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KR20080026636A - 신규한 하이드록삼산-함유 아미노산 유도체 - Google Patents

신규한 하이드록삼산-함유 아미노산 유도체 Download PDF

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KR20080026636A
KR20080026636A KR1020087002569A KR20087002569A KR20080026636A KR 20080026636 A KR20080026636 A KR 20080026636A KR 1020087002569 A KR1020087002569 A KR 1020087002569A KR 20087002569 A KR20087002569 A KR 20087002569A KR 20080026636 A KR20080026636 A KR 20080026636A
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KR
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amino
phenoxy
compound
substituted
group
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KR1020087002569A
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Inventor
파르타 네오기
데벤드라나트 데이
앱지히트 내그
수자타 네오기
비쉬와지트 내그
Original Assignee
벡셀 파마슈티컬즈 인코퍼레이티드
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Publication date
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Abstract

[00067] 염증, 염증성 및 면역성 질환의 치료; 혈당, 혈청 인슐린, 자유 지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준의 경감; 및 대사장애의 치료 또는 예방에 유용하며, 아미노산 유도체를 함유하는 신규한 하이드록삼산이 제공된다.
Figure P1020087002569
아미노산 유도체, 하이드록삼산

Description

신규한 하이드록삼산-함유 아미노산 유도체{NOVEL HYDROXAMIC ACID-CONTAINING AMINO ACID DERIVATIVES}
발명의 분야
본원발명은 신규한 하이드록삼산-함유 아미노산 유도체에 관한 것이다.
발명의 배경
본원발명은 면역 질환 또는 염증, 특히, 사이토카인에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 면역계의 주요 구성성분은 대식세포(macrophage) 또는 항원-전달 세포, T 세포 및 B 세포이다. 대식세포는 염증의 중요한 매개자이며 또한 T 세포 /자극 및 증식을 위한 필수적인 "도움(help)"을 제공한다. 예를 들면, 대식세포는 사이토카인 IL-1, IL-6, IL-12 및 TNF-α를 만들면 이들 모두는 비활성 염증 전구분자이다.
TNF-α는 다양한 종류의 세포에 의해 생성되고 233-아미노산 26 kDa 막-결합 전구체 단백질로서 세포 표면상에서 발현되는 염증 전구 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)이다. TNF-α 전환 효소(TNF-αconverting enzyme, TACE)는 막-결합 TNF-α를 단백질 분해시키며(proteolytically cleave), 비-공유결합된 트리머(trimmer)로서 존재하는, 성숙하며 가용성인 사이토카인 17 kDa를 생성한다. TNF-α의 생물학적 효과는 p55 및 p75로 명명되는 두 개의 막-결합 수용체에 의해 간섭을 받는다. TNF-α의 조절되지 않은 생성은 당뇨병, 다발성 경화증, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병, 건선, 척추 관절염(spondylitic arthritis), 류마티스 관절염, 울혈성 심부전(congestive heart failure)) 및 그 밖의 다른 질병을 포함하는 수많은 병리학적 질환과 관계된다. 따라서 TNF-α의 억제는 광범위한 종류의 질병 치료에 잠재적으로 유용하다.
사이토카인 IL-1β는 또한 염증 반응(inflammatory response)에 참여한다. 이것은 가슴샘세포(thymocyte) 증식, 섬유모세포(fibroblast) 성장 인자 활성, 및 활액 세포(synovial cell)로부터 프로스타글란딘의 방출을 자극한다. 사이토카인 IL-1β의 증가된 또는 조절되지 않은 수준은 알츠하이머병, 성인호흡부전증후군(Adult respiratory distress syndrome), 알레르기, 천식, 식욕부진(anorexia), 죽상동맥경화(atherosclerosis) 및 긴장, 염좌, 외상, 수술(surgery), 감염 또는 또 다른 질병 진행과정으로부터 결과하는 염증 또는 통증을 포함하는 수많은 염증 질환 또는 그 밖의 다른 질병상태에 관계하여 왔으며, 여기에 제한되는 것은 아니다. IL-1β의 과잉생성은 수많은 질병 조건과 관계하기 때문에, IL-1β의 생성 또는 활성을 억제하는 화합물의 개발이 바람직하다.
IL-6은 면역 반응(immune response), 혈액 생성(hematopoiesis) 및 염증에 참여한다. 이것은 간장 급성기반응(hepatic acute phase response)의 강력한 유도물질이며, 글루코코르티코이드에 의해 음성 조절되는 시상하부-뇌하수체-부신피질계(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)의 강력한 자극물질(stimulator)이다. IL-6은 성장 호르몬의 분비를 촉진하나, 갑상선 자극 호르몬의 분비는 억제한다. IL-6의 증가된 수준이 몇몇 염증 질환에서 관찰되며, IL-6 사이토카인 아족(subfamily)의 억제가 류마티스 관절염의 치료를 개선하기 위한 전략으로서 제안되었다(Carroll et al., Inflamm Res , 47:1-7, 1998). 더욱이, IL-6은 죽상동맥경화의 진행 및 관상 동맥성 심장 질환(coronary heart disease)의 발명에 관계되어왔다(Yudkin et al., Atherosclerosis, 148:209-14, 1999). 몇몇 질병 상태에 관여하기 때문에, IL-6 분비를 억제하는 화합물을 개발하는 것이 매우 바람직하다.
IL-12는 p40 및 p35 서브유닛으로 구성된 이형(heterodimeric) 사이토카인인데, 강력한 면역조절 특성을 가지며, 박테리아 생성물 및 면역 신호에 대한 반응으로 항원-전달 세포, 수지상 세포, 및 단핵백혈구(monocyte)/대식세포에 의해 주로 분비된다. 이것은 자연 살해세포(natural killer, NK)-매개성 세포독성을 강화하고 NK 세포 및 T 림프구에 의한 인터페론-감마(IFN-γ) 생성을 유발한다. IL-12는 Th1 면역 반응(immune response)을 증진하는데 중요한 역할을 하며, 이는 세포밖(in vitro) 및 세포내(in vivo)에서 실증되었다. IL-12에 대한 항체가, 인간 염증성 장 질환의 모델인 쥐에서의 실험적 알레르기성 뇌수막염(experimental allergic encephalomyelitis, EAE) 및 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰익 애시드(TNBS)-유도성 만성 장 염증과 같은, Th1-유도성 자가면역 질환에 대한 실험 모델에서 유익한 영향을 미쳤음이 밝혀졌다.
쥐의 콜라겐-유발 관절염(collagen-induced arthritis, CIA)은 프로인드 완전 애주번트(Freund's complete adjuvant, FCA)에서 유제화된 이형 천연 제2형 콜 라겐(heterologous native type II collagen, CII)을 사용한 면역에 의해 DBA/1 쥐에 유도될 수 있다. 최근 연구에 의하면, DBA/1 쥐를 CII로 면역할 때 IL-12가 마이코박테리아 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)을 대체할 수 있으며 그 결과 생체외(ex vivo) CII-자극 비장 세포 및 증가된 콜라겐-특이 IgG2a 항체 반응(collagen-specific IgG2a antibody response)에 의한 증강된 IFN-g 생성과 관련된 심각한 관절염을 결과할 수 있음이 실증되었다(Stern, A.S., et al., Proc . Natl. Acad . Sc .i, 1990, 87, 6808). 항 IL-12 MoAb의 투여에 의한 IL-12의 봉쇄는 CIA의 발병을 방지할 수는 없었지만 관절염의 심각성(severity)을 인상적으로 감소시켰다(Malfait, A. M., et al., Clin . Exp . Immunol ., 1998 , 111, 377-383).
크론병은 장 조직(intestinal tissue) 내 항원-전달 세포에 의한 IL-12의 증가된 생성, 및 장 림프구 및 대식세포에 의한 인터페론-γ및 TNF-α에 의해 특징 된다(Fuss, I. J. et al, J. Immunol ., 1996, 157, 1261; Parronchi, P., et al, Am . J. Pathol ., 1997, 150, 823; Plevy, S. E. et al, J. Immunol ., 1997, 159, 627). 이러한 염증성 사이토카인은 차례대로 크론병의 특징인 육아종 염증 및 장-벽 비후를 유발하고 유지시킨다. 쥐에 있어서, IL-12에 대한 단클론 항체의 투여는 이미 형성된 대장염의 분해를 결과할 수 있으며, 그리고 대장염의 유발 시기에 투여된다면, 염증을 방지할 수 있다(Neurath, M. F. et al, J. Exp . Med., 1995, 182, 1281). 항-IL-12(Anti-IL-12)는 또한 사람 CD3e 유전자를 표현하는 쥐 및 인터루킨-10이 부족한 쥐와 같은 Th1-매개 염증 모델에서 관찰되는 자연 대장 염(spontaneous colitis을 예방하거나 치료할 수 있다(Simpson, S. J. et al, J. Exp . Med., 1998, 187, 1225).
IL-12와 유사하게, 동족 이종이합 단백질(related heterodemeric 단백질) IL-23은 p19 및 p40 서브유닛으로 구성된다. 따라서 p40에 직접 대항하는 인간 항체는 IL-12 및 IL-23의 활성을 효과적으로 방지할 수 있다. IL-12 및 IL-23은 모두 활성화된(성숙된) 수지상 세포에 의해 생성되며, 타입 1 사이토카인-생성 나이브(naive) 및 기억 T 세포의 분화 및 증식 각각에 있어서 중요하다. 건선 피부 질환(lesions of psoriatic skin)은 (1) 활성화된 수지상 세포; (2) IL-23 및 IL-12; 그리고 (3) 타입 1 사이토카인-생성 CD4+ 및 CD8+ 기억 T 세포;의 과량의 존재를 나타낸다. 따라서, IL-23/IL-12의 p40 서브유닛은 건선에 있어서 매력적인 치료 목적 대상이다. 월터(Walter) 및 그 동료들(J. Exp. Med., 2001, 193, 339)은 IL-12 및 IL-12 p40의 세포 공급원(cellular source)이 바이러스 감염에 의해 유발될 수 있으며, IL-12 p70 또는 IFN-γ의 작용에 의존하지 않는 세포내(in vivo) IL-12 p40 생성의 새로운 기능적 결과가 있음을 실증하였으며, 상피조직의 IL-12 p40 발현이 천식에 있어서 비정상적으로 프로그램된다는 첫번째 증거를 제공하였다.
다발성 경화증(MS)은 전 세계적으로 약 100만 명의 사람들을 괴롭히는 중추 신경계(central nervous system, CNS)의 염증성 탈수초 질환(inflammatory demyelinating disease)이다. MS 치료에 이용가능한 의학적 치료법이 없다. EAE/MS의 병인은 CNS 내에서의 대식세포/소교세포의 활성, 뇌염생성 Th1 세포(encephalitogenic Th1 cell)의 분화 및 염증성 사이토카인의 분비를 포함하는 복잡한 프로세스이다. 인터루킨-12는 뇌염생성 Th1 세포의 분화 및 EAE와 MS의 병인에 있어서 중요한 역할을 하는 대식세포/소교세포에 의해 주로 생성된다(Nararajan, C. and Bright, J. J., Genes and Immunity ., 2000, 3, 59-70). 이는 IL-12가 관절염, 다발성 경화증, 천식, 크론병, 염증성 장 질환, 건선 및 동족 자가면역 질환(related autoimmune disease)의 병인에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 예를 들면 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, 또는 관절염과 같은 염증성 질환 또는 염증에 관여되는 또 다른 작용물을 억제하기 위한 화합물을 제공하기 위하여 종전의 광범위한 노력이 있었음에도, 이러한 질병을 효과적으로 치료하거나 또는 억제하기 위한 신규하고 개선된 화합물에 대한 수요가 여전히 존재한다.
발명의 개요
본원발명은 일반 화학식 (I)의 신규한 아미노산 유도체에 관한 것이다.
Figure 112008007975213-PCT00001
본원발명은 또한 상기 신규한 화합물, 이들의 유도체, 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이며; 여기서 A는 5 내지 18-멤버 아릴 또는 헤테로사이클일 그룹이며, 치환 또는 비치환 페닐, 인돌일 및 이미다졸일을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니며; B는 치환 또는 비치환 5 내지 18-멤버 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 멤버 포화 또는 불포화 헤테로사이클일로부터 선택되는 고리 시스템을 나타내며; R1은 -OR10 또는 NR11R12를 나타내며, 여기서 R10은 수소, 알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 이들의 짝이온으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며; 여기서 R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 아릴으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 질소와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환 모노 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 고리 시스템을 나타내며; R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H, COR13, 알킬, 알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 아릴설폰일, 아릴설핀일, 알킬티오, 아릴티오 또는 헤테로사이클일로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며; 여기서 R13은 H, 알킬, 아릴, 알켄일옥시, 아릴옥시 , 알콕시 또는 아르알콕시로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내거나; 또는 그룹 R2 및 R3은 함께 결합하여서 피페리딘, 모폴린 등과 같은 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며; Z는 O, S 또는 NR14를 나타내며, 여기서 R14는 수소 또는 알킬을 나타내며; Z가 O 또는 S를 나타낼 때, R6은 수소 또는 알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클일로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며; Z가 NR14를 나타낼 때, R6은 H, 하이드록시, 보호된 하이드록실 그룹, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클일로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며; Y는 O, S 또는 NR14를 나타내며; n은 0 내지 4의 정수이며; R4, R5, 및 R7은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 수소, 니트로, 하이드록시, 포르밀, 아지도, 할로, 또는 알킬, 알콕시, 아실, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 아릴설폰일, 아릴설핀일, 알킬티오, 아릴티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 설파모일, 카르복실릭 애시드 또는 이들의 유도체로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며; X는 단일결합, O, S, SO 또는 SO2를 나타낸다.
본원발명의 화합물은 염증, 염증성 및 면역성 질환과 같은 질환, 특히 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터루킨-1β(IL-1β), IL-6 및 IL-12와 같은 염증 전구 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 본원발명은 또한 혈당(blood glucose), 혈청 인슐린, 자유 지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 낮추는데 유용하며, 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 콜라겐-유발 쥐 관절염 모델에 대한 본원발명의 세 가지 화합물의 효과를 보여주는 세 개 그래프의 그룹이다.
도 2는 쥐에서 유발된 실험적 알레르기성 뇌척수염에 대한 본원발명의 세 가지 화합물의 효과를 보여주는 두 개 그래프의 그룹이다.
도 3은 카라게난(carrageenan)-유발 쥐에서 염증의 감소를 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 쥐 대식세포 내에서 IL-2의 억제를 보여주는 세 개 그래프의 그룹이다.
도 5는 본원발명의 화합물에 의한 IL-12의 CD40 리간드-매개 합성의 억제를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6은 본원발명의 화합물에 의한 미엘린 염기성 단백질-유발 IFN-γ의 억제를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7은 쥐에서 본원발명의 화합물에 의한 애주번트-유발 관절염의 감소를 보여주는 그래프이다.
도 8은 LPS-유발 피레시스(pyresis) 쥐 모델에서 본원발명의 화합물에 의한 TNF-α 수준의 억제를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 염증성 장 질환에 있어서 본원발명의 화합물의 효과를 보여주는 두 개 그래프의 그룹이다.
발명의 상세한 설명
본원발명의 명세서에 사용된 용어는 다른 설명이 없는 한 일반적으로 다음에 설명되는 의미를 갖는다.
" 알킬 "은 직쇄, 측쇄, 또는 고리 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함한다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 저급 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등을 포함한다. 바람직한 알킬 그룹은 C20 또는 그 미만을 갖는 그룹이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 C13 또는 그 미만을 갖는 그룹이다. 가장 바람직한 알킬 그룹은 C6 또는 그 미만을 갖는 그룹이다. 사이클로알킬은 알킬의 부분집합이며 3 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 탄화수소 그룹을 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보닐, 아다만틸(adamantyl) 등을 포함한다. 본원발명에서, 알킬은 알칸일, 알켄일 및 알킨일 잔기(residue)를 일컫는다; 이들은 사이클로헥실메틸, 비닐, 알릴, 이소프렌일 등을 포함한다.
" 알킬렌 " 은 알킬을 또 다른 부분집합이며, 알킬의 경우와 동일한 잔기를 일컫지만, 두 개의 결합 부위를 갖는다. 알킬렌의 예는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(- CH2CH2CH2-), 디메틸프로필렌(-CH2C(CH3) 2CH2-) 및 사이클로헥실프로필렌(-CH2CH2CH(C6H13)-)을 포함한다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 지정되면, 동일한 수의 탄소를 모든 기하 이성질체가 포함된다; 따라서 예를 들면 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하며; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 그룹 -O-알킬을 의미하며, 바람직하게는 산소를 통하여 모체(parent structure)에 부착된 직쇄, 측쇄, 고리 배열 및 이들의 조합의 1 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 이들의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 그룹을 의미한다.
용어 "아미노"는 그룹 -NH2를 의미한다. 용어 "치환된 아미노"는 모노- 또는 디-치환된 그룹 -NHR 또는 -NRR를 의미하며 여기서 각각의 R은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클일, 아실, 알콕시카르보닐, 설판일(sulfanyl), 설핀일 및 설폰일로부터 선택되며, 예를 들면 디에틸아미노, 메틸설폰일아미노, 푸란일-옥시-설폰아미노가 있다.
"아릴" 및 " 헤테로아릴 "은 5 내지 18-멤버 고리를 의미한다. 이들의 예는 다음을 포함한다: 5-, 6- 또는 7-멤버 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리, 여기서 헤테로방향족 고리는 O, N 또는 S로부터 선택되는 0-4 헤테로원자를 함유함; 바이 사이클릭 9- 또는 10-멤버 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 시스템, 여기서 헤테로방향족 고리는 O, N 또는 S로부터 선택되는 0-4 (또는 그 이상) 헤테로원자를 함유함; 또는 트리사이클릭 12- 내지 14-멤버 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 시스템, 여기서 헤테로방향족 고리는 O, N 또는 S로부터 선택되는 0-4 (또는 그 이상) 헤테로원자를 함유함. 방향족 카르보사이클릭 고리는 예를 들면 페닐, 나프탈렌, 인단(indane), 테트라린(tetralin), 및 플루오렌(fluorene)을 포함하며, 방향족 헤테로사이클릭 고리는 예를 들면 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 일컫는다. 불소, 염소 및 브롬이 선호된다. 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은 반드시 복수의 동일한 할로겐은 아닌 복수의 할로겐으로 치환된 아릴 및 알킬을 의미하며; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위에 포함된다.
" 헤테로사이클 "은 1 내지 4개의 탄소가 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자로 치환된 5 내지 14개의 탄소 원자의 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 본원발명의 범위에 포함되는 헤테로사이클의 예는 이미다졸린, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환체일때, 일반적으로 메틸렌디옥시페닐로 불림), 테트라졸, 모폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 옥사디아졸, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 등이 있다.
"치환-" 또는 "치환된-" 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일은 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일을 의미하는데, 여기서 하나 이상의(최대 약 5개, 바람직하게는 최대 약 3개) 수소 원자가 독립적으로 다음 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된다: 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들면, 플루오로알킬), 선택적으로 치환된 알콕시, 알킬렌디옥시 (예를 들면, 메틸렌디옥시), 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들면, 알킬아미노 및 디알킬아미노), 선택적으로 치환된 아미디노, 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐), 선택적으로 치환된 아르알킬 (예를 들면, 벤질), 선택적으로 치환된 아릴옥시 (예를 들면, 페녹시), 선택적으로 치환된 아르알콕시 (예를 들면, 벤질옥시), 카르복시 (-COOH), 카르보알콕시 (즉, 아실옥시 또는 -OOCR), 카르복시알킬 (즉, 에스테르 또는 -COOR), 카르복사미도, 아미노카르보닐, 벤질옥시카르보닐아미노 (CBZ-아미노), 시아노, 카르보닐, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아르알콕시, 니트로, 설판일(sulfanyl), 설핀일, 설폰일, 및 티오.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 결과적으로 바람직한 사건이나 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 선택적으로 치환된 알킬은 이하에서 정의되는 바와 같이 알킬 또는 치환된 알킬을 의미한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 그룹에 대하여 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 다음과 같은 점을 이해하여야 한다: 상기 그룹들은 입체적으로 비현실적인, 합성적으로 실현가능성 없는, 그리고/또는 본질적으로 불안정한 치환 또는 치환 패턴은 유도하지 않는다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖으나 서로 다른 화합물이다. 입체이성질체는 공간에서 원자들이 배열된 방법만이 다른 이성질체이다. 거울상이성질체는 겹쳐질 수 없는 서로 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 라세믹 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 라세믹 혼합물을 의미한다. 부분입체이성질체는 적어도 두 개의 비대칭 원자를 갖으나 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명명된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S가 부여될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 용해된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)가 부여될 수 있다. 여기에서 기술되는 몇몇 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 (R)- 또는 (S)-의 절대 입체화학 용어로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 또 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 본원발명은 라세믹 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 전통적인 기술을 사용하여 용해된다. 본원발명의 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 또 다른 기하 비대칭 중심을 함유할 때, 다른 설명이 없는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 포함한다. 유사하게, 모든 토토머 형태 또한 포함된다.
용어 "약제학적으로 수용가능한 담체 " 또는 "약제학적으로 수용 가능한 부형제"는 모든 용매, 분산매(dispersion media), 코팅제, 항균제(antibacterial agent) 및 항진균제(antifungal agent), 등장화제(isotonic agent) 및 흡수지연제(absorption delaying agent) 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 또는 시약의 사용은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다. 일부 전통적인 매질 또는 시약이 활성 성분과 비호환성인 점을 제외하고는, 치료용 조성물에서의 이들의 사용이 고려된다. 보조 활성 성분 또한 조성물에 포함될 수 있다.
용어 "약제학적 효과량 " 또는 " 효과량 "은 이하에서 정의되는 바와 같이, 인간을 포함하는 치료가 필요한 포유류에 투여될 때, 효과적인 치료에 충분한 화합물의 용량을 의미한다. 약제학적 효과량은 치료되는 대상물 및 질병의 상태, 대상물의 무게 및 나이, 질병 상태의 심각성, 선택된 특정 화합물, 후속되는 일일 식이요법, 투여 시간, 투여 방법 등에 따라 변화할 것이며, 이들 모두는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료방법"은 포유류에 있어서 질병의 모든 치료를 의미하는, 다음을 포함한다:
a) 질병의 예방, 즉, 질병의 병적 증상이 발생하지 못하게 함;
b) 질병의 억제, 즉, 병적 증상의 발생을 늦추거나 막음; 및/또는
c) 질병의 완화, 즉 병적 증상을 퇴화시킴.
용어 "유사체(analogs )"는 O, S, 또는 N와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 또 다른 헤테로원자로 치환한 것만을 달리하는 서로 다른 화합물 세트를 의미한다.
용어 " 토토머 형태"는 아세틸아세톤의 케토 및 엔올 형태와 같은, 신속한 평형에 있는 구조 이성질체를 의미한다. 토토머 형태는 어느 한쪽의 형태에 따라 반응할 수 있다.
용어 "동질 이상체 ( polymorph )"는 동질이상 화합물 형태를 의미한다. 동질이상 화합물은 둘 이상의 결정형 형태와 같은 둘 이상의 형태로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다.
용어 "유도체"는 상이한 화합물로부터 단순한 화학 반응에 의하여 수득된 화합물을 의미하는데; 예를 들면, 아세트산은 산화에 의한 에탄올의 유도체이며; N-아세틸 에틸아민은 아세틸화에 의한 에틸아민의 유도체이다.
화학식 (I)에서, A에 의해 제시되는 적절한 그룹은 치환 또는 비치환 페닐, 피리딘일, 인돌일, 디아진일 또는 이미다졸일 그룹을 포함한다.
B에 의해 제시되는 적절한 그룹은 페닐, 나프틸 등과 같은 5 내지 18-멤버 아릴로부터 선택되며, 이들은 피리딜, 티엔일, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 등으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 5 내지 6 맴버 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리에 의해 더욱 치환될 수 있다. 특히 적절한 화합물은 B가 치환 또는 비치환 페닐, 피리딘일 또는 티아졸일인 화합물이 다.
R1에 의해 제시되는 적절한 그룹은 아미노, 디알킬아미노, 이소프로폭실, 하이드록실, 벤질옥실, N-아세틸-퍼하이드로-1,4-디티아인딘일 및 퍼하이드로-1,4-옥사자-인딘일을 포함한다.
R2 및 R3에 의해 제시되는 적절한 그룹은 다음으로부터 선택된다: H; COR13; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등과 같은 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬 그룹; 에텐일, 프로펜일, 부텐일 등과 같은 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알켄일; 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴, 상기 아릴 그룹은 치환될 수 있음; 메틸설폰일, 에틸설폰일, n-프로필설폰일, 이소-프로필설폰일 등과 같은 알킬설폰일 그룹, 상기 알킬설폰일 그룹은 치환될 수 있음; 페닐설폰일, 톨일설폰일, 또는 나프틸설폰일과 같은 아릴설폰일 그룹, 상기 아릴설폰일 그룹은 치환될 수 있음; 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 이소-프로필설핀일 등과 같은 알킬설핀일 그룹, 상기 알킬설핀일 그룹은 치환될 수 있음; 페닐설핀일 또는 나프틸설핀일과 같은 아릴설핀일 그룹, 상기 아릴설핀일 그룹은 치환될 수 있음; 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오 등과 같은 알킬티오 그룹, 상기 알킬티오 그룹은 치환될 수 있음; 페닐티오, 또는 나프틸티오와 같은 아릴티오 그룹, 상기 아릴티오 그룹은 치환될 수 있음; 피리딜, 티엔일, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사 졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 퀴놀린일, 디하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 디하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등과 같은 헤테로아릴 그룹, 상기 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있음; 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 등과 같은 헤테로사이클일 그룹, 상기 헤테로사이클일 그룹은 치환될 수 있음. 그룹 R2 및 R3은 함께 결합하여서 헤테로사이클릭 고리들을 형성할 수 있다. R2 및 R3가 독립적으로 수소 또는 p-톨루엔설폰일인 화합물이 특히 적절하다.
R6에 의해 제시되는 적절한 화합물은 다음으로부터 선택된다: H; 하이드록시; 에테르, 에스테르 치환된 벤질 에틸 에테르 등일 수 있는 보호된 하이드록시 그룹; 아미노, 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알켄일, 예를 들면 에텐일, 프로펜일, 부텐일 등; 할로알킬, 예를 들면 클로로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디클로로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 등, 상기 할로알킬은 치환될 수 있음; 모노알킬아미노 그룹, 예를 들면 -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7 , -NHC6H13, 등, 상기 모노알킬아미노 그룹은 치환될 수 있음; 디알킬아미노 그룹, 예를 들면 -N(CH3)2, -NCH3(C2H5), -N(C2H5)2 등, 상기 디알킬 아미노 그룹은 치환될 수 있음; 아릴, 예를 들면 페닐, 나프틸 등, 상기 아릴 그룹은 치환될 수 있음; 아르알킬 그룹, 예를 들면 벤질, 페닐 에틸, 페닐 프로필 등, 상기 아르알킬 그룹은 치환될 수 있음; 사이클로 (C3-C6) 알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등, 상기 사이클로알킬 그룹은 치환될 수 있음; 헤테로아릴 그룹, 예를 들면 피리딜, 티엔일, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 퀴놀린일, 디하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 디하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등, 상기 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있음; 헤테로사이클일 그룹, 예를 들면 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 등, 상기 헤테로사이클일 그룹은 치환될 수 있음; 헤테로아르알킬, 여기서 헤테로아릴 그룹은 앞서 정의된 바와 같다. R6가 하이드록실, 수소 또는 디알킬아미노인 화합물이 특히 적절하다.
R4, R5, 및 R7에 의해 제시되는 적절한 그룹은 다음으로부터 선택된다: 수소, 니트로, 하이드록시, 포르밀, 아지도, 할로겐 원자, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등, 상기 알콕시 그룹은 치환될 수 있음; 아실 그룹, 예를 들면 C(=O)CH3, -C(=O)C2H5, -C(=O)C3H7, -C(=O)C6H13, 벤조일, -C(=S)CH3, -C(=S)C2H5, C(=S)C3H7, -C(=S)C6H13 등, 상기 아실 그룹은 치환될 수 있음; 사이클로 (C3-C6) 알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등, 상기 사이클로알킬 그룹은 치환될 수 있음; 할로알킬, 예를 들면 클로로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디클로로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 등, 상기 할로알킬은 치환될 수 있음; 아미노, 상기 아미노는 치환될 수 있음; 하이드라진, 모노알킬아미노 그룹, 예를 들면 NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHC6H13, 등, 상기 모노알킬아미노 그룹은 치환될 수 있음; 디알킬아미노 그룹, 예를 들면 -N(CH3)2, -NCH3(C2H5), -N(C2H5)2 등, 상기 디알킬아미노 그룹은 치환될 수 있음; 아실아미노 그룹, 예를 들면 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)C2H5, -NHC(=O)C3H7, -NHC(=O)C6H13, 등, 상기 아실아미노 그룹은 치환될 수 있음; 알킬설폰일 그룹, 예를 들면 메틸설폰일, 에틸설폰일, n-프로필설폰일, 이소-프로필설폰일 등, 상기 알킬설폰일 그룹은 치환될 수 있음; 아릴설폰일 그룹, 예를 들면 페닐설폰일 또는 나프틸설폰일, 상기 아릴설폰일 그룹은 치환될 수 있음; 알킬설핀일 그룹, 예를 들면 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 이소-프로필설핀일 등, 상기 알킬설핀일 그룹은 치환될 수 있음; 아릴설핀일 그룹, 예를 들면 페닐설핀일 또는 나프틸설핀일, 상기 아릴설핀일 그룹은 치환될 수 있음; 알킬티오 그룹, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오 등, 상기 알킬티오 그룹은 치환될 수 있음; 아릴티오 그룹, 예를 들면 페닐티오, 또는 나프틸티오, 상기 아릴티오 그룹은 치환될 수 있음; 알콕시카르보닐 그룹, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 등, 상기 알콕시카르보닐 그룹은 치환될 수 있음; 아릴옥시카르보닐 그룹, 예를 들면 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, 상기 아릴옥시카르보닐 그룹은 치환될 수 있음; 알콕시알킬 그룹, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등, 상기 알콕시알킬 그룹은 치환될 수 있음; 설파모일, 카르복실릭 애시드 또는 이들의 유도체. R4, R5 및 R7이 수소인 화합물이 특히 적절하다.
R10에 의해 제시되는 적절한 그룹은 다음으로부터 선택된다: 수소, 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알켄일, 예를 들면 에텐일, 프로펜일, 부텐일 등; 아릴, 예를 들면 페닐, 나프틸 등, 상기 아릴 그룹은 치환될 수 있음; 아르알킬 그룹, 예를 들면 벤질, 페닐 에틸, 페닐 프로필 등, 상기 아르알킬 그룹은 치환될 수 있음; 헤테로아릴 그룹, 예를 들면 피리딜, 티엔일, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 벤조피란일, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조피롤일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤 조디옥솔일, 퀴놀린일, 디하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 디하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등, 상기 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있음; 알칼리 토금속, 예를 들면 Ca 및 Mg; 알칼리 금속, 예를 들면 Li, Na, 및 K로부터 선택되는 짝이온; 염기의 염, 예를 들면 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 콜린, 트로메트아민 등.
R11 및 R12에 의해 제시되는 적절한 그룹은 다음으로부터 선택된다: 수소, 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알켄일, 예를 들면 에텐일, 프로펜일, 부텐일 등; 아릴, 예를 들면 페닐, 나프틸 등, 상기 아릴 그룹은 치환될 수 있음; 또는 R11 및 R12는 질소와 함께 치환 또는 비치환 모노 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 고리 시스템을 나타내며, 상기 고리 시스템은 피리딜, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조피롤일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조디옥솔일, 퀴놀린일, 디하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 디하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일 등으로부터 선택되며, 상기 고리 시스템을 치환될 수 있다. 치환체는 니트로, 하이드록시, 할로, 포르밀, 아지도, 알킬, 알콕시, 아실, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 아릴설폰일, 아릴설핀일, 알킬티오, 아릴티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 설파모일, 카르복실릭 애시드 또는 이들의 유도체로부터 선택되며, 여기서 R13은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 아릴, 알켄일옥시, 아릴옥시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹; 예를 들면, 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알켄일옥시, 예를 들면 에테니옥실(ethenyoxyl), 프로펜일옥시, 부텐일옥시 등; 아릴, 예를 들면 페닐, 나프틸 등; 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알콕시, 예를 들면 n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등; 아릴옥시, 예를 들면 페녹시 등; 아르알콕시, 예를 들면 벤즈옥시 등을 나타낸다.
R14 에 의해 제시되는 적절한 그룹은 H, 치환 또는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등으로부터 선택된다.
X에 의해 제시되는 적절한 그룹은 단일결합, O, S, SO, SO2로부터 선택된다. X가 단일결합 또는 O인 화합물이 특히 적절하다.
Y에 의해 제시되는 적절한 그룹은 O, S 또는 NR14로부터 선택된다. Y가 O인 화합물이 특히 적절하다.
적절한 n은 0 내지 4의 정수이다. n이 0, 1 또는 2인 화합물이 특히 적절하다.
Z에 의해 제시되는 적절한 그룹은 O, S 또는 NR14로부터 선택된다. Z가 NH 또는 O인 화합물이 특히 적절하다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14로 제시된 그룹상의 적절한 치환체는 니트로, 하이드록시, 할로, 포르밀, 아지도, 알킬, 알콕시, 아실, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 아릴설폰일, 아릴설핀일, 알킬티오, 아릴티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 설파모일, 카르복실릭 애시드 및 이들의 유도체로부터 선택된다.
본원발명의 약제학적으로 수용가능한 염은 알칼리 금속, 예를 들면 Li, Na, 및 K, 알칼리 토금속, 예를 들면 Ca 및 Mg의 짝이온과의 염, 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 콜린 등과 같은 유기 염기의 염, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염을 포함한다. 염은 또한 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리 신, 아르기닌, 페닐알라닌, 구아니딘 등과 같은 아미노산의 짝이온과의 염을 포함한다. 염은 또한 산 첨가 염을 포함할 수 있으며, 여기서 적절하게는 예를 들면 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트(maleate), 시트레이트, 숙신에이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 하이드록시나프토에이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등 이 있다. 약제학적으로 수용 가능한 용매화물은 수화물일 수 있거나
또는 알코올과 같은 또 다른 결정화 용매를 포함할 수 있다.
다음 화합물들이 화학식 (I)에 따르는 대표적인 바람직한 화합물이다:
Figure 112008007975213-PCT00002
Figure 112008007975213-PCT00003
Figure 112008007975213-PCT00004
Figure 112008007975213-PCT00005
Figure 112008007975213-PCT00006
일반식 (I)의 화합물 제조방법은 다음 개략도 I에 의해 제공된다.
Figure 112008007975213-PCT00007
일반식 (I)의 화합물은 다음 과정에 따라 제조된다;
단계-(I): 치환된 할로-아릴 알데히드(W = 할로)가 있는 화학식 (1a) 화합물(여기서 P는 보호 그룹을 나타냄)의 아미노산 유도체의 응축이 톨루엔, DMF, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, o-디클로로벤젠 및 이들의 혼합으로부터 선택되는 용매의 존재 하에서, 트리에틸 아민, 디에틸아민, 피리딘, DMAP, 알칼리 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알칼리 카보네이트, 예를 들면 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이 드, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기의 존재 하에서 수행되어서 화학식 (2a)의 화합물을 산출한다. 상기 반응은 상온 내지 0℃ ~ 100℃의 환류 온도 범위에서 수행된다.
단계-( II ): 화학식 (2a) 화합물의 자유 알데히드는 용매 THF 및 물의 존재 하에서 포타슘 퍼망간에이트 등과 같은 산화제에 의해 산화되어서 화학식 (3a) 화합물을 생성한다.
단계-( III ): 아마이드(Z = N)를 제조하기 위하여, 화학식 (3a) 화합물은, 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-하이드록시숙신이미드 (NHS), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDAC), 1-하이드록시벤즈트리아졸 하이드레이트(HOBt)로부터 선택되는 시약의 존재 하에서, 트리에틸 아민, 피리딘, DMAP, 등과 같은 염기, 및 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, o-디클로로벤젠 또는 이들의 혼합과 같은 용매의 존재 하에서, H2N-R6(여기서 R6은 전술한 바와 같음)과 반응하여 화학식 (4a) 화합물을 생성한다. 에스테르(Z = O) 또는 티오에스테르(Z = S)를 제조하기 위하여, 활성 에스테르 또는 산 할라이드(acid halide)와 같은 화학식 (3a) 화합물의 적절한 활성 산(acid) 형태가 Z-R6와 반응하기 위해 사용된다.
단계-( IVa ): 화학식 (4a) 화합물의 탈보호화는 용매의 존재 하에서 Pd/C 또는 HCl을 사용하여 수행될 수 있다. 그 대신에, 탈보호화는 또한 아세토니트릴, 디 클로로메탄, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란, 트리플루오로 아세트산, 1-메틸-2-피롤리딘온, N,N-디메틸아세트아마이드 등 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매의 존재 하에서 HCl 가스를 통과시킴으로써 수행될 수 있다.
단계-( IVb ): 탈보호화된 아마이드 질소는 전통적인 방법에 의하여 R2 및/또는 R3에 의해 유도체화된다.
전술한 모든 반응에 있어서, 기질 분자 내 모든 반응성 그룹은 전통적인 화학적 방법에 따라 보호될 수 있음이 이해되어야 한다. 전술한 모든 반응에 있어서 적절한 보호 그룹은 당해 기술분야에서 사용되는 것들이다. 이러한 보호 그룹의 형성 및 제거 방법은 보호될 분자에 적절한 방법이다. 본원발명에 사용된 보호 그룹 P는 t-부톡시 카르보닐 (t-Boc), 트리틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시, 벤질옥시 카르보닐 (Cbz) 등과 같은 보호 그룹이다.
약제학적으로 수용가능한 염은, 에테르, THF, 메탄올, t-부탄올, 다이옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매 내에서, 화학식 (I) 화합물을 1:4 당량으로, 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드 등과 같은 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 이들의 유도체와 같은 유기 염기가 또한 사용될 수 있다. 그 대신에, 산 첨가 염은, 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 다이옥 산 등과 같은 용매 내에서, 하이드로클로릭 애시드, 하이드로브로믹 애시드, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔설폰익 애시드, 메탄설폰익 애시드, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 하이드록시나프토익 애시드, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조익 애시드, 벤젠 설폰익 애시드, 타르타르산 등과 같은 산으로 처리함으로써 제조된다. 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
본원발명은 또한 하나 이상의 전술한 일반식(I)의 화합물, 이들의 토토머 형태, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질 이상(polymorph), 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석액 등과 조합된 이들의 약제학적으로 수용 가능한 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 일반적으로 사용되는 형태일 수 있는데, 예를 들면 알약, 캡슐, 분말, 시럽, 물약, 현탁액 등이다. 상기 약제학적 조성물은 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석액 내에서, 또는 주사용 용액 또는 현탁액을 형성하기 위한 적절한 멸균 매질 내에서, 가향료(flavorant), 감미료, 등을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 1 내지 15 중량%의 활성 화합물을 함유하며, 조성물의 나머지는 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석액, 부형제 또는 용매이다.
적절한 약제학적으로 수용가능한 담체는 고체 충진재 또는 희석액 및 멸균 수용액 또는 유기 용액(organic solution)을 포함한다. 활성 화합물은 전술한 범위로 바람직한 복용량을 제공하기에 충분한 용량으로 상기 약제학적 조성물 내에 존 재할 것이다. 따라서, 경구 투여를 위하여, 화합물은 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석액과 조합되어서 캡슐, 알약, 분말, 시럽, 물약, 현탁액 등을 형성할 수 있다. 요구된다면, 약제학적 조성물은 가향료, 감미료, 부형제 등과 같은 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 화합물은 멸균 수성 또는 유기 매질과 조합되어 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물의 수용성 약제학적-수용가능한 산 첨가 염 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염의 수용액뿐만 아니라, 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜 내 용액이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 용액은 정맥주사로, 복강내 주사로, 피하주사로, 또는 근육주사로 투여될 수 있으며, 인간의 경우 근육내 투여가 가장 선호된다.
본원발명의 약제학적 조성물은 염증 및 면역 질환, 특히 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12와 같은 사이토카인 및 COX-2와 같은 사이클로옥시게나아제에 의해 매개되는 질환의 치료, 및 인슐린 저항성과 관계된 질환, 예를 들면 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 뿐만 아니라 고지혈증, 관상동맥질환(coronary artery disease), 말초혈관질환(peripheral vascular disease) 및 당뇨병 및 동족 질병의 치료에 유용하다.
본원발명의 화합물은 염증 또는 염증 질환, 예를 들면 염증성 콜라겐 혈관 질환 및 관절성피진(arthritide)을 치료하거나 예방하는데 유용하며, 상기 질환들은 예를 들면 사이토카인 또는 유발 효소, 예를 들면 TNF-알파, IL-1, IL-6에 의해 발생된다. 화합물은 또한 천식, 기도 염증, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증 등에 대한 IL-12 매개성 면역조절 효과에 유용하다.
본원발명은 아래의 실시예에 의하여 제시되며, 이는 단지 실증을 위하여 제공될 뿐 본원발병의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-아미노-3-[4-(4- 하이드록시카르바모일페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드 벤질 에스테르 하이드로클로릭 애시드 염(6)의 합성
Figure 112008007975213-PCT00008
단계-I
2- tert부톡시카르보닐아미노 -3-[4-(4- 포르밀페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드(2)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00009
포타슘 카보네이트(14.74 g, 107 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드(18.6 mL, 180 mmol)가 무수 DMF(35 mL)에 용해된 아미노산 (N-t-부톡시카르보닐-L-타이로신)(10.0 g, 36 mmol) 용액에 첨가되었다. 결과물인 현탁액은 아르곤 대기 하에서 75±5℃에서 환류되었다. 48 시간 경과 후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 물(200 mL)로 희석되었으며 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출되었다. 수성 층이 수집되었으며, 5.0 M HCl로 산성화되어 pH ~2.0이 되었으며 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출되었다. 결과물은 EtOAc 층은 물(1 x 150 mL) 및 식염수(1 x 150 mL)로 추출되었으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되었으며, 감압 하에서 여과되고 농축되어 낮은 온도에서 녹는 고체(low melting solid)로서 목적 알데히드를 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (겹쳐진 d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.63 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 II
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-(4- 포르밀페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시 드 벤질 에스테르(3)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00010
2-N-t-부톡시카르보닐-3-[4-(4-포르밀페녹시)페닐)]프로피온익 애시드,(2), (4.3 g, 11.16 mmol)가 디클로로메탄(30 mL)에 용해되었으며 0-5℃로 냉각되었다. N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(3.0 g, 14.5 mmol), 무수 벤질 알코올(1.2 mL, 11.16 mmol) 및 최종적으로 4-디메틸아미노피리딘(0.27 g, 2.23 mmol)이 첨가되었으며 결과물인 혼합물은 아르곤 대기 하에서 상기 온도에서 교반되었다. 30분 경과 후, 반응 혼합물은 상온으로 가온되었으며, 교반은 계속되었다. 2 시간 이후, 반응 혼합물은 얼음 중탕에서 냉각되어 부산물인 N,N'-디사이클로헥실유레아를 침전시켰으며 이것은 여과되었으며, 맑은 여과액은 진공 하에서 농축되었다. 결과물인 오일은 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)에 용해되었으며, 10% 시트르산(1 x 100 mL), 물(1 x 100 mL) 및 식염수(1 x 100 mL)로 세척되었으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되었으며 감압 하에서 농축되어 크루드 생성물을 산출하였다. 상기 크루드 생성물은 톨루엔-에틸 아세테이트 (93:7) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제되어서 벤질 에스테르(3)를 산출하였다(4.7 g, 88.6%). 1H NMR (DMSO-d6): 9.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 13.6 및 5.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.0 및 10.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 III
4-[4-(2- 벤질옥시카르보닐 -2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -에틸)- 페녹시 ]- 벤조 익 애시드(4)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00011
벤질 에스테르(3)(4.6 g, 9.7 mmol)가 THF(100 mL)에 용해되었으며, 용액은 70℃에서 교반되었다. 물(125 mL)에 용해된 포타슘 퍼망간에이트(7.7 g, 48.5 mmol)가 2 시간에 걸쳐서 드로핑 펀넬을 통하여 천천히 첨가되었다. 첨가가 완료된 이후, 반응 혼합물은 30분 동안 70℃에서 교반되었으며, 상온으로 냉각되었다. 갈색 침전물은 셀라이트 층(Celite® bed)을 통하여 여과되었으며 여과액은 감압 하에서 농축되었다. 잔류 오일은 EtOAc(100 mL)에 흡수되었으며, 2.0 M HCl로 산성화되었다. 유기층은 분리되었으며 물(1 x 100 mL) 및 식염수(1 x 100 mL)로 세척되었으며, 건조되었으며, 감압 하에서 농축되어서 목적 산(acid)인 화합물(4)(4.5 g, 94%)을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 12.7 (br, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.37 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.6 및 5.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.6 및 9.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 IV
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-(4- 하이드록시카르바모일페녹시 )- 페닐 ]-프로피온익 애시드 벤질 에스테르(5)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00012
산(Acid) 화합물(4)(1.1 g, 2.24 mmol)이 N,N-디메틸포름아마이드(10 mL)에 용해되었으며 아르곤 대기 하에서 교반되었다. N-메틸모폴린(1.0 mL, 8.96 mmol)이 첨가되었으며, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었으며 BOP 시약(1.09 g, 2.46 mmol)이 첨가되었다. 20분 이후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.31 g, 4.48 mmol)가 첨가되었으며 반응 혼합물은 상온으로 가온되었고 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 제거되었으며 잔류 물질은 EtOAc(50 mL)와 포화 NH4Cl 용액(1 x 30 mL) 사이에서 분리되었다. 유기 층은 건조되고 농축되어서 크루드 물질을 산출하였다. 1% 아세트산을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 혼합물을 사용하는 SiO2 겔 상의 속성 크로마토그래피에 의해 목적 하이드록삼산 화합물(5)(0.5g, 44%)이 산출되었다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.20 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 7H), 6.98 (겹쳐진 d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.6 및 5.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 10.0 및 14.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 V
2-아미노-3-[4-(4- 하이드록시카르바모일페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드 벤질 에스테르 하이드로클로릭 애시드 염(6)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00013
하이드록사메이트(5)(0.4 g)가 CH2Cl2에 용해되었으며 0-5℃로 냉각되었다. 염화수소 가스로 20분 동안 상기 용액을 통하여 거품을 발생하였다. 거품발생은 중지되었고 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 과량의 HCl은 탈가스되었고, CH2Cl2가 제거되었다. 잔류 고체는 EtOAc(2 x 50 mL)에 분쇄되었고, 용액을 가만히 따랐으며, 건조되어서 백색 무정형 고체로서 목적 화합물(6)(0.25 g, 71.4%)을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H) LCMS (m/e): Obsd, 407.0; Calcd, 406.43.
실시예 2
2-아미노-3-[4-(4- 하이드록시카르바모일 - 페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드 하이드로클로릭 애시드 염(9)의 합성
Figure 112008007975213-PCT00014
단계 I
3-[4-(4- 벤질옥시카르바모일페녹시 )- 페닐 ]-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프 로피온익 애시드 벤질 에스테르(7)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00015
산(acid) 화합물(4)(0.6 g, 1.22 mmol)이 건조 DMF(15 mL)에 용해되었으며 0-5℃로 냉각되었다. 1-하이드록시벤조트리아졸(0.18 g, 1.34 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.23 g, 1.22 mmol), 및 트리에틸아민(0.6 mL, 3.66 mmol)이 상기 혼합물에 첨가되었으며 그 후 15분 동안 교반되었다. O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.22 g, 1.34 mmol)가 첨가되었으며 혼합물은 상온으로 가온되었으며 18시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었으며 잔류 오일은 EtOAc(50 mL)에 흡수되었다. 유기 층은 2.0 M HCl(1 x 10 mL), 포화 NaHCO3(1 x 10 mL), 물(1 x 25 mL) 및 식염수(1 x 25 mL)로 추출되었다. 결과물인 EtOAc 층은 건조되고 농축되어서 크루드 생성물을 산출하였다. 헥산-에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 속성 크로마토그래피에 의해 목적 벤질 하이드록사메이트(7)(0.4 g, 56%)가 산출되었다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.47 (m, 13H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (5.12 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.6 및 5.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.6 및 10.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 II
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-(4- 하이드록시카르바모일 - 페녹시 )- 페닐 ]-프로피온익 애시드(8)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00016
탄소 상의 팔라듐(5%, 0.3 g)이 MeOH(25 mL)에 용해된 벤질 하이드록사메이트(7)(0.4 g)의 탈가스된 용액에 첨가되었으며, 현탁액은 대기압에서 4시간 동안 수소로 처리되었다. 현탁액은 셀라이트 층을 통하여 여과되었으며 농축되어서 목적 하이드록사메이트(8)(0.2 g, 72%)를 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.20 (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (ddd, J = 12.8 10.0, 및 4.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.6 및 4.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.6 및 10.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 III
2-아미노-3-[4-(4- 하이드록시카르바모일 - 페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드 하이드로클로릭 애시드 염(9)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00017
하이드록사메이트(8)(0.2 g)가 CH2Cl2에 용해되었으며 0-5℃로 냉각되었다. 염화수소 가스로 20분 동안 상기 용액을 통하여 거품을 발생하였다. 거품발생이 중지되고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 과량의 HCl은 탈가스되었으며 CH2Cl2가 제거되었다. 잔류 고체는 EtOAc(2 x 25 mL)에 분쇄되었고, 용액을 가만히 따랐으며, 건조되어서 백색의 무정형 고체로서 목적 화합물(9)을 산출하였다(0.17 g, 정량적 수득률). 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 8.96 (br, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H). LCMS (m/e): Obsd. 317.0, Calcd. 316.31.
실시예 3
4-[4-(2-아미노-2- 디메틸카르바모일에틸 )- 페녹시 ]-N- 하이드록시벤즈아마이드 하이드로클로릭 애시드 염(13)의 합성
Figure 112008007975213-PCT00018
단계 I
{1- 디메틸카르바모일 -2-[4-(4- 포르밀페녹시 )- 페닐 ]-에틸}- 카르바믹 애시드 tert-부틸 에스테르(10)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00019
알데히드 화합물(2)(2.0 g, 5.2 mmol)이 CH2Cl2(30 mL)에 용해되었으며 아르곤 대기 하에서 상온에서 교반되었다. 트리에틸아민(0.87 mL, 6.23 mmol) 및 BOP 시약(2.53 g, 5.7 mmol)이 첨가되었으며 반응 혼합물은 15분 동안 교반되었다. 디메틸아민(THF 내 2.0 M 용액, 13.0 mL, 26.0 mmol)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 상온에서 2-3시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 결과물인 오일은 EtOAc(100 mL)에 흡수되었다. 유기 층은 0.5 N NaOH(1 x 10 mL), 물(2 x 50 mL) 및 식염수(1 x 50 mL)로 추출되었다. 유기 층을 건조 및 농축하여 목적 아마이드(10)를 산출하였다(2.1 g, ~98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.91 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.75-2.91 (m, 5H), 1.31 (s, 9H).
단계 II
4-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 디메틸카르바모일 -에틸)- 페녹시 ]- 벤조 익 애시드(11)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00020
아마이드 화합물(10)(2.0 g, 4.85 mmol)이 THF(50 mL)에 용해되었으며 용액은 70℃에서 교반되었다. 물(50 mL)에 용해된 포타슘 퍼망간에이트(3.06 g, 19.4 mmol)가 2시간에 걸쳐서 드로핑 펀넬을 통하여 천천히 첨가되었다(5 mL/min). 첨가가 완료된 이후, 반응 혼합물은 70℃에서 30분 동안 교반되었으며 상온으로 냉각되었다. 갈색 침전물은 셀라이트 층을 통하여 여과되었으며 여과액은 감압하에서 농 축되었다. 잔류 오일은 EtOAc(100 mL)에 흡수되었으며 2.0 M HCl로 산성화되었다. 유기 층은 분리되었으며 물(1 x 50 mL) 및 식염수(1 x 50 mL)로 세척되었으며, 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 목적 산(acid) 화합물(11)을 산출하였다(1.9 g, 91%). 1H NMR (DMSO-d6): 12.7 (br, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 13.6, 9.2, 및 6.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.91 (m, 5H), 1.31 (s, 9H).
단계 III
{1- 디메틸카르바모일 -2-[4-(4- 하이드록시카르바모일 - 페녹시 )- 페닐 ]-에틸}- 카 르바믹 애시드 tert -부틸 에스테르(12)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00021
산(acid) 화합물(11)(1.9 g, 4.43 mmol)이 N,N-디메틸포름아마이드(20 mL)에 용해되었으며 아르곤 대기 하에서 교반되었다. N-메틸모폴린(1.95 mL, 18.0 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었으며 BOP 시약(2.16 g, 4.88 mmol)이 첨가되었다. 20분 이후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.62 g, 8.87 mmol)가 첨가되었으며 반응 혼합물은 상온으로 가온되었고 하룻밤 동안 교반되었다. 용매가 감압 하에서 제거되었으며 잔류 물질은 EtOAc(50 mL) 및 포화 NH4Cl 용액(1 x 30 mL) 사이에서 분리되었다. 유기 층은 건조되고 농축되어서 크루드 물질을 산출하였다. 클로로포름-메탄올(19:1)을 사용하는 실리카 겔의 속성 크로마토그래피에 의하여 목적 하이드록삼산 화합물(12)이 산출되었다(0.9 g, 46%). 1H NMR (DMSO-d6): 8.95 (br, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (m,1H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 5H), 1.30(s,9H).
단계 IV
4-[4-(2-아미노-2- 디메틸카르바모일에틸 )- 페녹시 ]-N- 하이드록시벤즈아마이드
하이드로클로릭 애시드 염(13)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00022
하이드록사메이트(12)(0.8 g)가 CH2Cl2(25 mL)에 용해되었으며 0-5℃로 냉각 되었다. 염화수소 가스로 20분 동안 상기 용액을 통하여 거품을 발생하였다. 거품발생이 중지되고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 과량의 HCl은 탈가스되었고, CH2Cl2가 제거되었다. 잔류 고체는 EtOAc(2 x 25 mL)에 분쇄되었고, 용액을 가만히 따랐으며, 건조되어서 백색의 무정형 고체로서 목적 화합물(13)을 산출하였다(0.34 g,). 1H NMR (DMSO-d6): 11.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LCMS: Obsd344.0, calcd 343.48.
실시예 4
4-{4-[2- 디메틸카르바모일 -2-(톨루엔-4- 설폰일아미노 )-에틸]- 페녹시 }-N- 하이
드록시 - 벤즈아마이드 (14)
Figure 112008007975213-PCT00023
표제 화합물은 낮은 온도에서 녹는 고체(low melting solid)이다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.90 (br, 1H), 11.14 (br, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.2 및 7.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 13.2 및 8.0 Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 5
4-[4-(2-아미노-2- 이소프로폭시카르보닐에틸 )- 페녹시 ]- 벤조익 애시드 (15)
Figure 112008007975213-PCT00024
표제 화합물(15)은 백색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0 및 6.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0 및 8.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 6
2-아미노-3-[4-(4- 하이드록시카르바모일페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드 이 소프로필에스테르 (16)
Figure 112008007975213-PCT00025
표제 화합물(16)은 백색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.16 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.0 및 6.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0 및 8.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 7
L- 6-[4-(2-아미노-2- 디메틸카르바모일 -에틸)- 페녹시 ]-N- 하이드록시 - 니코틴 아마이드 하이드로클로라이드(21)의 합성
Figure 112008007975213-PCT00026
단계 I
6-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 카르복시 -에틸)- 페녹시 ]- 니코틴익 애 시드 메틸 에스테르(17)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00027
포타슘 카보네이트 (1.23 g, 8.9 mmol) 및 메틸 6-클로로니코틴에이트(1.8 g, 10.66 mmol)가 무수 DMF(15 mL)에 용해된 Boc-타이로신(1.0 g, 3.55 mmol) 용액에 첨가되었다. 결과물인 현탁액은 아르곤 대기 하에서 70℃에서 환류되었다. 72시간 경과 후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 물(100 mL)로 희석되었으며 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출되었다. 수용액 층이 수집되었으며, 5.0 M HCl로 산성화되어 pH ~2.5가 되었으며 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출되었다. 결과물인 EtOAc 층은 물(1 x 150 mL) 및 식염수(1 x 150 mL)로 추출되었으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었으며, 속성 크로마토그래피(1% 아세트산을 갖는 헥산 내 30-40% 에틸 아세테이트)에 의해 고체로서 에스테르(17)를 산출하였다(1.4 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.45 (s, 1H), 8.68 (br, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4 및 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.0 및 4.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.0 and 10.8 Hz, 1H) 1.33 (s, 9 H)
단계 II
6-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 디메틸카르바모일 -에틸)- 페녹시 ]- 니코 틴익 애시드 메틸 에스테르(18)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00028
화합물(17)(2.2 g, 5.28 mmol)이 CH2Cl2에 용해되었으며 아르곤 대기 하에서 상온에서 교반되었다. 트리에틸아민(0.883 mL, 6.33 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약, 2.5 g, 5.80 mmol)이 첨가되었으며 반응 혼합물은 15분 동안 교반되었다. 디메틸아민(THF 내 2.0 M 용액, 13.2 mL, 26.4 mmol)가 첨가되었으며 결과물인 용액은 상온에서 2-3시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 결과물인 오일은 EtOAc(200 mL)에 흡수되었다. 유기 층은 0.5 N NaOH(1 x 30 mL), 물(2 x 100 mL) 및 식염수(1 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 층을 건조 및 농축하여 목적 아마이드(18)를 산출하였다(1.3 g, ~98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (br, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8 및 2.4 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 III
6-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 디메틸카르바모일 -에틸)- 페녹시 ]- 니코 틴익 애시드(19)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00029
아마이드(18)(1.0g, 2.25 mmol)가 THF(10 mL)에 용해되었으며 물(10 mL)로 희석되었다. 리튬 하이드록사이드(0.107g, 4.5 mmol)가 첨가되었으며 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. THF가 증발되었고 결과물인 수용액 층은 2.0 M HCl로 산성화되었으며 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 층은 물(1 x 100 mL) 및 식염수(1 x 100 mL)로 세척되었고, 건조되고 농축되어서 목적 산(acid) 화합물(19)을 산출하였다(1.0g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.1 (s, 1H), 8.64 (br, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.85 2.75 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
단계 IV
{1- 디메틸카르바모일 -2-[4-(5- 하이드록시카르바모일 -피리딘-2- 일옥시 )- 페닐]-에틸}- 카르바믹 애시드 tert -부틸 에스테르(20)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00030
산(acid) 화합물(19)(1.0 g, 2.328 mmol)이 건조 DMF에 용해되고 아르곤 대기 하에서 교반되었다. N-메틸모폴린(1.02 mL, 9.32 mmol)이 첨가되었다. 20분 이후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.323g, 4.66mmol)가 첨가되고 반응 혼합물은 상온으로 가온되었고 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 제거되었고 잔류 물질은 EtOAc(50 mL) 및 포화 NH4Cl 용액(1x30 mL) 사이에서 분리되었다. 유기 층 은 건조되고 농축되어서 크루드 물질을 산출하였다. 1% 아세트산을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(70- 60 %) 혼합물을 사용하는 SiO2 겔의 속성 크로마토그래피에 의해 목적 하이드록삼산 화합물(20)을 산출하였다(0.5 g, 98%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47 (br, IH) 8.14 (dd, J = 8.8 및 2.4 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.05 (m, 3H), 4.56 (m, IH), 2.93 (s, 3H) 2.85-2.75 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
단계 V
L- 6-[4-(2-아미노-2- 디메틸카르바모일에틸 )- 페녹시 ]-N- 하이드록시니코틴아 마이드 하이드로클로라이드(21)의 제조
Figure 112008007975213-PCT00031
하이드록사메이트(20)(0.5 g)가 CH2Cl2에 용해되고 0-5℃로 냉각되었다. 염화수소 가스로 20분 동안 상기 용액을 통하여 거품을 발생하였다. 거품발생이 중지되고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 과량의 HCl은 탈가스되었고, CH2Cl2가 제거되었다. 잔류 고체는 EtOAc(2 x 50 mL)에 분쇄되었으며, 용액을 가만히 따랐으며, 건조되어서 백색의 무정형 고체로서 목적 화합물(21)을 산출하였다(0.4 g, 98%). 1H NMR (DMSO-d6): 8.49 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.31 (br, 2H), 8.17 (dd, J = 8.8 및 2.4 Hz, 1H), 7.40 (br,1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.08 (dd, J=13.6 및 6 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 14.0 및 7.6 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.73(s, 3H).
실시예 8
2-아미노-3-[4-(4- 하이드록시카르바모일 - 페녹시 )- 페닐 ]- 프로피온익 애시드 소듐 염(22)의 합성
Figure 112008007975213-PCT00032
화합물(35)(0.3 g, 0.85 mmol)이 수성 소듐 하이드록사이드(1M, 1.7 mL)에 용해되었다. 물이 센트리뱁(CentriVap) 내에서 30 ℃에서 감압 하에서 제거되어서 백색의 무정형 고체로서 화합물(85)을 산출하였다(0.33 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + DCl): 7.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS: Obsd. 339, Calcd. 338.3
생물학적 테스트에 대한 실험기록:
본원발명의 화합물은 생물학적 활성이 서로 다른 모델에서, 염증성 사이토카 인 수준, 화학적으로 유발된 염증, 면역조절 및 혈당의 감소에 대하여 테스트 되었다. 첨부된 도 1-9는 본원발명의 대표적인 화합물의 활성 개요를 나타낸다.
표 I. THP -1 세포 내 주요 염증 전구 사이토카인의 억제를 나타내는 화합물.
인간 THP-1 단핵백혈구(monocyte) 세포가 재배되고 서로 다른 농도의 본원발명 화합물로 배양되었다. 그 후 세포들은 24시간 동안 (1㎍/mL)의 농도에서 리포 다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 면역성 테스트 되었다. 그 후 R & D System, Minneapolis, USA로부터 유래한 항체 지향성 효소결합면역측정법(antibody directed enzyme-linked immunoassay)에 의하여, 세포의 맑은 웃물(supernatant)은 TNF-α사이토카인의 존재에 대하여 분석되었다. 표 I에 제시된 바와 같이, 대표적인 화합물은 복용량에 의존하여 세 개의 주요 염증 전구 사이토카인의 생성을 억제할 수 있다. 가장 많은 농도의 화합물 존재하에서의 세포의 배양에 있어서 세포 생존능력에 있어서 주목할만한 변화가 관찰되지 않았다.
표 II . 인간 말초 단핵 ( human peripheral mononuclear , hPBMC ) 세포에서 주요 염증 전구 사이토카인이 억제를 나타내는 화합물.
인간 PBMC 단핵백혈구 세포가 재배되고 서로 다른 농도의 본원발명 화합물로 배양되었다. 그 후 세포들은 24시간 동안 (1㎍/mL)의 농도에서 리포 다당류(LPS)로 면역성 테스트 되었다. 그 후 항체 지향성 효소결합면역측정법에 의하여, 세포의 맑은 웃물은 TNF-α, IL-6 및 IL-1β사이토카인의 존재에 대하여 분석되었다. 덱사메서손이 실험에서 양성 대조군(positive control)으로서 사용되었다. 표 II에 제시된 바와 같이, 화합물들은 복용량에 의존하여 세 개의 주요 염증 전구 사이토카 인의 생성을 억제할 수 있다. 가장 많은 농도의 화합물 존재하에서의 세포의 배양에 있어서 세포 생존능력에 있어서 주목할만한 변화가 관찰되지 않았다.
표 III . 쥐의 LPS 유발 패혈증 모델에서 TNF -α및 IL -6의 억제
SW 쥐는, LPS 주입(10 mg/쥐, ip) 1 시간 전에, 담체, 덱사메서손 (5mg/kg) 및 (50mg/ 몸무게 kg) 복용량의 화합물로 경구 처리되었다. 90분 이후에 혈액이 수집되었으며 ELISA에 의해 혈청 TNF-α 및 IL-6 수준을 측정하였다. 본원발명의 화합물들은 상기 모델에서 TNF-α 및 IL-6을 상당히 많이 감소시켰다.
표 IV . TACE , MMP -1, MMP -9, PDE -3 및 PDE -4에서의 화합물의 효과
기질금속단백분해효소(matrix metalloprotenase, MMP) 과(family)는 상당한 서열 상동성 및 공통의 멀티도메인 구조를 공유한다. 이들의 바람직한 기질에 기초하여, 이들은 4개의 주요 강(class)으로 나뉠 수 있다: 콜라게나제, 겔라티나제, 스트로멜리신 및 막-타입 MMP. 이들 효소들은 정상 조직 내에서 매우 낮은 활성을 보이지만, 염증 및 사이토카인, 성장 인자 및 세포밖 매질 상호작용을 포함하는 특정 자극에 대한 반응으로 염증 및 생리적 리모델링 과정 동안 조절되지 않거나 및/또는 활성화된다. 억제제는 암, 류마티스 관절염, 자가면역 질환, 치주염, 조직 궤양, 죽상동맥경화, 동맥류(aneurysm) 및 심부전(heart failure)에 대하여 유용하다.
MMP -1
효소 MMP-1(간질성 콜라게나제; EC 3.4.24.7, 인간 류마티스 활막섬유아세포(human rheumatoid synovial fibroblast), Calbiochem Cat. 444208)이 사용된다. MMP-1은 먼저 37℃에서 60분 동안 APMA로 활성화된다. 그 후 50 mM MOPS (pH 7.2), 10 mM CaCl2 및 10 μM ZnCl2를 함유하는 반응 혼합물 내에서, 테스트 화합물 및/또는 담체가 37℃에서 60분 동안 활성 효소(8 nM)와 함께 사전배양된다. 반응은 Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (SEQ. ID NO. 1) (4 μM)의 첨가에 의해 개시되며, 37℃에서 120분 동안 배양된다. N-말단 보호 그룹 Mca는 7-메톡시코마린-4-일 아세틸이다. 아미노산 Dpa는 N3-(2,4-디니트로페닐)-L-디아미노프로파노일이다. 효소 활성은 형광 Mca-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO. 2)의 형성을 측정함으로써 형광분석적으로(spectrofluorometrically) 결정된다. 화합물들은 10 μM에서 스크린된다.
MMP -9
효소 MMP-9(겔라티나제 B; EC 3.4.24.35, 인간 유전자재조합(human recombinant), Calbiochem Cat. PF024-5UG)가 사용된다. MMP-9는 먼저 37℃에서 60분 동안 APMA에 의해 활성화된다. 그 후 50 mM MOPS (pH 7.2), 10 mM CaCl2 및 10 μM ZnCl2를 함유하는 반응 혼합물 내에서, 테스트 화합물 및/또는 담체가 37℃에서 60분 동안 활성 효소 (11 nM)와 함께 사전배양된다. 반응은 4 μM Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (SEQ. ID NO. 1)의 첨가에 의해 개시되며, 37℃에서 120분 동안 배양된다. 효소 활성은 형광 Mca-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO. 2)의 형성을 측정함으로써 형광분석적으로 결정된다. 화합물들은 10 μM에서 스크린된다.
TACE
종양 괴사 인자-α 전환 효소(TACE/ADAM-17)가 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 많은 만성 소모성 질환과 관련된 잠재적 사전염증성 사이토카인, TNF-α의 분비에 대한 원인이 된다. TNF-α는 또한 혈관신생(angiogenesis)을 유발하고, 섬유모세포(fibroblast) 증식을 증진시키며, 선택된 종양 세포 상에서 수용체화 결합하여서 세포 파괴(cell lysis)를 유발할 수 있다. TACE는 또한 아밀노이드 전구체 단백질 분비에 관계된다. Sf21 세포 (R&D System, 930-ADB) 내에서 발현되는 인간 유전자재조합 TACE가 사용된다 테스트 화합물 및/또는 담체(vehicle)는 개질된 트리스-완충액 pH 9 내에서 25℃에서 30분 동안 효소(25 ng/ml) 및 10 μM Mca-P-L-A-Q-A-V-Dpa-R-S-S-S-R-NH2(SEQ. ID NO. 3)와 함께 배양된다. 효소 활성은 형광 Mca-P-L-A-Q-A-NH2 (SEQ. ID NO. 4)의 형성을 측정함으로써 형광분석적으로 결정된다. 화합물들은 10 μM에서 스크린된다.
PDE -3
인간 혈소판으로부터 부분적으로 정제된 포스포디에스테라제 타입-3(PDE3)이 사용된다.
테스트 화합물 및/또는 담체는 트리스 완충액 pH 7.5 내에서 25℃C에서 20분 동안 0.01 μM [3H]cAMP를 함유하는 1 μM cAMP 및 1 μg 효소와 함께 배양된다. 반응은 2분간 끓인 후 종결된다. 결과물인 AMP는 10 mg/ml 뱀 독 뉴클레오티다 제(snake venom nucleotidase)의 첨가에 의해 아데노신으로 전환되고, 37℃에서 10분 동안 추가 배양한다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 레진에 결합되고, 수성 상에 잔류하는 [3H]아데노신은 섬광 계수기(scintillation counting)에 의해 정량분석된다. 화합물들은 10 μM에서 스크린된다.
PDE -4
포스포디에스테라제 타입 4(PDE4)는 cAMP 또는cGMP의 이들 각각의 모노포스페이트 형태로의 전환을 촉매작용한다. PDE4는 Ca2 +/칼모듈린 또는 cGMP 조절에 민감하며, cAMP 기질 의존성을 나타내며, 특정 억제제 Ro-20-1724에 의해 억제된다. 사이클릭 뉴클레오티드가 수많은 조직 및 기관의 세포 내에서 중요한 2차 전달자이기 때문에, 특정 이성구조(isoform)를 선택적으로 목적으로 삼는 치료법의 개발이 중요한 목표로 간주된다. PDE4는 기도 이완(bronchial relaxation), 알레르기 및 염증에 있어서 가장 중요한 PDE 이성구조(isoform)로 여겨진다. 그러므로 PDE4에 선택적인 억제제가 천식, 알레르기 및 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 인간 U-937 척수 백혈병 세포(leukemia cell)로부터 부분적으로 정제된 PDE4가 사용된다. 테스트 화합물 및/또는 담체는 트리스 완충액 pH 7.5 내에서 25℃에서 20분 동안 0.01 μM [3H]cAMP를 함유하는 1 μM cAMP 및 0.2 μg 효소와 함께 배양된다. 반응은 2분간 끓인 후 종결되고,
결과물인 AMP는 10 mg/ml 뱀 독 뉴클레오티다제(snake venom nucleotidase)의 첨가에 의해 아데노신으로 전환되고, 37℃에서 10분 동안 추가 배양한다. 가수 분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 레진에 결합되고, 수성 상에 잔류하는 [3H]아데노신은 섬광 계수기에 의해 정량분석된다. 화합물들은 10 μM에서 스크린된다.
표 V. 쥐의 비장 대식세포 내 IL -12의 분비
본원발명의 화합물 6은 72시간 동안 LPS로 자극된 쥐의 비장 대식세포 내에서 IL-12 생성을 억제하였다. 표 V에 제시된 화합물은 이러한 세포 내에서 IL-12 생성을 강하게 억제하였다. 선택성 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제, 로페콕시브(rofecoxib)가 본 실험에서 나란히 비교되었으며, 본 화합물에 대하여 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.
표 - VI . SJL 쥐가 완전 프로인드 애주번트(complete Freund's adjuvant, CFA) 내에서 열쇠구멍삿갓조개헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, KLH)으로 면역화되었다. 12일 경과 후, 국소림프절(regional lymph nodes)이 분리되었으며 약물의 존재 또는 부존재 하에서 KLH에 대한 증식 반응(proliferative response)이 수행되었다(3H 티미딘 존재 하에서). 자극 지수(CPM + 항원 / CPM 항원 없음)에서 결과가 제시된다. 유사하게, 미토겐 유발 콘카라발린(concanavalin) A (CON-A), IL-4, IL-2 유발 T 세포 증식이 화합물의 존재 하에서 측정되었으며 표 VI에 제시된다. COX-2 억제제, 로페콕시브(rofecoxib)가 본 실험에 사용되었으며 이들은 T 세포에 대하여 어떠한 영향도 미치지 않았다.
표 I: 10 μM에서 THP-1 단핵백혈구 세포(monocytic cell) 내 LPS 유발 TNF-α의 억제
화합물 No. 억제 (%)
6 92
9 20
덱사메서손 70
표 II : 10μM에서 hPBMC 내 LPS 유발 사이토카인의 억제
화합물 No. 억제 (%)
IL-1 IL-6 TNF-
6 73 97 69.6*
14 ND ND 22.0
15 ND ND 40.1
16 ND ND 69.2
21 ND ND 36.1
22 ND ND 40.0
덱사메서손 26 14 42.0*
* 두 번 실험의 평균;
ND = 실험되지 않음
표 III : 쥐(50 mg/kg 몸무게)에서 LPS 유발 패혈증에 대한 화합물의 효과
화합물 No. 억제 (%)
TNF-α IL-6
6 50 30
9 45 ND
덱사메서손 (5 mg/kg 몸무게) 70 50
표 IV : TACE, MMP-1, MMP-9, PDE-3 및 PDE-4 효소의 억제에 대한 화합물 6의 효과
화합물 No. 10 μM에서의 억제 (%)
TACE MMP-1 MMP-9 PDE-3 PDE-4
6 15 12 NE 3 4
NE = 효과 없음(No effect)
표 V: 10 μM 농도에서 쥐 비장 대식세포의 LPS 자극에 따르는 IL-12, 산화질소(nitric oxide) 및 TNF-α 분비
화합물 No. 쥐 비장 세포(% 억제)
TNF-α NO IL-12
6 20 20 80
표- VI : 10μM 농도에서 T 세포 증식의 억제
화합물 No. 억제
CON A 항(Anti) CD3 Abs IL-2 IL-4 KLH 특이성
6 + + + + + + + + + + + + + + + + +
억제: + = 0-20%, + + = 21-60%, + + + = 61-80%, + + + + = < 80%;
모두 10μM 약물 농도에서의 결과임.
도 1: 콜라겐-유발 관절염 모델에서의 화합물의 효과
관절염이 수컷 DBA/1Lac 쥐에서 소 콜라겐(bovine collagen)(100 mg/mouse)으로 유발되었다. 촉진제 복용량(Booster dose)이 21일째 투여되었으며 임상 점수(clinical score)가 약 2일 때 치료가 시작되었다. 화합물 6, 9 및 22(경구, 매일 50 mg/kg)는 상기 동물에서 관절염 점수(arthritic score)를 많이 개선시켰다. 덱사메서손이 양성 대조군으로 유지되었다. 한 동물에서 4개 발에 대하여 가능한 최대 점수 16(4 x 4)을 갖는 부어오른 발에 대하여, 각각의 발 점수(paw score)의 심각성은 '0 = 홍반(erythma) 없음'으로부터 '4 = 심각한 관절염'까지 정의되었다.
도 2: 쥐의 EAE 모델에서 화합물의 효과
다발성 경화증(MS)은 자가면역 질환이며 사이토카인 수준에 의해 조절된다. 다발성 경화증(MS) 모델에서 화합물의 효과를 테스트하기 위하여, 실험적 알레르기성 뇌척수염(EAE)이 SJL/J 쥐에서 유발되었다. EAE는 중추 신경계(central nervous system, CNS)의 자가면역 염증성 질환이다. 상기 질환은 인간 MS와 많은 유사성을 나타내며, 따라서 MS에서 응용가능성이 있는 신규 약물의 잠재적 효능을 테스트하기 위한 모델로서 사용된다. EAE는 척수 균등질(spinal chord homogenate)을 주사함으로써 유발되었으며, 동물은 실시예 화합물로 처리되었다. EAE의 심각성은 마비(paralysis)의 임상 점수(clinical score)에 의하여 달성되었다. 도 2에 제시된 바와 같이, 신규 화합물이 처리된 그룹은 EAE의 완전한 예방을 보여주었다. 이러한 결과는 MS 및 또 다른 신경 질환의 치료를 위한 실시예 화합물의 유용성을 제시한다.
도 3: 카라게난 ( carrageenan ) 유발 쥐 내 염증의 감소
250g의 평균 몸무게를 갖는 Sprague-Dowley 쥐(생후 6-7주)가 무작위로 3개의 그룹으로 나누어졌으며, 실시예 6의 화합물 50 mg/kg의 경구 복용량이 주입되었다. 30분 후, 카라게난(carrageenan)이 오른쪽 뒷발의 서브-플랜터(sub-planter) 영역에서 투여되었다. 대조군에는 화합물 없이 동일 부피의 물이 주입되었다. 발 부피는 2 및 3 시간 후에 측정되었다. 본 실험에서 5mg/kg 농도의 덱사메서손이 양성 대조군으로 사용되었다. 화합물은 카라게난에 의해 유발된 염증을 많이 감소시켰다.
도 4: 쥐 대식세포 내 IL -2의 억제
쥐의 복막 대식세포가 105 세포/mL의 밀도에서 96 웰 플레이트 내에서 양식되었다. 이들은 30분 동안 화합물 22로 사전 처리되었으며 그 후 이들은 독립적으로 LPS(1㎍/mL), 인터페론 감마(20㎍/mL 또는 항(anti)CD40 항체(2㎍/mL)에 의해 면역성 테스트 되었다. 배양은 그 후 24시간 동안 계속되었으며 최종적으로 IL-12(p40)가 ELISA에 의해 측정되었다.
도 5: IL -12( p40 )의 CD40 리간드 -매개 합성의 억제
CD40에 의해 매개된 IL-12 분비의 억제를 더욱 확인하기 위하여, IL-12(p40)의 유발이 가용성 CD40 리간드, CD 154에 의한 대식세포의 활성에 따라 조사되었다. 쥐 복막 대식세포는 화합물 22의 존재 하에서 2㎍/mL의 가용성 CD 145(Immunex)로 자극되었다. 화합물은 IL-12의 현저한 억제를 나타냈다.
도 6: 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 유발 인터페론-γSJL 쥐의 억제가 0일 및 7일에 CFA 내 400㎍의 미엘린 염기성 단백질(MBP)에 의해 면역화되었으며, 국소림프절이 14일에 수확되었으며 화합물 22의 존재 하에 72시간 동안 MBP와 함께 배양되었다. 림프구 증식은 티미딘 포함 검정에 의해 결정되었다. MBP에 의해 자극되고 화합물 22로 처리된 세포로부터 유래한 세포 배양액의 맑은 웃물이 ELISA를 사용하여 감마 인터페론에 대하여 검정 되었다. 화합물 22로 처리된 세포 배양액에서 일반적인 T 세포 증식 반응에도 불구하고 감마 인터페론의 증가를 주목하라.
도 7: 쥐에서 애주번트 유발 관절염의 감소
수컷 루이스 쥐(~150 g)가 완전 프로인드 애주번트 내에서 Mycobacterium butyricum (1 mg)으로 면역화되었다. 관절염의 병적 증상이 12-14일 사이에 나타났다. 쥐들은 무작위로 그룹 지어 졌으며 매일 담체 또는 약물로 처리되었다. 관절염의 임상 점수는 일주일에 두 번 관찰되었다.
도 8: 쥐에서 LPS -유발 피레시스 ( pyresis ) 내 TNF -α 수준의 억제
물에 용해된 화합물 22 및 덱사메서손(5mg/kg 몸무게)을 서로 다른 복용량으로 SW 쥐에 경구 투여하였다. 복용 후 1시간 후 LPS가 투여되었으며(400㎍/kg, IP) 90분 후에 혈액을 수집하였다. 혈청 내 TNF-α 수준은 ELISA에 의해 측정되었다.
도 9: 염증성 장 질환 ( IBD )에 있어서 화합물 22의 효과
패널 A는 수컷 SW 쥐에서 덱스트란 소듐 설페이트 (DSS)에 의해 유발된 장형 장 질환(intestinal bowel disease, IBD)의 질병 활성 지수(disease activity index, DAI)의 감소를 나타낸다. DAI는 몸무게, 발의 성질(stool quality) 및 잠혈(occult blood) 함량과 같은 인자들로 구성된다. DSS의 4% 용액이 음료수로서 제공되었으며, DAI는 질병 유발에 대하여 일주일에 두 번 관찰되었다. 이와 같이 하면서 동물은 PEG400 제제 내 50 mg/kg몸무게인 화합물 22의 일일 복용량으로 처리되었으며, 활성 지수는 일주일에 두 번 관찰되었다.
패널 B는 쥐에서 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰익 애시드 (TNBS) 유발 IBD에서 IBD 개선의 파라미터인 몸무게의 개선을 나타낸다. 50% 에탄올(0.25 mL)에 용해된 TNBS(30 mg)가 직장으로 암컷 쥐(~250 - 300 g)에 투여되었다. 동물은 15일 동안 100 mg/kg PO로 치료 화합물이 복용되었다. 몸무게 변화는 이들의 최초 일(day)의 값의 백분율로 제시된다.
염증, 염증성 및 면역성 질환의 치료; 혈당, 혈청 인슐린, 자유 지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준의 경감; 및 대사장애의 치료 또는 예방에 유용하며, 아미노산 유도체를 함유하는 신규한 하이드록삼산이 제공된다.

Claims (24)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008007975213-PCT00033
    ,
    이의 유도체, 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염;
    여기서
    A는 치환 또는 비치환 5 내지 18-멤버 아릴 또는 헤테로사이클일 고리 시스템을 나타내며;
    B는 치환 또는 비치환 5 내지 18-멤버 아릴 또는 5 내지 6 멤버 헤테로사이클일 그룹을 나타내며;
    R1은 -OR10; NR11R12를 나타내며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H, COR13, 알킬, 알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 아릴설폰일, 아릴설핀일, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로사이클일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그 룹을 나타내거나; 또는 R2 및 R3는 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    Z는 O, S 또는 NR14를 나타내며; Z가 O 또는 S를 나타낼 때, R6은 수소 또는 알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 헤테로사이클일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내고; Z가 NR14를 나타낼 때, R6은 H, 하이드록시, 보호된 하이드록실 그룹, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 헤테로사이클일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며;
    Y는 O, S 또는 NR14를 나타내며;
    n은 0 내지 4의 정수를 나타내며;
    R4, R5, 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 니트로, 하이드록시, 포르밀, 아지도, 할로, 또는 알킬, 알콕시, 아실, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 아릴설폰일, 아릴설핀일, 알킬티오, 아릴티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 설파모일 및 카르복실릭 애시드 그리고 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며;
    R10은 수소, 알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 짝이온으로 구 성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며;
    R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며 H, 알킬, 알켄일 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 질소와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환 모노 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 고리 시스템을 나타내며;
    R13은 H, 알킬, 아릴, 알켄일옥시, 아릴옥시, 알콕시 및 아르알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 나타내며;
    R14는 수소 또는 알킬을 나타내며;
    X는 단일결합, O, S, SO 또는 SO2를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, B에 의해 제시되는 고리 시스템은 치환 또는 비치환 페닐, 나프틸; 및 치환 또는 비치환 피리딜, 티엔일, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리미딘일, 피라진일 및 피리다진일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5 내지 6 멤버 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리에 의해 더욱 치환된 페닐 및 나프틸;로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, B는 치환 또는 비치환 페닐, 피리딘일 및 티아졸일로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, A는 페닐, 피리딘일, 인돌일 및 디아진일로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1은 아미노, 디알킬아미노, 이소프로폭실, 하이드록실, 벤질옥실, N-아세틸-퍼하이드로-1,4-디티아인딘일 and 퍼하이드로-1,4-옥사자-인딘일로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 p-톨루엔설폰일로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R6은 하이드록실, 수소 및 디알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, X는 단일결합 또는 O로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합 물.
  9. 제 1항에 있어서, Y는 O임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, Z는 NH 또는 O로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, n은 0, 1 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R4, R5 및 R7은 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 다음 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    i) 2-아미노-3-[4-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드 벤질 에스테르 하이드로클로릭 애시드 염,
    ii) 2-아미노-3-[4-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드 하이드로클로릭 애시드 염,
    iii) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시벤즈아마이드 하이드로클로릭 애시드 염,
    iv) 4-{4-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N- 하이드록시-벤즈아마이드,
    v) 4-[4-(2-아미노-2-이소프로폭시카르보닐에틸)-페녹시]-벤조익 애시드,
    vi) 2-아미노-3-[4-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드 이소프로필에스테르,
    vii) 6-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시니코틴아마이드 하이드로클로라이드,
    viii) 2-아미노-3-[4-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드 소듐 염,
    ix) 2-아미노-3-[4-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드,
    x) 2-아미노-3-[4-(3-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드,
    xi) 2-아미노-3-[3-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드,
    xii) 3-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xiii) 4-[3-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xiv) 3-[4-(2-아미노-3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-페녹시]-N-하이드록시 벤즈아마이드,
    xv) 4-{3-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xvi) 3-[4-(2-아미노-3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필)-페녹시]-N-하이드록시-벤즈아마이드,
    xvii) 4-{3-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시-벤즈아마이드,
    xviii) 3-[4-(2-아미노-3-모폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페녹시]-N-하이드록시-벤즈아마이드,
    xix) 3-[4-(3-하이드록시카르바모일-페녹시)-페닐]-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-프로피온익 애시드 메틸 에스테르,
    xx) 3-{4-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시-벤즈아마이드,
    xxi) 4-[4-(2-아미노-3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-페녹시]-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxii) 2-아미노-3-[4-(4-하이드록시카르바모일페녹시)-페닐]-프로피온익 애시드,
    xxiii) 4-[4-(2-아미노-3-모폴린-4-일-3-옥소프로필)-페녹시]-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxiv) 4-[4-(2-아미노-2-카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시벤즈아마이 드,
    xxv) 4-{4-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxvi) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-벤질]-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxvii) 4-{4-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxviii) 4'-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-바이페닐-4-카르복실릭 애시드하이드록시아마이드,
    xxix) 2-아미노-3-(4'-하이드록시카르바모일바이페닐-4-일)-프로피온익 애시드 메틸 에스테르,
    xxx) 4'-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-바이페닐-4-카르복실릭 애시드하이드록시아마이드,
    xxxi) 4-{4-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시-2-메틸벤즈아마이드,
    xxxii) 4-{4-[2-디메틸카르바모일-2-(톨루엔-4-설폰일아미노)-에틸]-페녹시}-N-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드,
    xxxiii) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일-에틸)-페녹시]-N-하이드록시-2-메틸-벤즈아마이드,
    xxxiv) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시-2-트 리플루오로메틸벤즈아마이드,
    xxxv) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)- 페녹시]-N-하이드록시-2-트리플루오로메톡시벤즈아마이드,
    xxxvi) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-N-하이드록시-2-메톡시벤즈아마이드,
    xxxvii) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-2-플루오로-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxxviii) 4-[4-(2-아미노-2-디메틸카르바모일에틸)-페녹시]-3-플루오로-N-하이드록시벤즈아마이드,
    xxxix) 4-[4-(아미노-디메틸카르바모일메틸)-페녹시]-N-하이드록시-2-트리플루오로메틸벤즈아마이드, 및
    xxxx) 4-[4-(1-아미노-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-페녹시]-N-하이드록시벤 즈아마이드.
  14. 제 1항에 정의된 화학식 (I) 화합물의 약제학적 효과량
    Figure 112008007975213-PCT00034
    및 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석액, 부형제 또는 용매를 함유하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 알약, 캡슐, 분말, 시럽, 물약(solution), 에어로졸 또는 현탁액 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 호스트(host)에 제 1항에 따르는 화합물을 투여함으로써 플라즈마(plasma) 내에서 혈당, 자유 지방산, 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법.
  17. 제 1항에 정의된 화학식 (I) 화합물의 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 치료 방법.
  18. 제 1항에 정의된 화학식 (I) 화합물의 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 면역 질환(immunological disease) 치료 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 면역 질환은 사이토카인에 의하여 조절됨을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 사이토카인은 TNF-α또는 IL-12임을 특징으로 하는 치료 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용 가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포타슘 또는 마그네슘 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조 성물.
  22. 다음 화학식의 화합물 제조 방법
    Figure 112008007975213-PCT00035
    여기서 A, B, X, Y, Z, R1 내지 R3, R6 내지 R9 및 n은 제 1항에서 정의된 바 와 같으며, P는 보호 그룹이며, 상기 방법은 다음 단계를 포함함:
    (a). 화학식
    Figure 112008007975213-PCT00036
    의 화합물을
    화학식
    Figure 112008007975213-PCT00037
    의 화합물과 반응시켜서
    화학식
    Figure 112008007975213-PCT00038
    의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 W는 할로이며;
    (b). 단계 (a)의 생성물을 산화시켜서 화학식
    Figure 112008007975213-PCT00039
    의 화합물을 형성하는 단계;
    (c). 단계 (b)의 생성물을 Z-R6와 반응시키는 단계.
  23. 제 22항에 있어서,
    (d). 단계 (c)의 생성물로부터 보호 그룹 P를 제거하는 단계;
    를 더욱 포함함을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    (e). 단계 (d)의 생성물을 W'R2 및 W'R3 중 적어도 하나와 반응시켜 다음 화 학식의 생성물을 형성하는 단계, 여기서 W'는 할로임;
    Figure 112008007975213-PCT00040
    .
    을 더욱 포함함을 특징으로 하는 제조 방법.
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