KR20060121178A - 일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제 - Google Patents
일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제는 일과성 전신 열감, 혈관운동성 증상, 충동 조절 장애 또는 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 예방 또는 치료에 유용하다.
선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제, 일과성 전신 열감, 혈관운동성 증상, 충동 조절 장애, 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화
Description
본 발명은 제약 화학 및 중추신경계 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 일과성 전신 열감 또는 혈관운동성 증상, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일과성 전신 열감
일과성 전신 열감 (hot flashes; 또한 "작열감(hot flushes)"으로 알려짐)은 가슴에서 시작해서 목 및 머리로 이동하는 열감으로 특징되며, 종종 발한, 두근거림 및 피부 홍조를 수반한다. 에피소드(episode)는 30초 내지 10분 동안 지속된다. 대다수의 폐경후 여성들은 일과성 전신 열감 및 도한 (혈관운동성 증상)을 겪고 있으며, 이들 중 유의적인 퍼센트는 5년 초과 동안 증상을 겪을 것이다 (문헌 [Psychosom. Med . (1965) 27:266]; [Med . Gynecol . Soc . (1969) 4: 268]). 양측 난소적출술, 방사선요법 또는 GnRH (성선자극 호르몬방출 호르몬) 효능제로 치료를 받고 있는 여성이 특히 작열감을 겪기 쉽다 (문헌 [Br. J. Obstet . Gynaecol . (1977) 84:769]). 남성들 또한 GnRH 효능제 (문헌 [N. Engl . J. Med . (1981) 305:663])로 치료를 받거나 고환절제술 (문헌 [Urology (1980) 16:620]) 후 혈관운동성 증상을 앓는 것으로 보고되어 있다.
일과성 전신 열감은 수백년 동안 폐경기 병으로 인정되어 왔음에도 불구하고, 이의 원인의 기초가 되는 정확한 메카니즘은 명확하지 않다. 그러나, (자연 폐경 또는 다른 이유에 의한) 에스트로겐 수준과의 연관성이 널리 받아들여지고 있다. 상기 언급한 바와 같이, 자연적, 수술적 또는 화학적-유도 난소 부전을 겪고 있는 여성들은 혈관운동성 증상을 앓는다. 또한, 항암 약물인 타목시펜은 추정컨대 시상하부에서의 에스트로겐 수용체의 길항작용 (또는 부분 효능작용)으로 인해 50% 초과의 환자에게서 작열감을 유도시키는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Arch. Intern. Med . (1991) 151:1842]). 흥미롭게도, 난소 발생장애로 인해 에스트로겐 수준이 낮은 여성들은 이들이 처음에 호르몬 대체 요법을 받다가 이후 중단하지 않는 한 일과성 전신 열감을 겪지 않는다 (문헌 [Clin . Endocrinol . (Oxf) (1985) 22:293]). 에스트로겐 또는 호르몬 대체 요법 (각각, ERT 또는 HRT)은 현재 최적의 표준 치료법이며, 치료를 개시한 여성 중 80% 초과에서 효과적이기 때문에 작열감의 병인으로 에스트로겐의 역할론을 다시 지지한다.
시상하부의 체온조절 설정점의 일시적인 저하때문에 나타나는 일과성 전신 열감 사건 그 자체는 중추적으로 매개되는 것으로 여겨진다 (개관을 위해, 문헌 [Can. J. Physiol. Pharmacol . (1987) 65:1312] 참조). 체온조절 과정의 조절은 카테콜라민, 에스트로겐, 테스토스테론, 아편유사제 및 세로토닌 등이 관여한다 ( 개관을 위해, 문헌 [Mayo. Clin . Proc . (2002) 77:1207] 참조). 실제로, 이들 호르몬/신경전달물질 각각의 신호전달 경로를 조정하는 화합물은 작열감을 치료하는 것으로 평가되고 있다. 고혈압 치료에 사용하는 α-아드레날린 효능제인 클로니딘은 혼합된 결과로서 임상적으로 사용해 왔다. 몇가지 연구에서는 특정 효능을 보고 (예를 들어, 문헌 [Ann. Intern. Med . (2000) 132:788; Br. Med . J. (1974)i, 409])하는 반면, 다른 연구에서는 효능을 확인할 수 없었다 (문헌 [Maturitas (1978) 1:21; Med. J. Aust . (1986) 144:369]). 상기에서 언급된 바와 같이, 에스트로겐은 고도로 효과적이며, 금기가 나타나지 않는 경우에는 현재 최상의 치료법이다. 항-안드로겐 특성을 갖는 코르티코스테로이드인 다나졸(danazol)은 일과성 전신 열감을 치료하는데 특정 효능을 나타내며 (문헌 [Fertil . Steril . (1985) 43:401]), 메틸테스토스테론과 에스트로겐의 조합은 충분한 증상 완화를 나타낸다. 아편유사제 수용체 길항제 날록손이 작열감을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 둘러싼 모순되는 보고가 있다 (문헌 [Br. J. Obstet . Gynaecol . (1981) 88:919]; [J. Clin . Endocrinol. 메타b . (1984) 58:578]; [Clin . Endocrinol . (1985) 22:293]). 작열감 치료용 항-우울제가 갖는 임상 효능의 중요성이 최근에 개시되었다 (일과성 전신 열감에서의 세로토닌 역할의 개관을 위해, 문헌 [Maturitas (2000) 36:155] 참조). 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)인 플루옥세틴 (문헌 [J. Clin . Oncol . (2002) 20:1583]) 및 파르옥세틴 (문헌 [JAMA (2003) 289: 2827])은 특정 효능을 입증하였다. 또한, 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수 억제 특성을 혼합한 벤라팍신은 최근에 임상적으로 효과적인 것으로 나타났 다 (문헌 [Lancet (2000) 356:2059]).
상기 기재된 체온조절 설정점에 영향을 미치는 것으로 가정되고 있는 상기 기재된 작용제 이외에, 몇가지의 다른 일과성 전신 열감 치료제를 탐색하고 있다. 이들 중, 프로게스틴은 주목할만한 효능을 가졌음이 입증되었다. 예를 들어, 메게스트롤은 일과성 전신 열감을 앓고 있는 남성 및 여성에 대해 동일하게 효과적인 것으로 나타났다 (문헌 [N. Engl . J. Med . (1994) 331:347]). 경피 프로게스테론 크림 (문헌 [Obstet . Gynecol . (1999) 94:225])과 마찬가지로 데포메드록시프로게스테론 아세테이트가 또한 조사되고 있다 (문헌 [Obstet . Gynecol . (1984) 63:1]). 또한, 에스트로겐과 프로게스틴의 조합이 효능을 가진 것으로 입증되었으며, 자궁절제술을 하지 않은 폐경후 여성들에게 널리 사용된다. 일과성 전신 열감 치료용으로 개발된 다른 요법으로는 에스트로겐 활성, 안드로겐 활성 및 프로게스토겐 활성을 갖는 화합물인 티볼론 (문헌 [Br. J. Obstet . Gynecol . (1998) 105:904]), 항-간질성 가바펜틴 (문헌 [Neurology (2000) 54:2161]), 도파민 길항제 베랄리프리드 (문헌 [Obstet . Gynecol . (1998) 72:688]), 비타민 (문헌 [J. Clin. Oncol . (1998) 16:495]), 블랙 코호시(black cohosh)와 같은 약초 치료 (문헌 [J. Clin . Oncol . (2001) 19:2739]), 및 대두 단백질 (문헌 [J. Nutr . (2001) 131 (11, suppl.): 3095s])이 있다.
외관상 다수의 혈관운동성 증상용 치료법에도 불구하고, 현행의 모든 치료법은 효능이 불량하거나, 용납될 수 없는 부작용을 수반하거나, 특정 환자 집단에 대해 금기를 나타낸다. 예를 들어, 에스트로겐 대체 요법은 유방암, 자궁암, 난소암 또는 정맥 혈전색전증의 병력을 갖는 여성들에게는 권장할 수 없다. 최근 자료는 또한 HRT가 관상 동맥 질환을 갖는 여성들에게 적합하지 않을 수 있음을 제시한다. 일반적으로, 비-호르몬성 치료 (예를 들어, 클로니딘)는 완전히 효과적이지 않고(거나) 부작용을 일으킨다 (벤라팍신, 가바펜틴). 따라서, 현행 치료법의 불이익을 극복하는 일과성 전신 열감 치료법에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
충동 조절 장애
문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental 디sorders, Fourth Edition, Text Revision, (DSM-IV-TR™), (2000) American Psychiatric Association, Washington, D.C.]에는 "달리 분류되지 않는 충동-조절 장애"로 알려진 독특한 군의 장애가 기재되어 있다. 이 장애는 사람들 또는 다른 것들에 해가 되는 행동을 수행하려는 충동, 욕구 또는 유혹에 저항하는 것에 실패하는 것으로 특징지워진다. 대부분의 이 장애에서, 개체는 행동을 하기 전에 긴장감 또는 각성감이 증가함을 느껴서 행동을 행하는 시점에 쾌감, 만족감 또는 안도감을 경험한다. 이후에, 후회감, 치욕감 또는 죄책감을 느낄 수도 있거나 그렇지 않을 수도 있다.
DSM-IV-TR™에서 달리 분류되지 않은 충동-조절 장애 및 이들의 DSM 코드 번호로는 하기의 것들을 포함한다:
간헐성 폭발성 장애 (312.34), 심각한 폭력성 또는 파괴성을 야기하는 공격적 충동에 저항하는데 실패하는 분리된 에피소드를 의미함;
병적도벽 (312.32), 개인 용도 또는 금전적 가치에 필요하지 않은 물건을 훔치려는 충동에 저항하는데 되풀이하여 실패함을 의미함;
방화광 (312.33), 쾌감, 만족감, 또는 긴장감의 완화를 위해 방화하는 행동을 의미함;
병적 도박 (312.31), 주기적이고 지속적인 부적응 도박 행동을 의미함;
발모광 (312.39), 두드러진 머리카락 손실을 야기시키면서 쾌감, 만족감, 또는 긴장감의 완화를 위해 되풀이하여 머리카락을 뽑는 것을 의미함; 및
달리 특정되지 않은 충동-조절 장애 (312.30), 상기 기재된 임의의 특정 충동-조절 장애 또는 다른 섹션의 편람 기준에 일치하지 않는 충동 조절 장애를 의미함.
연구는 충동적 공격을 감소시키는데 있어 아드레날린 베타-차단제 대량 투여의 이점을 입증하였다. 충동적 행동을 악화시키고 이에 기여하는 기분의 불안정성 및 불안이 혼합 모노아민 재흡수 억제제에 의해 감소될 수 있음을 입증하였다. 그러나, 현재 충동 조절 장애 치료를 위한 특정 약리 치료법도 존재하지 않으며, 비-약리/행동 치료법만이 이들 장애를 치료하는데 간신히 성공을 나타내고 있다. 따라서, 충동 조절 장애를 치료하는데 있어 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화
외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 발작에 대한 수술, 대사 손상 또는 다른 의학 상태를 앓고 있는 환자는 빈번하게 그들의 인격이 변하는 것을 경험한다. DSM-IV는 일반적인 의학 상태의 직접적인 생리 효과 때문인 것으로 판단되는 지속적인 인격 장 애로 개시된 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화 (코드 310.1)의 진단 기준을 포함하고 있다. 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 아형으로는 하기를 포함한다: 불안정형 (현저한 특징은 정동 불안정성임), 탈억제형 (현저한 특징은 불량한 충동 조절성임), 공격형 (현저한 특징은 공격적 행동임), 무감동형 (현저한 특징은 두드러진 무감동 및 무관심임), 편집형 (현저한 특징은 의심 많음 또는 편집성 사고임), 다른 유형 (현저한 특징은 이전 목록에 포함되지 않음), 조합형 (하나 이상의 특징이 현저할 경우 사용됨) 및 특정되지 않은 유형. 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 진단에서 인지 변화는 DSM-IV 내 다른 진단하에 포함되기 때문에 이를 포함하지 않는다.
현재 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화 치료를 위한 임의의 특정 약리 치료법도 존재하지 않는다. 따라서, 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화를 치료하는데 있어 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 일과성 전신 열감 또는 혈관운동성 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 일과성 전신 열감 또는 혈관운동성 증상의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여 하는 것을 포함하는, 환자의 충동 조절 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 충동 조절 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 적용 범위는 하기 발명의 상세한 설명에서 명백해 질 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 상기 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문에 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 발명의 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시의 목적으로 주어진다.
하기의 본 발명의 상세한 설명은 본 발명을 실시하는데 있어 당업자를 돕기 위해 제공된다. 그렇다 할지라도, 본 발명적 발견의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않는 한 당업자는 본원에서 논의되는 실시양태에 변형 및 변화를 행할 수 있기 때문에 하기 발명의 상세한 설명은 과도하게 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
본원에서 인용된 각각의 참조 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 일과성 전신 열감 또는 혈관운동성 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 폐경후 여성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 양측 난소적출술, 방사선요법 또는 GnRH (성선자극 호르몬방출 호르몬) 효능제로 치료를 받고 있는 여성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 자연적, 수술적 또는 화학적-유도 난소 부전을 겪고 있는 여성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 GnRH 효능제로 치료를 받거나 고환절제술을 한 남성이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 항암 약물인 타목시펜으로 치료를 받는 인간, 특히 여성이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 충동 조절 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 충동 조절 장애는 간헐성 폭발성 장애, 병적도벽, 방화광, 병적 도박, 발모광 및 달리 특정되지 않은 충동-조절 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 인격 변화는 불안정형, 탈억제형, 공격형, 무감동형, 편집형, 조합형 및 특정되지 않은 유형으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 신규한 작용 메카니즘, 즉 노르에피네프린 재흡수의 선택적 억제에 따르며 상기 예방적 또는 치료적 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 메카니즘은 포유동물에서 작용하며, 바람직한 포유동물은 인간이다.
본 발명에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제
하기에서 상세히 논의하는 화합물을 비롯한 다수의 화합물이 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이며, 의심할 바 없이 앞으로 보다 더 많은 화합물이 규명될 것이다. 본 발명의 실시에서, 문헌 [Wong et al., Drug Development Research, 6, 397 (1985)]에 기재된 프로토콜에서의 약 1000 nM 이하의 50% 효능 농도를 나타내는 재흡수 억제제를 포함함을 의도한다. 본 발명의 방법에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 직접 효능제 또는 다른 수용체의 길항제로서 작용할 수 있는 능력에 비해 신경전달물질의 억제에 선택적인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 직접 효능제 또는 길항제 활성에 비해 노르에피네프린 재흡수 억제에 10배 이상 선택적인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 직접 효능제 또는 길항제 활성에 비해 노르에피네프린 재흡수 억제에 100배 이상 선택적이다. 특히, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 도파민 및 세로토닌 재흡수의 억제에 비해 노르에피네프린 재흡수의 선택적 억제가 입증된 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제로는 하기의 것들이 포함되나 이에 한정되지는 않는다:
1. 아토목세틴 (이전엔 토목세틴으로 알려짐)인 (R)-(-)-N-메틸-3-(2-메틸-페녹시)-3-페닐프로필아민은 통상적으로 히드로클로라이드 염으로 투여한다. 아토목세틴은 미국 특허 제4,314,081호에 최초로 개시되었다. 용어 "아토목세틴"은 본원에서 분자의 임의의 산 부가 염 또는 유리 염기를 의미하는 것으로 사용될 것이다. 예를 들어, 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 아토목세틴의 활성을 논의하는 문헌 [Gehlert et al. (1993) Neuroscience Letters 157:203-206]을 참조한다.
2. 미국 특허 제4,229,449호에 우울증 치료용으로 최초로 개시된 레복세틴 (엔드로낙스(Edronax™); 프로리프트(Prolift™); 베스트라(Vestra™); 노레복스(Norebox™))인 2-[α-(2-에톡시)페녹시-벤질]모르폴린은 통상적으로 라세미체로 투여한다. 레복세틴은 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 본원에서 사용되는 용어 "레복세틴"은 라세미체 또는 거울상이성질체, 즉 (S,S)-레복세틴 또는 (R,R)-레복세틴 중 하나로서 존재하는 분자의 임의의 산 부가 염 또는 유리 염기를 의미한다. 바람직한 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 (S,S)-레복세틴의 용도는 PCT 국제 출원 제WO 01/01973호에 개시되어 있다.
3. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
X는 C1-C4 알킬티오이고,
Y는 C1-C2 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 미국 특허 제5,281,624호 및 문헌 [Gehlert et al. (1995) Life Sciences, 55(22):1915-1920]에 기재되어 있다. 이들 화합물은 뇌에서 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 것으로 개시되어 있다. 이들 화합물은 입체이성질체로 존재하므로 라세미체 뿐만 아니라 단리된 개별 이성질체 및 개별 이성질체의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기의 예시적인 화학종을 포함한다:
N-에틸-3-페닐-3-(2-메틸티오페녹시)프로필-아민 벤조에이트;
(R)-N-메틸-3-페닐-3-(2-프로필티오페녹시)-프로필아민 히드로클로라이드;
(S)-N-에틸-3-페닐-3-(2-부틸티오페녹시)프로필-아민;
N-메틸-3-페닐-3-(2-에틸티오페녹시)프로필-아민 말로네이트;
(S)-N-메틸-3-페닐-3-(2-tert-부틸티오페녹시)-프로필아민 나프탈렌-2-술포네이트; 및
(R)-N-메틸-3-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐-프로필아민.
4. 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
R1은 C2-C10알킬, C2-C10알케닐, C3-C8시클로알킬 또는 C4-C10시클로알킬알킬이며, 여기서 임의의 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환되고, 각 기는 1개 내지 7개의 할로겐 치환체, 및(또는) 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 (1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 및 C1-C4알콕시 (1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R3은 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R2 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R4는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R5는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R9는 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R10은 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이되,
단, 화합물 N-에틸-N-벤질-4-피페리딘아민은 제외한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "C2-C10알킬"은 탄소 원자수 2 내지 10의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "C2-C10알케닐"은 탄소 원자수 2 내지 10의 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 1가 비치환 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "C3-C8시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 8의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "C4-C10시클로알킬알킬"은 탄소 원자수 1 이상의 2가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 3 내지 9의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 어구 "여기서 임의의 시클로알킬 잔기 내 하나 이상의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨"은 (i) 시클로알킬 고리 내 임의의 2개의 인접한 탄소 원자가 단일 결합보다는 이중 결합에 의해 연결됨을 의미하거나 (따라서, 각 탄소 원자 상의 치환체 수는 감소됨), 또는 (ii) 시클로알킬 고리 내 임의의 2개의 인접한 C 원자 중 하나 (및 그의 임의의 치환체)가 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있음을 의미한다. 상기 어구에 의해 포함되는 R1 기의 예로는 하기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "C1-C4알킬티오"는 S 원자에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "C1-C4알콕시"는 O 원자에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 용어 "페녹시"는 O 원자에 의해 치환 지점에 연결된 1가 비치환 페닐 라디칼을 의미한다.
화학식 IA의 화합물에 대해, 상기 정의에서, C 원자가 상이한 수로 한정된 유사한 용어는 유사한 의미를 갖는다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 n이 1 또는 2인 화합물이다. 보다 바람직하게는, n은 1이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R7이 H 또는 메틸인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R7은 H이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R8이 H인 화합물이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R9가 H 또는 플루오로인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R9는 H이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R10이 H 또는 플루오로인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R10은 H이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R1이 C2-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이며, 이들 각각은 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R1은 C2-C6알킬 (1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환됨), C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이다. 적합한 C2-C6알킬기 (1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환됨)로는, 예를 들어 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 2-메톡시에틸을 포함한다. 적합한 C2-C6알케닐기로는, 예를 들어 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다. 적합한 C3-C6시클로알킬기로는, 예를 들어 시클로펜틸을 포함한다. 적합한 C4-C7시클로알킬알킬기로는, 예를 들어 시클로헥실메틸 또는 시클로프로필메틸을 포함한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R1이 1개 내지 7개의 할로겐 치환체, 및(또 는) 히드록시, 시아노 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킬기인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1은 할로겐, 히드록시 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킬기이다. 보다 바람직하게는 R1은 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환된 C2-C6알킬이다. 보다 더 바람직하게는 R1은 C2-C6알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R1은 n-프로필, n-부틸 및 이소부틸로부터 선택된다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R2가 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하는 화합물이다. 보다 바람직하게는, R2는 H, C1-C2알킬 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알콕시 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 페녹시 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하는 화합물이다. 보다 더 바람직하게는, R2는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, tert-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 메틸술포닐, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐 또는 페녹시이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R2가 H는 아닌 화합물이다. 보다 바람직하게는, R2는 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다. 보다 바람직하게는, R2는 C1-C2알킬 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알킬-S(O)x- (여기서, x는 0 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알콕시 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 페녹시 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다. 보다 더 바람직하게는, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, tert-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 메틸술포닐, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐 또는 페녹시이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R3이 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S- (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R2 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하는 화합물이다. 보다 바람직하게는, R3은 H, C1-C2알킬 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알킬-S- (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알콕시 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C2알킬)이거나, 또는 R2 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C2알 킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다. 보다 더 바람직하게는, R3은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시 또는 CO2CH3이거나, 또는 R2 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R4가 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S- (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다. 보다 바람직하게는, R4는 H, C1-C2알킬 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알킬-S- (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C2알콕시 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C2알킬) 이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다. 보다 더 바람직하게는, R4는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 페닐 또는 CO2CH3이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R5가 H, C1-C4알킬 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이다. 보다 더 바람직하게는, R5는 H, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R6이 H, C1-C4알킬 (1개 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이다. 보다 더 바람직하게는, R6은 H, 메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 기 
가 페닐, 2-메틸페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(메틸티오)페닐, 2-(tert부틸티오)페닐, 2-(트리플루오 로메틸티오)페닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-(디플루오로메톡시)페닐, 2-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-비페닐, 2-페녹시페닐, 3-메틸페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸티오)페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(디플루오로메톡시)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-비페닐, 3-페녹시페닐, 3-(메톡시카르보닐)페닐, 4-메틸페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-비페닐, 4-(메톡시카르보닐)페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸페닐), 5-플루오로-2-메톡시페닐, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸인 화합물이다.
추가의 실시양태는 R2, R3, R4, R5 및 R6가 모두 H인 상기 화학식 IA의 화합물의 기 (기 A)를 제공한다.
추가의 실시양태는 R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나는 H가 아니고 나머지는 H인 상기 화학식 IA의 화합물의 기 (기 B)를 제공한다.
기 B의 화합물로는 R3, R4, R5 및 R6이 모두 H이고, R2가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)인 화합물 (기 B2)을 포함한다.
기 B의 화합물로는 또한 R2, R4, R5 및 R6이 모두 H이고, R3이 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)인 화합물 (기 B3)을 포함한다.
기 B의 화합물은 또한 R2, R3, R5 및 R6이 모두 H이고, R4가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)인 화합물 (B4)을 포함한다.
추가의 실시양태는 R2, R3, R4, R5 및 R6 중 2개가 H는 아니고, 나머지는 H인 상기 화학식 IA의 화합물의 기 (기 C)를 제공한다.
기 C의 화합물로는 R4, R5 및 R6가 모두 H이고; R2가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고; R3이 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R2와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하는 화합물 (기 C2,3)을 포함한다.
기 C의 화합물로는 또한 R3, R5 및 R6가 모두 H이고; R2가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1- C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이고; R4가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)인 화합물 (기 C2,4)을 포함한다.
기 C의 화합물로는 또한 R3, R4 및 R6가 모두 H이고; R2가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선 택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이고; R5가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐인 화합물 (기C2,5)을 포함한다.
기 C의 화합물로는 또한 R3, R4 및 R5가 모두 H이고; R2가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이고; R6이 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐인 화합물 (기 C2,6)을 포함한다.
기 C의 화합물로는 또한 R2, R5 및 R6가 모두 H이고; R3이 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1- C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고; R4가 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하는 화합물 (기 C3,4)을 포함한다.
기 C의 화합물로는 또한 R2, R4 및 R6가 모두 H이고; R3이 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또 는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이고; R5는 C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐인 화합물 (기 C3,5)을 포함한다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, n은 바람직하게는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 1이다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, R7은 바람직하게는 H 또는 메틸, 보다 바람직하게는 H이다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, R8은 바람직하게는 H이다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, R9는 바람직하게는 H 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 H이다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, R10은 바람직하게는 H 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 H이다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, R1은 바람직하게는 1개 내지 7개의 할로겐 치환체, 및(또는) 히드록시, 시아노 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킬기이다.
상기 기재된 기 A, B, B2, B3, B4, C, C2,3, C2,4, C2,5, C2,6, C3,4 및 C3,5 중 임의의 하나에 속하는 화학식 IA의 화합물의 경우, n은 바람직하게는 1이고, R7, R8, R9 및 R10은 바람직하게는 H이고, R1은 바람직하게는 1개 내지 7개의 할로겐 치환체, 및(또는) 히드록시, 시아노 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-C10알킬기이다.
5. 화학식 IB의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
식 중에서,
Rx는 H이고;
Ry는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Rz는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 O를 나타내고;
Y는 OH 또는 OR을 나타내며, R은 C1-C4 알킬이고;
Ar1은 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고;
Ar2는 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬) 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된다.
상기 화학식 IB의 바람직한 화합물은 Ar1이 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티아졸 릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고; 및 Ar2가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬) 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환되는 화합물이다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, Ar1은 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, Ar1이 치환된 페닐 고리 또는 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리인 경우, 1개 이하의 치환체는 피리딜, 티오페닐 또는 임의로 치환된 페닐기가 바람직하다.
상기 화학식 IB의 바람직한 화합물은 Ar1이 2-위치에 부착된 치환체를 포함한 화합물이다. 즉, 치환체는 이와 인접한 원자에 부착되어 분자의 나머지에 Ar1을 연결하는 메틸렌 기에 대한 Ar1의 부착 지점을 형성한다. 예를 들어, Ar1이 페닐인 경우, 이는 바람직하게는 오르토-치환된다.
또한, 상기 화학식 IB의 바람직한 화합물은 Rx가 H이고; Ry가 H 또는 C1-C4 알킬이고; Rz가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; X가 O를 나타내고; Y가 OH 또는 OR을 나타내고; R이 C1-C4 알킬이고; Ar1 및 Ar2가 페닐, 및 치환된 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 추가의 바람직한 실시양태에서, 기 Ar1은 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, Ar1은 비치환된 페닐, 또는 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체, 예를 들어 1개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. 이치환된 경우, 치환된 페닐기는 바람직하게는 2-위치 및 5-위치에서 치환된다. 일치환된 경우, 치환된 페닐기는 바람직하게는 2-위치에서 치환된다. 적합한 치환체로는 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 및 예를 들어 할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 페닐을 포함한다. 상기 추가의 바람직한 실시양태에서, 기 Ar2는 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, Ar2는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. 적합한 치환체로는 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), 및 특히 할로를 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자수 1, 2, 3 또는 4의 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하며, 이는 비치환 또는 치환될 수 있다. C1-C2 알킬기가 바람직하다. 적합한 치환체로는 할로, 특히 Cl 및(또는) F를 포함한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬"은 할로알킬을 포함한다. 특히 바람직한 치환된 C1-C4 알킬기는 트리플루오로메틸이다. 상이한 수의 C 원자를 정의하는 유사한 용어 (예를 들어 "C1-C3 알킬")는 유사한 의미를 갖는다. Ry가 C1-C4 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 비치환된다. Rz가 C1-C4 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 비치환된다. R이 C1-C4 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 비치환된다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "5원의 헤테로아릴 고리"는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 5원의 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게는 고리 내에 전체 3개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 2개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 1개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 상기 용어는, 예를 들어 기 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피롤 릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "6원의 헤테로아릴 고리"는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 6원의 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게는 고리 내에 전체 3개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 2개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 1개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 상기 용어는, 예를 들어 기 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 포함하며, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "피리미딜"은 2-피리미딜, 4-피리미딜 및 5-피리미딜을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "피리다지닐"은 3-피리다지닐 및 4-피리다지닐을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "피라지닐"은 2-피라지닐 및 3-피라지닐을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "트리아지닐"은 2-(1,3,5-트리아지닐), 3-, 5- 및 6-(1,2,4-트리아지닐) 및 4- 및 5-(1,2,3-트리아지닐)을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "티아졸릴"은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "이소티아졸릴"은 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "옥사졸릴"은 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "이속사졸릴"은 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "티오페닐"은 2-티오페닐 및 3-티오페닐을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "푸라닐"은 2-푸라닐 및 3-푸라닐을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "피롤릴"은 2-피롤릴 및 3-피롤릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "이미다졸릴"은 2-이미다졸릴 및 4-이미다졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "티아졸릴"은 1-트리아졸릴, 4-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "옥사디아졸릴"은 4- 및 5-(1,2,3-옥사디아졸릴), 3- 및 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 3-(1,2,5-옥사디아졸릴), 2-(1,3,4-옥사디아졸릴)을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 경우에 사용된 "티아디아졸릴"은 4- 및 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 3- 및 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,5-티아디아졸릴), 2-(1,3,4-티아디아졸릴)을 포함한다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, Ry는 바람직하게는 H 또는 Me이다. 보다 바람직하게는 Ry는 H이다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, 각 Rz는 바람직하게는 H 또는 Me이며, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 Rz는 Me이다. 보다 바람직하게는 단지 1개의 Rz만이 Me이다. 가장 바람직하게는 모든 Rz는 H이다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, Y는 바람직하게는 OH 또는 OMe이다. 보다 바람직하게는, Y는 OH이다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, Ry 및 모든 Rz가 H이고, Y가 OH인 것이 바람직하다.
상기 화학식 IB의 화합물에 대해, 바람직한 입체화학은 하기에 나타나 있다:
화학식 IB 화합물의 바람직한 기는 화학식 IIB 및 그의 제약상 허용되는 염으로 나타난다.
식 중에서,
R1 및 R2는 H, C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3은 H, C1-C4 알킬 및 할로로부터 선택된다.
상기 화학식 IB 또는 IIB의 화합물에 대해, R1은 바람직하게는 C1-C3 알킬 (특히 트리플루오로메틸), O(C1-C3 알킬) (특히 메톡시 또는 트리플루오로메톡시), F 또는 페닐 (Ph)이다. R2는 바람직하게는 H이다. R2는 또한 바람직하게는 F이다. R3은 바람직하게는 H이다.
화학식 IB의 특히 바람직한 화합물은 1-모르폴린-2-일-1-페닐-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올 및 2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올이다. 이들 화합물 둘다에 대해 (S,R) 입체이성질체가 바람직하다. 이들 화합물 둘다에 대해 바람직한 염 형태는 히드로클로라이드 염이다.
6. 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
A는 S 또는 O이고;
R은 H이고;
Ar은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, CO2(C1-C4 알킬), 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기이고;
X는 할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기; C1-C4 알킬기; C3-C6 시클로알킬기 또는 CH2(C3-C6 시클로알킬)기이고;
R'은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환되되,
단, A가 O인 경우, X는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 CH2(C3-C6 시클로알킬)기이다.
상기 화학식 IC의 화합물에 대해, A가 S인 것이 바람직하다.
상기 화학식 IC의 화합물에 대해, Ar이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 것이 바람직하다. Ar이 치환된 페닐인 경우, 1개 이하의 치환체는 피리딜, 티오페닐 또는 임의로 치환된 페닐기가 바람직하다.
상기 화학식 IC의 바람직한 화합물은 Ar이 오르토-치환된 화합물이다.
또한, 상기 화학식 IC의 바람직한 화합물은 화학식 ICa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중에서,
R은 H이고;
Ar은 페닐기이고;
X는 페닐기이고;
R'은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
상기 추가의 바람직한 화합물에 대해, 기 Ar은 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, Ar은 비치환된 페닐, 또는 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체, 예를 들어 1개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. 이치환된 경우, 치환된 페닐기는 바람직하게는 2-위치 및 5-위치에서 치환된다. 일치환된 경우, 치환된 페닐기는 바람직하게는 2-위치에서 치환된다. 적합한 치환체로는 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 및 예를 들어 할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 페닐을 포함한다. 상기 추가의 바람직한 화합물에 대해, 기 X는 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, X는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. 적합한 치환체로는 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), 및 할로를 포함한다.
화학식 IC의 화합물의 경우에 사용된 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자수 1, 2, 3 또는 4의 직쇄 및 분지쇄의 알킬기를 포함하며, 이는 비치환 또는 치환될 수 있다. C1-C2 알킬기가 바람직하다. 적합한 치환체로는 할로를 포함한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬"은 할로알킬을 포함한다. 상이한 수의 C 원자를 정의하는 유사한 용어 (예를 들어 "C1-C3 알킬")는 유사한 의미를 갖는다. R'이 C1-C4 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 비치환된다. R'이 C1-C4 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 비치환된다.
화학식 IC의 화합물의 경우에 사용된 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
화학식 IC의 화합물의 경우에 사용된 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 포함하며, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
화학식 IC의 화합물의 경우에 사용된 "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
화학식 IC의 화합물의 경우에 사용된 "티오페닐"은 2-티오페닐 및 3-티오페닐을 포함한다.
상기 화학식 IC의 화합물에 대해, R'은 바람직하게는 H 또는 Me이다. 보다 바람직하게는 R'은 H이다.
상기 화학식 IC의 화합물에 대해, 각 R1은 바람직하게는 H 또는 Me이며, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 R1이 Me이다. 보다 바람직하게는 단지 1개의 R1만이 Me이다. 가장 바람직하게는 모든 R1이 H이다.
상기 화학식 IC의 화합물에 대해, R' 및 모든 R1은 H이다.
기 Ar에 대해 특히 바람직한 치환된 C1-C4 알킬기는 트리플루오로메틸이다.
화학식 IC 화합물의 바람직한 기는 화학식 IIC 및 그의 제약상 허용되는 염으로 나타난다.
식 중에서,
R2 및 R3은 H, C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
R2는 바람직하게는 C1-C3 알킬 (특히 트리플루오로메틸), O(C1-C3 알킬) (특히 메톡시 또는 트리플루오로메톡시), F 또는 Ph이다. R3은 바람직하게는 H이다. R3은 또한 바람직하게는 F이다. R4는 바람직하게는 H이다.
7. 화학식 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
-X-는 -C(R4R5)-, -O- 또는 -S-이고;
n은 2 또는 3이고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, 할로, C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), 니트릴, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R4 및 R5는 H 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Ar-은 
(식 중, R2a는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고; R2b는 H, 할로 또는 메틸이고; R2c는 H, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메톡시이고; R2d는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고; R2e는 H, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메톡시이고; R2f는 H 또는 플루오로이고; -Y- 는 -O-, -S- 또는 -N(R6)-이고; R6은 H 또는 메틸임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 ID의 화합물의 경우에 사용된 용어 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자수 1, 2, 3 또는 4의 직쇄 및 분지쇄의 알킬기를 포함한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. C1-C2 알킬기가 바람직하다. 특히 바람직한 C1-C4 알킬기는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 ID의 화합물의 경우에 사용된 용어 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 포함하며, 이는 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
화학식 ID의 화합물의 경우에 사용된 용어 "치환된 페닐"은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체, 예를 들어 1개의 치환체로 치환된 페닐을 의미한다. 적합한 치환체로는 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 및 예를 들어 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬) 또는 할로로 임의로 치환된 페닐을 포함한다.
화학식 ID의 화합물의 경우에 사용된 용어 "O(C1-C4 알킬)" 또는 "S(C1-C4 알킬)"은 산소 또는 황 원자를 통해 치환 지점에 연결된 상기 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬기를 의미한다. O(C1-C4 알킬)기 또는 S(C1-C4 알킬)기는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 티오메틸 또는 티오에틸을 포함한다.
화학식 ID의 바람직한 화합물은 화학식 IDa가 대표적이다.
식 중에서,
-X-, n, R1, R3 및 Ar은 상기 화학식 ID에 대해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
-X-가 -C(R4R5)-인 화학식 ID 또는 IDa의 화합물이 바람직하다. -X-가 -C(R4R5)-이고 R4 및 R5가 둘다 H이거나 또는 R4 및 R5가 둘다 동일한 C1-C4 알킬인 화학식 ID 또는 IDa의 화합물이 보다 더 바람직하다.
Ar이 화학식 i인 화학식 ID 또는 IDa의 화합물이 또한 바람직하다. 바람직하게는 Ar은 화학식 i이고 R2c는 H이다. Ar이 화학식 i이고, R2c가 H이고, (a) R2a가 H 또는 메틸이고, R2b가 H이고, R2f가 H이거나, 또는 (b) R2a가 H이고, R2b가 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이고, R2f가 H 또는 플루오로인 화학식 ID 또는 IDa의 화합물이 보다 더 바람직하다.
바람직한 화학식 ID 또는 IDa의 화합물의 또다른 기는 Ar이 화학식 ii이고, -Y-가 -S-인 화합물이다. 보다 바람직하게는 Ar은 2-티오페닐 또는 3-티오페닐이다.
화학식 ID 화합물의 또다른 바람직한 기는 화학식 IID 및 그의 제약상 허용되는 염으로 나타난다.
식 중에서,
n은 2 또는 3이고;
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, 할로, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R2a는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고;
R2b는 H, 할로 또는 메틸이다.
화학식 ID, IDa 및 IID의 바람직한 화합물은 n이 3인 화합물, 또는 R1이 H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물, 또는 R3이 H 또는 할로인 화합물이다.
8. 화학식 IE의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체, 및(또는) -S-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C3-C6 시클로알킬), -SO2-(C1-C3 알킬), -CN, -COO-(C1-C2 알킬) 및 -OH로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐; -(CH2)q-Ar2; 또는 화학식 
의 기이고;
R2, R3 및 R4는 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R7 및 R8은 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; -X-는 결합, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; -Y-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고; -Z는 수소, -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨) 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤조티오페닐기 또는 나프틸기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
Ar2는 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -O- (C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,
단, (a) 화학식 i 기의 시클릭 부는 3개 이상의 탄소 원자 및 7개 이하의 고리 원자를 함유해야 하고; (b) -X-가 -CH=CH-인 경우, 화학식 i 기의 시클릭 부는 5개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하고; (c) -Z가 -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)인 경우, -X-는 -CH2-이고; (d) -Y가 -O-인 경우, p는 0일 수 없고; (e) 화합물 3-[(페닐메틸)-(3S)-3-피롤리디닐아미노]-프로판니트릴은 제외한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "C2-C6 알케닐"은 탄소 원자수 2 내지 6의 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 1가 비치환 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 6의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "C1-C6 알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 6의 2가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "C1-C4 디플루오로알킬" 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 2개의 수소 원자가 2개의 플루오로 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 2개의 플루오로 원자는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
화학식 IE에 대해, 용어 "C1-C4 트리플루오로알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 3개의 수소 원자가 3개의 플루오로 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 3개의 플루오로 원자는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
화학식 IE에 대해, 용어 "페녹시"는 O 원자에 의해 치환 지점에 연결된 1가 비치환 페닐 라디칼을 의미한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "푸릴"은 2-푸릴 및 3-푸릴을 포함한다. 2-푸릴이 바람직하다.
화학식 IE에 대해, 용어 "티오페닐"은 2-티오페닐 및 3-티오페닐을 포함한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "티아졸릴"은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴을 포함한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "피라졸"은 1-피라졸, 3-피라졸 및 4-피라졸을 포함 한다. 1-피라졸이 바람직하다.
화학식 IE에 대해, 용어 "벤조티오페닐"은 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐 및 7-벤조[b]티오페닐을 포함한다.
화학식 IE에 대해, 용어 "나프틸"은 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 1-나프틸이 바람직하다.
화학식 IE에 대해, 상이한 수의 C 원자를 한정한 유사한 용어는 유사한 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1-C4 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은 각각 탄소 원자수 1 내지 4 및 1 내지 3의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 용어 "C1-C3 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
화학식 IE에 대해 s가 2 또는 3인 경우, 각 R5 및(또는) 각 R6이 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 동일한 방식으로, t가 2 또는 3인 경우, 각 R7 및(또는) 각 R8은 상이할 수 있다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)m-CF3, -(CH2)n-S-(C1-C3 알킬), -CH2-COO-(C1-C2 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-OCF3, -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C5 알킬렌)-CN, -(CH2)q-Ar2 또는 화학식 ia 
, ib 
또는 ii 
의 기이고; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -X-, -Y-, p, q, r 및 s는 상기 정의된 의미를 갖고; m은 1, 2 또는 3이고; n은 1, 2 또는 3이고; t는 2, 3 또는 4이고; -Ar1이 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 디플루오로알킬), -O-(C1-C4 트리플루오로알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C2 트리플루오로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨) 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 나프틸기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 디플루오로알킬), -O-(C1-C4 트리플루오로알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C2 트리플루오로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; Ar2가 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페 닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸 및 -O-(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R2가 수소인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다. 보다 바람직하게는 R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R5 및 R6이 각각 수소인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 수소이다. 보다 바람직하게는 R5, R6, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 C1-C6 알킬인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 n-프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 3,3-디메틸프로필이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(C4-C5 알킬렌)-OH인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 2,2-디메틸-2-히드록시에틸 또는 3,3-디메틸-3-히드록시프로필이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, R5 및 R6이 각각 수 소인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 ii의 기이고, R5 및 R6이 각각 수소인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, r이 0이고, s가 2이고, t가 2이고, -Z가 수소이고, -X-가 -O-, -S- 또는 -SO2-인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 화학식 i의 기이고, r은 0이고, s는 2이고, t는 1 또는 2이고, -Z는 수소이고, -X-는 -O-이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기, r이 0이고, s는 1, 2 또는 3이고, t는 1이고, -Z가 수소이고, -X-가 -CH2-인 화합물이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, r이 1이고, s가 0, 1, 2 또는 3이고, t가 1이고, -Z가 수소이고, -X-가 -CH2-인 화합물이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 ia의 기인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 화학식 ia의 기이고, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 ib의 기인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 화학식 ib의 기이고, r은 1이고, t는 3이고, R7 및 R8은 각각 수 소이다
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(CH2)m-CF3인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R'은 -(CH2)m-CF3이고, m은 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(CH2)n-S-(C1-C3 알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)3-S-CH3이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -CH2-COO-(C1-C2 알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -CH2-COOCH3이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(C3-C4 알킬렌)-OCH3이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -CH2-CH2-O-시클로부틸이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬)인 화합물이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-OCF3인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -CH2-CH2-OCF3이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-CN인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(C2-C4 알킬렌)-CN이다. 가장 바람직하게는 -CH2-CH2-CN 또는 -CH2-C(CH3)2-CN이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 R1이 -(CH2)q-Ar2이고, q가 1인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)q-Ar2이고, q는 1이고, -Ar2는 피리딜, 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 -Ar1이 페닐; 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐, 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸, 페녹시 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐; 피리딜; 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 피리딜인 화합물이다. 보다 바람직하게는 -Ar1은 페닐 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐, 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸, 페녹시 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 -Ar1은 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체, 및(또는) 페닐, 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸, 페녹시 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐이다. 적합한 -Ar1기로는, 예를 들어 2-메틸티오페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-이소프로폭시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-(1,1'-비페닐), 2-페녹시페닐, 2-벤질페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로티오메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4- 트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-메틸-3-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디메틸, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-4-클로로 페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 일반적으로, -Ar1이 피리딜로 치환된 페닐인 경우, 3-피리딜이 바람직하다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 -Ar1은 피리딜, 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 피리딜인 화합물이다. 보다 바람직하게는 -Ar1은 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체 및(또는) 페닐 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 피리딜이다. 적합한 -Ar1기로는, 예를 들어 3-페닐-2-피리딜을 포함한다. 일반적으로, -Ar1이 치환된 피리딜인 경우, 치환된 2-피리딜이 바람직하다.
9. 화학식 IF의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체, 및(또는) -S-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C3-C6 시클로알킬), -SO2-(C1-C3 알킬), -CN, -COO-(C1-C2 알킬) 및 -OH로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐; -(CH2)q-Ar2; 또는 화학식 
의 기이고;
R2, R3 및 R4는 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R7 및 R8 은 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; -X-는 결합, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; -Y-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고; -Z는 수소, -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨), 벤질 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤조티오페닐기 또는 나프틸기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
Ar2는 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,
단, (a) 화학식 i 기의 시클릭 부는 3개 이상의 탄소 원자 및 7개 이하의 고리 원자를 함유해야 하고; (b) -X-가 -CH=CH-인 경우, 화학식 i 기의 시클릭 부는 5개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하고; (c) -Z가 -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)인 경우, -X-는 -CH2-이고; (d) -Y가 -O-인 경우, p는 0일 수 없다.
화학식 IF에 대해, 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "C2-C6 알케닐"은 탄소 원자수 2 내지 6의 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 1가 비치환 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 6의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "C1-C6 알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 6의 2가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "C1-C4 디플루오로알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 2개의 수소 원자가 2개의 플루오로 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 2개의 플루오로 원자는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
화학식 IF에 대해, 용어 "C1-C4 트리플루오로알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 3개의 수소 원자가 3개의 플루오로 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 3개의 플루오로 원자는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
화학식 IF에 대해, 용어 "페녹시"는 O 원자에 의해 치환 지점에 연결된 1가 비치환 페닐 라디칼을 의미한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "푸릴"은 2-푸릴 및 3-푸릴을 포함한다. 2-푸릴이 바람직하다.
화학식 IF에 대해, 용어 "티오페닐"은 2-티오페닐 및 3-티오페닐을 포함한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "티아졸릴"은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴을 포함한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "피라졸"은 1-피라졸, 3-피라졸 및 4-피라졸을 포함 한다. 1-피라졸이 바람직하다.
화학식 IF에 대해, 용어 "벤조티오페닐"은 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐 및 7-벤조[b]티오페닐을 포함한다.
화학식 IF에 대해, 용어 "나프틸"은 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 1-나프틸이 바람직하다.
화학식 IF에 대해,, 상이한 수의 C 원자를 한정한 유사한 용어는 유사한 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1-C4 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은 각각 탄소 원자수 1 내지 4 및 1 내지 3의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 용어 "C1-C3 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
화학식 IF에 대해, s가 2 또는 3인 경우, 각 R5 및(또는) 각 R6이 상이할 수 있는 것으로 인식할 것이다. 동일한 방식으로, t가 2 또는 3인 경우, 각 R7 및(또는) 각 R8은 상이할 수 있다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 화학식 IF'의 화합물이다.
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 Ar1은 상기 화학식 IF에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 화학식 IF"의 화합물이다.
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 Ar1은 상기 화학식 IF에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)m-CF3, -(CH2)n-S-(C1-C3 알킬), -CH2-COO-(C1-C2 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-OCF3, -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C5 알킬렌)-CN, -(CH2)q-Ar2 또는 화학식 
의 기 [41-1]이고; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -X-, -Y-, p, q, r 및 s가 상기 정의된 의미를 갖고; m이 1, 2 또는 3이고; n이 1, 2 또는 3이고; t가 2, 3 또는 4이고; -Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 디플루오로알킬), -O-(C1-C4 트리플루오로알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C2 트리플루오로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨) 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 나프틸기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 디플루오로알킬), -O-(C1-C4 트리플루오로알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C2 트리플루오로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; Ar2가 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸 및 -O- (C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는 화합물이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R2가 수소인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다. 보다 바람직하게는 R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R5 및 R6이 각각 수소인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 수소이다. 보다 바람직하게는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 C1-C6 알킬인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 n-프로필, 1-메틸에틸 (i-프로필), 2-메틸프로필 (i-부틸), 2-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(C4-C5 알킬렌)-OH인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 2,2-디메틸-2-히드록시에틸 또는 3,3-디메틸-3-히드록시프로필이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, R5 및 R6이 각각 수소인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 ii의 기이고, R5 및 R6이 각각 수소인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, r이 0 또는 1이고, s가 2이고, t가 1 또는 2이고, -Z가 수소이고, -X-가 -O-, -S- 또는 -SO2-인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 화학식 i의 기이고, r은 0 또는 1이고, s는 2이고, t는 1 또는 2이고, -Z는 수소이고, -X-는 -O-이며, 예를 들어 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일 또는 (테트라히드로푸란-3-일)메틸이다. 가장 바람직하게는 R1은 화학식 i의 기이고, r은 0이고, s는 2이고, t는 1 또는 2이고, -Z는 수소이고, -X-는 -O-이며, 예를 들어 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 테트라히드로푸란-3-일이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, r이 0이고, s가 1, 2 또는 3이고, t가 1이고, -Z가 수소이고, -X-가 -CH2-인 화합물, 예를 들어 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, r이 1이고, s가 0, 1, 2 또는 3이고, t가 1이고, -Z가 수소이고, -X-가 -CH2-인 화합물이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 ia의 기인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 화학식 ia의 기이고, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 ib의 기인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 화학식 ib의 기이고, r은 1이고, t는 3이고, R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(CH2)m-CF3인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)m-CF3이고, m은 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(CH2)n-S-(C1-C3 알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)3-S-CH3이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -CH2-COO-(C1-C2 알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -CH2-COOCH3이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(C3-C4 알킬렌)-OCH3이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬)인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -CH2-CH2-O-시클로부틸이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬)이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-OCF3인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -CH2-CH2-OCF3이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(C1-C5 알킬렌)-CN인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(C2-C4 알킬렌)-CN이다. 가장 바람직하게는 -CH2-CH2-CN 또는 -CH2-C(CH3)2-CN이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 R1이 -(CH2)q-Ar2이고, q가 1인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)q-Ar2이고, q는 1이고, -Ar2는 피리딜, 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬 또는 O-(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 -Ar1이 페닐; 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐, 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸, 페녹시 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐; 피리딜; 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐로 치환된 피리딜인 화합물이다. 보다 바람직하게는 -Ar1은 페닐 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐, 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸, 페녹시 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 -Ar1은 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체, 및(또는) 페닐, 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸, 페녹시 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐이다. 적합한 -Ar1기로는, 예를 들어 2-메틸티오페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-이소프로폭시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-(1,1'-비페닐), 2-페녹시페닐, 2-벤질페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로티오메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4- 트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로메 틸-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-메틸-3-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디메틸, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-(트리플루오로메틸)-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 일반적으로, -Ar1이 피리딜로 치환된 페닐인 경우, 3-피리딜이 바람직하다.
화학식 IF의 바람직한 화합물은 -Ar1이 피리딜, 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 페닐 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 피리딜인 화합물이다. 보다 바람직하게는 -Ar1은 할로, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체, 및(또는) 페닐 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 피리딜이다. 적합한 -Ar1기로는, 예를 들어 3-페닐-2-피리딜을 포함한다. 일반적으로, -Ar1이 치환된 피리딜인 경우, 치환된 2-피리딜이 바람직하다.
10. 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
-X-는 -S- 또는 -O-이고;
R은 H 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR3R4, -CONR3R4, -COOR3 또는 화학식 i 
의 기이고;
R2는 C1-C4 알킬, 페닐, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR6R7, -CONR6R7, COOR6, -SO2 NR6R7 및 -SO2R6으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
R5는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR8R9, -CONR8R9, -SO2 NR8R9 및 -SO2R8로부터 선택되고;
R3, R4, R6, R7, R8 및 R9는 H 또는 C1- C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
-Z-는 결합, -CH2-, 또는 -O-이다.
화학식 IG에 대해, 용어 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
화학식 IG에 대해, 용어 "C1-C4 알콕시"는 O 원자에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시를 포함한다.
화학식 IG에 대해, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 IG의 바람직한 화합물은 -X-가 -S-인 화합물이다.
화학식 IG의 바람직한 화합물은 -X-가 -O-인 화합물이다.
화학식 IG의 바람직한 화합물은 R2가 페닐인 화합물이다.
화학식 IG의 바람직한 화합물은 모든 R 기가 수소인 화합물이다.
화학식 IG의 바람직한 화합물은 화학식 IIG 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 나타난다.
식 중에서,
R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR3R4, -CONR3R4, -COOR3 또는 화학식 i 
의 기이고;
R5는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR8R9, -CONR8R9, -SO2 NR8R9 및 -SO2R8로부터 선택되고;
R3, R4, R8 및 R9는 H 또는 C1- C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
-Z-는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
화학식 IG 또는 IIG의 바람직한 화합물은 치환체 R1이 상기 화학식 IG에서 번호를 매긴 것과 같이 피리딘 고리의 3 위치에 존재하는 화합물이다. 보다 바람직하게는 상기 치환체 R1은 H, C1-C4 알킬, 할로, 시아노, -CONR3R4, 트리플루오로메틸 또는 화학식 i의 기이다. R1이 -CONR3R4인 경우, R3 및 R4는 둘다 바람직하게는 H이다. R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IG 또는 IIG의 바람직한 화합물은 치환체 R1이 화학식 i의 기인 화합물이다.
화학식 IG 또는 IIG의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 결합이고, R5가 H 또는 할로인 화합물이다.
화학식 IG 또는 IIG의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 -CH2- 또는 -O-이고, R5가 H인 화합물이다.
화학식 IG 또는 IIG의 바람직한 화합물은 치환체 R1이 상기 화학식에서 번호를 매긴 것과 같이 피리딘 고리의 5 위치에 존재하는 화합물이다. 보다 바람직하게는 상기 치환체 R'은 브로모, 클로로 또는 요오도로부터 선택된다.
11. 화학식 IH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식 중에서,
X는 OH, C1-C4 알콕시, NH2 또는 NH(C1-C4 알킬)이고;
Rx는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Ry는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Rz는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이되, 단 3개 이하의 Rz 기는 C1-C4 알킬일 수 있고;
R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, 시아노, -CO-O(C1-C2 알킬), -O-CO-(C1-C2 알킬) 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨); C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); C4-C7 시클로알킬알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); 또는 CH2Ar2이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체, 및(또는) 이들 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, -NRR, -CONRR, SO2 NRR 및 SO2R로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 고리-치환되는 피리딜, 티오페닐, 페닐, 벤질 및 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 1 가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬"은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C1-C4 알콕시"는 2가 O 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알콕시"은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C1-C4 알킬티오"는 2가 S 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬티오"는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오를 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 6의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C3-C6 시클로알킬"은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C4-C7 시클로알킬알킬"은 탄소 원자수 1 이상의 2가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 3 내지 6의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어"C4-C7 시클로알킬"은, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 어구 "여기서 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨"은 (i) 시클로알킬 고리 내 임의의 2개의 인접한 탄소 원자가 단일 결합보다는 이중 결합에 의해 연결됨을 의미하거나 (따라서, 각 탄소 원자 상의 치환체 수는 감소됨), 또는 (ii) 시클로알킬 고리 내 임의의 2개의 인접한 C 원자 중 하나 (및 그의 임의의 치환체)가 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있음을 의미한다. 용어 C3-C6 시클로알킬과 관련하여 사용된 경우 상기 어구에 포함되는 기의 예로는, 예를 들어 
를 포함한다.
용어 C4-C7 시클로알킬과 관련하여 사용된 경우 상기 어구에 포함되는 기의 예로는, 예를 들어 
를 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C2-C6 알케닐"은 탄소 원자수 2 내지 6의 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 1가 비치환 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알케닐"은, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 부테닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C3-C6 시클로알콕시"는 2가 O 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 고리 탄소 원자수 3 내지 6의 1가 비치환 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C3-C6 시클로알콕실"은, 예를 들어 시클로프로폭시를 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "C1-C4 알킬술포닐"은 2가 SO2 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 탄소 원자수 1 내지 4의 1가 비치환 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 "C1-C4 알킬술포닐"은, 예를 들어 메틸술포닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 상이한 수의 C 원자를 한정한 상기 정의와 유사한 용어는 유사한 의미를 갖는다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "페녹시"는 2가 O 라디칼에 의해 치환 지점에 연결된 1가 비치환 페닐 라디칼을 의미한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, "5원의 헤테로아릴 고리"는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 5원의 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게는 고리 내에 전체 3개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 2개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 1개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 상기 용어는, 예를 들어 기 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "티아졸릴"은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "이소티아졸릴"은 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "옥사졸릴"은 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "이속사졸릴"은 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "티오페닐"은 2-티오페닐 및 3-티오페닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "푸라닐"을 2-푸라닐 및 3-푸라닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "피롤릴"은 2-피롤릴 및 3-피롤릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "이미다졸릴"은 2-이미다졸릴 및 4-이미다졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "티아졸릴"은 1-트리아졸릴, 4-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "옥사디아졸릴"은 4- 및 5-(1,2,3-옥사디아졸릴), 3- 및 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 3-(1,2,5-옥사디아졸릴), 2-(1,3,4-옥사디아졸릴)을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "티아디아졸릴"은 4- 및 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 3- 및 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,5-티아디아졸릴), 2-(1,3,4-티아디아졸릴)을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, "6원의 헤테로아릴 고리"는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 6원의 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게는 고리 내에 전체 3개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 2개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 보다 바람직하게는 고리 내에 전체 1개 이하의 헤테로원자가 존재한다. 상기 용어는, 예를 들어 기 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "피리미딜"은 2-피리미딜, 4-피리미딜 및 5-피리미딜을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "피라지닐"은 2-피라지닐 및 3-피라지닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "피리다지닐"은 3-피리다지닐 및 4-피리다지닐을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해 본원에서 사용된 "트리아지닐"은 2-(1,3,5-트리아지닐), 3-, 5- 및 6-(1,2,4-트리아지닐) 및 4- 및 5-(1,2,3-트리아지닐)을 포함한다.
화학식 IH의 화합물에 대해, 용어 "오르토"는 Ar1이 화학식 IH 화합물의 나머지에 연결된 위치에 인접한 Ar1 방향족 고리 상의 위치를 나타낸다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 X가 OH, C1-C4 알콕시 또는 NH2인 화합물이다. 보다 바람직하게는, X는 OH 또는 NH2이다. 가장 바람직하게는 X는 OH이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 Rx가 H 또는 메틸인 화합물이다. 가장 바람직하게는 Rx는 H이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 Ry가 H 또는 메틸인 화합물이다. 가장 바람직하게는 Ry는 H이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 Rz가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이되, 단 3개 이하의 Rz 기는 메틸일 수 있는 화합물이다. 가장 바람직하게는, Rz는 각각 H이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 R1이 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, 시아노, -CO-O(C1-C2 알킬), -O-CO-(C1-C2 알킬) 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨)인 화합물이다. 보다 바람 직하게는, R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), 시아노 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨)이다. 보다 바람직하게는, R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이다. 보다 바람직하게는, R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨)이다. 상기 실시양태에서 R1에 대한 특정 정의의 예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸을 포함한다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 R1이 C2-C6 알케닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화합물이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 R1이 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합이 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨)인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1은 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합이 O-C 결합으로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨)이다. 보다 바람직하게는, R1은 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C 결합으로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 상기 실시양태에서 R1에 대한 특정 정의의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 테트라히드로피라닐 (특히, 테트라히드로-2H-피란-4-일)을 포함한다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 R1이 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환된 C4-C7 시클로알킬알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨)인 화합물이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 R1이 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 상기 정의된 바와 같음)인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1은 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 페닐 고리 또는 피리딜 (바람직하게는 2-피리딜) 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있음)이다. 보다 바람직하게는, R1은 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 상기 기재된 방식으로 임의로 치환된 페닐 고리임)이다. 보다 바람직하게는, R1은 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리임)이다. 상기 실시양태에서 R1에 대한 특정 정의의 예로는 페닐메틸 및 (2-메톡시-페닐)메틸을 포함한다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 Ar1은 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며; 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐, 페닐, 벤질 및 페녹시로부터 선택된 치환체로 오르토 위치에서 치환되며, 이들 각각의 오르토 치환체는 할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, -NRR, -CONRR, SO2 NRR 및 SO2R로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 고리-치환되고 (고리가 존재하는 경우); (오르토 치환 이외에) 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 추가 치환된 화합물이다. 보다 바람직하게는, Ar1은 페닐 고리 또는 피리딜 (바람직하게는 2-피리딜) 고리이며, 이들 각각은 상기 기재된 방식으로 치환되고 임의로 추가 치환된다. 보다 바람직하게는, Ar1은 화학식 a의 기이다.
식 중에서,
A는 N 또는 CR6 (바람직하게는 CR6)이고;
R2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐, 페닐 (할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5는 H, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 또는 히드록시이고;
R6 (존재하는 경우)은 H이다.
보다 바람직하게는, Ar1은, A가 CR6이고; R2가 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨) 또는 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고; R3이 H이고; R4가 H이고; R5가 H 또는 F이고; R6은 H인 화학식 a의 기이다. Ar1에 대한 특정 정의의 예로는 2-메톡시-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 2-페닐-페닐, 2-(3-플루오로-페닐)-페닐, 2-메톡시-5-플루오로-페닐 및 2-페닐-5-플루오로-페닐을 포함한다.
상기 화학식 IH의 화합물이 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 것임을 인식할 것이다. 화학식 IH의 화합물에 대해, 구조 화학식이 하나 이상의 키랄 중심에서 입체 화학을 나타내지 않는 경우, 이는 모든 가능한 입체이성질체 및 모든 가능한 입체이성질체의 혼합물 (비제한적으로 라세미 혼합물을 포함함)을 포함하며, 이들은 하나 이상의 각 키랄 중심에서 입체이성으로부터 생성될 수 있다. 화학식 IH의 바람직한 화합물은 화학식 IIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중에서,
X, Rx, Ry, Rz, R1 및 Ar1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 화학식 IIIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중에서,
X, R1 및 Ar1은 상기 화학식 IH에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은
X가 OH 또는 NH2이고;
R1이 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, 시아노, -CO-O(C1-C2 알킬), -O-CO-(C1-C2 알킬) 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); 또는 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 페닐 고리 또는 피리딜 (바람직하게는 2-피리딜) 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있음)이고;
Ar1은 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며; 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1 개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐, 페닐, 벤질 및 페녹시로부터 선택된 치환체로 오르토 위치에서 치환되고, 이들 각각의 오르토 치환체는 할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, -NRR, -CONRR, SO2 NRR 및 SO2R로부터 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 고리-치환되며 (고리가 존재하는 경우); (오르토 치환 이외에) 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 추가 치환된 화학식 IIIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 화학식 IVH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중에서,
X는 OH 또는 NH2이고;
R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C 결합에 의해 임의로 치환됨); 또는 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리임)이고;
A는 N 또는 CR6 (바람직하게는 CR6)이고;
R2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1- C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐, 페닐 (할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5는 H, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 또는 히드록시이고;
R6 (존재하는 경우)은 H이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 화학식 VH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중에서,
X는 OH 또는 NH2이고;
R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C 결합에 의해 임의로 치환됨) 또는 CH2Ar2 (여기서, Ar2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 고리임)이고;
R2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨) 또는 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고;
R5는 H 또는 F이다.
화학식 IH의 바람직한 화합물은 화학식 VIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중에서,
R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨) 또는 C3-C6 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C 결합에 의해 임의로 치환됨)이고;
R2는 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨) 또는 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고;
R5는 H 또는 F이다.
상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 범위 내 화합물은 노르에피네프린 재흡수의 선택적 억제제이다. 생체 아민 전달체는 시냅스 간극에서 생체 아민 신경전달물질의 양을 조절한다. 각 전달체의 억제는 시냅스 간극 내에서 그러한 신경전달물질의 농도를 증가시킨다. 상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염은 바람직하게는 하기에 기재되는 섬광 근접 분석법을 이용하여 측정한 바와 같이 노르에피네프린 전달체에서 1000 nM 미만, 보다 바람직하게는 500 nM 미만의 Ki 값을 나타낸다. 상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 보다 바람직한 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염은 노르에피네프린 전달체에서 100 nM 미만의 Ki 값을 나타낸다. 상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 보다 바람직한 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염은 노르에피네프린 전달체에서 50 nM 미만의 Ki 값을 나타낸다. 상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 특히 바람직한 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염은 노르에피네프린 전달체에서 20 nM 미만의 Ki 값을 나타낸다. 바람직 하게는 이들 화합물은 세로토닌 및 도파민 전달체에 비해 노르에피네프린 전달체를 5배 이상, 보다 바람직하게는 10배 이상 선택적으로 억제한다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 화합물은 바람직하게는 안정한 산이다. 이롭게는, 이들은 간 효소 시토크롬 P450 (CYP2D6)과의 상호작용이 감소된다 (기질 및 억제제 둘다로서). 즉, 이들은 하기 기재되는 CYP2D6 기질 분석에 따르면 CYP2D6 경로를 통해 75% 미만의 대사를 나타내며, 이들은 바람직하게는 하기 기재되는 CYP2D6 억제제 분석법에 따르면 6μM 초과의 IC50을 나타낸다.
본 발명에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 다른 신경전달물질, 예를 들어 세로토닌 및 도파민에 비해 노르에피네프린의 재흡수에 선택적이다. 또한, 노르에피네프린 재흡수 억제제가 다른 수용체에서 유의한 직접 효능제 또는 길항제 활성을 나타내지 않는 것이 바람직하다. 특히, 노르에피네프린 재흡수 억제제가 아토목세틴, 레복세틴, (S,S)-레복세틴, (R)-N-메틸-3-(2-메틸-티오페녹시)-3-페닐프로필아민, 및 상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 화합물로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 본원에서 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물의 용도를 포함한다.
당업자는 본 발명에 사용된 모든 화합물이 염을 형성할 수 있으며, 약제의 염 형태가 빈번하게 유리 염기보다 더 용이하게 결정화되고 정제되기 때문에 약제 의 염 형태가 통상적으로 사용됨을 이해할 것이다. 모든 경우에, 염으로서 상기 기재된 약제의 사용이 본원에서 고려되며, 종종 바람직하고, 모든 화합물의 제약상 허용되는 염은 이들의 명칭으로 포함된다.
본 발명에 사용된 다수의 화합물은 아민이며, 따라서 임의의 다수의 무기산 및 유기산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 유리 아민의 일부가 전형적으로 실온에서 오일인 반면 이들의 제약상 허용되는 산 부가 염은 통상적으로 실온에서 고체이기 때문에, 용이한 취급 및 투여를 위해서는 유리 아민을 그들의 제약상 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 이러한 제약상 허용되는 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술피트, 비술피트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디올레이트, 헥신-1,6-디올레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레 이트, 시트레이트, 락테이트, b-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 염산과 함께 형성된 염이다.
상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH 화합물의 제약상 허용되는 염은, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 유기 카르복실산 또는 유기 술폰산, 예를 들어 아세톡시벤조산, 시트르산, 글리콜산, o-만델-l 산, 만델-dl 산, 만델-d 산, 말레산, 메조타르타르산 일수화물, 히드록시말레산, 푸마르산, 락토비온산, 말산, 메탄술폰산, 나프실산, 나프탈렌디술폰산, 나프토산, 옥살산, 팔미트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 피리딜 히드록시 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 2-히드록시에탄 술폰산, 톨루엔-p-술폰산 및 크시나포산과 함께 형성된 염을 비롯한 산 부가 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염 이외에, 다른 염이 화합물 정제, 또는 제약상 허용되는 산 부가 염과 같은 다른 염의 제조에 있어 중간체로서 사용할 수 있거나, 확인, 특징 규명 또는 정제에 유용하다.
본 발명은 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 활성을 나타내는 조성물의 투여를 포함한다. 조성물은 노르에피네프린 재흡수를 선택적 방식으로 억제하는 하나 이상의 작용제를 개별적으로 또는 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 약물의 투여량은 의사가 임상 시험에서 측정된 바와 같 은 약물 지식, 약물의 특성, 및 치료할 질환 이외의 질환을 갖는 환자의 특질을 조합하여 최종 분석에서 결정해야 한다. 투여량의 일반적인 원칙 및 특정 바람직한 투여량은 하기와 같다:
아토목세틴:
성인 및 나이 든 청년의 경우: 약 5 mg/일 내지 약 200 mg/일; 바람직하게는 약 60 내지 약 150 mg/일의 범위; 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 130 mg/일; 및 보다 더 바람직하게는 약 50 내지 약 120 mg/일;
아동 및 어린 청년의 경우: 약 0.2 내지 약 3.0 mg/kg/일; 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.8 mg/kg/일의 범위;
레복세틴: 라세미 레복세틴은 1일에 환자 당 약 2 내지 약 20 mg, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10 mg, 및 보다 더 바람직하게는 약 6 내지 약 10 mg 범위의 양으로 개체에게 투여할 수 있다. 제제에 따라, 1일 총 투여량은 1일 2회 이하의 더 적은 양으로 투여할 수 있다. 광학적으로 순수한 (S,S) 레복세틴의 바람직한 성인 1일 투여량은 1일에 환자 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 8-10 mg의 범위일 수 있다. 아동의 경우 레복세틴의 유효 1일 투여량은 더 적은, 전형적으로 약 0.1 mg 내지 약 4 내지 약 5 mg/일의 범위이다. 광학적으로 순수한 (S,S)-레복세틴을 함유한 조성물을 사용한 치료는 (R,R)- 및 (S,S)-레복세틴의 라세미 혼합물을 함유한 조성물보다 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는데 있어 약 5 내지 약 8.5배 더 효과적이기 때문에 더 적은 투여량이 사용될 수 있다. PCT 국제 출원 제WO 01/01973호에는 (S,S) 레복세틴의 투여량에 대해 추가로 상세히 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물: 1일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg; 바람직게는 약 0.05 mg/kg 내지 10 mg/kg; 이상적으로는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이며;
상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 화합물: 1일에 환자 당 활성 성분 약 5 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 300 mg이다.
제약 조성물은 제약 업계에 익히 공지된 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로 사용될 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 익히 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구용, 흡입용, 비경구용 또는 국소용으로 변형시킬 수 있으며, 정제, 캡슐제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제와 함께 또는 캡슐제로 또는 정제로 압착시켜 경구로 투여할 수 있다. 경구 치료 투여를 위해 화합물에 부형제가 혼입되고 정제, 구내정, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼(wafer), 츄잉 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유해야 하나, 활성 성분은 특정 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻을 수 있는 양이다. 본 발명의 방법에 유용한 바람직한 조성물 및 제제는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 구내정 등은 또한 하기의 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 유동화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 첨가할 수 있거나, 또는 향미제, 예컨대 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이는 또한 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일을 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는, 코팅과 같은 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 다른 코팅제로 코팅시킬 수 있다. 시럽제는 본 화합물 이외에 감미제 및 특정 보존제, 염료 및 착색제, 및 향미제로서 수크로스를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용하는 물질은 제약상 순수하고 사용된 양으로 비독성이어야 한다.
R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 (아토목세틴)의 투여에 유용한 제제는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드와 희석제 및 윤활제의 건조 혼합물을 포함한다. 전분, 예컨대 미리 젤라틴화된 옥수수 전분은 적합한 희석제이며, 실리콘 오일, 예컨대 디메티콘은 경질 젤라틴 캡슐제에 사용하기에 적합한 윤활제이다. R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸펜-일)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 약 0.4 내지 26%, 전분 약 73 내지 99% 및 실리콘 오일 약 0.2 내지 1.0%을 함유하는 적합한 제제가 제조된다. 하기 표는 특히 바람직한 아토목세틴 제제를 예시한다:
| 성분 (%) | 2.5 mg | 5 mg | 10 mg | 18 mg | 20 mg | 25 mg | 40 mg | 60 mg |
| R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 | 1.24 | 2.48 | 4.97 | 8.94 | 9.93 | 12.42 | 19.87 | 22.12 |
| 디메티콘 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 미리 젤라틴화된 전분 | 98.26 | 97.02 | 94.53 | 90.56 | 89.57 | 87.08 | 79.63 | 77.38 |
| 성분 (mg/캡슐) | 2.5 mg | 5 mg | 10 mg | 18 mg | 20 mg | 25 mg | 40 mg | 60 mg |
| R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 | 2.86 | 5.71 | 11.43 | 20.57 | 22.85 | 28.57 | 45.71 | 68.56 |
| 디메티콘 | 1.15 | 1.15 | 1.15 | 1.15 | 1.15 | 1.15 | 1.15 | 1.55 |
| 미리 젤라틴화된 전분 | 225.99 | 223.14 | 217.42 | 208.28 | 206.00 | 200.28 | 183.14 | 239.89 |
| 캡슐 충전 중량 (mg) | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 310 |
| 캡슐 크기 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
비경구 치료 투여용으로 본 발명에 사용되는 화합물은 용액 또는 현탁액 중에 혼입될 수 있다. 이들 제제는 전형적으로 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하나, 그 중량의 0.1 내지 약 90%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻을 수 있는 양이다. 액제 또는 현탁제는 또한 하기의 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비술피트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌 디아민테트라-아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 삼투압 조정제, 예컨대 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 1회용 시린지 또는 다중 투여 바이알에 밀봉할 수 있다. 당업자는 바람직한 조성물 및 제제를 결정할 수 있다.
노르에피네프린 재흡수의 억제
노르에피네프린 재흡수 억제능은 특히 Wong 등의 일반적인 절차에 의해 측정할 수 있다.
체중이 150-250 gm인 수컷 스프레이그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 단두시켜 뇌를 즉시 꺼내었다. 0.32 M 수크로스 및 10 mM 글루코스를 함유한 매질 9배 부피 중에서 뇌피질을 균질화시켰다. 1000 x g에서 10분 동안 및 17,000 x g에서 28분 동안 차등 원심분리한 후 조 시납토솜 조직표본을 단리하였다. 최종 펠렛을 동일 매질 중에 현탁시키고 동일한 날 내에 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
3H-노르에피네프린의 시납토솜 재흡수는 하기와 같이 측정한다. 또한 10 mM 글루코스, 0.1 mM 이프로니아지드, 1 mM 아스코르브산, 0.17 mM EDTA 및 50 nM 3H-노르에피네프린을 함유한 크렙스(Krebs)-중탄산염 매질 1 mL 중에 피질 시납토솜 (단백질 1 mg의 등가량)을 37 ℃에서 5분 동안 인큐베이션한다. 반응 혼합물을 빙냉 크렙스-중탄산염 완충액 2 mL로 즉시 희석하고 세포 수확기 (미국 메릴랜드주 게이더스버그 브랜델)로 진공하에서 여과한다. 필터를 빙냉 0.9% 염수 약 5 mL로 2회 세정하고, 3H-노르에피네프린 재흡수를 액체 섬광 계수로 분석한다. 4 ℃에서의 3H-노르에피네프린 누적값을 바탕값으로 간주하고 모든 측정값에서 뺀다. 3H-노 르에피네프린 누적값의 50%를 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도 (IC50 값)는 선형 회귀 분석법으로 결정한다.
본 발명의 방법은 아동, 청년 및 성인의 치료에 효과적임을 주목해야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 아동은 사춘기 연령 이하의 환자인 것으로 간주하며, 청년은 사춘기 연령에서 약 18세 이하의 환자인 것으로 간주하며, 성인은 18세 이상의 환자인 것으로 간주한다.
화학식 IA 화합물의 제조
화학식 IA의 화합물은 통상적인 유기 화학 기술 및 또한 고체 상 합성법으로 제조할 수 있다. 본 명세서에서, 약어 "boc"는 N-보호기 t-부틸옥시카르보닐을 나타낸다. 본 명세서에서, 약어 "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타낸다. 본 명세서에서, 약어 "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타낸다. 본 명세서에서, 약어 "SPE"는 고체 상 추출을 나타낸다. 본 명세서에서, 약어 "ACE-Cl"은 α-클로로에틸 클로로포르메이트를 나타낸다.
R8이 H인 경우, 적합한 통상의 3-단계 합성법이 하기에 나타나는 반응식 1A에 개관한다.
boc-보호된 4-피페리돈 (화학식 IIA)을 아민으로 환원성 아민화하여 4-아미노-피페리딘 (화학식 IIIAa 또는 IIIAb)을 수득한다. 알데히드 또는 케톤으로 제2 환원성 아민화하여 화학식 IA 및 IVA의 boc-보호된 화합물을 수득한다. boc기를 산성 조건하에서 제거하여 화학식 IA의 화합물 (R8이 H임)을 수득한다. 경우에 따라, 적합한 산을 적합한 정량으로 첨가하여 화학식 IA의 화합물 (R8이 H임)을 적합 한 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 (및 하기) 반응식에서, R1 내지 R7, R9, R10 및 n은 이전에 정의된 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이고, R11 및 R12는 R11-CH-R12 = R1이도록 선택한다.
boc N-보호기가 상기 예시에서 사용되었지만, 다른 N-보호기 (예를 들어 아세틸, 벤질 또는 벤조시카르보닐)가 또한 사용된 n-보호기에 적절한 탈보호 단계와 함께 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 다른 환원제 (예를 들어, NaBH4 또는 LiAlH4)가 환원성 아민화 단계에 사용될 수 있으며, 다른 산 (예를 들어, HCl)을 탈보호 단계에 사용될 수 있다.
제2 환원성 아민화 단계에 대한 별법으로서, 화학식 IIIAa 또는 IIIAb의 화합물은 하기 반응식 1B에 나타나는 바와 같이 알킬화 단계에 적용할 수 있다 (L은 적합한 이탈기 -예를 들어 Br 또는 토실을 나타냄).
다시 한번, boc 이외의 N-보호기가 또한 적합한 탈보호 단계와 함께 사용할 수 있다. 유사하게, 탄산칼륨 이외의 염기 (예를 들어, NaH)가 알킬화 단계에 사용될 수 있다.
상기 제1 반응식에서와 본질적으로 동일한 화학 반응을 이용하여, 화학식 IA의 화합물 (R8이 H임)은 하기에 나타나는 반응식 1C에 개관하는 바와 같이 고체 상 평행 합성 기술로 제조할 수 있다 .
피페리돈 수화물을 폴리스티렌 수지에 부착시켜 수지 결합 피페리돈 (VA)을 수득한다. 분취액을 환원성 아민화하여 알데히드 또는 케톤에 의한 추가 환원성 아민화하여 3급 아민 (화학식 VIIA)을 수득할 수 있는 수지 결합 2급 아민 (화학식 VIA)을 수득한다. 수지 및 SPE로부터 산성 분해하여 화학식 IA의 화합물을 수득하여, 이를 예를 들어 SCX-2 이온 교환 수지를 이용하는 이온 교환 방법으로 정제할 수 있다.
NaBH(OAc)3이 상기 예시에서 사용되었지만, 다른 환원제 (예를 들어, NaBH4 또는 LiAlH4)가 환원성 아민화 단계에서 사용될 수 있으며, 다른 산 (예를 들어, HCl)이 탈보호 단계에 사용될 수 있다. 상기 예시된 p-니트로페닐카르보네이트-폴리스티렌 수지 이외의 고체 상 수지가 또한 사용될 수 있다.
R8이 C1-C4알킬인 경우, 통상의 합성 경로가 하기에 나타나는 반응식 1D에 개관한다.
벤질-보호된 4-피페리돈 (화학식 VIIIA)을 알킬리튬 시약으로 알킬화하여 4-아미노-피페리디놀 (화학식 IXA)을 수득한다. 강 산성 조건하에서 알킬니트릴 또 는 알킬아미드로 처리하여 2급 아미드 (화학식 XA)를 수득하고, 이를 탈보호하고, boc-보호하고, 환원시켜 2급 아민 (화학식 XIA)을 수득한다. 2급 아민 (화학식 XIA)의 알킬화에 이어 boc 기를 제거하여 화학식 IA의 화합물 (R8이 C1-C4알킬임)을 수득한다. 상기 반응식에서, L은 이전에 정의된 바와 같은 이탈기이고, R13은 R13-CH2 = R1이도록 선택한다.
벤질 및 boc N-보호기가 상기 예시에서 사용되었지만, 다른 N-보호기가 이들 N-보호기에 적절한 탈보호 단계와 함께 대신에 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 유사하게, 다른 환원제가 아미드카르보닐 환원 단계에 사용될 수 있으며, 다른 유기금속 또는 염기가 각 알킬화 단계에서 사용될 수 있다.
화학식
IB
화합물의 제조
Y가 OH인 화학식 IB의 화합물을 위한 합성 경로를 개관하는 일반적인 반응식이 하기 (반응식 1B)에 나타난다. 간략화를 위해서, Ar2는 페닐로 나타나며 Ry 및 Rz는 H로 나타난다. 유사 방법이 Ar2, Ry 및 Rz의 다른 가능한 정의에 적용시킬 수 있음을 인식할 것이다.
<반응식 1B>
화학식 IB의 화합물은 반응식 1B에 개관하는 바와 같이 유형 1B의 N-벤질-케토모르폴린으로부터 통상의 유기 화학 기술에 의해 적합한 유기금속 유도체 (방법 A)를 첨가하거나, 또는 유형 2B의 에폭시드에 적합한 유기금속 시약을 첨가하여 (방법 B) 제조할 수 있다.
유형 1B의 라세미 중간체를 반응식 2B에 개관하는 바와 같이 유형 5B의 N-벤질 시아노모르폴린(문헌 [J. Med . Chem . 1993, 36, pp 683 -689])과 적합한 아릴 유기금속 시약의 축합에 이어 산 가수분해하여 수득할 수 있다. 유형 1B의 라세미 N-벤질-아릴-케토모르폴린을 키랄 HPLC 분리하여 요구하는 단일 거울상이성질체 , 즉 유형 6B의 (2S)- N-벤질-아릴-케토모르폴린을 수득한다 (반응식 2B).
시판하는 벤질계 마그네슘 할라이드, 또는 상응하는 할로-벤질계 유도체로부터 표준 그리냐르 기술을 이용하여 제조한 벤질계 마그네슘 할라이드와 유형 6B의 키랄 (2S)-N-벤질-아릴-케토모르폴린을 축합하여 존재하는 비대칭 중심 (ee/de 측정은 키랄 HPLC를 이용하여 수행할 수 있음)의 임의의 관찰된 에피머화없이 및 매우 높은 전체 부분입체이성질체 과량으로 유형 3B의 3급 알콜을 수득한다 (반응식 3B 참조). 유형 4B의 최종 화합물은 유형 3B 화합물 상의 N-벤질 보호기를 분해함으로써 수득할 수 있다. 반응식 3B에 나타나는 바와 같이 탈보호는 촉매적 팔라듐 가수소분해반응 또는 ACE-Cl (1-클로로에틸 클로로포르메이트)과 카르바메이트 교환을 이용하여 수행함으로써 유형 7B의 중간체를 수득한 다음 가메탄분해반응한다.
반응식 4B에 나타나는 바와 같이, 예를 들어 유형 8B의 오르토 브로마이드 유도체간의 유기금속 유형 커플링을 사용함으로써 중간체 3B를 추가로 처리할 수 있다. 간략화를 위해, Ar1 및 그의 치환체 (R1)는 페닐로 나타나며, 치환은 2-위치에서 일어난다. 유사한 방법이 Ar1 및 R1의 다른 가능한 정의 및 다른 가능한 치환 위치에 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 접근법은 또한 하기의 특정 실시예에서 보다 상세히 기재된 바와 같은 고체 상 합성법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 IB 화합물의 제조를 위한 별도의 경로는 방법 B이다 (반응식 1B 참조). 유형 1B의 라세미 N-벤질-케토모르폴린으로부터 유형 2B의 중간체 에폭시드 의 형성은, 예를 들어 트리메틸 술폭소늄 요오다이드 및 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨을 사용하여 수행할 수 있다. 유형 2B와 시판되는 아릴 유기금속, 또는 상응하는 할로 아릴 유도체로부터 제조된 아릴 유기금속을 축합하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 유형 3B의 중간체를 수득한다. 최종 탈보호는 상기 기재된 바와 같이 수행할 수 있다 (반응식 3B 참조). 방법 B를 이용하여 제조한 최종 화합물은 키랄 HPLC를 이용하여 정제할 수 있다.
반응식 5B에 나타나는 바와 같이, Y가 OR이고 R이 C1-C4 알킬인 본 발명의 화학식 IB의 화합물은 유형 3B의 중간체를 표준 알킬화한 다음 모르폴린 N-원자를 탈보호시켜 합성할 수 있다. 적합한 강 염기는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 예를 들어 수소화나트륨을 포함한다. 유사하게, 적합한 알킬화제는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 예를 들어 C1-C4 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드를 포함한다.
화학식 IC 화합물의 제조
화학식 IC의 화합물은 하기 반응식 1C에 개관하는 바와 같이 N-벤질-시아노모르폴린 1C (경로 A) 또는 N-벤질-모르폴리논 2C (경로 B)로부터 통상의 유기 화 학 기술에 의해 제조할 수 있으며: 간략화를 위해, X는 페닐로 나타나고, R' 및 R1은 H로 나타난다. 유사한 방법이 X, R' 및 R1의 다른 가능한 정의에 적용할 수 있음을 인식할 것이다.
<반응식 1C>
반응식 2C에 경로 A가 보다 상세하게 나타난다:
아미노 알콜 4Ca는 N-벤질-시아노모르폴린 1C를 그리냐르 시약과 반응시킨 다음 산 가수분해시켜 라세미 페닐 케톤 3C를 수득하고, 이를 키랄 HPLC 상에서 분 리하여 수득할 수 있다. 이어서, (2S)-페닐 케톤 3Ca를 디P-Cl로 환원시켜 높은 부분입체이성질체 순도로 4Ca를 수득할 수 있다. 아미노 알콜 4Ca를 벤질 브로마이드 5Ca로 전환시키고 필수 아릴 티올로 치환한 후에 원하는 N-치환된 아릴 티오 모르폴린을 수득한다. N-치환된 아릴옥시 모르폴린을 유사 방식으로 필수 히드록시아릴 화합물로 치환시켜 수득할 수 있다. 별법으로, 수소화나트륨과 같은 강 염기를 아미노 알콜 4Ca에 첨가하여 친핵성 알콕시드를 형성한 다음 적합한 이탈기 (예를 들어, F)로 치환된 Ar 기와 SNAr 반응시켜 N-치환된 아릴옥시 모르폴린을 수득할 수 있다. 3급 아민을 탈보호하여 최종 생성물을 수득한다.
반응식 3C에 경로 B가 상세히 나타난다:
N-벤질 모르폴리논 2C를 저온에서 강 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음 벤즈알데히드를 첨가하여 알돌 부가물 6Ca 내지 6Cd를 부분입체이성질체 쌍 6Ca,6 Cb 및 6Cc,6Cd의 2:1 혼합물로서 수득하며, 상기 혼합물은 통상의 크로마토그래피 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 승온에서 보란 시약으로 환원시켜 부분입체이성질체 아미노 알콜 쌍 4Ca,4 Cb 및 4Cc,4Cd 각각을 수득한다.
반응식 4C에 개관하는 바와 같이, 아미노 알콜 쌍 4Ca,4 Cb를 브로마이드 5Ca,5 Cb, 및 추가로 라세미 아릴 티오 모르폴린으로 전환시킬 수 있다. 아미노 알콜 쌍 4Cc,4Cd를 상응하는 메실레이트로 전환할 수 있다. 필수 티올로 치환한 다음 질소 보호기를 제거하여 아릴 티올 모르폴린을 2종의 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 수득한다. 키랄 HPLC 기술을 이용하여 라세미 아릴 티올 모르폴린을 거울상이성질체적으로 순수한 생성물로 분리할 수 있다. N-치환된 아릴옥시 모르폴린은 유사한 방식으로 필수 히드록시아릴 화합물로 치환하여 수득할 수 있다.
반응식 5C에 개관하는 바와 같이, 아릴-치환된 모르폴린 33C, 35C, 37C는 모르폴리논 2C로부터 수득할 수 있다:
9C로의 별도 경로는 반응식 6C에 개관되어 있다. 상기 경로는 키랄 보조제를 사용하며 9C를 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득한다.
화학식 ID 화합물의 제조
화학식 ID의 화합물은 하기 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 라세미 생성물을 제조하는데 이용하는 합성 경로를 개관하는 일반적인 반응식은 하기에 주어진다. 모든 활성 라세미체는 키랄 HPLC를 이용하여 단일 거울상이성질체로 분리하여 적합한 염으로 용이하게 전환할 수 있다.
Ar이 화학식 i이고 R2c가 H인 화학식 ID의 화합물은 하기 반응식 1D에 나타나는 바와 같이 제조할 수 있다:
<반응식 1D>
퀴놀린-2-온 1D 또는 그의 상응하는 4-옥소 및 4-티오 유도체는 문헌 [Buchwald, J. Am. Chem . Soc., 123, 2001, p. 7727]에 보고된 조건에 대해 변형된 조건을 이용하여 N-아릴화시킬 수 있다. 예를 들어, 퀴놀린-2-온 1D를 유기 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중 3 당량의 Ar-Br (여기서, Ar은 화학식 i이고, R2c는 H임), 0.2 당량의 트랜스-시클로헥산디아민, 0.2 당량의 요오드화구리 (CuI), 2.1 당량의 탄산칼륨 (K2CO3)과 125 ℃의 온도에서 밤새 반응시킨다. 생성된 N-아릴화 퀴놀린-2-온 2D를 강 염기, 예컨대 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)로 -78 ℃의 온도에서 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 처리하여 알킬화한 다음, 알킬 할라이드, 예컨대 알킬 요오다이드를 첨가함으로써 상응하는 3-알킬화-N-아릴화 퀴놀린-2-온 유도체 3D를 수득한다. 알킬화제로서 1,2-디할로에탄, 예컨대 1-브로모-2-클로로에탄, 또는 1,3-디할로프로판, 예컨대 l-브로모-3-클로로프로판과 상기와 동일한 알킬화 조건을 이용하여 n이 2 또는 3인 4D 또는 5D를 각각 수득한다. 이들 할로 유사체는 원하는 아민 생성물에 대한 이상적인 전구체로 선택된다. 예를 들어, 4D 또는 5D를 에탄올 중 촉매량의 적합한 요오다이드, 예컨대 요오드화칼륨 (KI)의 존재하에 100 ℃에서 수성 메틸아민으로 처리하여 라세미 아민 생성물 6D 및 7D를 각각 적당한 수율로 수득한다.
반응식 2D에 나타나는 바와 같이, 별도 화학을 이용하여 Ar이 화학식 i이고, R2c가 H이고, n이 3인 화학식 ID의 화합물을 제조할 수 있다.
알킬화제로서 알릴 할라이드, 예를 들어 알릴 브로마이드를 사용하는 상기 언급된 알킬화 절차를 이용하여 퀴놀린-2-온 2D 및 3D를 알킬화함으로써 상응하는 3-알릴-N-아릴화-퀴놀린-2-온 11D를 수득할 수 있다. 이어서, 적합한 용매, 예컨대 THF 중 적합한 보란, 예컨대 9-BBN이 관련된 히드로붕소화 절차에 의해 상기 알릴 유사체를 상응하는 1급 알콜 12D로 전환할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 중 수성 과산화수소와 같은 반응 조건을 이용하여 산화적 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 정제 후에 적당 내지 우수한 수율로 알콜 생성물을 수득한다. 적합한 온도, 예컨대 0 ℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 메실 할라이드, 예컨대 메실 클로라이드와 반응시켜 알콜을 완전히 그의 메실레이트로 전환한다. 생성된 메실레이트를 상기 반응식 1D에 기재된 아민화 단계에 바 로 사용하여 우수한 수율로 최종 라세미 표적 13D를 수득한다.
상기의 갖가지 N-아릴화 유사체를 제조하기 위해, 갖가지 치환된 아릴 할라이드, 예컨대 아릴 브로마이드 또는 요오다이드, 2 및 3-할로티오펜, 2 및 3-할로푸란 또는 2 및 3-할로피롤로 N-아릴화시킬 수 있는 중간체를 제조한다. 중간체 19D를 제조하는데 이용하는 합성 경로가 하기 반응식 3D에 나타나 있다.
n이 3인 화학식 ID의 화합물은 반응식 3D에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 방법은 Ar이 화학식 i이고 R2c가 H이거나 또는 Ar이 화학식 ii (여기서, -Y-는 -S-임)인 화합물에 특히 적합하다.
퀴놀린-2-온 1D를 적합한 아미드-보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene, "protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991] (이후에는 "그린(Greene)"으로 나타냄)에 기재된 아미드-보호기를 이용하여 보호할 수 있다. 예를 들어, 퀴놀린-2-온 1D는 4-메톡시벤질기로 보호할 수 있다. 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 이용하여 보호 반응을 수행한 다음 4-메톡시벤질 할라이드, 예컨대 4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 상응하는 N-보호된 유도체 14D를 우수한 수율로 수득한다. 상기 중간체를 상기 기재된 방식으로 알릴 유사체 16 Da (여기서, R1 = H)로 바로 전환하거나, 또는 알킬 유사체 15D로 전환하고 후속적으로 알릴 할라이드로 알킬화하여 알릴 유사체 16Db (여기서, R1은 C1-C4 알킬임)를 수득한다. 반응식 2D에 기재된 동일한 일련의 히드로붕소화, 메실화 및 아민화를 이용하여 아민 18Dα-b 둘다를 수득한다. 보호된 퀴놀린-2-온의 탈보호는 그린에 나타난 탈보호 조건과 같은 임의의 적합한 탈보호 조건을 이용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 아니솔을 이용하여 65 ℃에서 4-메톡시벤질기를 완전히 분해할 수 있다. 생성된 생성물을 그린에 기재된 보호기와 같은 적합한 질소 보호기로 2급 아민 상에서 선택적으로 보호할 수 있다. 예를 들어, 2급 아민은 Boc 기로 보호할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 THF 중 Boc 무수물로 수행하여 다중 그람 정량의 19Dα-b를 제공한다. 상기 기재된 N-아릴화 조건을 이용하여 각종 아릴 브로마이드와 19Dα-b를 반응시키고, 적합한 탈보호 조건, 예컨대 그 린에 기재된 조건을 이용하여 탈보호하여 갖가지 최종 라세미 표적 21Dα-b 또는 22Dα-b를 수득한다. 예를 들어, Boc 기로 보호된 화합물의 경우, 이들은 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재하에서 탈보호될 수 있다.
R3이 할로 기, 예를 들어 클로로 또는 브로모인 중간체 19Dα-b를 사용하여 스즈끼 커플링을 거쳐 R3이 페닐기인 화학식 ID의 화합물, 예컨대 화합물 24D를 수득한다 (하기 반응식 4D 참조).
R3이 예를 들어 브로모인 중간체 19Dα-b를 상기 반응식 3D에 기재된 바와 같이 적합한 아미드 보호기, 예를 들어 4-메톡시벤질로 N-보호하고, 이어서 스즈끼 조건하에서 페닐보론산과 커플링시켜 페닐 유사체 23D를 제공한다. 4-메톡시벤질기를 TFA로 탈보호시킨 다음 생성된 2급 아민을 적합한 질소 보호기, 예컨대 Boc로 보호하고, 이어서 후속적으로 상기 기재된 방법을 이용하여 N-아릴화 및 Boc 탈보호하여 최종 표적 24D를 수득한다.
R3이 브로모 또는 클로로인 화학식 IDa의 화합물이 상기 반응식 1D 내지 4D에 나타난 바와 같이 상응하는 할로퀴놀린-2-온으로부터 출발하여 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 이들은 합성의 특정 단계에서 적합한 중간체를 할로겐화하는 것을 포함하는 추가의 단계를 비롯한 상기 언급된 바와 같이 R3이 수소인 상응하는 퀴놀린-2-온 1D로부터 제조할 수 있다. 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 N-클로로 숙신이미드를 사용하여 반응식 2D의 퀴놀린-2-온 1D를 할로겐함으로써 R3이 Cl인 상응하는 6-클로로-퀴놀린-2-온 1D를 수득할 수 있다.
별법으로, 반응식 3D의 R3이 H인 중간체 (19Dα-b)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 N-클로로 및 N-브로모숙신이미드의 존재하에서 할로겐화하여 상응하는 6-클로로 및 6-브로모퀴놀린-2-온 (20Dα-c)을 수득할 수 있다.
상기 반응식 1D 내지 4D는 Ar이 화학식 i이고 R2c가 수소인 화학식 ID의 화 합물의 제조 방법에 관한 것임을 인식할 것이다. Ar은 화학식 i이고 R2c가 수소 이외의 것일 수 있는 화학식 ID의 화합물은 상기 언급된 임의의 일반적인 방법을 이용하여 상응하는 N-아릴화 퀴놀린-2-온 27D로부터 출발하여 제조할 수 있다. 상기 중간체의 일반적인 제조 방법이 반응식 5D에 예시되어 있다. 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 시판되는 3-(2-브로모-페닐)-프로피온산 25D를 아미드 26D로 전환하고, 문헌 [Buchwald et al., Tetrahedron, 1996, 52, p. 7525]의 방법에 따라 분자내 팔라듐 촉매된 고리화에 의해 N-아릴화 퀴놀린-2-온 27D로 전환한다.
화학식
IE
화합물의 제조
화학식 IE의 화합물은 통상의 유기 화학 기술 및 또한 고체 상 합성법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IE의 화합물은 하기 반응식 1E에 예시된 바와 같이 화학식 IVE의 3-아미노피롤리딘 중간체를 거쳐 제조할 수 있다.
시판되는 R2가 수소인 화학식 IIIE의 3-히드록시피롤리딘은 적합한 질소-보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene, "protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991] (이후에는 "그린"으로 나타냄)에 기재된 보호기를 이용하여 보호할 수 있다. 예를 들어, 3-R-히드록시피롤리딘 (IIIE)은 tert-부톡시카르보닐기, (boc)로 보호할 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디클로로메탄 (DCM) 중 Boc 무 수물을 사용하여 보호 반응을 수행한다. R2가 C1-C2 알킬인 화학식 IE의 화합물의 경우, 화학식 IIIE의 3-히드록시피롤리딘은 입수가능한 3-피롤리디논으로부터 적절한 C1-C2 알킬 유기금속을 첨가하여 용이하게 제조할 수 있음을 인식할 것이다. N-보호된-3-히드록시피롤리딘의 히드록시 기는 적합한 이탈기 (L), 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트로 전환할 수 있다. 예를 들어, N-보호된-히드록시피롤리딘은 용매, 예컨대 DCM 중 메실 클로라이드 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 메실레이트로 전환할 수 있다. 상기 메실레이트는 후속적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 상응하는 아지드로 치환시킨다. 상기 아지드 중간체는 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화를 통해 화학식 IVE의 상응하는 N-보호된-아미노피롤리딘으로 전환할 수 있다.
R4가 H인 화학식 IE의 화합물의 경우, 중간체 (IVE)는 화학식 R3-CO-Ar1 (여기서, R3 및 Ar1은 상기 화학식 IE에 대한 정의와 같음)의 케톤으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 환원성 알킬화는 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐 및 적합한 용매, 예컨대 에탄올의 존재하에 예를 들어 수소화 반응과 같이 수행할 수 있다. 별법으로, 상기 환원성 알킬화는 적합한 보란, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, NaBH(OAc)3의 존재하에서, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클 로로에탄 (DCE) 중 적합한 산, 예컨대 아세트산의 존재하에서 수행할 수 있다.
별법으로, R4가 H인 화학식 VE의 중간체는 하기 반응식 2E에 나타나는 바와 같이 용이하게 입수가능한 화학식 (VIE)의 3-아미노피롤리딘 (여기서, R2는 상기 화학식 IE에 정의된 바와 같음)을 환원성 알킬화한 다음 적합한 보호기, 예컨대 그린에 정의된 보호기를 사용하여 피롤리딘 고리 내 질소를 보호함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 환원성 알킬화는 화학식 Ar1-CO-R3 (여기서, Ar1 및 R3은 화학식 IE에 정의된 바와 같음)의 케톤의 존재하에서 수행할 수 있다. 아미노 피롤리딘과 케톤의 초기 축합은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 적합한 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산의 존재하에 수행된다. 이어서, 생성된 이미노 피롤리딘 중간체는 예를 들어 boc 기로 보호할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 boc 무수물 및 적합한 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 이민은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화를 거쳐 환원되어 화학식 VE의 상응하는 아민을 수득한다.
화학식 VE의 중간체는 화학식 R9-CHO (여기서, R9는 R9-CH2 = R1이도록 선택하고, R1은 상기 화학식 IE에 정의된 바와 같음)의 알데히드로 환원성 알킬화하여 화학식 VIIIE의 화합물로 전환할 수 있다. 환원성 알킬화는 표준 방법, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 수행할 수 있다.
예를 들어, 화학식 VE의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 R9-CHO로 알킬화할 수 있다.
R3 및 R4가 수소인 화학식 IE의 화합물의 경우, 중간체 (VE)의 알킬화는 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 수행함으로써 화학식 (VIIIE)a의 상응하는 중간체를 수득 할 수 있다. 동일한 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서, R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
R1이 -CH2-COO-(C1-C2 알킬)인 화학식 IE의 화합물은 중간체 (VE)를 화학식 L2-CH2-COO-(C1-C2 알킬)의 화합물 (여기서, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오도임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 수행할 수 있다.
R1이 -(CH2)m-CF3인 화학식 IE의 화합물은 중간체 (VE)를 화학식 HOOC- (CH2)m1-CF3의 화합물 (여기서, m1은 0, 1 또는 2임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 산은 그의 무수물 또는 아실 클로라이드로서 활성화될 수 있으며, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 촉매량의 DMAP의 존재하에 반응시킨다. 생성된 아미드는 적합한 보란의 존재하에 화학식 (VIIIE)c의 아민으로 환원시킬 수 있다. 예를 들어, m이 1인 화합물의 경우, 환원은 적합한 용매, 예컨대 THF 중 BH3-Me2S 보란-디메틸 술피드 복합체의 존재하에 수행할 수 있다.
R1이 -(C1-C6 알킬렌)-OH인 화학식 IE의 화합물은 중간체 (VE)를 에폭시드와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R1이 -CH2-C(CH3)2-OH인 화합물의 경우, 화학식 VE의 중간체는 적합한 용매, 예컨대 수성 에탄올 중 2,2-디메틸옥시란과 반응시킨다.
별법으로, R1이 -(C1-C6알킬렌)-OH인 화학식 IE의 화합물은 중간체 (VE)를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재하에 ω-할로알카노에이트, 예컨대 메틸브로모아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 중간체 에스테르는 THF 중 2 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 3급 알콜(VIIIE)d를 수득한다.
상기 반응식 8E가 -CH2-보다 더 긴 알킬렌쇄에 적용됨을 인식할 것이다.
R1이 -C2-C6 알케닐, -(CH2)n-S-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-OCF3 또는 -(C1-C5 알킬렌)-CN인 화학식 IE의 화합물은 중간체 (VE)를 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 L2-C2-C6 알케닐, L2-(CH2)n-S-(C1-C3 알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-OCF3, 또는 L2-(C1-C5 알킬렌)-CN의 화합물 (여기서, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화하여 화학식 (VIIIE)e의 상응하는 중간체를 수득함으로써 제조될 수 있다.
R1이 화학식 i의 기인 화학식 IE의 화합물은 R1이 4-테트라히드로피라닐인 화합물에 대한 반응식 10E에 예시되는 합성법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 IVE의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVE의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 4-테트 라히드로피라논으로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화하여 화학식 (VIIIE)f의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 동일 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서 R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
R1이 화학식 i의 기이고 r이 1인 화학식 IE의 화합물의 경우, 환원성 아민화는 동일 반응 조건을 이용하나, 상응하는 4-테트라히드로피라논 대신 화학식 
의 상응하는 동족의 알데히드를 사용하여 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, R1이 화학식 i의 기이고 r이 1인 화학식 IE의 화합물은 하기의 반응식 11E에 나타내는 바와 같이 아미드를 형성하고 상기 아미드 결합을 상응하는 아 민으로 환원시켜 제조할 수 있다.
커플링 반응은 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, 아미드 결합의 환원은 예컨대 적합한 용매, 예컨대 THF 중 BH3-Me2S (보란-디메틸 술피드 복합체)의 존재하에 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해, 예를 들어 반응식 6에 사용된 조건과 동일한 환원 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
별법으로, R1이 화학식 i의 기이고 r이 0인 화학식 IE의 화합물은 -Z가 수소이고, s가 1이고, t가 2이고, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소이고, -X-가 -O-인 화합물 (즉, R1은 2-테트라히드로푸라닐임)인 화합물에 대한 반응식 12E에 예시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IVE의 화합물은 탄산칼륨과 같은 적합한 염기 및 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에 화학식 
의 화합물 (여기서 L4 는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트임)로 알킬화하여 상응하는 2급 아민을 수득하였으며, 이를 후속적으로 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화하여 화학식 (VIIIE)f의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이 동일 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서, R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
테트라히드로푸라닐 중간체는 상응하는 3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 제조할 수 있으며, 여기서 히드록시기는 표준 방법을 이용하여 이탈기로 전환된다.
하기 반응식 13E에 나타나는 바와 같이, R1이 화학식 i의 기이고 -X-가 -SO2-인 화학식 IE의 화합물은 상응하는 중간체 (VIIIE)f로부터 제조할 수 있으며, 여기서 티오에테르는 상응하는 술폭시드로 산화된다.
R1이 화학식 ii의 기인 화학식 IE의 화합물은 R1이 옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-일인 화합물에 대한 반응식 14E에 예시되는 합성법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 IVE의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVE의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온으로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화함으로써 화학식 (VIIIE)l의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 동일 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서, R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온 중간체는 문헌 [A E Hill, G Greenwood and H M R Hoffmann JACS 1973, 95, 1338]에 기재된 방법에 따라 제조한다. R1이 화학식 i의 기이고 r이 1인 화학식 IE의 화합물에 대한 환원성 아민화는 동일 반응 조건을 이용하나, 상응하는 옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온 대신 화학식 
의 상응하는 동족의 알데히드를 사용하여 수행할 수 있다.
Ar1이 치환된 또는 비치환된 피리딜기인 화학식 IE의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고 Ar1이 3-페닐피리드-2-일인 화합물에 대한 반응식 15E에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IVE의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVE의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 화학식 
의 알데히드로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 R1의 도입을 위해 상기 기재된 일반적인 방법을 이용하여 알킬화할 수 있다. 하기 반응식 16E에 나타나는 바와 같이, 중간체 알데히드는 용이하게 입수가능한 메틸 3-페닐 피콜리네이트를 상응하는 알콜로 환원하고, 후속적으로 알데히드로 산화시켜 제조할 수 있다.
환원 단계는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 적합한 환원제, 예컨대 리튬 보로히드라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 알데히드로의 산화는 스웨른(Swern) 조건, 예컨대 DCM 중 옥살릴 클로라이드 및 DMSO 하에서 수행할 수 있다.
Ar1이 치환된 또는 비치환된 페닐기인 화학식 IE의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고 Ar1이 2-(3-피리딜)페닐인 화합물에 대한 반응식 17E에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IVE의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVE의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 화학식 
의 알데히드로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 R1의 도입을 위해 상기 기재된 일반적인 방법을 이용하여 알킬화할 수 있다. 하기 반응식 18E에 나타나는 바와 같이, 중간체 알데히드는 시판되는 2-포르밀 페닐 보론산으로부터 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 3-브로모피리딘, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 팔라듐 커플링시켜 제조할 수 있다.
Ar1이 1-피라졸기로 치환된 페닐기인 화학식 IE의 화합물은 반응식 19E에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
피라졸기는 화학식 (VIIIE)m'의 화합물 (여기서, L5는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오도임)을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화구리의 존재하에 피라졸과 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. 화학식 (VIIIE)m' 의 화합물은 Ar1이 할로겐 원자, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 페닐기인 화합물에 대해 상기 언급된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이어서, 임의의 중간체 (VIIIE), (VIIIE)a-m를 적합한 탈보호 조건, 예컨대 그린에 논의된 적합한 탈보호 조건을 이용하여 탈보호시켜 상응하는 화학식 IE의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 보호기가 boc 기인 경우, 탈보호 반응은 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 트리플루오로아세트산 중에 수행할 수 있다. 별법으로, 반응은 에탄올성 염산 중에 수행할 수 있다.
R3 및 R4가 둘다 수소인 화학식 IE의 화합물은 또한 하기 반응식 21E에 나타나는 바와 같은 경로에 의해 고체 상 합성법으로 제조할 수 있다.
일련의 반응은 바람직하게는 폴리스티렌 수지 상에서 수행된다. 방법은 전구체 집합 Ar1CHO 및 R9CHO의 모든 가능한 화합물 (여기서, R9는 R9-CH2 = R1이도록 선택되고, R1 및 Ar1은 상기 화학식 IE에 정의된 바와 같음)이 제조될 수 있는 조합 방식으로 수행될 수 있다. 일련의 방법은 수지-결합 중간체의 특징규명없이 수행한다. 단계(i)에서, 3-트리플루오로아세트아미도-피롤리딘은 용매, 예컨대 DMF 중 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 4-니트로페닐 카르보네이트 활성화 폴리스티렌 수지와 반응시킴으로써 고체 지지체에 결합된다. 단계 (ii)에서, 트리플루오로아세트아미도 보호기는 염기, 예컨대 수성 수산화리튬으로 가수분해되어 분해된다. 단계 (iii)에서, 1급 아민은 이어서 탈수제, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 치환된 벤즈알데히드와 축합하여 중간체 이민을 형성한다. 단계 (iv)에서, 아세트산을 함유한 용매, 예컨대 DMF 중 보란 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드로 이민을 환원시킨다. 단계 (v)에서, 생성된 2급 아민을 이어서 용매, 예컨대 DMF 중 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 알데히드로 환원성 알킬화한다. 단계 (vi)에서, 원하는 생성물을 최종적으로 수지로부터 산, 예컨대 수성 트리플루오로아세트산으로 분해한다.
화학식 IF 화합물의 제조
화학식 IF의 화합물은 통상의 유기 화학 기술 및 또한 고체 상 합성법으로 제조할 수 있다.
화학식IF'의 화합물은 하기 예시되는 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기에 반응식 1F에 대해 상세히 설명되는 바와 같이, 퀴누클리딘의 질소 원자가 이미 3급 아민이기 때문에 보호될 필요가 없다는 단 한가지 차이점을 제외하고는 동일 방법이 화학식 IF"의 화합물에 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
하기 반응식 1F에 예시되는 바와 같이, 화학식IF'의 화합물은 화학식 IVF의 3-아미노피페리딘 중간체를 거쳐 제조할 수 있다.
시판되는 R2가 수소인 화학식 IIIf의 3-히드록시피페리딘은 적합한 질소-보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene, "protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991] (이후에는 "그린"으로 나타냄)에 기재된 보호기를 사용하여 보호할 수 있다. 예를 들어, 3-R-히드록시피페리딘 (IIIF)은 tert-부톡시카르보닐기, (boc)로 보호할 수 있다. 보호 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디클로로메탄 (DCM) 중 Boc 무수물을 사용하여 수행할 수 있다. R2가 C1-C2 알킬인 화학식 IF의 화합물의 경우, 화학식 IIIF의 3-히드록시피페리딘이 용이하게 입수가능한 3-피롤리디논으로부터 적절한 C1-C2 알킬 유기금속을 첨가함으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. N-보호된-3-히드록시피페리딘의 히드록시기는 적합한 이탈기 (L), 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-보호된-히드록시피페리딘은 용매, 예컨대 DCM 중 메실 클로라이드 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 메실레이트로 전환될 수 있다. 상기 메실레이트는 후속적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 상응하는 아지드로 치환된다. 상기 아지드 중간체는 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화함으로써 화학식 IV의 상응하는 N-보호된-아미노피페리딘으로 전환될 수 있다.
R4가 H인 화학식 IF의 화합물의 경우, 중간체 (IVF)는 화학식 R3-CO-Ar1 (여기서, R3 및 Ar1은 상기 화학식 IF에 정의된 바와 같음)의 케톤으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 환원성 알킬화는 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐 및 적합한 용매, 예컨대 에탄올의 존재하에, 예를 들어 수소화 반응으로 수행할 수 있다. 별법으로 상기 환원성 알킬화는 적합한 보란, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로 에탄 (DCE) 중 적합한 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 수행할 수 있다.
별법으로, R4가 H인 화학식 VF의 중간체는 하기 반응식 2F에 나타나는 바와 같이 용이하게 입수가능한 화학식 VIF의 3-아미노피페리딘 (여기서, R2는 상기 화학식 IF에 정의된 바와 같음)을 환원성 알킬화하고, 이어서 피페리딘 고리 내 질소를 적합한 보호기, 예컨대 그린에서 정의된 보호기로 보호함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 환원성 알킬화는 화학식 Ar1-CO-R3의 케톤 (여기서, Ar1 및 R3은 상기 화학식 IF에 정의된 바와 같음)의 존재하에 수행할 수 있다. 아미노 피롤리딘과 케톤의 초기 축합은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 적합한 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산의 존재하에 수행된다. 이어서, 생성된 이미노 피롤리딘 중간체는 예를 들어 boc 기로 보호할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 boc 무수물 및 적합한 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 이민은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화를 거쳐 환원되어 화학식 VF의 상응하는 아민을 수득한다.
화학식 VF의 중간체는 화학식 R9-CHO의 알데히드 (여기서, R9는 R9-CH2 = R1이도록 선택하고, R1은 상기 화학식 IF에 정의된 바와 같음)로 환원성 알킬화하여 화학식 VIIIF의 화합물로 전환할 수 있다. 환원성 알킬화는 표준 방법, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 수행할 수 있다.
예를 들어, 화학식 VF의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 R9-CHO로 알킬화할 수 있다.
R3 및 R4가 수소인 화학식 IF의 화합물의 경우, 중간체 (VF)의 알킬화는 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 수행함으로써 화학식 (VIIIF)a의 상응하는 중간체를 수득 할 수 있다. 동일한 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서, R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
R1이 -CH2-COO-(C1-C2 알킬)인 화학식 IF의 화합물은 중간체 (VF)를 화학식 L2-CH2-COO-(C1-C2 알킬)의 화합물 (여기서, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오도임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 수행할 수 있다.
R1이 -(CH2)m-CF3인 화학식 IF의 화합물은 중간체 (VF)를 화학식 HOOC-(CH2)(m- 1)-CF3의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 산은 그의 무수물 또는 아실 클로라이드로서 활성화될 수 있으며, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 촉매량의 DMAP의 존재하에 반응시킨다. 생성된 아미드는 적합한 보란의 존재하에 화학식 (VIIIF)c의 아민으로 환원시킬 수 있다. 예를 들어, m이 1인 화합물의 경우, 환원은 적합한 용매, 예컨대 THF 중 BH3-Me2S 보란-디메틸 술피드 복합체의 존재하에 수행할 수 있다.
R1이 -(C1-C6 알킬렌)-OH인 화학식 IF의 화합물은 중간체 (VF)를 에폭시드와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R1이 -CH2-C(CH3)2-OH인 화합물의 경우, 화학식 VF의 중간체는 적합한 용매, 예컨대 수성 에탄올 중 2,2-디메틸옥시란과 반응시킨다.
별법으로, R1이 -(C1-C6알킬렌)-OH인 화학식 IF의 화합물은 중간체 (VF)를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재하에 ω-할로알카노에이트, 예컨대 메틸브로모아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 중간체 에스테르는 THF 중 2 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 3급 알콜(VIIIF)d를 수득한다.
상기 반응식 8F가 -CH2-보다 더 긴 알킬렌쇄에 적용됨을 인식할 것이다.
R1이 -C2-C6 알케닐, -(CH2)n-S-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-OCF3 또는 -(C1-C5 알킬렌)-CN인 화학식 IF의 화합물은 중간체 (VF)를 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 L2-C2-C6 알케닐, L2-(CH2)n-S-(C1-C3 알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-SO2-(C1-C3 알킬), L2-(C1-C5 알킬렌)-OCF3, 또는 L2-(C1-C5 알킬렌)-CN의 화합물 (여기서, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화하여 화학식 (VIIIF)e의 상응하는 중간체를 수득함으로써 제조할 수 있다.
R1이 화학식 i의 기인 화학식 IF의 화합물은 R1이 4-테트라히드로피라닐인 화합물에 대한 반응식 10F에서 언급된 합성법을 이용하여 제조할 수 있다. IVF의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVF의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 4-테트라 히드로피라논으로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화하여 화학식 (VIIIF)f의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 동일 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서 R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
R1이 화학식 i의 기이고 r이 1인 화학식 IF의 화합물의 경우, 환원성 아민화는 동일 반응 조건을 이용하나, 상응하는 4-테트라히드로피라논 대신 화학식 
의 상응하는 동족의 알데히드를 사용하여 수행할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, R1이 화학식 i의 기이고 r이 1인 화학식 IF의 화합물은 하기의 반응식 11F에 나타내는 바와 같이 아미드를 형성하고 상기 아미드 결합을 상응하는 아 민으로 환원시켜 제조할 수 있다.
커플링 반응은 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, 아미드 결합의 환원은 예컨대 적합한 용매, 예컨대 THF 중 BH3-Me2S (보란-디메틸 술피드 복합체)의 존재하에 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 예를 들어 반응식 6에 사용된 조건과 같은 동일한 환원 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
별법으로, R1이 화학식 i의 기이고 r이 0인 화학식 IF의 화합물은 -Z가 수소이고, s가 1이고, t가 2이고, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소이고, -X-가 -O-인 화합물 (즉, R1은 2-테트라히드로푸라닐임)인 화합물에 대한 반응식 12F에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IVF의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 
의 화합물 (여기 서 L4는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트임)로 알킬화하여 상응하는 2급 아민을 수득하고, 이를 후속적으로 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화하여 화학식 (VIIIF)f의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이 동일 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서, R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
테트라히드로푸라닐 중간체는 상응하는 3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 제조할 수 있으며, 여기서 히드록시기는 표준 방법을 이용하여 이탈기로 전환된다.
하기 반응식 13F에 나타나는 바와 같이, R1이 화학식 i의 기이고 -X-가 -SO2-인 화학식 IF의 화합물은 상응하는 중간체 (VIIIF)f로부터 제조할 수 있으며, 여기서 티오에테르는 상응하는 술폭시드로 산화된다.
R1이 화학식 ii의 기인 화학식 IF의 화합물은 R1이 옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-일인 화합물에 대한 반응식 14F에 예시되는 합성법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 IVF의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVF의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온으로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 화학식 Ar1CH2L1의 화합물 (여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트임)로 알킬화함으로써 화학식 (VIIIF)j의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 동일 반응이 Ar1-CR3R4-L1 (여기서, R3 및 R4는 C1-C2 알킬임)을 사용하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온 중간체는 문헌 [A E Hill, G Greenwood and H M R Hoffmann JACS 1973, 95, 1338]에 기재된 방법에 따라 제조한다. R1이 화학식 i의 기이고 r이 1인 화학식 IF의 화합물에 대한 환원성 아민화는 동일 반응 조건을 이용하나, 상응하는 옥사비시클로[3,2,1]옥탄-3-온 대신 화학식 
의 상응하는 동족의 알데히드를 사용하여 수행할 수 있다.
Ar1이 치환된 또는 비치환된 피리딜기인 화학식 IF의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고 Ar1이 3-페닐피리드-2-일인 화합물에 대한 반응식 15F에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IVF의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVF의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 화학식 
의 알데히드로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 R1의 도입을 위해 상기 기재된 일반적인 방법을 이용하여 알킬화할 수 있다. 하기 반응식 16F에 나타나는 바와 같이, 중간체 알데히드는 용이하게 입수가능한 메틸 3-페닐 피콜리네이트를 상응하는 알콜로 환원하고, 후속적으로 알데히드로 산화시켜 제조할 수 있다.
환원 단계는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 적합한 환원제, 예컨대 리튬 보로히드라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 알데히드로의 산화는 스웨른 조건, 예컨대 DCM 중 옥살릴 클로라이드 및 DMSO 하에서 수행할 수 있다.
Ar1이 치환된 또는 비치환된 페닐기인 화학식 IF의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고 Ar1이 2-(3-피리딜)페닐인 화합물에 대한 반응식 17F에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IVF의 화합물은 상기 언급된 방법과 같은 표준 방법을 이용하여 케톤 Ar1-CO-R3으로 환원성 알킬화를 통해 알킬화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IVF의 화합물은 적합한 보란, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 화학식 
의 알데히드로 알킬화할 수 있다. 이어서, 2급 아민은 R1의 도입을 위해 상기 기재된 일반적인 방법을 이용하여 알킬화할 수 있다. 하기 반응식 18F에 나타나는 바와 같이, 중간체 알데히드는 시판되는 2-포르밀 페닐 보론산으로부터 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 3-브로모피리딘, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 팔라듐 커플링시켜 제조할 수 있다.
Ar1이 1-피라졸기로 치환된 페닐기인 화학식 IF의 화합물은 반응식 19F에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
피라졸기는 화학식 (VIIIF)m'의 화합물 (여기서, L5는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오도임)을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화구리의 존재하에 피라졸과 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. 화학식 (VIIIF)m' 의 화합물은 Ar1이 할로겐 원자, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 페닐기인 화합물에 대해 상기 언급된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이어서, 임의의 중간체 (VIIIF), (VIIIF)a-m를 적합한 탈보호 조건, 예컨대 그린에 논의된 조건을 이용하여 탈보호시켜 상응하는 화학식 IF의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 보호기가 boc 기인 경우, 탈보호 반응은 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 트리플루오로아세트산 중에 수행할 수 있다. 별법으로, 반응은 에탄올성 염산 중에 수행할 수 있다.
R3 및 R4가 둘다 수소인 화학식 IF의 화합물은 또한 하기 반응식 21F에 나타나는 바와 같은 경로에 의해 고체 상 합성법으로 제조할 수 있다.
일련의 반응은 바람직하게는 폴리스티렌 수지 상에서 수행된다. 방법은 전구체 집합 Ar1CHO 및 R9CHO의 모든 가능한 화합물 (여기서, R9는 R9-CH2 = R1이도록 선택되고, R1 및 Ar1은 상기 화학식 IF에 정의된 바와 같음)이 제조될 수 있는 조합 방식으로 수행될 수 있다. 일련의 방법은 수지-결합 중간체의 특징규명없이 수행한다. 단계(i)에서, 3-트리플루오로아세트아미도-피롤리딘은 용매, 예컨대 DMF 중 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 4-니트로페닐 카르보네이트 활성화 폴리스티렌 수지와 반응시킴으로써 고체 지지체에 결합된다. 단계 (ii)에서, 트리플루오로아세트아미도 보호기는 염기, 예컨대 수성 수산화리튬으로 가수분해되어 분해된다. 단계 (iii)에서, 1급 아민은 이어서 탈수제, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 치환된 벤즈알데히드와 축합하여 중간체 이민을 형성한다. 단계 (iv)에서, 아세트산을 함유한 용매, 예컨대 DMF 중 보란 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드로 이민을 환원시킨다. 단계 (v)에서, 생성된 2급 아민을 이어서 용매, 예컨대 DMF 중 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 알데히드로 환원성 알킬화한다. 단계 (vi)에서, 원하는 생성물을 최종적으로 수지로부터 산, 예컨대 수성 트리플루오로아세트산으로 분해한다.
화학식 IG 화합물의 제조
화학식 IG의 화합물은 하기 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G (여기서, R 및 R2는 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같고, P는 적합한 질소 보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene, "protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991] (이후에는 "그린"으로 나타냄)에 기재된 보호기임)에 개관되는 바와 같이 N-보호된-2-시아노모르폴린으로부터 통상의 유기 화학 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 질소 보호기는 벤질기이다.
페닐 케톤 (IIIG)은 N-보호된-2-시아노모르폴린을 그리냐르 시약과 반응시킨 다음 산 가수분해시켜 라세미 페닐 케톤을 수득하고, 이를 키랄 HPLC 상에서 분리함으로써 수득할 수 있다.
[오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G에 예시되는 바와 같이, 화학식 IG의 화합물은 화학식 IIIG의 N-보호된 모르폴린 케톤 중간체로부터 수득할 수 있다.
당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 케톤을 입체선택적으로 화학식 IVG 또는 (IVG)a의 상응하는 (2S) 또는 (2R) 알콜로 환원시킨다. 예를 들어, 케톤을 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중 [(-)-B-클로로디이소피노캄페닐보란]의 존재하에 환원시켜 (2S) 알콜을 수득할 수 있다.
이어서, 생성된 알콜을 적합한 이탈기 L로 전환시킨다. 적합한 이탈기로는 브로모, 클로로 또는 요오도와 같은 할로 기, 및 메실레이트와 같은 술포네이트기를 포함한다. L이 할로기인 경우, 사용된 알콜은 (2S) 거울상이성질체 (IVG)이며, 이는 입체화학이 역전되면서 반응할 것이다. 예를 들어, L이 브로모인 경우, 브롬화 반응을 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중 브롬화제, 예컨대 트리페닐포스핀 디브로마이드의 존재하에 수행할 수 있다. L이 메실레이트 기인 경우, 사용된 알콜은 (2R) 거울상이성질체 (IVG)a이며, 이를 메실레이트 클로라이드 및 적합한 염기의 존재하에 입체화학이 유지되면서 반응할 것이다.
이어서, 이탈기를 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF)와 테트라히드로푸란 (THF)의 혼합물의 존재하에 적합한 티올아세테이트 염, 예컨대 티올아세트산칼륨으로 치환시켜 화학식 VG의 생성된 중간체를 화학식 VIG의 상응하는 메틸에탄티오에이트로 전환할 수 있다.
화학식 VIIG의 메탄티올 중간체는 메틸에탄티오에이트 (VIG)를 적합한 용매, 예컨대 메탄올의 존재하에 적합한 티오메톡시드, 예컨대 나트륨 티오메톡시드 (여기에 각종 염기를 사용할 수 있지만, 티오메톡시드가 환원제로서도 작용하여 티올의 산화를 방지함으로써 이량체화를 억제하기 때문에 티오메톡시드가 바람직함; 참조 문헌 [O.B.Wallace & D.M.Springer, Tetrahedron Letters, 1998, 39 (18), pp2693-2694])와 반응시켜 제조할 수 있다.
분자의 피리딜 부분은 당업계에 공지된 일반적인 방법을 통해 도입된다. 특히 유용한 방법은 메탄티올 (VIIG)을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 플루오르화세슘 또는 메톡시화나트륨의 존재하에 화학식 VIIIG 
의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도 또는 메실레이트임)과 반응시키는 것이다.
-X-가 -O-인 화학식 IG의 화합물은 유사한 방식으로 화학식 IVG의 (2S) 알콜을 상기 화학식 VIIIG의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IG 화합물의 제조 방법에서 최종 단계는 모르폴린 고리의 탈보호를 포함한다. 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라진다. 적합한 탈보호 조건은 그린에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 질소 보호기가 벤질기인 경우, 탈보호 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (PS-DIEA) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (ACE-Cl)의 존재하에 수행한 다음 메탄올과 반응시켜 화학식 IG의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 하기 반응식 3G에 나타나는 바와 같이 화학식 IG의 화합물은 피리딜 고리 내 적합한 치환체의 유도체화에 의해 원하는 치환체 R1을 수득함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, -R1이 -CF3인 화학식 IG의 화합물은 중간체 (IXG)' (여기서, L2는 분자내 상기 G [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음]에 나타난 바와 같이 화학식 VIIIG의 R1 위치에 도입됨)의 반응을 거쳐 제조할 수 있다. 기 L2는 적합한 이탈기, 예컨대 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로이다. 이탈기는 적합한 용매, 예컨대 DMF와 N-메틸-피롤리디논 (NMP)의 혼합물 중 요오드화구리, 적합한 염기, 예컨대 플루오르화칼륨, 및 적합한 트리플루오로메틸기의 공급원, 예컨대 (트리플루오로메틸)트리메틸실란의 존재하에 반응을 통해 트리플루오로메틸기로 전환된다. 생성된 화학식 XG의 화합물은 상기 기재된 방법을 이용하여 탈보호된다.
-X-가 -S-인 화학식 IG의 화합물은 별법으로 하기 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G에 예시되는 바와 같이 화학식 VIG의 중간체 메틸에탄티오에이트로부터 직접 제조할 수 있다.
상기 반응은 당업계에 공지된 일반적인 방법을 통해 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간체 (VIG)는 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 메톡시화 나트륨의 존재하에 화학식 VIIIG의 화합물 (여기서, R1 및 L1은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킬 수 있다.
이어서, 생성된 -X-가 -S-인 화학식 IXG의 화합물은 상기 기재된 방법 ([오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G)을 이용하여 탈보호시켜 -X-가 -S-인 화학식 IG의 화합물을 수득한다. 상기 방법은 L1 및 R1이 각각 할로겐 기, 예컨대 플루오로 및 브로모인 경우에 특히 유용하다. 별법으로, 반응은 적합한 용매, 예컨대 에탄올과 물의 혼합물 중 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 방법은 L1이 할로겐 기이고 및 -R1이 -CN 또는 -CONR3R4 (여기서, R3 및 R4는 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같음)인 경우에 특히 유용하다.
-X-가 -S-인 화학식 IG의 화합물은 또한 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G의 하기에 나타나는 바와 같이 화학식 VG의 중간체를 사용하여 별도 방법을 통해 제조할 수 있다.
중간체 (VG)의 이탈기를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 화학식 XIG의 티올 (여기서, R1은 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같음)로 치환된다. 이어서, 생성된 -X-가 -S-인 화학식 IXG의 중간체를 상기 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음]G 에 기재된 바와 같이 탈보호시킨다.
상기 화학식 VIIIG의 중간체 (L2이 R1 대신에 도입된 유사체를 포함함)는 종종 시판된다. 이는 L1이 할로겐기이고, R1 (또는 L2)이 H, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, NH2, CO2H, CONH2, SO2H, SO2 NHCH3, NCOCCl3 및 NSO2Ph로부터 선택된 정의를 갖는 중간체에 대한 경우이다.
R1이 화학식 i의 기인 화학식 VIIIG의 중간체는 당업계에 공지된 방법을 통해 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명자는 R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 결합 ([오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G), -CH2- ([오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G) 또는 -O- ([오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G)인 화학식 VIIIG 화합물의 3가지 제조 방법을 하기에 예시한다. 당업계에 공지된 이용가능한 다수의 다른 별도의 방법이 존재하기 때문에 이들 방법은 단지 예시하는 것임을 인식할 것이다.
상기 언급한 바와 같이, R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 결합인 화학식 VIIIG의 중간체는 하기 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G에 예시하는 바와 같이 팔 라듐 커플링을 통해 제조할 수 있다.
반응은 용이하게 입수가능한 화학식 XIIG의 피리딘 (여기서, L1 은 상기 언급된 바와 같고, L3은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 기, 예컨대 브로모 또는 클로로임)을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재하에 화학식 XIIIG의 상응하는 페닐보론산과 반응시켜 제조한다. 별도의 팔라듐 촉매가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)디클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 리간드, 예컨대 비스(디페닐포스핀)부탄 및 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에 사용하여 화학식 VIIIG의 중간체 (여기서, R1은 화학식 i의 기이고, -Z-는 결합임)를 우수한 수율로 수득할 수 있다.
R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 -CH2-인 화학식 VIIIG의 중간체는 하기 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G에 예시되는 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
용이하게 입수가능한 화학식 XIVG의 피리딘 화합물 (여기서, L1은 상기 언급된 바와 같음 (바람직하게는 플루오로))은 적합한 용매, 예컨대 THF 중 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 화학식 XVG의 적합한 벤즈알데히드 (여기서, R5 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같음)와 반응하여 화학식 XVIG의 알콜을 수득한다. 이어서, 상기 알콜을 환원시키고 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화함으로써 상응하는 벤질 유도체 (VIIIG) (여기서, R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 -CH2-임)를 수득한다.
R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 -O-인 화학식 VIIIG의 중간체는 하기 [오류! 참조문헌 출처를 알 수 없음] G에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
용이하게 입수가능한 화학식 XVIIG의 피리디놀 (여기서, L1은 상기 언급된 바와 같음)을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 아세트산구리(II), 4Å 분자체 분말, 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 화학식 XIIIG의 페닐보론산과 반응시켜 R1이 화학식 i의 기이고, -Z-가 -O-인 화학식 XIIIG의 중간체를 수득한다.
-X-가 -O-인 화학식 IG의 화합물은 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 (2R) 알콜 (IVG)a로부터 통상의 화학 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 9G에 나타나는 바와 같이, 문헌 [D.L. Comins and G. Jianhua, in Tetrahedron Letters, 1994, 35 (18), pp2819-2822]에 기재된 바와 같이 적절한 용매, 예컨대 THF, 디메톡시에탄 (DME), 또는 클로로포름 (CHCl3)을 사용하여 적합한 포스핀, 예컨대 트리페닐 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 상기 알콜을 화학식 XVIIIG의 피리딘 또는 상기 피리딘의 케톤 호변이성질체 (여기서, R1은 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같음)와 반응시킨다. 상기 반응은 통상적으로 (2S)로 입체중심이 역전되면서 수행된다.
상기 언급된 바와 같이, -X-가 -O-인 화학식 IG의 화합물은 별법으로 (2S) 알콜 (IVG)를 문헌 [ A.J.S. Duggan et al, in Synthesis, 1980, 7, p573]에 기재된 바와 같이 적합한 상 전이 촉매, 예컨대 18-크라운-6의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 중 적합한 염기, 예컨대 수산화칼륨을 사용하여 화학식 VIIIG의 피리딘 (여기서, L1은 바람직하게는 클로로이고, R1은 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
-X-가 -O-인 화학식 IG의 화합물은 별법으로 중간체 (VG) (여기서, L은 Br임)를 문헌 [U. Schollkopf et al, in Liebigs Ann. Chem . 1972, 765, pp153-170 및 G.C. Hopkins et al, in J. Org . Chem . 1967, 32, pp4040]에 기재된 바와 같이 비극성 용매, 예컨대 벤젠 중 화학식 VIIIG의 피리딘 (여기서, -L1은 -OAg이고, R1은 상기 화학식 IG에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IH 화합물의 제조
화학식 IH의 화합물은 통상의 유기 화학 기술에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IH의 화합물에 대한 합성 경로를 개관하는 일반적인 반응식은 하기에 기재된다. 간략화를 위해, Rx, Ry 및 Rz는 H이나, 유사한 방법이 Rx, Ry 및 Rz의 다른 가능한 정의에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 XH, XIH 및 XIIH의 핵심 중간체는 하기 (여기서, P는 N-보호기임)에 나타나는 바와 같이 제조할 수 있다:
N-보호된 에탄올아민을 2-클로로아크릴로니트릴와 반응시켜 마이클(Michael) 부가물을 수득하고, 이어서 계 내에서 염기, 예컨대 t-부톡시화칼륨으로 처리하여 화학식 XH의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 XH의 화합물을 H2SO4/에탄올 중에서 가수분해하여 화학식 XIH의 에스테르를 수득할 수 있다. 이어서, (XIH)의 용액을 N,N-디메틸히드록실아민과 트리메틸알루미늄의 미리혼합시킨 용액에 첨가하여 상기 에스테르를 화학식 XIIH의 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환할 수 있다. 적합한 N-보호기는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 적합한 N-보호기에 대한 추가 정보는 익히 공지된 텍스트 ["protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, pp.494-653]에 포함되어 있다. 벤질은 특히 바람직한 N-보호기이다.
X가 NH2인 화학식 IH의 N-보호된 화합물은 하기에 나타나는 바와 같이 화학식 XH의 화합물로부터 제조할 수 있다:
경로 A에서, 중간체 (XH)를 과량의 그리냐르 시약 Ar1CH2 MgBr로 처리하여 화학식 IH의 N-보호된 화합물 (여기서, X는 NH2이고, R1은 CH2Ar2 (식 중, Ar2 = Ar1)임)을 수득한다. 경로 B에서, 중간체 (XH)를 1 당량의 그리냐르 시약 R1 MgBr에 이어 1 당량의 그리냐르 시약 Ar1CH2 MgBr로 처리하여 화학식 IH의 N-보호된 화합물 (여기서, X는 NH2임)을 수득한다. 별법으로, 그리냐르 시약 Ar1CH2 MgBr을 첨가한 다음 R1 MgBr을 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 그리냐르 시약을 첨가하는 중에 루이스산, 예컨대 이소프로폭시화티탄을 반응 혼합물에 첨가한다 (문헌 [Charette, A.B.; Gagnon, A; Janes, M; Mellon, C; Tetrahedron Lett, 1998, 39(29), 5147-5150] 및 [Charette, A.B.; Gagnon, A; Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(10), 1961-1968] 참조).
X가 OH이고, R1은 CH2Ar2 (식중, Ar2 = Ar1)인 화학식 IH의 N-보호된 화합물은 하기에 나타나는 바와 같이 화학식 XIH의 화합물로부터 제조할 수 있다:
중간체 (XIH)를 과량의 그리냐르 시약 Ar1CH2 MgBr로 처리하여 화학식 IH의 N-보호된 화합물 (여기서, X는 OH이고, R1은 CH2Ar2 (식중, Ar2 = Ar1)임)을 수득한다.
X가 OH인 화학식 IH의 N-보호된 화합물은 하기에 나타나는 바와 같이 화학식 XIIH의 웨인렙 아미드로부터 제조할 수 있다:
(XIIH)의 용액에 필수 그리냐르 시약 R1 MgBr의 용액을 첨가하고 후처리하여 화학식 XIIIH의 화합물을 수득한다. 화학식 XIIIH의 케톤의 용액에 그리냐르 시약 Ar1CH2 MgBr의 용액을 첨가하여 X가 OH인 화학식 IH의 N-보호된 화합물을 수득한다.
화학식 XIIIH의 케톤은 하기에 나타나는 바와 같이 또한 상이한 경로를 통해 수득할 수 있다:
N-보호된 모르폴리논의 용액을 강 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드로 처리한다. 상기 용액에 알데히드 R1CHO를 첨가한다. 예를 들어 보란-THF 복합체를 사용하여 모르폴린 카르보닐기를 환원시킨 다음, 예를 들어 스웨른 산화 조건을 이용하여 알콜을 산화시켜 화학식 XIIIH의 화합물을 수득하고, 이를 상기 반응식에 기재된 바와 같이 반응시켜 X가 OH인 화학식 IH의 N-보호된 화합물을 수득할 수 있다.
X가 C1-C4 알콕시인 화학식 IH의 N-보호된 화합물은 하기에 나타나는 바와 같이 X=OH인 화학식 IH의 N-보호된 화합물을 표준 알킬화함으로써 합성할 수 있다:
적합한 강 염기는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 예를 들어 수산화나트륨을 포함한다. 유사하게, 적합한 알킬화제는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 예를 들어 예를 들어 C1-C4 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드를 포함한다.
X가 NH(C1-C4 알킬)인 화학식 IH의 N-보호된 화합물은 환원성 알킬화 조건하에 X = NH2인 화학식 IH의 화합물을 처리하거나, 예를 들어 C1-C4 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드를 비롯한 당업자에게 공지된 적합한 알킬화제를 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 N-보호된 화합물은 표준 유기 화학을 이용하여 처리함으로써 또다른 화학식 IH의 N-보호된 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 하기와 같이 Ar1-Br 유도체와 페닐보론산 사이의 유기금속형 커플링으로 Ar1-페닐 유도체를 제공할 수 있다:
화학식 IH의 화합물은 하기에 나타나는 바와 같이 N-보호된 중간체를 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다:
적합한 탈보호 방법에 대한 추가 정보는 상기에서 참조된 익히 공지된 텍스트 ["protective Groups in Organic Synthesis"]에 포함되어 있다.
상기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 본 발명에서 특정 개별 입체이성질체가 바람직함을 인식할 것이다. 본 발명에서, 구조식이 하나 이상의 키랄 중심에서 입체화학을 명시하지 않은 경우, 이는 하나 이상의 각 키랄 중심에서 입체이성에 의해 생성될 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 및 모든 가능한 입체이성질체의 혼합물 (비제한적으 로 라세미 혼합물을 포함함)을 포함한다.
하기 실시예는 상기 화학식 IA의 화합물 및 이의 제조 방법을 예시한다.
실시예
1A: N-(2-
메틸프로필
)-N-[(2-
플루오로페닐
)
메틸
]피페리딘-4-아민
푸마레이트
질소하 무수 비등 튜브(50 ml)에 tert-부틸-4-(2-메틸-프로필아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.780 mmol), 2-플루오로벤즈알데히드 (0.087 ml, 0.102 g, 0.819 mmol) 및 이소프로폭시화티탄 (0.268 ml, 0.937 mmol)을 첨가하여 황색/오렌지색 용액을 수득하였다. 이를 90 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 에탄올 (5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 (0.030 g, 0.780 mmol)를 첨가하고, 2일 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 보로히드라이드 (0.300 g, 7.80 mmol)를 첨가하고, 6시간 후에, 20시간 동안 교반하면서 이를 메탄올 (10 ml)로 희석하였다. 이를 진공하에서 농축하고, 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하면서 아세트산 무수물 (0.371 ml, 39.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 메탄올 (10 ml)로 희석하고, SCX-2 컬럼에 통과시켜 오일 (0.150 g, 0.412 mmol)을 수득하였다.
생성된 오일을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다 (100% 에틸 아세테이트; 반응물 r.f. 0.4, 생성물 r.f. 0.0). 2시간 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 디클로로메탄 (약 25 ml)과 공비증류하고, 메탄올 (약 5 ml) 중에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 역상 크로마토그래피를 이용하여 생성된 무색 오일을 정제하고, 진공하에서 농축하고, 5 M 염산 (10 ml) 중에 용해시키고, 90 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 동결건조시켜 오일 (0.049 g, 0.185 mmol)을 수득하였다. 생성된 오일을 SCX-2 컬럼에 통과시켜, 수성 아세토니트릴 (약 20 ml) 중에 용해시키고, 푸마르산 (0.0214 g, 0.1850 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 이를 동결건조시켜 백색 고체 (0.070 g, 0.185 mmol)를 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예
2A: N-(3,3-
디메틸부틸
)-N-[(2-비페닐)
메틸
]피페리딘-4-아민
푸마레이트
질소하 100 ml의 환저 플라스크에, 1,1-디메틸에틸 4-[(2-브로모페닐메틸)(3,3-디메틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.675 g, 1.49 mmole, 1.0 당량), 페닐보론산 (0.363 g, 2.98 mmole, 2.0 당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.104 g, 0.15 mmole, 0.1 당량), 탄산나트륨 (0.158 g, 2.98 mmole, 2.0 당량) 및 테트라히드로푸란:물의 1:1 혼합물 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 디에틸 에테르 (100 ml)에 부었다. 상기 유기 혼합물을 수산화나트륨 용액 (2 M, 수성, 80 ml)으로 세척하고, 이어서 진공하에 농축하여 암황색 오일 (1.18 g)을 수득하였다. ISCO 콤비플래쉬 시스템 (SiO2 (120 g); 40분에 걸친 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 (+5% 7 M NH3/MeOH) 구배 용출)을 이용한 자동 플래쉬 크로마토그래피로 상기 오일을 정제함으로써 황색 오일 (0.683 g)을 수득하였다. ISCO 콤비플래쉬 시스템 (SiO2 (120 g); 40분에 걸친 에틸 아세테이트 구배 용출)을 이용한 자동 플래쉬 크로마토그래피로 상기 오일을 추가로 정제함으로써 1,1-디메틸에틸 4-[({2-비페닐}메틸)(3,3-디메틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.549 g, 82%)를 황색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 (10 ml) 중 상기 오일 (0.549 g, 1.22 mmole, 1.0 당량)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (TFA) (1.36 ml, 18.27 mmole, 15 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 메탄올 중에 용해시키고, SCX-2 (10 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 염기성 물질을 메탄올 (50 ml) 중 2 N 암모니아를 사용하여 용출하였다. 진공하에 암모니아/메탄올로부터 용매를 제거함으로써 무색 오일 (0.27 g)을 수득하였다. 상기 오일을 비오타지 패러럴 플렉스 퓨리피케이션 시스템(Biotage Parallel Flex Purification System) (UV-안내 HPLC) 상에서 정제하고, 이어서 (유리 염기를 수득하기 위해) SCX-2 처리함으로써 무색 오일 (0.132 g)을 수득하였다. 메탄올 중 상기 오일의 용액에 메탄올 중 푸마르산 (0.044 g g, 0.38 mmole, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물 (0.121 g, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
3A: N-(2-
에틸부틸
)-N-[(2-비페닐)
메틸
]피페리딘-4-아민
푸마레이트
상기 실시예 2A에 기재된 방법과 같이, 1,1-디메틸에틸 4-[(2-브로모페닐메틸)(2-에틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하였다. 메탄올, 디에틸 에테르, 시클로헥산으로부터 푸마레이트 염을 단리함으로써 표제 화합물 (0.238 g, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
4A: N-(
시클로헥실메틸
)-N-[(2-비페닐)
메틸
]피페리딘-4-아민
푸마레이트
(i) 1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 시클로헥실메틸아민 (0.461 g, 4.08 mmole, 1.02 당량)의 용액에 1-Boc-4-피페리돈 (0.797 g ml, 4.00 mmole, 1.0 당량)을 첨가하였다. 상기에 디메틸포름아미드 (2 ml) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.865 g, 4.08 mmole, 1.02 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 염소화 유기 층을 소수성 프릿에 통과시키고, 이어서 메탄올 (10 ml)로 희석하고, SCX-2 (10 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 이어서 염기성 물질을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하였다. 암모니아/메탄올 용액을 진공하에 농축하여 담황색 오일 (1.2 g)을 수득하였다. ISCO 콤비플래쉬 시스템을 이용한 자동 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 (40 g); 40분에 걸친 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올 구배 용출)로 정제함으로써 1,1-디메틸에틸 4-[(시클로헥실메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.98 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다.
(ii) 무수 아세토니트릴 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(시클로헥실메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.245 g, 0.840 mmole, 1.0 당량), 2-페닐벤질 브로마이드 (0.185 ml, 1.01 mmole, 1.2 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (0.19 g, 1.35 mmole, 1.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 이를 물 (10 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 소수성 프릿에 통과시키고, 이어서 메탄올 (10 ml)로 희석하였다. 상기 용액을 SCX-2 (10 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 이어서 메탄올 (50 ml) 중 2 N 암모니아를 사용하여 염기성 물질을 용출하였다. 암모니아/메탄올 용액을 진공하에서 농축하여 무색 오일 (0.344 g, 90%)을 수득하였다. 디클로로메탄 (10 ml) 중 상기 오일 (0.344 g, 0.74 mmole, 1.0 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (TFA) (0.83 ml, 11.2 mmole, 15 당량)을 첨가하였다. 상기 용 액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 및 TFA를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 메탄올 중에 용해시키고, SCX-2 (10 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 메탄올 (50 ml) 중 2 N 암모니아를 사용하여 염기성 물질을 용출하였다. 진공하에 암모니아/메탄올로부터 용매를 제거함으로써 무색 오일 (0.298 g, 99%)을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄올 중 푸마르산 (0.095 g, 0.08 mmole, 1 당량)의 용액에 이어 디에틸 에테르 및 시클로헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물 (0.302 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
5A: N-(
시클로프로필메틸
)-N-[(2-비페닐)
메틸
]피페리딘-4-아민
푸마레이트
상기 실시예 4A에 기재된 방법과 같이, 1,1-디메틸에틸 4-[(시클로프로필메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-페닐벤질 브로마이드를 사용하였다. 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 푸마레이트 염을 단리함으로써 표제 화합물 (0.485 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
6A: N-(3-
메틸부틸
)-N-[(2-
페녹시페닐
)
메틸
]피페리딘-4-아민
디
푸마
레이트
(i) 질소하 10% Pd/C (1.0 g, 10%wt)에 에탄올 (60 ml) 중 1-Boc-4-피페리돈 (10.0 g, 50.1 mmole, 1.0 당량) 및 이소아밀아민 (4.46 g, 51.2 mmole, 1.02 당량)을 첨가하였다. 파르(Parr) 수소화 반응기를 이용하여 60 psi에서 밤새 수소화시켰다. 셀라이트(Celite)를 통해 촉매를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 1,1-디메틸에틸 4-[(3-메틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (13.59 g, 100%)를 무색의 약간 흐릿한 오일로서 수득하였다.
(ii) 1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3-메틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 2-페녹시벤즈알데히드를 첨가하였다. 상기에디메틸포름아미드 (2 ml) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 격렬하게 교반하였다. 염소화 유기 층을 소수성 프릿에 통과시켜 물을 제거하고, 메탄올 (10 ml)로 희석하고, SCX-2 (10 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 이어서 염기성 물질을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하였다. 암모니아/메탄올 용액을 진공하에 농축하여 1,1-디메틸에틸 4-[(2-페녹시페닐메틸)(3-메틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 (10 ml) 중 상기 오일의 용액에 트리플루오로아세트산 (TFA) (15 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에 서 밤새 교반하였다. 용매 및 TFA를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 메탄올 중에 용해시키고, SCX-2 (10 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 메탄올 (50 ml) 중 2 M 암모니아를 사용하여 염기성 물질을 용출하였다. 진공하에 암모니아/메탄올로부터 용매를 제거함으로써 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물 (0.264 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
7A: N-(3-
메틸부틸
)-N-[(2-비페닐)
메틸
]피페리딘-4-아민
디
푸마
레이트
상기 실시예 4A에 기재된 방법과 같이 1,1-디메틸에틸 4-[(3-메틸부틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-페닐벤질 브로마이드를 사용하였다. 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 푸마레이트 염을 단리함으로써 표제 화합물 (0.239 g, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 상기 화학식 IB의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
중간체 합성법.
(4-벤질-모르폴린-2-일)-
페닐
-
메타논의
제조.
N2하 21 ℃에서 1600 L의 GL 반응기에 2-클로로아크릴로니트릴 (33.2 kg, 379 mole) 및 톨루엔 (114 L)을 연속하여 적재하였다. 이어서, N-벤질에탄올아민 (57 kg, 377 mole)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 17시간 동안 후-교반하였다. 이어서, 혼합물을 톨루엔 (336 L)으로 희석하고, -12.4 ℃로 냉각시키고, -13.7 ℃ ≤ Tmass ≤ -2.8 ℃를 유지하면서 t-부톡시화칼륨 (42.3 kg, 377 mole)을 일정 분량씩 (10) 첨가하였다. 혼합물을 약 0 ℃에서 2.5시간 동안 후-교반하고, 2.1 ℃ ≤ Tmass ≤ 8.7 ℃를 유지하면서 초순수 (142.5 L)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 15 ℃로 가온시키고 35분 동안 후-교반한 후에 수성 층 (176 kg)을 분리하고, 톨루엔 층을 초순수 (142.5 L)로 세척하고, 수성 층 (162 kg)을 분리하였다. 이어서, Tmass ≤ 60 ℃를 유지하면서 유기 층을 감압 (150 mbar)하에서 농축하여 톨루엔 162 kg을 증류하였다. 이어서, 여액을 톨루엔 (114 L)으로 희석하고, 실온에서 1.25시간 동안 교반하면서 SiO2 (머크(Merck) 실리카 겔 60, 0.063-0.1 mm, 74.1 kg)로 처리하였다. SiO2를 여과하고, 톨루엔 (2 x 114 L)으로 세정하였다. 이어서, Tmass ≤ 60 ℃를 유지하면서 여액을 감압 (150 mbar)하에서 농축하여 톨루엔 (KF: 0.01 중량/중량% H2O) 351.8 kg을 증류하였다.
4-벤질-모르폴린-2-카르보니트릴 (169.2 kg)의 용액을 톨루엔 (157 L)으로 희석하고, 0 ℃로 냉각시키고, -3 ℃ ≤ Tmass ≤ 7 ℃에서 온도를 유지하면서 염화페닐마그네슘 (THF 중 25 중량% 용액, 213 kg, 389 mole, 1.36 몰 당량)을 (3.5시간에 걸쳐) 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 Tmass
0 ℃에서 2시간 동안 후-교반하였다. 이어서, 아세트산 (8.55 L, Tmass = 5 → 17.2 ℃)을 첨가함으로써 켄칭시키고, 10분 동안 후교반하고, 5 ℃로 냉각시킨 다음 아세트산/물 혼합물 (229 L, 33/67 부피/부피)을 첨가하였다. 켄칭하면서, Tmass가 20 ℃를 넘지 않도록 하는 비율로 첨가를 수행하였다 (전형적인 Tmass = 4.6 ℃ 내지 10.4 ℃). 혼합물을 실온에서 밤새 후-교반하고, 수성 층 (285.8 kg)을 추출하였다.
톨루엔 층을 0 ℃로 냉각시키고, -2.4 ℃ ≤ Tmass ≤ 11 ℃에서 온도를 유지하면서 5 N NaOH 수용액 (420.1 kg)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 후-교반하고, 수성 층 (494.8 kg)을 추출하였다. Tmass ≤ 60 ℃를 유지하면서 톨루엔 층을 감압 (50 mbar)하에서 농축하여 톨루엔 356.2 kg을 증류하고, 이소프로판올 (180.4 kg)을 첨가하였다. Tmass ≤ 60 ℃를 유지하면서 상기 톨루엔을 감압 (100 mbar)하에서 스트리핑하여 톨루엔 186.4 kg을 증류하고, 이소프로판올 (135 kg)을 혼합물에 다시 첨가하였다. Tmass ≤ 60 ℃를 유지하면서 톨루엔을 감압 (50 mbar)하에서 최종적으로 증류하여 톨루엔 131 kg을 증류하고, 이소프로판올 (49.4 kg)을 혼합물에 최종적으로 첨가하고, 상기 용액이 결정화될 때까지 실온에서 교반하였다 (17분).
초순수 (125.4 L)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 약 0 ℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 냉각된 물/이소프로판올 50/50 부피/ 부피 용액 (76.6 kg)으로 세정하였다. 습윤 침전물을 진공하 Tjack = 35 ℃에서 96시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 59% 총수율로 수득하였다. 표제 화합물을 상기 기재된 분별 재결정화 방법에 의해 분리할 수 있다.
(4-벤질-모르폴린-2-일)-(3-
플루오로
-
페닐
)-
메타논의
제조.
무수 디에틸 에테르 (100 ml) 중 4-벤질-모르폴린-2-카르보니트릴 (10 g, 50 mmol)의 용액에 질소 분위기하 -10 ℃에서 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 N 용액, 120 ml, 60 mmol, 1.2 당량, 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) 또는 리케 메탈즈(Rieke Metals)로부터 입수가능)의 용액을 첨가하고 (추가 시간 30분), 반응 혼합물을 -10 ℃에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 염산 (2 N 수용액, 50 ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공하에서 농축하고, 잔사를 수산화나트륨 (2 N 수용액, 60 ml) 중에 용해시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 분획물을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (15 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다. FIA [M+H]+=300.1.
2-
클로로메틸
-4-
플루오로
-1-
메톡시
-벤젠의 제조.
a)
(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올.
질소 분위기하 -10 ℃에서 메탄올 중 2-메톡시-5-플루오로벤즈알데히드 (11.093 g, 1 당량 - 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)의 용액에 NaBH4 (7.515 g, 2.7 당량)를 일정 분량씩 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 후에 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 디클로로메탄으로 대체하였다. 상기 용액을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기 분획물을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (9.794 g, 87%)을 오일로서 수득하였다.
b)
2-
클로로메틸
-4-플루오로-1-메톡시-벤젠.
순수한 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올 (19.587 g, 1 당량)을 질소 분위 기하 -78 ℃에서 순수한 SOCl2 (42.2 mL, 4.6 당량)에 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 등가 부피의 무수 톨루엔을 플라스크에 첨가하고, 용액을 60 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 다음 반응 용액을 빙수에 부었다. 톨루엔 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 물질을 승화 (60-80 ℃/0.05 mBarr)시켜 표제 화합물 (13.40 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-
클로로메틸
-2-
이소프로폭시
-벤젠의 제조.
a)
(2-
이소프로폭시
-
페닐
)-메탄올.
에탄올 중 2-히드록시벤질 알콜 (21.04 g, 1 당량, 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능), 2-이소프로필 요오다이드 (32.3 mL, 1.9 당량, 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능) 및 K2CO3 (71.42 g, 3 당량)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 다음 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 디클로로메탄으로 대체하고, 이어서 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 (27.751 g, 99%)을 오일로서 수득하였다.
b)
1-
클로로메틸
-2-이소프로폭시-벤젠.
2-클로로메틸-4-플루오로-1-메톡시-벤젠의 제조를 위해 상기 개관된 일반적인 절차를 이용한 다음 하기 처리에 의해 표제 화합물을 제조하였다:
조 반응 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 1:9 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출한 다음 증류하였다 (40-60 ℃/0.05 mBar).
화학식
IB
화합물의 제조.
실시예
1B: (S,R)-2-(2-
메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올.
질소 분위기하 실온에서 고체 마그네슘 부스러기 (9.5 g, 28 당량)를 밤새 자기 교반 막대로 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 마그네슘을 무수 디에틸 에테르로 덮고, 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (50 ㎕)을 첨가하였다. 이어서, 냉욕조를 적용시킨데 이어 디에틸 에테르 (71 mL) 중 1-클로로메틸-2-메톡시-벤젠 (18.18 g, 5 당량, 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)을 적가하였으며, 이를 15 ℃이하의 온도로 유지하였다. 생성된 흑색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, -20 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 캐뉼라를 통해 디에틸 에테르 (50 mL) 중 (4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (4 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 NaHCO3 (50 mL)의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 황색 비정질 고체 7 g을 수득하였다. 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. FIA [M+H]+=404.
b)
2-(2-
메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올 (1 g, 1 당량)의 용액에 질소 분위기하 실온에서 포름산암모늄 (3.9 g, 25 당량)에 이어 목탄 상 팔라듐 (10%, 1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시 간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 정제용 HPLC를 통해 생성된 고체를 정제하였다. 단리한 백색 고체를 에탄올 중에 용해시켰다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 매우 다량의 2 M 용액)를 첨가하고, 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 이를 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 650 mg (75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
2B: (S,R) 2-(2-
에톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-
에톡시
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
출발 물질로서 시판되는 2-에톡시벤질마그네슘 브로마이드 (리케-메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성에 대한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. FIA [M+H]+=418.
b)
2-(2-
에톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 1Bb, 2-(2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성에 대한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
3B: (S,R) 2-(2-
이소프로폭시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-
이소프로폭시
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
질소 분위기하 실온에서 고체 마그네슘 부스러기 (4.6 g, 48 당량)를 밤새 자기 교반 막대로 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 마그네슘을 무수 디에틸 에테르로 덮었다. 이어서, 냉욕조를 적용시킨데 이어 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 1-클로로메틸-2-이소프로폭시-벤젠 (3.0 g, 4 당량, 상기 기재된 바와 같이 제조됨)을 적가하였다. 친전자체를 서서히 첨가하는 동안 발열 반응이 관찰되지 않으므로 첨가 완료시 반응의 개시를 촉진하기 위해서 3개의 요오드 결정을 첨가하였다. 이러한 첨가 후에 반응 온도는 50 ℃로 상승되고, 이어서 8 ℃로 급격하게 냉각시킨 다음 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 생성된 흑색 현탁액을 -10 ℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (1.2 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 황색 비정질 고체 3 g을 수득하였다. 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+= 432 @ Rt 3.25분 주 피크.
b)
2-(2-
이소프로폭시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올 히드로클로라이드.
실시예 1Bb, 2-(2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로 라이드의 합성에 대한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
4B: (S,R) 1-(3-
플루오로
-
페닐
)-2-(2-
메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-
에탄올
히드로클로라이드
a) 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-(3- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에탄올.
질소 분위기하 시판되는 2-메톡시벤질마그네슘 브로마이드 (리케-메탈즈로부터 입수가능) (80 ml, 3 당량)의 자기 교반된 0.25 M 테트라히드로푸란 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 상기에 순수한 (4-벤질-모르폴린-2-일)-1-(3-플루오로-페닐)-메타논 (2.1 g, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 반응 과정을 질량 분석기로 추적하였다. 1.5시간 후에 2-메톡시벤질마그네슘 브로마이드 용액 (14 ml, 0.5 당량)을 반응물에 추가로 첨가하고, 추가 0.5시간 후에 NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 황색 비정질 고체 2.8 g을 수득하였다. 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+=422 @ Rt 3.03분 및 2.86분 주 피크.
b)
(S,R)-1-(3-
플루오로
-
페닐
)-2-(2-
메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-에탄올 히드
로클로라이드
.
질소 분위기하 실온에서 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-(3-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-에탄올 (2.8 g, 1 당량)의 용액에 포름산암모늄 (4.3 g, 10 당량)에 이어 목탄 상 팔라듐 (10%, 2.7 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 생성된 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 원하는 부분입체이성질체를 수득하였다. 추가로 정제용 키랄 HPLC로 분리한 후에 활성 거울상이성질체를 수득하였다. 이어서, 활성 거울상이성질체인 백색 고체를 에탄올 중에 용해시키고, 염화수소 (디에틸 에테르 중 매우 다량의 2 M 용액)를 첨가하고, 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 이를 교반하였다. 이어서 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 447 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
5B: (S,R) 1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-1-페닐-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올.
마그네슘 부스러기 (24.2 g, 0.935 mole, 2 당량) 및 디에틸 에테르 (300 ml)를 N2하에서 반응기에 적재하였다. 디에틸 에테르 (300 ml) 중 2-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 (165 g, 0.647 mole, 1.3 당량)의 용액을 첨가 깔때기에 적재하였다. 요오드 결정 및 소량의 2-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하여 반응을 개시하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 35 ℃이하로 유지하면서 2-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 용액의 나머지를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 23 ℃에서 추가 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 25 ℃ 이하로 유지하면서 디에틸 에테르 (2.1 L) 중 (4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (140 g, 0.498 mole)의 용액을 적가하였다. 수득한 용액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (700 ml) 및 물 (700 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기에 적재하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (1 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 여액을 진공하에서 약 2 L로 농축하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과 케이크를 디에틸 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 오렌지색 오일로 농축하였다. 잔사를 톨루엔 (500 ml) 중에 2회 용해시키고, 고체 생성물로 농축하였다. 조 표제 화합물의 수율은 235 g (103%)이었다.
b)
(S,R) 1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-에탄올
히드로클로라이드
.
스테인레스 강 부치(Buchi) 수소화 반응기에 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-페닐-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올 (230 g, 0.503 mole), 메탄올 (1 L), 메탄올 (500 ml) 중 Pd/C (10%, 46 g, 20% 적재)의 현탁액, 및 설비 세정으로부터의 메탄올 (500 ml)을 적재하였다. 에탄올 중 HCl의 용액 (1.6N, 460 ml, 0.736 mole, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응기를 H2 (3 Bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, N2로 플러싱(flushing)하였다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 (0.5 L)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 황색 고체로 농축하였다. 조 표제 화합물의 수율은 198 g (97.5%)이었다. 반응기에 조 표제 화합물 (190 g, 0.47 mole) 및 톨루엔 (6.65 L)을 N2하에서 적재하였다. 현탁액을 환류하에 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 톨루엔 (150 ml)을 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에서 15분 초과 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 서서히 냉각시켰다. 현탁액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔 (680 ml)으로 세척하고, 진공하 40 ℃에서 건조시켰다. 순수한 무수 표제 화합물의 수율은 158.5 g (83.4%)이었다.
별법으로, 하기 방법을 이용하였다. 내벽이 유리로 코팅된 질소 퍼징한 수소화 반응기에 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-페닐-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올 히드로클로라이드 (150 g, 303.7 mmol), 탈염수 (352 mL), i-PrOH (375 mL) 및 5% Pd/C (30 g, 50% 물, 존슨 앤드 매티(Johnson & Matthey)형 440)를 충전하였다. 이어서, 불균질 반응 혼합물을 25 psi 질소로 5회에 이어 50 psi 수소로 5회 퍼징하고, 수소화를 실온에서 수행하였다. 개시 Tmass는 22 ℃였고, 수소화 동안의 최대 Tmass는 23 ℃였다. 반응기를 격렬하게 교반하였다. 공정 분석은 2시간 후에 가수소분해반응이 완료되었음을 나타냈다. 수소화를 3시간 후에 중지하였다. 이어서, 50/50 부피/부피 이소프로판올/물 혼합물 75 mL로 미리 함침시키고, 50/50 부피/부피 이소프로판올/물 혼합물 300 mL로 세척된 히플로 여과기 (56 g)를 통해 질소 퍼징한 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 실온에서 밤새 보관하였다. 여액을 감압하에 40-50 ℃에서 농축하였다 (전형적으로 622 g 증류됨). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후-교반하였다. 3시간 후에, 용액 1 mL를 취하여 0 ℃로 냉각시키자 결정화가 개시되었다. 이들 시드를 반응 혼합물에 첨가하자 수분 내에 침전이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 후-교반하였다. 결정을 여과하고, H2O (30 mL)로 세정하였다. 이어서, 침전물을 질소 흐름 (0.1 bar)으로 감압 (400 mmHg)하에 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (103.5 g, 81% 수율)을 수화물 다형체로서 수득하였다.
실시예
6B: (S,R) 2-비페닐-2-일-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-비페닐-2-일-1-
페닐
-에탄올.
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-브로모-페닐)-1-페닐-에탄올 (0.50 g, 1.0 당량, 하기 실시예 15 Ba에 따라 제조됨) 및 페닐보론산 (0.402 g, 3.0 당량, 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)를 에탄올/물 혼합물 (2/1, 7.5 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 Pd(Ph3)4 (0.022 g, 0.04 당량)에 이어 K2CO3 (0.654 g, 4.30 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하 80 ℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.491 g (98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
b)
(S,R) 2-비페닐-2-일-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 1Bb, 2-(2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
7B: (S,R) 2-(2-
클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라 이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-
클로로
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
출발 물질로서 2-클로로벤질 클로라이드 (알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. FIA [M+H]+=408 및 410.
b)
(S,R) 2-(2-
클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
실시예 5Bb, (S,R) 1-모르폴린-2-일-1-페닐-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
8B: (S,R) 2-(5-
플루오로
-2-
메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(5-
플루오로
-2-
메톡시
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
마그네슘 부스러기 (21.6 g, 0.888 mole, 2 당량) 및 디에틸 에테르 (300 ml)를 N2하에서 반응기에 적재하였다. 디에틸 에테르 (200 ml) 중 5-플루오로-2-메톡시벤질 클로라이드 (116 g, 0.664 mole, 1.5 당량)의 용액을 첨가 깔때기에 적재하였다. 요오드 결정 및 소량의 5-플루오로-2-메톡시벤질 클로라이드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하여 반응을 개시하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 28 ℃이하로 유지하면서 5-플루오로-2-메톡시벤질 클로라이드 용액의 나머지를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 19 ℃에서 추가 5분 동안 교반하자 백색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물의 온도를 25 ℃ 이하로 유지하면서 디에틸 에테르 (1.8 L) 중 (4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (125 g, 0.444 mole)의 용액을 적가하였다. 수득한 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 온도를 20 ℃ 이하로 유지하면서 포화 NaHCO3 수용액 (625 ml) 및 물 (500 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 물 (125 ml) 및 디에틸 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기에 적재하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (1 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과 케이크를 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축하였다. 표제 화합물의 수율은 황색 고체로서 201 g (107%)이었다. 이어서, 표제 화합물 (200 g, 0.474 mole)을 N2하 이소프로판올 (400 ml) 중에 현탁시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 현탁액을 환류하에 가열하였다. 용액을 교반하에 20 ℃로 4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 이소프로판올 (100 ml)로 세척하고, 진공하 40 ℃에서 건조시켰다. 순수한 표제 화합물의 수율은 158 g (79%)이었다.
b)
(S,R) 2-(5-
플루오로
-2-
메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
유리 수소화반응 플라스크에 메탄올 (1.55 L), Pd/C (10%, 31 g, 20% 적재), 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올 (155 g, 0.368 mole) 및 에탄올 중 HCl의 용액 (2.5 N, 233 ml, 0.582 mole, 1.6 당량)을 적재하였다. 반응기를 파르 기구 상에 장착하고, H2 (49 Psi)로 가압하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 15 ℃에서 밤새 진탕하였다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 (0.5 L)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축하였다. 조 표제 화합물의 수율은 109.5 g (81%)이었다. 촉매를 메탄올 (2 x 500 ml)로 다시 세척하였다. 여액을 합하고, 진공하에서 농축하였다. 조 표제 화합물의 제2 수확물의 수율은 21.7 g (16%)이었다. N2하 반응기에 조 표제 화합물 (131 g, 0.356 mole) 및 이소프로판올 (1,3 L)을 적재하였다. 현탁액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 이소프로판올 (130 ml)로 세척하고, 진공하 50 ℃에서 건조시켰다. 순수한 표제 화합물의 수율은 115.9 g (88.5% 수율)이었다.
실시예
9B: (S,R) 1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메틸술파닐
-
페닐
)-에탄올 아세테이트
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메틸술파닐
-
페닐
)-에탄올.
출발 물질로서 1-브로모메틸-2-트리플루오로메틸술파닐-벤젠 (플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.)로부터 입수가능)을 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르 폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
b)
(S,R) 1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메틸술파닐
-
페닐
)-에탄올 아세테이트
무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-페닐-2-(2-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-에탄올 (218 mg, 1 당량) 및 고체 지지 휘니그(Hunig) 염기 (아르고넛(Argonaut)으로부터 입수가능, 1 g, 5 당량)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 ACE-Cl (502 ㎕, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 48시간 동안 가온시켰다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 생성된 고체를 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 산 이온 교환 컬럼을 통해 용액을 여과하고, 원하는 분획물을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 62 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
10B: (S,R) 1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-에탄올
a)
4-벤질-2-(2-
페닐
-
옥시라닐
)-모르폴린.
질소 분위기하 0 ℃에서 디메틸포름아미드 (17 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (783 mg, 1 당량)와 수소화나트륨 (142 mg, 1 당량)의 혼합물에 디메틸술폭시드 (251 ㎕, 1 당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (1 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 교반을 30분 동안 지속하고, 물 (50 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물 (20/80)로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 표제 화합물 825 mg (78%)을 2종의 부분입체이성질체 혼합물인 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+=296 @ Rt 1.88분 단일 피크.
b)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-
페닐
-2-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-에탄올.
질소 분위기하 실온에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 마그네슘 부스러기의 현탁액에 테트라히드로푸란 (32 mL) 중 1-브로모-2-트리플루오로메틸-벤젠 (7.6 g, 5 당량, 아크로스(Acros)로부터 입수가능)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 요오드화구리 (646 mg)를 첨가한데 이어 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-벤질-2-(2-페닐-옥시라닐)-모르폴린 (2 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 물 (10 mL)로 처리하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄 (10/90)의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 조 물질을 정제함으로써 표제 화합물 352 mg (12%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+=442 @ Rt 3.05분 주 피크.
c)
(S,R) 1-모르폴린-2-
일
-1-페닐-2-(2-트리플루오로
메틸
-페닐)-에탄올
질소 분위기하 실온에서 에탄올 (15 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-페닐-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올 (352 mg, 1 당량)의 용액에 포름산암모늄 (507 mg, 10 당량)에 이어 목탄 상 팔라듐 (10%, 355 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 265 mg (94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 거울상이성질체성 혼합물을 분리함으로써 표제 화합물을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
실시예
11B: (S,R) 2-(2-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-페닐)-1-모르폴린-2-일-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-
클로로
-
페닐
)-1-(3-
플루오로
-
페닐
)-에탄올.
출발 물질로서 2-클로로벤질 클로라이드 (알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 4 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-(3-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+=426 @ Rt 2.85분 주 피크.
b)
(S,R) 2-(2-
클로로
-
페닐
)-1-(3-
플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-에탄올
히드로클로라이드
질소 분위기하 무수 1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-페닐)-에탄올 (3.2 g, 1 당량)의 용액에 ACE-Cl (20.33 g, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 완료될 때까지 환류하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 생성된 잔사를 아세토니트릴 중에 재용해시켰다. 이온 교환 컬럼을 통해 상기 용액을 여과하고, 여액을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 환류하였다. 산 이온 교환 컬럼을 통해 상기 용액을 다시 여과하고, 원하는 분획물을 증발 건조시켰다. 이어서, 정제용 HPLC에 이어 키랄 HPLC를 통해 생성된 고체를 정제하였다. 정제된 활성 거울상이성질체를 에탄올 중에 용해시키고, 염화수소 (디에틸 에테르 중 매우 다량의 2 M 용액)를 첨가하고, 혼합물 교반하였다. 이어서 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 519 mg (18%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
12B: (S,R) 1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-2-
o
-
톨릴
-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-1-페닐-2-
o
-톨릴-에탄올.
출발 물질로서 시판되는 2-메틸벤질마그네슘 브로마이드 (리케-메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. FIA [M+H]+= 388.
b)
(S,R) 1-모르폴린-2-
일
-1-페닐-2-
o
-톨릴-에탄올 히드로클로라이드
실시예 1Bb, 2-(2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
13B: (S,R) 1-모르폴린-2-일-1,2-
디페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-1,2-
디페닐
-에탄올.
출발 물질로서 시판되는 벤질마그네슘 브로마이드 (TCI 아메리카(TCI America)로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+= 374.1 주 단일 피크 @ 3.82분.
b)
(S,R) 1-모르폴린-2-
일
-1,2-
디페닐
-에탄올 히드로클로라이드
실시예 1Bb, 2-(2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
14B: (S,R) 2-(2-
플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올.
출발 물질로서 시판되는 2-플루오로-벤질마그네슘 클로라이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. FIA [M+H]+=392.1.
b)
(S,R) 2-(2-
플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
실시예 1Bb, 2-(2-메톡시-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로 라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
15B: (S,R) 2-(2-
브로모
-
페닐
)-1-
페닐
-1-모르폴린-2-일-에탄올.
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-
브로모
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
출발 물질로서 시판되는 2-브로모벤질마그네슘 브로마이드 (리케-메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 1 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. FIA [M+H]+= 452/454.
b)
(S,R) 1-모르폴린-2-일-2-(2-
브로모
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
실시예 5Bb, (S,R) 1-모르폴린-2-일-1-페닐-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득 하였다.
실시예
16B: (S,R) 2-(2'-클로로[1-1'비페닐]-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올
히드로클로라이드
a)
2-(2'-
클로로
[1-1'비페닐]-2-일)-1-
페닐
-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]에
탄올
.
출발 물질로서 2-클로로 페닐 보론산 (알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)을 사용하여 실시예 6 Ba의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. FIA [M+H]+= 485
b)
(S,R) 2-(2'-
클로로
[1-
1'비페닐
]-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
실시예 6Bb의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
17B: 4-
플루오로
-2-(2-모르폴린-2-일-2-
페닐프로필
)페
놀
히드로클로라이드
a)
4-
플루오로
-2-(2-모르폴린-2-일-2-
페닐프로필
)페놀
히드로클로라이드
나트륨 티오메톡시드 (13 당량, 186 mg)을 마이크로파 용기 내 무수 DMF (3 ml) 중 2-{2-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1-메틸-1-페닐에틸}모르폴린 히드로클로라이드 (75.2 mg, 0.204 mmol, 상기 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용기를 밀봉하고, 150 와트의 CEM-디스커버리 마이크로파로 가열하여 5분 내에 110 ℃에 이르고, 상기 온도를 6분 동안 유지하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, SCX-2 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기 (50 mg)를 투명한 오일로 서 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 일반적인 절차에 따라 백색 고체로서 수득하였다 (염 형성 후 52 mg, 72% ).
실시예
18B: 2-(2-
플루오로
-6-
클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2-
클로로
-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올.
질소하 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 2-클로로-6-플루오로벤질 마그네슘 클로라이드 (12.8 mL, 3.20 mmol, 3 당량, 리케 메탈즈로부터 입수가능)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 (4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (300 mg, 1.07 mmol, 1 당량)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시키고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 재용해시켰다. 유기 용액을 NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 소수성 상 분리기를 이용하여 수용액을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 진공하에서 증발시키고, 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 샘플을 SCX-2 (5 g)에 결합시키고, 메탄올 (30 mL)로 세척하였다. 메탄올 (30 mL) 중2 M 암모니아를 사용하여 샘플을 용출하였다. 이어서 용매를 반응열 블로우 다운(reacti-therm blow down) 스테이션을 이용하여 증발시켜 황색 비정질 고체 450 mg을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 426 @ Rt 3.27분 주 피크.
b)
2-(2-
플루오로
-6-
클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
질소 분위기하 실온에서 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올 (450 mg, 1 당량)의 용액에 포름산암모늄 (1.69 g, 25 당량)에 이어 목탄 상 팔라듐 (10%, 450 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 생성된 고체를 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 단리한 백색 고체를 에탄올 중에 용해시켰다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 매우 다량의 2 M 용액)를 첨가하고, 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 이를 교반하였다. 이어서 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발 시켜 표제 화합물 147 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
19B: 2-(2,5-
디메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2,5-
디메톡시
-페닐)-1-페닐-에탄올.
출발 물질로서 2,5-디메톡시벤질 마그네슘 클로라이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 18 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 434 @ Rt 3.10분 주 피크.
b)
2-(2,5-
디메톡시
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 18Bb, 2-(2-플루오로-6-클로로-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
20B: 2-(2,4-
디플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2,4-
디플루오로
-페닐)-1-페닐-에탄올.
출발 물질로서 2,4-디플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 18 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 410 @ Rt 3.19분 주 피크.
b)
2-(2,4-
디플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 18Bb, 2-(2-플루오로-6-클로로-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 사용함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
21B: 2-(2,6-
디클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-
에탄올
히드로클로라 이드의 제조
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2,6-
디클로로
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
출발 물질로서 2,6-디클로로벤질 마그네슘 클로라이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 18 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 442 @ Rt 3.49분 주 피크.
b)
2-(2,6-
디클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
질소 분위기하 실온에서 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1-페닐-에탄올 (450 mg, 1 당량)의 용액에 포름산암모늄 (1.69 g, 25 당량)에 이어 목탄 상 팔라듐 (10%, 45 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 생성된 고체를 정제 용 HPLC를 통해 정제하였다. 단리한 백색 고체를 에탄올 중에 용해시켰다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 매우 다량의 2 M 용액)를 첨가하고, 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 이를 교반하였다. 이어서 모든 휘발성 물질을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 60 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
22B: 2-(2,5-
디클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라
이드의 제조
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2,5-
디클로로
-페닐)-1-페닐-에탄올.
출발 물질로서 2,5-디클로로벤질 마그네슘 클로라이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 18 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 442 @ Rt 3.48분 주 피크.
b)
2-(2,5-
디클로로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 21Bb, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
23B: 2-(2,5-
디플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로
라이드의 제조
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-2-(2,5-
디플루오로-
페닐)-1-페닐-에탄올.
출발 물질로서 2,5-디플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능)를 사용하여 실시예 18 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였 다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 410 @ Rt 3.11분 주 피크.
b)
2-(2,5-
디플루오로
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 18Bb, 2-(2-플루오로-6-클로로-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
24B: 2-(2-
플루오로
-5-
페닐
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-
에탄올
히드로클로라이드의 제조
a)
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(-2-비페닐-5-
플루오로
-
페닐
)-1-
페닐
-에탄올.
출발 물질로서 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시 예 18 Ba, 1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1-페닐-에탄올의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 단계 b)에서 사용하였다. LCMS (6분 방법) [M+H]+ = 468 @ Rt 3.62분 주 피크.
b)
2-(2-
플루오로
-5-
페닐
-
페닐
)-1-모르폴린-2-일-1-
페닐
-에탄올
히드로클로라이드
.
실시예 18Bb, 2-(2-플루오로-6-클로로-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드의 합성을 위한 절차를 결정적인 변형없이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
화학식
IB
화합물의
고체 상
합성
Ar1이 방향족 기 (즉, 피리딜, 티오페닐, 및 임의로 치환된 페닐)로 치환된 본 발명의 화합물은 고체 상 합성법에 의해 하기에 나타나는 경로 (흑색 점은 폴리 스티렌 수지를 나타냄)를 이용하여 제조할 수 있다.
일련의 반응은 바람직하게는 수지-결합 중간체의 특징규명없이 폴리스티렌 수지 상에서 수행한다.
i) p-니트로페닐 카르보네이트 수지 (노바바이오켐(Novabiochem))의 분취액 (52 mg, 0.05 mmole)을 4.5 ml의 미니블록(MiniBlock) 반응 튜브 (매틀러-톨레도(Mettler-Toledo))에 분배하였다. 각 수지에 DMF (0.5 ml)에 이어 DMF 중 2-(2-브로모-페닐)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올의 0.2 M 용액 (0.5 ml, 0.1 mmole)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 24시간 동안 궤도운동 진탕함으로써 교반하였다. 이어서, 상기 수지를 여과하고, DMF (3 x 1.0 ml), DMF (1.0 ml) 중 디이소프로필에틸아민 (0.25 ml)의 용액 및 최종적으로 DMF (4 x 1.0 ml)로 세척하였다.
ii) 각 수지에 DMF 중 임의로 치환된 아릴 보론산의 2 M 용액 (0.5 ml, 1.0 mmole), DMF 중 트리페닐포스핀의 0.5 M 용액 (0.2 ml, 0.1 mmole), DMF 중 Pd(II) 아세테이트의 0.25 M 용액 (0.2 ml, 0.05 mmole) 및 물 중 탄산세슘의 1.25 M 용액 (0.1 ml, 0.125 mmole)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 궤도운동 진탕함으로써 교반하고, 80 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 상기 수지를 DMF (2 x 1.0 ml), MeOH (3 x 1.0 ml) 및 DCM (4 x 1.0 ml)로 세척하였다.
iii) 각 수지에 TFA/H2O 혼합물 (95:5 부피/부피, 1 ml)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 궤도운동 진탕함으로써 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, DCM (2 x 2 ml)으로 세척하였다. 적절한 여액 및 세척액을 합하고, 휘발성 성분을 진공 증발시켜 제거하였다. 각 잔사를 MeOH (1 ml) 중에 용해시키고, 용액을 MeOH-세척 SCX-2 카트리지 (0.5 g/3.0 ml) (존스 크로마토그래피(Jones Chromatograpy))에 적용하였다. 중력하에서 배출시킨 후에 상기 카트리지를 MeOH (2.5 ml)로 세척하고, 이어서, MeOH (2.5 ml) 중 암모니아의 2 M 용액을 사용하여 생성물을 용출하였다. 휘발성 성분을 진공 증발시켜 제거함으로써 원하는 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS로 정제하였다.
상기 방법에 의해 하기를 제조하였다:
실시예 25B
2-(4'-메틸-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.11분, [M+H]+ 374.2
실시예 26B
2-(4'-클로로-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.36분, [M+H]+ 394.2
실시예
27B
2-(4'-메톡시-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.37분, [M+H]+ 390.2
실시예
28B
2-(3'-플루오로-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.39분, [M+H]+ 378.4
실시예
29B
2-(3'-클로로-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.53분, [M+H]+ 394.4
실시예
30B
2-(3'-메톡시-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.31분, [M+H]+ 390.4
실시예
31B
2-(3'-메틸-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.45분, [M+H]+ 374.4
실시예
32B
2-(3',5'-디클로로-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.71분, [M+H]+ 428.3
실시예
33B
2-(2',4'-디메틸-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.59분, [M+H]+ 388.4
실시예
34B
2-(2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.33분, [M+H]+ 420.4
실시예
35B
1-모르폴린-2-일-1-페닐-2-(2-피리딘-3-일-페닐)-에탄올, RT (6분 구배) 2.17분, [M+H]+ 361.4
실시예
36B
1-모르폴린-2-일-1-페닐-2-(2-티오펜-3-일-페닐)-에탄올, 3.25분, [M+H]+ 366.4
실시예
37B
2-(3',4'-디클로로-비페닐-2-일)-1-모르폴린-2-일-1-페닐-에탄올, RT (6분 구배) 3.56분, [M+H]+ 428.1
하기 실시예는 상기 화학식 IC의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
실시예
1C 내지 17C의 제조를 위한 일반적인 합성 절차
하기 섹션에 포함된 번호들은 본원의 반응식 2C 내지 6C에 예시된 화합물을 나타낸다.
일반적인 절차 1C:
라세미
N-
치환된 아릴
티올의
제조
질소하 실온에서 무수 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 5Ca,5 Cb (0.02 g, 0.52 mmol) 및 필수 아릴 티올 (1.1 당량)의 용액에 탄산세슘 (1.1 당량, 0.19 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 최종적으로 진공하에서 농축하였다.
일반적인 절차 2Ca:
N-
치환된 아릴
티올의
탈보호
무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 필수 N-벤질 아릴 티올의 용액에 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3 내지 10 당량)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열한 다음 LCMS 분석을 수행하였다. 완료한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공하에서 농축하였다. 메탄올 (HPLC 등급, 25 ml)을 첨가하고, 용액을 60 ℃로 1.5 내지 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후에 메탄올 용액을 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 개별 화합물에 대해 상술된 바와 같이 추가로 정제하였다.
일반적인 절차 2
Cb
:
N-치환된
아릴
티올의
탈보호
실온에서 에틸 아세테이트 중 필수 N-벤질 아릴 티올 (1 당량)의 용액에 페닐클로로포르메이트 (3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30% NaOH를 물과 함께 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 2상계를 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다.
에틸 아세테이트 중 카르바메이트와 벤질클로라이드의 혼합물에 에탄올 중 5.6M 디메틸아민을 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에 2시간 동안 가온시켰다 (70-72 ℃). 실온에서 냉각시킨 후에, 물 및 12 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 이어서, 결정화될 때까지 유기 층을 농축하였다 (T=50 ℃). MeOH를 첨가하고, 이어서 약 40%의 용매를 감압하에서 제거하고, 상기 작업을 반복하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물을 MeOH로 2회 세척하고, 감압하 40 ℃에서 건조시켜 카르바메이트를 수득하였다.
65 ℃로 가온시킨 30% NaOH와 이소프로판올의 2상 혼합물에 상기 카르바메이트를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가온시키고, 이어서 실온 으로 냉각시키고, 밤새 후-교반하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 수득한 황색 고체를 AcOEt와 1N NaOH의 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리한 후에, 유기층을 1N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 합하고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축 건조시켜 유리 아민을 수득하였다.
일반적인 절차 3C:
아민의
히드로클로라이드
염으로의 전환
무수 디에틸 에테르 (1 ml) 중 필수 아민의 용액에 염산 (디에틸 에테르 중 1 M 용액 500 ㎕)을 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 이어서, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하였다. 에테르를 질소 흐름으로 블로잉(blowing)하고, 샘플을 고 진공하에서 수시간 동안 건조시켜 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 거의 정량 수율로 수득하였다.
일반적인 절차 4C: 치환된
벤즈알데히드로에
의한
알돌부가반응
38Ca,38
Cb
; 39Ca,39
Cb
; 40Ca,40
Cb
의 제조
N-벤질모르폴리논 (1.0 당량) 및 필수 알데히드 (1.1 당량)를 질소하 무수 테트라히드로푸란 (25 ml) 중에 용해시키고, 반응물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 -78 ℃ 이하로 유지하면서 리튬 디이소프로필아미드 (1.1 당량의 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 중 2 M 용액)을 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 70/100 [부피/부피])로 정제하였다.
일반적인 절차 5C: 치환된
알돌
부가물의
환원
41Ca,41
Cb
; 42Ca,42
Cb
; 43Ca,43
Cb
의 제조
질소하 실온에서 무수 테트라히드로푸란 중 필수 아미드 38Ca,38 Cb, 39Ca,39Cb 또는 40Ca,40 Cb (1.1 mmol)의 용액에 보란 (4 당량의 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고; 무수 메탄올 (과량)을 서서히 첨가하고, 이어서 수성 염산 용액 (1 M, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하고, 수성 탄산칼륨 용액 (1 M, 과량)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 10/100 [부피/부피])로 정제하였 다.
실시예
1C-17C의 합성을 위한 중간체의 제조
4-벤질모르폴린-3-온 (2C)
25-30 ℃로 가온시키면서 tert-부탄올 (0.9 l) 중 N-벤질-N-(2-히드록시에틸) 클로로아세트아미드 (627.7 g, 2.76 mol)의 용액을 질소하에서 교반하였다. tert-부톡시화칼륨 (tert-부탄올 중 1 M 용액 2.897 l, 2.90 mol, 1.05 당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 빙냉수 (6 l)를 첨가하고, 생성된 불투명 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 담갈색 오일 (441 g, 84%)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다; MW 191.23; C11H13NO2;
(2S)-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-페닐-메타논 (3Ca) 및 (2R)-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐-메타논 (3
Cb
)
상기 화학식 IB 화합물에 대한 "중간체 합성법" 섹션하에 기재되어 있다.
( S )-페닐[(2 S )-4-( 페닐메틸 )모르폴린-2-일]메탄올 (4Ca)
질소하 무수 테트라히드로푸란 (300 ml) 중 [(-)-B-클로로디소피노캄페닐보란] (45 g, 140 mmol)의 교반된 용액에 3Ca (7.97 g, 28.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 2 M 수성 수산화나트륨 용액으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올 (1:1 [부피/부피]) 중에 용해시키고, 150 g의 SCX-2 이온 교환 수지 상에 흡착시켰다. 보란 잔사를 메탄올로 용출시킨 후에 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제 (용출액: 에틸 아세테이트/이소헥산 80/20 [부피/부피])하였다. 용매를 제거한 후에, 생성물 (6.73 g, 84%)은 정치시 결정화되었다;
(2
S
)-2-[(
R
)-브로모(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (5Ca)
질소하 무수 클로로포름 (200 ml) 중 4Ca (4.71 g, 16.6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드 (14.04 g, 33.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트/이소헥산 구배 10/90에서 30/70으로 [부피/부피]) 5Ca (4.63 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-히드록시(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린-3-온 (6Ca) 및
(2
S
)-2-[(
R
)-히드록시(
페닐
)
메틸
]-4-(
페닐메틸
)모르폴린-3-온 (6
Cb
) 및
(2
R
)-2-[(
S
)-히드록시(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린-3-온 (6Cc) 및
(2
R
)-2-[(
R
)-히드록시(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린-3-온 (6Cd)
반응물의 온도를 -75 ℃ 이하로 유지하면서 질소하 -78 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 2C (5.02 g, 26 mmol)의 교반된 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (1.5 당량, 39 mmol, 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 중 2 M 용액 19.5 ml)를 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 추가 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 다음 반응물의 온도를 다시 -75 ℃ 이하로 유지하면서 질소하 -78 ℃에서 약 30분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 벤즈알데히드 (1.2 당량, 3.29 g, 31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액 (50 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 불투명 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디클로로메탄을 진공하에서 증발시켜 암갈색 오일 (9.2 g)을 수득하였으며, 이는 정치시 부분적으로 결정화되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 (용출액: 에틸 아세테이트/디클로로메탄 10/90에서 20/80 구배 [부피/부피])한 후에 6Ca,6 Cb (2.46 g, 32%)를 담적색 결정으로 수득하였다;
6Cc, 6Cd를 2C로 오염된 갈색 고체로서 단리하였다 (1.42 g). 에틸 아세테이트로 연화처리하여 순수한 6Cc,6Cd (0.484 g, 6%)를 백색 고체로서 수득하였다;
(
S
)-페닐[(2
S
)-4-(페닐메
틸
)모르폴린-2-
일
]메탄올
(4Ca)
및
(
R
)-페닐[(2
R
)-4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]메탄올 (4
Cb
)
질소하 실온에서 무수 THF (5 ml) 중 6Ca,6 Cb (0.033 g, 1.1 mmol)의 용액에 보란 (4 당량, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액 4.4 ml, 4.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 무수 메탄올 (2 ml)을 서서히 첨가하여 초과량의 보란 시약을 켄칭시켰다. 염산 수용액 (1 M 용액 2 ml)을 첨가한 후에 반응 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 진공하에서 증발시키고, 농축된 용액을 수성 탄산칼륨 용액 (1 M 용액 10 ml) 상에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 90/9/1 [부피/부피/부피])로 정제하여 점성 오일 (0.19 g, 60%)을 수득하였다
(
R
)-[(2
S
)-4-
벤질모르폴리닐
](
페닐
)메탄올 (4Cc)
및
(
S
)-[(2
R
)-4-
벤질모르폴리닐
](
페닐
)메탄올 (4Cd)
4Ca,4 Cb의 제조를 위해 기재된 절차를 이용하여 6Cc,6Cd (0.14 g, 0.45 mmol)로부터 출발함으로써 4Cc,4Cd (0.098 g, 68%)를 점성 오일로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
R
)-브로모(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (5Ca)
및
(2
R
)-2-[(
S
)-브로모(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (5
Cb
)
질소하 실온에서 무수 디클로로메탄 (150 ml) 중 4Ca,4 Cb (10.27 g, 36.29 mmol)의 용액에 새로 재결정화된 트리페닐포스핀 (13.32 g, 50.80 mmol, 1.4 당량)에 이어 무수 디클로로메탄 (50 ml) 중 용액으로서 탄소 테트라브로마이드 (16.85 g, 50.8 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일 (42.0 g)을 수득하였다. 상기 오렌지색 오일에 디에틸 에테르 (200 ml)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 초음파처리하였다. 용매를 경사분리하고, 상기 방법을 추가 분량의 디에틸 에테르로 반복하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체 (22.0 g)를 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민 10/89.5/0.5 [부피/부피/부피])로 정제하여 5Ca,5 Cb (7.20 g, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 별도의 후처리: 반응 혼합물을 실리카 (160 g) 여과 패드 상에 붓고, 이를 디클로로메탄 (14 x 250 ml)으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민 구배 5/94.5/0.5에서 10/89.5/0.5로 [부피/부피/부피])로 정제하여 백색 고체 (6.05 g, 48%)를 수득하였다;
4-[(1
R
)-1-페닐에틸]모르폴린-(2
S
)-카르보
니트릴
(47Ca)
및
4-[(1
R
)-1-
페닐에틸
]모르폴린-(2
R
)-
카르보니트릴
(47
Cb
)
실온에서 교반하면서 디에틸 에테르 (10 ml) 중 (R)-(-)-2-히드록시에틸-α-펜에틸아민 (1.65 g, 10.0 mmol)에 2-클로로아크릴로니트릴 (0.80 ml, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 추가의 2-클로로아크릴로니트릴 (0.8 ml, 10.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4.5일 동안 교반하였다. 추가 3.5일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해시키고, 질소하에서 0 ℃로 냉각시키고, tert-부톡시화칼륨 (1.23 g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 2시간 동안, 이어서 환류에서 1.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 2 N 염산으로 추출하고, 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 수성 상을 염기성이 되게 하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 구배 100% 에틸 아세테이트에서 50/50 [부피/부피])하여 47Ca,47 Cb (0.58 g, 27%%)를 무색 오일로서 수득하였다;
페닐{(2
S
)-4-[(1
R
)-1-
페닐에틸
]모르폴린-2-일}메타논 (48Ca)
및
페닐{(2
R
)-4-[(1
R
)-1-
페닐에틸
]모르폴린-2-일}메타논 (48
Cb
)
질소하 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 47Ca,47 Cb (0.57 g, 2.64 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중 페닐마그네슘 클로라이드의 용액 (2.0 M, 2.67 ml)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 담황색 용액을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에 혼합물을 냉각시키고, 2 M 염산으로 켄칭시키고, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일 (0.63 g)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 구배 0/100에서 20/80 [부피/부피])한 후에 48Ca (0.15 g, 19%%)를 오일로서 수득하였다;
(
R
)-페닐{(2
S
)-4-[(1
R
)-1-
페닐에틸
]모르폴린-2-일}메탄올 (50C)
0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (4 ml) 중 48Ca (0.08 g, 0.26 mmol) 및 트리페닐실란 (0.34 g, 1.31 mmol)의 교반된 용액에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.09 g, 0.66 mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 (0.36 ml, 63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 후에 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 이를 이소프로판올 및 디에틸 에테르로부터 결정화한 그의 염산 염 (0.05 g, 69%%)으로서 정제하였다;
(R)-페닐{(2S)-4-[(1R)-1-
페닐에틸
]모르폴린-2-일}메틸
메탄술포네이트
(51C)
실온에서 디클로로메탄 (1 ml) 중 50C (0.05 g, 0.17 mmol)의 용액에 중합체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.089 g, 0.32 mmol, 1.9 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.02 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 6시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 33/67 [부피/부피])로 정제하여 51C (0.035 g, 55%%)를 무색 오일로서 수득하였다;
(2S)-4-[(1R)-1-
페닐에틸
]-2-((S)-페닐{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (52C)
탈기된 무수 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 51C (0.035 g, 0.093 mmol), 탄산칼륨 (0.026 g, 0.19 mmol) 및 2-트리플루오로메틸벤젠티올 (0.084 g, 0.47 mmol)의 용액을 질소하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일 (0.03 g, 71%)을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 20/80 [부피/부피])로 정제하여 52C(0.03 g, 71%)를 무색 오일로서 수득하였다;
실시예
1C: (2
S
)-2-((
S
)-페닐{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
) 모르폴린 (9C)
(
S
)-
페닐[(2
S
)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸
2-
트리플루오로메틸
)
페닐
술피드
(8C)
반응을 1시간에 걸쳐 행하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 8C를 디메틸포름아미드 (60 ml) 중 5Ca (4.00 g, 11.55 mmol), 2-트리플루오로메틸 티오페놀 (2.47 g, 13.86 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (4.95 g, 15.24 mmol, 1.1 당량)으로부터 갈색 오일 (6.04 g)로서 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 구배 100에서 90/10 [부피/부피])로 정제하여 황색 오일 (4.83 g, 94%)을 수득하였다;
(2
S
)-2-((
S
)-페닐{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (9C)
화합물 9C ( 실시예 1C)를 일반적인 절차 2Ca에 따라 무수 디클로로메탄 (75 ml) 중 8C (5.25 g, 11.84 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 6.64 g, 23.67 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.83 ml, 35.51 mmol, 3 당량)로부터 수득하였다. 용매를 증류시킨 후에 담갈색 고체 (5.60 g)를 수득하였으며, 이를 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 수산화나트륨 수용액 (1 M 용액 50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 유리 아민 (3.10 g, 74%)을 무색 오일로서 수득하였다;
9의 히드로클로라이드 염을 일반적인 절차 3C에 따라 수득하였다.
반응식 6C에 따른 화합물 9C (실시예 1C)의 제조를 위한 별법은 하기와 같다:
무수 디클로로메탄 (1 ml) 중 중합체 지지 휘니그 염기 (0.11 g, 0.40 mmol) 및 52C (0.03 g, 0.066 mmol)의 현탁액에 질소하 실온에서 α-클로로에틸 클로로포 르메이트 (0.09 g, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고, 이어서 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 70 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, SCX 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제하여 9C (0.01 g, 43%)를 무색 오일로서 수득하였다. 본원에 개관된 경로에 의해 수득한 9C에 대한 분광 데이타는 상기 기재된 바와 같이 수득한 9C에 대한 데이타와 동일하다.
실시예
2C: (2
S
)-2-((
S
)-페닐{[2-(
티오메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
) 모르폴린 (11C)
(2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(메
틸티오
)페닐]
티오
}(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (10C)
혼합물을 50 ℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중에 용해시키고, SCX-2 (100 g)으로 처리하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 10C를 디메틸포름아미드 (35 ml) 중 5Ca (4.0 g, 11.55 mmol), 2-메틸술페닐-티오페놀 (2.17 g, 13.86 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (4.42 g, 13.63 mmol, 1.18 당량)으로부터 수득하였다. 상기 SCX-2를 메탄올로 세척하였다. SCX 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])하고 용매를 진공하에서 제거하여 10C (4.92 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/이소헥산 구배 10/90에서 30/70 [부피/부피])로 정제하여 10C (4.04 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다;
(2
S
)-2-((
S
)-페닐{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (11C)
화합물 11C ( 실시예 2C)를 무수 디클로로메탄 (75 ml) 중 10C (4.02 g, 9.53 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 5.02 g, 17.87 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.09 ml, 28.6 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 수득하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하여 엷은 오렌지색 액체를 수득하였다. 이를 메탄올 (70 ml) 중에 용해시키고, 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 백색 고체를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 크로마토그래피로 정제 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])하였다. 진공하에서 증발시킨 후에 11C (3.13 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다;
담황색 오일을 이소프로판올 (약 200 ml) 중에 용해시키고 여과하는 일반적인 절차 3C의 변법에 따라 화합물 11C를 이의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 1 M 용액, 19 ml, 19 mmol)를 첨가하여 백색 침전물을 수득하였으며, 이에 추가로 디에틸 에테르 (약 50 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 11C의 히드로클로라이드 염 (3.03 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다;
실시예
3C: (2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
티오
}(
페닐
)
메틸모르폴린
(13C)
(2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
티오
}(
페닐
)
메틸
]-4-(
페닐메틸
)모르폴린 (12C)
혼합물을 90 ℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 감압시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 SCX 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 12C를 디메틸포름아미드 (35 ml) 중 5Ca (4.04 g, 11.66 mmol), 2-이소프로필술페닐-티오페놀 (2.35 ml, 14 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (4.56 g, 14 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 12C (4.45, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
티오
}(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (13C)
화합물 13C ( 실시예 3C)를 무수 디클로로메탄 (50 ml) 중 12C (4.44 g, 10.65 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 6.05 g, 21.54 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.30 ml, 32.0 mmol, 3 당량)으로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 수득하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하여 담황색 액체를 수득하였다. 이를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 60 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SCX 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제하여 13C를 담황색 오일로서 수득하였다;
담황색 오일을 에테르 (50 ml) 중에 용해시켜 여과하는 일반적인 절차 3C의 변법을 수행하여 화합물 13C를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 무수 디에틸 에테르 중 염화수소 (디에틸 에테르 중 1 M 용액 19 ml)를 첨가하여 백색 침전물을 수득하였으며, 여기에 추가로 디에틸 에테르 (50 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체 (2.76 g, 5Ca로부터 총수율 69%)를 수득하였다;
실시예
4C: (2
S
)-2-[(
S
)-([1,1'-비페닐]-2-
일티오
)(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (15C)
(2
S
)-2-[(
S
)-([1,1'-비페닐]-2-
일티오
)(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (14C)
혼합물을 90 ℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키 고, 여과하고, 진공하에서 감압시켜 황색 오일을 수득하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 14C를 디메틸포름아미드 (50 ml) 중 5Ca (2.16 g, 6.24 mmol), 2-페닐술페닐-티오페놀 (2.35 ml, 14 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (2.43 g, 7.5 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. SCX-크로마토그래피로 정제 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])한 다음 진공하에서 증발시켜 14C (0.59 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-([1,1'-비페닐]-2-
일티오
)(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (15C)
화합물 15C ( 실시예 4C)를 무수 디클로로메탄 (50 ml) 중 14C (2.95 g, 6.54 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 13.06 g, 21.54 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.0 ml, 19.6 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 수득하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 담황색 액체를 수득하였다. 이를 메탄올 (70 ml) 중에 용해시키고, 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 백색 고체를 메탄올 중에 용해시키고, SCX-크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 15C를 담황색 오일로서 수득하였다;
담황색 오일을 이소프로판올 (약 200 ml) 중에 용해시키고, 여과하는 일반적인 절차 3C의 변법을 수행하여 15C를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 1 M 용액 19 ml)를 첨가하여 백색 침전물을 수득하였으며, 여기에 추가로 디에틸 에테르 (약 50 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 15C의 히드로클로라이드 염 (1.95 g, 5Ca로부터 총수율 75%)을 백색 고체로서 수득하였다;
실시예
5C: (2
S
)-2-[(
S
)-[(2-
플루오로페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 (17C)
(2
S
)-2-[(
S
)-[(2-플루오로
페닐
)
티오
](페닐)메틸]-4-페닐메
틸
)모르폴린 (16Ca)
및
(2
R
)-2-[(
R
)-[(2-플루오로
페닐
)
티오
](페닐)메틸]-4-페닐메
틸
)모르폴린 (16
Cb
)
화합물 16Ca,16 Cb를 디메틸포름아미드 (50 ml) 중 5Ca,5 Cb (0.114 g, 0.33 mmol), 2-플루오로티오페놀 (0.045 g, 0.36 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (0.12 g, 0.36 mmol, 1.2 당량)으로부터 일반적인 절차 1C에 따라 담황색 오일 (0.14 g, 65%)로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-[(2-
플루오로페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 (17C)
화합물 17C ( 실시예 5C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 16Ca,16 Cb (0.72 g, 0.18 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 2.0 g, 0.56 mmol, 3 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.62 ml, 0.56 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 점성 황색 오일 (0.046 g, 82%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄 HPLC로 분리하여 17C를 단일 이성질체 (0.016 g)로서 수득하였다: Chiral LC (AD): 10.83분. LC 순도 = 91% (UV254nm) / 98% (ELS); LCMS (10분 방법): m/z 304 [M+H]+ @ Rt 5.82분; HPLC 순도 = 84% (UV215nm) / 98% (ELS);
화합물 17C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다.
실시예
6C: (2
S
)-2-[(
S
)-[(2-
에틸페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 (19C)
(2
S
)-2-[(
S
)-[(2-
에틸페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]-4-(
페닐메틸
)모르폴린 (18Ca)
및
(2
R
)-2-[(
R
)-[(2-에틸
페닐
)
티오
](페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (18
Cb
)
반응 혼합물을 95 ℃로 2시간 동안 가열하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 18Ca,18 Cb를 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5Ca,5 Cb (0.2 g, 0.58 mmol), 2-에틸-티오페놀 (0.16 g, 1.16 mmol, 2 당량) 및 탄산세슘 (0.23 g, 0.7 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 9/1 [부피/부피])로 정제한 후에 18Ca,18 Cb (0.15 g, 65%%)를 백색 고체로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-[(2-
에틸페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 (19C)
화합물 19C ( 실시예 6C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 18Ca,18 Cb (0.18 g, 0.52 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 3.7 g, 1.04 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.34 ml, 3.12 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 점성의 황색 오일 (0.21 g, 86%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄 OD 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 분리하여 19C를 수득하였다; 키랄 LC (OD): 15.95분. LC 순도 = 100% (UV254nm) / 100% (ELS);
19C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다;
실시예
7C: (2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(
메틸옥시
)
페닐
]
티오
}(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (21C)
(2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(메
틸옥시
)페닐]
티오
}(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (20Ca)
및
(2
R
)-2-[(
R
)-{[2-(메
틸옥시
)페닐]
티오
}(페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (20
Cb
)
반응물을 95 ℃로 2.5시간 동안 가열하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 20Ca,20 Cb를 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5Ca,5Cb (0.18 g, 0.52 mmol), 2-메톡시 티오페놀 (0.074 ml, 0.57 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (0.17 g, 0.52 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 구배 15/85에서 25/75 [부피/부피])로 정제한 후에 20Ca,20Cb (0.17 g, 83%)를 점성의 황색 오일로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-{[2-(
메틸옥시
)
페닐
]
티오
}(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (21C)
화합물 21C ( 실시예 7C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 20Ca,20Cb (0.1 g, 0.25 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 1.78 g, 0.5 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.16 ml, 1.5 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 점성의 황색 오일 (0.06 g, 77%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄셀(Chiralcel) OJ 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 분리하여 21C를 수득하였다;
21C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다.
실시예
8C: (2
S
)-2-[(
S
)-({2-[(1-
메틸에틸
)
옥시
]
페닐
}
티오
)(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (23C)
(2
S
)-2-[(
S
)-({2-[(1-메
틸에틸
)옥시]페닐}
티오
)(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (22Ca)
및
(2
R
)-2-[(
R
)-({2-[(1-
메틸에틸
)
옥시
]
페닐
}
티오
)(
페닐
)
메틸
]-4-(
페닐메틸
)모르폴린 (22
Cb
)
반응 혼합물을 95 ℃로 3시간 동안 가열하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 22Ca,22 Cb를 디메틸포름아미드 (15 ml) 중 5Ca,5Cb (0.57 g, 1.7 mmol), 2-이소프로폭시-티오페놀 (0.94 g, 5.61 mmol) 및 탄산세슘 (2.18 g, 6.72 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. SCX 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제한 후에 22Ca,22 Cb (0.56 g, 76%%)를 암황색 오일로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-({2-[(1-
메틸에틸
)
옥시
]
페닐
}
티오
)(
페닐
)
메틸
]모르폴린 (23C)
화합물 23C ( 실시예 8C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 22Ca,22Cb (0.56 g, 1.3 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.73 g, 2.6 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.16 ml, 1.5 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 OD 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC를 이용하여 분리함으로써 점성의 황색 오일 (0.41 g, 93%)로서 수득하였다; 키랄 LC (OD): 12.51 min. LC 순도 = 100% (UV254nm) / 100% (ELS);
23C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다;
실시예
9C: 2-{[(
S
)-(2
S
)-모르폴린-2-일(
페닐
)
메틸
]
티오
}
페닐
트리플루오로메틸
에테르 (25C)
(2
S
)-4-(페닐메
틸
)-2-[(
S
)-페닐({2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}티오)메틸]모르폴린 (24Ca)
및
(2
S
)-4-(페닐메
틸
)-2-[(
S
)-페닐({2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}티오)메틸]모르 폴린 (24
Cb
)
반응물을 95 ℃로 1.5시간 동안 가열하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 24Ca,24 Cb를 디메틸포름아미드 (15 ml) 중 5Ca,5 Cb (0.011 g, 0.33 mmol), 2-트리플루오로메톡시티오페놀 (1.2 당량, 0.077 g, 0.39 mmol) 및 탄산세슘 (0.15 g, 0.47 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 진공하에서 농축하여 담황색 오일 (0.14 g, 92%)을 수득하였다;
2-{[(
S
)-(2
S
)-모르폴린-2-일(
페닐
)
메틸
]
티오
}
페닐
트리플루오로메틸
에테르 (25C)
화합물 25C ( 실시예 9C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 24Ca,24 Cb (0.06 g, 0.13 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.073 g, 0.026 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.04 ml, 0.39 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 점성의 황색 오일 (0.021 g, 44%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄 OD 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 분리하여 25C를 수득하였다;
실시예 10C: (2
S
)-2-[(
S
)-[(2-메
틸페닐
)
티오
](페닐)메틸]모르폴린 (27C)
(2
S
)-2-[(
S
)-[(2-메
틸페닐
)
티오
](페닐)메틸]-4-(페닐메
틸
)모르폴린 (26Ca)
및
(2
R
)-2-[(
R
)-[(2-
메틸페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]-4-(
페닐메틸
)모르폴린 (26
Cb
)
화합물 26Ca,26 Cb를 디메틸포름아미드 (15 ml) 중 5Ca,5Cb (0.1 g, 0.29 mmol), 2-메틸 티오페놀 (0.04 ml, 0.31 mmol) 및 탄산세슘 (0.125 g, 0.37 mmol, 1.2 당량)으로부터 일반적인 절차 1C에 따라 무색 오일 (0.13 g, 85%)로서 수득하였다;
(2
S
)-2-[(
S
)-[(2-
메틸페닐
)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 (27C)
화합물 27C ( 실시예 10C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 26Ca,26 Cb (0.04 g, 0.12 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.89 g, 0.24 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.04 ml, 0.36 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 점성의 황색 오일 (0.03 g, 75%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄 분리하여 27C를 수득하였다.
27C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다.
실시예
11C: (2
S
)-2-{(
S
)-페닐[(2-
프로필페닐
)
티오
]
메틸
}모르폴린 (29C)
(
S
)-페닐[(2
S
)-4-(페닐메
틸
)모르폴린-2-
일
]메틸-2-
프로필페닐
술피드 (28Ca)
및
(
R
)-페닐[(2
R
)-4-(페닐메
틸
)모르폴린-2-
일
]메틸-2-
프로필페닐
술피드 (28
Cb
)
반응 혼합물을 95 ℃로 3시간 동안 가열하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 28Ca,28 Cb를 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5Ca (0.53 g, 1.50 mmol), 2-n-프로필 티오페놀 (0.025 g, 1.65 mmol) 및 탄산세슘 (0.59 g, 1.8 mmol, 1.2 당량)으로부터 수득하였다. SCX 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제한 후에 28Ca,28 Cb (0.56 g, 90%%)를 암황색 오일로서 수득하였다.
(2
S
)-2-{(
S
)-페닐[(2-
프로필페닐
)
티오
]
메틸
}모르폴린 (29C)
화합물 29C ( 실시예 11C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 28Ca,28Cb (0.56 g, 1.35 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.75 g, 2.7 mmol, 2 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.44 ml, 4.05 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 점성의 황색 오일 (0.41 g, 93%)로서 수득하였다;
실시예 12C: 메틸 2-{[(
S
)-(2
S
)-모르폴린-2-일(페닐)메틸]
티오
}벤조에이트 (31C)
메틸
-2-({(
S
)-페닐[(2
S
)-4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]
메틸
}
티오
)
벤조에이트
(30Ca)
및
메틸 -2-({( R )-페닐[(2 R )-4-( 페닐메틸 )모르폴린-2-일] 메틸 } 티오 ) 벤조에이트 (30 Cb )
용매를 탈기하고, 질소로 퍼징한 다음 메틸 티오살리실레이트를 첨가하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 30Ca,30 Cb를 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5Ca,5 Cb (0.5 g, 1.45 mmol), 메틸 티오살리실레이트 (0.49 g, 2.89 mmol) 및 탄산칼륨 (0.21 g, 1.52 mmol)으로부터 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. SCX 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 암모니아/메탄올 1/1 [부피/부피])로 정제하여 30Ca,30 Cb (0.18 g, 29%%)를 무색 고체로서 수득하였다;
메틸
2-{[(
S
)-(2
S
)-모르폴린-2-일(
페닐
)
메틸
]
티오
}
벤조에이트
(31C)
화합물 31C ( 실시예 12C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 30Ca,30 Cb (0.2 g, 0.46 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.08 g, 2.77 mmol, 6 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.5 ml, 4.62 mmol, 10 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 백색 고체 (0.16 g, 91%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄 OJ 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 분리하여 31C를 수득하였다;
키랄 LC (OJ):12.32분. LC 순도 = 100% (UV254nm); MW 343.45
31C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다;
실시예
13C: (2
S
)-2-((
S
)-(3-
플루오로페닐
){[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
) 모르폴린 (33C)
(2
S
)-2-((
S
)-(3-
플루오로페닐
){[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
)-4-(
페닐메틸
)모르폴린 (32Ca)
및
(2
R
)-2-((
R
)-(3-플루오로
페닐
){[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]
티오
}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (32
Cb
)
화합물 32Ca,32 Cb를 38Ca,38 Cb (0.33 g, 0.91 mmol)로부터 일반적인 절차 4C에 따라 반응식 5C에 개관된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피하여 백색 고체 (0.28 g, 67%)로서 수득하였다
(2
S
)-2-((
S
)-(3-
플루오로페닐
){[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (33C)
화합물 33C ( 실시예 13C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 32Ca,32Cb (0.28 g, 0.615 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.19 g, 0.68 mmol, 1.1 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.07 ml, 0.68 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 무색 오일 (0.22 g, 95%)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄셀 OJ 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 크로마토그래피하여 33C를 수득하였다; 키랄 LC (OJ): 13.33분. LC 순도 = 98.37% (UV254nm); MW 371.4; C18H17F4NOS. LCMS (12 분 방법): m/z 372 [M+H]+ @ Rt 5.2분. 33C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다;
실시예
14C: (2
S
)-2-((
S
)-(4-
클로로페닐
){[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
) 모르폴린 (35C)
(2
S
)-2-((
S
)-(4-
클로로페닐
){[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]
티오
}메틸)-4-(페닐메틸) 모르폴린 (34Ca)
및
(2
R
)-2-((
R
)-(4-
클로로페닐
){[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]
티오
}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (34
Cb
)
반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 34Ca,34 Cb를 39Ca,39 Cb (0.4 g, 1.06 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (0.33 g, 1.0 mmol, 1.1 당량) 및 2-트리플루오로메틸 벤젠 티올 (0.19 g, 1.06 mmol, 1.1 당량)로부터 반응식 5C에 개관된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 구배 헥산/에틸 아세테이트 10/90에서 25/75 [부피/부피])하여 백색 고체 (0.409 g, 80%)로서 수득하였다.
(2
S
)-2-((
S
)-(4-
클로로페닐
){[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (35C)
화합물 35C ( 실시예 14C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 34Ca,34 Cb (0.41 g, 0.86 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.27 g, 0.94 mmol, 1.1 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.10 ml, 0.94 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 무색 오일 (0.28 g, 84% 수율)로서 수득하였으며, 이로부터 키랄팩(ChiralPak)-AD OJ 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 분리하여 35C를 수득하였다; MW 387.85; C18H17ClF3NOS; LCMS (12분 방법): m/z 372 [M+H]+ @ Rt 5.2분. 35C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다;
실시예
15C: (2
S
)-2-((
S
)-(2-
플루오로페닐
){[2-(
메틸옥시
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (37C)
(2
S
)-2-((
S
)-(2-플루오로
페닐
){[2-(메
틸옥시
)페닐]
티오
}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (36Ca)
및
(2
R
)-2-((
R
)-(2-플루오로
페닐
){[2-(메
틸옥시
)페닐]
티오
}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴 린 (36
Cb
)
반응 혼합물을 95 ℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하는 일반적인 절차 1C의 변법을 수행하여 화합물 36Ca,36 Cb를 7Ca,7 Cb (0.45 g, 1.17 mmol), 탄산세슘 (0.42 g, 1.29 mmol, 1.1 당량) 및 2-메톡시-티오페놀 (0.82 g, 5.87 mmol)로부터 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 80/20 [부피/부피])로 정제한 후에 36Ca,36 Cb (0.36 g, 72%%)를 무색 오일로서 수득하였다;
(2
S
)-2-((
S
)-(2-
플루오로페닐
){[2-(
메틸옥시
)
페닐
]
티오
}
메틸
)모르폴린 (37C)
화합물 37C ( 실시예 15C)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 36Ca,36Cb (0.43 g, 1.02 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.37 g, 1.12 mmol, 1.1 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.08 ml, 10.12 mmol, 10 당 량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 키랄팩-AD 반-정제용 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 분리하여 무색 오일 (0.34 g, 99%)로서 수득하였다; 키랄 LC: 12.86분. LC 순도 = 99.1 (UV254nm); MW 369.89; C18H20FNOS; FIA: m/z 334 [M+H]+. 37C를 일반적인 절차 3C에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하였다;
실시예
16C: 2-[2-
메틸
-1-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐술파닐
)-프로필]-모르폴린 (56C)
4-벤질-2-(1-히드록시-2-
메틸
-프로필)-모르폴린-3-온 (53C)
질소하 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 2C (5.05 g, 26.4 mmol)의 교반된 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (2 M 용액 14.5 ml, 29.0 mmol)을 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분에 걸쳐 교반한 후에 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 이소부티르알데히드 (2.63 ml, 29.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 53C를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 진공하에서 농축하자 부분입체이성질체가 백색 고체 (53Ca: 0.99 g)로서 침전되었다. 잔류 모액을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트 [부피/부피])로 정제하여 53C (2.06 g)를 수득하였다. MW 263.34; C15H21NO3; LCMS (6분 방법): m/z 286 [M+Na]+; RT = 2.748.
1-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-
메틸
-프로판-1-올 (54C)
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 53C (1.97 g, 7.47 mmol)의 교반된 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (1 M 용액 중 30 ml, 약 4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열한 다음 TLC로 분석하였다. 모든 출발 물질이 소비되었을 때 몇 방울의 메탄올에 이어 유사량의 1N 염산을 첨가하고, 추가 시간 동안 가열을 지속하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지 용액을 1 M 탄산칼륨 용액 (30 ml) 상에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 15% 에틸 아세테이트 [부피/부피]로부터의 구배)로 정제하여 54C (1.8 g, 97%)를 수득하였다. MW 249.36; C15H23NO2; LCMS (6분 방법): m/z 250 [M+H]+; RT = 0.838.
4-벤질-2-[2-
메틸
-1-(2-
트리플루오로메틸
-
페닐술파닐
)-프로필]-모르폴린 (55C)
화합물 55C를 54C로부터 2-단계 절차로 수득하였다. 실온에서 디클로로메탄 (50 ml) 중 54C (1.8 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 6.2 g, 22 mmol, 3 당량)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (1.12 ml, 14 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 중간체 메실레이트 (단리된 조 생성물 2.93 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 무수 디메틸포름아미드 (50 ml) 중에 용해시키고, 2-트리플루오로메틸 벤젠티올 (2.1 ml, 14 mmol) 및 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.55 g, 1.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 72시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 용액 (2 N 용액 70 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이온-교환 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC로 정제하여 55C를 수득하였다. MW 409.52; C22H26F3NOS; LCMS (6분 방법): m/z 410 [M+H]+; RT = 3.398.
2-[2-메틸-1-(2-트리플루오로
메틸
-페닐술파닐)-
프로필
]-모르폴린 (56C)
화합물 56C ( 실시예 16C)를 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 55C (0.8 g, 1.95 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 1.65 g, 5.85 mmol, 3 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.4 ml, 3.9 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 2Ca에 따라 무색 오일 (0.5 g, 85% 수율)로서 수득하였다. 에탄올 중 50% 헵탄 [부피/부피]을 이용하는 키랄셀-OD(3671) 컬럼 상에서 키랄 HPLC를 행하여 2개의 분획물을 수득하였다 (Rt = 8.793분 및 10.443분). 디에틸 에테르 중 용해시키고, 소량의 메탄올을 첨가함으로써 푸마레이트 염 56C로 전환하였다. 56C에 대한 데이타는 Rt = 8.793분인 분획물로부터 유래하였다:
실시예
17C: 2-[2-
메틸
-1-(2-
트리플루오로메틸
-
페녹시
)-프로필]-모르폴린 (58C)
4-벤질-2-[2-메틸-1-(2-트리플루오로
메틸
-페녹시)-
프로필
]-모르폴린 (57C)
질소하에서 빙냉된 무수 디메틸포름아미드 (2 ml) 중 53Ca (0.146 g, 0.585 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액 26 mg, 0.644 mmol)을 일정 분량씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 30분 동안 가온시킨 다음 2-플루오로-벤조트리플루오라이드 (0.07 ml, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후에, 추가의 0.5 당량 시약을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 40 ℃로 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 60 ℃로 추가 2시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 이온-교환 컬럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC로 정제하여 57C (0.208 g, 92% 수율)를 수득하였다; MW 393.45; C22H26F3NO2; LCMS (6분 방법): m/z 394 [M+H]+; RT = 3.150.
2-[2-메틸-1-(2-트리플루오로
메틸
-페녹시)-
프로필
]-모르폴린 (58C)
화합물 58C ( 실시예 17C)를 무수 디클로로메탄 (10 ml)중 57C (0.21 g, 0.53 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 0.45 g, 1.5 mmol, 3 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.11 ml, 1.06 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 2C에 따라 무색 오일 (0.147 g, 92% 수율)로서 수득하였다;
하기 실시예는 상기 화학식 ID의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
반응식 1D - 중간체의 제조
1-페닐-3,4-디히드로- 1H -퀴놀린-2-온 (2 Da)
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1 Da) (1.47 g. 10 mmol), K2CO3 (2.9 g, 21 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (240 ㎕, 2 mmol) 및 브로모벤젠 (3.16 mL, 30 mmol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하 125 ℃에서 5분 동안 가열하여 반응 혼합물을 탈산소화하였다. 요오드화구리 (I) (380 mg, 2 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 125 ℃에서 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 붓고, 물로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 에테르 (100 mL)로 처리하고, 냉각 (빙욕조)시키고, 여과시켜 생성물 (1.77 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
6-
플루오로
-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (2Db)
6-플루오로-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1Db) (617 mg, 3.7 mmol) 및 4-브로모톨루엔 (1.91 g, 11 mmol)을 사용하여 (2 Da)에 대한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하여 조 생성물을 수득하였으며, 자동 크로마토그래피(실리카) (0에서 60%로의 에틸 아세테이트＼시클로헥산 구배)를 이용하여 이를 정제함으로써 생성물 (880 mg, 92%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
3- 메틸 -1- 페닐 -3,4- 디히드로 - 1H -퀴놀린-2-온 (3 Da)
질소하 -78 ℃에서 무수 THF (40 mL) 중 (2 Da) (892 mg, 4 mmol)의 용액에 LiHMDS (4.4 mL, 헥산 중 1 M 용액, 4.4 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 정치시키고, 이어서 THF (1 mL) 중 메틸 요오다이드의 용액 (298 ㎕, 4.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 물 (2 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 100% 헥산에서 에틸 아세테이트＼헥산으로 3:10)로 정제하여 생성물 (667 mg, 70%)을 오일로서 수득하였다.
3-에틸-1-페닐-3,4-디히드로- 1H -퀴놀린-2-온 (3Db)
알킬화제로서 1-요오도에탄 (125 ㎕, 1.1 당량)을 사용하여 1.5 mmol 규모로 (3 Da)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (378 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-(3- 클로로 - 프로필 )-1-페닐-3,4-디히드로- 1H -퀴놀린-2-온 (4 Da)
질소하 -78 ℃에서 무수 THF (40 mL) 중 (2 Da) (892 mg, 4 mmol)의 용액에 LiHMDS (4.4 mL, 헥산 중 1 M 용액, 4.4 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 정치시키고, 이어서 THF (1 mL) 중 1-브로모-3-클로로프로판 (405 ㎕, 4.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 물 (2 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물 (1.2 g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-(3-
클로로
-
프로필
)-6-플루오로-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (4Db)
(2Db) (300 mg, 1.17 mmol)로부터 알킬화제로서 1-브로모-3-클로로프로판 (140 ㎕, 1.4 mmol)을 사용하여 (4 Da)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (399 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-(2- 클로로 -에틸)-1- 페닐 -3,4- 디히드로 - 1H -퀴놀린-2-온 (4Dc)
(2 Da) (892 mg, 4.0 mmol)로부터 알킬화제로서 1-브로모-2-클로로에탄 (365 ㎕, 4.4 mmol)을 사용하여 (4 Da)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (1 g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-(3- 클로로 - 프로필 )-3-메틸-1-페닐-3,4-디히드로- 1H -퀴놀린-2-온 (5 Da)
(3 Da) (462 mg, 1.95 mmol)로부터 알킬화제로서 1-브로모-3-클로로프로판 (270 ㎕, 2.7 mmol)을 사용하여 (4 Da)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (650 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-(3- 클로로 - 프로필 )-3-에틸-1-페닐-3,4-디히드로- 1H -퀴놀린-2-온 (5Db)
(3Db) (378 mg, 1.5 mmol)로부터 알킬화제로서 1-브로모-3-클로로프로판 (179 ㎕, 1.8 mmol)을 사용하여 (4 Da)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (528 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
반응식 1D -
실시예
실시예 1D: 3-(3-메
틸아미노
-
프로필
)-1-페닐-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온
(
6
Da
)
에탄올 (30 mL) 중 (4Da) (1.2 g, 4 mmol), 요오드화칼륨 (200 mg, 1.2 mmol) 및 40% 메틸아민의 수용액 (12 mL)을 질소하 100 ℃에서 3시간 동안 환류하 였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 정제용 LCMS로 정제하여 라세미체 500 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예 2D: 6-플루오로-3-(3-메
틸아미노
-
프로필
)-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온
(
6Db
)
조 화합물 (4Db) (399 mg)을 사용하여 (6 Da)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS로 정제하여 생성물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 3D: 3-(2-메
틸아미노
-에틸)-1-페닐-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (6Dc)
조 화합물 (4Dc) (1 g)을 사용하여 (6 Da)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (80 mg)를 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예 4D: 3-메틸-3-(3-메
틸아미노
-
프로필
)-1-페닐-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (7
Da
)
조 화합물 (5 Da) (650 mg)을 사용하여 (6 Da)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물 (198 mg)을 수득하였으며,이를 정제용 LCMS로 정제하였다. 이어서, 키랄 HPLC를 이용하여 정제된 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예
5D: 3-에틸-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-
페닐
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (7Db)
조 화합물 (5Db) (528 mg)을 사용하여 (6Da)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물 (105 mg)을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS로 정제하였다. 이어서, 키랄 HPLC를 이용하여 정제된 라세미체를 그의 개별 거울상이성질 체로 분리하였다.
반응식 2D - 중간체의 제조
1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (2Dc)
1,4-디옥산 (30 mL) 중 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1Da) (4.41 g. 30 mmol), K2CO3 (8.7 g, 63 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (720 ㎕, 2 mmol) 및 4-브로모톨루엔 (15.4 g, 90 mmol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하 125 ℃에서 5분 동안 가열하여 반응 혼합물을 탈산소화하였다. 요오드화구리 (I) (1.14 g, 2 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 125 ℃에서 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 에테르 (200 mL)로 처리하고, 냉각 (빙욕조)시키고 여과시켜 생성물 (6.2 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-페닐-3-
프로필
-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (3Dc)
(2 Da) (669 mg, 3 mmol)로부터 알킬화제로서 1-요오도프로판 (352 ㎕, 1.2 당량)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (780 mg)을 다음 단계에 서 바로 사용하였다.
3-에틸-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (3
Dd
)
(2Dc) (711 mg, 3 mmol)로부터 알킬화제로서 1-요오도에탄 (265 ㎕, 1.2 당량)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (800 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-프로필-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (3De)
(2Dc) (711 mg, 3 mmol)로부터 알킬화제로서 1-요오도프로판 (352 ㎕, 1.2 당량)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (840 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-부틸-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (3
Df
)
(2Dc) (711 mg, 3 mmol)로부터 알킬화제로서 1-요오도부탄 (354 ㎕, 1.1 당량)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (806 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-이소프로필-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (3Dg)
(2Dc) (711 mg, 3 mmol)로부터 알킬화제로서 2-요오도프로판 (330 ㎕, 1.1 당량)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 (790 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-알릴-3-에틸-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (11Db)
질소하 -78 ℃에서 무수 THF (30 mL) 중 (3 Dd) (800 mg, 2.7 mmol)의 용액에 LiHMDS (3 mL, 헥산 중 1 M 용액, 3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합 물을 -78 ℃에서 30분 동안 정치시키고, 이어서 THF (1 mL) 중 알릴 브로마이드 (280 ㎕, 3.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 물로 켄칭시키고 (2 mL), 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물 (920 mg)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-에틸-3-(3-히드록시프로필)-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (12Db)
질소하 0 ℃에서 무수 THF (25 mL) 중 (11Db) (732 mg, 2.4 mmol)의 용액에 9-BBN (12 mL, THF 중 0.5M 용액, 6 mmol, 2.5 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 황색 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 에탄올 (3 mL)에 이어 수성 NaOH (1.8 mL, 3N 용액)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 최종적으로, 내부 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서 수성 H2O2 (1.8 mL, 37% 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 90분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 자동 크로마토그래피 (실리카) (0에서 60% 에틸 아세테이트＼시클로헥산 구배)로 정제하여 (12Db) (540 mg, 70%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
반응식 2D -
실시예
실시예
6D: 3-에틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2- 온 (13Db)
질소하 0 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중 (12Db) (540 mg, 1.67 mmol) 및 트리에틸아민 (350 ㎕, 2.5 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (142 ㎕, 1.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 메실레이트 (670 mg, 100%)를 에탄올 (10 mL) 및 수성 40% 메틸아민 (5 mL) 중에 용해시키고, 질소하 65 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 SCX-2로 정제하여 라세미체 384 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 각 거울상이성질체를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 최소 부피의 가온 메탄올 중에 용해된 1 당량의 D-타르타르산으로 처리하였다. 생성된 용액을 농축하고, 고체를 진공하에서 건조 시켜 아민의 D-타르트레이트 염을 수득하였다.
실시예
7D: 3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-
페닐
-3-프로필-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (13
Da
)
(3Dc) (780 mg, 2.9 mmol)로부터 상기 (3 Dd 내지 13Db)에 기재된 동일한 일련의 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 233 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 상기 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하고, 각 거울상이성질체를 (13Db)에 기재된 바와 같이 그의 D-타르트레이트 염으로 전환하였다.
실시예 8D: 3-(3-메
틸아미노
-
프로필
)-3-
프로필
-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린- 2-온 (13Dc)
(3De) (840 mg, 2.6 mmol)로부터 상기 (3 Dd 내지 13Db)에 기재된 동일한 일련의 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 393 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 상기 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하고, 각 거울상이성질체를 (13Db)에 기재된 바와 같이 그의 D-타르트레이트 염으로 전환하였다.
실시예
9D: 3-부틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (13
Dd
)
(3 Df) (790 mg, 2.7 mmol)로부터 상기 (3 Dd 내지 13Db)에 기재된 동일한 일련의 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 334 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 상기 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하고, 각 거울상이성질체를 (13Db)에 기재된 바와 같이 그의 D-타르트레이트 염으로 전환하였다.
실시예
10D: 3-이소프로필-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (13De)
(3Dg) (806 mg, 2.89 mmol)로부터 상기 (3 Dd 내지 13Db)에 기재된 동일한 일련의 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 307 mg를 수득하였다.
실시예
11D: 6-클로로-3-에틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (13
Df
)
(1Dc)로부터 상기에 기재된 동일한 일련의 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 205 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 상기 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하고, 각 거울상이성질체를 (13Db)에 기 재된 바와 같이 그의 D-타르트레이트 염으로 전환하였다.
실시예
12D: 6-
클로로
-1-(4-
클로로
-
페닐
)-3-에틸-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디
히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (13Dg)
(1Dc)로부터 상기에 기재된 동일한 일련의 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 222 mg을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS로 정제하였다.
반응식 3D - 중간체의 제조
1-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (14D)
공기 교반기 및 패들, 온도계, 질소 버블러 및 등압 적하 깔때기(pressure equalising dropping funnel)가 장착된 5 L의 플랜지(flange)목 플라스크에 수소화나트륨 (25.5 g, 60% 오일 분산액, 0.637 mol) 및 40-60 석유 에테르 (100 ml)를 충전하였다. 혼합물을 간단히 교반하고, 이어서 질소하에서 침강시켰다. 상등액 액체를 경사분리한 후에, 상기 용기에 디메틸포름아미드 (2 L)을 충전하였다. 잘 교반된 현탁액을 외부 빙욕조를 이용하여 7-8 ℃로 냉각시켰다. 이어서 무수 디메틸포름아미드 (500 ml) 중 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1a) (73.6 g, 0.5 mole)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 7-8 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메톡시벤질 클로라이드 (102 g, 0.65 mole, 1.3 당량)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 미만에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 얼음/물 (2.5 L)로 켄칭시키고, 외부 빙욕조를 이용하여 15 ℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과하여 단리하고, 물로 세척하였다. 진공하 40 ℃에서 밤새 건조시켜 생성물(113.4 g, 85%)을 수득하였다 .
1-(4-
메톡시
-벤질)-3-
메틸
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (15D)
질소하 -78 ℃에서 무수 THF (400 mL) 중 (14) (20 g, 75 mmol)의 용액에 LiHMDS (78.6 mL, 헥산 중 1 M 용액, 78.6 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 정치시키고, 이어서 THF (5 mL) 중 메틸 요오다이드 (5.13 mL, 83 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물 (21 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-알릴-1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (16Db)
질소하 -78 ℃에서 무수 THF (400 mL) 중 (15D) (20.5 g, 73 mmol)의 용액에 LiHMDS (80 mL, 헥산 중 1 M 용액, 80 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 정치시키고, 이어서 THF (5 mL) 중 알릴 브로마이드 (7.6 mL, 87 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물 (23.9 g, 100%)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-(3-히드록시-프로필)-1-(4-
메톡시
-벤질)-3-
메틸
-3,4,4a,8a-
테트라히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (17Db)
질소하 0 ℃에서 무수 THF (400 mL) 중 (16Db) (23.9 g, 74 mmol)의 용액에 9-BBN (370 mL, THF 중 0.5 M 용액, 185 mmol, 2.5 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 황색 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 에탄올 (95 mL)에 이어 수성 NaOH (60 mL, 3N 용액)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 최종적으로, 내부 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서 수성 H2O2 (60 mL, 37% 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 90분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 자동 크로마토그래피 (실리카) (0에서 80%로의 에틸 아세테이트＼시클로헥산 구배)로 정제하여 생성물 (21.3 g, 84%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-3-(3-메 틸아미노 - 프로필 )-3,4,4a,8a-테트라히드로- 1H -퀴놀린-2-온 (18Db)
질소하 0 ℃에서 무수 THF (450 mL) 중 (17Db) (18 g, 53 mmol) 및 트리에틸아민 (11.1 mL, 79 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (4.52 mL, 58 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 메실레이트 (22 g, 99%)를 에탄올 (500 mL) 및 수성 40% 메틸아민 (200 mL) 중에 용해시키고, 질소하 65 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 조 생성물 (17.8 g, 96%)을 수득하였다.
메틸
-[3-(3-
메틸
-2-옥소-1,2,3,4,4a,8a-
헥사히드로
-퀴놀린-3-일)-프로필]-카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (19Db)
트리플루오로아세트산 (250 mL) 중 (18Db) (17.8 g, 50.5 mmol) 및 아니솔 (5.5 mL, 50.5 mmol)의 용액을 질소하 65 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 메탄올 (10 mL)중에 용해시켰다. 상기 메탄올 용액을 SCX-2 컬럼 (300 g, 메탄올로 예비-세척함)에 적용시키고, 용액이 무색 이 될 때까지 상기 컬럼을 메탄올 (약 1 L)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 (500 mL) 중 2 N NH3로 용출하고, 염기성 용액을 농축하여 3-메틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (9 g, 77%)을 수득하였다. 0 ℃에서 무수 THF (350 mL) 중 상기 아민 (8.6 g, 37 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.34 g, 97%, 50.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 물 (200 mL)에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물 (12.26 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
메틸
-[3-(2-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-퀴놀린-3-일)-프로필]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (19
Da
)
(14D)로부터 상기 기재된 동일한 일련의 합성 반응을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
[3-(6-
클로로
-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-
일
)-
프로필
]-메틸-카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (20
Da
)
0 ℃에서 무수 DMF (25 mL) 중 (19 Da) (2.75 g, 8.6 mmol)의 용액에 무수 DMF (3 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (1.17 g, 8.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물 (3 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
반응식 3D -
실시예
실시예
13D: 3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Da
)
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 (19 Da) (100 mg. 0.31 mmol), K2CO3 (92 mg, 0.66 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (8 ㎕, 0.06 mmol) 및 4-브로모톨루엔 (162 mg, 0.94 mmol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하 125 ℃에서 5분 동안 가열하여 반응 혼합물을 탈산소화하였다. 요오드화구리 (I) (12 mg, 0.06 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 125 ℃에서 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 자동 크로마토그래피 (실리카) (0에서 80%로의 에틸 아세테이트＼시클로헥산 구배)로 정제하여 Boc 보호된 생성물 (70 mg, 54%)을 수득하였다. DCM (2 mL) 중 상기 물질 (70 mg, 0.17 mol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (197 ㎕, 2.55 mmol, 15 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 NaHCO3 (20 mL)에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 조 생성물을 SCX-2로 정제하여 라세미체 (40 mg, 75%)를 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하 였다.
실시예
14D: 6-
클로로
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Dn
)
(20 Da) (132 mg, 0.29 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (86 mg)을 수득하였다.
실시예
15D: 1-(3-
플루오로페닐
)-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21Db)
(19 Da) (200 mg, 0.63 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절 차을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (83 mg)을 수득하였다.
실시예
16D: 1-(4-클로로페닐)-3-(3-메틸아미노-프로필)-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21Dc)
(19 Da) (122 mg, 0.38 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2로 정제하여 라세미체 (70 mg)를 수득하였다.
실시예
17D: 1-(3,4-
디클로로페닐
)-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Dd
)
(19 Da) (150 mg, 0.47 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2 로 정제하여 라세미체 (111 mg)를 수득하였다.
실시예
18D: 1-(3-
클로로페닐
)-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21De)
(19 Da) (200 mg, 0.63 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2로 정제하여 라세미체 (138 mg)를 수득하였다.
실시예 19D: 1-(4-플루오로
페닐
)-3-(3-메
틸아미노
-
프로필
)-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Df
)
(19 Da) (200 mg, 0.63 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2 로 정제하여 라세미체 (48 mg)를 수득하였다.
실시예
20D: 1-(4-에틸페닐)-3-(3-메틸아미노-프로필)-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21Dg)
(19 Da) (148 mg, 0.46 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (61 mg)를 수득하였다.
실시예
21D: 3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-p-
톨릴
-3,4-
디히드로
-1H-퀴놀린-2-온 (21
Dh
)
(19Db) (806 mg, 2.89 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체를 수득하였다. 키랄 HPLC를 이용하여 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예
22D: 1-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드로
-
1H
- 퀴놀린-2-온 (21
Di
)
(19Db) (100 mg, 0.30 mmol)로부터 (21Da)에 대해 기재된 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (97 mg)를 수득하였다.
실시예
23D: 1-(3,4-
디플루오로페닐
)-3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드
로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Dj
)
(19Db) (100 mg, 0.30 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2로 정제하여 라세미체 (100 mg)를 수득하였다.
실시예
24D: 3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-
m
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Dk
)
(19Db) (100 mg, 0.30 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2 로 정제하여 라세미체 (90 mg)를 수득하였다.
실시예
25D: 1-(3,5-
디플루오로페닐
)-3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드
로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21Dl)
(19Db) (100 mg, 0.30 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2로 정제하여 라세미체 (95 mg)를 수득하였다.
실시예
26D: 6-클로로-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-페닐-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (21Dm)
(20 Da) (285 mg, 0.8 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS로 정제하여 라세미체 (62 mg)를 수득하였다.
실시예
27D: 6-
클로로
-1-(4-
클로로페닐
)-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히드로
-
1H
-퀴놀린-2-온 (21Do)
(20 Da) (160 mg, 0.45 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS로 정제하여 라세미체 (52 mg)를 수득하였다.
실시예
28D: 6-클로로-3-메틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-
p
-톨릴-3,4-디히드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Dp
)
(20Db) (490 mg, 1.34 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (470 mg)를 수득하였다. 키랄 HPLC 를 이용하여 라세미체를 그의 개별 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예
29D: 6-
클로로
-1-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-3,4-
디히
드로-
1H
-퀴놀린-2-온 (21
Dq
)
(20Db) (490 mg, 1.34 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 라세미체 (425 mg)를 수득하였다.
실시예
30D: 3-메틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-티오펜-2-일-3,4-디히드로-1H-
퀴놀린
-2-온 (22
Da
)
(19Db) (200 mg, 0.60 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2 로 정제하여 라세미체 (125 mg)를 수득하였다.
실시예
31D: 3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-1-티오펜-3-일-3,4-
디히드로
-1H-퀴놀린-2-온 (22Db)
(19Db) (200 mg, 0.60 mmol)로부터 (21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SCX-2-2로 정제하여 라세미체 (128 mg)를 수득하였다.
반응식 4D - 중간체의 제조
{3-[1-(4-
메톡시
-벤질)-3-
메틸
-2-옥소-6-
페닐
-1,2,3,4-
테트라히드로
-퀴놀린-3-일]-프로필}-메틸-카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (23D)
단계 (i)
수소화나트륨 (340 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 8.55 mmol, 1.3 당량)을 일정 분량씩 0 ℃에서 DMF (40 mL) 중 (20Dc) (2.7 g. 6.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 정치시키고, 이어서 DMF (1 mL) 중 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.16 mL, 8.55 mmol, 1.3 당량)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 1시간 후에 에틸 아세테이트 (200 mL)에 붓고, 물 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 자동 크로마토그래피 (실리카) (0에서 80%로의 에틸 아세테이트＼시클로헥산 구배)로 정제하여 4-메톡시벤질 보호된 6-브로모 전구체 (2.2 g, 63%)를 수득하였다.
단계 (ii)
단계 (i)로부터의 생성물 (100 mg, 0.23 mmol), 페닐보론산 (85 mg, 0.70 mmol, 3 당량), K2CO3 (138 mg, 1 mmol, 4.3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.009 mmol, 0.04 당량)를 에탄올 (1 mL) 및 물 (0.6 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물 (23D) (120 mg, 98%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
메틸
-[3-(3-
메틸
-2-옥소-6-
페닐
-1,2,3,4-
테트라히드로
-퀴놀린-3-일)-프로필]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
단계 (iii) 및 (iv)
트리플루오로아세트산 (2.3 mL) 중 (23D) (120 mg, 0.23 mmol) 및 아니솔 (25 ㎕, 0.23 mmol)의 용액을 질소하 65 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼 합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 메탄올 용액을 SCX-2 컬럼 (5 g)에 적용시키고, 컬럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 N Et3N로 용출하고, 염기성 용액을 농축하여 3-메틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-6-페닐-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (72 mg, 100%)을 수득하였다. 무수 THF (2 mL) 중 상기 아민 (72 mg, 0.23 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (53 mg, 97%, 0.24 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (10 mL)에 부어 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 Boc 보호된 전구체 (95 mg, 100%)를 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
반응식 4D -
실시예
실시예
32D: 3-
메틸
-3-(3-
메틸아미노
-프로필)-6-
페닐
-1-
p
-
톨릴
-3,4-
디히드로
-1H-퀴놀린-2-온 (24D)
상기 Boc 보호된 전구체 (95 mg, 0.23 mmol)로부터 상기 (19 Da 내지 21 Da)에 대해 기재된 동일한 2-단계 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조함으로써 조 생성 물을 수득하였으며, 이를 SCX-2로 정제하여 라세미체 (53 mg)를 수득하였다.
하기 실시예는 상기 화학식 IE의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
중간체의 제조
1,1-디메틸에틸 (3
S
)-3-
아미노피롤리딘
-1-
카르복실레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
고체 디tert-부틸디카르보네이트 (38.8 g, 178 mmol)를 일정 분량씩 15분에 걸쳐 무수 디클로로메탄 (300 mL) 중 (3R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (20 g, 162 mmol), 트리에틸아민 (24.8 mL, 178 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (20 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 수성 시트르산, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (20:80에서 60:40)로 용출하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
b) 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-피롤리딘-1-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (5.26 mL, 68 mmol)을 5분에 걸쳐 디클로로메탄 (250 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.6 g, 56.7 mmol) 및 트리에틸아민 (11.8 mL, 85 mmol)의 교반된 용액에 -10 ℃에서 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로 (25:75에서 50:50)로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
c) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아지도피롤리딘-1-카르복실레이트
나트륨 아지드 (4.4 g, 67.4 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (75 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-피롤리딘-1-카르복실레이트 (14.3 g, 54 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 65 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물, 이어서 염수로 추가로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 에테르/시클로헥산 (20:80에서 40:60)로 용출하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
d) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (150 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아지도피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.0 g, 2.97 mmol)와 탄소 상 5% 팔라듐 (0.70 g)의 혼합물을 파르 기구 내 65 p.s.i.에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 생성된 표제 화합물을 추가 의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
1,1-디메틸에틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 (3S)-피롤리딘-3-올로부터 상기 기재된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
1,1-디메틸에틸 (3
S
)-3-[(1-
메틸에틸
)아미노]-
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
메탄올 (75 mL) 및 아세톤 (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g)와 탄소 상 5% 팔라듐 (0.35 g)의 혼합물을 파르 기구 내 65 p.s.i.에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 생성된 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 적절한 알데히드 또는 케톤으로 환원성 알킬화하여 하기의 2급 아민을 유사하게 제조하였다:
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(시클로펜틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(시클로헥실메틸)아미노]-피롤리딘-1-카르복실레이트
1,1-
디메틸에틸
(3S)-3-({[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]-메틸}아미노)피롤리딘-1-
카르복실레이트
방법 A
a) (3S)-N-{(E)-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}-피롤리딘-3-아민
딘 앤드 스타르크(Dean and Stark) 기구를 이용하여 3(S)-피롤리딘-3-아민 (0.45 g, 5.2 mmol) 및 트리플루오로메틸벤즈알데히드 (0.87 g, 5.0 mmol), 4-톨루엔술폰산의 결정 및 톨루엔을 1일 동안 교반하면서 환류하였다. 용액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (M+H = 243)을 갈색 오일로서 수득하였다.
b) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({(E)-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸리덴}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
(3S)-N-{(E)-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}-피롤리딘-3-아민 (1.21 g, 5 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 디-tert -부틸 디카르보네이트 (1.1 g, 5.05 mmol)에 이어 DMAP (60 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 질소하 4시간 동안 교반한 후에, 용액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (M + H = 343)을 갈색 오일로서 수득하였다.
c) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({(E)-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸리덴}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.71 g, 5 mmol)를 에탄올 (60 mL) 중 탄소 상 5% 팔라듐 (250 mg)의 존재하에 65 psi에서 수소화하였다. 3.5시간 후에, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 시클로헥산 중 10% 에틸 아세테이트 (10:90에서 50:50)로 용출하는 실리카 상에서 자동 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (1.0 g, 58%; M + H = 345)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 B
a) (3S)-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피롤리딘-3-아민
파르 수소화 반응기를 이용하여 3(S)-피롤리딘-3-아민 (4 g, 46.5 mmol), 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (9.1 g, 46.5 mmol), 탄소 상 5% 팔라듐 (0.4 g) 및 에탄올 (150 mL)의 혼합물을 60 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS: [M+H] = 245.
b) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
(3S)-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피롤리딘-3-아민 (12 g, 49.2 mmol)을 디클로로메탄 (120 mL) 중에 용해시키고, 이어서 디-tert -부틸 디카르보네이트 (10.7 g, 49.2 mmol) 및 DMAP (40 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 질소하에서 1일 동안 교반한 후에, 용액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 시클로헥산 중 에틸 아세테이트 (0:100에서 40:60)로 용출하는 실리카 상에서 자동 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+H] = 345.
1,1-디메틸에틸 (3
S
)-3-({[4-
플루오로
-2-(
트리플루오로메틸
)-
페닐
]
메틸
}아미노)
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g) 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5.15 g, 26.8 mmol)를 메탄올 중에 실온에 서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 (1.62 g, 26.8 mmol)를 일정 분량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 메탄올 세척한 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트(Isolute™) SCX-2) 상에 흡착시켰다. 염기성 성분을 메탄올 중 7 N 암모니아로 용출하여 컬럼으로부터 회수하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하여 원하는 화합물을 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 에틸 아세테이트/이소-헥산 (0:100에서 40:60)로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 적절한 벤즈알데히드로 환원성 알킬화하여 하기 2급 아민을 유사하게 제조하였다:
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(3,5-디클로로-페닐)메틸]-아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐)메틸]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메틸]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트.
실시예
1E: (3
S
)-
N
-(1-
메틸에틸
)-
N
-{[3,5-
디클로로페닐
]-
메틸
}
피롤리딘
-3-아민
D
-
타르트레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-((1-메틸에틸)-{[3,5-디클로로페닐]메틸}아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트
질소 분위기하 실온에서 트리메틸오르토포르메이트 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.4 mmol) 및 3,5-디클로로벤즈알데히드 (1.53 g, 8.77 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.3 g, 6.1 mmol)를 일정 분량씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 수성 포화 탄산수소나트륨/디클로로메탄 혼합물 중에 용해시켰다. 수성 층을 추가로 디클로로메탄 (3X)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발 건조시켰다. 생성된 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™SCX-2)를 통해 여과하였다. 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 컬럼으로부터 회수하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축하여 원하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) (3S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[3,5-디클로로페닐]메틸}-피롤리딘-3-아민 D-타르트레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-((1-메틸에틸)-{[3,5-디클로로페닐]메틸}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.36 g, 3.51 mmol)를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물 (10 mL, 2:1) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에서 농축하고, MeOH 중에 재용해시켰다. 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2)를 통해 상기 용액을 여과하였다. 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하고, 추가로 UV 안내 정제용-LC로 정제하였다. 원하는 화합물을 상기 기재된 바와 같이 양이온성 이온 교환 수지를 통해 산성 정제용-LC 이동상으로부터 단리하였다. 진공하에서 증발시킨 후에 잔사를 고온 시클로헥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 상기에 최소량의 고온 이소프로판올 중에 용해시킨 등몰량의 D-타르타르산 (450 mg)을 첨가하였다. 용액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-피롤리딘-1-카르복실레이트를 적절한 치환된 벤즈알데히드로 환원성 알킬화하여 하기 실시예를 상기 실시예 1E에 기재된 바와 같이 유사하게 제조하였다:
실시예 2E: (3
S
)-
N
-(1-메
틸에틸
)-
N
-{[2-(메
틸티오
)페닐]메틸}-피롤리딘-3-아민 푸 마레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(시클로헥실메틸)아미노]-피롤리딘-1-카르복실레이트를 적절한 치환된 벤즈알데히드로 환원성 알킬화하여 하기 실시예를 상기 실시예 1E에 기재된 바와 같이 유사하게 제조하였다:
실시예
3E: (3
S
)-
N
-(
시클로헥실메틸
)-
N
-{[2-(
메틸티오
)
페닐
]-
메틸
}
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예
4E: (3
S
)-
N
-(
시클로헥실메틸
)-
N
-[(2-
플루오로페닐
)
메틸
]-
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예
5E: (3
S
)-
N
-[(2-
클로로페닐
)
메틸
]-
N
-(
시클로헥실메틸
)-
피롤리딘
-3-아민
푸 마레이트
실시예
6E: (3
S
)-
N
-(
시클로헥실메틸
)-
N
-({2-[l-(
메틸에틸
)
옥시
]-
페닐
}
메틸
)
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예 7E: (3
S
)-
N
-{[5-플루오로-2-(트리플루오로
메틸
)페닐]메틸}-
N
-(테트라히드로-2
H
-피란-4-일)피롤리딘-3-아민
D
-
타르트레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
순수한 테트라히드로-4H-피란-4-온 (18.7 g, 100 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (26.1 g, 140.1 mmol)를 함께 20분 동안 교반한 다음 무수 디클로로에탄 (140 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 질소하에서 0 ℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (59.2 g, 281 mmol)을 일정 분량씩 첨가하면서 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 5일 동안 교반한 후에 반응 용액을 빙냉 수성 탄산수소나트륨 용액 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시 키고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중 메탄올 (0:100에서 30:70)로 용출하는 실리카 상에서 자동 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
b) (3S)-N-{[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-아민 D-타르트레이트
무수 디클로로에탄 (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 4.2 mmol) 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (4.56 g, 23.8 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.86 g, 18.3 mmol)를 일정 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 교반하고, 반응 진행을 MS로 추적하였다. 2일 후에 시약 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.98 g, 5.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.00 g, 14.2 mmol)를 첨가하고, 추가 2일 후에 반응이 완료되었다. 반응 용액을 빙냉 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 상에 조심스럽게 붓고, PTFE 소수성 프릿을 통해 여과하였다. 유기 상을 진공하에서 농축하고, 잔사를 메탄올 중에 재용해시켰다. 상기 메탄올성 용액을 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2)를 통해 여과하고, 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하였다. 진공하에서 농축한 후에, 잔사를 디클로로메탄/트리플루오 로-아세트산 (2:1)중에 재용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 메탄올 중에 재용해시켰다. 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2)를 통해 상기 메탄올성 용액을 여과하고, 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하였다. 조 생성물을 UV 안내 정제용-LC로 정제하고, 원하는 화합물을 상기 기재된 바와 같이 양이온성 이온 교환 수지를 통해 산성 정제용-LC 이동상으로부터 수집하였다. 염기성 생성물을 고온 시클로헥산 중에 용해시키고, 상기에 최소량의 고온 이소프로판올 중에 용해시킨 등몰량의 D-타르타르산을 첨가하였다. 용액을 밤새 냉각시키고, 다음 날 생성된 고체를 여과 제거하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 적절한 벤즈알데히드로부터 하기 실시예를 상기 실시예 7E에 기재된 바와 같이 유사하게 제조하였다:
실시예 8E: (3
S
)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]메틸}-
N
-(테트라히드로-2
H
-피란-4- 일)피롤리딘-3-아민 반-
D
-
타르트레이트
실시예 9E: (3
S
)-
N
-(1-메
틸에틸
)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)-5-플루오로페닐]메틸}피롤리딘-3-아민
푸마레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-((1-메틸에틸)-{[2-(트리플루오로메틸)-5-플루오로페닐]메틸}아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(1-메틸에틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.34 g, 1.5 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-5-플루오로벤질 브로마이드 (0.58 g, 2.25 mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.41 g, 3 mmol)와 함께 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (0:100에서 10:90)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
b) (3S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[2-(트리플루오로메틸)-5-플루오로페닐]메틸}피롤리딘-3-아민 푸마레이트
트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (8 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-((1-메틸에틸)-{[2-(트리플루오로메틸)-5-플루오로페 닐]-메틸}아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX-2 이온 교환 카트리지 상에 흡착시켰다. 초기에 메탄올로 세척한 후에, 생성물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출하고, 수십한 분획물을 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올 중 푸마르산 (1 당량)을 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 고무를 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과 분리하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 미세결정질 고체로서 수득하였다.
상기 단계 b)에서 적절한 치환된 벤질 브로마이드를 사용하여 하기 실시예를 실시예 9E에 기재된 바와 같이 유사하게 제조하였다:
실시예
10E: (3
S
)-
N
-([1,1'-비페닐]-2-
일메틸
)-
N
-(1-
메틸에틸
)-
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예 11E: 메틸 ((3
S
)-피롤리딘-3-일{[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]-메틸}아미노)아세테이트
D
-
타르트레이트
60% 수소화나트륨 오일 분산액 (39 mg, 0.95 mmol)을 DMF (5 mL) 중 1,1-디메 틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.73 mmol)에 첨가하였다. 질소하 50 ℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 메틸 브로모아세테이트 (123 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 밤새 가열한 후에, 과량의 물을 첨가하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 상기 에테르를 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 오일 (460 mg)을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 1일 동안 교반한 후에, 용액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 정제용 LCMS를 이용하여 상기 오일을 정제함으로써 생성물을 아세테이트 염으로서 수득하였으며, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2) 상에서 흡착시키고, 메탄올 중 2 N 암모니아로 염기성 분획물을 용출함으로써 상기 생성물을 유리 염기로 전환하였다. 생성된 오일을 D-타르타르산 염 (에탄올/ 디에틸 에테르로부터 결정화함)으로 전환하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 2-메틸프로판알데히드로 먼저 환원성 알킬화한 다음 적절한 벤즈알데히드로 제2 환원성 알킬화하고, 후속적으로 탈보호하여 하기 실시예를 제조하였다.
실시예
12E: (3
S
)-
N
-{[2-(
메톡시
)
페닐
]
메틸
}-
N
-(2-
메틸프로필
)
피롤리딘
-3-아민
푸 마레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 적절한 알데히드 또는 케톤으로 환원성 알킬화하고, 후속적으로 탈보호하여 하기 실시예을 제조하였다.
실시예
13E: (3
S
)-
N
-(1-메틸에틸)-
N
-{[2-(트리플루오로메틸)-
페닐
]메틸}피롤리딘-3-아민 푸마레이트
실시예
14E: (3
S
)-
N
-에틸-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
메틸
}-
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예
15E: (3
S
)-
N
-프로필-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
메틸
}-
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예 16E: (3
S
)-
N
-(시클로헥실
메틸
)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)-페닐]메틸}피롤리딘-3-아민
푸마레이트
실시예
17E: (3
S
)-
N
-부틸-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
메틸
}-
피롤리딘
-3-아민
푸마레이트
실시예 18E: (3
S
)-
N
-(2-에틸부틸)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]-메틸}피롤리딘-3-아민
세스퀴푸마레이트
실시예 19E: (3
S
)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]메틸}-
N
-(3,3,3-트리플루오로
프로
필)피롤리딘-3-아민
푸마레이트
실시예
20E: (3
S
)-
N
-(푸란-2-
일메틸
)-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-
메틸
}
피롤리
딘-3-아민
D
-
타르트레이트
실시예 21E: (3
S
)-
N
-[3-(메
틸티오
)
프로필
]-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)-페닐]메틸}피롤리딘-3-아민
D
-
타르트레이트
실시예 22E:
N
-(페닐메
틸
)-
N
-[(3
S
)-피롤리딘-3-
일
]-
N
-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민
푸마레이트
실시예 23E: (3
S
)-
N
-{[2-(메
틸옥시
)페닐]메틸}-
N
-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메 틸}피롤리딘-3-아민
푸마레이트
실시예
24E: (3
S
)-
N,N
-bis{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
메틸
}-
피롤리딘
-3-아민 푸마
레이트
하기 실시예는 상기 화학식 IF의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
중간체의 제조
1,1-디메틸에틸 (3
S
)-3-
아미노피페리딘
-1-
카르복실레이트
e) 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
고체 디tert-부틸디카르보네이트 (26.6 g, 122 mmol)을 일정 분량씩 15분에 걸쳐 무수 디클로로메탄 (300 mL) 중 (3R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (15.25 g, 111 mmol), 트리에틸아민 (30.9 mL, 222 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (50 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 수성 시트르산, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (20:80에서 80:20)로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
f) 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-피페리딘-1-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (9.56 mL, 124 mmol)을 디클로로메탄 (300 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (20.7 g, 103 mmol) 및 트리에틸아민 (21.5 mL, 154 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (20:80에서 50:50)로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
g) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아지도피페리딘-1-카르복실레이트
나트륨 아지드 (7.65 g, 118 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (120 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-피페리딘-1-카르복실레이트 (21.9 g, 78.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 70 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 이어서 염수로 추가로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (10:90에서 50:50)로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
h) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (100 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (7.5 g)와 탄소 상 10% 팔라듐 (0.75 g)의 혼합물을 파르 기구 내 70 p.s.i.에서 16시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 생성된 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
2-(
브로모메틸
)-4-
플루오로
-1,1'-비페닐
a) 메틸 5-플루오로-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]-옥시}벤조에이트
5-플루오로살리실산 메틸 에스테르 (28.2 g, 166 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (165 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 수소화나트륨 (오일 중 60%) (7.30 g, 1.1 당량)을 일정 분량씩 0 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하고, 이어서 N-페닐 트리플루오로메탄술폰이미드 (62.8 g, 1.05 당량)을 일정 분량씩 30분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 이어서 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (10:90에서 40:60)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
b) 메틸 4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
아세트산팔라듐 (635 mg, 0.05 당량), 트리시클로헥실-포스핀 (952 mg, 0.06 당량), 플루오르화칼륨 (10.85 g, 3.3 당량) 및 페닐 보론산 (7.6 g, 1.1 당량)을 무수 THF (150 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. THF (20 mL) 중 메틸 5-플루오로-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (17.12 g, 56.7 mmol)의 용액을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (3:97에서 10:90)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
c) (4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메탄올
THF (20 mL) 중 메틸 4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트 (3 g, 13.1 mmol)의 용액을 0 ℃에서 THF (30 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 펠렛 (1 g, 26 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 질소하 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 물, 이어서 1N 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가함으로써 초과량 리튬 알루미늄 히드라이드를 파괴하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 (2:98에서 25:75)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
d) 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1,1'-비페닐
트리페닐포스핀 디브로마이드 (35.5 g, 2 당량)을 한번에 클로로포름 (250 mL) 중 (4-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메탄올 (8.5 g, 42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (0:100에서 30:70)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 1F: (3
S
)-
N
-(2-메
틸프로필
)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)-페닐]메틸}피페리딘-3-아민,
푸마레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
파르 수소화 반응기를 이용하여 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5 mmol), 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (0.87 g, 5 mmol), 탄소 상 5% 팔라듐 (0.35 g) 및 에탄올 (40 mL)을 60 psi에서 2.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (0:100에서 75:25)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
b) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-((2-메틸프로필){[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.23 g, 1.08 mmol)를 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.19 g, 0.53 mmol), 이소부티르알데히드 (0.12 g, 1.6 mmol)및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 질소하 실온에서 1일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 메탄올 (6 mL)로 희석하고, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2) 상에 흡착시켰다. 카트리지를 메탄올 (25 mL)로 세척한 후에, 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하고, 용출액을 증발시켜 오일을 수득하였다.
c) (3S)-N-(2-메틸프로필)-N-{[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}피페리딘-3-아민, 푸마레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-((2-메틸프로필){[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.139 mg, 0.335 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 메탄올 중에 재용해시키고, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2)를 통해 여과하였다. 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하였다. 용출액을 진공하에서 증발시키고, 생성된 오일을 푸마르산 염 (에탄올/에테르로부터 결정화함)으로 전환하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
상기 실시예 1F에 기재된 바와 같이 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-({[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 적절한 알데히드 또는 케톤으로 환원성 알킬화하고, 후속적으로 탈보호함으로써 하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
실시예 2F: (3
S
)-
N
-(3,3-
디메틸부틸
)-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)-페닐]메틸}피페리딘-3-아민,
D
-
타르트레이트
실시예 3F: (3
S
)-
N
-시클로헥실-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]-메틸}피페리딘-3-아민,
D
-
타르트레이트
실시예 4F: (3
S
)-
N
-{[5-플루오로-2-(트리플루오로
메틸
)페닐]메틸}-
N
-테트라히드로-2
H
-피란-4-일피페리딘-3-아민,
L
-
타르트레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸-(3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 11 mmol), 4H-테트라히드로피란-4-온 (1.1 g, 11 mmol) 및 디클로로에탄 (40 mL)을 질소하 실 온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.9 g, 14 mmol)를 3회 분량으로 30분에 걸쳐 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 2 N NaOH 용액을 첨가하여 염기성이 되게 하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
b) (3S)-N-{[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-N-테트라히드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-아민, L-타르트레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로 환원성 알킬화하고, 이어서 탈보호하고, 상기 실시예 1 b) 및 c)에 기재된 바와 같이 그의 L-타르트레이트 염으로서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
상기 실시예 4F에 기재된 바와 같이 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트를 적절한 벤즈알데히드로 환원성 알킬화하고, 후속적으로 탈보호하여 하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
실시예 5F: (3
S
)-
N
-[(2-
클로로
-5-플루오로
페닐
)메틸]-
N
-테트라히드로-2
H
-피란-4-일 피페리딘-3-아민,
L
-
타르트레이트
실시예 6F: (3
S
)-
N
-([1,1'-비페닐]-2-
일메틸
)-
N
-테트라히드로-2
H
-피란-4-
일
피페리딘-3-아민,
세스퀴
-
L
-
타르트레이트
실시예 7F: (3
S
)-
N
-[(2-
클로로페닐
)메틸]-
N
-테트라히드로-2
H
-피란-4-
일피페리딘
-3-아민,
D
-
타르트레이트
실시예 8F: (3
S
)-
N
-테트라히드로-2
H
-피란-4-
일
-
N
-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-3-아민,
D
-
타르트레이트
실시예 9F: (3
S
)-
N
-시클로펜틸-
N
-{[2-(트리플루오로
메틸
)페닐]-메틸}피페리딘-3-아민,
L
-
타르트레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(시클로펜틸아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (80 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이 트 (2.1 g, 10.5 mmol), 시클로펜타논 (4.65 mL, 52.5 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.2 g)을 파르 수소화 반응기 내 60 psi에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (15:85에서 30:70)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
b) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(시클로펜틸{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(시클로펜틸아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.577 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.105 mL, 1.2 당량) 및 무수 탄산칼륨 (128 mg, 1.6 당량)을 질소하 환류에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (0:100에서 30:70)으로 용출하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
c) (3S)-N-시클로펜틸-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피페리딘-3-아민, L-타르트레이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(시클로펜틸{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸} 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.38 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 메탄올 중에 재용해시키고, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2)를 통해 여과하였다. 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하였다. 용출액을 진공하에서 증발시키고, 생성된 오일을 L-타르타르산 염 (아세토니트릴/물 1:1로부터 동결건조함)으로 전환하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
상기 실시예 9F에 기재된 바와 같이 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(시클로펜틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 적절한 벤질 브로마이드와 반응시키고, 후속적으로 탈보호하여 하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
실시예
10F: (3
S
)-
N
-([1,1'-비페닐]-2-
일메틸
)-
N
-
시클로펜틸
-피페리딘-3-아민,
L
-
타르트레이트
실시예 11F: (3
S
)-
N
-시클로펜틸-
N
-([5-플루오로-1,1'-비페닐]-2-
일메틸
)-피페리딘- 3-아민,
L
-
타르트레이트
실시예
12F: (3
S
)-
N
-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-
N
-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-3-아민, L-
타르트레이트
a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
탄소 상 5% 팔라듐 (0.05 g)에 질소하에서 에탄올 (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸-(3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 2.5 mmol) 및 테트라히드로푸란-3-카르복스알데히드 (물 중 50 중량/중량%) (0.50 g, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 수소화 반응기 내 60 psi에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에서 제거하여 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색의 다소 불투명한 오일로서 수득하였다.
b) (3S)-N-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-3-아민, L-타르트레이트
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.67 g, 2.36 mmol)의 용액에 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.93 mL, 7.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.50 g, 7.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 질소하 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하여 용액을 격렬하게 수분 동안 교반하였다. 염소화 유기 층을 실리카 컬럼 상에 바로 흡착시키고, 생성물을 메탄올/에틸 아세테이트 (0:100에서 30:70)로 용출하였다. 생성된 담황색 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2) 상에 흡착시켰다. 카트리지를 메탄올 (25 mL)로 세척한 후에, 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하고, 용출액을 증발시켜 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{(테트라히드로푸란-3-일메틸) {[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 오일 (0.82 g, 1.85 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.06 mL, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2) 상에 흡착시켰다. 카트리지를 메탄올 (50 mL)로 세척한 후에, 염기성 성분을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하였다. 용출액을 진공하에서 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 부분입체이성질체를 HPLC (키랄팩 AD-H 컬럼; 98% 헵탄, 2% 에탄올 및 0.2% 디에틸아민)로 분리하였다. 더 빨리 용출된 이성질체를 메탄올 중에 용해시키고, 상기에을 첨가하여 메탄올 중 L-타르타르산 (0.046 g, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예를 라세미 1,1-디메틸에틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 상기 실시예 1F에 기재된 바와 같이 제조하였다:
실시예
13F:
N
-{[2-(
메틸옥시
)
페닐
]
메틸
}-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
메틸
}피페
리딘
-3-아민
실시예
14F:
N
-
시클로헥실
-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
메틸
}-피페리딘-3-아민
실시예
15F:
N
-(
페닐메틸
)-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-
메틸
}피페리딘-3-아민
실시예
16F: (3
S
)-
N
-(2-
메틸프로필
)-
N
-{[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-
메틸
}-1-아자 비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민,
세스퀴푸마레이트
a) (3S)-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (18.7 g, 88.3 mmol)를 일정 분량씩 20분에 걸쳐 DMF (100 mL) 중 (3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드 (5 g, 25.1 mmol) 및 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (4.81 g, 27.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 질소하 4일 동안 교반한 후에, 혼합물을 과량의 물로 희석하고, 2 N 수산화나트륨으로 염기성화하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 2 N 염산 중에 용해시켰다. 에테르로 세척한 후에, 수성 상을 2 N 수산화나트륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다.
b) (3S)-N-(2-메틸프로필)-N-{[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민, 세스퀴푸마레이트
(3S)-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 (0.30 g, 1.06 mmol), 이소부티르알데히드 (0.152 g, 2.1 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (6 mL)을 질소하 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.492 g, 2.32 mmol)을 2회 분량으로 5분에 걸쳐 첨가하였다. TLC 는 1일 후에 반응이 완료되지 않았음을 나타내므로, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g, 1.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 양이온성 이온 교환 수지 (아이솔루트™ SCX-2)를 통해 여과하고, 염기성 분획물을 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하여 단리하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS를 이용하여 정제함으로써 생성물을 아세테이트 염으로서 수득하였으며, 상기 기재된 바와 같이 양이온성 이온 교환 수지를 이용하여 이를 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기를 푸마레이트 염으로 전환하여 표제 화합물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 백색 고체로서 수득하였다.
상기 실시예 16F에 기재된 바와 같이 (3S)-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-아자비시클로-[2.2.2]옥탄-3-아민 및 적절한 치환된 벤즈알데히드로부터 하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
실시예 17F: (3
S
)-
N
-([1,1'-비페닐]-2-
일메틸
)-
N
-(2-메
틸프로필
)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄-3-아민,
D
-
타르트레이트
실시예 18F: (3
S
)-
N
-{[4-플루오로-2-(트리플루오로
메틸
)페닐]메틸}-
N
-(2-메
틸프로
필)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민,
L
-
타르트레이트
실시예
19F: (3
S
)-
N
-[(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일)
메틸
]-
N
-(2-
메틸프로필
)-1-
아자비시클로[2.2.2]옥탄
-3-아민, L-
타르트레이트
하기 실시예는 상기 화학식 IG의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
중간체의 제조
(2S)-(4-벤질-모르폴린-2-
일
)-페닐-메타논
"실시예 1C-17C의 합성을 위한 중간체의 제조"로 표제된 상기 섹션에 기재되어 있다.
(
S
)-페닐[(2
S
)-4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]메탄올 (2)
"실시예 1C-17C의 합성을 위한 중간체의 제조"로 표제된 상기 섹션에 기재되어 있다.
(2
S
)-2-[(
R
)-브로모(
페닐
)
메틸
]-4-(
페닐메틸
)모르폴린 (3)
클로로포름 (200 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄올 (2) (4.71 g, 16.63 mmole)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드 (14.04 g, 33.26 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 포화 탄산나트륨 용액 (수성, 약 100 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템: 120 g 컬럼, 이소헥산 중 10-30% EtOAc)로 정제함으로써 (2S)-2-[(R)-브로모(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (3) (4.63 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.5분, (M+H+) = 346/348
S
-{(
S
)-페닐[(2
S
)-4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]
메틸
}
에탄티오에이트
(5)
1:1 무수 THF:DMF (30 ml) 중 (2S)-2-[(R)-브로모(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (3) (1.76 g, 5.08 mmole) 및 티올아세트산칼륨 (1.16 g, 10.16 mmole)의 용액을 질소하 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, SC10-2 컬럼 (4 x 10 g) 상에 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 표적 화합물을 4:1 아세토니트릴:Et3N으로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템: 35 g SiO2 레디셉(Redisep) 컬럼, 이소헥산 중 10-30% EtOAc 40분에 걸쳐)로 정제함으로써 S-{(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸} 에탄티오에이트 (5) (1.54 g, 89%)를 호박색 결정질 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.5분, (M+H+) = 342
(
S
)-페닐[(2
S
)-4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]메탄티올 (6)
S-{(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸} 에탄티오에이트 (5) (11.02 g, 32.3 mmole)를 질소하 메탄올 (100 ml, 무수, 탈기됨) 중에 용해시켰다. 상기에 나트륨 티오메톡시드 (2.26 g, 32.3 mmole) (고체로서)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 HCl (0.1 M)의 수용액에 첨가하였다. 이를 DCM (3 x)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하여 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (9.59 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.7분, (M+H+) = 300
실시예
실시예
1G: (2
S
)-2-{(
S
)-페닐[(3-
페닐피리딘
-2-일)
티오
]
메틸
}모르폴린 헤미푸마레이트
i) 아세토니트릴 (3 ml) 중 아세트산팔라듐 (0.026 g, 0.12 mmole)에 트리페닐포스핀 (0.122 g, 0.46 mmole)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (증류됨, 1 ml), 페닐보론산 (0.846 g, 6.94 mmole), 3-브로모-2-플루오로피리딘 (1.02 g, 5.78 mmole) 및 탄산칼륨 (4.80 g, 34.70 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 40 g 레디셉 SiO2 컬럼 상에 바로 적재하고, 성분 을 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 단리하였다. 이로써 2-플루오로-3-페닐피리딘 (1.00 g, 100%)을 매우 엷은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.7분, (M+H+) = 174.
ii) 탈기된 무수 DMF (10 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (1.50 g, 5.01 mmole) 및 2-플루오로-3-페닐피리딘 (2.44 g, 14.09 mmole)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.24 g, 6.01 mmole)를 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 120 g SiO2 레디셉 컬럼 (시클로헥산으로 미리 조건을 맞춤) 상에 적재하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출 유속 40 ml/분)하여 오렌지색 오일 (2.26 g)을 수득하였다. 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 40 g 컬럼, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출 유속 30 ml/분)를 이용하여 크로마토그래피를 반복함으로써 (2S)-2-{(S)-페닐[(3-페닐피리딘-2-일)티오]메틸}-4-(페닐메틸)모르폴린을 엷은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.65 g, 73%). LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.0분, (M+H+) = 453.
iii) 무수 DCM (5 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmol/g, 0.54 g, 2.03 mmole) 및 (2S)-2-{(S)-페닐[(3-페닐피리딘-2-일)티오]메틸}-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.184 g, 0.41 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.22 ml, 2.03 mmole)를 질소하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 3.75시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하고, 이어서 메탄올 (5 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. 표제 화합물을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 (2S)-2-{(S)-페닐[(3-페닐피리딘-2-일)티오]메틸}모르폴린 (0.148 g, 100%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 상기 발포체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.052 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 여과하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 생성된 백색 고체에 메탄올 (1.5 ml)을 첨가하였다. 이를 2분 동안 교반하고, 이어서 나머지 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-{(S)-페닐[(3-페닐피리딘-2-일)티오]메틸}모르폴린의 헤미-푸마레이트 염 (0.127 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.5분, (M+H+) = 363
실시예
2G: (2
S
)-2-[(
S
)-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린
푸마레이트
i) 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)디클로라이드 (0.054 g, 0.14 mmole) 및 1,4- 비스(디페닐포스핀)부탄 (0.091 g, 0.21 mmole)에 무수 톨루엔 (6 ml)을 질소하에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기에 에탄올 (1.4 ml) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.50 g, 2.83 mmole)에 이어 에탄올 (2.4 ml) 중 4-플루오로페닐보론산 (0.793 g, 5.67 mmole)의 용액을 첨가하였다. 상기에 탄산나트륨의 수용액 (1 M, 2.83 ml, 2.83 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안, 이어서 75 ℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 40 g 레디셉 SiO2 컬럼 상에 바로 적재하고, 성분을 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 단리하였다. 이로써 3-(4-플루오로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.387 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.6분, (M+H+) = 192
ii) 탈기된 무수 DMF (3 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.505 g, 1.69 mmole) 및 3-(4-플루오로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.387 g, 2.02 mmole)의 용액에 플루오르화세슘 (0.385 g, 2.54 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. (2S)-2-[(S)-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체 (0.649 g)를 수득하였다. 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 40 g SiO2 레디셉 컬럼, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분 에 걸친 구배 용출 유속 30 ml/분)로 정제함으로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.395 g, 50%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.3분, (M+H+) = 471.
iii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmole/g, 1.09 g, 4.14 mmole), (2S)-2-[(S)-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.390 g, 0.83 mmole), 무수 DCM (20 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.45 ml, 4.14 mmole) 및 메탄올 (20 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린 (0.232 g, 74%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.071 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집함으로써 백색 고체 (0.115 g)를 수득하였다. 이를 MeOH/CHCl3/Et2O로부터 재결정화하여 백색 고체 (0.061 g)를 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.4분, (M+H+) = 381
실시예
3G: (2
S
)-2-[(
S
)-{[3-(3-
클로로페닐
)피리딘-2-일]
티오
}(
페닐
)
메틸
]모르폴린
푸마레이트
i) 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)디클로라이드 (0.054 g, 0.14 mmole) 및 1,4-비스(디페닐포스핀)부탄 (0.091 g, 0.21 mmole)에 무수 톨루엔 (6 ml)을 질소하에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기에 에탄올 (1.4 ml) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.50 g, 2.83 mmole)에 이어 에탄올 (2.4 ml) 중 3-클로로페닐보론산 (0.887 g, 5.67 mmole)의 용액을 첨가하였다. 상기에 탄산나트륨 (1 M, 2.83 ml, 2.83 mmole)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안, 이어서 75 ℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 유기 층은 40 g 레디셉 SiO2 컬럼 상에 바로 적재하고, 성분을 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 단리하였다. 이로써 3-(3-클로로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.333 g, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.0분, (M+H+) = 208.
ii) 탈기된 무수 DMF (3 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.400 g, 1.34 mmole) 및 3-(3-클로로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.333 g, 1.60 mmole)의 용액에 플루오르화세슘 (0.305 g, 2.00 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 고체를 MeOH/DCM 중에 용해시키고, SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. (2S)-2-[(S)-{[3-(3-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 백색 발포체 (0.555 g)로서 수득하였다. 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출 유속 40 ml/분)로 정제함으로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(3-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.258 g, 40%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.2분, (M+H+) = 487.
iii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.72 mmole/g, 0.70 g, 1.80 mmole), (2S)-2-[(S)-{[3-(3-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.255 g, 0.52 mmole), 무수 DCM (15 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.29 ml, 2.62 mmole) 및 메탄올 (15 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 무색 잔사 (0.211 g)를 수득하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.062 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 고체가 불순물을 함유하고 있는 경우 이를 모액과 다시 합하여 UV 안내 정제용 HPLC (플렉스(Flex)) 시스템 상에서 정제하고, SC10-2로 처리하여 (2S)-2-[(S)-{[3-(3-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린 (0.127 g, 65%)을 담황색 오일로서 수득할 수 있다. 상기 오일을 MeOH/DCM 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.0145 g)의 용액에 이어 Et2O을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(3-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.047 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.7분, (M+H+) = 397
실시예
4G: (2
S
)-2-[{[3-(2-
클로로페닐
)피리딘-2-일]
티오
}(
페닐
)
메틸
]모르폴린
푸마레이트
i) 아세토니트릴 (3 ml) 중 아세트산팔라듐 (0.0025 g, 0.0011 mmole)에 트리페닐포스핀 (0.0119 g, 0.045 mmole)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (증류됨, 1 ml), 2-클로로페닐보론산 (0.106 g, 0.68 mmole), 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.10 g, 0.57 mmole) 및 탄산칼륨 (0.470 g, 3.40 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 60 ℃에서 75 ℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 이를 MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 컬럼 (10 g) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하고, 생성된 용액을 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일 (0.196 g)을 수득하였다. 상기 오일을 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 10 g 레디셉 SiO2 컬럼, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용 출)로 정제하였다. 이로써 2-플루오로-3-(2-클로로페닐)피리딘 (0.050 g, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.3분, (M+H+) = 208
ii) 탈기된 무수 DMF (2 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.288 g, 0.96 mmole) 및 3-(2-클로로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.40 g, 1.93 mmole)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.0046 g, 1.15 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 40 g 레디셉 SiO2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배 용출 30분에 걸쳐 유속 40 ml/분)을 사용하여 성분을 용출함으로써 (2S)-2-[{[3-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.021 g, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.3분, (M+H+) = 487.
iii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmole/g, 0.057 g, 0.216 mmole), (2S)-2-[{[3-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.021 g, 0.043 mmole), 무수 DCM (2 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.024 ml, 0.216 mmole) 및 메탄올 (2 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 무색 잔사 (0.017 g, 100%)를 수득하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량, 0.005 g)의 용액을 첨가하였다. 이 를 일정 부피로 감소시키고, Et2O을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-[{[3-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.012 g)을 담록색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.4분, (M+H+) = 397
실시예
5G: (2
S
)-2-((
S
)-페닐{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)모르폴린
i) 플루오르화칼륨 (0.048 g, 0.84 mmole) 및 요오드화구리 (I) (0.159 g, 0.84 mmole)를 철저히 혼합하고, 고온 에어건으로 감압하에서 20분 동안 건조시켰다. 생성된 황색 고체에, 실온에서 무수 NMP (0.5 ml) 중 (2S)-2-[(S)-[(3-요오도피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (실시예 15에서 제조된 바와 같음) (0.190 g, 0.38 mmole)에 이어 무수 DMF (0.5 ml), 이어서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.11 ml, 0.76 mmole)을 첨가하였다. 실온에서 3일 후에, 온도를 50 ℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 추가로 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.11 ml, 0.76 mmole)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH를 첨가한 다음 MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 컬럼 (10 g) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하였다. 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 담황색 고체 (0.199 g)를 수득하였다. 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 3 x 4 g 레디셉 SiO2 컬럼, 병렬, 시클로헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 정제함으로써 (2S)-2-[(S)-[(3-요오도피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.108 g, 상기 물질의 회수율 57%)을 백색 발포체로서, (2S)-2-((S)-페닐{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.033 g, 20%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.2분, (M+H+) = 445
ii) 무수 DCM (0.5 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.72 mmol/g, 0.097 g, 0.36 mmole) 및 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.0.032 g, 0.07 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.039 ml, 0.36 mmole)를 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하고, 이어서 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. 표적 화합물을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 담황색 오일 (0.024 g)을 수득하였다. 자동 정제용 LCMS 시스템을 이용하여 담황색 오일을 정제하고, 이어서 SC10-2로 처리하여 유리 염기로서 방출하여 진공하에서 농축함으로써 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(트리플루오로메틸)피 리딘-2-일]티오}메틸)모르폴린 (0.005 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 4.9분, (M+H+) =354
실시예
6G: (2
S
)-2-((
S
)-페닐{[3-(
페닐메틸
)피리딘-2-일]
티오
}
메틸
)모르폴린
푸마레이트
i) 무수 THF (25 ml)를 함유한 100 ml의 환저 플라스크에, 질소하 0 ℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 3.99 ml, 6.39 mmole)에 이어 리튬 디이소프로필아미드 (THF/n-헵탄 중 2 M 용액, 3.19 ml, 6.39 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 이어서 2-플루오로피리딘을 첨가하였다. 용액을 -70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 벤즈알데히드 (0.71 ml, 6.97 mmole)를 첨가하였다. 이어서, 이를 -70 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 물 (100 ml)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 용액을 클로로포름 (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 황색 오일 (1.58 g)로 농축하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 레디셉 10 g SiO2 컬럼, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배 용출 30분에 걸쳐 유속 20 ml/분)로 정제하여 2-플루오로-3-(페닐-1-히드록시메틸)피리딘 (0.71 g, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. FIA (M+H+) = 204
ii) 5% Pd/C (0.07 g)에, 에탄올 (50 ml) 중 2-플루오로-3-(1-히드록시-1-페닐메틸)피리딘 (0.71 g, 3.5 mmole)의 용액을 질소하에서 첨가하였다. 이어서, 이를 60 psi H2의 파르 수소화 반응기 상에 두고, 주말에 걸쳐 정치시켰다. 셀라이트(등록상표)를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 생성된 용액으로부터 용매를 제거하여 담황색 오일을 수득하였다. 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 10 g SiO2 레디셉 컬럼, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출 유속 20 ml/분)로 정제함으로써 2-플루오로-3-(페닐메틸)피리딘 (0.18 g, 27%)을 무색 오일로서 수득하였다.
iii) 탈기된 무수 DMF (1.5 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.27 g, 0.91 mmole) 및 2-플루오로-3-(1-히드록시-1-페닐메틸)피리딘 (0.17 g, 0.91 mmole)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.07 g, 1.82 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.07 g, 1.82 mmole) 및 DMF (1 ml)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 후에, 반응 혼합물을 MeOH 중에 용해시키고, SC10-2 컬럼 상에 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 황색 잔사 (0.36 g)를 수득하였다. 잔사를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 35 g SiO2 레디셉 컬럼, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출 유속 40 ml/분)로 정제 함으로써 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.10 g, 24%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.8분, (M+H+) = 467
iv) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmole/g, 0.28 g, 1.07 mmole), (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.092 g, 0.20 mmole), 무수 DCM (5 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.12 ml, 1.07 mmole) 및 메탄올 (5 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)모르폴린 (0.076 g, 94%)을 무색 잔사로서 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.026 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐메틸)피리딘-2-일]티오}메틸)모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.070 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.6분, (M+H+) = 377
실시예
7G: (2
S
)-2-((
S
)-페닐{[3-(
페닐옥시
)피리딘-2-일]
티오
}
메틸
)모르폴린 푸마
레이트
i) 100 ml의 환저 플라스크에 2-클로로-3-피리디놀 (0.50 g, 3.86 mmole), 아세트산구리 (II) (0.70 g, 3.86 mmole), 페닐보론산 (0.94 g, 7.72 mmole) 및 4Å 분자체 분말을 첨가하였다. 혼합물에 DCM (39 ml)에 이어 트리에틸아민 (2.69 ml, 19.30 mmole)을 첨가하였다. 이를 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에서 농축하여 갈색 오일 (0.65 g)을 수득하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 레디셉 35 g SiO2 컬럼, 시클로헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 정제하여 2-클로로-3-페녹시피리딘 (0.32 g, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.6분, (M+H+) = 206
ii) 탈기된 무수 DMF (3 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.352 g, 1.18 mmole) 및 2-클로로-3-페녹시피리딘 (0.29 g, 1.41 mmole)의 용액에 플루오르화세슘 (0.179 g, 1.18 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 추가 분량의 플루오르화세슘 (0.063 g, 0.41 mmole)을 첨가하고, 용액을 55 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 완전히 35 g SiO2 레디셉 컬럼 (시클로헥산으로 미리 조건을 맞춤) 상에 적재하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 0 -40% 에틸 아세테이트 시클로헥산 중 40분에 걸친 구배 용출 유속 30 ml/분)하여 황색 오일 (2.26 g)을 수득하였다. 이를 MeOH 중에 용해시키고, SC10-2 컬럼 상에 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. 표제 화합물을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 (2S)-2-{(S)-페닐[(3-페닐옥시피리딘-2-일)티오]메틸}-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.092 g, 17%)을 엷은 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.6분, (M+H+) = 469
iii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmole/g, 0.26 g, 0.98 mmole), (2S)-2-{(S)-페닐[(3-페닐옥시피리딘-2-일)티오]메틸}-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.092 g, 0.20 mmole), 무수 DCM (5 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.11 ml, 0.98 mmole) 및 메탄올 (5 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐옥시)피리딘-2-일]티오}메틸)모르폴린 담황색 오일로서 수득하였다 (0.070 g, 95%). 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.024 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-((S)-페닐{[3-(페닐옥시)피리딘-2-일]티오}메틸)모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.094 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.5분, (M+H+) = 379
실시예
8G: (2
S
)-2-[(
S
)-[(3-
클로로피리딘
-2-일)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린
푸마레 이트
i) 탈기된 무수 DMF (3 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.446 g, 1.49 mmole) 및 2,3-디클로로피리딘 (0.246 g, 1.67 mmole)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.061 g, 1.53 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 중에 용해시키고, SC10-2 컬럼 상에 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. (2S)-2-[(S)-[(3-클로로피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[(S)-[(3-클로로피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.61 g)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.5분, (M+H+) = 411
ii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmole/g, 0.39 g, 1.46 mmole), (2S)-2-[(S)-[(3-클로로피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.120 g, 0.292 mmole), 무수 DCM (15 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.16 ml, 1.46 mmole) 및 메탄올 (15 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 (2S)-2-[(S)-[(3-클로로피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린 (0.092 g, 98%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량, 0.033 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 IPA로부터 결정화하였다. 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-[(S)-[(3-클로로피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.111 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 4.8분, (M+H+) = 321
실시예
9G: (2
S
)-2-[(
S
)-[(3-
메틸피리딘
-2-일)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 푸마레이
트
i) DMF (1 ml) 중 S-{(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸} 에탄티오에이트 (5) (0.100 g, 0.293 mmole) 및 2-플루오로-3-메틸피리딘 (0.325 g, 2.93 mmole)의 탈기된 용액에 메톡시화나트륨 (0.016 g, 0.293 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 (5 g) 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하고, 이어서 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일 (0.067 g)을 수득하였으며, 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 레디셉 SiO2 컬럼, 시클로헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 정제함으로써 (2S)-2-[(S)-[(3-메틸피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.055 g, 44%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.9분, (M+H+) = 391
ii) 무수 DCM (5 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmol/g, 0.167 g, 0.64 mmole) 및 (2S)-2-[(S)-[(3-메틸피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.050 g, 0.13 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.070 ml, 0.64 mmole)를 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하고 이어서 메탄올 (5 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[(S)-[(3-메틸피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린 (0.037. g, 97%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량, 0.014 g)의 용액을 첨가하였다. 이를 2분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 이어 이소헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 백색 고체 (0.048 g)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 이소헥산으로부터 재결정화하여 (2S)-2-[(S)-[(3-메틸피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마 레이트 염) (0.013 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 4.5분, (M+H+) = 301
실시예
10G: (2
S
)-2-[(
S
)-{[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린
푸마레이트
i) 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)디클로라이드 (0.054 g, 0.14 mmole) 및 1,4-비스(디페닐포스핀)부탄 (0.091 g, 0.21 mmole)에 무수 톨루엔 (6 ml)를 질소하에서 첨가하고, 혼합물 30분 동안 교반하였다. 상기에 에탄올 (1.4 ml) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (0.50 g, 2.83 mmole)에 이어 에탄올 (2.4 ml) 중 4-클로로페닐보론산 (0.887 g, 5.67 mmole)의 용액을 첨가하였다. 상기에 탄산나트륨 (1 M, 2.83 ml, 2.83 mmole)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안, 이어서 75 ℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 40 g 레디셉 SiO2 컬럼 상에 바로 적재하고, 성분을 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 단리하였다. 이로써 3-(4-클로로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.323 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.0분, (M+H+) = 208
ii) 탈기된 무수 DMF (3 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.388 g, 1.30 mmole) 및 3-(4-클로로페닐)-2-플루오로피리딘 (0.323 g, 1.56 mmole)의 용액에 플루오르화세슘 (0.295 g, 1.94 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 고체를 MeOH/DCM 중에 용해시키고, SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올에 이어 2 N NH3/메탄올로 세척하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[(S)-{[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.514 g)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다. 이를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 시클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출 유속 40 ml/분)로 정제함으로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.178 g, 28%)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 4.2분, (M+H+) = 487
iii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mole/g, 0.48 g, 1.80 mmole), (2S)-2-[(S)-{[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.175 g, 0.36 mmole), 무수 DCM (10 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.20 ml, 1.80 mmole) 및 메탄올 (10 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 무색 잔사 (0.129 g, 90%)를 수득하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시 켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.035 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 모액과 다시 합하여 UV 안내 정제용 HPLC (플렉스) 시스템 상에서 정제하고, SC10-2로 처리함으로써 황색 고체를 수득하였다. 이를 추가로 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 레디셉 4 g SiO2 컬럼, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 40분에 걸친 구배 용출, 이어서 디클로로메탄 중 5% 메탄올에서 10분, 유속 10 ml/분)로 정제함으로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린 (0.049 g, 34%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1.1 당량, 0.0145 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하고, MeOH 및 Et2O로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-[(S)-{[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]티오}(페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.047 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.7분, (M+H+) = 397
실시예
11G: (2
S
)-2-[(
S
)-[(5-
브로모피리딘
-2-일)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 푸마레
이트
i) 무수 메탄올 (2 ml) 중 S-{(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메 틸} 에탄티오에이트 (5) (0.25 g, 0.73 mmole)의 용액에 메톡시화나트륨 (0.040 g, 0.73 mmole)을 질소하에서 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, DMF (1 ml)로 대체하였다. 이어서, 상기에 5-브로모-2-플루오로피리딘 (0.11 ml, 1.02 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 35 g 레디셉 컬럼 상에 바로 적재하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 레디셉 35 g SiO2 컬럼, 시클로헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 40분에 걸친 구배 용출)로 정제하여 (2S)-2-[(S)-[(5-브로모피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.186 g, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.6분, (M+H+) = 455/457
ii) 무수 DCM (10 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmol/g, 0.108 g, 20.4 mmole) 및 (2S)-2-[(S)-[(5-브로모피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.186 g, 0.408 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.22 ml, 2.04 mmole)를 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하고, 이어서 메탄올 (10 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 (5 g) 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하였다. 표적 화합물을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 이를 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[(S)-[(5-브로모피리딘-2-일)티오](페닐)메 틸]모르폴린 (0.108. g, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 에탄올 중에 용해시켰다. 상기에 에탄올 중 푸마르산 (1.2 당량, 0.041 g)의 용액을 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc로 연화처리하였다. 상기 고체를 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-[(S)-[(5-브로모피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.105 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 5.0분, (M+H+) = 365/367
실시예
12G: 2-{[(
S
)-(2
S
)-모르폴린-2-일(
페닐
)
메틸
]
티오
}피리딘-3-
카르복스아미드
푸마레이트
i) 에탄올 (3 ml) 중 S-{(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸} 에탄티오에이트 (5) (0.100 g, 0.293 mmole) 및 2-클로로니코틴아미드 (0.046 g, 0.293 mmole)의 탈기된 용액에 물 중 수산화나트륨의 용액 (2 M, 0.293 ml, 0.586 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 2-클로로니코틴아미드 (0.046 g, 0.293 mmole)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이어서 이를 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하고, 이어서 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하 에서 농축하여 2-({[(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸}티오)피리딘-3-카르복스아미드 (0.124 g, 100%)를 엷은 오렌지색 잔사로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.1분, (M+H+) = 420
ii) 무수 DCM (10 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmol/g, 0.38 g, 1.47 mmole) 및 2-({[(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸}티오)피리딘-3-카르복스아미드 (0.123 g, 0.29 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.16 ml, 1.47 mmole)를 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하여 담황색 잔사를 수득하였다. 이를 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 보다 염기성 화합물을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 2-{[(S)-(2S)-모르폴린-2-일(페닐)메틸]티오}피리딘-3-카르복스아미드 (0.097 g, 100%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 담황색 오일을 메탄올 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량, 0.0153 g)의 용액을 첨가하였다. 이를 2분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 2-{[(S)-(2S)-모르폴린-2-일(페닐)메틸]티오}피리딘-3-카르복스아미드 (1:1 푸마레이트 염)의 푸마레이트 염 (0.095 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 2.4분, (M+H+) = 330
실시예
13G: 2-{[(
S
)-(2
S
)-모르폴린-2-일(
페닐
)
메틸
]
티오
}피리딘-3-
카르보니트릴
푸마레이트
i) 에탄올 (1.5 ml) 중 S-{(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸} 에탄티오에이트 (5) (0.050 g, 0.147 mmole) 및 2-클로로-3-시아노피리딘 (0.020 g, 0.146 mmol)의 탈기된 용액에 물 중 수산화나트륨의 용액 (2 M, 0.146 ml, 0.293 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하고, 이어서 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 2-({[(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸}티오)피리딘-3-카르보니트릴 (0.055 g, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.8분, (M+H+) = 402
ii) 무수 DCM (5 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmol/g, 0.181 g, 0.685 mmole) 및 2-({[(S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸}티오)피리딘-3-카르보니트릴 (0.055 g, 0.137 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.075 ml, 0.685 mmole)를 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축하여 엷은 오렌지색 액체를 수득하였다. 이를 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 보다 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 2-{[(S)-(2S)-모르폴린-2-일(페닐)메틸]티오}피리딘-3-카르보니트릴 (0.041 g, 95%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 담황색 오일을 메탄올 중에 용해시켰다. 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량, 0.0153 g)의 용액을 첨가하였다. 이를 2분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 이어 시클로헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 2-{[(S)-(2S)-모르폴린-2-일(페닐)메틸]티오}피리딘-3-카르보니트릴의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염)을 백색 고체로서 수득하였다 (0.042 g). LCMS 12분 구배 방법, Rt = 4.6분, (M+H+) = 312
실시예
14G: (2
S
)-2-[페닐(피리딘-2-
일티오
)
메틸
]모르폴린
히드로클로라이드
i) 무수 DMF 중(R)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메틸 메탄술포네이트 (0.70 g, 1.94 mmole) 및 2-메르캅토피리딘 (0.54 g, 4.84 mmole)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.80 g, 5.81 mmole)을 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하고, 이어서 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 오렌지색 잔사 (0.881 g)를 수득하였다. 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 이소헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배 용출 30분에 걸쳐)로 정제하여 (2S)-2-[페닐(피리딘-2-일티오)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.245 g, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 2.7분, (M+H+) = 377.
ii) 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.78 mmole/g, 0.43 g, 1.64 mmole), (2S)-2-[페닐(피리딘-2-일티오)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.103 g, 0.274 mmole), 무수 DCM (10 ml), 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.15 ml, 1.37 mmole) 및 메탄올 (10 ml)을 사용하여 모르폴린 질소의 탈보호를 실시예 1G에 기재된 바와 같은 방법 및 후처리를 이용하여 수행하였다. 이로써 담황색 오일 (0.058 g, 74%)을 수득하였다. 상기 잔사를 자동 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO 시스템, SiO2 레디셉 컬럼, DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 무색 오일 (0.044 g, 54%)을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기에 디옥산 중 염산의 용액 (4 M, 0.1 ml)을 첨가하였다. 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[페닐(피리딘-2-일티오)메틸]의 히드로클로라이드 염 (0.045 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 1.8분, (M+H+) = 287
실시예
15G: (2
S
)-2-[(
S
)-[(3-
요오도피리딘
-2-일)
티오
](
페닐
)
메틸
]모르폴린 푸마레
이트
i) 탈기된 DMF (3 ml) 중 (S)-페닐[(2S)-4-(페닐메틸)모르폴린-2-일]메탄티올 (6) (0.50 g, 1.67 mmole) 및 2-클로로-3-요오도피리딘 (0.48 g, 2.00 mmole)에 플루오르화세슘 (0.38 g, 2.50 mmole)을 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 55-75 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 유기 층을 35 g ISCO 컬럼 (SiO2) 상에 바로 적재하고, 자동 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc 시클로헥산 중 30분에 걸쳐)를 이용하여 처리함으로써 담황색 결정질 고체 (0.55 g)를 수득하였다. 고체를 DCM:MeOH (1:1) 중에 용해시키고, MeOH로 미리 조건을 맞춘 SC10-2 컬럼 (10 g)상에 적재하였다. 상기 컬럼을 MeOH로 세척하여 2-클로로-3-요오도피리딘를 제거하고, 이어서 보다 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[(S)-[(3-요오도피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.19 g, 23%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS 6분 구배 방법, Rt = 3.8분, (M+H+) = 503
ii) 무수 DCM (1.5 ml) 중 중합체 지지된 디이소프로필아민 (3.72 mmol/g, 0.285 g, 1.06 mmole) 및 (2S)-2-[(S)-[(3-요오도피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]-4-(페닐메틸)모르폴린 (0.107 g, 0.21 mmole)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메 이트 (0.116 ml, 1.06 mmole)를 실온에서 및 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하여 엷은 오렌지색 액체를 수득하였다. 이를 메탄올 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 SC10-2 컬럼 상에 바로 적재하였다. 상기 SC10-2 컬럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 보다 염기성 물질을 2 N NH3/메탄올로 용출하였다. 상기 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 (2S)-2-[(S)-[(3-요오도피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린 (0.047 g, 53%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 상기에 메탄올 중 푸마르산 (1 당량, 0.013 g)의 용액을 첨가하였다. 이를 2분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 이어 Et2O를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 (2S)-2-[(S)-[(3-요오도피리딘-2-일)티오](페닐)메틸]모르폴린의 푸마레이트 염 (1:1 푸마레이트 염) (0.036 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 12분 구배 방법, Rt = 4.9분, (M+H+) = 413
하기 실시예는 상기 화학식 IH의 화합물 및 그의 제조 방법을 예시한다.
화학식 IH 화합물의 실시예를 반응식 1H에 개관하는 바와 같이 N-벤질-모르폴린-2-카르복실산 에틸 에스테르 1로부터 통상의 유기 화학 기술에 의해 제조할 수 있다.
1을 웨인렙 아미드 2로 전환한 다음 적합한 그리냐르 시약으로 처리하여 표 1H에 나열된 케톤을 생성시켰다.
| R1 | 번호 |
| 메틸 | 3 |
| 에틸 | 4 |
| 이소프로필 | 5 |
| 이소부틸 | 6 |
| 시클로펜틸 | 7 |
| 테트라히드로피라닐 | 8 |
| 3,3,3-트리플루오로프로필 | 9 |
| 4,4,4-트리플루오로부틸 | 10 |
| 시클로프로필 | 77 |
별법으로 시클로프로필-치환된 케톤 77을 반응식 4H에 개관되는 바와 같이 N-벤질 모르폴리논으로부터 수득할 수 있다.
벤질-모르폴리닌을 강 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음시클로프로필 메틸알데히드를 첨가하여 75를 수득하였다. 75를 예를 들어 보란-THF 복합체로 환원시켜 76을 수득하였다. 76의 용액을 디메틸술폭시드와 옥살릴 클로라이드의 미리 혼합시킨 혼합물에 첨가하여 77을 수득하였다.
표 1H에 나열된 케톤을 적절히 치환된 벤질 그리냐르 시약으로 환원시켜 반응식 2H에 개관되는 바와 같이 표2H에 나열되는 N-벤질 치환된 3급 알콜을 수득하였다.
반응식 3H에 상술되는 바와 같이 탈벤질화 및 염 형성은 표 2H에 나열되는 3급 알콜을 생성시켰다.
| 실시예 | R1 | R2 , R5 | N-벤질 | HCl 염 |
| 1H | 메틸 | 2-Ph | 11 | 12 |
| 2H | 에틸 | 2-OMe,5-F | 13 | 14 |
| 3H | 에틸 | 2-OCF3 | 15 | 16 |
| 4H | 에틸 | 2-Ph | 17 | 18 |
| 5H | 이소프로필 | 2-OMe, 5-F | 19 | 20 |
| 6H | 이소프로필 | 2-OMe | 21 | 22 |
| 7H | 이소프로필 | 2-Oet | 23 | 24 |
| 8H | 이소프로필 | 2-OCF3 | 25 | 26 |
| 9H | 이소프로필 | 2-Ph | 27 | 28 |
| 10H | 이소프로필 | 2-Ph,5-F | 29 | 30 |
| 11H | 이소부틸 | 2-OMe, 5-F | 31 | 32 |
| 12H | 이소부틸 | 2-Oet | 33 | 34 |
| 13H | 이소부틸 | 2-OCF3 | 35 | 36 |
| 14H | 이소부틸 | 2-Ph | 37 | 38 |
| 15H | 이소부틸 | 2-Ph, 5-F | 39 | 40 |
| 16H | 시클로펜틸 | 2-OMe, 5-F | 41 | 42 |
| 17H | 시클로펜틸 | 2-Oet | 43 | 44 |
| 18H | 시클로펜틸 | 2-OCF3 | 45 | 46 |
| 19H | 시클로펜틸 | 2-Ph | 47 | 48 |
| 20H | 시클로펜틸 | 2-Ph, 5-F | 49 | 50 |
| 21H | 테트라히드로피라닐 | 2-OMe, 5-F | 51 | 52 |
| 22H | 테트라히드로피라닐 | 2-OCF3 | 53 | 54 |
키랄상 순수한 에스테르 1b를 사용하여 상기 경로를 통해 실시예 1H 내지 22H를 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 1의 1a 및 1b로의 분리는 키랄 HPLC를 통해 달성할 수 있다. 벤질 그리냐르 시약의 첨가는 입체선택적 공정이며, 우세한 하나의 부분입체이성질체와 단지 소량의 제2 부분입체이성질체를 제공한다. 에피머화는 벤질기 제거 중에 전혀 관찰되지 않았다. 별법으로, 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 N-보호된 유사체, 예컨대 부틸옥시카르보닐 또는 카르보벤질옥시로 전환시킨 다음 키랄 HPLC로 분리하여 수득하였다. N-보호기를 제거하여 거울상이성질체적으로 고도로 풍부한 생성물을 생성시켰다.
실시예
1H 내지 22H의 제조를 위한 일반적인 합성 절차
일반적인
절차 1
: N-벤질 모르폴린
알킬
케톤의 제조
0 ℃에서 무수 THF 중 카르복스아미드 2 또는 2b의 용액에 필수 그리냐르 시약 (1개 또는 2개의 분취액 내 1.2 내지 3 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 45분 내지 2시간 동안 교반을 지속한 다음 1 M 염산 또는 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, DCM 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 상응하는 알킬 케톤 3-10 및 77을 수득하였다.
일반적인 절차 2 : N-벤질 3급
알콜의
제조
0 ℃에서 무수 THF 중 케톤 3-10 및 77의 용액에 필수 벤질 그리냐르 시약 (1.1-1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 내지 2시간 동안 교반한 다음 냉수를 첨가하여 켄칭시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출한 후에, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 N-벤질 3급 알콜을 수득하였다. 개별 화합물에 대해 상술된 바와 같이 정제하였다.
일반적인
절차 3
: N-벤질 3급
알콜의
탈벤질화
무수 DCM 중 필수 N-벤질 3급 알콜의 용액에 고체 지지 휘니그 염기 (아르고넛, 3.56 mmol/g, 2-4 당량) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3 내지 10 당량)를 질소하 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 반응물을 FIA+ 및 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 완료한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공하에서 농축하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 60 ℃로 1.5 내지 8시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후에 메탄올 용액을 증발시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 개별 화합물에 대해 상술된 바와 같이 추가로 정제하였다.
일반적인
절차 4
: 아민의 히드로클로라이드 염으로의 전환
무수 디에틸 에테르 (5-10 ml) 중 필수 아민의 용액에 염산 (1.2 당량, 디에틸 에테르 중 1 M 용액)을 첨가하였다. 에테르를 질소 흐름으로 블로잉하거나 진공하에서 제거하고, 샘플을 고 진공하에서 수시간 동안 건조시키거나 동결-건조시켜 (아세토니트릴/물 1:1 [부피/부피]) 히드로클로라이드 염을 거의 정량 수율로 수득하였다.
일반적인
절차 5
: 벤질
그리냐르
시약의 제조
필수 벤질 할라이드로부터 당업자에게 공지된 방법 ((예를 들어 문헌 [Fieser, L.F. and Fieser, M.F. "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., Vol. 1, pp. 415-424] 또는 [March, J. "Advanced Organic 화학", John Wiley and Sons Inc., 3rd Ed., pp. 558-561] 참조)을 이용하여 상기 시약을 제조하였다. 필수 벤질 할라이드는 시판되고 있거나 이전에 발행된 문헌의 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예
1H-22H의 합성을 위한 중간체의 제조
4-벤질-모르폴린-2-
카르보니트릴
빙욕조로 냉각시킨, 기계적 교반기가 장착된 1 L의 반응기에 N-벤질에탄올아민 (172.2 g; 1 당량 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)를 충전하였다. 2-클로로아크릴로니트릴 (100 g; 1 당량 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 빙욕조에 의해 23 ℃ 내지 29 ℃로 유지하고, 후속적으로 수조로 15 ℃에서 유지하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 (수조), 혼합물을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 얼음/NaCl 욕조로 -5 ℃로 냉각시킨 2 L의 반응기에 옮겼다. 테트라히드로푸란의 전체 부피는 1.35 L였다. 반응물의 온도를 0 ± 2 ℃로 유지하면서 tert-부톡시화칼륨 (148 g; 1.1 당량)을 일정 분량씩 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후에 0 ℃에서 후-교반하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 (500 mL)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 하기의 구배로 용출하는 SiO2 1 kg 상에서 무수 잔사 250 g를 침투 추출하여 표제 화합물을 (149.8 g; 65%)을 수득하였다:
5% AcOEt-95% n-헵탄 2.5 L
10% AcOEt-90% n-헵탄 2 L
15% AcOEt-85% n-헵탄 2 L
20% AcOEt-80% n-헵탄 5 L
(R,S)-4-벤질-모르폴린-2-
카르복실산
에틸 에스테르 (1a,1b)
진한 황산 (165 ml)을 일정 분량씩 첨가하여 에탄올 (1030 ml) 중 4-벤질-모르폴린-2-카르보니트릴 (113.0 g, 0.56 mole)의 교반된 용액을 처리하였다 (발열 반응, 내부 온도가 주변 온도에서 65 ℃로 상승됨). 이어서, 혼합물을 환류하에서 66시간 동안 가온시켰다. 용액을 냉각시키고, 이어서 진공하에서 절반의 부피로 농축하고, 수성 탄산칼륨으로 염기성화하고 (거품 형성 주의), 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발 건조시켜 오일을 수득하였다. 상기 물질을 추가로 고 진공하에서 배기시켰다. 수율 = 121.3 g (87%).
(R,S)-4-벤질-모르폴린-2-
카르복실산
메톡시
-
메틸
-아미드 (2a, 2b)
질소하 0 ℃에서 무수 DCM (200 ml) 중 N,N-디메틸히드록실아민 (6.6 g, 67.6 mmol)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 M 용액, 34 ml, 67.6 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 무수 DCM (100 ml) 중 에스테르 1a, 1b (6.74 g, 27 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 인산염 완충액 (인산수소이나트륨, pH 8) 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 셀라이트 패드를 통해 침전물을 여과하여 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 진공하에서 농축하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 클로로포름으로 재-추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 2a, 2b를 황색 오일로서 수득하였다. 별법으로, 반응물을 하기와 같이 후처리할 수 있다: 에스테르 1a, 1b (1 당량)의 용액을 첨가한 후에 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 인산염 완충액 (인산수소이나트륨, pH 8) 용액에 이어 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성 층을 DCM으로 재-추출하고, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 DCM을 진공하에서 증발시켜 2a, 2b (3.36 g, 47%)를 황색 오일로서 수득하였다.
2-
페닐
-5-
플루오로
벤질 브로마이드
표제 화합물을 시판되는 (알드리히) 5-플루오로살리실산으로부터 문헌의 절차 (JACS, 2000, 122, 4020-4028)에 따라 제조하였다.
(5-
플루오로
-2-
메톡시
-
페닐
)-메탄올
질소 분위기하 -10 ℃에서 메탄올 중 2-메톡시-5-플루오로벤즈알데히드 (11.093 g, 1 당량- 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수가능)의 용액에 NaBH4 (7.515 g, 2.7 당량)를 일정 분량씩 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 후에 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 디클로로메탄으로 대체하였다. 상기 용액을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기 분획물을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다
5-
플루오로
-2-메톡시벤질 클로라이드
순수한 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올 (19.587 g, 1 당량)을 순수한 SOCl2 (42.2 mL, 4.6 당량)에 질소 분위기하 -78 ℃에서 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 등가 부피의 무수 톨루엔을 플라스크에 첨가하고, 용액을 60 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 다음, 반응 용액을 빙수 상에 부었다. 톨루엔 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 물질을 승화시켜 (60-80 ℃/0.05 mBarr) 표제 화합물 (13.40 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-
메톡시
-5-
플루오로벤질
마그네슘 브로마이드
마그네슘 부스러기 (21.6 g, 0.888 mole, 2 당량) 및 디에틸 에테르 (300 ml)를 N2하에서 반응기에 적재하였다. 디에틸 에테르 (200 ml) 중 5-플루오로-2-메톡시벤질 클로라이드 (116 g, 0.664 mole, 1.5 당량)의 용액을 첨가 깔때기에 적재하였다. 요오드 결정 및 소량의 5-플루오로-2-메톡시벤질 클로라이드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하여 반응을 개시하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 28 ℃ 이하로 유지하면서 5-플루오로-2 메톡시벤질 클로라이드 용액의 나머지를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 추가 5분 동안 19 ℃에서 교반하자 백색 현탁액이 형성되었다.
1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]에탄-1-온 (3)
화합물 3을 무수 THF (25 ml) 중 2b (0.730 g, 2.8 mmol) 및 시판되는 (알드리히) 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M 용액, 3 ml, 3 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 자동 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n-헵탄 14-100% 구배)로 정제하여 수득하였다 (0.3 g, 49%). MW 235.33; C14H21NO2. LCMS (6분 방법) m/z 220.1 [M+H]+, RT 1.55분.
1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]프로판-1-온 (4)
화합물 4를 무수 THF (25 ml) 중 2b (0.70 g, 2.65 mmol) 및 시판되는 (알드리히) 에틸 마그네슘 브로마이드 (2.65 ml, 7.94 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 황색 오일 (583 mg, 89%)로서 수득하였다. MW 249.36; C15H23NO2.
2-
메틸
-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]프로판-1-온 (5)
화합물 5를 무수 THF (100 ml) 중 2b (3.018 g, 11.4 mmol) 및 시판되는 (알드리히) 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (2 M/THF, 17.1 ml, 34.3 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 황색 오일 (2.68 g, 89%)로서 수득하였다; MW 263.38; C16H25NO2); LCMS (6분 방법): m/z 248.2 [M+H]+, RT 2.41분.
3-
메틸
-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]부탄-1-온 (6)
화합물 6을 무수 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 2 (10 g, 37 mmol) 및 시판되는 (알드리히) 이소부틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 2 M 용액, 56 mmol, 28 ml, 1.5 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 제조하였다. 1시간 동안 교반한 후에 수성 염산 (150 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. THF를 진공하에서 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 조정한 후에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 6을 80% 순도 (8.7 g, 순수 생성물에 대해 67%)로 단리하였다. MW 261.37; C16H23NO2; LCMS: (6분 방법) m/z 262.2 [M+H]+, RT 2.753분.
시클로펜틸[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]메타논 (7)
화합물 7을 무수 테트라히드로푸란 (120 ml) 중 2 (3.36 g, 12.7 mmol) 및 시판되는 (알드리히) 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 2 M 용액, 19.1 ml, 38.2 mmol, 3 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 황색 오일 (2.68 g, 89%)로서 정량 수율로 수득하였다. MW 273.38; C17H23NO2; LCMS: (6분 방법) m/z 274 [M+H]+, RT 2.24분.
[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일](
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
메타논
(8)
화합물 8을 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 2b (2.84 g, 10.74 mmol), 및 4-테트라히드로피라닐 마그네슘 클로라이드 (Chem. Ber. 98,1965, 3757) (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 6.5 ml, 13 mmol, 1.2 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 수득하였다. 30분 후에 추가로 4-테트라히드로피라닐 마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2 M 용액, 6.5 ml, 13 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 염화암모늄 용액 (30 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 재-추출하고, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 잔사를 이온 교환 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 8 (2.98 g, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. MW 289.38; C17H23NO3. LCMS: (6분 방법) m/z 290 [M+H]+, RT 2.20분.
5,5,5-
트리플루오로
-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]부탄-1-온 (9)
화합물 9를 무수 THF (45 ml) 중 2b (1.38 g, 5.23 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로필 마그네슘 브로마이드 (20.9 ml, 10.50 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 1에 따라 수득하였다. 3,3,3-트리플루오로프로필 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 3,3,3-트리플루오로프로필 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 9 (1.24 g, 78.7%)를 오일로서 수득하였다. MW 301.31; C15H18F3NO2. LCMS (6분 방법): m/z 302.4 [M+H]+, RT 2.66분.
5,5,5-
트리플루오로
-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]펜탄-1-온 (10)
화합물 10을 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 2 (0.717 g, 2.71 mmol)의 용액, 및 4,4,4-트리플루오로부틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M 용액, 6.5 ml, 3.25 mmol, 1.2 당량)로부터 제조하였다. 4,4,4-트리플루오로부틸 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 4,4,4-트리플루오로부틸 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 수득하였다. 30분 후에 추가의 0.3 당량의 4,4,4-트리플루오로부틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M 용액, 2.5 ml)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에서 제거하고, 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)를 잔사에 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 10 (0.985 g)을 투명한 오일로서 수득하였다. 10을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MW 315.34; C16H20NO2F3; LCMS: (6분 방법) m/z 316 [M+H]+, RT 2.9분.
4-
벤질모르폴린
-3-온
25-30 ℃로 가온시키면서 tert-부탄올 (0.9 l) 중 N-벤질-N-(2-히드록시에틸) 클로로아세트아미드 (627.7 g, 2.76 mol)의 용액을 질소하에서 교반하였다. tert-부톡시화칼륨 (tert-부탄올 중 1 M 용액 2.897 l, 2.90 mol, 1.05 당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 빙냉수 (6 l) 를 첨가하고, 생성된 불투명 용액 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 담갈색 오일 (441 g, 84%)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다;
4-벤질-2-(
시클로프로필
-히드록시-
메틸
)-모르폴린-3-온 (75)
THF (200 ml) 중 4-벤질-모르폴린-3-온 (9.5 g, 50 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2 M 용액, 27 ml, 54 mmol, 1.1 당량)를 -78 ℃에서 20분에 걸쳐 적가한 다음 시클로프로필 메틸알데히드 (3.85 ml, 55 mmol, 1.1 당량)를 서서히 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 6시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 염수를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 감압시켰다. 자동 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0에서15% 구배)를 이용하여 정제함으로써 주 불순물로서 4-벤질-모르폴린-3-온을 함유하면서 75를 70% 순도로 수득하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다. MW 261.32; C15H19NO3; 1H NMR (CDCl3): LCMS: (6분 방법) m/z 261.32 [M+H]+, RT 2.23
(4-벤질-모르폴린-2-일)-
시클로프로필
-메탄올 (76)
보란-THF 복합체 (THF 중 1 M 용액, 30 ml, 30 mmol, 4.1 당량)를 THF (100 ml) 중 75 (1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열하였다. 24시간 후에 MeOH 및 염산 (2 M, 과량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc를 조심스럽게 첨가한 후에 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 76 (1.1 g, 61%)을 수득하였다. MW 247.34; C15H21NO2; 1H NMR (CDCl3): LCMS: (6분 방법) m/z 0.64 [M+H]+, RT 2.48분.
시클로
프로필[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]메타논 (77)
DCM (4.5 ml) 중 디메틸술폭시드 (0.69 ml, 9.7 mmol, 2.2 당량)의 용액을 DCM (2.5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (2.43 ml, 4.85 mmol, 1.1 당량)의 용액에 이어 DCM (0.7 ml) 중 76 (1.09 g, 4.41 mmol)의 용액을 질소하 -60 ℃에서 서서히 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 (3.14 ml, 22.1 mmol, 5 당량) 을 첨가하고, 15분 동안 교반을 지속하였다. 물을 첨가한 후에, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 자동 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n-헥산, 20-50% 구배)를 이용하여 정제함으로써 77 (0.69 g, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예
1H: 1-[1,1'-비페닐]-2-일-2-모르폴린-2-
일프로판
-2-올
히드로클로라이드
(12)의 제조
1-[1,1'-비페닐]-2-일-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-
일프로판
-2-올 (11)
화합물 11을 무수 THF (7 ml) 중 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.25 M 용액, 5.5 ml, 1.38 mmol) 및 3 (275 mg, 1.25 mmol)으로부터 일반적인 절차 2에 따라 제조하였다. 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 2-페닐벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 수득하였다. 추가 등가량의 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (10 ml, 2.5 mmol)를 첨가한 다음 빙수 (7 ml)로 반응을 켄칭시켰다. 이온 교환 (5 g 컬럼) 크로마토그래피 및 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)하여 11을 오일로서 75% 순도로 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.23 mg 단리 물질). MW 387.53; C26H29NO2. LCMS (6분 방법): m/z 388.2 [M+H]+, RT 3.37분.
1-[1,1'-비페닐]-2-일-2-모르폴린-2-
일프로판
-2-올
히드로클로라이드
(12)
12를 DCM (5 ml) 중 11 (204 mg, 0.53 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.23 ml, 2.11 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (296 mg, 1.05 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 정제용 LCMS를 이용하여 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 12 (102 mg, 65%)를 발포체로서 수득하였다.
실시예
2H: 1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올 히드로클로라이드 (14)의 제조
1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]부탄-2-올 (13)
화합물 13을 무수 THF (15 ml) 중 4 (583 mg, 2.5 mmol) 및 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (5.5 ml, 2.75 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 30분 후에 추가 등가량의 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 2 M 용액, 10 ml, 5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제한 후에 13 (702 mg)을 황색 오일로서 67% 순도로 수득하였다. 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MW 373.47, C22H28FNO3. LCMS (6분 방법) m/z 374.2 [M+H]+, RT 3.17분.
1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올
히드로클로라이드
(14)
14를 DCM (17 ml) 중 13 (717 mg, 1.92 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.83 ml, 3.84 mmol, 4당량) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (1.08 g, 3.84 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 정제용 LCMS를 이용하여 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 14를 고체 (185 mg, 30%)로서 수득하였다.
실시예
3H: 2-모르폴린-2-일-1-{2-[(
트리플루오로메틸
)
옥시
]
페닐
}부탄-2-올 히드로클로라이드 (16)의 제조
2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]-1-{2-[
트리플루오로메틸
)
옥시
]
페닐
}부탄-2-올 (15)
화합물 15를 무수 THF (31 ml) 중 4 (1.1 mg, 4.71 mmol) 및 시판되는 (플루오로켐) 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (10.4 ml, 5.19 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 30분 후에 추가 등가량의 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M 용액, 4.71 ml, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 15 (1.88 g, 98%)를 오일로서 수득하였다. MW 409.45; C22H26F3NO3. LCMS (6분 방법): m/z 410.4 [M+H]+, RT 3.28분.
2-모르폴린-2-일-1-{2-[(
트리플루오로메틸
)
옥시
]
페닐
}부탄-2-올
히드로클로라이드
(16)
화합물 16을 DCM (40 ml) 중 15 (1.88 g, 4.59 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.98 ml, 18.4 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (2.58 g, 9.18 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM 구배)를 이용하여 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 16을 백색 고체 (258.5 mg, 17%)로서 수득하였다.
실시예
4H: 1-[1,1'-비페닐]-2-일-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올
히드로클로라이드
(18)의 제조
1-[1,1'-비페닐]-2-일-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-
일부탄
-2-올 (17)
화합물 17을 무수 THF (15 ml) 중 3 (601 mg, 2.58 mmol) 및 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.25 M 용액, 11.5 ml, 2.84 mmol)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 2-페닐벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 제조하였다. 추가 등가량의 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (10.32 ml, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/n-헵탄, 구배)로 정제하여 17 (705 mg, 68%)을 무색 오일로서 91% 순도로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MW 401.55, C27H31NO2. LCMS (6분 방법): m/z 402.2 [M+H]+, RT 3.56분.
1-[1,1'-비페닐]-2-일-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올
히드로클로라이드
(18)
화합물 18을 DCM (15 ml) 중 17 (705 mg, 1.76 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.76 ml, 7.02 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (988 g, 3.52 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (5-20% MeOH/DCM 구배)로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 18 (0.37 g, 62%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 5H: 1-[5-플루오로-2-(메
틸옥시
)페닐]-3-메틸-2-모르폴린-2-일부탄-2-올
히
드로클로라이드 (20)의 제조
1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-3-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]부탄-2-올 (19)
화합물 19를 무수 THF (15 ml) 중 5 (0.7 g, 2.83 mmol) 및 2-메톡시-5-플루오로-벤질 마그네슘 브로마이드 (6.2 ml, 3.11 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 추가 등가량의 2-메톡시-5-플루오로-벤질 마그네슘 브로마이드 (8.49 ml, 4.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-25% n-헵탄/EtOAc 구배)를 이용하여 정제함으로써 19 (0.53 g, 48%)를 수득하였다. MW 387.5; C23H30FNO3. LCMS (6분 방법): m/z 388.2 [M+H]+, RT 3.21분.
1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-3-
메틸
-2-모르폴린-2-
일부탄
-2- 히드로클로라이드 (20)
화합물 20을 DCM (10 ml) 중 19 (523 mg, 1.35 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.58 ml, 5.40 mmol, 4당량) 및 PS-DIEA (0.76 g, 2.70 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 4에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 20 (0.26 g, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예
6H:
3
-
메틸
-1-[2-
메틸옥시
)
페닐
]-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올 히드로클로라이드 (22a, 22b)의 제조
2-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-(2-
메톡시
-
페닐
)-3-
메틸
-부탄-2-올 (21)
화합물 21을 무수 THF (30 ml) 중 5 (1.5 g, 6.06 mmol) 및 2-메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (리케-메탈즈로부터 입수가능) (THF 중 0.25 M 용액, 33.9 ml, 8.49 mmol)로부터 일반적인 절차 1에 따라 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/n-헵탄 구배)으로 정제하여 21 (1.45 g, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. MW 369.51, C23H31NO3.HCl. LCMS (6분 방법): m/z 370.2 [M+H]+, RT 2.77분.
3-
메틸
-1-[2-
메틸옥시
)
페닐
]-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올
히드로클로라이드
(22a, 22b)
22a,22b를 DCM (45 ml) 중 21 (1.24 mg, 3.37 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.63 ml, 33.7 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (4.72 g, 16.8 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 키랄 정제용 HPLC (헵탄:EtOH:DEA 85:15:0.2 구배, 키랄셀-OD)를 이용하여 정제함으로써 제1 용출 거울상이성질체 22a (RT 9.5분) 및 제2 용출 거울상이성질체 22b (RT 11.41분)을 수득하였다. 2종의 거울상이성질체를 그들의 각 히드로클로라이드 염 22a (146 mg) 및 22b (138 mg)로 전환하여 백색 고체 (합한 총 수율 28%)로서 수득하였다.
실시예
7H: 1-[2-
에틸옥시
)
페닐
]-3-
메틸
-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올 히드로클로라이드 (24a, 24b)의 제조
1-[2-
에틸옥시
)
페닐
]-3-
메틸
-2-[4-
페닐메틸
)모르폴린-2-
일부탄
-2-올 (23)
화합물 23을 무수 THF (30 ml) 중 5 (1.5 g, 6.06 mmol) 및 2-에톡시벤질 마그네슘 클로라이드 (리케-메탈즈로부터 입수가능) (THF 중 0.25 M 용액, 34 ml, 8.49 mmol)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM에서 10% MeOH/ DCM으로의 구배에 이어 100% DCM에서 1:1 EtOAc:DCM으로의 구배)로 반복하여 정제함으로써 23 (0.8 g, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다. MW 383.54, C24H33NO3. LCMS (6분 방법): m/z 384.4 [M+H]+, RT 3.04분.
1-[2-
에틸옥시
)
페닐
]-3-
메틸
-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올
히드로클로라이드
(24a, 24b)
24a, 24b를 DCM (30 ml) 중 23 (766 mg, 2.0 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.86 ml, 8.0 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (1.12 g, 4.0 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/ DCM 구배) 및 키랄 정제용 크로마토그래피 (헵탄:EtOH:DEA 95:5:0.2 구배, 키랄셀 AD)를 이용하여 정제함으로써 제1 용출 거울상이성질체 (RT 13.40분), 및 제2 용출 거울상이성질체 (RT 15.63분)를 수득하였다. 이들을 그들의 각 히드로클로라이드 염 24a (85 mg) 및 24b (79 mg)로 전환하여 갈색 고체 (합한 수율 28%)로서 수득하였다.
실시예
8H: 3-
메틸
-2-모르폴린-2-일-1-{2-[(
트리플루오로메틸
)
옥시
]부탄-2-올
히드로클로라이드
(26)
3-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]-1-{2-[(
트리플루오로메틸
)
옥시
]
페닐
}부탄-2-올 (25)
화합물 25를 무수 THF (25 ml) 중 5 (953 mg, 3.85 mmol) 및 시판되는 (플루오로켐) 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (8.48 ml, 4.24 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하고, 추가로 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (3.85 ml, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 25를 황색 오일로서 86% 순도로 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (단리 물질 1.53 g). MW 423.38; C23H28F3NO3. LCMS (6분 방법) m/z 424.1 [M+H]+, RT 3.53분.
3-
메틸
-2-모르폴린-2-일-1-{2-[(
트리플루오로메틸
)
옥시
]부탄-2-올 히드로클로라이드 (26)
26을 DCM (30 ml) 중 25 (1.53 g, 3.61 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.55 ml, 14.5 mmol, 4당량) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (2.03 g, 7.23 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM 구배)로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 26 (0.4 g, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 9H: 1-[1,1'-비페닐]-2-
일
-3-메틸-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-
올
히드로클로라이드 (28)의 제조
1-[1,1'-비페닐]-2-일-3-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-
일부탄
-2-올 (27)
화합물 27을 무수 THF (15 ml) 중 5 (0.7 g, 2.83 mmol) 및 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (12.5 ml, 3.11 mmol)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하고, 추가 등가량의 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 시약 (11.3 ml, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 2-페닐벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 제조하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/n-헵탄 구배)를 이용하여 정제함으로써 27 (0.46 g, 40%)를 오일로서 수득하였다. MW 415.58; C28H33NO2. LCMS (6분 방법): m/z 416.2 [M+H]+, RT 3.45분.
1-[1,1'-비페닐]-2-일-3-
메틸
-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올
히드로클로라이드
(28)
28을 DCM (7 ml) 중 27 (405 mg, 0.976 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.42 ml, 3.9 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (0.55 g, 1.95 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 조 생성물을 이온 교환 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 일반적인 절차 4에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하여 28 (0.23 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
10H: 1-(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일)-3-
메틸
-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올 히드로클로라이드 (30)의 제조
1-(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일)-3-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-
일부탄
-2-올 히드로클로라이드 (29)
화합물 29를 무수 THF (30 ml) 중 5 (1.13 g, 4.57 mmol) 및 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (0.5 M THF 중 , 10.5 ml, 5.03 mmol)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다 (30분 후에 추가로 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (0.33 당량, 3 ml, 1.51 mmol)를 첨가함). 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드를 2-페닐-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/n-헵탄 구배)로 정제하여 29를 황색 오일로서 86% 순도로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다 (회수 물질 1.58 g). MW 415.58; C28H33NO2. LCMS (6분 방법): m/z 434.5 [M+H]+, RT 3.71분.
1-(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일)-3-
메틸
-2-모르폴린-2-
일부탄
-2-올 히드로클로라이드 (30)
30을 DCM (30 ml) 중 29 (1.58 g, 3.63 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.57 ml, 3.63 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (2.04 g, 7.26 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피, 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/ DCM 구배, 40 g 컬럼) 및 정제용 LCMS를 이용하여 조 생성물을 정제하였다. 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환하여 30 (0.3 g, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예
11H: 1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-4-
메틸
-2-모르폴린-2-일-펜탄-2-올
히드로클로라이드
(32)의 제조
1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-4-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]펜탄-2-올 (31)
화합물 31을 무수 THF (10 ml) 중 6 (465 mg, 1.78 mmol) 및 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (3.92 ml, 1.96 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/n-헵탄 구배)로 정제하여 31 (448 mg, 83% 순도로)을 오일로서 수득하였다. MW 401.53; C24H32FNO3. LCMS (6분 방법): m/z 402.2 [M+H]+, RT 3.40분.
1-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-4-
메틸
-2-모르폴린-2-
일펜탄
-2-올
히드로클로라이드
(32)
32를 DCM (10 ml) 중 31 (448 mg, 1.12 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.48 ml, 4.47 mmol, 4당량) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (628 g, 2.23 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 정제용 LCMS로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 32 (0.11 g, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
12H: 1-[2-(
에틸옥시
)
페닐
]-4-
메틸
-2-모르폴린-2-
일펜탄
-2-올 (34a, 34b)의 제조
1-[2-(
에틸옥시
)
페닐
]-4-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-
일펜탄
-2-올 (33)
화합물 33을 무수 THF (55 ml) 중 6 (3.0 g, 11.5 mmol) 및 2-에톡시벤질 마그네슘 클로라이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능) (디에틸 에테르 중 0.25 M, 50.5 ml, 12.6 mmol)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 30분 후에 추가 2 당량의 2-에톡시벤질 마그네슘 클로라이드 (92 ml, 23 mmol)를 첨가하였다. 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/n-헵탄 구배)로 정제하여 33 (3.21 g)을 무색 오일로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 86% 순도로 수득하였다. MW 397.56; C25H35 NO3. LCMS (6분 방법): m/z 398.3 [M+H]+, RT 3.42 & 3.60분.
1-[2-(
에틸옥시
)
페닐
]-4-
메틸
-2-모르폴린-2-
일펜탄
-2-올 (34a, 34b)
34a, 34b를 DCM (100 ml) 중 33 (3.20 mg, 8.06 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.48 ml, 32.2 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (4.53 g, 16.1 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (5-40% MeOH/ DCM 구배), 및 정제용 LCMS (구배)로 정제하여 34a, 34b를 수득하였다. 키랄 정제용 크로마토그래피 (헵탄:EtOH:DEA 60:40:0.2 구배, 키랄셀-OD)하여 제1 용출 거울상이성질체 34a (13 mg) (RT 8.25분) 및 제2 용출 거울상이성질체 34b (RT 10.17분)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
13H: 4-
메틸
-2-모르폴린-2-일-1-{
2[트리플루오로메틸)옥시
]
페닐
}펜탄-2-올 히드로클로라이드 (36)의 제조
4-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]-1-
2[트리플루오로메틸)옥시
]
페닐
} 펜탄-2-올 (35)
화합물 35를 무수 THF (21 ml) 중 6 (0.83 g, 3.19 mmol) 및 시판되는 (플루오로켐) 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액, 7.02 ml, 3.51 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 제조하였다. 30분 후에 추가 당량 (3.19 ml, 1.60 mmol)의 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 35 (1.39 g, 99.5%)를 황색 오일로서 수득하였다. MW 437.51; C24H30F3NO3 . LCMS (6분 방법): m/z 438.1 [M+H]+, RT 3.70분.
4-메틸-2-모르폴린-2-
일
-1-{2[트리플루오로
메틸
)옥시]페닐}펜탄-2-
올
히드로클로라이드 (36)
36을 DCM (25 ml) 중 35 (1.39 g, 3.18 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.37 ml, 12.7 mmol, 4당량), 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (1.79 g, 6.36 mmol, 2 당량) 로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 정제용 LCMS (구배)로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 36 (0.16 g, 14%)을 발포체로서 수득하였다.
실시예
14H: 1-[1,1'-비페닐]-2-일-4-
메틸
-2-모르폴린-2-
일펜탄
-2-올 히드로클로라이드 (38)의 제조
2-(4-벤질-모르폴린-2-일)-1-비페닐-2-일-4-
메틸
-펜탄-2-올 (37a, 37b)
화합물 37을 무수 THF (21 ml) 중 6 (2.5 g, 9.56 mmol) 및 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (0.25 M 용액, 42.1 ml, 10.5 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 제조하였다. 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 2-페닐벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 제조하였다. 추가 3 당량의 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드를 첨가하여 반응이 완료되도록 촉진시켰다. 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-25%, EtOAc/n-헵탄, 구배)로 정제하여 37 (2.07 g, 50%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MW 429.61; C29H35 NO2. FIA: m/z 430 [M+H]+.
1-[1,1'-비페닐]-2-일-4-
메틸
-2-모르폴린-2-일-펜탄-2-올 (38a, 38b)
화합물 38을 DCM (60 ml) 중 37 (2.07 g, 4.81 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.08 ml, 19.3 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (2.7 g, 9.6 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/디에틸 에테르로부터 결정화하여 38 (738 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
페닐메
틸
-2-[1,1'-비페닐]-2-
일메틸
)-1-히드록시-3-메
틸부틸
] 모르폴린-4-
카
르복실레이트 (
cbz
-38a,
cbz
-38b)
벤질 클로로포르메이트 (0.37 ml, 2.61 mmol)를 디에틸 에테르와 물 (24 ml)의 현탁액 중 38a,38b (738 mg, 2.17 mmol)과 NaHCO3 (0.41 g)의 교반된 혼합물에 N2하 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에 반응을 빙수(15 ml)로 켄칭시키고, DCM으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기 분획물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/n-헵탄 구배)에 이어 키랄 정제용 크로마토그래피 (헵탄:EtOH:DEA 35:65:0.2 구배, 키랄셀 AD-H)를 이용하여 단리된 오일을 정제함으로써 제1 용출 거울상이성질체, cbz -38a (RT 2.61분) 및 제2 용출 거울상이성질체, cbz -38b (RT 2.99분) 둘다를 무색 오일로서 수득하였다. MW 473.62; C30H35NO4. LCMS (6분 방법): m/z 456.3 [M-H2O+H]+ 및 496.2 [M+Na]+; RT 5.34분.
1-[1,1'-비페닐]-2-일-4-
메틸
-2-모르폴린-2-
일펜탄
-2-올
히드로클로라이드
(38a)
탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (0.4 g)을 에탄올 (10 ml) 중 cbz -38a (0.39 g, 0.84 mmol)과 포름산암모늄 (0.53 g, 8.4 mmol)의 교반된 용액에 질소하 실온에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 환류로 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 이온 교환 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환하여 38a (0.25 g, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 15H: 1-(4-플루오로[1,1'-비페닐]-2-
일
)-4-메틸-2-모르폴린-2-일펜탄-2-올 히드로클로라이드 (40)의 제조
1-(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일-4-
메틸
-2-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]펜탄-2-올 (39)
화합물 39를 6 (0.95 g, 3.65 mmol) 및 2-페닐-5-플루오로 벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M 용액, 1.2 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 제조하였다. 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드를 2-페닐-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 수득하였다. 과량의 2-페닐-5-플루오로 벤질 마그네슘 브로마이드를 후속적으로 실온에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 50 에서 50%로, 구배)로 정제하여 39 (1.31 g, 80%)를 점성 오일로서 수득하였다. MW 447.60; C29H34FNO2. LCMS: (6분 방법) m/z 448 [M+H]+, RT 3.88분.
1-(4-플루오로[1,1'-비페닐]-2-
일
)-4-메틸-2-모르폴린-2-
일펜탄
-2-
올
히드로클로라이드 (40)
40을 무수 DCM (30 ml) 중 39 (1.31 g, 2.92 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.9 ml) 및 고체 지지 휘니그 염기 (1.64 g)로부터 일반적인 절차 3에 따라 제조하였다. 이온 교환 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 40의 유리 염기 (0.71 g, 62%)를 점성 오일로서 수득하였다. 추가로 UV-안내 정제용 LCMS를 이용하여 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염 40 (0.451 g, 39%)을 수득하였다.
실시예
16H: 1-
시클로펜틸
-2-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-1-모르폴린-2-
일에탄
올
히드로클로라이드
(42)의 제조
1-
시클로펜틸
-2-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-1-[4-(
페닐메틸
) 모르폴린-2-일]에탄올 (41)
화합물 41을 무수 THF (15 ml) 중 7 (0.7 g, 2.56 mmol) 및 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (5.63 ml, 2.82 mmol 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 추가 등가량의 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (8.49 ml, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 41 (843 mg, 62% 순도로)을 황색 오일로서 수득하였다. MW 413.54; C25H32FNO3. LCMS (6분 방법): m/z 414.2 [M+H]+@ RT 4.11분.
1-
시클로펜틸
-2-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-1-모르폴린-2-
일에탄올
히드로클로라이드
(42)
42의 유리 염기를 DCM (15 ml) 중 41 (0.84 g, 2.04 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.88 ml, 8.16 mmol, 4당량) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (1.15 g, 4.08 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 크로마토그래피 (5-20% DCM/MeOH 구배) 및 정제용 LCMS로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 42 (0.18 g, 14.1%)를 무색 고무로서 수득하였다.
실시예
17H: 1-
시클로펜틸
-2-[2-(
에틸옥시
)
페닐
]-1-모르폴린-2-
일에탄올
히드로클로라이드 (44)의 제조
1-
시클로펜틸
-2-[2-(
에틸옥시
)
페닐
]-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]에탄올 (43)
화합물 43을 7 (2.09 g, 7.68 mmol) 및 2-에틸옥시 벤질 마그네슘 브로마이드 (리케 메탈즈로부터 입수가능) (디에틸 에테르 중 0.25 M 용액, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 정제용 LCMS에 이어 정제용 LCMS로 정제하여 43 (0.691 g, 22%)을 점성 오일로서 수득하였다. MW 409.57; C26H35NO3; LCMS: (6분 방법) m/z 410 [M+H]+, Rt 3.8분.
1-
시클로펜틸
-2-[2-(
에틸옥시
)
페닐
]-1-모르폴린-2-
일에탄올
히드로클로라이드
(44)
44의 유리 염기를 무수 DCM 중 43 (0.691 g, 1.69 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.80 ml) 및 고체 지지 휘니그 염기 (0.95 g)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환으로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하여 44 (0.39 g, 65%)를 수득하였다.
실시예
18H: 1-
시클로펜틸
-1-모르폴린-2-일-2-{2-(
트리플루오로
메틸
)
옥시
]
페닐
} 에탄올
히드로클로라이드
(46)의 제조
1-
시클로펜틸
-2-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-1-[4-(
페닐메틸
) 모르폴린-2-일]에탄올 (45)
화합물 45를 무수 THF (15 ml) 중 7 (0.6 g, 2.19 mmol) 및 시판되는 (플루오로켐) 2-트리플루오로메톡시-벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 0.5 M 용액, 4.8 ml, 2.41, mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 추가 2 당량의 2-트리플루오로메톡시-벤질 마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 45 (0.89 g, 90%)를 수득하였다. MW 449.52; C25H30F3NO3. LCMS (6분 방법): m/z 450.2 [M+H]+, RT 4.084분.
1-
시클로펜틸
-1-모르폴린-2-일-2-{2-[(
트리플루오로메틸
)
옥시
]
페닐
} 에탄올
히드로클로라이드
(46)
46의 유리 염기를 DCM (15 ml) 중 45 (886 mg, 1.97 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.85 ml, 7.9 mmol, 4당량) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (1.11 g, 3.94 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 정제용 LCMS (구배)로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 46 (140 mg, 20%)을 고무로서 수득하였다.
실시예
19H: 2-[1,1'-비페닐]-2-일-1-
시클로펜틸
-1-모르폴린-2-
일에탄올
히드로클로라이드 (48)의 제조
2-[1,1'-비페닐]-2-일-1-
시클로펜틸
-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]에탄올 (47a,47b)
화합물 47을 7 (1.27 g, 4.65 mmol) 및 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.25 M 용액, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 제조하였다. 2-페닐벤질 마그네슘 브로마이드를 시판되는 (알드리히) 2-페닐벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 제조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트/ 90/10 [부피/부피])로 정제하여 47a,47b (1.75 g)를 점성 오일로서 수득하였다. 47a,47b를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MW 441.62; C30H35NO2. LCMS: (6분 방법) m/z 442 [M+H]+, RT 3.51분.
2-[1,1'-비페닐]-2-일-1-
시클로펜틸
-1-모르폴린-2-
일에탄올
히드로클로라이드
(48a,48b)
48a, 48b의 유리 염기를 무수 DCM (30 ml) 중 47a, 47b (1.75 g, 3.95 mmol), 고체 지지 휘니그 염기 (2.22 g) 및 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.62 ml)로부터 일반적인 절차 3에 따라 제조하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 메탄올/DCM 1/99에서 20/80 구배)로 정제하여 유리 염기 (805 mg, 58%)를 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 일반적인 절차 4에 따라 48a, 48b로 전환하였다.
실시예
20H: 1-
시클로펜틸
-2-(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일)-1-모르폴린-2-
일에탄
올
히드로클로라이드
(50)의 제조
1-
시클로펜틸
-2-(4-
플루오로
[1,1'-비페닐]-2-일)-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-
일에
탄올
히드로클로라이드
(49)
화합물 49를 무수 THF (20 ml) 중 7 (0.9 g, 3.29 mmol) 및 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (HF 중 0.5 M 용액, 7.24 ml, 3.62 mmol)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드를 2-페닐-5-플루오로벤질 브로마이드로부터 일반적인 절차 5에 따라 제조하였다. 30분 후에 추가로 2-페닐-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (0.3 당량, 2 ml, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/n-헵탄 구배, 40 g)로 정제하여 49 (1.26 g, 83%)를 무색 액체로서 수득하였다. MW 459.61; C30H34FNO2. LCMS (6분 방법): m/z 460.5 [M+H]+, RT 3.98분.
1-시클로펜틸-2-(4-플루오로[1,1'-비페닐]-2-
일
)-1-모르폴린-2-
일에탄올
히드로클로라이드 (50)
50의 유리 염기를 DCM (25 ml) 중 49 (1.26 mg, 2.73 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.18 ml, 10.9 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (1.54 g, 5.47 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/ DCM 구배)로 정제하고, 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하여 50 (0.23 g, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예
21H: 2-[5-
플루오로
-2-
메틸옥시
)
페닐
]-1-모르폴린-2-일-1-
테트라히드로
-2H-피란-4-일에탄올
히드로클로라이드
(52)의 제조
2-[5-
플루오로
-2-(
메틸옥시
)
페닐
]-1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]-1-
테트라히드로
-2H-피란-4-일에탄올 (51)
화합물 51을 무수 THF (15 ml) 중 8 (0.6 g, 2.07 mmol) 및 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (4.6 ml, 2.28 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 추가 등가량의 2-메톡시-5-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (8.28 ml, 4.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반을 밤새 지속하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 자동 크로마토그래피 (10-70% n-헵탄/EtOAc 구배)로 정제하여 51 (375 mg, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다. MW 429.54, C25H32FNO4. LCMS (6분 방법): m/z 430.2 [M+H]+, RT 3.12분.
2-[5-
플루오로
-2-
메틸옥시
)
페닐
]-1-모르폴린-2-일-1-
테트라히드로
-2H-피란-4-
일에탄올
히드로클로라이드
(52)
52의 유리 염기를 DCM (7 ml) 중 51 (0.31 g, 0.73 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.31 ml, 2.9 mmol) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (0.41 g, 1.45 mmol)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환하여 52 (0.19 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
22H: 1-모르폴린-2-일-1-
테트라히드로
-2H-피란-4-일-2-{2-[(
트리플루오로메
틸)옥시]
페닐
}에탄올
히드로클로라이드
(54)의 제조
1-[4-(
페닐메틸
)모르폴린-2-일]-l-1-
테트라히드로
-2H-피란-4-일-2-{2-[(
트리플루오로메틸
)옥시]페닐}에탄올 (53)
화합물 53을 무수 THF (15 ml) 중 8 (0.61 g, 2.11 mmol) 및 시판되는 (플루오로켐) 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (4.6 ml, 2.32 mmol, 1.1 당량)로부터 일반적인 절차 2에 따라 수득하였다. 추가 절반의 당량의 2-트리플루오로메톡시 벤질 마그네슘 브로마이드 (4.22 ml, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 53을 오일로서 88% 순도 (단리 물질 1.39 g)로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MW 465.52; C25H30F3NO4. LCMS (6분 방법): m/z 466.2 [M+H]+, RT 3.67분.
1-모르폴린-2-
일
-1-테트라히드로-2H-피란-4-
일
-2-{2-[(트리플루오로
메틸
)옥시]
페
닐}에탄올
히드로클로라이드
(54)
54의 유리 염기를 DCM (5 ml) 중 53 (0.27 g, 0.57 mmol), α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.25 ml, 2.30 mmol, 4당량) 및 중합체-지지된 휘니그 염기 (0.32 g, 1.15 mmol, 2 당량)로부터 일반적인 절차 3에 따라 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 이어 정제용 LCMS (구배)로 정제하고, 일반적인 절차 4에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환하여 54 (82 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 약리학적 프로필을 하기와 같이 입증할 수 있다. 상기의 바람직한 예시 화합물은 하기에 기재되는 섬광 근접 분석법을 이용하여 결정된 바와 같이 노르에피네프린 전달체에서 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 500 nM 미만의 Ki 값을 나타낸다. 또한, 상기의 바람직한 예시 화합물은 하기에 기재되는 바와 같이 섬광 근접 분석법을 이용하여 노르에피네프린 전달체를 세로토닌 및 도파민 전달체에 비해 5배 이상 선택적으로 억제한다.
인간 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 전달체를 발현하는 안정한 세포주의 생성
표준 분자 클로닝 기술을 이용하여 인간 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 전달체를 발현하는 안정한 세포주를 생성하였다. 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 이용하여 적절한 cDNA 라이브러리로부터 3개의 전장의 cDNA를 단리하고 각각 증폭시켰다. 하기의 공개된 서열 데이타를 이용하여 PCR용 프라이머를 디자인하였다:
인간 도파민 전달체: 진뱅크 M95167. 참조 문헌: Vandenbergh DJ, Persico AM and Uhl GR. A human dopamine transpoter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic TaqI RFLPs . Molecular Brain Research (1992) volume 15, pages 161-166.
인간 노르에피네프린 전달체: 진뱅크 M65105. 참조 문헌: Pacholczyk T, Blakely, RD and Amara SG. Expression cloning of a cocain - and antidepressant-sensitive human noradrenaline transpoter . Nature (1991) volume 350, pages 350-354.
인간 세로토닌 전달체: 진뱅크 L05568. 참조 문헌: Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V and Blakely RD. Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin transpoter : Molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1993) volume 90, pages 2542-2546.
표준 리게이션 기술을 이용하여 PCR 생성물을 포유동물 발현 벡터 (예, pcDNA3.1 (인비트로젠(Invitrogen)))에 클로닝하였다. 이어서, 상기 작제물을 사용하여 제작자 프로토콜에 따라 상업적으로 입수가능한 리포펙션 시약 (리포펙타민(Lipofectamine™)-인비트로젠)을 사용함으로써 HEK293 세포를 안정적으로 형질감염시켰다.
노르에피네프린 전달체에서 시험
리간드의
친화력을 측정하기 위한 섬광 근접 측정법
본 발명의 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제이며, 예를 들어 섬광 근접 측정법에서 우수한 활성을 나타냈다 (예를 들어, 문헌 [J. Gobel, D.L. Saussy and A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237-244]). 따라서, 인간 노르에피네프린 전달체 결합 단백질을 코딩하는 DNA로 형질감염된 세포주에서 노르에피네프린 재-흡수 부위에 결합하는 3H-니속세틴을 사용하여 노르에피네프린 전달체에서 리간드 친화력을 측정하였다.
막 제제:
클로닝된 인간 노르에피네프린 전달체를 발현하는 HEK-293 세포를 대량 생산하여 수득한 세포 페이스트를 4 부피의 50 mM 트리스-HCl (300 mM NaCl 및 5 mM KCl을 함유함, pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 균질물을 2회 원심분리 (40,000g, 10분, 4 ℃)하고, 펠렛을 제1 스핀 후에 상기 시약을 함유한 4 부피의 트리스-HCl 완충액에 및 제2 스핀 후에 8 부피의 트리스-HCl 완충액에 재-현탁시켰다 . 현탁 균질물을 원심분리 (100g, 10분, 4 ℃)하고, 상층액을 모아서 다시 원심분리 (40,000g, 20분, 4 ℃)하였다. 상기 시약과 10 중량/부피% 수크로스 및 0.1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함께 함유한 트리스-HCl 완충액 중에 펠렛을 재현탁시켰다. 막 제제를 분취액 (1 mL) 중에 -80 ℃로 필요할 때까지 저장하였다. 비신코닌산 (BCA) 단백질 분석 시약 키트 (피어스(Pierce)로부터 입수가능)를 사용하여 막 제제의 단백질 농도를 측정하였다.
[
3
H]-
니속세틴
결합 분석법:
96 웰 마이크로적정 플레이트의 각 웰은 하기를 함유하는 것으로 설정된다:
50 ㎕ 2nM [N-메틸-3H]-니속세틴 히드로클로라이드 (70-87Ci/mmol, NEN 라이프 사이언스 프로덕츠(Life Science Products))
75 ㎕ 분석 완충액 (300 mM NaCl 및 5 mM KCl 함유 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4))
25 ㎕ 시험 화합물, 분석 완충액 (전체 결합) 또는 10 mM 데시프라민 HCl (비-특이 결합)
50 ㎕ 맥아 응집소 코팅폴리 (비닐톨루엔) (WGA PVT) SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences) RPNQ0001) (10 mg/mL)
50 ㎕ 막 (1 mL 당 0.2 mg 단백질)
마이크로적정 플레이트를 실온에서 10시간 동안 인큐베이션한 다음 트릴룩스(trilux) 섬광 계수기에서 판독하였다. 자동 스플라인 정합 프로그램(spline fitting programme, Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK)을 이용하여 결과를 분석하여 각 시험 화합물의 Ki (nM)을 얻었다.
세로토닌 결합 분석법
시험 화합물이 클로닝된 인간 세로토닌 전달체 함유 막 상의 그의 결합 부위에 대해 [3H]-시탈로프람과 경쟁하는 능력은 시험 화합물이 그의 특이적 전달체를 통한 세로토닌 흡수를 차단하는 능력의 척도로서 이용된다 (문헌 [Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R., (1998) J. Biol. Chem. 273, 2458).
막 제제:
막 제제는 상기 기재된 바와 같은 노르에피네프린 전달체 함유 막 제제와 본질적으로 유사하다. 막 제제를 분취액 (1 mL) 중에 -70 ℃로 필요할 때까지 저장하였다. BCA 단백질 분석 시약 키트를 사용하여 막 제제의 단백질 농도를 측정하였다.
[
3
H]-
시탈로프람
결합 분석법:
96 웰 마이크로적정 플레이트의 각 웰은 하기를 함유하는 것으로 설정된다:
50 ㎕ 2nM [3H]-시탈로프람 (60-86Ci/mmol, 아머샴 바이오사이언시스)
75 ㎕ 분석 완충액 (150 mM NaCl 및 5 mM KCl 함유 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4))
25 ㎕ 희석 화합물, 분석 완충액 (전체 결합) 또는 100 mM 플루옥세틴 (비-특이 결합)
50 ㎕ WGA PVT SPA 비드 (40 mg/mL)
50 ㎕ 막 제제 (1 mL 당 0.4 mg 단백질)
마이크로적정 플레이트를 실온에서 10시간 동안 인큐베이션한 다음 트릴룩스 섬광 계수기에서 판독하였다. 자동 스플라인 정합 프로그램 (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK)을 이용하여 결과를 분석하여 각 시험 화합물의 Ki (nM)을 얻었다.
도파민 결합 분석법
시험 화합물이 클로닝된 인간 세로토닌 전달체 함유 인간 세포막 상의 그의 결합 부위에 대해 [3H]-WIN35,428과 경쟁하는 능력은 시험 화합물이 그의 특이적 전달체를 통한 도파민 흡수를 차단하는 능력의 척도로서 이용된다 (상기 문헌 [Ramamoorthy et al 1998]).
막 제제:
상기 기재된 바와 같은 클로닝된 인간 세로토닌 전달체를 함유한 막 제제와 본질적으로 동일하다.
[
3
H]-
WIN35
,428 결합 분석법:
96 웰 마이크로적정 플레이트의 각 웰은 하기를 함유하는 것으로 설정된다:
50 ㎕ 4nM [3H]-WIN35,428 (84-87Ci/mmol, NEN 라이프 사이언스 프로덕츠로부터 입수)
75 ㎕ 분석 완충액 (150 mM NaCl 및 5 mM KCl 함유 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4))
25 ㎕ 희석 화합물, 분석 완충액 (전체 결합) 또는 100 mM Nomifensine (비-특이적 결합)
50 ml WGA PVT SPA 비드 (10 mg/mL)
50 ㎕ 막 제제 (1 nL 당 0.2 mg 단백질)
마이크로적정 플레이트를 실온에서 120분 동안 인큐베이션한 다음 트릴룩스 섬광 계수기에서 판독하였다. 자동 스플라인 정합 프로그램 (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK)을 이용하여 결과를 분석하여 시험 화합물의 Ki를 얻었다.
산 안정성
본 발명에 따른 화합물의 산 안정성은 72시간의 시간 경과에 걸쳐 40 ℃에서 6개의 상이한 pH 값 (HCl 0.1N, pH 2, pH 4, pH 6, pH 7 및 pH 8)에서 완충액 중 용액으로 측정할 수 있다. 샘플은 연구 개시시 및 3시간, 6시간 및 24시간 후에 취득하여 모세관 전기영동으로 분석할 수 있다. 연구에 사용된 원 샘플은 내부 표준으로서 바람직하지 않은 에피머 0.8%를 함유할 수 있다. 연구 기간 동안 상이한 시점에서 취득한 샘플은 바람직하지 않는 에피머 비율에서 임의의 유의적 변화를 나타내지 않았다. 이 분석법은 본 발명의 화합물이 산성 조건하에서 화학적 및 형태적으로 안정함을 확인시켜 준다.
시험관내에서
화합물과 인간 간 미세소체의
CYP2D6
와의 상호작용 측정
시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)은 제약 화합물 약 30%의 대사에 공통적으로 관련되는 포유동물 효소이다. 더욱이, 이 효소는 유전학적 다형성을 나타내며, 이로 인해 집단 내에 정상 대사기능자(metabolizer) 및 느린 대사기능자 둘다가 존재하게 된다. 화합물의 약동학에서 대상체 간의 다양성을 감소시키기 위해서는 CYP2D6가 화합물의 대사에 낮게 연관되는 것이 바람직하다 (즉, CYP2D6의 불량한 기질인 화합물). 또한, CYP2D6 기질인 동시-투여 약물과 약물-약물 상호작용을 피하기 위해서는 CYP2D6에 대해 억제제 잠재력이 낮은 화합물이 바람직하다. 화합물은 하기 분석법에 의해 이 효소의 기질 및 억제제 둘다로서 시험할 수 있다.
CYP2D6
기질 분석법
원리:
이 분석법은 CYP2D6 효소가 미세소체에서 화합물의 전체 산화 대사에 관련된 정도를 측정하는 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 CYP2D6 경로를 통한 전체 대사가 75% 미만을 나타낸다.
시험관내 분석에서 이를 위해, 인간 간 미세소체 (HLM)에서 산화성 대사 정도를 퀴니딘 (CYP2D6의 특이적인 화학 억제제)의 부재 및 존재하에 30분간 인큐베이션한 후 측정한다. 억제제의 부재 및 존재하에 대사 정도의 차이는 화합물 대사에서 CYP2D6의 연관 정도를 나타낸다.
재료 및 방법:
인간 간 미세소체 (20명의 상이한 공여자의 혼합물, 혼성)는 휴먼 바이올로직스 (Scottsdale, AZ, USA)로부터 입수가능하였다. 퀴니딘 및 β-NADPH (β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원된 형태, 테트라나트륨 염)는 시그마 (St Louis, MO, USA)로부터 구매하였다. 모든 다른 시약 및 용매는 분석용 등급이다. 신규 화합물 (new chemical entity, NCE)의 원액은 아세토니트릴/물의 혼합물로 제조하여 인큐베이션 중 아세토니트릴의 최종 농도가 0.5% 이하가 되게 하였다.
미세소체 인큐베이션 혼합물 (전체 부피 0.1 mL)은 100 mM 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 중에 NCE (4 μM), β-NADPH (1 mM), 미세소체 단백질 (0.5 mg/mL), 및 퀴니딘 (0 또는 2 μM)을 함유한다. 혼합물을 37 ℃의 진탕 수조에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 아세토니트릴 (75 ㎕)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 샘플을 와동시키고 변성 단백질을 원심분리하여 제거하였다. 상층액 중 NCE의 양을, 내부 표준을 첨가한 후 액체 크로마토그래피/질량 분석법 (LC/MS)으로 분석하였다. 샘플을 인큐베이션 개시 (t=0)시에 취득하고, 유사하게 분석하였다.
NCE 분석을 액체 크로마토그래피/질량 분석법에 의해 수행하였다. 희석 샘플 10 ㎕ (이동상에서 20배 희석)을 스페리소르브(Spherisorb) CN 컬럼 (5 μM 및 2.1 mm x 100 mm, Waters corp. Milford, MA, USA) 상에 주입하였다. 용매 A/용매 B, 30/70 (부피/부피)의 혼합물로 구성된 이동상을 유속 0.2 mL/분으로 컬럼에 펌핑 (Alliance 2795, Waters corp. Milford, MA, USA)하였다. 용매 A 및 용매 B는 이들 각각에 대해 95/5 (부피/부피) 및 10/90 (부피/부피) 비율로 포름산암모늄 5.10-3 M (pH 4.5)/메탄올의 혼합물이다. 양성 전기분무 이온화로 작동되는 질량 분석기 ZMD 또는 ZQ (Waters-Micromass corp, Machester, UK)를 이용하여 그들의 분자 이온을 모니터링함으로써 NCE 및 내부 표준을 정량하였다.
CYP2D6 연관 정도 (CYP2D6 연관 %)를 인큐베이션시 퀴니딘의 부재 및 존재하에 대사 정도를 비교하여 계산하였다.
억제제 무함유시 대사 정도 (%)를 하기와 같이 계산하였다:
[{(억제제 무함유 샘플에서의 NCE 반응)시간 0 - (억제제 무함유 샘플에서의 NCE 반응)시간 30}/(억제제 무함유 샘플에서의 NCE 반응)시간 0] X 100
억제제 함유시 대사 정도 (%)를 하기와 같이 계산하였다:
[{(억제제 함유 샘플에서의 NCE 반응)시간 0 - (억제제 함유 샘플에서의 NCE 반응)시간 30}/(억제제 함유 샘플에서의 NCE 반응)시간 0] X 100
상기 식에서, NCE 반응은 LC/MS 분석 크로마토그램에서의 NCE 면적을 내부 표준 면적으로 나눈 것이며, 시간 0 및 시간 30은 인큐베이션 시간 0 및 30분에 상응한다.
CYP2D6 연관 (%)은 하기와 같이 계산하였다:
[{(억제제 무함유시 대사 정도(%)) - (억제제 함유시 대사 정도(%))}/(억제제 무함유시 대사 정도(%))] X 100
CYP2D6
억제제 분석법
원리:
CYP2D6 억제제 분석법은 화합물이 CYP2D6을 억제하는 능력을 평가한다. 이는 대조군과 비교하여 화합물에 의한 부푸랄올 1'-히드록실라제 활성의 억제를 측정함으로써 수행된다. 부푸랄올의 1'-히드록실화는 CYP2D6에 특이적인 대사 반응이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 CYP2D6 활성에 대해 6 μM보다 더 높은 IC50을 나타내며, 여기서 IC50은 CYP2D6 활성의 억제의 50%를 제공하는 화합물의 농도다.
재료 및 방법:
인간 간 미세소체 (20명의 상이한 공여자의 혼합물, 혼성)는 휴먼 바이올로직스 (Scottsdale, AZ)로부터 입수가능하였다. β-NADPH는 시그마 (St Louis, MO)로부터 구매하였다. 부푸랄올은 울트라파인(Ultrafine)으로부터 구매하였다. 모든 다른 시약 및 용매는 분석용 등급이다.
미세소체 인큐베이션 혼합물 (전체 부피 0.1 mL)은 100 mM 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 중에 부푸랄올 10 μM, β-NADPH (2 mM), 미세소체 단백질 (0.5 mg/mL), 및 신규 화합물 (NCE) (0, 5, 및 25 μM)을 함유한다. 혼합물을 37 ℃의 진탕 수조에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 메탄올 (75 ㎕)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 샘플을 와동시키고 변성 단백질을 원심분리하여 제거하였다. 상층액을 형광 검출기에 연결된 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 1'-히드록시부푸랄올의 형성을 대조군 샘플 (0 μM NCE) 및 NCE 존재하에 인큐베이션한 샘플에서 모니터링하였다. NCE 원액을 아세토니트릴/물의 혼합물로 제조하여 인큐베이션 중 아세토니트릴의 최종 농도가 1.0% 이하가 되게 하였다.
샘플 중 1'-히드록시부푸랄올의 측정은 하기에 기재되는 바와 같이 형광 검출과 액체 크로마토그래피로 수행하였다. 샘플 25 ㎕를 크로몰리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 컬럼 (100 mm x 4.6 mm, Merck KGAa, Darmstadt, Germany) 상에 주입하였다. 용매 A 및 용매 B (이들의 비율은 하기 선형 구배에 따라 변함)로 구성된 이동상을 유속 1 mL/분으로 컬럼에 펌핑하였다:
| 시간 (분) | 용매 A (%) | 용매 B (%) |
| 0 | 65 | 35 |
| 2.0 | 65 | 35 |
| 2.5 | 0 | 100 |
| 5.5 | 0 | 100 |
| 6.0 | 65 | 35 |
용매 A 및 용매 B는 용매 A의 경우 90/10 (부피/부피) 및 용매 B의 경우 10/90 (부피/부피) 비율로 0.02 M 칼륨 디히드로게노포스페이트 완충액 (pH 3)/ 메탄올의 혼합물로 구성되었다. 실시 시간은 7.5분이었다. 1'-히드록시부푸랄올의 형성을 λ 252 nm에서 흡광 λ 302 nm에서 방출하는 형광 검출로 모니터링하였다.
CYP2D6에 대한 NCE의 IC50은 대조군 샘플 (NCE 부재)과 비교하여 NCE의 존재하에 NCE의 공지된 농도에서 1'-히드록시부푸랄올 형성의 억제율을 측정하여 계산하였다.
1'-히드록시부푸랄올 형성의 억제율은 하기와 같이 계산하였다:
[{(억제제 무함유시 형성된 1'-히드록시부푸랄올) - (억제제 함유시 형성된 1'-히드록시부푸랄올)}/(억제제 무함유시 형성된 1'-히드록시부푸랄올)] X 100
IC50은 하기와 같이 1'-히드록시부푸랄올 형성의 억제율로부터 계산하였다 (경쟁 억제를 가정함):
{NCE 농도 X (100-억제율)}/억제율
억제율이 20% 내지 80%인 경우 IC50 평가는 유효한 것으로 가정한다 (문헌 [Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999. Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential. Xenobiotica, 29(1): 53-75]).
모르핀 금단,
래트
작열감 모델에서의 노르에피네프린의 재흡수 억제제의 활성
문헌 [Simpkins et al., (1983) Life Sci . 32:1957-1966]에는 최초로 유사아편제 금단 증상과 생식선 스테로이드 금단 증상의 유사성에 촛점을 맞춘 관찰을 기초로, 작열감에 대한 추정 모델로서 래트에서의 모르핀 금단이 개시되어 있다. 보다 덜 중증이지만, 모르핀 의존 래트에서의 날록손-침전 금단에 의해 생성된 징후 및 증상에 대응하는 래트에서의 임상적 작열감, 또는 에스트로겐 결핍에 관련된 징후 및 증상은 하기를 포함한다: 1) 꼬리 피부 온도의 증가; 2) 루테인화 호르몬의 격동; 및 3) 심박수 증가. 이들 반응 각각은 교감신경 유출 증가와 관련되며, 이는 현재 작열감에 대한 메카니즘 가설이다. 추론되는 바와 같이, 모르핀 중독 인간은 교감신경 유출 증가 및 작열감을 비롯한 증상을 암시하는 금단 패턴을 나타낸다.
동물 모델의 핵심 요건은 이들이 인간 질환에서 관찰된 처리 효능을 모방하는 것이다. 본래 기재된 형태, 또는 본원의 기재를 변형한 형태로 모르핀 금단 작열감 모델은 인간 작열감의 치료에 전형적으로 사용되는 제제에 반응한다. 이는 다양한 형태의 에스트로겐 (상기 문헌 [Simpkins et al. (1983)]), 클로니딘 (데이타를 나타내지 않음), 티볼론 (데이타를 나타내지 않음), 및 메드록시프로게스테론 (데이타를 나타내지 않음)을 포함한다. 더욱이, 상기 모델은 폐경후 여성에게서의 작열감 유도와 관련된 것으로 공지된 제제, 즉 랄록시펜 (문헌 [Merchenthaler et al. (1998) Maturitas 30: 307-316])에 민감하다.
이러한 예로서, 심프킨과 그의 동료들의 원래 절차 (1983)를 변형하여 난소적출 스프레이그-돌리 래트를 사용하였다. 60일령 (또는 200-225 그람)의 동물을 난소적출하고, 수술 회복 및 내인성 난소 호르몬 제거를 확실히 하기 위해 14일 동안 휴식시켰다. 시험 화합물 투여 (경구 또는 피하)를 1 ml/kg의 용량으로 난소적출-후 제14일째에 개시하였다. 시험 화합물의 1일 1회 투여를 실험 말미까지 지속하였다. 난소적출-후 제15일째 및 제17일째에, 래트를 이소플루란으로 가볍게 마취시키고, 단일 75 mg 모르핀 (유리 염기) 펠렛을 수술로 피하로 이식하였다.
난소적출-후 제21일째에, 시험 화합물 최종 투여 2시간 후에 동물에게 케타민 (80 mg/kg; IM)을 제공하였다. 마취 유도를 수행한 후에, 이어서 래트를 개별 플렉시글라스 케이지에 배치시키고, 온도 민감성 프로브를 꼬리 기저의 등쪽에 적용시켰다. 케타민 투여 30분 후에 온도 모니터링을 개시하고, 1시간 동안 매 15초 마다 기록하였다. 모르핀 금단을 유도하기 위해, 온도 모니터링 개시 후 15분에 날록손 1 mg/kg을 피하로 투여하였다. 꼬리 피부 온도의 급격한 상승이 날론속 주입-후 5분 이내에 전형적으로 발생하였으며, 2개의 정량적인 종점을 만들었다: 1) 날론손-후 15분째의 꼬리 피부 온도, 및 2) 날록손-후 측정 기간 45분 동안의 온도 반응 곡선하의 면적.
화합물을 피하 또는 경구로 하기 표 1에 나열되는 투여량으로 투여하였다. 에티닐 에스트라디올을 양성 대조군으로서 0.3 mg/kg으로 경구 투여하였다. 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제인 데시프라민, (R,S)-레복세틴, 및 (R)-티오-니속세틴 (문헌 [Gehlert et al. (1995) Life Sci . 56(22):1915-1920])을 시험하였다. 곡선 측정하에서의 면적을 이용하여, 각 화합물에 의해 유도된 반응을 모르핀 대조군에 대한 온도 증가의 억제율로 계산하였다. 에티닐 에스트라디올은 일반적으로 온도 증가를 70-90%만큼 억제하였다. 10 mg/kg에서, 모르핀 대조군에 비해 데시프라민은 101% 억제를 나타내고, 레복세틴 (5 mg/kg)은 94% 억제를 나타내고, (R)-티오니속세틴 (5 mg/kg)은 101% 억제를 나타냈다.
| 화합물 | 투여 경로 | 투여량 | % 억제율 대 모르핀 대조군 |
| 에티닐 에스트라디올 | PO | 0.3 mg/kg | 89, 73, 90 |
| 데시프라민 | PO | 10 mg/kg | 101% |
| (R,S)-레복세틴 | SC | 5 mg/kg | 94% |
| (R)-티오니속세틴 | SC | 5 mg/kg | 101% |
호르몬 변이 및 일과성 전신 열감을 앓고 있는
환자에서의
선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 효과를 측정하기 위한 이중-
맹검
,
플라시보
-조절 연구
호르몬 변이 및 일과성 전신 열감을 앓고 있는 것으로 진단받은 약 20명의 환자에게 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 플라시보를 투약하였다. 각 대상체는 6개의 무작위 시험 기간에 참여하였다. 3개의 시험 기간에서, 각 대상체에게 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투약하고, 다른 3개의 시험 기간에서, 플라시보를 투약하였다. 시험 화합물의 효능은 면역학적 프로필, 평가 등급, 점검표 및 부수 질환 상태의 축소에 대해 평가하였다.
이러한 연구 결과로 약물 치료에 따른 일과성 전신 열감의 치료 또는 예방에 있어서 플라시보에 비해 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 효능이 입증될 수 있었다.
이와 같은 본 발명을 기재에 대해 다수의 방법으로 변형할 수 있음은 명백하다. 이러한 변형은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 것에 한해서이며, 이러한 모든 변형은 하기 청구의 범위 내에 포함되는 것을 의도하는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (3)
- 일과성 전신 열감(hot flashes), 혈관운동성 증상, 충동 조절 장애 또는 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 예 방 또는 치료를 위해 환자에게아토목세틴 또는 그의 제약상 허용되는 염;라세미 레복세틴 또는 그의 제약상 허용되는 염;(S,S) 레복세틴 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IE의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IF의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IG의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및화학식 IH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 일과성 전신 열감, 혈관운동성 증상, 충동 조절 장애 또는 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 예방 또는 치료 방법.<화학식 I>식 중에서,X는 C1-C4 알킬티오이고,Y는 C1-C2 알킬이다.<화학식 IA>식 중에서,n은 1, 2 또는 3이고;R1은 C2-C10알킬, C2-C10알케닐, C3-C8시클로알킬 또는 C4-C10시클로알킬알킬이며, 여기서 임의의 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환되고, 각 기는 1개 내지 7개의 할로겐 치환체, 및(또는) 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 (1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 및 C1-C4알콕시 (1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;R2는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;R3은 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R2 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알 킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;R4는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;R5는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐이고;R6은 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐이고;R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;R8은 H 또는 C1-C4알킬이고;R9는 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;R10은 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이되,단, 화합물 N-에틸-N-벤질-4-피페리딘아민은 제외한다.<화학식 IB>식 중에서,Rx는 H이고;Ry는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Rz는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;X는 O를 나타내고;Y는 OH 또는 OR을 나타내며, R은 C1-C4 알킬이고;Ar1은 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고;Ar2는 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬) 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된다.<화학식 IC>식 중에서,A는 S 또는 O이고;R은 H이고;Ar은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, CO2(C1-C4 알킬), 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기이고;X는 할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기; C1-C4 알킬기; C3-C6 시클로알킬기 또는 CH2(C3-C6 시클로알킬)기이고;R'은 H 또는 C1-C4 알킬이고;R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환되되,단, A가 O인 경우, X는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 CH2(C3-C6 시클로알킬)기이다.<화학식 ID>식 중에서,-X-는 -C(R4R5)-, -O- 또는 -S-이고;n은 2 또는 3이고;R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;R3은 H, 할로, C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), 니트릴, 페닐 또는 치환된 페닐이고;R4 및 R5는 H 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;Ar-은(식 중, R2a는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고; R2b는 H, 할로 또는 메틸이고; R2c는 H, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메톡시이고; R2d는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고; R2e는 H, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메톡시이고; R2f는 H 또는 플루오로이고; -Y-는 -O-, -S- 또는 -N(R6)-이고; R6은 H 또는 메틸임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.<화학식 IE>식 중에서,R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체, 및(또는) -S-(C1-C3 알 킬), -O-(C1-C3 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C3-C6 시클로알킬), -SO2-(C1-C3 알킬), -CN, -COO-(C1-C2 알킬) 및 -OH로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐; -(CH2)q-Ar2; 또는 화학식 i또는 ii의 기이고;R2, R3 및 R4는 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;R5, R6, R7 및 R8은 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; -X-는 결합, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; -Y-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고; -Z는 수소, -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페 닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨) 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤조티오페닐기 또는 나프틸기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;Ar2는 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,단, (a) 화학식 i 기의 시클릭 부는 3개 이상의 탄소 원자 및 7개 이하의 고리 원자를 함유해야 하고; (b) -X-가 -CH=CH-인 경우, 화학식 i 기의 시클릭 부는 5개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하고; (c) -Z가 -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)인 경우, -X-는 -CH2-이고; (d) -Y가 -O-인 경우, p는 0일 수 없고; (e) 화합물 3-[(페닐메틸)-(3S)-3-피롤리디닐아미노]-프로판니트릴은 제외한다.<화학식 IF>식 중에서,은 화학식 a또는 b의 기이고;R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체, 및(또는) -S-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C3-C6 시클로알킬), -SO2-(C1-C3 알킬), -CN, -COO-(C1-C2 알킬) 및 -OH로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐; -(CH2)q-Ar2; 또는 하기 화학식 i또는 ii의 기이고;R2, R3 및 R4는 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;R5, R6, R7 및 R8 은 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; -X-는 결합, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; -Y-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고; -Z는 수소, -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨), 벤질 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤조티오페닐기 또는 나프틸기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;Ar2는 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,단, (a) 화학식 i 기의 시클릭 부는 3개 이상의 탄소 원자 및 7개 이하의 고리 원자를 함유해야 하고; (b) -X-가 -CH=CH-인 경우, 화학식 i 기의 시클릭 부는 5개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하고; (c) -Z가 -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)인 경우, -X-는 -CH2-이고; (d) -Y가 -O-인 경우, p는 0일 수 없다.<화학식 IG>식 중에서,-X-는 -S- 또는 -O-이고;R은 H 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR3R4, -CONR3R4, -COOR3 또는 화학식 i의 기이고;R2는 C1-C4 알킬, 페닐, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR6R7, -CONR6R7, COOR6, -SO2 NR6R7 및 -SO2R6으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;R5는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR8R9, -CONR8R9, -SO2 NR8R9 및 -SO2R8로부터 선택되고;R3, R4, R6, R7, R8 및 R9는 H 또는 C1- C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;-Z-는 결합, -CH2-, 또는 -O-이다.<화학식 IH>식 중에서,X는 OH, C1-C4 알콕시, NH2 또는 NH(C1-C4 알킬)이고;Rx는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Ry는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Rz는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이되, 단 3개 이하의 Rz 기는 C1-C4 알킬일 수 있고;R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, 시아노, -CO-O(C1-C2 알킬), -O-CO-(C1-C2 알킬) 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨); C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); C4-C7 시클로알킬알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); 또는 CH2Ar2이고;Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬 ), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체, 및(또는) 이들 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, -NRR, -CONRR, SO2 NRR 및 SO2R로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 고리-치환되는 피리딜, 티오페닐, 페닐, 벤질 및 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
- 일과성 전신 열감, 혈관운동성 증상, 충동 조절 장애 또는 일반적인 의학 상태로 인한 인격 변화의 치료용 의약 제조를 위한,아토목세틴 또는 그의 제약상 허용되는 염;라세미 레복세틴 또는 그의 제약상 허용되는 염;(S,S) 레복세틴 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IE의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IF의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;화학식 IG의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및화학식 IH의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도.<화학식 I>식 중에서,X는 C1-C4 알킬티오이고,Y는 C1-C2 알킬이다.<화학식 IA>식 중에서,n은 1, 2 또는 3이고;R1은 C2-C10알킬, C2-C10알케닐, C3-C8시클로알킬 또는 C4-C10시클로알킬알킬이 며, 여기서 임의의 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환되고, 각 기는 1개 내지 7개의 할로겐 치환체, 및(또는) 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 (1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 및 C1-C4알콕시 (1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;R2는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;R3은 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아 노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R2 또는 R4와 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;R4는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알킬-S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이며, 이 기는 1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 시아노, 할로겐, 페닐 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨), 페녹시 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 -CO2(C1-C4알킬)이거나, 또는 R3과 함께 추가의 벤젠 고리 (할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;R5는 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐이고;R6은 H, C1-C4알킬 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (1개 내지 7개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨) 또는 할로겐이고;R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;R8은 H 또는 C1-C4알킬이고;R9는 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;R10은 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이되,단, 화합물 N-에틸-N-벤질-4-피페리딘아민은 제외한다.<화학식 IB>식 중에서,Rx는 H이고;Ry는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Rz는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;X는 O를 나타내고;Y는 OH 또는 OR을 나타내며, R은 C1-C4 알킬이고;Ar1은 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고;Ar2는 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬) 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된다.<화학식 IC>식 중에서,A는 S 또는 O이고;R은 H이고;Ar은 C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), S(C1-C4 알킬), 할로, 히드록시, CO2(C1-C4 알킬), 피리딜, 티오페닐 및 페닐 (할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기이고;X는 할로, C1-C4 알킬 또는 O(C1-C4 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기; C1-C4 알킬기; C3-C6 시클로알킬기 또는 CH2(C3-C6 시클로알킬)기이고;R'은 H 또는 C1-C4 알킬이고;R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 여기서 상기 언급된 각 C1-C4 알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환되되,단, A가 O인 경우, X는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 CH2(C3-C6 시클로알킬)기이다.<화학식 ID>식 중에서,-X-는 -C(R4R5)-, -O- 또는 -S-이고;n은 2 또는 3이고;R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;R3은 H, 할로, C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), 니트릴, 페닐 또는 치환된 페닐이고;R4 및 R5는 H 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;Ar-은(식 중, R2a는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고; R2b는 H, 할로 또는 메틸이고; R2c는 H, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메톡시이고; R2d는 H, 할로, 메틸 또는 에틸이고; R2e는 H, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메톡시이고; R2f는 H 또는 플루오로이고; -Y-는 -O-, -S- 또는 -N(R6)-이고; R6은 H 또는 메틸임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.<화학식 IE>식 중에서,R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체, 및(또는) -S-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C3-C6 시클로알킬), -SO2-(C1-C3 알킬), -CN, -COO-(C1-C2 알킬) 및 -OH로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐; -(CH2)q-Ar2; 또는 화학식 i또는 ii의 기이고;R2, R3 및 R4는 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;R5, R6, R7 및 R8은 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; -X-는 결합, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; -Y-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고; -Z는 수소, -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1, 2 또는 3이 고;Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨) 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤조티오페닐기 또는 나프틸기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;Ar2는 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으 로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,단, (a) 화학식 i 기의 시클릭 부는 3개 이상의 탄소 원자 및 7개 이하의 고리 원자를 함유해야 하고; (b) -X-가 -CH=CH-인 경우, 화학식 i 기의 시클릭 부는 5개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하고; (c) -Z가 -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)인 경우, -X-는 -CH2-이고; (d) -Y가 -O-인 경우, p는 0일 수 없고; (e) 화합물 3-[(페닐메틸)-(3S)-3-피롤리디닐아미노]-프로판니트릴은 제외한다.<화학식 IF>식 중에서,은 화학식 a또는 b의 기이고;R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체, 및(또는) -S-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C3-C6 시클로알킬), -SO2-(C1-C3 알킬), -CN, -COO-(C1-C2 알킬) 및 -OH로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐; -(CH2)q-Ar2; 또는 하기 화학식 i또는 ii의 기이고;R2, R3 및 R4는 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;R5, R6, R7 및 R8 은 수소 또는 C1-C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; -X-는 결합, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; -Y-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고; -Z는 수소, -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;Ar1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조티오페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 및(또는) 피리딜, 피라졸, 페닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨), 벤질 및 페녹시 (1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤조티오페닐기 또는 나프틸기는 할로, 시아노, C1-C4 알킬 (1개, 2 개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨), -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -S-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;Ar2는 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐이며, 여기서 상기 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 또는 페닐은 할로, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨) 및 -O-(C1-C4 알킬) (1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,단, (a) 화학식 i 기의 시클릭 부는 3개 이상의 탄소 원자 및 7개 이하의 고리 원자를 함유해야 하고; (b) -X-가 -CH=CH-인 경우, 화학식 i 기의 시클릭 부는 5개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하고; (c) -Z가 -OH 또는 -O-(C1-C3 알킬)인 경우, -X-는 -CH2-이고; (d) -Y가 -O-인 경우, p는 0일 수 없다.<화학식 IG>식 중에서,-X-는 -S- 또는 -O-이고;R은 H 또는 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR3R4, -CONR3R4, -COOR3 또는 화학식 i의 기이고;R2는 C1-C4 알킬, 페닐, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR6R7, -CONR6R7, COOR6, -SO2 NR6R7 및 -SO2R6으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;R5는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, 벤질옥시, -NR8R9, -CONR8R9, -SO2 NR8R9 및 -SO2R8로부터 선택되고;R3, R4, R6, R7, R8 및 R9는 H 또는 C1- C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;-Z-는 결합, -CH2-, 또는 -O-이다.<화학식 IH>식 중에서,X는 OH, C1-C4 알콕시, NH2 또는 NH(C1-C4 알킬)이고;Rx는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Ry는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Rz는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이되, 단 3개 이하의 Rz 기는 C1-C4 알킬일 수 있고;R1은 C1-C6 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, 시아노, -CO-O(C1-C2 알킬), -O-CO-(C1-C2 알킬) 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환됨); C2-C6 알케닐 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨); C3-C6 시클로알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); C4-C7 시클로 알킬알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며, 시클로알킬 잔기 내 하나의 C-C 결합은 O-C, S-C 또는 C=C 결합으로 임의로 치환됨); 또는 CH2Ar2이고;Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 고리 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알킬티오 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -CO-O(C1-C4 알킬), 시아노, -NRR, -CONRR, 할로 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 (이용가능한 치환 위치의 번호에 따라 달라짐)의 치환체, 및(또는) 이들 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), C1-C4 알콕시 (1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 카르복시, 니트로, 히드록시, 시아노, -NRR, -CONRR, SO2 NRR 및 SO2R로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 고리-치환되는 피리딜, 티오페닐, 페닐, 벤질 및 페녹시로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
- 상기 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제가 아토목세틴 히드로클로라이드인 제1항의 방법 또는 제2항의 용도.
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