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KR20070049637A - 난소 질환 검출 방법 및 조성물 - Google Patents

난소 질환 검출 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20070049637A
KR20070049637A KR1020077003086A KR20077003086A KR20070049637A KR 20070049637 A KR20070049637 A KR 20070049637A KR 1020077003086 A KR1020077003086 A KR 1020077003086A KR 20077003086 A KR20077003086 A KR 20077003086A KR 20070049637 A KR20070049637 A KR 20070049637A
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웨인 에프. 주니어 베이어
토마스 마이클 베네타
존 더블유. 그로엘크
레이너 에이치 블래지우스
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트리패스 이미징, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 환자 샘플에서 난소암을 동정하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 하나 이상의 바이오마커를 신체 샘플에서 그 과다 발현을 검출하는 단계를 포함한다. 바람직한 예로, 신체 샘플은 혈청 샘플이다. 본 발명의 바이오마커는 예컨대 급성기 반응 물질(acute phase reactant), 지단백질, 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질, 세포자살 조절자, 헤모글로빈, 헴 또는 철에 결합하는 단백질, 세포 구조 단백질, 대사 부산물 무독화 효소, 성장 인자 및 호르몬 트랜스포터를 포함하는, 난소암에서 선택적으로 가돠 발현되는 임의의 유전자 또는 단백질을 포함한다. 본 발명의 일부 측면에서, 목적한 바이오마커의 과다 발현은 바이오마커 특이적인 항체를 이용하여 단백질 수준으로 또는 핵산 혼성화 기법을 이용하여 핵산 수준으로 검출한다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트를 제공한다.
난소암, 초기 단계 검출

Description

난소 질환 검출 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DETECTION OF OVARIAN DISEASE}
본 발명은 난소암 검출 방법 및 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로 난소암으로 인한 질병률 및 사망률이 현저한 실정이다. 미국 암 학회의 데이타에 따르면, 미국에서 해마다 난소암 발생 사례가 23,400건에 이르는 것으로 추정되고 있다. 더불어, 해마다 난소암 관련 사망 건수가 13,900건에 이르며, 미국 여성의 암 사망 원인 5위를 차지하고 있다. 난소암에 걸린 여성 중 80 내지 90%는 이 질환에 대한 가족 병력이 없어, 연구자들은 초기 질병 단계에서 난소암을 검출하기 위한 스크리닝 및 진단 프로토콜을 개발하는데 집중하고 있다. 그러나, 지금까지 개발된 스크리닝 테스트는 난소암 사망율을 감소시키지 못하고 있다.
암 분류는 적합한 치료법을 결정하고, 예후를 결정하는데 도움을 준다. 난소암은 조직학(예, "등급(grading)") 및 질환의 정도(예, "단계(staging)")에 따라 공인된 등급 및 단계 시스템을 이용하여 분류한다. 등급 I의 종양 조직은 잘 분화되어 있다. 등급 II의 종양 조직은 적당히 잘 분화되어 있다. 등급 III의 종양 조직은 분화가 덜 되어 있다. 등급 III이 등급 I 또는 II 보다 예후의 양호성이 낮다. 일부 단계 I(예, 단계 IC)의 암인 경우, 악성 세포가 복수, 복막 세정액(peritoneal rinse fluid) 또는 난소의 표면에서 검출될 수 있지만, 단계 I은 일반적으로 난소 하나(단계 IA) 또는 양쪽(단계 IB)을 둘러싼 캡슐 내부로 한정된다. 단계 II는 난소 하나 또는 양쪽에서의 다른 골반 구조로의 종양 확산 또는 전이를 포함한다. 단계 IIA에서, 종양은 자궁, 난관 또는 이들 모두로 확산 또는 전이된다. 단계 IIB는 종양의 골반 전이를 포함한다. 단계 IIC는 복수, 복막 세척액 또는 난소 표면에서 악성 세포를 검출할 수 있는 상태의, 단계 IIA 또는 IIB이다. 단계 III에서, 종양은 소장 또는 망(omentum)으로의 적어도 한 곳 이상의 악성 확산을 포함하며, 골반외 복막에 형성 미세(단계 IIIA) 또는 마크로(< 2cm, 단계 IIIB; > 2cm, 단계 IIIC) 크기의 임플란트가 형성되어 있거나, 또는 후복막 또는 서혜부 림프절(단계 IIIC의 다른 표시자)에 전이가 있다. 단계 IV에서는, 원거리(예, 복막 이회) 종양 전이를 검출할 수 있다.
난소암의 여러 단계들의 실제 지속 기간은 알려져 있지 않지만 적어도 각각 약 일년인 것으로 생각된다(Richart et al., 1969, Am. J. Obstet . Gynecol . 105: 386). 단계가 높아질수록 예후는 나빠진다. 예를 들면, 난소암 단계 I, II, III 및 IV로 진단받은 환자의 5년 생존율은 각각 80%-95%, 57%, 25% 및 8%이다. 현재, 난소암의 약 60% 이상이 예후가 나쁜 단계 III 또는 단계 IV로 진단된다.
난소암의 높은 사망율은 초기 난소암 단계에서는 환자들에게서 특이적인 징후를 볼 수 없어, 초기 진단이 어렵기 때문이다. 난소암 환자 대부분은 비정상적인 질 출혈, 위장 증상, 요로 증상, 하부 복부 통증 및 전반적인 복부 팽창과 같은 비특이적인 통증을 호소한다. 이들 환자들은 거의 반신생물성 증상(paraneoplastic symptom)이나 명확하게 난소암을 나타내는 증상을 보이지 않는다. 초기 경고 신호가 있을때, 난소암 환자의 약 40% 이하는 단계 I 또는 단계 II이다. 난소암을 일반적으로 치료가 매우 효과적인 초기 단계에서 검출할 수 있다면 난소암 관리를 현저하게 강화시킬 수 있다.
난소암은 환자의 일반적인 병력을 취득하고, 신체 검사, X-레이 검사 및 화학 및 조직학적 검사를 수행함으로써 부분적으로 진단할 수 있다. 난소암을 나타낼 수 있는 조직 검사로는 CA125 및 DF3 단백질의 혈청 수준 분석 및 라이소포스파티딕산(LPA)의 혈장 수치 분석 방법이 있다. 난소 촉진 및 특히 질내 초음파 검사 및 도플러 플로우 초음파 기법(Doppler flow ultrasound)을 포함한 초음파 기법은 난소 종양을 검출하고, 양성 난소 낭종으로부터 난소암으로의 분화를 검출하는 것을 보조할 수 있다. 그러나, 여전히 최종적인 난소암 진단에는 전형적으로 탐색적 개복술(exploratory laparotomy) 시술이 요구된다.
난소암에 대한 진단 마커로서 혈청내 CA125 수준을 이용하는 이전 방법은 일반적인 스크리닝 방법으로서 사용하기에는 특이도가 불충분하다. 환자에서 수득한 일련의 과거 샘플내에서 CA125 수준을 확인하기 위한 정리 알고리즘을 사용하는 방법은 특이도를 개선시키지만, 난소암을 보다 초기 단계에서 검출하진 못한다(Skakes, 1995, Cancer 76:2004). 난소암을 포함한 부인성 암을 검출하기 위하여 LPA를 스크리닝하는 방법의 민감도는 약 96%이고, 특이도는 약 89%이다. 그러나, CA125를 이용한 스크리닝 방법 및 LPA를 이용한 스크리닝 방법은 난소암 이외 의 증상을 가진 환자의 혈청에 존재하는 CA125 및 LPA 각각에 의해 방해를 받는다. 예컨대, 혈청내 CA125의 수준은 월경, 임신, 위장 및 간 증상(예, 위장염(colitis) 및 간경변), 심막염, 신장병 및 여러가지 비난소성 악성 종양과 관련있는 것으로 알려져 있다. 혈청내 LPA 수준은 예컨대 난소를 제외한 부인성 악성 종양의 존재에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. CA125 및 LPA를 스크리닝하는 현재 방법 보다 난소암 특이도가 높은 스크리닝 방법이 초기 단계의 난소암에 대한 전수(population-wide) 스크리닝 방법으로 제공할 수 있다.
난소암에 대한 신뢰성있는 스크리닝 방법으로서의 경질 초음파 검사법의 무능성은 임상 연구로 입증되고 있다. 예를 들면, 14,469명의 무증상 여성들을 대상으로한 초음파(sonographic) 스크리닝 효능을 평가한 연구에서, 침윤성 암으로 검출된 각 건에 대해 평균 5200회의 초음파가 실시되었다(Van Nagell, et al., 2000, Gynecol. Oncol. 77:350-356). 다른 실험으로, Liede 등은 난소암 위험성이 높은 여성을 스크리닝하기 위해 경질 초음파와 CA125 둘다를 사용하였다(2002, J. Clin. Oncol. 20:1570-1577). Liede 등은 상기 조합 스크리닝 방법은 난소암으로 인한 질병률 및 사망률을 감소시키는데 효과적인지 않는 것으로 결론지었다. 그로 인해, 미국 예방 서비스 대책 본부(Preventive Services Task Force)에서는 정기적인 검사에서 일반적인 난소암 스크리닝 방법을 배제할 것을 추천하고 있다(Goff, et al., 2004, JAMA 22:27 10).
최근들어, cDNA 마이크로어레이를 이용하여 암 조직에서 상향-조절된 유전자(즉, 난소암 마커)를 동정하기 위해, 종양 mRNA를 정상 조직의 mRNA와 비교하는 방법이 행해지고 있다. 프로스타틴, 오스테오폰틴, HE4 및 다른 다양한 마커들이 이러한 방법을 통해 동정되었다. 그러나, cDNA 마이크로어레이 방법은, 종양에서의 전사 활성이 필연적으로 조직내 단백질 수준 또는 단백질 활성을 정확하게 반영하는 것은 아니라는 점에서 한계가 있다. 예컨대, 폐 종양에서 매우 일부%의 유전자만이 mRNA와 해당 단백질 사이에 통계학적으로 유효한 상관성을 나타낸다(Chen, et al., 2002, Gun. Gancer Res. 8:2290-2305). 또한, RNA 수준 변화를 반영하지 못하는 수많은 전사후 변형이 단백질에서 이루어질 수 있다.
공지의 난소암 검출 방법은 비용과 민감도 및 특이도 한계로 인해, 전수 스크리닝 방법은 현재 수행되지 않고 있다. 또한, 난소암 징후에 양성으로 스크리닝된 환자로부터 난소암을 진단하기 위한 개복술 수행 필요성은 전수 스크리닝의 바람직함을 제한한다. 따라서, 난소암 마커 유전자 또는 단백질의 발현을 토대로한 보다 민감성이 높고 특이적인 스크리닝 및 진단 방법의 개발이 강력하게 요구된다.
요컨대, 생존율 및 환자의 삶의 질은 난소암을 초기에 검출할때 개선된다. 따라서, 난소암, 특히 초기 단계의 난소암을 검출할 수 있는 민감하고 특이적인 방법이 필요한 실정이다.
발명의 개요
난소암 진단 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 신체 샘플에서 하나 이상의 바이오마커의 과다 발현을 검출하는 단계를 포함하며, 상기 바이오마커의 과다 발현을 검출하여 난소암으로 나타난 샘플을 특이적으로 동정한다. 본 발명의 방법은 양성 증식을 나타내는 샘플로부터 난소암 샘플을 구분한다. 따라서, 상기 방법은 정상 세포나 임상적인 질병으로 나타나지 않은 세포에서는 과다 발현되지 않지만 난소암 상태에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커를 검출하는데 의존한다. 특정 예에서, 본 발명의 방법은 초기 단계의 난소암 진단을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 바이오마커는 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 단백질 및/또는 유전자이다. 특히 관심을 갖는 것은 초기 단계의 난소암에서 발현되는 바이오마커이다. 바이오마커의 예로는, 급성기 반응 물질(acute phase reactant)(예, 프로테아제 저해제 및 염증성 단백질), 지단백질, 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질, 세포자살 조절자, 헤모글로빈, 헴 또는 철에 결합하는 단백질, 세포 구조 단백질, 대사 부산물 무독화 효소, 성장 인자 및 호르몬 트랜스포터가 있다. 본 발명의 바이오마커 유전자 또는 단백질의 과다 발현 검출을 통해, 임상적인 질병으로 나타나지 않는 세포(예, 양성 증식) 또는 정상 세포로부터 난소암을 나타내는 샘플과 구별할 수 있다.
바이오마커의 과다 발현은 단백질 또는 핵산 수준에서 분석할 수 있다. 일부 예에서, 면역화학적 기법을 통해 항체를 이용하여 환자 혈청 샘플내 바이오마커 단백질의 과다 발현을 검출한다. 이러한 본 발명의 측면에서, 원하는 특정 바이오마커에 대한 하나 이상의 항체가 사용된다. 과다 발현은 또한 예컨대 혼성화를 포함하여 핵산을 이용한 기법으로 검출할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 물질을 포함하는 키트를 제공하다.
또한, 본 발명의 방법은 경질 초음파 스크리닝과 같은 기존의 부인과 및 혈액학적 진단 방법을 CA125의 혈청 수준 분석 방법과 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 예컨대 본 발명의 면역화학적 방법은 CA125 분석 방법과 기존의 방법으로 수득한 모든 정보를 보존할 수 있도록 경질 초음파 테스트를 조합할 수 있다. 이러한 방식으로, 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커 검출은 다른 스크리닝 방법에서 관찰되는 높은 "위양성" 및 "위음성" 율을 감소시킬 수 있으며, 자동화된 집단 스크리닝이 용이할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 난소암, 특히 초기 단계의 난소암을 동정 또는 진단하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 방법은 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 특이적인 바이오마커의 과다 발현 검출을 포함한다. 즉, 본 발명의 바이오마커는 정상적인 샘플과 임상적인 질병으로 특정화되지 않은 샘플(예, 양성 증식)들로부터 난소암을 나타내는 샘플을 구분할 수 있다. 난소암 진단 방법은 환자의 신체 샘플, 특히 혈청 샘플에서 난소암을 표시하는 하나 이상의 바이오마커의 과다 발현 검출 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 측면에서, 상기 방법은 초기 단계의 난소암을 검출한다. 특정 예에서, 항체 및 면역화학 기법을 이용하여 원하는 바이오마커의 발현을 검출한다. 본 발명의 방법을 수행하기 위한 키트를 또한 제공한다.
"난소암 진단"은 예컨대 난소암의 존재를 진단 또는 검출, 상기 질환의 경과 모니터링 및 난소암인 세포 또는 샘플 동정 또는 검출을 포함한다. 용어, 난소암 진단, 검출 및 동정은 본원에서 상호호환적으로 사용된다. "난소암"은 개복 수술후에 전암 병리, 악성 병리 및 암(FIGO 단계 I-IV)으로 분류되는 증상을 의미한다. "초기 단계의 난소암"은 단계 I 또는 단계 II 암으로 분류되는 질병 상태를 의미한다. 난소암의 초기 검출은 5년 생존률을 현저하게 증가시킨다.
전술한 바와 같이, 실제 기존의 진단 방법으로 난소암으로 오진되는 환자 비율이 상당하다. 따라서, 본 발명의 방법은 "위양성" 및 "위음성"을 포함한 모든 환자 집단에서 난소암을 정확하게 진단가능하며, 난소암으로 보다 초기에 검출할 수 있다. 난소암을 초기 단계에서 검출하는 경우 환자의 예후와 삶의 질을 향상시킨다. 본 발명의 방법은 또한 기존의 진단 스크리닝 기법과 함께 사용할 수 있지만, 진단은 CA125 및 경질 초음파 상태와 독립적으로 행해질 수 있다.
본 발명의 방법은 CA125 분석 및 경질 초음파 방법에 비해 보다 탁월한 난소암 검출 방법을 제공하며, 초기 단계의 난소암을 검출할 수 있다. 본 발명의 특정 측면에 있어서, 본 발명에 따른 방법의 민감도 및 특이도는 CA125 또는 경질 초음파 스크리닝과 동일한 수준이거나 보다 우수하다. 본원에서, "특이도"는 본 발명의 방법이 탐색적 개복술에 의해 비악성으로 확인된 샘플을 정확하게 동정할 수 있는 수준을 의미한다(즉, 진음성). 즉, 특이도는 테스트에서 음성이 질병 음성일 비율이다. 임상 실험에서, 특이도는 진음성과 위양성의 합으로 진음성 총 수를 나누어 계산한다. "민감도"는 본 발명의 방법이 개복술에서 난소암 양성으로 확인된 샘플을 정확하게 동정할 수 있는 수준(즉, 진음성)을 의미한다. 따라서, 민감도는 테스트-양성이 질병 양성인 비율이다. 민감도는 임상 실험에서 진양성 및 위음성의 합으로 진양성을 나누어 계산한다. 본 발명의 난소암 검출 방법의 민감도는 적어도 약 70% 이상이며, 바람직하기로는 약 80% 이상이며, 더 바람직하기로는 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 % 이상이다. 또한, 본 발명의 특이도는 바람직하기로는 약 70% 이상이며, 보다 바람직하기로는 약 80%이며, 가장 바람직하기로는 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상이다.
본 발명의 바이오마커는 유전자 및 단백질을 포함한다. 이들 바이오마커는 바이오마커를 코딩하는 핵산 서열의 전체 또는 일부 서열을 포함하는 DNA이거나, 또는 상기 서열의 상보체이다. 또한, 바이오마커 핵산은 목적한 임의의 핵산 서열의 전체 또는 일부 서열을 포함하는 RNA를 포함한다. 바이오마커 단백질은 본 발명의 DNA 바이오마커에 의해 코팅되는 또는 해당하는 단백질이다. 바이오마커 단백질은 모든 바이오마커 단백질 또는 폴리펩티드의 전체 또는 일부 아미노산 서열을 포함한다.
"바이오마커"는 조직이나 세포에서의 발현 수준이, 정상 또는 건강한 세포나 조직의 것에 비해 달라진 모든 유전자 또는 단백질이다. 본 발명의 바이오마커는 난소암에 선택적이다. "난소암에서 선택적으로 과다 발현된"은 목적한 바이오마커가 비악성, 양성 및 임상 질환으로 간주되지 않는 그외 상태로 분류된 상태에서는 발현되지 않으나, 난소암에서는 과다 발현되는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 바이오마커 검출은 정상 샘플 및 전악성 및 양성 증식을 나타내는 샘플들로부터 난소암을 나타내는 샘플을 식별할 수 있게 한다. 이러한 방식으로, 본 발명의 방법은 기존의 진단 방법, 예컨대 경질 초음파 스크리닝에서 정상, 비악성 또는 양성으로 오진된 사례(즉, "위음성")들에서도 난소암을 정확하게 동정가능하다.
본 발명의 바이오마커는 전술한 바와 같이 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 임의의 유전자 또는 단백질을 포함한다. 이러한 바이오마커는 전-약성, 악성 또는 공공연한 암성 난소 질환성 환자 샘플에서 유전자 또는 단백질을 동정할 수 있다. 임의의 난소암 표시 바이오마커를 본 발명에 사용할 수 있지만, 바람직한 예로, 바이오마커는 급성기 반응 물질(예, 프로테아제 저해제 및 염증성 단백질), 지단백질, 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질, 세포자살 조절자, 헤모글로빈, 헴 또는 철에 결합하는 단백질, 세포구조 단백질, 대사 부산물을 무독화하는 효소, 성장 인자 및 호르몬 트래스포터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 나아가, 구체적인 예에서, 바이오마커는 α-1-안티트립신, AMBP, 칼그라뉼린 B, 카보닉 안하이드라제(carbonic anhydrase), 클러스테린(clusterin), 코필린(ccofilin)(비-근육 이소폼), 피콜린(ficolin) 2, 피콜린 3, 겔솔린(gelsolin), 헵토글로빈(haptoglobin), 헵토글로빈 관련 바이오마커, 헤모펙신(hernopexin), 인터-α-트립신 저해제(inter-α-trypsin inhibitor), 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A), 혈장 글루타티온 페록시다제(plasma glutathione peroxidase), 혈소판 염기성 단백질(platelet basic protein), 세로트랜스페린(serotransferrin), 혈청 아밀로이드 A4 단백질, 테트라넥틴(tetranectin), 트랜스티레틴(transthyretin), 비트로넥틴(vitronectin) 및 아연-α-2-당단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, 초기 단계의 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커에 흥미가 있다. "초기 단계의 난소암에서 선택적으로 발현된"은 목적한 바이오마커가 단계 I 또는 II의 난소암 상태에서는 과다 발현되지만 비악성, 양성 및 그외 임상 질환으로 간주되지 않는 다른 상태로 분류되는 상태 또는 정상 샘플에서는 과다 발현되지 않는 것을 의도한다. 당업자는 초기 단계의 난소암 바이오마커가 단계 I 또는 II에서 초기에 과다 발현되어 질병의 단계 진행시에도 과다 발현이 지속되는 난소암을 표시하는 유전자 및 단백질을 포함하며, 또한 단계 I 또는 II의 난소암에서만 과다 발현되는 바이오마커를 포함함을 이해할 것이다. 초기 단계의 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커의 검출로 난소임을 초기에 검출 및 진단가능하며, 따라서, 환자의 예후를 개선시킨다.
급성기 반응 단백질은 흥미로운 바이오마커로, 예컨대 프로테아제 저해제 및 염증성 단백질이 있다. α-1-안티트립신은 프로테아제 저해제로, 특히 세린 프로테아제 저해제이다. 이 효소의 결핍은 폐기종 및 간 질환과 관련있다. α-1-안티트립신은 강력한 엘라스타제 저해제이며, 또한 플라스민과 트롬빈에 대해 중간 정도의 친화성을 가지고 있다. 이 단백질은 염색체 14번의 원위성 장완(distal long arm)에 위치한 유전자(PI)에 의해 코딩되어 있다.
AMBP 또는 α-1-마이크로글로불린/비쿠닌 전구체(bikunin precursor)는 급성기 반응 물질로, 혈장, 뇨 및 뇌척수액을 포함한 대부분의 생리액에서 발견된다. AMBP는 자유 단량체나 또는 IgA 및 알부민과의 복합체 형태로 존재한다.
인터-알파 트립신 저해제4(혈장 칼리크레인 민감성 당단백질(plasma Kallikrein-sensitive glycoprotein)) 또한 급성기 반응 물질인 것으로 확인된다. 이 단백질은 쿠니츠-타입의 프로테아제 저해제 패밀리에 속한다. 상기 단백질 패밀리에 속하는 다른 일원(예, H1, H2 및 H3)과는 달리, 인터-알파 트립신 저해제 4는 비쿠닌 체인이 결핍되어 있다.
칼그라뉼린 B는 염증성 사이토카인과 관련 있으며, 침윤성 단핵구 및 과립구에서 발현된다. 칼그라뉼린 B는 S100 단백질 패밀리의 일원이다. S100 유전자는 2개의 EF-핸드 칼슘 결합 모티프를 포함하며, 패밀리 일원 13개 이상이 동정되었으며, 이들은 염색체 1q21에 클로스터로서 존재한다. 칼그라뉼린 B는 카세인 키나제 저해제로서 작용할 것으로 추정되며, 이 단백질의 발현 변형이 낭종성 섬유증에서 발견되고 있다.
특정 예에서, 본 발명의 바이오마커는 지질 분해, 교환 또는 단백질 수송에 관여하는 단백질을 포함한다. 알포리포단백질 L1은 분비성 고밀도 지단백질로, 아포리포단백질 A-I에 결합한다. 이 아포리포단백질 L 패밀리 일원은 지질 교환 및 체내 수송 뿐만 아니라 말초 세포에서 간으로 콜레스테롤을 역 수송하는데 주된 기능을 할 수 있다. 이 유전자의 2가지 상이한 이소폼을 코딩하는 3가지 이상의 전사 변이체가 동정되었다.
아연-α-2-당단백질은 아디포사이트(adipocyte)에서 지질 분해를 자극하고, 일부 진행된 암에서 상당한 체중 감소를 유발한다. 이 단백질은 또한 불포화성 폴리 지방산에 결합할 수도 있다.
혈청 아밀로이드 A 단백질 및 혈청 아밀로이드 A-4 단백질은 주된 급성기 반응 물질이며, HDL 복합체의 아포리포단백질이다. 이들 2종의 단백질들은 간에서 발현되어 혈장에 분비된다. 보체 시스템 또는 세포자살 경로를 조절하는 단백질이 또한 흥미롭다. 보체 성분 C3은 보체 시스템의 활성화에서 중추적인 역할을 수행한다. C3 활성화는 고전적인 및 대안적인 보체 활성화 경로 모두에 필요하다. C3 결합 환자는 세균 감염에 걸릴 가능성이 매우 높다. 보체 인자 H-관련 단백질 2는 또한 보체 시스템의 조절에 참여할 수도 있다. 보체 인자 H-관련 단백질 2는 지단백질과 조합될 수 있으며, 지질 대사에 역할을 수행할 수 있다.
피콜린 패밀리 단백질은 렉틴 경로를 통해 보체 시스템을 활성화한다. 피콜린 패밀리 단백질은 리더 펩티드(즉, N-말단의 짧은 단편), 하위의 콜라겐 유사 부위 및 C-말단 피브리노겐 유사 도메인의 존재를 특징으로 한다. 피콜린 단백질의 콜라겐 유사 도메인 및 피브리노겐 유사 도메인은 예컨대 보체 단백질 C1q, 테나신(tenascin) 및 콜렉틴이라고 하는 C 형 렉틴과 같은 다른 단백질들에서 발견된다. 인간 혈청에는 두가지 타입의 피콜린이 있다. FCN2에 의해 코딩된 피콜린 2는 간에서 우세적으로 발현되며, 탄수화물 결합력 및 옵소닌 활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 대안적인 스플라이싱에 의해 발생되며 피콜린 2의 여러가지 이소폼을 코딩하는, 4개의 FCN2 전사 변이체가 개시되었다. 스플라이스 변이체 SV40가 가장 우세적이다. 간의 FCN 유전자 전사체는 313개의 아미노산으로 구성된 단백질을 코딩하며, 최장단의 피콜린 2 이소폼을 나타낸다. 피콜린 3는 열에 불안정한 베타-2-마크로글리코단백질이며, 피콜린/옵소닌 p35 렉틴 패밀리의 일원이다. 전신성 루푸스 홍반증 환자의 혈청에 대한 반응성을 기초로 최초로 단백질이 동정되었으며, 이는 칼슘 의존적 렉틴 활성을 가지고 있는 것으로 확인되었다. 이 단백질은 MASP 및 MAP와의 조합으로 보체 경로를 활성화하여, 렉틴 경로 활성화를 통해 숙주 방어를 보조할 수 있다. 대안적인 스플라이싱이 이 위치에서 이루어져, 각각의 이소폼을 코딩하는 두가지 변이체가 확인되었다.
클러스테린의 기능은 아직 밝혀지지 않았지만, 프로그램된 세포 사멸(세포자살)과 관련되어 있다. 클러스테린은 다양한 조직들에서 발현되며, 세포, 막 및 소수성 단백질에 결합할 수 있다.
또한, 헴, 헤모글로빈 또는 철에 결합하는 바이오마커 단백질가 흥미롭다. 헵토글로빈은 간에서 발현되며, 혈장 헤모글로빈과 조합한다. 헵토글로빈은 신장을 통한 철 유실을 방지하며, 헤모글로빈에 의한 손상으로부터 신장을 보호하고, 또한 헤모글로빈을 분해성 효소가 접근가능한 상태로 만든다. 헵토글로빈 관련 단백질 전구체는 또는 초기 단계의 난소암에서 선택적으로 과다 발현된다.
헤모펙신은 자유 헤모펙신이 순환계로 회귀하여 파괴(breakdown) 및 철 회수를 위해 헴을 간으로 수송하는 헴 결합 단백질이다. 헤모펙신은 간에서 발현되어 혈장에 분비된다.
세로트랜스페린은 장, 세망내피계(reticuloendothelial system) 및 간의 실질 세포에서 철을 체내 모든 증식성 세포로 수송하는, 철 결합성 당단백질이다. 이의 분자량은 약 76.5 kDa이고, 각각이 페릭 철 이온 하나와 결합하는 상동의 C 및 N 말단 도메인을 가지고 있다. 이의 철 수송 기능과 더불어 또한 혈청에서 특정 유기 물질/알러겐을 제거하는데 관여하는 과립구/폴런(granulocyte/pollen) 결합 단백질(GPBP)로서 생리학적 기능을 수행할 수도 있다. 세포골격(cytoskeleton)을 구성하거나 또는 세포의 세포 구조 유지, 조절 또는 모듈레이션하는데 관여하는 바이오마커 단백질(즉, 세포 구조 단백질) 역시 본 발명의 실시에 사용된다. 이러한 세포 구조 단백질로는 액틴 세포골격 단백질, 비-콜라겐성 기질 단백질, 및 단백질의 적정 폴딩에 관여하는 단백질이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 코필린은 필라멘트형의 F-액틴에 결합하여 분해하는, 널리 분포되어 있는 세포내 액틴 모듈레이팅 단백질이며, pH 의존적인 양상으로 단량체 G-액틴의 중합을 방해한다. 코필린은 세포질에서 핵으로의 액틴-코필린 복합체의 전위에 참여한다.
겔솔린은 액틴 단량체 또는 필라멘트의 플러스(또는 barbed) 말단에 결합하는 칼슘 조절성, 액틴 모듈레이팅 단백질로, 차단 또는 캡핑으로 단량체 교체를 방해한다. 겔솔린은 단량체의 필라멘트로의 조합(핵형성) 뿐만 아니라 이미 형성된 필라멘트의 절단을 조장한다.
테트라넥틴 및 비트로넥틴은 비콜라겐성 기질 단백질이다. 테트라넥틴은 플라스미노겐과 분리된 크링글 4에 결합하며, 세포외 방출(exocytosis)되는 것으로 정해진 분자를 패킹하는데 관여할 수 있다. 비트로넥틴은 혈청과 조직 모두에서 발견되며, 세포 부착 및 전파를 조장하며, 말단 세포분해성 보체 경로의 막 손상 작용을 저해하며, 몇개의 세르핀 세린 프로테아제 저해제에 결합한다. 비트로넥틴은 분비성 단백질로 단일 체인 형태나 또는 이황화 결합으로 함께 고정된 2개의 체인 형태중 어느 한 형태로 존재한다.
펩티딜-프로릴 시스-트랜스 이소머라제 A는 올리고펩티드의 프롤린 모방 펩티드의 시스-트랜스 이소머화를 촉매하고, 단백질 폴딩을 가속화한다. 이것은 펩티딜-프로릴 시스-트랜스 이소머라제(PPIase) 패밀리에 속한다. 상이한 염색체에서 파악된 다수개의 슈도유전자들이 보고되어 있다. 2가지의 개별적인 이소폼을 코딩하는 다르게 스플라이싱된 전사 변이체 3개가 관찰되었다.
대사 부산물의 무독화를 촉매하는 효소 또한 본 발명의 바이오마커에 포함된다. 카르보닉 안하이드라제 I은 이산화탄소의 가역적 하이드레이션을 촉매하는 거대 아연 메탈로효소(예, 카르보닉 안하이드라제(CA)) 패밀리에 속한다. CA는 호흡, 석회화, 산-염기 밸런스, 골 흡수 및 수성의 체액, 뇌척수액, 타액 및 위산 형성을 포함한 여러가지 생물학적 과정에 관여한다. CA는 조직 분포 및 세포내 국지화 측면에서 매우 다양하다. CA1은 염색체 8에 있는 CA2 및 CA3 유전자와 가까이 연결되어 있으며, 이는 적혈구에서 우세적으로 발현되는 세포질 단백질을 코딩한다. 다른 폴리A 사이트를 이용하여 CA1 전사 변이체가 또한 알려져 있다.
혈장 글루타티온 페록시다제는 글루타티온 환원에 의해 하이드로겐 페록사이드, 유기 하이드로페록사이드 및 지질 페록사이드의 환원을 촉매하며, 세포를 산화 손상으로부터 방어한다. 인간의 혈장 글루타티온 페록시다제는 셀레늄 함유 효소인 것으로 확인되었으며, 이의 발현은 조직 특이적인 것으로 나타났다.
또한, 흥미로운 바이오마커는 성장 인자와 효소 결합 단백질을 포함한다. 혈소판 염기성 단백질은 CXC 케모카인 패밀리에 속하는 혈소판 유래 성장 인자이다. 이 성장 인자는 강력한 화학 유인 물질 및 중성구 활성자이다. 혈소판 염기성 단백질은 예컨대 DNA 합성, 세포분열, 당화, 세포내 cAMP 축적, 프로스타글란딘 E2 분비 및 히알루론산과 황산화된(sulfated) 글리코스아미노글리칸 합성을 포함하는, 여러가지 세포 과정을 자극하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이것은 연골 세포에 의한 플라스미노겐 활성자의 형성과 분비를 자극한다. 트랜스티레틴(transthyretin)은 호르몬 결합 단백질, 특히 티록신을 혈류에서 뇌로 수송할 것임에 틀림없는 티로이드 호르몬 결합 단백질이다.
전술한 바이오마커가 구체적으로 논의되었지만, 난소암에서 과다 발현되는 임의의 바이오마커를 본 발명의 실시에 사용할 수 있다. 특정 예에서, 목적하는 바이오마커는 전술한 바와 같이, 초기 단계의 난소암에서 선택적으로 과다 발현된다.
본 발명의 방법에는 난소암을 검출하기 위해 환자의 샘플에서 하나 이상의 바이오마커를 검출하는 단계가 요구되지만, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 바이오마커를 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 2 이상의 바이오마커를 신체 샘플에서 검출하는 단계를 이용하여 난소암의 상태를 파악할 수 있는 것으로 인지된다. 그러므로, 일부 예들에서, 2 이상의 바이오마커를 사용하며, 더 바람직하기로는 2 이상의 상보적인(complementary) 바이오마커를 사용한다. "상보적인"은 신체 샘플에서 바이오마커 조합물을 검출함으로써 단지 바이오마커 하나만 사용할 경우에 동정되는 것 이상으로 높은 퍼센트로 난소암을 성공적으로 동정하는 것을 의미한다. 따라서, 일부 예에서, 2개 이상의 바이오마커를 이용하여 난소암을 보다 더 정확하게 측정할 수 있다. 그러므로, 2개 이상의 바이오마커를 사용하는 경우, 별개의 바이오마커 단백질에 대한 2종 이상의 항체를 사용하여, 본 발명의 면역화학적 방법을 실시한다. 항체들을 동시에(simultaneously) 또는 일시에(concurrently) 신체 샘플과 접촉시킬 수 있다.
특정 예에서, 본 발명의 진단 방법은 환자로부터 신체 샘플을 수집하는 단계, 상기 샘플을 목적한 바이오마커에 특이적인 하나 이상의 항체와 접촉시키는 단계 및 항체 결합성을 측정하는 단계를 포함한다. 항체 결합성 검출에 의해 본 발명의 바이오마커를 과다 발현하는 샘플은 난소암 양성이다. 바람직한 예에서, 신체 샘플은 혈청 샘플이다. 본 발명의 일부 측면에서, 샘플은 혈장 샘플이다.
"신체 샘플"은 바이오마커의 발현을 검출할 수 있는 세포, 조직 또는 체액 샘플을 의미한다. 이러한 신체 샘플의 예로는, 혈액, 림프, 뇨, 부인성 체액, 바이옵시 및 땀이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 신체 샘플은 영역을 긁거나 문지르거나, 또는 체액을 흡입하기 위해 바늘을 이용하는 방법을 포함한 여러가지 방법으로 환자로부터 수득할 수 있다. 다양한 신체 샘플을 수득하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직한 예로, 신체 샘플은 혈청을 포함한다. 일 예로, BD Vacutainer® SSTTM Tube를 이용하여 혈청 분석용 혈액을 환자에서 수득할 수 있다. 혈액이 있는 튜브를 환자 혈액과 응혈 활성자 첨가제가 혼합되도록 거꾸로 두며, 30분 이내에 혈청이 쉽게 생긴다.
본 발명은 바이오마커를 동정 또는 검출하기 위해 당업계에서 이용가능한 임의의 방법을 포함한다. 본 발명의 바이오마커의 과다 발현은 핵산 수준 또는 단백질 수준으로 검출할 수 있다. 과다 발현을 측정하기 위해, 시험 대상인 신체 샘플을 건강한 사람에서 수득한 상응하는 신체 샘플과 비교할 수 있다. 즉, "정상" 발현 수준은 인개 개체의 신체 샘플이나 난소암이 아닌 환자의 신체 샘플에서의 바이오마커의 발현 수준이다. 이러한 샘플은 표준화된 형태로 있을 수 있다. 일부 예에서, 바이오마커의 과다 발현 측정에는 신체 샘플과 건강한 사람의 상응하는 신체 샘플간의 비교가 요구되진 않는다. 이러한 시점에서, 목적하는 바이오마커는 건강한 사람의 상응 신체 샘플과 비교할 필요성이 없는 수준으로 과다 발현된다.
본 발명의 바이오마커 검출 방법은 핵산 또는 단백질 수준 어느 하나로의 바이오마커의 양 또는 존재를 결정하는 임의의 방법을 포함한다. 이러한 방법들은 당업계에 널리 알려져 있으며, 비제한적으로, 웨스턴 블롯, 노던 블롯, 서든 블롯, 효소 연결성 면역흡착 분석(ELISA), 면역침강, 면역형광, 유세포측정, 비드를 이용한 면역화학, 면역화학, 분자 임프린팅, 핵산 아프타머(aptamer), 핵산 혼성화 기법, 핵산 역 전사법 및 핵산 증폭 방법이 있다. 특정 예로, 바이오마커의 과다 발현은 예컨대 특이적인 바이오마커 단백질에 대한 항체를 이용하여 단백질 수준을 검출한다. 이러한 항체는 웨스턴 블롯, ELISA 또는 면역침강 기법과 같은 다양한 방법으로 사용할 수 있다.
일 예에서, 바이오마커 단백질에 특이적인 항체를 활용하여 신체 샘플내 바이오마커 단백질의 과다 발현을 검출한다. 이러한 방법은 환자로부터 신체 샘플을 수득하는 단계, 상기 신체 샘플을 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커에 대한 하나 이상의 항체를 접촉시키는 단계 및 항체 결합성을 검출하여 상기 바이오마커가 환자 샘플에서 과다 발현된 것인지를 측정하는 단계를 포함한다. 전술한 바와 같이, 환자 샘플에서 2 이상의 바이오마커를 검출함으로써 일부 경우에서는 보다 정확하게 난소암을 진단할 수 있다. 따라서, 특정 예에서, 2개의 각각의 바이오마커에 대한 2종 이상의 항체를 사용하여 난소암을 검출한다. 2종 이상의 항체를 사용하는 경우, 이들 항체는 하나의 샘플에 각각의 항체 시약을 연속적으로 또는 항체 칵테일로 동시에 첨가할 수 있다. 또한, 각각의 항체를 동일 환자의 분리된 샘플에 첨가할 수 있으며, 제조되는 데이타를 모은다. 당업자는 본 발명에 기재된 면역화학적인 방법을 수동으로 또는 자동화된 양상으로 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 바람직한 면역화학적 방법에서, 2개의 항체 또는 "샌드위치" ELISA를 사용하여 환자 샘플에서의 바이오마커의 과다 발현을 검출한다. 상기 "샌드위치" 또는 "두 부위" 면역분석은 당업계에 알려져 있다. 예컨대, Current Protocols in Immunology. Indirect Antibody Sandwich ELISA to Detect Soluble Antigens, John Wiley & Sons, 1991를 참조한다. 이러한 측면에서, 본 발명은 하나의 바이오마커상에 서로 상이한 항원 형성 부위 2곳에 특이적인 항체 2개를 사용한다. "서로 상이한 항원 형성 부위"는 항체들은 목적한 바이오마커 단백질상의 상이한 부위에 특이적이어서, 하나의 항체의 결합은 바이오마커 단백질에 다른 항체의 결합을 현저하게 방해하지 않는 것을 의미한다. 제1 항체, 이른바 "포획 항체"는 고형 지지체에 고정 또는 결합된다. 예컨대, 목적한 바이오마커에 대한 포획 항체는 마이크로타이터 플레이트 웰, 비드, 큐벳 또는 그외 반응 용기에 공유 또는 비공유적으로 부착될 수 있다. 바람직한 예에서, 포획 항체는 마이크로타이터 플레이트 웰에 결합된다. 고형 지지체에 항체를 부착하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 신체 샘플, 특히 혈청 샘플을 고형 지지체와 접촉시켜, 결합된 포획 항체와 복합체를 이룰 수 있도록 한다. 결합되지 않은 샘플을 제거하고, 이차 항체, 이른바 "검출 항체"를 고형 매트릭스에 첨가한다. 검출 항체는 목적한 바이오마커상의 개별적인 항원 형성 부위에 특이적이며, 검출가능한 신호를 제공하는 물질로 커플링되거나 또는 표지된다. 이러한 항체 표지물은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 다양한 효소, 보결기(prosthetic group), 형광 물질, 발광 물질, 생발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 검출 항체와 인큐베이션한 후, 결합되지 않은 항체는 제거하고, 고형 지지체에 결합된 표지된 검출 항체를 정량하여 바이오마커의 발현 수준을 측정한다. 포획 및 검출 항체를 신체 샘플과 전술한 바와 같이 연속적으로 또는 동시에 접촉시킬 수 있다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 나아가, 고정된 포획 항체와 샘플을 접촉하기 전에 먼저 신체 샘플을 검출 항체와 인큐베이션할 수 있다.
검출가능한 표지물을 사용하여 항체 결합성을 검출하는 기법들이 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 항체 결합은 검출 항체의 수준, 따라서 바이오마커 단백질의 발현 수준에 상응하는 검출가능한 신호를 형성하는 화학 물질을 사용하여 검출할 수 있다. 일부 예에서, 검출 항체를 효모, 특히 항원-항체 결합부에 발색단의 침착을 촉매화하는 효소와 커플링한다. 특히 흥미로운 효소로는, HRP(horseradish peroxidase) 및 AP(alkaline phosphatase)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 상업적인 항체 검출 시스템 역시 본 발명의 실시에 사용할 수 있다.
전술한 면역화학적 방법 및 포맷은 예를 들기 위한 것일 뿐 한정하는 것은 아니며, 일반적으로 임의의 면역화학적 방법 또는 포맷을 본 발명에 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "항체" 및 "항체들"은 폭넓게 자연적으로 형성되는 항체 형태들 및 재조합 항체들, 예컨대 단쇄 항체들, 키메라 및 인간화된 항체들, 다중 특이성 항체들 및 전술한 것의 단편 및 유도체들을 포함하며, 상기 단편 및 유도체들은 항원 결합 부위를 1곳 이상 포함한다. 항체 유도체들은 항체에 접합된 단백질 또는 화학 모이어티를 포함할 수 있다.
"항체들" 및 "면역글로불린(Ig)"은 동일한 구조 특징을 가진 당단백질이다. 항체들이 항원에 대한 결합 특이성을 나타내며, 면역글로불린은 항체 및 그외 항원 특이성이 결손된 그외 항체 유사 분자 둘다를 포함한다. 후자 종류의 폴리펩티드는 예컨대, 림프계에서 낮은 수준으로 생산되며, 골수종에서 높은 수준으로 생산된다.
용어 "항체"는 본원에서 광의의 의미로 사용되며, 완전히 조합된 항체, 항원에 결합할 수 있는 항체 단편(예, Fab', F'(ab)2, Fv, 단쇄 항체, 디아바디(diabody)), 및 전술한 것을 포함하는 재조합 펩티드를 포괄한다.
용어 "단일 항체"는 본원에서 실질적으로 동종의 항체 집단, 즉 소량 존재할 수 있는 자연적인 돌연변이를 제외하고는 동일한 집단을 포함하는 개별 항체로 구성된 집단으로부터 수득된 항체를 의미한다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 일부, 바람직하기로는 항원-결합부 또는 무손상 항체의 가변부를 포함한다. 항체 단편의 예는, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; DB(diabody); 선형 항체(Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8(10): 1057-1062); 단쇄 항체 분자; 및 항체 단편들로 형성된 다중특이적인 항체들이 있다. 항체를 파파인으로 분해하면, 각각이 단일 항원-결합부를 가지고 있는 두개의 동일한 항원-결합 단편, "Fab" 단편과, 그 이름에서 35 결정화 능력을 반영하는 "Fc"가 형성된다. 펩신 처리시 두개의 항원-조합 부위를 가지며 항원 교차 연결 가능한 F(ab')2 단편이 형성된다.
"Fv"는 완전한 항원 인지부 및 결합부를 포함하는 최소한의 항체 단편이다. 2쇄의 Fv 종에서, 이들 부위는 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 다변 도메인의 비공유성 조합에 의해 견고하게 이루어진 이량체로 구성되어 있다. 단쇄 Fv 종에서, 하나의 중쇄 및 하나의 경좨 가변성 도메인은 유연한 펩티드 링커에 의해 공유결합으로 연결되어, 경쇄 및 중쇄가 2쇄 Fv 종과 유사한 "이량성" 구조로 조합될 수 있다. 각 가변성 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여, VH-VL 이량체의 표면에 항원-결합부를 규정한다. 종합적으로, 6개의 CDR은 항체의 항원-결합 특이도를 부여한다. 그러나, 전체 결합 부위에 대해 친화성은 낮지만, 하나의 가변성 도메인(또는 항쳉 특이적인 단지 3개의 CDR로 구성된 Fv 절반)도 항원을 인지 및 결합할 수 있는 능력을 가지고 있다.
또한, Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인과 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 함유하고 있다. Fab 단편은 항체 힌지 부위 유래의 한가지 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 수개의 잔기 부가에 의해 Fab' 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 자유 티올 기를 가지는 Fab'를 나타낸다. F(ab')2 항체 단편은 본래 이들 사이의 힌지 시스테인을 가지는 Fab' 쌍으로 생성된다.
다중 항체는 바이오마커 단백질 면역원으로 적합한 개체(예, 닭, 토끼, 염소, 마우스 또는 그외 포유류)를 면역화시켜 제조할 수 있다. 면역화된 개체의 항체 역가는 고정화된 바이오마커 단백질을 이용한 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)와 같은 표준 기법으로 경시적으로 모니터링할 수 있다. 면역화후 적정 시점에, 예컨대 항체 역가가 최고일 때, 항체 생산 세포를 개체에서 수득하여, Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495-497에 의해 최초 개시된 하이브리도마 기법, 인간 B 세포 하이브리도마 기법(Kozbor et al. (1983) Immunol. Today 4:72), EBV-하이브리도마 기법(Cole et al. (1985) in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, ed. Reisfeld and Sell (Alan R. Liss, Inc., New York, NY), pp. 77-96) 또는 트리오마 기법과 같은 표준 기법에 의해 단일클론 항체를 제조할 수 있다. 하이브리도마 제조 기법은 잘 알려져 있다(Coligan et al., eds. (1994) Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc., New York, NY); Galfre et al. (1977) Nature 266:550-52; Kenneth (1980) in Monoclonal Antibodies: A New Dimension In Biological Analyses (Plenum Publishing Corp., NY); and Lerner (1981) Yale J. Biol. Med., 54:387-402).
단일 클론 항체-분비성 하이브리도마 제조 방법의 다른 방법으로, 단일 클론 항체는 바이오마커 단백질을 이용하여 재조합 조합 면역글로불린 라이브러리(예, 항체 파지 디스플레이 라이브러리)를 검색한 다음, 바이오마커 단백질에 결합하는 면역글로불린 라이브러리 일원을 분리함으로써, 동정 및 분리할 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리 제조 및 스크리닝 키트를 상업적으로 구입가능하다(예, Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, Catalog No. 27-9400-01; and the Stratagene SurβAPS Phage Display Kit, Catalog No. 240612). 또한, 항체 디스플레이 라이브러리 제조 및 스크리닝에 특히 사용가능한 방법 및 시약의 예들은, 예컨대 미국 특허 5,223,409; PCT Publication Nos. WO 92/18619; WO 91/17271; WO 92/20791; WO 92/15679; 93/01288; WO 92/01047; 92/09690; 및 90/02809; Fuchs et al.(1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum. Antibod. Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffiths et al. (1993) EMBO J. 12:725-734에서 확인할 수 있다.
초기 단계의 난소암과 관련된 단백질을 프로테오믹 기법으로 동정한 후 단일 클론 항체를 다른 방법으로 제조할 수 있다. 동정 후, 상기 단백질의 다른 전사체가 존재하는지 여부를 결정하기 위해, 발현된 서열의 텍 정보를 DNA 데이타베이스에서 검색한다. 기존의 핵산 혼성화 또는 증폭 방법들로 종양 조직에서 유전자 전사체의 존재를 검증할 수 있다. 단백질은 이미 프로테오믹 기법으로 동정된 상태이므로, 아마 유전자 전사체가 종양 조직에 높은 수준으로 존재할 것이다. 이의 존재를 검증한 후, 목적한 유전자를 클로닝하여 적합한 세포 발현 시스템에서 발현시키고, 제조되는 특이 단백질을 동종성(homogeneity)으로 정제한다. 신호 서열을 사용하여 바이오마커 단백질의 분비 및 분리를 용이하게 할 수 있다. 신호 서열은 전형적으로 1회 이상의 절단으로 분비되는 동안 성숙형 단백질로부터 일반적으로 절단되는 소수성 아미노산 코어를 특징으로 한다. 일 예에서, 신호 서열을 코딩하는 핵산 서열은 발현 벡터에서 바이오마커 단백질 또는 이의 단편과 같은 목적한 단백질에 작동가능하게 연결될 수 있다. 신호 서열은 발현 벡터가 형질전환된 진핵 숙주로부터 단백질을 분비시키며, 신호 서열은 이어서 또는 동시에 절단된다. 이후 단백질은 당업계에 공지된 방법으로 세포외 배지로부터 쉽게 정제할 수 있다. 대안적으로, 신호 서열을 GST 도메인과 같은 정제를 용이하게 하는 서열을 이용하여 목적한 단백질에 연결시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 항체 결합 검출은 항체에 검출가능한 물질을 커플링시킴으로써 용이하게 할 수 있다. 검출가능한 물질의 예로는, 다양한 효소, 보결기(prosthetic group), 형광 물질, 발광 물질, 생발광 물질 및 방사능 물질이 있다. 적합한 효소의 예로는 서양고추냉이 페록시다제, 알카리 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제가 있으며, 적합한 보결기의 예로는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오티이 있으며; 적합한 형광 물질의 예로는 움벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린이 있으며; 발광 물질의 예로는 루미놀이 있으며; 생발광 물질의 예로는 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿠오린이 있으며; 적합한 방사능 물질의 예로는 125I, 131I, 35S, 또는 3H가 있다.
본 발명의 실시에 사용된 항체는 목적한 바이오마커 단백질에 특이성이 높도록 선택된다. 항체 제조법 및 적정 항체 선별 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예로, Celis, ed. (in press) Cell Biology & Laboratory Handbook, 3rd edition (Academic Press, New York)를 참조하며, 이는 원용에 의해 그 전체가 본 발명에 포함된다. 일부 예들에서, 특정 바이오마커 단백질에 대한 상업적인 항체를 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 즉, 바람직한 예로, 항체는 최종 샘플 타입(즉, 혈청 조제물)에 유념하여, 그리고 결합 특이도에 따라 선택한다.
본 발명의 일부 측면에서, 목적한 특정 바이오마커에 대한 항체를 선택하고, 다단계 스크리닝 과정을 통해 정제한다. 특정 예에서, 폴리도마를 스크리닝하여 원하는 특이도 및 민감도를 가진 바이오마커-특이 항체를 동정한다. 본 발명에서, "폴리도마"는 다중성 하이브리도마를 의미한다. 본 발명의 폴리도마는 전형적으로 멀티웰 조직 배양 플레이트내에 제공된다. 항체 스크리닝의 첫 단계로, 다수개의 정상, 등급 I(잘 분화됨), 등급 II(중간정도로 잘 분화됨), 등급 III(거의 분화안됨) 샘플을 포함하는 종양 조직 마이크로어레이를 준비한다. Chemicon® Advanced Tissue Arrayer과 같은 단일 슬라이드상의 멀티 조직 어레이 형성 방법 및 장비가 당업계에 공지되어 있다. 예로, 미국 특허 4,820,504를 참조한다. 폴리도마를 함유하고 있는 각 웰로부터 희석하지 않은 상층액을 취하여, 표준 면역조직화학적 기법을 이용한 양성 염색으로 분석한다. 스크리닝 첫 단계에서, 백그라운드, 비특이적 결합은 필히 무시된다. 양성 결과를 보이는 폴리도마를 선별하고, 항체 스크리닝 2번째 단계에서 사용한다.
제2 스크리닝 단계에서, 양성 결과를 보인 폴리도마로 한정 희석 공정을 수행한다. 수득한 미스크리닝 항체로 표준 면역조직화학적 기법을 이용하여 등급 I, II 또는 III 샘플의 양성 염색을 분석하였다. 이 단계에서, 백그라운드 염색이 상응하며, 단지 비정상 세포(즉, 암 세포)에 대해서만 양성으로 염색되는 폴리도마 후보를 이후 분석을 위해 선택하였다.
난소암을 나타내는 샘플(즉, 등급 I 및 상기)로부터 정상 샘플을 구별할 수 있는 항체를 동정하기 위해, 질병 패널 조직 마이크로어레이를 제조한다. 이 조직 마이크로어레이는 전형적으로 등급 I, 등급 II, 등급 III의 샘플을 포함한다. 표준 면역조직화학적 기법을 사용하여 단지 난소암인 샘플(즉, 등급 I 및 상기한 바)의 특이적인 양성 염색에 대해 폴리도마 후보들을 분석한다. 양성 결과 및 백그라운드 최소 염색을 보이는 폴리도마는 이후 분석을 위해 선별한다.
양성 염색 배양물은 각각의 단클론 항체 후보를 선별하기 위해 각각의 클론으로 준비한다. 각각의 클론을 분리하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 정제되지 않은 항체를 포함하는 각 클론의 상층액은, 전술한 종양 및 질병 패널 조직 마이크로어레이를 이용하여 등급 II, 등급 III 샘플의 특이적인 염색으로 분석한다. 난소암 샘플(즉, 등급 I 및 상기한 바)에 대한 양성 염색, 그외 세포 타입(즉, 정상 샘플들)에 대해선 최소한의 염색을 보이며, 백그라운드가 거의 없는 항체 후보를 선택하여, 정제 및 분석한다. 친화성 흡착 크로마토그래피를 통한 항체 정제 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
혈청 샘플에서 난소암 샘플의 최대 특이적인 염색 및 최소 백그라운드, 즉 최소 비특이적 염색을 보이는 항체를 동정하기 위해, 본 전술한 면역조직화학을 이용한 스크리닝 방법으로 분리 및 정제한 항체 후보를, 본 발명의 면역화학적 기법, 예컨대 "샌드위치" ELISA로 분석한다.
구체적으로는, 목적한 정제된 항체를 사용하여 등급 I, 등급 II, 등급 III 및 등급 IV의 난소암 환자 샘플의 통계학적으로 유의한 수치를 분석하였다. 샘플은 본원에 기재된 바에 따라 면역화학으로 분석하고, 특정 바이오마커에 대한 양성인 항체 염색을 토대로, 난소암에 대한 양성, 음성 또는 불확정으로 분류한다. 민감도, 특이도, 양성 예측치 및 음성 예측치를 각 항체에 대해 계산한다. 난소암 혈청 샘플에서 최대 특이적 염색을 보이고, 백그라운드가 최소인(즉, 신호 대 노이즈 비율이 최대) 항체를 본 발명에서 선택한다.
적정 항체 동정은 신호대 노이즈 비율을 증가시키고, 분석의 임상 유용성을 증가시킨다. 사용되는 분석 형식 및 샘플 타입은 적정 항체 선별에 중요한 인자이다. 면역조직화학적 포맷에서 신호대 노이즈 비를 최대로 형성하는 바이오마커 항체는, 면역화학적 분석, 예컨대 ELISA 분석에서는 잘 작동하지 않을 수 있다. 예컨대, 분비된 바이오마커 단백질은 혈청내 동일한 단백질의 수준을 정확하게 방영하는 수준으로 조직 샘플에 존재하지 않을 수 있다. 또한, 혈청 샘플은 목적한 바이오마커에 대한 항체 결합을 방해할 수 있는 다수의 단백질을 포함하고 있으며, 이러한 방해 단백질로 인한 가능한 문제점들을 항체 선별시 고려하여야 한다. 따라서, 항체 선택시에는 사용되는 최종 샘플 타입과 분석 포맷을 우선 고려하여야 한다.
당업자는 항체 역가 최적화 및 검출 화학적 방법이 특정 항체의 신호 대 노이즈 비율을 최대화하기 위해 필요하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 바이오마커에 대한 특이적인 결합성을 최대화시키고, 비특이 결합성(또는 "백그라운드")를 최소화하는 항체 농도가 결정될 것이다. 특정 예로, 환자의 혈청 준비물에 사용하기 위한 적정 항체 역가는, 우선 포르말린에 고정시킨 파라핀 포매 정상 및 난소암의 조직 샘플에 다양한 항체 희석물들을 테스트함으로써 결정한다. 항체의 최적 농도 및 검출 화학 조건은, 먼저 포르말린에 고정시킨 파라핀 포매 난소 조직 샘플에 대해 결정한다. 항체 역가 및 검출 조건을 최적화하기 위한 분석 설계는, 당업자의 일반적인 능력 범위내에서 표준적이며 자명하다. 고정시킨 조직 샘플에 대한 최적 조건을 결정한 후, 각 항체를 동일한 조건하에서 혈청 준비물에 사용한다. 일부 항체는 백그라운드 염색을 감소시키고 및/또는 세포 샘플에서 염색 특이도 및 민감도를 향상시키기 위한 추가적인 최적화를 필요로 한다.
또한, 당업자라면 본 발명의 방법을 실시하기 위해 사용된 특정 항체의 농도를 결합 시간, 바이오마커 단백질에 대한 항체 특이성 정도 및 테스트 신체 샘플 타입과 같은 인자에 의존적으로 변경된다는 것을 인지할 것이다. 더욱이, 다수의 항체를 사용하는 경우, 필수 농도는 샘플에 항체를 적용하는 순서, 즉 칵테일로 동시에 또는 개별 항체 시약으로서 순차적으로 사용하는 것에 따라 영향을 받는다. 또한, 목적한 바이오마커에 결합하는 항체를 가시화하기 위해 사용한 검출 화학 방법, 역시 원하는 신호대 노이즈 비율을 형성하도록 최적화되어야 한다.
다른 예로, 목적한 바이오마커의 발현은 핵산 수준으로 검출한다. 발현을 평가하기 위한 핵산을 기본으로한 기법은 당업계에 널리 알려져 있으며, 예컨대 신체 샘플내 바이오마커 mRNA의 수준을 결정하는 방법을 포함한다. 다수의 발현 검출 방법은 분리된 RNA를 이용한다. mRNA의 분리시 채택되지 않은 임의의 RNA 분리 기법은 난소 세포로부터 RNA의 정제를 위해 활용할 수 있다(예, Ausubel et al, ed., (1987-1999) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, New York)). 또한, 조직 샘플 다수개를 Chomczynski(1989, 미국 특허 4,843,155)의 한 단계 RNA 분리 공정과 같은 당업계에 공지된 기법으로 쉽게 처리할 수 있다.
용어 "프로브"는 특이적으로 의도된 표적 바이오분자, 예컨대 핵산 전사체 또는 바이오마커에 의해 또는 해당되는 단백질에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 프로브는 당업자가 합성하거나 또는 적절한 생물학적 조제물로부터 유래될 수 있다. 프로브는 표지되도록 특이적으로 설계될 수 있다. 프로브로서 활용될 수 있는 분자의 예로는, RNA, DNA, 단백질, 항체 및 유기 분자가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
분리된 mRNA는 비제한적으로 서든 또는 노던 분석, 중합효소 연쇄 반응 분석 및 프로브 어레이를 포함한 혼성화 또는 증폭 분석법에 이용할 수 있다. mRNA 수준 검출의 한가지 방법은, 검출중인 유전자에 의해 코딩된 mRNA에 혼성화할 수 있는 핵산 분자(프로브)와 분리한 mRNA를 접촉시키는 단계를 포함한다. 예컨대, 핵산 프로브는 전장 cDNA 또는 적어도 7, 15, 30, 50, 100, 250 또는 500개 이상의 뉴클레오티드 길이를 가지는 올리고뉴클레오티드와 같은 그의 일부분일 수 있으며, 엄격 조건하에서 mRNA 또는 본 발명의 바이오마커를 코딩하는 게놈 DNA에 특이적으로 혼성화하기에 충분한 것일 수 있다. 프로브와 mRNA의 혼성화는 대상 바이오마커가 발현되고 있음을 의미한다.
일 예에서, mRNA를 고체 표면에 고정하고, 예컨대 분리된 mRNA를 아가로스젤상에서 전개시킨 후 이를 겔에서 니트로셀룰로스와 같은 멤브레인으로 이동시킴으로써, 프로브와 접촉시킨다. 대안적인 예로, 프로브(들)을 고체 표면에 고정시키고, mRNA를, 예컨대 Affymetric 유전자 칩 어레이에서 프로브(들)과 접촉시킨다. 당업자는 본 발명의 바이오마커에 의해 코딩된 mRNA 수준을 검출하는데 유용한 mRNA 검출 방법을 쉽게 적용시킬 수 있다.
샘플내 바이오마커 mRNA의 수준을 결정하기 위한 다른 방법에는 핵산 증폭 공정, 예컨대 RT-PCR(the experimental embodiment set forth in Mullis, 1987, 미국 특허 4,683,202), 리가제 연쇄 반응(Barany (1991) Proc. Natl. Acad. ScI USA 88:189-193), 자기 지속성 서열 복제(self sustained sequence replication)(Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. ScI USA 87:1874- 1878), 전사 증폭 시스템(Kwoh et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sd. USA 86:1173-1177), Q-베타 리플리카제(Lizardi et al. (1988) Bio/Technology 6:1197), 롤링 서클 복제(Lizardi et al., 미국 특허 5,854,033), 및 그외 다른 핵산 증폭 방법과, 이후 당업자에게 공지된 기법을 이용한 증폭된 분자 검출이 관여한다. 이러한 검출 방법은 이러한 분자가 매우 소수로 존재하는 경우에 핵산 분자를 검출하는데 매우 유용하다. 본 발명의 특정 예에서, 바이오마커 발현은 정량적 플루오로제닉 RT-PCR(즉, TaqMan® 시스템)으로 평가한다.
바이오마커의 RNA 발현 수준은 멤브레인 블롯(예컨대 노던, 서든, 돗(dot) 같은 혼성화 분석에서 사용되는 바와 같이), 또는 마이크로웰, 샘플 튜브, 겔, 비드 또는 파이버(또는 결합된 핵산을 포함하는 임의의 고체 지지체)를 이용하여 모니터링할 수 있다. 미국 특허 5,770,722, 5,874,219, 5,744,305, 5,677,195 및 5,445,934를 참조하며, 이들은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 또한, 바이오마커 발현 검출은 용액에서 핵산 프로브를 이용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일예에서, 마이크로어레이를 바이오마커 발현 검출에 사용한다. 마이크로어레이는 여러가지 실험들간의 재현성으로 인해 본 목적에 특히 매우 적합하다. DNA 마이크로어레이는 다수 유전자의 발현 수준의 동시 측정 방법을 제공한다. 각 어레이는 고체 지지체에 접촉된 포획 프로브의 재현가능한 패턴으로 구성된다. 표지된 RNA 또는 DNA를 어레이상에서 상보적인 프로브와 혼성화시키고, 이후 레이저 스캐닝에 의해 검출한다. 어레이상의 각 프로브에 대한 혼성화 세기를 측정하고, 상대적인 유전자 발현 수준을 나타내는 정량적인 수치로 바꾼다. 미국 특허 6,040,138, 5,800,992, 6,020,135, 6,033,860, 및 6,344,316를 참조하며, 이는 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 고밀도의 올리고뉴클레오티드 어레이가 특히 샘플내 다수의 RNA에 대한 유전자 발현 프로파일을 측정하는데 유용하다.
기계적 합성 방법을 이용한 이러한 어레이 합성 기법은 예컨대, 미국 특허 5,384,261에 개시되어 있으며, 그 모든 목적으로 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 평면 어레이 표면이 바람직하지만, 어레이는 실제 모든 형태의 표면이나 또는 다중적인 표면상에 제조할 수 있다. 어레이는 비드, 겔, 폴리머 표면, 파이버, 예컨대 광섬유, 유리 섬유 또는 그외 적합한 기질상의 펩티드 또는 핵산일 수 있다. 미국 특허 5,770,358, 5,789,162, 5,708,153, 6,040,193 및 5,800,992를 참조하며, 이들은 그 모든 목적으로 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 어레이는 모든 포함 장치의 진단 또는 그외 조작을 허용하도록 그러한 방식으로 패키지될 수 있다. 예로, 미국 특허 5,856,174 및 5,922,591를 참조하며, 이는 원용에 의해 본 발명에 포함된다.
한가지 접근 방법으로, 샘플에서 분리한 총 mRNA를 표지된 cRNA로 변환한 다음 올리고뉴클레오티드 어레이에 혼성화시킨다. 각 샘플은 분리된 어레이에서 혼성화된다. 상대적인 전사 수준을 어레이 및 샘플에 존재하는 적정 대조군을 참조하여 계산할 수 있다.
본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트를 추가적으로 제공한다. "키트"는 본 발명의 바이오마커를 특이적으로 검출하기 위한 한가지 이상의 시약, 예컨대 항체, 핵산 프로브 등을 포함하는 임의의 제조물(예, 패키지 또는 용기)로 의도된다. 키트는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 유니트(unit)로서 조성하거나, 분배하거나 또는 판매할 수 있다. 부가적으로, 키트는 키트와 그의 사용 방법이 설명된 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 임의의 또는 모든 키트 시약을 외부 환경으로부터 이를 보호하는 밀폐된 용기 또는 파우치와 같은 용기에 포함시킬 수 있다.
특정 예로, 본 발명의 면역세포화학 키트는 적어도 2가지 이상의 개별 바이오마커의 발현을 특이적으로 검출하기 위한 2가지 이상의 시약, 예컨대 항체를 추가적으로 포함한다. 각 항체는 개별 시약으로써 또는 목적한 상이한 바이오마커에 대한 모든 항체를 포함한 항체 칵테일로서 키트에 제공될 수 있다.
바람직한 예로, 본 발명의 면역화학적인 방법 특히 "샌드위치" ELISA 을 실시하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 수동 또는 자동호된 면역화학적인 기법과 함께 사용가능하다. 이러한 키트는 목적한 바이오마커에 대한 하나 이상의 제1 포획 항체, 바이오마커의 다른 항원성 부위에 특이적인 표지된 제2 검출 항체, 및 바이오마커에 항체 결합을 검출하기 위한 화합물을 포함한다. 제1 포획 항체는 이후 고형 지지체에 부착하기 위해 용액중으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 포획 항체는 고형 지지체, 예컨대 비드나 마이크로타이터 플레이트의 웰에 이미 결합된 키트로 제공될 수 있다. 항원-항체 결합을 검출하는 임의의 화합물을 본 발명의 실시에 사용할 수 있다. 일부 예에서, 제2 검출 항체는 기질의 비색 변환을 촉매하는 효소가 접합된다. 이러한 효소 및 항체 결합을 검출하기 위한 이의 이용 기법은 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직한 예로, 키트는 HRP가 접합돈 제2 검출 항체를 포함한다. 접합된 효소(예, HRP-표지된 제2 검출 항체의 경우, 테트라메틸벤지딘)와 황산과 같이 효소 반응을 중지시키는 용도의 용액과 같이 사용할 수 있는 기질, 특히 발색단을 추가적으로 제공할 수 있다. 특정 예에서, 항체 결합을 검출하기 위한 화합물은 상업적으로 이용가능한 시약 및 키트를 포함한다.
다른 예로, 본 발명의 "샌드위치" ELISA 키트는 목적한 2 이상의 상이한 바이오마커를 검출하기 위한 항체들을 포함한다. 이러한 키트는 2 이상의 제1 포획 항체와 각각의 바이오마커에 대한 2차 검출 항체를 포함한다. 상기 포획 항체는 개별적인 시약으로서 또는 대안적으로는 목적한 여러가지 바이오마커에 대한 모든 항체들의 혼합물로 제공될 수 있다.
본 발명에 따라 채택된 시약의 정확한 사용과 활성을 검증하기 위해, 키트내에 양성 및/또는 음성 대조군이 함유될 수 있다. 대조군은 목적한 바이오마커가 있거나 없는 것으로 알려진 조직 단편, 글라스 슬라이드에 고정된 세포 등과 같은 샘플을 포함할 수 있다. 특정 예로, 양성 대조군은 목적한 바이오마커 단백질을 포함하는 용액이다. 대조군의 제작 및 사용은 당업자의 일반적인 능력내에서 표준적이며 자명하다.
다른 예로, 핵산 수준으로 바이오마커의 과다 발현을 검출하는 것을 포함하는 난소암 동정용 키트를 추가적으로 제공한다. 상기 키트는, 예컨대, 바이오마커 핵산 또는 그의 단편에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 핵산 프로브를 포함한다. 특정 예로, 키트는 개별 바이오마커 핵산과 혼성화하는 2 이상의 핵산 프로브를 포함한다.
당업자는 본 발명의 방법에 있어서 임의의 또는 모든 단계들을 수동으로 또는 자동화 양상으로 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 신체 샘플의 준비 단계, 샘플 염색 단계 및 바이오마커 발현 검출 단계를 자동화할 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 방법은 기존의 난소암 스크리닝 기법과 같이 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 면역화학적인 기법을 기존 방법으로 수득한 모든 정도를 보존하기 위해 기존의 CA125 혈청 분석이나 경질 초음파 스크리닝과 함께 사용할 수 있다. 이러한 방식으로, 바이오마커를 검출함으로써 CA125 스트리닝의 높은 위양성 비율을 낮출 수 있으며, 경질 초음파 스크리닝의 높은 위-음성 비율을 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 대량의 자동 스크리닝을 용이하게 할 수 있다. 나아가, 본 발명의 방법은 일상적으로 전수 스크리닝에 도움이 되는 진단 테스트를 제공함으로써, 난소암을 초기에 검출할 수 있다.
"하나(a)" 및 "하나(an)"는 본원에서 품목의 문법적인 대상 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 의미한다. 예를 들어, "하나의 요소"는 하나 또는 그이상의 효소를 의미한다.
본 명세서에서, 단어 "포함하는" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급한 요소, 정수 또는 단계나 요소, 정수 또는 단계 그룹을 포괄함을 의미하는 것으로 이해되며, 임의의 그외 요소, 정소 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
이하 실시예들은 예로서 제공되며, 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 난소암 표시 바이오마커를 동정하기 위한 혈청 샘플의 SELDI - TOF MS 분석
재료 및 방법:
Ciphergen Biosystems사의 Ciphergen Biosystems Protocol 및 Serum Fractionation Kit, K100-0007를 이용하여, 혈청 샘플을 수동으로 분획화하여, 정상적인 인간의 혈청 동결물, NETS Pool 1과 난소암 혈청, OCS pool 2( 각각의 혈청 샘플 데이타에 대한 표 1 참조)로 구성된 샘플을 모았다.
혈청 분획화를 위해, NHS pool 1과 OCS pool 2를 해동하여 대기 온도로 승온시킨 후 저온실(4℃)에서 20분간 원심분리(14,000 x RCF)하였다. 각 샘플의 4 x 20 ㎕ 분주물을 Nunc 마이크로타이터 플레이트 #249952의 V형 바닥의 웰 4개에 넣었다. 각 웰에 U9 완충액(9M 유레아, 2% CHAPS, 50mM Tris-HCI, pH 9) 30 ㎕을 넣어 IKA-MTS 믹서(600 세팅)로 20분간 4℃에서 플레이트 교반하였다. 교반 후, 처리한 샘플 50 ㎕을 V형 바닥의 플레이트 웰에서 여과 플레이트(Nunc, Silent Screen plate w/liprodyne membrane, #255980)의 분리된 웰로 수화된 Q 세라믹 하이퍼 D F 흡착 수지와 함께 이동시켰다. 이후 V형 바닥의 플레이트 웰을 50 ㎕의 세정 완충액(50mM Tris-HC1, 0.1% 옥틸 글루코피라노사이드, pH 9)으로 신속하게 세정하고, 처음 50 ㎕ 처리 샘플을 넣은 동일한 여과 플레이트의 같은 웰로 이동시켰다. 여과 플레이트를 30분간 4 ℃에서 혼합하였다. 이후 다기관 진공(vacuum manifold)을 이용하여 채집 플레이트에 분획 1 샘플(각 샘플 타입에 대해 4 x 100 ㎕)을 모았다. 신선한 세정 완충액(100 ㎕)을 여과 플레이트의 수지에 첨가한 다음 실온에서 10분간 혼합하였다. 완충액 1로 세정한 샘플 각각을 진공에 의해 처음에 세정 완충액 1 100 ㎕을 넣었던 동일한 채집 플레이트에 모았다. 이러한 분획 1 샘플들은 통과 분획(flow-through)과 pH8 용출물의 조합이다.
먼저 수지 웰에 세정 완충액 2(50mM HEPES, 0.1% OGP, pH 7) 100 ㎕를 첨가 하여, 10분간 실온에서 혼합한 다음, 상기에서 사용한 분리된 채집 플레이트로 진공 수집함으로써, 분획 2를 모운다. 동일한 수지 웰에 세정 완충액 2 100 ㎕을 첨가하여 혼합하고, 처음 100 ㎕의 세정 완충액 2를 넣었던 동일 웰로 진공하에 모았다. 이 분획 2 샘플은 pH 7 용출물을 포함한다.
전술한 분획 2 공정을 하기 완충액으로 반복하였다:
분획 3, 세정 완충액 3(0.1% OGP가 첨가된 100mM Na 아세테이트, pH 5)
분획 4, 세정 완충액 4(0.1% OGP가 첨가된 50mM Na 아세테이트, pH 4)
분획 5, 세정 완충액 5(0.1% OGP가 첨가된 50mM Na 아세테이트, pH 3)
분획 6, 세정 완충액 6(33.3% 이소프로판올/16.7% 아세토니트릴/0.1% TFA)
분획 1-6이 있는 채집 플레이트는 결합 분석하기 전에 -80 ℃로 철야 저장하였다.
SELDI - TOF MS 결합 분석
금속 친화성 포획(IMAC)-30 및 H50 칩(어레이 8)에 고정된, 4 NHS 및 4 OCS 샘플 내지 CM-10에 대한 분획 1-6의 결합을 바이오프로세서에서 평가하였다. 각각의 칩 타입에서 단일 어레이 8을 각 분획(즉, 4/NHS 분획, 4/OCS 분획)에 대해 사용하였다. IMAC-30 칩을 먼저 10분간 100 mM의 CuSO4로 활성화하고, HPLC 등급의 물로 3번 세정하였다. 이후, 분획에 노출하기 전에 특이적인 결합 완충액(CM-10, 100 mM Na 아세테이트, pH 4; IMAC-30, 100 mM Na 포스페이트, pH 7 + 0.5 M NaCl; H50, 10% 아세토니트릴(ACN) + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA))으로 어레이를 세 정(3회)하였다. 해당 결합 완충액 75 ㎕을 점적하고, 특이 분획 1-6(1/4 희석) 25 ㎕을 점적하여 각 칩 스팟을 제조하였다. 바이오프로세서를 1시간동안 교반기에 두었다.
어레이는 각 세정 단계에서 10분간 교반하면서 해당 결합 완충액 150 ㎕로 3회 세정하였다. 마지막으로, 어레이는 HPLC H2O로 신속하게 세정하고, 공기중에 건조하였다. 시나피닉 산(sunapinic acid)을 50% ACN 및 0.05% TFA 중에 신선하게 준비하고, 각 칩 표면에 1.5 ㎕을 점적하여 건조한 다음, Ciphergen SELDI 장치에서 신속하게 분석하였다. 장치 세팅은 다음과 같다: 높은 질량 200kDa; 레이저 세기 200; 10kDa의 질량 디플렉터(mass deflector)의 검출 감도 9. 표준 단백질(C100-0007)을 자가-보정 모드로 운용하여, 샘플 분자량에 대한 참조군으로서 사용하였다.
결과
CM-1O(약한 양이온 교환기) 단백질 프로파일링
분획 4 및 6은 칩에 결합된 단백질들 중에서 가장 흥미로운 분획이다. 특히 분획 4는 NHS 이상으로의 OCS에서 증가를 보이는 분자량(MW) 28 kDa 및 13.9 kDa(데이타 미기재)의 두드러진 2가지 종을 갖는다. 또한, OCS 샘플에서는 두드러진 피크가 적었으며, 분자량 17.4 kDa, 15.8 kDa 및 15.1 kDa(데이타 미기재)에 피크가 있다. 분자량 28 kDa은 칼리크레인 단백질의 범주임을 유념한다. 분자량 <10 kDa의 범위에서는 NHS와 OCS 간에 단백질 차이점이 있다는 점(데이타 미기재) 이 분획 6에서 주목할만한 일이었다. 또한, 이러한 프로파일에서, 66 kDa에서의 샘플 인간 혈청 알부민 피크(즉, 단독 및 이중으로 하전된 종들)는 NHS와 OCS 샘플 모두에서 거의 동등하였다.
IMAC-30 단백질 프로파일링
분획 6은, 분자량 56.3 kDa, 28.1-28.3 kDa 및 14 - 14.1 kDa의 단백질이 칩에서 상이한 디스플레이(OCS에서 상향 조절)를 보인다는 점(데이타 미기재)이 가장 주목되었다. 분자량 약 56, 28 및 14 kDa은 각각 마커 FLJ10546, 칼리크레인 및 HE4의 크기 범주이다. 66 kDa의 인간 혈청 알부민은 2종의 샘플 모두에서 관찰된다.
H50 (소수성) 단백질 프로파일링
칩 표면에서 상이하게 나타나는 단백질 모두는, 28 kDa 및 17.5 kDa 피크(OCS는 상향 조절됨)(데이타 미기재) 분획 4를 제외하고는 대부분 저 분자량(즉 <10 kDa)이었다. 단백질 2종(7.0 및 7.5 kDa)은 NHS에 비해 OCS에서 하향 조절되었고, 단백질 3종(6.4, 6.6, 6.8 kDa)은 NHS에 비해 OCS에서 상향 조절되었다. 8.1 kDa의 단백질은 NHS 및 OCS에서 동일한 수준으로 나타났다(데이타 미기재).
실시예 2: 프로테오믹 기법을 이용한 혈청 샘플에서 난소암 바이오마커의 동정
재료 및 방법
정상 샘플과 난소암 환자의 혈청 샘플을 여러가지 상업적인 판매업체(Uniglobe, Raseda, CA; Diagnostic Support Services, West Yarmouth, MA; Impath-BCP, Franklin, MA; ProMedDx, Norton, MA)를 통해 구입하였고, 사용하기 전에는 -80 ℃에 보관하였다. 표 2는 혈청 샘플의 상업적인 공급처와 각 수여체의 인구 통계학상의 정보와 난소암 환자의 질병 단계를 종합하여 나타낸다. 각 풀을 구성하는 각 혈청 샘플을 동일 부피로 조합하여, 혈청 풀을 제조하였다(표 1). 표준 키트(ProteoPrep Blue Albumin Depletion Kit, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO)를 이용한 알부민 및 IgG 고갈에 의해, 또는 Q HyperD F 비드, 음이온 교환 수지(Serum Fractionation Kit K100-0007, Ciphergen Biosystems, Fremont, CA)를 이용한 분획화를 통해, 혈청 샘플의 복잡성(complexity)을 낮추었다. 난소 및 정상(대조군) 혈청간에 SELDI-TOF MS(Ciphergen Biosysterns)에서 차별적인 질량 핑거프린팅을 보이는 음이온 교환 분획을, 4배 부피의 차가운 아세톤을 이용하여 단백질을 침전시켰다. 아세톤-침전시킨 단백질 펠렛의 재구성 또는 알부민/IgG-고갈된 혈청을 8M 유레아, 2% CHAPS, 50 mM 디티오트레이톨, 0.2% 양성체 및 브로모페놀 블루(BioRad Laboratories, Inc., Hercules, CA)를 포함하는 표준 완충액으로 희석하여, 2-D 겔 전기영동용 샘플을 준비하였다. 완충액내 유레아가 현저하게 희석된 경우, 고형 티오유레아를 첨가하여 유레아/티오유레아 총 농도를 8 몰까지 증가시켰다.
실시예 1에 기재된 바와 같이, 혈청 분획은 2-D 겔 전기영동 전에 CM-10(약한 양이온 교환기), IMAC-30(금속 킬레이터, CuSO4로 활성화) 및 H50(소수성 표면) 칩을 이용하여, SELDI-TOF MS로 분석하였다. 혈청 분획의 결합 이후에, 칩을 세정하여 공기중에 건조한 다음 50% ACN 및 0.05% TFA 중의 시나피닉 산으로 코팅하였 다. 이후 칩은 SELDI-TOF로 분석하였다. 시토크롬 C, 미오글로빈, 카르보닉 안하이드라제, 에놀라제, BSA 및 소 IgG를 함유하는 용액을 피크의 분자량을 결정하는데 표준물질로서 사용하였다.
2-D 겔 전기영동: IEF(isoelectric focusing)에서, 처리한 혈청 샘플을 IEF 스트립(pH 구배(IPG) 스트립, BioRad Laboratories, Inc.)에 Protean IEF Cell(BioRad Laboratories)을 이용하여 낮은 전압하에서 12시간 동안 능동적으로 로딩하였다. IPG 스트립의 길이는 11 또는 17 cm이고, pH 범위는 3-10 또는 4-7이다. 이후, 재수화한 로딩한 IPG 스트립은 선형 전압차 프로그램(linear voltage ramp-up program)을 이용하여 등전위점을 맞추었다. 집속된(focused) 단백질의 확산을 방지하기 위해 실제 집송 단계 말기에 바로 조작되지 않는 500 v 홀딩 단계를 이용하여, IPTG 스트립에 적용하였다. 집속된 스트립을 0.5% 아가로스 오버레이로 함침한 다음, 미리 만들어둔 작은 4-20% 또는 10-20%의 아크릴아미드 겔(BioRad "Criterion" gels)이나, 또는 미리 만들어둔 대형 10% 아크릴아미드겔(BioRad Laboratories "Protean II" gels) 상에서 2차원의 전기영동을 실시하였다. 전기영동은 실온에서 200 V의 고정 전압으로 ~ 45 분간 수행하거나(소형 겔), 또는 25 mA의 고정 전류로 ~4.5 시간동안(대형 겔) 수행하였다. 겔을 고정하여 상업적인 은 염색 키트(Silver Stain Plus, BioRad Laboratories, Inc.)로 염색하였다.
2-D 겔 이미지 비교 및 적출 스팟 선정: 겔을 라이트 박스에 두고 Olympus Camedia C-4000 ZOOM 디지탈 카메라로 이미지를 촬영하였다. 디지탈 이미지의 크기를 표준화하고, 발색(정상 혈청 풀은 붉은색, 난소암 혈청 풀은 푸른색)화한 다 음, hp 디스크젯 6127 프린터(Hewlett-Packard)를 이용하여 hp 프리미엄 잉크젯 투명막(transparency film)에 프린트하였다. 투명도를 오버헤드 프로젝터상에 수동으로 중층하고, 스팟(단백질) 분포 및 패턴상의 변형을 육안 검사하였다. 강도가 다양하거나 또는 하나의 샘플에 존재하지만 다른 샘플에는 존재하지 않는 해당 스팟을 겔 플러그에서 적출하여, 외래 실험실(Jan Enghild, University of Aarhus, Denmark)에 보내어, 하기와 같이 단백질 종을 동정하기 위해 처리하였다. 1) 난소 샘플에 존재하지만 정상 샘플에는 없거나, 또는 2) 난소 샘플에서 강도가 명백하게 높은 것 중 어느 하나인 스팟을 일차로 강조하였다.
적출한 스팟 단백질의 MALDI 또는 MS/MS 분석: 적출한 겔 스팟을 트립신으로 37 ℃에서 철야 절단하였다. 펩티드를 추출한 다음, MALDI 타겟에 적용하기 전에 탈염하여 분석하였다. MALDI-TOF MS 또는 MS/MS 데이타를 Ultima Global instrument(Micromass/Waters Corp., Manchester, U.K.)의 Q-T로 수득하였다. 폴리에틸렌 글리콜 혼합물(1.7 mg/ml의 PEG200, PEG400, PEG600, PEG1000 및 PEG2000와, 50%(v/v) 아세토니트릴 중의 0.28 mg/ml NaI)을 이용하여 m/z 50-3000 범위에서 질량 스펙트로미터를 보정하였다. 각 스펙트럼은 락 매스(lock mass)로서 글루-피브리노펩티드 B(MW = 1570.6774) (Sigma)로 보정하였다.
펩티드 핑거프린팅시, 질량 스펙트라를 800 - 3000 m/z 범위에서 양성-이온 모드로 수득하였다. 펩티드의 질량 리스트를 사용하여, 검색 엔진 Mascot 소프트웨어(Matrix Sciences, London, U.K.)(REF_1)를 이용하여 로컬 Mascot 서버상에서 SwissProt/TrEMBL 또는 NCBInr 단백질 데이타베이스를 검색하였다. 검색은 50 ppm 의 펩티드 질량 허용(peptide mass tolerance), 시스테인 잔기의 카르브아미도메틸 수정 및 단일 소실성 트립틱 절단(single missed tryptic cleavage)을 허용하면서 수행하였다. Mascot 확률(probability) 분석로 정의되고, 5개 이상의 펩티드 매치를 가지는 유의적인 히트(hit)가 수득되었다. 일반적으로, 펩티드 질량 정확도는 10 ppm 이내이었다.
펩티드 핑거프린팅으로 동정되지 않은 단백질에 대해 이단계 질량 분석법(Tandem mass spectrometry)을 수행하였다. 다량의 MS 전구체 이온을 선택하여, MS/MS 데이타를 수득하였다. 충돌 가스로 아르곤을 사용하였고, 단편화(fragmentation)에 필요한 충돌 에너지는 펩티드 질량에 따라 50 내지 120 v로 ㅎ였다. MS/MS 데이타는 MS 프리커서 이온을 그것의 MS로붙 수득한 m/z로 고정함으로써 캘리브레이션하였다. 수득한 단편화한 펩티드의 질량 리스트를 사용하여, 검색 엔진 Mascot 소프트웨어(Matrix Sciences, London, U.K.)(REF_1)로 단백질 데이타베이스를 검색하였다. 검색은 펩티드 질량 허용치 2Da, MS/MS 이온 질량 허용치 0.8 Da, 시스테인 잔기의 카르브아미도메틸 수정 및 최대 소실성 절단 하나로 수행하였다. 모든 동정에 인간 단백질 데이타베이스를 사용하였다.
결과
수득된 데이타를 5 가지의 다른 세트로 분류하였다. 분류는 분석한 혈청 풀의 동일성을 토대로 하였고, 샘플 복잡성 감소 방법을 각 세트에 사용하였다(표 2).
전체적으로, 다수의 단백질이 적출한 겔 스팟의 트립신 절단물로 동정되었 다. 다수의 기능 분석에서 나타났지만, 동정된 단백질 대다수는 전형적으로 인간 혈청 및 혈장에 풍부한 것으로 간주되었다. 이는 알부민 및 면역글로불린 G 분획을 전기영동전에 고갈시킨 혈청의 2-D 분석에서 예상된 바와 일치되었다.
양성으로 동정된 단백질 스팟 리스트에서, 난소암에서 상향 조절된 것으로 간주된 것을 표 3에 나열하였다. 각각 상향 조절된 단백질 스팟을 각 데이타 세트에서 정상 샘플 및 난소 샘플간의 2-D 겔 이미지 비교로 가시화하였다(데이타 미기재).
표 1. 개별 혈청 샘플 데이타
Figure 112007011869488-PCT00001
Figure 112007011869488-PCT00002
UNK - 미확인
N/A - 적용 불가
표 2. 겔 데이타 세트
겔 데이타 세트 NHS 풀# OCS 풀# 난소암 단계 혈청 복잡성 감소 방법
I 1 1 혼재 알부민+IgG 고갈
II 1 1 혼재 AEX 분획화
III 2 2 III 알부민+IgG 고갈
IV 2 2 III AEX 분획화
V 4 4 I 알부민+IgG 고갈
AEX - Q HyperD F 비드를 이용한 음이온 교환
표 3. 2-D 겔 전기영동에 의한 난소암에서 상향 조절된 것으로 동정된 단백질들
단백질 NCBI 위치 뉴클레오티드 서열로 서열식별 아미노산 서열로 서열식별
α-1-안티트립신 P01009 서열번호1 서열번호27
AMBP 단백질 P02760 서열번호2 서열번호28
아포리포단백질L1 O14791 서열번호3 서열번호29
칼그라뉼린 B P06702 서열번호4 서열번호30
카르보닉 안하이드라제 I P00915 서열번호5 서열번호31
클루스테린 P10909 서열번호6 서열번호32
코필린, 비근육성 이소폼 P23528 서열번호7 서열번호33
보체 C3 P01024 서열번호8 서열번호34
보체 인자 H-관련 단백질2 P36980 서열번호9 서열번호35
피콜린2 Q15485 서열번호10 서열번호36
피콜린3 O75636 서열번호11 서열번호37
겔솔린 P06396 서열번호12 서열번호38
헵토글로빈 P00738 서열번호13 서열번호39
헵토글로빈 관련 단백질 P00739 서열번호14 서열번호40
헤모펙신 P02790 서열번호15 서열번호41
인터-α-트립신 저해자 Q14624 서열번호16 서열번호42
펩티딜-프롤릴 cis-trans 이소머라제 A P05092 서열번호17 서열번호43
혈장 글루타티온 페록시다제 P22352 서열번호18 서열번호44
혈소판 염기성 단백질 P02775 서열번호19 서열번호45
세로트랜스페린 P02787 서열번호20 서열번호46
혈청 아밀로이드 A 단백질 P02735 서열번호21 서열번호47
혈청 아밀로이드 A-4 단백질 P35542 서열번호22 서열번호48
테트라넥틴 P05452 서열번호23 서열번호49
트랜스티레틴 P02766 서열번호24 서열번호50
비트로넥틴 P04004 서열번호25 서열번호51
아연-α-2-당단백질 P25311 서열번호26 서열번호52
명세서에 언급된 모든 공개물 및 특허 출원들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 공개문헌 및 특허 출원들은 각각의 공개문헌 또는 특허 출원이 특정하고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 나타낸바와 동일한 범위로 운용에 의해 본 발명에 포함된다.
전술한 발명은 명확한 이해를 위해 설명 및 예를 들어 일부 구체적으로 개시되어 있지만, 첨부된 구현예의 범위내에서 임의의 변형 및 수정을 수행할 수 있음이 명확하다.
SEQUENCE LISTING <110> Beyer, Wayne F. Venetta, Thomas M. Groelke, John W. Blaesius, Rainer H. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DETECTION OF OVARIAN DISEASE <130> 46143/294851 <150> 60/586,856 <151> 2004-07-09 <160> 52 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 1584 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (233)...(1489) <400> 1 aagctgtaca ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag 60 ccagtggact tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca 120 ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc 180 cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac agtgaatcga ca atg ccg 238 Met Pro 1 tct tct gtc tcg tgg ggc atc ctc ctg ctg gca ggc ctg tgc tgc ctg 286 Ser Ser Val Ser Trp Gly Ile Leu Leu Leu Ala Gly Leu Cys Cys Leu 5 10 15 gtc cct gtc tcc ctg gct gag gat ccc cag gga gat gct gcc cag aag 334 Val Pro Val Ser Leu Ala Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys 20 25 30 aca gat aca tcc cac cat gat cag gat cac cca acc ttc aac aag atc 382 Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile 35 40 45 50 acc ccc aac ctg gct gag ttc gcc ttc agc cta tac cgc cag ctg gca 430 Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala 55 60 65 cac cag tcc aac agc acc aat atc ttc ttc tcc cca gtg agc atc gct 478 His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala 70 75 80 aca gcc ttt gca atg ctc tcc ctg ggg acc aag gct gac act cac gat 526 Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp 85 90 95 gaa atc ctg gag ggc ctg aat ttc aac ctc acg gag att ccg gag gct 574 Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala 100 105 110 cag atc cat gaa ggc ttc cag gaa ctc ctc cgt acc ctc aac cag cca 622 Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro 115 120 125 130 gac agc cag ctc cag ctg acc acc ggc aat ggc ttg ttc ctc agc gag 670 Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu 135 140 145 ggc ctg aag cta gtg gat aag ttt ttg gag gat gtt aaa aag ttg tac 718 Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr 150 155 160 cac tca gaa gcc ttc act gtc aac ttc ggg gac acc gaa gag gcc aag 766 His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys 165 170 175 aaa cag atc aac gat tac gtg gag aag ggt act caa ggg aaa att gtg 814 Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val 180 185 190 gat ttg gtc aag gag ctt gac aga gac aca gtt ttt gct ctg gtg aat 862 Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn 195 200 205 210 tac atc ttc ttt aaa ggc aaa tgg gag aga ccc ttt gaa gtc aag gac 910 Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp 215 220 225 acc gag gaa gag gac ttc cac gtg gac cag gtg acc acc gtg aag gtg 958 Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val 230 235 240 cct atg atg aag cgt tta ggc atg ttt aac atc cag cac tgt aag aag 1006 Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys 245 250 255 ctg tcc agc tgg gtg ctg ctg atg aaa tac ctg ggc aat gcc acc gcc 1054 Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala 260 265 270 atc ttc ttc ctg cct gat gag ggg aaa cta cag cac ctg gaa aat gaa 1102 Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu 275 280 285 290 ctc acc cac gat atc atc acc aag ttc ctg gaa aat gaa gac aga agg 1150 Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg 295 300 305 tct gcc agc tta cat tta ccc aaa ctg tcc att act gga acc tat gat 1198 Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp 310 315 320 ctg aag agc gtc ctg ggt caa ctg ggc atc act aag gtc ttc agc aat 1246 Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn 325 330 335 ggg gct gac ctc tcc ggg gtc aca gag gag gca ccc ctg aag ctc tcc 1294 Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser 340 345 350 aag gcc gtg cat aag gct gtg ctg acc atc gac gag aaa ggg act gaa 1342 Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu 355 360 365 370 gct gct ggg gcc atg ttt tta gag gcc ata ccc atg tct atc ccc ccc 1390 Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro 375 380 385 gag gtc aag ttc aac aaa ccc ttt gtc ttc tta atg att gac caa aat 1438 Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Asp Gln Asn 390 395 400 acc aag tct ccc ctc ttc atg gga aaa gtg gtg aat ccc acc caa aaa 1486 Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys 405 410 415 taa ctgcctctcg ctcctcaacc cctcccctcc atccctggcc ccctccctgg 1539 * atgacattaa agaagggttg agctggaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1584 <210> 2 <211> 1413 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (227)...(1285) <400> 2 ccggcctctt ggtactgctg accccagcca ggctacaggg atcgattgga gctgtccttg 60 gggctgtaat tggccccagc tgagcagggc aaacactgag gtcaactaca agccacaggc 120 cccttcccca gcctcagttc acagctgccc tgttgcaggg aggcggtggc ccttctgttg 180 ctagaccgag cctgtgggat ataccaaggc agaggagccc atagcc atg agg agc 235 Met Arg Ser 1 ctc ggg gcc ctg ctc ttg ctg ctg agc gcc tgc ctg gcg gtg agc gct 283 Leu Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Cys Leu Ala Val Ser Ala 5 10 15 ggc cct gtg cca acg ccg ccc gac aac atc caa gtg cag gaa aac ttc 331 Gly Pro Val Pro Thr Pro Pro Asp Asn Ile Gln Val Gln Glu Asn Phe 20 25 30 35 aat atc tct cgg atc tat ggg aag tgg tac aac ctg gcc atc ggt tcc 379 Asn Ile Ser Arg Ile Tyr Gly Lys Trp Tyr Asn Leu Ala Ile Gly Ser 40 45 50 acc tgc ccc tgg ctg aag aag atc atg gac agg atg aca gtg agc acg 427 Thr Cys Pro Trp Leu Lys Lys Ile Met Asp Arg Met Thr Val Ser Thr 55 60 65 ctg gtg ctg gga gag ggc gct aca gag gcg gag atc agc atg acc agc 475 Leu Val Leu Gly Glu Gly Ala Thr Glu Ala Glu Ile Ser Met Thr Ser 70 75 80 act cgt tgg cgg aaa ggt gtc tgt gag gag acg tct gga gct tat gag 523 Thr Arg Trp Arg Lys Gly Val Cys Glu Glu Thr Ser Gly Ala Tyr Glu 85 90 95 aaa aca gat act gat ggg aag ttt ctc tat cac aaa tcc aaa tgg aac 571 Lys Thr Asp Thr Asp Gly Lys Phe Leu Tyr His Lys Ser Lys Trp Asn 100 105 110 115 ata acc atg gag tcc tat gtg gtc cac acc aac tat gat gag tat gcc 619 Ile Thr Met Glu Ser Tyr Val Val His Thr Asn Tyr Asp Glu Tyr Ala 120 125 130 att ttc ctg acc aag aaa ttc agc cgc cat cat gga ccc acc att act 667 Ile Phe Leu Thr Lys Lys Phe Ser Arg His His Gly Pro Thr Ile Thr 135 140 145 gcc aag ctc tac ggg cgg gcg ccg cag ctg agg gaa act ctc ctg cag 715 Ala Lys Leu Tyr Gly Arg Ala Pro Gln Leu Arg Glu Thr Leu Leu Gln 150 155 160 gac ttc aga gtg gtt gcc cag ggt gtg ggc atc cct gag gac tcc atc 763 Asp Phe Arg Val Val Ala Gln Gly Val Gly Ile Pro Glu Asp Ser Ile 165 170 175 ttc acc atg gct gac cga ggt gaa tgt gtc cct ggg gag cag gaa cca 811 Phe Thr Met Ala Asp Arg Gly Glu Cys Val Pro Gly Glu Gln Glu Pro 180 185 190 195 gag ccc atc tta atc ccg aga gtc cgg agg gct gtg cta ccc caa gaa 859 Glu Pro Ile Leu Ile Pro Arg Val Arg Arg Ala Val Leu Pro Gln Glu 200 205 210 gag gaa gga tca ggg ggt ggg caa ctg gta act gaa gtc acc aag aaa 907 Glu Glu Gly Ser Gly Gly Gly Gln Leu Val Thr Glu Val Thr Lys Lys 215 220 225 gaa gat tcc tgc cag ctg ggc tac tcg gcc ggt ccc tgc atg gga atg 955 Glu Asp Ser Cys Gln Leu Gly Tyr Ser Ala Gly Pro Cys Met Gly Met 230 235 240 acc agc agg tat ttc tat aat ggt aca tcc atg gcc tgt gag act ttc 1003 Thr Ser Arg Tyr Phe Tyr Asn Gly Thr Ser Met Ala Cys Glu Thr Phe 245 250 255 cag tac ggc ggc tgc atg ggc aac ggt aac aac ttc gtc aca gaa aag 1051 Gln Tyr Gly Gly Cys Met Gly Asn Gly Asn Asn Phe Val Thr Glu Lys 260 265 270 275 gag tgt ctg cag acc tgc cga act gtg gcg gcc tgc aat ctc ccc ata 1099 Glu Cys Leu Gln Thr Cys Arg Thr Val Ala Ala Cys Asn Leu Pro Ile 280 285 290 gtc cgg ggc ccc tgc cga gcc ttc atc cag ctc tgg gca ttt gat gct 1147 Val Arg Gly Pro Cys Arg Ala Phe Ile Gln Leu Trp Ala Phe Asp Ala 295 300 305 gtc aag ggg aag tgc gtc ctc ttc ccc tac ggg ggc tgc cag ggc aac 1195 Val Lys Gly Lys Cys Val Leu Phe Pro Tyr Gly Gly Cys Gln Gly Asn 310 315 320 ggg aac aag ttc tac tca gag aag gag tgc aga gag tac tgc ggt gtc 1243 Gly Asn Lys Phe Tyr Ser Glu Lys Glu Cys Arg Glu Tyr Cys Gly Val 325 330 335 cct ggt gat ggt gat gag gag ctg ctg cgc ttc tcc aac tga 1285 Pro Gly Asp Gly Asp Glu Glu Leu Leu Arg Phe Ser Asn * 340 345 350 caactggccg gtctgcaagt cagaggatgg ccagtgtctg tcccggggtc ctgtggcagg 1345 cagcgccaag caacctgggt ccaaataaaa actaaattgt aaactcctga aaaaaaaaaa 1405 aaaaaaaa 1413 <210> 3 <211> 2856 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (162)...(1358) <400> 3 actttccctt tcgaattcct cggtatatct tggggactgg aggacctgtc tggttattat 60 acagacgcat aactggaggt gggatccaca cagctcagaa cagctggatc ttgctcagtc 120 tctgccaggg gaagattcct tggaggaggc cctgcagcga c atg gag gga gct gct 176 Met Glu Gly Ala Ala 1 5 ttg ctg aga gtc tct gtc ctc tgc atc tgg atg agt gca ctt ttc ctt 224 Leu Leu Arg Val Ser Val Leu Cys Ile Trp Met Ser Ala Leu Phe Leu 10 15 20 ggt gtg gga gtg agg gca gag gaa gct gga gcg agg gtg caa caa aac 272 Gly Val Gly Val Arg Ala Glu Glu Ala Gly Ala Arg Val Gln Gln Asn 25 30 35 gtt cca agt ggg aca gat act gga gat cct caa agt aag ccc ctc ggt 320 Val Pro Ser Gly Thr Asp Thr Gly Asp Pro Gln Ser Lys Pro Leu Gly 40 45 50 gac tgg gct gct ggc acc atg gac cca gag agc agt atc ttt att gag 368 Asp Trp Ala Ala Gly Thr Met Asp Pro Glu Ser Ser Ile Phe Ile Glu 55 60 65 gat gcc att aag tat ttc aag gaa aaa gtg agc aca cag aat ctg cta 416 Asp Ala Ile Lys Tyr Phe Lys Glu Lys Val Ser Thr Gln Asn Leu Leu 70 75 80 85 ctc ctg ctg act gat aat gag gcc tgg aac gga ttc gtg gct gct gct 464 Leu Leu Leu Thr Asp Asn Glu Ala Trp Asn Gly Phe Val Ala Ala Ala 90 95 100 gaa ctg ccc agg aat gag gca gat gag ctc cgt aaa gct ctg gac aac 512 Glu Leu Pro Arg Asn Glu Ala Asp Glu Leu Arg Lys Ala Leu Asp Asn 105 110 115 ctt gca aga caa atg atc atg aaa gac aaa aac tgg cac gat aaa ggc 560 Leu Ala Arg Gln Met Ile Met Lys Asp Lys Asn Trp His Asp Lys Gly 120 125 130 cag cag tac aga aac tgg ttt ctg aaa gag ttt cct cgg ttg aaa agt 608 Gln Gln Tyr Arg Asn Trp Phe Leu Lys Glu Phe Pro Arg Leu Lys Ser 135 140 145 gag ctt gag gat aac ata aga agg ctc cgt gcc ctt gca gat ggg gtt 656 Glu Leu Glu Asp Asn Ile Arg Arg Leu Arg Ala Leu Ala Asp Gly Val 150 155 160 165 cag aag gtc cac aaa ggc acc acc atc gcc aat gtg gtg tct ggc tct 704 Gln Lys Val His Lys Gly Thr Thr Ile Ala Asn Val Val Ser Gly Ser 170 175 180 ctc agc att tcc tct ggc atc ctg acc ctc gtc ggc atg ggt ctg gca 752 Leu Ser Ile Ser Ser Gly Ile Leu Thr Leu Val Gly Met Gly Leu Ala 185 190 195 ccc ttc aca gag gga ggc agc ctt gta ctc ttg gaa cct ggg atg gag 800 Pro Phe Thr Glu Gly Gly Ser Leu Val Leu Leu Glu Pro Gly Met Glu 200 205 210 ttg gga atc aca gcc gct ttg acc ggg att acc agc agt acc atg gac 848 Leu Gly Ile Thr Ala Ala Leu Thr Gly Ile Thr Ser Ser Thr Met Asp 215 220 225 tac gga aag aag tgg tgg aca caa gcc caa gcc cac gac ctg gtc atc 896 Tyr Gly Lys Lys Trp Trp Thr Gln Ala Gln Ala His Asp Leu Val Ile 230 235 240 245 aaa agc ctt gac aaa ttg aag gag gtg agg gag ttt ttg ggt gag aac 944 Lys Ser Leu Asp Lys Leu Lys Glu Val Arg Glu Phe Leu Gly Glu Asn 250 255 260 ata tcc aac ttt ctt tcc tta gct ggc aat act tac caa ctc aca cga 992 Ile Ser Asn Phe Leu Ser Leu Ala Gly Asn Thr Tyr Gln Leu Thr Arg 265 270 275 ggc att ggg aag gac atc cgt gcc ctc aga cga gcc aga gcc aat ctt 1040 Gly Ile Gly Lys Asp Ile Arg Ala Leu Arg Arg Ala Arg Ala Asn Leu 280 285 290 cag tca gta ccg cat gcc tca gcc tca cgc ccc cgg gtc act gag cca 1088 Gln Ser Val Pro His Ala Ser Ala Ser Arg Pro Arg Val Thr Glu Pro 295 300 305 atc tca gct gaa agc ggt gaa cag gtg gag agg gtt aat gaa ccc agc 1136 Ile Ser Ala Glu Ser Gly Glu Gln Val Glu Arg Val Asn Glu Pro Ser 310 315 320 325 atc ctg gaa atg agc aga gga gtc aag ctc acg gat gtg gcc cct gta 1184 Ile Leu Glu Met Ser Arg Gly Val Lys Leu Thr Asp Val Ala Pro Val 330 335 340 agc ttc ttt ctt gtg ctg gat gta gtc tac ctc gtg tac gaa tca aag 1232 Ser Phe Phe Leu Val Leu Asp Val Val Tyr Leu Val Tyr Glu Ser Lys 345 350 355 cac tta cat gag ggg gca aag tca gag aca gct gag gag ctg aag aag 1280 His Leu His Glu Gly Ala Lys Ser Glu Thr Ala Glu Glu Leu Lys Lys 360 365 370 gtg gct cag gag ctg gag gag aag cta aac att ctc aac aat aat tat 1328 Val Ala Gln Glu Leu Glu Glu Lys Leu Asn Ile Leu Asn Asn Asn Tyr 375 380 385 aag att ctg cag gcg gac caa gaa ctg tga ccacagggca gggcagccac 1378 Lys Ile Leu Gln Ala Asp Gln Glu Leu * 390 395 caggagagat atgcctggca ggggccagga caaaatgcaa actttttttt ttttctgaga 1438 cagagtcttg ctctgtcgcc aagttggagt gcaatggtgc gatctcagct cactgcaagc 1498 tctgcctccc gtgttcaagc gattctcctg ccttggcctc ccaagtagct gggactacag 1558 gcgcctacca ccatgcccag ctaatttttg tatttttaat agagatgggg tttcaccatg 1618 ttggccagga tggtctcgat ctcctgacct cttgatctgc ccaccttggc ctcccaaagt 1678 gctgggatta caggcgtgag ccatcgcttt tgacccaaat gcaaacattt tattaggggg 1738 ataaagaggg tgaggtaaag tttatggaac tgagtgttag ggactttggc atttccatag 1798 ctgagcacag caggggaggg gttaatgcag atggcagtgc agcaaggaga aggcaggaac 1858 attggagcct gcaataaggg aaaaatggga actggagagt gtggggaatg ggaagaagca 1918 gtttacttta gactaaagaa tatattgggg ggccgggtgt agtggctcat gcctgtaatc 1978 cgagcacttt gggaggccaa ggcgggcgga tcacgaggtc aggagatcga gaccatcctg 2038 gctaacacag tgaaaccccg tctctactaa aaatacaaaa aattagccgg gcatggtggc 2098 gggcgcctgt agttccagct aactgggcgg ctgaggcagg agaatggcgt gaacctggga 2158 ggtggagctt gcagtgagcc gagatatcgc cactgcactc cagcctgggt gacagagcga 2218 gactccatct caaaaaaaaa aaaaaaaaga atatattgac ggaagaatag agaggaggct 2278 tgaaggaacc agcaatgaga aggccaggaa aagaaagagc tgaaaatgga gaaagcccaa 2338 gagttagaac agttggatac aggagaagaa acagcggctc cactacagac ccagccccag 2398 gttcaatgtc ctccgaagaa tgaagtcttt ccctggtgat ggtcccctgc cctgtctttc 2458 cagcatccac tctcccttgt cctcctgggg gcatatctca gtcaggcagc ggcttcctga 2518 tgatggtcat tggggtggtt gtcatgtgat gggtcccctc caggttacta aagggtgcat 2578 gtcccctgct tgaacactga agggcaggtg gtgggccatg gccatggtcc ccagctgagg 2638 agcaggtgtc cctgagaacc caaacttccc agagagtatg tgagaaccaa ccaatgaaaa 2698 cagtcccatc gctcttaccc ggtaagtaaa cagtcagaaa attagcatga aagcagttta 2758 gcattgggag gaagctcaga tctctagagc tgtcttgtcg ccgcccagga ttgacctgtg 2818 tgtaagtccc aataaactca cctactcatc aagctgga 2856 <210> 4 <211> 576 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (46)...(390) <400> 4 aaacactctg tgtggctcct cggctttggg acagagtgca agacg atg act tgc aaa 57 Met Thr Cys Lys 1 atg tcg cag ctg gaa cgc aac ata gag acc atc atc aac acc ttc cac 105 Met Ser Gln Leu Glu Arg Asn Ile Glu Thr Ile Ile Asn Thr Phe His 5 10 15 20 caa tac tct gtg aag ctg ggg cac cca gac acc ctg aac cag ggg gaa 153 Gln Tyr Ser Val Lys Leu Gly His Pro Asp Thr Leu Asn Gln Gly Glu 25 30 35 ttc aaa gag ctg gtg cga aaa gat ctg caa aat ttt ctc aag aag gag 201 Phe Lys Glu Leu Val Arg Lys Asp Leu Gln Asn Phe Leu Lys Lys Glu 40 45 50 aat aag aat gaa aag gtc ata gaa cac atc atg gag gac ctg gac aca 249 Asn Lys Asn Glu Lys Val Ile Glu His Ile Met Glu Asp Leu Asp Thr 55 60 65 aat gca gac aag cag ctg agc ttc gag gag ttc atc atg ctg atg gcg 297 Asn Ala Asp Lys Gln Leu Ser Phe Glu Glu Phe Ile Met Leu Met Ala 70 75 80 agg cta acc tgg gcc tcc cac gag aag atg cac gag ggt gac gag ggc 345 Arg Leu Thr Trp Ala Ser His Glu Lys Met His Glu Gly Asp Glu Gly 85 90 95 100 cct ggc cac cac cat aag cca ggc ctc ggg gag ggc acc ccc taa 390 Pro Gly His His His Lys Pro Gly Leu Gly Glu Gly Thr Pro * 105 110 gaccacagtg gccaagatca cagtggccac ggccatggcc acagtcatgg tggccacggc 450 cacaggccac taatcaggag gccaggccac cctgcctcta cccaaccagg gccccggggc 510 ctgttatgtc aaactgtctt ggctgtgggg ctaggggctg gggccaaata aagtctcttc 570 ctccaa 576 <210> 5 <211> 1264 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (147)...(932) <400> 5 gtggtaccca gtcctcaggt gcaaccccct gcgtggtcct ctgtggcagc cttctctcat 60 tcagagctgt tttccacaga ggtagtgaaa agaactggat tttcaagttc actttgcaag 120 agaaaaagaa aactcagtag aagata atg gca agt cca gac tgg gga tat gat 173 Met Ala Ser Pro Asp Trp Gly Tyr Asp 1 5 gac aaa aat ggt cct gaa caa tgg agc aag ctg tat ccc att gcc aat 221 Asp Lys Asn Gly Pro Glu Gln Trp Ser Lys Leu Tyr Pro Ile Ala Asn 10 15 20 25 gga aat aac caa tcc cct gtt gat att aaa acc agt gaa acc aaa cat 269 Gly Asn Asn Gln Ser Pro Val Asp Ile Lys Thr Ser Glu Thr Lys His 30 35 40 gac acc tct ctg aaa cct att agt gtc tcc tac aac cca gcc aca gcc 317 Asp Thr Ser Leu Lys Pro Ile Ser Val Ser Tyr Asn Pro Ala Thr Ala 45 50 55 aaa gaa att atc aat gtg ggg cat tct ttc cat gta aat ttt gag gac 365 Lys Glu Ile Ile Asn Val Gly His Ser Phe His Val Asn Phe Glu Asp 60 65 70 aac gat aac cga tca gtg ctg aaa ggt ggt cct ttc tct gac agc tac 413 Asn Asp Asn Arg Ser Val Leu Lys Gly Gly Pro Phe Ser Asp Ser Tyr 75 80 85 agg ctc ttt cag ttt cat ttt cac tgg ggc agt aca aat gag cat ggt 461 Arg Leu Phe Gln Phe His Phe His Trp Gly Ser Thr Asn Glu His Gly 90 95 100 105 tca gaa cat aca gtg gat gga gtc aaa tat tct gcc gag ctt cac gta 509 Ser Glu His Thr Val Asp Gly Val Lys Tyr Ser Ala Glu Leu His Val 110 115 120 gct cac tgg aat tct gca aag tac tcc agc ctt gct gaa gct gcc tca 557 Ala His Trp Asn Ser Ala Lys Tyr Ser Ser Leu Ala Glu Ala Ala Ser 125 130 135 aag gct gat ggt ttg gca gtt att ggt gtt ttg atg aag gtt ggt gag 605 Lys Ala Asp Gly Leu Ala Val Ile Gly Val Leu Met Lys Val Gly Glu 140 145 150 gcc aac cca aag ctg cag aaa gta ctt gat gcc ctc caa gca att aaa 653 Ala Asn Pro Lys Leu Gln Lys Val Leu Asp Ala Leu Gln Ala Ile Lys 155 160 165 acc aag ggc aaa cga gcc cca ttc aca aat ttt gac ccc tct act ctc 701 Thr Lys Gly Lys Arg Ala Pro Phe Thr Asn Phe Asp Pro Ser Thr Leu 170 175 180 185 ctt cct tca tcc ctg gat ttc tgg acc tac cct ggc tct ctg act cat 749 Leu Pro Ser Ser Leu Asp Phe Trp Thr Tyr Pro Gly Ser Leu Thr His 190 195 200 cct cct ctt tat gag agt gta act tgg atc atc tgt aag gag agc atc 797 Pro Pro Leu Tyr Glu Ser Val Thr Trp Ile Ile Cys Lys Glu Ser Ile 205 210 215 agt gtc agc tca gag cag ctg gca caa ttc cgc agc ctt cta tca aat 845 Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser Leu Leu Ser Asn 220 225 230 gtt gaa ggt gat aac gct gtc ccc atg cag cac aac aac cgc cca acc 893 Val Glu Gly Asp Asn Ala Val Pro Met Gln His Asn Asn Arg Pro Thr 235 240 245 caa cct ctg aag ggc aga aca gtg aga gct tca ttt tga tgattctgag 942 Gln Pro Leu Lys Gly Arg Thr Val Arg Ala Ser Phe * 250 255 260 aagaaacttg tccttcctca agaacacagc cctgcttctg acataatcca gttaaaataa 1002 taatttttaa gaaataaatt tatttcaata ttagcaagac agcatgcctt caaatcaatc 1062 tgtaaaacta agaaacttaa attttagttc ttactgctta attcaaataa taattagtaa 1122 gctagcaaat agtaatctgt aagcataagc ttatcttaaa ttcaagttta gtttgaggaa 1182 ttctttaaaa ttacaactaa gtgatttgta tgtctatttt tttcagttta tttgaaccaa 1242 taaaataatt ttatctcttt ct 1264 <210> 6 <211> 1676 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (48)...(1397) <400> 6 gaattccgcc gctgaccgag gcgtgcaaag actccagaat tggaggc atg atg aag 56 Met Met Lys 1 act ctg ctg ctg ttt gtg ggg ctg ctg ctg acc tgg gag agt ggg cag 104 Thr Leu Leu Leu Phe Val Gly Leu Leu Leu Thr Trp Glu Ser Gly Gln 5 10 15 gtc ctg ggg gac cag acg gtc tca gac aat gag ctc cag gaa atg tcc 152 Val Leu Gly Asp Gln Thr Val Ser Asp Asn Glu Leu Gln Glu Met Ser 20 25 30 35 aat cag gga agt aag tac gtc aat aag gaa att caa aat gct gtc aac 200 Asn Gln Gly Ser Lys Tyr Val Asn Lys Glu Ile Gln Asn Ala Val Asn 40 45 50 ggg gtg aaa cag ata aag act ctc ata gaa aaa aca aac gaa gag cgc 248 Gly Val Lys Gln Ile Lys Thr Leu Ile Glu Lys Thr Asn Glu Glu Arg 55 60 65 aag aca ctg ctc agc aac cta gaa gaa gcc aag aag aag aaa gag 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tcc cga agt gag ttc cca 2364 Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro 755 760 765 gag agc tgg ctg tgg aac gtt gag gac ttg aaa gag cca ccg aaa aat 2412 Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn 770 775 780 gga atc tct acg aag ctc atg aat ata ttt ttg aaa gac tcc atc acc 2460 Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr 785 790 795 800 acg tgg gag att ctg gct gtc agc atg tcg gac aag aaa ggg atc tgt 2508 Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys 805 810 815 gtg gca gac ccc ttc gag gtc aca gta atg cag gac ttc ttc atc gac 2556 Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp 820 825 830 ctg cgg cta ccc tac tct gtt gtt cga aac gag cag gtg gaa atc cga 2604 Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg 835 840 845 gcc gtt ctc tac aat tac cgg cag aac caa gag ctc aag gtg agg gtg 2652 Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val 850 855 860 gaa cta ctc cac aat cca gcc ttc tgc agc ctg gcc acc acc aag agg 2700 Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg 865 870 875 880 cgt cac cag cag acc gta acc atc ccc ccc aag tcc tcg ttg tcc gtt 2748 Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val 885 890 895 cca tat gtc atc gtg ccg cta aag acc ggc ctg cag gaa gtg gaa gtc 2796 Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val 900 905 910 aag gct gcc gtc tac cat cat ttc atc agt gac ggt gtc agg aag tcc 2844 Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser 915 920 925 ctg aag gtc gtg ccg gaa gga atc aga atg aac aaa act gtg gct gtt 2892 Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val 930 935 940 cgc acc ctg gat cca gaa cgc ctg ggc cgt gaa gga gtg cag aaa gag 2940 Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu 945 950 955 960 gac atc cca cct gca gac ctc agt gac caa gtc ccg gac acc gag tct 2988 Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser 965 970 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Val Val Lys Val Phe Ser Leu 1075 1080 1085 gct gtc aac ctc atc gcc atc gac tcc caa gtc ctc tgc ggg gct gtt 3372 Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu Cys Gly Ala Val 1090 1095 1100 aaa tgg ctg atc ctg gag aag cag aag ccc gac ggg gtc ttc cag gag 3420 Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu 1105 1110 1115 1120 gat gcg ccc gtg ata cac caa gaa atg att ggt gga tta cgg aac aac 3468 Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn Asn 1125 1130 1135 aac gag aaa gac atg gcc ctc acg gcc ttt gtt ctc atc tcg ctg cag 3516 Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln 1140 1145 1150 gag gct aaa gat att tgc gag gag cag gtc aac agc ctg cca ggc agc 3564 Glu Ala Lys Asp Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser 1155 1160 1165 atc act aaa gca gga gac ttc ctt gaa gcc aac tac atg aac cta cag 3612 Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu Gln 1170 1175 1180 aga tcc tac act gtg gcc att gct ggc tat gct ctg gcc cag atg ggc 3660 Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly 1185 1190 1195 1200 agg ctg aag ggg cct ctt ctt aac aaa ttt ctg acc aca gcc aaa gat 3708 Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp 1205 1210 1215 aag aac cgc tgg gag gac cct ggt aag cag ctc tac aac gtg gag gcc 3756 Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala 1220 1225 1230 aca tcc tat gcc ctc ttg gcc cta ctg cag cta aaa gac ttt gac ttt 3804 Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe 1235 1240 1245 gtg cct ccc gtc gtg cgt tgg ctc aat gaa cag aga tac tac ggt ggt 3852 Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly Gly 1250 1255 1260 ggc tat ggc tct acc cag gcc acc ttc atg gtg ttc caa gcc ttg gct 3900 Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala Leu Ala 1265 1270 1275 1280 caa tac caa aag gac gcc cct gac cac cag gaa ctg aac ctt gat gtg 3948 Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn Leu Asp Val 1285 1290 1295 tcc ctc caa ctg ccc agc cgc agc tcc aag atc acc cac cgt atc cac 3996 Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His 1300 1305 1310 tgg gaa tct gcc agc ctc ctg cga tca gaa gag acc aag gaa aat gag 4044 Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr Lys Glu Asn Glu 1315 1320 1325 ggt ttc aca gtc aca gct gaa gga aaa ggc caa ggc acc ttg tcg gtg 4092 Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly Thr Leu Ser Val 1330 1335 1340 gtg aca atg tac cat gct aag gcc aaa gat caa ctc acc tgt aat aaa 4140 Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Asp Gln Leu Thr Cys Asn Lys 1345 1350 1355 1360 ttc gac ctc aag gtc acc ata aaa cca gca ccg gaa aca gaa aag agg 4188 Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg 1365 1370 1375 cct cag gat gcc aag aac act atg atc ctt gag atc tgt acc agg tac 4236 Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg Tyr 1380 1385 1390 cgg gga gac cag gat gcc act atg tct ata ttg gac ata tcc atg atg 4284 Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met 1395 1400 1405 act ggc ttt gct cca gac aca gat gac ctg aag cag ctg gcc aat ggt 4332 Thr Gly Phe Ala Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn Gly 1410 1415 1420 gtt gac aga tac atc tcc aag tat gag ctg gac aaa gcc ttc tcc gat 4380 Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp 1425 1430 1435 1440 agg aac acc ctc atc atc tac ctg gac aag gtc tca cac tct gag gat 4428 Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu Asp 1445 1450 1455 gac tgt cta gct ttc aaa gtt cac caa tac ttt aat gta gag ctt atc 4476 Asp Cys Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile 1460 1465 1470 cag cct gga gca gtc aag gtc tac gcc tat tac aac ctg gag gaa agc 4524 Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser 1475 1480 1485 tgt acc cgg ttc tac cat ccg gaa aag gag gat gga aag ctg aac aag 4572 Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn Lys 1490 1495 1500 ctc tgc cgt gat gaa ctg tgc cgc tgt gct gag gag aat tgc ttc ata 4620 Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys Phe Ile 1505 1510 1515 1520 caa aag tcg gat gac aag gtc acc ctg gaa gaa cgg ctg gac aag gcc 4668 Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu Asp Lys Ala 1525 1530 1535 tgt gag cca gga gtg gac tat gtg tac aag acc cga ctg gtc aag gtt 4716 Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg Leu Val Lys Val 1540 1545 1550 cag ctg tcc aat gac ttt gac gag tac atc atg gcc att gag cag acc 4764 Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala Ile Glu Gln Thr 1555 1560 1565 atc aag tca ggc tcg gat gag gtg cag gtt gga cag cag cgc acg ttc 4812 Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln Gln Arg Thr Phe 1570 1575 1580 atc agc ccc atc aag tgc aga gaa gcc ctg aag ctg gag gag aag aaa 4860 Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu Glu Glu Lys Lys 1585 1590 1595 1600 cac tac ctc atg tgg ggt ctc tcc tcc gat ttc tgg gga gag aag ccc 4908 His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys Pro 1605 1610 1615 aac ctc agc tac atc atc ggg aag gac act tgg gtg gag cac tgg cct 4956 Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro 1620 1625 1630 gag gag gac gaa tgc caa gac gaa gag aac cag aaa caa tgc cag gac 5004 Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln Cys Gln Asp 1635 1640 1645 ctc ggc gcc ttc acc gag agc atg gtt gtc ttt ggg tgc ccc aac tga 5052 Leu Gly Ala Phe Thr Glu Ser Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn * 1650 1655 1660 ccacaccccc attcc 5067 <210> 9 <211> 1040 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (78)...(890) <400> 9 ggaattcggc acgagattca aagcaacacc accaccactg aagtattttt agttatataa 60 gattggaact accaagc atg tgg ctc ctg gtc agt gta att cta atc tca 110 Met Trp Leu Leu Val Ser Val Ile Leu Ile Ser 1 5 10 cgg ata tcc tct gtt ggg gga gaa gca atg ttc tgt gat ttt cca aaa 158 Arg Ile Ser Ser Val Gly Gly Glu Ala Met Phe Cys Asp Phe Pro Lys 15 20 25 ata aac cat gga att cta tat gat gaa gaa aaa tat aag cca ttt tcc 206 Ile Asn His Gly Ile Leu Tyr Asp Glu Glu Lys Tyr Lys Pro Phe Ser 30 35 40 caa gtt cct aca ggg gaa gtt ttc tat tac tcc tgt gaa tat aat ttt 254 Gln Val Pro Thr Gly Glu Val Phe Tyr Tyr Ser Cys Glu Tyr Asn Phe 45 50 55 gtg tct cct tca aaa tcc ttt tgg act cgc ata acg tgc gca gaa gaa 302 Val Ser Pro Ser Lys Ser Phe Trp Thr Arg Ile Thr Cys Ala Glu Glu 60 65 70 75 gga tgg tca cca aca cca aag tgt ctc aga ctg tgt ttc ttt cct ttt 350 Gly Trp Ser Pro Thr Pro Lys Cys Leu Arg Leu Cys Phe Phe Pro Phe 80 85 90 gtg gaa aat ggt cat tct gaa tct tca gga caa aca cat ctg gaa ggt 398 Val Glu Asn Gly His Ser Glu Ser Ser Gly Gln Thr His Leu Glu Gly 95 100 105 gat act gta caa att att tgc aac aca gga tac aga ctt caa aac aat 446 Asp Thr Val Gln Ile Ile Cys Asn Thr Gly Tyr Arg Leu Gln Asn Asn 110 115 120 gag aac aac att tca tgt gta gaa cgg ggc tgg tcc act cct ccc aaa 494 Glu Asn Asn Ile Ser Cys Val Glu Arg Gly Trp Ser Thr Pro Pro Lys 125 130 135 tgc agg tcc act att tct gca gaa aaa tgt ggg ccc cct cca cct att 542 Cys Arg Ser Thr Ile Ser Ala Glu Lys Cys Gly Pro Pro Pro Pro Ile 140 145 150 155 gac aat gga gac att act tca ttc ctg ttg tca gta tat gct cca ggt 590 Asp Asn Gly Asp Ile Thr Ser Phe Leu Leu Ser Val Tyr Ala Pro Gly 160 165 170 tca tca gtt gag tac cag tgc cag aac ttg tat caa ctt gag ggt aac 638 Ser Ser Val Glu Tyr Gln Cys Gln Asn Leu Tyr Gln Leu Glu Gly Asn 175 180 185 aat caa ata aca tgt aga aac gga caa tgg tca gaa cca cca aaa tgc 686 Asn Gln Ile Thr Cys Arg Asn Gly Gln Trp Ser Glu Pro Pro Lys Cys 190 195 200 tta gat cca tgt gta ata tca caa gaa att atg gaa aaa tat aac ata 734 Leu Asp Pro Cys Val Ile Ser Gln Glu Ile Met Glu Lys Tyr Asn Ile 205 210 215 aaa tta aag tgg aca aac caa caa aag ctt tat tca aga aca ggt gac 782 Lys Leu Lys Trp Thr Asn Gln Gln Lys Leu Tyr Ser Arg Thr Gly Asp 220 225 230 235 ata gtt gaa ttt gtt tgt aaa tct gga tat cat cca aca aaa tct cat 830 Ile Val Glu Phe Val Cys Lys Ser Gly Tyr His Pro Thr Lys Ser His 240 245 250 tca ttt cga gca atg tgt cag aat ggg aaa ctg gta tat ccc agt tgt 878 Ser Phe Arg Ala Met Cys Gln Asn Gly Lys Leu Val Tyr Pro Ser Cys 255 260 265 gag gaa aaa tag aatcaatggc attactatta gtaaaatgca cacctttttc 930 Glu Glu Lys * 270 tgaatttact attatatttg ttttcaattt catttttcaa gtactgtttt actcattttt 990 attcataaat aaagttttgt gttgatttgt gaaaatgcaa ttacaaaaaa 1040 <210> 10 <211> 1058 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (11)...(952) <400> 10 accagaagag atg gag ctg gac aga gct gtg ggg gtc ctg ggc gct gcc 49 Met Glu Leu Asp Arg Ala Val Gly Val Leu Gly Ala Ala 1 5 10 acc ctg ctg ctc tct ttc ctg ggc atg gcc tgg gct ctc cag gcg gca 97 Thr Leu Leu Leu Ser Phe Leu Gly Met Ala Trp Ala Leu Gln Ala Ala 15 20 25 gac acc tgt cca gag gtg aag atg gtg ggc ctg gag ggc tct gac aag 145 Asp Thr Cys Pro Glu Val Lys Met Val Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys 30 35 40 45 ctc acc att ctc cga ggc tgt ccg ggg ctg cct ggg gcc cct ggc gac 193 Leu Thr Ile Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp 50 55 60 aag gga gag gca ggc acc aat gga aag aga gga gaa cgt ggc ccc cct 241 Lys Gly Glu Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro 65 70 75 gga cct cct ggg aag gca gga cca cct ggg ccc aac gga gca cct ggg 289 Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn Gly Ala Pro Gly 80 85 90 gag ccc cag ccg tgc ctg aca ggc ccg cgt acc tgc aag gac ctg cta 337 Glu Pro Gln Pro Cys Leu Thr Gly Pro Arg Thr Cys Lys Asp Leu Leu 95 100 105 gac cga ggg cac ttc ctg agc ggc tgg cac acc atc tac ctg ccc gac 385 Asp Arg Gly His Phe Leu Ser Gly Trp His Thr Ile Tyr Leu Pro Asp 110 115 120 125 tgc cgg ccc ctg act gtg ctc tgt gac atg gac acg gac gga ggg ggc 433 Cys Arg Pro Leu Thr Val Leu Cys Asp Met Asp Thr Asp Gly Gly Gly 130 135 140 tgg acc gtt ttc cag cgg agg gtg gat ggc tct gtg gac ttc tac cgg 481 Trp Thr Val Phe Gln Arg Arg Val Asp Gly Ser Val Asp Phe Tyr Arg 145 150 155 gac tgg gcc acg tac aag cag ggc ttc ggc agt cgg ctg ggg gag ttc 529 Asp Trp Ala Thr Tyr Lys Gln Gly Phe Gly Ser Arg Leu Gly Glu Phe 160 165 170 tgg ctg ggg aat gac aac atc cac gcc ctg acc gcc cag gga acc agc 577 Trp Leu Gly Asn Asp Asn Ile His Ala Leu Thr Ala Gln Gly Thr Ser 175 180 185 gag ctc cgt gta gac ctg gtg gac ttt gag gac aac tac cag ttt gct 625 Glu Leu Arg Val Asp Leu Val Asp Phe Glu Asp Asn Tyr Gln Phe Ala 190 195 200 205 aag tac aga tca ttc aag gtg gcc gac gag gcg gag aag tac aat ctg 673 Lys Tyr Arg Ser Phe Lys Val Ala Asp Glu Ala Glu Lys Tyr Asn Leu 210 215 220 gtc ctg ggg gcc ttc gtg gag ggc agt gcg gga gat tcc ctg acg ttc 721 Val Leu Gly Ala Phe Val Glu Gly Ser Ala Gly Asp Ser Leu Thr Phe 225 230 235 cac aac aac cag tcc ttc tcc acc aaa gac cag gac aat gat ctt aac 769 His Asn Asn Gln Ser Phe Ser Thr Lys Asp Gln Asp Asn Asp Leu Asn 240 245 250 acc gga aat tgt gct gtg atg ttt cag gga gct tgg tgg tac aaa aac 817 Thr Gly Asn Cys Ala Val Met Phe Gln Gly Ala Trp Trp Tyr Lys Asn 255 260 265 tgc cat gtg tca aac ctg aat ggt cgc tac ctc agg ggg act cat ggc 865 Cys His Val Ser Asn Leu Asn Gly Arg Tyr Leu Arg Gly Thr His Gly 270 275 280 285 agc ttt gca aat ggc atc aac tgg aag tcg ggg aaa gga tac aat tat 913 Ser Phe Ala Asn Gly Ile Asn Trp Lys Ser Gly Lys Gly Tyr Asn Tyr 290 295 300 agc tac aag gtg tca gag atg aag gtg cga cct gcc tag cccaggccgg 962 Ser Tyr Lys Val Ser Glu Met Lys Val Arg Pro Ala * 305 310 cctcagggtc aggacgcctc cacacatagt tggttggggg gtagggtttg ggagcttggc 1022 cctacggttt gtaaaagaaa cacatgtcgt gattct 1058 <210> 11 <211> 1059 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (7)...(906) <400> 11 agcaag atg gat cta ctg tgg atc ctg ccc tcc ctg tgg ctt ctc ctg 48 Met Asp Leu Leu Trp Ile Leu Pro Ser Leu Trp Leu Leu Leu 1 5 10 ctt ggg ggg cct gcc tgc ctg aag acc cag gaa cac ccc agc tgc cca 96 Leu Gly Gly Pro Ala Cys Leu Lys Thr Gln Glu His Pro Ser Cys Pro 15 20 25 30 gga ccc agg gaa ctg gaa gcc agc aaa gtt gtc ctc ctg ccc agt tgt 144 Gly Pro Arg Glu Leu Glu Ala Ser Lys Val Val Leu Leu Pro Ser Cys 35 40 45 ccc gga gct cca gga agt cct ggg gag aag gga gcc cca ggt cct caa 192 Pro Gly Ala Pro Gly Ser Pro Gly Glu Lys Gly Ala Pro Gly Pro Gln 50 55 60 ggg cca cct gga cca cca ggc aag atg ggc ccc aag ggt gag cca gga 240 Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Lys Met Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 65 70 75 gat cca gtg aac ctg ctc cgg tgc cag gaa ggc ccc aga aac tgc cgg 288 Asp Pro Val Asn Leu Leu Arg Cys Gln Glu Gly Pro Arg Asn Cys Arg 80 85 90 gag ctg ttg agc cag ggc gcc acc ttg agc ggc tgg tac cat ctg tgc 336 Glu Leu Leu Ser Gln Gly Ala Thr Leu Ser Gly Trp Tyr His Leu Cys 95 100 105 110 cta cct gag ggc agg gcc ctc cca gtc ttt tgt gac atg gac acc gag 384 Leu Pro Glu Gly Arg Ala Leu Pro Val Phe Cys Asp Met Asp Thr Glu 115 120 125 ggg ggc ggc tgg ctg gtg ttt cag agg cgc cag gat ggt tct gtg gat 432 Gly Gly Gly Trp Leu Val Phe Gln Arg Arg Gln Asp Gly Ser Val Asp 130 135 140 ttc ttc cgc tct tgg tcc tcc tac aga gca ggt ttt ggg aac caa gag 480 Phe Phe Arg Ser Trp Ser Ser Tyr Arg Ala Gly Phe Gly Asn Gln Glu 145 150 155 tct gaa ttc tgg ctg gga aat gag aat ttg cac cag ctt act ctc cag 528 Ser Glu Phe Trp Leu Gly Asn Glu Asn Leu His Gln Leu Thr Leu Gln 160 165 170 ggt aac tgg gag ctg cgg gta gag ctg gaa gac ttt aat ggt aac cgt 576 Gly Asn Trp Glu Leu Arg Val Glu Leu Glu Asp Phe Asn Gly Asn Arg 175 180 185 190 act ttc gcc cac tat gcg acc ttc cgc ctc ctc ggt gag gta gac cac 624 Thr Phe Ala His Tyr Ala Thr Phe Arg Leu Leu Gly Glu Val Asp His 195 200 205 tac cag ctg gca ctg ggc aag ttc tca gag ggc act gca ggg gat tcc 672 Tyr Gln Leu Ala Leu Gly Lys Phe Ser Glu Gly Thr Ala Gly Asp Ser 210 215 220 ctg agc ctc cac agt ggg agg ccc ttt acc acc tat gac gct gac cac 720 Leu Ser Leu His Ser Gly Arg Pro Phe Thr Thr Tyr Asp Ala Asp His 225 230 235 gat tca agc aac agc aac tgt gca gtg att gtc cac ggt gcc tgg tgg 768 Asp Ser Ser Asn Ser Asn Cys Ala Val Ile Val His Gly Ala Trp Trp 240 245 250 tat gca tcc tgt tac cga tca aat ctc aat ggt cgc tat gca gtg tct 816 Tyr Ala Ser Cys Tyr Arg Ser Asn Leu Asn Gly Arg Tyr Ala Val Ser 255 260 265 270 gag gct gcc gcc cac aaa tat ggc att gac tgg gcc tca ggc cgt ggt 864 Glu Ala Ala Ala His Lys Tyr Gly Ile Asp Trp Ala Ser Gly Arg Gly 275 280 285 gtg ggc cac ccc tac cgc agg gtt cgg atg atg ctt cga tag 906 Val Gly His Pro Tyr Arg Arg Val Arg Met Met Leu Arg * 290 295 ggcactctgg cagccagtgc ccttatctct cctgtacagc ttccggatcg tcagccacct 966 tgcctttgcc aaccacctct gcttgcctgt ccacatttaa aaataaaatc attttagccc 1026 tttcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1059 <210> 12 <211> 2705 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (48)...(2396) <400> 12 acccgaggcc gcggctgccg actgggtccc ctgccgctgt cgccacc atg gct ccg 56 Met Ala Pro 1 cac cgc ccc gcg ccc gcg ctg ctt tgc gcg ctg tcc ctg gcg ctg tgc 104 His Arg Pro Ala Pro Ala Leu Leu Cys Ala Leu Ser Leu Ala Leu Cys 5 10 15 gcg ctg tcg ctg ccc gtc cgc gcg gcc act gcg tcg cgg ggg gcg tcc 152 Ala Leu Ser Leu Pro Val Arg Ala Ala Thr Ala Ser Arg Gly Ala Ser 20 25 30 35 cag gcg ggg gcg ccc cag ggg cgg gtg ccc gag gcg cgg ccc aac agc 200 Gln Ala Gly Ala Pro Gln Gly Arg Val Pro Glu Ala Arg Pro Asn Ser 40 45 50 atg gtg gtg gaa cac ccc gag ttc ctc aag gca ggg aag gag cct ggc 248 Met Val Val Glu His Pro Glu Phe Leu Lys Ala Gly Lys Glu Pro Gly 55 60 65 ctg cag atc tgg cgt gtg gag aag ttc gat ctg gtg ccc gtg ccc acc 296 Leu Gln Ile Trp Arg Val Glu Lys Phe Asp Leu Val Pro Val Pro Thr 70 75 80 aac ctt tat gga gac ttc ttc acg ggc gac gcc tac gtc atc ctg aag 344 Asn Leu Tyr Gly Asp Phe Phe Thr Gly Asp Ala Tyr Val Ile Leu Lys 85 90 95 aca gtg cag ctg agg aac gga aat ctg cag tat gac ctc cac tac tgg 392 Thr Val Gln Leu Arg Asn Gly Asn Leu Gln Tyr Asp Leu His Tyr Trp 100 105 110 115 ctg ggc aat gag tgc agc cag gat gag agc ggg gcg gcc gcc atc ttt 440 Leu Gly Asn Glu Cys Ser Gln Asp Glu Ser Gly Ala Ala Ala Ile Phe 120 125 130 acc gtg cag ctg gat gac tac ctg aac ggc cgg gcc gtg cag cac cgt 488 Thr Val Gln Leu Asp Asp Tyr Leu Asn Gly Arg Ala Val Gln His Arg 135 140 145 gag gtc cag ggc ttc gag tcg gcc acc ttc cta ggc tac ttc aag tct 536 Glu Val Gln Gly Phe Glu Ser Ala Thr Phe Leu Gly Tyr Phe Lys Ser 150 155 160 ggc ctg aag tac aag aaa gga ggt gtg gca tca gga ttc aag cac gtg 584 Gly Leu Lys Tyr Lys Lys Gly Gly Val Ala Ser Gly Phe Lys His Val 165 170 175 gta ccc aac 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290 gcg gcc aac cgc aag ctg gcc aag ctc tac aag gtc tcc aat ggt gca 968 Ala Ala Asn Arg Lys Leu Ala Lys Leu Tyr Lys Val Ser Asn Gly Ala 295 300 305 ggg acc atg tcc gtc tcc ctc gtg gct gat gag aac ccc ttc gcc cag 1016 Gly Thr Met Ser Val Ser Leu Val Ala Asp Glu Asn Pro Phe Ala Gln 310 315 320 ggg gcc ctg aag tca gag gac tgc ttc atc ctg gac cac ggc aaa gat 1064 Gly Ala Leu Lys Ser Glu Asp Cys Phe Ile Leu Asp His Gly Lys Asp 325 330 335 ggg aaa atc ttt gtc tgg aaa ggc aag cag gca aac acg gag gag agg 1112 Gly Lys Ile Phe Val Trp Lys Gly Lys Gln Ala Asn Thr Glu Glu Arg 340 345 350 355 aag gct gcc ctc aaa aca gcc tct gac ttc atc acc aag atg gac tac 1160 Lys Ala Ala Leu Lys Thr Ala Ser Asp Phe Ile Thr Lys Met Asp Tyr 360 365 370 ccc aag cag act cag gtc tcg gtc ctt cct gag ggc ggt gag acc cca 1208 Pro Lys Gln Thr Gln Val Ser Val Leu Pro Glu Gly Gly Glu Thr Pro 375 380 385 ctg ttc aag cag ttc ttc aag aac tgg cgg gac cca gac cag aca gat 1256 Leu Phe Lys Gln Phe Phe Lys Asn Trp Arg Asp Pro Asp Gln Thr Asp 390 395 400 ggc ctg ggc ttg tcc tac ctt tcc agc cat atc gcc aac gtg gag cgg 1304 Gly Leu Gly Leu Ser Tyr Leu Ser Ser His Ile Ala Asn Val Glu Arg 405 410 415 gtg ccc ttc gac gcc gcc acc ctg cac acc tcc act gcc atg gcc gcc 1352 Val Pro Phe Asp Ala Ala Thr Leu His Thr Ser Thr Ala Met Ala Ala 420 425 430 435 cag cac ggc atg gat gac gat ggc aca ggc cag aaa cag atc tgg aga 1400 Gln His Gly Met Asp Asp Asp Gly Thr Gly Gln Lys Gln Ile Trp Arg 440 445 450 atc gaa ggt tcc aac aag gtg ccc gtg gac cct gcc aca tat gga cag 1448 Ile Glu Gly Ser Asn Lys Val Pro Val Asp Pro Ala Thr Tyr Gly Gln 455 460 465 ttc tat gga ggc gac agc tac atc att ctg tac aac tac cgc cat ggt 1496 Phe Tyr Gly Gly Asp Ser Tyr Ile Ile Leu Tyr Asn Tyr Arg His Gly 470 475 480 ggc cgc cag ggg cag ata atc tat aac tgg cag ggt gcc cag tct acc 1544 Gly Arg Gln Gly Gln Ile Ile Tyr Asn Trp Gln Gly Ala Gln Ser Thr 485 490 495 cag gat gag gtc gct gca tct gcc atc ctg act gct cag ctg gat gag 1592 Gln Asp Glu Val Ala Ala Ser Ala Ile Leu Thr Ala Gln Leu Asp Glu 500 505 510 515 gag ctg gga ggt acc cct gtc cag agc cgt gtg gtc caa ggc aag gag 1640 Glu Leu Gly Gly Thr Pro Val Gln Ser Arg Val Val Gln Gly Lys Glu 520 525 530 ccc gcc cac ctc atg agc ctg ttt ggt ggg aag ccc atg atc atc tac 1688 Pro Ala His Leu Met Ser Leu Phe Gly Gly Lys Pro Met Ile Ile Tyr 535 540 545 aag ggc ggc acc tcc cgc gag ggc ggg cag aca gcc cct gcc agc acc 1736 Lys Gly Gly Thr Ser Arg Glu Gly Gly Gln Thr Ala Pro Ala Ser Thr 550 555 560 cgc ctc ttc cag gtc cgc gcc aac agc gct gga gcc acc cgg gct gtt 1784 Arg Leu Phe Gln Val Arg Ala Asn Ser Ala Gly Ala Thr Arg Ala Val 565 570 575 gag gta ttg cct aag gct ggt gca ctg aac tcc aac gat gcc ttt gtt 1832 Glu Val Leu Pro Lys Ala Gly Ala Leu Asn Ser Asn Asp Ala Phe Val 580 585 590 595 ctg aaa acc ccc tca gcc gcc tac ctg tgg gtg ggt aca gga gcc agc 1880 Leu Lys Thr Pro Ser Ala Ala Tyr Leu Trp Val Gly Thr Gly Ala Ser 600 605 610 gag gca gag aag acg ggg gcc cag gag ctg ctc agg gtg ctg cgg gcc 1928 Glu Ala Glu Lys Thr Gly Ala Gln Glu Leu Leu Arg Val Leu Arg Ala 615 620 625 caa cct gtg cag gtg gca gaa ggc agc gag cca gat ggc ttc tgg gag 1976 Gln Pro Val Gln Val Ala Glu Gly Ser Glu Pro Asp Gly Phe Trp Glu 630 635 640 gcc ctg ggc ggg aag gct gcc tac cgc aca tcc cca cgg ctg aag gac 2024 Ala Leu Gly Gly Lys Ala Ala Tyr Arg Thr Ser Pro Arg Leu Lys Asp 645 650 655 aag aag atg gat gcc cat cct cct cgc ctc ttt gcc tgc tcc aac aag 2072 Lys Lys Met Asp Ala His Pro Pro Arg Leu Phe Ala Cys Ser Asn Lys 660 665 670 675 att gga cgt ttt gtg atc gaa gag gtt cct ggt gag ctc atg cag gaa 2120 Ile Gly Arg Phe Val Ile Glu Glu Val Pro Gly Glu Leu Met Gln Glu 680 685 690 gac ctg gca acg gat gac gtc atg ctt ctg gac acc tgg gac cag gtc 2168 Asp Leu Ala Thr Asp Asp Val Met Leu Leu Asp Thr Trp Asp Gln Val 695 700 705 ttt gtc tgg gtt gga aag gat tct caa gaa gaa gaa aag aca gaa gcc 2216 Phe Val Trp Val Gly Lys Asp Ser Gln Glu Glu Glu Lys Thr Glu Ala 710 715 720 ttg act tct gct aag cgg tac atc gag acg gac cca gcc aat 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gct gtc att gcc 53 Met Ser Ala Leu Gly Ala Val Ile Ala 1 5 ctc ctg ctc tgg gga cag ctt ttt gca gtg gac tca ggc aat gat gtc 101 Leu Leu Leu Trp Gly Gln Leu Phe Ala Val Asp Ser Gly Asn Asp Val 10 15 20 25 acg gat atc gca gat gac ggc tgc ccg aag ccc ccc gag att gca cat 149 Thr Asp Ile Ala Asp Asp Gly Cys Pro Lys Pro Pro Glu Ile Ala His 30 35 40 ggc tat gtg gag cac tcg gtt cgc tac cag tgt aag aac tac tac aaa 197 Gly Tyr Val Glu His Ser Val Arg Tyr Gln Cys Lys Asn Tyr Tyr Lys 45 50 55 ctg cgc aca gaa gga gat gga gta tac acc tta aat gat aag aag cag 245 Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly Val Tyr Thr Leu Asn Asp Lys Lys Gln 60 65 70 tgg ata aat aag gct gtt gga gat aaa ctt cct gaa tgt gaa gca gat 293 Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly Asp Lys Leu Pro Glu Cys Glu Ala Asp 75 80 85 gac ggc tgc ccg aag ccc ccc gag att gca cat ggc tat gtg gag cac 341 Asp Gly Cys Pro Lys Pro Pro Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His 90 95 100 105 tcg gtt cgc tac cag tgt aag aac tac tac aaa ctg cgc aca gaa gga 389 Ser Val Arg Tyr Gln 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Thr Leu Thr Leu Tyr Val Gly Lys Lys Gln Leu Val Glu Ile 220 225 230 gag aag gtt gtt cta cac cct aac tac tcc caa gta gat att ggg ctc 773 Glu Lys Val Val Leu His Pro Asn Tyr Ser Gln Val Asp Ile Gly Leu 235 240 245 atc aaa ctc aaa cag aag gtg tct gtt aat gag aga gtg atg ccc atc 821 Ile Lys Leu Lys Gln Lys Val Ser Val Asn Glu Arg Val Met Pro Ile 250 255 260 265 tgc cta cca tcc aag gat tat gca gaa gta ggg cgt gtg ggt tat gtt 869 Cys Leu Pro Ser Lys Asp Tyr Ala Glu Val Gly Arg Val Gly Tyr Val 270 275 280 tct ggc tgg ggg cga aat gcc aat ttt aaa ttt act gac cat ctg aag 917 Ser Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asn Phe Lys Phe Thr Asp His Leu Lys 285 290 295 tat gtc atg ctg cct gtg gct gac caa gac caa tgc ata agg cat tat 965 Tyr Val Met Leu Pro Val Ala Asp Gln Asp Gln Cys Ile Arg His Tyr 300 305 310 gaa ggc agc aca gtc ccc gaa aag aag aca ccg aag agc cct gta ggg 1013 Glu Gly Ser Thr Val Pro Glu Lys Lys Thr Pro Lys Ser Pro Val Gly 315 320 325 gtg cag ccc ata ctg aat gaa cac acc ttc tgt gct ggc atg tct aag 1061 Val Gln Pro Ile Leu Asn Glu His Thr Phe Cys Ala Gly Met Ser Lys 330 335 340 345 tac caa gaa gac acc tgc tat ggc gat gcg ggc agt gcc ttt gcc gtt 1109 Tyr Gln Glu Asp Thr Cys Tyr Gly Asp Ala Gly Ser Ala Phe Ala Val 350 355 360 cac gac ctg gag gag gac acc tgg tat gcg act ggg atc tta agc ttt 1157 His Asp Leu Glu Glu Asp Thr Trp Tyr Ala Thr Gly Ile Leu Ser Phe 365 370 375 gat aag agc tgt gct gtg gct gag tat ggt gtg tat gtg aag gtg act 1205 Asp Lys Ser Cys Ala Val Ala Glu Tyr Gly Val Tyr Val Lys Val Thr 380 385 390 tcc atc cag gac tgg gtt cag aag acc ata gct gag aac taa 1247 Ser Ile Gln Asp Trp Val Gln Lys Thr Ile Ala Glu Asn * 395 400 405 tgcaaggctg gccggaagcc cttgcctgaa agcaagattt cagcctggaa gagggcaaag 1307 tggacgggag tggacaggag tggatgcgat aagatgtggt ttgaagctga tgggtgccag 1367 ccctgcattg ctgagtcaat caataaagag ctttcttttg accca 1412 <210> 14 <211> 1245 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (31)...(1077) <400> 14 actgctcttc cagaggcaag accaaccaag atg agt gac ctg gga gct gtc 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Phe Pro Trp Gln Ala Lys 105 110 115 120 atg gtt tcc cac cat aat ctc acc aca ggg gcc acg ctg atc aat gaa 438 Met Val Ser His His Asn Leu Thr Thr Gly Ala Thr Leu Ile Asn Glu 125 130 135 caa tgg ctg ctg acc acg gct aaa aat ctc ttc ctg aac cat tca gaa 486 Gln Trp Leu Leu Thr Thr Ala Lys Asn Leu Phe Leu Asn His Ser Glu 140 145 150 aat gca aca gcg aaa gac att gcc cct act tta aca ctc tat gtg ggg 534 Asn Ala Thr Ala Lys Asp Ile Ala Pro Thr Leu Thr Leu Tyr Val Gly 155 160 165 aaa aag cag ctt gta gag att gag aag gtg gtt cta cac cct aac tac 582 Lys Lys Gln Leu Val Glu Ile Glu Lys Val Val Leu His Pro Asn Tyr 170 175 180 cac cag gta gat att ggg ctc atc aaa ctc aaa cag aag gtg ctt gtt 630 His Gln Val Asp Ile Gly Leu Ile Lys Leu Lys Gln Lys Val Leu Val 185 190 195 200 aat gag aga gtg atg ccc atc tgc cta cct tca aag aat tat gca gaa 678 Asn Glu Arg Val Met Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Asn Tyr Ala Glu 205 210 215 gta ggg cgt gtg ggt tac gtg tct ggc tgg gga caa agt gac aac ttt 726 Val Gly Arg Val Gly Tyr Val Ser Gly Trp Gly Gln Ser Asp Asn Phe 220 225 230 aaa ctt act gac cat ctg aag tat gtc atg ctg cct gtg gct gac caa 774 Lys Leu Thr Asp His Leu Lys Tyr Val Met Leu Pro Val Ala Asp Gln 235 240 245 tac gat tgc ata acg cat tat gaa ggc agc aca tgc ccc aaa tgg aag 822 Tyr Asp Cys Ile Thr His Tyr Glu Gly Ser Thr Cys Pro Lys Trp Lys 250 255 260 gca ccg aag agc cct gta ggg gtg cag ccc ata ctg aac gaa cac acc 870 Ala Pro Lys Ser Pro Val Gly Val Gln Pro Ile Leu Asn Glu His Thr 265 270 275 280 ttc tgt gtc ggc atg tct aag tac cag gaa gac acc tgc tat ggc gat 918 Phe Cys Val Gly Met Ser Lys Tyr Gln Glu Asp Thr Cys Tyr Gly Asp 285 290 295 gcg ggc agt gcc ttt gcc gtt cac gac ctg gag gag gac acc tgg tac 966 Ala Gly Ser Ala Phe Ala Val His Asp Leu Glu Glu Asp Thr Trp Tyr 300 305 310 gcg gct ggg atc cta agc ttt gat aag agc tgt gct gtg gct gag tat 1014 Ala Ala Gly Ile Leu Ser Phe Asp Lys Ser Cys Ala Val Ala Glu Tyr 315 320 325 ggt gtg tat gtg aag gtg act tcc atc cag cac tgg gtt cag aag acc 1062 Gly Val Tyr Val Lys Val Thr Ser Ile Gln His Trp Val Gln Lys Thr 330 335 340 ata gct gag aac taa tgcaaggctg gccggaagcc cttgcctgaa agcaagattt 1117 Ile Ala Glu Asn * 345 cagcctggaa gagggcaaag tggacgggag tggacaggag tggatgcgat aagatgtggt 1177 ttgaagctga tgggtgccag ccctgcattg ctgagtcaat caataaagag ctttcttttg 1237 acccaaaa 1245 <210> 15 <211> 1389 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)...(1389) <400> 15 atg gct agg gta ctg gga gca ccc gtt gca ctg ggg ttg tgg agc cta 48 Met Ala Arg Val Leu Gly Ala Pro Val Ala Leu Gly Leu Trp Ser Leu 1 5 10 15 tgc tgg tct ctg gcc att gcc acc cct ctt cct ccg act agt gcc cat 96 Cys Trp Ser Leu Ala Ile Ala Thr Pro Leu Pro Pro Thr Ser Ala His 20 25 30 ggg aat gtt gct gaa ggc gag acc aag cca gac cca gac gtg act gaa 144 Gly Asn Val Ala Glu Gly Glu Thr Lys Pro Asp Pro Asp Val Thr Glu 35 40 45 cgc tgc tca gat ggc tgg agc ttt gat gct acc acc ctg gat gac aat 192 Arg Cys Ser Asp Gly Trp Ser Phe Asp Ala Thr Thr Leu Asp Asp Asn 50 55 60 gga acc atg ctg ttt ttt aaa 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390 395 400 gag aag gta gac gga gcc ttg tgt atg gaa aag tcc ctt ggc cct aac 1248 Glu Lys Val Asp Gly Ala Leu Cys Met Glu Lys Ser Leu Gly Pro Asn 405 410 415 tca tgt tcc gcc aat ggt ccc ggc ttg tac ctc atc cat ggt ccc aat 1296 Ser Cys Ser Ala Asn Gly Pro Gly Leu Tyr Leu Ile His Gly Pro Asn 420 425 430 ttg tac tgc tac agt gat gtg gag aaa ctg aat gca gcc aag gcc ctt 1344 Leu Tyr Cys Tyr Ser Asp Val Glu Lys Leu Asn Ala Ala Lys Ala Leu 435 440 445 ccg caa ccc cag aat gtg acc agt ctc ctg ggc tgc act cac tga 1389 Pro Gln Pro Gln Asn Val Thr Ser Leu Leu Gly Cys Thr His * 450 455 460 <210> 16 <211> 3260 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (37)...(2829) <400> 16 gagttcagaa gcctcctggc agacactgga gccacg atg aag ccc cca agg cct 54 Met Lys Pro Pro Arg Pro 1 5 gtc cgt acc tgc agc aaa gtt ctc gtc ctg ctt tca ctg ctg gcc atc 102 Val Arg Thr Cys Ser Lys Val Leu Val Leu Leu Ser Leu Leu Ala Ile 10 15 20 cac cag act act act gcc gaa aag aat ggc atc gac atc tac agc ctc 150 His Gln Thr Thr Thr Ala Glu Lys Asn Gly Ile Asp Ile Tyr Ser Leu 25 30 35 acc gtg gac tcc agg gtc tca tcc cga ttt gcc cac acg gtc gtc acc 198 Thr Val Asp Ser Arg Val Ser Ser Arg Phe Ala His Thr Val Val Thr 40 45 50 agc cga gtg gtc aat agg gcc aat act gtg cag gag gcc acc ttc cag 246 Ser Arg Val Val Asn Arg Ala Asn Thr Val Gln Glu Ala Thr Phe Gln 55 60 65 70 atg gag ctg ccc aag aaa gcc ttc atc acc aac ttc tcc atg atc atc 294 Met Glu Leu Pro Lys Lys Ala Phe Ile Thr Asn Phe Ser Met Ile Ile 75 80 85 gat ggc atg acc tac cca ggg atc atc aag gag aag gct gaa gcc cag 342 Asp Gly Met Thr Tyr Pro Gly Ile Ile Lys Glu Lys Ala Glu Ala Gln 90 95 100 gca cag tac agc gca gca gtg gcc aag gga aag agc gct ggc ctc gtc 390 Ala Gln Tyr Ser Ala Ala Val Ala Lys Gly Lys Ser Ala Gly Leu Val 105 110 115 aag gcc acc ggg aga aac atg gag cag ttc cag gtg tcg gtc agt gtg 438 Lys Ala Thr Gly Arg Asn Met Glu Gln Phe Gln Val Ser Val Ser Val 120 125 130 gct ccc aat gcc aag atc acc ttt gag ctg gtc tat gag gag ctg ctc 486 Ala Pro Asn Ala Lys Ile Thr Phe Glu Leu Val Tyr Glu Glu Leu Leu 135 140 145 150 aag cgg cgt ttg ggg gtg tac gag ctg ctg ctg aaa gtg cgg ccc cag 534 Lys Arg Arg Leu Gly Val Tyr Glu Leu Leu Leu Lys Val Arg Pro Gln 155 160 165 cag ctg gtc aag cac ctg cag atg gac att cac atc ttc gag ccc cag 582 Gln Leu Val Lys His Leu Gln Met Asp Ile His Ile Phe Glu Pro Gln 170 175 180 ggc atc agc ttt ctg gag aca gag agc acc ttc atg acc aac cag ctg 630 Gly Ile Ser Phe Leu Glu Thr Glu Ser Thr Phe Met Thr Asn Gln Leu 185 190 195 gta gac gcc ctc acc acc tgg cag aat aag acc aag gct cac atc cgg 678 Val Asp Ala Leu Thr Thr Trp Gln Asn Lys Thr Lys Ala His Ile Arg 200 205 210 ttc aag cca aca ctt tcc cag cag caa aag tcc cca gag cag caa gaa 726 Phe Lys Pro Thr Leu Ser Gln Gln Gln Lys Ser Pro Glu Gln Gln Glu 215 220 225 230 aca gtc ctg gac ggc aac ctc att atc cgc tat gat gtg gac cgg gcc 774 Thr Val Leu Asp Gly Asn Leu Ile Ile Arg Tyr Asp Val Asp Arg Ala 235 240 245 atc tcc ggg ggc tcc att cag atc gag aac ggc tac ttt gta cac tac 822 Ile Ser Gly Gly Ser Ile Gln Ile Glu Asn Gly Tyr Phe Val His Tyr 250 255 260 ttt gcc ccc gag ggc cta acc aca atg ccc aag aat gtg gtc ttt gtc 870 Phe Ala Pro Glu Gly Leu Thr Thr Met Pro Lys Asn Val Val Phe Val 265 270 275 att gac aag agc ggc tcc atg agt ggc agg aaa atc cag cag acc cgg 918 Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly Arg Lys Ile Gln Gln Thr Arg 280 285 290 gaa gcc cta atc aag atc ctg gat gac ctc agc ccc aga gac cag ttc 966 Glu Ala Leu Ile Lys Ile Leu Asp Asp Leu Ser Pro Arg Asp Gln Phe 295 300 305 310 aac ctc atc gtc ttc agt aca gaa gca act cag tgg agg cca tca ctg 1014 Asn Leu Ile Val Phe Ser Thr Glu Ala Thr Gln Trp Arg Pro Ser Leu 315 320 325 gtg cca gcc tca gcc gag aac gtg aac aag gcc agg agc ttt gct gcg 1062 Val Pro Ala Ser Ala Glu Asn Val Asn Lys Ala Arg Ser Phe Ala Ala 330 335 340 ggc atc cag gcc ctg gga ggg acc aac atc aat gat gca atg ctg atg 1110 Gly Ile Gln Ala Leu Gly Gly Thr Asn Ile Asn Asp Ala Met Leu Met 345 350 355 gct gtg cag ttg ctg gac agc agc aac cag gag gag cgg ctg ccc gaa 1158 Ala Val Gln Leu Leu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Arg Leu Pro Glu 360 365 370 ggg agt gtc tca ctc atc atc ctg ctc acc gat ggc gac ccc act gtg 1206 Gly Ser Val Ser Leu Ile Ile Leu Leu Thr Asp Gly Asp Pro Thr Val 375 380 385 390 ggg gag act aac ccc agg agc atc cag aat aac gtg cgg gaa gct gta 1254 Gly Glu Thr Asn Pro Arg Ser Ile Gln Asn Asn Val Arg Glu Ala Val 395 400 405 agt ggc cgg tac agc ctc ttc tgc ctg ggc ttc ggt ttc gac gtc agc 1302 Ser Gly Arg Tyr Ser Leu Phe Cys Leu Gly Phe Gly Phe Asp Val Ser 410 415 420 tat gcc ttc ctg gag aag ctg gca ctg gac aat ggc ggc ctg gcc cgg 1350 Tyr Ala Phe Leu Glu Lys Leu Ala Leu Asp Asn Gly Gly Leu Ala Arg 425 430 435 cgc atc cat gag gac tca gac tct gcc ctg cag ctc cag gac ttc tac 1398 Arg Ile His Glu Asp Ser Asp Ser Ala Leu Gln Leu Gln Asp Phe Tyr 440 445 450 cag gaa gtg gcc aac cca ctg ctg aca gca gtg acc ttc gag tac cca 1446 Gln Glu Val Ala Asn Pro Leu Leu Thr Ala Val Thr Phe Glu Tyr Pro 455 460 465 470 agc aat gcc gtg gag gag gtc act cag aac aac ttc cgg ctc ctc ttc 1494 Ser Asn Ala Val Glu Glu Val Thr Gln Asn Asn Phe Arg Leu Leu Phe 475 480 485 aag ggc tca gag atg gtg gtg gct ggg aag ctc cag gac cgg ggg cct 1542 Lys Gly Ser Glu Met Val Val Ala Gly Lys Leu Gln Asp Arg Gly Pro 490 495 500 gat gtg ctc aca gcc aca gtc agt ggg aag ctg cct aca cag aac atc 1590 Asp Val Leu Thr Ala Thr Val Ser Gly Lys Leu Pro Thr Gln Asn Ile 505 510 515 act ttc caa acg gag tcc agt gtg gca gag cag gag gcg gag ttc cag 1638 Thr Phe Gln Thr Glu Ser Ser Val Ala Glu Gln Glu Ala Glu Phe Gln 520 525 530 agc ccc aag tat atc ttc cac aac ttc atg gag agg ctc tgg gca tac 1686 Ser Pro Lys Tyr Ile Phe His Asn Phe Met Glu Arg Leu Trp Ala Tyr 535 540 545 550 ctg act atc cag cag ctg ctg gag caa act gtc tcc gca tcc gat gct 1734 Leu Thr Ile Gln Gln Leu Leu Glu Gln Thr Val Ser Ala Ser Asp Ala 555 560 565 gat cag cag gcc ctc cgg aac caa gcg ctg aat tta tca ctt gcc tac 1782 Asp Gln Gln Ala Leu Arg Asn Gln Ala Leu Asn Leu Ser Leu Ala Tyr 570 575 580 agc ttt gtc acg cct ctc aca tct atg gta gtc acc aaa ccc gat gac 1830 Ser Phe Val Thr Pro Leu Thr Ser Met Val Val Thr Lys Pro Asp Asp 585 590 595 caa gag cag tct caa gtt gct gag aag ccc atg gaa ggc gaa agt aga 1878 Gln Glu Gln Ser Gln Val Ala Glu Lys Pro Met Glu Gly Glu Ser Arg 600 605 610 aac agg aat gtc cac tca ggt tcc act ttc ttc aaa tat tat ctc cag 1926 Asn Arg Asn Val His Ser Gly Ser Thr Phe Phe Lys Tyr Tyr Leu Gln 615 620 625 630 gga gca aaa ata cca aaa cca gag gct tcc ttt tct cca aga aga gga 1974 Gly Ala Lys Ile Pro Lys Pro Glu Ala Ser Phe Ser Pro Arg Arg Gly 635 640 645 tgg aat aga caa gct gga gct gct ggc tcc cgg atg aat ttc aga cct 2022 Trp Asn Arg Gln Ala Gly Ala Ala Gly Ser Arg Met Asn Phe Arg Pro 650 655 660 ggg gtt ctc agc tcc agg caa ctt gga ctc cca gga cct cct gat gtt 2070 Gly Val Leu Ser Ser Arg Gln Leu Gly Leu Pro Gly Pro Pro Asp Val 665 670 675 cct gac cat gct gct tac cac ccc ttc cgc cgt ctg gcc atc ttg cct 2118 Pro Asp His Ala Ala Tyr His Pro Phe Arg Arg Leu Ala Ile Leu Pro 680 685 690 gct tca gca cca cca gcc acc tca aat cct gat cca gct gtg tct cgt 2166 Ala Ser Ala Pro Pro Ala Thr Ser Asn Pro Asp Pro Ala Val Ser Arg 695 700 705 710 gtc atg aat atg aaa atc gaa gaa aca acc atg aca acc caa acc cca 2214 Val Met Asn Met Lys Ile Glu Glu Thr Thr Met Thr Thr Gln Thr Pro 715 720 725 gcc ccc ata cag gct ccc tct gcc atc ctg cca ctg cct ggg cag agt 2262 Ala Pro Ile Gln Ala Pro Ser Ala Ile Leu Pro Leu Pro Gly Gln Ser 730 735 740 gtg gag cgg ctc tgt gtg gac ccc aga cac cgc cag ggg cca gtg aac 2310 Val Glu Arg Leu Cys Val Asp Pro Arg His Arg Gln Gly Pro Val Asn 745 750 755 ctg ctc tca gac cct gag caa ggg gtt gag gtg act ggc cag tat gag 2358 Leu Leu Ser Asp Pro Glu Gln Gly Val Glu Val Thr Gly Gln Tyr Glu 760 765 770 agg gag aag gct ggg ttc tca tgg atc gaa gtg acc ttc aag aac ccc 2406 Arg Glu Lys Ala Gly Phe Ser Trp Ile Glu Val Thr Phe Lys Asn Pro 775 780 785 790 ctg gta tgg gtt cac gca tcc cct gaa cac gtg gtg gtg act cgg aac 2454 Leu Val Trp Val His Ala Ser Pro Glu His Val Val Val Thr Arg Asn 795 800 805 cga aga agc tct gcg tac aag tgg aag gag acg cta ttc tca gtg atg 2502 Arg Arg Ser Ser Ala Tyr Lys Trp Lys Glu Thr Leu Phe Ser Val Met 810 815 820 ccc ggc ctg aag atg acc atg gac aag acg ggt ctc ctg ctg ctc agt 2550 Pro Gly Leu Lys Met Thr Met Asp Lys Thr Gly Leu Leu Leu Leu Ser 825 830 835 gac cca gac aaa gtg acc atc ggc ctg ttg ttc tgg gat ggc cgt ggg 2598 Asp Pro Asp Lys Val Thr Ile Gly Leu Leu Phe Trp Asp Gly Arg Gly 840 845 850 gag ggg ctc cgg ctc ctt ctg cgt gac act gac cgc ttc tcc agc cac 2646 Glu Gly Leu Arg Leu Leu Leu Arg Asp Thr Asp Arg Phe Ser Ser His 855 860 865 870 gtt gga ggg acc ctt ggc cag ttt tac cag gag gtg ctc tgg gga tct 2694 Val Gly Gly Thr Leu Gly Gln Phe Tyr Gln Glu Val Leu Trp Gly Ser 875 880 885 cca gca gca tca gat gac ggc aga cgc acg ctg agg gtt cag ggc aat 2742 Pro Ala Ala Ser Asp Asp Gly Arg Arg Thr Leu Arg Val Gln Gly Asn 890 895 900 gac cac tct gcc acc aga gag cgc agg ctg gat tac cag gag ggg ccc 2790 Asp His Ser Ala Thr Arg Glu Arg Arg Leu Asp Tyr Gln Glu Gly Pro 905 910 915 ccg gga gtg gag att tcc tgc tgg tct gtg gag ctg tag ttctgatgga 2839 Pro Gly Val Glu Ile Ser Cys Trp Ser Val Glu Leu * 920 925 930 aggagctgtg cccaccctgt acacttggct tccccctgca actgcagggc cgcttctggg 2899 gcctggacca ccatggggag gaagagtccc actcattaca aataaagaaa ggtggtgtga 2959 gcctgggaag tgggtgtctc cagttccatg tggccaaatc ctagggcctc aacctcgcat 3019 cctgaacctt agcatcgtgg aacacagaag cttccactgt cagctctcaa gagcccatgg 3079 ccaggaaggc ccatgctgag ctttcagtcc agccccttca ttttacaaac aaggaaactg 3139 agctcgaacc acccatttga gatgtcactg tggcccccag ctagaggccc agggctggga 3199 gcattctcca ggagcagagg ttcagtctgc ttcatggtct cttggaccag ttttgactac 3259 a 3260 <210> 17 <211> 1652 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (73)...(570) <400> 17 aaaaggggcg ggaggccagg ctcgtgccgt tttgcagacg ccaccgccga ggaaaaccgt 60 gtactattag cc atg gtc aac ccc acc gtg ttc ttc gac att gcc gtc gac 111 Met Val Asn Pro Thr Val Phe Phe Asp Ile Ala Val Asp 1 5 10 ggc gag ccc ttg ggc cgc gtc tcc ttt gag ctg ttt gca gac aag gtc 159 Gly Glu Pro Leu Gly Arg Val Ser Phe Glu Leu Phe Ala Asp Lys Val 15 20 25 cca aag aca gca gaa aat ttt cgt gct ctg agc act gga gag aaa gga 207 Pro Lys Thr Ala Glu Asn Phe Arg Ala Leu Ser Thr Gly Glu Lys Gly 30 35 40 45 ttt ggt tat aag ggt tcc tgc ttt cac aga att att cca ggg ttt atg 255 Phe Gly Tyr Lys Gly Ser Cys Phe His Arg Ile Ile Pro Gly Phe Met 50 55 60 tgt cag ggt ggt gac ttc aca cgc cat aat ggc act ggt ggc aag tcc 303 Cys Gln Gly Gly Asp Phe Thr Arg His Asn Gly Thr Gly Gly Lys Ser 65 70 75 atc tat ggg gag aaa ttt gaa gat gag aac ttc atc cta aag cat acg 351 Ile Tyr Gly Glu Lys Phe Glu Asp Glu Asn Phe Ile Leu Lys His Thr 80 85 90 ggt cct ggc atc ttg tcc atg gca aat gct gga ccc aac aca aat ggt 399 Gly Pro Gly Ile Leu Ser Met Ala Asn Ala Gly Pro Asn Thr Asn Gly 95 100 105 tcc cag ttt ttc atc tgc act gcc aag act gag tgg ttg gat ggc aag 447 Ser Gln Phe Phe Ile Cys Thr Ala Lys Thr Glu Trp Leu Asp Gly Lys 110 115 120 125 cat gtg gtg ttt ggc aaa gtg 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tgagcctaga gtgagctatt atcatgccac tgtacagcct gggtgttcac agatcttgtg 1190 tctcaaaggt aggcagaggc aggaaaagca aggagccaga attaagaggt tgggtcagtc 1250 tgcagtgagt tcatgcattt agaggtgttc ttcaagatga ctaatgtcaa aaattgagac 1310 atctgttgcg gttttttttt tttttttttc ccctggaatg cagtggcgtg atctcagctc 1370 actgcagcct ccgcctcctg ggttcaagtg attctagtgc ctcagcctcc tgagtagctg 1430 ggataacggg cgtgtgccac catgcccagc taatttttgt atttttagta tagatggggt 1490 ttcatcattt tgaccaggct ggtctcaaac tcttgacctc agctgatgcg cctgccttgg 1550 cctcccaaac tgctgagatt acagatgtga gccaccgcac cctacctcat tttctgtaac 1610 aaagctaagc ttgaacactg ttgatgttct tgagggaagc at 1652 <210> 18 <211> 1856 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (299)...(979) <400> 18 agccaaaaga ggaagggacc ggcctcccac gtccacaggg acctgacttc cacctctctg 60 cccagatttg cttatgtcac tgtcgccccg ggacggggag gtggggagct gagggcaagt 120 cgcgcccgcc cctgaaatcc cagccgccta gcgattggct gcaagggtct cggcttggcc 180 gcggattaat cacacccgag ggcttgaaag gtggctggga gcgccggaca cctcagacgg 240 acggtggcca gggatcaggc agcggctcag gcgaccctga gtgtgccccc accccgcc 298 atg gcc cgg ctg ctg cag gcg tcc tgc ctg ctt tcc ctg ctc ctg gcc 346 Met Ala Arg Leu Leu Gln Ala Ser Cys Leu Leu Ser Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 ggc ttc gtc tcg cag agc cgg gga caa gag aag tcg aag atg gac tgc 394 Gly Phe Val Ser Gln Ser Arg Gly Gln Glu Lys Ser Lys Met Asp Cys 20 25 30 cat ggt ggc ata agt ggc acc att tac gag tac gga gcc ctc acc att 442 His Gly Gly Ile Ser Gly Thr Ile Tyr Glu Tyr Gly Ala Leu Thr Ile 35 40 45 gat ggg gag gag tac atc ccc ttc aag cag tat gct ggc aaa tac gtc 490 Asp Gly Glu Glu Tyr Ile Pro Phe Lys Gln Tyr Ala Gly Lys Tyr Val 50 55 60 ctc ttt gtc aac gtg gcc agc tac tga ggc ctg acg ggc cag tac att 538 Leu Phe Val Asn Val Ala Ser Tyr * Gly Leu Thr Gly Gln Tyr Ile 65 70 75 gaa ctg aat gca cta cag gaa gag ctt gca cca ttc ggt ctg gtc att 586 Glu Leu Asn Ala Leu Gln Glu Glu Leu Ala Pro Phe Gly Leu Val Ile 80 85 90 95 ctg ggc ttt ccc tgc aac caa ttt gga aaa cag gaa cca gga gag aac 634 Leu Gly Phe Pro Cys Asn Gln Phe Gly Lys Gln Glu Pro Gly Glu Asn 100 105 110 tca gag atc ctt cct acc ctc aag tat gtc cga cca ggt gga ggc ttt 682 Ser Glu Ile Leu Pro Thr Leu Lys Tyr Val Arg Pro Gly Gly Gly Phe 115 120 125 gtc cct aat ttc cag ctc ttt gag aaa ggg gat gtc aat gga gag aaa 730 Val Pro Asn Phe Gln Leu Phe Glu Lys Gly Asp Val Asn Gly Glu Lys 130 135 140 gag cag aaa ttc tac act ttc cta aag aac tcc tgt cct ccc acc tcg 778 Glu Gln Lys Phe Tyr Thr Phe Leu Lys Asn Ser Cys Pro Pro Thr Ser 145 150 155 gag ctc ctg ggt aca tct gac cgc ctc ttc tgg gaa ccc atg aag gtt 826 Glu Leu Leu Gly Thr Ser Asp Arg Leu Phe Trp Glu Pro Met Lys Val 160 165 170 175 cac gac atc cgc tgg aac ttt gag aag ttc ctg gtg ggg cca gat ggt 874 His Asp Ile Arg Trp Asn Phe Glu Lys Phe Leu Val Gly Pro Asp Gly 180 185 190 ata ccc atc atg cgc tgg cac cac cgg acc acg gtc agc aac gtc aag 922 Ile Pro Ile Met Arg Trp His His Arg Thr Thr Val Ser Asn Val Lys 195 200 205 atg gac atc ctg tcc tac atg agg cgg cag gca gcc ctg ggg gtc aag 970 Met Asp Ile Leu Ser Tyr Met Arg Arg Gln Ala Ala Leu Gly Val Lys 210 215 220 agg aag taa ctgaaggccg tctcatccca tgtccaccat gtaggggagg 1019 Arg Lys * 225 gactttgttc aggaagaaat ccgtgtctcc aaccacacta tctacccatc acagacccct 1079 ttcctatcac tcaaggcccc agcctggcac aaatggatgc atacagttct gtgtactgcc 1139 aggcatgtgg gtgtgggtgc aatgtgggtg tttacacaca tgcctacagg tatgcgtgat 1199 tgtgtgtgtg tgcatgggtg tacagccacg tgtctaccta tgtgtctttc tgggaatgtg 1259 taccatctgt gtgcctgcag ctgtgtagtg ctggacagtg acaacccttt ctctccagtt 1319 ctccactcca atgataatag ttcacttata cctaaaccca aaggaaaaac cagctctagg 1379 tccaattgtt ctgctctaac tgatacctca accttggggc cagcatctcc cactgcctcc 1439 aaatattagt aactatgact gacgtcccca gaagtttctg ggtctaccac actccccaac 1499 cccccactcc tacttcctga agggccctcc caaggctaca tccccacccc acagttctcc 1559 ctgagagaga tcaacctccc tgagatcaac caaggcagat gtgacagcaa gggccacgga 1619 ccccatggca ggggtggcgt cttcatgagg gaggggccca aagcccttgt gggcggacct 1679 cccctgagcc tgtctgaggg gccagccctt agtgcattca ggctaaggcc cctgggcagg 1739 gatgccaccc ctgctccttc ggaggacgtg ccctcacccc tcactggtcc actggcttga 1799 gactcacccc gtctgcccag taaaagcctt tctgcagcaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 1856 <210> 19 <211> 715 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (81)...(467) <400> 19 tgcagacttg taggcagcaa ctcaccctca ctcagaggtc ttctggttct ggaaacaact 60 ctagctcagc cttctccacc atg agc ctc aga ctt gat acc acc cct tcc tgt 113 Met Ser Leu Arg Leu Asp Thr Thr Pro Ser Cys 1 5 10 aac agt gcg aga cca ctt cat gcc ttg cag gtg ctg ctg ctt ctg tca 161 Asn Ser Ala Arg Pro Leu His Ala Leu Gln Val Leu Leu Leu Leu Ser 15 20 25 ttg ctg ctg act gct ctg gct tcc tcc acc aaa gga caa act aag aga 209 Leu Leu Leu Thr Ala Leu Ala Ser Ser Thr Lys Gly Gln Thr Lys Arg 30 35 40 aac ttg gcg aaa ggc aaa gag gaa agt cta gac agt gac ttg tat gct 257 Asn Leu Ala Lys Gly Lys Glu Glu Ser Leu Asp Ser Asp Leu Tyr Ala 45 50 55 gaa ctc cgc tgc atg tgt ata aag aca acc tct gga att cat ccc aaa 305 Glu Leu Arg Cys Met Cys Ile Lys Thr Thr Ser Gly Ile His Pro Lys 60 65 70 75 aac atc caa agt ttg gaa gtg atc ggg aaa gga acc cat tgc aac caa 353 Asn Ile Gln Ser Leu Glu Val Ile Gly Lys Gly Thr His Cys Asn Gln 80 85 90 gtc gaa gtg ata gcc aca ctg aag gat ggg agg aaa atc tgc ctg gac 401 Val Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asp Gly Arg Lys Ile Cys Leu Asp 95 100 105 cca gat gct ccc aga atc aag aaa att gta cag aaa aaa ttg gca ggt 449 Pro Asp Ala Pro Arg Ile Lys Lys Ile Val Gln Lys Lys Leu Ala Gly 110 115 120 gat gaa tct gct gat taa tttgttctgt ttctgccaaa cttctttaac 497 Asp Glu Ser Ala Asp * 125 tcccaggaag ggtagaattt tgaaaccttg attttctaga gttctcattt attcaggata 557 cctattctta ctgtattaaa atttggatat gtgtttcatt ctgtctcaaa aatcacattt 617 tattctgaga aggttggtta aaagatggca gaaagaagat gaaaataaat aagcctggtt 677 tcaaccctct aattcttgcc taaaaaaaaa aaaaaaaa 715 <210> 20 <211> 2318 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (51)...(2147) <400> 20 gcacagaagc gagtccgact gtgctcgctg ctcagcgccg cacccggaag atg agg 56 Met Arg 1 ctc gcc gtg gga gcc ctg ctg gtc tgc gcc gtc ctg ggg ctg tgt ctg 104 Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu Cys Leu 5 10 15 gct gtc cct gat aaa act gtg aga tgg tgt gca gtg tcg gag cat gag 152 Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu His Glu 20 25 30 gcc act aag tgc cag agt ttc cgc gac cat atg aaa agc gtc att cca 200 Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val Ile Pro 35 40 45 50 tcc gat ggt ccc agt gtt gct tgt gtg aag aaa gcc tcc tac ctt gat 248 Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr Leu Asp 55 60 65 tgc atc agg gcc att gcg gca aac gaa gcg gat gct gtg aca ctg gat 296 Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr Leu Asp 70 75 80 gca ggt ttg gtg tat gat gct tac ctg gct ccc aat aac ctg aag cct 344 Ala Gly Leu Val Tyr Asp Ala Tyr Leu Ala Pro Asn Asn Leu Lys Pro 85 90 95 gtg gtg gca gag ttc tat ggg tca aaa gag gat cca cag act ttc tat 392 Val Val Ala Glu Phe Tyr Gly Ser Lys Glu Asp Pro Gln Thr Phe Tyr 100 105 110 tat gct gtt gct gtg gtg aag aag gat agt ggc ttc cag atg aac cag 440 Tyr Ala Val Ala Val Val Lys Lys Asp Ser Gly Phe Gln Met Asn Gln 115 120 125 130 ctt cga ggc aag aag tcc tgc cac acg ggt cta ggc agg tcc gct ggg 488 Leu Arg Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser Ala Gly 135 140 145 tgg aac atc ccc ata ggc tta ctt tac tgt gac tta cct gag cca cgt 536 Trp Asn Ile Pro Ile Gly Leu Leu Tyr Cys Asp Leu Pro Glu Pro Arg 150 155 160 aaa cct ctt gag aaa gca gtg gcc aat ttc ttc tcg ggc agc tgt gcc 584 Lys Pro Leu Glu Lys Ala Val Ala Asn Phe Phe Ser Gly Ser Cys Ala 165 170 175 cct tgt gcg gat ggg acg gac ttc ccc cag ctg tgt caa ctg tgt cca 632 Pro Cys Ala Asp Gly Thr Asp Phe Pro Gln Leu Cys Gln Leu Cys Pro 180 185 190 ggg tgt ggc tgc tcc acc ctt aac caa tac ttc ggc tac tcg gga gcc 680 Gly Cys Gly Cys Ser Thr Leu Asn Gln Tyr Phe Gly Tyr Ser Gly Ala 195 200 205 210 ttc aag tgt ctg aag gat ggt gct ggg gat gtg gcc ttt gtc aag cac 728 Phe Lys Cys Leu Lys Asp Gly Ala Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His 215 220 225 tcg act ata ttt gag aac ttg gca aac aag gct gac agg gac cag tat 776 Ser Thr Ile Phe Glu Asn Leu Ala Asn Lys Ala Asp Arg Asp Gln Tyr 230 235 240 gag ctg ctt tgc ctg gac aac acc cgg aag ccg gta gat gaa tac aag 824 Glu Leu Leu Cys Leu Asp Asn Thr Arg Lys Pro Val Asp Glu Tyr Lys 245 250 255 gac tgc cac ttg gcc cag gtc cct tct cat acc gtc gtg gcc cga agt 872 Asp Cys His Leu Ala Gln Val Pro Ser His Thr Val Val Ala Arg Ser 260 265 270 atg ggc ggc aag gag gac ttg atc tgg gag ctt ctc aac cag gcc cag 920 Met Gly Gly Lys Glu Asp Leu Ile Trp Glu Leu Leu Asn Gln Ala Gln 275 280 285 290 gaa cat ttt ggc aaa gac aaa tca aaa gaa ttc caa cta ttc agc tct 968 Glu His Phe Gly Lys Asp Lys Ser Lys Glu Phe Gln Leu Phe Ser Ser 295 300 305 cct cat ggg aag gac ctg ctg ttt aag gac tct gcc cac ggg ttt tta 1016 Pro His Gly Lys Asp Leu Leu Phe Lys Asp Ser Ala His Gly Phe Leu 310 315 320 aaa gtc ccc ccc agg atg gat gcc aag atg tac ctg ggc tat gag tat 1064 Lys Val Pro Pro Arg Met Asp Ala Lys Met Tyr Leu Gly Tyr Glu Tyr 325 330 335 gtc act gcc atc cgg aat cta cgg gaa ggc aca tgc cca gaa gcc cca 1112 Val Thr Ala Ile Arg Asn Leu Arg Glu Gly Thr Cys Pro Glu Ala Pro 340 345 350 aca gat gaa tgc aag cct gtg aag tgg tgt gcg ctg agc cac cac gag 1160 Thr Asp Glu Cys Lys Pro Val Lys Trp Cys Ala Leu Ser His His Glu 355 360 365 370 agg ctc aag tgt gat gag tgg agt gtt aac agt gta ggg aaa ata gag 1208 Arg Leu Lys Cys Asp Glu Trp Ser Val Asn Ser Val Gly Lys Ile Glu 375 380 385 tgt gta tca gca gag acc acc gaa gac tgc atc gcc aag atc atg aat 1256 Cys Val Ser Ala Glu Thr Thr Glu Asp Cys Ile Ala Lys Ile Met Asn 390 395 400 gga gaa gct gat gcc atg agc ttg gat gga ggg ttt gtc tac ata gcg 1304 Gly Glu Ala Asp Ala Met Ser Leu Asp Gly Gly Phe Val Tyr Ile Ala 405 410 415 ggc aag tgt ggt ctg gtg cct gtc ttg gca gaa aac tac aat aag agc 1352 Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Tyr Asn Lys Ser 420 425 430 gat aat tgt gag gat aca cca gag gca ggg tat ttt gct gta gca gtg 1400 Asp Asn Cys Glu Asp Thr Pro Glu Ala Gly Tyr Phe Ala Val Ala Val 435 440 445 450 gtg aag aaa tca gct tct gac ctc acc tgg gac aat ctg aaa ggc aag 1448 Val Lys Lys Ser Ala Ser Asp Leu Thr Trp Asp Asn Leu Lys Gly Lys 455 460 465 aag tcc tgc cat acg gca gtt ggc aga acc gct ggc tgg aac atc ccc 1496 Lys Ser Cys His Thr Ala Val Gly Arg Thr Ala Gly Trp Asn Ile Pro 470 475 480 atg ggc ctg ctc tac aat aag atc aac cac tgc aga ttt gat gaa ttt 1544 Met Gly Leu Leu Tyr Asn Lys Ile Asn His Cys Arg Phe Asp Glu Phe 485 490 495 ttc agt gaa ggt tgt gcc cct ggg tct aag aaa gac tcc agt ctc tgt 1592 Phe Ser Glu Gly Cys Ala Pro Gly Ser Lys Lys Asp Ser Ser Leu Cys 500 505 510 aag ctg tgt atg ggc tca ggc cta aac ctg tgt gaa ccc aac aac aaa 1640 Lys Leu Cys Met Gly Ser Gly Leu Asn Leu Cys Glu Pro Asn Asn Lys 515 520 525 530 gag gga tac tac ggc tac aca ggc gct ttc agg tgt ctg gtt gag aag 1688 Glu Gly Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly Ala Phe Arg Cys Leu Val Glu Lys 535 540 545 gga gat gtg gcc ttt gtg aaa cac cag act gtc cca cag aac act ggg 1736 Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His Gln Thr Val Pro Gln Asn Thr Gly 550 555 560 gga aaa aac cct gat cca tgg gct aag aat ctg aat gaa aaa gac tat 1784 Gly Lys Asn Pro Asp Pro Trp Ala Lys Asn Leu Asn Glu Lys Asp Tyr 565 570 575 gag ttg ctg tgc ctt gat ggt acc agg aaa cct gtg gag gag tat gcg 1832 Glu Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg Lys Pro Val Glu Glu Tyr Ala 580 585 590 aac tgc cac ctg gcc aga gcc ccg aat cac gct gtg gtc aca cgg aaa 1880 Asn Cys His Leu Ala Arg Ala Pro Asn His Ala Val Val Thr Arg Lys 595 600 605 610 gat aag gaa gct tgc gtc cac aag ata tta cgt caa cag cag cac cta 1928 Asp Lys Glu Ala Cys Val His Lys Ile Leu Arg Gln Gln Gln His Leu 615 620 625 ttt gga agc aac gta act gac tgc tcg ggc aac ttt tgt ttg ttc cgg 1976 Phe Gly Ser Asn Val Thr Asp Cys Ser Gly Asn Phe Cys Leu Phe Arg 630 635 640 tcg gaa acc aag gac ctt ctg ttc aga gat gac aca gta tgt ttg gcc 2024 Ser Glu Thr Lys Asp Leu Leu Phe Arg Asp Asp Thr Val Cys Leu Ala 645 650 655 aaa ctt cat gac aga aac aca tat gaa aaa tac tta gga gaa gaa tat 2072 Lys Leu His Asp Arg Asn Thr Tyr Glu Lys Tyr Leu Gly Glu Glu 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ggc gag gct ttt gat ggg gct cgg gac atg tgg 332 Phe Phe Ser Phe Leu Gly Glu Ala Phe Asp Gly Ala Arg Asp Met Trp 25 30 35 aga gcc tac tct gac atg aga gaa gcc aat tac atc ggc tca gac aaa 380 Arg Ala Tyr Ser Asp Met Arg Glu Ala Asn Tyr Ile Gly Ser Asp Lys 40 45 50 tac ttc cat gct cgg ggg aac tat gat gct gcc aaa agg gga cct ggg 428 Tyr Phe His Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Lys Arg Gly Pro Gly 55 60 65 ggt gcc tgg gct gca gaa gtg atc agc gat gcc aga gag aat atc cag 476 Gly Ala Trp Ala Ala Glu Val Ile Ser Asp Ala Arg Glu Asn Ile Gln 70 75 80 aga ttc ttt ggc cat ggt gcg gag gac tcg ctg gct gat cag gct gcc 524 Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala 85 90 95 100 aat gaa tgg ggc agg agt ggc aaa gac ccc aat cac ttc cga cct gct 572 Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala 105 110 115 ggc ctg cct gag aaa tac tga gcttcctctt cactctgctc tcaggagatc 623 Gly Leu Pro Glu Lys Tyr * 120 tggctgtgag gccctcaggg cagggataca aagcggggag agggtacaca atgggtatct 683 aataaatact taagaggtgg aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 722 <210> 22 <211> 614 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (76)...(468) <400> 22 tatagctcca cggccagaag ataccagcag ctctgccttt actgaaattt cagctggaga 60 aaggtccaca gcaca atg agg ctt ttc aca ggc att gtt ttc tgc tcc ttg 111 Met Arg Leu Phe Thr Gly Ile Val Phe Cys Ser Leu 1 5 10 gtc atg gga gtc acc agt gaa agc tgg cgt tcg ttt ttc aag gag gct 159 Val Met Gly Val Thr Ser Glu Ser Trp Arg Ser Phe Phe Lys Glu Ala 15 20 25 ctc caa ggg gtt ggg gac atg ggc aga gcc tat tgg gac ata atg ata 207 Leu Gln Gly Val Gly Asp Met Gly Arg Ala Tyr Trp Asp Ile Met Ile 30 35 40 tcc aat cac caa aat tca aac aga tat ctc tat gct cgg gga aac tat 255 Ser Asn His Gln Asn Ser Asn Arg Tyr Leu Tyr Ala Arg Gly Asn Tyr 45 50 55 60 gat gct gcc caa aga gga cct ggg ggt gtc tgg gct gct aaa ctc atc 303 Asp Ala Ala Gln Arg Gly Pro Gly Gly Val Trp Ala Ala Lys Leu Ile 65 70 75 agc cgt tcc agg gtc tat ctt cag gga tta ata gac tac tat tta ttt 351 Ser Arg Ser Arg Val Tyr Leu Gln Gly Leu Ile Asp Tyr Tyr Leu Phe 80 85 90 gga aac agc agc act gta ttg gag gac tcg aag tcc aac gag aaa gct 399 Gly Asn Ser Ser Thr Val Leu Glu Asp Ser Lys Ser Asn Glu Lys Ala 95 100 105 gag gaa tgg ggc cgg agt ggc aaa gac ccc gac cgc ttc aga cct gac 447 Glu Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asp Arg Phe Arg Pro Asp 110 115 120 ggc ctg cct aag aaa tac tga gcttcctgct cctctgctct cagggaaact 498 Gly Leu Pro Lys Lys Tyr * 125 130 gggctgtgag ccacacactt ctccccccag acagggacac agggtcactg agctttgtgt 558 ccccaggaac tggtataggg cacctagagg tgttcaataa atgtttgtca aattga 614 <210> 23 <211> 874 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (94)...(702) <400> 23 gggcgggaag acgtgcagcc tgggccgtgg ctgctcactg cgttcggacc cagacccgct 60 gcaggcagca gcagcccccg cccgcgcacg agc atg gag ctc tgg ggg gcc tac 114 Met Glu Leu Trp Gly Ala Tyr 1 5 ctc ctc ctc tgc ctc ttc tcc ctc ctg acc cag gtc acc acc gag cca 162 Leu Leu Leu Cys Leu Phe Ser Leu Leu Thr Gln Val Thr Thr Glu Pro 10 15 20 cca acc cag aag ccc aag aag att gta aat gcc aag aaa gat gtt gtg 210 Pro Thr Gln Lys Pro Lys Lys Ile Val Asn Ala Lys Lys Asp Val Val 25 30 35 aac aca aag atg ttt gag gag ctc aag agc cgt ctg gac acc ctg gcc 258 Asn Thr Lys Met Phe Glu Glu Leu Lys Ser Arg Leu Asp Thr Leu Ala 40 45 50 55 cag gag gtg gcc ctg ctg aag gag cag cag gcc ctg cag acg gtc tgc 306 Gln Glu Val Ala Leu Leu Lys Glu Gln Gln Ala Leu Gln Thr Val Cys 60 65 70 ctg aag ggg acc aag gtg cac atg aaa tgc ttt ctg gcc ttc acc cag 354 Leu Lys Gly Thr Lys Val His Met Lys Cys Phe Leu Ala Phe Thr Gln 75 80 85 acg aag acc ttc cac gag gcc agc gag gac tgc atc tcg cgc ggg ggc 402 Thr Lys Thr Phe His Glu Ala Ser Glu Asp Cys Ile Ser Arg Gly Gly 90 95 100 acc ctg agc acc cct cag act ggc tcg gag aac gac gcc ctg tat gag 450 Thr Leu Ser Thr Pro Gln Thr Gly Ser Glu Asn Asp Ala Leu Tyr Glu 105 110 115 tac ctg cgc cag agc gtg ggc aac gag gcc gag atc tgg ctg ggc ctc 498 Tyr Leu Arg Gln Ser Val Gly Asn Glu Ala Glu Ile Trp Leu Gly Leu 120 125 130 135 aac gac atg gcg gcc gag ggc acc tgg gtg gac atg acc ggc gcc cgc 546 Asn Asp Met Ala Ala Glu Gly Thr Trp Val Asp Met Thr Gly Ala Arg 140 145 150 atc gcc tac aag aac tgg gag act gag atc acc gcg caa ccc gat ggc 594 Ile Ala Tyr Lys Asn Trp Glu Thr Glu Ile Thr Ala Gln Pro Asp Gly 155 160 165 ggc aag acc gag aac tgc gcg gtc ctg tca ggc gcg gcc aac ggc aag 642 Gly Lys Thr Glu Asn Cys Ala Val Leu Ser Gly Ala Ala Asn Gly Lys 170 175 180 tgg ttc gac aag cgc tgc cgc gat cag ctg ccc tac atc tgc cag ttc 690 Trp Phe Asp Lys Arg Cys Arg Asp Gln Leu Pro Tyr Ile Cys Gln Phe 185 190 195 ggg atc gtg tag ccggcggggc gggggccgtg gggggcctgg aggagggcag 742 Gly Ile Val * 200 gagccgcggg aggccgggag gagggtgggg accttgcagc ccccatcctc tccgtgcgct 802 tggagcctct ttttgcaaat aaagttggtg cacgttcgcg gagaggaaaa aaaaaaaaaa 862 aaaaaaaaaa aa 874 <210> 24 <211> 615 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (27)...(470) <400> 24 acagaagtcc actcattctt ggcagg atg gct tct cat cgt ctg ctc ctc ctc 53 Met Ala Ser His Arg Leu Leu Leu Leu 1 5 tgc ctt gct gga ctg gta ttt gtg tct gag gct ggc cct acg ggc acc 101 Cys Leu Ala Gly Leu Val Phe Val Ser Glu Ala Gly Pro Thr Gly Thr 10 15 20 25 ggt gaa tcc aag tgt cct ctg atg gtc aaa gtt cta gat gct gtc cga 149 Gly Glu Ser Lys Cys Pro Leu Met Val Lys Val Leu Asp Ala Val Arg 30 35 40 ggc agt cct gcc atc aat gtg gcc gtg cat gtg ttc aga aag gct gct 197 Gly Ser Pro Ala Ile Asn Val Ala Val His Val Phe Arg Lys Ala Ala 45 50 55 gat gac acc tgg gag cca ttt gcc tct ggg aaa acc agt gag tct gga 245 Asp Asp Thr Trp Glu Pro Phe Ala Ser Gly Lys Thr Ser Glu Ser Gly 60 65 70 gag ctg cat ggg ctc aca act gag gag gaa ttt gta gaa ggg ata tac 293 Glu Leu His Gly Leu Thr Thr Glu Glu Glu Phe Val Glu Gly Ile Tyr 75 80 85 aaa gtg gaa ata gac acc aaa tct tac tgg aag gca ctt ggc atc tcc 341 Lys Val Glu Ile Asp Thr Lys Ser Tyr Trp Lys Ala Leu Gly Ile Ser 90 95 100 105 cca ttc cat gag cat gca gag gtg gta ttc aca gcc aac gac tcc ggc 389 Pro Phe His Glu His Ala Glu Val Val Phe Thr Ala Asn Asp Ser Gly 110 115 120 ccc cgc cgc tac acc att gcc gcc ctg ctg agc ccc tac tcc tat tcc 437 Pro Arg Arg Tyr Thr Ile Ala Ala Leu Leu Ser Pro Tyr Ser Tyr Ser 125 130 135 acc acg gct gtc gtc acc aat ccc aag gaa tga gggacttctc ctccagtgga 490 Thr Thr Ala Val Val Thr Asn Pro Lys Glu * 140 145 cctgaaggac gagggatggg atttcatgta accaagagta ttccattttt actaaagcac 550 tgttttcacc tcatatgcta tgttagaagt ccaggcagag acaataaaac attcctgtga 610 aaggc 615 <210> 25 <211> 2022 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (494)...(1930) <400> 25 caatcatgga tcaatagcta tgtttggaga aggaatttgt ggctgctcca gctactgggc 60 attttgtctg gtccagttca tgtaatctcc caacacccca tgaagcaagg ctttgttaat 120 cctattttac tgaaaatgaa ctaagactca gagagataaa gctgttgccc aatgagcctt 180 ctttctgccc tccagatcca cggtgctaat tccccttccg atgacctaat gattctgagc 240 ttggcaaagg tcttatctcc cagctcgccc aggcccagtg ttccaggaat gtgacctttg 300 ctgcagcagc cgctggaggg ggcagagggg atgggctgga ggttgagcaa acagagcagc 360 agaaaaggca gttcctcttc tccagtgccc tccttccctg tctctgcctc tccctccctt 420 cctcaggcat cagagcggag acttcaggga gaccagagcc cagcttgcca ggcactgagc 480 tagaagccct gcc atg gca ccc ctg aga ccc ctt ctc ata ctg gcc ctg 529 Met Ala Pro Leu Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ala Leu 1 5 10 ctg gca tgg gtt gct ctg gct gac caa gag tca tgc aag ggc cgc tgc 577 Leu Ala Trp Val Ala Leu Ala Asp Gln Glu Ser Cys Lys Gly Arg Cys 15 20 25 act gag ggc ttc aac gtg gac aag aag tgc cag tgt gac gag ctc tgc 625 Thr Glu Gly Phe Asn Val Asp Lys Lys Cys Gln Cys Asp Glu Leu Cys 30 35 40 tct tac tac cag agc tgc tgc aca gac tat acg gct gag tgc aag ccc 673 Ser Tyr Tyr Gln Ser Cys Cys Thr Asp Tyr Thr Ala Glu Cys Lys Pro 45 50 55 60 caa gtg act cgc ggg gat gtg ttc act atg ccg gag gat gag tac acg 721 Gln Val Thr Arg Gly Asp Val Phe Thr Met Pro Glu Asp Glu Tyr Thr 65 70 75 gtc tat gac gat ggc gag gag aaa aac aat gcc act gtc cat gaa cag 769 Val Tyr Asp Asp Gly Glu Glu Lys Asn Asn Ala Thr Val His Glu Gln 80 85 90 gtg ggg ggc ccc tcc ctg acc tct gac ctc cag gcc cag tcc aaa ggg 817 Val Gly Gly Pro Ser Leu Thr Ser Asp Leu Gln Ala Gln Ser Lys Gly 95 100 105 aat cct gag cag aca cct gtt ctg aaa cct gag gaa gag gcc cct gcg 865 Asn Pro Glu Gln Thr Pro Val Leu Lys Pro Glu Glu Glu Ala Pro Ala 110 115 120 cct gag gtg ggc gcc tct aag cct gag ggg ata gac tca agg cct gag 913 Pro Glu Val Gly Ala Ser Lys Pro Glu Gly Ile Asp Ser Arg Pro Glu 125 130 135 140 acc ctt cat cca ggg aga cct cag ccc cca gca gag gag gag ctg tgc 961 Thr Leu His Pro Gly Arg Pro Gln Pro Pro Ala Glu Glu Glu Leu Cys 145 150 155 agt ggg aag ccc ttc gac gcc ttc acc gac ctc aag aac ggt tcc ctc 1009 Ser Gly Lys Pro Phe Asp Ala Phe Thr Asp Leu Lys Asn Gly Ser Leu 160 165 170 ttt gcc ttc cga ggg cag tac tgc tat gaa ctg gac gaa aag gca gtg 1057 Phe Ala Phe Arg Gly Gln Tyr Cys Tyr Glu Leu Asp Glu Lys Ala Val 175 180 185 agg cct ggg tac ccc aag ctc atc cga gat gtc tgg ggc atc gag ggc 1105 Arg Pro Gly Tyr Pro Lys Leu Ile Arg Asp Val Trp Gly Ile Glu Gly 190 195 200 ccc atc gat gcc gcc ttc acc cgc atc aac tgt cag ggg aag acc tac 1153 Pro Ile Asp Ala Ala Phe Thr Arg Ile Asn Cys Gln Gly Lys Thr Tyr 205 210 215 220 ctc ttc aag ggt agt cag tac tgg cgc ttt gag gat ggt gtc ctg gac 1201 Leu Phe Lys Gly Ser Gln Tyr Trp Arg Phe Glu Asp Gly Val Leu Asp 225 230 235 cct gat tac ccc cga aat atc tct gac ggc ttc gat ggc atc ccg gac 1249 Pro Asp Tyr Pro Arg Asn Ile Ser Asp Gly Phe Asp Gly Ile Pro Asp 240 245 250 aac gtg gat gca gcc ttg gcc ctc cct gcc cat agc tac agt ggc cgg 1297 Asn Val Asp Ala Ala Leu Ala Leu Pro Ala His Ser Tyr Ser Gly Arg 255 260 265 gag cgg gtc tac ttc ttc aag ggg aaa cag tac tgg gag tac cag ttc 1345 Glu Arg Val Tyr Phe Phe Lys Gly Lys Gln Tyr Trp Glu Tyr Gln Phe 270 275 280 cag cac cag ccc agt cag gag gag tgt gaa ggc agc tcc ctg tcg gct 1393 Gln His Gln Pro Ser Gln Glu Glu Cys Glu Gly Ser Ser Leu Ser Ala 285 290 295 300 gtg ttt gaa cac ttt gcc atg atg cag cgg gac agc tgg gag gac atc 1441 Val Phe Glu His Phe Ala Met Met Gln Arg Asp Ser Trp Glu Asp Ile 305 310 315 ttc gag ctt ctc ttc tgg ggc aga acc tct gct ggt acc aga cag ccc 1489 Phe Glu Leu Leu Phe Trp Gly Arg Thr Ser Ala Gly Thr Arg Gln Pro 320 325 330 cag ttc att agc cgg gac tgg cac ggt gtg cca ggg caa gtg gac gca 1537 Gln Phe Ile Ser Arg Asp Trp His Gly Val Pro Gly Gln Val Asp Ala 335 340 345 gcc atg gct ggc cgc atc tac atc tca ggc atg gca ccc cgc ccc tcc 1585 Ala Met Ala Gly Arg Ile Tyr Ile Ser Gly Met Ala Pro Arg Pro Ser 350 355 360 ttg gcc aag aaa caa agg ttt agg cat cgc aac cgc aaa ggc tac cgt 1633 Leu Ala Lys Lys Gln Arg Phe Arg His Arg Asn Arg Lys Gly Tyr Arg 365 370 375 380 tca caa cga ggc cac agc cgt ggc cgc aac cag aac tcc cgc cgg cca 1681 Ser Gln Arg Gly His Ser Arg Gly Arg Asn Gln Asn Ser Arg Arg Pro 385 390 395 tcc cgc gcc atg tgg ctg tcc ttg ttc tcc agt gag gag agc aac ttg 1729 Ser Arg Ala Met Trp Leu Ser Leu Phe Ser Ser Glu Glu Ser Asn Leu 400 405 410 gga gcc aac aac tat gat gac tac agg atg gac tgg ctt gtg cct gcc 1777 Gly Ala Asn Asn Tyr Asp Asp Tyr Arg Met Asp Trp Leu Val Pro Ala 415 420 425 acc tgt gaa ccc atc cag agt gtc ttc ttc ttc tct gga gac aag tac 1825 Thr Cys Glu Pro Ile Gln Ser Val Phe Phe Phe Ser Gly Asp Lys Tyr 430 435 440 tac cga gtc aat ctt cgc aca cgg cga gtg gac act gtg gac cct ccc 1873 Tyr Arg Val Asn Leu Arg Thr Arg Arg Val Asp Thr Val Asp Pro Pro 445 450 455 460 tac cca cgc tcc atc gct cag tac tgg ctg ggc tgc cca gct cct ggc 1921 Tyr Pro Arg Ser Ile Ala Gln Tyr Trp Leu Gly Cys Pro Ala Pro Gly 465 470 475 cat ctg tag gagtcagagc ccacatggcc gggccctctg tagctccctc 1970 His Leu * ctcccatctc cttcccccag cccaataaag gtcccttagc cccgagttta aa 2022 <210> 26 <211> 1166 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (7)...(894) <400> 26 gcaaga atg gtg cct gtc ctg ctg tct ctg ctg ctg ctt ctg ggt cct 48 Met Val Pro Val Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro 1 5 10 gct gtc ccc cag gag aac caa gat ggt cgt tac tct ctg acc tat atc 96 Ala Val Pro Gln Glu Asn Gln Asp Gly Arg Tyr Ser Leu Thr Tyr Ile 15 20 25 30 tac act ggg ctg tcc aag cat gtt gaa gac gtc ccc gcg ttt cag gcc 144 Tyr Thr Gly Leu Ser Lys His Val Glu Asp Val Pro Ala Phe Gln Ala 35 40 45 ctt ggc tca ctc aat gac ctc cag ttc ttt aga tac aac agt aaa gac 192 Leu Gly Ser Leu Asn Asp Leu Gln Phe Phe Arg Tyr Asn Ser Lys Asp 50 55 60 agg aag tct cag ccc atg gga ctc tgg aga cag gtg gaa gga atg gag 240 Arg Lys Ser Gln Pro Met Gly Leu Trp Arg Gln Val Glu Gly Met Glu 65 70 75 gat tgg aag cag gac agc caa ctt cag aag gcc agg gag gac atc ttt 288 Asp Trp Lys Gln Asp Ser Gln Leu Gln Lys Ala Arg Glu Asp Ile Phe 80 85 90 atg gag acc ctg aaa gac att gtg gag tat tac aac gac agt aac ggg 336 Met Glu Thr Leu Lys Asp Ile Val Glu Tyr Tyr Asn Asp Ser Asn Gly 95 100 105 110 tct cac gta ttg cag gga agg ttt ggt tgt gag atc gag aat aac aga 384 Ser His Val Leu Gln Gly Arg Phe Gly Cys Glu Ile Glu Asn Asn Arg 115 120 125 agc agc gga gca ttc tgg aaa tat tac tat gat gga aag gac tac att 432 Ser Ser Gly Ala Phe Trp Lys Tyr Tyr Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile 130 135 140 gaa ttc aac aaa gaa atc cca gcc tgg gtc ccc ttc gac cca gca gcc 480 Glu Phe Asn Lys Glu Ile Pro Ala Trp Val Pro Phe Asp Pro Ala Ala 145 150 155 cag ata acc aag cag aag tgg gag gca gaa cca gtc tac gtg cag cgg 528 Gln Ile Thr Lys Gln Lys Trp Glu Ala Glu Pro Val Tyr Val Gln Arg 160 165 170 gcc aag gct tac ctg gag gag gag tgc cct gcg act ctg cgg aaa tac 576 Ala Lys Ala Tyr Leu Glu Glu Glu Cys Pro Ala Thr Leu Arg Lys Tyr 175 180 185 190 ctg aaa tac agc aaa aat atc ctg gac cgg caa gat cct ccc tct gtg 624 Leu Lys Tyr Ser Lys Asn Ile Leu Asp Arg Gln Asp Pro Pro Ser Val 195 200 205 gtg gtc acc agc cac cag gcc cca gga gaa aag aag aaa ctg aag tgc 672 Val Val Thr Ser His Gln Ala Pro Gly Glu Lys Lys Lys Leu Lys Cys 210 215 220 ctg gcc tac gac ttc tac cca ggg aaa att gat gtg cac tgg act cgg 720 Leu Ala Tyr Asp Phe Tyr Pro Gly Lys Ile Asp Val His Trp Thr Arg 225 230 235 gcc ggc gag gtg cag gag cct gag tta cgg gga gat gtt ctt cac aat 768 Ala Gly Glu Val Gln Glu Pro Glu Leu Arg Gly Asp Val Leu His Asn 240 245 250 gga aat ggc act tac cag tcc tgg gtg gtg gtg gca gtg ccc ccg cag 816 Gly Asn Gly Thr Tyr Gln Ser Trp Val Val Val Ala Val Pro Pro Gln 255 260 265 270 gac aca gcc ccc tac tcc tgc cac gtg cag cac agc agc ctg gcc cag 864 Asp Thr Ala Pro Tyr Ser Cys His Val Gln His Ser Ser Leu Ala Gln 275 280 285 ccc ctc gtg gtg ccc tgg gag gcc agc tag gaagcaaggg ttggaggcaa 914 Pro Leu Val Val Pro Trp Glu Ala Ser * 290 295 tgtgggatct cagacccagt agctgccctt cctgcctgat gtgggagctg aaccacagaa 974 atcacagtca atggatccac aaggcctgag gagcagtgtg gggggacaga caggaggtgg 1034 atttggagac cgaagactgg gatgcctgtc ttgagtagac ttggacccaa aaaatcatct 1094 caccttgagc ccacccccac cccattgtct aatctgtaga agctaataaa taatcatccc 1154 tccttgccta gc 1166 <210> 27 <211> 418 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Met Pro Ser Ser Val Ser Trp Gly Ile Leu Leu Leu Ala Gly Leu Cys 1 5 10 15 Cys Leu Val Pro Val Ser Leu Ala Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala 20 25 30 Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn 35 40 45 Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln 50 55 60 Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser 65 70 75 80 Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr 85 90 95 His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro 100 105 110 Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn 115 120 125 Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu 130 135 140 Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys 145 150 155 160 Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu 165 170 175 Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys 180 185 190 Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu 195 200 205 Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val 210 215 220 Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val 225 230 235 240 Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys 245 250 255 Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala 260 265 270 Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu 275 280 285 Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp 290 295 300 Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr 305 310 315 320 Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe 325 330 335 Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys 340 345 350 Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly 355 360 365 Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile 370 375 380 Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu 385 390 395 400 Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr 405 410 415 Gln Lys <210> 28 <211> 352 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Met Arg Ser Leu Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Cys Leu Ala 1 5 10 15 Val Ser Ala Gly Pro Val Pro Thr Pro Pro Asp Asn Ile Gln Val Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Asn Ile Ser Arg Ile Tyr Gly Lys Trp Tyr Asn Leu Ala 35 40 45 Ile Gly Ser Thr Cys Pro Trp Leu Lys Lys Ile Met Asp Arg Met Thr 50 55 60 Val 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Val Phe Ser Thr Glu Ala Thr 305 310 315 320 Gln Trp Arg Pro Ser Leu Val Pro Ala Ser Ala Glu Asn Val Asn Lys 325 330 335 Ala Arg Ser Phe Ala Ala Gly Ile Gln Ala Leu Gly Gly Thr Asn Ile 340 345 350 Asn Asp Ala Met Leu Met Ala Val Gln Leu Leu Asp Ser Ser Asn Gln 355 360 365 Glu Glu Arg Leu Pro Glu Gly Ser Val Ser Leu Ile Ile Leu Leu Thr 370 375 380 Asp Gly Asp Pro Thr Val Gly Glu Thr Asn Pro Arg Ser Ile Gln Asn 385 390 395 400 Asn Val Arg Glu Ala Val Ser Gly Arg Tyr Ser Leu Phe Cys Leu Gly 405 410 415 Phe Gly Phe Asp Val Ser Tyr Ala Phe Leu Glu Lys Leu Ala Leu Asp 420 425 430 Asn Gly Gly Leu Ala Arg Arg Ile His Glu Asp Ser Asp Ser Ala Leu 435 440 445 Gln Leu Gln Asp Phe Tyr Gln Glu Val Ala Asn Pro Leu Leu Thr Ala 450 455 460 Val Thr Phe Glu Tyr Pro Ser Asn Ala Val Glu Glu Val Thr Gln Asn 465 470 475 480 Asn Phe Arg Leu Leu Phe Lys Gly Ser Glu Met Val Val Ala Gly Lys 485 490 495 Leu Gln Asp Arg Gly Pro Asp Val Leu Thr Ala Thr Val Ser Gly Lys 500 505 510 Leu Pro Thr Gln Asn Ile Thr Phe Gln Thr Glu Ser Ser Val Ala Glu 515 520 525 Gln Glu Ala Glu Phe Gln Ser Pro Lys Tyr Ile Phe His Asn Phe Met 530 535 540 Glu Arg Leu Trp Ala Tyr Leu Thr Ile Gln Gln Leu Leu Glu Gln Thr 545 550 555 560 Val Ser Ala Ser Asp Ala Asp Gln Gln Ala Leu Arg Asn Gln Ala Leu 565 570 575 Asn Leu Ser Leu Ala Tyr Ser Phe Val Thr Pro Leu Thr Ser Met Val 580 585 590 Val Thr Lys Pro Asp Asp Gln Glu Gln Ser Gln Val Ala Glu Lys Pro 595 600 605 Met Glu Gly Glu Ser Arg Asn Arg Asn Val His Ser Gly Ser Thr Phe 610 615 620 Phe Lys Tyr Tyr Leu Gln Gly Ala Lys Ile Pro Lys Pro Glu Ala Ser 625 630 635 640 Phe Ser Pro Arg Arg Gly Trp Asn Arg Gln Ala Gly Ala Ala Gly Ser 645 650 655 Arg Met Asn Phe Arg Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Gln Leu Gly Leu 660 665 670 Pro Gly Pro Pro Asp Val Pro Asp His Ala Ala Tyr His Pro Phe Arg 675 680 685 Arg Leu Ala Ile Leu Pro Ala Ser Ala Pro Pro Ala Thr Ser Asn Pro 690 695 700 Asp Pro Ala Val Ser Arg Val Met Asn Met Lys Ile Glu Glu Thr Thr 705 710 715 720 Met Thr Thr Gln Thr Pro Ala Pro Ile Gln Ala Pro Ser Ala Ile Leu 725 730 735 Pro Leu Pro Gly Gln Ser Val Glu Arg Leu Cys Val Asp Pro Arg His 740 745 750 Arg Gln Gly Pro Val Asn Leu Leu Ser Asp Pro Glu Gln Gly Val Glu 755 760 765 Val Thr Gly Gln Tyr Glu Arg Glu Lys Ala Gly Phe Ser Trp Ile Glu 770 775 780 Val Thr Phe Lys Asn Pro Leu Val Trp Val His Ala Ser Pro Glu His 785 790 795 800 Val Val Val Thr Arg Asn Arg Arg Ser Ser Ala Tyr Lys Trp Lys Glu 805 810 815 Thr Leu Phe Ser Val Met Pro Gly Leu Lys Met Thr Met Asp Lys Thr 820 825 830 Gly Leu Leu Leu Leu Ser Asp Pro Asp Lys Val Thr Ile Gly Leu Leu 835 840 845 Phe Trp Asp Gly Arg Gly Glu Gly Leu Arg Leu Leu Leu Arg Asp Thr 850 855 860 Asp Arg Phe Ser Ser His Val Gly Gly Thr Leu Gly Gln Phe Tyr Gln 865 870 875 880 Glu Val Leu Trp Gly Ser Pro Ala Ala Ser Asp Asp Gly Arg Arg Thr 885 890 895 Leu Arg Val Gln Gly Asn Asp His Ser Ala Thr Arg Glu Arg Arg Leu 900 905 910 Asp Tyr Gln Glu Gly Pro Pro Gly Val Glu Ile Ser Cys Trp Ser Val 915 920 925 Glu Leu 930 <210> 43 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Met Val Asn Pro Thr Val Phe Phe Asp Ile Ala Val Asp Gly Glu Pro 1 5 10 15 Leu Gly Arg Val Ser Phe Glu Leu Phe Ala Asp Lys Val Pro Lys Thr 20 25 30 Ala Glu Asn Phe Arg Ala Leu Ser Thr Gly Glu Lys Gly Phe Gly Tyr 35 40 45 Lys Gly Ser Cys Phe His Arg Ile Ile Pro Gly Phe Met Cys Gln Gly 50 55 60 Gly Asp Phe Thr Arg His Asn Gly Thr Gly Gly Lys Ser Ile Tyr Gly 65 70 75 80 Glu Lys Phe Glu Asp Glu Asn Phe Ile Leu Lys His Thr Gly Pro Gly 85 90 95 Ile Leu Ser Met Ala Asn Ala Gly Pro Asn Thr Asn Gly Ser Gln Phe 100 105 110 Phe Ile Cys Thr Ala Lys Thr Glu Trp Leu Asp Gly Lys His Val Val 115 120 125 Phe Gly Lys Val Lys Glu Gly Met Asn Ile Val Glu Ala Met Glu Arg 130 135 140 Phe Gly Ser Arg Asn Gly Lys Thr Ser Lys Lys Ile Thr Ile Ala Asp 145 150 155 160 Cys Gly Gln Leu Glu 165 <210> 44 <211> 226 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Met Ala Arg Leu Leu Gln Ala Ser Cys Leu Leu Ser Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 Gly Phe Val Ser Gln Ser Arg Gly Gln Glu Lys Ser Lys Met Asp Cys 20 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Leu Asp Thr Thr Pro Ser Cys Asn Ser Ala Arg Pro 1 5 10 15 Leu His Ala Leu Gln Val Leu Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Ser Ser Thr Lys Gly Gln Thr Lys Arg Asn Leu Ala Lys Gly 35 40 45 Lys Glu Glu Ser Leu Asp Ser Asp Leu Tyr Ala Glu Leu Arg Cys Met 50 55 60 Cys Ile Lys Thr Thr Ser Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Leu 65 70 75 80 Glu Val Ile Gly Lys Gly Thr His Cys Asn Gln Val Glu Val Ile Ala 85 90 95 Thr Leu Lys Asp Gly Arg Lys Ile Cys Leu Asp Pro Asp Ala Pro Arg 100 105 110 Ile Lys Lys Ile Val Gln Lys Lys Leu Ala Gly Asp Glu Ser Ala Asp 115 120 125 <210> 46 <211> 698 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu 1 5 10 15 Cys Leu Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu 20 25 30 His Glu Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val 35 40 45 Ile Pro Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr 50 55 60 Leu Asp Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr 65 70 75 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Gln Glu His Phe Gly Lys Asp Lys Ser Lys Glu Phe Gln Leu Phe 290 295 300 Ser Ser Pro His Gly Lys Asp Leu Leu Phe Lys Asp Ser Ala His Gly 305 310 315 320 Phe Leu Lys Val Pro Pro Arg Met Asp Ala Lys Met Tyr Leu Gly Tyr 325 330 335 Glu Tyr Val Thr Ala Ile Arg Asn Leu Arg Glu Gly Thr Cys Pro Glu 340 345 350 Ala Pro Thr Asp Glu Cys Lys Pro Val Lys Trp Cys Ala Leu Ser His 355 360 365 His Glu Arg Leu Lys Cys Asp Glu Trp Ser Val Asn Ser Val Gly Lys 370 375 380 Ile Glu Cys Val Ser Ala Glu Thr Thr Glu Asp Cys Ile Ala Lys Ile 385 390 395 400 Met Asn Gly Glu Ala Asp Ala Met Ser Leu Asp Gly Gly Phe Val Tyr 405 410 415 Ile Ala Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Tyr Asn 420 425 430 Lys Ser Asp Asn Cys Glu Asp Thr Pro Glu Ala Gly Tyr Phe Ala Val 435 440 445 Ala Val Val Lys Lys Ser Ala Ser Asp Leu Thr Trp Asp Asn Leu Lys 450 455 460 Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Ala Val Gly Arg Thr Ala Gly Trp Asn 465 470 475 480 Ile Pro Met Gly Leu Leu Tyr Asn Lys Ile Asn His Cys Arg Phe Asp 485 490 495 Glu Phe Phe Ser Glu Gly Cys Ala Pro Gly Ser Lys Lys Asp Ser Ser 500 505 510 Leu Cys Lys Leu Cys Met Gly Ser Gly Leu Asn Leu Cys Glu Pro Asn 515 520 525 Asn Lys Glu Gly Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly Ala Phe Arg Cys Leu Val 530 535 540 Glu Lys Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His Gln Thr Val Pro Gln Asn 545 550 555 560 Thr Gly Gly Lys Asn Pro Asp Pro Trp Ala Lys Asn Leu Asn Glu Lys 565 570 575 Asp Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg Lys Pro Val Glu Glu 580 585 590 Tyr Ala Asn Cys His Leu Ala Arg Ala Pro Asn His Ala Val Val Thr 595 600 605 Arg Lys Asp Lys Glu Ala Cys Val His Lys Ile Leu Arg Gln Gln Gln 610 615 620 His Leu Phe Gly Ser Asn Val Thr Asp Cys Ser Gly Asn Phe Cys Leu 625 630 635 640 Phe Arg Ser Glu Thr Lys Asp Leu Leu Phe Arg Asp Asp Thr Val Cys 645 650 655 Leu Ala Lys Leu His Asp Arg Asn Thr Tyr Glu Lys Tyr Leu Gly Glu 660 665 670 Glu Tyr Val Lys Ala Val Gly Asn Leu Arg Lys Cys Ser Thr Ser Ser 675 680 685 Leu Leu Glu Ala Cys Thr Phe Arg Arg Pro 690 695 <210> 47 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 Met Lys Leu Leu Thr Gly Leu Val Phe Cys Ser Leu Val Leu Gly Val 1 5 10 15 Ser Ser Arg Ser Phe Phe Ser Phe Leu Gly Glu Ala Phe Asp Gly Ala 20 25 30 Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser Asp Met Arg Glu Ala Asn Tyr Ile 35 40 45 Gly Ser Asp Lys Tyr Phe His Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Lys 50 55 60 Arg Gly Pro Gly Gly Val Trp Ala Ala Glu Ala Ile Ser Asp Ala Arg 65 70 75 80 Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala 85 90 95 Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His 100 105 110 Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 115 120 <210> 48 <211> 130 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 Met Arg Leu Phe Thr Gly Ile Val Phe Cys Ser Leu Val Met Gly Val 1 5 10 15 Thr Ser Glu Ser Trp Arg Ser Phe Phe Lys Glu Ala Leu Gln Gly Val 20 25 30 Gly Asp Met Gly Arg Ala Tyr Trp Asp Ile Met Ile Ser Asn His Gln 35 40 45 Asn Ser Asn Arg Tyr Leu Tyr Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Gln 50 55 60 Arg Gly Pro Gly Gly Val Trp Ala Ala Lys Leu Ile Ser Arg Ser Arg 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Gly Leu Ile Asp Tyr Tyr Leu Phe Gly Asn Ser Ser 85 90 95 Thr Val Leu Glu Asp Ser Lys Ser Asn Glu Lys Ala Glu Glu Trp Gly 100 105 110 Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asp Arg Phe Arg Pro Asp Gly Leu Pro Lys 115 120 125 Lys Tyr 130 <210> 49 <211> 202 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 Met Glu Leu Trp Gly Ala Tyr Leu Leu Leu Cys Leu Phe Ser Leu Leu 1 5 10 15 Thr Gln Val Thr Thr Glu Pro Pro Thr Gln Lys Pro Lys Lys Ile Val 20 25 30 Asn Ala Lys Lys Asp Val Val Asn Thr Lys Met Phe Glu Glu Leu Lys 35 40 45 Ser Arg Leu Asp Thr Leu Ala Gln Glu Val Ala Leu Leu Lys Glu Gln 50 55 60 Gln Ala Leu Gln Thr Val Cys Leu Lys Gly Thr Lys Val His Met Lys 65 70 75 80 Cys Phe Leu Ala Phe Thr Gln Thr Lys Thr Phe His Glu Ala Ser Glu 85 90 95 Asp Cys Ile Ser Arg Gly Gly Thr Leu Ser Thr Pro Gln Thr Gly Ser 100 105 110 Glu Asn Asp Ala Leu Tyr Glu Tyr Leu Arg Gln Ser Val Gly Asn Glu 115 120 125 Ala Glu Ile Trp Leu Gly Leu Asn Asp Met Ala Ala Glu Gly Thr Trp 130 135 140 Val Asp Met Thr Gly Ala Arg Ile Ala Tyr Lys Asn Trp Glu Thr Glu 145 150 155 160 Ile Thr Ala Gln Pro Asp Gly Gly Lys Thr Glu Asn Cys Ala Val Leu 165 170 175 Ser Gly Ala Ala Asn Gly Lys Trp Phe Asp Lys Arg Cys Arg Asp Gln 180 185 190 Leu Pro Tyr Ile Cys Gln Phe Gly Ile Val 195 200 <210> 50 <211> 147 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 Met Ala Ser His Arg Leu Leu Leu Leu Cys Leu Ala Gly Leu Val Phe 1 5 10 15 Val Ser Glu Ala Gly Pro Thr Gly Thr Gly Glu Ser Lys Cys Pro Leu 20 25 30 Met Val Lys Val Leu Asp Ala Val Arg Gly Ser Pro Ala Ile Asn Val 35 40 45 Ala Val His Val Phe Arg Lys Ala Ala Asp Asp Thr Trp Glu Pro Phe 50 55 60 Ala Ser Gly Lys Thr Ser Glu Ser Gly Glu Leu His Gly Leu Thr Thr 65 70 75 80 Glu Glu Glu Phe Val Glu Gly Ile Tyr Lys Val Glu Ile Asp Thr Lys 85 90 95 Ser Tyr Trp Lys Ala Leu Gly Ile Ser Pro Phe His Glu His Ala Glu 100 105 110 Val Val Phe Thr Ala Asn Asp Ser Gly Pro Arg Arg Tyr Thr Ile Ala 115 120 125 Ala Leu Leu Ser Pro Tyr Ser Tyr Ser Thr Thr Ala Val Val Thr Asn 130 135 140 Pro Lys Glu 145 <210> 51 <211> 478 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Met Ala Pro Leu Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ala Leu Leu Ala Trp Val 1 5 10 15 Ala Leu Ala Asp Gln Glu Ser Cys Lys Gly Arg Cys Thr Glu Gly Phe 20 25 30 Asn Val Asp Lys Lys Cys Gln Cys Asp Glu Leu Cys Ser Tyr Tyr Gln 35 40 45 Ser Cys Cys Thr Asp Tyr Thr Ala Glu Cys Lys Pro Gln Val Thr Arg 50 55 60 Gly Asp Val Phe Thr Met Pro Glu Asp Glu Tyr Thr Val Tyr Asp Asp 65 70 75 80 Gly Glu Glu Lys Asn Asn Ala Thr Val His Glu Gln Val Gly Gly Pro 85 90 95 Ser Leu Thr Ser Asp Leu Gln Ala Gln Ser Lys Gly Asn Pro Glu Gln 100 105 110 Thr Pro Val Leu Lys Pro Glu Glu Glu Ala Pro Ala Pro Glu Val Gly 115 120 125 Ala Ser Lys Pro Glu Gly Ile Asp Ser Arg Pro Glu Thr Leu His Pro 130 135 140 Gly Arg Pro Gln Pro Pro Ala Glu Glu Glu Leu Cys Ser Gly Lys Pro 145 150 155 160 Phe Asp Ala Phe Thr Asp Leu Lys Asn Gly Ser Leu Phe Ala Phe Arg 165 170 175 Gly Gln Tyr Cys Tyr Glu Leu Asp Glu Lys Ala Val Arg Pro Gly Tyr 180 185 190 Pro Lys Leu Ile Arg Asp Val Trp Gly 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Ser Asn Leu Gly Ala Asn Asn 405 410 415 Tyr Asp Asp Tyr Arg Met Asp Trp Leu Val Pro Ala Thr Cys Glu Pro 420 425 430 Ile Gln Ser Val Phe Phe Phe Ser Gly Asp Lys Tyr Tyr Arg Val Asn 435 440 445 Leu Arg Thr Arg Arg Val Asp Thr Val Asp Pro Pro Tyr Pro Arg Ser 450 455 460 Ile Ala Gln Tyr Trp Leu Gly Cys Pro Ala Pro Gly His Leu 465 470 475 <210> 52 <211> 295 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Met Val Pro Val Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Val 1 5 10 15 Pro Gln Glu Asn Gln Asp Gly Arg Tyr Ser Leu Thr Tyr Ile Tyr Thr 20 25 30 Gly Leu Ser Lys His Val Glu Asp Val Pro Ala Phe Gln Ala Leu Gly 35 40 45 Ser Leu Asn Asp Leu Gln Phe Phe Arg Tyr Asn Ser Lys Asp Arg Lys 50 55 60 Ser Gln Pro Met Gly Leu Trp Arg Gln Val Glu Gly Met Glu Asp Trp 65 70 75 80 Lys Gln Asp Ser Gln Leu Gln Lys Ala Arg Glu Asp Ile Phe Met Glu 85 90 95 Thr Leu Lys Asp Ile Val Glu Tyr Tyr Asn Asp Ser Asn Gly Ser His 100 105 110 Val Leu Gln Gly Arg Phe Gly Cys Glu Ile Glu Asn Asn Arg Ser Ser 115 120 125 Gly Ala Phe Trp Lys Tyr Tyr Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Glu Phe 130 135 140 Asn Lys Glu Ile Pro Ala Trp Val Pro Phe Asp Pro Ala Ala Gln Ile 145 150 155 160 Thr Lys Gln Lys Trp Glu Ala Glu Pro Val Tyr Val Gln Arg Ala Lys 165 170 175 Ala Tyr Leu Glu Glu Glu Cys Pro Ala Thr Leu Arg Lys Tyr Leu Lys 180 185 190 Tyr Ser Lys Asn Ile Leu Asp Arg Gln Asp Pro Pro Ser Val Val Val 195 200 205 Thr Ser His Gln Ala Pro Gly Glu Lys Lys Lys Leu Lys Cys Leu Ala 210 215 220 Tyr Asp Phe Tyr Pro Gly Lys Ile Asp Val His Trp Thr Arg Ala Gly 225 230 235 240 Glu Val Gln Glu Pro Glu Leu Arg Gly Asp Val Leu His Asn Gly Asn 245 250 255 Gly Thr Tyr Gln Ser Trp Val Val Val Ala Val Pro Pro Gln Asp Thr 260 265 270 Ala Pro Tyr Ser Cys His Val Gln His Ser Ser Leu Ala Gln Pro Leu 275 280 285 Val Val Pro Trp Glu Ala Ser 290 295

Claims (23)

  1. 난소암 진단 방법으로서,
    상기 방법은 신체 샘풀에서 하나 이상의 바이오마커의 과다 발현을 검출하는 단계를 포함하며,
    상기 바이오마커의 과다 발현 검출로 난소암을 나타내는 샘플을 특이적으로 동정하며,
    상기 바이오마커는 급성기 반응 물질(acute phase reactant); 지단백질; 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질; 세포자살 조절자; 헤모글로빈, 헴 또는 철에 결합하는 단백질; 세포 구조 단백질; 대사 부산물 무독화 효소; 성장 인자 및 호르몬 트랜스포터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 바이오마커는 α-1-안티트립신, AMBP, 칼그라뉼린 B, 카보닉 안하이드라제(carbonic anhydrase), 클러스테린(clusterin), 코필린(ccofilin)(비-근육 이소폼), 피콜린(ficolin) 2, 피콜린 3, 겔솔린(gelsolin), 헵토글로빈(haptoglobin), 헵토글로빈 관련 바이오마커, 헤모펙신(hernopexin), 인터-α-트립신 저해제(inter-α-trypsin inhibitor), 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A), 혈장 글루타티온 페록시다제(plasma glutathione peroxidase), 혈소판 염기성 단백질(platelet basic protein), 세로트랜스페린(serotransferrin), 혈청 아밀로이드 A4 단백질, 테트라넥틴(tetranectin), 트랜스티레틴(transthyretin), 비트로넥틴(vitronectin) 및 아연-α-2-당단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  3. 신체 샘플에서 2개 이상의 바이오마커의 과다 발현을 검출하는 단계를 포함하며, 상기 바이오마커의 과다 발현 검출로 난소암을 나타내는 샘플을 특이적으로 동정하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 바이오마커의 과다 발현 검출로 양성 증식을 나타내는 샘플로부터 난소암을 나타내는 샘플을 구별하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 방법은 초기 단계의 난소암 검출을 가능하게 하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 바이오마커는 초기 단계의 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 바이오마커는 급성기 반응 물질; 지단백질; 보체 시 스템 조절에 관여하는 단백질; 세포자살 조절자; 헤모글로빈, 헴 또는 철에 결합하는 단백질; 세포 구조 단백질; 대사 부산물 무독화 효소; 성장 인자; 및 호르몬 트랜스포터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 바이오마커는 α-1-안티트립신, AMBP, 칼그라뉼린 B, 카보닉 안하이드라제, 클러스테린, 코필린(비-근육 이소폼), 피콜린 2, 피콜린 3, 겔솔린, 헵토글로빈, 헵토글로빈 관련 바이오마커, 헤모펙신, 인터-α-트립신 저해제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A, 혈장 글루타티온 페록시다제, 혈소판 염기성 단백질, 세로트랜스페린, 혈청 아밀로이드 A4 단백질, 테트라넥틴, 트랜스티레틴, 비트로넥틴 및 아연-α-2-당단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  9. 제 3항에 있어서, 상기 샘플은 혈청 샘플인 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  10. 제 3항에 있어서, 상기 바이오마커의 과다 발현 검출은 항체를 이용하여 바이오마커 단백질의 발현을 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  11. 제 3항에 있어서, 상기 바이오마커의 과다 발현 검출은 핵산 혼성화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  12. a) 환자로부터 신체 샘플을 수집하는 단계;
    b) 난소암에서 선택적으로 과다 발현되며, 급성기 반응 물질; 지단백질; 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질; 세포자살 조절자; 헤모글로빈; 헴 또는 철에 결합하는 단백질; 세포 구조 단백질; 대사 부산물 무독화 효소; 성장 인자; 및 호르몬 트랜스포터로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이오마커 단백질에, 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체를, 상기 샘플과 접촉시키는 단계; 및
    c) 상기 바이오마커 단백질에 대한 상기 항체의 결합성을 측정하는 단계;
    를 포함하는 난소암 진단 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 바이오마커는 α-1-안티트립신, AMBP, 칼그라뉼린 B, 카보닉 안하이드라제, 클러스테린, 코필린(비-근육 이소폼), 피콜린 2, 피콜린 3, 겔솔린, 헵토글로빈, 헵토글로빈 관련 바이오마커, 헤모펙신, 인터-α-트립신 저해제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A, 혈장 글루타티온 페록시다제, 혈소판 염기성 단백질, 세로트랜스페린, 혈청 아밀로이드 A4 단백질, 테트라넥틴(tetranectin), 트랜스티레틴, 비트로넥틴 및 아연-α-2-당단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체인 것을 특징으로 하는, 난소 암 진단 방법.
  15. a) 환자로부터 신체 샘플을 수집하는 단계;
    b) 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 서로 다른 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합하는 2종 이상의 항체를, 상기 샘플과 접촉시키는 단계; 및
    c) 상기 바이오마커 단백질에 대한 상기 항체의 결합성을 측정하는 단계;
    를 포함하는 난소암 진단 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 바이오마커는 급성기 반응 물질; 지단백질; 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질; 세포자살 조절자; 헤모글로빈; 헴 또는 철에 결합하는 단백질; 세포 구조 단백질; 대사 부산물 무독화 효소; 성장 인자; 및 호르몬 트랜스포터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 바이오마커는 α-1-안티트립신, AMBP, 칼그라뉼린 B, 카보닉 안하이드라제, 클러스테린, 코필린(비-근육 이소폼), 피콜린 2, 피콜린 3, 겔솔린, 헵토글로빈, 헵토글로빈 관련 바이오마커, 헤모펙신, 인터-α-트립신 저해제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A, 혈장 글루타티온 페록시다제, 혈소판 염기성 단백질, 세로트랜스페린, 혈청 아밀로이드 A4 단백질, 테트라넥틴(tetranectin), 트랜스티레틴, 비트로넥틴 및 아연-α-2-당단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 항체는 상기 샘플과 각각의 항체 시약으로서 순차적으로, 또는 항체 칵테일로서 동시에 접촉되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 방법.
  19. 제 15항에 있어서, 상기 2종 이상의 항체를 상기 샘플에 접촉시키는 단계는 제1 포획 항체(capture antibody) 및 제2 표지된 검출 항체(labeled detection antibody)를 이용하는 단계를 포함하며,
    상기 포획 항체 및 검출 항체는 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커 단백질의 서로 상이한 항원 부위에 특이적으로 결합하며,
    상기 포획 항체는 고형 지지체에 고정화된 것을 특징으로 하는,
    난소암 진단 방법.
  20. 하나 이상의 항체를 포함하는 키트로서,
    상기 항체는 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합하며,
    상기 바이오마커는 급성기 반응 물질; 지단백질; 보체 시스템 조절에 관여하는 단백질; 세포자살 조절자; 헤모글로빈; 헴 또는 철에 결합하는 단백질; 세포 구조 단백질; 대사 부산물 무독화 효소; 성장 인자; 및 호르몬 트랜스포터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키트.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 바이오마커는 α-1-안티트립신, AMBP, 칼그라뉼린 B, 카보닉 안하이드라제, 클러스테린, 코필린(비-근육 이소폼), 피콜린 2, 피콜린 3, 겔솔린, 헵토글로빈, 헵토글로빈 관련 바이오마커, 헤모펙신, 인터-α-트립신 저해제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A, 혈장 글루타티온 페록시다제, 혈소판 염기성 단백질, 세로트랜스페린, 혈청 아밀로이드 A4 단백질, 테트라넥틴(tetranectin), 트랜스티레틴, 비트로넥틴 및 아연-α-2-당단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키트.
  22. 2종 이상의 항체를 포함하는 키트로서,
    각 항체는 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 서로 상이한 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는, 키트.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 키트는 제1 포획 항체와 제2 표지된 검출 항체를 포함하며, 상기 포획 항체 및 검출 항체는 난소암에서 선택적으로 과다 발현되는 바이오마커 단백질의 서로 상이한 항원 부위에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는, 키트.
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