KR20060113904A - Methods for the manufacture of drug release medical devices and medical devices obtained from such methods - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물학적 분자와 화학적으로 결합할 수 있는 작용기를 갖는 중합체를 스텐트에 사용함을 포함하는 5 약물 방출 의료 장치를 제조하는 방법에 있어서, 저온 플라스마 방법에 의해 단일 단계로 시행함을 특징으로 하는 상기 약물 방출 의료 장치를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명 10 은 또한 이러한 방법으로부터 수득한 의료 장치에 관한 것이다.The present invention provides a method for manufacturing a 5 drug-release medical device comprising the use of a polymer having a functional group capable of chemically binding to a biological molecule in a stent, wherein the drug is carried out in a single step by a low temperature plasma method. A method for manufacturing a release medical device. The present invention 10 also relates to a medical device obtained from this method.
Description
본 발명은 약물 방출 의료 장치를 제조하기 위한 방법 및 이러한 방법으로부터 수득한 의료 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 재발협착증을 치료 및/또는 예방하기 위한 하나 또는 그이상의 약물로 코팅시킨 혈관용 스텐트를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for manufacturing a drug release medical device and a medical device obtained from such a method. In particular, the present invention relates to a method of making a vascular stent coated with one or more drugs for treating and / or preventing restenosis.
혈관확장술에서, 관상동맥폐색증을 치료하는데 있어서 스텐트의 사용은 일반적으로 널리 공지된 것이고 광범위하게 수용되어 실행되고 있다. 스텐트는 방출 시스템 및 풍선(balloon)이 회수된 후 병변 부위에 남아 있는 협착증을 나타내는 혈관 부분에 위치시킨 망상 금속 인공삽입물이다. 이렇게, 스텐트는 플라크를 압착시키며 풍선의 팽창에 의해 재-정립된 혈관 지름을 유지하고 혈관의 허탈(collapse)을 예방하기 위해 혈관벽에 대한 기계적 지지체(support)를 제공한다.In vasodilation, the use of stents in the treatment of coronary occlusion is generally well known and widely accepted and practiced. The stent is a reticular metal prosthesis placed in the portion of the blood vessel showing the stenosis remaining in the lesion site after the release system and the balloon have been recovered. In this way, the stent squeezes the plaque and provides mechanical support for the vessel wall to maintain the vessel diameter re-established by the balloon's inflation and to prevent vessel collapse.
그러나, 관상내 스텐트 사용의 장기간 유효성은 여전히 관상 혈관의 재발폐색증 현상을 나타내는 혈관성형술 후의 관상 재발협착증의 주요한 문제를 나타낸다. 사실 재발협착증의 이러한 현상은 예를 들어 Williams Do, Holubkov R, Yeh W 등의 문헌에 기재된 바와 같이, 스텐트 혈관성형술을 받은 환자 중 15-30 % 에서 일어난다. "Percutaneous coronary interventions in the current era are compared with 1985-1986: The National Heart, Lung and Blood Institute Registries", Circulation 2000; 102:2945-2951 을 참조하라.However, the long-term effectiveness of using coronary stents still represents a major problem of coronary restenosis after angioplasty, which presents a phenomenon of coronary reoccurrence. In fact, this phenomenon of restenosis occurs in 15-30% of patients undergoing stent angioplasty, as described, for example, in Williams Do, Holubkov R, Yeh W et al. "Percutaneous coronary interventions in the current era are compared with 1985-1986: The National Heart, Lung and Blood Institute Registries", Circulation 2000; See 102: 2945-2951.
스텐트 삽입에 의해 야기되는 협착증은 새로이 형성된 맥관내막의 과형성으로 인한 것이다. 특히, 스텐트에 의해 동맥벽에 유발되는 기계적 손상 및 스텐트 존재에 의해 유발된 이물(foreign-body) 반응은 혈관 내에서 만성 염증성 과정을 일으킨다. 이러한 현상은 순차적으로 평활근 세포(SMC)의 증식 및 이동의 활성을 증진시키는 성장 요소 및 사이토카인의 방출을 야기한다. 세포외 매트릭스의 생산과 함께 이러한 세포의 성장은 신생내막(neointima)으로 채워진 혈관의 단면에서 증가하게 되고 따라서 혈관의 내강을 감소시키는 과정으로 인해 상기 언급한 재발협착증이 야기된다.Stenosis caused by stent insertion is due to the hyperplasia of the newly formed endovascular. In particular, mechanical damage caused to the artery wall by the stent and foreign-body reactions caused by the presence of the stent result in chronic inflammatory processes in the blood vessels. This phenomenon leads to the release of growth factors and cytokines which in turn promote the activity of proliferation and migration of smooth muscle cells (SMC). The growth of these cells along with the production of the extracellular matrix increases in the cross-section of blood vessels filled with neointima and thus the process of reducing the lumen of the vessels, resulting in the above-mentioned restenosis.
이러한 문제를 예방하기 위해, 약물을 삽입하고 조절 메커니즘에 의해 약물을 국부적으로 방출시킬 수 있는 중합체 유형의 코팅제로 스텐트를 코팅시키거나 또는 직접적으로 약물로 스텐트를 코팅시킴을 제공하는 방법을 포함하는 여러가지 방법들이 개발되어 왔다. 약물을 방출시킬 수 있는 코팅된 스텐트(DES, 약물 방출 스텐트)의 일반적인 예는 Takeshi Suzuki and Collaborators "Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine Coronary Model", Circulation 2001; 104:1188-1193 논문에 기재되어 있다. 사용되는 물질은 일반적으로 분해가능하거나 또는 분해가능하지 않은 중합체이며, 이러한 중합체는 금속 물질(스텐트)에 부착, 약물의 방출 속도를 조절하는 능력, 독성 현상의 부재 및 주변 조직과의 바람직한 상호작용의 특성들을 갖추어야 한다.To prevent this problem, various methods can be provided including coating the stent with a polymer type coating that can insert the drug and release the drug locally by a control mechanism or directly coat the stent with the drug. Methods have been developed. General examples of coated stents that can release drugs (DES, drug release stents) are described in Takeshi Suzuki and Collaborators "Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine Coronary Model", Circulation 2001; 104: 1188-1193. The materials used are generally degradable or non-degradable polymers, which polymers adhere to metallic materials (stents), the ability to control the rate of release of the drug, the absence of toxic phenomena and the desired interaction with surrounding tissues. It must have characteristics.
특히, 상기 언급한 특성들 중 마지막 특성에 관한 한, 물질과 주변 조직과의 상호작용은 상기 물질의 표면 특성에 의해 광범위하게 조절된다. 일반적으로 의료 장치에 사용되는 물질들은 숙주 조직과의 상호작용에 관한 한 최적의 표면 특성을 나타내지 않는다. 이러한 환경은 이물 반응 현상의 발병, 특히 혈액과 접촉하는 물질에 관한 혈전 및/또는 색전 형성에 대하여, 임상학적 문제점으로부터 환경 자체를 명백히 나타낸 것이다. 이러한 현상의 정도는, 합성 물질의 혈전유발성(thrombogenicity)이 작은 크기의 인공 혈관의 개발에 대한 가장 심각한 장애물이 되는 것이다.In particular, as far as the last of the above-mentioned properties is concerned, the interaction of the material with the surrounding tissue is widely controlled by the surface properties of the material. In general, materials used in medical devices do not exhibit optimal surface properties as far as their interaction with host tissue is concerned. This environment is a clear manifestation of the environment itself from clinical problems, with respect to the onset of foreign body reaction phenomena, in particular with respect to thrombus and / or embolism on substances in contact with blood. The extent of this phenomenon is that the thrombogenicity of the synthetic material is the most serious obstacle to the development of artificial blood vessels of small size.
이러한 단점들을 극복하기 위해, 화학 반응에 의해 천연의 비-혈전형성 분자로 혈전형성 물질을 코팅함을 제공하는 과정들이 개발되었다. 전형적인 예로서 항응고성 헤파린이 있다. 이러한 과정들은 다음과 같은 단계를 제공한다 : 첫 번째 단계에서, 헤파린 결합에 적합한 화학적기인, 하이알루론산(hialuronic acid) 또는 그밖의 다른 생체분자를 스텐트(일반적인 의료 장치임) 표면 위로 도입시키며, 두 번째 단계에서는 이전 단계에 의해 도입된 화학적기와 헤파린, 히알루론산 또는 그밖의 다른 생체분자와의 화학적 결합으로 구성되어 있다.To overcome these shortcomings, processes have been developed that provide for coating a thrombogenic material with natural non-thrombotic molecules by chemical reactions. A typical example is anticoagulant heparin. These processes provide the following steps: In the first step, hyaluronic acid or other biomolecule, which is a chemical group suitable for heparin binding, is introduced onto the surface of the stent (a common medical device), and the second step. Consists of a chemical bond between the chemical group introduced by the previous step and heparin, hyaluronic acid or other biomolecules.
따라서, 약물 수송에 사용되는 중합체는 생체분자와 직접적으로 결합할 수 있는 것이 아니라 작용기를 도입시킨 상기 단계에 필요하며, 이로 인해 상기 생체분자를 고정시키는 것이다.Thus, polymers used for drug transport are not capable of directly binding to biomolecules but are required for the step of introducing functional groups, thereby immobilizing the biomolecules.
중합체 자체는 아미노기와 같은 작용기를 함유하거나 또는 아미노기는 중합체로부터 생성될 수 있다. 이러한 중합체는 통상적인 기술을 사용하여 스텐트 표면에 사용될 수 있다.The polymer itself may contain functional groups such as amino groups or amino groups may be produced from the polymer. Such polymers can be used on the stent surface using conventional techniques.
그러나, 헤파린 또는 그밖의 다른 생체분자와의 결합 단계가 특히, 수성 환경에서 헤파린의 경우에 일반적으로 용매에서 발생하기 때문에, 이러한 중합체들은 친수성이라는 심각한 단점을 가지고 있는 것으로 밝혀졌고, 물에서의 중합체 용해도 때문에 정밀하게 스텐트를 제조하는 동안에 약물의 적어도 일부가 소실되는 주요 위험성을 가지고 있으며 ; 더욱이, 중합체의 친수성 성질때문에, 약물 방출을 조절하는 능력이 제한되며 친수성인 약물의 방출을 조절하는 것이 완전히 부적절하게 되었다.However, since the step of binding with heparin or other biomolecules generally occurs in solvents, especially in the case of heparin in an aqueous environment, these polymers have been found to have a serious disadvantage of hydrophilicity, and polymer solubility in water. Therefore, there is a major risk that at least some of the drugs are lost during the precise stent manufacture; Moreover, because of the hydrophilic nature of the polymers, the ability to control drug release is limited and it becomes completely inappropriate to control the release of drug that is hydrophilic.
더욱이, 헤파린을 함유하는 용액 내로 방출된 약물과 작용기는 성공적인 결과를 위태롭게 하면서 고정 반응(immobilisation reaction)을 방해할 것이다.Moreover, drugs and functional groups released into the solution containing heparin will interfere with the immobilisation reaction, jeopardizing successful results.
본 발명에 의해 제시되는 과제는 상기 언급된 단점들을 극복할 수 있는 약물 방출 혈관용 스텐트를 제조하는 방법이 이용가능해지도록 만드는 것이다.The task presented by the present invention is to make a method of making a drug-release vascular stent available that can overcome the above mentioned disadvantages.
이러한 문제점들은 생산 과정을 단순화하고, 동시에 스텐트 제조를 위태롭게 할 수 있는, 약물 또는 그밖의 다른 화합물의 소실을 회피하는 약물 방출 의료 장치를 제조하는 방법에 의해 해결된다.These problems are solved by methods of manufacturing drug release medical devices that simplify the production process and at the same time avoid the loss of drugs or other compounds that can jeopardize stent manufacture.
따라서 본 발명의 첫 번째 목적은 첨부된 청구항에 기재되어 있는 바와 같은 의료 장치를 제조하는 방법이 이용가능해지도록 만드는 것이다.It is therefore a first object of the present invention to make a method of manufacturing a medical device as described in the appended claims available.
본 발명의 두 번째 목적은 상기한 방법에 따라 수득할 수 있는 약물 방출 의료 장치를 제공하는 것이다.It is a second object of the present invention to provide a drug release medical device obtainable according to the above method.
용어 "약물 방출 의료 장치" 는 지정된 일정 기간 동안 또는 영구적으로 인체 또는 동물 신체에서 유지되는, 인체 또는 동물 신체의 내부 또는 피하로 삽입되는 장치를 의미하며, 이러한 장치는 장치가 인체 또는 동물 신체에 존재하는 동안 적어도 일부 기간 동안 하나 또는 그 이상의 약물의 약학적 유효량을 방출시킬 수 있다. 이러한 의료 장치는 혈관용 장치, 인공삽입물, 탐침, 카테터, 치과 임플란트 또는 유사 장치이다. 더 바람직하게, 이러한 장치는 혈관용 스텐트이다.The term “drug release medical device” means a device inserted into or subcutaneously of a human or animal body, which is maintained in the human or animal body for a specified period of time or permanently, such a device being present in the human or animal body. While releasing a pharmaceutically effective amount of one or more drugs for at least some period of time. Such medical devices are vascular devices, prostheses, probes, catheters, dental implants or similar devices. More preferably, such a device is a vascular stent.
본 발명의 다른 특성 및 이점은 비-제한적 실시예에 의해 제공되는 하기의 실시형태로 명백해질 것이다.Other features and advantages of the invention will be apparent from the following embodiments provided by the non-limiting examples.
도 1 은 본 분야에 따른 중합체로 코팅한 스텐트로부터 방출되는 친수성 약물의 방출 곡선과 본 발명에 따른 중합체로 코팅한 스텐트로부터 방출되는 친수성 약물의 방출 곡선을 비교하여 나타낸 것이다 ;1 shows a comparison of the release curve of a hydrophilic drug released from a stent coated with a polymer according to the field with the release curve of a hydrophilic drug released from a stent coated with a polymer according to the present invention;
도 2 는 본 분야에 따른 중합체로 코팅한 스텐트로부터 방출되는 소수성 약물의 방출 곡선 및 본 발명에 따른 중합체로 코팅한 스텐트로부터 방출되는 소수성 약물의 방출 곡선을 비교하여 나타낸 것이다.Figure 2 shows a comparison of the release curve of the hydrophobic drug released from the stent coated with the polymer according to the field and the release curve of the hydrophobic drug released from the stent coated with the polymer according to the present invention.
하기의 다수의 실시형태에서, 아미노기와 같은 작용기를 갖는 중합체를 저온 플라스마 방법(cold plasma method)을 사용하는 단일 단계로 의료 장치의 표면에 사용하는 경우에, 스텐트는 헤파린, 히알루론산 또는 다른 생체분자와 빠르게 결합할 수 있는 활성적이고 안정한 작용기를 가지며 잘 부착되는 소수성 필름의 형태로 코팅된다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.In many of the embodiments below, when a polymer having a functional group, such as an amino group, is used on the surface of a medical device in a single step using a cold plasma method, the stent is heparin, hyaluronic acid or other biomolecules. It has surprisingly been found that it is coated in the form of a hydrophobic film that adheres well and has active and stable functional groups that can bind quickly with.
하기의 상세한 설명은 혈관용 스텐트에 관한 것이나, 본 발명의 다른 모든 의료 장치에도 적용시킬 수 있다.The following detailed description relates to a vascular stent, but can also be applied to all other medical devices of the present invention.
특히, 저온 플라스마에 의해 혈관용 스텐트의 금속 표면 상에 증착(deposition)된, 아미노 작용기를 갖는 중합체가 소수성, 스텐트에 대한 뛰어난 부착성, 약물의 서방성 장벽으로서 작동하기 위한 높은 교차결합의 정도 및 상기 아미노기에 의한 헤파린 및 다른 생체분자에 결합하는 능력을 특성으로 갖는다는 것이 관찰되었다.In particular, polymers having amino functional groups, deposited on the metal surface of the vascular stent by cold plasma, are hydrophobic, excellent adhesion to the stent, high degree of crosslinking to act as a sustained release barrier of the drug, and It has been observed that the amino group has a characteristic of binding to heparin and other biomolecules.
따라서 본 발명에 기재되어 있는 바와 같은 약물 방출 혈관용 스텐트의 제조방법은 상기 스텐트의 표면에 예를 들어, 아미노기, 카르복시기 및 술프히드릴기와 같은 안정한 반응성 작용기를 갖는 중합체를 저온 플라스마 방법에 의해 단일단계로 사용함을 포함한다.Therefore, the method for producing a drug-release vessel stent as described in the present invention is a single step of a polymer having a stable reactive functional group on the surface of the stent, for example, amino, carboxyl and sulfhydryl groups by a low temperature plasma method Including use.
실시형태의 첫 번째 형태에 따라, 중합체는 필름의 형태로 증착된다. 특히, 상기 중합체는 일반적으로 헤파린, 히알루론산 및 항-혈전성 물질 중에서 선택한 생체분자와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기를 갖는 것이 바람직하다. 더욱 특히, 중합체는 아미노기, 카르복시기 및 술프히드릴기를 포함하는 중합체 중에서 선택한 것이다. 바람직하게, 아미노기를 갖는 중합체는 알릴아민, 헵틸아민, 지방족 또는 방향족 아민 중에서 선택한 전구물질 또는 단량체로부터 유도된 것이고 ; 카르복시기를 갖는 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 중에서 선택한 전구물질 또는 단량체로부터 유도된 것이다. 술프히드릴기를 갖는 중합체는 휘발성 머캅탄류 중에서 선택한 전구물질 또는 단량체로부터 유도된 것이다.According to the first form of embodiment, the polymer is deposited in the form of a film. In particular, the polymers generally have functional groups capable of forming covalent bonds with biomolecules selected from heparin, hyaluronic acid and anti-thrombogenic substances. More particularly, the polymer is selected from polymers comprising amino groups, carboxyl groups and sulfhydryl groups. Preferably, the polymer having an amino group is derived from a precursor or monomer selected from allylamine, heptylamine, aliphatic or aromatic amine; Polymers having carboxyl groups are derived from precursors or monomers selected from acrylic acid and methacrylic acid. The polymer having a sulfhydryl group is derived from a precursor or monomer selected from volatile mercaptans.
본 발명에 기재된 방법은 또한 수득하고자 하는 약물의 방출 정도 또는 방출 메커니즘의 유형에 따라 증착될 또다른 중합체 층을 제공한다. 이러한 후자의 증착물은 적합한 용액에 침지시키거나 또는 공기 스프레이 건으로 분무시키거나 상기한 저온 플라스마 방법을 사용하는 바와 같은 본 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 생성한다. 모든 경우에서 가장 외부에 있는 층은 상기한 작용기를 갖는 중합체를 사용하는 저온 플라스마 방법에 따라 증착시켜야 한다는 점을 주의해야 한다.The process described herein also provides another polymer layer to be deposited depending on the degree of release of the drug to be obtained or the type of release mechanism. This latter deposit is produced according to methods known in the art, such as by immersing in a suitable solution or spraying with an air spray gun or using the low temperature plasma method described above. It should be noted that in all cases the outermost layer must be deposited according to the low temperature plasma method using the polymer having the above functional groups.
본 발명에 따라 사용하는 플라스마는 저온 플라스마이며, 상기 플라스마 상에서의 총 부피의 기체의 온도는 주위온도와 동일하다. 상기 플라스마는 플라스마를 생성하기 위해 바로 가까이에 위치하는 방전 원료와 함께 처리될 물질을 보조하는, 내부에 처리 쳄버를 포함하는 유형의 통상적인 반응장치에서 생성된다.The plasma used according to the invention is a low temperature plasma and the temperature of the total volume of gas on the plasma is equal to the ambient temperature. The plasma is produced in a conventional reactor of the type comprising a processing chamber therein, which assists the material to be treated with the discharge raw material located in close proximity to produce the plasma.
저온 플라스마는 진공 또는 대기압 하에서 생성할 수 있고 다양한 전자 원료를 사용하여 생성할 수 있으며, 상기 전자 원료는 유도성 또는 용량성 유형의 전극을 갖는 예를 들어, 고주파 생성기 또는 마이크로파 생성기와 같은, 다양한 주파수 및 다양한 기하학적 구조를 갖는 원료이다.Low temperature plasma can be produced under vacuum or atmospheric pressure and can be produced using a variety of electronic raw materials, which can be produced at various frequencies, such as, for example, high frequency generators or microwave generators with electrodes of inductive or capacitive type. And raw materials having various geometries.
일반적으로, 진공 방법이 사용되는 경우에, 저온 플라스마는 0.01 부터 10 mbar 사이의 압력을 갖는 쳄버 내에서 생성된다.In general, when a vacuum method is used, low temperature plasma is produced in a chamber having a pressure between 0.01 and 10 mbar.
처리 조건에 관한 한, 이러한 조건은 1 내지 500 W 의 전기력, 유도성 또는 용량성 플라스마를 생성하는 원료의 기하학적 구조 및 마이크로파 또는 고주파 범위 내의 플라스마를 생성하는데 사용되는 전자 방사선의 주파수에 따라 다르다.As far as treatment conditions are concerned, these conditions depend on the geometry of the raw material producing an electric force, inductive or capacitive plasma of 1 to 500 W and the frequency of the electromagnetic radiation used to produce the plasma in the microwave or high frequency range.
더욱이, 생성된 저온 플라스마는 108 부터 1012 cm-3 사이의 하전된 종의 밀도, 전하의 실질적인 중성의 상태(준중성, 이온 밀도
저온 플라스마에서의 처리 시간은 일반적으로 30 분 이하이며, 바람직하게 0.1 부터 20 분 사이, 좀 더 바람직하게 1 부터 10 분 사이이다.The treatment time in the cold plasma is generally 30 minutes or less, preferably between 0.1 and 20 minutes, more preferably between 1 and 10 minutes.
바람직하게, 진공 하에서의 플라스마 처리는 불연속 또는 연속적인 방법에 따라 수행한다. 이러한 방법은 본 분야에 널리 공지되어 있기 때문에 본원에 상세하게 기재하지 않았다.Preferably, the plasma treatment under vacuum is carried out according to a discontinuous or continuous method. Such methods are well known in the art and have not been described in detail herein.
사용되는 저온 플라스마는 대기압보다 낮은 압력에서 제조하는 것이 바람직하다. 플라스마 상에서 중합될 전구물질 또는 단량체는 0.1 내지 200 sccm(분 당 표준 상태에서의 세제곱 센티미터)의 유속으로 기체 또는 증기의 형태로 반응장치에 도입된다. 이 시점에서, 플라스마가 시작되고 처리가 수행된다.The cold plasma used is preferably prepared at a pressure lower than atmospheric pressure. The precursor or monomer to be polymerized on the plasma is introduced into the reactor in the form of gas or vapor at a flow rate of 0.1 to 200 sccm (cubic centimeters at standard state per minute). At this point, plasma is started and processing is performed.
본 발명에 따른 바람직하고 통상적인 유형의 반응장치(본원에는 나타내지 않았음)는 진공 펌프에 연결된 강철, 알루미늄 또는 유리로 된 처리 쳄버를 포함하며 평행한 평판전극이 갖추어진 고주파 플라스마 반응장치가 대표적이다. 전구물질 또는 단량체는 적합한 공급 시스템으로 쳄버 내부에 기체 또는 증기의 형태로 도입하며, 잠재적인 차이는 전극 사이에 적용된다. 이러한 방식으로, 기체 또는 증기의 흐름이 이온화되고, 플라스마 중합반응의 전형적인 방법에 따라 증착되도록 하는 일련의 반응이 유발된다. 이중결합의 존재가 실질적으로 증착의 속도를 가속화시키고 이로 인해 사용하기에 최적인 두께에 도달하는 속도도 가속화되므로, 우수한 결과를 제공하는 전구물질 또는 단량체는 알릴아민이다. 특히, 약물 방출 중합체의 일반적인 두께는 0.01 마이크론부터 10 마이크론 사이이다. 알릴아민에 관한 한, 두께는 0.1 내지 10 마이크론이 바람직하다.A preferred and common type of reactor according to the present invention (not shown here) is typically a high frequency plasma reactor equipped with parallel plate electrodes, comprising a processing chamber of steel, aluminum or glass connected to a vacuum pump. . The precursor or monomer is introduced into the chamber in the form of a gas or vapor in a suitable supply system, with potential differences applied between the electrodes. In this way, a stream of gas or vapor is ionized and a series of reactions is caused to be deposited in accordance with typical methods of plasma polymerization. Since the presence of a double bond substantially accelerates the rate of deposition and thus the rate at which the optimum thickness is reached for use, the precursor or monomer that provides good results is allylamine. In particular, the general thickness of the drug release polymer is between 0.01 microns and 10 microns. As for allylamine, the thickness is preferably 0.1 to 10 microns.
본 발명의 다양한 실시형태에 따라, 혈관용 스텐트의 제조방법은 또한 작용기를 갖는 중합체가 저온 플라스마에 의해 증착되기 전에, 상기 약물을 방출시킬 수 있는 중합체 내로 적절하게 혼입된 약물의 적어도 하나의 층을 사용하는 단계를 포함한다. 이러한 단계는 침지 또는 분무와 같은 통상적인 방법 및 통상적인 중합체를 사용하여 수행한다.According to various embodiments of the present invention, a method of making a vascular stent also includes at least one layer of a drug that is suitably incorporated into a polymer capable of releasing the drug before the polymer having functional groups is deposited by cold plasma. Using steps. This step is carried out using conventional methods and conventional polymers such as dipping or spraying.
이러한 단계에 일반적으로 사용되는 중합체의 특성은 실질적으로 약물에 대하여 예상되는 방출 메커니즘에 따르며 본 분야의 숙련자들의 범주 내에 속한다. 예를 들어, 몇 달 간의 방출 기간이 요구되는 관상동맥용 스텐트의 경우에, 서방성 메커니즘을 생성하는 중합체의 사용이 필수적이다. 이마티니브 메실레이트(Novartis company 에 의해 Glivec® 로 시판되고 있음)와 같은 친수성 약물의 경우에, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리부타디엔 및 폴리이소프렌과 같은 소수성 탄화수소 중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 탄성, 독성 효과의 결여 및 이용가능성 때문에, 폴리부타디엔이 바람직한 중합체이다. 탁솔, 타크롤리무스 및 유사체 또는 덱사메타손과 같은 소수성 약물인 경우에는 친수성 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트와 같은 좀 더 친수성인 중합체를 사용한다. 방출 메커니즘을 좀 더 미세하게 조절하기 위해, 단독으로 사용하거나 소수성 성분인 폴리부타디엔과 함께 사용하는 폴리히드록시부틸메타크릴레이트 및 폴리히드록시에틸메타크릴레이트가 바람직한 중합체이다.The nature of the polymers generally used in this step depends substantially on the release mechanism expected for the drug and is within the scope of those skilled in the art. For example, in the case of a coronary stent that requires several months of release, the use of a polymer that produces a sustained release mechanism is essential. In the case of hydrophilic drugs, such as the forehead Tini probe mesylate (which is commercially available as Glivec ® by the Novartis company), it is preferred to use hydrophobic hydrocarbon polymers such as polystyrene, polyethylene, polybutadiene and polyisoprene. Because of the lack of elasticity, toxic effects and availability, polybutadiene is the preferred polymer. For hydrophobic drugs such as Taxol, Tacrolimus and analogs or dexamethasone, more hydrophilic polymers such as hydrophilic polyamides, polyurethanes, polyacrylates or polymethacrylates are used. For finer control of the release mechanism, polyhydroxybutylmethacrylate and polyhydroxyethylmethacrylate, either alone or in combination with the hydrophobic component polybutadiene, are preferred polymers.
앞서 기재한 바와 같이, 이러한 중합체들은 침지 또는 분무에 의해 유기 용매에 용해시킨 용액의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 에어브러시 또는 이와 유사한 공기-작동 시스템에 의한 분무 기술 또는 초음파 노즐을 이용하는 분무 기술을 사용한다.As described above, these polymers are preferably used in the form of solutions dissolved in organic solvents by dipping or spraying. In particular, spray techniques using airbrushes or similar air-operated systems or spray techniques using ultrasonic nozzles are used.
증착되는 층의 두께는 약물의 특성, 중합체 및 요구되는 방출 메커니즘에 따라 다르다. 모든 경우에 있어서, 본 분야의 숙련자들의 예상값은 0.5 부터 20 마이크론 사이, 바람직하게 1 부터 10 마이크론 사이이다. 기재되어 바를 기초로 하는 조절은 모든 경우에 있어서 본 분야의 범주 내에 속한다.The thickness of the layer to be deposited depends on the nature of the drug, the polymer and the release mechanism required. In all cases, the expected value of those skilled in the art is between 0.5 and 20 microns, preferably between 1 and 10 microns. Bar-based adjustments described are in all cases within the scope of the art.
방출될 약물에 관한 한, 일반적으로 목적을 위해 공지된 모든 약물을 사용할 수 있다. 특히, 항-염증성, 항-증식성, 항-유주성 약물 또는 면역 억제제를 사용할 수 있다. 바람직하게, 이마티니브 메실레이트를 사용할 수 있으며, 이는 Novartis company 에 의해 Glivec® 이라는 이름으로 시판되는 4-[(4-메틸-1-피페라진일)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피 리딘일)-2-피리미딘일]아미노]-페닐]벤즈아미드 메탄술포네이트이다.As far as the drug to be released is available, all drugs which are generally known for the purpose can be used. In particular, anti-inflammatory, anti-proliferative, anti-judo drug or immunosuppressant may be used. Preferably, imatinib mesylate can be used, which is 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 sold by Novartis company under the name Glivec ® . -[[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate.
중합체와 혼합될 약물의 양은 약물의 종류에 따라 다르다. 예를 들어, 약물이 항-염증성 약물인 경우에는 일반적으로 장치 당 0.001 ㎎ 부터 10 ㎎ 사이의 양으로 존재한다. 약물이 항-증식성 약물인 경우에는 장치 당 0.0001 부터 10 ㎎ 사이의 양으로 존재한다. 약물이 항-유주성 작용을 나타내는 경우에는 장치 당 0.0001 ㎎ 내지 10 ㎎ 의 양으로 존재한다. 약물이 면역 억제제인 경우에는 장치 당 0.0001 ㎎ 내지 10 ㎎ 중량의 양으로 존재한다. 약물이 이마티니브 메실레이트(Glivec®)인 경우에는 장치 당 0.001 ㎎ 내지 10 ㎎ 의 양으로 존재한다.The amount of drug to be mixed with the polymer depends on the type of drug. For example, if the drug is an anti-inflammatory drug, it is generally present in an amount between 0.001 mg and 10 mg per device. If the drug is an anti-proliferative drug, it is present in an amount between 0.0001 and 10 mg per device. If the drug exhibits an anti-vitogenic action, it is present in an amount of 0.0001 mg to 10 mg per device. If the drug is an immunosuppressant, it is present in an amount of 0.0001 mg to 10 mg weight per device. If the drug is imatinib mesylate (Glivec ® ), it is present in an amount of 0.001 mg to 10 mg per device.
본 발명에 따른 의료 장치의 제조방법은 또한 작용기를 수반하는 중합체의 표면에 항-혈전성 물질을 결합/고정시키는 단계를 포함한다. 특히, 증착은 저온 플라스마 기술을 사용하여 스텐트 상에 차례로 증착되는 중합체의 아미노기에 헤파린 또는 히알루론산을 화학적으로 결합시키는 것으로 이루어진다.The method of manufacturing a medical device according to the invention also comprises the step of binding / fixing the anti-thrombogenic material to the surface of the polymer carrying the functional group. In particular, the deposition consists of chemically bonding heparin or hyaluronic acid to the amino group of the polymer, which in turn is deposited on the stent using low temperature plasma techniques.
바람직하게, 항-혈전성 물질은 예를 들어, 헤파린 또는 히알루론산의 수용액에 저온 플라스마 방법으로 작용기를 갖는 중합체를 코팅시킨 스텐트를 침지시킴으로써 증착시킨다. 일반적으로 사용되는 수용액은 0.01 중량 % 내지 1 중량 % 의 헤파린 또는 히알루론산을 포함한다. 일반적으로 이러한 용액은 예를 들어, 인산염 완충용액과 같은 100 cc 의 완충용액에 0.01 g 내지 1 g 의 헤파린을 용해시키고 과요오드산나트륨과 같은, 산화작용을 나타내는 0.001 g 내지 1 g 의 물질을 첨가함으로써 제조한다. 용액에서의 6 부터 20 시간 사이의 잔류 시간 이후에, 0.001-0.1 % 의 아세트산-아세트산나트륨 용액과 같은 20 내지 200 cc 의 완충용액을 첨가하였다. 그런 다음 상기 용액으로부터 1 내지 10 cc 의 용액을 취하여 페트리 접시와 같은 적합한 리셉터클에 넣었다. 그런 다음 스텐트를 접시에 침지시키고 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 0.001 내지 0.01 g 의 환원 작용을 나타내는 물질을 첨가하였다. 30 분 이하의 시간, 바람직하게 15 분부터 30 분 사이의 시간 후에, 스텐트를 제거하고 물로 세척하였다. 그런 다음 오븐에서 건조시켰다.Preferably, the anti-thrombotic material is deposited by immersing a stent coated with a polymer having functional groups by, for example, a low temperature plasma method in an aqueous solution of heparin or hyaluronic acid. Generally aqueous solutions used comprise from 0.01% to 1% by weight of heparin or hyaluronic acid. Generally, such solutions dissolve 0.01 g to 1 g of heparin in 100 cc of buffer solution, such as, for example, phosphate buffer, and add 0.001 g to 1 g of oxidizing substance, such as sodium periodate. It manufactures by making. After a residence time of between 6 and 20 hours in solution, 20-200 cc of buffer, such as 0.001-0.1% of sodium acetate-sodium acetate solution, were added. Then 1-10 cc of solution was taken from the solution and placed in a suitable receptacle such as a Petri dish. The stent was then immersed in a dish and a substance with a reducing action of 0.001 to 0.01 g, such as sodium cyanoborohydride, was added. After a time of up to 30 minutes, preferably between 15 and 30 minutes, the stent was removed and washed with water. Then dried in an oven.
본 발명의 또다른 다양한 실시형태에 따라, 또다른 생분해가능한 층은 분해라는 정상적인 과정에 의해 헤파린, 히알루론산 또는 다른 고정된 생체분자를 방출하는, 헤파린, 히알루론산 또는 다른 고정된 분자로 이루어진 층 위에 약물과 함께 또는 약물 없이 사용할 수 있다.According to another various embodiments of the present invention, another biodegradable layer is formed over a layer of heparin, hyaluronic acid or other immobilized molecules, which releases heparin, hyaluronic acid or other immobilized biomolecules by a normal process of degradation. It can be used with or without drugs.
본 발명에 따른 방법은 증착에 대해 상기에 언급한 단계에서 스텐트를 제조하기 위해 스텐트 표면의 세정 및/또는 세척의 예비 단계를 또한 포함한다. 일반적으로, 세정/세척 단계는 유기 용매 또는 물/이소프로필 알콜 혼합물과 같은 탈지액으로 처리하거나 공기 또는 아르곤의 저온 플라스마로 처리하는 단계로 이루어져 있다.The method according to the invention also comprises a preliminary step of cleaning and / or cleaning the stent surface for producing the stent in the steps mentioned above for deposition. In general, the washing / washing step consists of treating with a degreasing solution, such as an organic solvent or a water / isopropyl alcohol mixture, or with a cold plasma of air or argon.
이러한 예비 단계 이후에 방출 중합체에 적절하게 결합하는 약물 또는 그 다음에 이루어질 층(subsequent layers)의 부착을 증진시키기 위해 적어도 하나의 전처리 단계가 따른다. 일반적으로, 전처리 단계는 공기 또는 산소의 저온 플라스마로 처리하거나 스텐트와 증착시킬 물질 사이에 부착 촉진물로서 작용하는 유기층을 플라스마에 의해 증착시키는 단계를 포함한다.After this preliminary step, at least one pretreatment step is followed to promote adhesion of the drug or subsequent layers which will subsequently bind to the release polymer. In general, the pretreatment step involves the deposition of an organic layer by plasma treatment with a cold plasma of air or oxygen or acting as an adhesion promoter between the stent and the material to be deposited.
지금까지 기재되어 있는 것으로부터, 본 발명에 따른 의료 장치를 제조하기 위한 방법은 생체분자와 접착될 정도의 약물 방출 중합체의 표면에 작용기를 삽입하기 위해 필요로 하는 약물 방출 중합체의 처리 단계를 배제하였다. 실제로, 저온 플라스마 기술을 이용하여 증착시킬 경우에, 이러한 기를 이미 소유한 이들의 특성에 대해 정확하게 선택된 특정 클래스의 중합체를 증착시키기 때문에 이러한 단계를 배제하였다. 게다가, 저온 플라스마 방법의 사용으로 이를 결합시키는 것은 중합체가 유리하게 이의 작용기의 특성을 손상시키지 않으면 증착시킬 수 있음을 가능하게 하였다.From what has been described so far, the method for manufacturing a medical device according to the invention excludes the treatment step of the drug releasing polymer which is necessary to insert a functional group on the surface of the drug releasing polymer to the extent that it is adhered to the biomolecule. . Indeed, when deposited using low temperature plasma technology, this step is excluded because it deposits a specific class of polymer that is precisely selected for their properties already possessing these groups. In addition, combining them with the use of low temperature plasma methods has made it possible for the polymer to be deposited without advantageously compromising the properties of its functional groups.
의료 장치를 제조하기 위한 방법의 상기 언급한 예에 더하여, 중합체를 선택하였고 헤파린과 같은 생체분자와의 접착을 촉진시키는 저온 플라스마에 의해 증착시키며 장치의 제조 동안에 수성 환경에서 분산을 방지하기 위해 이를 원위치에 확실하게 두었다.In addition to the above-mentioned examples of methods for manufacturing medical devices, polymers are selected and deposited by low temperature plasma that promotes adhesion with biomolecules such as heparin and in situ to prevent dispersion in an aqueous environment during device manufacture. Surely put on.
상기에 기재되어 있는 바와 같이 작용기를 갖는 중합체의 저온 플라스마 증착으로 관련된 약물을 보다 서서히 방출시킬 수 있으며 이에 따라서 장벽 효과를 생산할 수 있음이 또한 밝혀졌다. 결과적으로, 이러한 효과는 약물의 성분에서 보다 지속적인 항-협착성 작용을 가능하게 한다.It has also been found that cold plasma deposition of polymers with functional groups, as described above, can release the associated drug more slowly and thus produce a barrier effect. As a result, this effect allows for a more continuous anti-stenosis action in the components of the drug.
본 발명의 두 번째 목적은 상기에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있는 이용가능한 약물 방출 의료 장치를 제조하는 것이다.A second object of the present invention is to make available drug release medical devices obtainable according to the method described above.
특히, 상기 의료 장치는 예를 들어 장치 구조, 약물을 포함하여 상기 구조의 표면을 코팅하는 적어도 하나의 제 1 층, 안정한 반응성 작용기를 갖는 중합체를 포함하는 상기 적어도 하나의 제 1 층을 코팅하는 적어도 하나의 제 2 층 및 상기 작용기와 접착에 의해 상기 적어도 하나의 제 2 층에 적용한 생물학적 분자층을 포함하며, 여기에서 작용기를 갖는 중합체의 상기의 적어도 하나의 제 2 층을 저온 플라스마 방법에 의해서 약물의 적어도 하나의 제 1 층에 증착시켰다.In particular, the medical device comprises, for example, at least one first layer coating the surface of the structure, including, for example, a device structure, a drug, the at least one first layer comprising a polymer having a stable reactive functional group. A second molecular layer and a biological molecular layer applied to said at least one second layer by adhesion with said functional group, wherein said at least one second layer of polymer having functional groups is applied by a low temperature plasma method Deposited on at least one first layer.
바람직하게, 약물의 상기 적어도 하나의 제 1 층은 상기에 기재한 바와 같이 약물 방출 중합체를 포함한다. 약물은 스텐트의 제조 방법에 관하여 목록에 기재된 약물 중에서 선택한 것이다.Preferably, said at least one first layer of drug comprises a drug release polymer as described above. The drug is selected from the drugs listed in the list of methods for making the stent.
작용기를 갖는 중합체의 상기 적어도 하나의 제 2 층은 상기에 언급된 중합체 중에서 선택된 것이고 이를 상기에 언급한 저온 플라스마에 따라 증착시켰다.The at least one second layer of the polymer having functional groups is selected from the polymers mentioned above and deposited according to the low temperature plasma mentioned above.
또한, 생체분자를 스텐트의 외부 표면에 적용시키는 것에 관해서, 이를 상기에 기재된 물질 중에 하나로 제한하지는 않지만 이들 물질로 바람직하게 나타내었다.In addition, regarding the application of biomolecules to the outer surface of the stent, these are preferably represented by these materials, although not limited to one of the materials described above.
저온 플라스마 방법에 의하여 맥관 스텐트를 코팅하기 위한 작용기를 갖는 중합체의 용도는 또한 본 발명의 목적이다. 바람직하게, 상기 중합체는 상기에 상술한 중합체이다.The use of polymers with functional groups for coating vascular stents by low temperature plasma methods is also an object of the present invention. Preferably, the polymer is the polymer described above.
지금까지 기재되어 있는 것으로부터, 상기에 언급한 방법에 따라 제조된 의료 장치는 특히 약물 방출 메커니즘과 관련된 본 명세서의 도입부에서 비판된 장치와 비교하여 보다 우월한 것처럼 보인다. 실제로, 본 발명에 기재된 스텐트는 몇몇 방법에서 현재의 발달 수준의 중합체와 비교하여 보다 나은 유효 장벽으로서 작용하는 작용기를 갖는 중합체의 특정 층 때문에 약물의 조절된 방출을 가능하게 함을 관찰할 수 있었다.From what has been described so far, medical devices made in accordance with the above-mentioned method appear to be superior to the devices criticized at the outset of the present specification, particularly with regard to drug release mechanisms. Indeed, it has been observed that the stents described herein allow for controlled release of the drug due to certain layers of polymers having functional groups that serve as better effective barriers compared to polymers of current development levels.
게다가, 플라스마에 의해 증착된 중합체는 맥관 스텐트에서 뛰어난 부착을 갖고 동시에 독성 현상이 완전하게 없는 것으로 증명되었다.In addition, the polymer deposited by the plasma has proved to have excellent adhesion in the vessel stent and at the same time be completely free of toxic phenomena.
본 발명의 몇몇 실시형태를 이로 제한되지 않는 실시예로 하기에 기재하였다.Some embodiments of the invention are described below as examples, without being limited thereto.
실시예 1 현재의 발달 수준에 따른 중합체로 코팅시킨 스텐트로부터의 친수성 약물의 방출 메커니즘과 본 발명에 따른 중합체로 코팅시킨 스텐트로부터의 메커니즘과의 비교 Example 1 Comparison of the mechanism and from which a stent coated with a polymer according to the present invention with the release mechanism of the hydrophilic drug from the stent was coated with a polymer according to the current level of development of the
약물 Glivec® 의 캡슐로부터 이를 물에 용해시키고 Albet 400 여과지(43-38 미크론)를 사용하여 불용성 부형제를 제거하기 위해 여과시켰으며 유효 성분을 분발 형태로 수득하기 위해 Rotavapor(Heidolph 로부터 입수)를 사용하여 물을 증발시켜 10 mg 의 유효성분 이마티니브 메실레이트를 추출하였다. INVATEC 회사에서 생산된 길이 11 mm 의 두 개의 스테인레스강 스텐트를 다음의 방법으로 Artis Ⅰ 에어브러시(독일에 소재하는 Efbe 로부터 입수)를 사용하여 코팅시켰다.From the capsule of the drug Glivec ® it was dissolved in water and filtered to remove insoluble excipients using Albet 400 filter paper (43-38 microns) and using Rotavapor (available from Heidolph) to obtain the active ingredient in powder form. Water was evaporated to extract 10 mg of the active ingredient imatinib mesylate. Two 11 mm length stainless steel stents produced by INVATEC were coated using Artis I airbrush (available from Efbe, Germany) in the following manner.
첫 째로, Aldrich 회사에서 입수한 420,000 의 평균 분자량을 갖는 폴리부타디엔의 시클로헥산인 1 cc 의 0.250 % 용액을 가하였다. 이러한 과정 이후에, 1 cc 의 메탄올에 10 mg 의 이마티니브 메실레이트(IM)를 용해시켜 수득한 1 cc 의 용액을 가하였다. 상기에 상술한 바와 같이, 시클로헥산에서 폴리부타디엔의 1 cc 의 0.5 % 용액을 가하였다. 최종적으로, 1,000,000 부터 4,000,000 사이의 분자량을 갖는 폴리부타디엔의 시클로헥산인 1 cc 의 0.5 % 용액을 가하였다.First, a 0.250% solution of 1 cc of cyclohexane of polybutadiene having an average molecular weight of 420,000 obtained from Aldrich was added. After this procedure, 1 cc of solution obtained by dissolving 10 mg of imatinib mesylate (IM) in 1 cc of methanol was added. As detailed above, a 0.5% solution of 1 cc of polybutadiene in cyclohexane was added. Finally, a 0.5% solution of 1 cc of cyclohexane of polybutadiene having a molecular weight between 1,000,000 and 4,000,000 was added.
이러한 시점에서, 두 개의 스텐트 중에서 하나를 EUROPLASMA 반응기에 두고 0.2 mbar 의 압력에서 200 W 의 동력으로 작동하는 반응기에서 8 분 동안 알릴아민(액체로서 이를 함유하는 외부 용기로부터 수증기로서 도 입시킴)의 플라스마 증착 주기로 반응시켰다.At this point, a plasma of allylamine (introduced as water vapor from an external vessel containing it as liquid) for 8 minutes in a reactor operating at 200 W power at a pressure of 0.2 mbar with one of the two stents in the EUROPLASMA reactor The reaction was carried out in a deposition cycle.
다음에, 1 cc 의 생리 용액을 함유하는 시험관에 스텐트를 침지시키고, 약물의 방출률을 Unicam 8700 분광광도계를 사용하고 261 nm 에서 흡광도를 판독하여 가시광선 UV 스펙트럼을 획득하여 측정하였다. 흡광도와 농도 사이의 상관관계를 공지된 농도의 용액의 흡광도를 측정하여 확립하였다(검정 곡선). 약물 방출률을 고정된 시간 간격에 따라 측정하였고 각각의 측정마다 생리 용액을 교체하였다. 도 1 에 나타낸 방출 곡선을 수득하였다.Next, the stent was immersed in a test tube containing 1 cc of physiological solution, and the release rate of the drug was measured by using a Unicam 8700 spectrophotometer and reading the absorbance at 261 nm to obtain a visible UV spectrum. The correlation between absorbance and concentration was established by measuring the absorbance of a solution of known concentration (test curve). Drug release rates were measured at fixed time intervals and the physiological solution was replaced for each measurement. The release curve shown in FIG. 1 was obtained.
특히, 도 1 은 저온 플라스마에 의한 중합체의 증착이 현재의 발달 수준에 따른 중합체의 적용으로부터 유도된 방출과 비교하여 친수성 약물의 방출을 현저히 지연시킴을 나타낸 것이다.In particular, FIG. 1 shows that deposition of polymers by cold plasma significantly delays the release of hydrophilic drugs compared to releases derived from application of polymers according to current developmental levels.
실시예 2 현재의 발달 수준에 따른 중합체로 코팅시킨 스텐트로부터 소수성 약물의 방출 메커니즘과 본 발명에 따른 중합체로 코팅시킨 스텐트로부터의 메커 니즘과의 비교 Example 2 from which the stent coating from the stent was coated with a polymer according to the current level of development of a polymer according to the present invention with the release mechanism of the hydrophobic drug Comparison of the mechanisms
소수성 약물인, 덱사메타손을 사용하는 차이점을 갖으면서 실시예 1 에 기재된 동일한 절차로 반복하였다.The same procedure described in Example 1 was repeated with the difference of using a hydrophobic drug, dexamethasone.
10 mg 의 덱사메타손을 1 cc 의 에탄올에 용해시키고 상기에 기재한 바와 같이 가하였다. 실시예 1 에 기재한 바와 같이 방출 곡선을 다시 측정하였고 264.4 nm 에서 흡광도를 판독하였다. 도 2 에 나타낸 결과를 수득하였다.10 mg of dexamethasone was dissolved in 1 cc of ethanol and added as described above. The emission curves were measured again as described in Example 1 and the absorbance was read at 264.4 nm. The results shown in FIG. 2 were obtained.
이러한 경우에서도 저온 플라스마에 의해 증착시킨 알릴아민의 중합체는 약물의 방출 메커니즘에서 현저한 감소를 제공함을 주목할 수 있다.It can also be noted that even in this case the polymer of allylamine deposited by cold plasma provides a significant reduction in the release mechanism of the drug.
실시예 3 헤파린으로 처리한 금속 스텐트와 헤파린으로 처리하지 않은 금속 물질과의 친수성 정도의 비교 Example 3 Comparison of the degree of hydrophilicity between a metal stent treated with heparin and a metal material not treated with heparin
저온 플라스마로 증착시킨 알릴아민으로 실시예 1 에 따라 제조한 스텐트를 다음의 방법으로 헤파린으로 접착하는 과정을 거쳤다.The stent prepared according to Example 1 with allylamine deposited by low temperature plasma was bonded to heparin by the following method.
0.5 g 의 헤파린(Bioiberica 에서 입수)을 100 cc 의 인산염 완충액에 용해시키고 0.016 g 의 과요오드산나트륨(Sigma-Aldrich 에서 입수)을 첨가하였다. 용액에 16 시간 동안 잔류시킨 후에, 100 cc 의 0.05 % 아세트산-아세트산나트륨 용액을 첨가하였다. 5 cc 의 이러한 용액을 취하고 이를 페트리디쉬에 두었다. 스텐트를 디쉬에 침지시킨 다음에 0.01 g 의 소듐 시아노보로하이드라이드(Sigma-Aldrich 에서 입수)를 첨가 하였다. 30 분 후에, 스텐트를 꺼내고 이를 물로 세척하였다. 그리고 난 다음에 스텐트를 오븐에서 건조시켰다. 이러한 시점에서, 스텐트는 이의 표면에 부착시킨 헤파린의 존재 때문에 정확하게 헤파린화 시키지 않은 금속 물질과 비교하여 보다 친수성을 나타낸다.0.5 g of heparin (obtained from Bioiberica) was dissolved in 100 cc of phosphate buffer and 0.016 g of sodium periodate (obtained from Sigma-Aldrich) was added. After remaining in the solution for 16 hours, 100 cc of 0.05% sodium acetate-sodium acetate solution was added. 5 cc of this solution was taken and placed in Petri dish. The stent was immersed in a dish and then 0.01 g of sodium cyanoborohydride (obtained from Sigma-Aldrich) was added. After 30 minutes, the stent was taken out and washed with water. The stent was then dried in an oven. At this point, the stent is more hydrophilic compared to metallic material that has not been heparinized correctly due to the presence of heparin attached to its surface.
분석적인 토대를 제공하기 위해, ASI 316 L 강철, 즉 스텐트를 구성하는 물질의 측면 1 cm 의 플레이트에 상기에 기재되어 있는 바와 같은 동일한 처리를 하였다. 표면 층에서 화학적 조성물의 공급에 대해서 X-선 광전자분광법(XPS) 분석을 사용하여 헤파린화 시킨 플레이트를 헤파린화 시키지 않은 플레이트와 비교하였다. XPS 분석을 Perkin Elmer PHI 5500 ESCA System 기기를 사용하여 실시하였다. 원자 % 로 나타낸 분석의 결과를 하기의 표 1 에 나타내었다.To provide an analytical foundation, the same treatment as described above was performed on ASI 316 L steel, i.e., a plate of 1 cm side of the material making up the stent. Heparinized plates were compared to non-heparinized plates using X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) analysis for the supply of chemical composition in the surface layer. XPS analysis was performed using a Perkin Elmer PHI 5500 ESCA System instrument. The results of the analysis expressed in atomic% are shown in Table 1 below.
헤파린으로 처리하지 않은 표본과 비교하여, 헤파린으로 처리한 표본은 헤파린화 과정에서 예상된 O/C 비율 및 S 농도에서의 증가를 보여준다.Compared with heparin-free samples, heparin-treated samples show an increase in the O / C ratio and S concentration expected during the heparinization process.
실시예 4 히알루론산으로 처리한 금속 스텐트와 히알루론산으로 처리하지 않은 금속 스텐트와의 친수성 정도의 비교 Example 4 Comparison of the degree of hydrophilicity of the metal which is not treated with a metal stent treated with the hyaluronic acid, hyaluronic acid stent
저온 플라스마로 증착시킨 알릴아민으로 실시예 1 에 따라 제조한 스텐트를 다음의 방법으로 히알루론산으로 접착하는 과정을 거쳤다.The stent prepared according to Example 1 with allylamine deposited by low temperature plasma was bonded to hyaluronic acid by the following method.
0.5 g 의 히알루론산(Lifecore 에서 입수)을 100 cc 의 탈이온수에 용해시켰다. 5 cc 의 상기 용액을 취하고 이를 페트리 디쉬에 두었다. 스텐트를 디쉬에 침지시킨 다음에 0.03 g 의 N-히드록시 숙신이미드 및 0.04 g 의 디메틸 카르보디이미드(EDC)(둘 다 Sigma-Aldrich 에서 입수)를 첨가하였다. 30 분 후에, 스텐트를 꺼내고 이를 물로 세척하였다. 그리고 난 다음에 스텐트를 오븐에서 건조시켰다. 이러한 시점에서, 스텐트는 이의 표면에 부착시킨 히알루론산의 존재 때문에 정확하게 히알루론산으로 코팅시키지 않은 스텐트와 비교하여 보다 친수성이다.0.5 g of hyaluronic acid (available from Lifecore) was dissolved in 100 cc of deionized water. 5 cc of this solution was taken and placed in a petri dish. The stent was immersed in a dish followed by addition of 0.03 g N-hydroxy succinimide and 0.04 g dimethyl carbodiimide (EDC), both available from Sigma-Aldrich. After 30 minutes, the stent was taken out and washed with water. The stent was then dried in an oven. At this point, the stent is more hydrophilic compared to the stent that is not exactly coated with hyaluronic acid because of the presence of hyaluronic acid attached to its surface.
실시예 5 히알루론산의 고정화 및 추가로 생분해가능한 히알루론산 유도체-기저 층으로 코팅시킨, 본 발명에 따른 중합체로 코팅시킨 스텐트의 제조 Example 5 Preparation of Stents Coated with Polymers According to the Invention Immobilization of Hyaluronic Acid and Further Coating with a Biodegradable Hyaluronic Acid Derivative-Based Layer
실시예 1 에 기재된 바와 같이, 약물 Glivec® 의 캡슐로부터 이를 물에 용해시키고 불용성 부형제를 제거하기 위해 여과시키고 물을 증발시켜 10 mg 의 유효 성분 이마티니브 메실레이트를 추출하였다. INVATEC 회사에서 생산된 길이 11 mm 의 두 개의 스테인레스강 스텐트를 다음의 방법으로 Artis I 에어브러시(독일에 소재하는 Efbe 로부터 입수)를 사용하여 코팅시켰다.Carried out as described in Example 1, the drugs were dissolved in water to it from the capsule of Glivec ® and filtered to remove the insoluble excipients and evaporating the water to extract the forehead Tini probe mesylate active ingredient of 10 mg. Two stainless steel stents of 11 mm length produced by INVATEC were coated using Artis I airbrush (available from Efbe, Germany) in the following manner.
첫 째로, 폴리부타디엔(Aldrich 에서 입수, 평균 분자량 420,000)의 시클로헥산인 1 cc 의 0.250 % 용액을 가하였다. 이러한 과정 이후에, 1 cc 의 메탄올에 10 mg 의 이마티니브 메실레이트(IM)를 용해시켜 수득한 1 cc 의 용액을 가하였다. 그리고 난 다음에 시클로헥산에서 폴리부타디엔(상기에 상세히 기재되어 있음)의 1 cc 의 0.5 % 용액을 가하였다. 최종적으로, 1,000,000 부터 4,000,000 사이의 분자량을 갖는 폴리부타디엔의 시클로헥산인 1 cc 의 0.5 % 용액을 가하였다.First, a 0.250% solution of 1 cc of polyhexane, a cyclohexane of polybutadiene (obtained from Aldrich, average molecular weight 420,000) was added. After this procedure, 1 cc of solution obtained by dissolving 10 mg of imatinib mesylate (IM) in 1 cc of methanol was added. Then 1 cc of 0.5% solution of polybutadiene (described in detail above) in cyclohexane was added. Finally, a 0.5% solution of 1 cc of cyclohexane of polybutadiene having a molecular weight between 1,000,000 and 4,000,000 was added.
이러한 시점에서, 두 개의 스텐트 중에서 하나를 플라스마 처리를 위해 EUROPLASMA 반응기에 두고 0.2 mbar 의 압력에서 200 W 의 동력으로 작동하는 반응기에서 8 분 동안 알릴아민(액체로서 이를 함유하는 외부 용기로부터 수증기로서 도입시킴)의 플라스마 증착 주기로 반응시켰다.At this point, one of the two stents is placed in the EUROPLASMA reactor for plasma treatment and introduced as water vapor from an external vessel containing it as liquid for 8 minutes in a reactor operating at 200 W power at a pressure of 0.2 mbar. Reaction in a plasma deposition cycle.
다음에, 0.5 g 의 히알루론산(Lifecore 에서 입수)을 100 cc 의 탈이온수에 용해시켰다. 5 cc 의 상기 용액을 취하고 이를 페트리 디쉬에 두었다. 스텐트를 디쉬에 침지시킨 다음에 0.03 g 의 N-히드록시 숙신이미드 및 0.04 g 의 디메틸 카르보디이미드(EDC)(둘 다 Sigma-Aldrich 에서 입수)를 첨가하였다. 30 분 후에, 스텐트를 꺼내고 이를 물로 세척하고 건조시켰다. 이러한 시점에서, 물에 불용해성이고 분해할 수 있는 히알루론산 유도체인, 전체의 벤질 에스테르 HYAFF 11(이탈리아 아바노 떼르메에 소재하는 Fidia Advanced Biopolymers 에서 입수)을 층에 적용하였다. 약물 이마티니브 메실레이트와 함께 이러한 물질을 에어브러쉬를 이용하여 헥사플루오로이소프로판올에 용해시킨 0.2 % HYAFF 및 1 % IM 의 용액으로 적용하였다.Next, 0.5 g of hyaluronic acid (available from Lifecore) was dissolved in 100 cc of deionized water. 5 cc of this solution was taken and placed in a petri dish. The stent was immersed in a dish followed by addition of 0.03 g N-hydroxy succinimide and 0.04 g dimethyl carbodiimide (EDC), both available from Sigma-Aldrich. After 30 minutes, the stent was taken out and washed with water and dried. At this point, the entire benzyl ester HYAFF 11 (available from Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Italy), insoluble and degradable hyaluronic acid derivative, was applied to the layer. Together with the drug imatinib mesylate this material was applied as a solution of 0.2% HYAFF and 1% IM dissolved in hexafluoroisopropanol using an airbrush.
이러한 방식으로, HYAFF 의 표면층 및 기반층(underlying layer)으로부터 약물을 방출하는 스텐트를 수득하였으며, 여기에서 표면층은 플라스마에 의해 증착시킨 장벽 및 기능적인 층에 히알루론산을 접착시킨 노출된 표면의 원위치에서 이탈하여 분해될 것이다.In this way, a stent was obtained which releases the drug from the surface layer and the underlying layer of HYAFF, where the surface layer was in situ on the exposed surface of the hyaluronic acid bonded to the barrier and functional layer deposited by plasma. It will break away and disintegrate.
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| KR1020067008177A KR20060113904A (en) | 2006-04-27 | 2003-11-07 | Methods for the manufacture of drug release medical devices and medical devices obtained from such methods |
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Cited By (2)
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| US8825476B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-09-02 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for encoding and decoding high frequency signal |
| KR101477517B1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-12-31 | 부산대학교 산학협력단 | Anticancer agent-coated drug eluting covered stent and method thereof |
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2003
- 2003-11-07 KR KR1020067008177A patent/KR20060113904A/en not_active Application Discontinuation
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| KR101477517B1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-12-31 | 부산대학교 산학협력단 | Anticancer agent-coated drug eluting covered stent and method thereof |
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Patent event date: 20110701 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20101214 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |