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KR20070087643A - Ｄ-트레오 메틸페니데이트를 이용한 치료 - Google Patents

Ｄ-트레오 메틸페니데이트를 이용한 치료 Download PDF

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KR20070087643A
KR20070087643A KR1020077015592A KR20077015592A KR20070087643A KR 20070087643 A KR20070087643 A KR 20070087643A KR 1020077015592 A KR1020077015592 A KR 1020077015592A KR 20077015592 A KR20077015592 A KR 20077015592A KR 20070087643 A KR20070087643 A KR 20070087643A
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KR
South Korea
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administration
oil
threo
methylphenidate
salt
Prior art date
Application number
KR1020077015592A
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English (en)
Inventor
비크람 케타니
Original Assignee
셀진 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 메틸페니데이트 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체에 반응하는 질환 또는 장애를 갖고, 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있거나 그러한 진단을 받은 환자를 식별하고, 상기 환자에게 l-트레오 이성질체 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 치료적 유효량의 D-트레오메틸페니데이트를 투여하는 것을 포함하는, 메틸페니데이트 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체에 반응하는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
메틸페니데이트, 틱, 뚜렛 증후군

Description

Ｄ-트레오 메틸페니데이트를 이용한 치료 {TREATMENT USING D-THREO METHYLPHENIDATE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2004년 12월 9일자로 출원한 미국 특허 출원 제60,634,562호를 우선권으로 주장하고, 상기 문헌의 개시 내용은 이 거명을 통해 전문이 포함되어 있다.
본 발명은 특히, D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 질환도 앓고 있는 일군의 뚜렛 증후군 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 환자에게 l-트레오 이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며 에리트로 메틸페니데이트를 함유하지 않은 치료적 유효량의 D-트레오 메틸페니데이트를 투여하는 방법이 개시되어 있다.
뚜렛 증후군은 통상적으로 아동기 또는 청소년기에 시작되고, 종종 그렁거림 및 강박적 발성을 동반하는 다발성 안면 및 기타 신체 틱 (tic)을 특징으로 하는 중증 신경성 장애이다. 이의 증상은 전형적으로 어린이들이 초등학생일 때 시작되고, 청소년기 후에 상태가 많이 발달한다. 뚜렛 증후군에 대한 치료책은 존재하지 않지만, 약물 치료로 일부 증상을 경감시킬 수 있다.
틱은 갑작스럽고 급격한 반복적 움직임 (운동 틱) 또는 발성 (발성 틱)이다. 운동 틱에는 통상적으로 안면 또는 상반신의 단일 부위의 근육이 연루된다. 틱에는 2가지 주요 유형이 있다. 단순형 틱에는 하나의 근육군 (예를 들어, 머리 흔들기, 눈 깜박임, 킁킁거림, 목 경련, 어깨 으쓱임 및 안면 찌푸림)이 연루된다. 복합형 틱에는 2개 이상의 근육군 (예를 들어, 자기-타격 또는 자기-물기, 점프 및 도약, 및 보행 중 비틀기)이 연루된다.
틱은 때때로 시간이 지남에 따라 하나의 단순형 틱에서 다른 것으로, 또는 단순형 틱에서 복합형 틱으로 발전한다. 또한, 일부 틱은 짧고 급속적이기보다는 느리고 지속적이며, 일부 틱에는 하반신이 연루된다. 발성 틱은 또한 단순형 (기침, 인후 소해, 짖음) 또는 복합형 (문맥 중의 단어 반복, 타인이 말한 것을 흉내냄, 음담)일 수 있다.
틱은 신체의 운동계에 영향을 미치는 유전성 신경 장애인 것으로 생각된다. 틱은 또한 두부 손상 또는 약물, 예컨대 특정 유형의 자극물질에 의해 야기될 수 있다. 틱 장애를 가진 사람은 틱이 드러나기 전에 그들 내부에 형성된 충동 (urge)을 나타낸다. 이렇게 형성된 느낌을 전조 (premonition)라고 부른다. 틱이 있는 사람은 종종 틱이 끝난 후에 안도감을 느낀다. 틱은 비자발적이지만, 때때로 자발적인 노력으로 단기간 동안 틱의 충동을 억제할 수 있다. 틱의 발현은 종종 자발적 억제 후에 일어나서, 내부 충동감의 형성을 경감시킨다.
뚜렛 증후군 또는 틱을 앓는 사람들은 또한 주의력 결핍 장애 (Attention Deficit Disorder, ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) 및/또는 하나 이상의 인지 기능 감소, 피로, 및/또는 진통제 투여와 관련은 없으나 근원적인 암, 암의 치료 또는 이들 둘 다와 관련될 수 있는 신경행동적 둔함을 비롯한 다른 병을 앓을 수 있다. 예를 들어, 일부 의사들은 뚜렛 증후군을 앓는 사람 중 50％ 초과가 ADHD도 앓고 있다고 추정하였다.
중추신경계 (CNS) 자극물질은 종종 ADHD의 치료를 위해 처방된다. 현재, 이들 자극물질로부터 제조된 약물은 (a) 뚜렛 증후군 또는 틱을 앓는 환자 및/또는 (b) 뚜렛 증후군 또는 틱의 가족 병력이 있는 환자의 군에서 금기될 수 있다. 또한, 뚜렛 증후군은 메틸페니데이트 히드로클로라이드 약물 투여에 역반응을 하는 것으로 여겨진다. 과거에는, 특정 참고문헌에서 틱, 뚜렛 증후군, 또는 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있는 환자는 메틸페니데이트를 포함한 약물을 복용하지 말아야 한다고 제안해 왔다. 본 발명은 특히 틱, 뚜렛 증후군, 또는 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있는 환자에게 메틸페니데이트를 투여하는 것에 관한 것이다.
메틸페니데이트는 다음의 네 가지 개별 광학 이성질체로서 존재한다.
Figure 112007049491075-PCT00001
식 중, R2는 페닐이다. 일반적으로 제약상 허용되는 염이 임상적으로 투여된다.
메틸페니데이트의 트레오 라세미체 (거울상이성질체의 쌍)은 암페타민과 질적으로 유사한 약리 활성을 갖는 온화한 중추 신경계 자극물질이다. 메틸페니데이트의 DL-트레오 라세미체의 사용과 관련된 바람직하지 못한 부작용에는 식욕 감퇴, 체중 감소, 불면증, 현기증 및 정신 불안이 포함된다. 또한, 스케쥴 II 제어된 물질인 상기 라세미체는 정맥 내 또는 흡입이나 섭취에 의해 투여되었을 때 도취 효과를 발생시키므로, 남용할 가능성이 높다.
DL-트레오 메틸페니데이트의 지속 방출 제제가 개발되었는데, 이는 1일에 걸쳐 약물이 서서히 방출되도록 하는 것이다. 그러나, 상기 약물의 혈장 최대 농도는 1일에 걸쳐 투여한 통상의 투여 형태와 비교하여 지속 방출 제제를 사용했을 때 더 낮은 것으로 관찰되었다. 일부 연구에서, DL-트레오 메틸페니데이트의 지속 방 출 제제는 통상의 투여 형태보다 낮은 효능을 갖는 것으로 나타났다.
박동성-방출 투여 형태 (단일 투여 형태는 2회 투여량을 함유하는데, 하나는 섭취한 직후 방출되고, 다른 하나는 수시간 지연된 후에 방출됨)는 최근 가장 효과적인 투여 섭생을 투여하기 위한 방법으로서 제안되어 왔다. 박동성 투여 형태가 예정된 간격으로의 다중 약제 투여의 효율적인 방출을 제공하는 반면, 상기 투여 형태는 제조하기가 복잡하고 비용 소요가 많을 수 있다. 그러나, 모든 환자에게 가장 효과적이고 효율적인 투여량의 약제를 투여하는 것이 바람직하고, 메틸페니데이트의 경우에는 현재 이러한 목적이 효과적인 단일 이성질체, 즉 D-트레오 메틸페니데이트를 투여함으로써 가장 잘 달성되는 것으로 여겨진다.
l-트레오 이성질체 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 메틸페니데이트의 D-트레오 이성질체 (2R:2'R)를 사용하여, 높은 활성 수준을 유지하는 동시에 도취 효과를 감소시키고 환자들 사이에서 남용 잠재성을 감소시킬 수 있는 메틸페니데이트 약제를 생산하는 것이 발견되었다. 이 거명으로 전문이 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허 제5,908,850호를 참조한다. 따라서, D-트레오-메틸페니데이트 (2R:2'R)는 증진된 치료 활성 및 감소된 부작용을 가질 수 있고, L-트레오-메틸페니데이트는 환자들에게서 바람직하지 못한 부작용, 도취 및 약물 남용 잠재성을 야기할 수 있다.
D-트레오 메틸페니데이트에 반응하는 기타 장애와 관련된 뚜렛 증후군을 앓는 환자를 치료하는 개선된 방법에 대한 필요가 여전히 존재한다. 본 발명은 다른 중요한 목적 뿐만 아니라 상기 목적에 관한 것이다.
<발명의 요약>
이론에 얽매이지 않고, 본 발명은 부분적으로 l-트레오 이성질체 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 D-트레오 메틸페니데이트를, 뚜렛 증후군 및/또는 틱을 ADD, ADHD, 또는 D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염 (예를 들어, D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드)의 투여에 반응하는 기타 장애와 함께 앓는 일군의 환자에게 안전하게 투여할 수 있다는 가설에 관한 것이다. 기타 장애는 인지 기능 감소, 피로, 및 진통제 투여와 관련은 없으나 근원적인 암, 암의 치료 또는 둘 다와 관련될 수 있는 신경행동적 둔함 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명은 단순히 특정 증상의 치료를 커버하기 보다는 환자군의 치료 방법을 개시한다. 상기 목적을 위하여, D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 질환 또는 장애를 앓는 환자 및 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있거나 그러한 진단을 받은 환자를 식별하는 단계, 및 상기 환자에게 l-트레오 이성질체 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 치료적 유효량의 D-트레오 메틸페니데이트를 포함하는 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 개시한다. 다른 실시양태는 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애로 진단되고, 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있는 환자를 식별하는 단계, 및 상기 환자에게 l-트레오 이성질체 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 치료적 유효량의 D-트레오 메틸페니데 이트를 포함하는 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애로 진단되고 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있는 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 D-트레오 메틸페니데이트의 볼루스 투여량이다. 상기 투여 형태는 바람직할 수 있는 실시양태에서 경구 투여에 적합할 수 있다. 유효량의 투여는 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 복막 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 투여는 또한 멸균액 또는 액체의 혼합물, 알코올, 글리콜, 글리세롤 케탈 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제약 담체를 통할 수 있다.
바람직할 수 있는 실시양태는 유효량이 0.01 중량％의 D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염인 것이다. 일부 실시양태에서의 상기 투여 형태는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택된 증점제, 및 안정화제를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서의 볼루스 투여 형태는 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg일 수 있다. 볼루스 투여 형태는 또한 당연하게 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 또한, 박동성 투여 형태는 본 발명에서 사용하기에 적합함을 이해할 것이다.
한 국면에서, 본 발명은 (a) 뚜렛 증후군 및/또는 틱, 및 (b) D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 다른 장애 둘 다를 앓는 일군의 환자의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애와 같은 질환 또는 장애를 앓고, 틱 또는 뚜렛 증후군의 가족 병력이 있거나 그러한 진단을 받은 환자를 식별하고, 상기 환자에게 l-트레오 이성질체 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 치료적 유효량의 D-트레오 메틸페니데이트를 투여하는 것을 포함한다. D-트레오 메틸페니데이트는, 1회 투여량이 각각 24시간의 기간에 투여되는 단일 볼루스 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 약물은 2회 투여량의 약물을 포함하는 투여 형태 또는 박동성 투여 형태로 투여될 수 있다.
D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 장애는, 미국 특허 제6,486,177호 (본 출원의 양수인에게 양도되고, 본원에 그 거명을 통해 전문이 포함되어 있음)에 기술되어 있는 것일 수 있다. 상기 장애에는 피로, 신경행동적 둔함 및 인지적 부작용 (암 또는 이의 치료, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 통증 제어를 위한 약제 투여로 인함) 및 종양적 상태 치료를 위한 투여로 인한 신경행동적 둔함이 포함될 수 있다. 다른 장애에는 폐경기 증상, 인지 기능장애 ("인지적 부작용")로 인한 우울증, 및 암 및 이의 치료와 관련된 피로가 포함될 수 있다. 종양적 상태의 치료는 통증 완화 약제, 화합요법, 방사선요법 및 수술을 비롯한 통증 관리 및 생물학적 요법의 투여로 간주될 수 있다. 일부 특정 바람직한 실시양태에서, 종양적 상태의 치료는 화합요법 또는 통증 완화 약제의 투여이다. 개시된 방법의 추가 실시양태에서, 통증 완화 약제는 하나 이상의 아편유사 진통제, 신경차단제 또는 다른 정신작용제이다. D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 다른 장애는, 본원에 그 거명을 통해 전문이 포함되어 있는 미국 특허 제6,602,887호에 포함된 후천성 면역결핍증 (AIDS) 또는 AIDS-관련 상태 (AIDS-관련 치매를 비제한적으로 포함함)를 앓는 환자와 관련된 특정 유형의 인지 저하일 수 있다.
D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 장애에는 또한, 예를 들어 ADD 및 ADHD (본원에 그 거명을 통해 전문이 포함되어 있는 미국 특허 제6,528,530호에 약술되어 있음)가 포함될 수 있다.
D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염, 예를 들어 D-트레오 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 투여에 반응하는 장애에는 또한, 예를 들어 혈관운동 불안정, 신경질, 흥분성, 피로, 신경행동적 둔함, 감정결여, 정신적 우울증 및 단기 기억 장애를 포함하는, 폐경기와 관련된 증상 (본원에 그 거명을 통해 전문이 포함되어 있는 미국 특허 제6,486,177호에 약술되어 있음)이 포함될 수 있다.
본 발명의 한 방법에 따라, 볼루스 투여 형태는 L-트레오 메틸페니데이트 및 에리트로 메틸페니데이트를 실질적으로 함유하지 않은 D-트레오 메틸페니데이트를 투여한다. 본원에 사용된 "실질적으로 함유하지 않은"은 화합물의 한 광학 이성질체가 존재하고, 화합물의 임의의 다른 광학 이성질체를 거의 또는 완전히 배제한 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 문맥에서, 투여 형태 내의 D-트레오 메틸페니데이트의 양이 투여 형태 내 메틸페니데이트 총량의 약 95％ 이상, 약 96％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상 또는 약 99％ 이상을 차지하는 경우, D-트레오 메틸페니데이트는 투여 형태 내에 메틸페니데이트의 다른 광학 이성질체를 "실질적으로 함유하지 않은" 것이다. D-트레오 형태는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로 단리될 수 있다.
본원에 사용된 "만성"은 신경 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 장애를 치료하는 목적으로 지속적이고 정기적인 장기 치료 투여, 즉 실질적인 중단이 없는 주기적 투여, 예를 들어 적어도 수주 또는 수개월 내지 수년의 기간 동안 매일 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 볼루스는 단일 사건으로서의 약물 투여를 지칭한다. 용어 "볼루스"는 지속 방출, 박동성 방출 및 시간 방출과 같은 투여 형태를 배제하는 것으로 하고, 단일 투여량을 전달하는데 사용될 수 있는 임의의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 따라, 볼루스는 치료를 필요로 하는 환자에게 바람직하게는 1일 당 1회, 보다 바람직하게는 아침에 투여된다. 본 발명의 볼루스 투여량은 당업자에게 공지된 임의의 통상 형태로 투여될 수 있다. 투여에 적합한 방법은 경구 투여 형태, 주사 및 주입을 포함한다. 메틸페니데이트 약물의 볼루스 투여 형태는, 예를 들어 미국 특허 제6,602,887호 (그 거명을 통해 전문이 본원에 포함되어 있음)에 교시되어 있다.
본 발명의 방법은 또한 메타 (Mehta) 등의 미국 특허 제5,837,284호 (본 출원의 양수인에게 양도되고, 그 거명을 통해 전문이 본원에 포함되어 있음)에 기술되어 있는 박동성 투여 형태로 수행될 수 있다. 상기 투여 형태에서, 제1 투여량의 방출은 바람직하게는 실질적으로 즉시 일어나는데, 예를 들어 방출은 투여 후 약 30분 내에 일어날 수 있다. 약물 방출이 거의 없거나 실질적으로 없는 기간 후에, 제2 투여량이 방출된다. 상기 방출 프로파일은 "박동성"으로 지칭될 수 있다.
제1 투여량의 방출은 섭취 후 약 30분 내, 바람직하게는 약 15분 내, 보다 바람직하게는 섭취 후 약 5분 내일 수 있다. 제2 방출 (즉, 지연 방출)은 특정 투여 형태의 약물의 약 10％ 이하가 방출되는 기간을 포함할 수 있고, 이후에 약 0.5시간 내지 약 2.5시간, 바람직하게는 약 1.5시간, 보다 바람직하게는 약 1시간의 기간이 뒤따르며, 여기서 상기 약물의 약 70％ 이상, 바람직하게는 약 80％ 이상, 보다 바람직하게는 약 90％ 이상이 방출된다. 원할 경우, 적합한 투여 형태가 사용되는 일부 실시양태에서 제3 방출이 일어날 수 있다. 따라서, 3회 이상의 투여량을 제공하는 투여 형태가 본 방법에서 사용될 수 있다.
박동성 형태로 전달되는 투여량은 여러 방식으로 다양할 수 있다. 예를 들어, 제1 투여량은 환자의 1일 처방 약물 섭취량의 약 30％ 내지 약 70％를 제공하고, 제2 투여량은 약 70％ 내지 약 30％를 제공할 수 있다. 2회의 대략 동일한 투여량이 바람직할 경우, 초기 투여량은 바람직하게는 환자의 1일 처방 약물 섭취량의 약 40％ 내지 약 60％를 제공하고, 제2 투여량은 바람직하게는 약 60％ 내지 약 40％를 제공한다. 원할 경우, 제1 투여량 및 제2 투여량은 각각 환자의 1일 처방 약물 섭취량의 약 50％를 제공할 수 있다. 그러나, 당업자에게는 명확하겠지만, 신체에서 약물 대사작용의 효과는 각 투여량의 상대적인 양 조절을 필요로 할 수 있으며, 예를 들어 제2 투여량은 약물 방출과 약물 대사작용 사이의 임의의 경쟁을 보완하기 위해 제1 투여량 보다 더 많은 약물을 제공하도록 조절되어야 할 수 있다.
지연 투여 형태는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 이는 "암모니오 메타크릴레이트 공중합체"로 지칭된 특정 공중합체의 사용에 의해 일부 제공될 수 있다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 4차 암모늄기와 함께 아크릴 및/또는 메타크릴 에스테르기를 포함한다. 상기 공중합체는 약제를 함유하는 입자의 코팅에 사용된 제제 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 공중합체 내 아크릴 및/또는 메타크릴 에스테르기는 "아크릴기"로서 지칭될 수 있다. 아크릴기는 바람직하게는 아크릴산의 C1-C6 알킬 에스테르 및 메타크릴산의 C1-C6 알킬 에스테르로부터 선택된 단량체로부터 유도된다. 아크릴산 및 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르가 바람직할 수 있다. 적합한 단량체에는, 예를 들어 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트가 포함된다. 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트가 바람직하고, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 함유하는 공중합체가 매우 바람직하다. 또한, 공중합체는 약 150,000의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
볼루스 투여 형태를 사용하는 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 제약상 허용되는 담체 중에 용해되어, 예를 들어 용액제, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 연고제, 엘릭시르제 및 주사용 조성물을 형성할 수 있다. 제약 제제는 일반적으로 약 1 중량％ 내지 약 90 중량％의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단일 투여 형태의 제제인 "단위 투여 형태"는 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 함유한다. 본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 본원에 기술된 화합물, 이의 염, 및 본원에 기술된 화합물과 다른 제약상 활성인 화합물과의 혼합물을 지칭한다. 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐제는 전형적으로 약 0.001 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유한다. 제약 제제는 경구로, 비경구로 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 함유하는 제약 제제는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 용해 또는 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여 형태에는 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 용융물, 분말제, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제가 포함된다. 본 발명에 의해 수득되는 경구 투여 형태는 정제, 캐플렛 등의 형태일 수 있고, 약물의 경구 투여에 적절한 임의의 모양, 예컨대 구형, 입방체-모양, 난형, 콩 모양 또는 타원형일 수 있다. 경구 투여 형태의 경우, 예를 들어 상기 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 고형 담체와 조합될 수 있고, 생성된 혼합물을 임의로 과립화할 수 있다. 유동-조절제 및 윤활제와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 보조제가 임의로 포함될 수 있다. 적합한 담체에는, 예를 들어 충전재, 예컨대 당, 셀룰로스 제제, 인산칼슘; 및 결합제, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 및 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 밀 전분)이 포함될 수 있다. 투여 형태는 불규칙한 모양을 가질 수 있는 과립의 형태일 수 있다. 투여 형태는 입자를 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다. 경구 투여가능한 제약 제제의 예로는 젤라틴으로 구성된 건조-충전된 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제 (예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 구성된 연질 밀봉 캡슐이 있다. 건조-충전된 캡슐은 입자 형태의 활성 성분을, 예를 들어 충전재, 결합제, 활택제 및 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은, 임의로 안정화제의 존재하에 적합한 액체 보조제, 예를 들어 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 다른 경구 투여가능한 형태로는, 예를 들어 약 0.01％ 내지 20％의 농도로 현탁된 형태의 활성 성분을 함유하거나, 또는 예를 들어 약 2 내지 약 5 밀리리터의 양으로 투여될 경우에 적합한 단일 투여량을 제공하는 유사한 농도의 활성 성분을 함유하는 시럽이 포함된다. 경구 액체 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제에는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 희석제, 예컨대 물 및 알코올 (예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)이 포함된다. 또한, 액체 (예컨대, 우유)와 조합하기 위해 분말화되거나 액체인 농축물이 적합하다. 또한, 이러한 농축물은 단일 투여량으로 포장될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 제약 담체를 갖는 생리학적으로 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서 비경구로, 즉 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 복막 내로 투여될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 주입 용액의 형태일 수 있다. 제약 담체는, 제약상 허용되는 계면활성제 (예컨대, 비누 또는 세제), 현탁화제 (예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스), 유화제 또는 다른 제약상 허용되는 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 예를 들어 멸균액 또는 액체들의 혼합물 (예컨대, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액), 알코올 (예컨대, 에탄올), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈 (예컨대, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예컨대, 폴리(에틸렌글리콜)400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드일 수 있다. 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예에는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예컨대 낙화생유, 대두유, 깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유가 포함된다. 적합한 지방산에는, 예를 들어 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르에는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 포함된다. 적합한 비누에는 지방산의 알칼리 금속염, 암모늄염 및 트리에탄올아민염이 포함된다. 적합한 세제에는 양이온성 세제, 예컨대 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드; 음이온성 세제, 예컨대 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 모노글리세라이드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비이온성 세제, 예컨대 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예컨대 알킬-(-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염; 및 상기 세제들의 혼합물이 포함된다. 비경구 제제는 전형적으로 용액 중 약 0.01 중량％ 이상의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제도 유리하게 사용될 수 있다. 주사 현탁액은 증점제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있고, 또한 안정화제도 포함할 수도 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화하기 위해, 주사용 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 양은 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분이거나, 원하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 유용한 계면활성제의 특정 예에는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다.
특정 환자를 치료하기 위한 투여에서 사용되는 D-트레오 메틸페니데이트의 바람직한 양은 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 적절한 투여량을 결정하는 요인에는, 예를 들어 환자의 체중 및 연령, 치료될 장애의 종류 및 정도, 및 환자가 가진 다른 장애 및 다른 약물 치료를 포함하는 환자의 다른 상태 (존재하는 경우)가 포함된다. 일반적으로, D-트레오 메틸페니데이트의 투여량은 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 환자 체중의 약 1 mg일 것이다. 적절한 양은 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 상대적으로 작은 어린이는 일반적으로 약 0.03 내지 약 0.3 mg/kg의 투여량을 필요로 할 수 있으며, 보다 큰 어린이 또는 성인은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.4 또는 0.5 mg/kg의 투여량을 필요로 할 수 있다.

Claims (29)

  1. - D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염의 투여에 반응하는 질환 또는 장애를 앓고, 뚜렛 증후군 또는 틱을 앓고 있거나 뚜렛 증후군 또는 틱의 가족 병력이 있는 환자를 식별하는 단계; 및
    - 상기 환자에게 l-트레오 이성질체 및 이의 염, 및 에리트로 메틸페니데이트 및 이의 염 둘 다를 실질적으로 함유하지 않은 치료적 유효량의 D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염을 포함하는 투여 형태를 투여하는 단계
    를 포함하는, D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염의 투여에 반응하는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 볼루스 투여량인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 경구 투여에 적합한 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 투여를 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 복막 내로 하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 투여를 멸균액 또는 액체들의 혼합물, 알코올, 글리콜, 글리세롤 케탈 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제약 담체를 통해 하 는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 멸균액 또는 액체들의 혼합물이 물, 염수, 수성 덱스트로스 또는 관련 당 용액인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 글리콜이 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 글리세롤 케탈이 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 에테르가 폴리(에틸렌글리콜)400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 또는 다른 제약상 허용되는 보조제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제가 비누, 세제 또는 세제의 혼합물인 방 법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 현탁화제가 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 오일이 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 오일이 낙화생유, 대두유, 깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 또는 광유인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 지방산이 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 지방산 에스테르가 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 비누가 지방산의 알칼리 금속염, 암모늄염 및 트리에탄올아민염인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 세제가 양이온성 세제, 음이온성 세제, 비이온성 세제 및 양쪽성 세제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 세제가 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 모노글리세라이드 술페이트, 술포숙시네이트, 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 폴리옥시에틸렌프로필렌 공중합체, 알킬아미노프로피오네이트 또는 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 0.01 중량％의 D-트레오 메틸페니데이트 또는 이의 염인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택된 증점제, 및 안정화제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 투여 형태인 방법.
  24. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 계면활성제가 소르비탄 모노올레에이트인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), 폐경기와 관련된 증상, 또는 하나 이상의 인지 기능 감소, 피로, 및 진통제 투여와 관련은 없으나 근원적인 암, 암의 치료 또는 이들 둘 다와 관련될 수 있는 신경행동적 둔함인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 장애가 암 또는 이의 치료 (예컨대, 화학요법, 방사선요법, 통증 제어를 위한 약제 투여)로 인한 피로, 신경행동적 둔함 및 인지적 부작용, 또는 종양적 상태 치료를 위한 투여로 인한 신경행동적 둔함인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 투여가 박동성 투여 형태에 의한 것인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 2회 투여량의 약물을 제공하는 것인 방법.
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