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KR20070102479A - 양이온성 방부 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

양이온성 방부 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20070102479A
KR20070102479A KR1020077007998A KR20077007998A KR20070102479A KR 20070102479 A KR20070102479 A KR 20070102479A KR 1020077007998 A KR1020077007998 A KR 1020077007998A KR 20077007998 A KR20077007998 A KR 20077007998A KR 20070102479 A KR20070102479 A KR 20070102479A
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KR
South Korea
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composition
component
quaternary ammonium
weight
ammonium compounds
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Application number
KR1020077007998A
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English (en)
Inventor
매튜 티. 스콜즈
Original Assignee
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35996518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070102479(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 filed Critical 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
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Abstract

본 발명은 항균 조성물, 특히 양이온성 방부제, 예컨대 비구아니드 및 비스비구아니드, 예컨대 클로르헥시딘 및, 디글루코네이트, 디아세테이트, 디메토설페이트 및 디락테이트 염을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 이의 다양한 염; 중합체 4차 암모늄 화합물, 예컨대 폴리헥사메틸렌비구아니드; 은 및 각종 은 착체; 소 분자 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄 및 알킬 치환된 유도체, 디-장쇄 알킬(C8-C18) 4차 암모늄 화합물; 할로겐화세틸피리디늄 및 이의 유도체; 염화벤제토늄 및 이의 알킬 치환된 유도체; 및 옥테니딘을 포함하는, 국소, 구체적으로 점막 조직(즉, 점막)에 국소 적용시 유용한 항균 조성물에 관한 것이다. 또한, 조성물은 인핸서 성분, 계면활성제, 소수성 성분 및/또는 친수성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 효과적인 국소 항균 활성을 제공하며, 이에 따라 미생물(바이러스 포함)에 의하여 야기되거나 또는 악화되는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

양이온성 방부 조성물 및 이의 사용 방법{CATIONIC ANTISEPTIC COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
본 발명은 양이온성 방부 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
항균제의 사용은 통상의 의료 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. 특히, 이는 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염 또는 병변으로 인하여 고통을 받는 피부 또는 점막에 대한 가장 효과적인 치료 경로가 종종 국소 항균제, 예컨대 항생제를 사용하는 것을 포함하는 피부 및 상처 방부뿐 아니라 피부과 분야에 해당한다. 수십년간, 의약은 주로 국소 감염뿐 아니라 전신 감염에 대항하는 항생제에 의존하였었다.
항생제는 박테리아 및 기타의 미생물의 성장을 파괴하거나 또는 억제하는 묽은 용액(예, 10 ㎍/㎖ 미만 및 종종 1 ㎍/㎖ 미만의 용액)중의 용량을 갖는 미생물에 의하여 생성되는 유기 분자이다. 이들은 일반적으로 매우 낮은 농도에서 효과적이며, 종종 있다할지라도 부작용이 아주 드물어 안전하다. 항생제는 통상적으로 좁은 범위의 항균 활성을 갖는다. 게다가, 이들은 종종 세포 막에서 또는 매우 특이적인 대사 경로에 대하여 매우 특이적인 부위에 작용한다. 이는 천연 분비, 플라스미드 암호화 내성의 전달, 변이를 통하여 또는 기타의 방법에 의하여 박테리아가 항생제(들) 내성(즉, 훨씬 더 고농도의 항생제를 견딜 수 있는 유전적으로 획득한 능력)을 형성하는 것이 비교적 용이하도록 하는 경향을 지닐 수 있다. 내성이 고통(affliction)을 치료하기 위한 투약의 능력을 제거할 뿐아니라, 특히 항생제가 통상적으로 전신 사용되는 경우 환자를 추가의 위험에 노출시킬 수 있다.
과거 수십년간, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(SA)를 사용한 전비공의 집락화는 다수의 문제점을 초래할 수 있다는 것으로 잘 입증되어 왔다. 의약은 주로 코 탈집락화를 위한 항상제에 의존하였다. 예를 들면, 박시트라신, 네오마이신 설페이트, 폴리믹신 B 설페이트, 겐타마이신, 프라미세틴-그라미시딘, 리소스타핀, 메티실린, 리팜핀, 토브라마이신, 나이스타틴, 무피로신 및 이들의 조합물이 사용되어 왔으며, 코 탈집락화를 위하여 다양한 성공을 이루어 왔다.
예를 들면, 수술전 환자에게서의 SA를 사용한 코 집락화는 높은 감염율 및 높은 비율의 기타 원내 감염, 예컨대 카테터 감염을 초래한다. 혈액투석 환자에게서의 SA를 사용한 코 집락화는 혈류 감염의 발생이 훨씬 더 높았다. 게다가, 전비공은 SA 집락화를 위한 생태학적 기생부위이고, 그리하여 돌발 사태에서의 병원 또는 기타 보건 시설에서의 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)의 확산은 환자 및 병원 근무자의 전비공을 탈집락화시켜 완화시킬 수 있는 것으로 설정되었다.
글락소 스미쓰 클라인의 Bactroban Nasal중의 칼슘 염으로서 시판되는 무피로신은 미국에서 코 탈집락화 용도로 식약청에서 승인을 받은 유일한 항생제이다. 예를 들면, 코 탈집락화 제제로서 사용할 경우 무피로신에 대한 내성이 다수 보고 되어 있다. 내성율은 25% 정도, 심지어는 50% 정도가 보고되어 있다[예를 들면, E. Perez-Roth et al., Diag. Micro. Infect. Dis., 43:123-128 (2002) 및 H. Watanabe et al., J. Clin. Micro., 39(10): 3775-3777 (2001)]. 무피로신을 사용한 전비공의 수술전 탈집락화에 의하여서도 2 내지 10 배 정도로 수술 부위 감염의 우려가 감소되는 것으로 나타났으며(T. Perl et al., Ann. Pharmacother., 32:S7-S16 (1998)], 이러한 항생제에 대한 높은 내성율은 통상의 사용에 대하여 부적절하게 된다.
반대로, 방부제는 대사 경로를 억제하거나 또는 세포 외피를 변경시키거나 또는 둘다에 의하여 미생물 및 바이러스를 파괴 또는 억제시키는 합성 분자이다. 이들은 더 넓은 범위의 항균 활성을 갖는 경향이 있으며, 종종 비특이성 수단, 예컨대 세포 막의 파괴, 세포 성분의 산화, 단백질의 변성 등에 의하여 작용한다. 이러한 비특이성 활성은 미생물이 방부제에 대한 임상적 내성을 형성하는 것이 곤란하도록 한다. 예를 들면, 방부제, 예컨대 요오드, 저급 알콜(에탄올, 프로판올 등), 클로르헥시딘, 4차 아민 계면활성제, 염소화 페놀 등에 대한 임상적 내성에 대한 보고가 일부 있었다. 그러나, 이들 화합물의 일부는 특히 반복해서 적용할 경우 자극 또는 조직 손상을 초래하는 농도에서 사용되어야만 한다. 게다가, 항생제와 달리, 다수의 방부제는 고 농도의 유기 화합물의 존재하에서 활성을 띠지 않는다. 예를 들면, 요오드 또는 4차 암모늄 화합물을 포함하는 제제는 예컨대 코 또는 질 분비물에서, 그리고, 심지어는 피부상에서의 유기 물질의 존재에 의하여 불활성화되는 것으로 보고되었다.
다수의 방부 화합물은 자극제로서 간주된다. 예를 들면, 요오드 및/또는 클로르헥시딘을 포함하는 조성물은 피부 및 점막 조직 자극을 야기하는 것으로 보고되었다. 이는 특히 특정의 건강한 개체뿐 아니라, 감염 질환, 예컨대 만성 부비동염을 앓고 있는 개체에서의 높은 정도의 미생물 집락화를 지닐 수 있는 민감한 점막 조직, 예컨대 전비공, 비강 및 식점도강에 대하여서도 그러하다. 또한, 이들의 다수의 화합물은 자극 성질로 인하여 피부 증상, 예컨대 농가진 및 대상 포진으로부터의 병변을 치료하기 위하여 자극되거나 또는 감염된 피부 조직에 적용하기에는 부적절할 수 있다.
또한, 특정의 적용예의 경우, 특히 코 및 입에서는, 조성물이 색상을 거의 띠지 않거나 또는 전혀 띠지 않거나, 냄새가 거의 없거나 또는 전혀 없으며, 허용 가능한 맛을 갖는 것이 특히 바람직하다. 요오드 및 요오드살균제와 같은 다수의 방부제는 방부에 통상적으로 사용되는 농도에서 오렌지 내지는 갈색을 띠며 소정의 냄새가 나는 바람직하지 못한 성질을 갖는다.
클로르헥시딘 글루코네이트(네오마이신 설페이트와 조합함)는 코 탈집락화에 사용하기 위하여 제안되었으나 그 성공은 제한되었다. 예를 들면, 나셉틴은 조합하여 박테리아를 파괴하는 네오마이신 설페이트(3,250 단위/g) 및 클로르헥시딘 글루코네이트(0.1 중량%)를 포함하는 항생 유화된 크림이다. 또한, 생성물은 물 베이스중의 아라키스 오일, 세토스테아릴 알콜/에틸렌 옥시드 농축액 및 세토스테아릴 알콜을 포함한다. 생성물은 포도구균의 코 보균을 박멸시키기 위하여 10 일간 4회/일 사용하여야만 한다. 또한, 미국 특허 제6,214,866호에는 항생 무피로신과 함께 조 합한 클로르헥시딘의 용도가 개시되어 있다.
또한, 포비돈-요오드는 코 탈집락화에 사용하기 위한 것으로 제안되었었다[R. L. Hill and M. W. Casewell, Journal of Hospital Infection, 2000, Vol. 45, 198-205). 베타딘 크림(5 중량% 포비돈 요오드)은 농축 배양 기법에서 시험관내에서 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)를 사멸시키는 것으로 밝혀졌다. 코 분비물의 첨가는 유기물 부하로 유리 요오드의 반응에 의하여 포비돈-요오드의 활성이 80-90%로 감소된다. 환자에게 사용하기 위한 5% 포비돈-요오드의 기타의 단점은 1) 매우 짙은 암갈색, 2) 자극을 야기할 수 있는 낮은 pH, 3) 강한 요오드 냄새 등이 있다.
성분의 배합은 항균제의 성능 및 잠재적인 자극에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 습한 조직, 예컨대 전비공 또는 개방되거나, 삼출되거나 또는 감염된 병변에 대한 충분한 항균 활성을 제공하기 위하여 다수의 통상의 항균 조성물은 점도가 너무 낮거나 및/또는 친수성이 너무 커서 충분한 직접성 및 지속성을 유지하지 못한다. 용매의 존재는 다수의 방부제의 항균 활성을 감소시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 또한, 다수의 계면활성제는 미셀에 방부제를 격리시켜 방부제의 효능을 감소시킬 수 있는 것으로 보고되었다[H. B. Kostenbauer, Chapter 44 in Disinfection, Sterilization, and Preservation, First addition, 1968, C.A. Lawrence and S.S. Block]. 또한, 계면활성제는 종종 자극에 기여하는 것과 연관이 있다.
그래서, 내성이 거의 형성되지 않으며 또한 포유동물 조직, 특히 습한 포유동물 조직, 예컨대 코 통로, 전비공, 질 및 상처에 사용될 경우 잘 견디는 효과적 인 항균 조성물에 대한 수요가 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 항균 조성물 및, 이러한 조성물을 사용하는 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 다양한 표면을 처리할 수 있기는 하나, 통상적으로 국소, 특히 점막 조직(즉, 점막)에 적용할 경우 유용하다. 이들은 미생물, 특히 박테리아, 진균 및 바이러스의 효과적인 감소, 예방 또는 제거를 제공할 수 있다. 미생물은 본 발명의 조성물이 광역 활성을 갖도록 비교적 다양성을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 효과적인 국소 항균 활성을 제공하며, 따라서, 피부, 상처 및/또는 점막상의 미생물(바이러스, 박테리아, 진균, 미코플라스마 및 원생동물 포함)에 의하여 야기되거나 또는 악화되는 상태의 국소 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 특정 구체예는 임상적 미생물 내성을 생성하기 위한 가능성이 매우 낮은 것이 중요하다. 그래서, 이러한 조성물은 국소 감염을 치료하거나 또는 원치 않는 박테리아[예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 코 집락화]를 박멸시키기 위하여 1 일 이상 동안 복수회 적용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 항균 내성이 생성될 우려 없이 동일한 환자에게 복수의 치료 섭생에 사용될 수 있다. 이는 특히 예를 들면 혈액투석 이전에 전비공의 탈집락화를 필요로 하는 만성 질환 환자에게 또는 만성 상처, 예컨대 당뇨성 족부 궤양의 방부 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 조성물은 피부, 피부 병변 및 점막(전비공, 비강 및 비인두강 포함)에 대한 일반적으로 낮은 자극 수준을 갖는다. 또한, 본 발명의 특정의 바람직한 조성물은 적절한 효능을 확실히 하기에 비교적 긴 시간 동안 직접적이다(즉 체액에 의한 제거를 견딘다).
본 발명의 조성물은 양이온성 방부제를 포함한다. 양이온성 방부제에는 비구아니드 및 비스비구아니드, 예컨대 클로르헥시딘 및, 디글루코네이트, 디아세테이트, 디메토설페이트 및 디락테이트 염뿐 아니라, 이들의 혼합물을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 이의 다양한 염; 중합체 4차 암모늄 화합물, 예컨대 폴리헥사메틸렌비구아니드; 은 및 각종 은 착체; 소 분자 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄 및 알킬 치환된 유도체, 디-장쇄 알킬(C6-C18) 4차 암모늄 화합물, 할로겐화세틸피리디늄 및 이의 유도체, 염화벤제토늄 및 이의 알킬 치환된 유도체 및 옥테니딘; 및 이들의 조합물 등이 있다.
본 발명의 조성물은 포유동물 조직에서의 미생물을 파괴시킬 수 있는 것이 중요하다. 그러므로, 사용된 농도는 특정의 국소 적용된 조성물을 단순하게 보존하는데, 즉 방부를 제외한 목적을 위한 국소 조성물중에서의 미생물의 성장을 방지하는데 사용되어 온 것보다는 일반적으로 더 크다. 예를 들면, 농도는 0.1 중량% 이상, 바람직하게는 0.2 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상이 될 수 있다. 통상적으로, 방부제는 조성물의 1 중량% 이상, 바람직하게는 2 중량% 이상, 종종 3 중량% 이상의 농도로 사용될 수 있다. 모든 중량%는 "사용 준비가 된(ready to use)" 또는 "사용한 바와 같은(as used)" 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
적용예에 따라서, 상기 농도에서 다수의 화합물은 단순히 수성 또는 친수성 비이클 제제중에 전달될 경우 자극을 일으킬 수 있다. 본 발명의 다수의 조성물은 상당량의 친유성 또는 소수성 상을 포함한다. 소수성 상은 1 이상의 수불용성 성분으로 이루어진다. 소수성 상에 전달될 경우, 자극은 유의적으로 감소될 수 있다. 소수성 상의 포함은 본 발명 조성물의 자극 가능성을 유의적으로 감소시킬 수 있다. 바람직한 소수성 상 성분은 23℃에서의 수용해도가 0.5 중량% 미만, 종종 0.1 중량% 미만이다. 또한, 방부제는 소수성 상의 용해도 한계치에 근접하거나 또는 바람직하게는 이를 초과하는 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 조성물은 적용예, 예컨대 코 탈집락화를 위하여 코에 사용할 경우 폐로 흡입되는 것을 방지하기에 충분한 점도를 지니는 것이 중요하다. 또한, 본 발명의 조성물의 비교적 높은 점도는 기타의 조성물과 결합될 수 있는 이동을 최소화하여 자극 및 메스를 감소시킬 수 있다. 소수성 상의 존재에도 불구하고, 다수의 방부제 함유 조성물은 매우 효과적이며 신속한 항균 활성을 나타낸다.
또한, 그 자체가 항균 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 친수성 성분, 예컨대 폴리올(예, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜)을 포함하는 항균 조성물은 조성물의 항균 활성을 상당히 개선시킬 수 있다. 친수성 성분은 글리콜, 저급 알콜 에테르, 단쇄 에스테르 및 이들의 조합물을 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 친수성 성분은 23℃에서 20 중량% 이상의 함량으로 물에 가용성이다.
본 발명의 조성물은 항생제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
조성물은 설포네이트, 설페이트, 포스포네이트, 포스페이트, 양쪽성 물질(amphoteric), 폴록사머, 양이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 조성물은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 인핸서 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물의 각종 사용 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 포유동물 조직, 예컨대 피부 및/또는 점막상의 미생물에 의하여 야기되거나 또는 악화되는 고통을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 포유동물 조직을 본 발명의 항균 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 미생물 개체의 비강, 전비공 및/또는 비인두의 적어도 일부분을 탈집락화(decolonizing)시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 조직중에 또는 조직상에서 1 이상의 미생물을 사멸시키는 유효량으로 비강, 전비공 및/또는 비인두를 본 발명의 항균 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 미생물 개체의 인후/식도의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 인후에서의 조직내에 또는 조직상에서 1 이상의 미생물을 사멸시키는 유효량으로 식도강을 본 발명의 항균 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 인후/식도 미생물 개체의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 인후에서의 조직내에 또는 조직상에서 박테리아 집락화를 감소 또는 배제시키기 위하여 인후에 충분한 함량의 조성물이 통과하도록 하기에 효과적인 함량으로 구강 및/또는 비강을 본 발명의 항균 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 미생물 개체의 구강 공동의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 구강 공동내의 연조직내에서 또는 연조직상에서 1 이상의 미생물을 사멸시키는 유효량으로 본 발명의 항균 조성물을 구강 공동과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체의 호흡 고통(예, 만성 부비동염)의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법은 호흡계내의 연조직내에 또는 연조직상에서 박테리아 집락화를 감소 내지는 배제시키는 유효량으로 본 발명의 항균 조성물과 호흡계의 적어도 일부분(특히 비강, 전비공 및/또는 비인두를 비롯한 상부 호흡계)을 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체의 피부상의 농가진의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법은 감염의 임상적 징후를 감소 또는 배제시키는 유효량으로 본 발명의 항균 조성물과 이환부(affected area)를 접촉시키는 것을 포함한다.
기타의 구체예에서, 본 발명은 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 방법을 제공한다. 본 명세서에서, "사멸 내지는 불활성화시키는"이라는 것은 이들(예, 박테리아 및 진균)을 사멸시키거나 또는 이들(예, 바이러스)을 불활성화시켜 미생물이 무효가 되도록 하는 것을 의미한다. 본 발명은 종종 개체의 피부 또는 점막 조직상에 또는 조직내에 존재하는 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스종(Streptococcus spp.), 에쉐리치아종(Escherichia spp.), 엔테로코쿠스종(Enterococcus spp.)[항생제 내성 숙주, 예컨대 반코마이신 내성 엔테로코쿠(Enterococcu) 포함] 및 슈도모나스종(Pseudamonas spp.) 박테리아 및 이들의 조합물, 더욱 특히 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)[항생제 내성 숙주, 예컨대 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 포함], 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli)(이. 콜리), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(Pseudomonas ae.) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)를 사멸시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 1 이상의 미생물(예, 박테리아 및 진균)을 사멸시키거나 또는 1 이상의 미생물(예, 바이러스, 특히 헤르페스 바이러스)을 불활성화시키는 유효량으로 본 발명의 항균 조성물과 미생물을 접촉시키는 것을 포함한다.
예를 들면, 한 구체예에서, 본 발명은 개체의 코 또는 비강에서 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 코 또는 비강내의 조직상에 또는 조직내에서 1 이상의 미생물을 사멸시키는 유효량으로 본 발명의 항균 조성물과 이환부를 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 유의적인 항균 활성을 효과적으로 유지하고 이를 제공하는 표면(예, 피부, 전비공, 점막 조직, 상처 또는, 상기 조직과 접하게 되는 의료 장치, 특히 피부, 점막 조직 및/또는 상처)에 일정 상태를 부여하거나 또는 잔류물을 남기게 되는 표면상의 잔류 항균 효능을 제공하는데 사용될 수 있다. 이는 비교적 고 농도의 소수성 성분(일반적으로 30 중량% 초과, 바람직하게는 40 중량% 초과, 가장 바람직하게는 50 중량% 초과)을 갖는 조성물 및/또는, 예를 들면 점도 테스트에 의하여 측정시 1,000 cps 초과, 바람직하게는 10,000 cps 초과와 같은 비교적 높은 점도를 갖는 조성물을 제공하여 달성된다.
예를 들면, 한 구체예에서, 본 발명은 1 이상의 미생물을 사멸시키는 유효량으로 본 발명의 항균 조성물과 피부, 점막 조직 및/또는 상처를 접촉시키는 것을 포함하는, 개체의 피부, 전비공, 점막 조직 및/또는 상처에서의 잔류 항균 효능을 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 제조 방법도 제공한다.
정의
하기의 용어는 하기의 정의에 따라서 본 명세서에서 사용하였다.
"유효량"이라는 것은 1 이상의 종의 미생물을 감소, 예방 또는 배제시키는 함량으로, 주기에서 그리고 시간 동안 적용시 허용 가능한 정도의 미생물이 생성되도록 하는 조성물중에서 대개 항균 (예를 들면, 항바이러스, 항박테리아 또는 항진균 포함) 활성을 제공할 경우의 1 이상의 방부제 성분의 함량을 의미한다. 통상적으로, 이는 임상적 징후를 야기하지 않기에 충분히 낮은 정도이며, 검출 불가 수준인 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서, 성분의 농도 또는 함량을 별도로 고려할 경우 허용 가능한 수준으로 사멸시키지 않을 수 있거나 또는 원치 않는 미생물의 영역을 넓은 정도로 사멸시키지 않을 수 있거나 또는 빠른 정도로 사멸시키지 않을 수 있으며; 그러나, 상기 성분을 함께 사용할 경우 (동일한 조건하에서 단독으로 사용된 동일한 성분에 비하여) 개선된 항균 활성을 제공하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, (특별하게 명시되지 않는 한) 제시한 성분의 농도는 "사용 준비가 된" 또는 "사용한 바와 같은" 조성물에 관한 것으로 이해하여야 한다. 조성물은 농축된 형태가 될 수 있다. 즉, 조성물의 특정의 구체예는 적절한 비이클로 사용자에 의하여 희석되는 농축물의 형태가 될 수 있다.
"친수성" 또는 "수용성"이라는 것은 23℃의 온도에서 친수성 물질 및 물의 총 중량을 기준으로 하여 7 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 20 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 25 중량% 이상, 더더욱 보다 바람직하게는 30 중량% 이상, 가장 바람직하게는 40 중량% 이상의 함량으로 탈이온수(또는 명시된 바와 같은 기타의 수용액)에 분산 또는 용해되는 물질을 의미한다. 성분은 화합물을 물과 60℃에서 4 시간 이상 동안 철저하게 혼합하고, 23-25℃로 24 시간 동안 냉각시키고, 조성물을 철저하게 혼합시킨 후, 눈에 띠는 혼탁, 상 분리 또는 4 ㎝의 경로 길이를 갖는 병에서 침전물 없이 균일한 맑은 용액이 나타날 경우 이를 용해된 것으로 간주한다. 통상적으로, 1×1 ㎝ 셀에 배치할 경우, 샘플은 655 ㎚의 파장에서 적절한 분광계로 측정한 투과율이 70%보다 크다. 수분산성 친수성 물질은 물에 분산되어 물중의 친수성 성분의 5 중량% 혼합물을 격렬히 교반한 후 균일한 혼탁한 분산액을 형성한다. 바람직한 친수성 성분은 수용성이다.
"소수성" 또는 "수불용성"은 23℃에서 탈이온수중에서 유의적으로 용해되지 않는 물질을 지칭한다. "유의적이지∼않다"라는 것은 물질의 수용해도가 소수성 물질 및 물의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.1 중량% 미만이다. 용해도는 23℃에서 (또는 화합물을 용해시키는데 필요할 경우 고온에서) 적절한 농도에서 24 시간 이상 동안 화합물과 물을 철저하게 혼합하여 이를 23-25℃에서 24 시간 동안 방치하고 샘플을 관찰하여 측정할 수 있다. 4 ㎝ 경로 길이를 갖는 유리병에서, 샘플은 액체 또는 고체일 수 있는 제2의 상의 증거를 지녀야만 하고, 샘플의 상부, 하부로 분리되거나 또는 샘플을 통하여 분포될 수 있다. 결정질 화합물의 경우, 과포화 용액을 형성하는 것을 방지하도록 주의하여야 한다. 성분을 혼합하고 관찰하여야만 한다. 가시 침전물 또는 별도의 상의 존재 또는 혼탁도는 용해도 한계치를 초과하였다는 것을 나타낸다. 통상적으로 1×1 ㎝ 셀에 넣을 경우, 샘플은 655 ㎚의 파장에서 적절한 분광계로 측정한 투과율이 70% 미만이다. 육안으로 관찰할 수 있는 것보다 낮은 용해도 측정치의 경우, 용해도는 문헌["Conventional Solubility Estimations" in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4, Henrik Vorum, et. al., Biochimica et. Biophysica Acta. 1126 (1992) 135-142]에 기재된 바와 같은 방사능 표지된 화합물을 사용하여 측정한다.
"안정한"이라는 것은 하기에서 상세하게 정의한 바와 같은 물리적으로 안정하거나 또는 화학적으로 안정하다는 것을 의미한다. 바람직한 조성물은 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 것이다.
"미생물(microorganism 또는 microbe)"이라는 것은 바이러스(지질 외피보유 RNA 및 DNA 바이러스 포함)뿐 아니라, 박테리아, 효모, 곰팡이, 진균, 원생동물, 미코플라스마를 지칭한다.
"항생제"라는 것은 묽은 농도에서 미생물을 파괴 또는 억제하는 능력을 갖고 그리고 감염 질환을 치료하는데 사용되는 미생물에 의하여 생성된 유기 화학적 화합물을 지칭한다. 또한, 이는 미생물에 의하여 생성된 화합물의 화학적 유도체인 반-합성 화합물 또는, 세포 생존에 필요한 매우 특이적인 생화학적 경로에 작용하는 합성 화합물을 포함할 수 있다.
"방부제(antiseptic)"라는 것은 본 명세서에서 병원성 및 비-병원성 미생물을 사멸시키는 것으로 기재된 "인핸서"를 제외한 화학적 제제를 지칭한다. 바람직한 방부제는 문헌[The Antimicrobial Activity in vitro of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB), G. Nicoletti, V. Boghossian, F. Gurevitch, R. Borland and P. Mogenroth, Journal of Hospital Infection, (1993), vol. 23, pp 87-111]에 기재된 바와 같이 적절한 중화제를 사용하여 사멸 분석율에서 0.25 중량%의 농도로 35℃에서 Mueller Hinton 브로쓰에서 테스트할 경우 1-3×107 cfu/㎖의 초기 접종물로부터 60 분 이내에 피. 아에루기노사 및 에스. 아우레우스의 4 log 이상의 감소를 나타낸다. 방부제는 일반적으로 세포 대사 및/또는 세포 외피를 더욱 넓게 방해한다. 방부제는 소분자 또는 중합체가 될 수 있다. 소분자 방부제는 일반적으로 분자량이 약 350 g/몰 미만이다. 중합체 방부제는 분자량이 훨씬 더 높을 수 있다.
"인핸서(enhancer)"라는 것은 방부제 성분이 없는 조성물 및 인핸서 성분이 없는 조성물을 별도로 사용할 경우, 이들 전체로서의 조성물과 동일한 수준의 항균 활성을 제공하지 않는, 방부제 성분의 효능을 강화시키는 성분을 의미한다. 예를 들면, 방부제 성분의 부재하에서의 인핸서 성분은 임의의 상당한 항균 활성을 제공할 수 없다. 강화 효과는 사멸 수준, 사멸 속도 및/또는 사멸된 미생물의 범위에 따라 다를 수 있으며, 모든 미생물에 대하여 나타나지 않을 수도 있다. 사실상, 강화된 수준의 사멸은 그램 음성 박테리아, 예컨대 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli)에서 가장 흔하게 나타난다. 인핸서는 조성물의 나머지와 조합될 경우 전체로서의 조성물이 인핸서 성분이 없는 조성물 및 방부제 성분이 없는 조성물의 활성의 합보다 더 큰 활성을 나타내도록 하는 상승작용제가 될 수 있다.
"점막(mucous membrane)", "점막(mucosal membrane)" 및 "점막 조직"은 번갈아 사용하였으며, 이는 코(전비공, 비인두강 등 포함), 구강(예, 입), 외이, 중이, 질강 및 기타 유사 조직의 표면을 지칭한다. 이의 예로는 점막, 예컨대 협측, 치은, 코, 눈, 기관, 기관지, 위장, 직장, 요도, 요도, 질, 자궁경부 및 자궁 점막 등이 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 "방부제(preservative)"라는 것은 조성물의 생물학적 오염 및/또는 악화를 방지하기 위하여 조성물에 첨가하는 방부제(antiseptics)를 의미한다. 이들은 일반적으로 0.50 중량% 미만, 종종 약 0.1 중량% 미만의 수준으로 존재한다.
"고통"이라는 것은 질병, 질환, 손상, 박테리아 집락화 등으로부터 생성된 신체에 대한 상태를 의미한다.
"치료하다" 또는 "치료"라는 것은 통상적으로 상태의 임상적 징후에 의하여 고통과 관련한 개체의 상태를 개선시키는 것을 의미한다.
"탈집락화(decolonization)"라는 것은 즉각적인 임상적 징후를 반드시 야기하지는 않는 조직내에 또는 조직상에 존재하는 미생물(예, 박테리아 및 진균)의 수를 감소시키는 것을 의미한다. 탈집락화의 비제한적인 예로는 비강 및 상처의 탈집락화 등이 있다. 통상적으로 더 적은 수의 미생물은 "감염된 조직"에서보다는 "집락화된 조직"에서 존재한다. 조직이 완전 탈집락화되는 경우, 미생물은 "박멸"된다.
"개체" 및 "환자"의 예로는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 마우스 또는 기타의 포유류 등이 있다.
"상처"라는 것은 예를 들면, 열상, 수술, 화상, 하부 조직의 손상, 예컨대 욕창, 순환 불량 등에 의하여 야기되는 정상의 피부 또는 그 아래의 점막 조직 장벽 노출 조직에서의 파괴를 비롯한 개체에게의 손상을 의미한다. 상처는 급성 및 만성 상처 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "포함한다" 및 이의 파생어는 이들 용어가 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 나타난 제한적 의미를 갖지 않는다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "하나의(a, an)", "상기", "1 이상의" 및 "1 또는 그 이상의"를 번갈아 사용하였다. 용어 "및/또는"은 제시된 엘리먼트의 하나 또는 전부를 의미한다(예, 고통을 예방 및/또는 치료한다는 것은 추가의 고통의 예방, 치료 또는, 치료와 예방을 의미함).
또한, 본 명세서에서, 한계치에 의하여 수치 범위를 설명하는 것은 상기 범위내에 포함된 모든 숫자를 포함한다(예, 1 내지 5라는 것은 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함한다).
상기의 본 발명 개요는 본 발명의 각각의 개시된 구체예 또는 모든 실시를 설명하고자 하는 것은 아니다. 하기의 설명은 예시의 구체예를 보다 상세하게 예시하는 것이다. 본 출원의 여러 개소에서는, 여러 실시예를 통하여 안내를 제공하며, 여기서 실시예는 각종의 조합으로 사용될 수 있다. 각각의 경우에서, 설명된 예는 대표적인 군으로서만 작용하며, 배타적인 예로서 해석하여서는 아니된다.
예시적인 구체예에 관한 상세한 설명
본 발명은 항균(예를 들면 항바이러스, 항박테리아 및 항진균 포함) 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 비구아니드 및 비스비구아니드, 예컨대 클로르헥시딘 및, 디글루코네이트, 디아세테이트, 디메토설페이트 및 디락테이트 염뿐 아니라, 이들의 혼합물을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 이의 다양한 염; 중합체 4차 암모늄 화합물, 예컨대 폴리헥사메틸렌비구아니드; 은 및 각종 은 착체; 소 분자 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄 및 알킬 치환된 유도체, 디-장쇄 알킬(C6-C18) 4차 암모늄 화합물, 할로겐화세틸피리디늄 및 이의 유도체, 염화벤제토늄 및 이의 알킬 치환된 유도체 및 옥테니딘으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 방부제를 포함한다. 방부제는 포유동물 조직에 적절한 시간 동안, 적절한 주기로 그리고 적절한 투여량으로 적용할 경우, 미생물을 조직으로부터 탈집락화 내지는 박멸시킬 수 있는 충분한 농도(0.20 중량% 이상, 통상적으로 0.30 중량% 초과, 가장 바람직하게는 0.50 중량% 초과)로 존재한다. 또한, 특정의 조성물은 1 이상의 계면활성제, 1 이상의 친수성 화합물 및/또는 1 이상의 소수성 화합물을 포함한다.
이러한 조성물은 신체 조직(예, 피부, 점막 조직 및 상처)에 잘 부착되어 국소적으로 매우 유용한 것이 바람직하다. 그러나, 조성물은 생체접착성이 아니어서, 조직을 함께 접합시키지 않는 것이 중요하다. 그래서, 본 발명은 조성물의 다양한 용도를 제공한다. 특히 바람직한 방법은 점막 조직(즉, 상부 기도의 전비공 및 기타 조직을 비롯한 점막)뿐 아니라 피부(예, 피부 병변) 및 상처로의 국소 적용을 포함한다.
넓은 범위의 항균 활성을 얻고자 하는 특정 적용예의 경우, 다수의 방부제를 포함하는 조성물을 사용할 수 있다. 제한된 항균 활성을 필요로 하는 기타의 적용예에서, 제한된 범위를 갖는 방부제를 포함하는 조성물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 특정의 경우에서, 존재하는 모든 미생물과는 반대로 미생물의 단 1 가지의 유형 또는 일부의 유형을 사멸 내지는 불활성화시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 다수의 4차 암모늄 화합물은 그램 양성 미생물에 비하여 그램 음성 유기체에 대한 최소 억제 농도가 훨씬 더 높으며, 그리하여 주로 그램 양성 유기체를 사멸하는 것이 바람직한 경우에 사용될 수 있다. 이는 코 탈집락화, 농가진의 치료 및, 그램 양성 유기체에 의하여 주로 야기되는 기타의 국소 감염에서 매우 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 효과적인 국소 항균 활성을 제공하여 각종 고통을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 이들은 피부 및/또는 점막, 예컨대 코(전비공, 비인두강, 비강 등), 외이, 중이, 입, 직장, 질 또는 기타의 유사 조직상의 미생물(예, 그램 양성 박테리아, 그램 음성 박테리아, 진균, 원생동물, 미코플라스마, 효모, 바이러스 및 심지어 지질-외피보유 바이러스)에 의하여 야기되거나 또는 악화되는 고통의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 특히 이러한 고통을 야기 또는 악화시키는 관련 유기체의 예로는 스타필로코쿠스종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스종(Streptococcus spp.), 슈도모나스종(Pseudomonas spp.), 엔테로코쿠스종(Enterococcus spp.) 및 에쉐리치아종(Escherichia spp.), 박테리아뿐 아니라, 헤르페스 바이러스, 아스페르질루스종(Aspergillus spp.), 푸사리움종(Fusarium spp.) 및 캔디다종(Candida spp.) 등이 있다. 특히 독성 유기체의 예로는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(내성 숙주 포함), 예컨대 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(Enterococcus)(VRE), 슈도모나스 아우에르기노사(Pseudomonas auerginosa), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli), 아스페르질루스 니제르(Aspergillus niger), 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르질루스 클라바투스(Aspergillus clavatus), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 푸사리움 클라미도스포룸(Fusarium chlamydosporum), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 글라브라타(Candida glabrata) 및 캔디다 크루세이(Candida krusei) 등이 있다.
본 발명의 조성물은 1 이상의 미생물-야기된 감염 또는 기타의 고통의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 피부 병변, 피부의 상태, 예컨대 농가진, 습진, 유아의 기저귀 발진뿐 아니라, 성인 실금, 장루 장치 주위의 감염, 대상 포진 및 개방된 상처(예, 절단, 긁힘, 화상, 열상, 만성 상처)에서의 박테리아 감염; 괴사 근막염; 외이의 감염; 박테리아, 바이러스 또는 진균 오염에 의하여 야기된 급성 또는 만성 중이염(중이 감염); 질 또는 직장의 진균 및 박테리아 감염; 질 효모 감염; 박테리아 비염; 눈 감염; 단순 포진; 성기 헤르페스; 전비공에서의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 집락화(예, 수술 또는 혈액투석 이전); 점막염(즉, 통상적으로 비침습성 진균에 의하여 야기되는 점막의 감염과는 반대의 감염); 만성 부비동염 (예, 박테리아 또는 바이러스 오염에 의하여 야기되는 것); 비침습성 진균-유발된 비부비동염; 만성 대장염; 크론병; 화상; 냅킨 발진; 족부백선(즉, 운동 선수 발); 완백선(즉, 샅진균증); 체부백선(즉, 버짐); 칸디다증; 스트렙 인후, 스트렙 인두염 및 기타의 그룹 A 연쇄구균 감염; 주사비(종종 성인 여드름으로 지칭함); 감기; 및 호흡 고통(예, 천식) 중 1 이상의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 요컨대, 본 발명의 조성물은 미생물 감염(예, 효모, 바이러스, 박테리아 감염)에 의하여 유발되는 각종 국소 고통의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 각종 표면상에 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 피부, 점막 조직, 만성 상처, 급성 상처, 화상 등에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 면봉, 웃감, 스폰지, 발포체 및 부직포 및 종이 제품(예, 종이 타월 및 와이프)으로부터 전달될 수 있으며, 예를 들면 조직에 방부 조성물의 상당 부분을 전달하는데 사용되는 것이 있다. "상당 부분"이라는 것은 조직상에 또는 조직내에서 미생물을 감소 또는 배제시키기에 충분한 투여량, 주기 및 함량으로 적용시 충분한 조성물을 적용하고, 조직에 잔류하도록 하는 것을 의미한다.
그래서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 각종 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 각종 구체예의 예로는 피부 및/또는 점막상의 미생물에 의하여 야기되거나 또는 악화되는 고통의 예방 방법; 미생물 개체의 비강, 전비공 및/또는 비인두의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법; 개체의 비강, 전비공 및/또는 비인두의 적어도 일부분으로부터 미생물을 박멸시키는 방법; 개체에서의 중이 감염의 치료 방법(확산 또는 직접 투입에 의하여 고막 및/또는 유스타키오관을 통하여 중이로 투입됨); 개체에서의 만성 부비동염의 치료 방법(호흡계의 적어도 일부분, 특히 비강, 전비공 및/또는 비인두를 비롯한 상부 호흡계의 치료); 개체의 피부상의 농가진의 치료 방법; 개체의 피부, 점막 조직 및/또는 상처상의 감염의 치료 및/또는 예방 방법; 화상의 치료 방법; 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 방법(예, 박테리아 및/또는 진균의 사멸 또는 바이러스의 불활성화); 효과를 유지하며 상당한 항균 활성을 제공하는 표면(예컨대 피부, 점막 조직, 상처 및/또는 상기 표면과 접하는 의료 장치)에서의 상태를 부여하거나 또는 잔류 물을 잔존시켜 발생하는 항균 효능(예, 항박테리아, 항진균 및/또는 항바이러스 효능)을 제공하는 방법 등이 있다. 본 명세서에 개시된 방부제 모두가 이들 상태 모두에 대하여 유용한 것은 아니다. 각각의 방부제에 대한 적절한 징후는 하기에서 논의한다.
본 발명의 조성물은 고통의 임상적 징후를 나타내지 않는 상황에 사용할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 미생물 개체의 비강(즉, 코의 전정 뒷부분의 공간), 전비공(즉, 외비공으로도 지칭되는 코에서 비강에 대한 개구부) 및/또는 비인두(즉, 인두의 일부분, 즉 인두로의 식품 유입점 윗쪽에 있는 인후)의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법에 사용될 수 있다. 전비공을 탈집락화시키기 위한 조성물의 효능에 대하여 테스트하기에 적절한 생체내 모델은 설정되어 있으며, 이는 문헌[K. Kiser et al., Infect and Immunity, 67(10), 5001-5006 (1999)]에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 미생물을 상처로부터 탈집락화시키는데 사용할 수 있다. 또한, 실시예 부문에서는 항균 조성물의 정적 코팅과 접하는 미생물을 배치한 생체내 모델이 개시되어 있다. 이러한 테스트 방법은 코 탈집락화를 비롯한 대부분의 국소 방부 적용예에 대한 본 발명의 조성물의 잠재적인 효능을 비교하기에 적절하다.
본 발명의 조성물을 사용한 탈집락화 방법은 특히 진균, 예컨대 아스페르질루스종(Aspergillus spp.) 및 푸사리움종(Fusarium spp.)에 대하여 면역 손상된 환자(종양 환자, 당뇨병, HIV 환자, 이식 환자 등)에 특히 유용하다.
특히, 본 발명의 조성물은 감염의 임상적 징후, 예컨대 감염, 고름, 삼출물 등을 나타내거나 또는 나타내지 않을 수 있는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(enterococcus)를 제거하기 위하여 만성 상처에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 특정의 조성물은 사멸시키기가 매우 곤란할 수 있으며, 대상 포진(헤르페스), 만성 부비동염, 중이염 및 기타의 국소 질환을 일으킬 수 있는 지질-외피보유 바이러스를 사멸시킬 수 있다.
당업자는 본 발명의 조성물을 당업계에 공지된 분석 및 박테리아 스크리닝 방법을 사용하여 항균 활성을 제공할 경우 용이하게 결정할 수 있다. 용이하게 실시한 분석은 선택한 공지의 또는 입수가 용이한 생육성 미생물 숙주, 예컨대 엔테로코쿠스종(Enterococcus spp.), 아스페르질루스종(Aspergillus spp.), 에쉐리치아종(Escherichia spp.), 스타필로코쿠스종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스종(Streptococcus spp.), 슈도모나스종(Pseudomonas spp.) 또는 살모넬라종(Salmonella spp.)을 적절한 온도에서 배양 매체중에서 소정의 박테리아 부하 수준에서 테스트 조성물에 노출시키는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물의 경우, 실시예 부문에 설명된 항균 효능 테스트를 사용하여 실시하는 것이 가장 간편하다. 간략하게는, 항균 조성물을 살균 표면에 코팅하고, 박테리아 현탁액을 조성물의 표면에 직접 분포시킨다. 충분한 접촉 시간후, 노출된 박테리아를 포함하는 샘플을 수집하고, 중화 브로쓰에 넣고, 샘플을 취하고, 희석시킨 후, 한천상에 평판배양시킨다. 평판배양된 샘플을 적절한 온도 및 습도에서 48 시간 동안 배양시키고, 평판상에서 성장하는 생육성 박테리아 콜로니의 수를 계수한다. 일단 콜로니를 계수하면, 테스트 조성물에 의하여 야기된 박테리아의 수의 감소는 용이하게 측정된다. 박테리아의 감소는 일반적으로 노출후 초기 접종물 계수의 log10 내지 접종물 계수의 log10 사이의 차이에 의하여 측정되는 log10 감소로서 기록한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 10 분간, 바람직하게는 2.5 분간 테스트 박테리아중에서 평균치가 2 log 이상 감소된다.
다수의 바람직한 조성물은 MRSA(그램 양성, ATCC 번호 16266) 및 이. 콜리(그램 음성, ATCC 번호 11229)에 대한 항균 활성에 대하여 실시예 부분에서 설명한 바와 같이 테스트하였다. 또한, 본 발명의 바람직한 조성물은 항균 활성이 매우 신속하다. 실시예 부문에서 알 수 있는 바와 같이, 바람직한 배합물은 10 분간 노출후, 바람직하게는 2.5 분간 노출후 이들 2 개의 유기체중 1 이상에 대하여 평균 log 감소가 4 log 이상으로 달성될 수 있다. 더욱 바람직한 조성물은 10 분간 노출후, 바람직하게는 2.5 분간 노출후 이들 2 개의 유기체중 1 이상에 대하여 평균 log 감소가 5 log 이상, 더욱 바람직하게는 6 log 이상으로 달성될 수 있다.
잔류 항균 효능의 경우, 본 발명의 조성물은 이환부에 적용후 또는 개체의 전완에 조성물을 테스트한 후 1 시간 이상 동안, 보다 바람직하게는 3 시간 이상 동안, 더욱 보다 바람직하게는 24 시간 이상 동안 평균 log 감소가 바람직하게는 1 log 이상, 보다 바람직하게는 1.5 log 이상, 더욱 보다 바람직하게는 2 log 이상으로 유지된다. 이를 테스트하기 위하여, 건강한 개체의 전완에 약 4 ㎎/㎠의 함량으로 균일한 습식 코팅으로서 개체의 전완에 조성물을 적용하고, 약 5×5 ㎝의 부위에 걸쳐 통상적으로 최소 10 분간 피부상에서 유지되도록 하였다. 조성물을 23℃의 정상의 염수(0.9 중량% 염화나트륨)로 약하게 세정하였다. 염수로 세정한 부위를 30 분간 약 106 박테리아/㎖의 접종물중에서 공지의 부피의 박테리아[통상적으로 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) 또는 이. 콜리(E. coli)]에 노출시켰다. 박테리아를 다시 도포하고, 유효한 중화제로 처리하고, 배양하여 잔류 박테리아를 정량화하였다. 특히 바람직한 조성물은 부위에 염수가 떨어지지 않도록 가능한한 부위에 가까이 염수 용기를 두어 부위에 부은 500 ㎖ 염수로 부드럽게 세정한 후, 박테리아의 1 log 이상 감소, 바람직하게는 2 log 이상 감소를 보유하였다.
본 발명의 특정의 구체예는 미생물 내성을 생성하기에 매우 낮은 가능성을 갖는 것이 중요하다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 조성물은 초기 MIC(즉, 최소 억제 농도) 수준에 대한 최종 MIC 수준의 비의 증가가 16 미만, 보다 바람직하게는 8 미만, 더욱 보다 바람직하게는 4 미만이다. 이러한 내성 분석의 출현은 미생물을 방부제의 서브 MIC 수준(예, MIC의 1/2)으로 초기에 처리하고, 24 시간 후, 미생물을 방부제 농도의 2배를 포함하는 브로쓰에 통과시켰다. 이를 8 일간 반복하고, 매일 미생물을 제거하여 새로운 MIC를 측정하였다. 그리하여, 내성 형성이 낮은 조성물을 복수회 1 일 이상에 걸쳐 적용하여 국소 감염을 처리하고 원치 않는 박테리아를 박멸(예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 코 집락화)시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 피부, 피부 병변 및 점막상에서 미생물을 급속하게 사멸 내지는 불활성화시키는 유효량의 항균제를 포함한다. 특정의 구체예에서, 거의 전부의 미생물을 1 이상의 투여량으로, 5 일간, 바람직하게는 3 일간, 보다 바람직하게는 2 일간, 가장 바람직하게는 24 시간 이내에 박멸 내지는 불활성화시켰다.
본 발명의 바람직한 조성물은 일반적으로 피부, 피부 병변 및 점막(전비공, 비강, 비인두강 및 상부 기도의 기타의 부분 포함)에 대하여 자극 수준이 일반적으로 낮다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 특정의 조성물은 글락소 스미쓰 클라인으로부터 입수 가능한 BACTROBAN 연고(피부) 또는 BACTROBAN NASAL(전비공) 제품보다 더이상 자극적이지 않다.
본 발명의 바람직한 조성물은 적절한 효능을 얻기 위하여 비교적 긴 시간 동안 실재한다. 예를 들면, 본 발명의 특정의 조성물은 항균 활성을 갖는 적용 부위에서, 1 시간 이상 동안, 바람직하게는 4 시간 이상 동안, 보다 바람직하게는 8 시간 이상 동안 유지된다. 이는 소정 시간 후 부위를 면봉으로 닦고, 적절한 분석 기법, 예컨대 기체 크로마토그래피(GC) 또는 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 항균 활성에 대하여 테스트하여 용이하게 측정할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 물리적으로 안정하다. 본 명세서에서 사용한 "물리적으로 안정한" 조성물이라는 것은 23℃에서 3 개월 이상 동안, 바람직하게는 6 개월 이상 동안 보관중 초기 상태로부터 실질적인 침전, 결정화, 상 분리 등에 의하여 상당한 변화가 없는 것이다. 특히 바람직한 조성물은 조성물의 10 ㎖의 샘플을 15 ㎖의 원추형 눈금이 새겨진 플라스틱 원심분리관(코닝)에 넣고 약 2,275×g(예, 10 분간 3,000 (rpm), Labofuge B, 모델 2650, 서독 오스테로데에 소재하는 헤라우스 세파테크 게엠베하 제조)에서 원심분리하거나 또는 2,275×g의 원심분리력에서 유사한 원심분리로 처리하면 시험관의 바닥 또는 상부에 눈에 띠는 상 분리가 나타나지 않는다. 또한, 0.5 ㎖ 미만의 상 분리는 샘플중에 물리적 분리의 또다른 징후가 없는 한 안정한 것으로 간주한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 화학적 안정성이 우수하다. 이는 특히 가수분해되거나 열 및/또는 광 분해될 수 있는 화합물, 예컨대 클로르헥시딘에 관한 것이다. 가장 바람직한 조성물은 4 주간 40℃에서 숙성후 23℃에서 초기 5 일의 평형화 경과후 밀폐된 용기내에서 방부제 성분의 97% 이상의 평균치를 보유한다. 보유율이라는 것은 보유된 방부제 성분의 중량%를 의미하는 것으로 이해한다. 이는 분해를 일으키지 않는 밀폐된 용기내에서 숙성된(즉, 초기 5 일의 평형화 경과후 숙성된) 샘플에서 잔존하는 함량을, 동일하게 제조한 샘플(바람직하게는 동일한 배취로부터의)중의 실제의 측정치와 비교하고, 23℃에서 5 일간 방치하여 측정한다. 이러한 방부제 성분의 수준은 기체 크로마토그래피 또는 고 성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기의 제형중 하나로 존재할 수 있다:
· 소수성 연고: 조성물은 소수성 베이스(예, 바셀린, 점증화된 또는 겔화된 수불용성 오일 등) 및 임의로 소량의 수용성 상으로 제제화된다.
· 수중유 에멀젼: 조성물은 소수성 성분의 불연속 상 및, 물 및 임의로 1 이상의 극성 친수성 담체뿐 아니라 염, 계면활성제, 유화제 또는 기타의 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼에 방부제를 유화시킨 배합물이 될 수 있다. 이들 에멀젼은 수용성 또는 수팽윤성 중합체뿐 아니라, 에멀젼을 안정화시키는 것을 돕는 1 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 이들 에멀젼은 일반적으로 미국 특허 출원 제09/966,511호에 기재된 바와 같이 높은 전도율 값을 갖는다.
· 유중수 에멀젼: 조성물은 소수성 성분의 연속 상 및, 물 및 임의로 1 이상의 극성 친수성 담체뿐 아니라, 염 또는 기타의 성분을 포함하는 수성 상을 포함한 에멀젼에 방부제를 혼입시킨 제제가 될 수 있다. 이러한 에멀젼은 유용성 또는 오일 팽윤성 중합체뿐 아니라, 에멀젼을 안정화시키는 것을 돕는 1 이상의 유화제를 포함할 수 있다.
· 점증화된 수성 겔: 이러한 시스템은 500 cps 초과, 바람직하게는 5,000 cps 초과인 점도를 달성하도록 점증화된 수성 상을 포함한다. 가장 바람직한 시스템은 10,000 cps 초과, 보다 바람직하게는 25,000 cps 초과, 가장 바람직하게는 50,000 cps 초과인 점도를 갖는다. 점도는 본 명세서에 설명된 점도 테스트를 사용하여 측정한다. 이러한 시스템은 본 명세서에 기재된 방부제를 포함하며, 하기에서 설명한 바와 같이 적절한 천연의, 개질된 천연 또는 합성 중합체에 의하여 점증화된다. 또한, 점증화된 수성 겔은 조성물을 효과적으로 점증화시키는 적절한 유화제, 예컨대 알킬 알콜 및 폴리에톡실화 알킬 쇄 계면활성제를 사용하여 점증화시킬 수 있다. 이의 예로는 크로다 인코포레이티드로부터 입수한 Polawax, Behenyl TMS, Crodaphos CES, Cosmowax 및 Crothix 시스템 등이 있다.
· 친수성 겔: 이는 연속 상이 물을 제외한 1 이상의 수용성 친수성 성분을 포함하는 시스템이다. 이러한 제제는 임의로 약 20 중량% 이하의 물을 포함할 수 있다. 특정의 조성물에서는 고 농도가 적절할 수 있다. 적절한 친수성 성분의 예로는 1 이상의 글리콜(예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 등), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드 및/또는 부틸렌 옥시드의 랜덤 또는 블록 공중합체, 분자당 1 이상의 소수성 부분을 갖는 폴리알콕실화 계면활성제, 실리콘 코폴리올뿐 아니라, 이들의 조합물 등이 있다. 당업자는 에톡실화의 정도는 23℃에서 친수성 성분이 수용성 또는 수 분산성이 되기에 충분하여야 한다는 것을 숙지하고 있을 것이다. 대부분의 구체예에서, 물 함량은 조성물의 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 미만이다.
대부분의 구체예에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 점도 테스트에 의하여 측정시 점도가 20 cps 이상, 바람직하게는 100 cps 초과, 보다 바람직하게는 1,000 cps 초과, 더욱 보다 바람직하게는 10,000 cps 초과, 가장 바람직하게는 25,000 cps 초과이다. 이동을 감소시키고 그리고 장시간 항균 활성을 얻기 위한 실재성(유체에 의한 제거 내성)을 제공하기 위하여서는 더 높은 점도가 바람직하다. 가장 바람직한 조성물은 23-25℃에서 점도 테스트에 의하여 측정시 점도가 50,000 cps 초과, 가장 바람직하게는 100,000 cps 초과이다. 가장 바람직한 조성물은 포유동물 조직과의 접촉시 조성물이 실재성을 유지하도록 32℃, 35℃ 또는 37℃ 정도로 가열후조차도 상기 점도 수치를 따른다.
방부제 성분
방부제 성분은 항균 활성의 적어도 일부분을 제공하는 조성물의 성분이다. 즉, 방부제 성분은 1 이상의 미생물에 대한 적어도 일부분의 항균 활성을 갖는다. 이는 일반적으로 본 발명의 조성물의 주요 활성 성분으로 간주한다. 이러한 방부제 성분은 비구아니드 및 비스비구아니드, 예컨대 클로르헥시딘 및, 디글루코네이트, 디아세테이트, 디메토설페이트 및 디락테이트 염뿐 아니라, 이들의 혼합물을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 이의 다양한 염; 중합체 4차 암모늄 화합물, 예컨대 폴리헥사메틸렌비구아니드; 은 및 각종 은 착체; 소 분자 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄 및 알킬 치환된 유도체, 디-장쇄 알킬(C6-C18) 4차 암모늄 화합물, 할로겐화세틸피리디늄 및 이의 유도체, 염화벤제토늄 및 이의 알킬 치환된 유도체 및 옥테니딘; 및 이의 친화성 조합물로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 방부제의 유효량을 포함한다. 이러한 양이온성 방부제의 유형은 하기에서 추가로 논의한다.
비구아니드 및 비스비구아니드
이러한 유형의 방부제는 화학식 R-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH(CH2)nNHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R로 나타내며, 여기서 n은 3-10, 바람직하게는 4-8, 가장 바람직하게는 6이고; R은 가능한 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 C4-C18 분지쇄 또는 직쇄 알킬 또는 가능한 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C12 아릴 또는 알카릴이다.
이러한 유형의 바람직한 화합물은 클로르헥시딘이다. 이는 유리 염기로서 존재할 수 있으나, 바람직하게는 아세테이트, 글루코네이트, 락테이트, 메토설페이트(CH3OSO3 -)의 2가 염 또는 할로겐화물 또는 이들의 조합물로서 존재한다. 디아세테이트, 디글루코네이트, 디락테이트 및 디메토설페이트 염이 가장 바람직한데, 이는 이들 염이 모두 1 g/100 ㎖ 초과의 용해도 한계치를 갖기 때문이다, 예를 들면, 디글루코네이트 염의 용해도 한계치는 20 g/100 ㎖이고, 디아세테이트의 용해도 한계치는 1.9 g/100 ㎖이다. 가장 바람직한 화합물은 클로르헥시딘 디글루코네이트(CHG)이다. 기타의 음이온도 유용할 수 있다. 그러나, 수성 유체중에서의 용해도가 처리 유기체의 상기의 최소 억제 농도(MIC)보다 높도록 하기 위하여 반대이온을 사용하여 이러한 유형뿐 아니라 기타의 양이온성 방부제를 사용하는 것이 중요하다. 용해도 한계치가 MIC보다 낮을 경우, 처리는 비효과적일 수 있다.
이러한 유형의 방부제는 비수성이며, 빛을 차단하는 배합물에서 특히 바람직하다. 이는 화합물의 분해를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 약 20 중량% 미만의 물을 포함하는 조성물중에 사용할 경우, 이러한 유형의 방부제는 방부제를 가용화시키는 친수성 담체를 사용하여 배합하는 것이 바람직하다. 클로르헥시딘 글루코네이트에 대한 적절한 용매의 예로는 글리콜(분자당 2 이상의 히드록실기를 갖는 화합물), 예컨대 분자량이 2,000 달톤 미만, 바람직하게는 1,000 달톤 미만, 가장 바람직하게는 약 800 달톤 미만인 PEG; 글리세린 및 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 트리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 랜덤 또는 블록 공중합체, 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 파네토테놀, 글루쿠로노락톤, 글루콘산 등뿐 아니라, 기타의 극성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 부티롤락톤 등이 있다.
또한, 클로르헥시딘뿐 아니라 기타의 양이온성 방부제 화합물을 배합하여 계면활성제 및/또는 유화제를 혼입하여 형성할 수 있는 미셀중에서 격리시켜 불활성화를 방지할 경우 주의를 기울여야만 한다. 바람직한 배합물은 친수성 연고; CHG의 활성을 감소시키지 않는 계면활성제, 예컨대 폴록사머를 포함하거나 또는 계면활성제를 포함하지 않는 중합체 점증제로 점증화시킨 수성 액제; 및 주요량의 소수성 성분을 포함하고, 바람직하게는 친수성 성분을 더 포함하는 연고 등이다.
비스(비구아니드), 예컨대 클로르헥시딘은 염기성이 크며, 음이온성 물질과의 다수의 이온성 결합을 형성할 수 있다. 이러한 이유로, 비구아니드 함유 조성물은 방부제의 침전을 초래할 수 있는 음이온성 화합물을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 이러한 이유로, 점증제가 존재할 경우, 이는 비이온성 및/또는 양이온성 중합체 또는 유화제를 주성분으로 하는 것이 바람직하다. 예를 들면 수화제로서 유용한 음이온성 게면활성제는 배제되어야만 할 수도 있다. 또한, 특정의 쯔비터이온성, 수용성이 크거나 또는 비-침전 음이온 유화제 및 계면활성제가 유용할 수도 있다. 할로겐화물 염은 배제되어야만 할 수도 있다. 예를 들면 클로르헥시딘 디글루코네이트(CHG)는 할로겐화물 염의 존재하에 신속하게 약 0.1 M의 농도 이상으로 침전된다. 그러므로, 시스템이 CHG 또는 기타의 이와 같은 유형의 방부제를 포함하고 안정성 또는 기타의 목적을 위하여 염을 포함하여야만 할 경우, 글루코네이트 염, 예컨대 트리에탄올아민 글루코네이트 또는 글루콘산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 추가의 방부제를 조성물에 혼입할 경우, 비이온성 또는 양이온성인 것이 바람직하다.
중합체 4차 아민 화합물
또한, 4차 아민기를 포함하는 항균 중합체를 본 발명의 방부제로서 사용할 수 있다. 이는 통상적으로 6 개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 8 개 이상의 탄소 원자를 갖는 1 이상의 알킬 또는 아랄킬쇄를 갖는 4차 아민기를 갖는 중합체이다. 이러한 중합체는 선형, 분지쇄, 과분지쇄 또는 덴드리머일 수 있다. 바람직한 항균 중합체 4차 아민 중합체의 예는 미국 특허 제6,440,405호, 제5,408,022호 및 제5,084,096호; PCT 공개 제WO/02102244호 및 문헌[Disinfection, Sterilization and Preservation, S. Block, 4th ed., 1991, Chapter 13, Lea & Febiger]에 기재된 것 등이 있다.
중합체 4차 암모늄 방부제 화합물의 특히 바람직한 유형으로는 폴리비구아니드가 있다. 이러한 유형의 화합물은 화학식 X-R1-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-R2-NHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R3-X로 나타나며, 여기서 R1, R2 및 R3는 바람직하게는 2 내지 10 개의 메틸렌기, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 개의 메틸렌기, 가장 바람직하게는 6 개의 메틸렌기를 갖는 폴리메틸렌기와 같은 연결기이다. 메틸렌기는 가능한 위치에서 할로겐, 히드록실 또는 페닐기로 임의로 치환될 수 있다. X는 말단기이며, 통상적으로 아민, 아민염 또는 디시안디아미드기이다. 이러한 유형의 바람직한 화합물은 미국 델라웨어주 윌밍턴에 소재하는 아베치로부터 Cosmocil CQ로 시판중인 폴리헥사메틸렌 비구아니드(PHMB)이다.
이러한 유형의 화합물은 통상적으로 0.05 중량% 이상, 바람직하게는 0.1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.25 중량% 이상, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 이상의 함량으로 사용된다. 이러한 유형의 화합물은 조성물의 약 8 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 6 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 4 중량% 미만으로 사용된다. 폴리(비구아니드) 방부제, 예컨대 PHMB는 염기성이 크며, 음이온성 물질과 복수개의 이온 결합을 형성할 수 있다. 이러한 이유로, 비구아니드 함유 조성물은 방부제의 침전 및/또는 불활성화를 초래할 수 있는 음이온성 화합물을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 이러한 이유로, 점증제가 존재할 경우, 이는 비이온성 및/또는 양이온성 중합체 또는 유화제를 주성분으로 하는 것이 바람직하다. 예를 들면 수화제로서 유용한 음이온성 계면활성제를 배제시켜야만 할 수도 있다. 특정의 쯔비터이온성, 수용성이 크거나 또는 비-침전 음이온 유화제 및 계면활성제가 유용할 수도 있다. 할로겐화물 염은 배제되어야만 할 수도 있다.
은 및 은 착체:
또한, 은은 효과적인 방부제로서 알려져 있으며, 상처 및 기타의 국소 감염을 치료하기 위하여 크림 형태로 사용되어 왔다. 또한, 은은 비강 탈집락화에도 유용할 수 있다. 은의 활성 형태는 은 제올라이트; 무기 은 염, 예컨대 질산은, 염화은, 황산은, 티오황산은; 은 알킬, 아릴 및 아랄킬 카르복실레이트(바람직한 카르복실레이트 음이온은 약 8 개 미만의 탄소 원자를 포함하는 것, 예컨대 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트 및 글루코네이트염); 산화은, 콜로이드성 은, 나노결정형 은, 은 코팅된 미소구체, 각종 중합체와 착체를 형성한 은뿐 아니라 미국 특허 제6,579,906호 및 제6,224,898호에 개시된 바와 같은 덴드리머로부터 전달된 은; 및 은 항균성 착체, 예컨대 은 서파디아진을 비롯한 주지된 각종 은 염 및 착체로부터 전달될 수 있는 이온 Ag+이다. 은은 1차, 2차, 3차 및 4차 아민뿐 아니라 이들의 중합체 형태와 착체를 임의로 형성할 수 있으며, 은 단백질 착체가 될 수 있다.
피부 탈색이 바람직하지 않을 경우, 특정의 은 착체, 예컨대 미국 특허 제6,468,521호, 제5,326,567호, 제5,429,819호 및 제5,326,567호에 개시된 것을 사용할 수 있다. 놀랍게도, 이들 은 화합물 및 이온은 본 발명의 소수성 비이클 조성물로부터 전달될 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 조성물에 혼입된 친수성 성분을 포함한다. 또한, 은 방부제는 비이클로서 소수성 성분(들)을 포함하는 조성물로부터 전달될 수 있다.
은 함유 화합물은 빛을 차단하여야만 하며, 부형제의 침전을 방지하여야만 한다. 예를 들면, 특정의 음이온성 계면활성제는 은의 불활성화를 초래할 수 있다. 그러므로, 바람직한 수화제, 침투 개선제 및/또는 유화제는 비이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성이다. 또한, 양이온 계면활성제의 음이온은 은의 활성화를 방지하도록 선택하여야만 한다. 바람직한 계면활성제는 비이온성 및 아민 작용성 계면활성제(1차, 2차, 3차 및 4차 아민기 함유 계면활성제 포함)이다.
방부 조성물중의 은 이온의 농도는 조성물의 총량을 기준으로 하여 0.20 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 가장 바람직하게는 0.75 중량% 이상이다. 은 농도는 조성물의 총량을 기준으로 하여 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 8 중량% 미만, 가장 바람직하게는 6 중량% 미만이다. 은 염 및 착체는 당업자가 이해하는 바와 같이 전술한 범위내에서 은 이온 농도를 달성하기 위하여 분자량을 기준으로 하여 조절되어야만 한다.
본 발명의 조성물에 은 화합물을 사용할 경우, 이는 미생물과 접촉시 은 이온을 산출할 수 있다. 이의 예로는 은 염 및 은 산화물이 있다. 바람직한 화합물로는 질산은, 티오황산은, 염화은, 인산은, 황산은 및 할로겐화은 염 등이 있다.
소 분자 4차 암모늄 화합물:
이러한 유형의 화합물은 통상적으로 1 이상의 4차 암모늄 기를 포함하며, 여기서 4차 암모늄 기에 결합된 것은 1 이상의 C6-C18 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 아랄킬 쇄이다. 적절한 화합물은 문헌[Disinfection Sterilization and Preservation, S. Block, 4th ed., 1991, Chapter 13, Lea & Febiger]에 개시된 것을 포함한다. 이러한 유형의 특히 바람직한 화합물은 1 또는 2 개의 C8-C18 알킬 또는 아랄킬쇄를 포함하며, 이는 화학식 R1R2NR3R4+X-로 나타낼 수 있으며, 여기서 R1 및 R2는 가능한 위치에 N, O 또는 S로 치환될 수 있는 C1-C18 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알카릴 또는 아랄킬쇄이며, 단 1 이상의 R1 및 R2는 가능한 위치에 N, O 또는 S로 치환될 수 있는 C8-C18 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알카릴 또는 아랄킬쇄이다. R3 및 R4는 C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 또는 C8-C12 알카릴기이다. 또한, R3 및 R4는 4차 암모늄기의 질소를 갖는 피리딘 고리와 같은 고리를 형성할 수 있다. X는 음이온, 바람직하게는 할로겐화물, 가장 바람직하게는 Cl- 또는 Br-이다. 기타의 음이온의 예로는 메토설페이트, 에토설페이트, 포스페이트 등이 있다. 이러한 유형의 바람직한 화합물의 예로는 모노알킬트리메틸암모늄 염, 모노알킬디메틸벤질 암모늄 염, 디알킬디메틸 암모늄 염, 염화벤제토늄 및 옥테니딘 등이 있다.
바람직한 4차 암모늄 방부제의 예로는 알킬쇄 길이가 C8-C18, 보다 바람직하게는 C12-C16, 가장 바람직하게는 혼합 쇄 길이를 갖는 할로겐화벤잘코늄 등이 있다. 예를 들면 통상의 염화벤잘코늄 샘플은 40%의 C12 알킬쇄, 50%의 C14 알킬쇄, 10%의 C16 알킬쇄를 포함할 수 있다. 이들은 론자를 비롯한 다수의 공급체로부터 입수 가능하며(Barquat MB-50); 페닐 고리에서 알킬기로 치환된 할로겐화벤잘코늄 등이 있다. 시판중인 예로는 론자로부터의 Barquat 4250; 알킬기의 쇄 길이가 C8-C18인 디할로겐화메틸디알킬암모늄 등이 있다. 혼합 쇄 길이, 예컨대 디옥틸, 디라우릴 및 디옥타데실의 혼합이 특히 유용할 수 있다. 이들 화합물의 예로는 론자로부터의 Bardac 2050, 205M 및 2250; 메렐 랩스로부터 Cepacol Chloride로 입수 가능한 염화세틸피리디늄과 같은 할로겐화세틸피리디늄; 롬 앤 하스로부터 Hyamine 1622 and Hyamine 10X로 입수 가능한 할로겐화벤제토늄 및 할로겐화 알킬 치환된 벤제토늄; 옥테니딘 등이 있다.
방부제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 통상적으로 0.50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.75 중량% 이상, 가장 바람직하게는 1.0% 중량% 이상의 농도로 조성물에 첨가된다. 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 6 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 4 중량% 미만, 가장 바람직하게는 3 중량% 미만이다. 이러한 방부제로 배합된 수성 조성물(또는 이들 조성물의 수성상)의 pH는 통상적으로는 3-9, 가장 바람직하게는 3.5-7이다.
본 발명의 조성물은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도의 1 이상의 방부제를 포함한다. 이러한 조성물은 "사용 준비가 된" 또는 "사용한 바와 같은" 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.2 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.35 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 1 이상, 2 이상 또는 심지어 3 중량% 이상의 방부제 총 함량을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 방부제(들)는 "사용 준비가 된" 또는 "사용한 바와 같은" 조성물을 기준으로 하여 20 중량% 이하, 보다 바람직하게는 15 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 6 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 특정의 조성물은 사용 전에 희석하고자 할 경우 농도가 더 높을 수 있다.
본 발명의 방부제는 단독으로 사용되거나 또는 조합 사용하여 조직상의 미생물을 효과적으로 사멸시킬 수 있다. 방부제의 특정의 조합물이 특히 유용할 수는 있으나, 불안정한 배합물 또는 항균 활성의 불활성화를 초래할 수 있다. 예를 들면, 양이온성 방부제, 예컨대 비구아니드 및 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 4차 암모늄 화합물 및 은의 조합은 알킬 카르복실산과 비친화성일 수 있다. 반대로, 기타의 방부제 조합물은 강화 또는 상승 효과를 산출할 수 있다.
본 발명의 방부제는 단독으로 사용할 수 있거나 또는 조합하여 사용할 수 있거나 또는 조직상의 미생물을 효과적으로 사멸시키기 위하여 기타의 방부제와 함께 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 것과 함께 사용하기 위한 추가의 방부제의 예로는 "방부 조성물 및 이의 사용 방법"라는 명칭으로 2004년 9월 7일자로 출원된 본 출원인의 동시계류중인 미국 특허 출원 제10/936,133호에 제공된 바와 같은 퍼옥시드, C6-C14 알킬 카르복실산 및 알킬 에스테르 카르복실산, 항균 천연 오일 및 이의 친화성 조합물; "페놀성 방부 조성물 및 이의 사용 방법"의 명칭으로 2004년 9월 7일자로 출원된 출원인의 동시계류중인 미국 특허 출원 제10/936,171호에 제공된 디페닐 에테르, 페놀, 할로겐화 페놀, 비스페놀, 레소르시놀 및 이의 유도체, 아닐리드 및 이들의 조합물 등이 있다.
방부제의 특정의 조합이 특히 유용할 수 있으며, 기타의 방부제는 항균 활성의 불안정한 배합 또는 불활성화를 초래할 수 있다. 예를 들면, 양이온성 방부제, 예컨대 비구아니드 및 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 4차 암모늄 화합물 및 은의 조합은 알킬 카르복실산과 비친화성이 될 수 있다. 반대로, 기타의 방부제 조합은 상승 또는 강화 작용을 생성할 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 방부제는 다가 알콜의 C7-C14 포화 지방 산 에스테르, 다가 알콜의 C8-C22 불포화 지방 산 에스테르, 다가 알콜의 C7-C14 포화 지방 에테르, 다가 알콜의 C8-C22 불포화 지방 에테르, 이의 알콕실화 유도체 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 항균 지질 방부제와 임의로 조합될 수 있으며, 여기서 알콕실화된 유도체는 다가 알콜 1 몰당 알콕시드 5 몰 미만을 포함하며, 단, 수크로스를 제외한 다가 알콜의 경우, 에스테르는 모노에스테르를 포함하며, 에테르는 모노에테르를 포함하며, 수크로스의 경우 에스테르는 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물을 포함하며, 에테르는 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물을 포함한다. 이러한 유형의 유용한 방부제는 "항균 조성물 및 이의 사용 방법"이라는 명칭으로 2003년 9월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/659,571호에 추가로 기재되어 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "지방"이라는 것은 C6-C18의 홀수 또는 짝수의 알킬 및 알킬렌 탄화수소 쇄를 지칭한다.
또는, 항균 지질은 C2-C8 히드록시카르복실산의 C8-C12 지방 알콜 에스테르(또한 종종 C8-C12 지방 알콜의 C2-C8 히드록시카르복실산 에스테르로도 지칭함), C2-C8 히드록시카르복실산의 C8-C22 단일불포화 또는 다중불포화 지방 알콜 에스테르(또한 종종 C8-C22 단일불포화 또는 다중불포화 지방 알콜의 C2-C8 히드록시카르복실산 에스테르로도 지칭함) 또는 이의 알콕실화 유도체가 될 수 있다. 알콕실화된 유도체는 일반적으로 다가 알콜 또는 히드록실 산 1 몰당 알콕시드 5 몰 미만을 포함한다. 히드록시카르복실산 부분은 지방족 및/또는 방향족 기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 살리실산의 지방 알콜 에스테르도 가능하다. 이러한 유형의 유용한 방부제는 "항균 조성물 및 방법"이라는 명칭으로 2005년 3월 10일자로 출원된 본 출원인의 동시계류중인 미국 특허 출원 제60/660,594호에 추가로 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "지방 알콜"은 짝수 또는 홀수의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬렌 단일작용성 알콜이며, "지방 산"은 짝수 또는 홀수의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬렌 단일작용성 카르복실산이다.
신속한 항균 활성을 달성하기 위하여, 배합물은 소수성 상에서의 용해도 한계치에 근접하거나 또는 바람직하게는 이를 초과하는 조성물중의 1 이상의 방부제를 혼입할 수 있다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 의도는 아니나, 소수성 성분으로 분배되는 것이 바람직한 방부제는 거의 항상 수성 상이거나 또는 수성 상과 관련이 있는 미생물을 사멸시키는데 용이하게 이용되지는 않는다. 대부분의 조성물에서, 방부제는 23℃에서 소수성 성분의 용해도 한계치의 60% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 보다 바람직하게는 100% 이상, 가장 바람직하게는 120% 이상으로 혼입되는 것이 바람직하다. 이는 방부제를 포함하지 않는 배합물을 생성하고, 상을 분리하고(예, 원심분리 또는 기타의 적절한 분리 기법에 의하여) 그리고 침전이 발생할 때까지 점진적으로 더 큰 함량의 방부제를 첨가하여 용해도 한계치를 결정하여 간편하게 측정한다. 또는, 배합물이 공지되어 있을 경우, 친유성 상을 형성하고 적절한 비율로 이들을 혼합하고, 용해도 한계치를 결정하는 성분을 취할 수 있다. 당업자라면, 과포화 용액의 생성은 정확한 측정을 위하여 배제되어야 한다는 것을 숙지하고 있을 것이다.
인핸서 성분
본 발명의 조성물은 인핸서를 포함하여 항균 활성을 강화시킬 수 있다. 활성 강화는 특히 그램 음성 박테리아, 예컨대 이. 콜리(E. coli) 및 슈도모나스종(Psuedomonas sp)에 대하여 특히 유용할 수 있다. 선택한 인핸서는 박테리아의 세포 외피에 영향을 미치는 것이 바람직하다. 특정의 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니나, 방부제가 세포질로 더욱 용이하게 유입되도록 하거나 및/또는 세포 외피의 파괴를 촉진시켜 인핸서가 작용하는 것으로 알려져 있다. 인핸서 성분은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 기타의 카르복실산, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 킬레이트제, 페놀성 화합물(예컨대 특정의 항산화제 및 파라벤), C1-C10 모노히드록시 알콜 또는 글리콜 에테르(즉, 에테르 글리콜) 등을 포함할 수 있다. 인핸서의 각종 조합은 필요할 경우 사용할 수 있다.
알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산 및 기타의 카르복실산 인핸서는 이의 양성자화된 유리 산 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 산성 인핸서 모두가 유리 산 형태로 존재할 필요는 없으나, 하기에 제시한 바람직한 농도는 유리 산 형태로 존재하는 함량을 지칭한다. 또한, 카르복실산 기를 포함하는 킬레이트제 인핸서는 1 이상의, 보다 바람직하게는 2 이상의 카르복실산 기가 이의 유리 산 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 하기에 제시된 농도는 이를 해당 경우로 간주한다. 또한, 킬레이트제 인핸서는 인산염 또는 포스폰산 기를 포함할 수 있다. 기타의 조성물 성분과의 상호작용으로 인하여 침전이 발생할 경우, 또다른 인핸서를 고려하여야 한다. 비-이온성 인핸서가 본 발명의 방부제 유형 모두에 대하여 유용하며, 음이온성 인핸서, 예를 들면 카르복실산 및 킬레이트제가 양이온성 방부제와 친화성을 갖지 않을 수 있다. 침전이 발생할 경우, 또다른 인핸서를 사용하여야만 한다.
특정의 구체예에서, "항균 조성물 및 방법"이라는 명칭으로 2004년 9월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/936,949호에 개시된 철분 포획체 및 철 결합 단백질; "미생물 오염을 감소시키는 방법"이라는 명칭으로 2005년 3월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/660,830호에 기재된 바와 같은 당 및/또는 알콜과 같은 기타의 인핸서도 유용할 수 있다.
1 이상의 인핸서는 소정의 결과를 산출하기에 적절한 수준에서 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 초과의 함량으로, 바람직하게는 0.1 중량% 초과의 함량으로, 보다 바람직하게는 0.2 중량% 초과의 함량으로, 더욱 보다 바람직하게는 0.25 중량% 초과의 함량으로, 가장 바람직하게는 약 0.4 중량% 초과의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 이러한 농도는 통상적으로 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 기타의 카르복실산, 킬레이트제, 페놀류, 에테르 글리콜 및 C5-C10 모노히드록시 알콜에 적용된다. 일반적으로, 하기에서 상세하게 설명된 바와 같이 C1-C4 모노히드록시 알콜에 대하여서는 고 농도가 필요하다.
알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산 및 기타의 카르복실산 인핸서뿐 아니라 , 카르복실산기를 포함하는 킬레이트제는 배합된 조성물 100 g당 100 밀리몰 이하의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 대부분의 구체예에서, 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산 및 기타의 카르복실산 인핸서뿐 아니라, 카르복실산기를 포함하는 킬레이트제는 배합된 조성물 100 g당 바람직하게는 75 밀리몰 이하, 보다 바람직하게는 50 밀리몰 이하, 가장 바람직하게는 25 밀리몰 이하의 농도로 존재한다.
방부제 성분의 총 농도에 대한 인핸서 성분의 총 농도는 중량 기준으로 바람직하게는 10:1 내지 1:300, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:10이다.
인핸서를 사용할 경우 추가의 고려점은 조성물에서의 용해도 및 물리적 안정성이다. 본 명세서에서 논의된 다수의 인핸서는 바람직한 소수성 성분, 예컨대 광유 또는 바셀린중에서 불용성이다. 소량(통상적으로 30 중량% 미만, 바람직하게는 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 12 중량% 미만)의 친수성 성분의 첨가는 조성물의 용해를 돕고 물리적으로 안정화시킬 뿐 아니라, 항균 활성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 인핸서는 조성물이 물리적으로 안정하다면 용해도 한계치를 초과하여 존재할 수 있다. 이는 방부제의 층화(예, 침전 또는 크림 형성)가 상당하게 발생하지 않는 충분한 점성의 조성물을 사용하여 달성될 수 있다.
알파- 히드록시 산 . 알파-히드록시 산은 통상적으로 R5(CR6OH)nCOOH의 화학식으로 나타난 화합물이며, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬기(직쇄, 분지쇄 또는 고리형), C6-C12 아릴 기, C6-C12 아랄킬 기 또는 C6-C12 알카릴기(상기 아랄킬 또는 알카릴의 알킬 기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형임)이고, 여기서 R5 및 R6은 1 이상의 카르복실산기로 임의로 치환될 수 있으며, n=1-3, 바람직하게는, n=1-2이다.
알파-히드록시 산의 비제한적인 예로는 락트산, 말산, 구연산, 2-히드록시부탄산, 만델산, 글루콘산, 글리콜산(즉, 알파-히드록시에타논산), 주석산, 아스코르브산, 알파-히드록시옥탄산 및 알파-히드록시카프릴산뿐 아니라, 이의 유도체(예, 히드록실, 페닐기, 히드록시페닐기, 알킬기, 할로겐뿐 아니라, 이들의 조합물로 치환된 화합물) 등이 있다. 바람직한 알파-히드록시 산의 예로는 락트산, 말산 및 만델산 등이 있다. 이들 산은 D, L 또는 DL 형태로 존재할 수 있으며, 유리 산, 락톤 또는 이의 부분 염으로서 존재할 수 있다. 모든 형태는 용어 "산"에 의하여 포함된다. 바람직하게는, 산은 유리 산 형태로 존재한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 알파-히드록시 산은 락트산, 만델산 및 말산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 기타의 적절한 알파-히드록시 산은 미국 특허 제5,665,776호(Yu)에 기재되어 있다.
1 이상의 알파-히드록시 산은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 함량으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.25 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 1 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 3 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 더 높은 농도는 자극성이 될 수 있다.
알파-히드록시 산 인핸서 대 총 방부제 성분의 비는 바람직하게는 10:1 이하, 보다 바람직하게는 5:1 이하, 더욱 보다 바람직하게는 1:1 이하이다. 알파-히드록시 산 인핸서 대 총 방부제 성분의 비는 바람직하게는 1:20 이상, 보다 바람직하게는 1:12 이상, 더욱 보다 바람직하게는 1:5 이상이다. 알파-히드록시 산 인핸서 대 총 방부제 성분의 비는 1:12 내지 1:1 범위내인 것이 바람직하다.
베타- 히드록시 산 . 베타-히드록시 산은 통상적으로 화학식 R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH 또는
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의 화합물이며, 여기서 R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬기 (포화 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 기), C6-C12 아릴 기, C6-C12 아랄킬 기 또는 C6-C12 알카릴기(여기서 상기 아랄킬 또는 알카릴의 알킬기는 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리형기임)이고, 여기서 R7 및 R8은 1 이상의 카르복실산기로 임의로 치환될 수 있으며; m=0 또는 1이고; n=1-3(바람직하게는, n=1-2)이고; R21은 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
베타-히드록시 산의 비제한적인 예로는 베타-히드록시부탄산, 3-히드록시부탄산, 트로프산 및 트레토칸산 등이 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에서 유용한 베타-히드록시 산은 살리실산, 베타-히드록시부탄산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 기타의 적절한 베타-히드록시 산은 미국 특허 제5,665,776호(Yu)에 기재되어 있다.
1 이상의 베타-히드록시 산은 소정의 결과를 산출하기에 충분한 수준에서 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 3 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 더 높은 농도는 자극성이 될 수 있다.
베타-히드록시 산 인핸서 대 총 방부제 성분의 비는 바람직하게는 10:1 이하, 보다 바람직하게는 5:1 이하, 더욱 보다 바람직하게는 1:1 이하이다. 베타-히드록시 산 인핸서 대 총 방부제 성분의 비는 바람직하게는 1:20 이상, 보다 바람직하게는 1:15 이상, 더욱 보다 바람직하게는 1:10 이상이다. 베타-히드록시 산 인핸서 대 총 방부제 성분의 비는 1:15 내지 1:1인 것이 바람직하다.
물의 농도가 낮거나 또는 물을 거의 포함하지 않는 시스템에서, 에스테르화는 예를 들면, 방부제 또는 히드록실 작용 친수성 성분과의 반응에 의하여 인핸서의 손실의 기본 경로가 될 수 있다. 그래서, 특정의 알파-히드록시 산(AHA) 및 베타-히드록시 산(BHA)이 특히 바람직한데, 이는 AHA 또는 BHA의 히드록실 기의 반응에 의하여 에스테르화시키는 경향이 적은 것으로 밝혀졌기 때문이다. 예를 들면, 살리실산은 페놀성 히드록실기는 지방족 히드록실기보다 산성이 훨씬 더 커서 반응할 가능성이 훨씬 적기 때문에, 특정의 배합물에서 특히 바람직할 수 있다. 무수 또는 낮은 물 함량의 배합물중에서 기타의 특히 바람직한 화합물의 예로는 락트산, 만델산, 말산, 구연산, 주석산 및 글리콜산 등이 있다. 히드록실산을 포함하지 않으면서 히드록실기를 포함하지 않는 벤조산 및 치환된 벤조산은 에스테르기를 형성하는 경향이 감소되었기 때문에 바람직하다.
기타의 카르복실산 . 알파- 및 베타-카르복실산을 제외한 카르복실산은 인핸서 성분에 사용하기에 적절하다. 이의 예로는 통상적으로 16 개, 바람직하게는 12 개 이하, 더욱 바람직하게는 약 8 개 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 알카릴 카르복실산 등이 있다. 이들의 바람직한 유형은 화학식 R10(CR11 2)nCOOH로 나타낼 수 있으며, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기(이는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 기가 될 수 있음), C6-C12 아릴기, 아릴기와 알킬기 모두를 포함하는 C6-C16 기(이는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 기가 될 수 있음)이며, 여기서 R10 및 R11은 1 이상의 카르복실산기로 임의로 치환될 수 있으며, n=0-3, 바람직하게는 n=0-2이다. 바람직하게는, 카르복실산은 C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산 또는 C6-C16 알카릴 카르복실산이다.
산의 비제한적인 예로는 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 벤질산, 노닐벤조산 등이 있다. 벤조산이 특히 바람직하다.
1 이상의 카르복실산(알파- 또는 베타-히드록시 산 제외)은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 농도의 조성물을 기준으로 하여 0.1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 가장 바람직하게는 1 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 3 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다.
카르복실산(알파- 또는 베타-히드록시 산 제외)의 총 농도 대 방부제 성분의 총 농도의 비는 중량 기준으로 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:10이다.
킬레이트제 . 킬레이트화제(즉, 킬레이트제)는 통상적으로 용액중에서 금속과의 복수의 배위 부위가 가능한 유기 화합물이다. 통상적으로 이러한 킬레이트제는 다가음이온성 화합물이고, 다가 금속 이온과 최선의 배위 결합을 형성한다. 킬레이트제의 비제한적인 예로는 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염(예, EDTA(Na)2, EDTA(Na)4, EDTA(Ca), EDTA(K)2), 나트륨 산 피로포스페이트, 산성 나트륨 헥사메타포스페이트, 아디프산, 숙신산, 다가인산, 나트륨 산 피로포스페이트, 나트륨 헥사메타포스페이트, 산성화된 나트륨 헥사메타포스페이트, 니트릴로트리스(메틸렌포스폰산), 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 1-히드록시에틸렌, 1,1-디포스폰산 및 디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산) 등이 있다. 또한, 특정의 카르복실산, 특히 알파-히드록시 산 및 베타-히드록시 산은 킬레이트제, 예컨대 말산 및 주석산으로서 작용할 수 있다. 또한, 킬레이트제로서 제1철 또는 제2철 이온, 예컨대 철분 포획제 및 철-결합 단백질, 예컨대 락토페린 및 트랜스페린에 대한 특이성이 높은 화합물 등이 있다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 염, 숙신산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것 등이 있다. 바람직하게는, 유리 산 또는, EDTA의 모노염 또는 디염 형태를 사용한다.
1 이상의 킬레이트제는 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.25 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 또한, 바람직한 구체예에서, 킬레이트제는 복수의 상을 포함할 경우조차 조성물의 총 중량/부피를 기준으로 하여 300 μM 이상, 바람직하게는 500 μM 이상, 보다 바람직하게는 1,000 μM 이상, 가장 바람직하게는 200 μM 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 1 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다.
킬레이트제(알파- 또는 베타-히드록시 산 제외)의 총 농도 대 방부제 성분의 총 농도의 비는 중량 기준으로 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:10이다.
페놀성 유도체 화합물. 페놀성 화합물 인핸서는 통상적으로 화학식
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(산소를 통하여 고리에 결합된 1 이상의 기 포함)의 화합물이며, 여기서 m은 0 내지 3(특히 1 내지 3)이고, n은 1 내지 3(특히 1 내지 2)이며, 각각의 R12는 독립적으로 12 개 이하(특히 8 개 이하)의 탄소 원자를 포함하고 쇄 내에서 또는 쇄상에서 0(예, 카르보닐기로서) 또는 쇄상에서 OH로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐이고, 각각의 R13은 독립적으로 H 또는, 8 개 이하(특히 6 개 이하)의 탄소 원자를 포함하고 쇄 내에서 또는 쇄상에서 0(예, 카르보닐기로서) 또는 쇄상에서 OH로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐이며, 여기서 R13은 H이고, n은 바람직하게는 1 또는 2이다.
페놀성 유도체 인핸서의 비제한적인 예로는 부틸화 히드록시 아니솔, 예컨대 3(2)-t-부틸-4-메톡시페놀(BHA), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(BHT), 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질페놀, 2,6-디-t-4-헥실페놀, 2,6-디-t-4-옥틸페놀, 2,6-디-t-4-데실페놀, 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀, 2,6-디-t-4-부틸페놀, 2,5-디-t-부틸페놀, 3,5-디-t-부틸페놀, 4,6-디-t-부틸-레소르시놀, 메틸 파라벤(4-히드록시벤조산 메틸 에스테르), 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 2-펜옥시에탄올뿐 아니라 이들의 조합물 등이 있다. 페놀성 유도체 화합물의 바람직한 군으로는 상기 화학식에서 R13=H이고, R12는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알케닐이고, n은 0, 1, 2 또는 3인 것, 특히 1 이상의 R12는 부틸 및 특히 t-부틸인 페놀 종이고, 특히 이의 비독성 부재이다. 특정의 바람직한 페놀성 유도체 인핸서는 BHA, BHT, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸 파라벤뿐 아니라 이들의 조합물이다.
1 이상의 페놀성 유도체 화합물은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 의약 등급의 조성물중에서의 페놀성 화합물의 농도는 폭넓게 변경 가능하나, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 정도의 소량은 전술한 에스테르가 상기에 언급한 범위내에 존재할 경우 효과적일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.10 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.25 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 8 중량% 이하, 보다 바람직하게는 4 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 2 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다.
페놀의 총 농도 대 방부제 성분의 총 농도의 비는 중량 기준으로 10:1 내지 1:300, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:10이 바람직하다.
페놀성 유도체 인핸서의 전술한 농도는, 차후의 희석을 위하여 농축시킨 제제를 의도하지 않는 경우, 통상적으로 관찰된다. 반대로, 항균 효능을 제공하기 위하여 페놀류 및 방부제의 최소 농도는 특정의 적용예에 따라 변경된다.
모노히드록시 알콜 . 추가의 인핸서 유형은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 모노히드록시 알콜이다. 이의 예로는 저급(즉, C1-C4) 모노히드록시 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올)뿐 아니라 장쇄(즉, C5-C10) 모노히드록시 알콜(예, 이소부탄올, t-부탄올, 옥탄올 및 데칸올) 등이 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
1 이상의 알콜은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 단쇄(즉, C1-C4) 알콜은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 10 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 15 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 20 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, C1-C4 알콜은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하, 보다 바람직하게는 40 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 30 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다.
특정의 적용예의 경우, 저급 알콜은 자통 및 자극에 대한 가능성 및 강한 냄새로 인하여 바람직하지 않을 수 있다. 이는 특히 고 농도에서 그러할 수 있다. 자통 또는 화상과 관련한 적용예에서, C1-C4 알콜의 농도는 바람직하게는 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 미만이다.
바람직한 구체예에서, 장쇄(즉, C5-C10) 알콜은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 0.1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 가장 바람직하게는 1.0 중량% 이상의 총 함량으로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, C5-C10 알콜은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 2 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다.
에테르 글리콜. 추가의 인핸서의 유형은 에테르 글리콜이다. 에테르 글리콜의 예로는 화학식 R'-O-(CH2CHR"O)n(CH2CHR"O)H의 것이며, 여기서 R'=H, C1-C8 알킬, C6-C12 아릴 또는 C6-C12 아랄킬 또는 C6-C12 알카릴이고; 각각의 R"은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고; n=0-5, 바람직하게는 1-3이다. 이의 예로는 2-펜옥시에탄올, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 상표명 DOWANOL DB(디(에틸렌 글리콜) 부틸 에테르), DOWANOL DPM(디(프로필렌 글리콜)모노메틸 에테르) 및 DOWANOL TPnB (트리(프로필렌 글리콜) 모노부틸 에테르)로 입수 가능한 제품뿐 아니라, 미국 미시간주 미들랜드에 소재하는 다우 케미칼로부터 입수 가능한 기타의 제품 등이 있다.
1 이상의 에테르 글리콜은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 이들은 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다.
계면활성제
본 발명의 조성물은 조성물을 유화시키고, 조성물이 표면을 습윤시키도록 하며 및/또는 미생물과 접촉시키는 것을 돕도록 1 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "계면활성제"라는 것은 물 및 비혼화성 액체 사이의 계면 장력 및/또는 물의 표면 장력을 감소시킬 수 있는 양쪽 친매성 물질(ampphiphile)(공유 결합된 극성 및 비극성 영역 모두를 갖는 분자)를 의미한다. 이러한 용어는 비누, 세제, 유화제, 표면활성제 등을 의미한다. 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성이 될 수 있다. 이는 각종 통상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 필요할 경우, 각종 계면활성제의 조합을 사용할 수 있다.
특정의 에톡실화 계면활성제는 방부제 성분의 항균 효능을 감소 내지는 배제시킬 수 있다. 이의 정확한 기전은 알려져 있지 않고 모든 에톡실화 계면활성제가 이와 같은 음성의 효과를 나타내지는 않는g다. 예를 들면, 폴록사머(폴리에틸렌 옥시드/폴리프로필렌 옥시드) 계면활성제는 특정의 방부제 성분과 친화성을 갖는 것으로 나타났으나, 에톡실화 소르비탄 지방 산 에스테르, 예컨대 ICI의 상표명 TWEEN으로 시판되는 것은 친화성은 아니며, 미생물학적 분석에서 방부제를 중화시키는데 있어서 유용할 수 있다.
또한, 특정의 음이온성 계면활성제는 본 발명의 양이온성 방부제와 친화성을 지니지 않을 수도 있다. 이는 넓은 일반화에 해당하며, 활성은 배합에 따라 달라질 수 있는 것에 유의한다. 당업자는 배합물을 제조하고 실시예 부문에서 설명한 바와 같은 항균 활성에 대하여 테스트하여 계면활성제의 친화성을 용이하게 측정할 수 있다.
특정의 방부제는 양쪽 친매성 물질이며, 이는 표면 활성을 지닐 수 있는 것에 유의하여야 한다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 소 분자 4차 암모늄 화합물 방부제는 표면 활성을 지닐 수 있다. 친양쪽성 방부제 및 계면활성제 모두를 포함하는 이들 조성물의 경우, 계면활성제는 친양쪽성 방부제와는 별도의 성분이 된다.
바람직한 계면활성제는 HLB(즉, 친수성 대 친유성 평형 관계)가 4 이상, 보다 바람직하게는 8 이상인 것이다. 더욱 더 바람직한 계면활성제는 HLB가 12 이상이다. 가장 바람직한 계면활성제는 HLB가 15 이상이다.
각종 유형의 계면활성제의 예를 하기에 기재한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 계면활성제는 설포네이트, 설페이트, 포스포네이트, 포스페이트, 폴록사머(폴리에틸렌 옥시드/폴리프로필렌 옥시드 블록 공중합체), 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 양이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제, 특히 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 계면활성제, 예컨대 폴록사머가, 양이온성 방부제와 함께 사용하기에 특히 바람직하다.
1 이상의 계면활성제는 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 이상, 바람직하게는 0.1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 1.0 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 예를 들면 자극이 문제가 되는 바람직한 구체예에서, 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 2 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 계면활성제의 총 농도 대 방부제의 총 농도의 비는 중량 기준으로 바람직하게는 5:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:3이다.
양이온성 계면활성제. 양이온성 계면활성제의 비제한적인 예로는 임의로 폴리옥시알킬렌화된 1차, 2차 또는 3차 지방 아민의 염; 친화성 음이온성 반대 이온, 예컨대 할로겐화물(바람직하게는 염화물 또는 브롬화물) 또는 알킬 설페이트, 예컨대 메토설페이트 또는 에토설페이트뿐 아니라 기타의 음이온성 반대이온을 갖는 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라알킬암모늄, 알킬아미도알킬트리알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄, 트리알킬히드록시알킬암모늄 또는 알킬피리디늄; 이미다졸린 유도체; 양이온성 성질을 갖는 아민 옥시드(예, 산성의 pH에서) 및 이들의 혼합물 등이 있다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 양이온성 계면활성제는 테트라알킬 암모늄, 트리알킬벤질암모늄 및 알킬피리디늄 할로겐화물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 화학식 (R14)3-N→O를 갖는 알킬 및 알킬아미도알킬디알킬아민 옥시드를 비롯한 아민 옥시드 계면활성제가 특히 바람직하며, 여기서 R14는 C1-C30 알킬기바람직하게는 C1-C14 알킬기) 또는 C6-C18 아랄킬 또는 알카릴기이며, 임의의 이들 기는 쇄에서 또는 쇄상에서 N-, O- 또는 S-함유 기, 예컨대 아미드, 에스테르, 히드록실 등으로 임의로 치환될 수 있다. 각각의 R14는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 단 1 이상의 R14기는 8 이상의 탄소를 포함한다. 임의로, R14기는 결합되어 질소를 갖는 복소환을 형성하여 계면활성제, 예컨대 알킬 모르폴린, 알킬 피페라진 등의 아민 옥시드를 형성할 수 있다. 2 개의 R14기는 메틸이고, 하나의 R14기는 C12-C16 알킬 또는 알킬아미도프로필기인 것이 바람직하다. 아민 옥시드 계면활성제의 예로는 미국 일리노이주 노쓰필드에 소재하는 스테판 컴파니로부터 라우릴디메틸아민 옥시드, 라우릴아미도프로필디메틸아민 옥시드 및 세틸 아민 옥시드인 상표명 AMMONYX LO, LMDO 및 CO로 입수 가능한 것 등이 있다.
음이온성 계면활성제. 음이온성 계면활성제의 비제한적인 예로는 사르코시네이트, 글루타메이트, 알킬 설페이트, 나트륨 또는 칼륨 알킬에트 설페이트, 암모늄 알킬에트 설페이트, 암모늄 라우레트-n-설페이트, 라우레트-n-설페이트, 이세티오네이트, 알킬 및 아랄킬 글리세릴에테르 설포네이트, 알킬 및 아랄킬 설포숙시네이트, 알킬글리세릴 에테르 설포네이트, 알킬 포스페이트, 아랄킬 포스페이트, 알킬포스포네이트 및 아랄킬포스포네이트 등이 있다. 이들 음이온성 계면활성제는 금속 또는 유기 암모늄 반대이온을 지닐 수 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 음이온성 계면활성제는 하기로 구성된 군에서 선택된다:
1. 설포네이트 및 설페이트 . 음이온성 계면활성제의 적절한 예로는 설포네이트 및 설페이트, 예컨대 알킬 설페이트, 알킬에테르 설페이트, 알킬 설포네이트, 알킬에테르 설포네이트, 알킬벤젠 설포네이트, 알킬벤젠 에테르 설페이트, 알킬설포아세테이트, 2차 알칸 설포네이트, 2차 알킬설페이트 등이 있다. 이들 다수는 화학식 R14-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(OCH2CH2)m-(O)b-SO3 -M+ 및 R14-CH[SO3-M+]-R15로 나타낼 수 있으며, 여기서 a 및 b는 0 또는 1이고; n, p 및 m = 0-100(바람직하게는 0-20, 보다 바람직하게는 0-10)이며; R14는 전술한 바와 같으나, 단 1 이상의 R14 또는 R15는 C8 이상이며; R15는 N, O 또는 S 원자 또는 히드록실, 카르복실, 아미드 또는 아민기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C12 알킬기(포화 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 기)이며; Ph는 페닐이고; M은 양이온성 반대이온, 예컨대 H, Na, K, Li, 암모늄 또는 양성자화된 3차 아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 4차 암모늄기이다.
상기 화학식에서, 에틸렌 옥시드 기(즉, "n" 및 "m" 기) 및 프로필렌 옥시드 기(즉, "p" 기)는 역순뿐 아니라, 랜덤, 순차 또는 블록 배치로 발생할 수 있다. 이러한 유형의 경우, R14는 알킬아미드 기를 포함하며, 예컨대 R16-C(O)N(CH3)CH2CH2-뿐 아니라 에스테르기, 예컨대 -OC(O)-CH2-를 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 R16은 C8-C22 알킬기(분지쇄, 직쇄 또는 고리형 기)이다. 이의 비제한적인 예로는 알킬 에테르 설포네이트, 예컨대 라우릴 에테르 설페이트, 예컨대 미국 일리노이주 노쓰필드에 소재하는 스테판 컴파니로부터 입수 가능한 POLYSTEP B12(n=3-4, M=나트륨) 및 B22(n=12, M=암모늄) 및 나트륨 메틸 타우레이트(일본 도쿄에 소재하는 니코 케미칼즈 컴파니로부터 상표명 NIKKOL CMT30로 입수 가능함); 2차 알칸 설포네이트, 예컨대 미국 노쓰 캐롤라이나주 샬롯에 소재하는 클라리언트 코포레이션으로부터 입수 가능한 나트륨 C14-C17 2차 알칸 설포네이트 (알파-올레핀 설포네이트)인 Hostapur SAS; 스테판 컴파니로부터 입수 가능한 상표명 ALPHASTEP PC-48로 입수 가능한 메틸-2-설포알킬 에스테르, 예컨대 나트륨 메틸-2-설포 C12-C16 에스테르 및 디나트륨 2-설포 C12-C16 지방 산; 모두 스테판 컴파니로부터 나트륨 라우릴설포아세테이트(상표명 LANTHANOL LAL) 및 디나트륨라우레트설포숙시네이트(STEPANMILD SL3)로 입수 가능한 알킬설포아세테이트 및 알킬설포숙시네이트; 스테판 컴파니로부터 상표명 STEPANOL AM로 입수 가능한 알킬설페이트, 예컨대 암모늄라우릴 설페이트; 싸이텍 인더스트리즈로부터 상표명 Aerosol OT로 입수 가능한 디알킬설포숙시네이트, 예컨대 디옥틸나트륨설포숙시네이트 등이 있다.
2. 포스페이트 및 포스포네이트 . 또한, 적절한 음이온성 계면활성제의 예로는 포스페이트, 예컨대 알킬 포스페이트, 알킬에테르 포스페이트, 아랄킬포스페이트 및 아랄킬에테르 포스페이트 등이 있다. 다수는 화학식 [R14-(Ph)a-O(CH2CH2O)n(CH2CH(CH3)O)p]q-P(O)[O-M+]r[여기서 Ph, R14, a, n, p 및 M은 상기에서 정의한 바와 같으며; r은 0-2이고; q는 1-3이며; 단, q가 1일 경우, r은 2이고, q가 2인 경우, r은 1이며, q가 3인 경우, r은 0임]으로 나타낼 수 있다. 상기에서와 같이, 에틸렌 옥시드기(즉, "n"기) 및 프로필렌 옥시드기(즉, "p"기)는 역순뿐 아니라, 랜덤, 순차 또는 블록 배치로 발생할 수 있다. 이의 예로는 일반적으로 클라리언트 코포레이션으로부터 상표명 HOSTAPHAT 340KL로 입수 가능한 모노-, 디- 및 트리-(알킬테트라글리콜에테르)-o-인산 에스테르의 혼합물뿐 아니라, 미국 뉴저지주 파시패니에 소재하는 크로다 인코포레이티드로부터 상표명 CRODAPHOS SG로 입수 가능한 PPG-5 Ceteth 10 포스페이트 및 이들의 혼합물 등이 있다.
양쪽성 계면활성제. 양쪽성 유형의 계면활성제의 예로는 양성자화될 수 있는 3차 아민을 포함하는 계면활성제뿐 아니라 4차 아민 함유 쯔비터이온 계면활성제 등이 있다. 특히 유용한 것으로는 하기와 같은 것이 있다:
1. 카르복실산암모늄 양쪽성 물질. 이러한 유형의 계면활성제는 화학식 R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO-으로 나타낼 수 있으며, 여기서 a는 0 또는 1이고; R17은 C7-C21 알킬기(포화 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 기), C6-C22 아릴기 또는 C6-C22 아랄킬 또는 알카릴기(포화 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기)이고, 여기서 R17은 1 이상의 N, O 또는 S 원자 또는 1 이상의 히드록실, 카르복실, 아미드 또는 아민기로 임의로 치환될 수 있으며; R19는 H 또는 C1-C8 알킬기(포화 직쇄, 분지쇄 또는 고리형기)이고, 여기서 R19는 1 이상의 N, O 또는 S 원자 또는 1 이상의 히드록실, 카르복실, 아민기, C6-C9 아릴기 또는 C6-C9 아랄킬 또는 알카릴기로 임의로 치환될 수 있으며; 및 R18 및 R20은 각각 독립적으로, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 1 이상의 N, O 또는 S 원자 또는 1 이상의 히드록실 또는 아민기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌기이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식에서, R17은 C1-C18 알킬기이고, R19는 바람직하게는 메틸 또는 벤질기로, 가장 바람직하게는 메틸기로 치환된 C1-C2 알킬기이다. R19가 H인 경우, 높은 pH 값에서의 계면활성제는 양이온성 반대이온, 예컨대 Na, K, Li를 갖는 3차 아민 또는 4차 아민기로서 존재하는 것으로 이해한다.
이러한 양쪽성 계면활성제의 비제한적인 예로는 특정의 베타인, 예컨대 코코베타인 및 코카미도프로필 베타인(미국 일리노이주 유니버시티 파크에 소재하는 맥킨타이어 그룹 리미티드로부터 상표명 MACKAM CB-35 및 MACKAM L로 입수 가능); 모노아세테이트, 예컨대 나트륨 라우로암포아세테이트; 디아세테이트, 예컨대 디나트륨 라우로암포아세테이트; 아미노- 및 알킬아미노-프로피오네이트, 예컨대 라우르아미노프로피온산(맥킨타이어 그룹 리미티드로부터 각각 상표명 MACKAM 1L, MACKAM 2L 및 MACKAM 151L로 입수 가능) 등이 있다.
2. 설폰산암모늄 양쪽성 물질. 이러한 유형의 양쪽성 계면활성제는 종종 "설타인" 또는 "설포베타인"으로 지칭되며, 이는 화학식 R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3 -로 나타낼 수 있으며, 여기서 R17-R20 및 "a"는 상기에서 정의한 바와 같다. 이의 예로는 코카미도프로필히드록시설타인(맥킨타이어 그룹 리미티드로부터 상표명 MACKAM 50-SB로 입수 가능) 등이 있다. 설포네이트기는 훨씬 더 낮은 pH값에서도 이온화된 상태를 유지하기 때문에 설포 양쪽성 물질이 카르복실레이트 양쪽성 물질에 비하여 더 바람직할 수 있다.
비이온성 계면활성제. 비이온성 계면활성제의 비제한적인 예로는 알킬 글루코시드, 알킬 폴리글루코시드, 폴리히드록시 지방 산 아미드, 수크로스 에스테르, 지방 산과 다가 알콜의 에스테르, 지방 산 알칸올아미드, 에톡실화 지방 산, 에톡실화 지방족 산, 에톡실화 지방 알콜(예, 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마로부터 모두 입수 가능한 상표명 TRITON X-100의 옥틸 펜옥시 폴리에톡시에탄올 및 상표명 NONIDET P-40의 노닐 펜옥시 폴리(에틸렌옥시)에탄올), 에톡실화 및/또는 프로폭실화 지방족 알콜(예, ICI로부터 상표명 Brij로 입수 가능함), 에톡실화 글리세리드, 에톡실화/프로폭실화 블록 공중합체, 예컨대 바스프로부터 입수 가능한 Pluronic 및 Tetronic 계면활성제, 에톡실화 고리형 에테르 부가물, 에톡실화 아미드 및 이미다졸린 부가물, 에톡실화 아민 부가물, 에톡실화 머캅탄 부가물, 알킬 페놀과의 에톡실화 축합물, 에톡실화 질소계 소수체, 에톡실화 폴리옥시프로필렌, 중합체 실리콘, 불소화 계면활성제(예, 미국 미네소타주 세인트 폴에 소재하는 3엠 컴파니로부터 입수 가능한 상표명 FLUORAD-FS 300 그리고, 미국 델라웨어주 윌밍턴에 소재하는 듀폰 드 네무아즈 컴파니로부터 입수 가능한 상표명 ZONYL) 및 중합성(반응성) 계면활성제[예, SAM 211 (알킬렌 폴리알콕시 설페이트) 계면활성제, 미국 펜실베이니아주 피츠버그에 소재하는 피피지 인더스트리즈, 인코포레이티드로부터 상표명 MAZON으로 입수 가능) 등이 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 예컨대 바스프로부터 상표명 PLURONIC으로 입수 가능한 것, 소르비탄 지방 산 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
친수성 성분
본 발명의 조성물은 친수성 또는 수용성 성분을 포함하여 조성물중의 방부제 및/또는 인핸서 성분을 가용화 및/또는 물리적으로 안정화시키는 것을 돕거나 또는, 항균 효능 및/또는 항균 효능의 속도를 강화시킬 수 있다. 소수성 연고에 충분량의 친수성 성분의 혼입에 의하여 사멸 속도 및 사멸 정도 모두에서 유의적으로 더 우수한 항균 활성을 갖는 조성물을 생성한다. 특정 이론으로 한정시키고자 하는 것은 아니나, 친수성 성분의 혼입은 사용중에 더 많은 방부제가 표면에서 사용되도록 또는 연고의 표면으로 더 신속하게 확산되도록 하는 것으로 밝혀졌다. 특정의 조성물은 용액, 에멀젼(또다른 액체/겔/페이스트에 분산된 하나의 액체/겔/페이스트) 또는 분산물(액체/페이스트/겔중의 고체)이 될 수 있다. 일반적으로, 개선된 항균 활성에 대하여, 전체 친수성 성분 대 전체 소수성 성분(수불용성 성분)의 비는 5:95 wt/wt 이상, 바람직하게는 10:90 wt/wt 이상, 보다 바람직하게는 15:85 wt/wt 이상, 가장 바람직하게는 20:80 wt/wt 이상이어야 한다. 30:70, 40:60, 50:50 wt/wt의 전체 친수성 성분 대 전체 소수성 성분(수불용성 성분) 또는 그 이상의 수준이 특정의 조성물에 적절할 수 있다.
친수성 물질은 23℃에서 통상적으로 수용해도가 7 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 20 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 25 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 40 중량% 이상인 화합물이다. 친수성 성분이 23℃에서 물과 무한으로 혼화성인 것이 가장 바람직하다.
친수성 성분의 비제한적인 예로는 물, 다가 알콜, 저급 알킬 에테르(즉, 상기의 용해도 한계치를 충족시키기에 충분히 작은 수의 탄소 원자를 포함함), N-메틸피롤리돈, 알킬 에스테르(즉, 상기의 용해도 한계치를 충족시키기에 충분히 작은 수의 탄소 원자를 포함함) 및 인핸서로서 상기에서 논의된 저급 모노히드록시 알콜뿐 아니라, 이들의 조합물 등이 있다. 그래서, 저급 모노히드록시 알콜은 친수성 화합물 및 인핸서 모두로서 작용할 수 있다. 친수성 성분의 예로는 다가 알콜, 저급 알킬 에테르 및 단쇄 에스테르가 바람직하다. 친수성 성분의 예로는 다가 알콜인 것이 보다 바람직하다.
적절한 다가 알콜(즉, 1개 초과의 히드록실기를 갖는 유기 화합물)은 분자량이 500 미만, 바람직하게는 400 미만, 보다 바람직하게는 200 미만이다. 다가 알콜의 비제한적인 예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 트리메틸올프로판, 트리메틸올에탄, 트리메틸올부탄, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 판토테놀, 다가 알콜의 에틸렌 글리콜 부가물, 다가 알콜의 프로필렌 옥시드 부가물, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 디글리세린, 폴리글리세린, 에리트리톨, 소르비탄, 당(예, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 만노스, 자일로스, 사카로스, 트리할로스), 당 알콜 등이 있다. 특정의 바람직한 다가 알콜의 예로는 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 비롯한 글리콜(즉, 2 개의 히드록실기를 포함하는 것) 등이 있다. 특정의 기타의 바람직한 다가 알콜의 예로는 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 수크로스 및 폴리글리세린 등이 있다.
에테르의 예로는 디메틸이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 및 램덤 공중합체 및 라우레트-4와 같은 물질 등이 있다. 알킬 에스테르의 예로는 트리아세틴, 메틸 아세테이트, 폴리에톡실화 글리콜의 에스테르 및 이들의 조합물 등이 있다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 친수성 성분은 글리콜, 특히 글리세린 및 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것 등이 있다.
조성물중에 히드록실 작용성 친수성 성분으로 에스테르화될 수 있는 성분이 존재할 경우 조건은 이러한 것이 발생하는 것을 최소로 하도록 선택한다. 예를 들면, 장시간 동안 성분을 함께 가열하지 않으며, pH는 가능한한 중성에 가깝다.
1 이상의 친수성 물질은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 또한, 1차 성분(즉, 최대량으로 사용되고 "비이클"로서 지칭되는 성분)으로서 소수성 성분을 포함하는 특정의 바람직한 구체예에서, 친수성 성분은 사용 준비가 된 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.1 중량% 이상, 바람직하게는 1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 4 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 8 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 특정의 구체예에서, 예를 들면 사멸 속도가 더 빠른 것이 요구될 경우, 높은 함량의 친수성 성분을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 친수성 성분은 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 20 중량% 이상, 가장 바람직하게는 25 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 친수성 성분은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 70 중량% 이하, 보다 바람직하게는 60 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 50 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 친수성 성분이 최대 함량으로 존재하는 경우, 이를 "비이클"로 지칭한다. 방부제의 더 느린 방출이 요구될 경우, 친수성 성분은 약 30 중량% 이하의 함량으로 존재한다.
특정의 경우, 가용성, 팽윤성 또는 불용성(예, 불용성) 유기 중합체 점증제 또는 무기 점증제, 예컨대 실리카, 훈연 실리카, 침전 실리카, 실리카 에어로겔 및 카본 블랙 등으로 점증화된 친수성 성분 비이클; 기타의 입자 충전제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 카올린, 탈크, 이산화티탄, 규산알루미늄, 규조토, 산화철 및 산화아연, 점토 등; 세라믹 미소구체 또는 유리 미소버블; 세라믹 미소구체, 예컨대 3엠으로부터 상표명 "ZEOSPHERES" 또는 "Z-LIGHT"로 입수 가능한 것을 포함하는 조성물에 상기 방부제를 배합하는 것이 바람직할 수 있다. 상기의 충전제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
특정의 구체예에서 물을 사용할 경우, 이는 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 2 중량% 미만의 함량으로 존재한다. 이는 조성물의 화학적 안정성을 도우며, 자극을 감소시킬 수 있다. 특정의 기타의 구체예의 경우, 물은 더 많은 함량으로 사용할 수 있으며, 조성물의 점성이 높은 한, 1차 성분이 될 수 있다. 점성이 높은 조성물은 점도가 500 cps 이상, 보다 바람직하게는 1,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 10,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 20,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 50,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 75,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 100,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 250,000 cps 이상(그리고 심지어는 약 500,000 cps, 1,000,000 cps 또는 그 이상으로 높음)인 것이 바람직하다. 점도는 점도 테스트에 의하여 하기에 기재한 바와 같이 측정할 수 있다. 가장 바람직한 조성물은 포유동물 조직 조성물이 접촉시 실재성을 보유하도록 하기 위하여 32℃, 심지어는 35℃ 또는 37℃ 정도로 가열한 후조차도 상기의 점도 값을 충족하는 것이다.
소수성 성분
본 발명의 특정의 바람직한 조성물은 또한 1 이상의 소수성 물질을 포함한다. 소수성 물질은 통상적으로 23℃에서 액체, 젤라틴, 반고체 또는 고체이며, 수용해도가 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만인 유기 화합물이다. 이러한 물질은 화장품 업계에서 피부연화제로 통상적으로 간주되는 화합물을 포함한다.
일반적인 피부연화제의 비제한적인 예로는 장쇄(즉, C8-C36) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 알콜 또는 산의 단쇄(즉, C1-C6) 알킬 또는 C6-C12 아릴 에스테르 및 알콜의 폴리에톡실화 유도체; 가능한 위치에서 -OH로 임의로 치환된 C4-C12 2가 산 또는 C4-C12 디올의 단쇄(즉, C1-C6) 알킬 또는 C6-C12 아릴 에스테르; 글리세롤, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜의 C2-C18 알킬 또는 C6-C12 아릴 에스테르뿐 아니라, 이들의 폴리에톡실화 유도체; 폴리프로필렌 글리콜의 C12-C22 알킬 에스테르 또는 C12-C22 에테르; 폴리프로필렌 글리콜/폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 C12-C22 알킬 에스테르 또는 C12-C22 에테르; 및 폴리에테르 폴리실록산 공중합체 등이 있다.
소수성 성분의 추가의 예로는 휘발성 고리형 실리콘을 포함하는 고리형 디메티콘, 예컨대 D3 및 D4, 폴리디알킬실록산, 폴리아릴/알킬실록산, 실리콘 코폴리올, 장쇄(즉, C8-C18)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 알콜 또는 산의 장쇄(즉, C8-C36) 알킬 및 알케닐 에스테르, 장쇄의 직쇄 또는 분지쇄(즉, C8-C36) 알킬 또는 알케닐 아민 또는 산의 장쇄(즉, C8-C36) 알킬 및 알케닐 아미드; 직쇄 및 분지쇄 알칸 및 알켄을 비롯한 탄화수소, 예컨대 이소파라핀(예, 이소옥탄, 이소도데칸, 이소옥타데칸 등), 스쿠알렌 및 광유, 폴리실록산 폴리알킬렌 공중합체, 디알콕시 디메틸 폴리실록산; C12-C22 알킬 및 C12-C22 알케닐 알콜 및 바셀린 유래 알칸, 예컨대 이소파라핀, 바셀린, 바셀린 USP뿐 아니라 정제된 천연 오일(특히 NF 또는 USP 등급), 예컨대 올리브 오일 NF, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 참기름, 잇꽃기름, 대두유 등 및 이들의 혼합물 등이 있다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 유용한 소수성 성분은 장쇄(즉, C8-C36)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 알콜 또는 산의 바셀린 USP 및 단쇄(즉, C1-C6) 알킬 또는 C6-C12 아릴 에스테르 및 알콜의 폴리에톡실화 유도체; 가능한 위치에서 -OH로 임의로 치환된 C4-C12 2가 산 또는 C4-C12 디올의 단쇄(즉, C1-C6) 알킬 또는 C6-C12 아릴 에스테르(예컨대 디이소프로필아디페이트, 디이소프로필세바케이트); 글리세롤, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜의 C1-C9 알킬 또는 C6-C12 아릴 에스테르(예컨대 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트); 및 이들의 혼합물 등으로 구성된 군으로부터 선택된 것 등이 있다. 특히 바람직한 특정의 구체예의 경우, 소수성 성분은 바셀린이다.
1 이상의 소수성 물질은 소정의 결과를 산출하기에 적절한 정도로 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 구체예(물을 거의 포함하지 않거나 또는 전혀 포함하지 않는 조성물)에서, 소수성 성분은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 30 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상, 보다 바람직하게는 60 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 70 중량% 이상의 총 함량으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 소수성 성분은 사용 준비가 된 조성물을 기준으로 하여 99 중량% 이하, 보다 바람직하게는 95 중량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 92 중량% 이하의 총 함량으로 존재한다. 소수성 성분이 최대 함량으로 존재할 경우, 이를 "비이클"로 지칭한다. 소수성 성분(들) 및 친수성 성분(들)이 동일한 농도로 존재할 경우, 연속 상을 "비이클"로 간주한다. 소수성 성분(들) 및 친수성 성분(들)이 동일한 농도로 존재할 경우, 연속 상을 "비이클"로 간주한다.
임의의 첨가제
본 발명의 조성물은 설정된 방식으로 그리고 설정된 수준으로 약학적 조성물중에서 통상적으로 발견되는 부가 성분을 추가로 사용할 수 있다. 그래서, 예를 들면, 조성물은 병행 치료에 대한 추가의 친화성 약학적 활성 물질(예컨대 보충 항균제, 구충제, 가려움약, 수렴제, 국소 마취제, 스테로이드제, 비-스테로이드성 항염증제 또는 기타의 항염증제)을 포함할 수 있거나 또는, 본 발명의 다양한 투여 제형을 물리적으로 배합하는데 유용한 물질, 예컨대 부형제, 염료, 향수, 향료, 윤활제, 점증제, 안정화제, 피부 투과 인핸서, 방부제 또는 항산화제 등을 포함할 수 있다.
당업자라면, 본 명세서에서 개시된 필수 또는 임의의 성분에 대하여 선택된 수준 또는 범위는 직접 사용을 위한 조성물 또는 사용전 희석을 위한 농축물을 배합하느냐에 따라, 그리고 선택한 특이성 성분, 조성물의 궁극적인 최종 용도, 당업자에게 공지된 기타의 용도에 따라 달라진다는 것을 숙지할 것이다.
에멀젼이 바람직한 적용예에서, 유화제를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "유화제"라는 것은 에멀젼을 안정화시키는 것을 도울 수 있는 소분자 또는 중합체 친양쪽성 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 사용한 유화제는 개시된 다수의 계면활성제를 포함할 수 있으나, 기타의 다수의 친양성자성 분자도 포함할 수 있다. 에멀젼은 원심분리 및/또는 냉동 해동 실험에 의하여 측정한 바와 같이 유화제를 사용하지 않은 것보다 존재하는 유화제를 사용하면 더욱 안정한 것으로 검출될 수 있다.
또한, 추가의 방부제, 소독제 또는 항생제가 포함될 수 있으며, 이를 본 발명에 포함시키는 것으로 이해하여야 한다. 이는 예를 들면 금속, 예컨대 은, 구리, 아연; 요오드 및 요오드살균제, 클로르트리마졸, 미코나졸, 에코나졸, 케토코나졸 및 이의 염을 비롯한 "아졸" 항진균제 등의 첨가를 포함한다. 또한, 항생제, 예컨대 네오마이신 설페이트, 박시트라신, 무피로신, 테트라사이클린, 폴리믹신 등이 포함될 수 있다. 그러나, 바람직한 조성물은 내성 형성 기회로 인하여 항생제를 포함하지 않는다.
배합 및 제조 방법
본 발명의 다수의 조성물은 넓은 범위의 항균 활성을 나타내며, 그리하여 일반적으로 최종 살균 처리하지 않으나, 필요할 경우 각종 공업용 표준 기법에 의하여 살균 처리할 수 있다. 예를 들면, 전자 비임을 사용하여 이의 최종 포장된 형태로 조성물을 살균 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 감마 방사 또는 열에 의하여 샘플을 살균시킬 수 있다. 기타 형태의 살균도 허용 가능할 수 있다. 또한, 특정의 유기체의 성장을 방해하기 위하여 배합물에 방부제를 포함하는 것이 적절할 수 있다. 적절한 방부제의 예로는 공업적 표준 화합물, 예컨대 파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 등), 2 브로모-2-니트로-1,3-디올; 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 클로르부탄올, 디아졸리디닐 우레아; 요오도프로필닐 부틸카르바메이트, 펜옥시에탄올, 할로겐화 크레졸, 메틸클로로이소티아졸리논 등뿐 아니라, 이들 화합물의 조합물 등이 있다.
본 발명의 조성물은 포유동물 조직(예, 피부, 점막 조직 및 상처)에 잘 접착되어 발한, 배액(예, 점막 분비물) 또는 온화한 세척의 존재하에서조차 장시간에 걸쳐 의도한 부위에 항균제를 전달하는 것이 바람직하다. 고 점도 조성물이 상당량의 물을 포함할 수 있기는 하나, 조성물은 통상적으로 비-수성이다. 본 발명의 배합물중의 최대량(즉, 비이클)의 성분은 사람 또는 동물 피부의 국소 치료에 통상적으로 사용되는 임의의 통상의 비이클이 될 수 있다. 배합물은 통상적으로 하기 5 가지 유형 중 하나로부터 선택된다: (1) 무수, 거의 무수일 수 있거나 또는 수성 상을 더 포함할 수 있는 소수성 비이클(즉, 최대량으로 존재하는 1 이상의 소수성 화합물을 포함할 수 있는 소수성 성분)을 포함하는 배합물; (2) 수불용성 연속 "오일" 상이 1 이상의 소수성 성분을 포함하는 유중수 에멀젼에 기초한 배합물; (3) 무수, 거의 무수일 수 있거나 또는 수성 상을 추가로 포함할 수 있는 친수성 비이클(즉, 최대량으로 존재하는 1 이상의 친수성 화합물을 포함할 수 있는 친수성 성분)을 포함하는 배합물; (4) 용액 또는 수중유 에멀젼이 될 수 있는 고 점성 수계 배합물; 및 5) 방부제, 임의로 인핸서 및 추가로 임의로 계면활성제를 포함하는, 소수성 또는 친수성 비이클 성분이 거의 없는 니트 조성물. 이와 같은 후자의 경우에서, 조성물은 의도한 치료 부위로 전달하기 위한 휘발성 담체 용매중에 임의로 용해될 수 있거나 또는, 무수 분말, 액체 또는 반-고체 조성물로서 상기 부위에 전달될 수 있다. 각종 유형의 조성물을 하기에서 추가로 설명한다.
(1) 소수성 비이클을 포함하는 무수 또는 거의 무수 배합물: 본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 조성물은 임의로 계면활성제(들), 인핸서 성분 및 소량의 친수성 성분과 조합된 소수성 비이클중에 방부제 성분을 포함한다. 대부분의 경우에서, 인핸서는 고온에서는 가용성일 수 있을지라도, 실온에서 소수성 성분중에 가용성이 아니다. 친수성 성분은 일반적으로 조성물중의 인핸서(들)를 안정화시키기에(그리고 아마도 가용화시키기에) 충분량으로 존재한다. 예를 들면, 바셀린중의 유기 산 인핸서 또는 특정의 고체 계면활성제 또는 특정의 방부제를 사용하여 배합할 경우, 다수의 방부제, 인핸서 및 계면활성제는 85℃ 이상의 온도에서 바셀린에 용해되지만, 냉각시 방부제, 인핸서 및/또는 계면활성제 결정 또는 침전물은 용액으로부터 다시 생성되어 균일한 배합물을 생성하는 것이 곤란하게 된다. 0.1 중량% 이상, 바람직하게는 1.0 중량% 이상, 보다 바람직하게는 5 중량% 이상, 가장 바람직하게는 10 중량% 이상의 친수성 화합물(예, 글리콜)을 첨가할 경우, 안정한 배합물을 얻을 수 있다. 이러한 배합물은 인핸서 및/또는 계면활성제가 친수성 성분에 용해, 유화 또는 분산되고, 이를 소수성 성분(들)에 유화시킨 에멀젼을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 조성물은 냉각 및 원심분리하에서 안정하다.
또한, 친수성 성분은 바람직한 배합물에 사용된 다수의 계면활성제를 안정화시키는 것을 돕는다. 예를 들면, 디옥틸설포숙시네이트 나트륨 염(DOSS)을 고온에서 글리세린에 용해시키고, DOSS를 조성물중에서 물리적으로 안정하게 유지하는 것을 돕는다. 또한, 배합물에 친수성 성분을 혼입하는 것은 항균 활성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 이에 대한 기전은 알려져 있지 않으나, 인핸서 성분 및/또는 방부제 성분의 방출을 가속화시킬 수 있다.
존재하는 방부제의 화학적 분해를 최소화할 뿐 아니라 저장중 조성물중의 미생물 오염 관련 문제점을 감소시키고 그리고 적용한 조직의 자극을 감소시키도록 이러한 배합물의 물 함량은 바람직하게는 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 2 중량% 미만이다.
이러한 배합물은 비교적 용이하게 제조할 수 있다. 하기의 설명은 이의 제조를 설명하기 위하여 모든 성분이 존재한다고 가정한다. 그러나, 특정 조성물은 이들 성분 중 1 이상을 포함할 수 없는 것으로 이해한다. 한 방법에서, 조성물은 우선 소수성 성분을 85℃로 가열하고, 계면활성제, 친수성 성분 및 임의의 인핸서 성분에 첨가하고, 65℃로 냉각시키고, 이의 융점보다 높을 수 있는 방부제 성분을 첨가하여 제조한다. 또한, 인핸서 성분을 사용할 경우, 이는 방부제 성분을 첨가하기 이전에 또는 이후에 친수성 성분(임의로 계면활성제와 함께)에 예비용해시키고, 소수성 성분에 첨가할 수 있다. 방부제 성분 또는 소수성 성분이 실온에서 고체인 경우, 이는 조성물의 용해 및 균일성을 얻는데 필요한 최소 온도에서 실시된다. 산 또는 히드록실기를 포함하는 기타의 성분 또는 인핸서에 에스테르-함유 방부제 또는 부형제를 고온에서 장시간 동안 노출시키는 것을 피하여 트랜스에스테르화 반응을 방지하여야 한다. 예를 들면, 더 높은 순도의 모노에스테르를 생성하기 위하여 글리콜 친수성 성분과 조합한 더 낮은 순도의 지방 산 에스테르를 가열할 경우는 제외한다.
그래서, 본 발명은 제조 방법을 제공한다. 한 방법은 소수성 비이클 및 친수성 성분을 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 친수성 성분과 혼합하기 이전에 또는 이후에 주입 가능한 액체를 형성하기에 충분한 온도(다수의 소수성 비이클의 경우, 이는 융점보다 높음)로 소수성 비이클을 임의로 가열하는 단계; 방부제 성분을 혼합물에 첨가하는 단계; 및 방부제 성분을 첨가하기 이전에 또는 이후에 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다.
한 바람직한 방법은 인핸서 성분의 적어도 일부분을 친수성 성분에 용해시키는 단계; 소수성 비이클 및 친수성 성분을 이에 용해된 인핸서 성분과 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 친수성 성분 및 인핸서 성분과 혼합하기 이전에 또는 이후에 소수성 비이클을 임의로 주입 가능한 액체를 형성하기에 충분한 온도(다수의 소수성 비이클의 경우, 이는 융점보다 높음)로 임의로 가열하는 단계; 방부제 성분을 혼합물에 첨가하는 단계; 및 방부제 성분을 첨가하기 이전에 또는 이후에 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다.
친수성 성분은 소수성 비이클을 포함하는 배합물에 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다. 그래서, 또다른 바람직한 제조 방법은 임의의 인핸서 성분과 혼합하기 이전에 또는 이후에 소수성 비이클을 주입 가능한 액체를 형성하기에 충분한 온도(다수의 소수성 비이클의 경우, 이는 융점보다 높음)로 임의로 가열하는 단계; 방부제 성분을 혼합하면서 혼합물에 첨가하는 단계; 및 방부제 성분을 첨가하기 이전에 또는 이후에 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다.
놀랍게도, 이러한 조성물은 친수성 비이클을 사용하여 배합물보다 유의적으로 덜 자극적인 것으로 밝혀졌다. 사람 맹검 실험에서, 참석자에게 AHA 인핸서, 계면활성제 및 10 중량% 친수성 성분(예, 글리세린)을 포함하는 소수성 성분(예, 바셀린)계 연고 0.5 g의 연고뿐 아니라, 동일한 인핸서 및 계면활성제를 사용하여 친수성 성분(예, PEG 400)에 기초한 연고를 적하하도록 부탁하였다. 참석자 100%가 소수성 비이클을 포함하는 연고를 선호하였다.
피부에 또는 전비공에 사용하고자 하는 이러한 배합물의 점도는 치료 부위로부터 과도한 배액을 방지하기에 비교적 높은 것이 바람직하다. 피부, 전비공 또는, 배액이 관련되어 있는 곳에 사용하고자 하는 배합물은 35℃ 이하의 온도에서 용이하게 흐르지 않도록 상당한 항복점을 갖는 실온에서 거의 젤라틴인 것이 가장 바람직하다. 점도는 본 명세서에 기재된 점도 테스트를 사용하여 측정한다. 또한, 특정 젤라틴 비이클은 이들이 "용융"되거나 또는 점도를 급격하게 손실하기 시작하는 특징적인 온도를 지닐 수 있다. 이는 치료 부위의 조성물의 과도한 배액이 발생하지 않는 것을 확인하기 위하여 체온보다 더 높은 온도인 것이 바람직하다. 그러므로, 조성물의 융점은 바람직하게는 32℃ 초과, 보다 바람직하게는 35℃ 초과, 더욱 보다 바람직하게는 약 37℃ 초과이다. 융점은 점도가 급격하게 감소되거나 또는 100,000 cps 이하인 최저 온도로서 취한다.
또는, 배합물은 체온으로 가온시 겔을 형성하거나 또는 점증화되는 것으로 간주할 수 있다. 예를 들면, Pluronic F127(예, 약 17 중량% 초과)에 기초한 수성 조성물뿐 아니라 유사한 구조를 갖는 기타의 폴록사머는 4℃에서의 점도가 비교적 낮으나, 체온으로 가온시 점성이 커지게 된다. 이러한 적용예에서, 점도는 35℃에서 측정하여야 한다.
유사하게, 점도 및/또는 용융 온도는 결정질 또는 반결정질 유화제 및/또는 소수성 담체, 예컨대 고융점 바셀린를 첨가하고, 불용성 충전제/요변화제의 첨가 또는 중합체 점증제(예, 바셀린 비이클중의 폴리에틸렌 왁스)의 첨가에 의하여 강화될 수 있다. 중합체 점증제는 선형, 분지쇄 또는 약간 가교될 수 있다. 배합물은 배합물이 비교적 부드러우며, 특히 상처, 발진 또는 감염된 부위에 또는 전비공에 용이하게 적용되도록 용이하게 퍼지는 것이 안락감을 얻는데 중요하다. 피부상에, 전비공에 또는 고 점도가 바람직한 기타의 부위에 사용하기에 특히 바람직한 비이클은 융점이 40℃보다 높은 화이트 피트로라튬 USP이다.
(2) 유중수 에멀젼: 본 발명의 방부제 성분은 인핸서(들) 및 계면활성제(들)와 조합된 유중수 에멀젼에 배합될 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 35 중량% 이상, 바람직하게는 40 중량% 이상, 보다 바람직하게는 45 중량% 이상, 가장 바람직하게는 50 중량% 이상의 오일 상을 포함한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 오일 상은 23℃에서 존재하는 오일(들)에 선별적으로 가용성이거나 또는 물에 불용성인 모든 성분을 포함한다. 이러한 에멀젼의 제조 방법중 하나는 본 출원인의 동시계류중인 미국 특허 출원 제09/966,571호에 기재되어 있다. 일반적으로, 소수성 성분(오일)을 제1의 용기내에서 중합체 유화제를 임의로 포함하는 임의의 유화제(들)와 함께 혼합하고, 이를 균질한 조성물 및 차후에 안정한 에멀젼을 얻는데 충분한 온도로 가열한다. 온도는 통상적으로 60℃ 이상으로, 바람직하게는 80℃ 이상으로, 보다 바람직하게는 100℃ 이상으로 가온시켰다. 별도의 제2의 용기내에서, 최종 조성물의 pH를 조절하기 위하여 물, 친수성 성분, 인핸서(들), 계면활성제(들) 및 산/염기 중 1 이상을 포함하는 친수성 성분을 혼합한다. 제2의 용기의 내용물을 임의의 성분을 유의적으로 분해시키지 않으면서 안정한 최종 에멀젼 조성물을 얻기에 충분한 온도, 통상적으로 40℃ 초과, 바람직하게는 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 60℃ 초과의 온도로 가열하였다. 제2의 용기가 따뜻할 동안 제2의 용기를 고 전단 혼합기를 사용하여 제1의 용기에 첨가하였다. 조성물이 냉각(T<40℃)될 때까지 연속으로 혼합할 수 있거나 또는 내용물이 균일하게 혼합된 상태를 유지하는 한 방치할 수 있다. 방부제가 열 민감성일 경우, 이를 냉각 기간 동안 혼합하면서 첨가한다. 방부제가 열 민감성이 아닐 경우, 이를 제1의 용기 또는 제2의 용기에 첨가할 수 있다. 이러한 조성물의 점도는 유화제의 함량을 조절하고, 물 대 오일 상의 비율을 변경하고, 오일상을 선택하고(예, 다소 점성인 오일(소수성 성분)을 선택함), 중합체 또는 입상 점증제 등을 혼입하여 조절할 수 있다.
(3) 친수성 비이클: 본 발명의 방부제 성분은 친수성 성분, 예컨대 인핸서(들) 및 계면활성제(들)와 임의로 조합한 전술한 친수성 화합물에 기초한 것으로 배합할 수 있다. 1 이상의 글리콜을 임의로 포함하는 상이한 분자량의 PEG의 혼합물을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 글리콜 및 이들의 조합물이 특히 바람직하다. 비이클로서 친수성 성분(즉, 1 이상의 친수성 화합물을 포함할 수 있는 최대량으로 사용된 성분)을 사용할 경우, 소수성 비이클을 사용한 무수 또는 거의 무수 배합물에 대하여 전술한 것과 유사한 점도 및 용융 온도 특징을 유지하도록 선택하여야만 하는 것이 바람직하다.
유사하게, 점도는 결정질 또는 반결정질 친수성 화합물, 예컨대 충분한 분자량을 갖는 PEG를 혼입하고, 불용성 충전제/요변화제의 첨가 또는 중합체 점증제의 첨가에 의하여 강화될 수 있다. 중합체 점증제는 선형, 분지쇄 또는 약간 가교될 수 있다. 배합물은 비교적 부드럽고 그리고 특히 전비공에 또는 상처, 발진 또는 감염된 부위에 용이하게 적용되도록 용이하게 퍼지는 것이 안락감을 위하여 중요하다. 이러한 이유로 인하여, 특히 바람직한 비이클은 결정질이 더 큰 PEG(PEG 1000-2000)를 포함하는 액체 또는 반-고체 PEG(PEG 400-1000)의 혼합물에 기초한다. 4:1 비율의 PEG 400과 PEG 1450의 혼합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 조성물은 연고 또는 크림의 형태로 존재한다. 즉, 조성물은 코 통로에 적용하기에 적절하도록 비교적 점성 상태의 형태로 존재한다.
(4) 수계 배합물: 본 발명의 수성 조성물은 물이 최대량으로 존재하여 "비이클"을 형성하는 것이다. 이러한 시스템의 경우, 비교적 높은 점도가 조성물에 부여되어 항균 조성물이 치료된 부위로부터 급속하게 분산되지 않도록 하는 것이 특히 중요하다. 또한, 이들 배합물은 조직에 잘 접착되어 발한, 배액(예, 점막 분비물) 또는 온화한 세척의 존재하에서조차도 장시간에 걸쳐 의도한 부위에 방부제를 전달한다. 이러한 높은 점도는 점증제 시스템에 의하여 부여될 수 있다. 본 발명의 점증제 시스템은 전술한 방부 조성물과 친화성을 지녀서 고통스러운 부위에서 보유시키기에 적절한 항균 효능, 화학적 및 물리적 안정성, 허용 가능한 화장 성질 및 적절한 점도를 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 점증제 시스템은 매우 안정한 점탄성 조성물을 생성할 수 있다. 점증제의 함량 및 유형을 변경시킴으로써 탄성 정도는 거의 순수한 점성 조성물로부터 고 탄성 및 심지어 겔형 조성물까지 조절될 수 있다. 피부연화제를 첨가할 경우, 시스템의 탄성 및/또는 항복 응력을 증가시키는 것은 증가된 안정성을 부여하여 비혼화성 피부연화제의 분리를 방지한다. 그러나, 과도한 탄성을 갖는 조성물이 일반적으로 미용적으로 매력적인 제품을 제공하지는 못하기 때문에, 과도한 탄성은 바람직하지 않다.
유의적으로, 본 발명에서 사용된 점증제 시스템은 비교적 낮은 총 농도에서 높은 점도를 얻을 수 있다. 점증제 시스템의 총 농도는 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 8 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 3 중량% 미만이다. 점증제 시스템의 전체 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 정도로 작은 것이 바람직하다. 그러나, 특정의 구체예의 경우, 점증제 시스템의 전체 농도는 사용 준비가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량% 초과이다.
점증제 시스템은 유기 중합체 또는 무기 요변화제, 예컨대 실리카 겔, 점토(예컨대 벤토나이트, 라포나이트, 헥토라이트, 몬트모릴로나이트 등)뿐 아니라 유기 개질 무기 입상 물질 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 유기 중합체는 조성물중의 이의 존재에 의하여 조성물의 점도가 증가될 경우 점증제 시스템의 일부로서 간주한다. 또한, 이러한 성질을 갖지 않는 특정의 중합체는 조성물중에 존재할 수 있기는 하나, 조성물의 점도에 유의적으로 기여하지는 않을 수 있다. 본 발명을 위하여, 이들은 점증제 시스템의 일부로 간주하지는 않는다. 예를 들면, 특정의 비이온성 중합체, 예컨대 저 분자량 폴리에틸렌 글리콜(예, 분자량이 20,000 미만인 것)은 조성물의 점도를 유의적으로 증가시키지는 않는다. 이들은 예를 들면 점증제 시스템의 일부라기 보다는 친수성 성분의 일부로 간주한다.
점증제 시스템은 조성물의 방부제 및 인핸서 성분과 친화성을 갖는 한, 1 이상의 비이온성, 양이온성, 음이온성, 쯔비터이온 또는 결합성 중합체로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 특정의 산성 인핸서, 예컨대 카르복실산기를 포함하는 것은 이의 양성자화된 형태에서 가장 효과적이다. 이는 조성물이 산성 pH를 가질 것을 요구한다. 이러한 이유로, 중화된 카르복실산기에 기초한 다수의 음이온성 점증제는 적절하지 않다. 예를 들면, 폴리아크릴산 염에 기초한 Carbopol형 점증제는 통상적으로 5 미만의 pH, 확실하게는 4.5 미만의 pH에서 잘 점증화되지 않는다. 그러므로, 더 낮은 pH 값에서(즉, 산성 인핸서가 존재할 경우), 수성 조성물이 음이온성 중합체로 점증화되는 경우, 중합체는 설폰산, 설페이트, 포스폰산 또는 포스포페이트기에 기초하는 것이 바람직하다. 이러한 중합체는 이들 산 기의 더 낮은 pKa로 인하여 훨씬 더 낮은 pH값에서 점증화될 수 있다. 이러한 유형의 바람직한 중합체의 예로는 클라리언트 코포레이션으로부터의 ARISTOFLEX HMB(암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/베헤네쓰-25 메타크릴레이트 크로스폴리머) 및 ARISTOFLEX ASV(암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/NVP 공중합체) 등이 있다. 기타의 바람직한 설폰산 중합체는 미국 특허 제5,318,955호에 기재된 것이 있다.
산성 인핸서 성분을 포함하는 조성물은 낮은 pH에서 잘 수행되기 때문에 양이온성 또는 비이온성 점증제를 사용하여 점증화되는 것이 바람직하다. 또한, 다수의 비이온성 및 양이온성 중합체는 높은 수준의 염 및 기타의 첨가제를 견딜 수 있으며, 여전히 높은 점도를 유지한다.
비이온성 중합체 점증제의 바람직한 군에는 개질 셀룰로스, 구아, 크산탄 검 및 기타의 천연 중합체, 예컨대 다당류 및 단백질, 비이온성 에틸렌형 불포화 단량체(여기서 1 이상의 공단량체는 16 개 이상의 탄소 원자를 포함함)에 기초한 결합성 중합체, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 락탐, 비닐 아세테이트 및 이의 가수분해된 유도체, 메틸 비닐 에테르, 스티렌 및 아크릴로니트릴로 구성된 군에서 선택된 에틸렌형 불포화 단량체에 기초한 중합체 등이 있다.
양이온성 중합체 점증제의 바람직한 군에는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 락탐, 비닐 아세테이트, 메틸 비닐 에테르, 스티렌 및 아크릴로니트릴로 구성된 군에서 선택된 에틸렌형 불포화 단량체에 기초한 중합체, 4차화 천연 아미노-작용성 중합체 및 양이온성 개질 셀룰로스 등이 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 양이온성 중합체는 영구 하전된 4차 중합체(전술한 4차 아민, 예컨대 Polyquaternium 4, 10, 24, 32 및 37을 포함하는 중합체)뿐 아니라, 적절한 프로톤산으로 양성자화 처리된 양성자화 1차, 2차 및 3차 아민 작용성 중합체 모두로부터 선택될 수 있다. 바람직한 양성자화된 양이온성 중합체는 3차 아민에 기초한다. 양성자화된 양이온성 중합체는 과도한 피부 자극을 일으키지 않는 적절한 산으로 양성자화 처리되는 것이 바람직하다. 이의 예로는 산소로 임의로 치환된 C1-C10 알킬카르복실산(예, 아세트산, 알파-히드록시 산, 예컨대 락트산, 글루콘산, 벤조산, 만델산 등), C1-C10 알킬설폰산(예, 메틸설폰산 및 에틸설폰산), C1-C10 알킬수소설페이트(예, 메틸수소설페이트) 및 무기 산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등)이 있다.
양성자화된 양이온성 중합체의 하전은 pH에 따라 달라진다. 이를 위하여, 중합체가 충분하게 양성자화된 것을 확인하기 위하여, pH를 적절하게 조절하며, 바람직하게는 2-9.5, 보다 바람직하게는 2-8, 가장 바람직하게는 2.5-7.5의 범위 이내이어야 한다. 산성 인핸서를 포함하는 바람직한 조성물의 pH는 더 낮아야 하며, 통상적으로 2-5, 바람직하게는 2-4이다. 양성자화된 특정 중합체상의 모든 아민을 포함할 필요는 없는 것에 유의하여야 한다. 양성자화의 정도는 어느 정도는 pH 의존성을 갖는다. 피부 자극이 적은 최적의 점증화를 얻기 위한 특정의 중합체를 사용하면, 작은 비율의 가용 아민기만을 양성자화 처리하는 것이 이로울 수 있으며, 기타의 중합체는 거의 전부의 아민기를 양성자화 처리하는 것이 이로울 수 있다. 이는 당업자에게 용이하게 결정될 것이다.
4차, 3차, 2차 및 1차 아민 작용성 중합체는 천연 중합체, 개질 천연 중합체뿐 아니라, 합성 중합체로부터 선택될 수 있다. 이들 중합체는 수성 용매중에서 가용성 또는 팽윤성이 될 수 있다. 또한, 이들 중합체는 소수성 측쇄를 지닐 수 있으며, 그리하여 결합성 중합체가 될 수 있다.
중합체는 수성 조성물중에서 가용성, 팽윤성 또는 결합성으로 분류될 수 있다. 특정의 중합체는 이들 유형중 1 이상에 해당할 수 있다. 예를 들면, 특정의 결합성 중합체는 수성계에서 가용성이 될 수 있다. 이들이 수성계내에서 가용성, 팽윤성 또는 결합성인 것으로 간주되느냐에 따라, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 중합체는 필름을 형성하거나 또는 그렇지 아니할 수도 있다. 필름 형성 중합체는 장시간 동안 고통이 있는 부위에서 활성 항균 성분을 보유할 수 있다. 이는 특정의 적용예에 대하여 바람직할 수 있다. 예를 들면, 특정의 필름 형성 중합체는 적용 및 건조후 물로 세정하여 제거하기가 용이하지 않은 조성물을 생성할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 가용성 중합체는 묽은 용액중에서(즉, 물 및 임의의 기타의 친수성 화합물을 포함하는 것으로 정의된 소정의 수성 용매계중에서 0.01-0.1 중량%), 임의의 잠재적인 가용성 성분의 가용화를 확인하기에 충분한 시간 동안 가열후, 예를 들면 미국 매사츄세츠주 보스턴에 소재하는 말번 컴파니로부터 입수 가능한 Malvern Masterisizer E Laser 입자 크기 분석기를 사용한 광 산란 측정에 의하여 측정한 입자 크기가 1 미크론 초과인 유의적으로 관찰 가능한 입자를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 팽윤성 중합체는 묽은 용액중에서(즉, 소정의 수성 용매계중에서 0.01-0.1 중량%) 임의로 잠재적으로 가용성인 성분의 가용화를 확인하기에 충분한 시간 동안 가열한 후, 예를 들면 Malvern Masterisizer E Laser 입자 크기 분석기를 사용한 광 산란 측정에 의하여 측정한 입자 크기가 1 미크론 초과인 유의적인(즉 검출 가능한) 수의 관찰 가능한 입자를 갖는 것이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 결합성 중합체는 12 개 초과, 바람직하게는 16 개 초과의 탄소 원자를 갖는 중합체 분자당 2 개 초과의 소수성 쇄를 갖는다. 상기 중합체의 예는 하기에서 설명한다.
가용성 중합체- 양이온성 천연 중합체 유도체. 양이온성 개질 셀룰로스 중합체는 문헌에 의하면 물에서 가용성인 것으로 보고되었다. 이러한 중합체는 본 발명에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 가장 바람직한 개질 셀룰로스 제품은 상표명 CELQUAT(미국 뉴저지주 브릿지워터에 소재하는 내셔날 스타치 앤 케미칼즈 코포레이션) 및 UCARE(미국 뉴저지주 에디슨에 소재하는 애머콜 코포레이션)로 시판된다. CELQUAT는 폴리에톡실화 셀룰로스 및 디메틸디알릴 염화암모늄의 공중합체이며, 미국화장품협회(CTFA) 명칭 Polyquaternium-4를 갖는다.
히드록시에틸 셀룰로스 및 트리메틸 염화암모늄 치환된 에폭시드의 알킬 개질된 4차 암모늄 염을 사용할 수 있다. 중합체는 CTFA 명칭 Polyquaternium 24에 따르며, 미국 뉴저지주 에디슨에 소재하는 애머콜 코포레이션으로부터 QUATRISOFT LM-200으로서 시판중이다.
사용 가능한 양이온성 다당류 중합체의 특히 적절한 유형은 양이온성 구아 검 유도체, 예컨대 구아 염화히드록시프로필트리모늄(롱쁠랑으로부터 상표명 JAGUAR로 입수 가능함) 등이 있다.
가용성 중합체- 양이온성 합성 중합체. 본 발명에 유용한 합성 양이온성 선형 중합체는 양이온성 하전 밀도가 꽤 높은 것이 바람직하며, 일반적으로 10 중량% 초과 양이온성 단량체, 바람직하게는 25 중량% 초과, 보다 바람직하게는 50 중량% 초과이다. 이는 화장 감촉이 우수하다는 것을 확인하며, 실제로 수용해도가 개선될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 중합체는 일반적으로 5 중량% 미만의 중합체에서 점증화를 달성하기에 충분한 분자량을 포함하며, 로션/크림/연고가 끈적끈적거리고 및 끈끈한 느낌이 나도록 너무 높아서는 안된다. 중합체의 조성물이 충분한 점증화가 발생하는 분자량에 급격하게 영향을 미치면서, 중합체는 분자량이 바람직하게는 250,000 달톤 이상, 보다 바람직하게는 500,000 달톤 이상이다. 중합체는 분자량이 바람직하게는 3,000,000 달톤 이하, 보다 바람직하게는 1,000,000 달톤 이하이다. 단독중합체는 메타크릴로일옥시알킬 트리알킬 암모늄 염, 아크릴로일옥시알킬 트리알킬 암모늄 염 및/또는 4차화 디알킬아미노알킬아크릴아미딘 염으로부터 제조되는 것이 바람직하다. 중합체는 트리알킬아미노알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 염, 디알킬디알릴 암모늄 염, 아크릴아미도알킬트리알킬 염, 메타크릴아미도알킬트리알킬 염 및 알킬 이미다졸리늄 염, N-비닐 피롤리디논, N-비닐 카프롤락탐, 메틸 비닐 에테르, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스티렌, 아크릴로니트릴 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 2 이상의 단량체의 공중합체인 것이 바람직하다. 통상적으로, 반대이온의 염의 경우 F-, Cl-, Br- 및 CH3(CH2)nSO4 -인 것이 바람직하며, 여기서 n은 0 내지 4이다.
각종 4차화의 4차 공중합체는 메틸, 에틸 또는 프로필 측쇄를 갖는 아미노 아크릴레이트의 단독중합체 또는 공중합체에 기초하여 합성될 수 있다. 또한, 이들 단량체는 4차 아크릴 단독중합체, 예컨대 2-메타크릴옥시에틸 염화트리메틸암모늄 및 2-메타크릴옥시에틸 메틸 디에틸 브롬화암모늄의 단독중합체; 및 4차 아크릴레이트 단량체와 수용성 단량체의 공중합체, 예컨대 Petrolite Product No. Q-0043, 선형 4차 아크릴레이트 및 아크릴아미드의 고분자량(4-5 백만 MW)의 독점 공중합체를 비롯한 기타의 비이온성 단량체로 공중합화될 수 있다.
또다른 유용한 가용성 양이온성 중합체는 폴리아크릴로니트릴의 블록에 결합된 폴리(N,N-디메틸아미노프로필-N-아크릴아미딘)(이는 디에틸설페이트로 4차화됨)이다. 이러한 블록 공중합체는 미국 뉴저지주 패터슨에 소재하는 리포 케미칼즈 인코포레이티드로부터 상표명 Hypan QT-100으로 입수 가능하다. 이는 점증화 수성계에 매우 효과적이며, 화장 촉감이 우수하다. 그러나, 이러한 중합체는 입수한 상태에서는 불쾌한 아민 냄새가 난다. 냄새는 아마도 적절한 향료를 사용하여 차폐 시킬 수 있기는 하나, 향료를 사용하지 않고 배합물을 공급할 수 있도록 배합 이전에 (예, 용매 세정 공정으로) 제거하는 것이 바람직하다. 바람직한 조성물은 향료 및 착색제를 포함하지 않는다.
적절한 양이온성 중합체의 예로는 미국화장품협회(CTFA)에 의하여 Polyquaternium-16으로 업계에서 지칭하는 1-비닐-2-피롤리딘 및 1-비닐-3-메틸-이미다졸륨 염(예, 염화물 염)의 공중합체 등이 있다. 이러한 물질은 바스프 와이언도트 코포레이션(미국 뉴저지주 파시패니 소재)에서 상표명 LUVIQUAT(예, LUVIQUAT FC 370)로 입수 가능하며; 업계(CTFA)에서 Polyquaternium-11로 지칭되는 1-비닐-2-피롤리딘 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체이다. 이러한 물질은 미국 뉴저지주 웨인에 소재하는 아이에스피 코포레이션으로부터 상표명 GAFQUAT로 입수 가능하며; 예를 들면 업계(CTFA)에서 각각 Polyquaternium 6 및 Polyquaternium 7로 지칭되는 염화디메틸디알릴암모늄 단독중합체 및 아크릴아미드와 염화디메틸디알릴암모늄의 공중합체를 비롯한 양이온성 디알릴 4차 암모늄-함유 중합체이다.
가용성 중합체- 비이온성 . 각종 셀룰로스 에테르는 문헌에서 물에 가용성인 것으로 보고되었다. 비이온성이며 유용한 것으로 나타난 이러한 유형의 물질의 예로는 미국 델라웨어주 윌밍턴에 소재하는 아쿠알론으로부터 BENECEL MP 943으로서 입수 가능한 메틸히드록시프로필셀룰로스; 아쿠알론으로부터 KLUCEL(LF, GF, MF, HF)로서 입수 가능한 히드록시프로필셀룰로스; 미국 뉴욕주 온타리오에 소재하는 사이언티픽 폴리머 프로덕츠로부터의 히드록시부틸메틸셀룰로스(3.5 중량% 히드록시부틸 및 30 중량% 메톡실); 및 아쿠알론으로부터 상표명 NATROSOL로 입수 가능한 히드록시에틸셀룰로스 등이 있다. 또한, 크산탄 검, 구아, 로커스트 빈 검 및 기타의 다당류가 적절할 수 있다. 이들 중합체는 식물 공급원으로부터 생성될 수 있거나 또는, 미생물 세포 배양으로부터 생성될 수 있다. 또한, 폴리비닐 알콜(PVA)이 적절할 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐 아세테이트로부터 생성되며 약 87%로 가수분해되는 PVA는 실온에서 수용성이 크다. 더 높은 가수분해율을 갖는 것은 점진적으로 더 결정질이 되며, 가열하여 용액으로 될 필요가 있을 수 있다. 또한, 단백질 점증제, 예컨대 젤라틴 및 펙틴이 유용할 수 있다.
기타의 가용성 중합체. 아민 옥시드 중합체, 예컨대 미국 특허 제6,123,933호에 기재된 것 및 클라리언트 코포레이션으로부터 상표명 DIAFORMER Z-711, Z-712, Z-731 및 Z-751로 입수 가능한 것이 유용하다. 또한, 쯔비터이온 중합체, 예컨대 클라리언트 코포레이션으로부터 상표명 DIAFORMER Z-400으로 입수 가능한 메타크릴로일 에틸 베타인/아크릴레이트 공중합체를 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 제6,590,051호에 기재된 쯔비터이온 중합체가 유용할 수 있다.
천연 카르복실산 작용성 중합체, 예컨대 히알루론산 및, 천연 중합체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 및 기타의 알기네이트 중합체의 유도체, Fucogel(3 개의 단당류, 푸코스, 갈락토스 및 갈락투론산으로 구성된 다당류), 히알루론산 등을 비롯한 카르복실산 작용성 중합체가 유용할 수 있다. 합성 중합체, 예컨대 아크릴산, 메타크릴산, 말레산 무수물, 이타콘산 무수물, 나트륨 AMPS(2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산의 나트륨 염), 설포프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 설포메틸화 아크릴아미드, 알릴 설포네이트, 나트륨 비닐 설포네이트, 이들의 조합물 또는 이들의 기타의 수용성 형태 또는 기타의 중합성 카르복실산 또는 설폰산으로부터 유도된 중합체를 비롯한 (그러나, 이에 한정되지는 않음) 카르복실산, 포스폰산 또는 설폰산 작용성 단량체에 기초한 것도 또한 유용할 수 있다.
팽윤성 중합체. 약간 가교된 다수의 팽윤성 중합체는 수성 용매계중에서 점성 증가제로서 작용한다. 일반적으로, 이들 팽윤성 중합체가 바람직한데, 이들은 거의 "끈적끈적거리는" 것이 훨씬 덜한 경향이 있으며, 일단 손이 땀으로 젖고 처리후 물에 노출되기 때문이다. 과도한 가교는 조성물의 점도를 증가시키기 위하여 충분하게 팽윤되지 않는 중합체를 생성한다. 적절한 팽윤을 얻기 위하여, 화학적 가교제를 사용할 경우, 가교제의 농도는 꽤 낮으며, 예를 들면 건조 중합체의 중량을 기준으로 하여 약 1,000 ppm 미만, 바람직하게는 500 ppm이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 가교된 중합체의 유형에는 아크릴아미드 및, 트리알킬아미노알킬아크릴레이트 및 메타크릴레이트 염, 디알킬디알릴 암모늄 염, 아크릴아미도알킬트리알킬 암모늄 염, 메타크릴아미도알킬트리알킬 암모늄 염 및 이미다졸리늄 염을 포함하는 단량체로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 기타의 4차 단량체 등이 있다. 반대이온은 F-, Cl-, Br- 및 CH3(CH2)nSO4 -인 것이 바람직하며, 여기서 n은 0-4이다. 또한, N-비닐 피롤리돈, N-비닐 카프롤락탐, 메틸 비닐 에테르, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스티렌 등을 비롯한 기타의 공단량체를 첨가할 수 있다. 특히 바람직한 중합체는 폴리(2-메타크릴옥시에틸 트리메틸 염화암모늄) 폴리디메틸아미노에틸 메타크릴레이트이며, 이는 CTFA 명칭 Polyquaternium 37에 따른다. 바람직한 중합체의 예로는 CTFA 명칭 Polyquaternium 32에 따르는 아크릴아미드 및 메타크릴로일옥시에틸 트리메틸 염화암모늄이다. 이들은 미국 버지니아주 서포크에 소재하는 앨라이드 콜로이드 인코포레이티드로부터 상표명 SALCARE SC95, SC96 및 SC92로서 입수 가능하다.
기타의 팽윤성 중합체(즉, 약간 가교된 중합체)는 이온 방사를 이용하여 가교되어 생성될 수 있다. 예를 들면, N-비닐 락탐의 중합체, 예컨대 N-비닐 피롤리돈이 감마 방사에 노출될 경우 분자량이 증가하며, 이는 실제로 가교될 수 있다. 이러한 가교는 더욱 효과적으로 점증화시키며(소정의 점도를 얻는데 필요한 중합체가 덜 사용됨) 그리고 화장 촉감이 개선된다. 기타의 중합체를 감마 방사에 노출시킬 경우 가교를 생성하는데, 이의 예로는 중합체, 예컨대 LUVIQUAT HM 552(비닐이미다졸륨 메토클로라이드 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 이는 CTFA 명칭 Polyquaternium-16에 따름) 및 GAFQUAT HS-100(비닐피롤리돈/염화메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 공중합체, CTFA 명칭 Polyquaternium-28에 따름) 등이 있다.
다중불포화 단량체, 예컨대 디알릴 말레에이트를 사용한 화학적 가교는 유용한 것으로 증명될 수 있다. 기타의 적절한 가교제는 다중-에틸렌형 불포화 화합물이며, 여기서 에틸렌형 기는 비닐기(치환된 비닐기, 예컨대 이소프로페닐기 포함), 알릴기 및/또는 메탈릴기이며, 이는 질소 또는 산소 원자에 결합된다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 비닐, 알릴 및 메탈릴기는 치환된 유도체를 포함한다. 화합물의 예로는 디비닐, 디알릴 또는 디메탈릴 에스테르, 에테르, 아미드 또는 우레아 등이 있다. 특정의 예는 미국 특허 제5,225,473호(Duan) 및 미국 특허 제4,931,282호(Asmus et al.)에 기재되어 있다.
다양한 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP) 물질은 디알릴 말레에이트를 사용한 공유 가교에 의하여 또는 선형 PVP 분말의 방사 가교에 의하여 생성되었다. 이러한 기법으로 생성된 가교된 PVP는 수성 용액중에서 팽윤성이 큰 콜로이드성 입자를 생성하여 점성 용액을 생성할 수 있다. 또한 중합체는 비이온성이며, 양이온성 부형제와의 친화성이 우수하다.
또한, 음이온성 팽윤성 중합체 점증제가 유용할 수 있다. 전술한 바와 같이, 카르복실산 작용성 인핸서(및 더 낮은 pH에서 배합됨)를 포함하는 항균 조성물과 함께 사용하기 위한 바람직한 음이온성 중합체는 설폰산, 설포네이트, 포스폰산 또는 포스페이트기를 갖는 중합체이다.
결합성 중합체. 또한, 결합성 중합체를 사용하여 본 발명의 조성물을 점증화시킬 수 있다. 이러한 중합체는 소수성 측쇄의 소수성 또는 반 데르 발스 결합의 결과로서 점증화된다. 이러한 결합성 중합체는 이의 분자량이 비교적 낮음에도 불구하고 점성 내지는 겔화된 수성 용액을 형성할 수 있다. 알콜 가용성인 중합체는 장쇄 소수성기의 첨가에 의하여 개질될 수 있다. 이러한 결합성 중합체의 바람직한 유형은 비이온성 에틸렌형 불포화 단량체에 기초한 것이며, 여기서 1 이상의 공단량체는 12 개 이상, 바람직하게는 16 개 이상의 탄소 원자를 갖는다.
예로는 아쿠알론으로부터 NATROSOL PLUS로서 입수 가능한 세틸 히드록시에틸셀룰로스가 있으며, 이를 생성하는 점도를 강화시키는 결합성 메카니즘을 사용한다. 세틸 알킬기의 그래프팅된 측쇄는 이웃한 알킬 소수성체와 결합할 수 있다. 이러한 중합체간 결합은 중합체의 점성화(viscosification) 효능을 급격하게 증가시킬 수 있다. 또한, 장쇄 알킬, 알케닐 및 아랄킬기가 적절할 수 있다. 예를 들면, 또다른 바람직한 결합성 중합체는 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/베헤네쓰-25 메타크릴레이트 크로스폴리머이며, 클라리언트 코포레이션으로부터 입수 가능한 Arsitoflex HMB이다.
(5) 니트 조성물(neat composition): 또한, 본 발명의 방부 조성물은 급속하게 증발되어 니트 조성물을 잔존시키는 휘발성 용매중에서 또는 니트 형태로 처리 부위로 전달될 수 있다. 이러한 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체가 될 수 있다. 조성물이 고체인 경우에서, 방부 및/또는 인핸서 및/또는 계면활성제는 전달이 용이한 분말의 제조를 용이하게 하거나 또는 전달을 견딜 수 있도록 임의로 마이크로캡슐화될 수 있다. 또는, 조성물은 기타의 성분을 첨가하지 않고 미세한 분말로 미분화시킬 수 있거나 또는, 분말 제조를 용이하게 하는 충전제 및 기타의 성분을 임의로 포함할 수 있다. 분말의 적절한 비제한적인 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
소수성 방부제를 사용할 경우, 중합체를 포함하지 않는 유효량의 제1의 용매에 소수성 제제를 용해시키는 소수성 제제를 미분화시키는 방법, 예컨대 미국 특허 제6,746,635호에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 소수성 제제 및 용매는 연속 상을 갖는 혼합물을 형성한다. 제2의 용매 그리고 이어서 수용액을 혼합물에 투여한다. 수용액의 투입에 의하여 소수성 제제가 침전되며, 평균 입자 크기가 1 미크론 이하인 미분화된 소수성 제제의 조성물을 생성한다. 코 또는 기타의 조직에 전달하는데 사용하기 위한 입자 크기는 적절한 부위로 직접 전달하기 위하여 충분히 클 수 있다. 예를 들면, 폐를 통과하지 않고 코, 비강 및/또는 인후에 방부제 분말을 전달하기 위하여서는 커다란 입자가 필요할 수 있다.
임의로 생접착성 중합체를 니트 조성물뿐 아니라 기타의 물리적 형태에 첨가할 수 있다. 다수의 적절한 생접착성 중합체는 WO93/21906에 기재되어 있다. 특히 중요한 생접착성 중합체의 대표예로는 문헌[H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubell in Macromolecules, 1993, 26:581-587]에 기재된 생분해성 히드로겔, 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루텐, 다가무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) 등이 있다. 폴리아크릴산(예, Carbomer) 및 폴리(푸마르-코-세바스)산이 바람직한 중합체이다. 기타의 생접착성 및 생분해성 중합체는 미국 특허 제6,746,635호에 기재되어 있다. 약간 가교된 폴리아크릴산, 예컨대 비에프 굳리치에서 상표명 CARBOPOL로 시판되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 항균 조성물은 적절한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 비제한적인 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
본 발명에 의한 니트 방부 조성물은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타의 적절한 가스를 사용하여 가압 처리된 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제제의 형태로 간편하게 전달될 수 있다. 가압 처리된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 함량을 전달하기 위하여 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 예컨대 화합물 및 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 포함하는 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 배합할 수 있다. 당업자는 과도한 실험에 의존하지 않고도 에어로졸을 생성하기 위한 다양한 변수 및 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 흡입된 의약은 폐로 직접 전달되기 때문에 특정의 구체예에서 바람직하다. 여러 가지 유형의 계량 흡입기는 흡입에 의한 투여에 통상적으로 사용된다. 이러한 유형의 장치에는 계량 흡입기(MDI), 흡입 작동 MDI, 무수 분말 흡입기(DPI), MDI 및 분무기와 조합된 스페이서/지지 챔버 등이 있다. 에어로졸 전달 시스템을 생성하기 위한 기법은 당업자에게 주지되어 있다. 일반적으로, 이러한 시스템은 제제의 생물학적 성질을 유의적으로 손상시키지 않는 성분을 사용하여야만 한다[예를 들면, Sciarra and Cutie, "Aerosols," in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, pp. 1694-1712 참조].
또한, 화합물은 직장 또는 질 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장, 예컨대 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타의 글리세리드를 포함하는 것으로 배합할 수 있다.
점도
본 발명의 바람직한 조성물은 국소 적용을 용이하게 하기 위하여 점도가 500 cps 이상이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 점도가 1,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 10,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 20,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 50,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 75,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 100,000 cps 이상, 더욱 보다 바람직하게는 250,000 cps 이상(그리고 심지어는 약 500,000 cps 정도로 높은, 1,000,000 cps 또는 그 이상)이다. 점도는 하기의 점도 테스트에서 설명한 바와 같이 측정할 수 있다. 바람직한 배합물은 32-37℃에서 포유동물 조직에 적용후주차 높은 점도를 갖는다. 특정의 임의의 성분, 예컨대 인핸서, 친수성 화합물, 소수성 화합물 등으로 인하여 점도(양으로 또는 음으로)에 영향을 미칠 수 있으며, 측정된 점도는 최종 조성물의 점도이다.
그러나, 더 낮은 점도 조성물은 특정의 적용예, 예컨대 중이 감염 및 만성 부비동염의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들면, 중이의 고통(예, 중이염 또는 중이의 감염)은 점도가 1,000 cps 미만인 본 발명의 조성물로 외이를 통하여 또는 코를 통하여 그리고 유스타키오관에 더욱 용이하게 투여하여 치료할 수 잇다. 점도는 본 명세서에 기재된 점도 테스트에 의하여 측정한다. 바람직한 조성물은 32℃로 가온시킬 때조차 상기 점도 한계치를 충족한다. 가장 바람직한 조성물은 35℃로 가온시킬 때조차 상기 점도 한계치를 충족한다.
전달 방법 및 장치
본 발명의 항균 조성물은 단일의 복합 배합물로 또는 복수의 부분으로 의료 전문가에게 제공될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 2 개의 부분(예, 2 개의 별도의 용기내에 또는 동일한 용기의 2 개의 별도의 구획으로) 제공되며, 하나의 부분은 방부제 성분을 포함하며, 다른 부분은 인핸서를 포함한다. 조성물의 기타의 성분을 2 개의 부분중 하나와 혼합할 수 있다. 또는, 기타의 성분은 제3의 부분에 포함될 수 있다.
본 발명의 실시에 의한 국소 항균 치료 섭생은 감염되거나 또는 위험 상태인 피부, 상처 또는 점막, 특히 미생물 오염에 대하여 특히 감수성인 외비공 및 통로에 본 명세서에 기재된 안전하고 효과적인 함량의 조성물을 직접 적용하는 것을 포함한다. 적용의 투여량 및 주기는 통상적으로 치료하고자 하는 상태, 방부제의 농도 및 임의의 인핸서, 사멸시키고자 하는 미생물 등을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라진다. 조성물은 통상적으로 대부분의 적용예에 대하여 조직 1 ㎠당 10 ㎎ 이상, 바람직하게는 조직 1 ㎠당 20 ㎎ 이상, 보다 바람직하게는 조직 1 ㎠당 30 ㎎ 이상, 가장 바람직하게는 조직 1 ㎠당 50 ㎎ 이상의 투여량으로 전달된다. 적용은 1 일 이상 동안 매일 1회 또는 수회(예, 2 내지 4회)로 실시할 수 있다. 통상적으로, 조성물은 1 내지 7일간 1 또는 2회/일로 적용한다. 예를 들면, 전비공의 탈집락화는 1 내지 5 일간 1 내지 3회/일로 외비공당 0.25 g의 투여량을 필요로 할 수 있다. 농가진의 치료는 3 내지 10 일간 1 내지 3회/일 적용하는 약 0.5 g/15 ㎠(33 ㎎/㎠)을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각종의 기법을 사용하여 전달할 수 있다. 통상적으로, 조성물은 조직을 통하여 혈류로 적용하는 것과는 반대로 피부 및/또는 점막 조직을 통과하도록 하는 방법으로 피부 및/또는 점막 조직에 전달한다. 이는 치료를 요하는 부위에 조성물을 국소로 농축시킨다. 이러한 전달은 치료하고자 하는 부위에 분무, 침지, 닦아내기, 적하, 주입, 수건으로 닦기, 흡입 등을 실시하여 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 방부 조성물은 포유동물 조직(예, 피부 및/또는 점막 표면)에 전달하기에 적절한 배합물로서 제공될 수 있다. 적절한 배합물의 비제한적인 예로는 크림, 겔, 발포물, 연고, 로션, 향유, 왁스, 고약, 액제, 현탁액, 분산액, 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼, 페이스트, 분말, 오일, 로젠지, 환괴 및 분무 등이 있다.
조성물은 가압 처리된 용기로부터 분무될 수 있다. 가압은 외부 수단, 예컨대 기계적 펌프의 사용을 통하여 또는 추진제를 사용하여 용기로부터 압착시켜 제공될 수 있다. 추진제의 적절한 예로는 클로로플루오로카본(CFC), 히드로클로로플루오로카본(HCFC), 히드로플루오로카본(HFC), 히드로플루오로에테르(HFE), 퍼플루오르화 알칸 및 C1-C5 알칸뿐 아니라, 일산화질소 및 디메틸 에테르 등이 있다.
발포물로서 전달될 경우, 조성물은 폭기형 분배기, 예컨대 미국 플로리다주 폼파노 비치에 소재하는 에어 스프레이 인터내셔날로부터 입수 가능한 F2 Finger Pump Foamer로부터 분배될 수 있다. 또는, 발포물은 적절한 추진제, 예컨대 전술한 바와 같은 것을 사용하여 생성할 수 있다.
점도가 매우 높은 배합물의 경우, 조성물은 치료하고자 하는 조직내에 또는 조직상에 조성물을 배치하여 거의 고체 투여 제형으로 전달될 수 있다. 예를 들면, 작은 좌제형 전달은 스타필로코쿠스종(Staphylococcus sp.)의 박멸을 위하여 전비공에 배치할 수 있다.
기타의 각종 투여 유형은 본 발명의 항균 조성물의 접촉을 위한 소정의 부위에 따라서 당업자에게 공지된 바와 같이 사용할 수 있다. 예를 들면, 중이의 고통 (예, 중이염 또는 중이의 감염)은 코를 통하여 유스타키오관으로 본 발명의 조성물을 투여하여 치료할 수 있거나 또는, 고막을 통하여 중이로 직접 적하될 수 있다. 배합물은 주사기를 통하여 고막을 횡단할 수 있거나 또는 확산에 의하여 실시될 수 있다. 투과 인핸서는 고막을 통한 확산을 강화시키는데 사용될 수 있다.
피부 또는 점막 조직으로 적용의 경우, 예를 들면 조성물은 연질 용기, 예컨대 가요성 튜브, 취입/충전/밀봉 용기, 파우치, 캡슐 등으로부터 조직에 직접 적용할 수 있다. 이러한 구체예에서, 1차 용기 자체는 조성물을 조직에 직접 분배하는데 사용하거나 또는, 별도의 애플리케이터에 조성물을 분배하는데 사용할 수 있다. 예를 들면 코 또는 기타의 국소 조직으로의 전달의 경우, 조성물은 튜브로부터 직접 분배될 수 있으며, 코의 바깥에서 반복적으로 꽉 쥐고, 튜브의 끝으로 또는 별도의 장치, 예컨대 주걱, 면, 레이온 또는 기타의 천연 또는 합성 섬유 봉으로 닦아내는 것을 비롯한 다수의 수단에 의하여 바를 수 있다.
또한, 발포물 팁, 브러쉬 등을 갖는 애플리케이터를 비롯한 기타의 적용 장치가 적절할 수 있다. 애플리케이터는 조직에 필요량의 조성물을 전달할 수 있어야만 하는 것이 중요하다. 그러므로, 대부분의 경우에서, 애플리케이터 장치, 예컨대 웹 및 봉은 건조 웹(웹상에서, 이는 웹만의 중량을 포함하는 것임)의 50 중량% 초과로, 바람직하게는 건조 웹의 100 중량% 초과로 애플리케이터 웹에 코팅한다.
연질 용기(collapsible container)는 다수의 단일층, 적층물 또는 압출 구조로 생성될 수 있다. 구조 소재의 예로는 폴리올레핀, 예컨대 저 밀도 및 선형 저 밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌을 비롯한 저 밀도, 중간 밀도 또는 고 밀도 폴리에틸렌뿐 아니라, 에틸렌 및/또는 프로필렌과 기타의 극성 또는 비-극성 공단량체의 공중합체; 폴리아미드, 예컨대 나일론, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트; 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 등이 있다. 특정의 구조에서, 배합물의 1 이상의 성분의 증발을 방지하기 위하여 장벽 소재를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 장벽 소재의 예로는 폴리에스테르(예, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트 등), 불소화층, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE, 예컨대 TEFLON), 폴리아미드(예, 나일론), 클로로트리플루오로에틸렌(ACLAR), 폴리불화비닐리덴뿐 아니라, 퍼플루오르화 단량체와 부분 불소화 단량체의 공중합체, 예컨대 테트라플루오로에틸렌/헥사플루오로프로필렌/불화비닐리덴의 공중합체(다이니온 컴파니로부터의 THV Fluorothermoplastic), 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴(PVDC, 예컨대 SARAN HB), 에틸렌 비닐 알콜(EVOH), 폴리올레핀(예, 폴리에틸렌, 고 밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 이들의 조합물) 등이 있다. 배향 및 이축 배향된 중합체가 특히 바람직할 수 있다.
특히 바람직한 장벽 구조는 금속 호일 차단체, 예컨대 알루미늄 호일 적층체, 폴리에스테르와 폴리올레핀의 HDPE, PET, PETG, PEN 적층체(특히 PET/HDPE 또는 HDPE/PET/HDPE), PET와 EVOH의 적층체, 이축 배향된 나일론, PVDC, 나일론/EVOH/나일론(OXYSHIELD OUB-R), 클로로트리플루오로에틸렌 및 이의 적층체, 산화규소(SiOx, 여기서 x는 0.5 내지 2, 바람직하게는 1 내지 2임) 코팅된 열가소제를 포함하는 세라믹층 및 세라믹 코팅된 PET(미국 뉴저지주 오크 릿지에 소재하는 씨씨엘 컨테이너/튜브 디비젼으로부터 입수 가능한 CERAMIS) 등이 있다.
항균 조성물은 전달 장치, 예컨대 자궁경부 캡, 격막 및 고체 매트릭스, 예컨대 탐폰, 면 스폰지, 면봉, 발포 스폰지 및 좌제를 사용하여 점막 표면에 적용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 예를 들면 직물, 스폰지, 종이 제품(예, 종이 타월, 적신 수건 및 와이프), 탐폰, 언더캐스트 패딩 및 치실에 (예, 이들로부터 전달) 혼입할 수 있다.
특정의 구체예에서, 애플리케이터를 사용하여 적절한 위치, 예를 들면 질, 비강, 직장 등의 점막 표면상에 장치 및/또는 항균 조성물을 배치할 수 있다. 이러한 애플리케이터의 예로는 탐폰 또는 좌제를 삽입하기 위하여 통상으로 사용되는 판지 또는 플라스틱 튜브 애플리케이터 등이 있다.
본 발명의 조성물은 조직에 전달하기 위하여 각종 기재로부터 전달될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 조직에 접촉시 조직에 조성물의 적어도 일부분을 전달하는 와이프 또는 패드로부터 전달될 수 있다. 비강에 적용하는 경우, 조성물은 부직 웹, 예컨대 상표명 "Q-tip"의 면봉에 의하여 발포물 팁 애플리케이트 등에 제공될 수 있다. 기재는 조성물을 거의 순간적으로 전달하는데 사용할 수 있거나 또는, 조직과 접촉하도록 방치할 수 있다. 예를 들면, 튜브 형태의 기재는 적절한 애플리케이터를 사용하여 전비공에 전달하고 전비공에 방치할 수 있다. 장치의 환형 성질은 코를 통하여 환자가 자유롭게 숨쉬도록 하면서 활성체를 전달하도록 한다.
또한, 본 발명의 조성물은 피부, 점막, 상처 등과 접촉하는 의료 장치에 코팅할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 카테터, 예컨대 요로 카테터 및 혈관 통로 카테터 등이 있다.
본 발명의 목적 및 잇점은 하기의 실시예에 의하여 추가로 예시되지만, 이러한 실시예에 인용된 특정의 물질 및 이의 함량뿐 아니라, 기타의 조건 및 세부사항은 본 발명을 부당하게 한정하는 것으로 간주하여서는 아니된다.
테스트 프로토콜
조직상의 미생물 사멸
본 발명의 다수의 조성물은 포유동물 조직, 예컨대 피부 및 점막 조직상의 미생물을 사멸시키고자 한다. 사멸 정도는 하기의 방법으로 측정할 수 있다. 해당 미생물로 천연 콜로니를 형성하는 개체를 확인한다. 이는 조직이 비-정주 세균총으로 인공적으로 콜로니를 형성하는 방법에 비하여 바람직하다. 예를 들면, 개체는 전비공을 면봉으로 닦아내고, 면봉을 배양하여 전비공내의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(SA)로 콜로니를 형성한 것으로 확인할 수 있다. 이는 개체가 "만성 담체"인 것, 즉 유기체를 항상 또는 대부분의 시간 동안 지니는 것을 확인하기 위하여 1 이상의 추가의 횟수로 반복한다. 또한, 면봉은 개체가 사실상 담체일 가능성을 증가시키기 위하여 처리 전 수일간 취하였다. 그후, 개체를 제시한 조성물로, 언급한 투여량 및 주기로 처리하였다. 박테리아가 감소 내지는 박멸(탈집락화)되는 것을 결정하기 위하여 전비공을 다시 한번 면봉으로 닦아낸다. 바람직한 배합물은 72 시간 미만, 보다 바람직하게는 48 시간 미만, 가장 바람직하게는 24 시간 이내에 SA를 박멸시킨다. 피부상에서 처리 부위와는 구별되는 대조 부위를 처리일에 선택할 수 있는 것을 제외하고 절차는 유사하다. 이러한 경우에서, 로그 감소를 측정할 수 있다. 피부에서의 절차는 문헌[Federal Register, 21 CFR Parts 333 및 369, Tentative Final Monograph for Healthcare Antiseptic Drug Products; Proposed Rule, 1994(스크럽 컵 방법)]에 기재되어 있다. 피부에 이러한 방법을 실시할 경우, 방부 조성물은 일반적으로 적절한 드레싱, 예컨대 Tegaderm(3M 컴파니)에 6 시간 이상 동안 피부와 접촉한 상태를 유지하도록 하여 항균 활성을 체크한다. 바람직한 배합물은 건조한 피부 부위(예, 복부)에서 1 log 이상 감소, 바람직하게는 1.5 log 이상 감소를 나타낸다.
항균 효능 테스트
본 방법은 다수의 국소 방부제에 대한 실제의 사용 조건을 모사하고자 하는 것이다. 대부분의 경우에서, 국소 방부제를 임의로 약간 문질러서 부위에 적용하고 접촉을 유지하도록 하며, 거의 정적인 상태에서 존재하는 임의의 미생물을 사멸시킨다. 이러한 분석에서, 조성물을 막에 발라 10 mil(250 ㎛) 두께의 균일한 코팅을 형성하고, 박테리아의 현탁액을 조성물의 표면에 직접 접종하고, 소정 시간 경과후, 접종된 디스크를 중화 브로쓰에 넣고, 이의 적어도 일부분을 희석하고 평판배양하여 생존 박테리아를 계수하였다. 생체내 조건에서와 같이, 이러한 시험관내 방법은 습윤화를 참고하는 것에 유의하여야 한다. 특정의 조성물에서, 박테리아 현탁액은 조성물을 잘 습윤화시키며 퍼지게 된다. 기타의 조성물을 사용하여, 박테리아 현탁액은 별개의 액적으로서 보유할 수 있다. 이는 조직 및 박테리아 바이오필름을 습윤화시키는데 있어서의 생체내 성능을 모사할 것으로 예상된다. 본 발명의 바람직한 조성물은 연고이기 때문에, 이는 잘 작동한다. 점성이 더 적은 조성물의 경우, 친화성 점증제는 20,000 cps 이상, 바람직하게는 50,000 cps 이상의 점도를 달성하도록 혼입하여야만 한다.
이러한 분석에 사용되는 모든 방부제의 경우, 초기 실험을 실시하여 미생물을 손상시키지 않으면서 중화 브로쓰가 방부제를 중화시키는데 있어서 효과적이라는 것을 확인한다. 일반적으로, 중화를 확인하기 위하여, 100 ㎕의 접종물(표적 유기체 농도 10-100 CFU/㎖)을 20 ㎖(DE 중화제의 경우)의 가온된(36℃) 중화제 브로쓰에 첨가하고, 와동 처리하고, 연고를 포함한 샘플 디스크를 브로쓰에 적하하고(시간 0, t0), 시험관을 격렬하게 혼합하였다. 이는 20 ㎖ 샘플에 대하여 와동을 사용하여 실시하고, 100 ㎖ 샘플을 손으로 교반시켰다. 2 개의 1 ㎖ 분액을 3 개의 시점에서 주입 평판배양하였다: 1) 즉시(<1 분), 2) 30 분에서 및 3) 60 분 후접종에서(모두 실온임). 평판배양은 트립틱 소이 한천배지(TSA)를 사용하여 실시하였다. 평판을 36℃에서 48 시간 이하 동안 배양하였다. 평판을 계수하고, CFU/㎖를 계산하였다. 데이타를 log10 CFU/㎖로 환산하였다. 테스트 샘플 및 대조군 모두를 실시하였다. 대조군은 10-100 CFU/㎖의 유기체 농도를 산출하기 위하여 20 ㎖ PBW(포스페이트 완충수)에 첨가한 100 ㎕의 접종물로 이루어진다. PBW를 하기와 같이 생성하였다: 스톡 용액은 500 ㎖의 탈이온수에 34 g의 인산이수소칼륨을 용해시켜 생성하였다. 10 N 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.2로 조절한 후, 탈이온수로 희석하여 정확히 1 ℓ로 만들었다. 스톡 용액을 여과 살균시키고, 이를 살균병에 분배하고, 냉장시켰다. 1.25 ㎖ 스톡 용액을 1 ℓ의 탈이온수에 첨가하고, 121℃에서 25 분간 증기 살균하여 PBW를 생성하였다. 용액을 살균후 와동 처리하여 균일하게 하였다. 또한, 독성 대조군은 100 ㎕의 접종물을 20 ㎖ 중화제 브로쓰에 첨가하여 10-100 CFU/㎖의 유기체 농도를 산출하도록 실시하였다.
중화제 효능: 테스트 샘플의 log10 CFU/㎖가 해당 대조예보다 0.3 log 이하로 낮을 경우, 중화는 효과적인 것으로 간주한다.
중화제 독성: 독성 대조예(TC)가 해당 대조군 샘플보다 0.3 log 이하로 낮을 경우, 샘플 용액을 비독성으로 간주한다.
항균 효능 테스트를 위한 테스트 유기체
이러한 분석을 위한 테스트 유기체는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), MRSA(ATCC 33953), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 35984) 및 이. 콜리(E. coli)(ATCC 11229)이다. 이러한 초기 현탁액은 포스페이트-완충수(PBW)중에서 밤새 성장 평판으로부터의 박테리아 콜로니를 현탁시켜 생성하였다. 0.5 McFarland 혼탁도 표준물질을 사용하여 약 1.0×108 CFU/㎖의 세포 밀도를 얻었다.
항균 효능 테스트를 위한 테스트 물질
이러한 분석을 위한 샘플을 실온에서 실험용 나이프 코팅기를 사용하여 100 ㎛ 두께의 이축 배향된 클린 및 70 중량% 이소프로판올 위생 처리한 폴리에스테르테레프탈레이트(PET) 막에 10 mil(250 ㎛)의 균일한 두께로 펴발랐다. 이와 같이 코팅한 샘플을 살균 페트리 접시에 넣고, 이를 Parafilm으로 밀봉시켜 증발을 방지하고 청결을 유지하였다. 임의의 휘발성 용매, 예컨대 물을 포함하는 퍼짐(spread) 샘플을 퍼짐 24 시간 이내에 사용하였다. 하기 부분에서 설명한 바와 같이, 70% 이소프로필 알콜(IPA) 소독한 23 ㎜ 다이를 사용하여 동일한 PET 코팅된 필름으로부터 테스트 샘플을 절단하였다. 샘플 디스크를 테스트할 때까지 살균 페트리 접시에 보관하였다.
항균 효능 테스트를 위한 접종물 제조
접종물을 포스페이트 완충수(PBW)로 10,000 배(10-4) 연속으로 희석하여 1-5×104 CFU/㎖의 농도를 달성하였다. 접종물 현탁액을 테스트 개시시에 그리고 종반에 계수하였다. 최종 계수는 초기 계수의 0.1 log/㎖ 이내이다. 각각의 디스크를 106.5 내지 107.5의 박테리아로 접종시켰다.
중화 브로쓰: DE 브로쓰는 고체 상태로 판매하는 Dey Engle 브로쓰이며, 미국 미시간주 디트로이트에 소재하는 디프코 래버러토리즈로부터의 지시에 따라 재구성하였다. DE 브로쓰는 본 발명의 모든 방부제: 클로르헥시딘 글루코네이트(CHG), 폴리헥사메틸렌비구아니드(PHMB), 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, Healthshield 은 제올라이트, 질산은, 인지질 DCM에 대하여 사용하였다.
항균 활성의 측정
우선 중화를 확인한 후, 사용시 조건을 모사하기 위한 시험관내 모델을 사용하여 항균 활성에 대하여 테스트하였다. 방부 기법 및 증기 살균한 물질(연고 제외)을 사용하여 각 배합물의 23 ㎜ 디스크를 70% IPA-살균된 23 ㎜ 다이를 사용하여 절단하였다. 3 개의 박테리아인 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) MRSA(ATCC 33953), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 35984) 및 이. 콜리(E. coli)(ATCC 11229)를 테스트하였다. 포스페이트-완충수(PBW)중의 밤새 성장 평판으로부터의 박테리아 콜로니를 현탁시켜 각각의 접종물을 생성하였다. 0.5 McFarland 혼탁도 표준물을 사용하여 약 1.0×108 CFU/㎖의 세포 밀도를 얻었다. 50 ㎕의 접종물을 테스트 연고의 표면에 신속하게 (8 내지 12 개의 작은 액적으로) 스폿 처리하였다. 최종 액적을 적용한 후, 박테리아가 소정의 시간 동안(예, 2.5 및 10 분) 연고와 접촉을 유지하도록 하였다. 노출 시간(박테리아가 조성물과 접촉하는 시간) 종료후, 접종된 디스크를 가온(36℃) 중화제 브로쓰(DE의 경우 20 ㎖)에 적하하고, 격렬하게(2 분간 VWR Vortex Genie 2를 사용하여 와동 처리함) 혼합하였다. 2 개의 1/100 배 희석물을 중화제 브로쓰중에서 생성하고, 주입 평판을 사용하여 박테리아를 계수하였다. 평판을 36℃에서 48 시간 이하 동안 배양하였다. 콜로니 형성 단위(CFU)를 계수한다.
각각의 평판에 대한 CFU를 희석율로 곱하여 CFU/㎖를 얻고, 이를 log10 CFU/샘플로 환산하였다. 2 개의 log 10 CFU/샘플의 테스트값의 평균값을 구하고, log10 감소를 계산하였다. log 감소는 테스트 물질의 log 10 박테리아 회수를 대조예(20 ㎖ 따뜻한 D/E 중화 브로쓰중의 100 ㎕의 접종물)의 log 10 박테리아 회수로부터 빼어 계산하였다.
2.5 및 10 분에서 MRSA 및 이. 콜리(E. coli)를 사멸시키는 능력에 대하여 본 발명의 대부분의 조성물을 분석하였다. 선택 조성물을 10 분간 Staph Epi를 사멸시키는 능력에 대하여 분석하였다. 이러한 분석에서 비교 Bactroban Nasal 연고에 의하면, 2.5 분에서 MRSA의 균주의 사멸이 거의 없는 것으로 나타났다. (log 감소값은 0.030 및 -0.040이다). 사실상, Bactroban Nasal은 2 시간 동안 접촉후 사멸이 거의 없는 것으로 나타났다. 본 발명의 조성물은 미생물을 신속하게 사멸시킬 수 있는 것이 유의적으로 이롭다. 바람직한 조성물은 10 분 이내에 1.5 log 이상 감소, 보다 바람직하게는 10 분 이내에 2 log 이상 감소, 가장 바람직하게는 10 분 이내에 3 log 이상 감소를 달성하였다. 특히 본 발명의 바람직한 조성물은 2.5 분 이내에 1.5 log 이상 감소, 보다 바람직하게는 2.5 분 이내에 2 log 이상 감소, 가장 바람직하게는 2.5 분 이내에 3 log 이상 감소를 달성하였다
점도 테스트
선택한 실시예에 대하여, 약 22℃에서 주변 압력에서 모델 D Brookfield 헬리오패쓰 및 LV 스핀들이 장착된 Brookfield LVDV-I+ 점도계를 사용하여 점도를 측정하였다. 점도계가 상기 범위의 중간에서 작동하도록 각각의 특정의 샘플에 대하여 스핀들 및 속도를 선택하였다. 모든 샘플은 약 22℃에서 24 시간 동안 측정전에 평형을 이루도록 하였다. 점도계 범위의 20-80%, 보다 바람직하게는 상기 범위의 30-70% 이내에 포함되면서 가능한 최저 속도에서 점도를 측정하는 것이 바람직하다. 모든 경우에서, 샘플 크기 및 용기 기하는 벽 효과가 존재하지 않도록 선택하였다. "벽 효과"라는 것은 점도값이 용기에 의하여 영향을 받지 않으며 무한으로 커다란 용기내에서 측정한 점도에 거의 해당한다는 것을 의미한다. 이러한 이유로, 더 낮은 점도 샘플은 더 큰 스핀들을 수용하도록 더 큰 샘플 크기를 필요로 한다. 각각의 샘플의 점도는 헬리오패쓰 어댑터를 사용하여 횡단하는 스핀들을 제1 경로에서 달성한 최고의 비교적 안정한 판독치로서 측정한다.
성분의 약어
약어 상표명 설명 공급처 주소
AC 540 에틸렌-아크릴산 공중합체 앨라이드-시그날 미국 뉴저지주 모리스타운
2-펜옥시에탄올 2-펜옥시에탄올 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
Emulsifying polymer GG 80/20 IOA/MPEG (IPP중의 25% 중합체) 하기 설명한 바와 같이 제조함* 미국 미네소타주 세인트 폴
Polymer QQ 40/40/20 SMA/IOA/M90G (IPP중의 25% 중합체) 하기 설명한 바와 같이 제조함* 미국 미네소타주 세인트 폴
DOSS Aerosol OT-75 도쿠세이트 나트륨 어메리칸 사이아나미드 미국 뉴저지주 더블유. 패터슨
Arlamol E PPG-15 스테아릴 에테르 유니케마 미국 뉴저지주 패터슨
염화벤잘코늄 염화벤잘코늄 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
염화벤제토늄 염화벤제토늄 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
Carbowax 400 폴리에틸렌 글리콜 400 다우/유니언 카바이드 미국 코네티컷주 댄버리
Carbowax 1450 고 분자량 PEG, 예 1450 다우/유니언 카바이드 미국 코네티컷주 댄버리
Centroflex F 레시틴 센트랄 소야 미국 인디애나주 포트 웨인
Ceraphyl 494 이소세틸 스테아레이트 ISP 미국 일리노이주 롬바드
Cerasynt GMS 글리세릴 스테아레이트 ISP 미국 일리노이주 롬바드
CHG 클로르헥시딘 글루코네이트 18.9% 클로르헥시딘 글루코네이트 18.9% 메드켐 래버러토리즈 미국 일리노이주 갈레나
PHMB Cosmocil CQ 20% 폴리헥사메틸렌비구아니드 ICI 어메리카즈 미국 델리웨어주 윌밍턴
Crodamol GTCC 글리세릴트리카프레이트/카프릴레이트 크로다 미국 뉴저지주 파시패니
DIPS Dermol DIPS 디이소프로필 세바케이트 알조 미국 뉴저지주 세이르빌
Dowanol DB 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
EDTA EDTA 디나트륨 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 디나트륨 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
글리세린 (글리세롤) 글리세린 (글리세롤) 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
Healthshield 은 제올라이트 헬쓰시일드 미국 코네티컷주 더블유. 하트포드
Hipure 88 물중의 락트산 (88%) 퓨락 어메리카 미국 일리노이주 린컨셔
Incroquat Behenyl TMS 양이온성 유화 왁스 크로다 미국 뉴저지주 파시패니
Irgasan DP300 트리클로산 시바 미국 뉴욕주 태리타운
IPP 이소프로필팔미테이트 이소프로필팔미테이트 시그마 알드리치 미국 미주리주 세인트 루이스
묽은 락트산 락트산(탈이온수중 10%) Hipure 88로부터 희석함 -
Lurol ASY 알킬 포스페이트 조지 에이. 굴스턴 미국 노쓰 캐롤라이나주 먼로
황산마그네슘 MgSO4·7H2O 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
메틸 파라벤 메틸 파라벤 글렌 코포레이션 미국 미네소타주 세인트 폴
Mineral oil 광유 USP 패독 랩스 미국 미네소타주 미네아폴리스
PCMX Ottasept 파라클로로메타크실레놀 론자/하피 미국 뉴저지주 램지
MPEG PEG475 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트(MW475) 시그마 알드리치 미국 미주리주 세인트 루이스
M90G M90G 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트 신-나카무라 케미칼즈 일본 와카야마시
CDM 인지질 CDM 염화포스파티딜 PG-디모늄 유니케마 미국 뉴저지주 패터슨
Pluronic P-65 비이온성 이작용성 블록 공중합체 바스프 미국 뉴저지주 마운트 올리브
Polawax 유화 왁스 크로다 미국 뉴저지주 파시패니
Ritapro 300 유화 왁스 리타 케미칼즈 미국 일리노이주 우드스톡
프로필 파라벤 프로필 파라벤 KCI 케미칼즈 미국 뉴욕주 아몬크
프로필렌 글리콜 1,2-프로판디올 JT 베이커 미국 뉴저지주 필립스벅
프로필렌 글리콜 모노카프레이트 프로필렌 글리콜 모노카프레이트 유니케마 미국 뉴저지주 패터슨
Sensiva SC50 C8 글리세린 에테르 슈클케 운트 마이르 게엠베하 독일 노르데슈테트
SMA Rocryl 330 스테아릴 메타크릴레이트 롬 앤 하스 미국 펜실베이니아주 필라델피아
질산은 질산은 알드리치 미국 위스컨신주 밀워키
Snow White 화이트 바셀린 USP 펜레코 미국 펜실베이니아주 칸즈 시티
VAZO-67 2,2'-아조비스(2-메틸부탄니트릴) 듀폰 미국 델라웨어주 윌밍턴
* Emulsifying polymer GG는 하기와 같은 방법으로 제조하였다. 이소옥틸 아크릴레이트(IOA, 21.6 부) 및 MPEG(5.4 부)[80/20 IOA/MPEG, 각각, 중량비]의 혼합물을, VAZO 67 라디칼 개시제(0.081 부)를 포함하는 에틸 아세테이트(33 부)에 용해시켰다. 용액을 테플론 라이닝 금속 캡으로 마개를 막은 플린트 유리병에 넣고, 65℃에서 50 시간 동안 유지하였다. 단량체 전환(105℃에서 건조시 손실로 측정한 고형물 비율로 결정함)은 50 시간에서 거의 완료되었다. 용매 교환은 이소프로필 팔미테이트(IPP)를 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고, ROTOVAP 증발기상에서 저 비점 에틸 아세테이트를 스트리핑 처리하여 IPP중의 중합체 25 중량% 용액을 얻었다. * Polymer QQ는 하기와 같은 방법으로 제조하였다. SMA(10.8 부), IOA(10.8 부) 및 M90G(5.4 부)[80/20, 각각 중량비]의 혼합물은 VAZO 67 라디칼 개시제(0.081 부)를 포함하는 에틸 아세테이트(33 부)에 용해시켰다. 용액을 테플론 라이닝 금속 캡으로 마개를 막은 플린트 유리병에 넣고, 65℃에서 50 시간 동안 유지하였다. 단량체 전환(105℃에서 건조시 손실로 측정한 고형물 비율로 결정함)은 50 시간에서 거의 완료되었다. 용매 교환은 이소프로필 팔미테이트(IPP)를 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고, ROTOVAP 증발기상에서 저 비점 에틸 아세테이트를 스트리핑 처리하여 IPP중의 중합체 25 중량% 용액을 얻었다.
실시예의 제조
실시예 조성물은 하기에 제시된 절차에 의하여 제조하였다. MRSA 및 이. 콜리(E. coli) 모두에 대하여 2.5 분 및 10 분에서 또는 Staph Epi에 대하여 10 분간 항균 효능 테스트에 의하여 샘플을 테스트하였다.
비교예 C1 및 C2
항균제를 포함하지 않는 250 g의 대조군 조성물 각각은 각각의 실시예에 대하여 하기 표 2a에 제시된 성분을 사용하여 제조하였다. Carbowax 1450 PEG를 1차 유리 용기내에서 용융될 때까지 오븐내에서 가열하였다. 2차 유리 용기내에서 글리세린, Carbowax 400 및 Aerosol OT-75 DOSS를 70℃로 가열하였다. 2차 용기의 내용물을 1차 용기에 첨가하고, 손으로 와동 처리하여 혼합하고, 이를 70℃로 재가열하였다. 오븐으로부터 조성물을 꺼내고, 롤러로 혼합하면서 이를 적어도 약 40℃로 냉각시켰다.
실시예 1-9
125 g의 항균 조성물은 하기 표 2a 및 표 2b에 제시된 성분을 사용하여 생성하였다. 실시예 1-6의 경우, 방부제 성분: 은 제올라이트, 인지질 CDM, Irgasan DP300, 염화벤제토늄 또는 염화벤잘코늄을 제1의 유리 용기내에서 Pluronic P-65 및 글리세린과 혼합하고, 이를 오븐내에서 70℃로 가열하였다. Carbowax 1450을 별도의 용기내에서 가열하여 용융시킨 후, 잔류 성분과 함께 제1의 용기에 첨가하고, 그후, 조성물을 손으로 와동 처리하여 혼합한 후, 다시 70℃로 재가열하였다. 조성물을 오븐에서 꺼내어 롤러에서 혼합하면서 약 40℃로 냉각시키고, 이를 병에 옮기고, 밀폐시켰다. PHMB를 포함하는 실시예 7-8 및 CHG를 포함하는 실시예 9는, 초기 가열이 필요치 않으며, 기타의 모든 성분을 혼합한 후 상기 방부제를 첨가한 것을 제외하고는 상기와 같이 하여 제조하였다.
실시예 1-9는 PEG 화합물 및 글리세린의 혼합물을 포함하는 친수성 비이클을 포함한다. 실시예 1 및 2는 항균 4차 암모늄 화합물인 인지질 CDM을 혼입하였다. MRSA 및 이. 콜리(E. coli) 모두에 대한 항균 효능은 실시예 1에서 2.5 분에서 3 log 초과이었다. 실시예 2는 인핸서로서 EDTA를 추가로 혼입하였다. 이러한 인핸서의 음이온 성질에도 불구하고, 이와 같은 4차 암모늄 화합물의 항균 효능은 증가되었다. 실시예 2는 2.5 분에서 3.9 log MRSA 및 7.1 log 이. 콜리(E. coli)를 사멸시켰다. 실시예 3 및 6은 각각 항균 4차 암모늄 화합물인 염화벤제토늄 및 염화벤잘코늄을 포함한다. 이들 조성물은 2.5 분 노출후 MRSA 및 이. 콜리에 대하여 2 log 초과의 사멸을 나타낸다. 실시예 5는 4차 암모늄 화합물(염화벤잘코늄) 및 페놀성 방부제(트리클로산)의 조합물을 모두 비교적 낮은 농도로 사용하였으며, 이는 2.5 분 노출후 MRSA에 대하여 3.9 log 사멸 그리고 이. 콜리에 대하여 5.2 log 사멸을 나타낸다. 실시예 4는 은/제올라이트 착체를 사용하였다. 조성물은 2.5 분 노출후 MRSA 또는 이. 콜리에 대하여 2 log의 사멸을 나타내지 못하였는데, 이는 은이 충분히 신속하게 방출되지 않았기 때문이다. 반대로, 실시예 10(하기)은 질산은을 사용하는데, 이는 2.5 분 노출후 MRSA에 대하여 6.3 log 사멸 그리고, 이. 콜리에 대하여 4.8 log 사멸을 나타낸다. 실시예 7 및 8은 0.2% 및 5% 각각의 PHMB를 사용하였다. 이들 조성물은 10 분 노출후 MRSA에 대하여 완전 사멸(6.8 log) 그리고, 이. 콜리에 대하여 4.8 log 이상 사멸을 나타낸다. 실시예 9는 1.9% 총 CHG(18.9% 용액×10.4 w/w%=1.9%)를 혼입하였으며, 이러한 조성물은 2.5 분 노출후 MRSA에 대하여 3.1 log 사멸 그리고, 이. 콜리에 대하여 6.1 log 사멸을 나타낸다.
실시예 10
250 g의 항균 조성물은 하기 표 2b에 제시된 성분을 사용하여 제조하였다. Carbowax 1450을 오븐내에서 유리 용기내에서 예열시켜 용융시켰다(약 65℃). 질산은을 제외한 모든 기타의 성분을 Carbowax 1450과 합하고, 이를 손으로 와동 처리하여 혼합하였다. 조성물이 약 50℃로 냉각되도록 한 후, 질산은을 첨가하였다. 용액이 약 40℃로 추가로 냉각되도록 한 후, 빛이 차단된 보관병에 넣었다.
실시예 11-14
120 g의 항균 조성물 각각을 각각의 실시예에 대하여 하기 표 2c에 제시된 성분을 사용하여 제조하였다. 바셀린을 제1의 유리 용기에 첨가하고, 오븐내에서 약 70℃로 가열하였다. 모든 기타의 성분을 제2의 유리 용기에 첨가하고, 이를 오븐내에서 약 70℃로 가열하였다. 제2의 용기내의 성분의 혼합물을 제1의 용기에 첨가한 후, 이를 1 분간 고속으로 고 전단 회전자/고정자 Silverson 균질화기를 추가로 혼합하였다. 약 40℃에서 조성물이 응결되기 직전까지 방사상 흐름 임펠러를 사용하여 Gast 오버헤드 기류 혼합기를 사용하여 저속으로 혼합을 지속하였다. 조성물을 혼합기로부터 꺼내고, 유리병에 넣고, 밀폐시켰다.
실시예 11-14는 소수성 비이클중에서 배합하였다. 실시예 11은 방부제로서 CHG, 그리고 친수성 성분으로서 글리세린을 혼입하여 2.5 분 노출후 MRSA 및 이. 콜리 각각에 대하여 4.4 및 7.1 log 사멸을 달성하였다. 실시예 12 및 13은 방부제로서 인지질 CDM 그리고 친수성 성분으로서 글리세린을 사용하였다. 실시예 12는 계면활성제인 Pluronic P-65를 추가로 혼입하였다. 실시예 12의 항균 효능은 MRSA 및 이. 콜리 각각에 대하여 4.2 log 및 2.9 log 사멸을 나타낸다. 실시예 13의 항균 효능은 MRSA 및 이. 콜리 각각에 대하여 5.7 log 및 6.3 log 사멸을 나타낸다.
실시예 15-16
실시예 15-16은 하기 표 2c에 제시하였으며, 이는 가열 이전에 염화벤잘코늄을 바셀린에 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 11-14와 동일한 방법으로 제조하였다. 실시예 11-16은 소수성 비이클로서 바셀린을 사용하였다.
실시예 15는 친수성 성분으로서 글리세린을 혼입하여 2.5 분 노출후 MRSA 및 이. 콜리 각각에 대하여 완전 사멸을 달성하였다. 실시예 16은 친수성 성분을 혼입하지 않았는데, 2.5 분 노출후 MRSA 및 이. 콜리 각각에 대하여 2 log 사멸을 달성하지 못하였다.
실시예 C3, C4 및 17-18
대조예 C3-C4는 방부제 및 CHG 항균 조성물을 포함하지 않으며, 실시예 17-18은 각각의 실시예에 대하여 하기 표 2d에 제시한 성분을 사용하여 250 g의 함량으로 제조하였다. 바셀린을 소수성 비이클로서 사용하였으며, 제1의 유리 용기에 첨가하고, 이를 약 70℃로 오븐내에서 가열하였다. 모든 기타의 성분을 제2의 유리 용기에 첨가하고, 오븐내에서 약 70℃로 가열하였다. 제2의 용기내의 성분의 혼합물을 제1의 용기에 첨가한 후, 이를 1 분간 고속으로 고 전단 회전자/고정자 Silverson 균질화기를 사용하여 추가로 혼합하였다. 약 40℃에서 조성물이 응결되기 직전까지 방사상 흐름 임펠러를 사용하여 Gast 오버헤드 기류 혼합기를 사용하여 저속으로 혼합을 지속하였다. 조성물을 혼합기로부터 꺼내고, 유리병에 넣고, 밀폐시켰다.
실시예 17 및 18은 방부제 성분으로서 CHG를 사용하였다. CHG는 물중의 용액으로서 혼입한 것에 유의한다. 실시예 C3 및 C4는 비이클 대조예이다. 실시예 17은 2.5 분 노출후 MRSA 및 이. 콜리 각각에 대하여 2.5 log 사멸 및 4.8 log 사멸을 나타내었다.
실시예 19-21
120 g의 항균 조성물 각각을 하기 표 2d에 제시한 성분을 사용하여 제조하였다. 바셀린을 제1의 유리 용기에 첨가하고, 이를 오븐내에서 약 70℃로 가열하였다. CHG를 제외한 모든 기타의 성분을 제2의 유리 용기에 첨가하고, 오븐내에서 약 50℃로 가열하였다. 제2의 용기내의 내용물을 손으로 용기를 와동 처리하여 혼합하면서 제1의 용기에 첨가하였다. 그후, CHG를 첨가하고, 혼합물을 손으로 와동 처리하여 혼합하였다.
방부제 성분인 CHG를 물중의 용액으로서 혼입한 것에 유의한다. 락트산/프로필 파라벤 및 Dowanol 에테르를 비롯한 여러 가지의 인핸서를 평가하였다. 3 개의 모든 실시예는 10 분 노출후 MRSA 및 이. 콜리 모두에 대하여 2.5 log 이상의 사멸을 달성하였다.
실시예 C5, 22-26
대조예 C5는 방부제를 포함하지 않으며, 120 g의 항균 조성물의 예는 하기 표 2e에 제시된 성분을 사용하여 제조하였다. 물, 글리세린 및 Lurol ASY를 유리 용기에 첨가하고, 이를 오븐내에서 약 70℃로 가열하였다. 실시예 22, 25-26은 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 4.5로 조절하였다. 모든 잔류 성분을 제2의 유리 용기에 첨가하고, 이를 손으로 와동 처리하고, 오븐내에서 약 110℃로 가열하였다. 제1의 용기의 내용물을 제2의 용기에 첨가한 후, 약 1 내지 2 분간 고속으로 고 전단 회전자/고정자 Silverson 균질화기를 사용하여 혼합하였다. 각각의 조성물을 증기조에 넣고, 방사상 흐름 임펠러를 사용하여 Gast 오버헤드 기류 혼합기를 사용하여 저속으로 혼합을 지속하였다. 실시예 22-26의 경우, CHG를 첨가한 후, 약 1 내지 2 분간 다시 Silverson 균질화기를 사용하여 고속 전단 혼합하였다. 조성물이 40℃ 미만이 될 때까지 Gast 오버헤드 기류 혼합기를 사용하여 혼합을 지속하였다.
이들 실시예는 유중수 에멀젼이다. 실시예 24-26은 음이온성 포스페이트 계면활성제(Lurol ASY)를 혼입하였으며, 이는 모두 테스트 유기체중 하나에 대하여 3 log 이상의 사멸을 달성하였다. 실시예 25 및 26은 락트산을 추가로 혼입하였으며, 이는 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermidis)에 대하여 6 log 초과의 사멸을 달성하였다.
실시예 27-32
250 g의 항균 조성물은 하기 표 2f에 제시된 성분을 사용하여 제조하였다. Polawax, 광유, Incroquat Behenyl TMS 및 Centroflex F를 제1의 용기에 첨가하고, 오븐내에서 70℃로 가열하였다. 물을 70℃로 별도의 용기내에서 가열하였다. 물을 제1의 용기에 첨가하고, 마지막으로 CHG 또는 Cosmocil CQ를 또한 첨가하였다. 각각의 조성물을 1 분간 고속으로 고 전단 회전자/고정자 Silverson 균질화기를 사용하여 혼합하였다.
이들 실시예는 방부제로서 CHG 또는 PHMB를 포함하는 수중유 에멀젼이다. 실시예 27은 레시틴을 혼입하지 않았으며, 2.5 분에서 MRSA 및 이. 콜리에 대하여 6.7 및 7 log 사멸을 달성하였다. 실시예 28(2% 총 CHG)은 레시틴을 혼입하였다. 레시틴은 CHG를 부분적으로 불활성화시켜 MRSA 및 이. 콜리 모두에 대한 효능을 유의적으로 감소시킨다. 실시예 30(단 0.1% 총 CHG)은 낮은 함량의 CHG에도 불구하고 10 분 노출후 2.5 log 이. 콜리를 사멸시킬 수 있다. 실시예 31은 레시틴을 포함하는 것을 제외하고는 실시예 30과 매우 유사하다. CHG는 항균 효능을 거의 갖지 않는 것에 의하여 그리고 레시틴에 의하여 정치후 샘플중의 중(heavy) 박테리아의 관찰로 인하여 명백하게 중화되었다. 샘플은 고의로 접종시키지는 않았다. 실시예 32는 높은 수준의 CHG(0.5% 총 CHG)를 포함하지만, 레시틴의 존재로 인하여 여전히 테스트 유기체에 대하여 0.5 log 미만의 사멸을 나타낸다.
실시예 6C, 33
비교예 6C 및 항균 조성물 실시예 33은 하기 표 2g에 제시한 성분을 사용하여 250 g의 함량으로 제조하였다. 염화벤조토늄(실시예 33 단독)을 용기내에서 Ceraphyl 494와 합하고, 이를 오븐내에서 약 80℃로 가열하였다. Pluronic P-65 및 AC540을 용기에 첨가하고, 이를 손으로 약하게 와동 처리하고, 오븐내에서 약 110℃로 추가로 가열하였다. 조성물을 오븐으로부터 꺼내고, 손으로 와동 처리하고, 교반하지 않고 냉각되도록 하였다.
실시예 33은 소수성 비이클로서 Ceraphyl 494를 사용하였으며, 이는 2.5 및 10 분에서 MRSA에 대하여서는 완전 사멸, 10 분후 이. 콜리에 대하여서는 4.4 log 사멸을 달성하였다.
항균 조성물 제조:
하기 표 2a 내지 표 2g는 각각의 실시예 조성에서의 각각의 성분의 w/w% 농도뿐 아니라 항균 효능 결과를 나타낸다. "NT"의 테스트 결과는 "테스트하지 않음"을 나타낸다.
실시예 번호
C1 C2 1 2 3 4 5 6
성분 성분의 w/w% 함량
Healthshield - - - - - 3.00 - -
인지질 CDM - - 3.00 3.00 - - -
2-펜옥시에탄올 - - - - 0.50 - - -
Irgasan DP300 - - - - - - 0.50 -
염화벤제토늄 - - - - 0.30 - - -
염화벤잘코늄 - - - - - - 0.13 2.50
2나트륨 EDTA - - - 0.50 - - - -
Carbowax 400 61.78 60.96 59.00 58.50 59.00 57.00 58.00 59.00
Carbowax 1450 16.75 16.53 16.00 16.00 17.20 15.00 17.00 16.00
글리세린 21.47 21.18 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.50
Pluronic P-65 - - 2.00 2.00 3.00 5.00 4.40 2.00
Aerosol OT-75 - 1.33 - - - - - -
총계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 -0.8 -0.2 3.2 3.9 2.1 0.0 3.4 6.6
2.5 분 MRSA 테스트 2 -0.8 -0.3 3.2 3.8 2.2 0.1 4.3 5.6
평균 -0.8 -0.3 3.2 3.9 2.1 0.0 3.9 6.1
2.5 분 이. 콜리 테스트 1 -0.5 0.1, 0.9 3.5 7.1* 4.8 0.5 4.5 5.0
2.5 분 이. 콜리 테스트 2 -0.5 0.1, 0.9 4.3 7.1* 5.0 0.2 5.9 5.4
평균 -0.5 0.5** 3.9 7.1* 4.9 0.3 5.2 5.2
10 분 MRSA 테스트 1 NT NT NT NT NT 1.5 NT NT
10 분 MRSA 테스트 2 NT NT NT NT NT 0.6 NT NT
평균 - - - - - 1.1 - -
10 분 이. 콜리 테스트 1 NT NT NT NT NT 0.1 NT NT
10 분 이. 콜리 테스트 2 NT NT NT NT NT 0.2 NT NT
평균 - - - - - 0.2 - -
*완전 사멸 **2 개의 결과의 2 개의 세트의 평균값
실시예 번호
7 8 9 10
성분 성분의 w/w% 함량
질산은 - - - 0.50
PHMB(Cosmocil CQ 20%) 0.20 5.00 - -
CHG 18.5% - - 10.42 -
Carbowax 400 58.19 57.00 55.34 58.55
Carbowax 1450 16.56 15.00 15.01 15.41
글리세린 20.06 18.00 19.23 20.54
Pluronic P-65 5.00 5.00 - 5.00
총계 100.0 100.0 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 1.2 2.1 3.0 5.8
2.5 분 MRSA 테스트 2 1.4 1.1 3.1 6.8
평균 1.3 1.6 3.1 6.3
2.5 분 이. 콜리 테스트 1 2.5 2.5 7.1 3.9
2.5 분 이. 콜리 테스트 2 2.1 4.1 5.1 5.8
평균 2.3 3.3 6.1 4.8
10 분 MRSA 테스트 1 6.8* 6.8* NT NT
10 분 MRSA 테스트 2 6.8* 6.8* NT NT
평균 6.8* 6.8* - -
10 분 이. 콜리 테스트 1 4.5 4.4 NT NT
10 분 이. 콜리 테스트 2 5.1 5.5 NT NT
평균 4.8 4.9 - -
*완전 사멸
실시예 번호
11 12 13 14 15 16
성분 성분의 w/w% 함량
인지질 CDM - 3.00 3.00 3.00 - -
염화벤잘코늄 - - - - 2.50 2.50
CHG 18.5% 11.11 - - - - -
글리세린 16.00 25.00 25.00 - 25.00 -
Snow White 67.90 70.00 72.00 95.00 70.50 95.50
Pluronic P-65 5.00 2.00 - 2.00 2.00 2.00
총계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 4.2 4.6 4.8 0.6 6.7* 1.9
2.5 분 MRSA 테스트 2 4.5 3.7 6.6 0.8 6.7* 1.7
평균 4.4 4.2 5.7 0.7 6.7* 1.8
2.5 분 이. 콜리 테스트 1 7.1* 2.5, 2.6* 5.7 0.7 6.7* 0.7
2.5 분 이. 콜리 테스트 2 7.1* 3.5, 3.0 7.0 0.9 6.7* 1.4
평균 7.1* 2.9** 6.3 0.8 6.7* 1.1
10 분 MRSA 또는 이. 콜리에 대한 항균 효능 테스트는 실시하지 않음 *완전 사멸 ** 2 개의 결과의 2 개의 세트의 평균값
실시예 번호
C3 C4 17 18 19 20 21
성분 성분의 w/w% 함량
CHG 18.5% - - 11.11 10.58 10.58 10.60 10.60
글리세린 - 20.00 20.00 - 20.00 20.00 20.00
프로필렌 글리콜 20.00 - - - - - -
Snow White 78.00 78.00 66.89 87.40 67.02 62.40 57.40
Pluronic P-65 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
Hipure 88(락트산 88%) - - - - 0.20
프로필 파라벤 - - - - 0.20
Dowanol DB - - - - - 5.00 10.00
총계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 1.6 -0.1 2.6 NT 2.0 NT NT
2.5 분 MRSA 테스트 2 1.8 -0.1 2.4 NT 2.5 NT NT
평균 1.7 -0.1 2.5 - 2.2 - -
2.5 분 이. 콜리 테스트 1 NT -0.1 5.0 NT NT NT NT
2.5 분 이. 콜리 테스트 2 NT -0.1 4.5 NT NT NT NT
평균 - -0.1 4.8 - - - -
10 분 MRSA 테스트 1 NT NT NT 3.6 3.7 3.1 2.3
10 분 MRSA 테스트 2 NT NT NT 3.3 3.0 3.0 2.4
평균 - - - 3.5 3.3 3.1 2.3
10 분 이. 콜리 테스트 1 NT NT NT NT 3.9 2.9 2.5
10 분 이. 콜리 테스트 2 NT NT NT NT 2.4 2.9 2.6
평균 - - - - 3.2 2.9 2.6
실시예 번호
C5 22 23 24 25 26
성분 성분의 w/w% 함량
CHG 18.5% - 10.64 10.64 10.64 15.93 15.92
Crodamol GTCC - - - - 34.93 34.92
Emulsifying polymer GG 14.00 14.00 14.00 14.00 - -
Polymer QQ - - - - 13.97 13.97
글리세린 - - 20.00 20.00 - -
AC540 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
Arlamol E - - 3.00 3.00 2.99 2.99
Dermol DIPS 35.00 35.00 35.00 35.00 - -
Lurol ASY - - - 2.00 2.00 2.00
Hipure 88(락트산 88%) - 1.00 - - - -
물중의 락트산 10% - - - - 0.21 0.24
Pluronic P-65 - - - - 1.00 1.00
물 49.50 37.86 15.86 13.86 27.48 27.48
총계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 0.0 0.0 0.6 1.3 NT NT
2.5 분 MRSA 테스트 2 -0.2 -0.1 0.6 1.1 NT NT
평균 -0.1 0.0 0.6 1.2 - -
10 분 MRSA 테스트 1 0.3 1.7 0.8 1.7 NT NT
10 분 MRSA 테스트 2 0.3 2.1 0.8 1.6 NT NT
평균 0.3 1.9 0.8 1.7 - -
10 분 이. 콜리 테스트 1 0.2 0.2 1.6 2.4 NT NT
10 분 이. 콜리 테스트 2 0.7 0.3 1.6 3.9 NT NT
평균 0.4 0.2 1.6 3.2 - -
10 분 Staph Epi 테스트 1 NT NT NT NT 5.5 6.8*
10 분 Staph Epi 테스트 2 NT NT NT NT 6.8 6.8*
평균 - - - - 6.2 6.8*
2.5 분 이. 콜리 테스트는 실시하지 않음 *완전 사멸
실시예 번호
27 28 29 30 31 32
성분 성분의 w/w% 함량
PHMB(Cosmocil CQ 20%) - - 10.00 - - -
CHG 18.5% 11.11 11.11 - 0.53 0.50 2.50
Polawax 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
Incroquat Behenyl TMS 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
광유 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
Centroflex F - 4.00 - - 4.00 4.00
물 70.89 66.89 72.00 81.47 77.50 75.50
총계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 6.7* 4.1 5.6, 4.2 0.8 0.8 0.5
2.5 분 MRSA 테스트 2 6.7* 4.3 6.6, 5.3 0.8 0.3 0.1
평균 6.7* 4.2 5.4 0.8 0.5 0.3
2.5 분 이. 콜리 테스트 1 7.0* 3.0 5.2 NT NT 0.4
2.5 분 이. 콜리 테스트 2 7.0* 2.9 5.8 NT * 0.4
평균 7.0* 2.9 5.5 - - 0.4
10 분 MRSA 테스트 1 NT NT 6.8 1.3 NT NT
10 분 MRSA 테스트 2 NT NT 5.2 1.4 NT NT
평균 - - 6.0 1.4 - -
10 분 이. 콜리 테스트 1 NT NT NT 2.5 NT 0.4
10 분 이. 콜리 테스트 2 NT NT NT 2.5 NT 0.2
평균 - - - 2.5 - 0.3
*완전 사멸 ** 1 개월후 박테리아 성장
실시예 번호
6C 33
성분 성분의 w/w% 함량
염화벤제토늄 - 4.00
AC540 6.00 6.00
Pluronic P-65 2.00 2.00
Ceraphyl 494 92.00 88.00
총계 100.0 100.0
항균 효능 결과
2.5 분 MRSA 테스트 1 -0.1 6.4*
2.5 분 MRSA 테스트 2 -0.1 6.4*
평균 -0.1 6.4*
10 분 MRSA 테스트 1 -0.1 6.4*
10 분 MRSA 테스트 2 0.1 6.4*
평균 0.0 6.4*
10 분 이. 콜리 테스트 1 0.7 1.9
10 분 이. 콜리 테스트 2 0.5 6.9
평균 0.6 4.4
2.5 분 이. 콜리 테스트는 실시하지 않음 *완전 사멸
위약의 개체 허용 가능성 - 1차 패널 평가
18세의 정상의 건강한 남성 및 여성의 지원자 10 명의 패널을 추가의 평가에 대한 평가 방법론의 허용 가능성을 결정하고 개발하기 위하여 활성 방부제를 포함하지 않는 성분 조성물을 평가하였다.
평가한 조성물은 하기 표 3에 제시하였다.
조성물 성분(중량%)
락트산 USP 글리세린 USP 도큐세이트 나트륨 USP(50%) 화이트 바셀린 USP PEG 400 NF PEG 3350 NF
W 1.00 10.00 2.00 87.00 0.00 0.00
X 1.00 20.00 2.00 0.00 59.00 18.00
테스트 절차
투여는 미리충전시킨 1 ㎖ 플라스틱 주사기를 사용하여 적용한 0.5 ㎖의 조성물 W 또는 X이다. 지원자는 기술의 실연을 본 후 1차 투여를 실시하였다. 지원자는 1일 동안 2차 및 3차 투여를 처치받았다.
1일째에 지원자의 절반(5)에게는 조성물 W를 투여하고, 지원자의 나머지 절반에게는 조성물 X를 투여하고, 1일째에 투여 이전 및 이후에 그리고 24 시간후 2일째에 외비공의 비강 검사를 실시하였다. 8일째에는, 1일째에 조성물 W를 투여받은 이들 지원자들에게 조성물 X를 투여하고, 1일째에 조성물 X를 투여받은 지원자들에게는 조성물 W를 투여하였다. 이들을 8일째에 투여 이전 및 이후에 그리고 24 시간후 9일째에 외비공의 비강 검사를 실시하였다.
지원자는 1일째 및 9일째에 질문서를 작성하였다.
결과:
10명 지원자 모두는 실험 기간 모두를 성공적으로 마쳤다. 기술 분석을 실험에서의 각각의 범주형 변수에 제공하였다.
조성물 W는 지원자의 10/10이 선호하였다. 10 명의 지원자중에서 5명은 조성물 X의 총 3회 투여를 완료하지 못하였다. 이들은 1차적인 이유로 코가 따갑고, 화끈거리며 콧물이 흐른다고 호소하였다. 조성물 X는 조성물 W보다 더 많은 콧물이 났다. 조성물 X를 사용한 지원자는 조성물 W를 사용한 것보다 더 짧은 기간 동안 연고를 사용할 수 있을 것으로 느꼈다. 조성물 W는 조성물 X(평균 145 분)보다 코 전정에서 더 오래 잔류하는 것(평균 218 분)으로 느꼈다.
위약의 개체 허용 가능성 - 2차 패널 평가
2차 패널 평가를 실시하여 락트산 또는 만델산을 포함하는 소수성 비이클에 기초한 거의 무수 상태인 연고의 허용 가능성을 측정하였다. 패널에 대한 기준은 1차 패널과 동일하다. 평가한 조성물을 하기 표 4에 제시하였다.
조성물 성분(중량%)
락트산 USP 만델산 DOSS USP (50%) 글리세린 USP 화이트 바셀린 USP
Y 1.00 0.00 2.00 10.00 87.00
Z (에멀젼) 0.00 1.00 2.00 10.00 87.00
테스트 절차는 시험관이 아니라 면봉을 사용하여 조성물을 적용한 것을 제외하고는 1차 패널에 사용한 것과 동일하다.
결과:
연고 모두는 부작용이 있더라도 최소한이어서 허용 가능하다. 2 개의 연고에 대한 선호도는 꽤 동일하게 나뉘었다. 10 명의 지원자중 4명은 만델산 조성물에 대하여 약간의 선호를 나타냈으며, 10 명의 지원자중 3명은 락트산 조성물에 대한 약간의 선호를 나타냈으며, 10 명의 지원자중 3명은 이들 조성물 사이에서 아무런 차이점을 인지하지 못하였다.
각각의 지원자에게 0.5 ㎖의 조성물을 적용하였으나, 약 0.1 g이 통상적으로 면봉에 잔존하였다. 그러므로, 투여량은 외비강 1 개당 약 0.2 ㎖이었다. 지원자의 코에 연고가 잔존하는 시간은 지원자들마다 상이하나, 24 시간 이내에 연고가 적소에 잔존하는 것으로 나타났다. 2 명의 지원자에게서는 투여시마다 연고가 축적되는 것으로 나타났다.
코에서의 연고의 느낌 및 냄새는 연고 모두에서 가장 주목할만한 특징이기는 하나, 이들 특징은 모두 허용 가능한 범위에 포함된다.
점도 테스트 결과
선택 실시예의 점도를 하기 표 5에 제시한다. 이들은 점도 테스트에 의하여 약 22℃(72℉)에서 테스트하였다.
실시예 번호 점도(cP×1,000)
6 1,752
9 53
12 300
13 1,400
14 2,500
15 800
16 996
17 150
19 4,000*
29 130
30 515
31 1,400
C1 60
C2 70
* 범위 초과
본 명세서에서 인용한 특허, 특허 문헌 및 공보의 전체 개시는 마치 이들 각각을 개별적으로 인용하는 것으로 이를 참고로 인용한다. 본 발명의 각종 변형예 및 수정예는 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명은 본 명세서에서 설명한 예시의 구체예 및 실시예에 의하여 부당하게 한정하고자 하는 것이 아니며, 상기의 실시예 및 구체예는 하기에서와 같이 본 명세서에서 설명한 청구의 범위에 의하여서만 한정하고자 한다.

Claims (69)

  1. 포유동물 조직상의 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제,
    친수성 성분,
    계면활성제, 및
    소수성 비이클
    을 포함하는 항균 조성물을 조직 1 ㎠ 당 10 ㎎ 이상의 함량으로 이환부와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 점막 조직은 비강, 전비공 또는 식도강의 적어도 일부분인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 인핸서 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 소 분자 4차 암모늄 화합물은 1 이상의 장쇄(C6-C18) 알킬을 갖는 4차 암모늄 화합물, 할로겐화세틸피리디늄 및 이의 유도체, 염화벤제토늄 및 이의 알킬 치환된 유도체 및 옥테니딘으로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 인핸서 성분은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 방부제의 총 농도에 대한 상기 인핸서 성분의 총 농도는 중량 기준으로 10:1 내지 1:300의 범위내에 있는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제의 총 농도 대 방부제의 총 농도는 중량 기준으로 5:1 내지 1:100 범위내인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 친수성 성분은 1 중량% 내지 40 중량%의 함량으로 존재하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 소수성 비이클은 50 중량% 내지 99 중량%의 함량으로 존재하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 설포네이트 계면활성제, 설페이트 계면활성제, 포스포네이트 계면활성제, 포스페이트 계면활성제, 폴록사머, 양이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 친수성 성분은 글리콜, 저급 알콜 에테르, 단쇄 에스테르 또는 이들의 조합물을 포함하며, 상기 친수성 성분은 23℃에서 20 중량% 이상의 함량으로 물에 가용성인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 소수성 성분은 23℃에서 액체, 젤라틴, 반고체 또는 고체이고 23℃에서의 수용해도가 5 중량% 미만인 유기 화합물인 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항균 효능 테스트에 의하면 10 분 이내에 테스트 박테리아에 있어 2 log 이상 감소를 달성하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항균 효능 테스트에 의하면 10 분 이내에 테스트 박테리아에 있어 4 log 이상 감소를 달성하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 점도는 500 cps 이상인 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 미생물은 박테리아를 포함하며, 상기 항균 조성물은 1 이상의 박테리아를 사멸시키는 유효량으로 사용하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 박테리아는 스타필로코쿠스종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스종(Streptococcus spp.), 에쉐리치아종(Escherichia spp.), 엔테로코쿠스종(Enterococcus spp.) 또는 슈도모나스종(Pseudamonas spp.)을 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)를 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 미생물은 1 이상의 바이러스를 포함하며, 상기 항균 조성물은 1 이상의 바이러스를 불활성화시키는 유효량으로 사용하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 미생물은 1 이상의 진균을 포함하며, 상기 항균 조성물은 1 이상의 진균을 사멸시키는 유효량으로 사용하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 방부제는 소수성 비이클중의 방부제의 용해도 한계치 의 75% 이상의 농도로 존재하는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 항균 조성물은 5 중량% 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 항균 조성물의 점도는 500 cps 초과인 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상균 항균 조성물은 항생제가 거의 없는 것인 방법.
  25. 항균 조성물로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제,
    알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물의 군으로부터 선택된 유효량의 인핸서,
    친수성 성분,
    레시틴을 제외한 계면활성제, 및
    소수성 비이클
    을 포함하고, 상기 조성물은 5 중량% 이상의 물을 포함하며, 상기 조성물은 건조한 피부 부위에서 Scrub 컵 방법에 의하여 테스트할 경우 사람 피부상의 미생물을 6 시간 이내에 1 log 감소시키는 것인 항균 조성물.
  26. 개체의 비강, 전비공 및/또는 비인두의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제,
    소수성 비이클, 및
    친수성 성분 또는 계면활성제
    를 포함하는 항균 조성물을 비강, 전비공 및/또는 비인두와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 계면활성제는 설포네이트 계면활성제, 설페이트 계면활성제, 포스포네이트 계면활성제, 포스페이트 계면활성제, 폴록사머, 양이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 항균 효능 테스트로 테스트시 1 이상의 미생물에 대하여 10 분 이내에 2 log 이상 감소시키는 것인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 5 중량% 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 리포좀이 거의 없는 것인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 방부제는 트리클로산인 것인 방법.
  33. 개체의 식도강의 적어도 일부분을 탈집락화시키는 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제,
    소수성 비이클, 및
    친수성 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 식도강과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제를 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 계면활성제는 설포네이트 계면활성제, 설페이트 계면활성제, 포스포네이트 계면활성제, 포스페이트 계면활성제, 폴록사머, 양이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 항균 효능 테스트로 테스트시 1 이상의 미생물에 대하여 10 분 이내에 2 log 이상 감소시키는 것인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 5 중량% 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
  38. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  39. 제33항에 있어서, 상기 항균 조성물은 유중수 에멀젼을 포함하는 것인 방법.
  40. 제33항에 있어서, 상기 항균 조성물은 다가 알콜의 C7-C14 포화 지방 산 에스테르, 다가 알콜의 C8-C22 불포화 지방 산 에스테르, 다가 알콜의 C7-C14 포화 지방 에테르, 다가 알콜의 C8-C22 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕실화 유도체 또는 이들의 조합물을 포함하는 항균 지질 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 항균 지질 성분은 0.1 중량% 이상의 함량으로 존재하는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 항균 지질 성분은 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  43. 제34항에 있어서, 상기 친수성 성분은 글리콜, 저급 알콜 에테르, 단쇄 에스테르 또는 이들의 조합물을 포함하며, 상기 친수성 성분은 23℃에서 20 중량% 이상의 함량으로 물에서 가용성인 것인 방법.
  44. 제34항에 있어서, 상기 소수성 비이클은 23℃에서 액체, 젤라틴, 반고체 또는 고체이고 23℃에서의 수용해도가 5 중량% 미만인 유기 화합물인 것인 방법.
  45. 제34항에 있어서, 상기 조성물은 10 분 이내에 테스트 박테리아에 있어 4 log 이상 감소를 달성하는 것인 방법.
  46. 피부 및/또는 점막상의 미생물 유기체에 의하여 야기되거나 또는 악화된 고통(affliction)의 예방 및/또는 치료 방법으로서,
    제25항의 항균 조성물을 피부 및/또는 점막과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  47. 개체의 비강, 전비공 및/또는 비인두의 적어도 일부분의 미생물 탈집락화 방법으로서,
    제25항의 항균 조성물을 1 이상의 미생물을 사멸시키는 유효량으로 비강, 전비공 및/또는 비인두와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 미생물은 박테리아를 포함하며, 상기 항균 조성물은 1 이상의 박테리아를 사멸시키는 유효량으로 사용하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 박테리아는 스타필로코쿠스종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스종(Streptococcus spp.), 에쉐리치아종(Escherichia spp.), 엔테로코쿠스종(Enterococcus spp.) 또는 슈도모나스종(Pseudamonas spp.)을 포함하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)를 포함하는 것인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 상기 미생물은 1 이상의 바이러스를 포함하며, 항균 조성물은 1 이상의 바이러스를 불활성화시키는 유효량으로 사용하는 것인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 상기 미생물은 1 이상의 진균을 포함하며, 상기 항균 조성물은 1 이상의 진균을 사멸시키는 유효량으로 사용하는 것인 방법.
  53. 표면상의 잔류 항균 효능을 제공하는 방법으로서,
    제25항의 조성물을 표면과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  54. 미생물 감염에 의하여 야기된 호흡 고통에 대하여 개체를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서,
    제25항의 조성물을 호흡 고통을 야기하는 1 이상의 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 유효량으로 개체의 호흡계의 적어도 일부분중에서 개체와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  55. 개체의 중이 감염의 치료 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제; 및
    알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 중이, 고막 및/또는 유스타키오관과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  56. 개체의 중이 감염의 치료 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제; 및
    중량을 기준으로 하여 조성물의 최대 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 중이, 고막 및/또는 유스타키오관과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 조성물은 5 중량% 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
  58. 개체의 만성 부비동염의 치료 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제; 및
    알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분
    을 포함하고, 0.50 중량% 미만의 C6-C18 지방 산을 포함하는 항균 조성물을 호흡계의 적어도 일부분과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  59. 개체의 만성 부비동염의 치료 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제; 및
    중량을 기준으로 하여 조성물의 최대 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 호흡계의 적어도 일부분과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 조성물은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레 이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  61. 개체의 피부상의 농가진의 치료 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제; 및
    알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 이환부와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 조성물은 친수성 성분을 더 포함하며, 상기 조성물의 점도는 500 cps 이상인 것인 방법.
  63. 개체의 피부상의 농가진의 치료 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제; 및
    중량을 기준으로 하여 조성물의 최대 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 이환부와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 조성물은 알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  65. 포유동물 조직상의 감염의 치료 및/또는 예방 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제;
    알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분;
    친수성 성분; 및
    중량을 기준으로 하여 조성물의 최대 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 1 이상의 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 유효량으로 포유동물 조직과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  66. 개체의 피부, 점막 조직 및/또는 상처상의 감염의 치료 및/또는 예방 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제;
    계면활성제; 및
    중량을 기준으로 하여 조성물의 최대 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하며, 5 중량% 이상의 물을 포함하는 항균 조성물을 1 이상의 미생물을 사멸 내지는 불활성화시키는 유효량으로 피부, 점막 조직 및/또는 상처와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  67. 개체의 피부, 점막 조직상의 및/또는 상처 내의 잔류 항균 효능을 제공하는 방법으로서,
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제;
    알파-히드록시 산, 베타-히드록시 산, 킬레이트화제, C1-C4 알킬 카르복실산, C6-C12 아릴 카르복실산, C6-C12 아랄킬 카르복실산, C6-C16 알카릴 카르복실산, 페놀성 화합물, C1-C10 알킬 알콜, 에테르 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 인핸서 성분;
    친수성 성분; 및
    중량을 기준으로 하여 조성물의 최대 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항균 조성물을 피부, 점막 조직 및/또는 상처와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  68. 방부제 성분, 인핸서 성분, 소수성 비이클 및 친수성 성분을 포함하는 항균 조성물의 제조 방법으로서,
    인핸서 성분을 친수성 성분에 용해시키는 단계;
    소수성 비이클 및 친수성 성분과 이에 용해된 인핸서 성분을 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    친수성 성분 및 인핸서 성분과 합하기 이전에 또는 이후에 주입 가능한 액체를 형성하기에 충분한 온도로 소수성 비이클을 임의로 가열하는 단계;
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제 성분을 상기 혼합물에 첨가하는 단계; 및
    방부제 성분을 첨가하기 이전에 또는 이후에 혼합물을 냉각시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  69. 방부제 성분, 인핸서 성분 및 소수성 비이클을 포함하는 항균 조성물의 제조 방법으로서,
    인핸서 성분 및 소수성 비이클을 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    인핸서 성분과 합하기 이전에 또는 이후에 주입 가능한 액체를 생성하기에 충분한 온도로 소수성 비이클을 임의로 가열하는 단계;
    비구아니드, 비스비구아니드, 중합체 4차 암모늄 화합물, 은 및 이의 착체, 소 분자 4차 암모늄 화합물 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택된 방부제 성분을 혼합하면서 혼합물에 첨가하는 단계; 및
    방부제 성분을 첨가하기 이전에 또는 이후에 혼합물을 냉각시키는 단계
    를 포함하는 방법.
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