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KR20070045290A - Ｈｓｐ９０의 억제제 - Google Patents

Ｈｓｐ９０의 억제제 Download PDF

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KR20070045290A
KR20070045290A KR1020077004505A KR20077004505A KR20070045290A KR 20070045290 A KR20070045290 A KR 20070045290A KR 1020077004505 A KR1020077004505 A KR 1020077004505A KR 20077004505 A KR20077004505 A KR 20077004505A KR 20070045290 A KR20070045290 A KR 20070045290A
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KR
South Korea
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lower alkyl
ethyl
phenyl
halo
methyl
Prior art date
Application number
KR1020077004505A
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English (en)
Inventor
파트릭 셰느
안드레아스 플뢰르샤이머
파스칼 퓌레
요셉 쇼엡퍼
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070045290A publication Critical patent/KR20070045290A/ko

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Abstract

본 발명은 증식성 질환의 치료 및 상기 질환의 치료용 제약 제제의 제조에 있어서 벤조이미다졸론 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이고, 벤조이미다졸론 화합물을 포함하는 제약 제제, 신규한 벤조이미다졸론 화합물, 및 신규한 벤조이미다졸론 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
벤조이미다졸론 화합물, Hsp90 억제제, 증식성 질환, 제약 제제

Description

ＨＳＰ９０의 억제제 {Inhibitors of HSP90}
발명의 요약
본 발명은 증식성 질환의 치료에 있어서 벤조이미다졸론 유도체의 사용 방법, 벤조이미다졸론 유도체를 포함하는 상기 질환의 치료용 또는 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 벤조이미다졸론 유도체, 이들 벤조이미다졸론 유도체를 포함하는 제약 제제, 신규 벤조이미다졸론 유도체 및 상기 제약 제제의 제조 방법, 및 벤조이미다졸론 유도체의 제조에 사용되는 신규 중간체 화합물에 관한 것이기도 하다.
샤페론의 Hsp90족은 세포질에 존재하는 Hsp90α와 Hsp90β, 소포체에 존재하는 grp94 및 미토콘드리아에 존재하는 trap-1의 공지된 4가지 구성원으로 이루어진다. Hsp90는 변성되거나 "폴딩되지 않은" 단백질의 ATP-의존성 리폴딩(refolding) 및 세포외 인자에 대한 세포의 성장 반응에 관여하는 각종 핵심 단백질의 형태적 성숙에 요구되는 풍부한 세포내 샤페론이다. 클라이언트(client) 단백질이라고 불리는 이들 단백질로는 스테로이드 수용체 및 각종 단백질 키나제 등이 있다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이며 많은 종양에서 과다발현된다. 암 세포는 Hsp90 ATPase 활성의 일시적 억제에 민감한 것으로 여겨지며, 이는 Hsp90 억제제가 신규 항암 약물로서의 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다. 각각의 Hsp90족 구성원은 그의 N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 보유하는데, 이것은 다른 ATP-결합 단백질에서는 거의 발견되지 않는다. Hsp90의 약한 ATPase 활성은 각종 보조샤페론(co-chaperone) 단백질과의 상호작용시에 자극된다. 겔다나마이신 또는 라디시콜 등과 같은 여러가지 천연 화합물은 Hsp90의 ATP-결합 부위에 결합하여 이것의 ATPase 활성을 억제한다. 세포계 및 생체내에서, 이들 약물은 Hsp90과의 결합시에 클라이언트 단백질의 폴딩을 저해하고, 나중에는 프로테아솜 중에서 분해된다. 현재, 겔다나마이신 유도체인 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG)는 여러 연구소에서 임상 제I상 실험 중이다. 17-AAG를 사용한 초기 임상 경험에서는 예비임상 시스템에서 활성을 갖는 약물 농도가 인간에서 허용가능한 독성 범위 내에서 달성될 수 있다는 예비 증거가 나타났고, 적어도 특정 대용 및 종양 구획에서는 표적 조정의 초기 증거를 제공하였다. 17-AAG의 투여량 제한 독성은 간에 영향을 준다. 17-AAG의 불량한 용해도로 인해서 이것의 제제화/투여 및 이것의 합성에 곤란함이 있다 (이것은 통상 발효를 통해 수득됨). 따라서, 물리화학적 성질이 더 양호하고 아마도 특이성 (17-AAG는 상기한 4종의 Hsp90 파라로그(paralog) 모두를 억제함)이 더 높은 합성 화합물이 임상적으로 요구된다.
Hsp90을 억제하여 증식하는 세포의 세포자멸(apoptosis)을 촉발할 수 있는 신규 부류의 화합물을 제공할 것이 계속 요구되어 왔다.
[기술분야]
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 벤조이미다졸론 잔기가 Hsp90 억제제로서 작용하는 화합물을 디자인하기 위한 기틀로서 사용될 수도 있음을 알아냈다.
발명의 일반적 기재
본원에 기재한 부류의 벤조이미다졸론 화합물, 특히 이 부류에 속하는 신규 화합물이 놀랍게도 특히 Hsp90 억제제로서 제약적으로 유리한 성질을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 증식성 질환, 특히 Hsp90 활성에 의존적인 증식성 질환의 치료에 있어서 하기 화학식 I의 벤조이미다졸론 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도, 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 질환의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 화학식 I의 화합물을 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제, 또는 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007016450445-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
R2는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 카르복시, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2 또는 C(R5)2R6이고,
R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 할로, -SO2NH2 또는
Figure 112007016450445-PCT00002
이고,
R4는 H 또는 히드록시이고,
R5는 저급 알킬, -(CH2)n-NR6 2, -YR6, -Y(CH2)m-NR6 2,
Figure 112007016450445-PCT00003
이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 2 또는 3이고,
X는 할로이고,
Y1은 알킬렌, O, S 또는 N이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 메틸렌, O 또는 NR'이고,
R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 융합된 시클로알킬, 융합된 헤테로사이클이거나, 또는 NR9R10이 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 1개 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피 페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐)를 형성하거나, 또는 상기 정의한 시클로알킬, 특히 C3-C6 시클로알킬, 저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께) 및 벤조일 또는 페닐-저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께), 시아노, 시아노-저급 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 아미디노, N-히드록시아미디노, 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 아미디노-메틸, 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 N-히드록시아미디노-메틸이고,
R7은 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 -Y1-(CH2)p-N(R8)(H)이고,
p는 1 내지 3이며,
R8은 H 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 하기 화학식 IA의 벤조이미다졸론 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 및 증식성 질환, 특히 Hsp90 활성에 의존적인 증식성 질환의 치료 또는 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 질환의 치료에 있어서 화학식 IA의 화합물의 사용 방법, 화학식 IA의 화합물을 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제, 또는 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007016450445-PCT00004
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
R2는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 카르복시, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2 또는 C(R5)2R6이고,
R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 할로, -SO2NH2 또는
Figure 112007016450445-PCT00005
이고,
R5는 저급 알킬, -(CH2)n-NR6 2, -YR6, -Y(CH2)m-NR6 2,
Figure 112007016450445-PCT00006
이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 2 또는 3이고,
X는 할로이고,
Y1은 알킬렌, O, S 또는 N이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 메틸렌, O 또는 NR'이고,
R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 융합된 시클로알킬, 융합된 헤테로사이클이거나, 또는 NR9R10이 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 1개 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐)를 형성하거나, 또는 상기 정의한 시클로알킬, 특히 C3-C6 시클로알킬, 저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께) 및 벤조일 또는 페닐-저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께), 시아노, 시아노-저급 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 아미디노, N-히드록시아미디노, 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 아미디노-메틸, 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 N-히드록시아미디노-메틸이고,
R7은 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 -Y1-(CH2)p-N(R8)(H)이고,
p는 1 내지 3이며,
R8은 H 또는 저급 알킬이다.
달리 지시하지 않는다면, 본 발명을 전술하고 후술하는데 사용한 일반 용어 는 이 출원서의 내용 내에서 하기하는 의미를 갖는 것이 바람직하다:
"알킬"은 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬을 포함하며, 선형 또는 분지형이고; 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 선형 또는 분지형 헵틸, 선형 또는 분지형 노닐 또는 선형 또는 분지형 데실이 바람직하다. 알킬은 C1-C4-알킬 특히 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸 프로필 및 t-부틸이 바람직하다. 상기 알킬기는 치환되지 않을 수도 있고, 또는 하기에서 정의하는 임의의 치환기, 바람직하게는 할로, 히드록시, 저급 알콕시 (예컨대 메톡시), 페닐, 시클로알킬 (예컨대 시클로프로필), 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬 (예컨대 디페닐 메틸)로 치환될 수도 있다.
가장 바람직하게는, 상기 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 이소프로필이다.
가장 바람직하게는, 상기 알킬기는 할로, 아미노, 시클로프로필 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
"알킬렌"은 저급 알킬렌을 포함하고, 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, 가장 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
"아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼이며, 치환되지 않거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고, 이때의 치환기는 하기하는 바와 같다. 바람직한 "아릴"은 하기에서 정의하는 임의의 치환기, 바람직하게는 저급 알킬 (예컨대 메틸), 저급 알콕시 (예컨대 메톡시), 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있는 페닐이다.
"시클로알킬"기는 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 C3-C10-시클로알킬을 의미하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있다. 시클로알킬은 시클로프로필이 바람직하다. 시클로알킬기는 치환되지 않을 수도 있고, 또는 하기에서 정의하는 임의의 치환기로 치환될 수도 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
"헤테로아릴"기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭이고, 3개 내지 24개, 바람직하게는 4개 내지 16개의 고리 원자를 포함하며, 이때 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 고리 탄소가 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되며, 예를 들어 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 인돌릴, 아제티디닐, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리 디닐, 피라니올, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 티아쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐 등이고, 이들 라디칼 각각은 치환되지 않거나, 또는 하기하는 목록에서 선택된 1개 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된다.
"헤테로사이클" 라디칼은 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리 (예컨대 피페라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐)를 지칭한다. 헤테로시클릴은 바람직하게는 결합 고리에서 불포화, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 3개 내지 24개, 더욱 바람직하게는 4개 내지 16개의 고리 원자를 가지며, 적어도 화학식 I 또는 화학식 IA의 분자 중 라디칼에 결합된 고리에서 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 1개 또는 2개의 탄소 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자로 대체되고, 결합 고리는 바람직하게는 4개 내지 12개, 특히 4개 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 "치환된"과 관련하여 상기 정의한 치환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며, 특히 인돌릴, 벤조푸라닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디노, 피페리딜, 피롤리디닐 및 아제티디닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 라디칼이고, 피페라지닐이 특히 바람직하다.
앞서 정의한 임의의 아릴, 알킬, 시클로알킬은 치환되지 않을 수도 있고, 또는 할로 (예컨대 F, Cl 또는 Br); 히드록시; 저급 알킬 (예컨대 C1-C3 저급 알킬); 본원에서 정의하는 임의의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 저급 알카노일; 알콕시 (예컨대 메톡시); 아릴 (예컨대 페닐 또는 벤질); 치환된 아릴 (예컨대 알킬 페닐, 알콕시 페닐, 아미노 알콕시 페닐, 알킬 아미노 알콕시 페닐 또는 디알킬 아미노 알콕시 페닐); 아미노; 1치환 또는 2치환된 아미노; 아미노 알킬 (예컨대 디메틸아미노); 아세틸 아미노; 아미노 알콕시 (예컨대 아미노 에톡시); 알킬 아미노 알콕시; 디알킬 아미노 알콕시; 알콕시 아미노 (예컨대 에톡시아민); 니트로; 시아노; 시아노 저급 알킬; 카르복시; 에스테르화된 카르복시 (예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐); n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; 알카노일; 벤조일; 카르바모일; N-1치환 또는 N,N-2치환된 카르바모일; 카르바메이트; 알킬 카르밤산 에스테르; 아미디노; 구아니딘; 우레아; 우레이도; 메르캅토; 술포; 저급 알킬티오; 술포아미노; 술폰아미 드; 벤조술폰아미드; 술포네이트; 술파닐 저급 알킬 (예컨대 메틸 술파닐); 술포아미노; 치환되거나 치환되지 않은 술폰아미드 (예컨대 벤조 술폰아미드); 치환되거나 치환되지 않은 술포네이트 (예컨대 클로로-페닐 술포네이트); 저급 알킬술피닐; 페닐술피닐; 페닐-저급 알킬술피닐; 알킬페닐술피닐; 저급 알칸술포닐; 페닐술포닐; 페닐-저급 알킬술포닐; 알킬페닐술포닐;. 할로겐-저급 알킬메르캅토; 할로겐-저급 알킬술포닐, 예를 들어 특히 트리플루오로메탄 술포닐; 포스포노 (-P(=O)(OH)2); 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴; 치환된 우레아 (예컨대 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아); 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 (예컨대 에틸-N-페닐-카르바메이트) 또는 -NR4R5 (이때의 R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나, 또는 R4와 R5가 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예컨대 피페라지닐, 피라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴, n-메틸 피페라지닐, 벤조티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 이미다졸리닐)를 형성하며 본원에서 정의하는 임의의 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택된 4개 이하, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수도 있다.
상기한 기에 바람직한 치환기로는 알킬, 페닐, 알콕시 (예컨대 메톡시), 아미노 알콕시, 아미노에톡시, 알킬 아미노 알콕시, 할로 (예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모) 등이 있다.
화합물, 염, 제약 제제, 질환 등에 대하여 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것이다.
염은, 특히 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 제약상 허용가능한 염이다.
예를 들어, 이러한 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물로부터 바람직하게는 유기 산 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용가능한 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산의 예로는 할로겐 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 등이 있다. 적합한 유기 산의 예로는 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산, 예를 들어 아스코르브산 등이 있다.
예를 들어 카르복시 또는 술포 등과 같이 음으로 대전된 라디칼의 존재하에서는 염이 염기의 사용으로 형성될 수도 있으며, 예를 들어 금속염 또는 암모늄염, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마 그네슘염 또는 칼슘염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염 등이 있고, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진 등에 의해 형성될 수도 있다.
동일 분자 내에 염기성기와 산기가 존재한다면, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 내염(internal salt)을 형성할 수도 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해서는, 제약상 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 피크르산염 또는 과염소산염을 이용할 수도 있다. 치료용으로는 오직 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물 (제약 제제 형태로 적용가능한 것들)만이 사용되기 때문에 이들이 바람직하다.
유리 형태의 화합물과 상기 화합물의 정제 또는 확인 등에 있어서의 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 이들의 염 형태의 화합물, 호변이성질체 또는 호변이성질체 혼합물 및 이들의 염 사이의 밀접한 관계에 비추어 볼 때, 적절하고 적당하며 달리 언급하지 않는 한은 전술 및 후술하는 화합물, 특히 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 이들 화합물의 상응하는 호변이성질체, 특히 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 상응하는 호변이성질체, 이들 화합물의 상응하는 호변이성질체 혼합물, 특히 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 상응하는 호변이성질체 혼합물, 또는 이 중 임의의 것의 염도 지칭하는 것임을 이해해야 한다.
"화합물..., 그의 호변이성질체, 또는 그의 염" 등이 거론된 경우, 이것은 " 화합물..., 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 염 또는 상기 호변이성질체의 염"을 의미한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 가능하다면, 포화 결합을 갖는 고리 원자에서의 치환기는 시스 (=Z-) 형태 또는 트랜스 (=E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수도 있고, 또는 바람직하게는 순수한 이성질체, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로 존재할 수도 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태 :
하기하는 바람직한 실시양태에서, 일반적 표현은 상기 및 하기에서 제공되는 그에 상응하는 더욱 구체적인 정의로 대체되어 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태가 될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 증식성 질환의 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
치료될 질환이 Hsp90 및/또는 hsp90 클라이언트 단백질에 의존적이거나 Hsp90을 과다발현하는 종양인 증식성 질환일 경우에는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 임의의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 증식성 질환의 치료용 제약 제제의 제조시에는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 사용하는 것도 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 IA의 화합물에 관한 것이기도 하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로
R1이 H; 할로 (예컨대 클로로), 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로페닐); 치환된 저급 알킬 (예컨대 알킬-저급 알킬 또는 트리플루오로메틸); 시클로알킬-알킬 (예컨대 시클로프로필-메틸 또는 시클로프로필-에틸); 아릴알킬 (예컨대 벤질 또는 페닐에틸); 치환된 아릴알킬 (예컨대 알킬벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질 또는 알킬옥시벤질)이고,
R2가 H, 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로페닐); 치환된 저급 알킬 (예컨대 알킬-저급 알킬 또는 트리플루오로메틸); 카르복시, -C-O-저급 알킬; SO2-저급 알킬 (예컨대 SO2-메틸); 디알킬아미노알킬카르바모일 (예컨대 (2-디메틸아미노-에틸)메틸-카르바모일); 카르보닐 또는 치환된 카르보닐 (예컨대 피페라인-1-카르보닐, 4-메틸-피페라인-1-카르보닐 및 4-에틸-피페라인-1-카르보닐)이며,
R3이 H, 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로페닐) 또는 -SO2NH2
인 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염, 및 증식성 질환의 치료 또는 제약 제제의 제조에 있어서의 이들의 용도에 관한 것 이기도 하다.
화학식 I의 범위에 속하는 화합물의 예로는, 1-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 아미드; 1-(5-벤질-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-벤질-2,4-디히드록시-페닐)-5-메탄술포닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-메탄술포닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온; 및 제약상 허용가능한 이들의 염 등이 있다.
이하에서 "용도" (또는 "사용")이라는 용어가 언급되는 경우, 적절하고 적당하며 달리 언급하지 않는 한은 이것은 하기하는 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상 각각을 포함한다: 증식성 질환, 특히 Hsp90 활성에 의존적인 증식성 질환 의 치료에 있어서의 용도, 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 벤조이미다졸론 유도체를 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제, 및 상기 질환의 치료를 위한 벤조이미다졸론 유도체. 특히, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 사용으로 치료될 것이어서 바람직한 질환은 증식성 질환, 더욱 특히 Hsp90 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다.
본 발명을 더 넓게 해석하면, 증식성 질환은 과다증식 상태, 예를 들어 백혈병, 과형성, 섬유증 (특히 폐, 그러나 또한 다른 유형의 섬유증, 예를 들어 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예를 들어 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증을 포함한다. 또한, hsp90과 NFkB의 관계를 고려할 때, 이것은 관절염을 치료할 수도 있다.
매우 바람직한 것은 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양, 더욱 바람직하게는 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (특히 위 종양), 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐 (특히 SCLC), 질, 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 직장결장 선종, 또는 목과 머리의 종양, 표피 과다증식, 특히 건선, 전립선 과형성, 신생물, 특히 상피 특성의 신생물, 바람직하게는 유방 암종 또는 백혈병의 치료 방법이다. 가장 바람직한 것은 활성 및/또는 과다발현된 hsp90 클라이언트 단백질 (예컨대 ErbB-2 및 Braf 등)을 함유하는 종양이다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 종양의 퇴행, 종양 전이체의 형성 저해, 및 전이체 (또한 미소전이체)의 성장 저해를 유도할 수 있다. 또한, 이것은 표피 과다증식 (예컨대 건선), 전립선 과형성의 치료, 및 신생물, 특히 상피 특성의 신생물, 예를 들어 유방 암종의 치료에 이용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 섬유소생성 장애, 예를 들어 경피증 (전신 경화증)의 치료 또는 저해; 단백질 응집 및 아밀로이드 형성과 관련된 질환, 예를 들어 헌팅톤병의 치료 또는 저해; C형 간염바이러스의 복제 억제 및 C형 간염바이러스의 치료; 인간 유두종 바이러스와 같은 바이러스 감염과 관련된 종양의 치료; 및 열 충격 단백질에 의존적인 바이러스의 억제에 이용될 수도 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 유익한 약리 성질을 가지며 증식성 질환의 치료에 유용하다.
Hsp90의 억제는 문헌 [Schilb et al. Development and Implementation of a Highly Miniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-Throughput Screening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human Heat Shock Protein 90β, J of Biomolecular Screening, 2003 in press]에 기재된 절차에 약간의 변형을 가하여 측정된다.
상기 절차는 0％ 내지 100％ 억제 범위가 포괄되도록 선택된 시험 화합물의 여러 농도에 대하여 반복되며, 통상적인 방식에 따라 농도-억제 곡선으로부터 각 화합물에 대하여 Hsp90의 50％ 억제가 달성되는 농도 (IC50)를 결정한다.
하기하는 실시예의 화합물들은 상기 언급한 FIDA 검정법에서 50 내지 100O nM 이하, 구체적으로는 100 nM 이하 크기의 IC50 값을 갖는다. R4가 H인 화합물은 상기 언급한 FIDA 검정법에서 10,00O nM 이하 크기의 IC50 값을 갖는다.
합성 절차
출발 물질로서 사용된 치환된 아닐린 (i) 및 (ii)의 합성은 반응식 1에 약술한 바와 같이 수행하였다. 화학식 (iii) 및 화학식 (iv)의 2,4-디메톡시-1-니트로-벤젠 유도체는 상응하는 알킬-레조르시놀 (v) 또는 2,4-디메톡시-아세토페논 유도체 (vi)의 니트로화를 통해 수득하였다. 니트로화 시약은 문헌 [K. K. Weinhardt, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 2687 1996]에 개시된 바와 같이 아세트산 무수물 중 발연 질산, 질산구리(II)일 수도 있고, 또는 문헌 [S. A. Shackelford, J. Org. Chem. 68, 267, 2003]에 개시된 바와 같이 디클로로메탄 중 질산테트라메틸암모늄/트리플루오로메탄술폰산(triflic) 무수물일 수도 있다. 2,4-디메톡시-1-니트로-벤젠 (vii)을 사용한 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 아실화 반응은 문헌 [R. P. Singh, Tetrahedron 57, 241 2001]에 개시된 바와 같이 제2구리 트리플레이트를 촉매로 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 2,4-디메톡시-5-치환된 아닐린 (i) 및 (ii)는 상응하는 니트로 유도체 (iii) 및 (iv)를 환원시켜 수득하였다. 상기 환원은 Pd(C)상에서 2,4-디메톡시-5-니트로-알킬벤젠 (iii) 또는 2,4-디메톡시-5-니트로-아세토페논 유도체 (iv)의 수소화를 통해 수행되는 것이 바람직하다. (iv)의 완전 환원을 위해서는 니트로기와 케토기의 동시 수소화를 위한 염산 첨가가 필요할 수 있다. 2,4-디메톡시-1-알킬-벤젠 (v)은 상응하는 2,4-디메톡시-아세토페논 (vi)의 수소화로 수득하였다.
Figure 112007016450445-PCT00007
화학식 I 또는 화학식 IA의 1-(2,4-디히드록시-페닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 유도체의 합성은 하기 반응식 2에 약술한 바와 같은 표준 절차를 이용하여 수행하였다. 5-치환된 2,4-디메톡시 아닐린 (i) 및 치환된 2-플루오로-니트로벤젠 (ix)을 트리에틸아민의 존재하에 THF 중에서 환류시켜 (18 내지 22시간) 니트로페닐 아닐린 부가물 (x)을 생성하였고, 이것을 결정화 또는 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 단리하였다 (55 내지 96％). 이러한 SNAr 반응은 Pd 포스핀 착물로 촉매될 수도 있는데, (ix)의 잔기 X가 할로겐, 예를 들어 불소인 경우에는 상기 치환 반응이 110℃에서 (1 내지 17시간) 트리에틸아민의 존재하에 DMF 중에서 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(O)를 촉매로서 사용하여 수행될 수 있다. 잔기 X가 트리플루오로-메탄술폰산 에스테르 부분 (OTf)인 경우에는, 예를 들어 상기 치환 반응이 110℃에서 (4시간) 트리에틸아민의 존재하에 DMF 중에서 하르트빅-부후발트(Hartwig-Buchwald) 조건하에서 예를 들어 Pd2(dba)3[트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)]을 촉매로서 사용하고 rac-Binap [R(+)-2,2'-비스(디페닐)포스피노)-1,1'-비나프탈렌]을 리간드로서 사용하여 수행될 수 있다.
이후, 화합물 (x)의 니트로기를 메탄올 또는 에탄올 중 Pd(C) 또는 Pt(C) 또는 라니(Raney)-Ni상에서 수소화하여, 촉매는 셀라이트(Celite)®상에서 여과하고 생성물 (xi)은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 따라서, 조 N-페닐-벤젠-1,2-디아민 중간체 (xi)를 트리에틸아민의 존재하에 THF 중 트리포스겐 또는 포스겐 (톨루엔 중 20％ 용액)으로 처리하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온 또는 50℃에서 교반 (30분 내지 2시간)하거나 포스겐의 실온 첨가 후에 환류 (2시간)시켜서 벤조이미다졸론 (xii)을 수득하였고, 이것을 결정화 또는 플래쉬 크로마토그래피로 단리하였다 (44 내지 85％). (xii)의 디메톡시 탈보호는 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M 용액)를 0℃에서 첨가하여 수행하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반 (18시간 내지 48시간)하고 플래쉬 크로마토그래피를 행한 후에 화학식 (viii)의 화합물을 수득하였다. 170℃ 내지 190℃의 피리디늄 히드로클로라이드 중에서 탈메틸화를 수행할 수도 있다.
Figure 112007016450445-PCT00008
벤조이미다졸-5-카르복실산의 유도체화는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 수행하였다:
Figure 112007016450445-PCT00009
반응식 3에 도시한 바와 같이, 탈보호된 벤조이미다졸-5-카르복실산 유도체 (xiii)는 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트] 또는 다른 결합 형성제, 예를 들어 TBTU [2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트] 또는 TPTU [2-(2-옥소-1 (2H)-피리딜-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트]를 커플링 시약으 로서 사용하여 2급 아민과 축합시켰다. MPLC로 정제하여 화합물 (xiv)의 TFA 염을 수득하였다.
Figure 112007016450445-PCT00010
반응식 4에 도시한 바와 같이, 화합물 (x)과 유사하게 수득한 화합물 (xv)는 염소 위치 (R3)에서 SNAr에 의해 추가로 유도체화될 수 있다. 따라서, 문헌 [R. F. Pellon Lomdom, Synth. Commun. 33, 921 2003]에 개시된 절차와 유사하게, DMF 중 탄산칼륨, 구리, 요오드화구리 및 미량의 피리딘 존재하에 140℃ (1시간)에서 화합물 (xv)를 페놀 유도체 (xvi)와 반응시켜서 화합물 (xvii)를 수득하였고 (96％), 이것은 반응식 2에 예시한 바와 같이 추가로 변형될 수 있는 화학식 (x)의 화합물의 구체예이다.
Figure 112007016450445-PCT00011
화학식 (ix)의 화합물은 시판 회사로부터 구할 수도 있고 또는 공지된 절차에 따라 합성할 수도 있다. 예를 들어 (반응식 5), 적절한 2-니트로-페놀 유도체 (xviii)를 DMF 중 트리에틸아민의 존재하에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 트리플루오로-메탄술폰산 2-니트로-페닐 에스테르 (xix)로 전환시킨다 (86％). 따라서, 화학식 (ix)의 화합물의 구체예인 화합물 (xix)는 반응식 2에 도시한 합성 순서를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
원한다면, 상기한 임의의 반응식 2, 3, 4 또는 5는 통상적인 방식에 따라 화학식 I 또는 화학식 IA의 수득가능한 화합물을 화학식 I 또는 화학식 IA의 상이한 화합물 또는 그의 염으로 전환시키거나, 또는 그 반대로 염을 유리 화합물로 전환시키고/시키거나, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 수득가능한 이성질체 혼합물을 개개의 이성질체로 분리하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 이때 필요에 따라서는 상기 언급한 모든 반응에서 출발 물질 중 반응에 참여하지 않는 관능기는 쉽게 제거가능한 보호기에 의해 보호된 형태로 존재하고, 임의의 보호기는 이후에 제거한다.
유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 염은 통상적인 방식에 따라 유리 화합물로부터 제조될 수도 있고, 또는 그 반대일 수도 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체들의 혼합물은 공지된 방식에 따라 개개의 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 예를 들어 다상 용매 혼합물 들 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약으로 염을 형성하고 이로써 수득할 수 있는 부분입체이성질체들의 혼합물을 예를 들어 분별 결정화하거나 또는 광학 활성 컬럼 물질에서 크로마토그래피함으로써 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등과 같은 표준 방법에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적인 공정 조건
이하의 기재는 일반적으로 본 발명을 전술하고 후술하는데 언급된 모든 공정에 적용되지만, 전술하거나 후술할 때 구체적으로 언급한 반응 조건이 바람직하다:
상기 언급한 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급한 반응 조건하에서, 통상적으로는 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대하여 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 존재하에 또는 이들 없이, 촉매, 축합제 또는 중화제의 존재하에 또는 이들 없이, 반응 및/또는 반응물질들의 성질에 따라 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 H+ 형태 등의 양이온 교환제 등을 사용하여 저온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 환류 온도 등의 온도 범위에서 대기압하에 또는 밀폐 용기 중에서, 적절하다면 가압하에 및/또는 불활성 대기 중에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기 중에서 수행될 수 있다.
모든 반응 단계에서, 형성된 이성질체들의 혼합물은 상기한 바와 같이 개개의 이성질체로 분리할 수 있다.
달리 지시하지 않는다면, 상기 공정의 기재에서 임의의 특정 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급했던 용매 또는 예를 들어 물, 에스테르, 예를 들어 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 2-프로판올, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들어 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들어 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액 등으로부터 선택할 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배 등과 같은 후처리에 사용할 수도 있다.
염 등을 비롯한 화합물은 수화물 형태로 수득될 수도 있고, 이들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 여러가지 결정질 형태가 존재할 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 치유적 치료 (본 발명의 더 넓은 측면에서는 또한 예방적 치료)에 있어서의 이의 용도, 또는 증식성 질환, 특히 상기 언급한 바람직한 질환의 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물 및 제약 제제, 특히 상기 용도를 위한 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약리상 허용가능한 화합물은, 예를 들어 활성 성분으로서의 유효량의 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 유의한 양의 1종 이상의 무기 또는 유기의 고체 또는 액체의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하거나 또는 이것과의 혼합물로서 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 Hsp90 활성 억제 유효량의 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을, 특히 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하며, 온혈 동물, 특히 인간 (또는 온혈 동물, 특히 인간에서 유래된 세포 또는 세포주, 예를 들어 림프구)에게 투여하기에 적합한, Hsp90 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 본 발명의 더 넓은 측면에서는 저해 (= 예방)용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 온혈 동물 (특히 인간)에게 소장내, 예를 들어 비측(鼻側), 직장 또는 경구, 또는 비경구, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여하기 위한 것이고, 유효 투여량의 약리 활성 성분을 단독으로 포함하거나 또는 유의한 양의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개개의 상태, 개개의 약력학 데이타, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 Hsp90의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (상기 언급한 질환에 대한) 예방적 유효량 또는 특히 치유적 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물을, 특히 상기 언급한 질환에 걸려서 그러한 치료가 요구되는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여할 1인 당 1일 투여량은, 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 더욱 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이고, 바람직하게는 예를 들어 동일량일 수 있는 1 내지 3회의 단일 투여량으로 나누어 투여한다. 일반적으로, 어린이에게는 성인 투여량의 절반을 적용한다.
상기 제약 조성물은 활성 성분을 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％로 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 앰플, 바이알, 좌제, 당제, 정제 또는 캡슐제 형태 등과 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 공정 등을 통해 제조된다.
예를 들어 활성 성분을 단독으로 포함하거나 또는 사용 전에 제조될 용액 또 는 현탁액을 위한 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에는, 활성 성분의 용액 및 또한 현탁액, 및 특히 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하게 사용될 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있고, 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정을 통해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적에 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 이것으로는 특히, 8개 내지 22개, 특히 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 또는 리놀레산을 산 성분으로서 함유하는 액체 지방산 에스테르가 언급될 수 있고, 원한다면 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔을 첨가할 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 모노히드록시이거나 또는 폴리히드록시, 예를 들어 모노히드록시, 디히드록시 또는 트리히드록시 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체이지만, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르의 예로는 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 프랑스 파리 소재의 가테포사(Gattefosse)), "미글리올(Miglyol) 812" (쇄 길이가 C8-C12인 포화 지방산의 트리글리세리드, 독일 소재의 휠스 아게(Huels AG)) 등이 있지만, 특히 식물성 오일, 예를 들어 면실유, 편도유(扁桃油), 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유 및 더욱 특히 낙화생유를 언급할 수 있다.
주사 조성물은 멸균 조건하에서 통상적인 방식으로 제조되며, 상기 조성물을 앰플 또는 바이알에 도입하고 용기를 밀폐할 때에도 마찬가지이다.
경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 배합하고, 원한다면 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하거나 또는 필요에 따라서는 적절한 부형제를 첨가한 후에 상기 혼합물을 정제, 당제 코어 또는 캡슐제로 가공하여 수득할 수 있다. 또한, 이것들을 활성 성분이 정해진 양만큼 확산되거나 방출되도록 하는 가소성 담체에 혼입할 수도 있다.
적합한 담체는 특히 충전재, 예를 들어 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘류, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분 등을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및/또는 원한다면 붕해제, 예를 들어 상기 언급한 전분류, 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트이다. 부형 제는 특히 유동성 조절제(flow conditioner) 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당제 코어는 임의로는 소장용의 적합한 피복제과 함께 제공되고, 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액 또는 적합한 유기 용매 중의 피복 용액, 또는 소장용 피복제의 제조를 위해서는 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들어 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 캡슐제는 젤라틴으로 제조된 건조-충전된 캡슐제 및 젤라틴과 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐제이다. 건조-충전된 캡슐제는 과립 형태의 활성 성분을 예를 들어 충전재, 예를 들어 락토스, 결합제, 예를 들어 전분 및/또는 유동화제, 예를 들어 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 원한다면 안정화제와 함께 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 적합한 오일성 부형제, 예를 들어 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하고, 또한 안정화제 및/또는 항균제가 첨가될 수도 있다. 예를 들어 확인 목적을 위해서 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 표시하기 위해서는 염료 또는 안료가 정제 또는 당제 피복제 또는 캡슐제 케이싱에 첨가될 수 있다.
조합물
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 다른 항암제, 예를 들어 다른 항-증식제 및 종양 혈관신생을 억제하는 화합물, 예를 들어 프로테아제 억 제제; 표피 성장 인자 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 등; 세포독성 약물, 예를 들어 퓨린 및 피리미딘 유사체 항-대사물질과 같은 항-대사물질; 항-신생물 항-대사물질; 항-유사분열제, 예를 들어 미세소관 안정화 약물 및 항-유사분열 알칼로이드; 백금 배위결합 착물; 항-종양 항생제; 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 및 니트로소우레아; 내분비성 작용제, 예를 들어 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항-안드로겐, 에스트로겐, 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, 생식선자극호르몬-분비 호르몬 아고니스트 및 소마토스타틴 유사체 및 종양 세포에서 과다발현되고/되거나 종양 세포에서 상향조절되는 특정 대사 경로에 다른 방식으로 관여하는 효소 또는 수용체를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 ATP 및 GTP 포스포디에스테라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 비스포스포네이트; 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 세린, 트레오닌 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 아벨손(Abelson) 단백질 티로신 키나제 및 각종 성장 인자, 이들의 수용체 및 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 억제제, 인슐린-유사 성장 인자 수용체 억제제 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제 등; Axl 수용체 티로신 키나제 족, c-Met 수용체 또는 Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제 ("MMP"); 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 억제제; 다른 Hsp90 억제제; 항-증식성 항체, 예를 들어 트라츠주맙 (헤르셉틴 (Herceptin)TM), 트라츠주맙-DM1, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)TM), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)TM), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체; 예를 들어 무손상(intact) 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 등의 항체; 추가의 항-혈관신생 화합물, 예를 들어 탈리도미드 및 TNP-470; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 헤파라나제 억제제; 생물학적 반응 조정제; Ras 종양형성 이소형(isoform)의 억제제, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; 텔로머라제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시게나제-1 또는 -2 억제제와 조합하여 투여될 수도 있다. 또한, 테모졸로미드, 벵가미드 및 m-Tor 억제제도 포함된다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람표인 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행 개정판이나 또는 페이턴츠 인터내셔날(Patents International) (예컨대 아이엠에스 월드 퍼브리케이션스(IMS World Publications)) 등의 데이타베이스로부터 알 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급한 화합물은 당업계, 예를 들어 상기 언급한 문헌 등에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 투여할 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 예를 들어 호르몬 투여 또는 특히 방사선 투여 등과 같은 공지의 치료 과정을 병행하여 유리하게 사용될 수도 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 특히 방사선요법에 대한 감수성이 불량한 종양의 치료용의 방사선감작물질로서 사용될 수 있다.
하기하는 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다:
일반적인 합성 조건:
플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 (머크(Merck))을 사용하여 수행하였다. MPLC는 뷔치(Buechi) 펌프 시스템을 사용하는 역상 물질 (머크 리크로프렙(LiChroprep)® RP-18)로 수행하였다. 박막 크로마토그래피용으로는 예비코팅된 실리카 겔 (머크 60 F254) 플레이트를 사용하였다. 성분 검출은 UV 광 (254 nm)으로 수행하였다. HPLC 분석은, 방법 (1) 아길렌트(Agilent) HP 1100 기기, 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 HD 125×4, 유속 1.0 mL/분; 구배 (a): 20％ → 100％ B (7분), 구배 (b): 0％ → 20％ B (3분), 이후에는 20％ B (4분)을 이용하였다. 또는, HPLC 방법 (2) 써모 핀니간 스펙트라 시스템(Thermo Finnigan Spectra SYSTME), 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 100×4.6, 유속 2.0 mL/분; 구배: 2％ → 100％ B (8분), 이후에는 100％ B (2분)을 이용하여 수행하였다. 상기한 HPLC 방법 및 MPLC 용매 시스템 둘다에서, A = 물 중 0.1％ TFA, 용매 B = 아세토니트릴 중 0.1％ TFA였다. 전기분무 질량 분광분석 결과는 피손스 인스트루먼츠 브이쥐 플랫폼 II(Fisons Instruments VG Platform II)를 사용하여 구하였다. 1NMR 측정은 테트라에틸실란을 내부 표준물로 사용하는 배리안 제미니(Varian Gemini) 400 분광계에서 수행하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라에틸실란으로부터의 하위영역에 ppm으로 표시하였고, 커플링 상수 (J)는 헤르쯔로 표시하였다.
기재한 모든 합성에는 시판되는 용매 및 화학물질을 사용하였다.
실시예 1
치환된 아닐린의 합성은 하기하는 바와 같이 수행하였다: 화학식 (iii) 및 화학식 (iv)의 2,4-디메톡시-1-니트로-벤젠 유도체는 화학식 (v)의 상응하는 알킬-레조르시놀 또는 화학식 (vi)의 2,4-디메톡시-아세토페논 유도체의 니트로화를 통해 수득하였다. 2,4-디메톡시-1-니트로-벤젠 (vii)을 사용한 프리델-크라프트 아실화 반응은 제2구리 트리플레이트를 촉매로 사용하여 수행하였다. 2,4-디메톡시-5-치환된 아닐린은 상응하는 니트로 유도체 (iii) 및 (iv)를 Pd(C)상에서 2,4-디메톡시-5-니트로-알킬벤젠 (iii) 또는 2,4-디메톡시-5-니트로-아세토페논 유도체 (iv)의 수소화를 통해 환원시켜 수득하였다. 니트로기와 케토기의 동시 수소화를 위해 염산을 첨가하였다. 2,4-디메톡시-1-알킬-벤젠 (v)은 상응하는 2,4-디메톡시-아세토페논 (vi)의 수소화로 수득하였다.
단계 1.1: 5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐아민
에탄올 (200 mL) 중 1-에틸-2,4-디메톡시-5-니트로-벤젠의 용액 (단계 1.2) (6.1 g, 29 mmol)을 Pd(C) (600 mg)상에서 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매는 여과 하였고 용매는 감압하에 증발시켜서 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아민을 수득하였다 (단계 1.1) (4.1 g, 79％): HPLC 방법 (2) tR: 3.1, [M+H]+ = 182.
단계 1.2: 1-에틸-2,4- 디메톡시 -5-니트로-벤젠
디클로로메탄 (300 mL) 중 질산테트라메틸암모늄 (8.6 g, 66 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (18.6 g, 66 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 상기 니트로화 용액을 -70℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-에틸-2,4-디메톡시-벤젠 (2,4-디메톡시아세토페논의 Pd(C) 수소화로 수득함) (10 g, 60 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 용액을 10％ 탄산수소 용액 및 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시켜서 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 실리카 겔상 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:4)로 정제하여 1-에틸-2,4-디메톡시-5-니트로-벤젠 (단계 1.2)을 수득하였다 (6.1 g, 48％): HPLC 방법 (2) tR: 5.2, [M+H]+ = 212.
실시예 2
실시예 2의 화합물을, 5-클로로-2,4-디메톡시-페닐아민 및 1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 출발하여 합성 절차 단락에 기재한 절차와 유사하게 합성하였다.
실시예 3
디클로로메탄 (6 mL) 중 1-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (단계 3.1) (53 mg, 0145 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켜서 삼브롬화붕소 용액 (디클로로메탄 중 1 N, 1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 실온에 도달하도록 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 10％ 탄산수소 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시켜서 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 실리카 겔상 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 19:1)로 정제하여 1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (실시예 3)을 수득하였다 (34 mg, 69％).
단계 3.1: 1-(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -1,3- 디히드로 - 벤조이미다졸 -2-온
THF (10 mL) 중 N*1*-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민 (단계 3.2) (98.7 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.145 mL, 1 mmol)의 용액에 트리포스겐 (34 mg, 0.12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 10％ 탄산수소 용액으로 처리하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 1-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (단계 3.1)을 수 득하였다 (82 mg, 77％): HPLC 방법 (2) tR: 6.0, [M+H]+ = 367.
단계 3.2: N * 1 * -(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-4- 트리플루오로메틸 -벤젠-1,2- 디아민 (5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아민
에탄올 (50 mL) 중 (5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (단계 3.3) (375 mg, 1.1 mmol)의 용액을 라니-니켈 촉매 (6 mg)상에서 10시간 동안 수소화하였다. 촉매는 셀라이트®상에서 여과하였고, 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 헥산으로부터 결정화하여 N*1*-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민 (단계 3.2)을 수득하였다 (153 mg, 41％): HPLC 방법 (2) tR: 6.0, [M+H]+ = 341.1.
단계 3.3: (5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아민
THF (10 mL) 중 5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아민 (단계 1.1) (380 mg, 2.1 mmol), 1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠 (439 mg, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 2.1 mmol)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 디에틸 에테르 중에 취하여 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 헥산으로부터 결정화하여 (5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (단계 3.3)을 수득하였다 (333 mg, 96％): HPLC 방법 (2) tR: 7.3, [M-H]- = 369.
실시예 4 내지 실시예 7
실시예 4 내지 실시예 7의 화합물을, 적절한 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 3에 기재한 절차와 유사하게 합성하였다.
실시예 8
1-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 8.1) (340 mg, 0.955 mmol)를 피리딘 히드로클로라이드 (1.3 g)와 함께 180℃에서 4시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (5％, 30 mL) 중에 취하여 에틸 아세테이트 (30 mL, 3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 실시예 8의 화합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 정제함으로써 백색 고체를 수득하였다 (216 mg, 72％).
단계 8.1: 1-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
단계 8.1의 화합물을, 5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아민 (단계 1.1) 및 3-니트로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (단계 8.2)로부터 출발하여 합성 절차 단락에 기재한 절차와 유사하게 합성하였다.
단계 8.2: 3-니트로-4- 플루오로 -벤조산 메틸 에스테르
단계 8.2의 화합물을, 문헌 [J. G. Avila-Zarraga, Synth. Commun. 31, 2177, 2001]에 개시된 절차와 유사하게 DMSO 중 요오드화메틸/수산화칼륨을 사용하여 3-니트로-4-플루오로-벤조산을 에스테르화함으로써 합성하였다. 정제는 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)로 수행하였다. 수율: 68％; EI-MS: M+ = 199, m. p. = 58℃ 내지 62.5℃.
실시예 9 내지 실시예 12
실시예 9 내지 실시예 12의 화합물은, 상응하는 아민을 사용한 아미드화 반응에 의해 이들의 카르복실산 전구체 (실시예 8의 화합물)로부터 합성하였다: 실시예 8의 화합물 (70 mg, 0.22 mmol), HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트] (89 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민 (0.04 mL)을 DMF/디클로로메탄 (2:3; 3.3 mL) 중에 용해하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해한 상응하는 아민 (0.7 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 혼합물을 뷔치 (플라빌(Flawil)) MPLC 시스템 (B-688 펌프, B-687 구배 형성제) 및 이. 머크(E. Merck) (다름스타트(Darmstadt))로부터의 리크로프렙 RP18 (15 내지 25 ㎛)이 탑재된 2.6×26 cm 컬럼을 사용한 정제용(preparative) 역상 크로마토그래피로 정제하였다: 0 → 24％ B (10분)/24％ B로 유지 (15분) → 100％ B (10분). 상응하는 분획물을 감압하에 농축시킨 후에 추가로 동결건조시켰다. 실시예 9 내지 실시예 12의 화합물의 수율은 각각 34％, 83％, 70％, 60％였다.
실시예 13
실시예 13의 화합물을, 5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아민 (단계 1.1) 및 트리플루오로-메탄술폰산 4-tert-부틸-2-니트로-페닐 에스테르 (단계 13.1)로부터 출발하여 합성 절차 단락에 기재한 절차와 유사하게 합성하였다.
단계 13.1: 트리플루오로 - 메탄술폰산 4- tert -부틸-2-니트로- 페닐 에스테르
DMF (10 mL) 중에 용해된 4-tert-부틸-2-니트로페놀 (0.893 mL, 5.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.785 mL, 5.63 mmol)을 4℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (1.138 mL, 1.075 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 농축 용액 (70 mL)을 첨가한 후, 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (80 mL, 2×). 합한 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 3.6×18 cm, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:9)를 수행하여 트리플루오로-메탄술폰산 4-tert-부틸-2-니트로-페닐 에스테르 (단계 13.1)를 무색의 고체로서 수득하였다 (1.44 g, 86％): [M+H]+ = 328.0, HPLC 방법 (1) 구배 (a) tR: 7.68분.
실시예 14a 및 실시예 14b (변형 반응식 4)
1-(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-6- 페녹시 -5- 트리플루오로메틸 -1,3- 디히드로 - 벤조이미다졸 -2-온 (단계 14a.1)
N*2*-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-4-페녹시-5-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민 (단계 14a.2) (93 mg, 0.215 mmol), 포스겐 (톨루엔 중 20％, 0.20 mL, 0.40 mmol) 및 NEt3 (0.13 mL)을 THF (9 mL) 중에서 0℃에서 용해하였다. 55℃에서 2.5시간 동안 Ar하에 교반한 후, 용매를 증발시키고 생성된 조 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 정제하고, 추가의 정제용 TLC (220×20 cm 실리카 겔 플레이트 (AcOEt/헥산 = 1:1))를 수행하여 백색 결정을 수득하였다: 75 mg (0.164 mmol, 76％), [M+H]+ = 459.1, m.p. > 240℃, RF (AcOEt/헥산 = 1:1) = 0.40.
N * 2 * -(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-4- 페녹시 -5- 트리플루오로메틸 -벤젠-1,2- 디아민 (단계 14a.2)
상기 화합물은 수소화 (Pt/C, 10％, 에탄올, 30분)를 통해 (5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-(2-니트로-5-페녹시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (단계14a.3)으로부터 생성하였다: 백색 고체, 정량적 수율, [M+H]+ = 433.0, (AcOEt/헥산 = 1:1) = 0.50.
Figure 112007016450445-PCT00012
(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(2-니트로-5- 페녹시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아민 (단계 14a.3)
상기 화합물은 문헌 [R. F. Pellon Lomdom and M. L. Decampo Palacios (Synth. Commun. 2003, 33(6), 921-926)]에 기재한 절차와 유사하게 DMF (7 mL) 중 에서 K2CO3 (450 mg) 및 촉매량의 피리딘, Cu, 및 CuI의 존재하에 140℃에서 60분 동안 용해시킨 (5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-아민 (단계 14a.4) (100 mg, 0.247 mmol) 및 페놀 (34.4 mg, 0.366 mmol)을 교반하여 합성하였다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 단계 14a.3의 화합물을 CH2Cl2/헥산으로부터 백색 고체로서 침전시켜 단리하였다 (110 mg, 0.238 mmol, 96％), [M+H]+ = 463.1, RF (CH2Cl2/헥산 = 1:1) = 0.32.
(5- 클로로 -2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-아민 (단계 14a.4)
DMF (10 mL) 중에 용해시킨 5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아민 (단계 1.1) (600 mg, 3.32 mmol), 1,5-디클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠 (862 mg, 3.32 mmol), NEt3 (0.4 mL), 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (6 mg)을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6.5×16.5 cm, 실리카 겔, CH2Cl2/헥산 = 1:1)로 정제하여 단계 14a.4의 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1.24 g (307 mmol, 92.5％), [M-H]+ = 403.0/405.0, (AcOEt/헥산 = 1:1) = 0.37, m.p. = 161℃ 내지 162℃.
5-아세틸-1-(5-에틸-2,4-디히드록시- 페닐 )-1,3- 디히드로 - 벤조이미다졸 -2-온 (14b)
5-아세틸-1-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (단계 14b.1) (0.1 g, 0.294 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (173 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 H2O (5 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 시트르산 수용액 (5％, 3 mL)으로 산성화하였다. 이로써 생성된 용액을 AcOEt (20 mL, 3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 생성물을 이스코 텔레딘(Isco Teledyne)의 콤비 플래쉬 컴패니언(Combi Flash Companion)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉트(RediSept) 실리카 겔 컬럼, CH2Cl2/Me0H = 95:5)로 단리하였다: 25 mg (0.080 mmol, 27％), [M+H]+ = 313.1, HPLC: tR = 4.17분 (방법 B, 구배 b),
Figure 112007016450445-PCT00013
5-아세틸-1-(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 벤조이미다졸 -2-온 (단계 14b.1)
1-[3-아미노-4-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아미노)-페닐]-에타논 (단계 14b.2) (1.31, 4.17 mmol), 포스겐 (톨루엔 중 20％, 3.09 mL, 4.16 mmol), 및 NEt3 (2.09 mL, 15 mmol)을 THF (60 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 66℃에서 1시간 동안 Ar하에 교반한 후, 용매를 증발시키고 생성된 조 잔류물을 AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 베이지색 결정을 수득하였다: 922 mg (2.71 mmol, 65％), [M+H]+= 341.1, HPLC: tR = 8.04분 (방법 B, 구배 b).
1-[3-아미노-4-(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]- 에타논 (단계 14b.2)
MeOH/THF (3:1, 40 mL) 중에 용해시킨 1-[4-(5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아미노)-3-니트로-페닐]-에타논 (단계 14b.3) (1.67 g, 4.85 mmol)을 라니-Ni (0.4 g)의 존재하에 12시간 동안 실온에서 수소화하였다. 상기 생성물을 이스코 텔레딘의 콤비 플래쉬 컴패니언을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 레디셉트 실리카 겔 컬럼, CH2Cl2/Me0H = 98:2)로 단리하였다: 1.32 g (4.17 mol, 87％), [M+H]+ = 315.2, HPLC: tR = 4.97분 (방법 B, 구배 b).
1-[4-(5-에틸-2,4- 디메톡시 - 페닐아미노 )-3-니트로- 페닐 ]- 에타논 (단계 14b.3)
DMF (10 mL) 중에 용해시킨 5-에틸-2,4-디메톡시-페닐아민 (단계 1.1) (990 mg, 5.46 mmol), 1-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-에타논 (1 g, 5.46 mmol), NEt3 (1.06 mL, 7.64 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (12 mg)을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시킬 때, 단계 14b.3의 화합물이 백색 고체로서 침전되었고, 이것을 MeOH로 세척하여 50℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켰다: 1.69 g (4.91 mmol, 90％), [M+H]+ = 345.0, HPLC: tR = 7.41분 (방법 B, 구배 b).
Figure 112007016450445-PCT00014
1. HPLC 방법 (1), 구배 (a)
2. HPLC 방법 (2)
3. TLC 실리카 겔, MeOH/DCM 15:85
4. TLC 실리카 겔, MeOH/DCM/NH3 20:80:0.5
5. HPLC 방법 (1), 구배 (b)
실시예 15
화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 1
전술한 실시예 2 내지 실시예 14에서 언급한 임의의 화학식 I의 화합물 50 mg을 활성 성분으로서 포함하는 하기 조성의 정제를 통상의 방법에 따라 제조하였다:
조성
활성 성분 50 mg
밀 전분 60 mg
락토스 50 mg
콜로이드상 실리카 5 mg
활석 9 mg
스테아르산마그네슘 1 mg
175 mg
제조: 활성 성분을 밀 전분의 일부, 락토스 및 콜로이드상 실리카와 배합하고, 상기 혼합물을 체에 통과시켰다. 수조 중에서 추가 부분의 밀 전분을 5배 분량의 물과 혼합하여 페이스트를 형성하고, 앞서 제조하였던 혼합물을 약간 유연성이 있는 덩어리가 형성될 때까지 이 페이스트와 함께 혼련하였다.
건조 과립을 메쉬 크기가 3 mm인 체에 통과시키고, 이것을 나머지 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석의 예비 체질 (1 mm 체)한 혼합물과 혼합하고 압착시켜서 양면이 약간 볼록한 정제를 형성하였다.
실시예 16
화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 2
실시예 2 내지 실시예 14의 임의의 화학식 I의 화합물 100 mg을 활성 성분으로서 포함하는 하기 조성의 정제를 표준 절차에 따라 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로질(Aerosil) 2 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고 타정기 (코르쉬(Korsch) EKO, 스템펠두르흐메써(Stempeldurchmesser) 10 mm)로 압착하였다.
실시예 16
캡슐제
실시예 2 내지 실시예 14의 임의의 화학식 I의 화합물 100 mg을 활성 성분으로서 포함하는 하기 조성의 캡슐제를 표준 절차에 따라 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로질 2 mg
스테아르산마그네슘 1.5 mg
318.5 mg
성분들을 혼합하여 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조하였다.

Claims (11)

  1. 증식성 질환의 치료에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도:
    <화학식 I>
    Figure 112007016450445-PCT00015
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
    R2는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 카르복시, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2 또는 C(R5)2R6이고,
    R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 할로, -SO2NH2 또는
    Figure 112007016450445-PCT00016
    이고,
    R4는 H 또는 히드록시이고,
    R5는 저급 알킬, -(CH2)n-NR6 2, -YR6, -Y(CH2)m-NR6 2,
    Figure 112007016450445-PCT00017
    이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 2 또는 3이고,
    X는 할로이고,
    Y1은 알킬렌, O, S 또는 N이고,
    Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 메틸렌, O 또는 NR'이고,
    R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 융합된 시클로알킬, 융합된 헤테로사이클이거나, 또는 NR9R10이 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 1개 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐)를 형성하거나, 또는 상기 정의한 시클로알킬, 특히 C3-C6 시클로알킬, 저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께) 및 벤조일 또는 페닐-저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께), 시아노, 시아노-저급 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 아미디노, N-히드록시아미디노, 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 아미디노-메틸, 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 N-히드록시아미디노-메틸이고,
    R7은 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 -Y1-(CH2)p-N(R8)(H)이고,
    p는 1 내지 3이며,
    R8은 H 또는 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 치료될 질환이 Hsp90 및/또는 hsp90 클라이언트(client) 단백질에 의존적인 질환 또는 Hsp90을 과다발현하는 종양인 용도.
  3. 증식성 질환의 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도.
  4. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007016450445-PCT00018
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
    R2는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 카르복시, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2 또는 C(R5)2R6이고,
    R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 할로, -SO2NH2 또는
    Figure 112007016450445-PCT00019
    이고,
    R4는 OH이고,
    R5는 저급 알킬, -(CH2)n-NR6 2, -YR6, -Y(CH2)m-NR6 2,
    Figure 112007016450445-PCT00020
    이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 2 또는 3이고,
    X는 할로이고,
    Y1은 알킬렌, O, S 또는 N이고,
    Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 메틸렌, O 또는 NR'이고,
    R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 융합된 시클로알킬, 융합된 헤테로사이클이거나, 또는 NR9R10이 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 1개 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피 페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐)를 형성하거나, 또는 상기 정의한 시클로알킬, 특히 C3-C6 시클로알킬, 저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께) 및 벤조일 또는 페닐-저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께), 시아노, 시아노-저급 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 아미디노, N-히드록시아미디노, 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 아미디노-메틸, 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 N-히드록시아미디노-메틸이고,
    R7은 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 -Y1-(CH2)p-N(R8)(H)이고,
    p는 1 내지 3이며,
    R8은 H 또는 저급 알킬이다.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 H; 할로 (예컨대 클로로), 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로페닐); 치환된 저급 알킬 (예컨대 알킬-저급 알킬 또는 트리플루오로메틸); 시클로알킬-알킬 (예컨대 시클로프로필-메틸 또는 시클로프로필-에틸); 아릴알킬 (예컨대 벤질 또는 페닐에틸); 치환된 아릴알킬 (예컨대 알킬벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질 또는 알킬옥시벤질)이고,
    R2가 H, 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로페닐); 치환된 저급 알킬 (예컨대 알킬-저급 알킬 또는 트리플루오로메틸); 카르복시, -C-O-저급 알킬; SO2-저급 알킬 (예컨대 SO2-메틸); 디알킬아미노알킬카르바모일 (예컨대 (2-디메틸아미노-에틸)메틸-카르바모일); 카르보닐 또는 치환된 카르보닐 (예컨대 피페라진-1-카르보닐, 4-메틸-피페라진-1-카르보닐 및 4-에틸-피페라진-1-카르보닐)이며,
    R3이 H, 저급 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 프로페닐) 또는 -SO2NH2
    인 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도.
  6. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112007016450445-PCT00021
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
    R2는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 카르복시, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2 또는 C(R5)2R6이고,
    R3은 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 할로, -SO2NH2 또는
    Figure 112007016450445-PCT00022
    이고,
    R4는 H 또는 히드록시이고,
    R5는 저급 알킬, -(CH2)n-NR6 2, -YR6, -Y(CH2)m-NR6 2,
    Figure 112007016450445-PCT00023
    이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 2 또는 3이고,
    X는 할로이고,
    Y1은 알킬렌, O, S 또는 N이고,
    Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 메틸렌, O 또는 NR'이고,
    R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 융합된 시클로알킬, 융합된 헤테로사이클이거나, 또는 NR9R10이 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 1개 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐)를 형성하거나, 또는 상기 정의한 시클로알킬, 특히 C3-C6 시클로알킬, 저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께) 및 벤조일 또는 페닐-저급 알카노일 (바람직하게는 단일 아미노 치환기로서 또는 앞서 언급한 또다른 비-아실 부분과 함께), 시아노, 시아노-저급 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 아미디노, N-히드록시아미디노, 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 아미디노-메틸, 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 N-히드록시아미디노-메틸이고,
    R7은 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 -Y1-(CH2)p-N(R8)(H)이고,
    p는 1 내지 3이며,
    R8은 H 또는 저급 알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, 증식성 질환이 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 결장 암종 또는 직장결장 선종, 또는 목과 머리의 종양, 표피 과다증식, 전립선 과형성, 신생물, 또는 백혈병인 방법.
  8. 제4항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제4항에 따른 화합물 및 허용가능한 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제4항에 있어서,
    1-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    3-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 아미드,
    1-(5-벤질-2,4-디히드록시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    1-(5-벤질-2,4-디히드록시-페닐)-5-메탄술포닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-메탄술포닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-5-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온,
    5-아세틸-1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온, 및
    제약상 허용가능한 이들의 염
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  11. 벤조이미다졸론 유도체의 디메톡시를 탈보호하는 것을 포함하는, 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
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