech, San Leandro, CA)에 의해 가시화시켜서 구별가능한 분자량을 가지는 PCR 생성물로부터 대표적인 클론을 벡터 프라이머 (M13 전방 및 역 프라이머)를 사용하여 양 방향으로부터 서열화하였다. 모든 클론을 틈이 있는 영역을 가로질러 지시된 서열화를 완료하기 위한 종래의 프라이머를 사용하여 전체적으로 서열화하였다.
E. 서열 분석
대체 스플라이싱의 컴퓨터를 사용한 분석을, 각 cDNA 서열을 SIM4 (스플라이스 변이체의 분석을 위한 컴퓨터 프로그램)을 사용하여 그것의 각각의 게놈 서열에 대한 배열에 의해 수행하였다. 단지 규범적인 (예컨대 GT-AG) 공여체-어셉터 스플라이싱 부위를 가지는 전사물만을 분석에 사용하였다. CSR 이소형태를 코드화하는 클론을 추가로 연구하였다 (하기 표 10 참조).
F. 예시적인 CSR 및 리간드 이소형태
본원에서 설명된 방법을 사용하에 제조된 예시적인 CSR 및 리간드 이소형태를 하기 표 10에 나타낸다. CSR 및 리간드 이소형태를 코드화하는 핵산 분자를 제공하였고, 그것은 뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 유사체의 서열을 함유하는 것들을 포함한다. 예시적인 CSR 이소형태 폴리펩티드의 예시적인 핵산 및 아미노산 서열에 대한 SEQ ID NO를 하기 표 10에 나타낸다.
Figure 112008041364819-PCT00011
Figure 112008041364819-PCT00012
Figure 112008041364819-PCT00013
실시예 2
사람 세포에서 인트론 융합 단백질 구성물의 제조 및 발현
A. tPA cDNA 의 생성
㎕사람 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) cDNA를 얻기 위하여, tPA 신호/프로 서열 (SEQ ID NO:1에 표시된 것과 같은 사람 tPA cDNA 서열을 토대로 한다)을 포함하여 사람 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)의 5' 부분에 대해 특이한 PCR 프라이머를 공개된 정보 (Kohne et al (1999) J Cellular Biochem 75:446-461)를 토대로 선택하고 Qiagen-Operon (Richmond, CA)에 의해 합성하였다. 프라이머의 서열은 SEQ ID NO:7 및 SEQ ID NO:8에 표시된다. 각각의 PCR 반응은 10ng의 역전사된 cDNA, 0.025U/㎕의 TaqPlus (Stratagene), 0.0035 U/㎕의 PfuTurbo (Stratagene), 0.2mM의 dNTP (Amersham, Piscataway, NJ), 및 0.2μM의 전방 및 역 프라이머를 총 부피 50㎕에 함유하였다. PCR 조건은 35 사이클이었고, 94.5℃에서 45초, 58℃에서 50초, 그리고 72℃에서 5분이었다. 반응을 72℃에서 10분 동안의 신장 단계로 종결하였다. PCR 생성물을 1% 아가로오스 겔 상에서 전기영동하고, 검출가능한 밴드로부터 DNA를 Gelstar (BioWhitaker Molecular Application, Walkersville, MD)로 염색하였다. DNA 밴드를 QiaQuick 겔 추출 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 추출하고, pDrive UA-클로닝 벡터 (Qiagen) 에 결찰한 다음, pDrive-tPA 벡터의 정제를 위해 대장균에 형질전환하였다.
B. tPA 신호/프로서열의 PCR 증폭 및 발현 클로닝
SEQ ID NO:1에 표시된 것과 같은 tPA 신호/프로서열 (하기 표 11 참조)을 코드화하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산의 부분을 클론하기 위하여, SEQ ID NO: 및 SEQ ID NO:10 (하기 표 12 참조)에 표시된 것과 같은 프라이머를 사용하여 PCR을 수행하였다. 프라이머를 NheI 및 XhoI에 대한 제한 효소 절단 부위, 및 myc-태그를 함유하도록 생성하여서 pCI 발현 플라스미드 (Promega) 안에 증폭된 생성물의 클로닝을 용이하게 하였다. 또는 달리 EcoRI 및 XbaI에 대한 제한 효소 절단 부위를 SEQ ID NO:11 및 SEQ ID NO:12에 표시된 것과 같은 프라이머를 사용하여 PCR 반응을 수행함으로써 생성하고, 증폭된 생성물을 pcDNA 3.1 발현 플라스미드 (Invitrogen) 안에 클론하였다. PCR 반응을 상기와 같이 10ng의 pDrive-tPA를 사용하여 수행하였다. PCR 조건은 35 사이클이었고, 94.5℃에서 45초, 58℃에서 50초, 그리고 72℃에서 5분이었다. 반응을 72℃에서 10분 동안의 신장 단계로 종결하였다. tPA 코드화된 cDNA를 NheI 및 XhoI 또는 EcoRI 및 XbaI으로 소화시켜서 tPA 신호/프로서열 단편을 생성하고 pCI 발현 플라스미드 (Promega) 안에 NheI 및 XhoI 부위에서 하위클론하여 pCI-tPA:myc 벡터를 형성하거나 또는 pcDNA3.1 발현 플라스미드 (Invitrogen) 안에 EcoRI 및 XbaI 부위에서 하위클론하여 pcDNA3.1-tPA 벡터를 형성한다.
tPA - 인트론 융합 단백질 구성물을 클로닝하기 위한 유전자의 목록
nt ACC.# 설명 SEQ ID NO: ORF prt ACC # SEQ ID No:
NM_000930 tPA 3 NP_000921 4
tPA 프레/프로서열 1 2
C. pCI - tPA 벡터안에 인트론 융합 단백질의 클로닝
인트론 융합 단백질을 그것들의 pDrive 서열화 벡터로부터 각각 증폭하고, 계속해서 pCI-tPA:myc 벡터에 클론하였다. PCR 증폭에 대하여 전방 프라이머는 XhoI 부위를 함유하고, 역프라이머는 NotI 부위를 함유한다. 신호 서열이 없는 VEGFR1-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO.279)을 SEQ ID NO:13 및 14에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 Met-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO.214)을 SEQ ID NO:15 및 16에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 FGFR2-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO:180)을 SEQ ID NO:17 및 18에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 FGFR2-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO:178)을 SEQ ID NO:21 및 22에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 FGFR-4-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO:185)을 SEQ ID NO:23 및 24에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 RAGE-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO:237)을 SEQ ID NO:25 및 26에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 FGFR-4-인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO:245)을 SEQ ID NO:27 및 28에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 신호 서열이 없는 RON 인트론 융합 단백질 (SEQ ID NO:223)을 SEQ ID NO:29 및 30에 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 PCR 증폭시켰다. 각각의 PCR 반응은 10ng의 역전사된 cDNA, 0.025 U/㎕의 TaqPlus (Stratagene), 0.0035 U/㎕의 PfuTurbo (Stratagene), 0.2mM의 dNTP (Amersham, Piscataway, NJ), 및 0.2μM의 전방 및 역 프라이머를 총 부피 50㎕에 함유하였다. PCR 조건은 25 사이클이었고, 94.5℃에서 45초, 58℃에서 50초, 그리고 72℃에서 5분이었다. 반응을 72℃에서 10분 동안의 신장 단계로 종결하였다. PCR 생성물을 1% 아가로오스 겔 상에서 전기영동하고, 검출가능한 밴드로부터 DNA를 Gelstar (BioWhitaker Molecular Application, Walkersville, MD)로 염색하였다. DNA 밴드를 QiaQuick 겔 추출 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 추출하고, pCI-tPA:myc 벡터에 tPA/프로서열의 하류에 있는 XhoI 및 NotI 부위에서 하위클론하여 SEQ ID NO:31 내지 35, 39 내지 47 (뉴클레오티드) 및 32 내지 36, 40 내지 48 (아미노산)에 표시된 것과 같은 tPA:myc-인트론 융합 단백질 구성물을 생성한다.
SEQ ID NO:289로 표시된 것과 같은, 신호 서열 없이 헤르스타틴 (DimerceptTM)-인트론 융합 단백질을 코드화하는 핵산을 pcDNA3.1 His-헤르스타틴 (Gail Clinton (OHSU)에 의해 제공됨)으로부터 PCR 증폭시키고, 계속해서 pcDNA3.1-tPA 벡터에 하위클론하였다. PCR 증폭에 대하여 전방 프라이머를 XbaI 부위를 함유하기 위하여 생성하였고, 역 프라이머를 NotI 부위를 함유하도록 생성하였다. 헤르스타틴-인트론 융합 단백질을 코드화하는 cDNA를 SEQ ID NO:19 및 20에서 표시된 것과 같은 프라이머들을 사용하여 증폭시켰다. PCR 반응을 상기에서 설명한 것과 같이 수행하였다. PCR 생성물을 정제하고, pcDNA3.1-tPA 벡터에 XbaI 및 NotI 부위에서 하위클론하여 SEQ ID NO:37 (뉴클레오티드) 및 SEQ ID NO:38 (아미노산)에 표시된 것과 같은 tPA-HER2 인트론 융합 단백질 구성물을 생성하였다. 예시적인 tPA-인트론 융합 단백질 융합 단백질을 하기 표 13에 표시한다.
Figure 112008041364819-PCT00014
Figure 112008041364819-PCT00015
D. 단백질 발현 및 분비
배양된 사람 세포로부터의 배지를 각각의 tPA-인트론 융합 단백질의 분비에 대하여 평가하였다. 사람 세포에서 tPA-인트론 융합 단백질을 발현하기 위하여, 사람 배발생 신장 293T 세포를 6-웰 플레이트에 2×106 세포/웰로 심고 그것을 둘베코 변형 이글스 배지 (DMEM) 및 10% 우태아 혈청 (Invitrogen)에서 유지하였다. 세포를 LipofectAMINE 2000 (Invitrogen)을 사용하여 제조업체의 지시를 따라 트랜스펙트하였다. 트랜스펙션하는 날, 5㎍의 플라스미드 DNA를 0.5ml 중의 혈청-유리 DMEM 중의 15㎕의 LipofectAMINE 2000과 혼합하였다. 그 혼합물을 세포에 첨가하기 전 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 인트론 융합 단백질의 단백질 분비를 연구하기 위하여 조건부 배지를 트랜스펙션 48시간 후에 수집하고, 웨스턴 블롯팅에 의하여 발현 수준을 분석하였다. 조건부 배지를 SDS-폴리아크릴아미드 겔 상에서의 분리와 이어서 항-Myc 항체 (Invotrogen) 또는 항-헤르스타틴 항체 (Upstate)를 사용하는 면역블롯팅에 의하여 분석하였다. 항체를 1:5000으로 희석하였다. 인트론 융합 단백질의 세포 단백질 발현을 연구하기 위하여 세포 배양 배지를 제거한 후에 트랜스펙트된 세포를 수득하고 세포 용해 완충액 (PBS/0.25% 트리톤 X-100)에서 용해시켰다. 용해물을 원심분리에 의하여 정화시켜서 불용성 세포 파편을 제거하였다. 전형적으로 각 샘플로부터 10㎍의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에서 분리한 후, 단백질 농도를 측정하였다. 세포 용해물을 항-Myc 항체 (Invotrogen) 또는 항-헤르스타틴 항체 (Upstate)를 사용하는 웨스턴 블롯팅에 의하여 분석하였다. tPA 프레/프로서열을 함유하는 인트론 융합 단백질의 발현 및 분비를 원래의 또는 내인성 신호 펩티드를 함유하는 인트론 융합 단백질에 비교하였다. 인트론 융합 단백질의 발현 및 분비의 비교를 하기 표 14 및 15에 나타낸다.
인트론 융합 단백질 발현 및 분비의 요약
인트론 융합 단백질 ID 유전자 단백질 발현 w/원래의 sp 단백질 분비 w/원래의 sp 단백질 발현 w/tPA sp 단백질 분비 w/tPA sp
SR018C02 VEGFR1 - - +++ +++
SR020H07 MET ++ - +++ +++
SR022D04 FGFR2 ++ + +++ +++
SR021C02 RAGE ++ + +++ +++
SR002A10 FGFR4 ++ - ++ +
SR007G02 TEK ++ - ++ +
SR014C09 RON ++ - ++ +
헤르스타틴 HER2 +++ - +++ +++
SR022D06 FGFR2 ++ _ +++ +++
tPA - 인트론 융합 단백질 융합물은 293T 세포에서 재조합 인트론 융합 단백질의 분비를 용이하게 한다
tPA-인트론 융합 단백질 클론 ID 단백질 분비에서 접힘 증가
tPA-FGFR-2 SR022D06 5
tPA-VEGFR-1 SR018C02 10
tPA-MET SR020H07 30
tPA-HER2 헤르스타틴 30
실시예 3
헤르스타틴 ( Dimercept TM )정제 및 세포-기저 성장 억제 분석
A. 293T 세포를 사용한 tPA - HER2 의 일시적인 발현
293T 세포 (ATCC)를 DMEM/10% 우태아 혈청 중에 유지하였다. 트랜스펙션을 위해서 세포를 100-mm 세포 배양 플레이트당 1×107의 밀도로 심었다. 일시적인 트랜스펙션을 LipofectAmineTM 2000 시약 (Invitrogen)을 사용하여 24시간 후에 제조업체의 지시를 따라 수행하였다. 간단히 설명하면, 293T 세포를 트랜스펙션을 시작하기 직전에 혈청-유리 DMEM과 함께 공급하였다. 293T 세포 플레이트의 각각의 트랜스펙션에 대하여 75㎕의 LipofectAmine 2000 및 25㎍의 tPA-HER2 발현 구성물 (또는 pcDNA 대조 플라스미드)을 2ml의 혈청-유리 DMEM에서 혼합하였다. DNA-LipofectAmine 혼합물을 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후 293T 세포 플레이트에 한 방울씩 적용하였다. 트랜스펙트된 세포로부터의 상층액을 48시간 후에 수집하여 원심분리하고, 여과하여 남아있는 세포를 제거한다. 정화된 상층액을 단백질 정제에 대해 프로세스하였다.
B. 부분적으로 정제된 헤르스타틴 ( Dimercept TM )의 정제
구성물에 의해 코드화된 발현된 헤르스타틴 단백질 생성물을 함유하는 일시적으로 트랜스펙트된 조건부 세포 배양 배지를, 접점 흐름 막을 사용하거나 교반된 세포 시스템 필터를 사용하여 대략 10배로 농축하여 10,000 분자량 분리 컷오프를 나타냈다. 막 또는 필터에 의해 보유된 물질을 추가로 프로세스하였다. 상기 언급한 농도/부피 감소 후에, 샘플을 저온의 50mM 아세트산 나트륨, pH 5.5로 희석하고 (샘플을 1 또는 2 동일 부피의 완충액으로 희석하였다), pH를 모니터하고, 최종 pH를 5.5로 이루기 위해 필요한 만큼 아세트산 또는 HCl을 사용하여 조정하였다. pH 조정 후에 조건부 배지를 0.45 미크론 필터를 통하여 통과시켜서 칼럼 크로마토그래피 전에 어떠한 입자라도 제거하였다.
상기 언급된 농축된/조건부 물질을 계속해서 50mM 아세트산 나트륨, pH 5.5로 평형화된 SP-세파로스 이온 교환 크로마토그래피 칼럼 위에 로딩하였다 (5ml 베드 부피당 50 내지 300ml의 공급; 1 내지 3ml/분의 유속). 로딩된 것을 칼럼 평형화 완충액을 사용하여 칼럼 위에서 세척하고, 세척된 용출물을 280nm에서의 광학 흡수도가 최소이고 일정하게 될 때까지 모니터하였다. 그 결과의 흐름 통과물 및 칼럼의 세척물을 나중의 평가를 위해 보유하였다.
결합된 단백질의 칼럼 용출을 일련의 순서로 다음의 완충제를 사용하는 등용매 (isocratic) 단계 용출 접근법을 사용하여 수행하였다: 50mM의 아세트산 나트륨, pH 5.5, 200mM의 염화나트륨; 50mM의 아세트산나트륨, pH 5.5, 500mM의 염화나트륨; 50mM의 아세트산나트륨, pH 5.5, 1M의 염화나트륨; 50mM의 아세트산나트륨, pH 5.5, 2M의 염화나트륨. 각 용출 단계에서 용출물의 280nm 흡광도 프로필을 모니터하고, 각각의 조건 하에서 칼럼으로부터 용출된 물질을 함유하는 기준선-대-기준선 풀을 만들었다. 분획이 모아지는 즉시, pH를 1M 트리스-HCl, pH 8 (~10㎕/ml의 분획 풀)을 사용하여 7.0과 7.5 사이로 조정하였다.
대부분의 조작을 2 내지 8℃에서 수행하였다. 그러므로 제조된 물질 및 분리 과정에서 생성된 모든 분획의 일정 분취액을 2 내지 8℃에서 또는 -80℃에서 나중에 분석할 때까지 보관하였다.
C. 항-증식성 활성에 대한 정제된 헤르스타틴 ( Dimercept TM )의 분석
생물학적 분석 평가 - 헤르스타틴에 대한 알라마르 블루 성장 억제 분석
DU-145 세포를 96-웰 플레이트에, 분석 하루 전날 2%의 우태아 혈청을 함유하는 DMEM중에 웰당 5000세포로 심었다. 세포를 0.2%의 FBS/DMEM 중의 정제된 헤르스타틴 (nDcp)의 모아진 분획의 2-배 연속 희석액 및 대조표준 (분석 부피로 10%, 5%, 2.5%, 1.25%, 및 0.75%)으로 처리하였다. 37℃에서 5일 동안 인큐베이션한 후, 웰의 세포 밀도를 알라마르 블루 (Sigma Cat. #R7017) 방법에 의해 측정하였다. 100㎕의 2×알라마르 블루를 100㎕의 배양 배지를 함유하는 각 웰에 첨가하였고, 각각의 처리된 및 대조표준 웰의 형광을 2 내지 4시간 내에 Ex.=530nm/Em.=590nm에서 측정하였다. DU145 성장 억제를 형광 판독값을 토대로 하여 용량-반응성 곡선에 의해 분석하고 대조표준 처리로부터의 결과와 비교하였다. 정제된 헤르스타틴 풀 분획은 세포 증식과 성장을 분석 부피의 0.75%의 농도에서 약 15% 억제하였고, 최대 억제는 분석 부피의 1.25%에서 관찰되었다 (pcDNA 대조표준에 비교하여 80% 억제).
변형이 당업자들에게 명백할 것이므로, 본 발명은 단지 첨부되는 청구범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.
본원에 제공되는 CSR 이소형태 또는 리간드 이소형태, 특히 불완전한 프로세싱, 코드화된 링커 서열의 존재, 또는 에피토프 태그의 존재로 인해 N-말단에 추가의 아미노산을 함유하는 변형된 이소형태는 다양한 장애, 특히 증식성, 면역 및 염증성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Receptor Biologix, Inc. Jin, Pei Shepard, H. Michael Gorman, Cori Zhang, Juan <120> Methods for Production of Receptor and Ligand Isoforms <130> 17118-041001/2822 <140> Not yet assigned <141> herewith <150> 60/736,134 <151> 2005-11-10 <160> 582 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 105 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60 tcgcccagcc aggaaatcca tgcccgattc agaagaggag ccaga 105 <210> 2 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly 1 5 10 15 Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg Phe Arg Arg 20 25 30 Gly Ala Arg 35 <210> 3 <211> 2653 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atggccctgt ccactgagca tcctcccgcc acacagaaac ccgcccagcc ggggccaccg 60 accccacccc ctgcctggaa acttaaggag gccggagctg tggggagctc agagctgaga 120 tcctacagga gtccagggct ggagagaaaa cctctgcgag gaaagggaag gagcaagccg 180 tgaatttaag ggacgctgtg aagcaatcat ggatgcaatg aagagagggc tctgctgtgt 240 gctgctgctg tgtggagcag tcttcgtttc 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tgggaagaca atagcaggca tgctggggat gcggtgggct 1260 ctatggcttc tgaggcggaa agaaccagct ggggctctag ggggtatccc cacgcgccct 1320 gtagcggcgc attaagcgcg gcgggtgtgg tggttacgcg cagcgtgacc gctacacttg 1380 ccagcgccct agcgcccgct cctttcgctt tcttcccttc ctttctcgcc acgttcgccg 1440 gctttccccg tcaagctcta aatcggggca tccctttagg gttccgattt agtgctttac 1500 ggcacctcga ccccaaaaaa cttgattagg gtgatggttc acgtagtggg ccatcgccct 1560 gatagacggt ttttcgccct ttgacgttgg agtccacgtt ctttaatagt ggactcttgt 1620 tccaaactgg aacaacactc aaccctatct cggtctattc ttttgattta taagggattt 1680 tggggatttc ggcctattgg ttaaaaaatg agctgattta acaaaaattt aacgcgaatt 1740 aattctgtgg aatgtgtgtc agttagggtg tggaaagtcc ccaggctccc caggcaggca 1800 gaagtatgca aagcatgcat ctcaattagt cagcaaccag gtgtggaaag tccccaggct 1860 ccccagcagg cagaagtatg caaagcatgc atctcaatta gtcagcaacc atagtcccgc 1920 ccctaactcc gcccatcccg cccctaactc cgcccagttc cgcccattct ccgccccatg 1980 gctgactaat tttttttatt tatgcagagg ccgaggccgc ctctgcctct gagctattcc 2040 agaagtagtg aggaggcttt tttggaggcc taggcttttg caaaaagctc ccgggagctt 2100 gtatatccat tttcggatct gatcaagaga caggatgagg atcgtttcgc atgattgaac 2160 aagatggatt gcacgcaggt tctccggccg cttgggtgga gaggctattc ggctatgact 2220 gggcacaaca gacaatcggc tgctctgatg ccgccgtgtt ccggctgtca gcgcaggggc 2280 gcccggttct ttttgtcaag accgacctgt ccggtgccct gaatgaactg caggacgagg 2340 cagcgcggct atcgtggctg gccacgacgg gcgttccttg cgcagctgtg ctcgacgttg 2400 tcactgaagc gggaagggac tggctgctat tgggcgaagt gccggggcag gatctcctgt 2460 catctcacct tgctcctgcc gagaaagtat ccatcatggc tgatgcaatg cggcggctgc 2520 atacgcttga tccggctacc tgcccattcg accaccaagc gaaacatcgc atcgagcgag 2580 cacgtactcg gatggaagcc ggtcttgtcg atcaggatga tctggacgaa gagcatcagg 2640 ggctcgcgcc agccgaactg ttcgccaggc tcaaggcgcg catgcccgac ggcgaggatc 2700 tcgtcgtgac ccatggcgat gcctgcttgc cgaatatcat ggtggaaaat ggccgctttt 2760 ctggattcat cgactgtggc cggctgggtg tggcggaccg ctatcaggac atagcgttgg 2820 ctacccgtga tattgctgaa gagcttggcg gcgaatgggc tgaccgcttc ctcgtgcttt 2880 acggtatcgc cgctcccgat tcgcagcgca tcgccttcta tcgccttctt gacgagttct 2940 tctgagcggg actctggggt tcgaaatgac cgaccaagcg acgcccaacc tgccatcacg 3000 agatttcgat tccaccgccg ccttctatga aaggttgggc ttcggaatcg ttttccggga 3060 cgccggctgg atgatcctcc agcgcgggga tctcatgctg gagttcttcg cccaccccaa 3120 cttgtttatt gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa 3180 taaagcattt ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta 3240 tcatgtctgt ataccgtcga cctctagcta gagcttggcg taatcatggt catagctgtt 3300 tcctgtgtga aattgttatc cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa 3360 gtgtaaagcc tggggtgcct aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact 3420 gcccgctttc cagtcgggaa acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc 3480 ggggagaggc ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg 3540 ctcggtcgtt cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc 3600 cacagaatca ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag 3660 gaaccgtaaa aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca 3720 tcacaaaaat cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca 3780 ggcgtttccc cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg 3840 atacctgtcc gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcaatgct cacgctgtag 3900 gtatctcagt tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt 3960 tcagcccgac cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca 4020 cgacttatcg ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg 4080 cggtgctaca gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa ggacagtatt 4140 tggtatctgc gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc 4200 cggcaaacaa accaccgctg gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg 4260 cagaaaaaaa ggatctcaag aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg 4320 gaacgaaaac tcacgttaag ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta 4380 gatcctttta aattaaaaat gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg 4440 gtctgacagt taccaatgct taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg 4500 ttcatccata gttgcctgac tccccgtcgt gtagataact acgatacggg agggcttacc 4560 atctggcccc agtgctgcaa tgataccgcg agacccacgc tcaccggctc cagatttatc 4620 agcaataaac cagccagccg gaagggccga gcgcagaagt ggtcctgcaa ctttatccgc 4680 ctccatccag tctattaatt gttgccggga agctagagta agtagttcgc cagttaatag 4740 tttgcgcaac gttgttgcca ttgctacagg catcgtggtg tcacgctcgt cgtttggtat 4800 ggcttcattc agctccggtt cccaacgatc aaggcgagtt acatgatccc ccatgttgtg 4860 caaaaaagcg gttagctcct tcggtcctcc gatcgttgtc agaagtaagt tggccgcagt 4920 gttatcactc atggttatgg cagcactgca taattctctt actgtcatgc catccgtaag 4980 atgcttttct gtgactggtg agtactcaac caagtcattc tgagaatagt gtatgcggcg 5040 accgagttgc tcttgcccgg cgtcaatacg ggataatacc gcgccacata gcagaacttt 5100 aaaagtgctc atcattggaa aacgttcttc ggggcgaaaa ctctcaagga tcttaccgct 5160 gttgagatcc agttcgatgt aacccactcg tgcacccaac tgatcttcag catcttttac 5220 tttcaccagc gtttctgggt gagcaaaaac aggaaggcaa aatgccgcaa aaaagggaat 5280 aagggcgaca cggaaatgtt gaatactcat actcttcctt tttcaatatt attgaagcat 5340 ttatcagggt tattgtctca tgagcggata catatttgaa tgtatttaga aaaataaaca 5400 aataggggtt ccgcgcacat ttccccgaaa agtgccacct gacgtc 5446 <210> 52 <211> 32 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <223> tPA pro <400> 52 Met Lys Arg Glu Leu Leu Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly Leu Ala Phe 1 5 10 15 Pro Leu Pro Asp Gln Gly Ile His Gly Arg Phe Arg Arg Gly Ala Arg 20 25 30 <210> 53 <211> 32 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <220> <223> tPA pro <400> 53 Met Lys Gly Glu Leu Leu Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly Val Ala Phe 1 5 10 15 Thr Leu Pro Asp Gln Gly Ile His Arg Arg Phe Arg Arg Gly Ala Arg 20 25 30 <210> 54 <211> 36 <212> PRT <213> Bos taurus <220> <223> tPA pro <400> 54 Met Met Ser Ala Met Lys Thr Glu Phe Leu Cys Val Leu Leu Leu Cys 1 5 10 15 Gly Ala Val Phe Thr Ser Pro Ser Gln Glu Thr Tyr Arg Arg Leu Arg 20 25 30 Arg Gly Ala Arg 35 <210> 55 <211> 35 <212> PRT <213> Pongo pygmaeus <220> <223> tPA pro <400> 55 Met Asn Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly 1 5 10 15 Ala Val Phe Ala Leu Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg Val Arg Arg 20 25 30 Gly Ala Arg 35 <210> 56 <211> 35 <212> PRT <213> Sus scrofa <220> <223> tPA pro <400> 56 Met Tyr Ala Leu Lys Arg Glu Leu Trp Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly 1 5 10 15 Ala Ile Cys Thr Ser Pro Ser Gln Glu Thr His Arg Arg Leu Arg Arg 20 25 30 Gly Val Arg 35 <210> 57 <211> 38 <212> PRT <213> Gallus gallus <220> <223> tPA pro <400> 57 Met Trp Lys Thr Leu Arg Met Lys Gly Lys Leu Leu Ser Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Val Gly Val Ile Lys Thr Ala Gln Cys Gln Gly Thr His Met Arg 20 25 30 Tyr Lys Arg Gly Ala Arg 35 <210> 58 <211> 36 <212> PRT <213> Desmodus rotundus <220> <223> tPA pro <400> 58 Met Val Asn Thr Met Lys Thr Lys Leu Leu Cys Val Leu Leu Leu Cys 1 5 10 15 Gly Ala Val Phe Ser Leu Pro Arg Gln Glu Thr Tyr Arg Gln Leu Ala 20 25 30 Arg Gly Ser Arg 35 <210> 59 <211> 36 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <220> <223> tPA pro <400> 59 Met Trp Asn Pro Gly Val Arg Glu Leu Leu Cys Val Leu Leu Leu Cys 1 5 10 15 Gly Ala Ala Cys Ala Arg Pro Ser Gln Glu Ala Pro Ala Arg Val Arg 20 25 30 Arg Gly Ala Arg 35 <210> 60 <211> 22 <212> PRT <213> Erwinia carotovora <220> <223> PelB <400> 60 Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Gln Pro Ala Met Ala 20 <210> 61 <211> 21 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> OmpA <400> 61 Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala 1 5 10 15 Thr Val Ala Gln Ala 20 <210> 62 <211> 23 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> Stll <400> 62 Met Lys Lys Asn Ile Ala Phe Leu Leu Ala Ser Met Phe Val Phe Ser 1 5 10 15 Ile Ala Thr Asn Ala Tyr Ala 20 <210> 63 <211> 28 <212> PRT <213> Bacillus sp. <220> <223> End <400> 63 Met Phe Lys Phe Lys Lys Lys Phe Leu Val Gly Leu Thr Ala Ala Phe 1 5 10 15 Met Ser Ile Ser Met Phe Ser Ala Thr Ala Ser Ala 20 25 <210> 64 <211> 21 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> PhoA <400> 64 Met Lys Gln Ser Thr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Pro Leu Leu Phe Thr 1 5 10 15 Pro Val Thr Lys Ala 20 <210> 65 <211> 22 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> OmpF <400> 65 Met Met Lys Arg Asn Ile Leu Ala Val Ile Val Pro Ala Leu Leu Val 1 5 10 15 Ala Gly Thr Ala Asn Ala 20 <210> 66 <211> 21 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> PhoE <400> 66 Met Lys Lys Ser Thr Leu Ala Leu Val Val Met Gly Ile Val Ala Ser 1 5 10 15 Ala Ser Val Gln Ala 20 <210> 67 <211> 26 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> MalE <400> 67 Met Lys Ile Lys Thr Gly Ala Arg Ile Leu Ala Leu Ser Ala Leu Thr 1 5 10 15 Thr Met Met Phe Ser Ala Ser Ala Leu Ala 20 25 <210> 68 <211> 21 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> OmpC <400> 68 Met Lys Val Lys Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Ala Leu Leu Val Ala 1 5 10 15 Gly Ala Ala Asn Ala 20 <210> 69 <211> 20 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> Lpp <400> 69 Met Lys Ala Thr Lys Leu Val Leu Gly Ala Val Ile Leu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gly 20 <210> 70 <211> 19 <212> PRT <213> Serratia Marcesens <220> <223> Lipoprotein <400> 70 Met Asn Arg Thr Lys Leu Val Leu Gly Ala Val Ile Leu Gly Ser His 1 5 10 15 Ser Ala Gly <210> 71 <211> 25 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> LamB <400> 71 Met Met Ile Thr Leu Arg Lys Leu Pro Leu Ala Val Ala Val Ala Ala 1 5 10 15 Gly Val Met Ser Ala Gln Ala Met Ala 20 25 <210> 72 <211> 20 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> OmpT <400> 72 Met Arg Ala Lys Leu Leu Gly Ile Val Leu Thr Thr Pro Ile Ala Ile 1 5 10 15 Ser Ser Phe Ala 20 <210> 73 <211> 21 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> LTB <400> 73 Met Asn Lys Val Lys Cys Tyr Val Leu Phe Thr Ala Leu Leu Ser Ser 1 5 10 15 Leu Tyr Ala His Gly 20 <210> 74 <211> 25 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> RsbS <400> 74 Met Asn Met Lys Lys Leu Ala Thr Leu Val Ser Ala Val Ala Leu Ser 1 5 10 15 Ala Thr Val Ser Ala Asn Ala Met Ala 20 25 <210> 75 <211> 18 <212> PRT <213> Escherichia coli <220> <223> LTA <400> 75 Met Lys Asn Ile Thr Phe Ile Phe Phe Ile Leu Leu Ala Ser Pro Leu 1 5 10 15 Tyr Ala <210> 76 <211> 24 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 76 Met Lys Lys Leu Ile Phe Leu Ile Val Ile Ala Leu Val Leu Ser Ala 1 5 10 15 Cys Asn Ser Asn Ser Ser His Ala 20 <210> 77 <211> 36 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 77 Met Lys Lys Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Arg Lys Leu Gly Val Gly Ile 1 5 10 15 Ala Ser Val Thr Leu Gly Thr Leu Leu Ile Ser Gly Gly Val Thr Pro 20 25 30 Ala Ala Asn Ala 35 <210> 78 <211> 23 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 78 Met Ser Ile Gln His Phe Arg Val Ala Leu Ile Pro Phe Phe Ala Ala 1 5 10 15 Phe Cys Leu Pro Val Phe Ala 20 <210> 79 <211> 19 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 79 Met Met Lys Lys Thr Ile Thr Leu Leu Thr Ala Leu Leu Pro Leu Ala 1 5 10 15 Ser Ala Val <210> 80 <211> 18 <212> PRT <213> Bacteriophage M13 <400> 80 Met Lys Lys Leu Leu Phe Ala Ile Pro Leu Val Val Pro Phe Tyr Ser 1 5 10 15 His Ser <210> 81 <211> 19 <212> PRT <213> Saccharomyces cerevisiae <400> 81 Met Arg Phe Pro Ser Ile Phe Thr Ala Val Leu Phe Ala Ala Ser Ser 1 5 10 15 Ala Leu Ala <210> 82 <211> 18 <212> PRT <213> Schizosaccharomyces pombe <400> 82 Met Phe Leu Gln Asn Leu Phe Leu Gly Phe Leu Ala Val Val Cys Ala 1 5 10 15 Asn Ala <210> 83 <211> 16 <212> PRT <213> Kluyveromyces lactis <400> 83 Met Leu Val Ser Asp Ser Ser Val Asp Gly Gly Glu Arg Arg Ser Ser 1 5 10 15 <210> 84 <211> 19 <212> PRT <213> Saccharomyces cerevisiae <400> 84 Met Leu Leu Gln Ala Phe Leu Phe Leu Leu Ala Gly Phe Ala Ala Lys 1 5 10 15 Ile Ser Ala <210> 85 <211> 30 <212> PRT <213> Nichotiana tabacum <400> 85 Met Gly Phe Phe Leu Phe Ser Gln Met Pro Ser Phe Phe Leu Val Ser 1 5 10 15 Thr Leu Leu Leu Phe Leu Ile Ile Ser His Ser Ser His Ala 20 25 30 <210> 86 <211> 40 <212> PRT <213> Autographa californica <400> 86 Met Leu Leu Val Asn Gln Ser His Gln Gly Phe Asn Lys Glu His Thr 1 5 10 15 Ser Lys Met Val Ser Ala Ile Val Leu Tyr Val Leu Leu Ala Ala Ala 20 25 30 Ala His Ser Ala Phe Ala Ala Gly 35 40 <210> 87 <211> 21 <212> PRT <213> Apis mellifera <400> 87 Met Lys Phe Leu Val Asn Val Ala Leu Val Phe Met Val Val Tyr Ile 1 5 10 15 Ser Tyr Ile Tyr Ala 20 <210> 88 <211> 18 <212> PRT <213> Autographa californica <400> 88 Met Thr Ile Leu Cys Trp Leu Ala Leu Leu Ser Thr Leu Thr Ala Val 1 5 10 15 Asn Ala <210> 89 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 89 Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly 1 5 10 15 Ala Val Phe Val Ser Pro Ser 20 <210> 90 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 90 Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Arg Leu Gln Leu Ser Leu 1 5 10 15 Gly <210> 91 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 91 Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu 1 5 10 15 Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala 20 25 <210> 92 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 92 Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 1 5 10 15 Tyr Ser <210> 93 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93 Met Arg Ala Ala Pro Leu Leu Leu Ala Arg Ala Ala Ser Leu Ser Leu 1 5 10 15 Gly Phe Leu Phe Leu Leu Phe Phe Trp Leu Asp Arg Ser Val Leu Ala 20 25 30 <210> 94 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AU1 <400> 94 Asp Thr Tyr Arg Tyr Ile 1 5 <210> 95 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AU5 <400> 95 Thr Asp Phe Tyr Leu Lys 1 5 <210> 96 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DDDDK <400> 96 Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 97 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> c-myc <400> 97 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 <210> 98 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> E-tag <400> 98 Gly Ala Pro Val Pro Tyr Pro Asp Pro Leu Glu Pro Arg 1 5 10 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HA <400> 99 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5 <210> 100 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Poly-His <400> 100 His His His His His His 1 5 <210> 101 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> E2 tag <400> 101 Gly Val Ser Ser Thr Ser Ser Asp Phe Arg Asp Arg 1 5 10 <210> 102 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSV <400> 102 Ser Gln Pro Glu Leu Ala Pro Glu Asp Pro Glu Asp 1 5 10 <210> 103 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> KT3 <400> 103 Lys Pro Pro Thr Pro Pro Pro Glu Pro Glu Thr 1 5 10 <210> 104 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> S-tag <400> 104 Lys Glu Thr Ala Ala Ala Lys Phe Glu Arg Gln His Met Asp Ser 1 5 10 15 <210> 105 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VSV-G <400> 105 Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys 1 5 10 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T7 <400> 106 Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln Met Gly 1 5 10 <210> 107 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> V5 <400> 107 Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr 1 5 10 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glu-Glu <400> 108 Glu Tyr Met Pro Met Glu 1 5 <210> 109 <211> 1024 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 109 Met Thr Met Ile Thr Asp Ser Leu Ala Val Val Leu Gln Arg Arg Asp 1 5 10 15 Trp Glu Asn Pro Gly Val Thr Gln Leu Asn Arg Leu Ala Ala His Pro 20 25 30 Pro Phe Ala Ser Trp Arg Asn Ser Glu Glu Ala Arg Thr Asp Arg Pro 35 40 45 Ser Gln Gln Leu Arg Ser Leu Asn Gly Glu Trp Arg Phe Ala Trp Phe 50 55 60 Pro Ala Pro Glu Ala Val Pro Glu Ser Trp Leu Glu Cys Asp Leu Pro 65 70 75 80 Glu Ala Asp Thr Val Val Val Pro Ser Asn Trp Gln Met His Gly Tyr 85 90 95 Asp Ala Pro Ile Tyr Thr Asn Val Thr Tyr Pro Ile Thr Val Asn Pro 100 105 110 Pro Phe Val Pro Thr Glu Asn Pro Thr Gly Cys Tyr Ser Leu Thr Phe 115 120 125 Asn Val Asp Glu Ser Trp Leu Gln Glu Gly Gln Thr Arg Ile Ile Phe 130 135 140 Asp Gly Val Asn Ser Ala Phe His Leu Trp Cys Asn Gly Arg Trp Val 145 150 155 160 Gly Tyr Gly Gln Asp Ser Arg Leu Pro Ser Glu Phe Asp Leu Ser Ala 165 170 175 Phe Leu Arg Ala Gly Glu Asn Arg Leu Ala Val Met Val Leu Arg Trp 180 185 190 Ser Asp Gly Ser Tyr Leu Glu Asp Gln Asp Met Trp Arg Met Ser Gly 195 200 205 Ile Phe Arg Asp Val Ser Leu Leu His Lys Pro Thr Thr Gln Ile Ser 210 215 220 Asp Phe His Val Ala Thr Arg Phe Asn Asp Asp Phe Ser Arg Ala Val 225 230 235 240 Leu Glu Ala Glu Val Gln Met Cys Gly Glu Leu Arg Asp Tyr 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<213> Schistosoma japonicum <400> 123 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln 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<400> 138 Leu Glu Val Leu Phe Xaa Pro 1 5 <210> 139 <211> 984 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220> <221> CDS <222> (37)...(897) <223> SR005A11 <400> 139 tgcccccacc cccttaggcc cgagggatca ggagct atg gga cca gag gcc ctg 54 Met Gly Pro Glu Ala Leu 1 5 tca tct tta ctg ctg ctg ctc ttg gtg gca agt gga gat gct gac atg 102 Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ser Gly Asp Ala Asp Met 10 15 20 aag gga cat ttt gat cct gcc aag tgc cgc tat gcc ctg ggc atg cag 150 Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg Tyr Ala Leu Gly Met Gln 25 30 35 gac cgg acc atc cca gac agt gac atc tct gct tcc agc tcc tgg tca 198 Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser Ala Ser Ser Ser Trp Ser 40 45 50 gat tcc act gcc gcc cgc cac agc agg ttg gag agc agt gac ggg gat 246 Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu Glu Ser Ser Asp Gly Asp 55 60 65 70 ggg gcc tgg tgc ccc gca ggg tcg gtg ttt ccc aag gag gag gag tac 294 Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe Pro Lys Glu Glu Glu Tyr 75 80 85 ttg cag gtg gat cta caa cga ctg cac ctg gtg gct ctg gtg ggc acc 342 Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu Val Ala Leu Val Gly Thr 90 95 100 cag gga cgg cat gcc ggg ggc ctg ggc aag gag ttc tcc cgg agc tac 390 Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys Glu Phe Ser Arg Ser Tyr 105 110 115 cgg ctg cgt tac tcc cgg gat ggt cgc cgc tgg atg ggc tgg aag gac 438 Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg Trp Met Gly Trp Lys Asp 120 125 130 cgc tgg ggt cag gag gtg atc tca ggc aat gag gac cct gag gga gtg 486 Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn Glu Asp Pro Glu Gly Val 135 140 145 150 gtg ctg aag gac ctt ggg ccc ccc atg gtt gcc cga ctg gtt cgc ttc 534 Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val Ala Arg Leu Val Arg Phe 155 160 165 tac ccc cgg gct gac cgg gtc atg agc gtc tgt ctg cgg gta gag ctc 582 Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val Cys Leu Arg Val Glu Leu 170 175 180 tat ggc tgc ctc tgg agg gat gga ctc ctg tct tac acc gcc cct gtg 630 Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu Ser Tyr Thr Ala Pro Val 185 190 195 ggg cag aca atg tat tta tct gag gcc gtg tac ctc aac gac tcc acc 678 Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val Tyr Leu Asn Asp Ser Thr 200 205 210 tat gac gga cat acc gtg ggc gga ctg cag tat ggg ggt ctg ggc cag 726 Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu Gln Tyr Gly Gly Leu Gly Gln 215 220 225 230 ctg gca gat ggt gtg gtg ggg ctg gat gac ttt agg aag agt cag gag 774 Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu Asp Asp Phe Arg Lys Ser Gln Glu 235 240 245 ctg cgg gtc tgg cca ggc tat gac tat gtg gga tgg agc aac cac agc 822 Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr Val Gly Trp Ser Asn His Ser 250 255 260 ttc tcc agt ggc tat gtg gag atg gag ttt gag ttt gac cgg ctg agg 870 Phe Ser Ser Gly Tyr Val Glu Met Glu Phe Glu Phe Asp Arg Leu Arg 265 270 275 gcc ttc cag gct atg cag atg tgg tga acaattcctc tccggcactg 917 Ala Phe Gln Ala Met Gln Met Trp * 280 285 ggaggcacct tcccgccagc cccctggtgg ccgcctggcc cacctcccac caacttcagc 977 agcttgg 984 <210> 140 <211> 286 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR005A11 <400> 140 Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 1 5 10 15 Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 20 25 30 Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 35 40 45 Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 50 55 60 Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 65 70 75 80 Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 85 90 95 Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 100 105 110 Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 115 120 125 Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 130 135 140 Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 145 150 155 160 Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 165 170 175 Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu 180 185 190 Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val 195 200 205 Tyr Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu 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ggg gat 246 Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu Glu Ser Ser Asp Gly Asp 55 60 65 70 ggg gcc tgg tgc ccc gca ggg tcg gtg ttt ccc aag gag gag gag tac 294 Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe Pro Lys Glu Glu Glu Tyr 75 80 85 ttg cag gtg gat cta caa cga ctg cac ctg gtg gct ctg gtg ggc acc 342 Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu Val Ala Leu Val Gly Thr 90 95 100 cag gga cgg cat gcc ggg ggc ctg ggc aag gag ttc tcc cgg agc tac 390 Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys Glu Phe Ser Arg Ser Tyr 105 110 115 cgg ctg cgt tac tcc cgg gat ggt cgc cgc tgg atg ggc tgg aag gac 438 Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg Trp Met Gly Trp Lys Asp 120 125 130 cgc tgg ggt cag gag gtg atc tca ggc aat gag gac cct gag gga gtg 486 Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn Glu Asp Pro Glu Gly Val 135 140 145 150 gtg ctg aag gac ctt ggg ccc ccc atg gtt gcc cga ctg gtt cgc ttc 534 Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val Ala Arg Leu Val Arg Phe 155 160 165 tac ccc cgg gct gac cgg gtc atg agc gtc tgt ctg cgg gta gag ctc 582 Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val Cys Leu Arg Val Glu Leu 170 175 180 tat ggc tgc ctc tgg agg gac tgc agt atg ggg gtc tgg gcc agc tgg 630 Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Cys Ser Met Gly Val Trp Ala Ser Trp 185 190 195 cag atg gtg tgg tgg ggc tgg atg act tta gga aga gtc agg agc tgc 678 Gln Met Val Trp Trp Gly Trp Met Thr Leu Gly Arg Val Arg Ser Cys 200 205 210 ggg tct ggc cag gct atg act atg tgg gat gga gca acc aca gct tct 726 Gly Ser Gly Gln Ala Met Thr Met Trp Asp Gly Ala Thr Thr Ala Ser 215 220 225 230 cca gtg gct atg tgg aga tgg agt ttg agt ttg acc ggc tga 768 Pro Val Ala Met Trp Arg Trp Ser Leu Ser Leu Thr Gly * 235 240 gggccttcca ggctatgcag 788 <210> 142 <211> 243 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR005A10 <400> 142 Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 1 5 10 15 Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 20 25 30 Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 35 40 45 Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 50 55 60 Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 65 70 75 80 Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 85 90 95 Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 100 105 110 Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 115 120 125 Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 130 135 140 Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 145 150 155 160 Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 165 170 175 Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Cys Ser Met 180 185 190 Gly Val Trp Ala Ser Trp Gln Met Val Trp Trp Gly Trp Met Thr Leu 195 200 205 Gly Arg Val Arg Ser Cys Gly Ser Gly Gln Ala Met Thr Met Trp Asp 210 215 220 Gly Ala Thr Thr Ala Ser Pro Val Ala Met Trp Arg Trp Ser Leu Ser 225 230 235 240 Leu Thr Gly <210> 143 <211> 444 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> DDR1.h <400> 143 Met Gly Pro Glu 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Ile Tyr Arg Gly Glu Glu 80 85 90 gct tcc cgc gtc cac gtg gag ctg cag ttc acc gtg cgg gac tgc aag 340 Ala Ser Arg Val His Val Glu Leu Gln Phe Thr Val Arg Asp Cys Lys 95 100 105 agt ttc cct ggg gga gcc ggg cct ctg ggc tgc aag gag acc ttc aac 388 Ser Phe Pro Gly Gly Ala Gly Pro Leu Gly Cys Lys Glu Thr Phe Asn 110 115 120 ctt ctg tac atg gag agt gac cag gat gtg ggc att cag ctc cga cgg 436 Leu Leu Tyr Met Glu Ser Asp Gln Asp Val Gly Ile Gln Leu Arg Arg 125 130 135 ccc ttg ttc cag aag gta acc acg gtg gct gca gac cag agc ttc acc 484 Pro Leu Phe Gln Lys Val Thr Thr Val Ala Ala Asp Gln Ser Phe Thr 140 145 150 155 att cga gac ctt gtg tct ggc tcc gtg aag ctg aat gtg gag cgc tgc 532 Ile Arg Asp Leu Val Ser Gly Ser Val Lys Leu Asn Val Glu Arg Cys 160 165 170 tct ctg ggc cgc ctg acc cgc cgt ggc ctc tac ctc gct ttc cac aac 580 Ser Leu Gly Arg Leu Thr Arg Arg Gly Leu Tyr Leu Ala Phe His Asn 175 180 185 ccg ggt gcc tgt gtg gcc ctg gtg tct gtc cgg gtc ttc tac cag cgc 628 Pro Gly Ala Cys Val Ala Leu Val Ser Val Arg Val Phe Tyr Gln Arg 190 195 200 tgt cct gag acc ctg aat ggc ttg gcc caa ttc cca gac act ctg cct 676 Cys Pro Glu Thr Leu Asn Gly Leu Ala Gln Phe Pro Asp Thr Leu Pro 205 210 215 ggc ccc gct ggg ttg gtg gaa gtg gcg ggg acc tgc ttg ccc cac gcg 724 Gly Pro Ala Gly Leu Val Glu Val Ala Gly Thr Cys Leu Pro His Ala 220 225 230 235 cgg gcc agc ccc agg ccc tca ggt gca ccc cgc atg cac tgc agc cct 772 Arg Ala Ser Pro Arg Pro Ser Gly Ala Pro Arg Met His Cys Ser Pro 240 245 250 gat ggc gag tgg ctg gtg cct gta gga cgg tgc cac tgt gag cct ggc 820 Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro Val Gly Arg Cys His Cys Glu Pro Gly 255 260 265 tat gag gaa ggt ggc agt ggc gaa gca tgt gtt gcc tgc cct agc ggc 868 Tyr Glu Glu Gly Gly Ser Gly Glu Ala Cys Val Ala Cys Pro Ser Gly 270 275 280 tcc tac cgg atg gac atg gac aca ccc cat tgt ctc acg tgc ccc cag 916 Ser Tyr Arg Met Asp Met Asp Thr Pro His Cys Leu Thr Cys Pro Gln 285 290 295 cag agc act gct gag tct gag ggg gcc acc atc tgt acc tgt gag agc 964 Gln Ser Thr Ala Glu Ser Glu Gly Ala Thr Ile Cys Thr Cys Glu Ser 300 305 310 315 ggc cat tac aga gct ccc ggg gag ggc ccc cag gtg gca tgc aca ggt 1012 Gly His Tyr Arg Ala Pro Gly Glu Gly Pro Gln Val Ala Cys Thr Gly 320 325 330 ccc ccc tcg gcc ccc cga aac ctg agc ttc tct gcc tca ggg act cag 1060 Pro Pro Ser Ala Pro Arg Asn Leu Ser Phe Ser Ala Ser Gly Thr Gln 335 340 345 ctc tcc ctg cgt tgg gaa ccc cca gca gat acg ggg gga cgc cag gat 1108 Leu Ser Leu Arg Trp Glu Pro Pro Ala Asp Thr Gly Gly Arg Gln Asp 350 355 360 gtc aga tac agt gtg agg tgt tcc cag tgt cag ggc aca gca cag gac 1156 Val Arg Tyr Ser Val Arg Cys Ser Gln Cys Gln Gly Thr Ala Gln Asp 365 370 375 ggg ggg ccc tgc cag ccc tgt ggg gtg ggc gtg cac ttc tcg ccg ggg 1204 Gly Gly Pro Cys Gln Pro Cys Gly Val Gly Val His Phe Ser Pro Gly 380 385 390 395 gcc cgg ggg ctc acc aca cct gca gtg cat gtc aat ggc ctt gaa cct 1252 Ala Arg Gly Leu Thr Thr Pro Ala Val His Val Asn Gly Leu Glu Pro 400 405 410 tat gcc aac tac acc ttt aat gtg gaa gcc caa aat gga gtg tca ggg 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628 Pro Gly Ala Cys Val Ala Leu Val Ser Val Arg Val Phe Tyr Gln Arg 190 195 200 tgt cct gag acc ctg aat ggc ttg gcc caa ttc cca gac act ctg cct 676 Cys Pro Glu Thr Leu Asn Gly Leu Ala Gln Phe Pro Asp Thr Leu Pro 205 210 215 ggc ccc gct ggg ttg gtg gaa gtg gcg ggg acc tgc ttg ccc cac gcg 724 Gly Pro Ala Gly Leu Val Glu Val Ala Gly Thr Cys Leu Pro His Ala 220 225 230 235 cgg gcc agc ccc agg ccc tca ggt gca ccc cgc atg cac tgc agc cct 772 Arg Ala Ser Pro Arg Pro Ser Gly Ala Pro Arg Met His Cys Ser Pro 240 245 250 gat ggc gag tgg ctg gtg cct gta gga cgg tgc cac tgt gag cct ggc 820 Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro Val Gly Arg Cys His Cys Glu Pro Gly 255 260 265 tat gag gaa ggt ggc agt ggc gaa gca tgt gtt ggt aag aac gga ggc 868 Tyr Glu Glu Gly Gly Ser Gly Glu Ala Cys Val Gly Lys Asn Gly Gly 270 275 280 ggt gag aac ctg agg aac cac tcg gga gga ttg cag gag tac ccc ggc 916 Gly Glu Asn Leu Arg Asn His Ser Gly Gly Leu Gln Glu Tyr Pro Gly 285 290 295 aga gaa gga ggc cag tgc tcc gcc tca gtg ggt ttt taa 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Leu Arg Ser Asn Trp Ile Tyr Arg Gly Glu Glu 80 85 90 gct tcc cgc gtc cac gtg gag ctg cag ttc acc gtg cgg gac tgc aag 340 Ala Ser Arg Val His Val Glu Leu Gln Phe Thr Val Arg Asp Cys Lys 95 100 105 agt ttc cct ggg gga gcc ggg cct ctg ggc tgc aag gag acc ttc aac 388 Ser Phe Pro Gly Gly Ala Gly Pro Leu Gly Cys Lys Glu Thr Phe Asn 110 115 120 ctt ctg tac atg gag agt gac cag gat gtg ggc att cag ctc cga cgg 436 Leu Leu Tyr Met Glu Ser Asp Gln Asp Val Gly Ile Gln Leu Arg Arg 125 130 135 ccc ttg ttc cag aag gta acc acg gtg gct gca gac cag agc ttc acc 484 Pro Leu Phe Gln Lys Val Thr Thr Val Ala Ala Asp Gln Ser Phe Thr 140 145 150 155 att cga gac ctt gtg tct ggc tcc gtg aag ctg aat gtg gag cgc tgc 532 Ile Arg Asp Leu Val Ser Gly Ser Val Lys Leu Asn Val Glu Arg Cys 160 165 170 tct ctg ggc cgc ctg acc cgc cgt ggc ctc tac ctc gct ttc cac aac 580 Ser Leu Gly Arg Leu Thr Arg Arg Gly Leu Tyr Leu Ala Phe His Asn 175 180 185 ccg ggt gcc tgt gtg gcc ctg gtg tct gtc cgg gtc ttc tac cag cgc 628 Pro Gly Ala 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Gln Ser Thr Ala Glu Ser Glu Gly Ala Thr Ile Cys Thr Cys Glu Ser 300 305 310 315 ggc cat tac aga gct ccc ggg gag ggc ccc cag gtg gca tgc aca ggt 1012 Gly His Tyr Arg Ala Pro Gly Glu Gly Pro Gln Val Ala Cys Thr Gly 320 325 330 ccc ccc tcg gcc ccc cga aac ctg agc ttc tct gcc tca ggg act cag 1060 Pro Pro Ser Ala Pro Arg Asn Leu Ser Phe Ser Ala Ser Gly Thr Gln 335 340 345 ctc tcc ctg cgt tgg gaa ccc cca gca gat acg ggg gga cgc cag gat 1108 Leu Ser Leu Arg Trp Glu Pro Pro Ala Asp Thr Gly Gly Arg Gln Asp 350 355 360 gtc aga tac agt gtg agg tgt tcc cag tgt cag ggc aca gca cag gac 1156 Val Arg Tyr Ser Val Arg Cys Ser Gln Cys Gln Gly Thr Ala Gln Asp 365 370 375 ggg ggg ccc tgc cag ccc tgt ggg gtg ggc gtg cac ttc tcg ccg ggg 1204 Gly Gly Pro Cys Gln Pro Cys Gly Val Gly Val His Phe Ser Pro Gly 380 385 390 395 gcc cgg ggg ctc acc aca cct gca gtg cat gtc aat ggc ctt gaa cct 1252 Ala Arg Gly Leu Thr Thr Pro Ala Val His Val Asn Gly Leu Glu Pro 400 405 410 tat gcc aac tac acc ttt aat gtg gaa gcc caa aat gga gtg tca ggg 1300 Tyr Ala Asn Tyr Thr Phe Asn Val Glu Ala Gln Asn Gly Val Ser Gly 415 420 425 ctg ggc agc tct ggc cat gcc agc acc tca gtc agc atc agc atg ggg 1348 Leu Gly Ser Ser Gly His Ala Ser Thr Ser Val Ser Ile Ser Met Gly 430 435 440 cat gca gat cca acc tta tcc ctc tgg acc ccc aga gtc act gtc agg 1396 His Ala Asp Pro Thr Leu Ser Leu Trp Thr Pro Arg Val Thr Val Arg 445 450 455 cct gtc tct gag act ggt gaa gaa aga acc gag gca act aga gct gac 1444 Pro Val Ser Glu Thr Gly Glu Glu Arg Thr Glu Ala Thr Arg Ala Asp 460 465 470 475 ctg ggc ggg gtc ccg gcc ccg aag ccc tgg ggc gaa cct gac cta tga 1492 Leu Gly Gly Val Pro Ala Pro Lys Pro Trp Gly Glu Pro Asp Leu * 480 485 490 gctgcacgtg ctgaaccag 1511 <210> 149 <211> 490 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR004H03 <400> 149 Met Glu Arg Arg Trp Pro Leu Gly Leu Gly Leu Val Leu Leu Leu Cys 1 5 10 15 Ala Pro Leu Pro Pro Gly Ala Arg Ala Lys Glu Val Thr Leu Met Asp 20 25 30 Thr Ser Lys Ala Gln Gly Glu Leu Gly Trp Leu Leu Asp Pro Pro Lys 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Val Pro Val Gly Arg Cys His Cys Glu Pro Gly Tyr Glu Glu Gly Gly 260 265 270 Ser Gly Glu Ala Cys Val Ala Cys Pro Ser Gly Ser Tyr Arg Met Asp 275 280 285 Met Asp Thr Pro His Cys Leu Thr Cys Pro Gln Gln Ser Thr Ala Glu 290 295 300 Ser Glu Gly Ala Thr Ile Cys Thr Cys Glu Ser Gly His Tyr Arg Ala 305 310 315 320 Pro Gly Glu Gly Pro Gln Val Ala Cys Thr Gly Pro Pro Ser Ala Pro 325 330 335 Arg Asn Leu Ser Phe Ser Ala Ser Gly Thr Gln Leu Ser Leu Arg Trp 340 345 350 Glu Pro Pro Ala Asp Thr Gly Gly Arg Gln Asp Val Arg Tyr Ser Val 355 360 365 Arg Cys Ser Gln Cys Gln Gly Thr Ala Gln Asp Gly Gly Pro Cys Gln 370 375 380 Pro Cys Gly Val Gly Val His Phe Ser Pro Gly Ala Arg Gly Leu Thr 385 390 395 400 Thr Pro Ala Val His Val Asn Gly Leu Glu Pro Tyr Ala Asn Tyr Thr 405 410 415 Phe Asn Val Glu Ala Gln Asn Gly Val Ser Gly Leu Gly Ser Ser Gly 420 425 430 His Ala Ser Thr Ser Val Ser Ile Ser Met Gly His Ala Asp Pro Thr 435 440 445 Leu Ser Leu Trp Thr Pro Arg Val Thr Val Arg Pro Val Ser Glu Thr 450 455 460 Gly 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aagagagcac catactggac caacacagaa 480 aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540 gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600 gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660 gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtggtgg agaatgaata cgggtccatc 720 aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780 ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840 tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900 tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg tgaggacttt ctg 953 <210> 176 <211> 317 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR022C11 <400> 176 Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr 20 25 30 Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu 35 40 45 Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu 50 55 60 Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr 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1252 Gly Phe Val Gly Leu Ser Cys Met Thr Ala Pro Leu Cys Leu Ser Thr 395 400 405 cgt ggc cgt cca tgt gac cgt ctg ctg agg tgt ggg tgc ctg gga ctg 1300 Arg Gly Arg Pro Cys Asp Arg Leu Leu Arg Cys Gly Cys Leu Gly Leu 410 415 420 425 ggc ata act aca gct tcc tcc gtg tgt gtc ccc aca tat gtt ggg agc 1348 Gly Ile Thr Thr Ala Ser Ser Val Cys Val Pro Thr Tyr Val Gly Ser 430 435 440 tgg gag gga ctg agt tag ggtgcacggg gcggccagtc tcaccactga 1396 Trp Glu Gly Leu Ser * 445 ccagtttgtc tgtctgtgtg tgtccatgtg cgagggcaga ggaggacccc acatggaccg 1456 cagcagcgcc cgaggccagg tatacggaca tcatcctgta cgcgtcgggc tccctggcct 1516 tggctgtgct cctgctgctg gccgggctgt atcgagggca ggcgctccac ggccggcacc 1576 cccgcccgcc cgccactgtg cagaagctct cccgcttccc tctggcccga cagttctccc 1636 tggagtcagg ctcttccggc aagtcaagct catccctggt acgaggcgtg cgtctctcct 1696 ccagcggccc cgccttgctc gccggcctcg tgagtctaga tctacctctc gacccactat 1756 gggagttccc ccgggacag 1775 <210> 185 <211> 446 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR002A10 <400> 185 Met 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cgcttcatgc aggttgtggt ttctcgatca ggaccatcaa cccctcatgt gaattttctc 1440 ctggactccc atccagtgtc tccagaagtg attgtggagc atacattaaa ccaaaatggc 1500 tacacactgg ttatcactgg gaagaagatc acgaagatcc cattgaatgg cttgggctgc 1560 agacatttcc agtcctgcag tcaatgcctc tctgccccac cctttgttca gtgtggctgg 1620 tgccacgaca aatgtgtgcg atcggaggaa tgcctgagcg ggacatggac tcaacagatc 1680 tgtctgcctg caatctacaa ggtaggaatc tctaacagct ggcatacatg tttttgtttg 1740 gtgttttttt tttttttttg gtttggtttg gtttgttttt tgttttttt 1789 <210> 194 <211> 596 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR020D07 <400> 194 Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe 1 5 10 15 Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys 20 25 30 Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala 35 40 45 Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu 50 55 60 Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys 65 70 75 80 Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe 85 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tccaaaggga aactctagat gctcagactt ttcacacaag aataatcagg 840 ttctgttcca taaactctgg attgcattcc tacatggaaa tgcctctgga gtgtattctc 900 acagaaaaga gaaaaaagag atccacaaag aaggaagtgt ttaatatact tcaggctgcg 960 tatgtcagca agcctggggc ccagcttgct agacaaatag gagccagcct gaatgatgac 1020 attcttttcg gggtgttcgc acaaagcaag ccagattctg ccgaaccaat ggatcgatct 1080 gccatgtgtg cattccctat caaatatgtc aacgacttct tcaacaagat cgtcaacaaa 1140 aacaatgtga gatgtctcca gcatttttac ggacccaatc atgagcactg ctttaatagg 1200 acacttctga gaaattcatc aggctgtgaa gcgcgccgtg atgaatatcg aacagagttt 1260 accacagctt tgcagcgcgt tgacttattc atgggtcaat tcagcgaagt cctcttaaca 1320 tctatatcca ccttcattaa aggagacctc accatagcta atcttgggac atcagagggt 1380 cgcttcatgc aggttgtggt ttctcgatca ggaccatcaa cccctcatgt gaattttctc 1440 ctggactccc atccagtgtc tccagaagtg attgtggagc atacattaaa ccaaaatggc 1500 tacacactgg ttatcactgg gaagaagatc gcgaagatcc cattgaatgg cttgggttgc 1560 agacatttcc agtcctgcag tcaatgcctc tctgccccac cctttgttca gtgtggctgg 1620 tgccacgaca 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cattccctat caaatatgtc aacgacttct tcaacaagat cgtcaacaaa 1140 aacaatgtga gatgtctcca gcatttttac ggacccaatc atgagcactg ctttaatagg 1200 acacttctga gaaattcatc aggctgtgaa gcgcgccgtg atgaatatcg aacagagttt 1260 accacagctt tgcagcgcgt tgacttattc atgggtcaat tcagcgaagt cctcttaaca 1320 tctatatcca ccttcattaa aggagacctc accatagcta atcttgggac atcagagggt 1380 cgcttcatgc aggttgtggt ttctcgatca ggaccatcaa cccctcatgt gaattttctc 1440 ctggactccc atccagtgtc tccagaagtg attgtggagc atacattaaa ccaaaatggc 1500 tacacactgg ttatcactgg gaagaagatc acgaagatcc cattgaatgg cttgggctgc 1560 agacatttcc agtcctgcag tcaatgcctc tctgccccac cctttgttca gtgtggctgg 1620 tgccacgaca aatgtgtgcg atcggaggaa tgcctgagcg ggacatggac tcaacagatc 1680 tgtctgcctg caatctacaa ggttttccca aatagtgcac cccttgaagg agggacaagg 1740 ctgaccatat gtggctggga ctttggattt cggaggaata ataaatttga tttaaagaaa 1800 actagagttc tccttggaaa tgagagctgc accttgactt taagtgagag cacgatgaat 1860 acattgaaat gcacagttgg tcctgccatg aataagcatt tcaatatgtc cataattatt 1920 tcaaatggcc acgggacaac acaatacagt acattctcct atgtggatcc tgtaataaca 1980 agtatttcgc cgaaatacgg tcctatggct ggtggcactt tacttacttt aactggaaat 2040 tacctaaaca gtgggaattc tagacacatt tcaattggtg gaaaaacatg tactttaaaa 2100 agtgtgtcaa acagtattct tgaatgttat accccagccc aaaccatttc aactgagttt 2160 gctgttaaat tgaaaattga cttaaccaac cgagagacaa gcatcttcag ttaccgtgaa 2220 gatcccattg tctatgaaat tcatccaacc aaatctttta ttagtggtgg gagcacaata 2280 acaggtgttg ggaaaaacct gaattcagtt agtgtcccga gaatggtcat aaatgtgcat 2340 gaagcaggaa ggaactttac agtggtaagt cctttgagca atggttctac tcagagctct 2400 gcatctttgc ctctaaccat gtggctttca tggtacctga gacatctcag tttcgccttt 2460 aaggtttgct agttaatttc c 2481 <210> 212 <211> 823 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR020H06 <400> 212 Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe 1 5 10 15 Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys 20 25 30 Ser Glu Met Asn Val Asn Thr Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala 35 40 45 Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu 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acagctgaat ctgcaactcc 2340 ccctgaaaac caaagccttt ttcatgttag atgggatcct ttccaaatac tttgatctca 2400 tttatgtaca taatcctgtg tctaagcctt ttggaaagcc agtgatgatc tcaatgggca 2460 atgaaaatgt actggaaatt aagataagaa atgctttaaa cactgtctta aatcatcagc 2520 tcaaacttaa ttgacttcat ag 2542 <210> 216 <211> 764 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR020H08 <400> 216 Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe 1 5 10 15 Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys 20 25 30 Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala 35 40 45 Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu 50 55 60 Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys 65 70 75 80 Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe 85 90 95 Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp 100 105 110 Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp 115 120 125 Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln 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ataccca 1331 <210> 227 <211> 306 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR005A06 <400> 227 Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His 1 5 10 15 Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val 20 25 30 Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val 35 40 45 Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly 50 55 60 Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly 65 70 75 80 Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala 85 90 95 Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala 100 105 110 Gln Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu 115 120 125 Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg 130 135 140 Gly Arg Pro Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His 145 150 155 160 Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln 165 170 175 Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg 180 185 190 Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val 195 200 205 Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys 210 215 220 Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn 225 230 235 240 Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg 245 250 255 Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His 260 265 270 Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser 275 280 285 Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Gly Thr Pro Ser Pro Ser Leu Cys 290 295 300 Pro Ala 305 <210> 228 <211> 1582 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> SR002H01 <400> 228 gatcccatcg cagctaccgc gatgagaggc gctcgcggcg cctgggattt tctctgcgtt 60 ctgctcctac tgcttcgcgt ccagacaggc tcttctcaac catctgtgag tccaggggaa 120 ccgtctccac catccatcca tccaggaaaa tcagacttaa tagtccgcgt gggcgacgag 180 attaggctgt tatgcactga tccgggcttt gtcaaatgga cttttgagat cctggatgaa 240 acgaatgaga ataagcagaa tgaatggatc acggaaaagg cagaagccac caacaccggc 300 aaatacacgt gcaccaacaa acacggctta agcaattcca tttatgtgtt tgttagagat 360 cctgccaagc ttttccttgt tgaccgctcc ttgtatggga aagaagacaa cgacacgctg 420 gtccgctgtc ctctcacaga cccagaagtg accaattatt ccctcaaggg gtgccagggg 480 aagcctcttc ccaaggactt gaggtttatt cctgacccca aggcgggcat catgatcaaa 540 agtgtgaaac gcgcctacca tcggctctgt ctgcattgtt ctgtggacca ggagggcaag 600 tcagtgctgt cggaaaaatt catcctgaaa gtgaggccag ccttcaaagc tgtgcctgtt 660 gtgtctgtgt ccaaagcaag ctatcttctt agggaagggg aagaattcac agtgacgtgc 720 acaataaaag atgtgtctag ttctgtgtac tcaacgtgga aaagagaaaa cagtcagact 780 aaactacagg agaaatataa tagctggcat cacggtgact tcaattatga acgtcaggca 840 acgttgacta tcagttcagc gagagttaat gattctggag tgttcatgtg ttatgccaat 900 aatacttttg gatcagcaaa tgtcacaaca accttggaag tagtagataa aggattcatt 960 aatatcttcc ccatgataaa cactacagta tttgtaaacg atggagaaaa tgtagatttg 1020 attgttgaat atgaagcatt ccccaaacct gaacaccagc agtggatcta tatgaacaga 1080 accttcactg ataaatggga agattatccc aagtctgaga atgaaagtaa tatcagatac 1140 gtaagtgaac ttcatctaac gagattaaaa 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120 125 ttc ctc cct aat gat gcc gag gaa cta ttc atc ttt ctc acg gaa ata 432 Phe Leu Pro Asn Asp Ala Glu Glu Leu Phe Ile Phe Leu Thr Glu Ile 130 135 140 act gag atc acc att cca tgc cga gta aca gac cca cag ctg gtg gtg 480 Thr Glu Ile Thr Ile Pro Cys Arg Val Thr Asp Pro Gln Leu Val Val 145 150 155 aca ctg cac gag aag aaa ggg gac gtt gca ctg cct gtc ccc tat gat 528 Thr Leu His Glu Lys Lys Gly Asp Val Ala Leu Pro Val Pro Tyr Asp 160 165 170 cac caa cgt ggc ttt tct ggt atc ttt gag gac aga agc tac atc tgc 576 His Gln Arg Gly Phe Ser Gly Ile Phe Glu Asp Arg Ser Tyr Ile Cys 175 180 185 190 aaa acc acc att ggg gac agg gag gtg gat tct gat gcc tac tat gtc 624 Lys Thr Thr Ile Gly Asp Arg Glu Val Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Val 195 200 205 tac aga ctc cag gtg tca tcc atc aac gtc tct gtg aac gca gtg cag 672 Tyr Arg Leu Gln Val Ser Ser Ile Asn Val Ser Val Asn Ala Val Gln 210 215 220 act gtg gtc cgc cag ggt gag aac atc acc ctc atg tgc att gtg atc 720 Thr Val Val Arg Gln Gly Glu Asn Ile Thr Leu Met Cys Ile Val Ile 225 230 235 ggg aat gag gtg gtc aac ttc gag tgg aca tac ccc cgc aaa gaa agt 768 Gly Asn Glu Val Val Asn Phe Glu Trp Thr Tyr Pro Arg Lys Glu Ser 240 245 250 ggg cgg ctg gtg gag ccg gtg act gac ttc ctc ttg gat atg cct tac 816 Gly Arg Leu Val Glu Pro Val Thr Asp Phe Leu Leu Asp Met Pro Tyr 255 260 265 270 cac atc cgc tcc atc ctg cac atc ccc agt gcc gag tta gaa gac tcg 864 His Ile Arg Ser Ile Leu His Ile Pro Ser Ala Glu Leu Glu Asp Ser 275 280 285 ggg acc tac acc tgc aat gtg acg gag agt gtg aat gac cat cag gat 912 Gly Thr Tyr Thr Cys Asn Val Thr Glu Ser Val Asn Asp His Gln Asp 290 295 300 gaa aag gcc atc aac atc acc gtg aga gcg gct acg tgc ggc tcc tgg 960 Glu Lys Ala Ile Asn Ile Thr Val Arg Ala Ala Thr Cys Gly Ser Trp 305 310 315 gag agg tgg gca cac tac aat ttg ctg agc tgc atc gga gcc gga cac 1008 Glu Arg Trp Ala His Tyr Asn Leu Leu Ser Cys Ile Gly Ala Gly His 320 325 330 tgc agg tag tgttcgaggc ctacccaccg cccactgtcc tgtggttcaa 1057 Cys Arg * 335 agacaaccgc accctgggcg actccagcgc tggcgaaatc gccctgtcca cgcgcaacgt 1117 gtcggagacc cggtatgtgt cagagctgac actggttcgc gtgaaggtgg cagaggctgg 1177 ccactacacc atgcgggcct tccatgagga tgctgaggtc cagctctcct tccagctaca 1237 gatcaatgtc cctgtccgag tgctggagct aagtgagagc caccctgaca gtggggaaca 1297 gacagtccgc tgtcgtggcc ggggcatgcc ccagccgaac atcatctggt ctgcctgcag 1357 agacctcaaa aggtgtccac gtgagctgcc gcccacgctg ctggggaaca gttccgaaga 1417 ggagagccag ctggagacta acgtgacgta ctgggaggag gagcaggagt ttgaggtggt 1477 gagcacactg cgtctgcagc acgtggatcg g 1508 <210> 233 <211> 336 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR007C09 <400> 233 Met Arg Leu Pro Gly Ala Met Pro Ala Leu Ala Leu Lys Gly Glu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Glu Pro Gln Ile Ser Gln Gly 20 25 30 Leu Val Val Thr Pro Pro Gly Pro Glu Leu Val Leu Asn Val Ser Ser 35 40 45 Thr Phe Val Leu Thr Cys Ser Gly Ser Ala Pro Val Val Trp Glu Arg 50 55 60 Met Ser Gln Glu Pro Pro Gln Glu Met Ala Lys Ala Gln Asp Gly Thr 65 70 75 80 Phe Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Asn Leu Thr Gly Leu Asp Thr Gly 85 90 95 Glu Tyr Phe Cys Thr His Asn Asp Ser Arg Gly Leu Glu Thr Asp Glu 100 105 110 Arg Lys Arg Leu Tyr Ile Phe Val Pro Asp Pro Thr Val Gly Phe Leu 115 120 125 Pro Asn Asp Ala Glu Glu Leu Phe Ile Phe Leu Thr Glu Ile Thr Glu 130 135 140 Ile Thr Ile Pro Cys Arg Val Thr Asp Pro Gln Leu Val Val Thr Leu 145 150 155 160 His Glu Lys Lys Gly Asp Val Ala Leu Pro Val Pro Tyr Asp His Gln 165 170 175 Arg Gly Phe Ser Gly Ile Phe Glu Asp Arg Ser Tyr Ile Cys Lys Thr 180 185 190 Thr Ile Gly Asp Arg Glu Val Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Val Tyr Arg 195 200 205 Leu Gln Val Ser Ser Ile Asn Val Ser Val Asn Ala Val Gln Thr Val 210 215 220 Val Arg Gln Gly Glu Asn Ile Thr Leu Met Cys Ile Val Ile Gly Asn 225 230 235 240 Glu Val Val Asn Phe Glu Trp Thr Tyr Pro Arg Lys Glu Ser Gly Arg 245 250 255 Leu Val Glu Pro Val Thr Asp Phe Leu Leu Asp Met Pro Tyr His Ile 260 265 270 Arg Ser Ile Leu His Ile Pro Ser Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Thr 275 280 285 Tyr Thr Cys Asn Val Thr Glu Ser Val Asn Asp His Gln Asp 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tcgccttgca gcacatcccc 660 ctttcgccag ctggcgtaat agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc 720 gcagcctgaa tggcgaatgg aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat tcgcgttaaa 780 tttttgttaa atcagctcat tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa tcccttataa 840 atcaaaagaa tagaccgaga tagggttgag tgttgttcca gtttggaaca agagtccact 900 attaaagaac gtggactcca acgtcaaa 928 <210> 235 <211> 146 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR021A05 <400> 235 Met Ala Ala Gly Thr Ala Val Gly Ala Trp Val Leu Val Leu Ser Leu 1 5 10 15 Trp Gly Ala Val Val Gly Ala Gln Asn Ile Thr Ala Arg Ile Gly Glu 20 25 30 Pro Leu Val Leu Lys Cys Lys Gly Ala Pro Lys Lys Pro Pro Gln Arg 35 40 45 Leu Glu Trp Lys Leu Asn Thr Gly Arg Thr Glu Ala Trp Lys Val Leu 50 55 60 Ser Pro Gln Gly Gly Gly Pro Trp Asp Ser Val Ala Arg Val Leu Pro 65 70 75 80 Asn Gly Ser Leu Phe Leu Pro Ala Val Gly Ile Gln Asp Glu Gly Ile 85 90 95 Phe Arg Cys Gln Ala Met Asn Arg Asn Gly Lys Glu Thr Lys Ser Asn 100 105 110 Tyr Arg Val Arg Val Tyr Arg Lys Asn Ser Arg Val Phe Ser Lys Ala 115 120 125 Ser Leu Leu Pro Lys Lys Lys Pro Ser Thr Pro Ala Leu Ala His Glu 130 135 140 Gly Leu 145 <210> 236 <211> 994 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> SR021C02 <400> 236 aggaccctgg aaggaagcag gatggcagcc ggaacagcag ttggagcctg ggtgctggtc 60 ctcagtctgt ggggggcagt agtaggtgct caaaacatca cagcccggat tggcgagcca 120 ctggtgctga agtgtaaggg ggcccccaag aaaccacccc agcggctgga atggaaactg 180 aacacaggcc ggacagaagc ttggaaggtc ctgtctcccc agggaggagg cccctgggac 240 agtgtggctc gtgtccttcc caacggctcc ctcttccttc cggctgtcgg gatccaggat 300 gaggggattt tccggtgcca ggcaatgaac aggaatggaa aggagaccaa gtccaactac 360 cgagtccgtg tctaccagat tcctgggaag ccagaaattg tagattctgc ctctgaactc 420 acggctggtg ttcccaataa ggtagtggaa gaaagcagga gaagtagaaa acggccctgt 480 gaacaggagg tggggacatg tgtgtcagag ggaagctacc ctgcagggac tcttagctgg 540 cacttggatg ggaagcccct ggtgcctaat gagaagggag tatctgtgaa ggaacagacc 600 aggagacacc ctgagacagg gctcttcaca ctgcagtcgg agctaatggt gaccccagcc 660 cggggaggag atccccgtcc caccttctcc tgtagcttca 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Ile Val Asp 115 120 125 Ser Ala Ser Glu Leu Thr Ala Gly Val Pro Asn Lys Val Val Glu Glu 130 135 140 Ser Arg Arg Ser Arg Lys Arg Pro Cys Glu Gln Glu Val Gly Thr Cys 145 150 155 160 Val Ser Glu Gly Ser Tyr Pro Ala Gly Thr Leu Ser Trp His Leu Asp 165 170 175 Gly Lys Pro Leu Val Pro Asn Glu Lys Gly Val Ser Val Lys Glu Gln 180 185 190 Thr Arg Arg His Pro Glu Thr Gly Leu Phe Thr Leu Gln Ser Glu Leu 195 200 205 Met Val Thr Pro Ala Arg Gly Gly Asp Pro Arg Pro Thr Phe Ser Cys 210 215 220 Ser Phe Ser Pro Gly Leu Pro Arg His Arg Ala Leu Arg Thr Ala Pro 225 230 235 240 Ile Gln Pro Arg Val Trp Gly Glu His Arg Trp Gly Gly Pro Gln Ala 245 250 255 His Val Ser Thr Phe Trp Lys Ser Asp Pro 260 265 <210> 238 <211> 1165 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> SR021C06 <400> 238 atggcagccg gaacagcagt tggagcctgg gtgctggtcc tcagtctgtg gggggcagta 60 gtaggtgctc aaaacatcac agcccggatt ggcgagccac tggtgctgaa gtgtaagggg 120 gcccccaaga aaccacccca gcggctggaa tggaaactga acacaggccg gacagaagct 180 tggaaggtcc tgtctcccca 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tccctaacag ccaccccacc tctccctcca 1080 tgcacccaca cccaagcctc ccctgcccca cccaaattct gccaagagag cagccaagcc 1140 tctcccttct tccctctgag ctaaa 1165 <210> 239 <211> 387 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR021C06 <400> 239 Met Ala Ala Gly Thr Ala Val Gly Ala Trp Val Leu Val Leu Ser Leu 1 5 10 15 Trp Gly Ala Val Val Gly Ala Gln Asn Ile Thr Ala Arg Ile Gly Glu 20 25 30 Pro Leu Val Leu Lys Cys Lys Gly Ala Pro Lys Lys Pro Pro Gln Arg 35 40 45 Leu Glu Trp Lys Leu Asn Thr Gly Arg Thr Glu Ala Trp Lys Val Leu 50 55 60 Ser Pro Gln Gly Gly Gly Pro Trp Asp Ser Val Ala Arg Val Leu Pro 65 70 75 80 Asn Gly Ser Leu Phe Leu Pro Ala Val Gly Ile Gln Asp Glu Gly Ile 85 90 95 Phe Arg Cys Gln Ala Met Asn Arg Asn Gly Lys Glu Thr Lys Ser Asn 100 105 110 Tyr Arg Val Arg Val Tyr Gln Ile Pro Gly Lys Pro Glu Ile Val Asp 115 120 125 Ser Ala Ser Glu Leu Thr Ala Gly Val Pro Asn Lys Val Gly Thr Cys 130 135 140 Val Ser Glu Gly Ser Tyr Pro Ala Gly Thr Leu Ser Trp His Leu Asp 145 150 155 160 Gly Lys Pro Leu Val Pro Asn 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tcccaccttc tcctgtagct tcagcccagg ccttccccga caccgggcct 780 tgcgcacagc ccccatccag ccccgtgtct ggggtgagca taggtgggga gggccccaag 840 ctcacgtgag cacgttctgg aagtctgacc cttagggaaa gagggagtca agcccatggc 900 cactgggatc actcacaagt gtaactctcc acctcaaaac ccttccaact cccagagcct 960 gtgcctctgg aggaggtcca attggtggtg gagccagaag gtggagcagt agctcctggt 1020 ggaaccgtaa ccctgacctg tgaagtccct gcccagccct ctcctcaaat ccactggatg 1080 aaggatggtg tgcccttgcc ccttcccccc agccctgtgc tgatcctccc tgagataggg 1140 cctcaggacc agggaaccta cagctgtgtg gccacccatt ccagccacgg gccccaggaa 1200 agccgtgctg tcagcatcag catcatcgaa ccaggcaagg aggggccaac tgcaggtgag 1260 gggtttgata aagtcaggga agcagaagat agcccccaac acatgtgact ggggggatgg 1320 tcaacaagaa aggaatggaa ggccccagaa aaccaggagg aagaggagga gcgtgcagaa 1380 ctgaatcagt cggaggaacc tgaggcaggc gagaa 1415 <210> 241 <211> 173 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR021C08 <400> 241 Met Ala Ala Gly Thr Ala Val Gly Ala Trp Val Leu Val Leu Ser Leu 1 5 10 15 Trp Gly Ala Val Val Gly Ala Gln Asn 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ggacagaagc ttggaaggtc ctgtctcccc agggaggagg cccctgggac 240 agtgtggctc gtgtccttcc caacggctcc ctcttccttc cggctgtcgg gatccaggat 300 gaggggattt tccggtgcca ggcaatgaac aggaatggaa aggagaccaa gtccaactac 360 cgagtccgtg tctaccagat tcctgggaag ccagaaattg tagattctgc ctctgaactc 420 acggctggtg ttcccaataa ggtggggaca tgtgtgtcag agggaagcta ccctgcaggg 480 actcttagct ggcacttgga tgggaagccc ctggtgccta atgagaaggg tgagtcctaa 540 ggtgcccccc aagaatcacg aattctggat ccgatacgta acgcgtctgc agcatgcgtg 600 gtaccgagct ttccctatag tgagtcgtat tagagcttgg cgtaatcatg gtcatagctg 660 tttcctgtgt gaaattgtta tccgctcaca attccacaca acatacgagc cggaagcata 720 aagtgtaaag cctggggtgc ctaatgagtg agctaactca cattaattgc gttgcgctca 780 ctgcccgctt tccagtcggg aaacctgtcg tgccagctgc attaatgaat cggccaacgc 840 gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg 900 cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact c 941 <210> 243 <211> 172 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR021F06 <400> 243 Met Ala Ala Gly Thr Ala Val Gly Ala Trp 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ttg ctc ctt tct gga act gtg gaa 103 Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu Ser Gly Thr Val Glu 10 15 20 ggt gcc atg gac ttg atc ttg atc aat tcc cta cct ctt gta tct gat 151 Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu Pro Leu Val Ser Asp 25 30 35 gct gaa aca tct ctc acc tgc att gcc tct ggg tgg cgc ccc cat gag 199 Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly Trp Arg Pro His Glu 40 45 50 ccc atc acc ata gga agg gac ttt gaa gcc tta atg aac cag cac cag 247 Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu Met Asn Gln His Gln 55 60 65 gat ccg ctg gaa gtt act caa gat gtg acc aga gaa tgg gct aaa aaa 295 Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg Glu Trp Ala Lys Lys 70 75 80 85 gtt gtt tgg aag aga gaa aag gct agt aag atc aat ggt gct tat ttc 343 Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile Asn Gly Ala Tyr Phe 90 95 100 tgt gaa ggg cga gtt cga gga gag gca atc agg ata cga acc atg aag 391 Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg Ile Arg Thr Met Lys 105 110 115 atg cgt caa caa gct tcc ttc cta cca gct act tta act atg act gtg 439 Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr Leu Thr Met Thr Val 120 125 130 gac aag gga gat aac gtg aac ata tct ttc aaa aag gta ttg att aaa 487 Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys Lys Val Leu Ile Lys 135 140 145 gaa gaa gat gca gtg att tac aaa aat ggt tcc ttc atc cat tca gtg 535 Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser Phe Ile His Ser Val 150 155 160 165 ccc cgg cat gaa gta cct gat att cta gaa gta cac ctg cct cat gct 583 Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val His Leu Pro His Ala 170 175 180 cag ccc cag gat gct gga gtg tac tcg gcc agg tat ata gga gga aac 631 Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg Tyr Ile Gly Gly Asn 185 190 195 ctc ttc acc tcg gcc ttc acc agg ctg ata gtc cgg aga tgt gaa gcc 679 Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val Arg Arg Cys Glu Ala 200 205 210 cag aag tgg gga cct gaa tgc aac cat ctc tgt act gct tgt atg aac 727 Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys Thr Ala Cys Met Asn 215 220 225 aat ggt gtc tgc cat gaa gat act gga gaa tgc att tgc cct cct ggg 775 Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys Ile Cys Pro Pro Gly 230 235 240 245 ttt atg gga agg acg tgt gag aag gct tgt gaa ctg cac acg ttt ggc 823 Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu Leu His Thr Phe Gly 250 255 260 aga act tgt aaa gaa agg tgc agt gga caa gag gga tgc aag tct tat 871 Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu Gly Cys Lys Ser Tyr 265 270 275 gtg ttc tgt ctc cct gac ccc tat ggg tgt tcc tgt gcc aca ggc tgg 919 Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser Cys Ala Thr Gly Trp 280 285 290 aag ggt ctg cag tgc aat gaa gca tgc cac cct ggt ttt tac ggg cca 967 Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro Gly Phe Tyr Gly Pro 295 300 305 gat tgt aag ctt agg tgc agc tgc aac aat ggg gag atg tgt gat cgc 1015 Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly Glu Met Cys Asp Arg 310 315 320 325 ttc caa gga tgt ctc tgc tct cca gga tgg cag ggg ctc cag tgt gag 1063 Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln Gly Leu Gln Cys Glu 330 335 340 aga 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Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu 50 55 60 Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg 65 70 75 80 Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile 85 90 95 Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg 100 105 110 Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr 115 120 125 Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys 130 135 140 Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser 145 150 155 160 Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val 165 170 175 His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg 180 185 190 Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val 195 200 205 Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys 210 215 220 Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys 225 230 235 240 Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu 245 250 255 Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu 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tgc att gcc tct ggg tgg cgc ccc cat gag 199 Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly Trp Arg Pro His Glu 40 45 50 ccc atc acc ata gga agg gac ttt gaa gcc tta atg aac cag cac cag 247 Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu Met Asn Gln His Gln 55 60 65 gat ccg ctg gaa gtt act caa gat gtg acc aga gaa tgg gct aaa aaa 295 Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg Glu Trp Ala Lys Lys 70 75 80 85 gtt gtt tgg aag aga gaa aag gct agt aag atc aat ggt gct tat ttc 343 Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile Asn Gly Ala Tyr Phe 90 95 100 tgt gaa ggg cga gtt cga gga gag gca atc agg ata cga acc atg aag 391 Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg Ile Arg Thr Met Lys 105 110 115 atg cgt caa caa gct tcc ttc cta cca gct act tta act atg act gtg 439 Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr Leu Thr Met Thr Val 120 125 130 gac aag gga gat aac gtg aac ata tct ttc aaa aag gta ttg att aaa 487 Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys Lys Val Leu Ile Lys 135 140 145 gaa gaa gat gca gtg att tac aaa aat ggt tcc ttc atc cat tca gtg 535 Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser Phe Ile His Ser Val 150 155 160 165 ccc cgg cat gaa gta cct gat att cta gaa gta cac ctg cct cat gct 583 Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val His Leu Pro His Ala 170 175 180 cag ccc cag gat gct gga gtg tac tcg gcc agg tat ata gga gga aac 631 Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg Tyr Ile Gly Gly Asn 185 190 195 ctc ttc acc tcg gcc ttc acc agg ctg ata gtc cgg aga tgt gaa gcc 679 Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val Arg Arg Cys Glu Ala 200 205 210 cag aag tgg gga cct gaa tgc aac cat ctc tgt act gct tgt atg aac 727 Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys Thr Ala Cys Met Asn 215 220 225 aat ggt gtc tgc cat gaa gat act gga gaa tgc att tgc cct cct ggg 775 Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys Ile Cys Pro Pro Gly 230 235 240 245 ttt atg gga agg acg tgt gag aag gct tgt gaa ctg cac acg ttt ggc 823 Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu Leu His Thr Phe Gly 250 255 260 aga act 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tggggatgga cccatctcca ctgtccgcct 1573 gcactaccgg ccccaggaca gtaccatgga ctggtcgacc attgtg 1619 <210> 255 <211> 379 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR006B07 <400> 255 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile Leu Phe Leu Ala 1 5 10 15 Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu Ala Asn Leu Arg 20 25 30 Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val Ser Gly Glu Ala 35 40 45 Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro Leu Leu Leu Glu 50 55 60 Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro Pro Leu Arg Leu 65 70 75 80 Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Pro 85 90 95 Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly Ala Gly Ala Arg 100 105 110 Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly Ala His Leu Leu 115 120 125 Pro Asp Lys Val Thr His Thr Val Asn Lys Gly Asp Thr Ala Val Leu 130 135 140 Ser Ala Arg Val His Lys Glu Lys Gln Thr Asp Val Ile Trp Lys Ser 145 150 155 160 Asn Gly Ser Tyr Phe Tyr Thr Leu Asp Trp His Glu Ala Gln Asp Gly 165 170 175 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Asp Leu Val Gly Val Phe 90 95 100 tcc tgc gtg ggc ggt gct ggg gcg cgg cgc acg cgc gtc atc tac gtg 390 Ser Cys Val Gly Gly Ala Gly Ala Arg Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val 105 110 115 cac aac agc cct gga ggt gag tta ggc agg cgg ggg gat ggc gcg ggg 438 His Asn Ser Pro Gly Gly Glu Leu Gly Arg Arg Gly Asp Gly Ala Gly 120 125 130 135 aaa acc agg ccg ctg acc cac ctt cca ccc cgc agc cca cct gct tcc 486 Lys Thr Arg Pro Leu Thr His Leu Pro Pro Arg Ser Pro Pro Ala Ser 140 145 150 aga caa ggt cac aca cac tgt gaa caa agg tga caccgctgta ctttctgcac 539 Arg Gln Gly His Thr His Cys Glu Gln Arg * 155 160 gtgtgcacaa ggagaagcag acagacgtga tctggaagag caacggatcc tacttctaca 599 ccctggactg gcatgaagcc caggatgggc ggttcctgct gcagctccca aatgtgcagc 659 caccatcgag cggcatctac agtgccactt acctggaagc cagccccctg ggcagcgcct 719 tctttcggct catcgtgcgg g 740 <210> 257 <211> 161 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR006B06 <400> 257 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile Leu Phe Leu Ala 1 5 10 15 Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu Ala Asn Leu Arg 20 25 30 Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val Ser Gly Glu Ala 35 40 45 Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro Leu Leu Leu Glu 50 55 60 Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro Pro Leu Arg Leu 65 70 75 80 Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Pro 85 90 95 Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly Ala Gly Ala Arg 100 105 110 Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly Gly Glu Leu Gly 115 120 125 Arg Arg Gly Asp Gly Ala Gly Lys Thr Arg Pro Leu Thr His Leu Pro 130 135 140 Pro Arg Ser Pro Pro Ala Ser Arg Gln Gly His Thr His Cys Glu Gln 145 150 155 160 Arg <210> 258 <211> 1761 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220> <221> CDS <222> (14)...(1258) <223> SR006B12 <400> 258 cggcctctgg agt atg gtc tgg cgg gtg ccc cct ttc ttg ctc ccc atc 49 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile 1 5 10 ctc ttc ttg gct tct cat gtg ggc gcg gcg gtg gac ctg acg ctg ctg 97 Leu Phe Leu Ala Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu 15 20 25 gcc aac ctg cgg ctc acg gac ccc cag cgc ttc ttc ctg act tgc gtg 145 Ala Asn Leu Arg Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val 30 35 40 tct ggg gag gcc ggg gcg ggg agg ggc tcg gac gcc tgg ggc ccg ccc 193 Ser Gly Glu Ala Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro 45 50 55 60 ctg ctg ctg gag aag gac gac cgt atc gtg cgc acc ccg ccc ggg cca 241 Leu Leu Leu Glu Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro 65 70 75 ccc ctg cgc ctg gcg cgc aac ggt tcg cac cag gtc acg ctt cgc ggc 289 Pro Leu Arg Leu Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly 80 85 90 ttc tcc aag ccc tcg gac ctc gtg ggc gtc ttc tcc tgc gtg ggc ggt 337 Phe Ser Lys Pro Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly 95 100 105 gct ggg gcg cgg cgc acg cgc gtc atc tac gtg cac aac agc cct gga 385 Ala Gly Ala Arg Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly 110 115 120 gcc cac ctg ctt cca gac aag gtc aca cac act gtg aac aaa ggt gac 433 Ala His Leu Leu Pro Asp Lys Val Thr His 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Pro Gln Ile Leu Asn Met Ala Ser Glu Leu Glu Phe Asn Leu 350 355 360 gag acg atg ccc cgg atc aac tgt gca gct gca ggg aac ccc ttc ccc 1153 Glu Thr Met Pro Arg Ile Asn Cys Ala Ala Ala Gly Asn Pro Phe Pro 365 370 375 380 gtg cgg ggc agc ata gag cta cgc aag cca gac ggc act gtg ctc ctg 1201 Val Arg Gly Ser Ile Glu Leu Arg Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu Leu 385 390 395 gtc agc ccc caa tca ccc caa ccc acc agc ccc tca ggc cgc ctg ctt 1249 Val Ser Pro Gln Ser Pro Gln Pro Thr Ser Pro Ser Gly Arg Leu Leu 400 405 410 cac agc tga tccctaagac cccctagtcc ctcagaactt tctgcagggc 1298 His Ser * ccacccattg gcctgaccat tgctcacatg aggtcaggct gattggtgag ggggctgcca 1358 ctgggcctct gtcctgccat cagtccagac ggacacctgg gtgcctgcca cagaggtgcc 1418 cgttccctgt gacctgtccc cttcccccat ctcttttagt ccaccaaggc cattgtggag 1478 ccagagaaga ccacagctga gttcgaggtg ccccgcttgg ttcttgcgga cagtgggttc 1538 tgggagtgcc gtgtgtccac atctggcggc caagacagcc ggcgcttcaa ggtcaatgtg 1598 aaagtgcccc ccgtgcccct ggctgcacct cggctcctga ccaagcagag ccgccagctt 1658 gtggtctccc cgctggtctc gttctctggg gatggaccca tctccactgt ccgcctgcac 1718 taccggcccc aggacagtac catggactgg tcgaccattg tgg 1761 <210> 259 <211> 414 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR006B12 <400> 259 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile Leu Phe Leu Ala 1 5 10 15 Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu Ala Asn Leu Arg 20 25 30 Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val Ser Gly Glu Ala 35 40 45 Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro Leu Leu Leu Glu 50 55 60 Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro Pro Leu Arg Leu 65 70 75 80 Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Pro 85 90 95 Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly Ala Gly Ala Arg 100 105 110 Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly Ala His Leu Leu 115 120 125 Pro Asp Lys Val Thr His Thr Val Asn Lys Gly Asp Thr Ala Val Leu 130 135 140 Ser Ala Arg Val His Lys Glu Lys Gln Thr Asp Val Ile Trp Lys Ser 145 150 155 160 Asn Gly Ser Tyr Phe Tyr Thr Leu Asp Trp 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Pro Val Arg Gly Ser 370 375 380 Ile Glu Leu Arg Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu Leu Val Ser Pro Gln 385 390 395 400 Ser Pro Gln Pro Thr Ser Pro Ser Gly Arg Leu Leu His Ser 405 410 <210> 260 <211> 1230 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220> <221> CDS <222> (14)...(967) <223> SR006B10 <400> 260 cggcctctgg agt atg gtc tgg cgg gtg ccc cct ttc ttg ctc ccc atc 49 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile 1 5 10 ctc ttc ttg gct tct cat gtg ggc gcg gcg gtg gac ctg acg ctg ctg 97 Leu Phe Leu Ala Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu 15 20 25 gcc aac ctg cgg ctc acg gac ccc cag cgc ttc ttc ctg act tgc gtg 145 Ala Asn Leu Arg Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val 30 35 40 tct ggg gag gcc ggg gcg ggg agg ggc tcg gac gcc tgg ggc ccg ccc 193 Ser Gly Glu Ala Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro 45 50 55 60 ctg ctg ctg gag aag gac gac cgt atc gtg cgc acc ccg ccc ggg cca 241 Leu Leu Leu Glu Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro 65 70 75 ccc ctg cgc ctg gcg cgc aac ggt tcg cac cag gtc acg ctt cgc ggc 289 Pro Leu Arg Leu Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly 80 85 90 ttc tcc aag ccc tcg gac ctc gtg ggc gtc ttc tcc tgc gtg ggc ggt 337 Phe Ser Lys Pro Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly 95 100 105 gct ggg gcg cgg cgc acg cgc gtc atc tac gtg cac aac agc cct gga 385 Ala Gly Ala Arg Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly 110 115 120 gcc cac ctg ctt cca gac aag gtc aca cac act gtg aac aaa ggt gac 433 Ala His Leu Leu Pro Asp Lys Val Thr His Thr Val Asn Lys Gly Asp 125 130 135 140 acc gct gta ctt tct gca cgt gtg cac aag gag aag cag aca gac gtg 481 Thr Ala Val Leu Ser Ala Arg Val His Lys Glu Lys Gln Thr Asp Val 145 150 155 atc tgg aag agc aac gga tcc tac ttc tac acc ctg gac tgg cat gaa 529 Ile Trp Lys Ser Asn Gly Ser Tyr Phe Tyr Thr Leu Asp Trp His Glu 160 165 170 gcc cag gat ggg cgg ttc ctg ctg cag ctc cca aat gtg cag cca cca 577 Ala Gln Asp Gly Arg Phe Leu Leu Gln Leu Pro Asn Val Gln Pro Pro 175 180 185 tcg agc ggc atc tac agt gcc act tac ctg gaa gcc agc ccc ctg ggc 625 Ser Ser Gly Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Leu Glu Ala Ser Pro Leu Gly 190 195 200 agc gcc ttc ttt cgg ctc atc gtg cgg ggt tgt ggg gct ggg cgc tgg 673 Ser Ala Phe Phe Arg Leu Ile Val Arg Gly Cys Gly Ala Gly Arg Trp 205 210 215 220 ggg cca ggc tgt acc aag gag tgc cca ggt tgc cta cat gga ggt gtc 721 Gly Pro Gly Cys Thr Lys Glu Cys Pro Gly Cys Leu His Gly Gly Val 225 230 235 tgc cac gac cat gac ggc gaa tgt gta tgc ccc cct ggc ttc act ggc 769 Cys His Asp His Asp Gly Glu Cys Val Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly 240 245 250 acc cgc tgt gaa cag gcc tgc aga gag ggc cgt ttt ggg cag agc tgc 817 Thr Arg Cys Glu Gln Ala Cys Arg Glu Gly Arg Phe Gly Gln Ser Cys 255 260 265 cag gag cag tgc cca ggc ata tca ggc tgc cgg ggc ctc acc ttc tgc 865 Gln Glu Gln Cys Pro Gly Ile Ser Gly Cys Arg Gly Leu Thr Phe Cys 270 275 280 ctc cca gac ccc tat ggc tgc tct tgt gga tct ggc tgg aga gga agc 913 Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser Cys Gly Ser Gly Trp Arg Gly Ser 285 290 295 300 cag tgc caa gaa gtc cac caa ggc cat tgt gga gcc aga gaa gac cac 961 Gln Cys Gln Glu Val His Gln Gly His Cys Gly Ala Arg Glu Asp His 305 310 315 agc tga gttcgaggtg ccccgcttgg ttcttgcgga cagtgggttc tgggagtgcc 1017 Ser * gtgtgtccac atctggcggc caagacagcc ggcgcttcaa ggtcaatgtg aaagtgcccc 1077 ccgtgcccct ggctgcacct cggctcctga ccaagcagag ccgccagctt gtggtctccc 1137 cgctggtctc gttctctggg gatggaccca tctccactgt ccgcctgcac taccggcccc 1197 aggacagtac catggactgg tcgaccattg tgg 1230 <210> 261 <211> 317 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR006B10 <400> 261 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile Leu Phe Leu Ala 1 5 10 15 Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu Ala Asn Leu Arg 20 25 30 Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val Ser Gly Glu Ala 35 40 45 Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro Leu Leu Leu Glu 50 55 60 Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro Pro Leu Arg Leu 65 70 75 80 Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Pro 85 90 95 Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly Ala Gly Ala Arg 100 105 110 Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly Ala His Leu Leu 115 120 125 Pro Asp Lys Val Thr His Thr Val Asn Lys Gly Asp Thr Ala Val Leu 130 135 140 Ser Ala Arg Val His Lys Glu Lys Gln Thr Asp Val Ile Trp Lys Ser 145 150 155 160 Asn Gly Ser Tyr Phe Tyr Thr Leu Asp Trp His Glu Ala Gln Asp Gly 165 170 175 Arg Phe Leu Leu Gln Leu Pro Asn Val Gln Pro Pro Ser Ser Gly Ile 180 185 190 Tyr Ser Ala Thr Tyr Leu Glu Ala Ser Pro Leu Gly Ser Ala Phe Phe 195 200 205 Arg Leu Ile Val Arg Gly Cys Gly Ala Gly Arg Trp Gly Pro Gly Cys 210 215 220 Thr Lys Glu Cys Pro Gly Cys Leu His Gly Gly Val Cys His Asp His 225 230 235 240 Asp Gly Glu Cys Val Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Thr Arg Cys Glu 245 250 255 Gln Ala Cys Arg Glu Gly Arg Phe Gly Gln Ser Cys Gln Glu Gln Cys 260 265 270 Pro Gly Ile Ser Gly Cys Arg Gly Leu Thr Phe Cys Leu Pro Asp Pro 275 280 285 Tyr Gly Cys Ser Cys Gly Ser Gly Trp Arg Gly Ser Gln Cys Gln Glu 290 295 300 Val His Gln 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tgtatgcccc cctggcttca ctggcacccg ctgtgaacag 780 gcctgcagag agggccgttt tgggcagagc tgccaggagc agtgcccagg catatcaggc 840 tgccggggcc tcaccttctg cctcccagac ccctatggct gctcttgtgg atctggctgg 900 agaggaagcc agtgccaaga agcttgtgcc cctggtcatt ttggggctga ttgccgactc 960 cagtgccagt gtcagaatgg tggcacttgt gaccggttca gtggttgtgt ctgcccctct 1020 gggtggcatg gagtgcactg tgagaagtca gaccggatcc cccagatcct caacatggcc 1080 tcagaactgg agttcaactt agagacgatg ccccggatca actgtgcagc tgcagggaac 1140 cccttccccg tgcggggcag catagagcta cgcaagccag acggcactgt gctcctgtcc 1200 accaaggcca ttgtggagcc agagaagacc acagctgagt tcgaggtgcc ccgcttggtt 1260 cttgcggaca gtgggttctg ggagtgccgt gtgtccacat ctggcggcca agacagccgg 1320 cgcttcaagg tcaatgtgaa agtgcccccc gtgcccctgg ctgcacctcg gctcctgacc 1380 aagcagagcc gccagcttgt ggtctccccg ctggtctcgt tctctgggga tggacccatc 1440 tccactgtcc gcctgcacta ccggccccag gacagtacca tggactggtc gaccattgtg 1500 gtggacccca gtgagaacgt gacgttaatg aacctgaggc caaagacagg atacagtgtt 1560 cgtgtgcagc tgagccggcc aggggaagga ggagaggggg cctgggggcc tcccaccctc 1620 atgaccacag actgtcctga gcctttgttg cagccgtggt tggagggctg gcatgtggaa 1680 ggcactgacc ggctgcgagt gagctggtcc ttgcccttgg tgcccgggcc actggtgggc 1740 gacggtttcc tgctgcgcct gtgggacggg acacgggggc aggagcggcg ggagaacgtc 1800 tcatcccccc aggcccgcac tgccctcctg acgggactca cgcctggcac ccactaccag 1860 ctggatgtgc agctctacca ctgcaccctc ctgggcccgg cctcgccccc tgcacacgtg 1920 cttctgcccc ccagtgggcc tccagccccc cgacacctcc acgcccaggc cctctcagac 1980 tccgagatcc agctgacatg gaagcacccg gaggctctgc ctgggccaat atccaagtac 2040 gttgtggagg tgcaggtggc tgggggtgca ggagacccac tgtggataga cgtggacagg 2100 cctgaggaga caagcaccat catccgtggc ctcaacgcca gcacgcgcta cctcttccgc 2160 atgcgggcca gcattcaggg gctcggggac tggagcaaca cagtagaaga gtccaccctg 2220 ggcaacggtg agagggcagg gcccacagga ccccccgggc tctgagcggg gag 2273 <210> 263 <211> 751 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> SR016G03 <400> 263 Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile Leu Phe Leu Ala 1 5 10 15 Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp 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420 cacctgcagg cccggctggt actgcgcgct gagcaagcag gaggggtgcc ggctgtgcgc 480 gccgctgcgc aagtgccgcc cgggcttcgg cgtggccaga ccagacctct cctagggctc 540 tagtgccaag gcccagctgt cccgcagagt gtctgagtgg ttgacaagtt cggattgttc 600 cctgaaggaa ctgaaacatc agacgtggtg tgcaagccct gtgccccggg gacgttctcc 660 aacacgactt catccacgga tatttgcagg ccccaccaga tctgtaacgt ggtggccatc 720 cctgggaatg caagcatgga tgcagtctgc acgtccacgt cccccacccg gagtatggcc 780 ccaggggcag tacacttacc ccagccagtg tccacacgat cccaacacac gcagccaact 840 ccagaaccca gcactgctcc aagcacctcc ttcctgctcc caatgggccc cagcccccca 900 gctgaaggga gca 913 <210> 272 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR003H02 <400> 272 Met Ala Pro Val Ala Val Trp Ala Ala Leu Ala Val Gly Leu Glu Leu 1 5 10 15 Trp Ala Ala Ala His Ala Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr 20 25 30 Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln 35 40 45 Thr Ala Gln Met Cys Cys Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys 50 55 60 Val Phe Cys Thr Lys Thr Ser Asp Thr Val Cys 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cctttctacg gacgtgggat cctgcaccct cgtctgcccc 960 ctgcacaacc aagaggtgac agcagaggat ggaacacagc ggtgtgagaa gtgcagcaag 1020 ccctgtgccc gaggtaccca ctcactgccc ccgaggccag ctgcagttcc tgtccctctg 1080 cgcatgcagc ctggcccagc ccaccctgtc ctatccttcc tcagaccctc ttgggaccta 1140 gtctctgcct tctactctct acccctggcc cccctcagcc ctacaagtgt ccctatatcc 1200 cctgtcagtg tggggagggg cccggaccct gatgctcatg tggctgttna cctgtcccgg 1260 tatgaaggct gagacggccc cttccccacc cacccccacc tcctcagtgt gctatg 1316 <210> 318 <211> 1316 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Herstatin variant <220> <221> allele <222> 1049 <223> n= C or T <220> <221> allele <222> 1249 <223> n= G, C, or A <400> 318 gcagtgagca ccatggagct ggcggccttg tgccgctggg ggctcctcct cgccctcttg 60 ccccccggag ccgcgagcac ccaagtgtgc accggcacag acatgaagct gcggctccct 120 gccagtcccg agacccacct ggacatgctc cgccacctct accagggatg ccaggtggtg 180 cagggaaacc tggaactcac ctacctgccc accaatgcca gcctgtcctt cctgcaggat 240 atccaggagg tgcagggcta cgtgctcatc gctcacaacc aagtgaggca ggtcccactg 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acaccacacc 780 ggcacaaatt cttgcctgaa agatatcccg acaagggctt tgatgataat tattgccgca 840 atcccgatgg ccagccgagg ccatggtgct atactcttga ccctcacacc cgctgggagt 900 actgtgcaat taaaacatgc gctgacaata ctatgaatga cactgatgtt cctttggaaa 960 caactaaatg catccaaggt caaggagaag gctacagggg cactgtcaat accatttgga 1020 atggaattcc atgtcagcgt tgggattctc agtatcctca cgagcatgac atgactcctg 1080 aaaatttcaa gtgcaaggac ctacgagaaa attactgccg aaatccagat gggtctgaat 1140 caccctggtg ttttaccact gatccaaaca tccgagttgg ctactgctcc caaattccaa 1200 actgtgatat gtcacatgga caagattgtt atcgtgggaa tggcaaaaat tatatgggca 1260 acttatccca aacaagatct ggactaacat gttcaatgtg ggacaagaac atggaagact 1320 tacatcgtca tatcttctgg gaaccagatg caagtaagct gaatgagaat tactgccgaa 1380 atccagatga tgatgctcat ggaccctggt gctacacggg aaatccactc attccttggg 1440 attattgccc tatttctcgt tgtaagtaca gttagggatt ggtgtcttgt gaaat 1495 <210> 352 <211> 472 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR023A08 <400> 352 Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val 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gttgaatgca tgacctgcaa tggggagagt 660 tatcgaggtc tcatggatca tacagaatca ggcaagattt gtcagcgctg ggatcatcag 720 acaccacacc ggcacaaatt cttgcctgaa agatatcccg acaagggctt tgatgataat 780 tattgccgca atcccgatgg ccagccgagg ccatggtgct atactcttga ccctcacacc 840 cgctgggagt actgtgcaat taaaacatgc gctgacaata ctatgaatga cactgatgtt 900 cctttggaaa caactgaatg catccaaggt caaggagaag gctacagggg cactgtcaat 960 accatttgga atggaattcc atgtcagcgt tgggattctc agtatcctca cgagcatgac 1020 atgactcctg aaaatttcaa gtgcaaggac ctacgagaaa attactgccg aaatccagat 1080 gggtctgaat caccctggtg ttttaccact gatccaaaca tccgagttgg ctactgctcc 1140 caaattccaa actgtgatat gtcacatgga caagattgtt atcgtgggaa tggcaaaaat 1200 tatatgggca acttatccca aacaagatct ggactaacat gttcaatgtg ggacaagaac 1260 atggaagact tacatcgtca tatcttctgg gaaccagatg caagtaagct gaatgagaat 1320 tactgccgaa atccagatga tgatgctcat ggaccctggt gctacacggg aaatccactc 1380 attccttggg attattgccc tatttctcgt tgtgaaggtg ataccacacc tacaatagtc 1440 aatttagacc atcccgtaat atcttgtgcc aaaacgaaac aattgcgagt tgtaaatggg 1500 attccaacac gaacaaacat aggatggatg gttagtttga gatacaggta attattaata 1560 gatgcaagtc atgcatatcc agaatatgta caagagagtc ctattcccag aaa 1613 <210> 354 <211> 514 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> SR023E09 <400> 354 Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu 1 5 10 15 Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln 20 25 30 Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr 35 40 45 Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val 50 55 60 Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu 65 70 75 80 Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys 85 90 95 Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe 100 105 110 Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys 115 120 125 Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys 130 135 140 Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His 145 150 155 160 Ser Phe 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tggagttctg caagtacggc 2820 aacctctcca acttcctgcg cgccaagcgg gacgccttca gcccctgcgc ggagaagtct 2880 cccgagcagc gcggacgctt ccgcgccatg gtggagctcg ccaggctgga tcggaggcgg 2940 ccggggagca gcgacagggt cctcttcgcg cggttctcga agaccgaggg cggagcgagg 3000 cgggcttctc cagaccaaga agctgaggac ctgtggctga gcccgctgac catggaagat 3060 cttgtctgct acagcttcca ggtggccaga gggatggagt tcctggcttc ccgaaagtgc 3120 atccacagag acctggctgc tcggaacatt ctgctgtcgg aaagcgacgt ggtgaagatc 3180 tgtgactttg gccttgcccg ggacatctac aaagaccccg actacgtccg caagggcagt 3240 gcccggctgc ccctgaagtg gatggcccct gaaagcatct tcgacaaggt gtacaccacg 3300 cagagtgacg tgtggtcctt tggggtgctt ctctgggaga tcttctctct gggggcctcc 3360 ccgtaccctg gggtgcagat caatgaggag ttctgccagc gcgtgagaga cggcacaagg 3420 atgagggccc cggagctggc cactcccgcc atacgccaca tcatgctgaa ctgctggtcc 3480 ggagacccca aggcgagacc tgcattctcg gacctggtgg agatcctggg ggacctgctc 3540 cagggcaggg gcctgcaaga ggaagaggag gtctgcatgg ccccgcgcag ctctcagagc 3600 tcagaagagg gcagcttctc gcaggtgtcc accatggccc 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Leu or Met <220> <221> VARIANT <222> 304 <223> Xaa = Glu or Lys <220> <221> VARIANT <222> 317 <223> Xaa = Val or Ala <220> <221> VARIANT <222> 325 <223> Xaa = Pro or Ser <220> <221> VARIANT <222> 330 <223> Xaa = Asp or Tyr <220> <221> VARIANT <222> 336 <223> Xaa = Glu or Lys <220> <221> VARIANT <222> 387 <223> Xaa = His or Asn <220> <221> VARIANT <222> 416 <223> Xaa = Asp or Asn <220> <221> VARIANT <222> 494 <223> Xaa = Arg or Gln <220> <221> VARIANT <222> 505 <223> Xaa = Ile or Val <220> <221> VARIANT <222> 509 <223> Xaa = Val or Ile <220> <221> VARIANT <222> 558 <223> Xaa = Asp or Glu <220> <221> VARIANT <222> 561 <223> Xaa = Cys or Arg <220> <221> VARIANT <222> 592 <223> Xaa = Asp or Asn <220> <221> VARIANT <222> 595 <223> Xaa = Ser or Asn <400> 462 Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu 1 5 10 15 Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln 20 25 30 Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr 35 40 45 Thr Leu Ile Lys 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Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr 260 265 270 Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys 275 280 285 Ala Asp Asn Thr Xaa Asn Asp Thr Asp Val Pro Xaa Glu Thr Thr Xaa 290 295 300 Cys Ile Gln Gly Gln Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Xaa Asn Thr Ile 305 310 315 320 Trp Asn Gly Ile Xaa Cys Gln Arg Trp Xaa Ser Gln Tyr Pro His Xaa 325 330 335 His Asp Met Thr Pro Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Ser Glu Ser Pro Trp Cys Phe Thr Thr 355 360 365 Asp Pro Asn Ile Arg Val Gly Tyr Cys Ser Gln Ile Pro Asn Cys Asp 370 375 380 Met Ser Xaa Gly Gln Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met 385 390 395 400 Gly Asn Leu Ser Gln Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Xaa 405 410 415 Lys Asn Met Glu Asp Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala 420 425 430 Ser Lys Leu Asn Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His 435 440 445 Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys 450 455 460 Pro Ile Ser Arg Cys Glu Gly Asp Thr Thr Pro Thr Ile Val Asn Leu 465 470 475 480 Asp His Pro Val Ile Ser Cys Ala Lys Thr Lys Gln Leu Xaa Val Val 485 490 495 Asn Gly Ile Pro Thr Arg Thr Asn Xaa Gly Trp Met Xaa Ser Leu Arg 500 505 510 Tyr Arg Asn Lys His Ile Cys Gly Gly Ser Leu Ile Lys Glu Ser Trp 515 520 525 Val Leu Thr Ala Arg Gln Cys Phe Pro Ser Arg Asp Leu Lys Asp Tyr 530 535 540 Glu Ala Trp Leu Gly Ile His Asp Val His Gly Arg Gly Xaa Glu Lys 545 550 555 560 Xaa Lys Gln Val Leu Asn Val Ser Gln Leu Val Tyr Gly Pro Glu Gly 565 570 575 Ser Asp Leu Val Leu Met Lys Leu Ala Arg Pro Ala Val Leu Asp Xaa 580 585 590 Phe Val Xaa Thr Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Gly Cys Thr Ile Pro Glu 595 600 605 Lys Thr Ser Cys Ser Val Tyr Gly Trp Gly Tyr Thr Gly Leu Ile Asn 610 615 620 Tyr Asp Gly Leu Leu Arg Val Ala His Leu Tyr Ile Met Gly Asn Glu 625 630 635 640 Lys Cys Ser Gln His His Arg Gly Lys Val Thr Leu Asn Glu Ser Glu 645 650 655 Ile Cys Ala Gly Ala Glu Lys Ile Gly Ser Gly Pro Cys Glu Gly Asp 660 665 670 Tyr Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Gln His Lys Met Arg Met Val Leu 675 680 685 Gly Val Ile Val Pro Gly Arg Gly Cys Ala Ile Pro Asn Arg Pro Gly 690 695 700 Ile Phe Val Arg Val Ala Tyr Tyr Ala Lys Trp Ile His Lys Ile Ile 705 710 715 720 Leu Thr Tyr Lys Val Pro Gln Ser 725 <210> 463 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer CSFIR_F1 <400> 463 ctgccacttc cccaccgagg 20 <210> 464 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer DDR1_F1 <400> 464 gggatcagga gctatgggac ca 22 <210> 465 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer DDR2_F1 <400> 465 ctgagatgat cctgattccc agaa 24 <210> 466 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA1_F1 <400> 466 ggagctatgg agcggcgctg 20 <210> 467 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA2_F1 <400> 467 agcgagaagc gcggcatgga 20 <210> 468 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA3_F1 <400> 468 caccagcaac atggattgtc agc 23 <210> 469 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA4_F1 <400> 469 cgaaccatgg ctgggatttt cta 23 <210> 470 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA7_F1 <400> 470 ataaaacctg ctcatgcacc atg 23 <210> 471 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB1_F1 <400> 471 gcgatggccc tggattatct a 21 <210> 472 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB2_F1 <400> 472 ccccgggaag cgcagcca 18 <210> 473 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB3_F1 <400> 473 gctcctagag ctgccacggc 20 <210> 474 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB4_F1 <400> 474 gatcctaccc gagtgaggcg g 21 <210> 475 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer CSFIR_R1 <400> 475 gggctcctgc agagatgggt a 21 <210> 476 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer DDR1_R1 <400> 476 agagccattg gggacacagg ga 22 <210> 477 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer DDR2_R1 <400> 477 agcctgactc ctcctcccct g 21 <210> 478 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA1_R1 <400> 478 agctctgtca gcaagaccct gg 22 <210> 479 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA2_R1 <400> 479 aggtggtgtc tggggccagg tc 22 <210> 480 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA3_R1 <400> 480 gtcaggcttg aggctactga tgg 23 <210> 481 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA4_R1 <400> 481 aacataggaa gtgagagggt tcagg 25 <210> 482 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA7_R1 <400> 482 actccattgg gatgctctgg ttc 23 <210> 483 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB1_R1 <400> 483 agcccatcaa tccttgctgt g 21 <210> 484 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB2_R1 <400> 484 gcgtgcccgc acctggaaga 20 <210> 485 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB3_R1 <400> 485 gctggtcact gtggaggcga 20 <210> 486 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB4_R1 <400> 486 ggtagctggc tccccgcttc a 21 <210> 487 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer CSFIR_R2 <400> 487 ccgagggtct taccaaactg c 21 <210> 488 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer DDR1_R2 <400> 488 aagcggagtc gagatcgagg ga 22 <210> 489 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer DDR2_R2 <400> 489 ggggaactcc tccacagcca 20 <210> 490 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA1_R2 <400> 490 cgggtaaagt ccaaggctcc c 21 <210> 491 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA2_R2 <400> 491 gacacaggat ggatggatct cgg 23 <210> 492 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA3_R2 <400> 492 atcaatggat atgttggtgg catc 24 <210> 493 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA4_R2 <400> 493 aggatgcgtc aatttctttg gca 23 <210> 494 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA7_R2 <400> 494 ctgcaccaat cacacgctca a 21 <210> 495 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB1_R2 <400> 495 atcaatctcc ttggcaaact cc 22 <210> 496 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB2_R2 <400> 496 gcccatgatg gaggcttcgc 20 <210> 497 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB3_R2 <400> 497 acgcaggaca cgtcgatctc c 21 <210> 498 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB4_R2 <400> 498 acctgcacca atcacctctt caa 23 <210> 499 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB6_F1 <400> 499 agagtggcgg gcatggtgtg 20 <210> 500 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB6_R1 <400> 500 gcggagctga tagtccagga tg 22 <210> 501 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHB6_R2 <400> 501 cctgtcccaa tgacctcctc aa 22 <210> 502 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA6_F1 <400> 502 ggagatgaaa gactctccat ttcaag 26 <210> 503 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR1_F1 <400> 503 attcgggatg tggagctgga 20 <210> 504 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR2_F1 <400> 504 aggaccgggg attggtaccg 20 <210> 505 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR3_F1 <400> 505 catgggcgcc cctgcctg 18 <210> 506 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR4_F1 <400> 506 agaaggagat gcggctgctg 20 <210> 507 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TNFR1A(p55)_F1 <400> 507 agctgtctgg catgggcctc tc 22 <210> 508 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TNFR1B(p55)_F1 <400> 508 accggacccc gcccgcac 18 <210> 509 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer EPHA6_R1 <400> 509 atcttagacc gacagaaaat ttggc 25 <210> 510 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR1_R1 <400> 510 caagggacca tcctgcgtgc 20 <210> 511 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR2_R1 <400> 511 aggggcttgc ccagtgtcag 20 <210> 512 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR3_R1 <400> 512 gctcccattt ggggtcggca 20 <210> 513 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FGFR4_R1 <400> 513 cgggggaact cccatagtgg 20 <210> 514 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TNFR1A(p55)_R1 <400> 514 ggcgcagcct catctgagaa ga 22 <210> 515 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TNFR1B(p55)_R1 <400> 515 cacagcccac accggcctgg 20 <210> 516 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FLT3_F1 <400> 516 ggaggccatg ccggcgttg 19 <210> 517 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer KIT-F1 <400> 517 cgcagctacc gcgatgagag g 21 <210> 518 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer MET_F1 <400> 518 ctcataatga aggcccccgc 20 <210> 519 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer PDGFRA_F1 <400> 519 aagtttccca gagctatggg ga 22 <210> 520 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer PDGFRB_F1 <400> 520 agcagcaagg acaccatgcg 20 <210> 521 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RON_F1 <400> 521 ggtcccagct cgcctcgatg 20 <210> 522 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TEK_F1 <400> 522 agatttgggg aagcatggac tc 22 <210> 523 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TIE_F1 <400> 523 cggcctctgg agtatggtct g 21 <210> 524 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR1_F1 <400> 524 catggtcagc tactgggaca cc 22 <210> 525 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR2_F1 <400> 525 aggtgcagga tgcagagcaa g 21 <210> 526 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR3_F1 <400> 526 agcggccgga gatgcagcg 19 <210> 527 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence 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attattgcca tgcgctgagt ga 22 <210> 536 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR2_R1 <400> 536 gccgcttgga taacaagggt a 21 <210> 537 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR3_R1 <400> 537 aactcggtcc aggtgtccag gc 22 <210> 538 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer FLT3_R2 <400> 538 cttggaaact cccatttgag atca 24 <210> 539 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer KIT-R2 <400> 539 acaaccttcc cgaaagctcc a 21 <210> 540 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer MET_R2 <400> 540 actacatgct gcactgcctg ga 22 <210> 541 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer PDGFRA_R2 <400> 541 cccgaccaag cactagtcca tc 22 <210> 542 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer PDGFRB_R2 <400> 542 ccagagccga gggtgcgtcc 20 <210> 543 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RON_R2 <400> 543 caggtcattc aggttgggag ga 22 <210> 544 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TEK_R2 <400> 544 atttgatgtc attccagtca agca 24 <210> 545 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer TIE_R2 <400> 545 agcactgggt agctcagggg c 21 <210> 546 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR1_R2 <400> 546 aactcccact tgctggcatc a 21 <210> 547 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR2_R2 <400> 547 aattcccatt tgctggcatc a 21 <210> 548 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer VEGFR3_R2 <400> 548 attcccactg gctggcatcg ta 22 <210> 549 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Fu <400> 549 caggaccctg gaaggaagca 20 <210> 550 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_F1 <400> 550 aggatggcag ccggaacag 19 <210> 551 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_flR1 <400> 551 cccctcaagg ccctccagta 20 <210> 552 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Intron3R1 <400> 552 ggaagtcaga ggccctcatg g 21 <210> 553 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Intron4R1 <400> 553 gggaaagagt ggtgacctca ga 22 <210> 554 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Intron5R1 <400> 554 cttggggggc accttaggac tc 22 <210> 555 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Intron6R1 <400> 555 actccctctt tccctaaggg tca 23 <210> 556 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Intron7R1 <400> 556 gttatggttc accctacctc cca 23 <210> 557 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer RAGE_Intron8R1 <400> 557 atttagctca gagggaagaa ggga 24 <210> 558 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer HGF_F1 <400> 558 aggattcttt cacccaggca 20 <210> 559 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer HGF_intron11R1 <400> 559 gaataaatgc cagaccacct a 21 <210> 560 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer HGF_F2 <400> 560 accatgtggg tgaccaaact 20 <210> 561 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer HGF_intron11R2 <400> 561 tcacaagaca ccaatcccta act 23 <210> 562 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer HGF_intron13R1 <400> 562 tccatatttc tgggaatagg aggac 25 <210> 563 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide containing propeptide and linker segments <400> 563 Gly Ala Arg Ser Arg 1 5 <210> 564 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide containing propeptide and linker segments <400> 564 Gly Ala Arg Leu Glu 1 5 <210> 565 <211> 330 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220> <223> hIgG1 heavy chain constant <400> 565 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 566 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 Fc <400> 566 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 1 5 10 15 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 50 55 60 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 65 70 75 80 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 85 90 95 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 100 105 110 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 115 120 125 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 130 135 140 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 145 150 155 160 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 165 170 175 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 180 185 190 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 195 200 205 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 210 215 220 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 567 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 Fc <400> 567 Glu Pro Arg Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Met Gln Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg 145 150 155 160 His Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 568 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 Fc mutein <400> 568 Glu Pro Arg Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Met Gln Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg 145 150 155 160 His Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 569 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> c-jun leucine zipper <400> 569 Arg Ile Ala Arg Leu Glu Glu Lys Val Lys Thr Leu Lys Ala Gln Asn 1 5 10 15 Ser Glu Leu Ala Ser Thr Ala Asn Met Leu Arg Glu Gln Val Ala Gln 20 25 30 Leu Lys Gln Lys Val Met Asn 35 <210> 570 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> c-fos leucine zipper <400> 570 Leu Thr Asp Thr Leu Gln Ala Glu Thr Asp Gln Leu Glu Asp Glu Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Gln Thr Glu Ile Ala Asn Leu Leu Lys Glu Lys Glu Lys 20 25 30 Leu Glu Phe Ile Leu Ala Ala 35 <210> 571 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> modified c-jun leucine zipper <400> 571 Cys Gly Gly Arg Ile Ala Arg Leu Glu Glu Lys Val Lys Thr Leu Lys 1 5 10 15 Ala Gln Asn Ser Glu Leu Ala Ser Thr Ala Asn Met Leu Arg Glu Gln 20 25 30 Val Ala Gln Leu Lys Gln Lys Val Met Asn Tyr 35 40 <210> 572 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> modified c-fos leucine zipper <400> 572 Cys Gly Gly Leu Thr Asp Thr Leu Gln Ala Glu Thr Asp Gln Leu Glu 1 5 10 15 Asp Glu Lys Ser Ala Leu Gln Thr Glu Ile Ala Asn Leu Leu Lys Glu 20 25 30 Lys Glu Lys Leu Glu Phe Ile Leu Ala Ala Tyr 35 40 <210> 573 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GCN4 leucine zipper <400> 573 Arg Met Lys Gln Leu Glu Asp Lys Val Glu Glu Leu Leu Ser Lys Asn 1 5 10 15 Tyr His Leu Glu Asn Glu Val Ala Arg Leu Lys Lys Leu Val Gly Glu 20 25 30 Arg <210> 574 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GCN4 leucine zipper- trimer <400> 574 Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile 1 5 10 15 Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu 20 25 30 Arg <210> 575 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GCN4 leucine zipper- tetramer <400> 575 Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Leu Glu Glu Ile Leu Ser Lys Leu 1 5 10 15 Tyr His Ile Glu Asn Glu Leu Ala Arg Ile Lys Lys Leu Leu Gly Glu 20 25 30 Arg <210> 576 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R subunit <400> 576 Ser His Ile Gln Ile Pro Pro Gly Leu Thr Glu Leu Leu Gln Gly Tyr 1 5 10 15 Thr Val Glu Val Leu Arg Gln Gln Pro Pro Asp Leu Val Glu Phe Ala 20 25 30 Val Glu Tyr Phe Thr Arg Leu Arg Glu Ala Arg Ala 35 40 <210> 577 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AD <400> 577 Gln Ile Glu Tyr Leu Ala Lys Gln Ile Val Asp Asn Ala Ile Gln Gln 1 5 10 15 Ala <210> 578 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> modified R subunit <400> 578 Cys Ser His Ile Gln Ile Pro Pro Gly Leu Thr Glu Leu Leu Gln Gly 1 5 10 15 Tyr Thr Val Glu Val Leu Arg Gln Gln Pro Pro Asp Leu Val Glu Phe 20 25 30 Ala Val Glu Tyr Phe Thr Arg Leu Arg Glu Ala Arg Ala 35 40 45 <210> 579 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> modified AD subunit <400> 579 Cys Gly Gln Ile Glu Tyr Leu Ala Lys Gln Ile Val Asp Asn Ala Ile 1 5 10 15 Gln Gln Ala Gly Cys 20 <210> 580 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 580 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 581 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 581 Ser Ser Ser Ser Gly 1 5 <210> 582 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 582 Gly Gly Gly Gly Gly 1 5

Claims (116)

  1. 수용체 티로신 키나제 (RTK) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드로서, 직접적으로 또는 간접적으로 폴리펩티드 링커를 통하여, 이종성 전구체 서열에 또는 연결된 RTK 인트론 융합 단백질의 분비, 프로세싱 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 그것의 부분에 작동가능하게 연결된 수용체 티로신 키나제 (RTK) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전구체 서열은 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 프레/프로서열 또는 분비를 이루기에 충분한 그것의 부분, 및 그것의 대립형질 및 종 변이체 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 포유류 tPA 프레/프로서열인 것 을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  6. 제 4항 또는 5항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열 또는 그것의 대립형질 변이체 또는 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 변이체를 포함하고, 이때 tPA 부분은 연결된 RTK 이소형태의 분비, 프로세싱, 및/또는 트래피킹을 이루는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 VEGFR, FGFR, PDGFR, MET, EPH, TIE, DDR 및 HER 융합 단백질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 DDR1, EphA1, EphA2, EphA8, EphB1, EphB4, EGFR, HER-2 (ErbB2), ErbB3, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-4, MET, RON, CSF1R, KIT, PDGFR-A, PDGFR-B, TEK, Tie-1, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 및 그것의 대립형질 변이체 또는 이들 RTK 이소형태중 어느 것과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 변이체로부터 선택되고, 이때 상기 변이체는 상응하는 RTK 이소형태의 최소한 하나의 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161 내지 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 내지 231, 233, 245, 247 내지 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263 내지 270, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289 내지 303 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열 또는 그것의 활성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 링커를 통하여 tPA 전구체 서열 또는 분비를 이루기에 충분한 그것의 부분에 작동가능하게 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 링커는 하나 또는 그 이상의 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화된 제한 효소 링커인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 제한 효소 링커는 이소형태와 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분과의 사이에 결합되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  13. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 태그를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 태그는 제한 효소 링커와 tPA 전구체 서열 또는 분비를 이루기에 충분한 그것의 부분 사이에 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 태그는 myc 태그인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-4, TEK,RON, MET 및 그것의 대립형질 변이체 또는 이들 RTK 이소형태중 어느 것과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 변이체로부터 선택되고, 이때 상기 변이체는 상응하는 RTK 이소형태의 최소한 하나의 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  17. 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO:32, 34, 36, 40, 42, 46 및 48 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  18. 제 13항에 있어서, 상기 구성물은 제한 효소 링커를 포함하고, 상기 태그는 제한 효소 링커와 이소형태 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  19. 제 13항 또는 18항에 있어서, 상기 태그는 폴리-His 태그인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  20. 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTK 이소형태는 HER-2 또는 그것의 대립형질 변이체인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO:38에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  22. 진보된 당화 종점 생성물을 위한 수용체 (RAGE) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드로서, 직접적으로 또는 간접적으로 폴리펩티드 링커를 통하여, 이종성 전구체 서열에 또는 연결된 RAGE 이소형태의 분비 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 그것의 부분에 작동가능하게 연결된 진보된 당화 종점 생성물을 위한 수용체 (RAGE) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 RAGE 이소형태는 내인선 신호 서열을 함유하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 RAGE 이소형태 단백질은 내인성 신호 서열을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  25. 제 22항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전구체 서열은 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분 또는 RAGE 이소형태의 분비 및/또는 프로세싱 또는 트래피킹을 이루기에 충분한 전구체 서열과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 대립형질 변이체 또는 변이체인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 포유류의 tPA 프레/프로서열인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  27. 제 25항 및 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 대립형질 변이체를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  28. 제 22항 내지 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAGE 이소형태는 SEQ ID NO:235, 237, 239, 241, 243 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 활성 부분 또는 그것과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 변이체를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  29. 제 22항 내지 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAGE 이소형태는 링커에 의하여 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분에 작동가능하게 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 링커는 하나 또는 둘 이상의 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화된 제한 효소 링커인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 제한 효소 링커는 RAGE 이소형태 또는 그것의 활성 부분과 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분과의 사이에 결합되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  32. 제 22항 내지 31항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 폴리펩티드 정제 및/또는 분비를 용이하게 하는 태그를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 제한 효소 링커를 함유하고, 상기 태그는 제한 효소 링커와 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부 분과의 사이에 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 태그는 myc 태그인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  35. 제 22항에 있어서, SEQ ID NO:44에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  36. 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드로서, 직접적으로 또는 간접적으로 링커를 통하여, 이종성 전구체 서열에 또는 TNFR 이소형태의 분비, 프로세싱 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 그것의 부분에 작동가능하게 연결된 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 TNFR 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 TNFR 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  39. 제 36항 내지 38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전구체 서열은 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분 또는 그것과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 대립형질 변이체 또는 변이체인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 포유류 tPA 프레/프로서열인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  41. 제 39항 및 40항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  42. 제 36항 내지 41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TNFR 이소형태는 TNFR1 또는 TNFR2인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 TNFR 이소형태는 TNFR2 이소형태인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 TNFR 이소형태는 SEQ ID NO:272에 표시된 아미노산 서열 또는 그것의 활성 성분 또는 그것과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 변이체를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  45. 제 36항 내지 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TNFR 이소형태는 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비, 프로세싱 또는 트래피킹을 이루기에 충분한 부분에 링커에 의해 작동가능하게 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 링커는 하나 또는 그 이상의 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화된 제한 효소 링커인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 제한 효소 링커는 이소형태 또는 그것의 활성 부분과 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분과의 사이에 결합되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  48. 제 36항 내지 47항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 태그를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 제한 효소 링커를 포함하고, 상기 태그는 제한 효소 링커와 tPA 전구체 서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분 사이에 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  50. 제 36항 내지 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태그는 myc 태그인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  51. 제 1항 내지 50항 또는 92항 내지 104항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자.
  52. SEQ ID NO: 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45 및 47 중 어느 하나에 표시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자.
  53. 제 51항 또는 52항의 분자를 포함하는 벡터.
  54. 제 53항에 있어서, 포유류 발현 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
  55. 제 54항에 있어서, pCI 벡터와 pcDNA3.1 벡터 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 벡터.
  56. 제 53항에 있어서, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스 벡터, EBV, SV40, 사이토메갈로바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 포진 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 인공 염색체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벡터.
  57. 제 53항 내지 56항 중 어느 한 항에 있어서, 에피솜성이거나 그것이 도입되는 세포의 염색체에 통합되는 것을 특징으로 하는 벡터.
  58. 제 53항 내지 57항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 세포.
  59. 제 58항에 있어서, 포유류 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 포유류 세포는 마우스, 쥐, 사람, 원숭이, 닭, 및 햄스터 세포 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세포.
  61. 제 59항 또는 60항에 있어서, 상기 세포는 CHO, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0 및 다른 골수종 셀라인, 하이브리도마 및 이종하이브리도마 셀라인, 림프구, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293T, 293S, 2B8, 및 HKB 세포, 및 EBNA-1 세포로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 세포.
  62. 제 58항 내지 61항 중 어느 한 항의 세포를 배양하고, 그로써 이소형태가 분비되는 것을 포함하는, CSR 이소형태 또는 리간드 이소형태를 제조하는 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 추가로 세포 배양물로부터 분비된 이소형태를 정제하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 이소형태가 정제를 용이하게 하기 위한 에피토프 태그를 포함하고, 상기 에피토프 태그는 단백질 상에서 발현되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 63항 또는 64항에 있어서, 상기 정제된 단백질은 엑소프로테아제로 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 엑소프로테아제는 플라스민-유사 프로테아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 이소형태 및 신호 서열을 코드화하는 DNA 구성물을 도입하고, 그로써 이소형태가 세포로부터 분비되는 것을 포함하는, CSR 이소형태 또는 리간드 이소형태의 제조 방법.
  68. 제 67항에 있어서, 상기 세포가 포유류 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 상기 포유류 세포가 마우스, 쥐, 사람, 원숭이, 닭, 및 햄스터 세포로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 68항 및 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 CHO, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0 및 다른 골수종 셀라인, 하이브리도마 및 이종하이브리도마 셀라인, 림프구, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293T, 293S, 2B8, 및 HKB 세포, 및 EBNA-1 세포로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 67항 내지 70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 분자는 제 51항 또는 52항의 DNA 구성물인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 67항 내지 71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 분자는 트랜스펙션, 일렉트로포레이션 및 핵 마이크로주사로부터 선택되는 방법에 의해 세포에 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 67항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 분자는 칼슘 포스페이트, 양이온성 지질 시약, 또는 다양이온을 사용함으로써 세포에 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 상기 양이온성 지질 시약은 양이온성 지질 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA)와 디올레오일-포스파티딜-에탄올-아민 (DOPE)의 1:1 (w/w) 제형; 다양이온 지질 2,3-디올레일옥시-N- [2(스퍼민-카로복시아미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄트리플루오로아세테이트 (DOSPA)와 디올레오일 포스파티딜-에탄올아민 (DOPE)의 3:1 (w/w) 제형 및 하나 또는 그 이상의 DOTMA, DOSPA 및 DOPE를 포함하는 다른 조성물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 67항 내지 74항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 분비된 이소형태를 세포 배양물로부터 정제하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 75항에 있어서, 상기 이소형태를 정제하는 것이 단백질에 의해 발현된 에피토프 태그에 의해 용이하게 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 75항 및 76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제된 단백질이 엑소프로테아제로 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 엑소프로테아제가 플라스민-유사 프로테아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 세포 표면 수용체 (CSR) 또는 리간드 이소형태를 포함하는 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 내인성 전구체 서열이 결핍되고, 폴리펩티드는 그것의 N-말단에 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산을 함유하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 내인성 전구체 서열은 신호 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  81. 제 79항에 있어서, 상기 내인성 전구체 서열은 신호 서열과 하나의 추가의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  82. 제 79항 내지 81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSR 이소형태는 RTK, TNFR 및 RAGE 이소형태 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  83. 제 79항 내지 81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드 이소형태는 HGF의 이소형태인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  84. 제 79항 내지 83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161 내지 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 내지 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247 내지 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263 내지 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289 내지 303, 350, 352 및 354, 그것들의 대립형질 또는 종 변이체 및 그것들과 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지고 SEQ ID NO:140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 157, 159, 161 내지 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 181, 183, 185, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 내지 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247 내지 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263 내지 270, 272, 274 내지 280, 282, 284, 286, 288, 289 내지 303, 350, 352 및 354 중 어느 하나에 표시된 상응하는 폴리펩티드의 최소한 하나의 활성을 가지는 변이체 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  85. 제 79항 내지 84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-말단에 있는 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산은 하나 또는 그 이상의 제한 효소 링커 서열 또는 tPA 프로서열의 일부 또는 에피토프 태그이고, 상기 제한 효소 링커는 하나 또는 그 이상의 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  86. 제 79항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-말단에 있는 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산은 GAR, SR, 또는 LE인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  87. 제 79항 내지 86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-말단에 있는 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산은 GARSR 또는 GARLE인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  88. 제 1항 내지 50항 및 79항 내지 87항 중 어느 한 항에 있어서, 다량체화 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  89. 제 1항 내지 50항 및 79항 내지 88항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물.
  90. 질병 또는 질환의 치료 방법으로서, 제 89항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 그때에 상기 질병 또는 질환은 동족체 CSR 또는 리간드에 의해 중재되는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제 90항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 염증성 질병, 암, 혈관신생-중재된 질병, 또는 과다증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제 91항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 안과 질병, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 혈관종, 상처 치유, 알츠하이머 병, 크루츠펠트-제이콥 병, 헌팅턴 무도병, 평활근 증식성-관련 질병, 다발성 경색, 심장혈관성 질병, 및 신장 질병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제 91항에 있어서, 상기 암은 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 백혈병, 림프계 악성종양, 비늘모양 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 비늘모양 암종을 포함한 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 이를테면 위장암, 췌장암, 신경교아세포종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 대장암, 직장암, 결장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간세포 암종, 항문 종양, 음경 종양, 및 머리와 목의 암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 간세포 성장인자 (HGF) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드로서, 직접적으로 또는 간접적으로 이종성 전구체 서열에 또는 HGF 이소형태의 분비 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 그것의 부분에 작동가능하게 간세포 성장인자 (HGF) 이소형태를 포함하는 폴리펩티드.
  95. 제 94항에 있어서, 상기 HGF 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  96. 제 95항에 있어서, 상기 HGF 이소형태는 내인성 신호 서열을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  97. 제 94항 또는 95항에 있어서, 상기 전구체 서열은 조직 플라스미노겐 활성화 제 (tPA) 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분, 또는 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 대립형질 변이체 또는 변이체이고, 상기 변이체는 연결된 이소형태의 분비, 프로세싱 및/또는 트래피킹을 이루는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  98. 제 97항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 포유류 tPA 프레/프로서열인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  99. 제 97항 및 98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 tPA 프레/프로서열은 SEQ ID NO:2에 표시된 아미노산 서열, 또는 그것의 대립형질 변이체를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  100. 제 94항 내지 99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HGF 이소형태는 SEQ ID NO:350, 352, 및 354 중 어느 하나에 표시된 아미노산 서열 또는 그것의 활성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  101. 제 95항 내지 100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HFG 이소형태는 tPA 프레/프로서열 또는 연결된 이소형태의 분비, 프로세싱 및/또는 트래피킹을 이루기에 충분한 그것의 부분에 링커에 의해 작동가능하게 연결되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  102. 제 101항에 있어서, 상기 링커는 하나 또는 그 이상의 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화되는 제한 효소 링커인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  103. 제 102항에 있어서, 상기 제한 효소 링커는 이소형태 또는 그것의 활성 부분과 tPA 프레/프로서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분 사이에 결합되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  104. 제 95항 내지 103항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 폴리펩티드 정제 및/또는 검출을 용이하게 하는 태그를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  105. 제 104항에 있어서,
    상기 폴리펩티드는 제한 효소 링커를 포함하고,
    상기 링커는 하나 또는 그 이상의 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화되는 제한 효소 링커이며,
    상기 태그는 제한 효소 링커와 tPA 전구체 서열 또는 그것의 분비를 이루기에 충분한 부분 사이에 결합되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  106. 제 94항 내지 104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태그는 myc 태그인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  107. 제 1항 내지 50항, 78항 내지 87항, 및 94항 내지 106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소형태가 인트론 융합 단백질인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  108. 제 62항 내지 78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소형태가 인트론 융합 단백질인 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제 51항 또는 52항의 핵산 분자, 또는 제 53항 내지 57항 중 어느 한 항의 벡터, 또는 제 58항 내지 61항 중 어느 한 항의 세포를 포함하고, 질병 또는 질환이 CSR 또는 그것에 대한 리간드에 의해 중재되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  110. 질병 또는 질환의 치료 방법으로서, 제 109항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 질병 또는 질환이 동족체 CSR 또는 리간드에 의해 중재되는 것을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료 방법.
  111. 제 110항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 염증성 질병, 암, 혈관신생-중재된 질병, 또는 과다증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제 110항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 안과 질병, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 혈관종, 상처 치유, 알츠하이머 병, 크루츠펠트-제이콥 병, 헌팅턴 무도병, 평활근 증식성-관련 질병, 다발성 경색, 심장혈관성 질병, 및 신장 질병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제 112항에 있어서, 상기 암은 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 백혈병, 림프계 악성종양, 비늘모양 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 비늘모양 암종을 포함한 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 이를테면 위장암, 췌장암, 신경교아세포종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 대장암, 직장암, 결장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간세포 암종, 항문 종양, 음경 종양, 및 머리와 목의 암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  114. CSR 또는 그것에 대한 리간드에 의해 중재되는 질병 또는 질환의 치료를 위해 사용되는 제 51항 또는 52항의 DNA 구성물, 또는 제 53항 내지 57항 중 어느 한 항의 벡터, 또는 제 58항 내지 61항 중 어느 한 항의 세포의 용도.
  115. CSR 또는 그것에 대한 리간드에 의해 중재되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제형에 사용되는 제 51항 또는 52항의 DNA 구성물, 또는 제 53항 내지 57항 중 어느 한 항의 벡터, 또는 제 58항 내지 61항 중 어느 한 항의 세포의 용 도.
  116. 제 114항 또는 115항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 염증성 질병, 암, 혈관신생-관련 질병 또는 과다증식성 질병인 것을 특징으로 하는 용도.
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