Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20050086927A - 1-알킬-3-아미노인다졸 - Google Patents

1-알킬-3-아미노인다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20050086927A
KR20050086927A KR1020057011570A KR20057011570A KR20050086927A KR 20050086927 A KR20050086927 A KR 20050086927A KR 1020057011570 A KR1020057011570 A KR 1020057011570A KR 20057011570 A KR20057011570 A KR 20057011570A KR 20050086927 A KR20050086927 A KR 20050086927A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
alkyl
ring
optionally substituted
taken together
Prior art date
Application number
KR1020057011570A
Other languages
English (en)
Inventor
피트 델가도
레이몬드 이. 콘로우
윌리암 디. 딘
Original Assignee
알콘, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알콘, 인코퍼레이티드 filed Critical 알콘, 인코퍼레이티드
Publication of KR20050086927A publication Critical patent/KR20050086927A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1-알킬인다졸을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 2-알킬아미노벤조니트릴을 니트로세이션화제와 반응시키고 이어서 얻어진 니트로사민을 환원-고리화 반응시켜 1-알킬-3-아미노인다졸을 형성하는 것을 포함한다. 1-알킬-3-아미노인다졸을 탈아민화시켜 1-알킬인다졸을 형성할 수 있으며 궁극적으로 1-알킬인다졸은 바람직하게는 약제학적으로 활성인 생성물인 목적하는 인다졸을 형성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 추가로 아미노알킬 인다졸과 같은 거울상이성체가 농후하거나 순수한 인다졸을 형성할 수 있다.

Description

1-알킬-3-아미노인다졸{1-Alkyl-3-aminoindazoles}
본 발명은 1-알킬인다졸의 제조용 중간체로서 유용한 1-알킬-3-아미노인다졸 및 바람직하게는 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸에 관한 것이다. 중간체로서 1-알킬-3-아미노인다졸의 용도는 불필요한 부산물을 피하며 거울상이성질체로서 순수한(enantiomerically pure) 최종 약제학적 활성 생성물을 얻게 한다.
어떤 (아미노알킬)인다졸은 중추신경계의 질병을 치료하는데 유용하다고 알려져 있다(WO 98/30548). WO 02/098861 A1 및 WO 02/098862 A1 공보에서는 (아미노알킬)인다졸의 제조 방법을 기재하고 있다. 구체적으로, 이들 출원은 2-(하이드록시알킬)아미노벤즈알데히드의 1-(하이드록시알킬)인다졸로의 전환을 개시하고 있으며, 이 화합물은 1-(아미노알킬)인다졸의 제조를 위해 유용한 중간체이다.
다음 문헌은 일반적으로 1-알킬-3-아미노인다졸을 기재하고 있다: US 3,725,431, 3,681,382, 3,133,081; DE 2,248,175; Kawakubo et al. (1987); Vivona et al. (1979); Bouchet et al. (1980), Parnell (1959). 명백히, 핀츠(Finch)와 그쉬벤트(Gschwend)(1971)는 2-벤질아미노벤조니트릴(N-벤질안트라닐로니트릴)의 니트로세이션(nitrosation)과 환원 반응에 의해 고리화되지 않은 히드라지노 벤조니트릴을 생성한다고 교시하고 있다.
불필요한 이성체를 피하고 많은 양의 바람직한 화합물을 생성할 수 있는 1-(아미노알킬)인다졸을 제조하는 추가 방법과 중간체를 제공할 필요성이 있다.
본 출원에서 참고로 하는 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문헌은 완전히 본 출원에 일체화되고 본 출원의 일부를 형성한다.
[본 출원의 요지]
본 발명은 많은 양의 1-(아미노알킬)인다졸을 효과적으로 생성하는데 스케일업(scale-up) 가능한 방법을 제공함으로써 상기에 언급된 문제와 선행 기술의 다른 단점을 극복한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 많은 양의 불필요한 이성체 또는 부산물을 피하면서 1-(아미노알킬)인다졸을 많은 양으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 구체화되고 적절히 기재된, 본 발명의 목적에 따라 이들 장점과 다른 장점을 성취하기 위해, 본 발명은
a) 2-알킬아미노벤조니트릴을 니트로세이션과 환원-고리화 반응시켜 1-알킬-3-아미노인다졸을 형성한 다음;
b) 1-알킬-3-아미노인다졸을 탈아민화 반응시켜 1-알킬인다졸을 형성하는 것을 포함하는 1-알킬인다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 일예에서, 본 발명은
a) 1-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴을 니트로세이션과 환원-고리화 반응시켜 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸을 형성한 다음;
b) 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸을 탈아민화 반응시켜 1-(하이드록시알킬)인다졸을 형성하는 것을 포함하는 1-(하이드록시알킬)인다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 특징과 장점은 이후 상세한 설명에서 일부 제시되거나, 본 발명을 실시함으로써 알 수 있다. 본 발명의 목적과 다른 장점은 상세한 설명과 별첨 특허청구범위에서 구체적으로 제시된 요소나 조합에 의해 실현되거나 성취될 것이다. 이전의 일반적인 설명과 다음의 상세한 설명 모두는 단지 일예와 해설일 뿐이며 청구된 바와 같이, 본 출원의 추가 설명을 제공하려는 것임이 이해될 것이다.
[본 발명의 상세한 설명]
본 발명은 1-알킬-3-아미노인다졸에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 1-알킬인다졸을 제조하기 위한 중간체로서 1-알킬-3-아미노인다졸의 용도에관한 것이다. 본 발명의 바람직한 일예는 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸에 관한 것이며, 특히 1-(아미노알킬)인다졸을 제조하기 위한 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 1-(아미노알킬)인다졸은 바람직하게도 거울상이성체로서 순수한 생성물이며 녹내장의 치료와 같이 약리학적으로 활성인 생성물로서 유용하고/하거나 정상 또는 상승된 안내압을 낮추고 조절하기 위해 유용하다. 본 발명에서 기재된 방법은 아세트산의 제거와 관련된 문제점을 피하고 약제 조성물로 배합하기 위한 대량의 물질을 생성하는데 스케일업 가능하다.
1-(하이드록시알킬)인다졸을 제조하기 위한 이전의 방법, 이를테면 WO 02/098862 A1 및 WO 02/098861 A1에 제시된 방법에서, 반응은 2-(하이드록시알킬)아미노벤즈알데히드의 니트로세이션에 의해 이어서 환원-고리화 반응으로 진행되어 1-(하이드록시알킬)인다졸을 형성한다. 이들 단계에서는 바람직한 용매로서 아세트산을 사용하며, 이 아세트산은 용매로서 제거하기 어렵고, 부산물도 제거하기 어려웠다. 한편, 본 발명의 방법은 쉽게 제거되는 용매를 사용하여 쉽게 제거되는 부산물을 셍성한다.
본 발명의 방법에서, 1-알킬인다졸은 2-알킬아미노벤조니트릴을 니트로세이션 반응시키고, 이어서 환원 및 고리화 반응시켜 1-알킬-3-아미노인다졸을 형성함으로써 제조될 수 있다. 그 후 아미노인다졸을 탈아민화 반응시켜 1-알킬인다졸을 형성할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 1-알킬인다졸 중에서 다음 식의 인다졸이 바람직하다:
상기 식에서,
R은 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C12 (하이드록시)알킬 그룹이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, N3, SH, S(O)nR5, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
R5는 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
R5는 페닐, 메톡시페닐, 또는 (디메틸아미노)페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식의 1-알킬인다졸 중에서,
R은 페닐, OR5, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C6(하이드록시)알킬이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
R5는 페닐, 메톡시페닐, 메톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬인 1-알킬인다졸이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일예에서, 니트로세이션 반응은 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴 상에서 수행될 수 있으며, 이어서 환원 및 고리화 반응시켜 1-(하이드록시알킬)3-아미노인다졸을 형성한다. 그 후 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸을 탈아민화 반응시켜 1-(하이드록시알킬)인다졸을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 니트로세이션/환원-고리화 및 탈아민화 반응의 단계는 쉽게 제거될 수 있는 용매를 이용하여 수행된다. 본 발명의 방법에서 사용하는데 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 메탄올을 포함한다. 그 후 1-(하이드록시알킬)인다졸을 추가로 반응시켜 바람직하게는 거울상이성체로서 순수하고 바람직하게는 약제학적으로 활성 생성물인 원하는 1-(아미노알킬)인다졸을 형성할 수 있다. 1-(하이드록시알킬)인다졸을 설폰일 할라이드 또는 무수 설폰산과 반응시켜 상응하는 설포닉 에스테르를 형성할 수 있다. 이 설포닉 에스테르를 금속 아지드와 반응시켜 1-(아지도알킬)인다졸을 수득하고 수소원 및 촉매와 차례로 반응시켜 1-(아미노알킬)인다졸을 수득한다. 수소원은 바람직하게는 암모늄 포르메이트이고 촉매는 바람직하게는 유기 용매, 이를테면 에탄올의 존재하에 목탄 위 팔라듐이다.
바람직하게는, 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴은 다음 식을 가지고 있다:
이 식에서,
R은 적어도 하나의 OH 그룹으로 치환되고 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C12 알킬 그룹이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, N3, SH, S(O)nR5, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
R5는 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
R5는 페닐, 메톡시페닐, 또는 (디메틸아미노)페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
보다 바람직하게는,
R은 적어도 하나의 OH 그룹으로 치환되고 페닐, OR5, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C6 알킬이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
R5는 페닐, 메톡시페닐, 메톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
R5는 페닐 또는 메톡시페닐이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 2-알킬아미노벤조니트릴은 다양한 반응식에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-알킬아미노벤조니트릴은 2-플루오로벤조니트릴을 유기 용매에서 알킬아민과 반응시켜 형성될 수 있다. 바람직한 일예에서, 알킬아민은 하이드록시알킬아민이고 생성물은 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴이다. 예를 들어, 2-플루오로벤조니트릴을 유기 용매의 존재하에 1-아미노-2-프로판올과 반응시켜 목적하는 2-(2-하이드록시프로필)아미노벤조니트릴을 수득할 수 있다. 이들 반응식 외에도, 다른 반응식이 목적하는 출발 2-알킬아미노벤조니트릴을 형성하는데 이용될 수 있다. 본 기술의 숙련자는 본 발명의 관점에서, 본 발명의 목적을 위해 다양한 출발 2-알킬아미노벤조니트릴을 형성할 수 있다.
바람직한 일예의 상세한 설명과 하기에 제시된 반응식 1에서 알 수 있듯이, 니트로세이션은 바람직하게는 적어도 하나의 유기 용매의 존재하에 적어도 하나의 유기 나이트라이트 또는 무기 나이트라이트의 첨가에 의해 완성될 수 있다. 적합한 나이트라이트의 일예는 tert-부틸 나이트라이트, 이소부틸 나이트라이트, 이소아밀 나이트라이트 또는 소듐 나이트라이트를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 용매는 에테르를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 더 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 2 개 이상의 나이트라이트의 조합물 또는 혼합물이 사용될 수 있다. 다른 반응물에 대해 다양한 반응물의 조합물 또는 혼합물이 사용될 수 있다는 것 역시 맞는 말이다. 중간체 니트로사민을 유기 용매의 존재하에 환원제로 처리하여 환원 및 수반하는 고리화 반응을 수행하고, 바람직한 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸을 수득한다. 바람직하게는 환원-고리화 반응 단계는 중간체 니트로사민의 분리 없이 수행된다. 바람직하게는 환원제는 아연이고, 환원은 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 클로라이드와 같은 선성 염의 존재하에 수행된다. 바람직하게는 유기 용매는 테트라히드로푸란 또는 메탄올, 또는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물이다.
본 발명의 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸 중에 다음 식의 화합물이 포함된다:
R은 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C12 (하이드록시)알킬 그룹이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, N3, SH, S(O)nR5, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
R5는 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
R5는 페닐, 메톡시페닐, 또는 (디메틸아미노)페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식의 1-알킬인다졸 중에서,
R은 페닐, OR5, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C6(하이드록시)알킬 그룹이며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
R5는 페닐, 메톡시페닐, 메톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
R5는 페닐 또는 메톡시페닐인 1-알킬인다졸이 바람직하다.
1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸의 탈아민화 반응은 예를 들어, 문헌(March (1992))에 기재된 본 기술에서 알려진 일반적인 과정에 따른 반응에 의해 완성될 수 있다. 바람직하게는 탈아민화 반응은 하이드라이드 원 및 유기 용매의 존재하에 유기 나이트라이트로서 1-(하이드록시알킬)-3-아미노인다졸을 처리하여 완성된다. 적합한 유기 나이트라이트의 일예는 tert-부틸 나이트라이트, 이소부틸 나이트라이트, 및 이소아밀 나이트라이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 하이드라이드 원은 바람직하게는 하이드로포스포러스산 또는 소듐 하이포포스파이트이다. 가장 바람직하게는 하이드라이드 원이 하이포포스포러스산이다. 유기 용매는 알코올, 이를테면 메탄올 또는 에탄올일 수 있드며, 이 경우에 용매는 또한 하이드라이드 원으로서 작용할 수 있다. 일반적으로, 유기 용매는 메탄올이다.
출발 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴에 따라, 1-(아미노알킬)인다졸과 같은 목적하는 인다졸이 형성될 수 있다. 바람직한 일예와 실시예에서 알 수 있듯이, 본 발명은 반드시 불필요한 이성체의 형성을 방지하며 이로서 수율이 증가되고 공정은 보다 경제적이다. 본 발명의 방법은 라세믹 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴로서 시작할 수 있거나, (R)- 또는 (S)-거울상이성체가 농후한 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴로서 시작할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 출발 2-(하이드록시알킬)아미노벤조니트릴에 유연성이 크게 부여되며, 추가로 1-(아미노알킬)인다졸과 같은 다양한 목적 인다졸을 형성하는데 유연성이 크게 부여된다. 본 발명의 방법을 이용하여 형성될 수 있는 인다족은 예를 들어, 녹내장을 치료하고/하거나 상승된 안내압을 낮추거나 조절하는데 유용하다.
본 발명의 바람직한 방법은 알킬 그룹이 적어도 하나의 OH 그룹으로 치환되는 2-알킬아미노벤조니트릴을 사용한다. 이러한 반응 시퀀스(sequence)에서 OH 그룹을 가진다는 능력은 큰 이점이며 본 기술의 숙련자가 OH 그룹이 추가 공정에 의해 존재하지 않을 것으로 예상하기 때문에 의외이다. 그러나, 실시예에서 알 수 있듯이, 본 발명의 방법은 하이드록시 치환체상에 보호 그룹의 필요성 없이도 목적으로 하는 인다졸을 형성하게 한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 다양한 인다졸을 형성하게 한다. 이 인다졸은 본 공정 이전에, 형성되기 아주 어려웠다.
바람직한 반응물과 바람직한 반응식에 대해, 바람직한 1-알킬-3-아미노인다졸의 형성, 그 후 이어서 1-알킬인다졸의 형성에서 바람직한 반응을 수행하는 바람직한 반응식이 하기에 제시된다. 바람직한 성분이 하기에 제시되어 있지만, 본 발명은 다른 반응물을 포함한다고 인정될 것이며, 본 출원의 관점에서 다른 반응물은 본 기술의 숙련자에 의해 쉽게 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 일예를 예시하고자 포함된다. 본 기술의 숙련자는 다음 실시예에서 개시된 기술이 본 발명자에 의해 본 기술의 실시에 기능성이 좋도록 알아낸 기술을 대표하고 있다는 사실이 이해되며, 따라서 그 실시를 위해 바람직한 모드를 구성하는 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 본 기술의 숙련자는 본 발명의 공개내용에 비추어 개시되는 특정 일예에 많은 변화가 이루어질 수 있고 또한 본 발명의 정신과 범위를 일탈함이 없이 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다는 사실이 이해된다.
(R)-6-벤조일옥시-1-(2-하이드록시프로필)-3-아미노인다졸(2)의 제조.
tert-부틸 나이트라이트(759 mL, 6.38 mol)를 질소 분위기하에 12 L의 테트라히드로푸란내 (R)-4-벤질옥시-2-(2-하이드록시프로필) 아미노벤조니트릴(1)(WO 02/98861 Al 및 WO 02/98862 Al에 기재된 방법에 따라 제조됨)(1.20 kg, 4.25 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 15 ℃로 냉각하고, 2.6 L의 메탄올을 첨가하고 이어서 10 L의 포화 암모늄 아세테이트 수용액을 첨가하였다. 반응 온도를 40 ℃ 이하로 유지하면서, 아연 더스트(1.1 kg, 17 mol)를 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 에틸 아세테이트(10 L)를 첨가하고, 액체상을 고체 잔류물로부터 경사분리하고 동일 스케일로 추가 1회 가동하여 그 액체상과 결합하였다. 결합된 액체상을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(Na2S04), 탈색 목탁으로 처리하고, 여과 진공 농축하여 화합물(2)을 1976 g(78%) 수득하였다.
(R)-6-벤질옥시-1-(2-하이드록시프로필)인다졸(3)의 제조.
하이포포스포러스 산(3.45 L, 50% (w/w) 수용액)을 질소 분위기하에 23.7 L의 메탄올내 화합물(2)(1975 g, 6.65 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 53 ℃로 유지하면서, 이소부틸 나이트라이트(1576 mL, 13.3 mol)를 2 부분으로 첨가하였다. 3 시간 후에, 70 L의 물내 Na2HP04(8.5 kg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 L 후, 15 L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로, 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 탈색 목탄으로 처리하고, 여과 진공 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 분쇄(trituration)하여 정제하고, 아세톤-헥산 기울기를 이용한 실리카를 통한 용출로 진공 농축 후, 화합물(3)을 1260 g (67%) 수득하였다.
본 발명에서 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 발명의 공개내용에 비추어 부적합한 실험 없이도 만들 수 있고 실행할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 일예로서 설명되었지만, 본 기술의 숙련자에게 본 발명의 개념, 정신 및 범위로부터 일탈함이 없이 본 발명에서 기재된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 시퀀스에 변화가 적용될 수 있음이 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 그리고 구조적으로 모두 관련되어 있는 어떤 시약도 본 발명에서 기재된 시약을 대체하여 유사한 결과를 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 본 기술의 숙련자에게 명백한 이러한 대체와 변형 모두는 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신, 범위 및 개념내에 존재한다고 간주된다.
[참고문헌]
다음 참고문헌은 일예의 과정 또는 본 발명에서 제시된 것에 보충적인 다른 세부내용을 제공하는 정도로 본 발명에서 특히 일체화된다.
미국특허 및 공개출원
3,133,081
3,681,382
3,725,431
외국특허 및 공개출원
DE 2,248,175
WO 98/30548
서적
March, Advanced Organic Chemistry,4th edition, John Wiley and Sons, New York, pp. 721-723 (1992).
다른 공개문헌
Kawakuboetal., Chem. Pharm. Bull. 35 : 2292 (1987).
Vivonaet al., J Heterocyclic Chem. 16: 783 (1979).
Bouchet et al., Tetrahedron 36:3523 (1980).
Parnell, J. Chem. Soc. p. 2363 (1959).
Finch and Gschwend,J. Org Chem. 36: 1463(1971).

Claims (6)

  1. a) 2-알킬아미노벤조니트릴을 니트로세이션(nitrosation)과 환원-고리화(reduction-cyclization) 반응시켜 1-알킬-3-아미노인다졸을 형성한 다음;
    b) 1-알킬-3-아미노인다졸을 탈아민화(deamination) 반응시켜 1-알킬인다졸을 형성하는 것을 포함하는 1-알킬인다졸을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 1-알킬인다졸이 1-(하이드록시알킬)인다졸인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, (하이드록시알킬)인다졸이 다음 화학식을 가진 방법:
    상기 식에서,
    R은 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C12 (하이드록시)알킬 그룹이며;
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, N3, SH, S(O)nR5, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
    R5는 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
    R5는 페닐, 메톡시페닐, 또는 (디메틸아미노)페닐이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R은 페닐, OR5, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C6(하이드록시)알킬이며;
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
    R5는 페닐, 메톡시페닐, 메톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬인 방법.
  5. 다음 화학식을 가진 1-알킬-3-아미노 인다졸:
    상기 식에서,
    R은 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C12 (하이드록시)알킬 그룹이며;
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, N3, SH, S(O)nR5, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, C(=O)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
    R5는 페닐, 메톡시페닐, (디메틸아미노)페닐, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
    R5는 페닐, 메톡시페닐, 또는 (디메틸아미노)페닐이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R은 페닐, OR5, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C2 내지 C6(하이드록시)알킬 그룹이며;
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, N(R5)C(=O)OR5, N02, CN, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, C1 내지 C6 알킬(페닐, C(=O)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=O)R5, OC(=O)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=O)R5, 또는 N(R5)C(=O)OR5에 의해 임의로 치환됨)이거나; 여기서, 함께 취하여 정의된 R1 및 R2는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R2 및 R3는 환을 형성하거나; 함께 취하여 정의된 R3 및 R4는 환을 형성하고;
    R5는 페닐, 메톡시페닐, 메톡시, 벤질옥시, 또는 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이거나,
    R5는 페닐 또는 메톡시페닐인 화합물.
KR1020057011570A 2002-12-23 2003-12-19 1-알킬-3-아미노인다졸 KR20050086927A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43638502P 2002-12-23 2002-12-23
US60/436,385 2002-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050086927A true KR20050086927A (ko) 2005-08-30

Family

ID=32682383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057011570A KR20050086927A (ko) 2002-12-23 2003-12-19 1-알킬-3-아미노인다졸

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20060052613A1 (ko)
EP (1) EP1578729A4 (ko)
JP (1) JP2006514651A (ko)
KR (1) KR20050086927A (ko)
CN (1) CN100361977C (ko)
AU (1) AU2003303477A1 (ko)
BR (1) BR0317665A (ko)
CA (1) CA2509833A1 (ko)
MX (1) MXPA05006851A (ko)
PL (1) PL376084A1 (ko)
WO (1) WO2004058725A1 (ko)
ZA (1) ZA200504719B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
TW593302B (en) 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
BR0316775A (pt) 2002-12-13 2005-11-01 Alcon Inc Novos análogos de benzopirano e seu uso para o tratamento de glaucoma
WO2005053688A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US6989445B2 (en) 2003-12-15 2006-01-24 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
WO2006062839A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
CN102372675B (zh) * 2010-08-14 2013-12-18 王娜 6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
DE1770649A1 (de) * 1968-06-15 1971-11-11 Bayer Ag Substituierte 3-Amino-indazole
US3681382A (en) * 1969-02-07 1972-08-01 Ciba Geigy Corp 3-aminoindazoles
US3725431A (en) * 1970-09-23 1973-04-03 Ciba Geigy Corp 1-aralkyl-3-aminoindazoles
US3963739A (en) * 1972-09-30 1976-06-15 Dynamit Nobel Aktiengesellschaft 3-Amino-4,5,6-trichloro-7-nitriloindazoles
AU5343298A (en) * 1997-01-13 1998-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 5-ht2c receptor agonists and aminoalkylindazole derivatives
WO2002098861A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Methods of making 1-(2-aminopropyl)-6-hydroxyindazole
WO2002098862A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Methods of making indazoles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003303477A1 (en) 2004-07-22
EP1578729A4 (en) 2007-08-29
CA2509833A1 (en) 2004-07-15
US20090149659A1 (en) 2009-06-11
US7799930B2 (en) 2010-09-21
CN1732157A (zh) 2006-02-08
MXPA05006851A (es) 2005-08-16
PL376084A1 (en) 2005-12-12
WO2004058725A1 (en) 2004-07-15
ZA200504719B (en) 2006-08-30
BR0317665A (pt) 2005-11-29
EP1578729A1 (en) 2005-09-28
JP2006514651A (ja) 2006-05-11
US20060052613A1 (en) 2006-03-09
CN100361977C (zh) 2008-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7799930B2 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
EP0430771A1 (fr) Dérivés de l'isoindolone, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires pour la préparation d'antagonistes de la substance P
WO2012010788A1 (fr) Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR19990036165A (ko) 2-옥사졸리디논 유도체의 단일 포트 합성
JP3723448B2 (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
CA1250286A (fr) Procede pour la preparation de derives ortho- condenses du pyrrole et les derives ainsi obtenus
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
EP2234966B1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN112661668B (zh) 一种n-取代酰胺类化合物及其制备方法
KR100338916B1 (ko) 피롤리디닐 하이드록삼산 화합물의 제조방법
WO2007024113A1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
FR2874012A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
JP2009507783A (ja) 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法
EP1471058B1 (en) Process for producing 1,2,3-triazole compound
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
WO1997016417A1 (en) Novel sulfamate compound containing carbamoyl group
CN116171269A (zh) D-丙氨酸烷基酯的制备方法
JP2022028990A (ja) アミドアルコール化合物の製造方法
JPH072809A (ja) アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法
JPH02304090A (ja) 多環式化合物の製造方法
JP2004026790A (ja) ピロリジン誘導体及びその製造方法
FR2637594A1 (fr) Preparation d'amides d'acides carboxyliques
JPWO2003091233A1 (ja) アミノエポキシドの製造方法
JP2004534786A5 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid