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KR20050056908A - 3-히드록시-엔,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조방법 - Google Patents

3-히드록시-엔,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조방법 Download PDF

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KR20050056908A
KR20050056908A KR1020047006656A KR20047006656A KR20050056908A KR 20050056908 A KR20050056908 A KR 20050056908A KR 1020047006656 A KR1020047006656 A KR 1020047006656A KR 20047006656 A KR20047006656 A KR 20047006656A KR 20050056908 A KR20050056908 A KR 20050056908A
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KR
South Korea
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solution
compound
hydrogen
methyl
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Application number
KR1020047006656A
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English (en)
Inventor
팀 파트 탐
리완렌
Original Assignee
아포텍스 인크.
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Publication date
Application filed by 아포텍스 인크. filed Critical 아포텍스 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 3-히드록시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 화학식 3의 3-O-보호된-2-히드록시메틸-6-알킬-4H-피란-4-온의 일차 알콜을 TEMPO에 의해 산화시켜 화학식 2의 3-O-보호된-6-알킬-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산을 얻는 단계로 이루어진다. 다음에 화학식 2의 화합물을 비활성 용매중의 메틸아민 및 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 3-O-보호된-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드를 얻고, 이를 탈보호하여 화학식 1의 3-히드록시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드를 얻는다.

Description

3-히드록시-엔,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조방법{PROCESSES FOR THE MANUFACTURING OF 3-HYDROXY-N,1,6-TRIALKYL-4-OXO-1,4-DIHYDROPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE}
본 발명은 다음 화학식 1의 3-히드록시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 신규한 제조방법과, 그러한 4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조에 유용한 화학식 2 및 화학식 3의 중간체와, 사용된 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R6 은 독립적으로 수소, 저급 알킬이고,
R4는 저급 알킬, 수소, 저급 알콕시이고,
R5는 수소, 알콜 보호기, 벤질과, 니트로, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 임의로 치환된 벤질기이다.
저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자의 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 포함한다.
저급 알콕시기는 -O-[저급 알킬]을 포함하며, 여기서 저급 알킬은 상기한 바와 같다.
통상 사용되는 알콜 보호기는 본 기술분야에서 공지된 것을 포함하며, 그 예로는 벤질, 2,6-디메틸벤질, 4-메톡시벤질, o-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질, 4-메틸술피닐벤질, 9-안트릴메틸, 4-피콜일, 헵타플루오로-p-톨일, 테트라플루오로-4-피리딜, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, t-부틸이 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 화학식 2의 화합물을, 화학식 1의 3-히드록시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드와 3-히드록시-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드, 3-벤질옥시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드와 3-벤질옥시-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드로 전환하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제3의 양태는 화학식 2의 산을 1,1'-카르보닐디이미다졸, 알킬아민 및 비활성 용매와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4의 양태는 화학식 3의 화합물을 TEMPO, 하이포아염소산나트륨 용액, 중탄산나트륨(베이킹소다) 및 브롬화칼륨을 사용하여 산화시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 경구활성의 철분 킬레이터로서 화학식 1의 일정한 3-히드록시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드에 관한 것이다. 3-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리딘류에 있어서, 철분을 생리적 환경에 킬레이트시키는 능력이 공지되어 있으며, 지중해 빈혈 및 빈혈증과 같은 철분 관련 장애를 치료하는데 유용하다고 보고되었다: 미국특허 제 4,840,958 호, 미국특허 제 5,480,894 호, 미국특허 제 5,688,815 호, J. Med. Chem. 1999, 42(23), 4818-4823 참조.
3-히드록시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드는 경구투여에 대한 잠재성을 갖는 두자리 철분(I) 킬레이터이다: Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001), 563-567 참조. 특허출원은 이 화합물류의 약리학적 특성을 강조하여 공개되었다: WO98/54318 참조. 화학식 1의 화합물을 경구 투여방식을 통한 래트시험에서 철분 유동효능을 분석하였다. 결과는 WO98/54318의 표 3에 기록되어 있다. 화학식 1의 화합물은 높은 pFe3+ 값을 갖는 킬레이터이며, 생체내 조건에서 철분을 제거하는 탁월한 능력을 보이고 있다.
3-히드록시-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드는 WO98/54318의 실시예 45 내지 48, 53 및 58에 기재된 방법으로 제조되었다. 알로말톨(1)을 FR1516463에 기재된 방법에 따라 2-(1-히드록시메틸)-6-메틸피로메콘산(2)으로 전환시킨다. 2-(1-히드록시메틸)-6-메틸피로메콘산(2)을 메탄올과 물의 10:1 혼합물에서 수산화나트륨중의 브롬화벤질과 반응시켜 2-히드록시메틸-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온(3)을 얻고, 이를 디메틸술폭시드와 삼산화황/피리딘 착물을 사용하여 산화시켜 2-포르밀-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온(4)을 얻는다. 2-포르밀 유도체를 아세톤과 물중의 술팜산 및 하이포아염소산나트륨을 사용하여 산화시켜 2-카르복실-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온(5)을 얻는다. 2-카르복실 유도체를 디시클로헥실디이미드, 2-메르캅토티아졸린 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜 3-(2-카르보닐-3-벤질옥시-6-메틸-4(1H)-피란-2-일)-1,3-티아졸리딘-2-티온(6)을 얻고 이를 테트라히드로푸란중의 메틸아민과 반응시켜 3-벤질옥시-6-메틸-4(1H)-피란-2-일)-2-카르복시-(N-메틸)-아미드(7)를 얻는다. 3-벤질옥시-6-메틸-4(1H)-피란-2-일)-2-카르복시-(N-메틸)-아미드(7)를 알콜중의 메틸아민에 의해 1,6-디메틸-3-벤질옥시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드(8)로 전환시킨다. 3-벤질옥시 유도체를 반응식 1에 도시된 바와 같이 디메틸포름아미드중의 Pd/C를 사용하여 수소화에 의해 탈보호하여, 1,6-디메틸-3-히드록시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드(9)를 얻었다.
상기 반응식 1에서, a. HCHO, NaOH; b. PhCH2Br, NaOH, MeOH, H20; c. DMSO, SO3.피리딘, CHCl3, Et3N; d. 술팜산, NaClO2, 아세톤, 물; e. DCC, CH2Cl2, 2-메르캅토티아졸린; f. MeNH2, THF; g. MeNH2, MeOH; h. H2, Pd/C, EtOH.
반응식 1에 나타낸 화학식들의 IUPAC 명칭은 하기하는 바와 같다:
화합물(3): 2-히드록시메틸-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온의 IUPAC 명칭은 3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸-4H-피란-4-온이다.
화합물 (5): 2-카르복실-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온의 IUPAC 명칭은 3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산이다.
화합물 (8): 1,6-디메틸-3-벤질옥시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드의 IUPAC 명칭은 3-(벤질옥시)-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드이다.
화합물 (9): 1,6-디메틸-3-히드록시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드의 IUPAC 명칭은 3-히드록시-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드이다.
상기 방법과 비교할때, 본원은 기존 방법에 비해 많은 이점을 제공한다.
1. 기존 방법에 비해 상당히 높은 수율의 1,6-디메틸-3-벤질옥시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드를 얻는다.
2. 3-히드록시-6-메틸-4(1H)-피란-2-일)-2-카르복시-(N-메틸)-아미드는 경제적이며 시중구입가능한 시약을 사용하여 보다 적은 공정단계수로 제조될 수 있으므로 산업적 규모의 제조가 가능하다.
3. DMSO, 삼산화황/피리딘과 같은 산화제를 사용하지 않고, 디에틸에테르를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 수행할 필요가 없으며, 중간체인 2-포르밀-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온을 분리하지 않아도 된다. 다량의 산업폐기물이 발생하지 않으며 2-히드록시메틸-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온을 3-벤질옥시-2-카르복시-6-메틸-피란-4(1H)-온으로 전환하는데 있어서, 별도의 두 단계에 따라 합성하지 않는다. 2-히드록시메틸-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온의 3-벤질옥시-2-카르복시-6-메틸-피란-4(1H)-온으로의 전환은 베이킹 소다(중탄산나트륨), 하이포아염소산나트륨 용액 및 TEMPO를 사용하는 단일의 공정단계에 따라 달성된다. 짧은 반응시간과 용이한 작업으로 인해 제조비용이 현저하게 감소된다.
4. 3-히드록시-2-히드록시메틸-6-메틸-피란-4(1H)-온, 3-벤질옥시-2-포르밀-6-메틸-피란-4(1H)-온, 3-벤질옥시-6-메틸-4(1H)-피란-2-일-2-카르복시-(N-메틸)-아미드와 같은 중간체를 분리하고 정제할 필요가 없다. 이들 중간체의 분리는 여분의 공정단계로서, 작업 비용 및 폐기물 처리와 관련되어 제조비용을 더 증가시킨다.
5. 3-(2-카르보닐-3-벤질옥시-6-메틸-4(1H)-피란-2-일)-1,3-티아졸리딘-2-티온 중간체를 사용하지 않는다. 최종 단계에서 화학폐기물로 제거되어야 하는 2-메르캅토티아졸린도 사용하지 않는다.
6. 디시클로헥실디이미드 시약을 사용하지 않으며 피부 자극제인 디시클로헥실우레아 폐기물을 발생시키지 않는다.
7. 2-카르복실-3-벤질옥시-6-메틸-피란-4(1H)-온을 3-벤질옥시-N,1,6-트리알킬-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드로 전환하는데 있어서, 별도의 세 단계가 요구되지 않는다. 이 전환은 단일의 공정단계로 달성된다. 짧은 반응시간과 용이한 작업으로 제조비용이 감소된다.
8. 알로말톨의 합성을 위한 중요한 중간체인 2-클로로코직산의 대규모 제조를 위한 유효한 공정이 기재되어 있다. 기존의 공정으로는 대규모 합성을 할 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 용이하게 구입가능하고 값싸고 비교적 안전한 출발물질로부터 1,6-디메틸-3-벤질옥시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드및 1,6-디메틸-3-히드록시-4(1H)-피리디논-2-카르복시-)N-메틸)-아미드의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 개요 및 그 상세한 설명으로부터 본 기술분야의 숙련자에 의해 인지될 수 있다.
발명의 개요
본 발명의 한 양태에 따라서, 반응식 2에 나타낸 바와 같은 단일의 공정단계에 따라 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 산으로 산화하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 산화제로는 TEMPO, 베이킹소다, 하이포아염소산나트륨 및 브롬화칼륨이 있다. 이어서, 화학식 2의 화합물을 비활성 용매중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 에틸아민과 반응시켜 단일의 공정단계에 따라 화학식 1의 화합물을 얻는다. 알콜 보호기 R5는 탈보호되어 R5가 수소인 화학식 1의 화합물을 얻는다. 화학식 3의 화합물도 단일의 공정단계에 따라 화학식 4의 화합물로부터 제조된다.
알로말톨(화학식 4의 화합물, 이 식에서 R1=Me, R4=H, R5=H)을 메탄올과 물에서 수산화나트륨용액중의 포름알데히드와 6 내지 16 시간동안 반응시킨다. 염화벤질을 첨가하고 반응물을 4 내지 12 시간, 바람직하게는 6 시간동안 가열환류하였다. 벤질화된 알콜(화학식 3의 화합물, 이 식에서 R1=Me, R4=H, R5=CH 2Ph)을 전형적인 방법으로 분리한다. 이 때, 보다 값비싼 시약인 브롬화벤질을 사용하지 않고, 디올 중간체인 3-히드록시-2-히드록시메틸-6-메틸-피란-4(1H)-온을 분리할 필요가 없다. 상기 제조는 단일의 제조공정단계에 따라 달성된다. 메탄올의 양은 성공적인 실험을 위해 매우 중요하며, 용매 혼합물의 바람직한 양은 3:2로 혼합되어 있는 메탄올과 물이다.
화학식 3의 알콜을 단일 공정단계에 따라 산(화학식 2의 화합물, 이 식에서 R1=Me, R4=H, R5=CH2Ph)으로 산화시킨다. 존스 시약(황산중의 삼산화크롬)은 화학식 3의 화합물을 아세톤중에서 화학식 2의 산으로 전환시키나 그 수율은 매우 낮고 10% 미만이다. 다량의 크롬 폐기물이 발생한다. 그러나, TEMPO, 하이포아염소산나트륨, 베이킹소다 및 브롬화칼륨은 크로마토그래피와 더 이상의 정제를 수행할 필요없이 매우 좋은 수율로 산을 얻게 한다. 반응은 얼음욕에서 시행하며, 이 때의 내부 반응온도는 10℃ 미만이다. 시약은 매우 값싸고 반응시간은 24 시간 미만이다. TEMPO는 촉매양으로 사용된다.
화학식 2의 산은 단일의 공정단계에 따라 화학식 1의 아미드로 전환된다. 산을 몇 시간동안 비활성 용매중의 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시킨다. 알콜중의 메틸아민 용액을 첨가한다. 몇 시간동안 60 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 80℃로 반응온도를 상승시켜 단일의 제조단계에 따라 아미드(화학식 1의 화합물, 이 식에서 R1=Me, R2=Me, R3=Me, R6=H, R4=H, R5=CH2Ph)를 얻는다.
3-벤질 알콜 보호기(화학식 1의 화합물, 이 식에서 R5=CH2Ph)는 수소화 반응이나 산에 의해 제거될 수 있다. 이 보호기의 제거과정은 Greene, T.W. in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981에서 찾아볼 수 있다.
이 공정에 필요한 출발물질은 킬로그램 내지 미터톤 양으로 시중구입가능하다. 알로말톨은 2-클로로코직산의 아연 환원으로 제조된다. 2-클로로코직산의 제조를 위해 과잉량의 염화티오닐의 사용이 공지되어 있다. 반응은 불균일하며 이 과정으로는 대규모 합성 및 제조가 불가능하다. 그러나, 2-클로로코직산은 비활성용매중의 1 내지 1.2 당량의 염화티오닐을 사용하여 코직산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 비활성 용매로는 아세토니트릴이 있고 생성물은 여과로 용이하게 분리된다.
상기 기재는 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물로, 이를 다시 화학식 1의 화합물로 전환시키는 방법을 상세하게 나타내고 있다.
본 발명은 다음 실시예를 통해 보다 구체적으로 예시되지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
클로로코직산의 제조
2리터의 삼구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기를 장착하였다. 0℃에서 코직산(0.25 kg, 1.759 mol) 및 아세토니트릴 750 ml를 플라스크에 넣었다. 코직산은 아세토니트릴에 불용성이므로 현탁액으로 되었다. 염화티오닐(140 ml, 1.919 mol)을 얼음욕 온도에서 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 고체를 서서히 용해하여 적색의 맑은 용액을 얻었다. 15분후에 백색 고체를 얻었다. 0℃에서 3 시간후에, 불용성 고체를 여과하였다. 고체를 감압여과로 여과하였다. 고체를 물(0.5 L)과 혼합하고 나서 여과하였다. 아세토니트릴 모액을 원래 부피의 15%로 감소시키고 여과하였다. 고체를 물(200 ml)로 세척하고 나서 아세토니트릴(50 ml)로 세척하였다. 합한 고체를 일정 중량으로 건조하였다(269 g, 95.2% 수율). 융점: 166-168℃. [문헌값 166-167℃]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.66 (s, 2H, CH2Cl), 6.57 (s,1H, CH), 8.12 (s, 1H, CH), 9.3 (br. s, 1H, OH).
실시예 2
3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸-4H-피란-4-온의 제조
과정 I:
알로말톨(Chem Abstract 1968-51-0P)을 J. Med. Chem., 1996, 39, 3659-3670에 기재된 과정에 따라 클로로코직산으로부터 제조하였다. 알로말톨(12.6 g, 0.1 mol)을 물(60 ml)중의 수산화나트륨(4.4 g, 0.11 mol)용액에 첨가하였다. 포름알데히드(9 ml, 37% 용액, 0.111 mol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고체는 1.5 시간후에 형성되기 시작하였다. 메탄올(50 ml)을 첨가하고 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 40℃로 가열하여 모든 불용성 고체를 용해하였다. 염화벤질(12.65 ml, 0.109 mol), 염화 테트라-N-부틸암모늄(71 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간동안 가열환류하였다. 용액을 냉각하고 용액의 pH를 1로 감소시켰다. 물(10 ml)중의 수산화나트륨(2.5 g, 0.0625 mol) 용액을 첨가하였다. PhCH2Cl(2 ml, 0.0173 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 가열환류하였다. 용액의 pH는 12.5였다. 용액을 실온으로 냉각하였다. 메탄올을 감압증발로 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 디클로로메탄(3×100 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 증발하여 적색 오일을 얻었다. 오일을 에틸아세테이트(250 ml)와 혼합하고 가열하여 용해하였다. 용액을 실온으로 교반하면서 서서히 냉각하였다. 고체가 형성되었다. 혼합물을 1시간동안 얼음욕에서 냉각하였다. 고체를 여과로 분리하고 일정중량으로 건조하였다(14.5 mg). 모액을 원래부피의 15%로 증발시켰다. 실온으로 냉각한 다음에 다시 0℃로 냉각할 때 고체가 형성되었다. 감압여과로 표제 화합물 1.7 mg을 더 얻었다. 분리한 고체의 총량은 15.86 g(64.45% 수율)이었다. H-NMR (CDCl3) δ: 4.31 (s, 2H, CH2OH), 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 6.21 (s, 1H, CH), 7.38 (br. s, 5H, Ph). 융점 115-116℃. (문헌값. 114-116℃).
실시예 3
3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산의 제조
과정 I:
1리터의 삼구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기와 적하 깔때기를 장착하였다. 디클로로메탄(100 ml)을 플라스크에 첨가하고 나서 3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸-4H-피란-4-온(15.87 g, 0.064 mol)도 첨가하였다. 중탄산나트륨 용액(10%, 100 ml, 0.12 mol)을 첨가하고, 그 다음에 중탄산나트륨 고체(13.5 g, 0.161 mol) 및 브롬화칼륨 (764 mg, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하였다. 반응혼합물의 내부온도는 3℃였다.
TEMPO(100 mg, 0.64 mmol) 및 염화 테트라-n-부틸암모늄 수화물(750 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 23 ml, 0.045 mol, Note 3 참조)을 적가하였다. 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 23 ml, 0.045 mol)을 첨가하는데 25분이 걸렸다. 표층의 pH를 체크한 결과 9.0으로 측정되었다.
반응온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 25 ml, 0.049 mol)을 60분에 걸쳐 적가하였다1. 다음에 중탄산나트륨 용액(10%, 50 ml, 0.06 mol)을 첨가하고 15분후에 용액의 pH를 측정하였다. 이 때, 반응혼합물은 백색이었다. 표층의 pH를 체크한 결과 6.4의 값을 얻었다.
하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 19 ml, 0.037 mol)을 20분에 걸쳐 적가하고 나서 상층의 pH는 7.4였다2. 중탄산나트륨(13.5 g, 0.161 mol), TEMPO(60 mg, 0.384 mmol), KBr(700 mg, 5.88 mmol)을 첨가하고 나서 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하였다. 반응온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨(14.6%, 11.5 ml, 0.022 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. TLC(EtOAc:헥산)에 의해 단지 소량의 3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르브알데히드가 존재한다는 것을 알 수 있었다. 반응혼합물을 감압여과하였다. 여액을 분별깔때기로 옮기고 하층을 반응용기에 다시 넣었다.
상층을 둥근바닥 플라스크로 옮기고 1 mg의 티오황산나트륨과 혼합하여 잔류 하이포아염소산나트륨을 제거하였다. 용액을 5분동안 감압증발시켜 잔류 용매를 제거하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각하고 교반하였다. 진한 염산을 용액의 pH가 1이 될 때까지 적가하였다. 백색의 침전물을 얻고, 이를 0℃에서 1 시간후에 여과하였다. 습윤중량은 24 g이었다.
디클로로메탄층이 있는 반응용기에 중탄산나트륨 용액(10%, 50 ml, 0.059 mol), 중탄산나트륨(13.5 g, 0.161 mol), 브롬화칼륨(700 mg, 5.88 mmol), 염화 tert-n-부틸암모늄 수화물(500 mg, 1.8 mmol)을 넣고 기계적으로 교반하였다. 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 14 ml, 0.0274 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10분 더 교반하고 나서 두 개의 층을 분리하였다. 상층은 티오황산나트륨(1 mg)으로 처리하고 나서 교반하였다. 진한 염산을 용액의 pH가 1이 될 때까지 적가하였다. 백색의 침전물을 얻고, 이를 0℃에서 1 시간후에 여과하였다. 습윤중량은 2 g이었다.
합한 고체를 물로 세척하고 일정중량으로 건조하였다(15.223 g, 91.1% 수율). H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (s, 3H, Me), 5.10 (s, 2H, PhCH2), 7.35 (m, 2H, Ph), 7.43 (m, 2H, Ph). 질량 스펙트럼: 261 (M+1). 융점 173-174℃ [분해] (문헌값 173-175℃).
Note 1: 하이포아염소산나트륨의 첨가시 용액은 황색으로 변하였다. 혼합물이 백색이 될 때까지 첨가를 중지하였다가 하이포아염소산나트륨의 첨가를 다시 하여 황색을 유지하였다.
Note 2: 반응물의 pH는 pH미터로 측정하였다.
Note 3: 하이포아염소산나트륨 용액을 사용전에 적정하였다. 적정은 다음의 전형적인 과정에 따른다:
티오황산나트륨 오수화물(12.405 g)을 250 ml 부피플라스크에서 물에 용해하였다. 용액을 250 ml로 희석하였다. 요드화칼륨(3 g)을 250 ml 플라스크에서 100 ml 아세트산에 현탁하고 실온에서 30분간 교반하였다. 하이포아염소산나트륨 시험용액(2 ml)을 상기 혼합물에 피펫을 사용하여 첨가하였다. 즉각적으로 갈색이 되었으며, 용액이 무색이 될 때까지 뷰렛으로 0.2M 티오황산나트륨 용액에 대해 혼합물을 적정하였다. 종말점까지 필요한 용액량은 Vs이다.
따라서 0.5*0.2M*Vs=MNaOCl*2 ml.
하이포아염소산나트륨 용액의 몰농도 MNaOCl를 계산하였다.
과정 II
500 ml 둥근바닥 플라스크에 교반기와 적하 깔때기를 장착하였다. 디클로로메탄(15 ml)을 플라스크에 첨가하고 나서, 3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸-4H-피란-4-온(3 g, 0.01233 mol)을 첨가하였다. 중탄산나트륨(2.6 g, 0.031 mol), 브롬화칼륨(146 mg, 0.001233 mol) 및 물(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하였다. 반응혼합물의 내부온도는 3℃였다.
TEMPO(19.26 mg, 0.123 mmol) 및 염화 테트라-n-부틸암모늄 수화물(140.5 mg, 0.615 mmol)을 첨가하였다. 반응온도를 7℃미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨 용액(4.7%, 25 ml, 0.0158 mol)을 적가하였다. 첨가하는데 30분이 걸렸다. 용액의 pH는 6.4로 감소하였다. 중탄산나트륨(4.3 g, 0.0512 mol)을 첨가하였다. pH는 7.5로 증가하였다.
반응온도를 7℃미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨 용액(4.7%, 23 ml, 0.0145 mol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 한방울의 용액을 덜어내어 아세트산 (2 ml)중의 요드화칼륨(20 mg)을 함유하는 시험관에서 시험하였다. 용액은 황색으로 변하였다. 이로써, 매우 약간의 과잉량의 하이포아염소산나트륨이 존재한다는 것을 알 수 있었다.
실험을 시작하고 2.5 시간이 지난 후에 두 개의 상을 분리하였다. 수상을 물(2 ml)중의 티오황산나트륨(1 g)과 혼합하였다. 용액을 5분간 증발시켜 잔류 유기용매를 제거하고 나서 진한 HCl을 적가하여 0℃에서 교반하면서 pH 1로 산성화하였다. 백색의 침전물을 얻고, 이를 1 시간동안 0℃에서 냉각한 후에 여과하였다. 백색 고체를 물로 세척하고 나서 일정중량으로 건조하였다(2.76 g, 87% 수율).
과정 III:
1리터의 삼구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기와 적하 깔때기를 장착하였다. 디클로로메탄(300 ml)을 플라스크에 첨가하고 나서 3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸-4H-피란-4-온(63.48 g, 0.2574 mol)도 첨가하였다. 중탄산나트륨 용액(10%, 200 ml, 0.24 mol)을 첨가한 다음, 중탄산나트륨 고체(54 g, 0.6428 mol) 및 브롬화칼륨(3.06 g, 0.02574 mol)도 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하였다. 반응 혼합물의 내부온도는 3℃였다. TEMPO(400 mg, 0.00256 mol) 및 염화 테트라-n-부틸암모늄 수화물(2.98 g, 0.01287 mol)을 첨가하였다. 반응 온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 250 ml, 0.49 mol)을 적가하였다. 하이포아염소산나트륨 용액을 첨가하는데 35분이 걸렸다. 표층의 pH를 체크한 결과 8.0으로 측정하였다. 중탄산나트륨 고체(27 g, 0.321 mol)를 첨가하고 나서 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 100 ml, 0.195 mol)을 얼음욕 온도에서 50분에 걸쳐 적가하였다. 중탄산나트륨 고체(20 g, 0.238 mol), 10% 중탄산나트륨 용액(100 ml, 0.119 mol), 브롬화칼륨(3 g, 0.0252 mol), 및 염화 테트라-n-부틸암모늄 수화물(2 g, 0.0087 mol)을 첨가하였다. 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 85 ml, 0.167 mol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 용액의 pH는 6.0으로 감소하였다. 중탄산나트륨 고체(16 g, 0.190 mol) 및 브롬화칼륨(3 g, 0.025 mol)을 첨가하고 나서, 하이포아염소산나트륨 용액(14.6%, 50 ml, 0.098 mol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕 온도에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압여과하였다. 여액을 분별 깔때기로 옮겼다. 상층을 둥근바닥 플라스크로 옮기고 티오황산나트륨 1 mg과 혼합하여 잔류 하이포아염소산나트륨을 제거하였다. 용액을 5분간 감압증발하여 잔류 용매를 제거하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각하고 교반하였다. 진한 염산을 용액이 pH 1이 될 때까지 적가하였다. 백색의 침전물을 얻고 이를 0℃에서 1 시간후에 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 일정중량으로 건조하였다(49.04 g, 73% 수율).
과정 IV:
250 ml 둥근바닥 플라스크에 교반기와 적하 깔때기를 장착하였다. 디클로로메탄(5 ml)을 플라스크에 첨가하고 나서, 3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸-4H-피란-4-온(1 g, 4.06 mmol)도 첨가하였다. 물(2.5 ml)중의 중탄산나트륨(314 mg, 3.74 mol) 및 브롬화칼륨(96.5 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하였다. 반응 혼합물의 내부온도는 3℃였다.
TEMPO(6.4 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 반응온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 하이포아염소산나트륨 용액(4.7%, 7.5 ml, 4.73 mmol)을 적가하였다. 1.5 시간후에, TLC(EtOAc/헥산)에 의해 모든 출발물질이 3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르브알데히드로 전환되었음을 알 수 있었다. 이때, 혼합물은 적색이었다. 하이포아염소산나트륨 용액(4.7%, 6.5 ml, 4.1 mmol)을 얼음욕 온도에서 추가로 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 얼음욕 온도에서 교반하였다. 두 개의 층을 분리하였다. 수층을 과잉량의 하이포아염소산염으로 시험하였다. 한방울의 용액을 아세트산(2 ml)중의 KI(20 mg)와 혼합하였다. 용액은 황색으로 변하였고, 이는 매우 소량의 하이포아염소산나트륨이 존재한다는 것을 나타내었다. 수층을 3분간 감압증발하여 유기용매를 제거하였다. 얼음욕에서 냉각하고 신속하게 교반하였다. 진한 HCl을 pH가 1이 될때까지 첨가하였다. 불용성 백색 고체를 얻고 이를 감압여과로 분리하였다. 이를 물로 세척하고 일정중량으로 건조하였다(800 mg). 추출로 얻은 디클로로메탄층을 얼음욕 온도에서 물(3 ml)중의 브롬화칼륨(84 mg, 0.71 mmol) 및 중탄산나트륨(180 mg, 2.14 mmol)의 현탁액과 혼합하였다. 하이포아염소산나트륨(4.7%, 3 ml, 1.89 mmol)을 적가하였다. 1 시간후에, 두 개의 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(5 ml)으로 추출하고, 그 다음에 증발시켜 잔류 유기용매를 제거하였다. 수상을 얼음욕 온도에서 진한 HCl을 적가하여 pH 1로 산성화하였다. 불용성 백색 고체를 여과하고 일정중량으로 건조하였다(203 mg). 합한 생성물(1.003 g)을 98.9% 수율로 분리하였다.
실시예 4
3-(벤질옥시)-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조
과정 I
1,1'-카르보닐디이미다졸(3.2 g, 19.7 mmol)을 실온에서 DMF(25 ml)중의 3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(3.2 g, 12.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 3 시간동안 45 내지 50℃로 가열하였다. 맑은 황색용액이 관찰되었다. 메탄올중의 메틸아민 용액(1M 용액 25 ml, 27.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 시스템에서 압력하 3시간동안 65 내지 70℃에서 교반하였다. 반응물을 40 내지 50℃로 냉각하고 이때 메탄올중의 메틸아민 용액(1M 용액 20 ml, 21.87 mmol)을 첨가하였다. 용액을 압력하에서 15 시간동안 65 내지 70℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 디클로로메탄(150 ml)을 첨가하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘(2 g)상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 짧은 실리카겔 컬럼(3'' 높이×1'' 직경)을 통과시켰다. 컬럼을 에틸아세테이트중의 10% 메탄올로 용리하여 표제화합물(2.3 g, 수율 66%)을 얻었다. H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (s, 3H, Me), 2.68 (d, 3H, NHMe), 3.49 (s, 3H, NMe), 5.03 (s, 2H, PhCH2), 6.14 (s, 1H, CH), 7.32 (m, 5H, Ph), .788 (br. s, 1H, NH). H-NMR (DMSO-d6): 2.28 (s, 3H, Me), 2.74 (d, 3H, NHMe), 3.42 (s, 3H, NMe), 5.05 (s, 2H, PhCH2), 6.20 (s, 1H, CH), 7.33 (m, 5H, Ph), .8.77 (br. s, 1H, NH). 질량 스펙트럼. 287 (M+1). 융점 187.5-188.5℃. (문헌값 융점 164-165.5℃: 출처 WO98/54138, p. 35).
과정 II
1,1'-카르보닐디이미다졸(0.5 g, 3.07 mmol)을 실온에서 DMF(25 ml)중의 3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(0.5 g, 1.92 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2.5시간동안 45 내지 50℃로 가열하였다. 맑은 황색용액이 관찰되었다. 메탄올중의 메틸아민 용액(2M 용액 5 ml, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 45 내지 50℃에서 교반하고 나서 15시간동안 실온에서 교반하였다. 메탄올중의 메틸아민 용액(2M 용액 5 ml, 0.01 mol)을 첨가하였다. 용액을 밀폐된 시험관에서 2시간동안 65 내지 70℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 디클로로메탄 (50 ml)을 첨가하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 짧은 실리카겔 컬럼(3'' 높이×1'' 직경)을 통과시켰다. 컬럼을 에틸아세테이트중의 10% 메탄올로 용리하여 표제화합물(0.27 g, 수율 72%)을 얻었다.
실시예 5
3-(벤질옥시)-N,N-디에틸-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조
1,1'-카르보닐디이미다졸(1.87 g, 111.53 mmol)을 실온에서 DMF(15 ml)중의 3-(벤질옥시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(2.0 g, 7.69 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 3 시간동안 40℃로 가열하였다. 맑은 황색용액이 관찰되었다. 디에틸아민(1.08 ml, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 40 내지 45℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 이때 메탄올중의 메틸아민 용액(메탄올중의 2M 용액 11 ml, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 압력하에서 15 시간동안 65 내지 70℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 디클로로메탄(70 ml)을 첨가하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘(1 g)상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물로서 담황색 오일을 얻었다. 컬럼을 에틸아세테이트중의 10% 내지 25% 메탄올로 용리하여 표제화합물(1.74 g, 수율 67%)을 얻었다. H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (t, J=7.11 Hz, 3H, Me), 1.16 (t, J=7.04 Hz 3H, Me), 2.34 (s, 3H, Me), 3.13-3.30 (m, 2H, CH2), 3.47 (s, 3H, NMe), 3.50-3.60 (m, 2H, CH2), 4.91(d, J=10.76 Hz, 1H, CH2), 5.52(d, J=10.74 Hz, 1H, CH2 ), 6.41 (s, 1H, CH), 7.10-7.33 (m, 5H, Ph), 질량 스펙트럼 329 (M+1).
실시예 6
N,N-디에틸-3-히드록시-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조
목탄상의 Pd(OH)2(0.1 g)을 질소하에서 에탄올(100 ml)중의 3-(벤질옥시)-N,N-디에틸-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드(1.0 g, 3.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 50 psi 수소에서 수소화하였다.
Pd(OH)2를 셀라이트 여과로 제거하고 셀라이트 케이크를 에탄올(3×10 ml)로 세척하였다. 에탄올 여액을 증발시켜 약간 적색인 고체(0.66 g, 94%)를 얻었다. 융점: 128 내지 130℃. H-NMR (CDCl3) σ: 1.19 (t, J=7.11 Hz, 3H, Me), 1.30 (t, J=7.00 Hz, 3H, Me), 2.36 (s, 3H, Me), 3.36 (m, 2H, CH2), 3.38 (s, 3H, NMe), 3.64 (q, J=6.90 Hz, 2H, CH2), 6.35 (s, 1H, CH), 질량 스펙트럼 239 (M+1).
실시예 7
3-히드록시-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조
목탄상의 Pd(OH)2(0.2 g)을 질소하에서 에탄올(120 ml)중의 3-(벤질옥시)-N,1,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드(1.25 g, 4.366 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 50 psi 수소에서 수소화하였다. Pd(OH)2 를 셀라이트 여과로 제거하고 셀라이트 케이크를 에탄올(3×25 ml)로 세척하였다. 셀라이트 케이트를 에탄올(100 ml)을 사용하여 더 교반하고 나서, 셀라이트 여과하였다. 합한 에탄올 여액을 증발시켜 고체(0.86 g, 정량적 수율)를 얻었다. 융점: >250℃. H-NMR (CDCl3: DMSO-d6 [2:11]) δ: 1.81 (s, 3H, Me), 2.34 (d, 3H, NHMe), 3.01 (s, 3H, NMe), 5.67 (s, 1H, CH), 7.88 (s, 1H, NH). 원소분석: 이론값. C 55.09; H 6.6; N 14.28. 실측값. C 54.67; H 6.31; N 14.12

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물의 제조방법으로서,
    (i) 화학식 2의 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 상기 단계 (i)에서 얻어진 혼합물을 R2가 하기하는 바와 같은 R2NH2 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1 은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R4는 저급 알킬, 수소 또는 저급 알콕시이고,
    R5는 수소 또는 알콜 보호기이다;
    [화학식 2]
    상기 식에서,
    R1, R4, 및 R5는 상기한 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸이고, R4는 수소이고, R5는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 알콜 보호기는 벤질이거나, 또는 니트로, 저급알킬 또는 저급 알콕시로 치환된 벤질기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서,
    화학식 3의 화합물을 하이포아염소산나트륨 용액, 브롬화칼륨, TEMPO 및 상전이촉매와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 2]
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R4는 저급 알킬, 수소 또는 저급 알콕시이고,
    R5는 수소 또는 알콜보호기이다;
    [화학식 3]
    상기식에서,
    R1, R4 및 R5는 상기한 바와 같다,
  5. 제 4 항에 있어서, R1는 메틸이고, R4는 수소이고, R5는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상전이촉매는 염화 테트라-n-부틸암모늄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 반응은 0 내지 10℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 알콜 보호기는 벤질이거나, 또는 니트로, 저급알킬 또는 저급 알콕시로 치환된 벤질기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 화학식 1의 화합물의 제조방법으로서,
    (i) 화학식 2의 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시키는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)에서 얻어진 혼합물을 R3 및 R6이 하기하는 바와 같은 R3R6NH 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (iii) 상기 단계 (ii)에서 얻어진 혼합물을 R2NH2와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R6 은 독립적으로 수소, 또는 저급 알킬이고,
    R4는 저급 알킬, 수소, 또는 저급 알콕시이고,
    R5는 수소 또는 알콜 보호기이다;
    [화학식 2]
    상기식에서,
    R1, R4 및 R5는 상기한 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 메틸이고, R4는 수소이고, R5는 벤질이고, R6은 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 알콜 보호기는 벤질이거나, 또는 니트로, 저급알킬 또는 저급 알콕시로 치환된 벤질기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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