KR20060129106A

KR20060129106A - 구강내 속붕괴정

Info

Publication number: KR20060129106A
Application number: KR1020067024779A
Authority: KR
Inventors: 아쓰시 가지야마; 데쓰야 다무라; 다카오 미즈모토; 히토시 가와이; 다쓰야 다카하시
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2006-12-14
Also published as: JP2003119122A; EP1295595A4; KR100759720B1; KR100784659B1; JP3415835B2; AU2001267865A1; KR20030023886A; EP1295595A1; WO2002002083A1

Abstract

본 발명은 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체로 이루어지고 평균 입자 직경이 약 50 내지 약 250㎛이고 겉보기 비중이 약 0.5 내지 약 1.2인 분무 건조된 약물 함유 입자를 배합시킴으로써 수득됨을 특징으로 하는, 약물 및 당류를 함유하는 구강내 속붕괴정에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체[바람직하게는 수불용성 고분자, 보다 바람직하게는 적어도 에틸 셀룰로스 수현탁액(바람직하게는 가소제를 함유한다)을 함유한다]를 약제학적으로 허용되는 용매에 고농도의 고형물 농도로 용해 및 현탁시킨 액을, 회전 디스크형 분무 건조기를 사용하여 디스크를 저속 운전하여 분무 건조시킴으로써, 특정한 평균 입자 직경과 특정한 겉보기 비중을 갖는 약물 함유 입자, 및 당해 입자를 함유하는 구강내 속붕괴정의 제조법에 관한 것이다.

구강내 속붕괴정, 쓴맛, 유동성, 제제용 담체, 당류.

Description

구강내 속붕괴정{Tablet rapidly disintegrating in mouth}

본 발명은 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체로 이루어지고 분무 건조된 평균 입자 직경이 약 50 내지 약 250㎛(바람직하게는 약 50 내지 약 150㎛)이고 겉보기 비중이 약 0.5 내지 약 1.2(바람직하게는 약 0.5 내지 약 1)인 약물 함유 입자를 배합시킴으로써 수득됨을 특징으로 하는, 약물 및 당류를 함유하는 구강내 속붕괴정(tablet rapidly disintegrating in mouth)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체를 약제학적으로 허용되는 용매에 약 30 내지 약 70중량/중량%의 고형물 농도로 용해 및 현탁시켜 분무 건조용 현탁액을 조제하는 공정(a), 공정(a)에서 수득된 현탁액을, 회전 디스크형 분무 건조기를 사용하여 약 5000 내지 약 15000rpm의 디스크 회전속도에서 분무 건조시켜 약물 함유 입자를 조제하는 공정(b) 및 공정(b)에서 수득된 약물 함유 입자와 당류를 혼합시켜 당해 혼합물을 성형시키는 공정(c)으로 이루어짐을 특징으로 하는, 약물 및 당류를 함유하는 구강내 속붕괴정의 제조법에 관한 것이다.

최근, 고령자 및 소아가 물 없이 복용할 수 있는 구강내 붕괴정이 다양하게 개발되고 있다. 예를 들면, 국제 공개팜플렛 제WO 95/20380호(상응 미국 특허 제5,576,014호)에는, 성형성이 낮은 당류를 성형성이 높은 당류로 제립한 다음, 이러한 제립물을 압축성형시킨 구강내 용해형 압축성형물에 관한 발명(이하, 당 개질법이라고 약칭하는 경우도 있다)이 기재되어 있다. 당해 발명은 성형성이 높은 당류 용액을 결합제로서 사용하여, 이를 성형성이 낮은 당류에 분무, 제립 또는 피복시켜 당 개질시킨다는 점을 특징으로 한다. 당해 팜플렛에는, 정제 강도를 보다 높이기 위해서, 압축성형시킨 다음, 가습 건조시키는 것이 바람직하다고도 기재되어 있다. 당해 발명에서, 성형성이 낮은 당류로는 락토즈, 만니톨, 글루코즈, 수크로즈, 크실리톨 등이, 또한 성형성이 높은 당류로는 말토즈, 말티톨, 소르비톨, 락토수크로즈 등이 기재되어 있다.

또한, 국제 공개팜플렛 제WO 99/47124호(상응 유럽 특허 제1072256호)에는, 약물, 당류 및 비결정질 당류를 함유하며, 성형후 가습 건조시킨 구강내 붕괴정에 관한 발명(이하, 비결정질 당류 가습건조법이라고 약칭하는 경우도 있다)이 기재되어 있다. 당해 발명은 약물과 당류 등의 정제 원료를 결합시키기 위해, 비결정질화될 수 있는 당류를 사용하며, 이들 정제 원료를 성형시킨 다음, 이러한 성형물을 가습 건조시켜 구강내 속붕괴정으로 함을 특징으로 한다. 즉, 당해 발명은 당해 구성을 채용함으로써, 비결정질화될 수 있는 당류를 비결정질화시킨 후, 정제 내부에서 결정화시킴으로써 정제 강도를 상승시킴을 특징으로 한다. 이때, 당류(결정성 당류)로는 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 크실리톨 등이, 또한 비결정질화될 수 있는 당류(비결정질화시킨 후, 가습 건조시킴으로써 결정화되는 당류)로는 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 소르비톨, 말토즈, 트레할로즈, 락티톨, 프럭토즈 등이 기재되어 있다. 이들 당 개질법 또는 비결정질 당류 가습건조법은, 구강내에서 신속한 붕괴성, 용해성을 가지며 제제에 관계되는 취급에 대해 충분한 강도를 갖는 구강내 용해형 압축성형물을 공업적 생산성이 우수한 제법으로 제공한다는 점에서 우수한 방법이다.

그러나, 상기 당 개질법 또는 비결정질 당류 가습건조법이 기재된 명세서에는, 분무 건조되고 특정한 평균 입자 직경 및 특정한 겉보기 비중을 갖는 약물 함유 입자를 배합시키는 것에 관해서는 기재되거나 시사되어 있지 않으며, 또한 상기 방법에서는 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물(예를 들면, 침상 결정성이지만 유동성이 떨어지는 약물) 또는 쓴맛이 나는 약물을 구강내 속붕괴정에 적용할 경우, 쓴맛을 충분히 은폐시킬 수 없으며, 또한 유동성이 충분히 개선되지 않는다는 점으로부터 생산성이 현저하게 저하된다는 점 등에서, 만족할 만한 결과가 수득되지 않는다.

한편, 쓴맛이 나는 약물을 분무 건조시킴으로써 무미화시키는 기술로는, 다음 방법이 공지되어 있다. 미국 특허 제4,835,188호에는, 이부프로펜, 에틸 셀룰로스 및 가소제를 물에 현탁시킨 액을, 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 수득되는 이부프로펜 분말에 관한 발명이 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,760,094호에는, 아세토아미노펜, 에틸 셀룰로스 및 가소제를 물에 현탁시킨 액을, 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 수득되는 아세토아미노펜 분말에 관한 발명이 기재되어 있다.

이들 방법으로 수득된 분말의 입자 직경이 어떠한가에 관해서는 이들 문헌에 기재되어 있지 않다. 그러나, 이들 문헌의 명세서에는 가변 공기압으로 디스크의 회전속도를 제어시킨 회전 디스크를 구비한 분무 건조기로 조제하는 발명만이 구체적으로 기재되어 있으며, 이러한 장치에서는 통상적으로 30000 내지 20000rpm으로 회전 디스크를 회전시킬 필요가 있으므로, 이러한 장치로 제조된 분말의 평균 입자 직경은 통상적으로 30㎛ 이하인 것으로 추정된다. 당해 발명에 동일한 용량의 약물을 적용시킬 경우, 입자 직경이 작아져서 입자 자체의 수가 증가하기 때문에 표면적이 커지며, 약물이 갖는 쓴맛 정도에 따라서는 쓴맛을 충분하게 억제할 수 없음을 시사한다. 또한, 분무 건조용 수현탁액 중에서 고형물 농도가 낮을 경우에는 가령 입자 직경이 큰 것이 수득된다고 해도 가운데가 공동(空洞)인 입자밖에 수득되지 않으므로, 상기와 동일한 이유로 표면적이 커지며 약물의 쓴맛을 충분히 억제할 수 없음을 시사한다.

따라서, 상기 어느 문헌에도, 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물, 쓴맛이 나는 약물 또는 유동성이 떨어지는 약물에 관해서, 분무 건조되고 특정한 평균 입자 직경과 특정한 겉보기 비중을 갖는, 약물과 제제용 담체로 이루어진 약물 함유 입자에 관해서는 구체적으로는 기재되어 있지 않다.

한편, 약물의 유동성을 개선시키는 기술로는 제립법이 일반적이다. 그러나, 당해 방법에서, 예를 들면, 침상 결정성이면서 쓴맛이 나는 약물에서는 쓴맛을 충분히 억제시키면서 유동성을 개선시킬 수는 없으며(다음의 발명의 개시란의 파모티 딘에서의 설명 참조), 또한 쓴맛은 문제 없지만 유동성이 떨어지는 약물에서는 약물이 고용량(제제 중량으로서 약물이 40중량%를 초과한다)인 경우, 약물을 통상적인 의약 부형제와 함께 제립하며 당해 제립물로 이루어진 구강내 속붕괴정을 조제해도 의약품 제제로서 취급상 충분한 정제 강도와 구강내에서의 신속한 붕괴성, 용해성이라는 두 가지 기능을 동시에 아울러 가지는 구강내 속붕괴정을 제조하는 것은 곤란하다.

본 발명자들은 쓴맛을 나타내는 파모티딘을 구강내 붕괴정에 적용하려고 검토한 바, ① 파모티딘이 침상 결정성 약물이므로 쓴맛을 은폐하기 위해서 다량의 차단제가 필요하지만, 다량의 차단제를 사용할 경우, 생물학적 이용률이 저하되며, ② 상기 ①에서 통상적으로 제조에 사용되는 유동층 제립기 내에서 파모티딘을 차단제로 피복시키는 경우, 파모티딘의 유동성이 떨어져서 균일한 유동상태가 수득되지 않으며 피복조작이 곤란하고, ③ 파모티딘을 차단제로 피복시키면서 제립시키고 파모티딘의 쓴맛을 감소시키기 위해서 피복물의 입자 직경을 크게 하면, 본 제제가 구강내에서 붕괴될 때, 구강내에 깔깔한 느낌, 이물감이 남으며, ④ 유동층 제립기 내에서 차단제로 피복시키면 파모티딘이 침상 결정 상태의 제립물로 제조되므로, 통상적인 타정기로 구강내 붕괴정으로 할 때, 타정압에 의해 제립물이 파손되며 약물 용출이 촉진되어 쓴맛을 나타내는 경우가 있다는 등의 과제가 있음을 밝혀냈다.

본 발명자들은 이러한 상황하에 예의 검토한 결과, 쓴맛이 나면서, 침상 결 정성이지만 유동성이 떨어지는 약품인 파모티딘을 일정한 크기보다 작게 분쇄한 후, 차단제(제제용 담체)와 함께 용매 중에 통상적으로 사용되지 않는 고농도의 고형물 농도로 용해 및 현탁시킨 다음, 당해 현탁액을, 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시키면, 특정한 평균 입자 직경과 특정한 겉보기 비중을 갖는 파모티딘 함유 입자가 수득되며, 당해 입자가 파모티딘의 쓴맛을 억제하고, 또한 침상 결정성이지만 유동성이 떨어지는 파모티딘의 유동성을 개선시킴을 밝혀냈다. 본 발명자들은 다시 연구를 계속한 결과, 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약품 뿐만 아니라, 쓴맛이 나는 약물 또는 유동성이 떨어지는 약물에도 적용할 수 있음을 밝혀내고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은

1. 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체로 이루어지고 평균 입자 직경이 약 50 내지 약 250㎛이고 겉보기 비중이 약 0.5 내지 약 1.2인 분무 건조된 약물 함유 입자를 배합시킴으로써 수득됨을 특징으로 하는, 약물 및 당류를 함유하는 구강내 속붕괴정;

2. 상기 1에 있어서, 유동성이 떨어지는 약물의 안식각(安息角; angle of repose)이 41 내지 90^o인 구강내 속붕괴정;

3. 상기 1 또는 2에 있어서, 제제용 담체가 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자, 왁스상 물질 및 당류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이 상인 구강내 속붕괴정;

4. 상기 3에 있어서, 제제용 담체가 수불용성 고분자인 구강내 속붕괴정;

5. 상기 4에 있어서, 수불용성 고분자가 수불용성 셀룰로스 에테르 또는 수불용성 아크릴산계 공중합체인 구강내 속붕괴정;

6. 상기 1에 있어서, 제제용 담체의 배합량이, 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물 1중량부에 대해, 0.05 내지 3중량부인 구강내 속붕괴정;

7. 상기 1에 있어서, 당류가, 성형성이 낮은 당류에 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 제립시킨 제립물인 구강내 속붕괴정;

8. 상기 7에 있어서, 성형성이 낮은 당류가 락토즈, 만니톨, 글루코즈, 수크로즈, 크실리톨 및 에리트리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 속붕괴정;

9. 상기 7에 있어서, 성형성이 높은 당류가 말토즈, 말티톨, 소르비톨, 트레할로즈 및 락토수크로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 속붕괴정;

10. 상기 1에 있어서, 약물 함유 입자의 평균 입자 직경이 약 50 내지 약 150㎛인 구강내 속붕괴정;

11. 상기 1에 있어서, 약물 함유 입자의 겉보기 비중이 약 0.5 내지 약 1인 구강내 속붕괴정을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은

12. 쓴맛이 나는 약물 및 수불용성 고분자로 이루어진, 평균 입자 직경이 약 50 내지 약 250㎛이고 겉보기 비중이 약 0.5 내지 약 1.2인 약물 함유 입자;

13. 유동성이 떨어지는 약물 및 당류로 이루어진, 평균 입자 직경이 약 50 내지 약 250㎛이고 겉보기 비중이 약 0.5 내지 약 1.2인 약물 함유 입자를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은

14. 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체를 약제학적으로 허용되는 용매에 약 30 내지 약 70중량/중량%의 고형물 농도로 용해 및 현탁시켜 분무 건조용 현탁액을 조제하는 공정(a),

공정(a)에서 수득된 현탁액을, 회전 디스크형 분무 건조기를 사용하여 약 5000 내지 약 15000rpm의 디스크 회전속도에서 분무 건조시켜 약물 함유 입자를 조제하는 공정(b) 및

공정(b)에서 수득된 약물 함유 입자와 당류를 혼합시켜 당해 혼합물을 성형시키는 공정(c)으로 이루어짐을 특징으로 하는, 약물 및 당류를 함유하는 구강내 속붕괴정의 제조법;

15. 상기 14에 있어서, 공정(c)에서, 당류로서, 성형성이 낮은 당류에 성형성이 높은 당류 용액을 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 제립시킨 제립물을 사용하는, 구강내 속붕괴정의 제조법;

16. 상기 14 또는 15에 있어서, 공정(c)에서 정제를 유지하는 데 필요한 압력 이상으로 성형된 성형물에 대하여, 다시 가습 건조시키는 공정(d)이 연속적으로 실시되는, 구강내 속붕괴정의 제조법;

17. 상기 14에 있어서, 공정(a)에서 고형물 농도가 약 40 내지 약 70중량/중량%인 제조법;

18. 상기 14에 있어서, 공정(b)에서 회전 디스크의 회전속도가 약 6000 내지 약 12000rpm인, 구강내 속붕괴정의 제조법;

19. 상기 14에 있어서, 공정(a)에서 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물로서 입자 직경이 약 5 내지 약 100㎛인 것을 사용하는, 구강내 속붕괴정의 제조법;

20. 상기 14 내지 19 중의 어느 하나에 따르는 방법으로 제조된 구강내 속붕괴정을 제공하는 것이다.

본 발명에서 『구강내 속붕괴정』이란, 정제를 복용하기 위해서 물을 섭취하지 않고 구강내에서 실질적으로 타액만으로 1분 이내에 붕괴되는 정제를 의미한다.

다음에, 본 발명의 구강내 속붕괴정에 관해서 설명한다.

본 발명에서 구강내 속붕괴정의 특징적인 점은 ① 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체[바람직하게는 수불용성 고분자, 보다 바람직하게는 적어도 에틸 셀룰로스 수현탁액(바람직하게는 가소제를 함유한다)을 포함한다]를 약제학적으로 허용되는 용매에 고농도(약 30 내지 약 70중량/중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 70중량/중량%, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 65중량/중량%)의 고형물 농도로서 용해 및 현탁시키며 ② 이러한 현탁액을, 회전 디스크형 분무 건조기를 사용하여 디스크를 저속 운전(약 5000 내지 약 15000rpm, 바람직하게는 약 6000 내지 약 12000rpm)하여 분무 건조시킴으로써 제조되는 약물 함유 입 자를 배합하는 것이며 ③ 약물 함유 입자로는, 특정한 평균 입자 직경(약 50 내지 250㎛, 바람직하게는 약 50 내지 약 150㎛)과 특정한 겉보기 비중(약 0.5 내지 약 1.2, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1)을 갖는 것이다. 또한, 상기 약물 함유 입자는 쓴맛이 나는 약물에서는 쓴맛을 감소시키며, 유동성이 떨어지는 약물(특히, 침상 결정성 약물)에서는 유동성을 개선시키거나, 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물에서는 쓴맛을 감소시키면서 유동성을 개선시킴으로써, 당해 약물 함유 입자를 함유하는 구강내 속붕괴정에서는 쓴맛을 충분하게 억제하며 구강내에서 신속한 붕괴성, 용해성을 가지며 공업적 생산성도 양호한, 취급상 충분한 정제 강도를 갖는다는 우수한 효과가 있다.

본 명세서에서 『평균 입자 직경』이란, 분체 입자의 누적 50% 평균 입자 직경(중량기준 평균 직경)을 의미한다. 이러한 평균 입자 직경은, 예를 들면, 건식 체 분류 측정기인 음파 진동식 전자동 체 분류 입도분포 측정기[제조원: 세이신기교, 로봇쉬프터]를 사용하여, 세트 단수가 8단으로서 적절한 사이즈의 메쉬(22 내지 325메쉬)를 선택하여 측정함으로써 구할 수 있다.

본 명세서에서 『겉보기 비중』이란, 분체의 질량과 용기에 투입할 때에 차지하는 체적의 비(터핑 후)를 의미한다. 겉보기 비중이 작을수록 입자가 중공이거나 다공성임을 시사한다. 이러한 겉보기 비중은, 예를 들면, 고화 겉보기 비중 측정용 장치[제조원: 호소카와미크론, 파우더 테스터]를 사용하며, 일정 회수(180회, 3분 동안)의 터핑조작을 실시할 때, 1cm³당 분체 중량(g)으로부터 구할 수 있다.

본 발명에 사용되는 쓴맛이 나는 약물로는, 의약 활성성분으로서 질병의 치 료 또는 예방에 제공되는 것이며 쓴맛 또는 불쾌한 맛을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 사용되는 유동성이 떨어지는 약물로는, 의약 활성성분으로서 질병의 치료 또는 예방에 제공되며 유동성이 떨어져서 제정공정에서 타정 장애가 발생하는 원인을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 『유동성이 떨어지는 약물』로는, 예를 들면, 안식각에 의해 규정할 수 있는 것 외에(후기 참조), 결정형에서는, 예를 들면, 침상 결정성 등을 들 수 있으며, 또한 분말상에서는 입자 직경이 50㎛ 이하이면서 정전기 응집을 발생시키는 것 등을 들 수 있다. 안식각은, 통상적으로 41 내지 90°, 바람직하게는 46 내지 90°이다. 이러한 약물로는, 바람직하게는 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지거나 쓴맛이 나는 것이며, 보다 바람직하게는 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 것이며, 더욱 바람직하게는 쓴맛이 나면서, 침상 결정성 또는 판상 결정성이기 때문에 유동성이 떨어지는 것이다. 이러한 약물로는, 예를 들면, 최면진정제, 수면도입제, 항불안제, 항간질제, 항우울증 약, 항파킨슨제, 정신 신경용제, 중추신경계용 약, 국소마취제, 골격근 이완제, 자율신경제, 해열진통소염제, 진경(鎭經)제, 진운(鎭暈)제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 혈관확장제, 순환기관용 약, 고지혈증용제, 호흡촉진제, 진해제, 거담제, 진해 거담제, 기관지 확장제, 지사제, 정장제, 소화성 궤양용제, 건위소화제, 제산제, 하제, 이담제, 소화기관용 약, 부신 호르몬제, 호르몬제, 비뇨기관용제, 비타민제, 지혈제, 간장질환용제, 통풍치료제, 당뇨병용제, 항히스타민제, 항생 물질, 항균제, 항항오성 종양제, 화학요법제, 종합감기제, 자양강장보건약, 골다공증 약 등을 들 수 있다. 예를 들면, 아세토아미노 펜, 메클로페녹세이트 하이드로클로라이드, 클로람페니콜, 아미노피린, 에리트로마이신, 조사마이신, 인델록사진 하이드로클로라이드, 칼슘 호모판토테네이트, 페노바르비탈, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 에틸푸린 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 플루페남산, 디기톡신, 테오필린, 프로메타진 하이드로클로라이드, 퀴닌 하이드로클로라이드, 설피린, 이부프로펜, 암브록솔 하이드로클로라이드, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 약물은 하나 이상을 배합하여 사용할 수 있다. 약물의 배합량으로는 질병의 치료 또는 예방상 유효한 양이면 특별히 제한하지 않지만, 통상적으로 제제 전체에 대해 50중량/중량% 이하, 바람직하게는 20중량/중량% 이하이다. 분무 건조된 약물 함유 입자의 입자 직경이 큰 경우, 구강내에서 붕괴할 때 깔깔한 느낌의 원인으로 되므로 평균 입자 직경을 250㎛ 이하로 하는 것이 바람직하다. 따라서, 약물의 평균 입자 직경이 250㎛ 이상인 경우, 미리 당해 약물을 해머 밀, 샘플 밀, 제트 밀 등의 적당한 분쇄기를 사용하여 통상적으로 평균 입자 직경 약 1 내지 약 200㎛, 바람직하게는 약 5 내지 약 100㎛, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30㎛의 크기로 분쇄하여 사용하는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 『유동성』이란, 분체 입자간의 부착·응집성 또는 입자와 고체 벽면의 부착성을 의미한다. 이러한『유동성』은, 예를 들면, 분체의 안식각을 측정하는 방법에 따라 수치화할 수 있다. 안식각을 측정하는 방법은 당업자에 따르면 공지이지만, 예를 들면, 깔대기에 의한 저면(底面) 한정 원추법을 들 수 있다[예: 「약제학」 아리타 류이치·세자키 히토시편(고단샤 사이언티픽) p.182]. 안식각과 유동성의 평가에 관해서는 안식각 25 내지 30°(유동성: 가장 좋음, 가교 방지 대책 불필요), 안식각 31 내지 35°(유동성: 양호, 가교 방지 대책 불필요), 안식각 36 내지 40°(유동성: 약간 양호, 필요하면 진동기 사용), 41 내지 45°(유동성: 보통, 임계점), 46 내지 55°(유동성: 약간 불량, 교반, 진동기 필요), 56 내지 65°(유동성: 불량, 보다 강하게 교반), 66 내지 90°(유동성: 가장 불량, 특별한 장치, 기술이 필요)라고 되어 있다[참조: Car. R. L. Jr., Chemical Engineering, Jan. 18, p. 166, Table II, 1965]. 따라서, 본 명세서에서 『유동성이 떨어지는』 약물이란, 안식각 46 내지 90°의 것이지만, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 유동성이 보통 또는 약간 양호하다고 하는 약물에 대해 유동성을 보다 향상시키기 위해 본 발명을 적용할 수 있다.

본 명세서에서 『분무 건조』란, 약물이 단독으로 또는 의약적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적으로 허용되는 용매에 용해되거나, 약물 또는 상기 담체의 일부 내지 전부가 분산되어 있는 상태로 현탁되며, 이들 용해액 또는 현탁액이 분무되어 건조된 상태를 의미한다.

본 발명에 사용되는 제제용 담체로는, 의약적으로 허용되며 또한 약물로 분무 건조될 때, 약물의 쓴맛을 감소시키거나 약물의 유동성을 개선시킬 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 쓴맛을 감소시키면서 약물의 유동성을 개선시킬 수 있는 것이다. 이러한 제제용 담체로는, 예를 들면, 고분자 물질로서 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 또는 왁스상 물질 등을 들 수 있다. 수불용성 고분자로는, 에틸 셀룰로스, 아쿠아 코트(Aquacoat)[상품명, 제조 원: 아사히가세이 가부시키가이샤(Asahi Kasei Co., Ltd.)] 등의 수불용성 셀룰로스 에테르, 에틸 아크릴레이트·메틸 메타크릴레이트·트리메틸 암모늄 클로라이드 에틸 메타크릴레이트 공중합체[예를 들어, 상품명: 오이드라기트(Eudragit) RS, 오이드라기트 RS30D, 제조원: 룀 캄파니 리미티드(Rohm Co., Ltd.)], 에틸 아크릴레이트·메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액[예를 들어, 상품명: 오이드라기트 NE30D, 제조원: 룀 캄파니 리미티드] 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 위용성 고분자로는, 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트 등의 위용성 폴리비닐 유도체, 메틸 메타크릴레이트·부틸 메타크릴레이트·디메틸 아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체[예를 들어, 상품명: 오이드라기트 E, 제조원: 룀 캄파니 리미티드] 등의 위용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 장용성 고분자로는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로스 등의 장용성 셀룰로스 유도체, 메타크릴산 공중합체 L[예를 들어, 상품명: 오이드라기트 L, 제조원: 룀 캄파니 리미티드], 메타크릴산 공중합체 LD[예를 들어, 상품명: 오이드라기트 L30D-55, 제조원: 룀 캄파니 리미티드] 등의 장용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 왁스상 물질로는, 경화 피마자유, 경화 야자유, 우지 등의 고형 유지; 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 고급 지방산; 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등의 고급 알콜을 들 수 있다. 이 중에서, pH 의존성이 없는 수불용성 고분자가 바람직하며, 보다 바람직하게는 수불용성 셀룰로스 에테르 또는 수불용성 아크릴산계 공중합체이며, 더욱 바람직하게는 에틸 셀룰로스[최적으로는 아쿠아 코트(상품명): 에틸 셀룰로스 수분산액] 또는 에틸 아크릴레이트·메틸 메타크릴레이트·트리메틸 암모늄 에틸 클로라이드 메타크릴레이트 공중합체[최적으로는 오이드라기트 RS30D(상품명)]이다. 본 발명에 사용되는 제제용 담체에는 적절하게 가소제를 첨가하는 것이 바람직하다. 이러한 가소제로는, 예를 들면, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세리드, 오이드라기트 NE30D[상품명, 제조원: 룀 캄파니 리미티드] 등을 들 수 있다. 본 발명에서 쓴맛이 없는 약물의 유동성을 개선시키면 양호하며, 그러한 경우, 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 등의 고분자 물질 또는 왁스상 물질 이외에 수용성 고분자, 당류 등을 담체로서 사용할 수 있다. 이러한 담체로는, 수용성 고분자로서 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 등을 들 수 있다. 당류로는, 말토즈[바람직하게는 엿가루(말토즈 83% 이상 함유): 의약품 첨가물 규격 1998], 글루코즈, 말티톨, 소르비톨, 트레할로즈 등을 들 수 있다. 제제용 담체로는, 바람직하게는 당류이며, 이중에서도 말토즈이다.

본 발명에 사용되는 제제용 담체의 배합량은 약물의 쓴맛 정도 또는 유동성 정도에 따라 적절하게 조정될 수 있지만, 통상적으로 약물 1중량부에 대해 0.05 내지 3중량부, 바람직하게는 0.1 내지 1중량부, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1중량부이다. 약물이 파모티딘인 경우, 파모티딘 1중량부에 대해 0.2 내지 1중량부, 바람직하게는 0.3 내지 0.5중량부이다.

본 발명에 사용되는 구강내 속붕괴정의 기제로서의 당류는 약제학적으로 허 용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 당류로는, 당 또는 당 알콜을 들 수 있다. 이러한 당으로는, 락토즈, 글루코즈, 수크로즈, 말토즈[바람직하게는 엿가루(말토즈 83% 이상 함유)], 트레할로즈, 락토수크로즈 등을 들 수 있다. 이러한 당 알콜로는, 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨, 에리트리톨 등을 들 수 있다. 이러한 당류는 하나 이상 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 이러한 당류는, 국제 공개팜플렛 제WO 95/20380호(상응 미국 특허 제5,576,014호)에서 정의된 『성형성이 낮은 당류』 및 『성형성이 높은 당류』의 카테고리로 분류할 때, 『성형성이 낮은 당류』에 『성형성이 높은 당류』를 결합제 용액으로서 분무하여 피복 및/또는 제립시킨 제립물로서 사용되는 것이 바람직하다.

이때, 본 명세서에서 『성형성』이란, 압축성형시 당해 형상을 유지하는 능력을 의미한다. 이의 지표로서, 예를 들면, 『성형성이 낮은 당류』는, 예를 들면, 당류 150mg을 직경 8mm의 공이를 사용하여 타정압 10 내지 50kg/cm²로 타정했을 때, 정제의 경도가 0 내지 2kg을 나타내며, 또한 『성형성이 높은』 당류는 동일하게 하였을 때, 정제의 경도가 2kg 이상을 나타낸다.

본 발명에 사용되는 『성형성이 낮은 당류』로는, 의약적으로 허용되며 성형성은 낮지만 구강내에서 빠르게 용해하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 당류로는, 예를 들면, 락토즈, 만니톨, 글루코즈, 수크로즈, 크실리톨, 에리트리톨 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 락토즈 또는 만니톨이다. 이러한 당류는 하나 이상 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 당류의 배합량은 본 발명의 구강내 속붕괴정으로서 구강내에서 빠르게 붕괴하여 용해하는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 또한, 이러한 배합량은 약물의 용량 또는 정제의 크기와의 관계에서 적절하게 조정되지만, 통상적으로 30 내지 95중량/중량%이며, 바람직하게는 50 내지 90중량/중량%이다.

본 발명에 사용되는 『성형성이 높은 당류』로는, 의약적으로 허용되며 본 발명의 구강내 속붕괴정으로 할 때, 이의 형상을 유지할 수 있을 정도의 형성력을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 당류로는, 예를 들면, 말토즈, 말티톨, 소르비톨, 트레할로즈, 락토수크로즈 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 말토즈 또는 말티톨이다. 이러한 당류는 하나 이상 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 당류의 배합량은 『성형성이 낮은 당류』에 대해 통상적으로 1 내지 25중량/중량%이며, 바람직하게는 2 내지 20중량/중량%이거나, 제제 전체의 2 내지 20중량/중량%이다.

본 발명의 구강내 속붕괴정에는, 의약적으로 허용되며 첨가물로서 사용되는 각종 부형제가 배합될 수 있다. 이러한 부형제로는, 예를 들면, 희석제(증량제), 붕괴제, 결합제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 활택(滑澤)제, 착색제, 안정화제 등을 들 수 있다. 이러한 의약 부형제는 하나 이상 조합하여 사용된다.

붕괴제로는, 예를 들면, 옥수수 전분 등의 전분류, 카멜로스칼슘, 부분 알파화 전분, 크로스포피돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 아라비아 검 분말, 젤라틴, 플루란 등을 들 수 있다. 산미료로는, 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로는, 예를 들면, 중조 등을 들 수 있다. 인공 감미료로는, 예를 들면, 사카린나트륨, 글리시리틴이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 향료로는, 예를 들면, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로즈 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 스테아르산 등을 들 수 있다. 착색제로는, 예를 들면, 식용 황색 5호, 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소; 식용 레이크 색소; 벤갈라 등을 들 수 있다. 안정화제는 약물마다 각종 검토된 것 중에서 선택된다. 이들 첨가제는 하나 이상 조합하여 적절하게 적량 첨가될 수 있다.

*본 발명의 분무 건조된 약물 함유 입자는 구강내 속붕괴정으로 제제화된다. 이러한 구강내 속붕괴정으로는, 예를 들면, 다음에 공지된 제법에 준하여 제조되는 것을 들 수 있다. 제WO 93/12769호(상응 미국 특허 제5,466,464호: 약물, 당류를 한천 수용액에 현탁시켜 건조 고화시킴), 제WO 95/20380호(상응 미국 특허 제5,576,014호), 제WO 99/47124호(상응 유럽 특허 제1072256호), 일본 공개특허공보 제(평)11-35451호(약물, 당류 및 저융점 물질의 혼합물을 저압에서 타정한 후, 가온 방냉시킴), 유럽 특허 제553777호[상응 미국 특허 제5,501,861호, 제5,720,974호, 상응 일본 공개특허공보 제(평)05-271054호](약물, 당류와 입자 표면이 습기가 찰 정도의 수분을 포함하는 혼합물을 타정하고 건조시킴), 일본 공개특허공보 제(평)08-291051호(약물, 수용성 결합제 및 수용성 부형제의 혼합물을 저압성형시킨 다음, 가습 건조시킴), 미국 특허 제5,223,264[상응 특허 제WO 91/04757호, 상응 일본 국제 공개특허공보 제(평)05-500956호](약물과 발포 성분으로 이루어진 혼합물을 압축성형시킴), 유럽 특허 제996424호[상응 일본 공개특허공보 제(평)11-043429호](약물, 당 알콜, L-HPC로 이루어진 혼합물을 압축성형시킴).

다음에, 본 발명 구강내 속붕괴정의 제조법에 관해서 설명한다.

본 발명의 구강내 속붕괴정의 제조법은

쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체를 약제학적으로 허용되는 용매에 약 30 내지 약 70중량/중량%의 고형물 농도로 용해 및 현탁시켜 분무 건조용 현탁액을 조제하는 공정(a),

공정(a)에서 수득한 현탁액을, 회전 디스크형 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 약물 함유 입자를 조제하는 공정(b) 및

공정(b)에서 수득한 약물 함유 입자와 당류를 혼합시켜 당해 혼합물을 성형시키는 공정(c)[바람직하게는, 공정(c)에서, 당류로서, 성형성이 낮은 당류에 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 제립시킨 제립물을 조제하며, 이러한 당류로 이루어진 제립물을 사용하는 공정, 또는 공정(c)에서 정제를 유지하는 데 필요한 압력 이상으로 성형되는 성형물에 대하여, 다시 가습 건조시키는 공정(d)]으로 이루어진 공정으로 구성된다.

본 발명에서의 구강내 속붕괴정의 제조법의 특징적인 점은 ① 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체[바람직하게는 수불용성 고분자, 보다 바람직하게는 적어도 에틸 셀룰로스 수현탁액(바람직하게는 가소제를 포함한다)을 함유한다]를 약제학적으로 허용되는 용매에 고농도(약 30 내지 약 70중 량/중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 70중량/중량%, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 65중량/중량%)의 고형물 농도로 용해 및 현탁시킨 액을 사용하며, ② ①의 현탁액을 회전 디스크형 분무 건조기를 사용하여 디스크를 저속운전(약 5000 내지 약 15000rpm, 바람직하게는 약 6000 내지 약 1,2000rpm)하여 분무 건조시킴을 조합한다는 점이다. 이러한 제조법의 특징점을 채용하여 제조된 구강내 속붕괴정은 쓴맛을 충분히 억제하며 구강내에서 신속한 붕괴성, 용해성을 가지며 공업적 생산성도 양호한, 취급상 충분한 정제 강도를 갖는다는 우수한 효과가 있다.

공정(a) 현탁액의 조제

쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체를 의약적으로 허용되는 용매에 용해 및 현탁시켜 분무 건조용 현탁액을 조제하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 여기서 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 용매로는, 예를 들면, 물, 유기 용매 등을 들 수 있다. 유기 용매로는, 예를 들면, 알콜류(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 할로겐화 알칸류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴류(예: 아세토니트릴 등), 탄화수소류(예: n-헥산, 사이클로헥산 등) 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매는 1종류 이상 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있으며, 물과의 적당한 비율의 혼합액을 사용해도 좋다. 이들 용매 중에서 유기 용매를 사용하는 경우, 제제 중에 유기 용매가 잔류되는 것이 염려되므로, 이 중에서도 물, 알 콜류가 바람직하며, 특히 물이 바람직하다. 용해 및 현탁액은 자체 공지된 방법에 의해 조제될 수 있다. 이러한 방법으로는, 예를 들면, 프로펠라형 교반기 또는 터빈형 교반기 등의 믹서에 의한 방법, 콜로이드 밀법, 균질기법, 초음파 조사법 등을 들 수 있다. 용해 및 현탁액의 고형물 농도는 분무 건조기 속에서 분무·건조될 수 있는 범위, 즉 약 30 내지 약 70중량/중량%이며, 바람직하게는 약 40 내지 약 70중량/중량%이며, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 65중량/중량%이다. 이때, 고형물 농도가 하한 이하인 경우, 입자 직경이 작아지며 쓴맛을 충분히 은폐시킬 수 없으며, 또한 고형물 농도가 상한 이상인 경우, 분무액이 이송관에서 막혀서 분무 건조시키는 것이 곤란하다. 본 발명에 사용되는 제제용 담체는 상기된 바와 같지만, 바람직하게는 수불용성 셀룰로스 에테르 또는 수불용성 아크릴산계 공중합체이며, 또한 보다 바람직하게는 에틸 셀룰로스[최적으로는 아쿠아 코트(상품명): 에틸 셀룰로스 수 분산액] 또는 에틸 아크릴레이트·메틸 메타크릴레이트·트리메틸 암모늄 클로라이드 에틸 메타크릴레이트 공중합체[최적으로는 오이드라기트 RS30D(상품명)]이다. 본 발명에 사용되는 제제용 담체에는 적절한 가소제를 첨가하는 것이 바람직하다.

공정(b) 분무 건조공정

공정(a)에서 수득되는 현탁액은 노즐을 사용하여 분무 건조기의 건조실 내에서 분무되며 지극히 단시간에 미립화 액적내의 물 또는 유기 용매가 휘발함으로써 실시된다. 노즐로서는 2유체 노즐형, 다유체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등을 들 수 있다. 이중에서도 회전 디스크형이 바람직하다. 이러한 조건은 상기 한 바와 같이 조제된 용해 및 현탁액이 분무되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다. 또한, 이러한 조건은 개개의 약물 입자 제제나 사용하는 분무 건조기에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 흡기 온도는 사용하는 용매에 따라 적절하게 조정되지만 수계의 경우, 통상적으로 70 내지 200℃이며, 바람직하게는 약 80 내지 150℃이다. 분무 액량은 장치의 스케일에 따라 적절하게 조정되지만, 예를 들면, 실험실용 스케일(챔버 직경 0.8m) 수준에서는 통상적으로 10 내지 50g/분, 바람직하게는 20 내지 40g/분이며, 실생산용 스케일(챔버 직경 3.2m) 수준에서는 통상적으로 0.5 내지 2kg/분이며, 바람직하게는 0.6 내지 1.2kg/분이다. 본 발명에서 특정한 평균 입자 직경을 갖는 약물 함유 입자를 제조하기 위해서는 고형물 농도와 관련되며 특히 회전 디스크형 디스크의 회전수가 중요하다. 이러한 회전 디스크 타입의 회전수는 조제하고자 하는 약물 함유 입자의 입자 직경에도 따르지만, 통상적으로 약 5000 내지 약 15000rpm이며, 바람직하게는 약 6000 내지 약 12000rpm이다. 약물 함유 입자는 필요하면 가온하며 감압하에 약물 함유 입자 중의 수분 또는 용매를 완전히 제거할 수 있다. 본 발명에서 약물 함유 입자의 평균 입자 직경은 구강내에서 깔깔한 느낌이 경감되는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적인 평균 입자 직경으로서 약 50 내지 약 250㎛이며, 바람직하게는 약 50 내지 약 150㎛이다.

공정(c) 혼합 성형공정

공정(b)에서 수득된 약물 함유 입자와 당류를 자체 공지된 방법으로 혼합하 며, 또한 자체 공지된 방법에 따라 『성형』하는 공정이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 혼합에는, 예를 들면, V형 혼합기, DC 혼합기 등을 사용하여 실시할 수 있다.

본 발명에서 『성형』은 원하는 형을 유지시키기 위해 필요한 최소한의 압력 이상으로 정제 등의 형상으로 하는 공정이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 『성형』은, 예를 들면, 단발(單發) 타정기 또는 회전식 타정기 등의 통상적인 타정기를 사용하여 행할 수 있다. 이때, 타정압은 통상적으로 25 내지 800kg/공이이며, 바람직하게는 50 내지 500kg/공이이며, 보다 바람직하게는 100 내지 300kg/공이이다. 이러한 값 미만의 압력으로 타정하는 경우, 정제 그 자체가「균열 」「이지러짐 」을 발생시키고, 또한 다음 가습 건조공정으로 수송할 때, 「붕괴」가 생긴다. 또한, 이러한 값을 초과하는 압력으로 타정하는 경우, 정제, 그 자체의 정제 경도가 필요 이상으로 높아지므로 구강내에서 신속한 붕괴성을 나타내지 않게 된다.

본 발명에 사용되는 당류는 바람직하게는 『성형성이 낮은 당류』에 『성형성이 높은 당류』를 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 제립하여 이루어진 제립물로서 사용된다. 이때, 유동층 제립법, 교반제립법, 전동(轉動)제립법, 전동 유동제립법 등의 각종 제립법으로 제립할 수 있지만 이중에서도 유동제립법이 바람직하다. 이러한 공정에서는, 예를 들면, 약물 함유 입자와 『성형성이 낮은 당류』의 혼합물에 물, 알콜 등의 의약적으로 허용되는 용매에 용해하거나 현탁한 『성형성이 높은 당류』를 결합제로서 2유체 노즐 등으로 분무하며 피복 및/또는 제립함으 로써 제립물을 수득하여 활택제와 혼합한 다음, 『성형』하는 공정으로서의 양태 또는 『성형성이 낮은 당류』에 상기와 동일하게 『성형성이 높은 당류』를 결합제로서 분무하며 피복 및/또는 제립함으로써 제립물을 수득하여 이러한 제립물과 약물 함유 입자 및 활택제를 혼합한 다음, 『성형』하는 공정으로서의 양태 등을 들 수 있다. 이때, 『성형성이 높은 당류』의 배합량은, 분무 건조되어 이루어진 약물 및/또는 『성형성이 낮은 당류』에 대해, 통상적으로 1 내지 25중량/중량%, 바람직하게는 2 내지 20중량/중량%이거나, 제제 전체의 2 내지 20중량/중량%이다.

공정(d) 가습 건조공정

본 발명에서 『가습』은 가습공정의 다음 공정인 건조공정과 조합하여 실시될 때, 공정(c)에서 수득되는 성형물(정제)의 강도를 높이는 공정이다. 이러한 『가습』은 약물 함유 입자, 성형성이 낮은 당류 및 성형성이 높은 당류를 함유하는 혼합물의 겉보기의 임계 상대습도에 의해 결정되지만, 통상적으로 이러한 혼합물의 임계 상대습도 이상으로 가습된다. 예를 들면, 습도는 상대 습도로서 30 내지 100%, 바람직하게는 50 내지 90%이다. 이때의 온도는 15 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃이다. 처리시간은 1 내지 36시간, 바람직하게는 12 내지 24시간이다.

본 발명에서 『건조』는 가습에 의해 흡수된 수분을 제거하는 공정이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 『건조』는 통상적으로 10 내지 100℃이며, 바람직하게는 20 내지 60℃이며, 보다 바람직하게는 25 내지 40℃이다. 처리시간은 0.5 내지 5시간이며, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.

본 발명의 구강내 속붕괴정의 제조법에서, 붕괴제, 안정화제, 결합제, 희석제, 활택제 등의 각종 의약적으로 허용된 부형제는 모든 제제화 공정에서 첨가될 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

다음에, 실시예를 들어 다시 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.

평가방법

다음에, 본 발명의 구강내 속붕괴성 정제의 평가방법에 관해서 설명한다.

[경도시험]

슈로이니거(Schleuniger) 정제 경도계[제조원: 슈로이니거(사)]를 사용하여 측정한다. 시험은 5개의 정제로 실시되며, 이의 평균치를 기재한다. 정제의 경도는 정제를 깨뜨리는 데 필요한 힘(단위 kp)으로 나타내며, 수치가 클수록 정제는 강하다.

[구강내 붕괴시험]

건강한 성인 남자의 구강내에 수분을 입에 함유시키지 않고 본 발명의 정제를 포함시켜, 정제가 타액만으로 완전히 붕괴되어 용해되기까지의 시간을 측정한다.

[유동성 평가: 안식각 측정]

안식각 측정용 테이블의 윗쪽에 분체 주입용 깔대기를 설치하고, 깔대기에 분체가 고이지 않도록 분체를 주입할 때, 퇴적된 분체층의 표면과 수평면이 이루는 각도를 측정하며, 이러한 각도(°)를 안식각으로 한다. 또한, 유동성이 나쁘며 주입조작이 곤란할 경우에는 진동기를 사용할 수 있다. 안식각의 수치가 클수록 유동성은 나쁘다.

시험예 1

파모티딘 원료 분말(쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물)의 안식각을 저면 한정 원추법으로 측정하려 했으나, 파모티딘이 강한 응집성을 나타내어, 깔대기 공급, 체 공급의 어느 것도 실시할 수 없어서 안식각을 측정할 수 없었다. 따라서, 파모티딘 원료 분말은 대단히 유동성이 떨어지는 원료 분말임이 판명되었다. 이에 반해, 분무 건조된 파모티딘 입자[파모티딘 1500g, 아쿠아 코트(상품명, 제조원: 아사히가세이 가부시키가이샤) 2000g, 트리아세틴 150g 및 정제수 700g을 혼합하여 현탁액을 조제하고, 당해 현탁액을 분무 건조기(제조원: 오가와라고교기카이, L-8)로써 분무 액량 30g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 8000rpm에서 분무 건조(평균 입자 직경 91㎛)]의 안식각은, 깔대기 공급에 의한 저면 한정 원추법으로 36^o를 나타내며, 양호한 유동성이다.

실시예 1

파모티딘 1500g, 아쿠아 코트[상품명, 제조원: 아사히가세이 가부시키가이샤] 2000g(30중량/중량% 에틸 셀룰로스 수 분산액), 트리아세틴 150g 및 정제수 700g을 혼합하여, 고형물 농도 52중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이, L-8]로써 분무 액량 30g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 8000rpm에서 분무 건조시켜, 쓴맛을 은폐시킨 파모티딘 입자를 수득한다. 이때, 파모티딘 입자의 평균 입자 직경은 91㎛이고 겉보기 비중은 0.56g/mL이다. 별도로, 만니톨[제조원: 도와가세이고교(Towa Kasei)] 4578.6g, 아스파탐[제조원: 아지노모토(Ajinomoto)] 60g 및 페퍼민트 향료 분말[제조원: 하세가와고료(Hasegawa Koryo)] 165.2g을 유동층 제립기[제조원: 프로인트산교(Freund Industrial Co., Ltd.), FLO-5] 중에서 엿가루[하야시바라쇼지(Hayashibara Shoji), 상품명: 선말트(Sunmalt) S] 244.2g를 함유하는 15중량/중량% 수용액으로 제립한다. 당해 제립품 3385.2g에 수득된 파모티딘 입자 574.8g 및 칼슘 스테아레이트 40g을 혼합한 다음, 회전식 타정기를 사용하여 1정당 파모티딘 20mg을 함유하는 정제(Φ8.5mm) 200mg을 제조한다[정제 경도 1.1kp(n=5)]. 이어서, 이러한 정제를 항온항습기[제조원: 타바이에스펙(Tabaiespec Co., Ltd.), PR-35C]를 사용하여 25℃, 상대 습도 70%의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 이어서, 30℃, 상대 습도 40%에서 3시간 동안 건조시켜 본 발명의 구강내 붕괴정을 수득한다. 수득된 정제는 경도 5.5kp(n=10), 구강내 붕괴시간 15초(n=3)를 나타낸다. 또한, 수득된 정제를 용출 시험한 결과, D20min=75.9%(패들법 50rpm, 시험액: 물, 900mL)를 나타냈다.

실시예 2

파모티딘 900g, 아쿠아 코트 900g 및 오이드라기트 NE30D[상품명, 제조원: 룀 캄파니 리미티드] 600g을 혼합하여 고형물 농도 56중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이, L-8]로써 분무 액량 30g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 8000rpm에서 분무 건조시켜, 쓴맛을 은폐시킨 파모티딘 입자를 수득한다. 이때, 파모티딘 입자의 평균 입자 직경은 80㎛이고 겉보기 비중은 0.47g/mL이며 안식각은 30^o이다. 별도로, 만니톨 4593.6g, 아스파탐 45g 및 페퍼민트 향료 분말[제조원: 하세가와고료] 165.2g을 유동층 제립기[제조원: 프로인트산교, FLO-5] 중에서 엿가루[하야시바라쇼지, 상품명: 선말트 S] 244.2g을 함유하는 15중량/중량% 수용액으로 제립한다. 당해 제립품 2324.9g에 수득된 파모티딘 입자 427.3g 및 칼슘 스테아레이트 27.8g을 혼합한 다음, 회전식 타정기를 사용하여 1정당 파모티딘 20mg을 함유하는 정제(Φ8.5mm) 200mg을 제조한다[정제 경도 1.2kp(n=5)]. 이어서, 당해 정제를 항온항습기[제조원: 타바이에스펙, PR-35C]를 사용하여 25℃, 상대 습도 70%의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 이어서, 30℃, 상대 습도 40%에서 3시간 동안 건조시켜 본 발명의 구강내 속붕괴정을 수득한다. 수득된 정제는 경도 6.4kp(n=10), 구강내 붕괴시간 20초(n=3)를 나타낸다. 또한, 수득된 정제를 용출 시험한 결과, D20min=75.2%(패들법 50rpm, 시험액:물, 900mL)를 나타냈다.

실시예 3

파모티딘 100g, 아쿠아 코트 133.3g, 아세틸화 모노글리세리드[제조원: 마이바세트(maibaset)] 10g 및 정제수 25g을 혼합하여 고형물 농도 56중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이, L-8]로써 분무 액량 30g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 6000rpm에서 분무 건조시켜, 쓴맛을 은폐시킨 파모티딘 입자를 수득한다. 이때, 파모티딘 입자의 평균 입자 직경은 123㎛, 겉보기 비중은 0.74g/mL, 안식각은 38^o이다. 별도로, 만니톨 791.8g을 유동층 제립기[제조원: 오가와라고교기카이, UNI-GLATT] 중에서 엿가루[하야시바라쇼지, 상품명: 선말트 S] 40g을 함유하는 15중량/중량% 수용액으로 제립한다.

당해 제립품 166.4g에 수득된 파모티딘 입자 30g, 페퍼민트 향료[제조원: 하세가와고료] 1.65g 및 칼슘 스테아레이트 2g을 혼합한 다음, 회전식 타정기를 사용하여 1정당 파모티딘 20mg을 함유하는 정제(Φ8.5mm) 200mg을 제조한다[정제 경도 1.1kp(n=5)]. 이어서, 당해 정제를 항온항습기[제조원: 타바이에스펙, PR-35C]를 사용하여 25℃, 상대 습도 70%의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 이어서, 30℃, 상대 습도 40%에서 3시간 동안 건조시켜 본 발명의 구강내 속붕괴정을 수득한다. 수득된 정제는 경도 3.1kp(n=5), 구강내 붕괴시간 15초(n=3)를 나타낸다.

시험예 2: 미각시험

피험자 33명에 관해서 본 발명품과 쓴맛 은폐를 실시하지 않은 파모티딘을 함유한 구강내 붕괴정을 비교품으로 하여 미각시험을 실시한다. 그 결과를 표 1에 기재한다. 쓴맛 평가에는 다음 점수를 사용하며, 인원수에 점수를 곱한 다음, 평균 점수로서 평가한다. 쓴맛의 평가 점수는, 쓴맛을 거의 느끼지 않는다: 0, 쓴맛을 간신히 느낀다: 1, 쓴맛을 강하게 느낀다: 3으로 하여, 평균 점수가 1 미만인 경우에는 쓴맛에 관해서 복용에 문제가 없는 정도이며, 1 이상인 경우에는 쓴맛 때문에 복용하기 어렵다. 시험 결과, 본 발명품은 쓴맛을 느끼는 피험자가 근소하고, 평균 점수도 1 이하이며, 파모티딘의 쓴맛을 충분히 감소시킨 양호한 구강내 붕괴정인 것으로 나타났다.

미각 점수 평가

	본 발명 제제		비교 제제
	인원수	점수	인원수	점수
양호하다	26명	0	5명	0
다소 쓰다 쓰다	7명 0명	7 0	22명 6명	22 18
평균 점수 종합평가	0.2		1.2
점수: 쓰다 3점, 다소 쓰다 1점, 양호 0점(피험자 33명 중)

실시예 4

아세토아미노펜(쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물) 600g, 아쿠아 코트 640g 및 트리아세틴 48g을 혼합하여 고형물 농도 65중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이, L-8]로써 분무 액량 15.5g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 10000rpm에서 분무 건조시켜 쓴맛을 은폐한 아세토아미노펜 입자를 수득한다. 이때, 아세토아미노펜 입자의 평균 입자 직경은 96㎛, 겉보기 비중은 0.62g/mL, 안식각은 34^o이다. 이러한 아세토아미노펜 입자 250g, 만니톨 74.8g, 락토즈 90.0g을 유동층 제립기[제조원: 오가와라고교기카이, UNI-GLATT] 중에서 엿가루[하야시바라쇼지, 상품명: 선말트 S] 22.5g을 함유하는 15중량/중량% 수용액으로 제립한다.

당해 제립품에 페파민트 향료[제조원: 하세가와고료] 1.4g, 아스파탐 9.0g 및 마그네슘 스테아레이트 2.3g을 혼합한 다음, 회전식 타정기를 사용하여 1정당 450mg의 정제(Φ11mm)를 제조한다[정제 경도 1.7kp(n=5)]. 이어서, 당해 정제를 항온항습기[제조원: 타바이에스펙, PR-35C]를 사용하여 25℃, 상대 습도 70%의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 이어서, 30℃, 상대 습도 40%에서 3시간 동안 건조시켜 본 발명 구강내 속붕괴정을 수득한다. 수득된 정제는 경도 5.8kp(n=5), 구강내 붕괴시간 20초(n=3)를 나타낸다.

실시예 5

탄산칼슘 원료 분말(유동성이 떨어지는 약물)(닛토분카고교)의 안식각을 저면 한정 원추법으로 측정하려 했으나, 강한 응집성을 나타내어서 깔대기 공급을 실시할 수 없었다. 이어서, 진동기를 사용하여 측정을 실시한 결과, 안식각은 50^o이며 유동성은 좋지 않았다.

탄산칼슘 600g, 엿가루 60g 및 정제수 440g을 혼합하여 고형물 농도 60중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기(오가와라고교기카이제, L-8)로써 분무 액량 42g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 8000rpm에서 분무 건조시켜 유동성이 개선된 탄산칼슘 입자를 수득한다. 이때, 탄산칼슘 입자의 평균 입자 직경은 69㎛, 겉보기 비중은 1.18g/mL, 안식각은 34^o이다. 이러한 탄산칼슘 입자 220g, 만니톨 276.4g을 유동층 제립기(오가와라고교기카이제, UNI-GLATT) 중에서 엿가루(하야시바라쇼지, 상품명: 선말트 S) 26g을 함유하는 15중량/중량% 수용액으로 제립한다.

당해 제립품에 마그네슘 스테아레이트를 2.6g 혼합한 다음, 회전식 타정기를 사용하여 1정당 525mg의 정제(Φ11mm)를 제조한다[정제 경도 1.9kp(n=5)]. 이어서, 당해 정제를 항온항습기[제조원: 타바이에스펙, PR-35C]를 사용하여 25℃, 상대 습도 70%의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 이어서, 30℃, 상대 습도 40%에서 3시간 동안 건조시켜, 본 발명의 구강내 속붕괴정을 수득한다. 수득된 정제는 경도 6.1kp(n=5), 구강내 붕괴시간 25초(n=3)를 나타낸다.

시험예 3: 분무 건조 입자의 특성 평가시험

각종 처방, 제조조건으로 조제한 분무 건조 입자의 특성을 표 2에 나타내었다. 조제는 L-8형 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이]로 조제한다.

	A-1	A-2		C-1	C-2
아세토아미노펜	600	600	탄산칼슘	600	600
아쿠아 코트	640	640	엿가루	60	60
트리아세틴	48	48
고형분 농도(중량/중량%)	65	65	고형분 농도(중량/중량%)	60	60
〈조작 조건〉			〈조작 조건〉
분무액 양(g/분)	15.5	14.0	분무액 양(g/분)	42	42
흡기 온도(℃)	120	120	흡기 온도(℃)	120	120
디스크 회전수(rpm)	10000	15000	디스크 회전수(rpm)	10000	8000
〈입자 특성〉			〈입자 특성〉
평균 입자 직경(㎛)	96	93	평균 입자 직경(㎛)	62	69
겉보기 비중(g/mL)	0.62	0.63	겉보기 비중(g/mL)	1.15	1.198
안식각(°)	34	36	안식각(°)	36	34

(결과 및 고찰)

각종 처방, 제조조건에서도 아세토아미노펜 입자, 탄산칼슘 입자의 어느 것이나 유동성이 우수한 입자가 수득된다. 또한, 각각의 겉보기 비중도 약 0.6, 약 1.2이며, 치밀한 입자임이 확인되었다.

시험예 4: 고형분 농도에 관한 검토

파모티딘 300g, 아쿠아 코트 1409 및 오이드라기드 NE30D 60g을 혼합시켜 고형물 농도 72중량/중량%의 현탁액을 조제했으나, 액의 흐름이 나쁘며 분무 건조기로의 송액이 곤란하다고 생각되므로 정제수 53.8g을 가하여 고형물 농도 65중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이, L-8]를 사용하여 분무 액량 30g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 6000rpm의 조건하에 분무 건조시켜 쓴맛을 은폐시킨 파모티딘 입자를 수득한다. 이때, 파모티딘 입자의 평균 입자 직경은 171㎛이다.

이어서, 파모티딘 50g, 아쿠아 코트 53.3g, 트리아세틴 4g 및 정제수 242.7g을 혼합하여 고형물 농도 20중량/중량%의 현탁액을 조제한다. 당해 현탁액을 분무 건조기[제조원: 오가와라고교기카이, L-8]를 사용하여 분무 액량 24g/분, 흡기 온도 150℃ 및 디스크 회전수 8000rpm 조건하에 분무 건조시켜 파모티딘 입자를 수득하였으나, 복용시 쓴맛이 강하게 느껴졌다. 이때, 파모티딘 입자의 평균 입자 직경은 99㎛, 겉보기 비중은 0.40g/mL이다.

(고찰)

침상 결정성 파모티딘의 경우, 고형물 농도가 72중량/중량%일 때, 현탁액의 송액이 곤란하며 고형물 농도가 65중량/중량%일 때, 현탁액을 이송할 수 있으므로 고형분 농도의 상한은 약 70중량/중량% 정도라고 생각한다.

또한, 고형분 농도가 낮은(시험예: 20중량/중량%) 현탁액을 분무 건조시킴으로써 수득된 입자는 입자 직경은 크지만 쓴맛을 은폐할 수는 없다. 쓴맛을 은폐시킬 수 없는 원인으로는, 당해 입자의 겉보기 비중이 낮아 입자 속이 공동 상태로 되어 있는 것으로 추찰되므로, 표면적의 증대에 따른 것이라고 생각된다. 따라서, 충분하게 쓴맛을 은폐시킨 입자를 수득하기 위해서는 분무 건조시키는 현탁액의 고형분 농도를 높게 설정하는 것이 필수적이라고 생각된다.

실시예 6

암브록솔 하이드로클로라이드(쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물)의 안식각을 저면 한정 원추법으로 측정하려고 했지만 강한 응집성을 나타내므로 깔대기 공급을 실시할 수 없다. 또한, 진동기를 사용해도 공급할 수 없다.

암브록솔 하이드로클로라이드 300g, 오이드라기트 RS30D 320g, 트리아세틴 24g 및 정제수 106g을 혼합하여 고형물 농도 56중량/중량%인 현탁액을 조제한다. 이러한 현탁액을 분무 건조기(오가와라고교기카이제, L-8)로써 분무 액량 30g/분, 흡기 온도 120℃ 및 디스크 회전수 8000rpm에서 분무 건조시키며 쓴맛을 은폐시킨 암브록솔 하이드로클로라이드 입자를 수득한다. 이때, 암브록솔 하이드로클로라이드 입자는 평균 입자 직경이 89㎛, 겉보기 비중이 0.78g/mL, 안식각이 32^o이다. 이러한 암브록솔 하이드로클로라이드 입자 42g과 만니톨 336g을 유동층 제립기(오가와라고교기카이제, UNI-GLATT) 중에서 20.0g의 엿가루(하야시바라쇼지, 상품명: 선말트 S)를 함유하는 15중량/중량% 수용액으로써 제립한다.

이러한 제립품 298.5g과 마그네슘 스테아레이트 1.5g을 혼합한 다음, 회전식 타정기를 사용하여 1정당 암브록솔 하이드로클로라이드 15mg을 포함하는 200mg의 정제(Φ8.5mm)를 제조한다[정제 경도 1.9kp(n=5)]. 다음에 이러한 정제를 항온항습기(타바이에스펙제, PR-35C)를 사용하여 25℃, 상대 습도 70%의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 다음에 30℃, 상대 습도 40%에서 3시간 동안 건조시켜 본 발명의 구강내 속붕괴정을 수득한다. 수득된 정제는 경도 3.3kp(n=5), 구강내 붕괴시간 12초(n=3)를 나타낸다.

본 발명의 구강내 속붕괴정은 쓴맛이 나는 약물 및/또는 유동성이 떨어지는 약물과 제제용 담체로 이루어진, 특정한 평균 입자 직경(약 50 내지 약 250㎛, 바람직하게는 약 50 내지 약 150㎛)과 특정한 겉보기 비중(약 0.5 내지 약 1.2, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1)을 갖는 약물 함유 입자를 배합하여 수득됨을 특징으로 한다. 당해 약물 함유 입자 및 당해 입자를 함유하여 이루어진 구강내 속붕괴정에서는 쓴맛이 나는 약물에 관해서 쓴맛을 감소시킬 수 있으며 제립물의 유동성을 저하시키는 약물(바람직하게는, 침상 결정성 약물)에 관해서 유동성을 개선시킬 수 있으며, 또한 쓴맛이 나면서 유동성이 떨어지는 약물에서는 쓴맛을 감소시키면서 유동성을 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 특히 침상 결정성이면서 쓴맛이 나는 약물이라도 생물학적 이용능이 저하되지 않고 쓴맛을 억제하며 유동성을 개선시키며 구강내 속붕괴정으로 하는 경우, 이물감을 남기지 않으며 타정에 의해 약물 용출이 제어불능으로 되지 않는 구강내 속붕괴정을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 약물 함유 입자는 구강내 속붕괴정 이외에 츄잉정 또는 복용시 물에 용해되거나 현탁되는 정제에 관해서도 적용할 수 있다.

또한, 본 발명의 약물 함유 입자는 쓴맛이 나는 약물 및/또는 제립물의 유동 성을 저하시키는, 예를 들면, 침상 결정성 약물 등에 적용하는 경우, 쓴맛을 감소시키며, 또한 유동성을 개선시키며, 특히 보다 낮은 압력으로 타정하여 제조되는 구강내 속붕괴정의 제조에 적용되면 타정 장애를 일으키지 않고 구강내 속붕괴정을 제조할 수 있으므로 특히 유용하다.

Claims

쓴맛이 나는 약물 및 제제용 담체로 이루어지고 평균 입자 직경이 50 내지 250㎛이고 겉보기 비중이 0.5 내지 1.2인 복수의 약물 함유 입자(a) 및 당류(b)를 포함하는 구강내 속붕괴정(a quick disintegrating tablet in buccal cavity).
제1항에 있어서, 제제용 담체가 수불용성 셀룰로스 에테르 및 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 선택된 수불용성 고분자; 위용성 고분자; 장용성 고분자; 고형 유지, 고급 지방산 및 고급 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 왁스상 물질; 및 당류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 속붕괴정.
제2항에 있어서, 제제용 담체가 수불용성 셀룰로스 에테르 및 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 선택된 수불용성 고분자인 구강내 속붕괴정.
제1항에 있어서, 제제용 담체의 배합량이, 쓴맛이 나는 약물 1중량부에 대해, 0.05 내지 3중량부인 구강내 속붕괴정.
제1항에 있어서, 당류가, 성형성이 낮은 당류에 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하여 피복, 제립 또는 피복 및 제립시킨 제립물인 구강내 속붕괴정.
제5항에 있어서, 성형성이 낮은 당류가 락토즈, 만니톨, 글루코즈, 수크로즈, 크실리톨 및 에리트리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 속붕괴정.
제5항에 있어서, 성형성이 높은 당류가 말토즈, 말티톨, 소르비톨, 트레할로즈 및 락토수크로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 속붕괴정.
제1항에 있어서, 복수의 약물 함유 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 150㎛인 구강내 속붕괴정.
제1항에 있어서, 복수의 약물 함유 입자의 겉보기 비중이 0.5 내지 1인 구강내 속붕괴정.