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KR20080011199A - 질소 함유 복소환 화합물 - Google Patents

질소 함유 복소환 화합물 Download PDF

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KR20080011199A
KR20080011199A KR1020077026727A KR20077026727A KR20080011199A KR 20080011199 A KR20080011199 A KR 20080011199A KR 1020077026727 A KR1020077026727 A KR 1020077026727A KR 20077026727 A KR20077026727 A KR 20077026727A KR 20080011199 A KR20080011199 A KR 20080011199A
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tert
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지까라 무라까따
노부요시 아미시로
도시유끼 아쯔미
요시노리 야마시따
다께시 다까하시
류이찌로 나까이
히사시 다가야
히로꼬 다까하시
준 후나하시
주니찌로 야마모또
유이찌 후꾸다
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 화학식 I로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 등을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007082353585-PCT00957
{식 중, W는 질소 원자 또는 -CH-를 나타내고,
X는 -C(=O)- 또는 -CHR4-(식 중, R4는 수소 원자 등을 나타냄)를 나타내고,
R1은 하기 화학식
Figure 112007082353585-PCT00958
으로 표시되는 기를 나타내고,
[식 중, Q1은 질소 원자 또는 -CR8-(식 중, R8은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타냄)을 나타내고,
Q2는 -NR15-(식 중, R15는 수소 원자 등을 나타냄)를 나타내고,
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타냄]
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타냄}
질소 함유 복소환 화합물, 단백질 키나아제 저해제

Description

질소 함유 복소환 화합물{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은, 항종양 활성 등을 갖는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
섬유 아세포 증식 인자 수용체(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)는 수용체형의 단백질 티로신 키나아제(PTK)이고, 그 리간드인 FGF(Fibroblast growth factor)의 결합에 의해 이량체화됨으로써 활성화되어, 세포 내 기질인 다양한 단백질을 인산화시키는 효소이며, 세포 증식이나 분화에 관여하고 있다. FGFR에는 FGFR1 내지 FGFR4의 4개의 서브 타입이 알려져 있다[Expert Opinion on Therapeutic Targets, 6권, 469면(2002년)]. 최근, 다발성 골수종의 약 25 ％가 염색체 전좌에 의해 FGFR3 유전자의 과잉 발현이 발생하고 있다는 것이 환자 검체에서의 검토 결과 분명해졌다[Blood, 92권, 3025면(1998년)]. 또한, 다발성 골수종 환자의 골수에서 FGF의 발현이 높아지고 있으며, FGFR3을 발현한 다발성 골수종 세포에서는 FGFR 시그널의 활성화가 발생하고 있다고 생각된다[Blood, 101권, 2775면(2003년)]. 또한 다발성 골수종의 세포주나 환자 검체에서 FGFR3의 활성형 변이가 알려져 있으며, 이러한 항시적인 활성화는 세포 증식 시그널을 전달함으로써 세포의 무한 증식을 발생시키고, 다발성 골수종의 중요한 원인이 된다고 생각된 다[Blood, 97권, 729면(2001년)]. 또한, FGF 또는 FGFR의 과잉 발현이나 활성형 변이가 다발성 골수종 이외에 많은 암(예를 들면, 하수체 종양, 골수 증식성 질환, 신장암, 방광암, 대장암, 두경부암, 피부암, 위암, 비-호지킨 림프종, 뇌종양, 유방암, 난소암 등)이 보고되어 있다[Expert Opinion on Therapeutic Targets, 6권, 469면(2002년); Nature, 411권, 355면(2001년)]. 따라서, FGFR 저해제는 다발성 골수종을 비롯한 다양한 암의 치료제로서 유용하다고 생각된다.
오로라(Aurora)는, 세포 분열기(G2/M기)에 활성화되는 세린/트레오닌 키나아제이고, 중심체의 복제, 염색체의 분리, 세포질 분열 등에 관여한다고 보고되어 있다. 오로라는 A, B, C의 3개의 서브 타입이 알려져 있지만, 이 중에서도 오로라 A는 다양한 암에서 증폭이 보고되어 있는 염색체 20q13 위에 존재하고, 유방암, 대장암, 방광암, 췌장암, 위암, 난소암, 식도암, 간장암 등에서 고빈도로 과잉 발현이 관찰될 뿐만 아니라, 악성도나 예후와의 상관도 보고되어 있다[Trends in Cell Biology, 9권, 454면(1999년); British Journal of Cancer, 84권, 824면(2001년); Journal of National Cancer Institute, 94권, 1320면(2002년); Clinical Cancer Research, 9권, 1420면(2003년); Clinical Cancer Research, 11권, 1827면(2005년); Clinical Cancer Research, 10권, 2065면(2004년)]. 오로라 B에 대해서도, 오로라 A와 함께 유방암 및 대장암의 임상 검체에서 과잉 발현한다는 것이 보고되어 있다[Oncogene, 14권, 2195면(1997년); EMBO Journal, 17권, 3052면(1998년)]. 이러한 분열기 키나아제의 이상은, 많은 암 세포의 특징인 염색체 불안정성을 발생시키는 원인 중 하나로 생각되고 있으며, 오로라 저해제는, 대장암을 비롯하여 다양 한 암의 치료제로서 유용하다고 생각된다.
Fms-유사 티로신 키나제 3(이하 Flt-3)은 혈소판 유도 증식 인자 수용체(PDGFR)군에 속하는 수용체형의 단백질 티로신 키나아제(PTK)이고, 그 리간드인 Flt-3 리간드의 결합에 의해 이량체화됨으로써 활성화되어, 세포 내 기질인 다양한 단백질을 인산화시키는 효소이며, 세포 증식이나 분화에 관여하고 있다. 특히 조혈 간세포에서 발현하고, 그 증식에 Flt-3 또는 Flk-2(Fetai liver kinase-2)가 중요한 역할을 행하고 있다고 알려져 있다[Cell, 65권, 1143면(1991년)]. 또한 최근, Flt-3의 세포막 근방(Juxtamembrane)의 영역에서 티로신 잔기의 반복 배열이 삽입(Internal Tandem Duplication, ITD)되는 변이에 의해, 리간드의 결합 없이 Flt-3의 활성화가 발생한다는 것이 백혈병 환자 검체에서의 검토 결과 분명해졌다[Leukemia, 11권, 1447면(1997년)]. 이외에, Flt-3의 세포막 근방 영역의 아미노산 배열이 길어지거나, 짧아지는 변이에 의해 동일한 Flt-3의 활성화가 발생한다는 것이 개시되어 있다[Blood, 96권, 3907면(2000년)]. 이외에, Flt-3의 키나아제 영역에서의 아미노산의 점 변이에 의해 Flt-3이 활성화되어 있다는 것이 개시되어 있다[Blood, 97권, 2434면(2001년)]. 이들 Flt-3의 변이에 기초하는 항시적인 활성화는 세포 증식 시그널을 전달함으로써 세포의 무한 증식을 발생시키기 때문에, 백혈병의 중요한 원인이라고 생각된다. 따라서, Flt-3 저해제는, 백혈병을 비롯한 다양한 암의 치료제로서 유용하다고 생각된다. Flt3에 작용하는 약제로서는 SU11248, CHIR-258, CT53518, CEP-701, PKC412 등이 보고되어 있고, 이들 약제는 백혈병 이식 마우스에서 항종양 활성을 나타낸다고 알려져 있다[Blood, 101권, 3597면(2003년); Clinical Cancer Research, 11권, 5281면(2005년); Cancer Cell, 1권, 421면(2002년); Blood, 99권, 3885면(2002년); Cancer Cell, 1권, 433면(2002년)].
이와 같이, 암 세포의 증식이나 분화 또는 악성화에 관여하는 키나아제에 대한 저해제는 새로운 항종양제로서 주목받고 있으며, 예를 들면, Abl 키나아제를 선택적으로 저해하는 이마티니브는 만성 백혈병 환자에 대하여 독성이 낮고, 높은 임상 효과를 나타내는 약제로서, 임상 응용되고 있다[New England Journal of Medicine, 345권, 645면(2002년)]. FGFR에 작용하는 약제로서는 PD173074, PKC412, BIBF1000, CHIR-258, SU5402 등이 보고되어 있고, 복수의 평가 모델에서 항종양 활성을 나타낸다고 알려져 있다[Blood, 103권, 3521면(2004년); Leukemia, 18권, 962면(2004년); Oncogene, 24권, 8259면(2005년); Blood, 107권, 2079면(2006년); Blood, 105권, 2941면(2005년); Clinical cancer research, 11권, 2702면(2005년)]. 오로라를 저해하는 약제로서는, 헤스페라딘(Hesperadin)[The Journal of Cell Biology, 161권, 281면(2003년); US2003/0069299], ZM447439[The Journal of Cell Biology, 161권, 267면(2003년); WO01/21596], PHA-680632[Journal of Medicinal Chemistry, 48권, 3080면(2005년); WO02/12242], AZD1152[Journal of Medicinal Chemistry, 49권, 955면(2006년), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16권, 1320면(2006년); WO04/058781], JNJ-7706621[Journal of Medicinal Chemistry, 48권, 4208면(2005년)], VX-680[Current Topics in Medicinal Chemistry, 5권, 199면(2005년); Expert Opinion on Therapeatic Patents, 15권, 1169면(2005년)] 등이 보고되어 있다. VX-680은, 인간 종양 이식 마우스 및 래트 모델에서 항종양 활성을 나타낸다고 보고되어 있다[Nature Review Cancer, 4권, 927면(2004년); Nature Medicine, 3권, 262면(2004년)]. JNJ-7706621은, 인간 종양 이식 마우스 모델에서 항종양 활성을 나타낸다고 보고되어 있다[Cnacer Reserch, 65권, 9038면(2005년)]. 한편, 이들 암에서 중요한 역할을 갖는 복수의 키나아제를 동시에 저해하고, 이들의 기능 저해에 기초하는 메카니즘 의해 항종양 활성을 나타내는 약제의 보고는 없으며, 각각의 키나아제를 저해하는 약제 뿐만 아니라 복수의 키나아제를 동시에 표적으로 하는 약제는, 새로운 항종양제로서 그 유용성이 기대된다.
혈관 내피 세포 증식 인자 수용체[vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR2)/kinase insert domain receptor(KDR)] 저해 활성을 갖는 이소인돌리논 유도체가 알려져 있다(특허 문헌 1 내지 3, 비특허 문헌 1 참조).
AKT, 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1(PDK-1), p70 ribosomal S6 kinase(p70S6K) 및 p160-Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase(ROCK) 저해 활성을 갖는 프탈이미드 유도체가 알려져 있다(특허 문헌 4 참조).
분열 촉진 인자 활성화 단백질 키나아제(MEK) 저해 활성을 갖는 이소인돌리논 유도체가 알려져 있다(특허 문헌 5 참조).
[특허 문헌 1] 국제 공개 제04/108672호 공보
[특허 문헌 2] 미국 특허 출원 공개 제2005/0026976호 명세서
[특허 문헌 3] 국제 공개 제04/021532호 공보
[특허 문헌 4] 국제 공개 제05/039564호 공보
[특허 문헌 5] 국제 공개 제05/051300호 공보
[비특허 문헌 1] "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2004년, 제14권, p.4505
본 발명의 목적은, 항종양 활성 등을 갖는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) 내지 (20)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007082353585-PCT00001
식 중, W는 질소 원자 또는 -CH-를 나타내고,
X는 -C(=O)- 또는 -CHR4-(식 중, R4는 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시를 나타냄)를 나타내고,
R1은
Figure 112007082353585-PCT00002
〔식 중, Q1은 질소 원자 또는 -CR8-{식 중, R8은 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, -CONR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아로일을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기를 형성함) 또는 -NR11R12[식 중, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복 소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 또는 -CONR13R14(식 중, R13 및 R14는 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)를 나타냄]를 나타냄}을 나타내고,
Q2는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR15-[식 중, R15는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 또는 -CONR16R17(식 중, R16 및 R17은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)을 나타냄]를 나타내고,
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, -S(O)m1R18[식 중, m1은 0 내지 2 의 정수를 나타내고, R18은 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -NR19R20(식 중, R19 및 R20은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미를 나타냄], -OR21[식 중, R21은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, -CONR22R23(식 중, R22 및 R23은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임) 또는 -S(O)m2R24(식 중, m2는 상기 m1과 동일한 의미이고, R24는 상기 R18과 동일한 의미임)를 나타냄], -CONR25R26(식 중, R25 및 R26은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임) 또는 -NR27R28(식 중, R27 및 R28은 각각 상기 R11 및 R12와 동일한 의미임)을 나타냄〕을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, -S(O)m3R29(식 중, m3은 상기 m1과 동일한 의미이고, R29는 상기 R18과 동일한 의미임), -OR30(식 중, R30은 상기 R21과 동일한 의미임), -CONR31R32(식 중, R31 및 R32는 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임) 또는 -NR33R34(식 중, R33 및 R34는 각각 상기 R11 및 R12와 동일한 의미임)를 나타낸다.
(2) 상기 (1)에 있어서, Q1이 -CH-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, Q2가 -NR15-(식 중, R15는 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(4) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, Q2가 -NH-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소 원자이고, R5가 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 -CONR25R26(식 중, R25 및 R26은 각각 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(6) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소 원자이고, R5가 -S(O)m1R18(식 중, m1 및 R18은 상기와 동일한 의미임), -OR21(식 중, R21은 상기와 동일한 의미임) 또는 -NR27R28(식 중, R27 및 R28은 각각 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소 원자이고, R3이 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -OR30(식 중, R30은 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(8) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로겐, 히드록시, 비치환된 저급 알킬, 비치환된 저급 알케닐, 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 방향족 복소환기 또는 -OR30(식 중, R30은 상기와 동일한 의미임)이고,
R3이 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -OR30(식 중, R30은 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, X가 -(C=O)-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(10) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, X가 -CHR4-(식 중, R4는 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, W가 질소 원자인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(12) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, W가 -CH-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(14) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 단백질 키나아제 저해제.
(15) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 섬유 아세포 증식 인자 수용체(FGFR) 저해제.
(16) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 오로라(Aurora) 저해제.
(17) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Fms-유사 티로신 키나제 3(Flt-3) 저해제.
(18) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
(19) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 치료제.
(20) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 백혈병, 골수종 또는 림프종 치료제.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 항종양 활성 등을 갖는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 한다. 다른 화학식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I의 각 기의 정의에서,
(i) 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다.
(ii) 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬술포닐의 저급 알킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
(iii) 시클로알킬로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 10의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 노르아다만틸, 아다만틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐 등을 들 수 있다.
(iv) 저급 알케닐로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2-데세닐, 9-데세닐 등을 들 수 있다.
(v) 저급 알키닐로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 9-데시닐 등을 들 수 있다.
(vi) 아랄킬의 알킬렌 부분은, 상기 저급 알킬 (ii)로부터 수소 원자를 1개 제거한 것과 동일한 의미이다.
(vii) 아릴, 아로일, 아릴술포닐 및 아랄킬의 아릴 부분으로서는, 예를 들면 단환성 또는 2개 이상의 환이 축합된 축환성의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 환 구성 탄소 원자수가 6 내지 14인 아릴, 예를 들면 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라닐 등을 들 수 있다.
(viii) 저급 알카노일로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알카노일을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등을 들 수 있다.
(ix) 복소환기로서는, 예를 들면 방향족 복소환기, 지환식 복소환기 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 예를 들면 단환성 또는 2개 이상의 환이 축합된 축환성의 방향족 복소환기를 들 수 있고, 방향족 복소환기에 포함되는 헤테로 원자의 종류 및 개수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2개 이상 포함할 수도 있고, 보다 구체적으로는 환 구성 원자수가 5 내지 14인 방향족 복소환기, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 푸리닐, 쿠마리닐 등을 들 수 있다.
지환식 복소환기로서는, 예를 들면 단환성 또는 2개 이상의 환이 축합된 축환성의 지환식 복소환기를 들 수 있고, 지환식 복소환기에 포함되는 헤테로 원자의 종류 및 개수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2개 이상 포함할 수도 있고, 보다 구체적으로는 환 구성 원자수가 3 내지 14인 지환식 복소환기, 예를 들면 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 1,2-디히드로피리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴녹살리닐, 옥타히드로퀴놀릴, 디히드로인돌릴, 이소인돌리닐 등을 들 수 있다.
(x) 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소환기로서는, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지환식 복소환기(상기 단환성 지환식 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음), 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이고, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 축환성 지환식 복소환기(상기 축환성 지환식 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음) 등을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 환 구성 원자수가 3 내지 14인 단환성 지환식 복소환기 또는 축환성 지환식 복소환기, 예를 들면 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있다.
(xi) 헤테로아로일에서의 헤테로아릴 부분으로서는, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 푸리닐, 쿠마리닐 등을 들 수 있다.
(xii) 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알킬술포닐, 치환 시클로알킬, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 저급 알콕시카르보닐 및 치환 저급 알카노일에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 3의
(xii-a) 할로겐,
(xii-b) 히드록시,
(xii-c) 옥소,
(xii-d) 시아노,
(xii-e) 카르복시,
(xii-f) 저급 알콕시카르보닐,
(xii-g) 아릴술포닐,
(xii-h) 헤테로아로일,
(xii-i) 치환 또는 비치환된 시클로알킬[상기 치환 시클로알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알콕시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음],
(xii-j) 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 등을 들 수 있음),
(xii-k) 치환 또는 비치환된 아릴(상기 치환 아릴에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 등을 들 수 있음),
(xii-l) 치환 또는 비치환된 복소환기{상기 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음], 치환 또는 비치환된 아릴(상기 치환 아릴에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 등을 들 수 있음), 치환 또는 비치환된 복소환기(상기 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음},
(xii-m) NR35R36{식 중, R35 및 R36은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음), 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬[상기 치환 시클로알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음], 모노 또는 디저급 알킬아미노, 복소환기 등을 들 수 있음], 치환 또는 비치환된 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 히드록시 등을 들 수 있음), 치환 또는 비치환된 아랄킬(상기 치환 아랄킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알콕시 등을 들 수 있음), 치환 또는 비치환된 아릴[상기 치환 아릴에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음), 치환 또는 비치환된 복소환기(상기 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음] 또는 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음) 또는 치환 또는 비치환된 복소환기 (상기 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음]를 나타냄},
(xii-n) CONR37R38{식 중, R37 및 R38은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음), 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등을 들 수 있음), 모노 또는 디저급 알킬아미노, 복소환기 등을 들 수 있음], 치환 또는 비치환된 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 히드록시 등을 들 수 있음) 또는 저급 알카노일을 나타내거나, 또는 R37 및 R38은 인접하는 질소 원자와 함께 복소환기를 형성함} 등을 들 수 있다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알킬술포닐, 치환 시클로알킬, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 저급 알콕시카르보닐 및 치환 저급 알카노일에서의 치환기의 정의 (xii)에서, 할로겐은 상기 (i)과 동일한 의미이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬술포닐의 저급 알킬 부분은 상기 (ii)와 동일한 의미이고, 시클로알킬은 상기 (iii)과 동일한 의미이고, 저급 알케닐은 상기 (iv)와 동일한 의미이고, 저급 알키닐은 상기 (v)와 동일한 의 미이고, 아랄킬의 알킬렌 부분은 상기 (vi)과 동일한 의미이고, 아릴, 아릴술포닐 및 아랄킬의 아릴 부분은 상기 (vii)과 동일한 의미이고, 저급 알카노일은 상기 (viii)과 동일한 의미이고, 복소환기는 상기 (ix)와 동일한 의미이고, 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소환기는 상기 (x)과 동일한 의미이고, 헤테로아로일에서의 헤테로아릴 부분은 상기 (xi)과 동일한 의미이다. 모노 또는 디저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분은 상기 (i)과 동일한 의미이고, 디저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
(xiii) 치환 아릴, 치환 아로일, 치환 아랄킬, 치환 아릴술포닐, 치환 헤테로아로일, 치환 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 3의
(xiii-a) 할로겐,
(xiii-b) 히드록시,
(xiii-c) 니트로,
(xiii-d) 시아노,
(xiii-e) 포르밀
(xiii-f) 카르복시,
(xiii-g) 저급 알콕시카르보닐,
(xiii-h) 아랄킬옥시,
(xiii-i) 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일한 의미임],
(xiii-j) 치환 또는 비치환된 저급 알콕시[상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일한 의미임],
(xiii-k) 치환 또는 비치환된 저급 알카노일[상기 치환 저급 알카노일에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일한 의미임],
(xiii-l) 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐[상기 치환 저급 알킬술포닐에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일한 의미임],
(xiii-m) 치환 또는 비치환된 아로일[상기 치환 아로일에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등을 들 수 있음), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기로서는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있음],
(xiii-n) 치환 또는 비치환된 헤테로아로일[상기 치환 헤테로아로일에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임],
(xiii-o) 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 치환 복소환기에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임],
(xiii-p) NR39R40{식 중, R39 및 R40은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일 한 의미임], 치환 또는 비치환된 저급 알카노일[상기 치환 저급 알카노일에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 아릴[상기 치환 아릴에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임] 또는 치환 또는 비치환된 아로일[상기 치환 아로일에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임]을 나타냄},
(xiii-q) CONR41R42{식 중, R41 및 R42는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 상기 (xii)와 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 아릴[상기 치환 아릴에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임] 또는 치환 또는 비치환된 아로일[상기 치환 아로일에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임]을 나타내거나, R41 및 R42가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에서의 치환기는, 상기 치환 아로일 (xiii-m)에서의 치환기와 동일한 의미임]를 나타냄} 등을 들 수 있다.
치환 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에서의 치환기는 상기 (xiii-a) 내지 (xiii-q) 뿐만 아니라, 후술하는 (xiii-r) 또는 (xiii-s)일 수도 있다.
(xiii-r) 옥소
(xiii-s) -O(CR43R44)nO-(식 중, R43 및 R44는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬 등을 나타내고, n은 2 또는 3을 나타내고, 말단의 2개의 산소 원자는, 치환 복소환기 또는 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소환기 위의 동일 탄소 원자 위에서 결합함)
치환 아릴, 치환 아로일, 치환 아랄킬, 치환 아릴술포닐, 치환 헤테로아로일, 치환 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에서의 치환기의 정의 (xiii)에서, 할로겐은 상기 (i)과 동일한 의미이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬술포닐의 저급 알킬 부분은 상기 (ii)와 동일한 의미이고, 아랄킬 및 아랄킬옥시의 알킬렌 부분은 상기 (vi)과 동일한 의미이고, 아릴, 아랄킬, 아랄킬옥시 및 아로일의 아릴 부분은 상기 (vii)과 동일한 의미이고, 저급 알카노일은 상기 (viii)과 동일한 의미이고, 복소환기는 상기 (ix)와 동일한 의미이고, 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소환기는 상기 (x)과 동일한 의미이고, 헤테로아로일에서의 헤테로아릴 부분은 상기 (xi)과 동일한 의미이다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로서는 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 락트산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로서는 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 유기 아민 부가염으로서는 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 아미노산 부가염으로서는 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제의 대상이 되는 암으로서는, 예를 들면 조혈기 종양에 의한 암, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 구두경부암, 골육종, 흑색종(melanoma), 뇌종양에 의한 암 등을 들 수 있다.
조혈기 종양은, 예를 들면 혈구 세포 등에서의 종양을 나타내고, 이들에 기초하는 병태로서는 구체적으로 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 백혈병, 다발성 골수종 등의 골수종, 림프종 등을 들 수 있다.
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 단백질 키나아제 저해제의 대상이 되는 단백질 키나아제로서는, 섬유 아세포 증식 인자 수용체(FGFR), 오로라(Aurora), Fms-유사 티로신 키나제 3(Flt-3), 혈관 내피 세포 증식 인자 수용체(VEGFR), C 키트(c-Kit), 혈소판 유래 성장 인자(PDGFR), 트로포미오신ㆍ수용체ㆍ키나아제(Trk), Abl, 림프구 특이적 키나아제(Lck) 등을 들 수 있다.
상기 단백질 키나아제가 관여하는 질환으로서는, 예를 들면 세포 증식성 질 환 등을 들 수 있다. 세포 증식성 질환은, 예를 들면 세포 증식이 관계된 질환을 나타내고, 구체적으로는 건선(乾癬), 재협착(예를 들면, 스텐트 유발 재협착 등), 자궁 내막증, 국한성 회장염, 호지킨병, 관절염(예를 들면, 만성 관절염 등), 안질환(예를 들면, 당뇨병성 망막증, 혈관 신생 녹내장 등), 신장 질환(예를 들면, 사구체 신장염, 당뇨병성 신장 저해, 악성 신경화증 등), 혈전성 미소 혈관 장해 증후군, 이식 거절 반응, 사구체증, 선유성 질환(예를 들면, 간경변, 메산기움 세포 증식 질환, 동맥 경화증 등), 벌룬 카테터 치료 후의 혈관 재폐색, 노인성 반점, 접촉 피부염 등을 들 수 있다.
이어서 화합물 (I)의 제조법에 대하여 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 변화되거나, 또는 방법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 이탈 방법[예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis third edition 제3판, T. W. Greene저, John Wiley&Sons Inc. (1999년)] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 변경할 수도 있다.
화합물 (I)은, 예를 들면 이하의 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.
제조법 1
화합물 (IA)는, 공지된 방법[Journal of the Amrican Chemical Society, 78권, 1631면(1956년); HETEROCYCLES, 45권, 2217면(1997년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (AA-1)로부터, 하기의 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007082353585-PCT00003
[식 중, Y1은 M1(RA)p(식 중, M1은 주석 원자, 붕소 원자 또는 규소 원자를 나타내고, RA는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시를 나타내고, p는 0 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, Z1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, X, R2, R3, R5, R6, Q1 및 Q2는 각각 상기와 동일한 의미임]
공정 1
화합물 (IA)는, 화합물(AA-1)과 1 내지 30 당량의 화합물 (AB)를 용매 중, 0.001 내지 1 당량의 전이 금속 촉매 존재하에 -50 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 적당한 첨가물을 첨가하여, 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 물 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
전이 금속 촉매로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐, 브롬화팔라듐, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 염화니켈, 니켈아세틸아세토네이트, 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈, 브롬화니켈 등의 니켈 촉매 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 산화은, 요오드화구리, 염화리튬, 불화세슘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
제조법 2
화합물 (IAa)는, 화합물 (AA-2)와 화합물 (AC)를 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (AA-2)에서, T1이 1-메틸-1-페닐에틸 등의 보호기인 경우, 화합물 (AC)와 반응한 후, 탈보호 반응시킴으로써 화합물 (IAa)를 제조할 수도 있다.
Figure 112007082353585-PCT00004
(식 중, Z2는 포르밀 또는 카르복시를 나타내고, T1은 수소 원자 또는 1-메 틸-1-페닐에틸 등의 보호기를 나타내고, X, R2, R3, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 2
화합물 (IAa)는, 화합물 (AA-2)와 1 내지 30 당량의 화합물 (AC)를 용매 중, 0.001 내지 100 당량의 산화제 및 0.001 내지 100 당량의 탈수제 존재하에, 또는 0.001 내지 100 당량의 탈수제 존재하에 -50 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써 합성할 수 있다. T1이 보호기인 경우, 계속해서 상당하는 탈보호 반응에 의해 화합물 (IAa)를 얻을 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 아세트산, 물 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들면 산소, 이산화황, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 니트로벤젠, 옥손(등록 상표), 벤조플록산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
탈수제로서는, 예를 들면 삼염화철, 이염화아연, 이염화주석, 테트라부톡시티탄, 황산, p-톨루엔술폰산, 염화티오닐 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
화합물 (AA-2)는, 공지된 방법[Organic Letters, 제1권, 1183면(1999년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (AK)를 용매 중, 1 내지 5 당량의 리튬 시약과 -90 ℃ 내 지 실온 사이의 온도에서 5분 내지 50 시간 동안 반응시킨 후, 1 내지 30 당량의 DMF 또는 탄산 가스와 -90 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 첨가제를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
리튬 시약으로서는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA) 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들면 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 등을 들 수 있다.
또한, 탄산 가스 대신에 드라이 아이스를 사용할 수도 있다.
제조법 3
화합물 (I) 중 R2b, R3b, R5b, R6b 및 R8b에 특정한 관능기를 갖는 화합물 (Ia-2), 또는 R2b, R3b, R5b 및 R6b에 특정한 관능기를 갖는 화합물 (Ia-1)은, 제조법 1 또는 제조법 2에 준하여 얻어지는 R2a, R3a, R5a, R6a 및 R8a에 다른 관능기를 갖는 화합물 (AD-2), 또는 R2a, R3a, R5a 및 R6a에 다른 관능기를 갖는 화합물 (AD-1)로부터, 하기의 공정에 의해 합성할 수도 있다.
또한, 하기의 공정 3 내지 9에서, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)로 표기된 화합물도 화합물 (I)에 포함되는 경우가 있다.
Figure 112007082353585-PCT00005
(식 중, R2a, R3a, R5a, R6a 및 R8a, 및 R2b, R3b, R5b, R6b 및 R8b는 각각 하기의 공정 3 내지 9에서 정의하는 기를 나타내고, W, X 및 Q2는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 3
[공정 3에서 R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 카르복시이고, R3b, R5b, R6b 및 R8b 중 1개 이상은 -CONR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미임)임]
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)를 용매 중 축합제 및 활성화제 존재하에, HNR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미임)으로 표시되는 화합물 (II)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF, NMP 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 및 그의 염산염, 중합체 바운드-1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 트리페닐포스핀옥시드ㆍ트리플루오로메탄술폰 산 무수물 등을 들 수 있다.
활성화제로서는, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시숙신산이미드 등을 들 수 있다.
화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)에 대하여, 축합제, 활성화제 및 화합물 (II)는 각각 1 내지 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 48 시간에 종료한다.
공정 4
[공정 4에서 R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 포르밀이고, R3b, R5b, R6b 및 R8b 중 1개 이상은 -CH2NR35R36(식 중, R35 및 R36은 각각 상기와 동일한 의미임)임]
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)를 용매 중 환원제 존재하에, HNR35R36(식 중, R35 및 R36은 각각 상기와 동일한 의미임)으로 표시되는 화합물 (II)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 적당한 첨가물을 첨가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 아세트산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 시아노트리히드로붕산나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 피리딘-보란 착체 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들면 아세트산, 분자체, 황산마그네슘 등을 들 수 있다.
화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)에 대하여, 환원제 및 화합물 (II)는 각각 1 내지 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 100 시간에 종료한다.
공정 5
{공정 5에서 R2a, R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, -OSO2CF3 또는 -OTs(p-톨루엔술포닐)이고, R2b, R3b, R5b, R6b 및 R8b 중 1개 이상은 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, Ar1b[식 중, Ar1b는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 방향족 복소환기를 나타냄], HC=CHRB[식 중, RB는 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐 또는 -CONR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미임)을 나타냄] 또는 C≡CRB(식 중, RB는 상기와 동일한 의미임)를 나타냄}
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)와, 1 내지 30 당량의 (Ar1b)qM2 r(RA)s, (RBHC=CH)qM2 r(RA)s, (RBC≡C)qM2 r(RA)s, (RC)qM2 r(RA)s, RBHC=CH2 또는 RBC≡CH(식 중, Ar1b, RA 및 RB는 각각 상기와 동일한 의미이고, RC는 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬을 나타내고, M2는 주석 원자, 아연 원자, 붕소 원자, 규소 원자, 알루미늄 원자, 지르코늄 원자, 구리 원자 또는 수은 원자를 나타내고, q 및 r은 동일하거나 상이하고, 1 또는 2를 나타내고, s는 0 내지 3의 정수를 나타냄)를 용매 중 0.001 내지 1 당량의 전이 금속 촉매의 존재하에, -5 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 80 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 첨가물을 첨가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
전이 금속 촉매로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐, 브롬화팔라듐, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 염화니켈, 니켈아세틸아세토네이트, 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈, 브롬화니켈 등의 니켈 촉매 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 산화은, 요오드화구리, 염화리튬, 불화세슘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트 륨, 탄산세슘 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
공정 6
{공정 6에서 R2a, R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 히드록시이고, R2b, R3b, R5b, R6b, R8b 중 1개 이상은 -O(C=O)RD 또는 -OSO2RD[식 중, RD는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, -NRD1RD2(식 중, RD1 및 RD2는 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)를 나타냄]임}
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)를 용매 중 염기 존재하에, RDCOX1 또는 RDSO2X1(식 중, X1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, RD는 상기와 동일한 의미임) 또는 (RDCO)2O 또는 (RDSO2)2O(식 중, RD는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (III)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF, NMP 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 DMAP, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)에 대하여, 염기 및 화합물 (III)은 각각 1 내지 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 24 시간에 종료한다. 또한 화합물 (III)의 종류에 따라, 미리 활성화제와 혼합함으로써 염을 제조한 후 반응에 사용할 수도 있다.
공정 7
{공정 7에서 R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 -NHR11(식 중, R11은 상기와 동일한 의미임)이고, R3b, R5b, R6b, R8b 중 1개 이상은 -NR11(C=O)RD 또는 -NR11SO2RD[식 중, R11은 상기와 동일한 의미이고, RD는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, -NRD1RD2(식 중, RD1 및 RD2는 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)를 나타냄]임}
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)를 용매 중 염기 존재하에, RDCOX1 또는 RDSO2X1(식 중, X1 및 RD는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 (RDCO)2O 또는 (RDSO2)2O(식 중, RD는 상기와 동일한 의미임)로 표시되 는 화합물 (III)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF, NMP 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 DMAP, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)에 대하여, 염기 및 화합물 (III)은 각각 1 내지 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 24 시간에 종료한다. 또한 화합물 (III)의 종류에 따라, 미리 활성화제와 혼합함으로써 염을 제조한 후 반응에 사용할 수도 있다.
공정 8
[공정 8에서 R2a, R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 히드록시이고, R2b, R3b, R5b, R6b 및 R8b 중 1개 이상은 -ORE(식 중, RE는 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬을 나타냄)임]
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)를 용매 중 축합제 존재하에, HORE(식 중, RE는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (IV)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 THF, 에테르, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 이들을 단 독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 3가의 인 화합물 및 아조디카르복실산디에틸(DEAD), 1,1-(아조디카르비닐)디피페리딘 등의 아조 화합물 등을 혼합하여 사용한다.
화합물 (IV) 및 축합제는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)에 대하여 각각 1 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 당량 사용된다.
반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃에서 행해지며, 5분 내지 48 시간에 종료한다.
공정 9
[공정 9에서 R2a, R3a, R5a, R6a 및 R8a 중 1개 이상은 히드록시이고, R2b, R3b, R5b, R6b 및 R8b 중 1개 이상은 -ORF(식 중, RF는 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬을 나타냄)임]
화합물 (Ia-1) 또는 화합물 (Ia-2)는, 화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)를 용매 중 염기 존재하에, X1RF(식 중, X1 및 RF는 각각 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (V)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF, NMP 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 DMAP, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
화합물 (AD-1) 또는 화합물 (AD-2)에 대하여, 염기 및 화합물 (V)는 각각 1 내지 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 24 시간에 종료한다.
제조법 4
화합물 (I)은, 하기에 나타내는 공정 10 내지 14에 의해 얻어지는 화합물 (AF), 화합물 (AH), 화합물 (AI), 화합물 (AJ), 화합물 (AL), 화합물 (AM), 화합물 (AN), 화합물 (AP), 화합물 (AQ), 화합물 (AR), 화합물 (AS), 화합물 (AT) 및 화합물 (AV)로부터, 제조법 1 또는 제조법 2에 준한 방법에 의해 제조할 수도 있다. 또한, 하기에 나타내는 공정 10 내지 14에 의해 얻어지는 화합물 (AF), 화합물 (AH), 화합물 (AI), 화합물 (AJ), 화합물 (AL), 화합물 (AM), 화합물 (AN), 화합물 (AP), 화합물 (AQ), 화합물 (AR), 화합물 (AS), 화합물 (AT) 및 화합물 (AV)의 치환기 R2c, R2d, R2e, R2f, R3c, R3d, R3e, R3f를 제조법 3의 공정 3 내지 9에 준한 방법에 의해 원하는 치환기로 변환할 수도 있다.
Figure 112007082353585-PCT00006
(식 중, Z1a, R2c 및 R3c는 각각 상기 Z1, R2 및 R3과 동일한 의미임)
공정 10
화합물 (AF)는, 공지된 방법[예를 들면, Tetrahedron Letters, 23권, 371면(1982년); Journal of Chemical Society Parkin Transaction I, 19권, 2755면(1999년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (AE)와 1 내지 30 당량의 이미드화 시약을 용매 중 또는 무용매로 -50 내지 250 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 물, 아세트산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이미드화 시약으로서는, 예를 들면 암모니아, 탄산암모늄, 아세트산암모늄 등의 암모늄염, 우레아, 헥사메틸디실라잔(HMDS) 등을 들 수 있다.
Figure 112007082353585-PCT00007
(식 중, RF는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고, Z1b, R2d 및 R3d는 각각 상기 Z1, R2 및 R3과 동일한 의미임)
공정 11
화합물 (AH)는, 공지된 방법[Journal of the American Chemical Society, 78권, 1631면(1956년); HETEROCYCLES, 45권, 2217면(1997년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (AG)를 용매 중, 1 내지 30 당량의 환원제와 -90 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 적당한 첨가제를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 아세트산나트륨-염산, 아세트산-아세트산나트륨, 시트르산-인산수소이나트륨 등의 각종 완충액 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예를 들면 트리플루오로보란ㆍ디에틸에테르 착체, 사염화티탄, 메탄술폰산, 이염화코발트 등을 들 수 있다.
공정 12
화합물 (AI)는, 화합물 (AG)를 1 내지 30 당량의 보란 또는 보란 화합물과 용매 중 -90 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있으며, 이들을 단 독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
보란 화합물로서는, 보란ㆍTHF 착체, 보란ㆍ디메틸술피드 착체, 디보란 등을 들 수 있다.
공정 13
화합물 (AI)는, 공정 11에서 얻어진 화합물 (AH)를 1 내지 30 당량의 히드로실란 화합물과 용매 중 -90 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 첨가제를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
히드로실란 화합물로서는 트리에틸실란, 트리클로로실란 등을 들 수 있다.
첨가제로서는 트리플루오로보란ㆍ디에틸에테르 착체, 사염화티탄 등을 들 수 있다.
공정 14
화합물 (AJ)는, 공정 11에서 얻어진 화합물 (AH)를 산 존재하에 1 당량 내지 용매량의 RFOH(식 중, RF는 상기와 동일한 의미임)와 용매 중 또는 무용매로 -90 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 농염산, 농황산, DL-10-캄파술폰산, p-톨루엔술폰산, 염화알루미늄, 삼불화붕소 등을 들 수 있다.
Figure 112007082353585-PCT00008
(식 중, Z1c는 포르밀 또는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타내고, Z1d 및 Z1e는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, W, R2e 및 R3e는 각각 상기 W, R2 및 R3과 동일한 의미임)
공정 15
화합물 (AL-1)은, 화합물 (AK)를 오르토리튬화한 후, 할로겐화 또는 포르밀화함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (AL-2)는, 공지된 방법[Tetrahedron Letters, 제32권, 4883면(1991년), Tetrahedron, 제49권, 2885면(1993년)]에 준한 방법으로 얻을 수 있다.
화합물 (AL-1)은, 공지된 방법[Organic Letters, 제1권, 1183면(1999년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (AK)를 용매 중, 1 내지 5 당량의 리튬 시약과 -90 ℃ 내지 실온 사이의 온도에서 5분 내지 50 시간 동안 반응시킨 후, 1 내지 30 당량의 할로겐화 시약 또는 DMF와 -90 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 첨가제를 첨가하여, 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
리튬 시약으로서는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA) 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들면 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 등을 들 수 있다.
할로겐화 시약으로서는, 예를 들면 2,2,2-트리플루오로요오드메탄, 일염화요오드, 요오드, 브롬, 헥사클로로에탄 등을 들 수 있다.
공정 16
화합물 (AM)은, 화합물 (AL-1) 또는 화합물 (AL-2)를 문헌 [Organic Letters, 제1권, 1183면(1999년)]에 기재된 방법에 준하여, 트리플루오로아세트산 존재하에 트리에틸실란으로 환원함으로써 합성할 수 있다.
공정 17
화합물 (AN)은, 화합물 (AL-1) 또는 화합물 (AL-2)를 문헌 [Organic Letters, 제1권, 1183면(1999년)]에 기재된 방법에 준하여, 중크롬산피리디늄(PDC)에 의한 산화 반응 및 트리플루오로아세트산을 사용한 탈보호 반응에 첨가함으로써 합성할 수 있다.
Figure 112007082353585-PCT00009
(식 중, Z1f 및 Z1g는 각각 상기 Z1과 동일한 의미임)
공정 18
화합물 (AP), 화합물 (AQ) 또는 화합물 (AR)은, 화합물 (AO)를 할로겐화함으로써 합성할 수 있다.
화합물 (AP)는, 화합물 (AO)와 1 당량의 할로겐화 시약을 용매 중 -50 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또한, 2 당량 이상의 할로겐화 시약을 사용한 경우, 화합물 (AQ)를 합성할 수 있다. 또한, 화합물 (AP)에 대하여 상이한 할로겐화 시약을 사용한 경우, 화합물 (AR)을 합성할 수 있다. 이때, 0.01 내지 30 당량의 첨가제를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
할로겐화 시약으로서는, 예를 들면 염소, 염화수소 가스, 농염산, 브롬화수 소산, 테트라 n-부틸암모늄트리브로마이드, 브롬, 요오드, N-염화숙신산이미드(NCS), N-브롬화숙신산이미드(NBS), N-요오드화숙신산이미드(NIS), 일염화요오드 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예를 들면 황산은, 아세트산구리, 탄산칼슘, 염화아연 등을 들 수 있다.
공정 19
화합물 (AS)는 공정 18에서 합성한 화합물 (AQ)를, 화합물 (AT)는 공정 16에서 합성한 화합물 (AR)을 사용하여, 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1, 873면(1986년)]에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (AS) 또는 화합물 (AT)는 1 내지 30 당량의 포름아미드를 첨가한 용매 중, -50 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 아질산 화합물을 5분 내지 100 시간 동안 반응시킨 후, 트리에틸아민을 첨가함으로써 합성할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, 물, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
아질산 화합물로서는, 예를 들면 아질산나트륨, 아질산 tert-부틸 등을 들 수 있다.
Figure 112007082353585-PCT00010
(식 중, X는 상기와 동일한 의미이고, Z1h, R2f 및 R3f는 각각 상기 Z1, R2 및 R3과 동일한 의미임)
공정 20
화합물 (AV)는, 공정 18 또는 공지된 방법[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14권, 4505면(2004년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (AU)를 아질산 화합물과 반응시켜 조정할 수 있는 디아조늄염과 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (AU)를 무용매로 또는 용매 중, 1 내지 30 당량의 아질산 화합물과 -50 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 48 시간 동안 반응시킴으로써 대응하는 디아조늄염을 제조하고, 이어서 용매 중 1 내지 30 당량의 할로겐화 시약과 -50 내지 200 ℃ 사이의 온도에서 5분 내지 48 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (AV)를 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
할로겐화 시약으로서는, 예를 들면 요오드, 염화구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등을 들 수 있다. 이 중 할로겐화 구리는, 황산구리 수용액에 염화나트륨, 브롬화나트륨 등을 첨가한 후, 아질산나트륨으로 환원함으로써 제조할 수 있으며, 단리하지 않고 그대로 본 공정에 사용할 수도 있다.
상기한 방법을 적절하게 조합하여 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 관능기를 갖는 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
화합물 (I) 및 원료 화합물의 치환기에 포함되는 관능기의 변환은, 상기 공정 이외에도 공지된 다른 방법[예를 들면, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock저, (1989년)]에 의해서도 행할 수 있다.
상기 제조법에서의 생성물의 단리, 정제는, 통상적인 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절하게 조합하여 행할 수 있다. 또한, 중간체에서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하는 것도 가능하다.
화합물 (I)에는 입체 이성체, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체와 같은 이성체가 존재할 수 있지만, 가능한 이성체 및 상기 이성체의 어떠한 비율의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
화합물 (I)의 염을 얻고자 하는 경우에는, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있으며, 유리된 형태로 얻어질 때에는 적당한 용매에 화합물 (I)을 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기 등을 첨가하여 염을 형성시킬 수 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
이하, 표 1, 표 2a 내지 2i, 표 3a 내지 3c, 표 4a 내지 4j, 표 5a 내지 5f, 표 6, 표 7a 내지 7c, 표 8, 표 9에 본 발명의 화합물의 구체예를 나타내지만, 본 발명의 범위는 이들 화합물로 한정되지 않는다.
또한, 이하의 표에서 Me, Et 및 Ph는 각각 메틸, 에틸 및 페닐을 나타낸다.
Figure 112007082353585-PCT00011
Figure 112007082353585-PCT00012
Figure 112007082353585-PCT00013
Figure 112007082353585-PCT00014
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Figure 112007082353585-PCT00078
Figure 112007082353585-PCT00079
이어서, 화합물 (I)의 약리 작용에 대하여 시험예로 설명한다.
시험예 1: 섬유 아세포 증식 인자 수용체3(FGFR3) 저해 활성
FGFR3 저해 활성을 측정하기 위해 이하의 방법을 이용하였다. FGFR3은, 인간 FGFR3의 세포 내 도메인(448-759 아미노산)의 N 말단에 GST(글루타티온 S-전이 효소)를 융합한 단백질을 발현하는 바큘로 바이러스를 곤충 세포에 감염시켜 제조하였다. 뉴트로아비딘(피아스사, 카탈로그 번호 31000)을 코팅한 96 웰 플레이트에 기질이 되는 비오틴화 폴리글루탐산ㆍ티로신 펩티드(닛본 쉐링사, 카탈로그 번호 61GT0BAA)를 고상화한 후, 0.25 ％의 젤라틴으로 블록킹하고, 키나아제 반응 측정용 플레이트로서 사용하였다. 50 ㎕의 용량에서 최종 농도가 GST 융합 FGFR3 단백질 8 ㎍/L, 20 mmol/L TrisㆍCl(pH 7.5), 0.04 ％ 2-머캅토에탄올, 0.04 mmol/L Na3VO4, 20 mmol/L MgCl2, 5 mmol/L MnCl2, 10 μmol/L ATP, 0.1 ％ 알부민 소혈청(Albumin bovine serum) (BSA; 시그마사, 카탈로그 번호 A4503), 0.1 ％ 디메틸술폭시드(DMSO), 10 μmol/L 시험 화합물이 되도록 제조하여 키나아제 반응 측정용 플레이트의 웰에 첨가하고, 효소 반응을 24 ℃에서 60분간 행하였다. 플레이트를 TBS-T[10 mM TrisㆍCl(pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 0.05 ％ 트윈(Tween) 20(바이오래드사, 카탈로그 번호 170-6531)]로 4회 세정한 후, 유로퓸 표지 항포스포티로신 항체(퍼킨 엘머사 카탈로그 번호 AD0160)와 실온에서 60분간 반응시키고, 추가로 TBS-T로 4회 세정하고, 델피아 강화 용액(DELFIA Enhancement Solution) (퍼킨 엘머사 카탈로그 번호 1244-105)을 첨가하여, 시간 분해 형광(여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎚)을 측정하였다. 0.1 ％ DMSO를 첨가한 효소의 웰의 값을 100 ％, 효소를 미첨가한 웰의 값을 0 ％로서 시험 화합물을 첨가한 웰의 상대 활성(％)을 산출하고, 그 값을 100으로부터 뺀 값을 시험 화합물의 FGFR3 저해율(％)로 하였다.
화합물 22, 24, 29, 32, 139, 143, 231, 321, 357, 362, 366, 374, 375, 376, 407, 412, 417, 431, 454, 455 및 457은, 10 μmol/L의 농도에서 50 ％ 이상의 FGFR3 저해 활성을 나타내었다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I)이 유효한 FGFR3 저해 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
시험예 2: 웨스턴 블로팅(Western Blotting)법에 의한 오로라(Aurora)저해 활성
오로라는, 세포 주기 G2/M기에서 히스톤 H3의 Ser10을 인산화한다고 알려져 있다[Molecular and Cellular Biology, 제22권, 874면(2002년)]. 따라서, M기에 집적된 인간 대장암 세포주 HCT116 세포를 사용하여, 웨스턴 블로팅법으로 세포 내의 히스톤 H3 Ser10의 인산화 저해를 검출하였다. 세포의 배양에는, 10 ％ 소태아 혈청(기브코사, 카탈로그 번호 10099-141)을 포함하는 맥코이(McCoy) 5A 배지(기브코사, 카탈로그 번호 16600-082)를 사용하였다. HCT116 세포를 파종한 후, 노코다졸(시그마사, 카탈로그 번호 M-1404) 처리를 행하여, 세포 주기를 M기에 집적시켰다. 시험 화합물(최종 농도 10 μmol/L)을 첨가하여 37 ℃에서 30분간 배양한 후, 세포를 회수하고, 인산염 완충 염수(PBS)로 1회 세정하였다. 세포를 세포 가용화액{50 mmol/L 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(HEPES)(pH 7.4), 150 mmol/L NaCl, 1 mmol/L 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 디나트륨 염, 디히드레이트(EDTA), 2.5 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 0.1 ％ 트윈-20(바이오래드사, 카탈로그 번호 170-6531), 10 ％ β-글리세로포스페이트, 1 mmol/L NaF, 0.1 mmol/L Na3VO4, 1 mmol/L 페파부로퀴 SC(로슈ㆍ다이아그노스틱스사, 카탈로그 번호 1429 868), 컴플리트 EDTA-프리(로슈 다이아그노스틱스사, 카탈로그 번호 1873 580)}에 현탁하고, 동결 융해한 후, 원심 분리한 상청을 세포 추출액으로 하였다. 1 샘플당 단백질량을 30 ㎍으로 하여, 라엠릴(Laemmlil) 등의 방법에 따라 12.5 ％ 폴리아크릴아미드겔을 사용한 SDS-PAGE를 행하고, 세미 드라이법으로 PVDF막(밀리포어사, 카탈로그 번호 IPVH304F0)에 전사하였다. 1차 항체로서 항인산화 히스톤 H3 Ser10항체(업스테이트사, 카탈로그 번호 06-570), 2차 항체로서 HRP 표지 항 토끼 IgG 항체(아머샴 바이오사이언스사, 카탈로그 번호 NA934V)와 반응시킨 후, 수퍼 시그널 웨스트 피코 화학 발광 기질(피아스사, 카탈로그 번호 34077)을 사용하여 형광을 검출하였다. 이때, 형광 강도가 약할수록 오로라 저해 활성이 높은 것을 나타낸다.
화합물 22, 24, 29, 32, 139, 143, 231, 321, 357, 362, 366, 374, 375, 376, 407, 412, 417, 431, 454, 455 및 457은, 10 μmol/L의 농도로 HCT116 세포를 처리함으로써, 세포 내의 히스톤 H3 Ser10의 인산화를 거의 완전히 억제하였다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I)은, 히스톤 H3 Ser10을 인산화하는 오로라를 저해하고 있다는 것을 알 수 있었다.
시험예 3: 세포핵 표현형 해석에 의한 오로라(Aurora) 저해 활성의 평가
오로라의 저해에 의해, 세포의 핵은 특징적인 핵 표현형(확대된 엽성 핵(Enlarged lobed nuclei)을 나타낸다고 보고되어 있다[Journal of Cell Biology, 제161권, 281면(2003년)]. 따라서, 시험 화합물의 HCT116 세포에 대한 확대된 엽성 핵 유도능을 평가하였다. 세포의 배양에는, 10 ％ 소태아 혈청(기브코사, 카탈로그 번호10099-141)을 포함하는 맥코이 5A 배지(기브코사, 카탈로그 번호 16600-082)를 사용하였다. HCT116 세포를 파종하고, 24 시간 후 시험 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물과 17 시간 동안 접촉한 후, 최종 농도 10 μmol/L의 획스트(Hoechst) 33342(시그마사, 카탈로그 번호 B-2261)로 핵을 염색하고, 형광 현미경으로 핵형을 관찰하였다.
그 결과, 화합물 22, 24, 29, 32, 139, 143, 231, 321, 357, 362, 366, 374, 375, 376, 407, 412, 417, 431, 454, 455 및 457은, 각각의 화합물에서 최적 농도는 상이하지만, 0.1 내지 1 μmol/L의 농도로 HCT116 세포를 처리함으로써, HCT116 세포에 대하여 확대된 엽성 핵 유도능 작용이 확인되었다. 이 결과 및 시험예 2에 나타낸 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I)은 세포 내에서 오로라 저해 활성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
시험예 4: Flt-3 저해 활성
Flt-3저해 활성의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
뉴트로아비딘(피아스사, 카탈로그 번호 31000)을 코팅한 96웰 플레이트(FIA-PLATE BLACK 96 well FALT-BOTTOM HIGH BINDING, 그레이너사, 카탈로그 번호 655077)에 기질이 되는 비오틴화폴리글루탐산ㆍ티로신펩티드(닛본 쉐링사, 카탈로그 번호 61GT0BAA)를 고상화한 후, 0.25 ％의 젤라틴으로 블록킹하고, 키나아제 반응 측정용 플레이트로서 사용하였다. 최종 농도가 히스티딘 태그 단백질(His-tagged protein) 융합 Flt-3(업스테이트사, 카탈로그 번호 14-500)(8 ㎍/L), 20 mmol/L TrisㆍCl(pH 7.5), 0.04 ％ 2-머캅토에탄올, 0.04 mmol/L Na3VO4, 20 mmol/L MgCl2, 5 mmol/L MnCl2, 10 μmol/L ATP, 0.1 ％ BSA, 0.1 ％ DMSO, 10 μmol/L 시험 화합물이 되도록 제조한 용액을 50 ㎕의 용량으로 키나아제 반응 측정용 플레이트의 웰에 첨가하고, 효소 반응을 24 ℃에서 60분간 행하였다. 플레이트를 TBS-T[10 mmol/L TrisㆍCl(pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 0.05 ％ 트윈 20(바이오래드사, 카탈로그 번호 170-6531)]으로 4회 세정한 후, 유로퓸 표지 항포스포티로신 항체(퍼킨 엘머사 카탈로그 번호 AD0160)와 실온에서 60분간 반응시키고, 추가로 TBS-T로 4회 세정하여, 시간 분해 형광(여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎚)을 측정하였다. 시험 화합물을 미첨가한 웰에서의 값을 100 ％, 효소 및 시험 화합물을 미첨가한 웰에서의 값을 0 ％로 하여, 효소 및 시험 화합물을 첨가한 웰에서의 상대 활성(％)을 산출하고, 그 값을 100으로부터 뺀 값을 시험 화합물의 Flt-3 저해 활성(％)으로 하였다.
화합물 22, 24, 29, 32, 139, 143, 231, 321, 357, 362, 366, 374, 375, 376, 407, 412, 417, 431, 454, 455 및 457은, 10 μmol/L의 농도에서 50 ％ 이상의 Flt-3 저해 활성을 나타내었다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I)이 유효한 Flt-3 저해 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
시험예 5: 인간 다발성 골수종, 인간 위암 세포주에 대한 세포 증식 억제 활성
인간 다발성 골수종(KMS-11), 인간 위암 세포주(KATO-III)에 대한 시험 화합물의 세포 증식 억제율의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
각 세포의 배양에는, 10 ％ 소태아 혈청(기브코사, 카탈로그 번호 10437-028)을 포함하는 로스웰 파크 메모리얼 연구소의 배지(Roswell Park Memorial Institute's Medium) (RPMI) 1640 배지(기브코사, 카탈로그 번호 11875-093)를 사용하였다. 7.5×104개/mL로 제조한 KMS-11 세포(KATO-III 세포에서는 2.5×104개/mL)를 TC 마이크로웰(MICROWELL) 96U 플레이트(NalgenㆍNunc사, 카탈로그 번호 163320)에 80 ㎕씩 파종하고, 37 ℃에서 24 시간 동안 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다. KMS-11 세포, KATO-III 세포에 대하여, 최종 농도가 10 μmol/L가 되도록 조정한 시험 화합물의 DMSO 용액을 20 ㎕씩 첨가하고, 재차 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 72 시간 동안 배양하였다. 상기 배지에서 50 ％로 희석한 WST-1 시약{4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 디술포네이트 나트륨 염}(로슈ㆍ다이아그노스틱스사, 카탈로그 번호 1644807)을 20 ㎕ 첨가하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 분광 광도계 스펙트라 맥스(SPECTRA max) 340PC(몰레큘러 디바이스사)를 사용하여 450 ㎚(대조 파장 690 ㎚)의 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 억제율은, 화합물 용액의 용매를 첨가하여 동일하게 배양한 웰의 값을 100 ％로 하고, 이하의 수학식 1로 산출하였다. 또한 블랭크로서, 용매 첨가 직후에 WST-1을 첨가하여 측정한 흡광도의 값을 사용하였다.
Figure 112007082353585-PCT00080
본 값이 클수록 세포에 대한 증식 억제 활성이 강한 것을 나타내고 있다.
화합물 22, 24, 29, 32, 139, 143은, 인간 다발성 골수종 KMS-11, 인간 위암 세포주 KATO-III에 대하여 10 μmol/L의 농도에서 50 ％ 이상의 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I)은 인간 다발성 골수종 KMS-11, 인간 위암 세포주 KATO-III에 대하여 세포 증식 억제 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
시험예 6: 인간 대장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 활성
인간 대장암 세포주(HCT116 및 COLO205)에 대한 시험 화합물의 세포 증식 억제율의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
HCT116 세포의 배양에는, 10 ％ 소태아 혈청(기브코사, 카탈로그 번호 10099-141)을 포함하는 맥코이 5A 배지(기브코사, 카탈로그 번호 16600-082)를 사 용하였다. COLO205 세포의 배양에는, 10 ％ 소태아 혈청(기브코사, 카탈로그 번호 10099-141), 1 mmol/L 피루브산나트륨(기브코사, 카탈로그 번호 11360-070), 10 mmol/L HEPES(기브코사, 카탈로그 번호 15630-080), 4.5 g/L D-글루코오스(시그마사, 카탈로그 번호 G8769)를 포함하는 로스웰 파크 메모리얼 연구소의 배지(RPMI) 1640 배지(기브코사, 카탈로그 번호 11875-119)를 사용하였다. 1.7×104개/mL로 제조한 HCT116 세포 및 COLO205 세포를 TC 마이크로웰 96U 플레이트(NalgenㆍNunc사, 카탈로그 번호 163320)에 60 ㎕씩 파종하고, 37 ℃에서 24 시간 동안 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다. 배지를 사용하여, 최종 농도가 10 μmol/L가 되도록 제조한 시험 화합물의 희석액을 40 ㎕씩 첨가하고, 재차 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 72 시간 동안 배양하였다. 상기 배지에서 50 ％로 희석한 WST-1 시약{4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 디술포네이트 나트륨 염}(로슈ㆍ다이아그노스틱스사, 카탈로그 번호 1644807)을 20 ㎕ 첨가하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 분광 광도계 스펙트라 맥스 340PC(몰레큘러 디바이스사)를 사용하여 450 ㎚(대조 파장690 ㎚)의 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 억제율은, 화합물 용액의 용매를 첨가하여 동일하게 배양한 웰의 값을 100 ％로 하고, 이하의 수학식 2로 산출하였다. 또한 블랭크로서, 용매 첨가 직후에 WST-1을 첨가하여 측정한 흡광도의 값을 사용하였다.
<수학식 2>
Figure 112007082353585-PCT00081
본 값이 클수록 세포에 대한 증식 억제 활성이 강한 것을 나타내고 있다.
화합물 22, 24, 29, 32, 139, 143은, 인간 대장암 세포주(HCT116 및 COLO205)에 대하여 10 μmol/L의 농도에서 50 ％ 이상의 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I)은 인간 대장암 세포주(HCT116 및 COLO205)에 대하여 세포 증식 억제 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그의 약리 작용, 투여 목적 등에 따라, 그대로 또는 각종 제약 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은, 활성 성분으로서 유효한 양의 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 약리학적으로 허용되는 담체와 균일하게 혼합하여 제조할 수 있다. 이 담체는 투여에 대하여 바람직한 제제의 형태에 따라, 넓은 범위의 형태를 취할 수 있다. 이들 제약 조성물은, 경구적 또는 주사 등의 비경구적 투여에 대하여 적합한 단위 복용 형태인 것이 바람직하다.
정제의 제조에서는, 예를 들면 젖당, 만니톨 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 수크로오스 지방산 에스테르, 소르비트 지방산 에스테르 등의 계면활성제 등을 통상법에 의해 사용할 수 있다. 정제 1개당 1 내지 200 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제가 바람직하다.
주사제의 제조에서는 물, 생리 식염수, 올리브유, 낙화생유 등의 식물유, 올레산에틸, 프로필렌글리콜 등의 용제, 벤조산나트륨, 살리실산나트륨, 우레탄 등의 가용화제, 식염, 글루코오스 등의 등장화제, 페놀, 크레졸, p-히드록시벤조산에스테르, 클로로부탄올 등의 보존제, 아스코르브산, 피로아황산나트륨 등의 항산화제 등을 통상법에 의해 사용할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 경구적 또는 주사제 등으로서 비경구적으로 투여 가능하고, 그 유효 용량 및 투여 회수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 하루당 0.01 내지 100 ㎎/㎏을 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)에서는, 화합물 및 측정 조건에 따라 교환성 수소가 명료하게 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상적으로 사용되는 것을 사용하지만, br이란 외관상 폭이 넓은 시그널인 것을 나타낸다.
하기 실시예 중의 각 화합물의 기기 데이터는, 이하의 기기류에 의해 측정하였다.
1H-NMR: JEOL JNM-EX270(270 MHz) 또는 JEOL JNM-AL300(300 MHz)
MS: JEOL SX-102AQQ(FAB법) 또는 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro)(APCI법)
참고예 1(화합물 BA)
공정 1
5-포르밀인돌(200 ㎎, 1.38 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.349 mL, 1.52 mmol) 및 DMAP(1.7 ㎎, 0.014 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올(2 mL)에 용해하며, 오르토포름산트리메틸(0.300 mL, 2.75 mmol), p-톨루엔술폰산ㆍ1수화물(5.2 ㎎, 0.027 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메톡시메틸)인돌(396 ㎎, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00082
공정 2
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메톡시메틸)인돌(396 ㎎, 1.36 mmol)을 THF(2 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.478 mL, 2.07 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 1.73 mL, 3.5 mmol)을 10분간 적하하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액(4 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, pH=2로 한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르/헥산(1/1)에 현탁하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르/헥산(1/1)으로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BA(303 ㎎, 수율 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00083
참고예 2(화합물 BB)
공정 1
인돌-5-카르복실산(1.00 g, 6.21 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하고, EDCI(2.38 g, 12.4 mmol), HOBTㆍ1수화물(839 ㎎, 6.21 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.73 g, 9.29 mmol)을 첨가하여 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1 mol/L 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌(2.26 g)을 얻었다.
공정 2
5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌(2.26 g)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(3.15 mL, 13.7 mmol) 및 DMAP(84 ㎎, 0.69 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 클로로포름에 용해하고, 디이소프로필에테르를 첨가하여, 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(1.63 g, 수율 61 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00084
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(200 ㎎, 0.466 mmol)을 THF(2 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.161 mL, 0.698 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 0.58 mL, 1.2 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(2 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, pH=2로 한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름/디이소프로필에테르/헥산(1/10/10)에 현탁하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BB(201 ㎎, 수율 91 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00085
참고예 3(화합물 BC)
공정 1
5-포르밀인돌(500 ㎎, 3.44 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(961 ㎎, 5.16 mmol), 아세트산(3.90 mL, 68.1 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.65 g, 17.2 mmol)을 조금씩 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=19/1, 7/3, 1/1)로 정제하여, 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌(505 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00086
공정 2
참고예 2의 공정 2에 준하여, 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌(495 ㎎, 1.57 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(1.19 mL, 5.19 mmol) 및 DMAP(19.2 ㎎, 0.157 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=19/1, 9/1, 17/3, 7/3, 1/1)로 정제 하여, 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(346 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00087
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(336 ㎎, 0.809 mmol)을 THF(2 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.280 mL, 1.21 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 1.01 mL, 2.0 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(2 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, pH=2로 조정한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=9로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르/헥산(2/5)에 현탁하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BC(209 ㎎, 수율 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00088
참고예 4(화합물 BD)
공정 1
5-포르밀인돌(5.50 g, 37.9 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(9.60 mL, 41.8 mmol) 및 DMAP(46.0 ㎎, 0.377 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 피페리딘(13.6 mL, 137 mmol), 아세트산(39.4 mL, 688 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(36.5 g, 172 mmol)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=19/1 내지 4/1 내지 7/3 내지 3/2 내지 1/1 내지 2/3)로 정제함으로써, 5-(피페리디노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(7.91 g, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00089
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-(피페리디노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(7.91 g, 25.2 mmol)을 THF(80 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(8.72 mL, 37.8 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 31.5 mL, 63 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(80 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(300 mL)을 첨가하여 pH=2로 하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=9로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산에 현탁하여 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BD(6.59 g, 수율 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00090
참고예 5(화합물 BE)
공정 1
인돌-5-카르복실산(4.09 g, 25.4 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해하고, 빙냉하에 EDCI(9.74 g, 50.8 mmol) 및 HOBTㆍ1수화물(1.95 g, 12.7 mmol)을 첨가하여, 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 이어서, N-메틸피페라진(8.45 mL, 76.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3.7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 90/10)로 정제하여, 5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)인돌(5.81 g, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00091
공정 2
5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)인돌(5.80 g, 23.8 mmol)을 아세토니트릴(170 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(15.6 g, 71.4 mmol) 및 DMAP(2.91 g, 23.8 mmol)를 첨가하여, 실온에서 230분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5, 90/10)로 정제하여, 5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(7.83 g, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00092
공정 3
5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(545 ㎎, 1.59 mmol)을 THF(27 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 tert-부틸리튬-펜탄 용액(1.44 mol/L, 2.43 mL, 3.50 mmol)을 5분간 적하하여, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 붕산트리메틸(0.281 mL, 2.39 mmol)을 첨가하고, -78 ℃부터 실온까지 4.7 시간에 승온시켰다. 반응 혼합물에 4 mol/L 염산(3.98 mL)을 첨가하여 10분간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 슬러리 정제한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/5)로 정제하여, 화합물 BE(107 ㎎, 수율 17 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00093
참고예 6(화합물 BF)
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(1.00 g, 3.38 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(1.17 mL, 5.07 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 2.54 mL, 5.1 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 2 mol/L 염산(10 mL)을 첨가하고, 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산/디이소프로필에테르(5/1)에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BF(1.02 g, 수율 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00094
참고예 7(화합물 BG)
5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(10.0 g, 33.8 mmol)을 THF(100 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 n-부틸리튬-헥산 용액(2.71 mol/L, 13.7 mL, 37.1 mmol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. -78 ℃에서 붕산트리이소프로필(8.58 mL, 37.2 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. -78 ℃에서 n-부틸리튬-헥산 용액(2.71 mol/L, 13.7 mL, 37.1 mmol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 반응계 내를 이산화탄소로 치환하여 78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켜 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(20 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(120 mL)을 첨가하여 pH=2로 한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산/클로로포름(2/1)에 현탁한 후, 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하여 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후 감압하에 건조함으로써 화합물 BG(4.45 g, 수율 43 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00095
참고예 8(화합물 BH)
공정 1
참고예 2의 공정 1에 준하여, 인돌-6-카르복실산(200 ㎎, 1.24 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(475 ㎎, 2.48 mmol), HOBTㆍ1수화물(168 ㎎, 1.24 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(461 ㎎, 2.48 mmol)으로 처리하여, 6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌(529 ㎎)을 얻었다.
공정 2
참고예 2의 공정 2에 준하여, 6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌(529 ㎎)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.740 mL, 3.22 mmol) 및 DMAP(20 ㎎, 0.16 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=19/1, 9/1, 4/1)로 정제함으로써, 6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(518 ㎎, 수율 97 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00096
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(224 ㎎, 0.522 mmol)을 THF(2 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.181 mL, 0.784 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 0.652 mL, 1.3 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(2 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(5 mL)을 첨가하여 pH=2로 하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BH(95.7 ㎎, 수율 39 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00097
참고예 9(화합물 BI)
공정 1
5-히드록시인돌(200 ㎎, 1.50 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(622 ㎎, 4.50 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염(335 ㎎, 1.80 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨(622 ㎎, 4.50 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염(223 ㎎, 1.20 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.494 mL, 2.15 mmol) 및 DMAP(1.8 ㎎, 0.015 mmol)를 첨가하여, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=19/1, 4/1, 7/3, 3/2)로 정제함으로써, 5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(369 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00098
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1-(tert-부톡시 카르보닐)인돌(359 ㎎, 1.04 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.360 mL, 1.56 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 1.30 mL, 2.6 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(3 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(15 mL)을 첨가하여 pH=2로 한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=9로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 BI(347 ㎎, 수율 86 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00099
참고예 10(화합물 BJ)
공정 1
5-포르밀인돌(2.00 g, 13.8 mmol)을 아세토니트릴(40 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(3.31 g, 15.2 mmol) 및 DMAP(16.8 ㎎, 0.138 mmol)를 첨가하여 실온에서 2.7 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-(2-히드록시에틸)피페라진(6.46 g, 49.6 mmol)의 아세토니트릴 용액(15 mL), 아세트산(14.2 mL, 248 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(13.1 g, 62.0 mmol)을 조금씩 첨가하 여 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1, 4/1)로 정제하여, 5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌(4.73 g, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00100
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌 (956 ㎎, 2.66 mmol)을 THF(29 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(1.23 mL, 5.32 mmol), LDA(2 mol/L, 6.65 mL, 13.3 mmol)로 처리한 후, 헥산으로 슬러리 정제하여 화합물 BJ(663 ㎎, 수율 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00101
참고예 11(화합물 BK)
1-메틸인돌(200 ㎎, 1.52 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 tert-부틸리튬-펜탄 용액(1.48 mol/L, 1.23 mL, 1.82 mmol)을 5분간 적하하여 실온까지 승온시킨 후, 30분간 교반하였다. 재차 -78 ℃로 냉각하고, 붕산트리이소프로필(0.526 mL, 2.28 mmol)을 첨가하여, -78 ℃부터 실온까지 1 시간에 승온시켰다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(5 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(5 mL)을 첨가하여 pH=2로 한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후 감압하에 건조함으로써, 화합물 BK(144 ㎎, 수율 54 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00102
참고예 12(화합물 BL)
공정 1
인돌-5-카르복실산(200 ㎎, 1.24 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 60 ％ 수소화나트륨-광유 분산물(164 ㎎, 4.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후, 요오드화메틸(0.258 mL, 0.410 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 4 mol/L 수산화칼륨 수용액(2 mL)을 첨가하여 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 수층에 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH=1로 한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 감압하에 건조함으로써, 1-메틸인돌-5-카르복실산(142 ㎎, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00103
공정 2
참고예 11에 준하여, 1-메틸인돌-5-카르복실산(100 ㎎, 0.571 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, tert-부틸리튬-펜탄 용액(1.48 mol/L, 0.970 mL, 1.44 mmol), 붕산트리이소프로필(0.198 mL, 0.858 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(5 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(5 mL)을 첨가하여 pH=2로 하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후 감압하에 건조함으로써, 화합물 BL(75.0 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00104
참고예 13(화합물 BM)
공정 1
참고예 12의 공정 1에 준하여, 인돌-6-카르복실산(200 ㎎, 1.24 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 60 ％ 수소화나트륨-광유 분산물(109 ㎎, 2.71 mmol), 요오드화메틸(0.258 mL, 0.410 mmol), 4 mol/L 수산화칼륨 수용액(2 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 분액을 행하여 유기층을 제거하였다. 수층에 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH=1로 한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 감압하에 건조함으로써, 1-메틸인돌-6-카르복실산(154 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00105
공정 2
참고예 11에 준하여, 1-메틸인돌-6-카르복실산(100 ㎎, 0.571 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, tert-부틸리튬-펜탄 용액(1.48 mol/L, 0.970 mL, 1.44 mmol), 붕산트리이소프로필(0.198 mL, 0.858 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(5 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(5 mL)을 첨가하여 pH=2로 하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후 감압하에 건조함으로써, 화합물 BM(23.4 ㎎, 수율 19 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00106
참고예 14(화합물 BN)
참고예 11에 준하여, 벤조티오펜-5-카르복실산(200 ㎎, 1.12 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, tert-부틸리튬-펜탄 용액(1.48 mol/L, 1.89 mL, 2.80 mmol), 붕산트리이소프로필(0.388 mL, 1.68 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(5 mL), 10 ％ 황산수소칼륨 수용액(5 mL)을 첨가하여 pH=2로 하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산/클 로로포름/메탄올(40/4/1)에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하여 헥산으로 세정한 후 감압하에 건조함으로써, 화합물 BN(179 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00107
참고예 15(화합물 BO)
공정 1
5-아미노인돌(100 ㎎, 0.757 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(290 ㎎, 1.51 mmol), HOBTㆍ1수화물(102 ㎎, 0.755 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(208 ㎎, 0.907 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1 mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세토니트릴을 사용하여 슬러리 정제하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐아미노]인돌(142 ㎎, 수율 55 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 344[M+H]+.
공정 2
참고예 2의 공정 2에 준하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐아미노]인돌(140 ㎎, 0.408 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.103 mL, 0.448 mmol) 및 DMAP(1.0 ㎎, 0.0082 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 90/10 내지 80/20 내지 70/30 내지 60/40 내지 50/50)로 정제하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(117 ㎎, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00108
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(115 ㎎, 0.259 mmol)을 THF(3 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.090 mL, 0.39 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 0.45 mL, 0.90 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여 화합물 BO(116 ㎎, 수율 92 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00109
참고예 16(화합물 BP)
공정 1
5-아미노인돌(100 ㎎, 0.757 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.350 mL, 1.52 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMAP(1.0 ㎎, 0.0082 mmol)를 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 90/10 내지 80/20 내지 70/30)로 정제하여, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(236 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00110
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(230 ㎎, 0.692 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.240 mL, 1.04 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 1.21 mL, 2.42 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여 화합물 BP(210 ㎎, 수율 81 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00111
참고예 17(화합물 BQ)
공정 1
5-아미노인돌(100 ㎎, 0.757 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디논(181 ㎎, 0.908 mmol), 아세트산(0.870 mL, 15.2 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(160 ㎎, 0.755 mmol)을 조금씩 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜아미노]인돌(300 ㎎)을 얻었다.
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜아미노]인돌
Figure 112007082353585-PCT00112
공정 2
참고예 2의 공정 2에 준하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜아미노]인돌(300 ㎎)을 아세토니트릴(6 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.348 mL, 1.51 mmol), 트리에틸아민(0.106 mL, 0.760 mmol) 및 DMAP(3.0 ㎎, 0.025 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 90/10 내지 80/20 내지 70/30)로 정제하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(326 ㎎, 수율 84 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00113
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(320 ㎎, 0.621 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.215 mL, 0.932 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 0.776 mL, 1.55 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여 화합물 BQ(177 ㎎, 수율 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00114
참고예 18(화합물 BR)
공정 1
5-히드록시인돌(209 ㎎, 1.57 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해하고, 0 ℃에서 이미다졸(132 ㎎, 1.93 mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드(333 ㎎, 2.21 mmol)를 첨가하여 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌(517 ㎎)을 얻었다.
공정 2
참고예 2의 공정 2에 준하여, 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌(510 ㎎)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.510 mL, 2.22 mmol) 및 DMAP(10.1 ㎎, 0.0827 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 내지 95/5)로 정제하여, 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(549 ㎎)을 얻었다.
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(549 ㎎)을 THF(10 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.547 mL, 2.37 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 2.00 mL, 4.00 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 BR(431 ㎎, 수율 70 ％, 3 steps)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00115
참고예 19(화합물 BS)
공정 1
참고예 9의 공정 1에 준하여, 5-히드록시인돌(200 ㎎, 1.50 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 1-(2-클로로에틸)피페리딘(553 ㎎, 3.00 mmol), 탄산칼륨(1.25 g, 9.00 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.483 mL, 2.10 mmol) 및 DMAP(1.8 ㎎, 0.015 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3 내지 1/1)로 정제하여, 5-[2-(1-피페 리디노)에톡시]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(348 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00116
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[2-(1-피페리디노)에톡시]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(346 ㎎, 1.00 mmol)을 THF(1.7 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.346 mL, 1.50 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 1.25 mL, 2.50 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 BS(200 ㎎, 수율 52 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00117
참고예 20(화합물 BT)
공정 1
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디논(400 ㎎, 2.01 mmol)을 메탄올(4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4 mL)을 첨가하여 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 넣고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4,4-디메톡시피페리딘염산염(238 ㎎, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00118
공정 2
참고예 4의 공정 1에 준하여, 5-포르밀인돌(1.20 g, 8.27 mmol)을 아세토니트릴(24 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(2.09 mL, 9.10 mmol) 및 DMAP(10.1 ㎎, 0.0827 mmol)로 처리한 후, 4,4-디메톡시피페리딘염산염(3.00 g, 16.5 mmol), 트리에틸아민(2.53 mL, 18.2 mmol), 아세트산(4.73 mL, 82.6 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(5.25 g, 24.8 mmol)으로 처리하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 90/10 내지 85/15)로 정제하여, 5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(1.20 g, 수율 39 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00119
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(1.20 g, 3.21 mmol)을 THF(24 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(1.11 mL, 4.81 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 4.01 mL, 8.02 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 BT(753 ㎎, 수율 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00120
참고예 21(화합물 BU)
공정 1
참고예 18의 공정 1에 준하여, 5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(5.02 g, 14.0 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해하고, 이미다졸(1.43 g, 21.0 mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드(3.16 g, 21.0 mmol)로 처리하여, 5-{4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-피페라지닐메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(5.97 g, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00121
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-{4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-피페라지닐메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(5.00 g, 10.6 mmol)을 THF(50 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(3.67 mL, 15.9 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 13.3 mL, 26.6 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50 내지 20/80 내지 0/100)로 정제하여 화합물 BU(3.16 g, 수율 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00122
참고예 22(화합물 BV)
공정 1
참고예 4의 공정 1에 준하여, 5-포르밀인돌(2.00 g, 13.8 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(3.49 mL, 15.2 mmol) 및 DMAP(17.0 ㎎, 0.139 mmol)로 처리한 후, 4-피페리딘메탄올(6.36 g, 55.2 mmol), 아세트산(15.8 mL, 276 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(8.77 g, 41.4 mmol)으로 처리하여, 5-(4-히드록시메틸피페리디노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(2.85 g, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00123
공정 2
참고예 18의 공정 1에 준하여, 5-(4-히드록시메틸피페리디노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(2.85 g, 8.27 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해하고, 이미다졸(619 ㎎, 9.09 mmol, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(1.37 g, 9.09 mmol)로 처리하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20)로 정제하여, 5-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸피페리디노메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌( 2.90 g, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00124
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸피페리디노메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(2.90 g, 6.32 mmol)을 THF(30 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(1.51 mL, 6.54 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 5.45 mL, 10.9 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50 내지 20/80)로 정제하여 화합물 BV(1.91 g, 수율 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00125
참고예 23(화합물 BW)
공정 1
참고예 4의 공정 1에 준하여, 5-포르밀인돌(2.00 g, 13.8 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(3.49 mL, 15.2 mmol) 및 DMAP(17.0 ㎎, 0.139 mmol)로 처리한 후, N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아 민(8.79 mL, 55.2 mmol), 아세트산(15.8 mL, 276 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(8.76 g, 41.3 mmol)으로 처리하여, 5-(N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(10.2 g)을 얻었다.
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-(N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(10.2 g)을 THF(50 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(6.37 mL, 27.6 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 17.3 mL, 34.6 mmol)으로 처리한 후, 아세트산에틸, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 BW(2.52 g, 수율 45 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00126
참고예 24(화합물 BX)
공정 1
참고예 4의 공정 1에 준하여, 5-포르밀인돌(2.00 g, 13.8 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(3.49 mL, 15.2 mmol) 및 DMAP(17.0 ㎎, 0.139 mmol)로 처리한 후, 에탄올아민(8.33 mL, 138 mmol), 아세트산(15.8 mL, 276 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.80 g, 22.6 mmol)으로 처리하여, 5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(5.40 g)을 얻었다.
공정 2
참고예 18의 공정 1에 준하여, 5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(5.40 g)을 DMF(50 mL)에 용해하고, 이미다졸(940 ㎎, 13.8 mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드(2.08 g, 13.8 mmol)로 처리하며, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 5-{[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아미노메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(4.80 g, 수율 86 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00127
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-{[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아미노메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(4.70 g, 11.6 mmol)을 THF(50 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(4.02 mL, 17.4 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 14.5 mL, 29.0 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5 내지 20/80)로 정제하여 화합물 BX(1.09 g, 수율 21 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00128
참고예 25(화합물 BY)
공정 1
참고예 1의 공정 1에 준하여, 5-포르밀인돌(1.00 g, 6.89 mmol)을 디-tert-부틸디카르보네이트(2.40 mL, 10.3 mmol)와 DMAP(0.00840 g, 0.0688 mmol)로 처리하고, 이어서 오르토포름산트리메틸(1.50 mL, 13.8 mmol), p-톨루엔술폰산ㆍ1수화물(0.00260 g, 0.138 mmol)로 처리함으로써, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(디메톡시메틸)인돌(2.00 g, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00129
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메톡시메틸)인돌(2.00 g, 6.89 mmol)을 붕산트리이소프로필(2.40 mL, 10.3 mmol)과 LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 10.3 mL, 20.7 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 BY(1.40 g, 수율 70 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00130
참고예 26(화합물 BZ)
공정 1
참고예 4의 공정 1에 준하여, 5-포르밀인돌(5.27 g, 36.3 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(9.17 mL, 39.9 mmol) 및 DMAP(44.0 ㎎, 0.360 mmol)로 처리한 후, 51 ％ 디메틸아민 수용액(72.0 mL, 724 mmol), 아세트산(41.6 mL, 727 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46.2 g, 218 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 5-(디메틸아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(3.61 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00131
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 5-(디메틸아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌(7.30 g, 26.6 mmol)을 THF(80 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(9.21 mL, 39.9 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 33.3 mL, 66.6 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여 화합물 BZ(4.92 g, 수율 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00132
참고예 27(화합물 CA)
공정 1
참고예 2의 공정 2에 준하여, 5-요오드인돌(1.16 g, 4.78 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(1.32 mL, 5.73 mmol) 및 DMAP(5.8 ㎎, 0.0477 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0 내지 9/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-요오드인돌(1.64 g, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00133
공정 2
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-요오드인돌(3.46 g, 10.1 mmol)을 톨루엔(45.0 mL)에 용해하고, 4-메틸피페라진(2.24 mL, 20.2 mmol), 2,2'-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(1.26 g, 2.02 mmol), 탄산세슘(4.94 ㎎, 15.2 mmol) 및 아세트산팔라듐(226 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하여, 환류하에 24 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페리디노)인돌(887 ㎎, 28 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00134
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페리디노)인돌(880 ㎎, 2.79 mmol)을 THF(2.0 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.966 mL, 4.19 mmol), LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 4.19 mL, 8.37 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여 화합물 CA(738 ㎎, 수율 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00135
참고예 28(화합물 CB)
공정 1
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-요오드인돌(1.00 g, 2.91 mmol)을 디에틸아민(20 mL)에 용해하고, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(163 ㎎, 0.233 mmol), 요오드화제1구리(44.4 ㎎, 0.233 mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀(0.628 mL, 5.82 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 7.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-디메틸아미노-2-프로핀1-일)인돌(0.78 g, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00136
공정 2
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-디메틸아미노-2-프로핀1-일)인돌(0.78 g, 2.61 mmol)을 에탄올(78 mL)에 용해하고, 10 ％ Pd/C(39.0 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 여과액을 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 =19/1, 4/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-디메틸아미노)프로필인돌(645 ㎎, 수율 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00137
공정 3
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-디메틸아미노)프로필인돌(645 ㎎, 2.13 mmol)을 THF(6.5 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(0.729 mL, 0.825 mmol)을 첨가하여 0 ℃로 냉각한 후, LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.98 mL, 2.0 mol/L, 5.96 mmol)을 첨가하여 0 ℃에서 3.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산(25 mL)을 첨가하고, 실온에서 1.0 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 pH=8이 될 때까지 적하하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르와 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 CB(486 ㎎, 수율 66 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00138
참고예 29(화합물 CC)
공정 1
5-히드록시인돌(3.49 g, 26.2 mmol)을 아세토니트릴(35.0 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(18.1 mL, 78.6 mmol)와 DMAP(294 ㎎, 2.62 mmol)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 메탄올(130 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(18.1 g, 131 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 아세트산(7.50 mL)을 첨가하여 중화한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-히드록시인돌(5.74 g, 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00139
공정 2
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-히드록시인돌(2.33 g, 10.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.25 g, 20.0 mmol)을 톨루엔(46.0 mL)에 용해하고, 글리시돌(1.32 mL, 20.0 mmol), 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(9.10 mL, 20 mmol)을 실온에서 첨가하여, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하였다. 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-히드록시인돌(1.28 g)의 조생성물(1.28 g)을 얻었다. 이 조생성물을 N,N-디메틸아세트아미드(20.0 mL)에 용해하고, 2-(에틸아미노)에탄올(8.60 mL, 87.8 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세 트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-{3-[N-에틸(2-히드록시에틸)아미노]-2-히드록시프로폭시}인돌(1.53 g, 40 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00140
공정 3
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-{3-[N-에틸(2-히드록시에틸)아미노]-2-히드록시프로폭시}인돌(1.53 g, 4.04 mmol)을 아세토니트릴(20.0 mL)에 용해하고, 이미다졸(1.10 g, 16.2 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(1.83 g, 12.1 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=85/15)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-{3-[N-에틸(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)아미노]-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시}인돌(2.34 g, 96 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 607[M+H]+.
공정 4
참고예 1의 공정 2에 준하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-{3-[N-에틸(2- (tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)아미노]-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시}인돌(2.34 g, 3.86 mmol)을 THF(46.0 mL)에 용해하고, 붕산트리이소프로필(1.33 mL, 5.78 mmol)과 LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 5.78 mL, 11.6 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 CC(1.89 g, 수율 75 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00141
참고예 30(화합물 CD)
공정 1
4-히드록시인돌(831 ㎎, 6.24 mmol)을 DMF(8.0 mL)에 용해하고, 이미다졸(510 ㎎, 7.49 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(1.03 g, 6.86 mmol)를 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=85/15)로 정제하여, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌(1.53 g, 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00142
공정 2
참고예 1의 공정 2에 준하여, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌(1.53 g, 6.23 mmol)을 디-tert-부틸디카르보네이트(2.15 mL, 9.36 mmol)와 DMAP(7.60 ㎎, 0.0624 mmol)로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌(2.17 g, 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00143
공정 3
참고예 1의 공정 2에 준하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌(1.25 g, 3.60 mmol)을 붕산트리이소프로필(1.25 mL, 5.40 mmol)과 LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 5.40 mL, 10.8 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 CD(645 ㎎, 수율 46 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00144
이하, 참고예 1 내지 26에서 얻어진 화합물 BA 내지 BZ의 구조를 표 10a 내지 10c에 나타낸다. 또한, 이하의 표에서 Me, TBS 및 Boc는 각각 메틸, tert-부틸디메틸실릴 및 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.
Figure 112007082353585-PCT00145
Figure 112007082353585-PCT00146
Figure 112007082353585-PCT00147
Figure 112007082353585-PCT00148
Figure 112007082353585-PCT00149
Figure 112007082353585-PCT00150
실시예 1
3-아미노-6-(1H-인돌-2-일)프탈이미드(화합물 1)
공정 1
3-아미노프탈이미드(2.00 g, 12.3 mmol)를 메탄올(200 mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(2.19 g, 12.3 mmol)를 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정하여 3-아미노-6-브로모프탈이미드(2.21 g, 수율 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00151
공정 2
3-아미노-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.415 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-보란산(217 ㎎, 0.830 mmol), 아세트산팔라듐(7.5 ㎎, 0.033 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(20 ㎎, 0.066 mmol) 및 트리에틸아민(0.578 mL, 4.15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기하, 환류하에 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1, 클로로포름/아세토니트릴=15/1)로 정제하여, 3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드(106 ㎎, 수율 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00152
공정 3
3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드(21.8 ㎎, 0.0578 mmol)를 메탄올(2.2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.2 mL)을 첨가하여 70 ℃에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=6/1, 클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 화합물 1(14 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00153
실시예 2
3-아미노-4-페닐-6-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 2)
공정 1
요오드(6.29 g, 24.8 mmol)를 에탄올(225 mL)에 용해하고, 황산은(3.87 g, 12.4 mmol) 및 3-아미노-6-브로모프탈이미드(3.00 g, 12.4 mmol)를 첨가하여 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 0.5 mol/L 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 헥산 및 메탄올로 슬러리 정제하여, 3-아미노-4-요오드-6-브로모프탈이미드(4.3 g, 수율 96 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00154
공정 2
3-아미노-4-요오드-6-브로모프탈이미드(80.0 ㎎, 0.218 mmol)를 THF(5.6 mL)에 용해하고, 페닐보란산(80 ㎎, 0.65 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 구리(I)티오펜-2-카르복실레이트(125 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하여, 아르곤 분위기하에 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 이소프로필에테르로 슬러리 정제한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=60/1)로 정제하여, 3-아미노-4-페닐-6-브로모프탈이미드(46 ㎎, 수율 66 ％) 및 3-아미노-4,6-디페닐프탈이미드(7.6 ㎎, 수율 11 ％)를 얻었다.
3-아미노-4-페닐-6-브로모프탈이미드
Figure 112007082353585-PCT00155
3-아미노-4,6-디페닐프탈이미드
Figure 112007082353585-PCT00156
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-페닐-6-브로모프탈이미드(70.0 ㎎, 0.221 mmol)를 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004년, 제14권, 351면]에 준하여 합성한 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-보란산 및 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-1H-인돌-2-보란산의 혼합물(281 ㎎), 아세트산팔라듐(4.0 ㎎, 0.018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11 ㎎, 0.035 mmol), 트리에틸아민(0.308 mL, 2.21 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=20/1)로 정제하여, 화합물 2(21 ㎎, 수율 19 ％) 및 3-아미노-4-페닐-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드(28 ㎎, 수율 20 ％)를 얻었다.
화합물 2
Figure 112007082353585-PCT00157
3-아미노-4-페닐-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드
Figure 112007082353585-PCT00158
실시예 3
3-아미노-4-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 3)
공정 1
실시예 2의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-요오드-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.273 mmol)를 THF(7 mL)에 용해하고, 4-히드록시메틸페닐보란산(83 ㎎, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(25 ㎎, 0.022 mmol) 및 구리(I)티오펜-2-카르복실레이트(104 ㎎, 0.546 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(히드록시메틸페닐)-6-브로모프탈이미드(61 ㎎, 수율 64 ％), 3-아미노-4,6-디(4-히드록시메틸페닐)프탈이미드(29 ㎎, 수율 29 ％)를 얻었다.
3-아미노-4-(히드록시메틸페닐)-6-브로모프탈이미드
Figure 112007082353585-PCT00159
3-아미노-4,6-디(4-히드록시메틸페닐)프탈이미드
Figure 112007082353585-PCT00160
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(히드록시메틸페닐)-6-브로모프탈이미드(70.0 ㎎, 0.200 mmol)를 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004년, 제14권, 351면]에 준하여 합성한 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-보란산 및 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-1H-인돌-2-보란산의 혼합물(212 ㎎), 아세트산팔라듐(3.6 ㎎, 0.016 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(9.7 ㎎, 0.032 mmol), 트리에틸아민(0.279 mL, 2.00 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=50/1)로 정제하여, 화합물 3(44 ㎎, 수율 40 ％) 및 3-아미노-4-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드(70 ㎎, 수율 54 ％)를 얻었다.
3-아미노-4-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드
Figure 112007082353585-PCT00161
화합물 3
Figure 112007082353585-PCT00162
실시예 4
3-아미노-6-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 4)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(60.0 ㎎, 0.249 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 용해하고, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004년, 제14권, 351면]에 준하여 합성한 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)인돌-2-보란산 및 5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-1H-인돌-2-보란산의 혼합물(228 ㎎), 아세트산팔라듐(4.5 ㎎, 0.020 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(12 ㎎, 0.040 mmol), 트리에틸아민(0.347 mL, 2.49 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 4(39.8 ㎎, 수율 36 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00163
실시예 5
3-아미노-6-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ2염산염(화합물 5)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(30.0 ㎎, 0.124 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 용해하고, 화합물 BC(85.0 ㎎, 0.185 mmol), 아세트산팔라듐(2.2 ㎎, 0.0098 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.0 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.169 mL, 1.24 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 3/2, 1/1, 2/3)로 정제하여, 3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]프탈이미드(26.7 ㎎, 수율 37 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00164
공정 2
3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]프탈이미드(26.0 ㎎, 0.045 mmol)를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)에 용해하고, 50 ℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 5(21.0 ㎎, 수율 100 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00165
실시예 6
3-아미노-6-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드ㆍ2염산염(화합물 6)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(83.0 ㎎, 0.344 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL)에 용해하고, 화합물 BA(150 ㎎, 0.519 mmol), 아세트산팔라듐(6.2 ㎎, 0.028 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(17 ㎎, 0.055 mmol), 트리에틸아민(0.480 mL, 3.44 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 3/2, 1/1, 2/3)로 정제하여, 3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]프탈이미드(74.1 ㎎, 수율 53 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00166
공정 2
3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]프탈이미드(45.0 ㎎, 0.111 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(57 ㎎, 0.440 mmol), 아세트산(0.508 mL, 8.87 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(118 ㎎, 0.557 mmol)을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 1/1)로 정제하여, 3-아미노-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드(22.2 ㎎, 수율 38 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00167
공정 3
실시예 5의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드(22.0 ㎎, 0.043 mmol)를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 6(21.0 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00168
실시예 7
3-아미노-6-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ염산염(화합물 7)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(30.0 ㎎, 0.124 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BB(88 ㎎, 0.186 mmol), 아세트산팔라듐(2.2 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.0 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.169 mL, 1.24 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 3/2, 1/1, 2/3)로 정제하여, 3-아미노-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(22.8 ㎎, 수율 31 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00169
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(22.0 ㎎, 0.037 mmol)를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하여 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 7(14.9 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00170
실시예 8
3-아미노-4-페닐-6-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ염산염(화합물 8)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-페닐-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.315 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BB(298 ㎎, 0.630 mmol), 아세트산팔라듐(5.7 ㎎, 0.025 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(15 ㎎, 0.050 mmol), 트리에틸아민(0.439 mL, 3.15 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=7/1, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 3-아미노-4-페닐-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(29 ㎎)를 얻었다.
공정 2
3-아미노-4-페닐-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(29.0 ㎎)를 메탄올(2.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.3 mL)을 첨가하여 70 ℃에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 8(12 ㎎, 수율 7.4 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00171
실시예 9
3-아미노-4-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ염산염(화합물 9)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(4-히드록시메틸페닐)-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.288 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BB(341 ㎎, 0.720 mmol), 아세트산팔라듐(5.2 ㎎, 0.023 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14 ㎎, 0.046 mmol), 트리에틸아민(0.401 mL, 2.88 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=7/1, 5/1)로 정제하여, 3-아미노-4-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(103 ㎎, 수율 51 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00172
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(99 ㎎, 0.143 mmol)를 메탄올(4.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 9(43 ㎎, 수율 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00173
실시예 10
3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 10)
공정 1
3-아미노-4-요오드-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.273 mmol)를 THF(5 mL)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)티오펜(0.173 mL, 0.546 mmol), 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(15 ㎎, 0.022 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 환류하에 12.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 불화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산으로 슬러리 정제한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=30/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-브로모프탈이미드(77 ㎎, 수율 87 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00174
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.309 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BB(293 ㎎, 0.618 mmol), 아세트산팔라듐(5.5 ㎎, 0.025 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(15 ㎎, 0.049 mmol), 트리에틸아민(0.431 mL, 3.09 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=7/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(152 ㎎, 수율 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00175
공정 3
실시예 1의 공정 3에 준하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(146 ㎎, 0.218 mmol)를 메탄올(4.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.4 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여 화합물 10(46 ㎎, 수율 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00176
실시예 11
3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 11)
공정 1
실시예 10의 공정 1에 준하여, 3-아미노-4-요오드-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.273 mmol)를 THF(5 mL)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)푸란(0.129 mL, 0.410 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(15 ㎎, 0.022 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=50/1, 40/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-브로모프탈이미드(44 ㎎, 수율 52 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00177
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.326 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BB(309 ㎎, 0.652 mmol), 아세트산팔라듐(5.9 ㎎, 0.026 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(16 ㎎, 0.052 mmol), 트리에틸아민(0.454 mL, 3.26 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(114 ㎎, 수율 53 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00178
공정 3
실시예 1의 공정 3에 준하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(111 ㎎, 0.169 mmol)를 메탄올(3.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.3 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=16/2.2/1, 클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 화합물 11(21 ㎎, 수율 28 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00179
실시예 12
3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ2염산염(화합물 12)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.309 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BC(284 ㎎, 0.618 mmol), 아세트산팔라듐(8.3 ㎎, 0.037 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(23 ㎎, 0.074 mmol), 트리에틸아민(0.431 mL, 3.09 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드(92 ㎎, 수율 45 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00180
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(티오펜-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드(86.8 ㎎, 0.132 mmol)를 메탄올(2.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.6 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 12(57 ㎎, 수율 82 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00181
실시예 13
3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ2염산염(화합물 13)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-브로모프탈이미드(94.5 ㎎, 0.308 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BC(283 ㎎, 0.616 mmol), 아세트산팔라듐(5.5 ㎎, 0.025 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(15 ㎎, 0.050 mmol), 트리에틸아민(0.429 mL, 3.08 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=5/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드(80 ㎎, 수율 40 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00182
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}프탈이미드(76.9 ㎎, 0.120 mmol)를 메탄올(2.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.3 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 13(48 ㎎, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00183
실시예 14
3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ염산염(화합물 14)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.326 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BD(234 ㎎, 0.652 mmol), 아세트산팔라듐(5.9 ㎎, 0.026 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(16 ㎎, 0.052 mmol), 트리에틸아민(0.454 mL, 3.26 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1, 8/1)로 정제하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]프탈이미드(101 ㎎, 수율 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00184
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 3-아미노-4-(푸란-2-일)-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]프탈이미드(99.4 ㎎, 0.184 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 14(75 ㎎, 수율 85 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00185
실시예 15
(E)-3-아미노-4-(2-메톡시카르보닐비닐)-6-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 15)
공정 1
3-아미노-4-요오드-6-브로모프탈이미드(500 ㎎, 1.36 mmol)를 아세토니트릴(25 mL)에 용해하고, 아크릴산메틸(0.245 mL, 2.72 mmol), 아세트산팔라듐(24 ㎎, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(1.90 mL, 13.6 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 아크릴산메틸(0.122 mL, 1.36 mmol), 아세트산팔라듐(24 ㎎, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(1.90 mL, 13.6 mmol)을 첨가하고, 추가로 142 시간 동안 교반하였다. 아크릴산메틸(0.245 mL, 2.72 mmol), 아세트산팔라듐(24 ㎎, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(0.95 mL, 6.8 mmol)을 첨가하고, 추가로 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 슬러리 정제하여, (E)-3-아미노-4-(2-메톡시카르보닐비닐)-6-브로모프탈이미드(313 ㎎, 수율 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00186
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, (E)-3-아미노-4-(2-메톡시카르보닐비닐)-6-브로모프탈이미드(100 ㎎, 0.308 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 화합물 BB(292 ㎎, 0.616 mmol), 아세트산팔라듐(5.5 ㎎, 0.025 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(15 ㎎, 0.049 mmol), 트리에틸아민(0.429 mL, 3.08 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, (E)-3-아미노-4-(2-메톡시카르보닐비닐)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(102 ㎎, 수율 49 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00187
공정 3
실시예 1의 공정 3에 준하여, (E)-3-아미노-4-(2-메톡시카르보닐비닐)-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(97.7 ㎎, 0.145 mmol)를 메탄올(2.9 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.9 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.8/0.2)로 정제하여, 화합물 15(18 ㎎, 수율 26 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00188
실시예 16
4-클로로-7-(1H-인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 16)
공정 1
3-클로로벤조일클로라이드(10.0 g, 57.1 mmol)를 디클로로메탄(200 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(9.04 mL, 62.9 mmol), 트리에틸아민(12.0 mL, 85.7 mmol) 및 DMAP(698 ㎎, 5.71 mmol)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-클로로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(15.0 g, 수율 96 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00189
공정 2
3-클로로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(7.00 g, 25.6 mmol)를 THF(280 mL)에 용해하고, TMEDA(12.4 mL, 81.9 mmol)를 첨가하여 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 82.7 mL, 81.9 mmol)을 40분간 적하하고, 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(4.36 mL, 56.3 mmol)를 첨가하여, -78 ℃부터 실온까지 2 시간에 승온시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(6.86 g, 수율 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00190
공정 3
4-클로로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(6.86 g, 22.7 mmol)을 THF(274 mL)에 용해하고, TMEDA(7.55 mL, 50.0 mmol)를 첨가하여 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 50.5 mL, 50.0 mmol)을 20분간 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오드(6.92 g, 27.3 mmol)를 첨가하고, -78 ℃부터 실온까지 2.5 시간에 승온시켰다. 반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 85/15)로 정제하여, 4-클로로-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(8.22 g, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00191
공정 4
4-클로로-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(6.94 g, 16.2 mmol)을 니트로메탄(280 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(17.7 mL, 230 mmol), 트리에틸실란(7.35 mL, 46.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(4.73 g, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00192
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.341 mmol)을 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-보란산(178 ㎎, 0.682 mmol), 아세트산팔라듐(6.1 ㎎, 0.027 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(17 ㎎, 0.055 mmol), 트리에틸아민(0.475 mL, 3.41 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 4-클로로-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일)이소인돌리논(57 ㎎, 수율 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00193
공정 6
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-클로로-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일)이소인돌리논(39.3 ㎎, 0.103 mmol)을 메탄올(3.9 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.9 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=12/1)로 정제하여, 화합물 16(24 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00194
실시예 17
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 17)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(53.7 ㎎, 0.183 mmol)을 아세토니트릴(4.3 mL)에 용해하고, 화합물 BE(106 ㎎, 0.275 mmol), 아세트산팔라듐(3.3 ㎎, 0.015 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.9 ㎎, 0.029 mmol), 트리에틸아민(0.255 mL, 1.83 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1, 아세트산에틸/메탄올=2/1)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(40 ㎎, 수율 43 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00195
공정 2
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(27.7 ㎎, 0.0544 mmol)을 메탄올(2.8 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.2 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 화합물 17(13 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00196
실시예 18
7-(1H-5-브로모인돌-2-일)-4-클로로이소인돌리논(화합물 18)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.183 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 화합물 BF(116 ㎎, 0.341 mmol), 아세트산팔라듐(3.1 ㎎, 0.014 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.3 ㎎, 0.027 mmol), 트리에틸아민(0.240 mL, 1.72 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1, 클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-브로모인돌-2-일]-4-클로로이소인돌리논(50.5 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00197
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-브로모인돌-2-일]-4-클로로이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.043 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 물, 탄산수소나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해한 후, 클로로포름, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 18(10.9 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00198
실시예 19
7-(1H-5-카르복시인돌-2-일)-4-클로로이소인돌리논(화합물 19)
공정 1
4-클로로-7-요오드이소인돌리논(1.61 g, 5.49 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해하고, 화합물 BG(2.51 g, 8.23 mmol), 아세트산팔라듐(99 ㎎, 0.441 mmol), 트리에틸아민(7.65 mL, 54.9 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-클로로이소인돌리논(1.72 g, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00199
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-클로로이소인돌리논(1.71 g, 4.01 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸(70 mL)로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 19(1.13 g, 수율 86 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00200
실시예 20
4-클로로-7-[1H-5-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 20)
화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(35 ㎎, 0.18 mmol), HOBTㆍ1수화물(12 ㎎, 0.089 mmol), 1-아세틸피페라진(47 ㎎, 0.37 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 20(23.2 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00201
실시예 21
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸술포닐피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 21)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(35 ㎎, 0.18 mmol), HOBTㆍ1수화물(12 ㎎, 0.089 mmol), 1-(메틸술포닐)피페라진염산염(74 ㎎, 0.37 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 현탁한 후, 헥산을 첨가하여 10분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 헥산/클로로포름(1/1)으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 21(28.9 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00202
실시예 22
4-클로로-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 22)
공정 1
실시예 20에 준하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-클로로이소인돌리논(37.8 ㎎, 0.0886 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(34 ㎎, 0.18 mmol), HOBTㆍ1수화물(12 ㎎, 0.089 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(66 ㎎, 0.35 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(43.5 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00203
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(42.0 ㎎, 0.0707 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸(4 mL)로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 22(29.0 ㎎, 수율 95 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00204
실시예 23
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 23)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(14.0 ㎎, 0.0428 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해하고, EDCI(16 ㎎, 0.084 mmol), HOBTㆍ1수화물(6.0 ㎎, 0.044 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(22 ㎎, 0.17 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 현탁한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 23(10.2 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00205
실시예 24
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 24)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(500 ㎎, 1.70 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해하고, 화합물 BA(737 ㎎, 2.55 mmol), 아세트산팔라듐(31 ㎎, 0.14 mmol), 트리에틸아민(2.37 mL, 17.0 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 7/3, 3/2)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(498 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00206
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.7 ㎎, 0.0504 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(28 ㎎, 0.22 mmol), 아세트산(0.232 mL, 4.05 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(116 ㎎, 0.547 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(29.6 ㎎)을 얻었다.
공정 3
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(29.6 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(4 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 24(17.8 ㎎, 수율 71 ％, 2 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00207
실시예 25
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 25)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.204 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004년, 제14권, 351면]에 준하여 합성한 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)인돌-2-보란산과 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-1H-인돌-2-보란산의 혼합물(259 ㎎), 아세트산팔라듐(3.7 ㎎, 0.017 mmol), 트리에틸아민(0.284 mL, 2.04 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 25(28.4 ㎎, 수율 31 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00208
실시예 26
4-클로로-7-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 26)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(53.3 ㎎, 0.181 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BC(100 ㎎, 218 mmol), 아세트산팔라듐(3.3 ㎎, 0.015 mmol), 트리에틸아민(0.126 mL, 0.904 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 1/1, 3/7)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(75.2 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00209
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(70 ㎎, 0.120 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 26(50.7 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00210
실시예 27
4-클로로-7-{1H-5-[(2-모르폴리노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 27)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(37.6 ㎎, 0.0915 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린(0.048 mL, 0.37 mmol), 아세트산(0.105 mL, 1.83 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(97 ㎎, 0.46 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-모르폴리노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(51.7 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-모르폴리노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(50.7 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 27(28.3 ㎎, 수율 62 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00211
실시예 28
4-클로로-7-{1H-5-[디(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 28)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(37.6 ㎎, 0.0922 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 디에탄올아민(0.035 mL, 0.37 mmol), 아세트산(0.106 mL, 1.85 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(98 ㎎, 0.46 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[디(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(29.2 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00212
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[디(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(28.0 ㎎, 0.0560 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 28(21.6 ㎎, 수율 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00213
실시예 29
4-클로로-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 29)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(36.2 ㎎, 0.0881 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 피페리딘(0.035 mL, 0.35 mmol), 아세트산(0.101 mL, 1.76 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(93 ㎎, 0.44 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(31.2 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00214
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0629 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 29(11.2 ㎎, 수율 43 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00215
실시예 30
4-클로로-7-{1H-5-[(4-히드록시피페리디노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 30)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(39.0 ㎎, 0.0949 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-히드록시피페리딘(38 ㎎, 0.38 mmol), 아세트산 (0.109 mL, 1.90 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(101 ㎎, 0.477 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(4-히드록시피페리디노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(30.1 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00216
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(4-히드록시피페리디노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(29.0 ㎎, 0.0584 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 30(14.6 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00217
실시예 31
4-클로로-7-[1H-5-(2-모르폴리노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 31)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.170 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BI(100 ㎎, 256 mmol), 아세트산팔라듐(3.1 ㎎, 0.014 mmol), 트리에틸아민(0.237 mL, 1.70 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 1/1, 3/7)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-모르폴리노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논(71.4 ㎎, 수율 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00218
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-모르폴리노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.137 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 31(50.3 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00219
실시예 32
4-클로로-7-{1H-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 32)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.0974 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 2-아미노에탄올(0.024 mL, 0.39 mmol), 아세트산(0.112 mL, 1.96 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(103 ㎎, 0.486 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(39.4 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00220
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(39.0 ㎎, 0.0855 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 32(10.7 ㎎, 수율 32 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00221
실시예 33
4-클로로-7-{1H-5-[(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 33)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.0974 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, N,N-디메틸에틸렌디아민(0.043 mL, 0.39 mmol), 아세트산(0.112 mL, 1.96 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(103 ㎎, 0.486 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(51.5 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(51.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 33(37.6 ㎎, 수율 85 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00222
실시예 34
4-클로로-7-[1H-5-(에톡시카르보닐메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 34)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 글리신에틸에스테르염산염(41.0 ㎎, 0.294 mmol), 트리에틸아민(0.081 mL, 0.58 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(77.0 ㎎, 0.360 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산수소나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에톡시카르보닐메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.2 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에톡시카르보닐메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.2 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 34(27.9 ㎎, 수율 88 ％, 2 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00223
실시예 35
4-클로로-7-[1H-5-(카르복시메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 35)
공정 1
화합물 34(20.0 ㎎, 46.0 mmol)를 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.012 mL, 0.052 mmol), 트리에틸아민(0.026 mL, 0.19 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에톡시카르보닐메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.4 ㎎)을 얻었다.
공정 2
4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에톡시카르보닐메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.4 ㎎)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 4 mol/L 수산화리튬 수용액(1 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(카르복시메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(25.0 ㎎)을 얻었다.
공정 3
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(카르복시메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(25.0 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(1 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 35(16.8 ㎎, 수율 90 ％, 3 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00224
실시예 36
4-클로로-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 36)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.096 mL, 1.2 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(77 ㎎, 0.36 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L염산, 아세트산에틸을 첨가하여 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.3 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 36(15.6 ㎎, 수율 53 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00225
실시예 37
4-클로로-7-[1H-5-(모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 37)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.100 mL, 1.15 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(154 ㎎, 0.727 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L염산, 아세트산에틸을 첨가하여 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.5 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 37(12.7 ㎎, 수율 42 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00226
실시예 38
4-클로로-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 38)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, N,N-디메틸아민염산염(120 ㎎, 1.47 mmol), 트리에틸아민(0.162 mL, 1.17 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(154 ㎎, 0.727 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 첨가하였다. 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(37.8 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(37.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 38(21.4 ㎎, 수율 78 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00227
실시예 39
4-클로로-7-{1H-5-[(아미노카르보닐메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 39)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 글리신아미드염산염(96 ㎎, 0.87 mmol), 트리에틸아민(0.243 mL, 1.74 mmol), 아세트산(0.252 mL, 4.40 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(231 ㎎, 1.09 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산, 아세트산에틸을 첨가하여 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(아미노카르보닐메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(41.3 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(아미노카르보닐메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(41.0 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 39(21.4 ㎎, 수율 72 ％, 2 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00228
실시예 40
4-클로로-7-[1H-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 40)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-피페리딘메탄올(84 ㎎, 0.729 mmol), 아세트산 (0.168 mL, 2.93 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(54 ㎎, 0.26 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(39.7 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(39.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 40(27.9 ㎎, 수율 86 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00229
실시예 41
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 41)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-피페리딘에탄올(94 ㎎, 0.73 mmol), 아세트산(0.168 mL, 2.93 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(54 ㎎, 0.26 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(42.2 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(41.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 41(25.9 ㎎, 수율 77 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00230
실시예 42
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 42)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1-메틸피페라진(0.081 mL, 0.73 mmol), 아세트산(0.168 mL, 2.93 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(60 ㎎, 0.28 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L염산, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.8 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 42(29.5 ㎎, 수율 86 ％, 2 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00231
실시예 43
4-클로로-7-[1H-5-(3-옥소피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 43)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(42.6 ㎎, 0.104 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 2-피페라지논(42 ㎎, 0.42 mmol), 아세트산(0.120 mL, 2.10 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46 ㎎, 0.22 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-옥소피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(55.6 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-옥소피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(54.1 ㎎)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 43(34.9 ㎎, 수율 78 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00232
실시예 44
4-클로로-7-[1H-5-(4-메톡시카르보닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 44)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.0974 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 이소니페코틴산아미드(154 ㎎, 1.20 mmol), 아세트산(0.896 mL, 15.7 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(188 ㎎, 0.887 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메톡시카르보닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.5 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00233
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메톡시카르보닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.5 ㎎, 0.0660 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 44(22.0 ㎎, 수율 49 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00234
실시예 45
4-클로로-7-[1H-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 45)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.0974 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 3-히드록시피페리딘염산염(181 ㎎, 1.32 mmol), 트리에틸아민(0.220 mL, 1.58 mmol), 아세트산(0.896 mL, 15.7 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(188 ㎎, 0.887 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(41.8 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00235
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(40.8 ㎎, 0.0823 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 45(27.1 ㎎, 수율 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00236
실시예 46
4-클로로-7-[1H-5-(피페리디노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 46)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35 ㎎, 0.18 mmol), HOBTㆍ1수화물(12 ㎎, 0.089 mmol), 피페리딘(0.036 mL, 0.37 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 46(30.1 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00237
실시예 47
4-클로로-7-[1H-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 47)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(41.2 ㎎, 0.100 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 70 ％ 에틸아민-수용액(0.192 mL, 2.42 mmol), 아세트산(0.345 mL, 6.03 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(170 ㎎, 0.802 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.4 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00238
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.4 ㎎, 0.0827 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 47(25.0 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00239
실시예 48
4-클로로-7-[1H-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 48)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(42.6 ㎎, 0.104 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 시클로헥실아민(0.150 mL, 1.31 mmol), 아세트산(0.345 mL, 6.03 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(170 ㎎, 0.802 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(24.2 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00240
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(24.2 ㎎, 0.0490 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 48(10.4 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00241
실시예 49
4-클로로-7-{1H-5-[2-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 49)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(50.9 ㎎, 0.124 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 2-피페리딘메탄올(63.8 ㎎, 0.554 mmol), 아세트산(0.284 mL, 4.96 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(158 ㎎, 0.745 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(36.2 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00242
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(45.5 ㎎, 0.0892 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 49(21.9 ㎎, 수율 55 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00243
실시예 50
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 50)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(41.0 ㎎, 0.0998 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-메틸피페리딘(0.048 mL, 0.41 mmol), 아세트산(0.345 mL, 6.03 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(169 ㎎, 0.797 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(25.0 ㎎, 수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00244
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(25.0 ㎎, 0.0506 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 50(13.0 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00245
실시예 51
4-클로로-7-[1H-5-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 51)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35 ㎎, 0.18 mmol), HOBTㆍ1수화물(12 ㎎, 0.089 mmol), 에탄올아민(0.022 mL, 0.37 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 51(28.2 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00246
실시예 52
4-클로로-7-[1H-5-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 52)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35 ㎎, 0.18 mmol), HOBTㆍ1수화물(12 ㎎, 0.089 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.040 mL, 0.36 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 52(28.3 ㎎, 수율 78 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00247
실시예 53
4-클로로-7-[1H-5-(4-브로모피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 53)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(42.7 ㎎, 0.104 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-브로모피페리딘브롬화수소산염(105 ㎎, 0.428 mmol), 아세트산(0.120 mL, 2.10 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(51.1 ㎎, 0.241 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-브로모피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(77.3 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-브로모피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(76.3 ㎎)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 53(37.0 ㎎, 수율 72 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00248
실시예 54
4-클로로-7-{1H-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 54)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(40.7 ㎎, 0.0991 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1-(메틸술포닐)피페라진염산염(80.0 ㎎, 0.399 mmol), 트리에틸아민(0.110 mL, 0.789 mmol), 아세트산(0.115 mL, 2.01 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(77.7 ㎎, 0.367 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(67.2 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(66.2 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 54(46.8 ㎎, 수율 95 ％, 2 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00249
실시예 55
4-클로로-7-[1H-5-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 55)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(41.5 ㎎, 0.101 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1-아세틸피페라진(54 ㎎, 0.42 mmol), 아세트산(0.116 mL, 2.03 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(51 ㎎, 0.25 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(64.7 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(63.7 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(3 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 55(41.1 ㎎, 수율 89 ％, 2 공정)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00250
실시예 56
4-클로로-7-[1H-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 56)
공정 1
4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논 (20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 벤질아민(0.011 mL, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 알데히드 레진을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 레진을 여과 분별하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해한 후, SCX(양이온 교환 수지)를 충전한 칼럼으로 여과하였다. SCX를 7 mol/L 암모니아-메탄올 용액으로 세정하고, 여과액을 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)에 용해하고, 55 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 3 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 56(9.90 ㎎, 수율 49 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00251
실시예 57
4-클로로-7-[1H-5-(벤질아미노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 57)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.2 ㎎, 0.0924 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(38.5 ㎎, 0.201 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.9 ㎎, 0.110 mmol), 벤질아민(0.040 mL, 0.37 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 57(31.1 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00252
실시예 58
4-클로로-7-{1H-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 58)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.5 ㎎, 0.0933 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(39.6 ㎎, 0.207 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.0 ㎎, 0.104 mmol), 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.045 mL, 0.38 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 58(22.5 ㎎, 수율 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00253
실시예 59
4-클로로-7-{1H-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 59)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.5 ㎎, 0.0933 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(36.2 ㎎, 0.189 mmol), HOBTㆍ1수화물(17.6 ㎎, 0.115 mmol), 3-(2-아미노에틸)피리딘(0.045 mL, 0.38 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 59(23.3 ㎎, 수율 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00254
실시예 60
4-클로로-7-{1H-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 60)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.4 ㎎, 0.0930 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(38.2 ㎎, 0.199 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.2 ㎎, 0.119 mmol), 4-(2-아미노에틸)피리딘(0.045 mL, 0.38 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 60(23.8 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00255
실시예 61
4-클로로-7-{1H-5-[(1-히드록시메틸시클로펜틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 61)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올(23 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(48 ㎎, 0.23 mmol)으로 처리하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(1-히드록시메틸시클로펜틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(1-히드록시메틸시클로펜틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 61(4.71 ㎎, 수율 23 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 410[M+H]+.
실시예 62
4-클로로-7-{1H-5-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 62)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-아미노-1-프로판올(0.0080 mL, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 62(1.92 ㎎, 수율 10 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 370[M+H]+.
실시예 63
4-클로로-7-{1H-5-[(1-히드록시시클로헥실)메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 63)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-아미노메틸-1-시클로헥산올염산염(13 ㎎, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(1-히드록시시클로헥실)메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(1-히드록시시클로헥실)메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 63(2.65 ㎎, 수율 13 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 424[M+H]+.
실시예 64
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-2-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 64)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-(아미노메틸)피리딘(0.010 mL, 0.097 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-2-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-2-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 64(3.49 ㎎, 수율 17 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 403[M+H]+.
실시예 65
4-클로로-7-{1H-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 65)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.012 mL, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 65(10.4 ㎎, 수율 50 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 417[M+H]+.
실시예 66
4-클로로-7-{1H-5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 66)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-(2-아미노에톡시)에탄올(0.010 mL, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(48 ㎎, 0.23 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 66(6.05 ㎎, 수율 30 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 400[M+H]+.
실시예 67
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 67)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 4-(아미노메틸)피리딘(0.010 mL, 0.099 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 67(7.58 ㎎, 수율 38 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 403[M+H]+.
실시예 68
4-클로로-7-{1H-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 68)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 4-(2-아미노에틸)피리딘(0.012 mL, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 68(17.5 ㎎, 수율 84 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 417[M+H]+.
실시예 69
4-클로로-7-{1H-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 69)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 3-(2-아미노에틸)피리딘(0.012 mL, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 69(11.2 ㎎, 수율 54 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 417[M+H]+.
실시예 70
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 70)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 3-아미노메틸피리딘(0.010 mL, 0.098 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 70(9.08 ㎎, 수율 45 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 403[M+H]+.
실시예 71
4-클로로-7-{1H-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 71)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 3-아미노-2,2-디메틸프로판올(10 ㎎, 0.10 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 71(5.49 ㎎, 수율 28 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 403[M+H]+.
실시예 72
4-클로로-7-{1H-5-[(1-히드록시시클로헥실메틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 72)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.5 ㎎, 0.0933 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(73.4 ㎎, 0.383 mmol), HOBTㆍ1수화물(35.3 ㎎, 0.231 mmol), 1-아미노메틸-1-시클로헥산올염산염(102 ㎎, 0.789 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 72(33.2 ㎎, 수율 81 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00256
실시예 73
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-2-일메틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 73)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.4 ㎎, 0.0930 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(74.2 ㎎, 0.387 mmol), HOBTㆍ1수화물(35.9 ㎎, 0.235 mmol), 2-(아미노메틸)피리딘(0.080 mL, 0.78 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 73 (33.5 ㎎, 수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00257
실시예 74
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 74)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.0 ㎎, 0.0949 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(38.2 ㎎, 0.199 mmol), HOBTㆍ1수화물(19.3 ㎎, 0.126 mmol), 4-아미노메틸피리딘(0.040 mL, 0.40 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 74(38.6 ㎎, 수율 98 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00258
실시예 75
4-클로로-7-{1H-5-[2-((2,2-디메틸에톡시)카르보닐아미노)에틸아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 75)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.6 ㎎, 0.0967 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(38.6 ㎎, 0.201 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.9 ㎎, 0.123 mmol), N-(2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸(0.061 mL, 0.39 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 75(40.8 ㎎, 수율 90 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00259
실시예 76
4-클로로-7-{1H-5-[3-((2,2-디메틸에톡시)카르보닐아미노)프로필아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 76)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.6 ㎎, 0.0967 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(39.0 ㎎, 0.203 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.2 ㎎, 0.119 mmol), N-(3-아미노프로필)카르밤산 tert-부틸(0.084 mL, 0.48 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 76(44.1 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00260
실시예 77
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 77)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.7 ㎎, 0.0940 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(38.8 ㎎, 0.202 mmol), HOBTㆍ1수화물(19.9 ㎎, 0.130 mmol), 3-(아미노메틸)피리딘(0.040 mL, 0.39 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 77(35.9 ㎎, 수율 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00261
실시예 78
4-클로로-7-{1H-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 78)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.2 ㎎, 0.0955 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(41.0 ㎎, 0.214 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.9 ㎎, 0.110 mmol), 3-아미노-2,2-디메틸프로판올(42.2 ㎎, 0.409 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 78(34.2 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00262
실시예 79
4-클로로-7-[1H-5-(3-히드록시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 79)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 3-아미노-1-프로판올(0.015 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)로 처리하여, 화합물 79(5.14 ㎎, 수율 28 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 370[M+H]+.
실시예 80
4-클로로-7-[1H-5-(시클로헥실메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 80)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 시클로헥산메틸아민(0.026 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 80(4.01 ㎎, 수율 20 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 408[M+H]+.
실시예 81
4-클로로-7-[1H-5-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 81)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-메톡시에틸아민 (0.017 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 81(7.99 ㎎, 수율 43 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 370[M+H]+.
실시예 82
4-클로로-7-{1H-5-[2-(티오펜-2-일)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 82)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 티오펜-2-에틸아민(0.023 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(티오펜-2-일)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(티오펜-2-일)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 82(5.28 ㎎, 수율 25 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 422[M+H]+.
실시예 83
4-클로로-7-{1H-5-[(2-아미노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 83)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, N-(2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸(0.032 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 83(4.43 ㎎, 수율 25 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 355[M+H]+.
실시예 84
4-클로로-7-{1H-5-[(2-플루오로에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 84)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-플루오로에틸아민염산염(20 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-플루오로에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-플루오로에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 84(3.87 ㎎, 수율 22 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 358[M+H]+.
실시예 85
4-클로로-7-[1H-5-(2-프로피닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 85)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 프로파르길아민(0.013 mL, 0.19 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-프로피닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-프로피닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 85(3.06 ㎎, 수율 18 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 350[M+H]+.
실시예 86
4-클로로-7-[1H-5-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 86)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-아미노-1-페닐에탄올(27 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 86(4.47 ㎎, 수율 21 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 432[M+H]+.
실시예 87
4-클로로-7-{1H-5-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 87)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(18 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 87(3.85 ㎎, 수율 20 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 384[M+H]+.
실시예 88
4-클로로-7-[1H-5-(아제판-1-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 88)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 호모피페리딘(0.023 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(아제판-1-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(아제판-1-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 88(2.90 ㎎, 수율 15 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 394[M+H]+.
실시예 89
4-클로로-7-[1H-5-(티오모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 89)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 티오모르폴린(0.020 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(티오모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(티오모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 89(5.13 ㎎, 수율 26 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 398[M+H]+.
실시예 90
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 90)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-(피리딘-2-일)피페라진(0.030 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 90(4.37 ㎎, 수율 19 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 458[M+H]+.
실시예 91
4-클로로-7-[1H-5-(4-페닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 91)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 4-페닐피페리딘(32 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-페닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-페닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 91(3.27 ㎎, 수율 14 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 456[M+H]+.
실시예 92
4-클로로-7-[1H-5-(4-히드록시-4-페닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 92)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 4-히드록시-4-페닐피페리딘(35 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-히드록시-4-페닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-히드록시-4-페닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 92(7.03 ㎎, 수율 30 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 472[M+H]+.
실시예 93
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 93)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진(35 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 93(4.14 ㎎, 수율 18 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 469[M+H]+.
실시예 94
4-클로로-7-{1H-5-[3-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 94)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 3-피페리딘메탄올(0.022 mL, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 94(4.95 ㎎, 수율 24 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 410[M+H]+.
실시예 95
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 95)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-(피리딘-4-일)피페라진(32 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 95(4.51 ㎎, 수율 20 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 458[M+H]+.
실시예 96
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 96)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-(2-피리미딜)피페라진(33 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 96(6.91 ㎎, 수율 30 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 459[M+H]+.
실시예 97
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 97)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-(2-메톡시에틸)피페라진(29 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 97(9.62 ㎎, 수율 44 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 439[M+H]+.
실시예 98
4-클로로-7-{1H-5-[N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 98)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(32 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 98(5.46 ㎎, 수율 28 ％, 2 공정)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 397[M+H]+.
실시예 99
4-클로로-7-{1H-5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 99)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 3-메틸아미노-1,2-프로판디올(21 ㎎, 0.20 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 99(9.32 ㎎, 수율 48 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 386[M+H]+.
실시예 100
4-클로로-7-{1H-5-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 100)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.7 ㎎, 0.0940 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35.4 ㎎, 0.185 mmol), HOBTㆍ1수화물(17.8 ㎎, 0.116 mmol), 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올(46.0 ㎎, 0.399 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하였다. 고체를 아세트산에틸에 현탁하여 여과 취출한 후, 아세트산에틸로 세정하고, 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하여 여과 취출한 후, 메탄올로 세정하고, 감압하에 건조함으로써 화합물 100(11.8 ㎎, 수율 30 ％) 및 화합물 101(6.9 ㎎, 수율 17 ％)을 얻었다.
화합물 100
Figure 112007082353585-PCT00263
실시예 101
4-클로로-7-{1H-5-[(1-아미노시클로펜틸)메톡시카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 101)
상기한 바와 같이, 화합물 101은 실시예 100에 기재된 방법으로 얻었다.
화합물 101
Figure 112007082353585-PCT00264
실시예 102
4-클로로-7-{1H-5-[(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 102)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.0 ㎎, 0.0949 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(73.4 ㎎, 0.383 mmol), HOBTㆍ1수화물(35.2 ㎎, 0.230 mmol), 2-아미노-1,3-프로판디올염산염(73.4 ㎎, 0.569 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하여 여과 취출한 후, 메탄올로 세정하고, 감압하에 건조함으로써 화합물 102(11.0 ㎎, 수율 29 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00265
실시예 103
4-클로로-7-{1H-5-[(2-아미노에틸)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 103)
실시예 8의 공정 2에 준하여, 화합물 75(30.0 ㎎, 0.0640 mmol)를 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 103(24.7 ㎎, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00266
실시예 104
4-클로로-7-{1H-5-[(3-아미노프로필)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 104)
실시예 8의 공정 2에 준하여, 화합물 76(30.0 ㎎, 0.0621 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 104(22.8 ㎎, 수율 88 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00267
실시예 105
4-클로로-7-{1H-5-[(3-히드록시프로필)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 105)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.5 ㎎, 0.0964 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(37.3 ㎎, 0.195 mmol), HOBTㆍ1수화물(15.2 ㎎, 0.0990 mmol), 3 -아미노-1-프로판올(0.030 mL, 0.39 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하여 여과 취출한 후, 메탄올로 세정하고, 감압하에 건조하였다. 고체를 클로로포름, 메탄올에 현탁하여 여과 취출한 후, 메탄올로 세정하고, 감압하에 건조함으로써 화합물 105(14.0 ㎎, 수율 38 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00268
실시예 106
4-클로로-7-[1H-5-(티오모르폴리노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 106)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(32.1 ㎎, 0.0982 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(37.3 ㎎, 0.195 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.5 ㎎, 0.108 mmol), 티오모르폴린(0.040 mL, 0.40 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 106(36.6 ㎎, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00269
실시예 107
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 107)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.6 ㎎, 0.0967 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.4 ㎎, 0.206 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.7 ㎎, 0.109 mmol), 1-(2-피리딜)피페라진(66.0 ㎎, 0.404 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 107(41.6 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00270
실시예 108
4-클로로-7-{1H-5-[2-(2-히드록시에틸)피페리디노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 108)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.6 ㎎, 0.0937 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(37.9 ㎎, 0.198 mmol), HOBTㆍ1수화물(15.5 ㎎, 0.101 mmol), 2-(2-히드록시에틸)피페리딘(56.4 ㎎, 0.437 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 108(42.7 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00271
실시예 109
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 109)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.7 ㎎, 0.0970 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(36.5 ㎎, 0.190 mmol), HOBTㆍ1수화물(19.0 ㎎, 0.124 mmol), 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진(79.9 ㎎, 0.459 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 109(30.0 ㎎, 수율 64 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00272
실시예 110
4-클로로-7-{1H-5-[3-(히드록시메틸)피페리디노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 110)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.7 ㎎, 0.0940 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(38.0 ㎎, 0.198 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.5 ㎎, 0.121 mmol), 3-피페리딘메탄올(49.0 ㎎, 0.425 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 110(39.4 ㎎, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00273
실시예 111
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 111)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.3 ㎎, 0.0958 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.0 ㎎, 0.203 mmol), HOBTㆍ1수화물(15.7 ㎎, 0.103 mmol), 1-(피리딘-4-일)피페라진(66.9 ㎎, 0.410 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 111(40.9 ㎎, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00274
실시예 112
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 112)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.7 ㎎, 0.0970 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.7 ㎎, 0.207 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.8 ㎎, 0.123 mmol), 1-[2-(2-디메틸아미노)에틸]피페라진(62.0 ㎎, 0.394 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 112(38.1 ㎎, 수율 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00275
실시예 113
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 113)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.4 ㎎, 0.0961 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(40.2 ㎎, 0.210 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.4 ㎎, 0.120 mmol), 1-(피리미딘-2-일)피페라진(66.6 ㎎, 0.406 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 113(40.0 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00276
실시예 114
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 114)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.0 ㎎, 0.0949 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(38.7 ㎎, 0.202 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.2 ㎎, 0.119 mmol), 1-(2-메톡시에틸)피페라진(62.2 ㎎, 0.431 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 114(35.6 ㎎, 수율 83 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00277
실시예 115
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 115)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.8 ㎎, 0.0973 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.4 ㎎, 0.206 mmol), HOBTㆍ1수화물(17.6 ㎎, 0.115 mmol), 1-(2-시아노에틸)피페라진(64.0 ㎎, 0.460 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 115(38.7 ㎎, 수율 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00278
실시예 116
4-클로로-7-{1H-5-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 116)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.9 ㎎, 0.0946 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.7 ㎎, 0.207 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.4 ㎎, 0.120 mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.050 mL, 0.39 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 116(30.2 ㎎, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00279
실시예 117
4-클로로-7-{1H-5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-N-메틸아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 117)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.5 ㎎, 0.0964 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(38.9 ㎎, 0.203 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.4 ㎎, 0.120 mmol), 3-메틸아미노-1,2-프로판디올(44.0 ㎎, 0.418 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하여 여과 취출한 후, 메탄올로 세정하고, 감압하에 건조함으로써 화합물 117(18.2 ㎎, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00280
실시예 118
4-클로로-7-[1H-5-(페닐아미노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 118)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.2 ㎎, 0.0955 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(42.1 ㎎, 0.220 mmol), HOBTㆍ1수화물(15.3 ㎎, 0.100 mmol), 아닐린(0.035 mL, 0.40 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 118(35.7 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00281
실시예 119
4-클로로-7-{1H-5-[4-(아세틸아미노)페닐아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 119)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.3 ㎎, 0.0958 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.7 ㎎, 0.207 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.0 ㎎, 0.104 mmol), 4'-아미노아세토아닐리드(59.3 ㎎, 0.395 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 119(40.5 ㎎, 수율 92 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00282
실시예 120
4-클로로-7-{1H-5-[4-(히드록시메틸)페닐아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 120)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.6 ㎎, 0.0937 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.2 ㎎, 0.204 mmol), HOBTㆍ1수화물(17.4 ㎎, 0.114 mmol), 4-아미노벤질알코올(51.8 ㎎, 0.421 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 120(37.4 ㎎, 수율 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00283
실시예 121
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 121)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(313 ㎎, 0.0958 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.4 ㎎, 0.206 mmol), HOBTㆍ1수화물(16.9 ㎎, 0.110 mmol), 4-아미노페네틸알코올(57.3 ㎎, 0.418 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 121(40.0 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00284
실시예 122
4-클로로-7-[1H-5-(3,5-디메톡시페닐아미노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 122)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(31.7 ㎎, 0.0970 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.5 ㎎, 0.206 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.9 ㎎, 0.123 mmol), 3,5-디메톡시아닐린(64.9 ㎎, 0.424 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 121(42.4 ㎎, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00285
실시예 123
4-클로로-7-{1H-5-[1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)피페리딘-4-일아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 123)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(30.4 ㎎, 0.0930 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(41.2 ㎎, 0.215 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.2 ㎎, 0.119 mmol), 4-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(85.9 ㎎, 0.429 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 123(45.2 ㎎, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00286
실시예 124
4-클로로-7-[1H-5-(2-히드록시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 124)
공정 1
실시예 56의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0487 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 1-아미노-2-프로판올(0.015 mL, 0.19 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(32 ㎎, 0.15 mmol)으로 처리함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-히드록시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 얻었다.
공정 2
실시예 56의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-히드록시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리하여, 화합물 124(6.32 ㎎, 수율 34 ％, 2 공정)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 370[M+H]+.
실시예 125
4-클로로-7-(1H-5-(페닐아미노메틸)인돌-2-일)이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 125)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(57.5 ㎎, 0.140 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 아닐린(0.051 mL, 0.56 mmol), 아세트산(0.160 mL, 2.80 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(89 ㎎, 0.42 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(페닐아미노메틸)인돌-2-일)이소인돌리논(63.0 ㎎, 수율 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00287
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(페닐아미노메틸)인돌-2-일)이소인돌리논(63.0 ㎎, 0.129 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 125(38.9 ㎎, 수율 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00288
실시예 126
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 126)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-아미노페네틸알코올(40 ㎎, 0.29 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46 ㎎, 0.22 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 화합물 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(38.8 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00289
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(38.8 ㎎, 0.0730 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 126(24.7 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00290
실시예 127
4-클로로-7-[1H-5-(4-아미노페닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 127)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4'-아미노아세토아닐리드(44 ㎎, 0.29 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46 ㎎, 0.22 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-아미노페닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.2 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00291
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-아미노페닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.2 ㎎, 0.0646 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 127(29.7 ㎎, 수율 97 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00292
실시예 128
4-클로로-7-{1H-5-[2-(히드록시메틸)페닐아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 128)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 19(32.2 ㎎, 0.0986 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(39.5 ㎎, 0.206 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.5 ㎎, 0.121 mmol), 2-아미노벤질알코올(52.2 ㎎, 0.424 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하여 여과 취출한 후, 메탄올로 세정하고, 감압하에 건조하였다. 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 128(12.3 ㎎, 수율 29 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00293
실시예 129
4-클로로-7-[1H-5-(피페리딘-4-일아미노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 129)
실시예 8의 공정 2에 준하여, 화합물 123(30.1 ㎎, 0.0591 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 129(21.0 ㎎, 수율 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00294
실시예 130
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 130)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(40.8 ㎎, 0.0993 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1-(2-시아노에틸)피페라진(59.8 ㎎, 0.430 mmol), 아세트산(0.115 mL, 2.01 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(74.3 ㎎, 0.351 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(53.0 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00295
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(53.0 ㎎, 0.0993 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁한 후, 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후 감압하에 건조함으로써, 화합물 130(29.7 ㎎, 수율 97 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00296
실시예 131
4-클로로-7-[1H-5-(피페리딘-4-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 131)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(34.5 ㎎, 0.0840 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 4-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(70.1 ㎎, 0.350 mmol), 아세트산(0.100 mL, 1.74 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(44.0 ㎎, 0.208 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-4-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.8 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-4-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(79.3 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁한 후, 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후 감압하에 건조함으로써, 화합물 131(28.7 ㎎, 수율 73 ％, 2 공정)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00297
실시예 132
4-플루오로-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 132)
공정 1
실시예 16의 공정 1에 준하여, 3-플루오로벤조일클로라이드(2.00 g, 12.6 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(1.99 mL, 13.9 mmol), 트리에틸아민(2.63 mL, 18.9 mmol) 및 DMAP(154 ㎎, 1.26 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-플루오로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.09 g, 수율 95 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00298
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-플루오로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(2.00 g, 7.77 mmol)를 THF(80 mL)에 용해하고, TMEDA(3.8 mL, 24.9 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(1.01 mol/L, 24.6 mL, 24.9 mmol) 및 DMF(1.30 mL, 17.1 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-플루오로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.07 g, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00299
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-플루오로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.06 g, 7.22 mmol)을 THF(80 mL)에 용해하고, TMEDA(2.40 mL, 15.9 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 16.0 mL, 15.9 mmol), 요오드(2.20 g, 8.66 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 85/15)로 정제하여, 4-플루오로-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.19 g, 수율 40 ％), 1-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-플루오로-6-요오드프탈이미드(425 ㎎, 수율 14 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00300
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-플루오로-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.17 g, 2.86 mmol)을 니트로메탄(46 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2.20 mL, 28.6 mmol), 트리에틸실란(0.914 mL, 5.72 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 85/15)로 정제하여, 4-플루오로-7-요오드이소인돌리논(586 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00301
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-플루오로-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.289 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BB(274 ㎎, 0.578 mmol), 아세트산팔라듐(5.2 ㎎, 0.023 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14 ㎎, 0.046 mmol), 트리에틸아민(0.403 mL, 2.89 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=4/1, 아세트산에틸/메탄올=100/1, 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 4-플루오로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(85.8 ㎎, 수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00302
공정 6
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-플루오로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(85.0 ㎎, 0.147 mmol)을 메탄올(3.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.4 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 화합물 132(27.9 ㎎, 수율 50 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00303
실시예 133
4-메톡시-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 133)
공정 1
실시예 16의 공정 1에 준하여, 3-메톡시벤조일클로라이드(8.00 g, 46.9 mmol)를 디클로로메탄 (160 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(7.40 mL, 51.6 mmol), 트리에틸아민(9.80 mL, 70.4 mmol), DMAP(573 ㎎, 4.69 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(12.4 g, 수율 98 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00304
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(6.00 g, 22.3 mmol)를 THF(240 mL)에 용해하고, TMEDA(10.8 mL, 71.3 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 72.0 mL, 71.3 mmol) 및 DMF(3.80 mL, 49.0 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1, 1/1)로 정제하여, 4-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(4.36 g, 수율 66 ％), 6-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.12 g, 수율 17 ％)을 얻었다.
4-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00305
6-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00306
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.55 g, 11.9 mmol)을 THF(140 mL)에 용해하고, TMEDA(4.00 mL, 26.2 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 26.4 mL, 26.2 mmol), 요오드(3.62 g, 14.3 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1, 7/3)로 정제하여, 4-메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.88 g, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00307
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.50 g, 5.91 mmol)을 니트로메탄(100 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(4.50 mL, 59.1 mmol), 트리에틸실란(1.90 mL, 11.8 mmol)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조하여, 4-메톡시-7-요오드이소인돌리논(1.32 g, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00308
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메톡시-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.277 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BB(262 ㎎, 0.554 mmol), 아세트산팔라듐(5.0 ㎎, 0.022 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14 ㎎, 0.044 mmol), 트리에틸아민(0.386 mL, 2.77 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=4/1, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 4-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(91.3 ㎎, 수율 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00309
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(80.9 ㎎, 0.137 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염산-메탄올 용액(2.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 133(48.8 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00310
실시예 134
4-플루오로-7-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 134)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-플루오로-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.289 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BC(265 ㎎, 0.578 mmol), 아세트산팔라듐(5.2 ㎎, 0.023 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14 ㎎, 0.046 mmol), 트리에틸아민(0.403 mL, 2.89 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1, 클로로포름/아세톤=5/1)로 정제하여, 4-플루오로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(131 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00311
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-플루오로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(122 ㎎, 0.217 mmol)을 메탄올(3.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.7 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 134(77.0 ㎎, 수율 81 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00312
실시예 135
4-메톡시-7-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 135)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메톡시-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.277 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BC(254 ㎎, 0.554 mmol), 아세트산팔라듐(5.0 ㎎, 0.022 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14 ㎎, 0.044 mmol), 트리에틸아민(0.386 mL, 2.77 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1, 클로로포름/아세톤=5/1)로 정제하여, 4-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(98.6 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00313
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(90.6 ㎎, 0.157 mmol)을 메탄올(2.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.7 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 135(56.0 ㎎, 수율 79 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00314
실시예 136
4-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 136)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메톡시-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.277 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BD(198 ㎎, 0.554 mmol), 아세트산팔라듐(5.0 ㎎, 0.022 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14 ㎎, 0.044 mmol), 트리에틸아민(0.386 mL, 2.77 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(119 ㎎, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00315
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(110 ㎎, 0.232 mmol)을 메탄올(3.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.3 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 136(57.5 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00316
실시예 137
4-페녹시-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 137)
공정 1
3-페녹시벤조산(3.00 g, 14.0 mmol)을 DMF(45 mL)에 용해하고, 빙냉하에 EDCI(4.03 g, 21.0 mmol) 및 HOBTㆍ1수화물(1.07 g, 7.00 mmol)을 첨가하여, 동일한 온도에서 5분간 교반하였다. 이어서, 쿠밀아민(4.03 mL, 28.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산으로 슬러리 정제하여, 3-페녹시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(4.51 g, 수율 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00317
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-페녹시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(4.00 g, 12.1 mmol)를 THF(160 mL)에 용해하고, TMEDA(5.80 mL, 38.7 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 39.0 mL, 38.7 mmol) 및 DMF(2.10 mL, 26.6 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-페녹시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.92 g, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00318
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-페녹시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(700 ㎎, 1.95 mmol)을 THF(28 mL)에 용해하고, TMEDA(0.94 mL, 6.2 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(1.01 mol/L, 6.20 mL, 6.24 mmol), 요오드(594 ㎎, 2.34 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 99/1)로 정제하여, 4-페녹시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(708 ㎎, 수율 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00319
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-페녹시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(700 ㎎, 1.44 mmol)을 니트로메탄(28 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.10 mL, 14.4 mmol), 트리에틸실란(0.460 mL, 2.88 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-페녹시-7-요오드이소인돌리논(369 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00320
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-페녹시-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.228 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BB(216 ㎎, 0.456 mmol), 아세트산팔라듐(4.1 ㎎, 0.018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11 ㎎, 0.036 mmol), 트리에틸아민(0.318 mL, 2.28 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=4/1)로 정제하여, 4-페녹시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(81.1 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00321
공정 6
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-페녹시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(77.5 ㎎, 0.119 mmol)을 메탄올(2.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.3 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 화합물 137(30.7 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00322
실시예 138
4-페녹시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 138)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-페녹시-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.228 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BD(163 ㎎, 0.456 mmol), 아세트산팔라듐(4.1 ㎎, 0.018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11 ㎎, 0.036 mmol), 트리에틸아민(0.318 mL, 2.28 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-페녹시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(114 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00323
공정 2
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-페녹시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(111 ㎎, 0.207 mmol)을 메탄올(3.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.3 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 화합물 138(63.3 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00324
실시예 139
4-히드록시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 139)
공정 1
실시예 137의 공정 1에 준하여, 3-아세톡시벤조산(7.92 g, 44.0 mmol)을 DMF(45 mL)에 용해하고, EDCI(12.7 g, 66.0 mmol), HOBTㆍ1수화물(3.37 g, 22.0 mmol), 쿠밀아민(14.2 mL, 96.8 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-아세톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(9.57 g, 수율 73 ％)를 얻었다.
공정 2
3-아세톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(9.57 g, 32.2 mmol)를 메탄올(190 mL)에 용해하고, 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(32.2 mL)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산수를 첨가하여 반응 혼합물을 pH=7로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄(190 mL)에 용해하여, 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(16.8 mL, 96.6 mmol), 클로로메틸메틸에테르(3.70 mL, 48.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(5.60 mL, 32.2 mmol), 클로로메틸메틸에테르(1.20 mL, 15.8 mmol)를 첨가하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 99/1)로 정제하여, 3-메톡시메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(8.09 g, 수율 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00325
공정 3
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-메톡시메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(8.07 g, 27.0 mmol)를 THF(320 mL)에 용해하고, TMEDA(13.0 mL, 85.4 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 87.1 mL, 86.3 mmol) 및 DMF(4.60 mL, 59.3 mmol)로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메톡시메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(8.50 g, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00326
공정 4
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-메톡시메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(8.50 ㎎, 26.0 mmol)을 THF(340 mL)에 용해하고, TMEDA(12.5 mL, 83.1 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 84.0 mL, 83.1 mmol), 요오드(7.91 g, 31.2 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10, 70/30)로 정제하여, 4-메톡시메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(7.65 g, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00327
공정 5
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메톡시메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.15 g, 2.54 mmol)을 니트로메탄(58 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.20 mL, 7.62 mmol), 트리에틸실란(0.587 mL, 7.62 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 99/1, 헥산/아세트산에틸=80/20, 60/40)로 정제하여, 4-메톡시메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(935 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00328
공정 6
4-메톡시메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(463 ㎎, 1.06 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(14 mL)에 용해하고, 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.3 mL)을 첨가하고, 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 슬러리 정제한 후, 고체를 여과 취출하여 클로로포름/메탄올(9/1)로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조하여, 4-히드록시-7-요오드이소인돌리논(248 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00329
공정 7
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-요오드이소인돌리논(220 ㎎, 0.800 mmol)을 아세토니트릴(13.2 mL)에 용해하고, 화합물 BD(573 ㎎, 1.60 mmol), 아세트산팔라듐(14.4 ㎎, 0.064 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(39.0 ㎎, 0.128 mmol), 트리에틸아민(1.12 mL, 8.00 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=7/1)로 정제하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(294 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00330
공정 8
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(284 ㎎, 0.616 mmol)을 메탄올(7.1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(7.1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 139(189 ㎎, 수율 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00331
실시예 140
4-페닐-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 140)
공정 1
3-아미노-6-브로모프탈이미드(3.10 g, 12.9 mmol)를 THF(240 mL)에 용해하고, 디이소부틸알루미늄수소화물(0.94 mol/L, 68.6 mL, 64.5 mmol)을 -78 ℃에서 25분간 적하한 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉하고, 물을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여, 7-아미노-4-브로모-3-히드록시이소인돌리논(2.26 g, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00332
공정 2
7-아미노-4-브로모-3-히드록시이소인돌리논(3.11 g, 12.8 mmol)을 니트로메탄(125 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(9.90 mL, 128 mmol), 트리에틸실란(4.10 mL, 25.6 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 슬러리 정제하여 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(2.16 g, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00333
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(250 ㎎, 1.10 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해하고, 페닐보란산(402 ㎎, 3.30 mmol), 아세트산팔라듐(20 ㎎, 0.088 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(53.6 ㎎, 0.176 mmol), 트리에틸아민(1.53 mL, 11.0 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1, 클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, 7-아미노-4-페닐이소인돌리논(219 ㎎, 수율 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00334
공정 4
7-아미노-4-페닐이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.357 mmol)을 아세토니트릴(4.8 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(71.0 ㎎, 0.428 mmol), 요오드화구리(82.0 ㎎, 0.428 mmol), 요오드(109 ㎎, 0.428 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.068 mL, 0.57 mmol)을 첨가하여, 빙냉하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 추가로 아질산 tert-부틸(0.068 mL, 0.57 mmol)을 첨가한 후, 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, 7-요오드-4-페닐이소인돌리논(72.6 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00335
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-페닐이소인돌리논(69.0 ㎎, 0.206 mmol)을 아세토니트릴(5.5 mL)에 용해하고, 화합물 BB(195 ㎎, 0.412 mmol), 아세트산팔라듐(3.7 ㎎, 0.016 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(10 ㎎, 0.032 mmol), 트리에틸아민(0.287 mL, 2.06 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1, 클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, 4-페닐-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(49.5 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00336
공정 6
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-페닐-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(49.0 ㎎, 0.0770 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 화합물 140(15.4 ㎎, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00337
실시예 141
4-페닐-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 141)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-페닐이소인돌리논(127 ㎎, 0.379 mmol)을 아세토니트릴(7.6 mL)에 용해하고, 화합물 BD(272 ㎎, 0.758 mmol), 아세트산팔라듐(6.8 ㎎, 0.030 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(19 ㎎, 0.061 mmol), 트리에틸아민(0.528 mL, 3.79 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=7/1)로 정제하여, 4-페닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(146 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00338
공정 2
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-페닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(136 ㎎, 0.260 mmol)을 메탄올(3.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.4 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 141(41.6 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00339
실시예 142
4-(푸란-2-일)-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 142)
공정 1
실시예 10의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(234 ㎎, 1.03 mmol)을 THF(11.6 mL)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)푸란(0.649 mL, 2.06 mmol), 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(58 ㎎, 0.082 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=4/1, 클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 7-아미노-4-(푸란-2-일)이소인돌리논(121 ㎎, 수율 55 ％)을 얻었다.
공정 2
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-(푸란-2-일)이소인돌리논(43.0 ㎎, 0.201 mmol)을 아세토니트릴(4.3 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(40.0 ㎎, 0.241 mmol), 요오드화구리(46.0 ㎎, 0.241 mmol), 요오드(61.0 ㎎, 0.241 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.072 mL, 0.60 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=6/1)로 정제하여, 7-요오드-4-(푸란-2-일)이소인돌리논(37.8 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00341
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(푸란-2-일)이소인돌리논(157 ㎎, 0.484 mmol)을 아세토니트릴(11 mL)에 용해하고, 화합물 BB(458 ㎎, 0.968 mmol), 아세트산팔라듐(8.7 ㎎, 0.039 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(24 ㎎, 0.077 mmol), 트리에틸아민(0.675 mL, 4.84 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-(푸란-2-일)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(186 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00342
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(푸란-2-일)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(186 ㎎, 0.297 mmol)을 메탄올(7.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(7.4 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하고, 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=12/0.5/0.5)로 정제하여 화합물 142(60.4 ㎎, 수율 48 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00343
실시예 143
4-(푸란-2-일)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 143)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(푸란-2-일)이소인돌리논(37.8 ㎎, 0.116 mmol)을 아세토니트릴(3.0 mL)에 용해하고, 화합물 BD(83.0 ㎎, 0.232 mmol), 아세트산팔라듐(2.1 ㎎, 0.0093 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(5.6 ㎎, 0.019 mmol), 트리에틸아민(0.162 mL, 1.16 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-(푸란-2-일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.7 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00344
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(푸란-2-일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.7 ㎎, 0.0717 mmol)을 메탄올(1.1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 143(23.7 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00345
실시예 144
4-히드록시-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 144)
공정 1
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메톡시메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(500 ㎎, 1.10 mmol)을 니트로메탄(25 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.525 mL, 6.82 mmol), 트리에틸실란(0.527 mL, 3.30 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0, 99/1)로 정제하여, 4-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(257 ㎎, 수율 59 ％), 4-메톡시메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(131 ㎎, 수율 27 ％)을 얻었다.
4-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00346
4-메톡시메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00347
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(133 ㎎, 0.338 mmol)을 아세토니트릴(8.0 mL)에 용해하고, 화합물 BB(320 ㎎, 0.676 mmol), 아세트산팔라듐(6.1 ㎎, 0.027 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(17 ㎎, 0.054 mmol), 트리에틸아민(0.471 mL, 3.38 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1, 클로로포름/아세토니트릴=7/1)로 정제하여, 4-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(111 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00348
공정 3
4-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(111 ㎎, 0.160 mmol)을 메탄올(3.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.3 mL)을 첨가하여, 70 ℃에서 5.7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.123 mL, 1.60 mmol)을 첨가하고, 50 ℃에서 6 시간, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1, 클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=8/0.7/0.3)로 정제하여, 화합물 144(5.7 ㎎, 수율 9.5 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00349
실시예 145
4-(티오펜-2-일)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 145)
공정 1
실시예 10의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(404 ㎎, 1.78 mmol)을 THF(20 mL)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)티오펜(1.13 mL, 3.56 mmol), 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(100 ㎎, 0.142 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 7-아미노-4-(티오펜-2-일)이소인돌리논(220 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00350
공정 2
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-(티오펜-2-일)이소인돌리논(212 ㎎, 0.920 mmol)을 아세토니트릴(14.8 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(183 ㎎, 1.10 mmol), 요오드화구리(210 ㎎, 1.10 mmol), 요오드(280 ㎎, 1.10 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.382 mL, 2.76 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=6/1, 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 7-요오드-4-(티오펜-2-일)이소인돌리논(138 ㎎, 수율 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00351
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(티오펜-2-일)이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.147 mmol)을 아세토니트릴(4.0 mL)에 용해하고, 화합물 BD(105 ㎎, 0.294 mmol), 아세트산팔라듐(2.6 ㎎, 0.012 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(7.2 ㎎, 0.024 mmol), 트리에틸아민(0.205 mL, 1.47 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-(티오펜-2-일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.3 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00352
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(티오펜-2-일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(66.8 ㎎, 0.127 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 145(35.2 ㎎, 수율 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00353
실시예 146
4-(티오펜-2-일)-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 146)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(티오펜-2-일)이소인돌리논(82.1 ㎎, 0.241 mmol)을 아세토니트릴(5.7 mL)에 용해하고, 화합물 BB(228 ㎎, 0.482 mmol), 아세트산팔라듐(4.3 ㎎, 0.019 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(12 ㎎, 0.039 mmol), 트리에틸아민(0.336 mL, 4.84 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-(티오펜-2-일)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(96.0 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00354
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(티오펜-2-일)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(92.0 ㎎, 0.143 mmol)을 메탄올(2.8 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.8 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하고, 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 화합물 146(27.8 ㎎, 수율 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00355
실시예 147
4-히드록시-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 147)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-히드록시이소인돌리논(300 ㎎, 1.09 mmol)을 아세토니트릴(18 mL)에 용해하고, 화합물 BA(630 ㎎, 2.18 mmol), 아세트산팔라듐(20.0 ㎎, 0.0872 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(53.0 ㎎, 0.174 mmol), 트리에틸아민(1.52 mL, 10.9 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름으로 슬러리 정제하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(389 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00356
공정 2
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(140 ㎎, 0.357 mmol)을 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(186 ㎎, 1.43 mmol), 아세트산(0.409 mL, 7.14 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(151 ㎎, 0.714 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(151 ㎎, 0.714 mmol)을 첨가하고, 추가로 3.8 시간 동안 교반하였다. 또한, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(76.0 ㎎, 0.357 mmol)을 첨가하고, 0.6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(143 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00357
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(143 ㎎, 0.283 mmol)을 메탄올(3.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.6 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 147(115 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00358
실시예 148
4-(푸란-2-일)-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 148)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(푸란-2-일)이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.185 mmol)을 아세토니트릴(4.2 mL)에 용해하고, 화합물 BJ(149 ㎎, 0.370 mmol), 아세트산팔라듐(5.0 ㎎, 0.022 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(13.5 ㎎, 0.044 mmol), 트리에틸아민(0.774 mL, 5.55 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-(푸란-2-일)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(30.4 ㎎, 수율 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00359
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(푸란-2-일)-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(22.7 ㎎, 0.0448 mmol)을 메탄올(0.91 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.36 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 148(12.2 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00360
실시예 149
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 149)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.130 mmol)을 THF(3.6 mL)에 용해하고, 빙냉하에 트리페닐포스핀(68 ㎎, 0.26 mmol), 2-디메틸아미노에탄올(0.026 mL, 0.26 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.118 mL)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀(68 ㎎, 0.26 mmol), 2-디메틸아미노에탄올(0.026 mL, 0.26 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.118 mL)을 첨가하고, 1.7 시간 동안 교반한 후, 추가로 트리페닐포스핀(34 ㎎, 0.13 mmol), 2-디메틸아미노에탄올(0.026 mL, 0.26 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.059 mL)을 첨가하여 1.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=12/0.5/0.5, 클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.9 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00361
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.9 ㎎, 0.111 mmol)을 메탄올(1.8 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.8 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=12/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 149(35.7 ㎎, 수율 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00362
실시예 150
4-(3-아미노프로폭시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 150)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.130 mmol)을 THF(3.6 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(136 ㎎, 0.78 mmol), tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트(92 ㎎, 0.52 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.236 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.5 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00363
공정 2
실시예 1의 공정 3에 준하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.113 mmol)을 메탄올(2.1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.1 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=15/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 150(22.4 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00364
실시예 151
4-(3-히드록시프로폭시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 151)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.173 mmol)을 THF(4.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(136 ㎎, 0.519 mmol), 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판올(0.111 mL, 0.519 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.237 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.6 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00365
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.6 ㎎, 0.0924 mmol)을 메탄올(1.8 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.8 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=15/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 151(13.7 ㎎, 수율 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00366
실시예 152
4-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 152)
공정 1
7-아미노-4-브로모이소인돌리논(150 ㎎, 0.661 mmol)을 디메톡시에탄(10.5 mL)에 용해하고, 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀(331 ㎎, 1.32 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(43.2 ㎎, 0.0529 mmol), 탄산칼륨(456 ㎎, 3.31 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 4.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=4/1, 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 7-아미노-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(169 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00367
공정 2
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(202 ㎎, 0.747 mmol)을 아세토니트릴(10.1 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(149 ㎎, 0.896 mmol), 요오드화구리(171 ㎎, 0.896 mmol), 요오드(228 ㎎, 0.896 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.266 mL, 0.896 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 7-요오드-4-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)이소인돌리논(100 ㎎, 수율 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00368
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.0939 mmol)을 아세토니트릴(2.8 mL)에 용해하고, 화합물 BD(75.0 ㎎, 0.207 mmol), 아세트산팔라듐(1.9 ㎎, 0.0085 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(5.1 ㎎, 0.017 mmol), 트리에틸아민(0.146 mL, 1.05 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(29.8 ㎎, 수율 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00369
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(26.5 ㎎, 0.0432 mmol)을 메탄올(1.1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 152(13.1 ㎎, 수율 55 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00370
실시예 153
4-히드록시-7-[1H-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 153)
공정 1
실시예 147의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.153 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 3-히드록시피페리딘(62.0 ㎎, 0.612 mmol), 아세트산(0.175 mL, 3.06 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(151 ㎎, 0.714 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(260 ㎎, 1.22 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(59.4 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00371
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(57.4 ㎎, 0.120 mmol)을 메탄올(1.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.6 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 슬러리 정제하여 화합물 153(21 ㎎, 수율 42 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00372
실시예 154
3-아미노-6-[1-(페닐술포닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 154)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(50.0 ㎎, 0.207 mmol)를 아세토니트릴 (3.5 mL)에 용해하고, 1-(페닐술포닐)-1H-인돌릴-2-보란산(125 ㎎, 0.414 mmol), 아세트산팔라듐(3.7 ㎎, 0.017 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(10 ㎎, 0.033 mmol), 트리에틸아민(0.289 mL, 2.07 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 154(32.9 ㎎, 수율 38 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00373
실시예 155
4-클로로-7-[1-(페닐술포닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 155)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.170 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해하고, 1-(페닐술포닐)-1H-인돌릴-2-보란산(102 ㎎, 0.340 mmol), 아세트산팔라듐(3.1 ㎎, 0.014 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.3 ㎎, 0.027 mmol), 트리에틸아민(0.047 mL, 0.34 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=60/1)로 정제하여, 화합물 155(69 ㎎, 수율 96 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00374
실시예 156
4-클로로-7-(1-메틸인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 156)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(84.0 ㎎, 0.286 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 화합물 BK(100 ㎎, 0.571 mmol), 아세트산팔라듐(5.2 ㎎, 0.023 mmol), 트리에틸아민(0.400 mL, 2.87 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3, 3/2, 1/1)로 정제하여, 화합물 156(69.7 ㎎, 수율 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00375
실시예 157
4-클로로-7-(5-카르복시-1-메틸인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 157)
실시예 19의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(47.0 ㎎, 0.160 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 화합물 BL(70.0 ㎎, 0.320 mmol), 아세트산팔라듐(2.9 ㎎, 0.013 mmol), 트리에틸아민(0.223 mL, 1.60 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 157(31.7 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00376
실시예 158
4-클로로-7-(6-카르복시-1-메틸인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 158)
실시예 19의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(47.0 ㎎, 0.160 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 화합물 BM(70.0 ㎎, 0.320 mmol), 아세트산팔라듐(2.9 ㎎, 0.013 mmol), 트리에틸아민(0.223 mL, 1.60 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하여 물, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 158(34.7 ㎎, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00377
실시예 159
4-클로로-7-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-메틸인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 159)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 157(20.0 ㎎, 0.0587 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(23 ㎎, 0.12 mmol), HOBTㆍ1수화물(7.9 ㎎, 0.059 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(31 ㎎, 0.24 mmol)으로 처리한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 헥산을 첨가하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 159(18.5 ㎎, 수율 70 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00378
실시예 160
4-클로로-7-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-메틸인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 160)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 158(20.0 ㎎, 0.0587 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(23 ㎎, 0.12 mmol), HOBTㆍ1수화물(7.9 ㎎, 0.059 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(31 ㎎, 0.24 mmol)으로 처리한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 헥산을 첨가하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 160(16.6 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00379
실시예 161
3-아미노-6-[1H-3-(4-히드록시-1-부티닐)인돌-2-일]프탈이미드(화합물 161)
공정 1
3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드(300 ㎎, 0.795 mmol)를 에탄올(21 mL)에 용해하고, 요오드(242 ㎎, 0.954 mmol), 황산은(248 ㎎, 0.795 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 슬러리 정제하여, 3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오드인돌-2-일]프탈이미드(326 ㎎, 수율 82 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00380
공정 2
3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오드인돌-2-일]프탈이미드(150 ㎎, 0.298 mmol)를 디에틸아민(7.5 mL)에 용해하고, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(16.7 ㎎, 0.0234 mmol), 요오드화구리(11.4 ㎎, 0.0596 mmol), 3-부틴-1-올(0.226 mL, 2.98 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 50 ℃에서 3.7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-히드록시-1-부티닐)인돌-2-일]프탈이미드(115 ㎎, 수율 87 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00381
공정 3
3-아미노-6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-히드록시-1-부티닐)인돌-2-일]프탈이미드(40.0 ㎎, 0.0898 mmol)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 화합물 161(19 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00382
실시예 162
4-클로로-7-[1H-3-(4-히드록시-1-부티닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 162)
공정 1
실시예 161의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-인돌-2-일)이소인돌리논(374 ㎎, 0.980 mmol)을 에탄올(26 mL)에 용해하고, 요오드(299 ㎎, 1.18 mmol), 황산은(306 ㎎, 0.980 mmol)으로 처리한 후, 헥산, 디이소프로필에테르로 슬러리 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오드인돌-2-일]이소인돌리논(179 ㎎, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00383
공정 2
실시예 161의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오드인돌-2-일]이소인돌리논(148 ㎎, 0.291 mmol)을 디에틸아민(7.4 mL)에 용해하고, 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(16.3 ㎎, 0.0233 mmol), 요오드화구리(11.1 ㎎, 0.0582 mmol), 3-부틴-1-올(0.220 mL, 2.91 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-히드록시-1-부티닐)인돌-2-일]이소인돌리논(114 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00384
공정 3
실시예 161의 공정 3에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-히드록시-1-부티닐)인돌-2-일]이소인돌리논(82.4 ㎎, 0.183 mmol)을 디클로로메탄(4.1 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 162(38.8 ㎎, 수율 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00385
실시예 163
4-클로로-7-[1H-3-디메틸아미노메틸-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 163)
화합물 29(25.0 ㎎, 0.0600 mmol)를 아세트산(0.5 mL)에 현탁하고, 50 ％ 디메틸아민 수용액(0.024 mL, 0.24 mmol), 37 ％ 포름아미드 수용액(23 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하여, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해한 후, 헥산을 첨가하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 163(12.0 ㎎, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00386
실시예 164
4-클로로-7-[1H-3-브로모-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 164)
화합물 29(30.0 ㎎, 0.0721 mmol)를 THF(2 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.100 mL, 0.715 mmol), 물(1 mL), N-브로모숙신이미드(12.8 ㎎, 0.719 mmol)를 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 164(29.1 ㎎, 수율 88 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00387
실시예 165
4-클로로-7-[1H-3-클로로-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 165)
화합물 29(30.0 ㎎, 0.0721 mmol)를 THF(4 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.100 mL, 0.715 mmol), 물(2 mL), N-클로로숙신이미드(9.6 ㎎, 0.72 mmol)를 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 헥산에 현탁한 후, 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 165(28.5 ㎎, 수율 95 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00388
실시예 166
3-아미노-6-[1H-6-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]프탈이미드ㆍ염산염(화합물 166)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(30.0 ㎎, 0.124 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 용해하고, 화합물 BH(88.0 ㎎, 0.186 mmol), 아세트산팔라듐(2.2 ㎎, 0.0098 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.0 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.169 mL, 1.24 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 3/2, 1/1, 2/3)로 정제하여, 3-아미노-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(38.7 ㎎, 수율 53 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00389
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-{1-(tert-부톡시카르보닐)-6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}프탈이미드(38.7 ㎎, 0.0656 mmol)를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 166(25.4 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00390
실시예 167
4-클로로-7-[1H-6-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 167)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.102 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BH(72.0 ㎎, 0.152 mmol), 아세트산팔라듐(1.8 ㎎, 0.0080 mmol), 트리에틸아민(0.142 mL, 1.02 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1, 3/2, 1/1, 2/3, 7/3)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(60.8 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00391
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(60.8 ㎎, 0.102 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 167(29.1 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00392
실시예 168
3-(벤조티오펜-2-일)프탈이미드(화합물 168)
공정 1
3-아미노프탈산(5.00 g, 27.6 mmol)을 8.4 mol/L 염산(60 mL)에 용해하고, 빙냉하에 아질산나트륨(2.0 g, 29 mmol)의 수용액(10 mL)을 20분간 적하하여, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화칼륨(6.9 g, 41 mmol), 요소(291 ㎎)를 용해시킨 수용액(10 mL)을 적하한 후, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 세정하여 3-요오드프탈산(5.0 g, 수율 62 ％)을 얻었다.
공정 2
3-요오드프탈산(4.00 g, 13.7 mmol)을 아세트산 무수물에 용해하고, 145 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-요오드프탈산 무수물(3.6 g, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00393
공정 3
3-요오드프탈산 무수물(598 ㎎, 2.18 mmol)을 DMF(14 mL)에 용해하고, 헥사메틸디실라잔(HMDS)(4.6 mL, 22 mmol), 메탄올(0.44 mL, 11 mmol)의 수용액(10 mL)을 첨가하여, 실온에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여 3-요오드프탈이미드(403 ㎎, 수율 68 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00394
공정 4
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-요오드프탈이미드(50.0 ㎎, 0.183 mmol)를 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, 2-벤조티오펜보란산(65.0 ㎎, 0.366 mmol), 아세트산팔라듐(2.0 ㎎, 0.0092 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(5.6 ㎎, 0.018 mmol), 트리에틸아민(0.128 mL, 0.915 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=30/1)로 정제하여, 화합물 168(43.3 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00395
실시예 169
3-(벤조푸란-2-일)프탈이미드(화합물 169)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-요오드프탈이미드(50.0 ㎎, 0.183 mmol)를 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, 2-벤조푸란보란산(59.0 ㎎, 0.366 mmol), 아세트산팔라듐(4.0 ㎎, 0.018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11 ㎎, 0.036 mmol), 트리에틸아민(0.128 mL, 0.915 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=30/1, 클로로포름/메탄올=40/1)로 정제하여, 화합물 169(16.3 ㎎, 수율 34 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00396
실시예 170
4-클로로-7-(벤조푸란-2-일)이소인돌리논(화합물 170)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.273 mmol)을 아세토니트릴(4.0 mL)에 용해하고, 2-벤조푸란보란산(133 ㎎, 0.819 mmol), 아세트산팔라듐(7.4 ㎎, 0.033 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(20 ㎎, 0.066 mmol), 트리에틸아민(0.381 mL, 2.73 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=15/1)로 정제하여, 화합물 170(14.3 ㎎, 수율 18 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00397
실시예 171
3-아미노-6-(벤조푸란-2-일)프탈이미드(화합물 171)
실시예 1의 공정 2에 준하여, 3-아미노-6-브로모프탈이미드(80.0 ㎎, 0.332 mmol)를 아세토니트릴 (4.0 mL)에 용해하고, 2-벤조푸란보란산(161 ㎎, 0.996 mmol), 아세트산팔라듐(9.0 ㎎, 0.040 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(24.3 ㎎, 0.080 mmol), 트리에틸아민(0.463 mL, 3.32 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=15/1)로 정제하여, 화합물 171(30.1 ㎎, 수율 33 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00398
실시예 172
4-클로로-7-(5-카르복시벤조티오펜-2-일)이소인돌리논(화합물 172)
실시예 19의 공정 1에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(66.0 ㎎, 0.225 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 화합물 BN(100 ㎎, 0.450 mmol), 아세트산팔라듐(4.0 ㎎, 0.018 mmol), 트리에틸아민(0.314 mL, 2.25 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸, 1 mol/L 염산을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 172(57.7 ㎎, 수율 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00399
실시예 173
4-클로로-7-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]벤조티오펜-2-일}이소인돌리논(화합물 173)
실시예 20의 공정 1에 준하여, 화합물 172(25.0 ㎎, 0.0727 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(28 ㎎, 0.15 mmol), HOBTㆍ1수화물(9.8 ㎎, 0.073 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(38 ㎎, 0.29 mmol)으로 처리한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산으로 추출하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 pH=9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 173(22.9 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00400
실시예 174
4-클로로-7-(1H-벤조이미다졸-2-일)이소인돌리논(화합물 174)
공정 1
4-클로로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.00 g, 3.31 mmol)을 THF(40 mL)에 용해하고, TMEDA(1.10 mL, 7.28 mmol)를 첨가하여 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 7.36 mL, 7.28 mmol)을 5분간 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.384 mL, 4.97 mmol)를 첨가하고, -78 ℃부터 실온까지 3.5 시간에 승온시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5, 60/40) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 4-클로로-3-히드록시-7-포르밀-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(993 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00401
공정 2
4-클로로-3-히드록시-7-포르밀-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(100 ㎎, 0.303 mmol)을 니트로벤젠(2 mL)에 용해하고, o-페닐렌디아민(49 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하여 130 ℃에서 5.2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하여 얻어진 고체를 여과 취출하고, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1, 1/1)로 정제하여, 4-클로로-3-히드록시-7-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(42.8 ㎎, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00402
공정 3
4-클로로-3-히드록시-7-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(39.4 ㎎, 0.0943 mmol)을 니트로메탄(2.8 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.073 mL, 0.94 mmol), 트리에틸실란(0.030 mL, 0.19 mmol)을 첨가하여 실온에서 23.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산(0.146 mL, 1.89 mmol), 트리에틸실란(0.045 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 70 ℃로 승온시켜 7.5 시간 동안 교반하였다. 또한, 트리플루오로아세트산(1.00 mL), 트리에틸실란(0.15 mL, 0.94 mmol)을 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름/메탄올(9/1)을 사용한 슬러리 정제 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1, 1/1)로 정제하여, 화합물 174(13.7 ㎎, 수율 51 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00403
실시예 175
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤조이미다졸-2-일]이소인돌리논(화합물 175)
공정 1
실시예 174의 공정 2에 준하여, 4-클로로-3-히드록시-7-포르밀-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(453 ㎎, 1.37 mmol)을 니트로벤젠(6.8 mL)에 용해하고, 4-(4-메틸피페리디노)-1,2-벤젠디아민(424 ㎎, 2.06 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-클로로-3-히드록시-7-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤조이미다졸-2-일]-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(184 ㎎, 수율 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00404
공정 2
실시예 174의 공정 3에 준하여, 4-클로로-3-히드록시-7-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤조이미다졸-2-일]-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(58.7 ㎎, 0.114 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.17 mL)에 용해하고, 트리에틸실란(0.091 mL, 0.57 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 화합물 175(38.9 ㎎, 수율 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00405
실시예 176
4-클로로-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]이소인돌리논(화합물 176)
공정 1
HOBTㆍ1수화물(2.00 g, 13.1 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(2.54 mL, 18.2 mmol), 에틸클로로포르메이트(1.24 mL, 13.0 mmol)를 첨가하여, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(4.22 mL, 30.3 mmol), 3,4-디아미노벤조산(1.86 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. N-메틸피페라진(1.21 mL, 10.9 mmol)의 DMF 용액(20 mL)을 첨가하고, 추가로 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(2 mL)을 첨가하여 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=50/0.5/0.5-7/0.5/0.5) 및 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=4/0.5/0.5)로 정제하여, (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(455 ㎎, 수율 18 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00406
공정 2
실시예 174의 공정 2에 준하여, 4-클로로-3-히드록시-7-포르밀-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(416 ㎎, 1.26 mmol)을 니트로벤젠(8.3 mL)에 용해하고, (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(443 ㎎, 1.89 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1, 아세트산에틸/메탄올=2/1)로 정제하여, 4-클로로-3-히드록시-7-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(334 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00407
공정 3
실시예 174의 공정 3에 준하여, 4-클로로-3-히드록시-7-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.147 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.6 mL)에 용해하고, 트리에틸실란(0.117 mL, 0.735 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=1/1,클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 화합물 176(50.8 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00408
실시예 177
3-클로로-6-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]프탈이미드(화합물 177)
공정 1
4-클로로-3-히드록시-7-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(113 ㎎, 0.208 mmol)을 DMF(3.4 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 PDC(235 ㎎, 0.624 mmol)를 첨가하여, 0 ℃ 내지 실온에서 1.7 시간 동안 교반하였다. PDC(157 ㎎, 0.416 mmol)를 첨가하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가로 PDC(157 ㎎, 0.416 mmol)를 첨가하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가로 PDC(157 ㎎, 0.416 mmol)를 첨가하고, 50 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 추가로 PDC(235 ㎎, 0.624 mmol), DMF(3 mL)를 첨가하고, 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1, 12/1)로 정제하여, 3-클로로-6-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]-1-(1-메틸-1-페닐에틸)프탈이미드(12.7 ㎎, 수율 11 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00409
공정 2
3-클로로-6-[1H-6-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]-1-(1-메틸-1-페닐에틸)프탈이미드(16.1 ㎎, 0.0297 mmol)를 트리플루오로아세트산(3.6 mL)에 용해하고, 실온 내지 70 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 화합물 177(10.6 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00410
실시예 178
4-클로로-7-(1H-5-카르복시벤즈이미다졸-2-일)이소인돌리논(화합물 178)
공정 1
4-클로로-3-히드록시-7-포르밀-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(200 ㎎, 0.606 mmol)을 아세토니트릴(8 mL)에 현탁하고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(151 ㎎, 0.665 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 빙냉하에서 1 시간 동안 교반한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하고, 물을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하고, 디이소프로필에테르를 첨가하여 빙냉하에서 30분간 교반한 후, 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르/메탄올(10/1)로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 4-클로로-3-히드록시-7-(1H-5-카르복시벤조이미다졸-2-일)-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(181 ㎎, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00411
공정 2
실시예 174의 공정 3에 준하여, 4-클로로-3-히드록시-7-(1H-5-카르복시벤조이미다졸-2-일)-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(180 ㎎, 0.390 mmol)을 트리플루오로아세트산(3.6 mL)에 용해하고, 트리에틸실란(0.187 mL, 1.17 mmol)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 현탁하고, 고체를 여과 취출하여 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하였다. 고체를 메탄올에 현탁하여 실온에서 30분간 교반한 후, 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 178(62.2 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00412
실시예 179
4-클로로-7-[1H-5-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]이소인돌리논(화합물 179)
화합물 178(15.0 ㎎, 0.0458 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해하고, EDCI(9.7 ㎎, 0.051 mmol), HOBTㆍ1수화물(3.1 ㎎, 0.023 mmol) 및 1-아세틸피페라진(7.0 ㎎, 0.055 mmol)을 첨가하여 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제하고, 얻어진 고체를 클로로포름에 현탁하고, 디이소프로필에테르를 첨가하여 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 179(11.5 ㎎, 수율 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00413
실시예 180
4-클로로-7-{1H-5-[4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]벤즈이미다졸-2-일}이소인돌리논(화합물 180)
실시예 179에 준하여, 화합물 178(50.7 ㎎, 0.155 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(32.7 ㎎, 0.171 mmol), HOBTㆍ1수화물(10.5 ㎎, 0.0777 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(34.6 ㎎, 0.186 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 1 mol/L염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제하여, 화합물 180(18.8 ㎎, 수율 25 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00414
실시예 181
4-클로로-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)벤조이미다졸-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 181)
화합물 180(15.1 ㎎, 0.0304 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(1 mL)에 현탁하고, 메탄올(1 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 181(9.1 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00415
실시예 182
4-클로로-7-[1H-5-(디메틸아미노카르보닐)벤조이미다졸-2-일]이소인돌리논(화합물 182)
실시예 179에 준하여, 화합물 178(30.0 ㎎, 0.0915 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(19.3 ㎎, 0.101 mmol), HOBTㆍ1수화물(6.2 ㎎, 0.046 mmol), N,N-디메틸아민염산염(15 ㎎, 0.18 mmol), 트리에틸아민(0.051 mL, 0.37 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 1 mol/L 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하며, 디이소프로필에테르를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 182(7.8 ㎎, 수율 24 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00416
실시예 183
4-클로로-7-{1H-5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐]벤즈이미다졸-2-일}이소인돌리논(화합물 183)
실시예 179에 준하여, 화합물 178(30.0 ㎎, 0.0915 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(52.6 ㎎, 0.274 mmol), HOBTㆍ1수화물(12.4 ㎎, 0.0918 mmol), 1-(피리딘-2-일)피페라진(0.056 mL, 0.37 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 183(16.3 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00417
실시예 184
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]벤즈이미다졸-2-일}이소인돌리논(화합물 184)
화합물 178(30.0 ㎎, 0.0915 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 염화티오닐(0.020 mL, 0.27 mmol)을 첨가하여 40분간 교반한 후, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.112 mL, 0.913 mmol)을 첨가하였다. 빙냉하에 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 184(20.8 ㎎, 수율 52 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00418
실시예 185
4-클로로-7-[1H-5-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)벤조이미다졸-2-일]이소인돌리논(화합물 185)
실시예 184에 준하여, 화합물 178(30.0 ㎎, 0.0915 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 염화티오닐(0.020 mL, 0.27 mmol), 2-아미노에탄올(0.055 mL, 0.91 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 185(18.8 ㎎, 수율 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00419
실시예 186
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-2-일메틸)아미노카르보닐]벤조이미다졸-2-일카르보닐}이소인돌리논(화합물 186)
실시예 184에 준하여, 화합물 178(30.0 ㎎, 0.0915 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 염화티오닐(0.020 mL, 0.27 mmol), 2-피콜릴아민(0.094 mL, 0.91 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 186(29.1 ㎎, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00420
실시예 187
4-클로로-7-{1H-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일카르보닐]벤조이미다졸-2-일}이소인돌리논(화합물 187)
실시예 184에 준하여, 화합물 178(30.0 ㎎, 0.0915 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 염화티오닐(0.020 mL, 0.27 mmol), 1-(메틸술포닐)피페라진염산염(73 ㎎, 0.36 mmol), 트리에틸아민(0.128 mL, 0.0918 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 187(35.8 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00421
실시예 188
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ3염산염(화합물 188)
공정 1
화합물 26(30.0 ㎎, 0.0719 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(40.0 ㎎, 0.289 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-2-브로모에틸아민(64.0 ㎎, 0.286 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-7-(5-{4-[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피페라진-1-일메틸}인돌-2-일)이소인돌리논(19.9 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00422
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{5-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(19.9 ㎎, 0.0380 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 188(18.8 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00423
실시예 189
4-클로로-7-{1H-5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 189)
공정 1
화합물 26(30.0 ㎎, 0.0719 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(40.0 ㎎, 0.289 mmol), 3-브로모프로폭시-tert-부틸디메틸실란(0.066 mL , 0.29 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후 감압하에 건조하여 4-클로로-7-(5-{4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]피페라진-1-일메틸}인돌-2-일)이소인돌리논(53.5 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-(5-{4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]피페라진-1-일메틸}인돌-2-일)이소인돌리논(53.5 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 189(16.0 ㎎, 수율 43 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00424
실시예 190
4-클로로-7-{1H-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 190)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35.2 ㎎, 0.184 mmol), HOBTㆍ1수화물(12.4 ㎎, 0.0918 mmol), N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.058 mL, 0.36 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 190(37.1 ㎎, 수율 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00425
실시예 191
4-클로로-7-[1H-5-(4-아미노피페리디노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 191)
공정 1
실시예 20에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35.2 ㎎, 0.184 mmol), HOBTㆍ1수화물(12.4 ㎎, 0.0918 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(74.0 ㎎, 0.369 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 4-클로로-7-[1H-5-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리디노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(43.6 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1H-5-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리디노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(43.6 ㎎)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 191(16.1 ㎎, 수율 39 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00426
실시예 192
4-클로로-7-{1H-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 192)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.046 mL, 0.29 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46.0 ㎎, 0.217 mmol)으로 처리한 후, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(38.9 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(38.9 ㎎)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 192(27.5 ㎎, 수율 76 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00427
실시예 193
4-클로로-7-{1H-5-[(2-아미노-2-메틸프로필)아미노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 193)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(30.0 ㎎, 0.0918 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, EDCI(35.2 ㎎, 0.184 mmol), HOBTㆍ1수화물(12.4 ㎎, 0.0918 mmol), 1,2-디아미노-2-메틸프로판(0.038 mL, 0.36 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 193(19.5 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00428
실시예 194
4-클로로-7-[1H-5-(4-아미노피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 194)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(58.0 ㎎, 0.290 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46.0 ㎎, 0.217 mmol)으로 처리한 후, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(32.0 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(32.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 194(6.5 ㎎, 수율 18 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00429
실시예 195
4-클로로-7-{1H-5-[(2-아미노-2-메틸프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 195)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 1,2-디아미노-2-메틸프로판(0.031 mL, 0.30 mmol), 아세트산(0.084 mL, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(46.0 ㎎, 0.217 mmol)으로 처리한 후, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-아미노-2-메틸프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(36.7 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-아미노-2-메틸프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(36.7 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 195(19.8 ㎎, 수율 61 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00430
실시예 196
4-클로로-7-[1H-5-(3-히드록시피페리디노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 196)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(31.8 ㎎, 0.0973 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(38.5 ㎎, 0.201 mmol), HOBTㆍ1수화물(18.6 ㎎, 0.121 mmol), 3-히드록시피페리딘염산염(56.2 ㎎, 0.408 mmol), 트리에틸아민(0.055 mL, 0.403 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 196(24.5 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00431
실시예 197
4-클로로-7-{1H-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 197)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(33.0 ㎎, 0.101 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(42.0 ㎎, 0.219 mmol), HOBTㆍ1수화물(19.7 ㎎, 0.129 mmol), 4-피페리딘메탄올(53.2 ㎎, 0.462 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 197(31.8 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00432
실시예 198
4-클로로-7-{1H-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 198)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(32.7 ㎎, 0.0796 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 3-(아미노메틸)피리딘(0.033 mL, 0.32 mmol), 아세트산(0.100 mL, 1.75 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(24.2 ㎎, 0.114 mmol)으로 처리한 후, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(40.8 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(40.8 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 198(33.4 ㎎, 수율 88 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00433
실시예 199
4-클로로-7-[1H-5-(4-히드록시피페리디노카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 199)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(31.6 ㎎, 0.0967 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(38.9 ㎎, 0.203 mmol), HOBTㆍ1수화물(17.2 ㎎, 0.112 mmol), 4-히드록시피페리딘(41.4 ㎎, 0.409 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 199(34.8 ㎎, 수율 88 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00434
실시예 200
4-클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 200)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(31.8 ㎎, 0.0973 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(40.7 ㎎, 0.212 mmol), HOBTㆍ1수화물(19.2 ㎎, 0.125 mmol), 4-피페리딘에탄올(70.8 ㎎, 0.548 mmol)로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 200(11.2 ㎎, 수율 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00435
실시예 201
4-클로로-7-{1H-5-[4-(3-히드록시프로필)피페리디노카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 201)
실시예 20에 준하여, 화합물 19(34.5 ㎎, 0.106 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI(42.5 ㎎, 0.222 mmol), HOBTㆍ1수화물(17.1 ㎎, 0.112 mmol), 1-(3-히드록시프로필)피페리딘(92.0 ㎎, 0.424 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 201(40.4 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00436
실시예 202
4-클로로-7-[1H-5-(피페리딘-4-일카르보닐아미노)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 202)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(45.0 ㎎, 0.153 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BO(110 ㎎, 0.230 mmol), 아세트산팔라듐(3.4 ㎎, 0.015 mmol), 트리에틸아민(0.213 mL, 1.53 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20 내지 70/30 내지 60/40 내지 40/60)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노]인돌-2-일}이소인돌리논(73.1 ㎎, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00437
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노]인돌-2-일}이소인돌리논(41.0 ㎎, 0.0673 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 202(22.1 ㎎, 수율 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00438
실시예 203
4-클로로-7-(1H-5-아미노인돌-2-일)이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 203)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(104 ㎎, 0.354 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 화합물 BP(200 ㎎, 0.532 mmol), 아세트산팔라듐(6.4 ㎎, 0.029 mmol), 트리에틸아민(0.493 mL, 3.54 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20 내지 70/30 내지 60/40)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노인돌-2-일]이소인돌리논(141 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00439
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노인돌-2-일]이소인돌리논(140 ㎎, 0.281 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 203(87.4 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00440
실시예 204
4-클로로-7-[1H-5-(4-피페리딜아미노)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 204)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(64 ㎎, 0.218 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 화합물 BQ(150 ㎎, 0.326 mmol), 아세트산팔라듐(3.9 ㎎, 0.017 mmol), 트리에틸아민(0.304 mL, 2.18 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20 내지 70/30 내지 60/40 내지 50/50 내지 40/60)로 정제하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜아미노]인돌-2-일}이소인돌리논(73.3 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00441
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜아미노]인돌-2-일}이소인돌리논(73.0 ㎎, 0.126 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 204(38.2 ㎎, 수율 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00442
실시예 205
4-클로로-7-(1H-5-히드록시인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 205)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(150 ㎎, 0.511 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 화합물 BR(300 ㎎, 0.767 mmol), 아세트산팔라듐(9.2 ㎎, 0.041 mmol), 트리에틸아민(0.712 mL, 5.11 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌-2-일]이소인돌리논(217 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00443
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌-2-일]이소인돌리논(216 ㎎, 0.421 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 205(115 ㎎, 수율 91 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00444
실시예 206
4-클로로-7-(1H-5-시아노인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 206)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(68.4 ㎎, 0.230 mmol)을 아세토니트릴(1.4 mL)에 용해하고, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 2002년, 제67권, p.7551]에 준하여 합성한 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-시아노인돌-2-보란산(100 ㎎, 0.350 mmol), 아세트산팔라듐(4.1 ㎎, 0.018 mmol), 트리에틸아민(0.321 mL, 2.30 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-시아노인돌-2-일]이소인돌리논(40.2 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-시아노인돌-2-일]이소인돌리논(39.1 ㎎)을 4 mol/L 염산-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 206(12.1 ㎎, 수율 17 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00445
실시예 207
4-클로로-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐아미노)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 207)
공정 1
화합물 203(30.0 ㎎, 0.0898 mmol)을 THF(2 mL)에 현탁하고, 클로로탄산페닐(0.012 mL, 0.096 mmol), 트리에틸아민(0.025 mL, 0.18 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(126 ㎎, 0.677 mmol), 트리에틸아민(0.039 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 1 mol/L 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 헥산-아세트산에틸(1/1)로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일카르보닐아미노)인돌-2-일]이소인돌리논(36.1 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00446
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일카르보닐아미노)인돌-2-일]이소인돌리논(34.0 ㎎, 0.0667 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 207(27.6 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00447
실시예 208
4-클로로-7-[1H-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 208)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.146 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 4,4-디메톡시피페리딘염산염(106 ㎎, 0.584 mmol), 아세트산(0.167 mL, 2.92 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(93.0 ㎎, 0.439 mmol)으로 처리한 후, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(30.5 ㎎, 수율 39 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00448
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0556 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 208(17.7 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00449
실시예 209
4-클로로-7-[1H-5-(4-옥소피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 209)
실시예 5의 공정 2에 준하여, 화합물 208(10.0 ㎎, 0.0210 mmol)을 아세트산에틸(4 mL)에 현탁하고, 4 mol/L 염산-아세트산에틸 용액(4 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 209(7.4 ㎎, 수율 82 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00450
실시예 210
4-클로로-7-[1H-5-(2-피페리디노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 210)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-요오드이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.136 mmol)을 아세토니트릴(0.8 mL)에 용해하고, 화합물 BS(106 ㎎, 0.272 mmol), 아세트산팔라듐(2.4 ㎎, 0.010 mmol), 트리에틸아민(0.190 mL, 1.36 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/6 내지 3/7 내지 2/8)로 정제하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-피페리디노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논(44.4 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00451
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-피페리디노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논(42.2 ㎎, 0.0830 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 210(32.4 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00452
실시예 211
7-(1H-5-카르복시인돌-2-일)-4-히드록시이소인돌리논(화합물 211)
공정 1
실시예 19의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-요오드이소인돌리논(200 ㎎, 0.727 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하고, 화합물 BG(444 ㎎, 1.46 mmol), 아세트산팔라듐(13 ㎎, 0.058 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(35 ㎎, 0.115 mmol), 트리에틸아민(1.01 mL, 7.25 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름, 메탄올을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 클로로포름으로 세정한 후, 감압하에 건조하여 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-히드록시이소인돌리논(71.0 ㎎, 수율 24 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00453
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-히드록시이소인돌리논(71.0 ㎎, 0.0174 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 7-[1H-5-(메톡시카르보닐)인돌-2-일]-4-히드록시이소인돌리논(33.4 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00454
공정 3
7-[1H-5-메톡시카르보닐인돌-2-일]-4-히드록시이소인돌리논(81.0 ㎎, 0.251 mmol)을 4 mol/L 수산화칼륨 수용액(5 mL)에 용해하고, 50 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 211(77.5 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00455
실시예 212
4-히드록시-7-{1H-5-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 212)
실시예 20에 준하여, 화합물 211(20.0 ㎎, 0.0649 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI (24.9 ㎎, 0.130 mmol), HOBTㆍ1수화물(8.8 ㎎, 0.065 mmol), 1-(2-시아노에틸)피페라진(36.0 ㎎, 0.259 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 212(15.8 ㎎, 수율 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00456
실시예 213
4-히드록시-7-{1H-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 213)
실시예 20에 준하여, 화합물 211(20.0 ㎎, 0.0649 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, EDCI (24.9 ㎎, 0.130 mmol), HOBTㆍ1수화물(8.8 ㎎, 0.065 mmol), 1-(피리딘-4-일)피페라진(42.0 ㎎, 0.257 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조함으로써 화합물 213(23.2 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00457
실시예 214
4-히드록시-7-{1H-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 214)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(40.3 ㎎, 0.103 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 3-아미노메틸피리딘(0.042 mL, 0.41 mmol), 아세트산(0.118 mL, 2.06 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(43.6 ㎎, 0.206 mmol)으로 처리한 후, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(36.5 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00458
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(34.3 ㎎, 0.0710 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 214(29.1 ㎎, 수율 90 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00459
실시예 215
4-히드록시-7-{1H-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 215)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(40.4 ㎎, 0.103 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 2-아미노에탄올(0.025 mL, 0.41 mmol), 아세트산(0.118 mL, 2.06 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(65.4 ㎎, 0.309 mmol)으로 처리한 후, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(12.0 ㎎, 수율 27 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00460
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(12.0 ㎎, 0.0270 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 215(8.0 ㎎, 수율 79 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00461
실시예 216
4-히드록시-7-{1H-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 216)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(40.0 ㎎, 0.102 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.065 mL, 0.408 mmol), 아세트산(0.114 mL, 2.04 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(64.8 ㎎, 0.306 mmol)으로 처리한 후, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(18.8 ㎎, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00462
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(18.6 ㎎, 0.0370 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 216(10.2 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00463
실시예 217
4-히드록시-7-[1H-5-(4-카르바모일피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 217)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(80.4 ㎎, 0.205 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 이소니페코틴산아미드(105 ㎎, 0. 820 mmol), 아세트산(0.235 mL, 4.10 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(130 ㎎, 0.615 mmol)으로 처리한 후, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-카르바모일피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(68.8 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00464
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-카르바모일피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.4 ㎎, 0.0682 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 217(32.0 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00465
실시예 218
4-히드록시-7-[1H-5-(4-메톡시카르보닐피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 218)
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-카르바모일피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.1 ㎎, 0.0676 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 218(21.7 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00466
실시예 219
4-(2,3-디히드록시프로폭시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 219)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.173 mmol)을 THF(4.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(181 ㎎, 0.692 mmol), 솔케탈(Solketal)(0.087 mL, 0.692 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.316 mL)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-{2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시}-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.2 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00467
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-{2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시}-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(50.1 ㎎, 0.0892 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 219(11.9 ㎎, 수율 31 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00468
실시예 220
4-(3-아미노프로폭시)-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]이소인돌리논ㆍ3염산염(화합물 220)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(150 ㎎, 0.382 mmol)을 THF(7.5 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(200 ㎎, 0.764 mmol), tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트(134 ㎎, 0.764 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.348 mL)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 95/5)로 정제하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(208 ㎎, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00469
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(104 ㎎, 0.189 mmol)을 아세토니트릴(5.2 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(98 ㎎, 0.756 mmol), 아세트산(0.216 mL, 3.78 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(160 ㎎, 0.756 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(86.5 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00470
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(86.5 ㎎, 0.130 mmol)을 메탄올(2.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 220(40.4 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00471
실시예 221
4-(3-아미노프로폭시)-7-[1H-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 221)
공정 1
실시예 147의 공정 2에 준하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(104 ㎎, 0.188 mmol)을 아세토니트릴(5.2 mL)에 용해하고, 3-히드록시피페리딘(76.0 ㎎, 0.752 mmol), 아세트산(0.215 mL, 3.76 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(160 ㎎, 0.752 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(40.9 ㎎, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00472
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(40.2 ㎎, 0.0633 mmol)을 메탄올(1.2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.4 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=6/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 221(6.2 ㎎, 수율 24 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00473
실시예 222
4-(2,3-디히드록시프로폭시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 222)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.173 mmol)을 THF(4.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(137 ㎎, 0.519 mmol), 벤질알코올(0.0534 mL, 0.519 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.237 mL)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하여, 4-벤질옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00474
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-벤질옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.7 ㎎, 0.119 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 222(42 ㎎, 수율 72 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00475
실시예 223
4-(2-이소프로폭시에톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 223)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.102 g, 0.221 mmol)을 THF(5.1 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.116 g, 0.442 mmol), 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.201 mL, 0.442 mmol) 및 2-이소프로폭시에탄올(0.126 mL, 1.10 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-(2-이소프로폭시에톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0677 g, 수율 59 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00476
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-이소프로폭시에톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0677 g, 0.124 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하여 화합물 223(0.0559 g, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00477
실시예 224
4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 224)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.102 g, 0.221 mmol)을 THF(5.1 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.116 g, 0.442 mmol), 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.201 mL, 0.442 mmol) 및 3-(디메틸아미노)프로판올(0.130 mL, 1.10 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0467 g, 수율 39 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00478
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0460 g, 0.0841 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 잔사를 아세트산에틸과 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 224(0.0116 g, 수율 27 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00479
실시예 225
4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-[1H-부톡시카르보닐]-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ3염산염(화합물 225)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0817 g, 0.177 mmol)을 THF(4.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.0930 g, 0.354 mmol), 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.161 mL, 0.354 mmol), 1-(3-히드록시프로필)-4-메틸피페라진(0.140 g, 0.855 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=7/3)로 정제하여, 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0617 g, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00480
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0617 g, 0.103 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5 mL)으로 처리한 후, 아세트산에틸과 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 225(0.0187 g, 수율 30 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00481
실시예 226
4-(2-아미노에톡시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 226)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.243 g, 0.526 mmol)을 THF(10.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.690 g, 2.63 mmol), 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(1.20 mL, 2.63 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민(0.424 g, 2.63 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.191 g, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00482
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.145 g, 0.240 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 잔사를 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 226(0.0386 g, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00483
실시예 227
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 227)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.230 g, 0.498 mmol)을 디클로로메탄(4.6 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.139 mL, 0.997 mmol)과 메탄술포닐클로라이드(0.0460 mL, 0.598 mmol)를 첨가하여, 빙냉하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.104 g, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00484
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.373 g, 0.691 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(7.5 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 227(0.237 g, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00485
실시예 228
4-(α-톨루엔술포닐옥시)-7-[1H-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 228)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.184 g, 0.399 mmol)을 디클로로메탄(3.6 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.250 mL, 1.79 mmol)과 α-톨루엔술포닐클로라이드(0.152 g, 0.797 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-(α-톨루엔술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0908 g, 수율 37 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00486
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(α-톨루엔술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0900 g, 0.319 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 228(0.0795 g, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00487
실시예 229
4-벤젠술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 229)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.171 g, 0.371 mmol)을 디클로로메탄(3.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.103 mL, 0.741 mmol)과 벤젠술포닐클로라이드(0.0570 mL, 0.446 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-벤젠술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.192 g, 수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00488
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-벤젠술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.192 g, 0.319 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.8 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 229(0.126 g, 수율 75 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00489
실시예 230
4-에탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 230)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.140 g, 0.310 mmol)을 디클로로메탄(3.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0860 mL, 0.620 mmol)과 에탄술포닐클로라이드(0.0350 mL, 0.372 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-에탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.143 g, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00490
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-에탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.143 g, 0.258 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 230(0.0860 g, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00491
실시예 231
4-술파모일옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 231)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.145 g, 0.314 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(1.5 mL)에 용해하고, 클로로술폰아미드(0.0440 mL, 0.377 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-술파모일옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0914 g, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00492
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-술파모일옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0914 g, 0.169 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 231(0.0390 g, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00493
실시예 232
4-[2-(에틸아미노)에탄술포닐옥시]-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 232)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.298 g, 0.645 mmol)을 아세토니트릴(9.0 mL)에 용해하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.431 mL, 2.58 mmol)과 2-클로로에탄술포닐클로라이드(0.202 mL, 1.94 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-에텐술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.225 g, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00494
공정 2
4-에텐술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0734 g, 0.133 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 70 ％ 에틸아민 수용액(1.5 mL)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용해를 증류 제거하고, 잔사를 박층크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-[2-(에틸아미노)에탄술포닐옥시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0338 g, 43 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00495
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[2-(에틸아미노)에탄술포닐옥시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.154 g, 0.258 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(8.0 mL)으로 처리한 후, 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=6/1/0.02)로 정제하여, 화합물 232(0.0538 g, 수율 42 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00496
실시예 233
4-(2-플루오로-4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 233)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 4-클로로-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드(0.0450 g, 0.195 mmol)를 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, SCX(양이온 교환 수지)를 충전한 칼럼으로 여과하였다. SCX를 2 mol/L 암모니아-메탄올 용액으로 세정하고, 여과액을 증류 제거함으로써, 4-(2-플루오로-4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0116 g, 수율 27 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 655[M+H]+
공정 2
4-(2-플루오로-4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0116 g, 0.0177 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)에 용해하고, 55 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(0.500 mL)과 AG1-X8 레진을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 농축하여 SCX(양이온 교환 수지)를 충전한 칼럼으로 여과하였다. SCX를 2 mol/L 암모니아-메탄올 용액으로 세정하고, 여과액을 증류 제거함으로써 화합물 233(0.00740 g, 수율 75 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 555[M+H]+
실시예 234
4-(3,4-디메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 234)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3,4-디메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0400 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3,4-디메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0149 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 630[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3,4-디메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0149 g, 0.0237 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 234(0.00790 g, 수율 63 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 530[M+H]+
실시예 235
4-(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 235)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0410 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0191 g, 수율 46 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 634[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0191 g, 0.0301 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리한 후, 화합물 235(0.00310 g, 수율 19 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 534[M+H]+
실시예 236
4-(3-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 236)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-플루오로벤젠술포닐클로라이드(0.0260 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0241 g, 수율 60 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 620[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0241 g, 0.0389 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 236(0.00570 g, 수율 28 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 520[M+H]+
실시예 237
4-(2-메틸-3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 237)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0440 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2-메틸-3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0211 g, 수율 50 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 651[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-메틸-3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0241 g, 0.0324 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 237(0.00460 g, 수율 26 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 551[M+H]+
실시예 238
4-(4-메틸-3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 238)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-클로로-4-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0440 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(4-메틸-3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0200 g, 수율 47 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 651[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-메틸-3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0200 g, 0.0308 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 238(0.00015 g, 수율 8.8 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 551[M+H]+
실시예 239
4-(3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 239)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐클로라이드(0.0280 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.00740 g, 수율 17 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 655[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.00740 g, 0.0113 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 4-(3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.00520 g, 수율 83 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 555[M+H]+
실시예 240
4-(2-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 240)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0304 g, 0.0659 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0550 mL, 0.395 mmol)과 2-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0280 mL, 0.198 mmol)로 처리하여, 4-(2-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0280 g, 수율 69 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 616[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0280 g, 0.0455 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 240(0.0183 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 516[M+H]+
실시예 241
4-(3,4-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 241)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0322 g, 0.0698 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3,4-디클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0305 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3,4-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0132 g, 수율 28 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 671[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3,4-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0132 g, 0.0197 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 241(0.00330 g, 수율 29 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 571[M+H]+
실시예 242
4-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 242)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0310 g, 0.0672 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0477 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0122 g, 수율 27 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 670[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0122 g, 0.0182 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 242(0.00340 g, 수율 33 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 570[M+H]+
실시예 243
4-(2-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 243)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.126 g, 0.274 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0760 mL, 0.548 mmol)과 2-클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0867 g, 0.411 mmol)로 처리하여, 4-(2-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.130 g, 수율 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00497
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.129 g, 0.203 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 243(0.0834 g, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00498
실시예 244
4-(2-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 244)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0319 g, 0.0691 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 2-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0301 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0191 g, 수율 41 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 670[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0191 g, 0.0285 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 244(0.0118 g, 수율 73 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 570[M+H]+
실시예 245
4-(3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 245)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0306 g, 0.0663 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0275 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0168 g, 수율 40 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 637[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0168 g, 0.0264 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 245(0.00640 g, 수율 45 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 537[M+H]+
실시예 246
4-(2,6-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 246)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0313 g, 0.0678 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 2,6-디클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0479 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2,6-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0168 g, 수율 37 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 671[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,6-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0168 g, 0.0250 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 246(0.00720 g, 수율 43 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 571[M+H]+
실시예 247
4-(2,3-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 247)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0280 g, 0.0607 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 2,3-디클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0479 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2,3-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0186 g, 수율 37 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 671[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,3-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0186 g, 0.0277 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 247(0.0109 g, 수율 69 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 571[M+H]+
실시예 248
4-(2-메틸-5-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 248)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0287 g, 0.0622 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0286 mL, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2-메틸-5-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0157 g, 수율 40 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 634[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-메틸-5-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0157 g, 0.0248 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 248(0.00590 g, 수율 45 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 534[M+H]+
실시예 249
4-(3-메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 249)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0314 g, 0.0680 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3-메톡시벤젠술포닐클로라이드(0.0403 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3-메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0191 g, 수율 44 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 632[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0191 g, 0.0302 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 249(0.00590 g, 수율 37 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 532[M+H]+
실시예 250
4-(2,5-플루오로-4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 250)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0305 g, 0.0661 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 4-클로로-2,5-디플루오로벤젠술포닐클로라이드(0.0482 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2,5-플루오로-4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0152 g, 수율 34 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 672[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,5-플루오로-4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0152 g, 0.0226 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 250(0.00610 g, 수율 47 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 572[M+H]+
실시예 251
4-(2-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 251)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0290 g, 0.0628 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 2-클로로-4-플루오로벤젠술포닐클로라이드(0.0447 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0133 g, 수율 34 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 632[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-클로로-4-플루오로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0133 g, 0.0211 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 251(0.0050 g, 수율 45 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 532[M+H]+
실시예 252
4-(2,4-디플루오로-5-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 252)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0283 g, 0.0613 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐클로라이드(0.0482 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2,4-디플루오로-5-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0117 g, 수율 28 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 673[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,4-디플루오로-5-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0117 g, 0.0174 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 252(0.00470 g, 수율 47 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 573[M+H]+
실시예 253
4-(2,4-디메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 253)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0289 g, 0.0626 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 2,4-디메톡시벤젠술포닐클로라이드(0.0462 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2,4-디메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0117 g, 수율 20 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 662[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,4-디메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0117 ㎎, 0.0127 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 253(0.00450 g, 수율 63 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 562[M+H]+
실시예 254
4-(2-메톡시-5-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 254)
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0279 g, 0.0604 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐클로라이드(0.0470 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2-메톡시-5-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0172 g, 수율 43 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 667[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-메톡시-5-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0172 g, 0.0258 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 254(0.00330 g, 수율 23 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 567[M+H]+
실시예 255
4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 255)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0291 g, 0.0630 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 3,5-디메틸이소옥사졸-4-술포닐클로라이드(0.0382 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0092 g, 수율 23 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 621[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0092 g, 0.0148 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 255(0.00250 g, 수율 32 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 521[M+H]+
실시예 256
4-(2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-푸란술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 256)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0277 g, 0.0600 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸란술포닐클로라이드(0.0486 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-푸란술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0092 g, 수율 23 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 674[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-트리플루오로메틸-5-메틸-3-푸란술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.000920 g, 0.0137 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 256(0.00650 g, 수율 82 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 574[M+H]+
실시예 257
4-(3-티오펜술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 257)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0951 g, 0.206 mmol)을 아세토니트릴(4.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0860 mL, 0.618 mmol)과 3-티오펜술포닐클로라이드(0.0754 g, 0.412 mmol)로 처리하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0796 g, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00499
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0790 g, 0.130 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 257(0.0442 g, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00500
실시예 258
4-(벤조티오펜-2-술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 258)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0300 g, 0.0650 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 1-벤조티오펜-2-술포닐클로라이드(0.0357 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(벤조티오펜-2-술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0120 g, 수율 33 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 658[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(벤조티오펜-2-술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0120 g, 0.0195 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 258(0.00690 g, 수율 63 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 558[M+H]+
실시예 259
4-(1,3-디메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 259)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0292 g, 0.0633 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐클로라이드(0.0447 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(1,3-디메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0120 g, 수율 29 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 655[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-(1,3-디메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0120 g, 0.0183 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 259(0.0097 g, 수율 96 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 555[M+H]+
실시예 260
4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 260)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0316 g, 0.0685 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.390 mmol)과 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐클로라이드(0.0407 g, 0.195 mmol)로 처리하여, 4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0118 g, 수율 27 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 634[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0118 g, 0.0186 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 260(0.00990 g, 수율 47 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 534[M+H]+
실시예 261
4-(2-피리딘술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 261)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0728 g, 0.158 mmol)을 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0660 mL, 0.473 mmol)과 2-피리딘술포닐클로라이드(0.0680 g, 0.315 mmol)로 처리하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.698 g, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00501
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0690 g, 0.114 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 261(0.416 g, 수율 63 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 503[M+H]+
실시예 262
4-(디메틸술파모일옥시)-7-[1H-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 262)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.236 g, 0.511 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.256 mL, 1.53 mmol)과 디메틸술파모일클로라이드(0.110 mL, 1.02 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름과 2-프로판올의 혼합액으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-디메틸술파모일옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.197 g, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00502
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-디메틸술파모일옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.197 g, 0.346 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(10.0 mL)으로 처리하여, 화합물 262(0.0966 g, 수율 55 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00503
실시예 263
4-(4-메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 263)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0315 g, 0.0682 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0570 mL, 0.409 mmol)과 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드(0.0420 g, 0.205 mmol)로 처리하여, 4-(4-메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0194 g, 수율 45 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 632[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0194 g, 0.0307 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 263(0.00620 g, 수율 38 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 532[M+H]+
실시예 264
4-(4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 264)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0295 g, 0.0639 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0530 mL, 0.383 mmol)과 4-클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0400 g, 0.192 mmol)로 처리하여, 4-(4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0167 g, 수율 41 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 637[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0167 g, 0.0262 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 264(0.00871 g, 수율 62 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 537[M+H]+
실시예 265
4-(4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 265)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0327 g, 0.0708 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0590 mL, 0.425 mmol)과 p-토실클로라이드(0.0410 g, 0.213 mmol)로 처리하여, 4-(4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0253 g, 수율 58 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 616[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0253 g, 0.0411 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 265(0.00762 g, 수율 36 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 516[M+H]+
실시예 266
4-(3,5-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 266)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0332 g, 0.0719 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0600 mL, 0.432 mmol)과 3,5-디클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0530 g, 0.216 mmol)로 처리하여, 4-(3,5-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0212 g, 수율 44 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 671[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3,5-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0212 g, 0.0316 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 266(0.0123 g, 수율 68 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 571[M+H]+
실시예 267
4-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 267)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0297 g, 0.0643 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.386 mmol)과 (4-트리플루오로메톡시)벤젠술포닐클로라이드(0.0330 mL, 0.193 mmol)로 처리하여, 4-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0225 g, 수율 51 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 686[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0225 g, 0.0328 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 267(0.00691 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 586[M+H]+
실시예 268
4-(4-tert-부틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 268)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0294 g, 0.0637 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0530 mL, 0.382 mmol)과 4-tert-부틸벤젠술포닐클로라이드(0.0440 g, 0.191 mmol)로 처리하여, 4-(4-tert-부틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0180 g, 수율 43 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 658[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-tert-부틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0180 g, 0.0274 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 268(0.00657 g, 수율 43 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 558[M+H]+
실시예 269
4-(8-퀴놀린술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 269)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0297 g, 0.0643 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.386 mmol)과 8-퀴놀린술포닐클로라이드(0.0440 g, 0.193 mmol)로 처리하여, 4-(8-퀴놀린술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0164 g, 수율 39 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 653[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(8-퀴놀린술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0164 g, 0.0251 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 269(0.00555 g, 수율 40 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 553[M+H]+
실시예 270
4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 270)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0298 g, 0.0646 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0540 mL, 0.388 mmol)과 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0310 mL, 0.194 mmol)로 처리하여, 4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0251 g, 수율 58 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 670[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0251 g, 0.0375 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 270(0.00812 g, 수율 38 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 570[M+H]+
실시예 271
4-(1-나프탈렌술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 271)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0358 g, 0.0776 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0650 mL, 0.465 mmol)과 1-나프탈렌술포닐클로라이드(0.0530 g, 0.233 mmol)로 처리하여, 4-(1-나프탈렌술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0309 g, 수율 61 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 652[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(1-나프탈렌술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0309 g, 0.0473 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 271(0.00731 g, 수율 28 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 552[M+H]+
실시예 272
4-이소프로판술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 272)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0303 g, 0.0656 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0550 mL, 0.394 mmol)과 이소프로판술포닐클로라이드(0.0220 mL, 0.197 mmol)로 처리하여, 4-이소프로판술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0145 g, 수율 39 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 568[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-이소프로판술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0145 g, 0.0256 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 272(0.00730 g, 수율 61 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 468[M+H]+
실시예 273
4-(4-브로모벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 273)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0332 g, 0.0719 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0600 mL, 0.432 mmol)과 4-브로모벤젠술포닐클로라이드(0.0550 g, 0.216 mmol)로 처리하여, 4-(4-브로모벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0240 g, 수율 49 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 681[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-브로모벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0240 g, 0.0352 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 273(0.0840 g, 수율 41 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 581[M+H]+
실시예 274
4-[(2-클로로페닐)메탄술포닐옥시]-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 274)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0313 g, 0.0678 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0570 mL, 0.407 mmol)과 (2-클로로페닐)메탄술포닐클로라이드(0.0460 g, 0.203 mmol)로 처리하여, 4-[(2-클로로페닐)메탄술포닐옥시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0166 g, 수율 29 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 651[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-[(2-클로로페닐)메탄술포닐옥시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0166 g, 0.0256 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 274(0.00828 g, 수율 61 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 551[M+H]+
실시예 275
4-(2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 275)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0324 g, 0.0702 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0590 mL, 0.421 mmol)과 2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.0460 g, 0.211 mmol)로 처리하여, 4-(2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0227 g, 수율 50 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 646[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0227 g, 0.0351 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 275(0.00919 g, 수율 48 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 546[M+H]+
실시예 276
4-(trans-β-스티렌술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 276)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0269 g, 0.0583 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0490 mL, 0.350 mmol)과 trans-β-스티렌술포닐클로라이드(0.0350 g, 0.175 mmol)로 처리하여, 4-(trans-β-스티렌술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0770 g, 수율 21 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 628[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(trans-β-스티렌술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0770 g, 0.0122 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 276(0.00320 g, 수율 49 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 528[M+H]+
실시예 277
4-(3,4-디히드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-7-일술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 277)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0324 g, 0.0702 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0590 mL, 0.421 mmol)과 3,4-디히드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-7-술포닐클로라이드(0.0520 g, 0.211 mmol)로 처리하여, 4-(3,4-디히드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-7-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0274 g, 수율 58 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 673[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3,4-디히드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-7-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0274 g, 0.0407 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 277(0.0140 g, 수율 60 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 573[M+H]+
실시예 278
4-(1,2-디메틸이미다졸-4-일술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 278)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0316 g, 0.0685 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0570 mL, 0.411 mmol)과 1,2-디메틸이미다졸-4-술포닐클로라이드(0.0400 mL, 0.205 mmol)로 처리하여, 4-(1,2-디메틸이미다졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0217 g, 수율 51 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 620[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-(1,2-디메틸이미다졸-4-일술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.02147 g, 0.0349 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 278(0.00710 g, 수율 39 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 520[M+H]+
실시예 279
4-(4-에틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 279)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0322 g, 0.0698 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0580 mL, 0.419 mmol)과 4-에틸벤젠-1-술포닐클로라이드(0.0430 g, 0.209 mmol)로 처리하여, 4-(4-에틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0224 g, 수율 51 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 630[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(4-에틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0224 g, 0.0356 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 279(0.00720 g, 수율 38 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 530[M+H]+
실시예 280
4-(2,4-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 280)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0291 g, 0.0630 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0530 mL, 0.378 mmol)과 2,4-디클로로벤젠술포닐클로라이드(0.0436 g, 0.189 mmol)로 처리하여, 4-(2,4-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0232 g, 수율 55 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 671[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,4-디클로로벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0232 g, 0.0347 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 280(0.00851 g, 수율 43 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 571[M+H]+
실시예 281
4-(3-클로로-n-프로판술포닐옥시)-7-[1H-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 281)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0316 g, 0.0685 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0570 mL, 0.411 mmol)과 3-클로로프로판술포닐클로라이드(0.0250 mL, 0.205 mmol)로 처리하여, 4-(3-클로로-n-프로판술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0101 g, 수율 24 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 617[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(3-클로로-n-프로판술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0101 g, 0.0164 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 281(0.00400 g, 수율 47 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 517[M+H]+
실시예 282
4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 282)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.115 g, 0.249 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.104 mL, 0.747 mmol)과 2-시아노벤젠술포닐클로라이드(0.0750 g, 0.374 mmol)로 처리하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.137 g, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00504
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.136 g, 0.217 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 282(0.0885 g, 수율 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00505
실시예 283
4-(2-메톡시-5-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 283)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.136 g, 0.295 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0820 mL, 0.590 mmol)과 6-메톡시-m-톨루엔술포닐클로라이드(0.0980 g, 0.443 mmol)로 처리하여, 4-(2-메톡시-5-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.131 g, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00506
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-메톡시-5-메틸벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.131 g, 0.203 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 283(0.0687 g, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00507
실시예 284
4-디메틸카르바모일옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 284)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0806 g, 0.175 mmol)을 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(0.0850 g, 0.699 mmol)과 디메틸카르바모일클로라이드(0.0640 mL, 0.699 mmol)로 처리하여, 4-디메틸카르바모일옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0930 g, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00508
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-디메틸카르바모일옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.103 g, 0.240 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 284(0.0607 g, 수율 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00509
실시예 285
4-(3,4-디메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 285)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0315 g, 0.0682 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0570 mL, 0.409 mmol)과 3,4-디메톡시벤젠술포닐클로라이드(0.0480 g, 0.205 mmol)로 처리하여, 4-(3,4-디메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0208 g, 수율 46 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 662[M+H]+
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3,4-디메톡시벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0208 g, 0.0314 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 285(0.00780 g, 수율 44 ％)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 562[M+H]+
실시예 286
4-(2,5-디메틸-3-티오펜술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 286)
공정 1
실시예 233의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0327 g, 0.0708 mmol)을 아세토니트릴(0.650 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0590 mL, 0.425 mmol)과 2,5-디메틸-3-티오펜술포닐클로라이드(0.0450 g, 0.213 mmol)로 처리하여, 4-(2,5-디메틸-3-티오펜술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0261 g, 수율 58 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 636[M+H]+
공정 2
실시예 233의 공정 2에 준하여, 4-(2,5-디메틸-3-티오펜술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0261 g, 0.0411 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.650 mL)으로 처리하여, 화합물 286(0.00790 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 536[M+H]+
실시예 287
4-클로로메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 287)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0853 g, 0.185 mmol)을 디클로로메탄(3.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.129 mL, 0.924 mmol)과 클로로메탄술포닐클로라이드(0.0490 mL, 0.554 mmol)로 처리하여, 4-클로로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0376 g, 수율 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00510
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0990 g, 0.172 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 287(0.0530 g, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00511
실시예 288
4-시클로헥실메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 288)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0843 g, 0.183 mmol)을 디클로로메탄(3.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.127 mL, 0.913 mmol)과 시클로헥실메탄술포닐클로라이드(0.108 g, 0.548 mmol)로 처리하여, 4-시클로헥실메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0914 g, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00512
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-시클로헥실메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0914 g, 0.147 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 288(0.0446 g, 수율 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00513
실시예 289
4-메탄술포닐옥시-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 289)
공정 1
4-히드록시-7-요오드이소인돌리논(400 ㎎, 1.45 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.808 mL, 5.80 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(0.224 mL, 2.89 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(0.112 mL, 1.45 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 헥산, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(353 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00514
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(54.6 ㎎, 0.155 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BU(160 ㎎, 0.309 mmol), 아세트산팔라듐(2.8 ㎎, 0.013 mmol), 트리에틸아민(0.216 mL, 1.55 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(65.0 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00515
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(65 ㎎, 0.093 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 289(48.6 ㎎, 수율 94 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00516
실시예 290
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 290)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.170 mmol)을 아세토니트릴(2 mL), DMF(1 mL)에 현탁하고, 화합물 BT(142 ㎎, 0.339 mmol), 아세트산팔라듐(3.1 ㎎, 0.014 mmol), 트리에틸아민(0.237 mL, 1.70 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=20/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.1 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00517
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.0 ㎎, 0.108 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 290(51.7 ㎎, 수율 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00518
실시예 291
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(4-옥소피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 291)
화합물 290(30.0 ㎎, 0.0560 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL), 1 mol/L 염산(1 mL)에 현탁한 후, 60 ℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산에 현탁하여 여과 취출한 후, 헥산으로 세정하여 감압하에 건조함으로써, 화합물 291(7.7 ㎎, 수율 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00519
실시예 292
4-메탄술포닐옥시-7-{1H-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 292)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.085 mmol)을 아세토니트릴(1 mL), DMF(0.5 mL)에 현탁하고, 화합물 BX(76.2 ㎎, 0.170 mmol), 아세트산팔라듐(1.5 ㎎, 0.0067 mmol), 트리에틸아민(0.118 mL, 0.847 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=20/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(31.5 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(31.0 ㎎, 0.0492 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 292(9.8 ㎎, 수율 26 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00520
실시예 293
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 293)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(88.0 ㎎, 0.249 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁하고, 화합물 BV(250 ㎎, 0.497 mmol), 아세트산팔라듐(4.5 ㎎, 0.020 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(12.1 ㎎, 0.0398 mmol), 트리에틸아민(0.347 mL, 2.49 mmol)으로 처리한 후, 헥산에 현탁시켜 석출된 고체를 헥산으로 세정한 후, 감압 건조하여 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(121 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00521
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(히드록시메틸)피페리디노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(120 ㎎, 0.175 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 293(66.4 ㎎, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00522
실시예 294
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 294)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(544 ㎎, 1.54 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 현탁하고, 화합물 BA(891 ㎎, 3.08 mmol), 아세트산팔라듐(28.0 ㎎, 0.120 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(75.0 ㎎, 0.250 mmol), 트리에틸아민(2.10 mL, 15.4 mmol)으로 처리한 후, 메탄올에 용해한 후 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압 건조하여 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(412 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00523
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.213 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 디메틸아민염산염(347 ㎎, 4.26 mmol), 트리에틸아민(0.594 mL, 4.26 mmol), 아세트산(0.211 mL, 4.26 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(180 ㎎, 0.852 mmol)으로 처리하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(72.9 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00524
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(72.5 ㎎, 0.145 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 294(37.6 ㎎, 수율 59 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00525
실시예 295
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 295)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.213 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 70 ％ 에틸아민 수용액(0.339 mL, 4.26 mmol), 아세트산(0.211 mL, 4.26 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(180 ㎎, 0.852 mmol)으로 처리하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(48.5 ㎎, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00526
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(48.0 ㎎, 0.0960 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 295(21.1 ㎎, 수율 50 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00527
실시예 296
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 296)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.213 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 시클로헥실아민(0.244 mL, 2.13 mmol), 아세트산(0.211 mL, 4.26 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(180 ㎎, 0.852 mmol)으로 처리한 후, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(68.9 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00528
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.5 ㎎, 0.122 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 296(30.5 ㎎, 수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00529
실시예 297
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 297)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.213 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.178 mL, 2.13 mmol), 아세트산(0.211 mL, 4.26 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(180 ㎎, 0.852 mmol)으로 처리한 후, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.4 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00530
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.0 ㎎, 0.127 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 297(22.4 ㎎, 수율 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00531
실시예 298
4-메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 298)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-요오드이소인돌리논(51.0 ㎎, 0.144 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 현탁하고, 화합물 BB(137 ㎎, 0.289 mmol), 아세트산팔라듐(3.6 ㎎, 0.016 mmol), 트리에틸아민(0.201 mL, 1.44 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(60.0 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]인돌-2-일}이소인돌리논(59.6 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(9 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 화합물 298(4.9 ㎎, 수율 7 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00532
실시예 299
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 229)
공정 1
4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.173 mmol)을 디클로로메탄(4.8 mL)에 현탁시키고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.072 mL, 0.52 mmol), 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(0.022 mL, 0.21 mmol)를 첨가하여 0.8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(95.4 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00533
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(110 ㎎, 0.185 mmol)을 메탄올(3.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 슬러리 정제하여 화합물 299(95.0 ㎎, 수율 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00534
실시예 300
4-에틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 300)
공정 1
실시예 10의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(300 ㎎, 1.32 mmol)을 THF(12 mL)에 용해하고, 비닐트리부틸주석(1.16 mL, 3.96 mmol), 비스 o-톨루일포스핀디클로로팔라듐(166 ㎎, 0.211 mmol)으로 처리한 후, 헥산, 클로로포름으로 슬러리 정제하여, 7-아미노-4-비닐이소인돌리논(155 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00535
공정 2
7-아미노-4-비닐이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.287 mmol)을 DMF(2.5 mL)에 용해하고, 10 ％ Pd-C(10 ㎎)를 첨가하여 상압 수소 분위기하에 실온에서 1.8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 7-아미노-4-에틸이소인돌리논(52.0 ㎎, 정량적(定量的))을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00536
공정 3
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-에틸이소인돌리논(46.0 ㎎, 0.260 mmol)을 아세토니트릴(6.2 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(69.1 ㎎, 0.416 mmol), 요오드화구리(79.2 ㎎, 0.416 mmol), 요오드(106 ㎎, 0.416 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.139 mL, 1.17 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=5/1)로 정제하여, 7-요오드-4-에틸이소인돌리논(37.1 ㎎, 수율 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00537
공정 4
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-에틸이소인돌리논(35.9 ㎎, 0.125 mmol)을 아세토니트릴(2.87 mL)에 용해하고, 화합물 BD(90 ㎎, 0.25 mmol), 아세트산팔라듐(2.2 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.1 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.174 mL, 1.25 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.6 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00538
공정 5
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.0 ㎎, 0.0908 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 300(27.5 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00539
실시예 301
4-메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 301)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(100 ㎎, 0.440 mmol)을 디메톡시에탄(5 mL)에 용해하고, 트리메틸보록신(0.184 mL, 1.76 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(28.7 ㎎, 0.0352 mmol), 탄산칼륨(304 ㎎, 2.20 mmol), 물(0.158 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=4/1)로 정제하여, 7-아미노-4-메틸이소인돌리논과 7-아미노이소인돌리논의 혼합물(62.9 ㎎, 생성비 10/1, 수율 89 ％)을 얻었다.
7-아미노-4-메틸이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00540
공정 2
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-메틸이소인돌리논과 7-아미노이소인돌리논의 혼합물(10/1, 57.4 ㎎, 0.357 mmol)을 아세토니트릴(4.6 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(78 ㎎, 0.47 mmol), 요오드화구리(90 ㎎, 0.47 mmol), 요오드(120 ㎎, 0.471 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.128 mL, 1.07 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=5/1)로 정제하여, 7-요오드-4-메틸이소인돌리논과 7-요오드이소인돌리논의 혼합물(44.8 ㎎, 생성비 10/1, 수율 50 ％)을 얻었다.
7-요오드-4-메틸이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00541
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-메틸이소인돌리논과 7-요오드이소인돌리논의 혼합물(10/1, 40.5 ㎎, 0.149 mmol)을 아세토니트릴(3.24 mL)에 용해하고, 화합물 BD(107 ㎎, 0.298 mmol), 아세트산팔라듐(2.7 ㎎, 0.012 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(7.3 ㎎, 0.024 mmol), 트리에틸아민(0.208 mL, 1.49 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논과 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논의 혼합물(38.2 ㎎, 생성비 92.9/7.1, 수율 56 ％)을 얻었다.
4-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00542
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논과 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논의 혼합물(92.9/7.1, 38.2 ㎎, 0.0833 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 301과 7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(20.1 ㎎, 생성비 93.7/6.3, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00543
실시예 302
4-에틸-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 302)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-에틸이소인돌리논(128 ㎎, 0.446 mmol)을 아세토니트릴(9.0 mL)에 용해하고, 화합물 BA(258 ㎎, 0.892 mmol), 아세트산팔라듐(8.0 ㎎, 0.036 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(21.7 ㎎, 0.0714 mmol), 트리에틸아민(0.622 mL, 4.46 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=6/1)로 정제하여, 4-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(163 ㎎, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00544
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(87.6 ㎎, 0.217 mmol)을 아세토니트릴(7 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(113 ㎎, 0.868 mmol), 아세트산(0.248 mL, 4.34 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(184 ㎎, 0.868 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-에틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(102 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00545
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-에틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(106 ㎎, 0.204 mmol)을 메탄올(2.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.7 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 302(72.2 ㎎, 수율 72 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00546
실시예 303
4-메틸-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 303)
공정 1
실시예 299의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(300 ㎎, 0.765 mmol)을 디클로로메탄(12 mL)에 현탁시키고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.533 mL, 3.83 mmol), 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(0.138 mL, 1.30 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 98/2)로 정제하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(249 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00547
공정 2
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(176 ㎎, 0.336 mmol)을 디메톡시에탄(8.8 mL)에 용해하고, 트리메틸보록신(0.140 mL, 1.01 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(32.9 ㎎, 0.0403 mmol), 탄산칼륨(231 ㎎, 1.68 mmol), 물(0.121 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=4/1)로 정제하여, 4-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(112 ㎎, 수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00548
공정 3
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.256 mmol)을 아세토니트릴(8 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(133 ㎎, 1.02 mmol), 아세트산(0.307 mL, 5.12 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(218 ㎎, 1.02 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(126 ㎎, 수율 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00549
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(126 ㎎, 0.250 mmol)을 메탄올(3.2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(6.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 303(95 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00550
실시예 304
4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 304)
공정 1
7-아미노-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.185 mmol)을 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(33.5 ㎎, 0.222 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(0.033 mL, 0.22 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.3 시간 동안 교반하였다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드(33.5 ㎎, 0.222 mmol), DBU(0.033 mL, 0.22 mmol)를 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=2/1)로 정제하여, 7-아미노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(51.1 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00551
공정 2
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(43.0 ㎎, 0.110 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(29.2 ㎎, 0.176 mmol), 요오드화구리(33.5 ㎎, 0.896 mmol), 요오드(44.7 ㎎, 0.896 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.059 mL, 0.50 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=5/1)로 정제하여, 7-요오드-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(33.8 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00552
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)이소인돌리논(32.8 ㎎, 0.0662 mmol)을 아세토니트릴(3.3 mL)에 용해하고, 화합물 BD(47 ㎎, 0.13 mmol), 아세트산팔라듐(1.5 ㎎, 0.0066 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(4.0 ㎎, 0.013 mmol), 트리에틸아민(0.092 mL, 0.66 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.7 ㎎, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00553
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.7 ㎎, 0.0509 mmol)을 메탄올(1.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.4 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 304(15.9 ㎎, 수율 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00554
실시예 305
4-(4-히드록시페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 305)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(200 ㎎, 0.880 mmol)을 디메톡시에탄(14 mL)에 용해하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀(387 ㎎, 1.76 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(57.4 ㎎, 0.0704 mmol), 탄산칼륨(607 ㎎, 4.40 mmol), 물(0.32 mL)로 처리한 후, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여, 7-아미노-4-(4-히드록시페닐)이소인돌리논(192 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00555
공정 2
실시예 304의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-(4-히드록시페닐)이소인돌리논(182 ㎎, 0.760 mmol)을 아세토니트릴(9.1 mL)에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(206 ㎎, 1.37 mmol), DBU(0.205 mL, 1.37 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 7-아미노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(182 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00556
공정 3
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(179 ㎎, 0.505 mmol)을 아세토니트릴(12.5 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(133 ㎎, 0.808 mmol), 요오드화구리(152 ㎎, 0.808 mmol), 요오드(203 ㎎, 0.808 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.127 mL, 1.06 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 7-요오드-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(109 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00557
공정 4
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(59.4 ㎎, 0.128 mmol)을 아세토니트릴(4.8 mL)에 용해하고, 화합물 BD(92.0 ㎎, 0.256 mmol), 아세트산팔라듐(2.3 ㎎, 0.0102 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.2 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.178 mL, 1.28 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=7/1)로 정제하여, 4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.6 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00558
공정 5
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.2 ㎎, 0.0755 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 305(31.5 ㎎, 수율 88 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00559
실시예 306
4-(3-히드록시페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 306)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-브로모이소인돌리논(150 ㎎, 0.661 mmol)을 디메톡시에탄(10.5 mL)에 용해하고, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀(291 ㎎, 1.32 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(43 ㎎, 0.053 mmol), 탄산칼륨(455 ㎎, 3.31 mmol), 물(0.24 mL)로 처리한 후, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여, 7-아미노-4-(3-히드록시페닐)이소인돌리논(140 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00560
공정 2
실시예 304의 공정 1에 준하여, 7-아미노-4-(3-히드록시페닐)이소인돌리논(137 ㎎, 0.569 mmol)을 아세토니트릴(7.0 mL)에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(155 ㎎, 1.02 mmol), DBU(0.154 mL, 1.02 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 7-아미노-4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(120 ㎎, 수율 59 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00561
공정 3
실시예 140의 공정 4에 준하여, 7-아미노-4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(115 ㎎, 0.324 mmol)을 아세토니트릴(8.0 mL)에 용해하고, 요오드화칼륨(73.8 ㎎, 0.441 mmol), 요오드화구리(84.8 ㎎, 0.441 mmol), 요오드(113 ㎎, 0.441 mmol) 및 아질산 tert-부틸(0.071 mL, 0.551 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 7-요오드-4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(78.6 ㎎, 수율 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00562
공정 4
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.168 mmol)을 아세토니트릴(6.2 mL)에 용해하고, 화합물 BD(120 ㎎, 0.336 mmol), 아세트산팔라듐(3.0 ㎎, 0.013 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.2 ㎎, 0.027 mmol), 트리에틸아민(0.234 mL, 1.68 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 95/5)로 정제하여, 4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(75.0 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00563
공정 5
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(74.0 ㎎, 0.114 mmol)을 메탄올(2.2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 306(38.0 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00564
실시예 307
4-(4-아세틸아미노페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 307)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(47.3 ㎎, 0.0797 mmol)을 디메톡시에탄(3.8 mL)에 용해하고, 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)아세트아닐리드(41.6 ㎎, 0.159 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(5.2 ㎎, 0.0064 mmol), 탄산칼륨(55 ㎎, 0.40 mmol), 물(0.029 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-(4-아세틸아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(31.6 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00565
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-아세틸아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(31.6 ㎎, 0.0546 mmol)을 메탄올(1.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 307(17.2 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00566
실시예 308
4-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 308)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 디메톡시에탄(9.6 mL)에 용해하고, 4-(히드록시메틸)페닐보란산(62.0 ㎎, 0.405 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(22 ㎎, 0.027 mmol), 탄산칼륨(93.0 ㎎, 0.675 mmol), 물(0.098 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(47.7 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00567
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(46.0 ㎎, 0.0834 mmol)을 메탄올(1.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 308(30.2 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00568
실시예 309
4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 309)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 디메톡시에탄(9.6 mL)에 용해하고, 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀(42.0 ㎎, 0.168 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(5.5 ㎎, 0.0067 mmol), 탄산칼륨(58.0 ㎎, 0.421 mmol), 물(0.030 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.1 ㎎, 수율 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00569
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.0 ㎎, 0.0689 mmol)을 메탄올(1.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 309(25.4 ㎎, 수율 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00570
실시예 310
4-(4-메탄술포닐아미노페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 310)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.0840 mmol)을 디메톡시에탄(3.5 mL)에 용해하고, N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐]메탄술폰아미드(49.9 ㎎, 0.168 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(5.5 ㎎, 0.0067 mmol), 탄산칼륨(58.0 ㎎, 0.420 mmol), 물(0.030 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-(4-메탄술포닐아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(31.3 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00571
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-메탄술포닐아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0488 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 310(10.7 ㎎, 수율 40 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00572
실시예 311
4-(3-아세틸페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 311)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.7 ㎎, 0.111 mmol)을 디메톡시에탄(5.3 mL)에 용해하고, 3-아세틸페닐보란산(54.0 ㎎, 0.333 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(14.4 ㎎, 0.0178 mmol), 탄산칼륨(77.0 ㎎, 0.555 mmol), 물 (0.040 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/아세토니트릴=6/0.5/0.5)로 정제하여, 4-(3-아세틸페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.1 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00573
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-아세틸페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.0 ㎎, 0.0692 mmol)을 메탄올(1.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 311(15.7 ㎎, 수율 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00574
실시예 312
4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 312)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.0842 mmol)을 디메톡시에탄(4 mL)에 용해하고, 3,4-메틸렌디옥시벤젠보란산(70.0 ㎎, 0.421 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(13.7 ㎎, 0.0168 mmol), 탄산칼륨(116 ㎎, 0.842 mmol), 물(0.060 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/아세토니트릴=8/0.5/0.5 내지 4/0.5/0.5)로 정제하여, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(22.2 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00575
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(22.2 ㎎, 0.0392 mmol)을 메탄올(1.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 312(15.1 ㎎, 수율 78 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00576
실시예 313
4-(4-아미노페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 313)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(150 ㎎, 0.250 mmol)을 디메톡시에탄(10.5 mL)에 용해하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)아닐린(110 ㎎, 0.500 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(25 ㎎, 0.030 mmol), 탄산칼륨(173 ㎎, 1.25 mmol), 물(0.090 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-(4-아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(76.5 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00577
공정 2
4-(4-아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(21.2 ㎎, 0.0395 mmol)을 물(1.7 mL)에 현탁시키고, 요소(12.0 ㎎, 0.198 mmol), 아세트산(0.034 mL), 농염산(0.034 mL)을 첨가하여 100 ℃에서 1.7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 313(17.3 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00578
실시예 314
4-(4-우레이도페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 314)
공정 1
4-(4-아미노페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.2 ㎎, 0.0730 mmol)을 아세트산(1.57 mL), 물(1.57 mL)에 용해하고, 시안산나트륨 수용액(0.139 mol/L, 1.57 mL, 0.219 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 2.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 4-(4-우레이도페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(23.7 ㎎, 수율 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00579
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-우레이도페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(20.7 ㎎, 0.0357 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 314(14.6 ㎎, 수율 79 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00580
실시예 315
4-(4-메탄술포닐옥시페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 315)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(300 ㎎, 0.505 mmol)을 디메톡시에탄(21 mL)에 용해하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀(222 ㎎, 1.01 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(33.0 ㎎, 0.0404 mmol), 탄산칼륨(349 ㎎, 2.53 mmol), 물(0.182 mL)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10 내지 80/20)로 정제하여, 4-(4-히드록시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(179 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00581
공정 2
4-(4-히드록시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(178 ㎎, 0.330 mmol)을 디클로로메탄(14 mL)에 현탁시키고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.092 mL, 0.66 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.031 mL, 0.40 mmol)를 첨가하여 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 얻어진 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸, 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 4-(4-메탄술포닐옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.4 ㎎, 수율 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00582
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-메탄술포닐옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(50.9 ㎎, 0.0827 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 315(27.2 ㎎, 수율 59 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00583
실시예 316
4-(4-술파모일옥시페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 316)
공정 1
4-(4-히드록시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(56.2 ㎎, 0.105 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(3.9 mL)에 용해하고, 염화술파모일(61 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸, 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-(4-술파모일옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.2 ㎎, 수율 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00584
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-술파모일옥시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.6 ㎎, 0.0804 mmol)을 메탄올(1.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.7 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 316(35.7 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00585
실시예 317
4-(3-카르바모일페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 317)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 디메톡시에탄(5.6 mL)에 용해하고, (3-아미노카르보닐페닐)보란산(89 ㎎, 0.54 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(17.6 ㎎, 0.0216 mmol), 탄산칼륨(93.0 ㎎, 0.675 mmol), 물(0.049 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-(3-카르바모일페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.1 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00586
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-카르바모일페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.1 ㎎, 0.0639 mmol)을 메탄올(1.44 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.44 mL)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=12/0.5/0.5 내지 20/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 317(12.6 ㎎, 수율 41 ％), 화합물 318(14.7 ㎎, 수율 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00587
실시예 318
4-(3-메톡시카르보닐페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 318)
실시예 317의 공정 2에서, 화합물 318(14.7 ㎎, 수율 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00588
실시예 319
4-(4-메톡시페닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 319)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 디메톡시에탄(5.6 mL)에 용해하고, 4-메톡시페닐보란산(62 ㎎, 0.41 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(13.2 ㎎, 0.0166 mmol), 탄산칼륨(93.0 ㎎, 0.675 mmol), 물(0.049 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 4-(4-메톡시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.2 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00589
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(47.2 ㎎, 0.0856 mmol)을 메탄올(1.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.7 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 319(30.5 ㎎, 수율 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00590
실시예 320
4-(4-히드록시-1-부티닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 320)
공정 1
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 아세토니트릴(4.8 mL)에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23.4 ㎎, 0.0203 mmol), 요오드화구리(10 ㎎, 0.054 mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(150 ㎎, 0.405 mmol), 3-부틴-1-올(0.051 mL, 0.68 mmol), 트리에틸아민(0.96 mL, 0.70 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 실온에서 40.7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-(4-히드록시-1-부티닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.5 ㎎, 수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00591
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(4-히드록시-1-부티닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.0 ㎎, 0.0662 mmol)을 메탄올(1.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 320(11.8 ㎎, 수율 40 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00592
실시예 321
4-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 321)
공정 1
실시예 161의 공정 2에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.101 mmol)을 디에틸아민(3.0 mL)에 용해하고, 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(8.6 ㎎, 0.012 mmol), 요오드화구리(6.9 ㎎, 0.036 mmol), 프로파르길알코올(0.029 mL, 0.51 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(18.8 ㎎, 수율 37 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00593
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(18.2 ㎎, 0.0364 mmol)을 메탄올(1.1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 321(9.2 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00594
실시예 322
4-(3-메틸아미노-1-프로피닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 322)
공정 1
실시예 161의 공정 2에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 디에틸아민(4.0 mL)에 용해하고, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(14.3 ㎎, 0.203 mmol), 요오드화구리(11.6 ㎎, 0.0608 mmol), N-메틸프로파르길아민(0.114 mL, 1.35 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1 내지 3/1)로 정제하여, 4-(3-메틸아미노-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(32.6 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00595
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-메틸아미노-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(44.8 ㎎, 0.0874 mmol)을 메탄올(1.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.8 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 322(21.8 ㎎, 수율 51 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00596
실시예 323
4-비닐-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 323)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.114 mmol)을 디메톡시에탄(3.0 mL)에 용해하고, 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산-피리딘 착체(55.0 ㎎, 0.228 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(7.4 ㎎, 0.0091 mmol), 탄산칼륨(79 ㎎, 0.57 mmol), 물(0.041 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 4-비닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.0 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00597
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-비닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.0 ㎎, 0.0742 mmol)을 메탄올(1.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.8 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 323(17.6 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00598
실시예 324
4-에틸-7-{1H-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 324)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(68.0 ㎎, 0.168 mmol)을 아세토니트릴(5.4 mL)에 용해하고, 에탄올아민(0.041 mL, 0.67 mmol), 아세트산(0.192 mL, 3.36 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(71.0 ㎎, 0.336 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-에틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(72.0 ㎎, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00599
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-에틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(72.0 ㎎, 0.160 mmol)을 메탄올(2.2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.3 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 324(30.5 ㎎, 수율 49 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00600
실시예 325
4-메틸-7-{1H-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 325)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(54.0 ㎎, 0.138 mmol)을 아세토니트릴(4.3 mL)에 용해하고, 에탄올아민(0.034 mL, 0.55 mmol), 아세트산(0.158 mL, 2.76 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(58.0 ㎎, 0.276 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(48.5 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00601
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(48.5 ㎎, 0.111 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 325(24.8 ㎎, 수율 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00602
실시예 326
4-비닐-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 326)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-요오드-4-히드록시이소인돌리논(300 ㎎, 1.09 mmol)을 아세토니트릴(18 mL)에 용해하고, 화합물 BU(2.21 g, 3.27 mmol), 아세트산팔라듐(19.6 ㎎, 0.0872 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(53.1 ㎎, 0.174 mmol), 트리에틸아민(1.5 mL, 11 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 95/5)로 정제하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(537 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00603
공정 2
실시예 299의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(150 ㎎, 0.240 mmol)을 디클로로메탄(6.0 mL)에 현탁시키고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.167 mL, 1.20 mmol), 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(0.046 mL, 0.43 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=13/1)로 정제하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(139 ㎎, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00604
공정 3
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(46.0 ㎎, 0.0611 mmol)을 디메톡시에탄(2.8 mL)에 용해하고, 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산-피리딘 착체(32 ㎎, 0.13 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(4.4 ㎎, 0.0054 mmol), 탄산칼륨(46 ㎎, 0.34 mmol), 물(0.024 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-비닐-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(31.6 ㎎, 수율 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00605
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-비닐-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(28.2 ㎎, 0.0447 mmol)을 메탄올(1.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.4 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 326(18.5 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00606
실시예 327
4-시클로프로필-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 327)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(81.7 ㎎, 0.109 mmol)을 디메톡시에탄(4.1 mL)에 용해하고, 시클로프로필보란산(28.0 ㎎, 0.327 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(7.1 ㎎, 0.0087 mmol), 탄산칼륨(75.0 ㎎, 0.545 mmol), 물(0.058 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-시클로프로필-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(47.7 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00607
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-시클로프로필-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(47.0 ㎎, 0.0729 mmol)을 메탄올(1.9 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.9 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 327(27.6 ㎎, 수율 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00608
실시예 328
4-(3-히드록시프로필)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 328)
공정 1
4-(3-히드록시프로피1-인일)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(89.7 ㎎, 0.180 mmol)을 메탄올(5.4 mL)에 용해하고, 10 ％ Pd-C(16.8 ㎎)를 첨가하여, 상압 수소 분위기하에 실온에서 2.7 시간 동안 교반하였다. 10 ％ Pd-C(8.9 ㎎)를 첨가하고, 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-(3-히드록시프로필)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(84.6 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00609
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-히드록시프로필)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(84.6 ㎎, 0.168 mmol)을 메탄올(2.1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.4 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 328(15.6 ㎎, 수율 21 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00610
실시예 329
4-(3-메톡시-1-프로피닐)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 329)
공정 1
실시예 161의 공정 2에 준하여, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(400 ㎎, 0.674 mmol)을 디에틸아민(16 mL)에 용해하고, 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(56.7 ㎎, 0.012 mmol), 요오드화구리(46.2 ㎎, 0.243 mmol), 메틸프로파르길에테르(0.398 mL, 4.72 mmol)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1 내지 8/1)로 정제하여, 4-(3-메톡시-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(250 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00611
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-메톡시-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(92.3 ㎎, 0.180 mmol)을 메탄올(2.3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 329(41.4 ㎎, 수율 51 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00612
실시예 330
4-(3-메톡시프로필)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 330)
공정 1
실시예 328의 공정 1에 준하여, 4-(3-메톡시-1-프로피닐)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(157 ㎎, 0.306 mmol)을 메탄올(6.3 mL)에 용해하고, 10 ％ Pd-C(46 ㎎)를 첨가하고, 수소 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-(3-메톡시프로필)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(152 ㎎, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00613
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-메톡시프로필)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(151 ㎎, 0.291 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(4.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 330(38.1 ㎎, 수율 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00614
실시예 331
4-히드록시메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 331)
공정 1
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.135 mmol)을 1,4-디옥산(2.4 mL)에 용해하고, 문헌 [SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 1994년, 제24권, p.1117]에 기재된 방법에 준하여 합성한 히드록시메틸트리부틸주석(87 ㎎, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(12.5 ㎎, 0.0108 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 2.7 시간 동안 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6.3 ㎎, 0.054 mmol)을 첨가하고, 추가로 2.3 시간 동안 교반하였다. 또한, 히드록시메틸트리부틸주석(44 ㎎, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6.3 ㎎, 0.0054 mmol), 1,4-디옥산(1.2 mL)을 추가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 불화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-히드록시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(15.0 ㎎, 수율 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00615
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(32.0 ㎎, 0.0673 mmol)을 메탄올(1.28 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.92 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 331(14.9 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00616
실시예 332
4-시아노-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 332)
공정 1
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(300 ㎎, 0.505 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해하고, 시안화아연(178 ㎎, 1.52 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(33 ㎎, 0.0404 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 4-시아노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(198 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00617
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-시아노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(52.8 ㎎, 0.112 mmol)을 메탄올(1.58 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3.16 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 332(27.4 ㎎, 수율 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00618
실시예 333
4-아미노-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 333)
공정 1
4-아미노-7-브로모프탈이미드(1.18 g, 4.90 mmol)를 THF(60 mL)에 용해하고, 실온에서 보란디메틸술피드 착체(1.40 mL, 14.7 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에 메탄올(10 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하여, 4-아미노-7-브로모이소인돌리논(0.41 g, 수율 37 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00619
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-아미노-7-브로모이소인돌리논(0.41 g, 1.81 mmol)을 아세토니트릴(16 mL)에 용해하고, 화합물 BD(1.29 g, 3.61 mmol), 아세트산팔라듐(4.1 ㎎, 0.0018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11 ㎎, 0.037 mmol) 및 트리에틸아민(0.255 mL, 1.83 mmol)으로 처리하여, 화합물 333(0.382 g, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00620
공정 3
4-아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0654 g, 0.142 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5 mL)에 용해하고, 환류하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 333(0.0203 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00621
실시예 334
4-메탄술포닐아미노-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 334)
공정 1
4-아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0820 g, 0.178 mmol)을 디클로로메탄(4.0 mL)에 용해하고, 피리딘(0.0430 mL, 0.534 mmol)과 메탄술포닐클로라이드(0.0210 mL, 0.267 mmol)를 첨가하여 빙냉하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0423 g, 수율 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00622
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0420 g, 0.0780 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 화합물 334(0.0310 g, 수율 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00623
실시예 335
4-시클로프로필카르보닐아미노-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 335)
공정 1
4-아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0940 g, 0.204 mmol)을 아세트산에틸(4.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0570 mL, 0.408 mmol)과 시클로프로판카르보닐클로라이드(0.0280 mL, 0.306 mmol)를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-시클로프로필카르보닐아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0280 g, 수율 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00624
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-시클로프로필카르보닐아미노-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0280 g, 0.0530 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 잔사를 박층크로마토그래피(클로로포름/메탄올/0.2 ％ 암모니아-메탄올 용액=85/15/0.02)로 정제하여, 화합물 335(0.00760 g, 수율 33 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00625
실시예 336
7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 336)
공정 1
실시예 16의 공정 1에 준하여, 염화벤조일(10.0 g, 71.1 mmol)을 디클로로메탄(200 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(11.3 mL, 78.3 mmol), 트리에틸아민(14.9 mL, 107 mmol) 및 DMAP(870 ㎎, 7.11 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여 N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(16.6 g, 수율 98 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00626
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(5.00 g, 20.9 mmol)를 THF(200 mL)에 용해하고, TMEDA(10.0 mL, 66.9 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(1.01 mol/L, 66.0 mL, 66.9 mmol), DMF(3.60 mL, 46.0 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(5.40 g, 수율 97 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00627
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.00 g, 7.48 mmol)을 THF(80 mL)에 용해하고, TMEDA(2.50 mL, 16.5 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 16.6 mL, 16.5 mmol), 1,2-디브로모테트라클로로에탄(2.92 g, 8.98 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 3-히드록시-7-브로모-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.20 g, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00628
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 3-히드록시-7-브로모-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(300 ㎎, 0.867 mmol)을 니트로메탄(12 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.668 mL, 8.67 mmol), 트리에틸실란(0.277 mL, 1.73 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 7-브로모이소인돌리논(140 ㎎, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00629
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 7-브로모이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.330 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BD(236 ㎎, 0.660 mmol), 아세트산팔라듐(5.9 ㎎, 0.026 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(16.1 ㎎, 0.0528 mmol), 트리에틸아민(0.460 mL, 3.30 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.2 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00630
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(73.8 ㎎, 0.166 mmol)을 메탄올(2.2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 336(37.0 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00631
실시예 337
4-플루오로-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 337)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-플루오로-7-요오드이소인돌리논(150 ㎎, 0.541 mmol)을 아세토니트릴(10.5 mL)에 용해하고, 화합물 BD(388 ㎎, 1.08 mmol), 아세트산팔라듐(9.7 ㎎, 0.043 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(26.3 ㎎, 0.0866 mmol), 트리에틸아민(0.754 mL, 5.41 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1 내지 10/1)로 정제하여, 4-플루오로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(165 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00632
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-플루오로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(113 ㎎, 0.244 mmol)을 메탄올(3.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.7 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 337(58.5 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00633
실시예 338
4,5-디클로로-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 338)
공정 1
실시예 16의 공정 1에 준하여, 3,4-디클로로벤조일클로라이드(3.00 g, 14.3 mmol)를 디클로로메탄(60 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(2.30 mL, 15.7 mmol), 트리에틸아민(3.00 mL, 21.5 mmol) 및 DMAP(175 ㎎, 1.43 mmol)로 처리한 후, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여 3,4-디클로로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.85 g, 수율 88 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00634
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3,4-디클로로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(2.85 g, 9.25 mmol)를 THF(114 mL)에 용해하고, TMEDA(4.50 mL, 29.6 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(1.01 mol/L, 29.3 mL, 29.6 mmol), DMF(1.60 mL, 20.4 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4,5-디클로로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.58 g, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00635
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4,5-디클로로-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(400 ㎎, 1.19 mmol)을 THF(16 mL)에 용해하고, TMEDA(0.718 mL, 4.76 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(0.99 mol/L, 4.8 mL, 4.76 mmol), 요오드(453 ㎎, 1.79 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5 내지 90/10)로 정제하여, 3-히드록시-4,5-디클로로-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(350 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00636
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 3-히드록시-4,5-디클로로-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(347 ㎎, 0.750 mmol)을 니트로메탄(14 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.867 mL, 11.3 mmol), 트리에틸실란(0.240 mL, 1.50 mmol)로 처리한 후, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여, 4,5-디클로로-7-요오드이소인돌리논(182 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00637
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4,5-디클로로-7-요오드이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.180 mmol)을 아세토니트릴(4.8 mL)에 용해하고, 화합물 BD(194 ㎎, 0.540 mmol), 아세트산팔라듐(4.8 ㎎, 0.022 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(13.2 ㎎, 0.043 mmol), 트리에틸아민(0.376 mL, 2.70 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 99/1)로 정제하여, 4,5-디클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.2 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00638
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4,5-디클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.0 ㎎, 0.103 mmol)을 메탄올(1.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 338(33.6 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00639
실시예 339
4,5-디클로로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 339)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4,5-디클로로-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.305 mmol)을 아세토니트릴(7.0 mL)에 용해하고, 화합물 BA(176 ㎎, 0.610 mmol), 아세트산팔라듐(5.5 ㎎, 0.024 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(14.9 ㎎, 0.0488 mmol), 트리에틸아민(0.425 mL, 3.05 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 4,5-디클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(116 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00640
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4,5-디클로로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(115 ㎎, 0.258 mmol)을 아세토니트릴(8.1 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(134 ㎎, 1.03 mmol), 아세트산(0.295 mL, 5.16 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(191 ㎎, 0.903 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4,5-디클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(136 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00641
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4,5-디클로로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(136 ㎎, 0.243 mmol)을 메탄올(3.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(13.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 339(109 ㎎, 수율 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00642
실시예 340
4-클로로-5-플루오로-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 340)
공정 1
실시예 16의 공정 1에 준하여, 3-클로로-4-플루오로벤조일클로라이드(3.00 g, 15.5 mmol)를 디클로로메탄(60 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(2.45 mL, 17.1 mmol), 트리에틸아민(3.24 mL, 23.3 mmol) 및 DMAP(189 ㎎, 1.05 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여 3-클로로-4-플루오로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(4.39 g, 수율 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00643
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-클로로-4-플루오로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.00 g, 10.3 mmol)를 THF(120 mL)에 용해하고, TMEDA(5.00 mL, 32.9 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(1.01 mol/L, 32.6 mL, 32.9 mmol), DMF(1.80 mL, 22.6 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름) 및 슬러리 정제(클로로포름)하여, 4-클로로-3-히드록시-5-플루오로-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.50 g, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00644
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-클로로-3-히드록시-5-플루오로-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(1.20 g, 3.75 mmol)을 THF(48 mL)에 용해하고, TMEDA(2.30 mL, 15.0 mmol), sec-부틸리튬-헥산 용액(1.01 mol/L, 15.0 mL, 15.0 mmol), 요오드(1.430 g, 5.63 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20 내지 70/30)로 정제하여, 3-히드록시-4-클로로-5-플루오로-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(830 ㎎, 수율 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00645
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 3-히드록시-4-클로로-5-플루오로-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(806 ㎎, 1.81 mmol)을 니트로메탄(32 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.40 mL, 18.1 mmol), 트리에틸실란(0.578 mL, 3.62 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-플루오로-7-요오드이소인돌리논(477 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00646
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-플루오로-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.321 mmol)을 아세토니트릴(7.0 mL)에 용해하고, 화합물 BD(230 ㎎, 0.642 mmol), 아세트산팔라듐(5.8 ㎎, 0.0257 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(15.6 ㎎, 0.0514 mmol), 트리에틸아민(0.447 mL, 3.21 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-클로로-5-플루오로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(95.0 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00647
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-플루오로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(95.0 ㎎, 0.191 mmol)을 메탄올(2.9 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.9 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 340(55.7 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00648
실시예 341
4-클로로-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 341)
공정 1
실시예 137의 공정 1에 준하여, 3-클로로-4-메톡시벤조산(1.00 g, 5.36 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하고, EDCI(2.06 g, 10.7 mmol), HOBTㆍ1수화물(724 ㎎, 5.36 mmol), 쿠밀아민(1.54 mL, 10.7 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 가하여, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써 3-클로로-4-메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(1.59 g, 수율 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00649
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-클로로-4-메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(500 ㎎, 1.65 mmol)를 THF(20 mL)에 용해하고, TMEDA(0.80 mL, 5.3 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(0.99 mol/L, 5.3 mL, 5.3 mmol) 및 DMF(0.281 mL, 3.63 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(385 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00650
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(300 ㎎, 0.904 mmol)을 THF(12 mL)에 용해하고, TMEDA(0.30 mL, 2.0 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(1.01 mol/L, 2.0 mL, 2.0 mmol), 요오드(275 ㎎, 1.08 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(350 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00651
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(300 ㎎, 0.655 mmol)을 니트로메탄(5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.505 mL, 6.55 mmol), 트리에틸실란(0.212 mL, 1.31 mmol)을 첨가하여 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 헥산, 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써 4-클로로-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(136 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00652
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(25.0 ㎎, 0.0773 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 현탁하고, 화합물 BD(55.4 ㎎, 0.155 mmol), 아세트산팔라듐(1.4 ㎎, 0.006 mmol), 트리에틸아민(0.108 mL, 0.775 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(37.3 ㎎, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00653
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(35.0 ㎎, 0.0686 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 341(24.1 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00654
실시예 342
4-클로로-5-메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 342)
공정 1
실시예 137의 공정 1에 준하여, 3-클로로-4-메틸벤조산(1.00 g, 5.86 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하고, EDCI(2.25 g, 11.7 mmol), HOBTㆍ1수화물(792 ㎎, 5.86 mmol), 쿠밀아민(1.69 mL, 11.7 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 3-클로로-4-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(1.64 g, 수율 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00655
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-클로로-4-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(500 ㎎, 1.74 mmol)를 THF(20 mL)에 용해하고, TMEDA(0.84 mL, 5.6 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(1.01 mol/L, 5.51 mL, 5.57 mmol) 및 DMF(0.296 mL, 3.82 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메틸-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(465 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00656
공정 3
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-클로로-5-메틸-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(400 ㎎, 1.27 mmol)을 THF(16 mL)에 용해하고, TMEDA(0.33 mL, 2.2 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(1.01 mol/L, 2.8 mL, 2.8 mmol), 요오드(387 ㎎, 1.52 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20 내지 70/30)로 정제하여, 4-클로로-5-메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(352 ㎎, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00657
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-클로로-5-메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(300 ㎎, 0.679 mmol)을 니트로메탄(5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.523 mL, 6.79 mmol), 트리에틸실란(0.219 mL, 1.36 mmol)을 첨가하여 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 헥산, 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써 4-클로로-5-메틸-7-요오드이소인돌리논(140 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00658
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메틸-7-요오드이소인돌리논(25.0 ㎎, 0.0813 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 현탁하고, 화합물 BD(58.2 ㎎, 0.162 mmol), 아세트산팔라듐(1.5 ㎎, 0.007 mmol), 트리에틸아민(0.113 mL, 0.811 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.2 ㎎)을 얻었다.
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 342(23.6 ㎎, 수율 68 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00659
실시예 343
4-클로로-5-메톡시-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 343)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.247 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 현탁하고, 화합물 BU(256 ㎎, 0.495 mmol), 아세트산팔라듐(4.4 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.337 mL, 2.47 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/1)로 정제하여, 4-클로로-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(121 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00660
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(119 ㎎, 0.178 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 343(91.5 ㎎, 수율 97 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00661
실시예 344
4-클로로-5-메톡시-7-{1H-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 344)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0927 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 현탁하고, 화합물 BW(75.0 ㎎, 0.186 mmol), 아세트산팔라듐(1.7 ㎎, 0.0076 mmol), 트리에틸아민(0.126 mL, 0.924 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=30/1)로 정제하여, 4-클로로-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(22.7 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(22.7 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디에틸에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 344(8.8 ㎎, 수율 18 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00662
실시예 345
4-클로로-5-메틸-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 345)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메틸-7-요오드이소인돌리논(88.6 ㎎, 0.288 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁하고, 화합물 BU(298 ㎎, 0.576 mmol), 아세트산팔라듐(5.2 ㎎, 0.023 mmol), 트리에틸아민(0.393 mL, 2.88 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(184 ㎎, 수율 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00663
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(180 ㎎, 0.276 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 345(133 ㎎, 수율 94 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00664
실시예 346
4-히드록시-5-메톡시메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 346)
공정 1
4-포르밀-3-히드록시벤조산(2.20 g, 13.2 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 현탁하고, 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민(9.20 mL, 52.8 mmol), 클로로메틸메틸에테르(2.01 mL, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올(40 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화칼륨 수용액(40 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 메탄올을 증류 제거하고, 4 mol/L염산, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조를 행하여 4-포르밀-3-메톡시메톡시벤조산(2.21 g, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00665
공정 2
4-포르밀-3-메톡시메톡시벤조산(2.57 g, 12.2 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해하고, EDCI(4.68 g, 24.4 mmol), HOBTㆍ1수화물(1.65 g, 12.2 mmol), 쿠밀아민(4.03 mL, 24.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL), 1 mol/L 염산(10 mL)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하소, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20 내지 70/30)로 정제하여, 4-포르밀-3-메톡시메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.12 g, 수율 78 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00666
공정 3
4-포르밀-3-메톡시메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.12 g, 9.53 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해하고, 오르토포름산트리메틸(2.09 mL, 19.1 mmol), p-톨루엔술폰산ㆍ1수화물(16.4 ㎎, 0.0952 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 3-메톡시메톡시-4-디메톡시메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.61 g, 수율 100 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00667
공정 4
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-메톡시메톡시-4-디메톡시메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.61 g, 9.67 mmol)를 THF(100 mL)에 용해하고, TMEDA(4.70 mL, 31.0 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(1.03 mol/L, 30.0 mL, 30.9 mmol) 및 DMF(1.65 mL, 21.3 mmol)로 처리한 후, 클로로포름, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메톡시메톡시-5-디메톡시메틸-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.95 g, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00668
공정 5
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-메톡시메톡시-5-디메톡시메틸-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.34 g, 8.31 mmol)을 THF(100 mL)에 용해하고, TMEDA(4.00 mL, 27.0 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(1.03 mol/L, 25.8 mL, 26.6 mmol), 요오드(3.16 g, 12.5 mmol)로 처리한 후, 메탄올, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메톡시메톡시-5-디메톡시메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.24 g, 수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00669
공정 6
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메톡시메톡시-5-디메톡시메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(200 ㎎, 0.379 mmol)을 니트로메탄(10 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.584 mL, 7.58 mmol), 트리에틸실란(0.612 mL, 3.79 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시메틸-7-요오드이소인돌리논(103 ㎎, 수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00670
공정 7
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시메틸-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.313 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 현탁하고, 화합물 BD(224 ㎎, 0.625 mmol), 아세트산팔라듐(5.6 ㎎, 0.025 mmol), 트리에틸아민(0.427 mL, 3.13 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/1)로 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.9 ㎎, 수율 43 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00671
공정 8
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(19.8 ㎎, 0.0392 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 메탄올, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 346(15.9 ㎎, 수율 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00672
실시예 347
4-클로로-5-히드록시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 347)
공정 1
3-클로로-4-히드록시벤조산ㆍ0.5수화물(2.00 g, 11.6 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 현탁하고, 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민(8.10 mL, 46.5 mmol), 클로로메틸메틸에테르(1.80 mL, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서 반응 혼합물에 클로로메틸메틸에테르(0.45 mL, 5.92 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(100 mL), 4 mol/L 수산화칼륨 수용액(50 mL)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 4 mol/L염산, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 3-클로로-4-메톡시메톡시벤조산(2.39 g, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00673
공정 2
실시예 137의 공정 1에 준하여, 3-클로로-4-메톡시메톡시벤조산(2.39 g, 11.0 mmol)을 DMF(47 mL)에 용해하고, EDCI(4.23 g, 22.1 mmol), HOBTㆍ1수화물(1.69 g, 11.0 mmol), 쿠밀아민(3.20 mL, 22.0 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 3-클로로-4-메톡시메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(2.83 g, 수율 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00674
공정 3
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-클로로-4-메톡시메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(2.83 g, 8.48 mmol)를 THF(110 mL)에 용해하고, TMEDA(4.10 mL, 27.2 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(1.01 mol/L, 27.0 mL, 27.2 mmol) 및 DMF(1.40 mL, 18.1 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 97/3)로 정제하여, 4-클로로-5-메톡시메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.01 g, 수율 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00675
공정 4
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-클로로-5-메톡시메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.01 g, 8.32 mmol)을 THF(110 mL)에 용해하고, TMEDA(4.00 mL, 26.5 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(0.95 mol/L, 28.0 mL, 26.6 mmol), 요오드(2.53 g, 9.98 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메톡시메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(3.90 g, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00676
공정 5
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-클로로-5-메톡시메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(100 ㎎, 0.21 mmol)을 니트로메탄(4 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.097 mL, 1.26 mmol), 트리에틸실란(0.200 mL, 1.25 mmol)으로 처리한 후, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(97.0 ㎎, 수율 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00677
공정 6
실시예 139의 공정 6에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(97.1 ㎎, 0.206 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(36.9 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00678
공정 7
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(34.5 ㎎, 0.111 mmol)을 아세토니트릴(1.5 mL)에 용해하고, 화합물 BD(80.0 ㎎, 0.223 mmol), 아세트산팔라듐(2.0 ㎎, 0.0089 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.1 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.155 mL, 1.11 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(45.3 ㎎, 수율 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00679
공정 8
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.5 ㎎, 0.0880 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 347(13.9 ㎎, 수율 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00680
실시예 348
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 348)
공정 1
4-메톡시메톡시-5-디메톡시메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(490 ㎎, 0.929 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5 mL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 1 mol/L 염산(5 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-히드록시-5-포르밀-3-메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(329 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00681
공정 2
실시예 289의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-포르밀-3-메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(325 ㎎, 0.720 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.401 mL, 2.88 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.111 mL, 1.43 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-포르밀-3-메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(381 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00682
공정 3
4-메탄술포닐옥시-5-포르밀-3-메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(220 ㎎, 0.416 mmol)을 메탄올(4 mL)에 용해하고, 오르토포름산트리메틸(0.091 mL, 0.83 mmol), p-톨루엔술폰산ㆍ1수화물(1.0 ㎎, 0.0058 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-메탄술포닐옥시-5-디메톡시메틸-3-메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(231 ㎎, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00683
공정 4
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-디메톡시메틸-3-메톡시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(226 ㎎, 0.393 mmol)을 니트로메탄(5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.775 mL, 10.1 mmol), 트리에틸실란(0.406 mL, 2.51 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-요오드이소인돌리논(113 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00684
공정 5
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.126 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 화합물 BD(90.3 ㎎, 0.252 mmol), 아세트산팔라듐(2.3 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.1 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.172 mL, 1.26 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.9 ㎎, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00685
공정 6
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(55.0 ㎎, 0.0942 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 348(45.9 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00686
실시예 349
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 349)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.126 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 화합물 BZ(80.2 ㎎, 0.252 mmol), 아세트산팔라듐(2.3 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.1 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.172 mL, 1.26 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 =5/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(34.5 ㎎, 수율 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00687
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(23.0 ㎎, 0.0423 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 349(18.9 ㎎, 수율 93 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00688
실시예 350
4-클로로-5-메탄술포닐옥시-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 350)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(50.4 ㎎, 0.163 mmol)을 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, 화합물 BU(171 ㎎, 0.330 mmol), 아세트산팔라듐(3.0 ㎎, 0.013 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(7.9 ㎎, 0.026 mmol), 트리에틸아민(0.227 mL, 1.63 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(65.3 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00689
공정 2
실시예 289의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(62.5 ㎎, 0.0950 mmol)을 디클로로메탄(2.4 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.053 mL, 0.38 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.015 mL, 0.019 mmol)로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(50.1 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00690
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-메탄술포닐옥시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(48.0 ㎎, 0.0650 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 350(24.4 ㎎, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00691
실시예 351
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 351)
공정 1
실시예 347의 공정 1에 준하여, 이소바닐린산(5.00 g, 29.7 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민(22.8 mL, 131 mmol), 클로로메틸메틸에테르(4.96 mL, 65.4 mmol)로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(50 mL)에 용해하고, 4 mol/L 수산화칼륨 수용액(50 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 4 mol/L 염산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 3-메톡시메톡시-4-메톡시벤조산(4.82 g, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00692
공정 2
실시예 137의 공정 1에 준하여, 3-메톡시메톡시-4-메톡시벤조산(6.41 g, 30.2 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해하고, EDCI(5.75 g, 30.0 mmol), HOBTㆍ1수화물(4.05 g, 30.0 mmol), 쿠밀아민(8.63 mL, 60.0 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 3-메톡시메톡시-4-메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(7.89 g, 수율 80 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00693
공정 3
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-메톡시메톡시-4-메톡시-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(7.50 g, 22.8 mmol)를 THF(200 mL)에 용해하고, TMEDA(11.0 mL, 72.9 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(0.95 mol/L, 77.0 mL, 73.2 mmol) 및 DMF(3.88 mL, 50.1 mmol)로 처리한 후, 이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메톡시메톡시-5-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(6.41 g, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00694
공정 4
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-메톡시메톡시-5-메톡시-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.00 g, 5.60 mmol)을 THF(60 mL)에 용해하고, TMEDA(2.70 mL, 17.9 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(0.95 mol/L, 18.9 mL, 18.0 mmol), 요오드(2.13 g, 8.39 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5 내지 80/20 내지 70/30)로 정제하여, 4-메톡시메톡시-5-메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.08 g, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00695
공정 5
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메톡시메톡시-5-메톡시-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(763 ㎎, 1.58 mmol)을 니트로메탄(12 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.22 mL, 15.8 mmol), 트리에틸실란(2.55 mL, 15.8 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(341 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00696
공정 6
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0983 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BD(70.4 ㎎, 0.197 mmol), 아세트산팔라듐(1.8 ㎎, 0.0080 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(4.8 ㎎, 0.016 mmol), 트리에틸아민(0.137 mL, 0.983 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.8 ㎎)을 얻었다.
공정 7
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 351(22.4 ㎎, 수율 53 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00697
실시예 352
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 352)
공정 1
실시예 289의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(250 ㎎, 0.819 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.685 mL, 4.91 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.190 mL, 2.45 mmol)로 처리한 후, 물, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(284 ㎎, 수율 91 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00698
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0783 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 화합물 BD(56.0 ㎎, 0.156 mmol), 아세트산팔라듐(1.4 ㎎, 0.0062 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(3.8 ㎎, 0.012 mmol), 트리에틸아민(0.109 mL, 0.782 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(46.5 ㎎)을 얻었다.
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(46.0 ㎎)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 352(38.2 ㎎, 수율 96 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00699
실시예 353
4-히드록시-5-메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 353)
공정 1
실시예 347의 공정 1에 준하여, 3-히드록시-4-메틸벤조산(2.00 g, 13.1 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민(13.7 mL, 78.6 mmol), 클로로메틸메틸에테르(5.00 mL, 65.8 mmol)로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(50 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화칼륨 수용액(50 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 4 mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 3-메톡시메톡시-4-메틸벤조산(2.69 g)을 얻었다.
공정 2
실시예 137의 공정 1에 준하여, 3-메톡시메톡시-4-메틸벤조산(2.69 g)을 DMF(53 mL)에 용해하고, EDCI(5.04 g, 26.3 mmol), HOBTㆍ1수화물(2.01 g, 13.1 mmol), 쿠밀아민(3.80 mL, 26.4 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 3-메톡시메톡시-4-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.42 g, 수율 83 ％, 2 단계)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00700
공정 3
실시예 16의 공정 2에 준하여, 3-메톡시메톡시-4-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드(3.40 g, 10.9 mmol)를 THF(130 mL)에 용해하고, TMEDA(5.20 mL, 34.5 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(0.95 mol/L, 36.5 mL, 34.7 mmol) 및 DMF(1.85 mL, 23.9 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 7/3 내지 6/4)를 행하고, 얻어진 고체를 이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메톡시메톡시-5-메틸-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.96 g, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00701
공정 4
실시예 16의 공정 3에 준하여, 4-메톡시메톡시-5-메틸-3-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.94 g, 8.61 mmol)을 THF(110 mL)에 용해하고, TMEDA(4.20 mL, 27.8 mmol), sec-부틸리튬헥산 용액(0.95 mol/L, 29.0 mL, 27.6 mmol), 요오드(2.62 g, 10.3 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 7/3 내지 6/4)를 행하고, 얻어진 고체를 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메톡시메톡시-5-메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(2.40 g, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00702
공정 5
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-메톡시메톡시-5-메틸-3-히드록시-7-요오드-2-(1-메틸-1-페닐에틸)이소인돌리논(500 ㎎, 1.07 mmol)을 니트로메탄(20 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.742 mL, 9.63 mmol), 트리에틸실란(1.54 mL, 9.64 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-히드록시-5-메틸-7-요오드이소인돌리논(161 ㎎, 수율 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00703
공정 6
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메틸-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.347 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 화합물 BD(249 ㎎, 0.695 mmol), 아세트산팔라듐(6.3 ㎎, 0.028 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(18.3 ㎎, 0.060 mmol), 트리에틸아민(0.484 mL, 3.47 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-히드록시-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(165 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00704
공정 7
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.7 ㎎, 0.170 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 353(50.0 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00705
실시예 354
4-메탄술포닐옥시-5-메틸-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 354)
공정 1
실시예 289의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.5 ㎎, 0.170 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.095 mL, 0.68 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.026 mL, 0.34 mmol)로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.3 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00706
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.141 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 354(30.1 ㎎, 수율 47 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00707
실시예 355
4,5-디메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 355)
공정 1
4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(30.0 ㎎, 0.0983 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(26.0 ㎎, 0.188 mmol), 요오드화메틸(0.020 mL, 0.32 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4,5-디메톡시-7-요오드이소인돌리논(22.0 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00708
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4,5-디메톡시-7-요오드이소인돌리논(20.0 ㎎, 0.0627 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 화합물 BD(45.0 ㎎, 0.126 mmol), 아세트산팔라듐(1.1 ㎎, 0.0049 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(3.1 ㎎, 0.010 mmol), 트리에틸아민(0.087 mL, 0.624 mmol)으로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4,5-디메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(27.0 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00709
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4,5-디메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(26.5 ㎎, 0.0524 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 355(17.2 ㎎, 수율 72 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00710
실시예 356
4-메탄술포닐옥시-5-메틸-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 356)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메틸-7-요오드이소인돌리논(81.5 ㎎, 0.282 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 화합물 BU(292 ㎎, 0.560 mmol), 아세트산팔라듐(5.1 ㎎, 0.023 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(13.7 ㎎, 0.045 mmol), 트리에틸아민(0.393 mL, 2.82 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-히드록시-5-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(148 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00711
공정 2
실시예 289의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(178 ㎎, 0.280 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.156 mL, 1.12 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.043 mL, 0.56 mmol)로 처리한 후, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(152 ㎎, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00712
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메틸-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(150 ㎎, 0.210 mmol)을 메탄올(6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 356(100 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00713
실시예 357
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 357)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.390 g, 1.28 mmol)을 아세토니트릴(16 mL)에 용해하고, 화합물 BA(0.740 g, 2.56 mmol), 아세트산팔라듐(0.0290 g, 0.128 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0780 g, 0.256 mmol) 및 트리에틸아민(1.80 mL, 12.8 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.713 g)의 조생성물을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00714
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논의 조생성물(0.713 g)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 디메틸아민염산염(2.75 g, 33.8 mmol), 트리에틸아민(4.70 mL, 33.8 mmol), 아세트산(1.90 mL, 33.8 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.10 g, 5.07 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.138 g, 수율 19 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00715
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.137 g, 0.303 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하고, 화합물 357(0.0791 g, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00716
실시예 358
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 358)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.582 g, 1.38 mmol)을 아세토니트릴(15.0 mL)에 용해하고, 피롤리딘(2.30 mL, 27.8 mmol), 아세트산(1.60 mL, 27.8 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.876 g, 4.13 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.200 g, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00717
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.200 g, 0.419 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액 (10.0 mL)으로 처리하여, 화합물 358(0.111 g, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00718
실시예 359
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 359)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.415 g, 0.985 mmol)을 아세토니트릴(16.0 mL)에 용해하고, 디에틸아민(2.04 mL, 19.7 mmol), 아세트산(1.10 mL, 19.7 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.626 g, 2.96 mmol)으로 처리하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.202 g, 43 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00719
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.202 g, 0.421 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(10.0 mL)로 처리하여, 화합물 359(0.0674 g, 수율 42 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00720
실시예 360
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 360)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.494 g, 1.17 mmol)을 아세토니트릴(16.0 mL)에 용해하고, 메틸아민염산염(1.60 mL, 23.4 mmol), 트리에틸아민(3.30 mL, 23.4 mmol), 아세트산(1.30 mL, 23.4 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.744 g, 3.51 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.159 g, 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00721
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.158 g, 0.361 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(10.0 mL)으로 처리하여, 화합물 360(0.0491 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00722
실시예 361
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 361)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.157 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 화합물 BU(138 ㎎, 0.267 mmol), 아세트산팔라듐(2.8 ㎎, 0.013 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(7.6 ㎎, 0.025 mmol), 트리에틸아민 (0.214 mL, 1.57 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르, 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(96.3 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00723
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(94.0 ㎎, 0.129 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(3 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 361(62.5 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00724
실시예 362
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 362)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(128 ㎎, 0.334 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 화합물 BA(193 ㎎, 0.668 mmol), 아세트산팔라듐(6.0 ㎎, 0.027 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(16.3 ㎎, 0.0536 mmol), 트리에틸아민(0.455 mL, 3.34 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(127 ㎎, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00725
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(80 ㎎, 0.160 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 디메틸아민염산염(260 ㎎, 3.19 mmol), 트리에틸아민(0.446 ml, 3.20 mmol), 아세트산(0.183 mL, 3.20 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(158 ㎎, 0.744 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.5 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00726
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.147 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 362(33.3 ㎎, 수율 53 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00727
실시예 363
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(시클로프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 363)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(50 ㎎, 0.100 mmol)을 아세토니트릴(2.9 mL)에 용해하고, 시클로프로필아민(0.069 mL, 1.0 mmol), 아세트산(0.115 mL, 2.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(64 ㎎, 0.30 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.1 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00728
공정 2
화합물 8의 공정 2의 방법에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.6 ㎎, 0.068 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 363(24.0 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00729
실시예 364
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 364)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(80 ㎎, 0.160 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 70 ％ 에틸아민 수용액(0.254 mL, 3.19 mmol), 아세트산(0.183 mL, 3.20 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(158 ㎎, 0.744 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(59.0 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00730
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(59.0 ㎎, 0.111 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 364(30.1 ㎎, 수율 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00731
실시예 365
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 365)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(80 ㎎, 0.160 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 시클로헥실아민(0.254 mL, 3.19 mmol), 아세트산(0.183 mL, 3.20 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(158 ㎎, 7.44 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.9 ㎎, 수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00732
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(시클로헥실아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(53.0 ㎎, 0.091 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 365(28.6 ㎎, 수율 65 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00733
실시예 366
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 366)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(80 ㎎, 0.160 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.134 mL, 1.61 mmol), 아세트산(0.183 mL, 3.20 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(158 ㎎, 7.44 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(92.6 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(92.0 ㎎)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여 화합물 366(33.8 ㎎, 수율 46 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00734
실시예 367
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 367)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(50.3 ㎎, 0.132 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 화합물 BB(125 ㎎, 0.264 mmol), 아세트산팔라듐(2.4 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.4 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.184 mL, 1.32 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(59.6 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00735
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일카르보닐)인돌-2-일]이소인돌리논(59.6 ㎎, 0.0870 mmol)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(9 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 367(4.8 ㎎, 수율 11 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00736
실시예 368
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 368)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 1-메틸피페라진(0.089 mL, 0.80 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(169 ㎎, 0.797 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(77.5 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00737
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(75.0 ㎎, 0.128 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 368(62.2 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00738
실시예 369
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[(1,1-디메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 369)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, tert-부틸아민(0.198 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(211 ㎎, 0.996 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(1,1-디메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(31.9 ㎎, 수율 29 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00739
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(1,1-디메틸에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(29.0 ㎎, 0.0520 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 369(19.8 ㎎, 수율 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00740
실시예 370
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1H-5-아미노인돌-2-일)이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 370)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.130 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 화합물 BP(98.2 ㎎, 0.261 mmol), 아세트산팔라듐(2.3 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.3 ㎎, 0.020 mmol), 트리에틸아민(0.181 mL, 1.30 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 7/3 내지 6/4 내지 1/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)인돌-2-일]이소인돌리논(57.1 ㎎, 수율 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00741
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)인돌-2-일]이소인돌리논(55.0 ㎎, 0.0940 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 370(31.5 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00742
실시예 371
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(4-피페리디노피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 371)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 4-피페리디노피페리딘(135 ㎎, 0.802 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(169 ㎎, 0.797 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-피페리디노피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(115 ㎎, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00743
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-피페리디노피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(29.0 ㎎, 0.0520 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 화합물 371(93.1 ㎎, 수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00744
실시예 372
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(3,5-디메틸피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 372)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 3,5-디메틸피페리딘(0.106 mL, 0.799 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(211 ㎎, 0.996 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3,5-디메틸피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(68.6 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00745
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3,5-디메틸피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(66.0 ㎎, 0.110 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 372(41.7 ㎎, 수율 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00746
실시예 373
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(1-프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 373)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, n-프로필아민(0.329 mL, 4.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(169 ㎎, 0.797 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(1-프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(72.6 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00747
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(1-프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.129 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 373(43.2 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00748
실시예 374
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(2-메톡시에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 374)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(1.02 g, 2.66 mmol)을 아세토니트릴(13.0 mL)에 용해하고, 2-메톡시에틸아민(3.47 mL, 39.9 mmol), 아세트산(2.28 mL, 13.3 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.82 g, 39.9 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-메톡시에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.83 g, 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00749
공정 2
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-메톡시에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(1.58 g, 2.82 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(30.0 mL)에 용해하고, 환류하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하며, 물을 첨가하여 아세트산에틸/메탄올(9/1)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 374(837 ㎎, 수율 64 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00750
실시예 375
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 375)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 메틸아민염산염(270 ㎎, 4.00 mmol), 트리에틸아민(0.558 mL, 4.00 mL), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(254 ㎎, 1.20 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.7 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00751
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(81.0 ㎎, 0.157 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 375(54.3 ㎎, 수율 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00752
실시예 376
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 376)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 디에틸아민(0.207 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(254 ㎎, 1.20 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(50.4 ㎎, 수율 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00753
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(48.0 ㎎, 0.0860 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 376(28.3 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00754
실시예 377
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 377)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.070 mL, 0.80 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.3 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00755
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(모르폴리노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.136 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 377(54.4 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00756
실시예 378
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1H-5-아미노메틸인돌-2-일)이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 378)
공정 1
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, tert-부틸카르바메이트(280 ㎎, 2.39 mmol), 트리플루오로아세트산(0.062 mL, 0.80 mmol) 및 트리에틸실란(0.388 mL, 2.40 mmol)을 첨가하여 실온에서 8일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 탄산나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3 내지 1/1 내지 3/7) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(43.4 ㎎, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00757
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(41.0 ㎎, 0.0680 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 378(22.3 ㎎, 수율 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00758
실시예 379
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1H-5-브로모인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 379)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.130 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 화합물 BF(88.0 ㎎, 0.259 mmol), 아세트산팔라듐(2.3 ㎎, 0.010 mmol), 트리에틸아민(0.177 mL, 1.30 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-브로모인돌-2-일]이소인돌리논(52.1 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00759
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-브로모인돌-2-일]이소인돌리논(31.8 ㎎, 0.0577 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 379(21.0 ㎎, 수율 81 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00760
실시예 380
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1H-5-히드록시인돌-2-일)이소인돌리논(화합물 380)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(46.0 ㎎, 0.120 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 화합물 BR(94.1 ㎎, 0.240 mmol), 아세트산팔라듐(2.2 ㎎, 0.0098 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(5.8 ㎎, 0.019 mmol), 트리에틸아민(0.163 mL, 1.20 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌-2-일]이소인돌리논(68.2 ㎎, 수율 94 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00761
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌-2-일]이소인돌리논(56.8 ㎎, 0.0942 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 380(28.7 ㎎, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00762
실시예 381
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1H-인돌-2-일)이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 381)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(50.0 ㎎, 0.130 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-보란산(68.1 ㎎, 0.261 mmol), 아세트산팔라듐(2.3 ㎎, 0.010 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.3 ㎎, 0.021 mmol), 트리에틸아민(0.181 mL, 1.30 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3 내지 1/1 내지 3/7)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일)이소인돌리논(56.9 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00763
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일)이소인돌리논(54.5 ㎎, 0.115 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 381(31.0 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00764
실시예 382
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 382)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.318 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(169 ㎎, 0.797 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=128/21/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(88.5 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00765
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(86.0 ㎎, 0.140 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 382(75.5 ㎎, 수율 91 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00766
실시예 383
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 383)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.252 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(254 ㎎, 1.20 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=12/1/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(85.4 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00767
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여,, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(83.0 ㎎, 0.141 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 383(64.0 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00768
실시예 384
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 384)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.685 mL, 4.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(254 ㎎, 1.20 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=43/7/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(63.8 ㎎, 수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00769
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(61.2 ㎎, 0.0960 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 384(40.8 ㎎, 수율 69 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00770
실시예 385
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[디(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 385)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 디(2-메톡시에틸)아민(0.591 mL, 4.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[디(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(91.6 ㎎, 수율 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00771
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[디(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(89.0 ㎎, 0.144 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 385(65.5 ㎎, 수율 82 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00772
실시예 386
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 386)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 3-아미노메틸피리딘(0.204 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(213 ㎎, 1.01 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(65.3 ㎎, 수율 55 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00773
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(피리딘-3-일메틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(62.5 ㎎, 0.105 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 386(50.3 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00774
실시예 387
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 387)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘(0.289 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(170 ㎎, 0.802 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=128/21/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(93.5 ㎎, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00775
공정 2
화합물 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(90.5 ㎎, 0.148 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 387(61.0 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00776
실시예 388
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[2-(디메틸아미노)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 388)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(78 ㎎, 0.156 mmol)을 아세토니트릴(4.5 mL)에 용해하고, N,N-디메틸에틸렌디아민(0.171 mL, 1.56 mmol), 아세트산(0.179 mL, 3.13 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(132 ㎎, 0.623 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=43/7/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(62.4 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.105 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 388(44.9 ㎎, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00778
실시예 389
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[디(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 389)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.156 mmol)을 아세토니트릴(4.5 mL)에 용해하고, 디에탄올아민(0.299 mL, 3.12 mmol), 아세트산(0.179 mL, 3.13 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(429 ㎎, 2.02 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[디(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(70.7 ㎎, 수율 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00779
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[디(2-히드록시에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(68.5 ㎎, 0.116 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 389(50.4 ㎎, 수율 83 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00780
실시예 390
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 390)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.260 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=86/14/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(82.7 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00781
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(80.2 ㎎, 0.140 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 390(48.5 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00782
실시예 391
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 391)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N,N,N'-트리에틸에틸렌디아민(0.359 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(169 ㎎, 0.797 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=128/21/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(76.9 ㎎, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00783
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(74.4 ㎎, 0.118 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 391(59.7 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00784
실시예 392
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[3-(디에틸아미노)프로필아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 392)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 3-디에틸아미노프로필아민(0.126 mL, 0.799 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=12/1/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(디에틸아미노)프로필아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(79.4 ㎎, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00785
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(디에틸아미노)프로필아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(77.0 ㎎, 0.125 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 392(49.8 ㎎, 수율 68 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00786
실시예 393
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 393)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 2-(에틸아미노)에탄올(0.195 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(212 ㎎, 1.00 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(68.3 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00787
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(66.0 ㎎, 0.115 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올 및 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 393(36.3 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00788
실시예 394
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 394)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N-메틸벤질아민(0.258 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(22.6 ㎎, 수율 19 ％), 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-메틸벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(72.1 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00789
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-메틸벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논
Figure 112007082353585-PCT00790
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(22.3 ㎎, 0.0380 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 394(13.6 ㎎, 수율 68 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00791
실시예 395
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 395)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 4-(2-아미노에틸)피리딘(0.239 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(85.9 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00792
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(83.2 ㎎, 0.137 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 395(57.7 ㎎, 수율 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00793
실시예 396
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(N-메틸벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 396)
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-메틸벤질아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(69.5 ㎎, 0.115 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 396(45.4 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00794
실시예 397
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 397)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 3-(2-아미노에틸)피리딘(0.235 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(80.5 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00795
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.129 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 397(53.8 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00796
실시예 398
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 398)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.239 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.599 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(85.7 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00797
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(83.2 ㎎, 0.137 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 398(63.6 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00798
실시예 399
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(N-에틸-1-프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 399)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N-에틸-1-프로필아민(0.242 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(253 ㎎, 1.19 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-에틸-1-프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(68.4 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00799
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-에틸-1-프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(66.0 ㎎, 0.115 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 아세트산에틸을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 399(50.1 ㎎, 수율 86 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00800
실시예 400
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(N-메틸에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 400)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, N-메틸에틸아민(0.160 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(211 ㎎, 0.996 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-메틸에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.0 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00801
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(N-메틸에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(64.5 ㎎, 0.119 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 400(42.6 ㎎, 수율 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00802
실시예 401
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 401)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(60.0 ㎎, 0.157 mmol)을 아세토니트릴(3.6 mL)에 용해하고, 화합물 BT(94.1 ㎎, 0.240 mmol), 아세트산팔라듐(2.8 ㎎, 0.013 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(7.6 ㎎, 0.025 mmol), 트리에틸아민(0.219 mL, 1.57 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7 내지 2/8 내지 1/9 내지 0/10)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(67.6 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00803
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4,4-디메톡시피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.0 ㎎, 0.103 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 401(37.1 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00804
실시예 402
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-디에틸아미노인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 402)
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-아미노인돌-2-일]이소인돌리논(0.133 g, 0.314 mmol)을 아세토니트릴(4.0 mL)에 용해하고, 아세트산(0.0540 mL, 0.941 mmol), 아세트알데히드(0.00530 mL, 0.941 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.333 g, 1.57 mmol)으로 처리하여, 화합물 402(0.0478 g, 수율 36 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00805
실시예 403
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(2-디메틸아미노아세틸아미노)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 403)
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-아미노인돌-2-일]이소인돌리논(0.0664 g, 0.157 mmol)을 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 디메틸글리신(0.0323 g, 0.313 mmol), EDCI(0.0645 g, 0.313 mmol), DMAP(0.0383 g, 0.313 mmol)를 첨가하여 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 취출하였다. 조생성물을 DMSO와 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 403(0.0226 g, 수율 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00806
실시예 404
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤-1-일)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 404)
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-아미노인돌-2-일]이소인돌리논(0.0830 g, 0.196 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(0.148 g, 3.92 mmol), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(0.127 mL, 0.979 mmol)과 2 mol/L 황산(0.979 mL, 2.45 mmol)의 THF(2.0 mL) 용액을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 취출하였다. 조생성물을 DMSO와 물을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 404(0.0151 g, 수율 18 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00807
실시예 405
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 405)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.0800 g, 0.209 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, 화합물 BS(0.162 g, 0.418 mmol), 아세트산팔라듐(0.00470 g, 0.0209 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0130 g, 0.418 mmol) 및 트리에틸아민(0.291 mL, 2.09 mmol)으로 처리하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0290 g, 수율 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00808
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노에톡시)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0290 g, 0.0484 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(10.0 mL)으로 처리하여, 화합물 405(0.0127 g, 수율 52 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00809
실시예 406
4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 406)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.115 g, 0.249 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.104 mL, 0.747 mmol)과 2-시아노벤젠술포닐클로라이드(0.0750 g, 0.374 mmol)로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.137 g, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00810
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.136 g, 0.217 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 406(0.0885 g, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00811
실시예 407
4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 407)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.265 g, 0.869 mmol)을 아세토니트릴(8.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.242 mL, 1.74 mmol)과 3-티오펜술포닐클로라이드(0.191 g, 1.04 mmol)로 처리한 후, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.316 g, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00812
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.140 g, 0.310 mmol)을 아세토니트릴(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BD(0.222 g, 0.620 mmol), 아세트산팔라듐(0.0070 ㎎, 0.031 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0190 ㎎, 0.0620 mmol) 및 트리에틸아민(0.432 mL, 3.10 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.243 g, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00813
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.190 g, 0.298 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(10.0 mL)으로 처리한 후, 화합물 407(0.0976 g, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00814
실시예 408
4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 408)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.171 g, 0.381 mmol)을 아세토니트릴(7.0 mL)에 용해하고, 화합물 BA(0.230 g, 0.758 mmol), 아세트산팔라듐(0.00850 g, 0.0381 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0230 g, 0.0758 mmol) 및 트리에틸아민(0.528 mL, 3.79 mmol)으로 처리하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.138 g, 62 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 569[M+H]+
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.219 g, 0.385 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해하고, 디메틸아민염산염(0.630 g, 7.70 mmol), 트리에틸아민(1.10 mL, 7.70 mmol), 아세트산(0.441 mL, 7.70 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.245 g, 1.16 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.104 g, 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00815
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.104 g, 0.174 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 408(0.0364 g, 수율 39 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00816
실시예 409
4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 409)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.0650 g, 0.114 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.191 mL, 2.29 mmol), 아세트산(0.131 mL, 2.29 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.0730 g, 0.343 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15, 80/20)로 정제하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0501 g, 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00817
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-티오펜술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0501 g, 0.0803 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 409(0.0239 g, 수율 53 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00818
실시예 410
4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 410)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.241 g, 0.513 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, 화합물 BA(0.296 g, 1.03 mmol), 아세트산팔라듐(0.0120 g, 0.0513 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0320 g, 0.103 mmol) 및 트리에틸아민(0.714 mL, 5.13 mmol)으로 처리하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.256 g, 90 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 588[M+H]+
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.179 g, 0.305 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해하고, 디메틸아민염산염(0.497 g, 6.09 mmol), 트리에틸아민(0.845 mL, 6.09 mmol), 아세트산(0.349 mL, 6.09 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.194 g, 0.914 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.121 g, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00819
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.121 g, 0.196 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 410(0.0949 g, 수율 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00820
실시예 411
4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 411)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.140 g, 0.238 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.398 mL, 4.77 mmol), 아세트산(0.273 mL, 4.77 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.151 g, 0.715 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15, 80/20)로 정제하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0773 g, 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00821
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-시아노벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0770 g, 0.120 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 411(0.0541 g, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00822
실시예 412
4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 412)
공정 1
4-히드록시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.465 g, 1.52 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.850 mL, 6.09 mmol)과 2-피리딘술포닐클로라이드ㆍ염산염(0.488 g, 2.28 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(8.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.468 g, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00823
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.467 g, 1.05 mmol)을 아세토니트릴(18.0 mL)에 용해하고, 화합물 BA(0.605 g, 2.09 mmol), 아세트산팔라듐(0.0230 g, 0.105 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0640 g, 0.209 mmol) 및 트리에틸아민(1.50 mL, 10.5 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=80/20)로 정제하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.558 g, 99 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 564[M+H]+
공정 3
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.455 g, 0.807 mmol)을 아세토니트릴(16.0 mL)에 용해하고, 디메틸아민염산염(1.31 g, 16.1 mmol), 트리에틸아민(2.20 mL, 16.1 mmol), 아세트산(0.924 mL, 16.1 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.513 g, 2.42 mmol)로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=80/20)로 정제하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.192 g, 40 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00824
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.192 g, 0.324 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 412(0.123 g, 수율 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00825
실시예 413
4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 413)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.332 g, 0.589 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.983 mL, 11.8 mmol), 아세트산(0.674 mL, 11.8 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.375 g, 1.77 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.116 g, 32 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00826
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.116 g, 0.187 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 413(0.0716 g, 수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00827
실시예 414
4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 414)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.318 g, 0.564 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, 피페리딘(1.10 mL, 11.3 mmol), 아세트산(0.646 mL, 11.3 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.359 g, 1.69 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.126 g, 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00828
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(2-피리딘술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.125 g, 0.198 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 414(0.0525 g, 수율 44 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00829
실시예 415
4-(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 415)
공정 1
실시예 227의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.188 g, 0.382 mmol)을 아세토니트릴(8.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.160 mL, 1.15 mmol)과 3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐클로라이드(0.120 ㎎, 0.574 mmol)로 처리하여, 4-(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0690 g, 수율 27 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00830
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐옥시)-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0690 g, 0.104 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 415(0.0444 g, 수율 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00831
실시예 416
4-(술파모일옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 416)
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(0.0850 g, 0.205 mmol)을 DMF(4.0 mL)에 용해하고, 클로로술폰아미드(0.0470 g, 0.411 mmol)를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 박층 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/0.1 ％ 암모니아-메탄올 용액=80/20)로 정제하고, 1 ％ 염화수소-메탄올 용액으로 슬러리 정제하여, 화합물 416(0.0171 g, 17 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00832
실시예 417
4-(디메틸술파모일옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 417)
4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(0.109 g, 0.262 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 용해하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(0.132 mL, 0.787 mmol)과 디메틸술파모일클로라이드(0.0570 mL, 0.525 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층칼럼 크로마토그래피(클로로포름/0.1 ％ 암모니아-메탄올 용액=80/20)로 정제하고, 1 ％ 염화수소-메탄올 용액으로 슬러리 정제하여, 화합물 417(0.0431 g, 수율 32 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00833
실시예 418
4-(술파모일옥시)-5-메톡시-7-[1H-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 418)
실시예 416의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-5-메톡시-7-[1H-5-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(0.113 g, 0.298 mmol)을 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 클로로술폰아미드(0.103 g, 0.893 mmol)로 처리하여, 화합물 418(0.0100 g, 수율 7.3 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00834
실시예 419
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-4-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 419)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(0.537 g, 1.40 mmol)을 아세토니트릴(21.0 mL)에 용해하고, 화합물 BF(0.810 g, 2.80 mmol), 아세트산팔라듐(0.0310 g, 0.140 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0850 g, 0.280 mmol) 및 트리에틸아민(1.95 mL, 14.0 mmol)으로 처리한 후, n-헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.700 g, 99 ％)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 501[M+H]+
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.262 g, 1.17 mmol)을 아세토니트릴(15.0 mL)에 용해하고, 2.0 mol/L 메틸아민-THF 용액(5.20 mL, 10.5 mmol), 아세트산(0.600 mL, 10.5 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.555 g, 2.62 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0839 g, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00835
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0839 g, 0.158 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 419(0.0730 g, 수율 99 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00836
실시예 420
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-4-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.226 g, 0.452 mmol)을 아세토니트릴(15.0 mL)에 용해하고, 디에틸아민(0.935 mL, 9.03 mmol), 아세트산(0.517 mL, 9.03 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.479 g, 2.26 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.144 g, 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00837
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(디에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.144 g, 0.258 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 420(0.0776 g, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00838
실시예 421
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-4-(2-메톡시에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 421)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.252 g, 0.503 mmol)을 아세토니트릴(15.0 mL)에 용해하고, 2-메톡시에틸아민(0.875 mL, 10.1 mmol), 아세트산(0.576 mL, 10.1 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.533 g, 2.52 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-메톡시에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.0968 g, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00839
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-메톡시에틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.144 g, 0.258 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 421(0.0776 g, 수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00840
실시예 422
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-4-(피롤리딘-1-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 422)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(0.299 g, 0.597 mmol)을 아세토니트릴(15.0 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.997 mL, 11.9 mmol), 아세트산(0.684 mL, 11.9 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.633 g, 2.99 mmol)으로 처리한 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=3/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.117 g, 수율 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00841
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피롤리딘-1-일아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(0.117 g, 0.211 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리하여, 화합물 422(0.0865 g, 수율 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00842
실시예 423
4-클로로-5-비닐-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 423)
공정 1
실시예 299의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(550 ㎎, 1.12 mmol)을 디클로로메탄(22 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.78 ml, 5.56 mmol), 염화트리플루오로메탄술포닐(0.356 mL, 3.34 mmol)로 처리한 후, 플래시크로마토그래피(클로로포름, 클로로포름/메탄올=99/1, 95/1)로 정제하여, 4-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(491 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00843
공정 2
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.111 mmol)을 디메톡시에탄(3.5 mL)에 용해하고, 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산-피리딘 착체(53.6 ㎎, 0.222 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(7.3 ㎎, 0.0090 mmol), 탄산칼륨(76.7 ㎎, 0.555 mmol), 물(0.060 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-클로로-5-비닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(33.6 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00844
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-비닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(33.3 ㎎, 0.066 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 423(14.4 ㎎, 수율 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00845
실시예 424
4-클로로-5-페닐-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 424)
공정 1
4-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.159 mmol)을 디메톡시에탄(5.0 mL)에 용해하고, 페닐붕산(58.2 ㎎, 0.478 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(10.4 ㎎, 0.0130 mmol), 불화세슘(145 ㎎, 0.954 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 6.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-클로로-5-페닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(44.5 ㎎, 수율 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00846
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-페닐-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(44.5 ㎎, 0.080 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 424(17.8 ㎎, 수율 45 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00847
실시예 425
4-클로로-5-(2-푸릴)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 424)
공정 1
4-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.159 mmol)을 1,4-디옥산(3.0 mL)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)푸란(0.150 mL, 0.477 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(15.0 ㎎, 0.0130 mmol), 염화리튬(60.6 ㎎, 1.43 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 6.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 불화암모늄 수용액을 첨가하여 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-클로로-5-(2-푸릴)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(52.2 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00848
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(2-푸릴)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(48.5 ㎎, 0.089 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 425(21.5 ㎎, 수율 50 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00849
실시예 426
4-클로로-5-에틸-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 426)
공정 1
4-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(93.5 ㎎, 0.149 mmol)을 디메톡시에탄(4.7 mL)에 용해하고, 1.1 mol/L 디에틸아연-톨루엔 용액(0.68 mL, 0.744 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(34.4 ㎎, 0.030 mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-클로로-5-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.0 ㎎, 수율 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00850
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-에틸-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.8 ㎎, 0.072 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 426(7.4 ㎎, 수율 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00851
실시예 427
4-클로로-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 424)
공정 1
불화세슘(154 ㎎, 0.954 mmol)을 디메톡시에탄(5.0 mL)에 현탁하고, 분자체4A(100 ㎎)를 첨가하여 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(히드록시메틸)페닐보란산(72.6 ㎎, 0.478 mmol), 4-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.159 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(10.4 ㎎, 0.013 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(81.9 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00852
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.2 ㎎, 0.107 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 427(22.2 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00853
실시예 428
4-클로로-5-(3-히드록시프로폭시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 428)
공정 1
실시예 149의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.7 ㎎, 0.136 mmol)을 THF(3.5 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(178 ㎎, 0.680 mmol), 3-(tert-부틸디메틸실록시)-1-프로판올(0.145 mL, 0.680 mmol) 및 40 ％ DEAD-톨루엔 용액(0.310 mL, 0.680 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.2 ㎎, 수율 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00854
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.0 ㎎, 0.087 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 428(22.6 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00855
실시예 429
4-클로로-5-(2-히드록시에톡시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 429)
공정 1
4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.323 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(134 ㎎, 0.969 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드(11.9 ㎎, 0.032 mmol), tert-부틸(2-브로모에톡시)디메틸실란(0.083 mL, 0.388 mmol)을 첨가하여, 질소 분위기하에 50 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)에톡시]-7-요오드이소인돌리논(57.7 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00856
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)에톡시]-7-요오드이소인돌리논(57.7 ㎎, 0.123 mmol)을 아세토니트릴(1.8 mL)에 용해하고, 화합물 BD(88.4 ㎎, 0.246 mmol), 아세트산팔라듐(2.2 ㎎, 0.0098 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.0 ㎎, 0.017 mmol), 트리에틸아민(0.171 mL, 1.23 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)에톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(79.9 ㎎, 수율 99 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00857
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)에톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.0 ㎎, 0.087 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 429(34.8 ㎎, 수율 61 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00858
실시예 430
4-클로로-5-[3-(메탄술포닐아미노)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ1염산염(화합물 430)
공정 1
4-클로로-5-(3-아미노프로폭시)-7-요오드이소인돌리논ㆍ염산염(100 ㎎, 0.248 mmol)을 디클로로메탄(3.0 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.104 mL, 0.744 mmol), 염화메탄술포닐(0.029 mL, 0.372 mmol)을 첨가하여 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물과 아세토니트릴을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-[3-(메탄술포닐아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(51.8 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00859
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(메탄술포닐아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.180 mmol)을 아세토니트릴(2.4 mL)에 용해하고, 화합물 BD(129 ㎎, 0.360 mmol), 아세트산팔라듐(3.2 ㎎, 0.014 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.8 ㎎, 0.029 mmol), 트리에틸아민(0.251 mL, 1.80 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-[3-(메탄술포닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(128 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00860
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(메탄술포닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(128 ㎎, 0.203 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 430(61.1 ㎎, 수율 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00861
실시예 431
4-클로로-5-(3-히드록시프로폭시)-7-[1H-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 431)
공정 1
실시예 429의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.323 mmol)을 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(134 ㎎, 0.969 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드(11.8 ㎎, 0.032 mmol), tert-부틸(3-브로모프로폭시)디메틸실란(0.112 mL, 0.485 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1, 19/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(124 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00862
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(124 ㎎, 0.257 mmol)을 아세토니트릴(3.7 mL)에 용해하고, 화합물 BA(149 ㎎, 0.514 mmol), 아세트산팔라듐(4.6 ㎎, 0.021 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(12.5 ㎎, 0.041 mmol), 트리에틸아민(0.358 mL, 2.57 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1, 9/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(151 ㎎, 수율 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00863
공정 3
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(74.9 ㎎, 0.125 mmol)을 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, 2.0 mol/L 디메틸아민-THF 용액(0.63 mL, 1.25 mmol), 아세트산(0.072 mL, 1.25 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(76.5 ㎎, 0.375 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로필옥시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(65.0 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00864
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(디메틸아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.0 ㎎, 0.127 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 431(26.7 ㎎, 수율 47 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00865
실시예 432
4-클로로-5-(3-히드록시프로폭시)-7-[1H-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 432)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(71.8 ㎎, 0.120 mmol)을 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, 피롤리딘(0.100 mL, 1.198 mmol), 아세트산(0.069 mL, 1.198 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(76.3 ㎎, 0.360 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(51.4 ㎎, 수율 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00866
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부틸디메틸실록시)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(51.4 ㎎, 0.079 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 432(22.7 ㎎, 수율 61 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00867
실시예 433
4-클로로-5-(3-피리딜메톡시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 433)
공정 1
4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.141 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 현탁하고, 탄산세슘(91.9 ㎎, 0.282 mmol), 3-피리딜메틸클로라이드ㆍ염산염(23.1 ㎎, 0.141 mmol)을 첨가하여, 질소 분위기하에 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 얻어진 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여, 4-클로로-5-(3-피리딜메톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.7 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00868
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-피리딜메톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.5 ㎎, 0.084 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 433(29.2 ㎎, 수율 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00869
실시예 434
4-클로로-5-(4-피리딜메톡시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 434)
공정 1
실시예 433의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(71.4 ㎎, 0.144 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 현탁하고, 탄산세슘(141 ㎎, 0.432 mmol), 4-피리딜메틸클로라이드ㆍ염산염(35.4 ㎎, 0.216 mmol)으로 처리하여, 4-클로로-5-(4-피리딜메톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(49.7 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00870
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(4-피리딜메톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(70.4 ㎎, 0.120 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 434(38.2 ㎎, 수율 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00871
실시예 435
4-클로로-5-(4-히드록시부톡시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 435)
공정 1
실시예 429의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(70.0 ㎎, 0.226 mmol)을 DMF(2.1 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(93.8 ㎎, 0.679 mmol), tert-부틸(4-요드부톡시)디메틸실란(0.176 mL, 0.679 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1, 19/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[4-(tert-부틸디메틸실록시)부톡시]-7-요오드이소인돌리논(94.2 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00872
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[4-(tert-부틸디메틸실록시)부톡시]-7-요오드이소인돌리논(72.2 ㎎, 0.146 mmol)을 아세토니트릴(2.2 mL)에 용해하고, 화합물 BD(88.4 ㎎, 0.246 mmol), 아세트산팔라듐(2.7 ㎎, 0.012 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(7.1 ㎎, 0.023 mmol), 트리에틸아민(0.203 mL, 1.46 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1, 9/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[4-(tert-부틸디메틸실록시)부톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(87.0 ㎎, 수율 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00873
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[4-(tert-부틸디메틸실록시)부톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(87.0 ㎎, 0.127 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 435(25.3 ㎎, 수율 39 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00874
실시예 436
4-클로로-5-(2-아미노-2-옥소에톡시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 436)
공정 1
실시예 433의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)메틸인돌-2-일]이소인돌리논(72.0 ㎎, 0.145 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 현탁하고, 탄산세슘(70.9 ㎎, 0.218 mmol), 클로로아세토니트릴(0.276 mL, 0.435 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제하여, 4-클로로-5-(시아노메톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(40.3 ㎎, 수율 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00875
공정 2
4-클로로-5-(시아노메톡시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(40.3 ㎎, 0.075 mmol)에 4 mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 화합물 436(5.4 ㎎, 수율 16 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00876
실시예 437
4-클로로-5-(3-아미노프로폭시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 437)
공정 1
실시예 429의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(283 ㎎, 0.916 mmol)을 DMF(8.4 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(190 ㎎, 1.37 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드(33.8 ㎎, 0.092 mmol), 3-브로모프로필카르밤산ㆍtert-부틸에스테르(654 ㎎, 2.75 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 얻어진 고체를 여과 취출하고, 헥산과 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(350 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00877
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(82.7 ㎎, 0.177 mmol)을 아세토니트릴(2.5 mL)에 용해하고, 화합물 BD(127 ㎎, 0.354 mmol), 아세트산팔라듐(3.2 ㎎, 0.014 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.5 ㎎, 0.028 mmol), 트리에틸아민(0.247 mL, 1.77 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1, 4/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(127 ㎎, 수율 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00878
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(127 ㎎, 0.194 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 437(34.5 ㎎, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00879
실시예 438
4-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 438)
공정 1
실시예 429의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(70.8 ㎎, 0.229 mmol)을 DMF(2.1 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(94.8 ㎎, 0.686 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드(8.5 ㎎, 0.023 mmol), (4-브로모-2-메틸-2-부톡시)트리에틸실란(193 ㎎, 0.686 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-메틸-3-(트리에틸실록시)부톡시]-7-요오드이소인돌리논(40.7 ㎎, 수율 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00880
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-메틸-3-(트리에틸실록시)부톡시]-7-요오드이소인돌리논(71.5 ㎎, 0.140 mmol)을 아세토니트릴(2.1 mL)에 용해하고, 화합물 BD(100 ㎎, 0.280 mmol), 아세트산팔라듐(2.5 ㎎, 0.011 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.7 ㎎, 0.022 mmol), 트리에틸아민(0.195 mL, 1.40 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1, 9/1)로 정제하여, 4-클로로-5-[3-메틸-3-(트리에틸실록시)부톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(81.2 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00881
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-메틸-3-(트리에틸실록시)부톡시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.4 ㎎, 0.113 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 438(32.0 ㎎, 수율 55 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00882
실시예 439
4-클로로-5-[3-(아세틸아미노)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염
공정 1
4-클로로-5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(101 ㎎, 0.216 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 현탁하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)을 첨가하여, 60 ℃에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-(3-아미노프로폭시)-7-요오드이소인돌리논ㆍ염산염(84.0 ㎎, 수율 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00883
공정 2
4-클로로-5-(3-아미노프로폭시)-7-요오드이소인돌리논ㆍ염산염(84.0 ㎎, 0.208 mmol)을 디클로로메탄에 현탁하고, 트리에틸아민(0.090 mL, 0.648 mmol), 아세트산 무수물(0.031 mL, 0.324 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물과 아세토니트릴을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-[3-(아세틸아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(78.6 ㎎, 수율 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00884
공정 3
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(아세틸아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(78.2 ㎎, 0.191 mmol)을 아세토니트릴(2.4 mL)에 용해하고, 화합물 BD(137 ㎎, 0.383 mmol), 아세트산팔라듐(3.4 ㎎, 0.015 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(8.5 ㎎, 0.031 mmol), 트리에틸아민(0.226 mL, 1.91 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-[3-(아세틸아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(94.8 ㎎, 수율 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00885
공정 4
4-클로로-5-[3-(아세틸아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(92.8 ㎎, 0.156 mmol)에 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(3 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올을 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 439(18.6 ㎎, 수율 22 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00886
실시예 440
4-클로로-5-[3-[N-에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염
공정 1
실시예 433의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)메틸인돌-2-일]이소인돌리논(100 ㎎, 0.202 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 현탁하고, 탄산세슘(98.7 ㎎, 0.303 mmol), 1-클로로-3-요오드프로판(0.026 mL, 0.242 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1, 4/1)로 정제하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(97.7 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00887
공정 2
4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(90.4 ㎎, 0.158 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL)에 용해하고, 2-(에틸아미노)에탄올(0.321 mL, 2.37 mmol)을 첨가하여 90 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[3-[N-에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(79.8 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00888
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-[N-에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(79.8 ㎎, 0.128 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올과 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 440(37.0 ㎎, 수율 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00889
실시예 441
4-클로로-5-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염
공정 1
실시예 429의 공정 1에 준하여, 4-클로로-5-히드록시-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.323 mmol)을 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(93.8 ㎎, 0.679 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드(11.9 ㎎, 0.032 mmol), 에피브로모히드린(0.083 mL, 0.969 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 얻어진 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-(2,3-에폭시프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)메틸인돌-2-일]이소인돌리논(49.7 ㎎, 수율 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00890
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(2,3-에폭시프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)메틸인돌-2-일]이소인돌리논(77.1 ㎎, 0.211 mmol)을 아세토니트릴(2.3 mL)에 용해하고, 화합물 BD(151 ㎎, 0.383 mmol), 아세트산팔라듐(3.8 ㎎, 0.017 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(10.3 ㎎, 0.034 mmol), 트리에틸아민(0.294 mL, 2.11 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-(2,3-에폭시프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(92.3 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00891
공정 3
4-클로로-5-(2,3-에폭시프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(44.9 ㎎, 0.081 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL)에 용해하고, 피페리딘(0.160 mL, 1.61 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.3 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00892
공정 4
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[2-히드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.3 ㎎, 0.060 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올과 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 441(26.4 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00893
실시예 442
4-클로로-5-[3-(에틸카르바모일아미노)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 442)
공정 1
4-클로로-5-(3-아미노프로폭시)-7-요오드이소인돌리논ㆍ염산염(100 ㎎, 0.248 mmol)을 디클로로메탄(3.0 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.104 mL, 0.744 mmol), 이소시안산에틸(0.029 mL, 0.372 mmol)을 첨가하여 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물과 아세토니트릴을 사용하여 슬러리 정제하고, 4-클로로-5-[3-(에틸카르바모일아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 수율 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00894
공정 2
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(에틸카르바모일아미노)프로폭시]-7-요오드이소인돌리논(98.5 ㎎, 0.225 mmol)을 아세토니트릴(3.0 mL)에 용해하고, 화합물 BD(161 ㎎, 0.450 mmol), 아세트산팔라듐(4.0 ㎎, 0.018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11.0 ㎎, 0.036 mmol), 트리에틸아민(0.314 mL, 2.25 mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르와 헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-5-[3-(에틸카르바모일아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(69.2 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00895
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(에틸카르바모일아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(69.2 ㎎, 0.111 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(0.5 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 화합물 442(25.4 ㎎, 수율 44 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00896
실시예 443
(S)-4-클로로-5-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 443)
공정 1
실시예 440의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(119 ㎎, 0.208 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(1.2 mL)에 용해하고, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(0.205 mL, 2.08 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 (S)-4-클로로-5-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(91.0 ㎎, 수율 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00897
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, (S)-4-클로로-5-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(91.0 ㎎, 0.144 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 443(75.4 ㎎, 수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00898
실시예 444
4-클로로-5-[3-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 444)
공정 1
실시예 440의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(97.6 ㎎, 0.170 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL)에 용해하고, 4-피페리딘메탄올(0.196 mL, 1.70 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[3-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(87.2 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00899
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(86.6 ㎎, 0.133 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 444(82.3 ㎎, 수율 99 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00900
실시예 445
4-클로로-5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 445)
공정 1
실시예 440의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(90.2 ㎎, 0.158 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(0.9 mL)에 용해하고, 4-히드록시피페리딘(159 ㎎, 1.58 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.6 ㎎, 수율 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00901
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(77.4 ㎎, 0.121 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 445(71.4 ㎎, 수율 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00902
실시예 446
4-클로로-5-[3-(1-히드록시-2-메틸-2-프로필아미노)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 446)
공정 1
실시예 440의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(90.6 ㎎, 0.158 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(0.9 mL)에 용해하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.159 mL, 1.58 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[3-(1-히드록시-2-메틸-2-프로필아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(37.7 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00903
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(1-히드록시-2-메틸-2-프로필아미노)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(33.3 ㎎, 0.053 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 446(17.6 ㎎, 수율 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00904
실시예 447
4-클로로-5-[3-(모르폴린-1-일)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 447)
공정 1
실시예 440의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(90.2 ㎎, 0.158 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(0.9 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.138 mL, 1.58 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[3-(모르폴린-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(79.5 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00905
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(모르폴린-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(79.5 ㎎, 0.128 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 447(60.3 ㎎, 수율 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00906
실시예 448
4-클로로-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ3염산염(화합물 448)
공정 1
실시예 440의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(87.1 ㎎, 0.152 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(0.9 mL)에 용해하고, N-메틸피페라진(0.138 mL, 1.58 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-클로로-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(59.5 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00907
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(60.3 ㎎, 0.095 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 448(58.3 ㎎, 수율 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00908
실시예 449
4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1H-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 449)
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(51.6 ㎎, 0.090 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하여 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 449(27.8 ㎎, 수율 61 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00909
실시예 450
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(아제티딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 450)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(50 ㎎, 0.100 mmol)을 아세토니트릴(2.9 mL)에 용해하고, 아제티딘염산염(47.0 ㎎, 0.502 mmol), 아세트산(0.115 mL, 2.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(64 ㎎, 0.30 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(아제티딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.2 ㎎, 수율 67 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00910
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(아제티딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(33.8 ㎎, 0.0624 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 450(21.4 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00911
실시예 451
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 451)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(50 ㎎, 0.100 mmol)을 아세토니트릴(2.9 mL)에 용해하고, D,L-3-피롤리디놀(0.083 mL, 1.0 mmol), 아세트산(0.115 mL, 2.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(64 ㎎, 0.30 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(39.0 ㎎, 수율 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00912
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(36.5 ㎎, 0.0640 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 451(27.5 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00913
실시예 452
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(이소프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 452)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(60 ㎎, 0.120 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해하고, 이소프로필아민(0.102 mL, 1.20 mmol), 아세트산(0.137 mL, 2.40 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(76 ㎎, 0.36 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(이소프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(32.2 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00914
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(이소프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(29.8 ㎎, 0.0550 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 452(17.6 ㎎, 수율 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00915
실시예 453
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 453)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(60 ㎎, 0.120 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해하고, 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(112 ㎎, 0.602 mmol), 아세트산(0.137 mL, 2.40 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(76 ㎎, 0.36 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(58.6 ㎎, 수율 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00916
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(56.0 ㎎, 0.0830 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염산-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 453(32.8 ㎎, 수율 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00917
실시예 454
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(3-메톡시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 454)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀]인돌릴이소인돌리논(100 ㎎, 0.200 mmol)을 아세토니트릴(5.8 mL)에 용해하고, 3-메톡시프로필아민(0.205 mL, 2.00 mmol), 아세트산(0.229 mL, 4.00 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127 ㎎, 0.600 mmol)으로 처리함으로써, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-메톡시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(80.4 ㎎, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00918
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-메톡시프로필아미노메틸)인돌-2-일]이소인돌리논(78.0 ㎎, 0.136 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.5 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 454(56.6 ㎎, 수율 82 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00919
실시예 455
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(화합물 455)
공정 1
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(856 ㎎, 1.71 mmol)을 아세토니트릴(17.0 mL)에 용해하고, (2-메톡시에틸)메틸아민(2.76 mL, 25.7 mmol), 아세트산(1.47 mL, 25.7 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.81 g, 8.56 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(586 ㎎, 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00920
공정 2
실시예 374의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노메틸]인돌-2-일]이소인돌리논(586 ㎎, 1.02 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(18.0 mL)으로 처리한 후, 화합물 455(343 ㎎, 수율 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00921
실시예 456
7-(1H-5-카르복시인돌-2-일)-4-메탄술포닐옥시-5-메톡시이소인돌리논(화합물 456)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.261 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고, 화합물 BG(159 ㎎, 0.522 mmol), 아세트산팔라듐(4.7 ㎎, 0.020 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(13 ㎎, 0.040 mmol), 트리에틸아민(0.364 mL, 2.61 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-메탄술포닐옥시-5-메톡시이소인돌리논(29.7 ㎎)을 얻었다.
공정 2
실시예 5의 공정 2에 준하여, 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-카르복시인돌-2-일]-4-메탄술포닐옥시-5-메톡시이소인돌리논(29.7 ㎎)을 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(4 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 456(11.1 ㎎, 수율 10 ％, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00922
실시예 457
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(4-메틸피페라진-1-일)인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 457)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(247 ㎎, 0.644 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 화합물 CA(463 ㎎, 1.29 mmol), 아세트산팔라듐(14.4 ㎎, 0.0644 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(39.3 ㎎, 0.129 mmol) 및 트리에틸아민(0.898 mL, 6.44 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)인돌-2-일]이소인돌리논(87.5 ㎎, 24 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00923
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)인돌-2-일]이소인돌리논(87.5 ㎎, 0.153 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 디이소프로필에테르를 사용하여 슬러리 정제하여, 화합물 457(60.3 ㎎, 수율 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00924
실시예 458
4-클로로-5-플루오로-7-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ2염산염(화합물 458)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-플루오로-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.320 mmol)을 아세토니트릴(7.0 mL)에 용해하고, 화합물 BA(185 ㎎, 0.640 mmol), 아세트산팔라듐(5.7 ㎎, 0.026 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(15.6 ㎎, 0.0512 mmol), 트리에틸아민(0.446 mL, 3.20 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 98/2)로 정제하여, 4-클로로-5-플루오로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(98.0 ㎎, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00925
공정 2
실시예 6의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-플루오로-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-포르밀인돌-2-일]이소인돌리논(93.7 ㎎, 0.220 mmol)을 아세토니트릴(6.6 mL)에 용해하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(115 ㎎, 0.880 mmol), 아세트산(0.252 mL, 4.40 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(163 ㎎, 0.77 mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-5-플루오로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(102 ㎎, 수율 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00926
공정 3
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-클로로-5-플루오로-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}이소인돌리논(101 ㎎, 0.186 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 458(77.2 ㎎, 수율 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00927
실시예 459
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-5-(3-디메틸아미노)프로필인돌-2-일]이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 459)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(100 ㎎, 0.261 mmol)을 아세토니트릴(3.0 mL)에 용해하고, 화합물 CB(181 ㎎, 0.523 mmol), 아세트산팔라듐(4.7 ㎎, 0.0209 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(12.7 ㎎, 0.0418 mmol), 트리에틸아민(0.364 mL, 2.61 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-디메틸아미노)프로필인돌-2-일]이소인돌리논(99.2 ㎎, 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00928
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(3-디메틸아미노)프로필인돌-2-일]이소인돌리논(96.5 ㎎, 0.173 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 459(60.5 ㎎, 수율 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00929
실시예 460
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1H-5-[3-(N-(2-히드록시에틸)에틸아미노)-2-히드록시프로폭시]인돌-2-일}이소인돌리논ㆍ염산염(화합물 460)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(163 ㎎, 0.424 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 화합물 CC(552 ㎎, 0.849 mmol), 아세트산팔라듐(9.5 ㎎, 0.0424 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.0258 ㎎, 0.0849 mmol) 및 트리에틸아민(0.591 mL, 4.24 mmol)으로 처리한 후, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)에틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]인돌-2-일}이소인돌리논(254 g, 수율 70 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00930
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)에틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]인돌-2-일}이소인돌리논(0.250 g, 0.295 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하여 화합물 460(0.112 g, 수율 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00931
실시예 461
4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1H-4-히드록시인돌-2-일]이소인돌리논(화합물 461)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-요오드이소인돌리논(165 ㎎, 0.431 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해하고, 화합물 CD(337 ㎎, 0.861 mmol), 아세트산팔라듐(9.70 ㎎, 0.0431 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(26.2 ㎎, 0.0861 mmol) 및 트리에틸아민(0.601 mL, 4.31 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌-2-일]이소인돌리논(196 ㎎, 수율 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00932
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-메탄술포닐옥시-5-메톡시-7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)인돌-2-일]이소인돌리논(196 ㎎, 0.325 mmol)을 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(5.0 mL)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 화합물 461(0.0449 g, 수율 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00933
실시예 462
4-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(화합물 462)
공정 1
실시예 137의 공정 1에 준하여, 2-브로모니코틴산(2.42 g, 12.0 mmol)을 DMF(48 mL)에 용해하고, EDCI(3.45 g, 18.0 mmol), HOBTㆍ1수화물(917 ㎎, 5.99 mmol), 쿠밀아민(3.40 mL, 24.0 mmol)으로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 98/2)로 정제하여, 2-브로모-N-(1-메틸-1-페닐에틸) 니코틴산아미드(2.91 g, 수율 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00934
공정 2
2-브로모-N-(1-메틸-1-페닐에틸) 니코틴산아미드(500 ㎎, 1.57 mmol)를 THF(20 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 LDA-헵탄/THF/에틸벤젠 용액(2.0 mol/L, 3.5 mL, 7.1 mmol)을 25분간 적하하여, 동일한 온도에서 1.6 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.267 mL, 3.45 mmol)를 첨가하고, -78 ℃부터 실온까지 1 시간에 승온시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 97/3)로 정제하여, 4-브로모-1-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(138 ㎎, 수율 25 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00935
공정 3
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-브로모-1-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(239 ㎎, 0.688 mmol)을 니트로메탄(12 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.17 mL, 15.1 mmol), 트리에틸실란(0.440 mL, 2.75 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 4-브로모-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(49.1 ㎎, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00936
공정 4
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-브로모-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(23.9 ㎎, 0.112 mmol)을 아세토니트릴(2.4 mL)에 용해하고, 화합물 BD(80.0 ㎎, 0.224 mmol), 아세트산팔라듐(2.5 ㎎, 0.011 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(6.8 ㎎, 0.022 mmol), 트리에틸아민(0.156 mL, 1.12 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(19.4 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00937
공정 5
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(13.8 ㎎, 0.0309 mmol)을 메탄올(0.97 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.45 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 462(9.5 ㎎, 수율 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00938
실시예 463
4-[1H-5-(피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(화합물 463)
공정 1
실시예 1의 공정 2에 준하여, 4-브로모-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(49.1 ㎎, 0.230 mmol)을 아세토니트릴(3.9 mL)에 용해하고, 화합물 BB(218 ㎎, 0.460 mmol), 아세트산팔라듐(4.1 ㎎, 0.018 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(11.2 ㎎, 0.0368 mmol), 트리에틸아민(0.321 mL, 2.30 mmol)으로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(43.5 ㎎, 수율 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00939
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)인돌-2-일]-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(41.6 ㎎, 0.0740 mmol)을 메탄올(1.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.7 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 463(15.7 ㎎, 수율 59 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00940
실시예 464
4-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-7-클로로-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(화합물 464)
공정 1
실시예 16의 공정 1에 준하여, 2,5-디클로로피리딘-3-카르보닐클로라이드(669 ㎎, 3.19 mmol)를 디클로로메탄(13 mL)에 용해하고, 쿠밀아민(0.505 mL, 3.51 mmol), 트리에틸아민(0.667 mL, 4.79 mmol) 및 DMAP(39.0 ㎎, 0.319 mmol)로 처리한 후, 디이소프로필에테르/헥산을 사용하여 슬러리 정제하여 2,5-디클로로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)니코틴아미드(926 ㎎, 수율 94 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00941
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 2,5-디클로로-N-(1-메틸-1-페닐에틸)니코틴아미드(400 ㎎, 1.29 mmol)를 THF(16 mL)에 용해하고, n-부틸리튬-헥산 용액(2.71 mol/L, 1.20 mL, 3.23 mmol), DMF(0.250 mL, 3.23 mmol)로 처리한 후, 슬러리(디이소프로필에테르) 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=60/40 내지 50/50)로 정제하여, 4,7-디클로로-1-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(312 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00942
공정 3
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4,7-디클로로-1-히드록시-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(38.8 ㎎, 0.115 mmol)을 니트로메탄(1.6 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.177 mL, 2.30 mmol), 트리에틸실란(55.1 mL, 0.345 mmol)으로 처리한 후, 클로로포름/메탄올을 사용하여 슬러리 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 4,7-디클로로-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(16.8 ㎎, 수율 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00943
공정 4
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4,7-디클로로-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(21.0 ㎎, 0.103 mmol)을 디메톡시에탄(2.1 mL)에 용해하고, 화합물 BD(74.0 ㎎, 0.206 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(8.4 ㎎, 0.010 mmol), 탄산칼륨(71.0 ㎎, 0.515 mmol), 물(0.074 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-7-클로로-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(24.4 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00944
공정 5
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-7-클로로-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(24.0 ㎎, 0.0499 mmol)을 메탄올(2.4 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.4 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 464(16.6 ㎎, 수율 87 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00945
실시예 465
4-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}-7-클로로-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온ㆍ3염산염(화합물 465)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4,7-디클로로-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(50.0 ㎎, 0.246 mmol)을 디메톡시에탄(4.0 mL)에 용해하고, 화합물 BU(497 ㎎, 0.738 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(16.0 ㎎, 0.0197 mmol), 탄산칼륨(170 ㎎, 1.23 mmol), 물(0.133 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}-7-클로로-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(89.7 ㎎, 수율 57 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00946
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}-7-클로로-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(86.3 ㎎, 0.135 mmol)을 메탄올(2.6 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.6 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 465(49.7 ㎎, 수율 69 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00947
실시예 466
4-[1H-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-6-메틸-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(화합물 466)
공정 1
실시예 137의 공정 1에 준하여, 2-클로로-5-메틸니코틴산(2.00 g, 11.7 mmol)을 DMF(40 mL)에 용해하고, EDCI(3.35 g, 17.5 mmol), HOBTㆍ1수화물(890 ㎎, 5.83 mmol), 쿠밀아민(3.40 mL, 23.3 mmol)으로 처리한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압하에 건조하여 2-클로로-6-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)니코틴아미드(2.09 ㎎, 수율 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00948
공정 2
실시예 16의 공정 2에 준하여, 2-클로로-6-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)니코틴아미드(500 ㎎, 1.73 mmol)를 THF(20 mL)에 용해하고, n-부틸리튬-헥산 용액(2.71 mol/L, 4.33 mL, 3.23 mmol), DMF(0.335 mL, 4.33 mmol)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20 내지 75/25)로 정제하여, 4-클로로-1-히드록시-6-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(326 ㎎, 수율 59 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00949
공정 3
실시예 16의 공정 4에 준하여, 4-클로로-1-히드록시-6-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(70.0 ㎎, 0.220 mmol)을 니트로메탄(3.5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.509 mL, 6.60 mmol), 트리에틸실란(0.141 mL, 0.880 mmol)으로 처리한 후, 이소프로필에테르/헥산을 사용하여 슬러리 정제하여, 4-클로로-6-메틸-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(25.5 ㎎, 수율 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00950
공정 4
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-클로로-6-메틸-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(25.0 ㎎, 0.137 mmol)을 디메톡시에탄(2.5 mL)에 용해하고, 화합물 BD(98.0 ㎎, 0.274 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(11.2 ㎎, 0.0137 mmol), 탄산칼륨(95.0 ㎎, 0.685 mmol), 물(0.099 mL)로 처리한 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=8/1)로 정제하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-6-메틸-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(24.1 ㎎, 수율 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00951
공정 5
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피페리디노메틸)인돌-2-일]-6-메틸-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(24.1 ㎎, 0.0523 mmol)을 메탄올(1.45 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(2.9 mL)으로 처리한 후, 얻어진 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/7 mol/L 암모니아-메탄올 용액=10/0.5/0.5)로 정제하여, 화합물 466(16.9 ㎎, 수율 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00952
실시예 467
4-{1H-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}-6-메틸-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(화합물 467)
공정 1
실시예 152의 공정 1에 준하여, 4-클로로-6-메틸-1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(65.0 ㎎, 0.360 mmol)을 디메톡시에탄(5.6 mL)에 용해하고, 화합물 BU(559 ㎎, 1.08 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(23.5 ㎎, 0.0288 mmol), 탄산칼륨(248 ㎎, 1.80 mmol), 물(0.205 mL)로 처리한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 92/8)로 정제하여, 4-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}-6-메틸-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(55.6 ㎎, 수율 25 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00953
공정 2
실시예 8의 공정 2에 준하여, 4-{1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[4-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일메틸]인돌-2-일}-6-메틸-1,2-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온(55.6 ㎎, 0.0897 mmol)을 메탄올(1.7 mL)에 용해하고, 10 ％ 염화수소-메탄올 용액(1.7 mL)으로 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압하에 건조하여 화합물 467(22.6 ㎎, 수율 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007082353585-PCT00954
본 발명에 의해, 항종양 활성 등을 갖는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007082353585-PCT00955
    식 중, W는 질소 원자 또는 -CH-를 나타내고,
    X는 -C(=O)- 또는 -CHR4-(식 중, R4는 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시를 나타냄)를 나타내고,
    R1은
    Figure 112007082353585-PCT00956
    〔식 중, Q1은 질소 원자 또는 -CR8-{식 중, R8은 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, -CONR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아로일을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기를 형성함) 또는 -NR11R12[식 중, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 또는 -CONR13R14(식 중, R13 및 R14는 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)를 나타냄]를 나타냄}을 나타내고,
    Q2는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR15-[식 중, R15는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 또는 -CONR16R17(식 중, R16 및 R17은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)을 나타냄]를 나타내고,
    R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, -S(O)m1R18[식 중, m1은 0 내지 2의 정수를 나타내고, R18은 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -NR19R20(식 중, R19 및 R20은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임)을 나타냄], -OR21[식 중, R21은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, -CONR22R23(식 중, R22 및 R23은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임) 또는 -S(O)m2R24(식 중, m2는 상기 m1과 동일한 의미이고, R24는 상기 R18과 동일한 의미임)를 나타냄], -CONR25R26(식 중, R25 및 R26은 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임) 또는 -NR27R28(식 중, R27 및 R28은 각각 상기 R11 및 R12와 동일한 의미임)을 나타냄〕을 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 헤테로아로일, -S(O)m3R29(식 중, m3은 상기 m1과 동일한 의미이고, R29는 상기 R18과 동일한 의미임), -OR30(식 중, R30은 상기 R21과 동일한 의미임), -CONR31R32(식 중, R31 및 R32는 각각 상기 R9 및 R10과 동일한 의미임) 또는 -NR33R34(식 중, R33 및 R34는 각각 상기 R11 및 R12와 동일한 의미임)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q1이 -CH-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q2가 -NR15-(식 중, R15는 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q2가 -NH-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자이고, R5가 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 -CONR25R26(식 중, R25 및 R26은 각각 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자이고, R5가 -S(O)m1R18(식 중, m1 및 R18은 상기와 동일한 의미임), -OR21(식 중, R21은 상기와 동일한 의미임) 또는 -NR27R28(식 중, R27 및 R28은 각각 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자이고, R3이 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -OR30(식 중, R30은 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, 히드록시, 비치환된 저급 알킬, 비치환된 저급 알케닐, 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 방향족 복소환기 또는 -OR30(식 중, R30은 상기와 동일한 의미임)이고,
    R3이 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -OR30(식 중, R30은 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -(C=O)-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CHR4-(식 중, R4는 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W가 질소 원자인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -CH-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 단백질 키나아제 저해제.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 섬유 아세포 증식 인 자 수용체(FGFR) 저해제.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 오로라(Aurora) 저해제.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Fms-유사 티로신 키나제 3(Flt-3) 저해제.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 치료제.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 백혈병, 골수종 또는 림프종 치료제.
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