KR20050048585A - 항암 약물용 관능화된 메탈로센 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 구조식 1로 표시되며, 암 치료용 약물에 이용되는 메탈로센 화합물을 제공한다:
(상기 구조식 1에서,
R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 아릴 또는 트리메틸실릴의 조합을 나타내고;
L은 측쇄 치환체로서, 1개 이상의 L이 상기 화합물이 수용성을 갖도록 하는 기를 포함하고;
X는 할로, 알콕시, 아세테이트 또는 H2O이고;
Y는 카운터이온(counter-ion)이고;
M은 금속임).
또한, 본 발명은 상기 구조식 1로 표시되는 신규한 화합물을 제공한다(단, 기 L이 4급 테트라알킬암모늄기를 포함함). 본 발명의 화합물은 암 치료에 있어서 종래 기술의 화합물에 비해 더욱 큰 활성을 나타낸다.
Description
본 발명은 항암 약물용 관능화된 메탈로센의 용도에 관한 것이다.
화학 요법(chemotherapy)의 주된 문제점은 약물의 암세포에 대한 선택도가 낮다는 것이다. 따라서, 이러한 처치법에서 나타나는 부작용은 대단히 바람직하지 않으며, 경우에 따라서는 실제 질환의 증상을 악화시킬 수도 있다. 동 기술 분야에서 알려진 우수한 항암 약물 가운데 하나로서 시스플라틴(cisplatin)이 있으며, 현재 이 시스플라틴의 작용 및 메카니즘에 대해서는 꽤 잘 알려져 있다. 그러나, 시스플라틴의 독성 부작용으로서 오심(nausea), 구토(vomiting), 신경병증(neuropathy), 내이독성(ototoxicity)(이명/난청) 및 네프록시시티(nephroxicity)가 있다.1 한편, 시스플라틴을 대체하여 사용될 수 있는 백금 기재의 약물(카르보플라틴; carboplatin)을 이용하여 처치하는 경우에는 전술한 부작용을 줄일 수는 있지만, 골수 독성(bone marrow toxicity)이 대단히 크다는 문제점이 있다.2 이 같은 문제점에도 불구하고, 전술한 화합물들은 항암 치료 분야에서의 의약용으로서 널리 알려져 있으며, 고환암 치료 시에 높은 특이성을 나타내므로, 이를 이용하여 특정 타입의 암 치료용으로서 기타 금속 기재의 약물을 합성할 수 있다고 제안된 바 있다.
이에 따라, 효과적인, 특히 부작용이 적은 신규한 항암 약제에 대한 개발이 계속되어 왔다. 이와 함께, 시스플라틴에 대한 암 내성(tumour resistance) 문제를 해결할 새로운 접근법이 필요한 실정이다. 예를 들어, 시스플라틴 약물을 이용한 난소암 환자의 치료에 있어서, 초기에는 상기 시스플라틴 약물을 이용한 치료 효과가 나타나지만, 궁극적으로는 질환에 대한 내성이 증가하여 치사에 이르게 된다.2 항암 약물로 거론되는 것들 중에서 전이 금속 화합물인 메탈로센 디클로라이드[(C5H5)2MCl2, M= Ti, V, Nb, Mo, Re]가 있다. 또한, 각종 동물 및 이종 이식된 인간의 암에 대해, 티타노센(비스-사이클로펜타디에닐 티타늄)디클로라이드 ([(C5H5)2TiCl2] 또는 Cp2TiCl2) 및 바나도센(비스-사이클로펜타디에닐 바나듐)디클로라이드 ([(C5H5)2VCl2] 또는 Cp2VCl2)의 항암 활성이 입증된 바 있다.3,4
티타노센 디클로라이드는 이러한 유형의 항암제 가운데 가장 효과적인 항암제 중 하나로서, 현재 상기 항암제에 대해서 임상 시험 제2상 단계(Phase Ⅱ)를 수행 중이다.5 독성 및 약동학적(pharmacokinetic) 수준을 고려할 때, 상기 Cp2TiCl
2 및 바나도센 디클로라이드는 그의 독성 패턴 및 약동학적 거동이 유기 항암제 및 백금 세포증식 억제제(platinum cytostatic drug)와는 대별되는 유효한 항암 약물로서 주목받고 있다.3,6 또한, Cp2TiCl2를 이용한 체내 연구를 통해, 결장, 머리, 유방, 직장, 폐 및 위의 이종 이식된 종양이 Cp2TiCl2에 대해 높은 민감성을 나타내고, 시스플라틴을 이용한 경우에 비해서도 훨씬 큰 수준의 민감성을 나타내는 것이 확인된 바 있다.6
한편, Cp2VCl2는 Cp2TiCl2와는 또 다른 활성, 예를 들면, 다른 폐 암종에 대해서 활성을 나타낸다고 알려져 있다.7 또한, 대부분 임상적으로 이용된 세포증식 억제제에 반응하지 않으며, 조직학적으로 미분류된 암인 LX1에 대해서, Cp2TiCl2는 유의한 항암 활성을 전혀 나타내지 않는 반면에, Cp2VCl2는 유의한 활성을 나타낸다.8 이러한 결과를 통해서는 활성 종의 특성을 알 수 없기 때문에, 상기 화합물을 약물로서 투여하기 어려울 수 있다.
전술한 바와 같은 특성 외에도, Cp2TiCl2 및 Cp2VCl2는 가수분해된다는 것 때문에 약물로서 이용하는 데 문제가 있다.6,9 따라서, 수용액에 대한 불안정성(aqueous instability)과 관련된 문제점이 없는 화합물의 개발이 필요한 실정이며, 본 발명의 목적은 전술한 바와 같은 물질을 제공하여, 신규한 항암 약물의 수요를 충족시키는 것이다. 이에 따라, 본 발명은 안정하면서 활성이 있는 메탈로센을 항암 화합물로서 제공하고자 한다.
메탈로센 디클로라이드 화합물이 이온성을 나타내는 경우에는, 수용액 중에서의 상기 화합물의 안정성, 그리고 이러한 특성에 의한 가용성이 향상된다고 알려져 있다. 그러나, 이 점이 종래 기술의 한계로서, 항암 약물에 관계된 초기 연구 주제였던 이온성 화합물 [(C5H5)2TiCl(NCCH3)]+(FeCl
4)-이 중요한 것이다.3 또한, 이러한 유형의 이온성 티타노센은 중성의 티타노센 및 바나도센 디클로라이드에 비해서 두부 및 경부의 이종 이식물에 대해 효과가 크다는 것이 증명된 바 있다.10
본 발명자들은 계류중인 특허출원 WO 01/42260에, 염기성 기로 치환된 1개 이상의 사이클로펜타디엔기를 갖는 메탈로센 할라이드염의 합성 방법에 대해 기재한 바 있다. 그러나, 전술한 출원에는 상기 물질의 암 치료용 용도에 대해서는 기재되어 있지 않아, 상기 물질을 이용한 암 치료 가능 여부에 대한 데이터가 전무하다.
본 발명은 각종 티타노센 디클로라이드, 바나도센 디클로라이드 및 몰리브도센 디클로라이드, 및 그의 합성 방법 및 특성, 아울러, 상기 화합물의 질환 치료, 특히 암 치료용 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 효능에 관한 연구를 포함한다.
따라서, 본 발명은 효능이 있고 효과적인 항암제로서 작용할 수 있는 복수 개의 수용성 메탈로센 할라이드염을 제공한다. 또한, 본 발명에 따르면, 다른 암 세포주(cancer cell line)에 대한 이 같은 이온성 메탈로센의 안정성 및 활성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 한 면으로서, 본 발명은 암 치료용 약물로 이용되는 하기 구조식의 메탈로센 화합물 1을 제공한다:
(상기 구조식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 아릴 또는 트리메틸실릴의 조합을 나타내고;
L은 측쇄 치환체로서, 1개 이상의 L이 상기 화합물이 수용성을 갖도록 하는 기를 포함하고;
X는 할로, 알콕시, 아세테이트 또는 H2O이고;
Y는 카운터이온(counter-ion)이고;
M은 금속임).
상기 구조식에서, 상기 금속은 티타늄, 바나듐, 니오븀 또는 몰리브덴인 것이 바람직하다. 상기 카운터이온으로서는 통상적으로 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 테트라플루오로보레이트 이온 또는 헥사플루오로포스페이트 이온이 포함된다. 본 발명에 바람직한 티타노센, 바나도센, 니오비오센(niobiocene) 및 몰리브도센 화합물은 디클로라이드염의 형태인 것이 가장 바람직하다. 상기 화합물은 용매 화합물(solvate) 또는 전구약물(pro-drug)의 형태일 수 있다.
상기 화합물이 수용성을 갖도록, 1개 이상의 사이클로펜타디에닐환이 기 L에 의해 관능화된다. 상기 1개 이상의 사이클로펜타디에닐환은, 4급화될 수 있는 아미노 관능화된 측쇄와 같은, 수용성을 부여하며 펜던트 루이스 염기(pendant Lewis base)를 갖는 기 L에 의해 관능화되는 것이 바람직하다.
통상적으로 사이클로펜타디에닐환을 관능화하기 위해서 상기 기 L은 말단의 루이스 염기를 갖는 알킬기를 포함하며, 상기 L은 하기 화학식을 갖는 것이 바람직하다:
(화학식)
-(CH2)nZ
(상기 화학식에서,
n은 1 내지 20의 정수이고,
Z는 아미노기를 포함하며, 예를 들면, 2차 아미노기, 바람직하게는 하기 구조식 2 또는 구조식 3으로 표시되는 화합물과 같은 화합물을 제공하도록 4급화될 수 있는 -(CH2)2N(CH2)5임).
전술한 화합물은 구조식 2의 화합물과 같은 트리알킬 암모늄 할라이드를 포함하거나, 또는 가장 바람직하게는 구조식 3의 화합물을 포함하는 신규한 테트라알킬암모늄 화합물을 포함할 수 있다:
또한, 본 발명의 다른 한 면으로서, 본 발명은 구조식 1로 표시되는 메탈로센 화합물을 제공한다:
(상기 구조식 1에서,
R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 아릴 또는 트리메틸실릴의 조합을 나타내고;
L은 측쇄 치환체로서, 1개 이상의 L이 4급 테트라알킬암모늄기를 포함하고;
X는 할로, 알콕시, 아세테이트 또는 H2O이고;
Y는 카운터이온이고;
M은 금속임).
본 발명의 어느 한 면에 따르면, 1개 이상의 L기는 상기 화합물이 수용성을 갖도록 할 수 있는 관능화된 치환체를 포함하고, 2개의 기 모두가 전술한 치환체를 포함할 수 있다. 그러나, 상기 L기 중 1개만 상기 관능화된 치환체를 포함하는 경우에는 다른 사이클로펜타디에닐환에 있는 L기가 상기 화합물 분자에 수용성을 부여하지 않는 임의의 기, 통상적인 예를 들면, 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 또는 바람직하게는 트리메틸실릴기와 같은 트리알킬실릴기를 포함할 수 있고, 다른 구현예로서, 상기 L은 수소일 수 있다.
특히, 상기 L기 중 1개만 관능화된 치환체를 포함하는 경우의 상기 화합물을 예시하면, 하기 구조식 4, 5, 6 및 7로 표시되는 화합물을 들 수 있다:
(구조식 4)
(구조식 5)
(구조식 6)
(구조식 7)
특히, 본 발명은 상기 리간드가 나타내는 이온성을 갖는 일련의 화합물에 관한 것이다. 이러한 이온성에 의해, 종래 기술에 따른 화합물이 가진 낮은 수용성 및 가수분해에 대한 불안정성 문제를 해결할 수 있다. 본 발명의 화합물은 효능있는 항암제로서 작용하는 것으로 확인되었다.
아울러, 본 발명은 암 환자에게 상기 화합물 1을 치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 및/또는 억제 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화합물 투여 단계는 경구(orally), 비경구(parenterally), 국소(topically), 비강내(nasally) 투여 또는 서방형 마이크로캐리어(slow releasing microcarrier)에 의한 투여를 포함하는 복수의 투여 경로를 포함한다.
본 발명에 적절한 부형제(excipient)로는 식염수(saline), 멸균수(sterile water), 크림, 연고, 용액, 겔, 페이스트, 에멀젼, 로션, 오일, 고형 캐리어 및 에어로졸(aerosol)이 포함된다.
본 발명에 이용되는 화합물은 양은 사용된 화합물의 생물학적 활성, 및 투여 대상의 연령, 신체 및 성별과 같은 복수 개의 인자에 따라 좌우된다. 상기 투여 대상은 인간 또는 포유 동물일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로, 또는 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 다른 화합물은 생물학적 활성을 가질 수 있고, 예를 들면, 종양을 사멸하는 데 그 효과를 증대시키거나, 또는 본 발명의 화합물과 관련하여 나타나는 부작용을 저하시킴으로써, 본 발명의 화합물의 활성을 보완할 수 있다.
상기 금속은 IV족 금속인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 티타늄이며, 예를 들면, 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, [Cp(CH2)2NH(CH2)5
]2TiCl2ㆍ2HCl (2)를 이용하여 복수 개의 세포주에 대해 시험하였다.11 상기 2는 Cp2TiCl2
에 비해 매우 큰 활성을 나타내었고, Cp2TiCl2에 비해 10배 이상의 효력이 있는 인자이다.5
실제로, 본 발명의 화합물은 수성 매체에서 종래 기술의 화합물에 비해 더욱 큰 안정성을 나타내며, 일반적으로 해당 암 세포주에 대해서는 시스플라틴에 비해 거의 10배 이상의 효과가 있다는 것이 확인되었다.
이러한 타입의 착물이 시험관 내에서 백금 내성을 극복할 수 있는지의 여부를 알아보기 위해, 시스플라틴 내성이 있는 A2870에 대한 상기 화합물 2의 항증식 효과를 시험하였다(표 3 참조). 난소암은 때때로 백금 화합물에 대한 내성을 나타내기 때문에, 난소암 세포주는 스크리닝에 좋은 모델이다. 시험을 개시한 지 144시간 후에, 시스플라틴에 대한 내성이 2에 대한 내성에 비해 3배 이상 크게 나타났다. 내성 인자의 급격한 감소를 통해, 상기 관능화된 티타노센 디클로라이드 화합물은 백금 내성이 있는 난소암 세포주에서 우수한 항증식 효과를 나타내는 것으로 알 수 있다.
아울러, 비교예로서 상기 구조식 2 및 구조식 3의 화합물에 대한 데이터가 함께 나타나 있는 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 아미노 관능기에 결합된 기를 교체한 경우, A2780 세포주에 대한 약물 효능에 큰 효과가 있으나, 시스플라틴 내성이 있는 A2870-cis에 대해서는 효과가 나타나지 않았다. 본 발명의 화합물은 특히 시스플라틴 내성이 있는 세포주에 대한 활성을 향상시키는 데 바람직하며, 시간이 경과할 수록 시스플라틴의 효과는 저하되는 반면에, 본 발명의 화합물의 활성은 일정하게 유지된다.
표 1. 시스플라틴 및 Ti 화합물에 대한 세포주의 민감도
표 2. 시스플라틴 및 Ti 화합물에 대한 세포주의 상대 민감도
표 3. 시스플라틴 및 Ti 화합물에 대한 A2780 및 A2780-cis 세포주의 상대 민감도
표 4. Ti-2 화합물 및 Ti-3 화합물에 대한 A2780 및 A2780-cis 세포주의 상대 민감도
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Claims (30)
- 구조식 1로 표시되며, 암 치료용 약물에 이용되는 메탈로센 화합물:(상기 구조식 1에서,R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 아릴 또는 트리메틸실릴의 조합을 나타내고;L은 측쇄 치환체로서, 1개 이상의 L이 상기 화합물이 수용성을 갖도록 하는 기를 포함하고;X는 할로, 알콕시, 아세테이트 또는 H2O이고;Y는 카운터이온(counter-ion)이고;M은 금속임).
- 제1항에 있어서,상기 금속 M이 티타늄, 바나듐, 니오븀 또는 몰리브덴인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 카운터이온 Y가 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 테트라플루오로보레이트 이온 또는 헥사플루오로포스페이트 이온인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 디클로라이드염의 형태인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 용매 화합물(solvate) 또는 전구 약물(pro-drug)의 형태인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,상기 2개의 기 L 모두가 상기 화합물이 수용성을 갖도록 관능화된 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,상기 기 L 중 1개만 상기 화합물이 수용성을 갖도록 관능화된 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,상기 L이 펜던트 루이스 염기(pendant Lewis base)를 갖는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제8항에 있어서,상기 루이스 염기가 아미노기에 의해 제공되는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제9항에 있어서,상기 아미노기가 2차 아미노기인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제10항에 있어서,상기 2차 아미노기가 -(CH2)2N(CH2)5기를 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제9항에 있어서,상기 기 L이 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물:-(CH2)nZ(상기 화학식에서, n은 1 내지 20의 정수이고, Z는 아미노기를 포함함).
- 제1항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 2를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:.
- 제1항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 3을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:.
- 제1항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 4를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:.
- 제1항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 5를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:.
- 제1항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 6을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:.
- 제1항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 7을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:.
- 하기 구조식 1로 표시되는 메탈로센 화합물:(상기 구조식 1에서,R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 아릴 또는 트리메틸실릴의 조합을 나타내고;L은 측쇄 치환체로서, 1개 이상의 L이 4급 테트라알킬암모늄기를 포함하고;X는 할로, 알콕시, 아세테이트 또는 H2O이고;Y는 카운터이온이고;M은 금속임).
- 제19항에 있어서,상기 금속 M이 티타늄, 바나듐, 니오븀 또는 몰리브덴인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제19항 또는 제20항에 있어서,상기 카운터이온 Y가 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 테트라플루오로보레이트 이온 또는 헥사플루오로포스페이트 이온인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 디클로라이드염의 형태인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 용매 화합물 또는 전구 약물의 형태인 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,상기 2개의 기 L 모두가 4급 테트라알킬암모늄기를 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,상기 기 L 중 1개만 4급 테트라알킬암모늄기를 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제19항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 하기 구조식 3을 갖는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물:.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 환자에게 경구, 비경구, 비강내 투여 또는 서방형 마이크로캐리어(slow releasing microcarrier)에 의한 투여에 이용되는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 부형제로서, 식염수, 멸균수, 크림, 연고, 용액, 겔, 페이스트, 에멀젼, 로션, 오일, 고형 캐리어 또는 에어로졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,상기 메탈로센 화합물이 단독으로, 또는 1개 이상의 다른 화합물과 조합되어 투여에 이용되는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
- 제29항에 있어서,상기 1개 이상의 다른 화합물이 생물학적 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 메탈로센 화합물.
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