KR20060127947A

KR20060127947A - 증식성 질환의 치료에 유용한 피롤로 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20060127947A
Application number: KR1020067015412A
Authority: KR
Inventors: 기오르기오 카라파티; 페터 트락슬러; 토마스 에써; 한단 헤
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-01-29
Filing date: 2005-01-28
Publication date: 2006-12-13
Also published as: JP2012131795A; RU2006130865A; WO2005075460A3; PL1742937T3; BRPI0507289A; PT1742937E; JP4970052B2; JP2007531710A; TW200530245A; ES2332730T3; RU2367662C2; EP1742937B1; ATE448228T1; CA2553243C; WO2005075460A2; PE20051092A1; KR20120103733A; AU2005211493B2; MXPA06008571A; AU2005211493A1

Abstract

본 발명은 항증식성 질환을 치료하기에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 헤테로시클릭 라디칼 또는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G는 C₁-C₇-알킬렌, -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)- (여기서, 카르보닐기는 피페라진 잔기에 부착됨)이고;

Q는 -NH- 또는 -O-이되, 단 G가 -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)-일 경우, Q는 -O-이고;

X는 존재하지 않거나, C₁-C₇-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁은 고리 탄소 원자를 통해 결합된다.

증식성 질환, 피롤로피리미딘 유도체, 단백질 티로신 키나제

Description

증식성 질환의 치료에 유용한 피롤로 피리미딘 유도체 {PYRROLO PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES}

본 발명은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 특히 증식성 질환, 예컨대 종양의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 이러한 유도체 (단독 또는 1종 이상의 다른 제약학적 활성 화합물과의 조합물)의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 상기 화합물의 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

상기 및 하기에 사용되는 일반적인 용어들은 달리 지시되지 않는다면, 바람직하게는 본 개시물의 문맥내에서 하기의 의미들을 갖는다:

화합물, 염 등에 대해 복수형이 사용될 경우, 이것은 또한 단수의 화합물, 염 등을 의미한다.

화학식 I의 화합물이 호변이성체를 형성할 수 있는 것으로 언급될 경우, 이것은 이러한 화학식 I의 화합물의 호변이성체를 또한 포함하는 것을 의미한다. 특히, 호변이성질화는, 예를 들어 2-히드록시-피리딜 라디칼을 함유하는 화학식 I의 화합물에 대해 일어난다. 이러한 화합물에서 2-히드록시-피리딜 라디칼은 피리드-2(1H)-온-일로서 존재할 수도 있다.

임의로 존재하는 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열, 바람직하게는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 고리에서의 치환체는 시스- (= Z-) 또는 트랜스- (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로 존재할 수 있다.

접두사 "저급"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미하며, 본원에서 라디칼은 비분지되거나, 단일 또는 다중 분지로 분지될 수 있다.

저급 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이다.

저급 알콕시는, 예를 들어 에톡시 또는 메톡시, 특히 메톡시이다.

치환된 저급 알킬은 1개 이상, 바람직하게는 1개의 치환체, 예를 들어 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 헤테로시클릭 라디칼이 존재할 수 있는, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.

헤테로시클릭 라디칼은 특히 20개 이하의 탄소 원자를 함유하고, 바람직하게는 4 또는 8개의 고리원 및 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 모노시클릭 라디칼이거나, 예를 들어 1 또는 2개의 카르보시클릭 라디칼, 예컨대 벤젠 라디칼이 상기한 모노시클릭 라디칼에 애널레이트된 (annellated) (융합된) 비- 또는 트리-시클릭 라디칼이다. 헤테로시클릭 라디칼이 융합된 카르보시클릭 라디칼을 함유할 경우, 헤테로시클릭 라디칼은 융합된 카르보시클릭 라디칼의 고리 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머 지에 부착될 수도 있다. 헤테로시클릭 라디칼 (존재할 경우 융합된 카르보시클릭 라디칼(들)을 포함함)은 임의로 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 라디칼, 예컨대 비치환된 또는 치환된 저급 알킬, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오 또는 할로겐에 의해 치환된다.

가장 바람직하게는, 헤테로시클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리딜, 저급 알킬-피페라지닐, 디-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜; 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜; 또는 벤조디옥솔릴, 특히 피롤리디닐, 피페리딜, 저급 알킬-피페라지닐, 디-저급 알킬-피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.

헤테로시클릭 라디칼 R₁은 헤테로시클릭 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같되, 단 X가 존재하지 않을 경우, R₁은 고리 탄소 원자를 통해 Q에 결합된다. 바람직하게는, 헤테로시클릭 라디칼 R₁은 벤조디옥솔릴; 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜 또는 특히 바람직하게는 할로겐 및 저급 알킬에 의해 치환된 인돌릴이다. R₁이 히드록시에 의해 치환된 피리딜일 경우, 히드록시기는 바람직하게는 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자에 부착된다.

비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼 R₁은 20개 이하의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 치환되고, 예를 들어 각각의 경우에 비치환된 또는 치환된 페닐이다. 바람직하게는 비치환된 방향족 라디칼 R₁은 페닐이다. 치환된 방향족 라디칼 R₁은 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 저급 알킬, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는, 치환된 방향족 라디칼 R₁은 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐이다.

할로겐은 주로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.

C₁-C₇-알킬렌은 분지되거나 비분지될 수 있고, 특히 C₁-C₃-알킬렌이다.

C₁-C₇-알킬렌 G는 바람직하게는 C₁-C₃-알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌(-CH₂-)이다.

G가 C₁-C₇-알킬렌이 아닐 경우, 그것은 바람직하게는 -C(=O)-로 나타내진다.

C₁-C₇-알킬렌 X는 바람직하게는 C₁-C₃-알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌(-CH₂-) 또는 에탄-1,1-디일(-CH(CH₃)-)이다.

Q는 바람직하게는 -NH-이다.

염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.

이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기산과의 산부가염, 특히 제약학적으로 허용되는 염으로서 형성된다.

또한 카르복시 또는 술포와 같은 음으로 하전된 라디칼의 존재하에, 염은 염기와 함께 형성될 수 있으며, 예를 들어 금속 또는 암모늄염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민과의 암모늄염일 수 있다.

동일한 분자에 염기성기 및 산 기의 존재하에, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

단리 또는 정제 목적을 위하여, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 제약학적으로 허용되는 염 또는 유리 화합물 (필요할 경우, 제약 조성물 형태)만이 치료적 용도를 가지므로, 이들이 바람직하다.

유리 형태의 화합물 및 그의 염 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계 로 인하여, 상기 및 하기에서 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 편의상 적합할 경우 상응하는 염을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

화학식 I의 화합물은 가치있는 약리학적으로 유용한 특성을 갖는다. 특히, 상기 화합물은 약리학적 관심이 있는 특정 억제 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 특히 단백질 티로신 키나제 억제제로서 및(또는) (또한) 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제로서 효과적이며, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R)의 티로신 키나제 활성 및 ErbB-2 키나제의 강력한 억제를 나타낸다. 이러한 2가지 단백질 키나제 수용체는 그들의 군의 구성원들 ErbB-3 및 ErbB-4와 함께, 인간 세포, 특히 상피 세포, 면역계의 세포 및 중추 및 말초 신경계의 세포를 비롯한 다수의 포유동물 세포에서의 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. , 예를 들어 다양한 세포 유형에서, 수용체-관련 단백질 티로신 키나제의 EGF-유도된 활성은 세포 분열을 위한 필요조건이고, 따라서 세포수의 증식을 위한 필요조건이다. 가장 중요하게는, EGF-R (HER-1) 및(또는) ErbB-2 (HER-2)의 과발현이 다수의 인간 종양의 상당한 분획에서 관찰되었다. EGF-R은, 예를 들어 비소세포 (non small-cell) 폐암, 편평상피암종 (머리 및 목), 유방암, 위암, 난소암, 결장암 및 전립샘암 뿐만 아니라, 신경아교종에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. ErbB-2는 편평상피암종 (머리 및 목), 유방암, 위암 및 난소암 뿐만 아니라, 신경아교종에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다.

또한 화학식 I의 화합물은 EGF-R의 티로신 키나제 활성을 억제시키는 것 이외에, 영양 인자, 특히 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체군 (예를 들어, KDR, Flt-1, Flt-3)에 의해 매개되는 신호 전달에 관련된 다른 단백질 티로신 키나제 뿐만 아니라, abl 키나제, 특히 v-abl, Src의 군, 특히 c-Src, Lck 및 Fyn으로부터의 키나제, EGF 수용체군의 다른 구성원들, 예컨대 ErbB-3 (HER-3) 및 ErbB-4 (HER-4), CSF-1, Kit, FGF 수용체 및 시클린-의존성 키나제 CDK1 및 CDK2를 다양한 정도로 억제시키며, 상기 모든 키나제는 인간 세포를 비롯한 포유동물 세포에서 성장 조절 및 형질전환에서 역할을 한다.

EGF-R 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법, 예를 들어 EGF-수용체의 재조합 세포내 영역 (EGF-R ICD; 예를 들어 문헌 [E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)]을 참조함)을 사용하여 증명될 수 있다. 억제제가 없는 제어와 비교하여, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 0.0005 내지 0.5 μM, 특히 0.001 내지 0.1 μM의 농도에서 효소 활성을 50％ (IC₅₀) 억제시킨다.

또한 화학식 I의 화합물은 EGF-R 티로신 키나제 활성을 억제시키는 것 뿐만 아니라 또는 그 대신, ErbB-2와 같은 이러한 수용체군의 다른 구성원을 억제시킨다. 억제 활성 (IC₅₀)은 약 0.001 내지 0.5 μM 범위이다. ErbB-2 티로신 키나제 (HER-2)의 억제는, 예를 들어 EGF-R 단백질 티로신 키나제에 대해 사용된 방법과 유사하게 측정될 수 있다 (문헌 [C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)] 참조). ErbB-2 키나제는 단리될 수 있으며, 그의 활성은, 예를 들어 문헌 [T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986)]에 따라 공지된 프로토콜 그 자체를 이용하여 측정될 수 있다.

또한 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 특히 VEGF 수용체군의 티로신 키나제 활성을 매우 강력하게 억제시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 매우 효과적인 이중 억제제이다. KDR 및 Flt-1의 억제 및 HUVECS의 성장 인자-유도된 증식의 억제에 대해서는 문헌 [J. Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]을 참조한다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 약 1 nM 내지 약 1 μM, 특히 약 5 nM 내지 약 0.5 μM의 IC₅₀으로 KDR 티로신 키나제 활성을 억제시킨다.

EGF-R의 EGF-유도된 인산화에 대한 화학식 I의 화합물의 작용은 문헌 [U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)]에 기재된 엘리사 (ELISA)를 이용하여 인간 A431 상피 암종 세포주에서 측정될 수 있다. 이 시험 (EGF-R ELISA)에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.001 내지 1 μM의 IC₅₀을 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 약 0.01 내지 1 μM의 IC₅₀에서 NCI-H596 비소세포 폐 암종 세포를 과발현시키는 EGF-R의 성장을 강력하게 억제시킨다 (예를 들어, 문헌 [W. Lei, et al., Anticancer Res. 19(1A), 221-228 (1999)] 참조). 또한, 화학식 I의 화합물은 동일한 범위의 활성에서, BT474 인간 유방암 세포를 과발현시키는 ErbB-2의 성장을 강력하게 억제시킨다. 시험 절차는 문헌 [T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989)]으로부터 개조된다. 화학식 I의 화합물의 억제 활성은 간단하게 다음과 같이 측정된다: NCI-H596 세포 (10000/마이크로티터 (microtitre) 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로티터 플레이트로 옮긴다. 시험 화합물 (디메틸 술 폭시드 (DMSO)에 용해시킴)을 일련의 농도로 (희석 시리즈) DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v)를 초과하지 않도록 첨가한다. 첨가후, 플레이트를 3일 동안 인큐베이션하고, 대조군을 시험 화합물없이 배양하는 동안 3회 이상의 세포-분열 사이클을 겪을 수 있다. NCI-H596 세포의 성장은 메틸렌 블루 염료를 이용하여 측정하는데, 즉 세포를 인큐베이션한 후에 글루타르알데히드로 고정시키고, 물로 세척하고, 0.05％ 메틸렌 블루로 염색한다. 세척 단계 후, 염료를 3％ HCl로 용리시키고, 마이크로티터 플레이트의 웰 당 광학 밀도 (OD)를 티터테크 물티스칸 (Titertek Multiskan) (미국 알라바마주 헌트스빌 소재 티터테크 (Titertek) 제품)을 사용하여 665 nm에서 측정한다. IC₅₀ 값은 하기 식을 사용하여 컴퓨터-보조 시스템에 의해 측정된다:

IC₅₀ = [(OD_시험 - OD_출발)/(OD_대조군 - OD_출발)] x 100.

상기 실험에서 IC₅₀ 값은 본원에서 시험 화합물의 농도로서 주어지며, 억제제없이 대조군을 사용하여 수득된 것보다 50％ 적은 세포 계수를 생성한다. 화학식 I의 화합물은 약 0.01 내지 1 μM 범위의 IC₅₀을 갖는 억제 활성을 나타낸다.

또한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 시험에 의해 보여지는 바와 같이, 생체내에서 종양 세포의 성장의 억제를 나타낸다: 시험은, 암컷 BALB/c 누드 마우스 (덴마크 소재 봄홀트가드)로 이식된 인간 편평 폐 암종 세포주 NCI-H596 (ATCC HTB 178; 미국 메릴랜드주 록크빌 소재 아메리칸 타입 컬처 컬렉션 (American Type Culture Collection); 문헌 [Santon, J.B., et al., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986)] 및 [Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)] 참조)의 성장의 억제를 바탕으로 한다. 상기 암종은 EGF-R의 발현 정도와 관련이 있는 성장을 나타낸다. 종양은 보균자 마우스 (4 내지 8마리의 마우스)에서 세포 [100 μl 포스페이트-완충된 염수 (PBS) 또는 매질 중 최소 2 x 10⁶개의 세포]의 피하 (s.c.) 주사 후에 확립된다. 주사는 마우스의 꼬리와 머리 사이의 중간쯤에 왼쪽 옆구리에서 피하 주사한다. 생성된 종양은 치료 시작 전에 최소 3번의 연속적인 이식을 위해 연속적으로 계대된다. 이 시간 동안 종양 성장률은 안정화된다. 종양은 12회 초과로 계대되지 않는다. 치료 실험을 위하여, 포렌 (Forene; 등록상표) (스위스 소재 애보트 (Abbott) 제품) 마취하에 약 25 mg의 종양 분획을 13-게이지 트로카 바늘을 이용하여 동물의 왼쪽 옆구리로 피하 이식한다. 종양 성장 및 체중을 1주일에 2회 모니터링한다. 모든 처리는 종양이 100 내지 250 mm³의 부피를 가질 때 개시한다. 종양 부피는 공지된 식: 길이 x 직경² x π/6 (문헌 [Evans, B.D., et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)] 참조)을 이용하여 계산한다. 항종양 활성은 T/C ％ (처리된 동물의 종양 부피의 평균 증가를 대조군 동물의 종양 부피의 평균 증가로 나누고 100％를 곱한 것)로서 표현된다. 활성 성분 3 내지 100 mg/kg의 투여량에서, 종양 성장의 뚜렷한 억제, 예를 들어 50 미만의 T/C ％ 값이 관찰된다.

화학식 I의 화합물은 영양 인자들에 의해 매개되는 신호 전달에 관련된 다른 단백질 티로신 키나제, 예를 들어 abl 키나제, 예컨대 특히 v-abl 키나제 (IC₅₀, 예 를 들어 0.01 내지 5 μM), src 키나제 군으로부터의 키나제, 예컨대 c-src 키나제 (IC₅₀, 예를 들어 0.1 내지 10 μM) 및 세린/트레오닌 키나제, 예를 들어 단백질 키나제 C를 억제시키며, 상기 키나제 모두는 인간 세포를 비롯한 포유동물 세포에서 성장 조절 및 형질전환과 관련이 있다.

상기한 v-abl 티로신 키나제의 억제는 문헌 [N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990)] 및 [J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)]의 방법에 의해 측정된다. 이들 방법에서, [Val⁵]-안지오텐신 II 및 [γ-³²P]-ATP가 기질로서 사용된다.

따라서, EGF-R의 티로신 키나제 활성 또는 상기한 다른 단백질 티로신 키나제의 티로신 키나제 활성을 억제시키는 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 양성 또는 악성 종양의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 규제되지 않은 EGF-R 및(또는) ErbB-2 활성을 갖는 종양의 성장을 동시에 억제시킬 뿐만 아니라, VEGF에 의해 유발된 고체 종양의 혈관신생을 억제시킬 수 있다. 이러한 조합된 활성은 개선된 항종양 효과를 생성한다 (또한 WO 02/41882호 참조). 또한, 이중 억제제의 사용은 약물-약물 상호작용의 위험을 감소시키며, 또한 조합 치료와 비교하여 전체 약물 부하를 감소시킨다. 화학식 I의 화합물은 종양 성장을 늦추거나 종양을 퇴화시킬 수 있고, 종양 전이의 형성 및 미세전이의 성장을 막을 수 있다. 상기 화합물은 특히 표피 과증식 (건선)의 경우에, 상피 특성의 신생물, 예를 들어 유방 암종의 치료에, 및 백혈병에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 몇 개의 또는 특히 개별 단백질 티로신 키나제 및(또는) (또한) 세린/트레오닌 단백질 키나제가 관련된, 면역계의 장애의 치료에 사용될 수 있고; 화학식 I의 화합물은 또한 몇개의 또는 특히 단일 단백질 티로신 키나제(들) 및(또는) (또한) 세린/트레오닌 단백질 키나제(들)에 의한 신호 전달이 관련된 중추 또는 말초 신경계의 장애의 치료에 사용될 수 있다.

일반적으로, 본 발명은 또한 상기한 단백질 키나제의 억제를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 다른 약리학적 활성 화합물과 조합하여, 예를 들어 폴리아민 합성의 효소의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 다른 티로신 키나제의 억제제, 시토카인, 음성 성장 조절인자, 예를 들어 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 항에스트로젠 및(또는) 세포증식억제 약물과 함께 사용될 수 있다.

이하에 언급되는 화학식 I의 바람직한 화합물의 기와 함께, 상기한 일반적인 정의로부터 치환체의 정의는, 예를 들어 보다 일반적인 정의를 보다 특정한 정의 또는 특히 바람직한 것으로 특징화된 정의로 대체하기 위해 알맞게 사용될 수 있다.

R₁이 헤테로시클릭 라디칼 또는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G가 C₁-C₇-알킬렌이고;

Q가 -NH- 또는 -O-이고;

X가 존재하지 않거나, C₁-C₇-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

또한, R₁이 헤테로시클릭 라디칼 또는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G가 C₁-C₇-알킬렌이고;

Q가 -NH-이고;

R₁이 탄소 원자를 20개 이하 함유하는 헤테로시클릭 라디칼 또는 탄소 원자를 20개 이하 갖는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G가 C₁-C₃-알킬렌이고;

Q가 -NH-이고;

X가 존재하지 않거나, C₁-C₃-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.

또한, R₁이 페닐; 벤조디옥솔릴; 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜; 할로겐 및 저급 알킬에 의해 치환된 인돌릴; 또는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐이고;

G가 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;

Q가 -NH- 또는 -O-이되, 단 G가 -C(=O)-일 경우, Q가 -O-이고;

X가 존재하지 않거나, -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 치환된 피리딜 또는 인돌릴 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.

또한, R₁이 페닐; 벤조디옥솔릴; 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜; 또는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐이고;

G가 -CH₂-이고;

Q가 -NH-이고;

X가 존재하지 않거나, -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 치환된 피리딜 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.

또한, C₁-C₇-알킬렌 G가 위치 3 또는 4, 가장 특별하게는 위치 4에서 페닐 고리에 부착된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, 하기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 또는 염, 특히 그의 제약학적으로 허용되는 염이 가장 특히 바람직하다.

또한, 상기한 티로신 키나제 억제 분석에 따르면, HER-1, HER-2 및 KDR을 300 nM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC₅₀ 값으로 억제시키는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, 상기한 티로신 키나제 억제 분석을 바탕으로 0.5 nM 내지 0.5 μM의 범위, 특히 1 nM 내지 300 nM 범위의 IC₅₀ 값으로 VEGF 수용체군의 하나 이상의 구성원과 함께 EGF 수용체군의 하나 이상의 구성원의 티로신 키나제 활성을 억제시키는 (EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제) 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.

또한, G가 C₁-C₇-알킬렌인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직한데, 이는 이러한 화합물의 아민기가 일반적으로 용해도를 증가시키고 물리화학적 특성을 개선시키는, 이들 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 생성하게 하기 때문이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 단리된 화합물, 특히 단리된 화합물 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 또는 그의 염, 특히 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

용어 "단리된" 화합물은 화합물이 그의 원래 환경 (예를 들어, 그것이 자연 발생적인 것일 경우, 예를 들어 또다른 화합물의 투여시 이러한 화합물을 생성하는 인간 또는 동물 신체를 포함하는 본래의 환경)으로부터 제거된 것을 의미한다. , 예를 들어 그의 본래의 환경에서 자연 발생되는 화합물은 단리되지 않지만, 본래의 계에서 함께 존재하는 물질의 일부 또는 전부로부터 분리된 동일한 화합물은 (이후에 본래의 계로 재도입되지만) 단리된다. 이러한 화합물은 조성물의 일부분일 수 있지만, 이러한 조성물이 그의 본래의 환경의 일부분이 아니라는 점에서 여전히 단리될 수 있다. 따라서, 화합물은 그것이 발견된 본래의 환경에 비해 적어도 부분적으로 정제되며, 따라서 본래의 생성물이 아니다.

중요한 실시양태에서, 단리된 화합물은 제약학적 적용, 특히 제약 조성물의 제조를 위한 그의 용도를 허용할 수 있을 정도로 충분히 순수하다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 공지된 방법 (예를 들어 2003년 2월 20일에 공개된 WO 03/013541 A1호 참조)에 따라, 특히

a) G가 C₁-C₇-알킬렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 피페라진과 반응시키거나;

b) G가 -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)- (여기서, 카르보닐기는 피페라진 잔기에 부착됨)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 III의 화합물을 피페라진과 반응시키거나; 또는

c) G가 C₁-C₇-알킬렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, G가 -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)- (여기서, 카르보닐기는 피페라진 잔기에 부착됨)인 화학식 I의 화합물을 환원제와 반응시켜 G가 C₁-C₇-알킬렌인 상응하는 화합물을 생성하며;

여기서, 상기 방법 a) 내지 c)의 출발 화합물에 존재하지만 반응에 참여하지 않는 관능기는, 필요할 경우 보호된 형태로 존재하고, 존재하는 보호기는 분해되고, 상기 출발 화합물은 또한 염 형태로 존재할 수 있되, 단 염-형성기가 존재하여 염 형태의 반응이 가능하고;

원할 경우, 수득된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 또다른 화합물로 전환되고, 화학식 I의 유리 화합물은 염으로 전환되고, 화학식 I의 화합물의 수득된 염은 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환되고(거나) 화학식 I의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 식들에서,

Hal은 할로겐이고,

G는 C₁-C₇-알킬렌이고,

R₁, Q 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.

방법의 변형의 기술

방법 a)에 관하여:

화학식 II의 화합물과 피페라진 (바람직하게는 그의 질소 고리 원자 중 하나에서 보호됨, 예컨대 특히 N-tert-부톡시카르보닐-피페라진)의 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 실온 (RT) 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 별법으로, 화학식 II의 화합물과 피페라진 (바람직하게는 보호된 형태, 예컨대 N-tert-부톡시카르보닐-피페라진)의 반응은 적합한 용매, 예컨대 저급 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 예를 들어 적합한 촉매, 예컨대 NaI의 존재하에, 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다. 화학식 II의 화합물에서, Hal은 바람직하게는 클로로이다.

방법 b)에 관하여:

화학식 III의 화합물과 피페라진 (바람직하게는 그의 질소 고리 원자 중 하나에서 보호됨, 예컨대 특히 N-tert-부톡시카르보닐-피페라진)의 반응은 적합한 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 불활성, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기하에서 디에틸-시아노포스포네이트의 존재하에 바람직하게는 약 0℃에서 수행된다.

방법 c)에 관하여:

방법 c)에서 사용된 환원제는 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드리드 또는 디이소부틸-알루미늄 히드리드이다. 반응은 바람직하게는 각각 WO 03/013541 A1호의 실시예 79 또는 141에 기재된 조건하에 수행된다.

추가의 공정 단계

원할 경우 수행되는 추가의 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않는 출발 화합물의 관능기가 비보호된 형태로 존재하거나, 예를 들어 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 그 후 보호기는 공지된 방법 중 하나에 따라, 특히 실시예에 기재된 방법에 따라 전부 또는 일부분 제거된다.

보호기 및 그것이 도입되고 제거되는 방법은, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973] 및 ["Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974] 및 [Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은 그것이 원하지 않는 2차 반응을 일으키지 않으면서, 예를 들어 가용매제거, 환원, 광분해에 의해 또는 별법으로 생리학적 조건하에 쉽게 제거될 수 있다는 것이다.

그러나, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 화학식 I의 다른 최종 생성물의 제조를 위하여 출발 물질에서 보호기로 사용될 수 있는 치환체를 함유할 수 있다. 따라서, 본원의 범위내에서, 문맥이 달리 지시하지 않는다면, 화학식 I의 특정 목적하는 최종 생성물의 성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기가 "보호기"로 칭 해진다.

일반적인 방법 조건

본원에 기재된 모든 방법 단계는 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급하면, 반응의 유형 및(또는) 반응물의 유형에 따라, 일반적으로 용매 또는 희석제 (바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이고 그것들을 용해시킬 수 있는 것)의 존재 또는 부재하에, 촉매, 응축제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로는 예를 들어 H⁺ 형태의 양이온 교환제의 존재 또는 부재하에, 감소된 온도, 표준 온도 또는 승온에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃ 범위, 실온, -20℃ 내지 40℃, 0℃ 내지 100℃ 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에 또는 밀폐된 용기 중에서, 필요할 경우 압력하에 및(또는) 불활성, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기하에 수행될 수 있다.

또한, 본 발명은 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물로부터 출발하고 소실 단계를 수행하거나, 임의의 단계에서 공정을 중단하거나, 반응 조건하에 출발 물질을 형성하거나, 상기 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염 형태로 사용하거나, 공정 조건하에 본 발명에 따른 방법을 이용하여 수득될 수 있는 화합물을 생성하고, 상기 화합물을 동일계내에서 더 가공하는 방법의 실시양태에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기에 바람직한 것으로 기재된 화합물을 생성하는 출발 물질로부터 출발하는 것이 바람직하다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예에 기재된 방법 및 방법 단계들에 따라 제조된다.

또한, 그의 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정은 예를 들어 결정화를 위해 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함).

출발 물질

신규 출발 물질 및(또는) 중간체 뿐만 아니라, 그의 제조 방법 또한 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 바람직한 화합물이 수득될 수 있도록 반응 조건이 선택된다.

상기한 방법들 a) 내지 c)에서 사용된 출발 물질은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나 (또한, EP 682 027호, WO 97/02266호, WO 97/27199호, WO 98/07726호 및 WO 03/013541 A1호 참조), 상업적으로 입수할 수 있으며, 특히 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

출발 물질의 제조에서, 필요할 경우, 반응에 참여하지 않는 존재하는 관능기가 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 그의 도입 및 그의 제거는 상기에 또는 실시예에 기재되어 있다. 각각의 출발 물질 및 중간물 대신에, 그의 염이 또한 반응을 위해 사용될 수 있되, 단 염-형성기가 존재하여 염과의 반응이 또한 가능하다. 용어 출발 물질은 상기 및 하기에서 사용될 경우, 적당하고 가능한 한 그의 염이 항상 포함된다.

화학식 II의 화합물은 피리딘의 존재 또는 부재하에 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 또는 아세토니트릴과 디옥산의 1:1 혼합물 중에서, 바람직하게는 -10 내지 0℃ 또는 실온에서 하기 화학식 IV의 화합물을, 예를 들어 티오닐 할로게니드, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 식에서, G는 C₁-C₇-알킬렌이고, R₁, Q 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.

화학식 IV의 화합물은 불활성 용매, 특히 에테르, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 V의 화합물을 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 식에서, R₂는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, R₁, Q 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다. 별법으로, 화학식 IV의 화합물은 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 또는 디클로로메탄과 디옥산의 1:1 혼합물 중에서, 바람직하게는 실온에서 화학식 V의 화합물을 디이소부틸-알루미늄 히드리드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

Q가 -NH-인 화학식 V의 화합물은 (i) 적합한 용매, 예컨대 알코올, 특히 저급 알코올, 예컨대 n-부탄올 중에서 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 또는 (ii) 예를 들어 부취발드 (Buchwald) 반응 조건, 예컨대 WO 03/013541 A1호의 실시예 133의 단계 133.1에 기재된 것에 따른 촉매 조건하에 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 H₂N-X-R₁ (여기서, R₁ 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 식에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R₂는 화학식 V의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

Q가 -O-인 화학식 V의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 승온에서 바람직하게는 약 100℃에서 바람직하게는 피롤로-피리미딘 잔기에서 N-보호된 화학식 VI의 화합물을 화학식 HO-X-R₁ (여기서, R₁ 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

별법으로, 화학식 VI의 화합물의 카르복실산 에스테르는 먼저, 예를 들어 화학식 IV의 화합물의 제조에 대해 상기한 조건하에 상응하는 알코올로 환원시키고, 그 후, 예를 들어 Q가 -NH-인 화학식 V의 화합물의 제조에 대해 상기한 조건하에 화학식 H₂N-X-R₁의 화합물과 반응시키거나, 예를 들어 Q가 -O-인 화학식 V의 화합물의 제조에 대해 상기한 조건하에 화학식 HO-X-R₁의 화합물과 반응시킬 수 있다.

화학식 III의 화합물은, 예를 들어 바람직하게는 디옥산과 물의 혼합물 중에서 승온에서 바람직하게는 WO 03/013541 A1호의 실시예 141의 단계 141.4에 기재된 조건하에 화학식 V의 화합물을 LiOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

나머지 출발 물질은 공지된 것이며, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 특히 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

제약 조성물, 방법 및 용도

또한 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 특히 개시부에서 언급한 질환의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 온혈 동물, 특히 인간에게 장관내 투여, 예컨대 비측, 협측, 직장 또는 특히 경구 투여 및 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로 또는 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유할 수 있다. 활성 성분의 투여량은 치료될 질환 및 종, 그의 나이, 체중 및 개별 증상, 개별 약동학적 데 이터 및 투여 방법에 따라 달라진다.

또한 본 발명은 생체내에서 화학식 I의 화합물 그 자체로 전환되는 화학식 I의 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 편의상 적합할 경우 화학식 I의 화합물의 상응하는 프로드러그를 또한 의미하는 것으로 이해해야 한다.

또한, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 예방적 또는 특히 치료적 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 그 자체 또는 제약 조성물 형태, 그의 제조 방법 (특히 종양 치료를 위한 조성물 형태) 및 증식성 질환, 주로 종양 질환, 특히 상기 언급된 것의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 활성 성분 (활성 요소)으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 방법 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

원할 경우, 상기 제약 조성물은 또한 활성 성분, 예를 들어 세포증식억제제를 더 함유하고(거나) 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 또는 방사선 투여와 조합하여 사용될 수 있다.

단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제를 위한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제에 대해 반응하는 질환, 특히 종양 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 특히 인간 또는 시판용 포유동물에게 투여하 기에 적합한 제약 조성물이 바람직하다.

활성 성분으로서 종양 질환 및 다른 증식성 질환에 대해 예방적 또는 특히 치료적 활성이 있는 양으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 특히 상기 질환을 앓고 있는 치료가 요구되는 온혈 동물, 특히 인간 또는 시판용 포유 동물의 종양 질환 및 다른 증식성 질환의 예방 또는 특히 치료적 처리를 위한 제약 조성물이 또한 바람직하다.

제약 조성물은 약 1％ 내지 약 95％의 활성 성분, 바람직한 실시양태에서 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함하는 단일-투여량 투여 형태 및 바람직한 실시양태에서 약 5％ 내지 약 20％의 활성 성분을 포함하는 단일-투여 유형이 아닌 형태를 포함한다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 코팅된 및 비코팅된 정제, 앰풀, 바이알, 좌약 또는 캡슐이다. 예로는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 물질을 함유하는 캡슐이 있다.

본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 방법에 의해 제조된다.

또한, 본 발명은 상기한 병리학적 증상 중 하나, 특히 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제에 대해 반응하는 질환, 특히 상응하는 종양 질환의 치료를 위한 과정 또는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 그 자체로 또는 제약 조성물 형태로, 바람직하게는 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 예방적 또는 치료적으로 치료가 요구되는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있으며, 화합물은 특히 제약 조성물 형태로 사용된다. 약 70 kg의 체중을 갖는 개체의 경우에, 투여되는 일일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.1 g 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 0.5 g, 내지 약 2 g이다.

또한, 본 발명은 상기한 질환 중 하나 이상, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제에 대해 반응하는 질환, 특히 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제에 대해 반응할 경우 특히 종양 질환의 치료적 뿐만 아니라, 예방적 처리를 위한, 특히 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 바람직한 것으로 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 그 자체 또는 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 갖는 제약 조성물 형태의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기한 질환 중 하나 이상, 특히 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 EGF- 및 VEGF-수용체군 구성원의 이중 억제에 대해 반응할 경우 특히 종양 질환의 치료적 뿐만 아니라 예방적 처리를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 특히 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 바람직한 것으로 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

또한, 화학식 I의 화합물은 유리하게는 다른 항증식성 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 제제로는 아로마타제 억제제, 항에스트로젠, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미세관 활성제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스페라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항종양 항대사물질, 백금 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 또한 항혈관형성 화합물, 고나도렐린 작용제, 항안드로겐, 벤가미드, 비스포스포네이트, 항증식성 항체 및 테모졸로미드 (테모달 (TEMODAL; 등록상표))를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로젠 생성을 억제시키는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 스테로이드, 특히 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 매우 특별하게는 레트로졸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 엑세메스탄은, 예를 들어 상표명 아로마신 (AROMASIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 상표명 렌타론 (LENTARON; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 상표명 아페마 (AFEMA; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어 상표명 아리미덱스 (ARIMIDEX; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 상표명 페마라 (FEMARA; 상표명) 또는 페마르 (FEMAR; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어 상표명 오리메텐 (ORIMETEN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 항종양 제제를 포함하는 본 발명의 조합물이 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료에 특히 유용하다.

본원에서 사용된 용어 "항에스트로젠"은 에스트로젠 수용체 수준에서 에스트로젠의 효과를 상쇄시키는 화합물을 의미한다. 이 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 타목시펜은, 예를 들어 상표명 놀바덱스 (NOLVADEX; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어 상표명 에비스타 (EVISTA; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516호에 개시된 바와 같이 제제화되거나, 상표명 파스로덱스 (FASLODEX; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "국소이성화효소 I 억제제"에는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 마크로분자 캄프토테신 콘쥬게이트 PNU-166148 (WO99/17804호에서 화합물 A1)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이리노테칸은, 예를 들어 상표명 캄프토사르 (CAMPTOSAR; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 상표명 히캄틴 (HYCAMTIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "국소이성화효소 II 억제제"에는 안트라시클린 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 캘릭스 (CAELYX; 상표명) 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 에토포시드는, 예를 들어 상표명 에토포포스 (ETOPOPHOS; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 상표명 VM 26-BRISTOL (상표명)하에 시판되 는 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 상표명 아드리블라스틴 (ADRIBLASTIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 상표명 파모루비신 (FARMORUBICIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 상표명 자베도스 (ZAVEDOS; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 상표명 노반트론 (NOVANTRON; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

용어 "미세관 활성제"는 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드 및 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B 및 D를 비롯한 (그러나, 이에 한정되지 않는), 미세관 안정화제 및 미세관 불안정화제에 관한 것이다. 도세탁셀은, 예를 들어 상표명 탁소테레 (TAXOTERE; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어 상표명 빈블라스틴 (VINBLASTIN) R.P. (상포명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어 상표명 파르미스틴 (FARMISTIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어 US 5,010,099호에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "알킬화제"에는 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시클로포스파미드는, 예를 들어 상표명 시클로스틴 (CYCLOSTIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어 홀록산 (HOLOXAN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제시키고 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.

용어 "파르네실 트랜스페라제 억제제"는 파르네실 트랜스페라제를 억제시키고 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.

용어 "COX-2 억제제"는 시클로옥시게나제 유형 2 효소 (COX-2)를 억제시키고 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex; 상표명)), 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx; 상표명)) 및 루미라콕시브 (COX189)에 관한 것이다.

용어 "MMP 억제제"는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)를 억제시키고 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.

용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제시키고 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파문 (Rapamune; 상표명)), 에베롤리무스 (세르티칸 (Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.

용어 "항종양 항대사물질"에는 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카펙시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-머캅토푸린, 히드록시우레아, 메토트레세이트, 에다트레세이트 및 이러한 화합물들의 염들 뿐만 아니라, ZD 1694 (랄티트렉세드 (RALTITREXED; 상표명)), LY231514 (알림타 (ALIMTA; 상표명)), LY264618 (로모트렉솔 (LOMOTREXOL; 상표명)) 및 OGT719가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "백금 화합물"에는 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 카르보플라틴은, 예를 들어 상표명 카르보플라트 (CARBOPLAT; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 상표명 엘록사틴 (ELOXATIN; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 또한 항혈관형성 화합물"에는, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 표피 성장 인자 (EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), Bcr-Abl 티로신 키나제, c-kit, Flt-3 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 시클린-의존성 키나제 (CDK)의 활성을 감소시키는 화합물 및 단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 이외에 다른 작용 메카니즘을 갖는 항혈관형성 화합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

VEGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 VEGF 수용체, 특히 VEGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제시키는 화합물 및 VEGF에 결합하는 화합물이며, 특히 WO 98/35958호 (화학식 I의 화합물로 기재됨), WO 00/09495호, WO 00/27820호, WO 00/59509호, WO 98/11223호, WO 00/27819호, WO 01/55114호, WO 01/58899호 및 EP 0 769 947호에 일반적이고 구체적으로 개시된 단백질 및 모노클로날 항체; 문헌 [M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996], [Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214], 및 [J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 것; WO 00/37502호 및 WO 94/10202호에 기재된 것; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴 (Angiostatin; 상표명); 및 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴 (Endostatin; 상표명)이고;

EGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 EGF 수용체, 특히 EGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제시키는 화합물 및 EGF에 결합하는 화합물이며, 특히 WO 97/02266호 (화학식 IV의 화합물로 기재됨), EP 0 564 409호, WO 99/03854호, EP 0520722호, EP 0 566 226호, EP 0 787 722호, EP 0 837 063호, WO 98/10767호, WO 97/30034호, WO 97/49688호, WO 97/38983호 및 특히 WO 96/33980호에 일반적이고 구체적으로 개시된 화합물이고;

c-Src의 활성을 감소시키는 화합물로는 하기 기재된 바와 같은 c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제시키는 화합물, WO97/07131호 및 WO97/08193호에 개시된 것과 같은 SH2 상호작용 억제제를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며;

c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제시키는 화합물로는 피롤로피리미딘의 구조 부류에 속하는 화합물, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘, 푸린, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘 및 피리도피리미딘, 특히 피리도[2,3-d]피리미딘을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 용어는 WO 96/10028호, WO 97/28161호, WO97/32879호 및 WO97/49706호에 개시된 화합물에 관한 것이고;

단백질 키나제 C의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 EP 0 296 110호 (WO 00/48571호에 기재된 제약 제제)에 개시된, 화합물이 단백질 키나제 C 억제제인 스타우로스포린 유도체이고;

단백질 키나제 활성을 감소시키고, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 특정 화합물로는 이마티니브 (글리벡 (Gleevec; 등록상표)/글리벡 (Glivec; 등록상표), PKC412, 이레사 (Iressa; 상표명) (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 및 KRN-633이 있고;

단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 이외에 또다른 작용 메카니즘을 갖는 항혈관형성 화합물로는, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드; THALOMID), 셀레콕시브 (셀레브렉스; Celebrex), SU5416 및 ZD6126을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고세렐린은 US 4,100,274호에 개시되어 있고, 예를 들어 상표명 졸라덱스 (ZOLADEX; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 US 5,843,901호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "항안드로겐"에는, 예를 들어 US 4,636,505호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스 (CASODEX; 상표명))가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 "벤가미드"는 항증식 특성을 갖는 벤가미드 및 그의 유도체에 관한 것 이다.

본원에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 팔미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. "에트리돈산"은, 예를 들어 상표명 디드로넬 (DIDRONEL; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은, 예를 들어 상표명 보네포스 (BONEFOS; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은, 예를 들어 상표명 스켈리드 (SKELID; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은, 예를 들어 상표명 아레디아 (AREDIA; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은, 예를 들어 상표명 포사막스 (FOSAMAX; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은, 예를 들어 상표명 본드란트 (BONDRANAT; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은, 예를 들어 상표명 악토넬 (ACTONEL; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은, 예를 들어 상표명 조메타 (ZOMETA; 상표명)하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "항증식성 항체"에는 트라스투주마브 (헤르셉틴 (Herceptin; 상표명)), 트라스투주마브-DM1, 에르로티니브 (타르세바 (Tarceva; 상표명)), 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin; 상표명)), 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan; 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

AML의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물이 표준 백혈병 치료법과 조합하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실트랜스페라제 억제제 및(또는) AML의 치료를 위해 사용되는 다른 약물들, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보백금 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.

코드 번호에 의해 확인된 활성 제제의 구조, 일반명 또는 상표명은 표준 일람표 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현재의 판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 패턴츠 인터네셔날 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케니션즈 (IMS World Publications))로부터 취해질 수 있다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기한 화합물들은 상기 인용된 문헌에서와 같이 당업계에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.

온도는 섭씨로 측정하였다. 달리 지시되지 않는다면, 반응은 실온에서 수행하였다.

용리액 전선에 의해 이동된 거리에 대한 각각의 물질에 의해 이동된 거리의 비를 나타내는 R_f 값은 각각 명명된 용매계를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 박층 플레이트 (독일 다름스타트 소재 머크 제품) 상에서 측정하였다.

HPLC 조건:

컬럼: 역상 물질 C18-누클레오실 (C18-Nucleosil) (평균 입도 5 μm, 옥타데실실란으로 공유적으로 유도된 실리카 겔을 가짐, 독일 뒤렌 소재 마헤레이 앤드 나겔 (Macherey & Nagel) 제품)로 충전됨 (250 x 4.6 mm). 215 nm에서 UV 흡수에 의해 검출함. 체류 시간 (t_R)은 분으로 제공됨. 유속: 1 ml/분.

구배: 14분 동안 b) 중 20％ → 100％ a) + 5분 동안 100％ a). a): 아세토니트릴 + 0.05％ 트리플루오로아세트산 (TFA); b): 물 + 0.05％ TFA.

사용된 단축 형태 및 약어는 다음의 정의를 갖는다:

BOC tert-부톡시-카르보닐

conc. 농축된

DMF N,N-디메틸포름아미드

MS-ES 질량 분광법 (전자 분무)

m.p. 융점

TLC 박층 크로마토그래피

t_R 체류 시간

출발 물질: 4-{4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DMF 50 ml 중 [6-(4-클로로메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (제법에 대해서는 WO 03/013541 A1호의 실시예 9, 단계 9.3을 참조함) 1.6 g (4 mmol)의 혼합물을 N-BOC-피페라진 1.56 g (8.4 mmol) 및 무수 탄산칼륨 2.76 g (20 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 65℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 무기염을 여과 (히플로 수퍼 셀 (Hyflo Super Cel; 등록상표); 스위스 부취스 소재 플루카 (Fluka) 제품)에 의해 제거하였다. DMF를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄/에탄올 95:5로 그 후 디클로로메탄/에탄올 9:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다; m.p. 244-246℃; MS-ES⁺: (M+H)⁺ = 513; TLC R_f (디클로로메탄/에탄올 9:1) 0.46.

실시예 1: ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민

4-{4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-벤질}-피 페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3.5 mmol)를 서서히 가열하면서 디옥산 150 mL에 용해시켰다. 이 용액에 디옥산 중 4 N 염산의 용액 (스위스 부취스 소재 알드리치 (Aldrich) 제품) (5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 내지 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 메탄올 75 mL로 희석하고, 추가의 1시간 동안 환류하에 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 묽은 염산에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 고체 탄산칼륨으로 염기성이 될 때까지 처리하고, 증발시켰다. 무기염을 함유하는 잔류물을 1％ 진한 암모니아를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 7:3을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 얻었다; m.p. 240-242℃; MS-ES⁺: (M+H)⁺ = 413; TLC R_f (1％ 진한 암모니아를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 7:3) 0.35; HPLC t_R = 6.86분.

실시예 2: 건조-충전된 캡슐

각각 활성 성분으로서 실시예 1의 화합물 0.25 g을 포함하는 5000개의 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:

조성

활성 성분 1250 g

활석 180 g

밀 전분 120 g

마그네슘 스테아레이트 80 g

락토스 20 g

제조 방법: 상기한 물질들을 분쇄하고, 메시 크기 0.6 mm의 체를 통해 통과시키고, 혼합물 0.33 g 부분을 캡슐-충전 기계를 사용하여 젤라틴 캡슐로 도입시켰다.

실시예 3: 연질 캡슐

각각 활성 성분으로서 실시예 1의 화합물 0.05 g을 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:

조성

활성 성분 250 g

PEG 400 1 리터

트윈 (Tween) 80 1 리터

제조 방법: 활성 성분을 분쇄하고, PEG 400 (약 380 내지 약 420의 M_r을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 스위스 플루카 제품) 및 트윈 (등록상표) 80 (폴리에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 스위스 플루카에 의해 공급되는 미국 아틀라스 켐. 인드. 인크. (Atlas Chem. Ind. Inc.) 제품)에 현탁시키고, 습식 미분쇄기에서 입도 약 1 내지 3 μm으로 분쇄시켰다. 그 후, 혼합물 0.43 g 부분을 캡슐-충전 기계를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐로 도입시켰다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 헤테로시클릭 라디칼 또는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G는 C₁-C₇-알킬렌, -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)- (여기서, 카르보닐기는 피페라진 잔기에 부착됨)이고;

Q는 -NH- 또는 -O-이되, 단 G가 -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)-일 경우, Q는 -O-이고;

X는 존재하지 않거나, C₁-C₇-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁은 고리 탄소 원자를 통해 결합된다.
제1항에 있어서,

R₁이 헤테로시클릭 라디칼 또는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G가 C₁-C₇-알킬렌이고;

Q가 -NH- 또는 -O-이고;

X가 존재하지 않거나, C₁-C₇-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,

R₁이 헤테로시클릭 라디칼 또는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G가 C₁-C₇-알킬렌이고;

Q가 -NH-이고;

X가 존재하지 않거나, C₁-C₇-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
제3항에 있어서,

R₁이 탄소 원자를 20개 이하 함유하는 헤테로시클릭 라디칼 또는 탄소 원자를 20개 이하 갖는 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼이고;

G가 C₁-C₃-알킬렌이고;

Q가 -NH-이고;

X가 존재하지 않거나, C₁-C₃-알킬렌이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 헤테로시클릭 라디칼 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,

R₁이 페닐; 벤조디옥솔릴; 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜; 할로겐 및 저급 알킬에 의해 치환된 인돌릴; 또는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐이고;

G가 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;

Q가 -NH- 또는 -O-이되, 단 G가 -C(=O)-일 경우, Q가 -O-이고;

X가 존재하지 않거나, -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 치환된 피리딜 또는 인돌릴 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
제3항에 있어서,

R₁이 페닐; 벤조디옥솔릴; 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜; 또는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐이고;

G가 -CH₂-이고;

Q가 -NH-이고;

X가 존재하지 않거나, -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이되, 단 X가 존재하지 않을 경우, 치환된 피리딜 R₁이 고리 탄소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 단리된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
단백질 티로신 키나제의 억제에 대해 반응하는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
a) G가 C₁-C₇-알킬렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 피페라진과 반응시키거나;

b) G가 -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)- (여기서, 카르보닐기는 피페라진 잔기에 부착됨)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 III의 화합물을 피페라진과 반응시키거나; 또는

c) G가 C₁-C₇-알킬렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, G가 -C(=O)- 또는 C₁-C₆-알킬렌-C(=O)- (여기서, 카르보닐기는 피페라진 잔기에 부착됨)인 화학식 I의 화합물을 환원제와 반응시켜 G가 C₁-C₇-알킬렌인 상응하는 화합물을 생성하며;

여기서, 상기 방법 a) 내지 c)의 출발 화합물에 존재하지만 반응에 참여하지 않는 관능기는, 필요할 경우 보호된 형태로 존재하고, 존재하는 보호기는 분해되고, 상기 출발 화합물은 또한 염 형태로 존재할 수 있되, 단 염-형성기가 존재하여 염 형태의 반응이 가능하고;

원할 경우, 수득된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 또다른 화합물로 전환되고, 화학식 I의 유리 화합물은 염으로 전환되고, 화학식 I의 화합물의 수득된 염은 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환되고(거나) 화학식 I의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 염의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식들에서,

Hal은 할로겐이고,

G는 C₁-C₇-알킬렌이고,

R₁, Q 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.