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KR20040068339A - 효능이 강화된 케모카인 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

효능이 강화된 케모카인 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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KR20040068339A
KR20040068339A KR10-2004-7009919A KR20047009919A KR20040068339A KR 20040068339 A KR20040068339 A KR 20040068339A KR 20047009919 A KR20047009919 A KR 20047009919A KR 20040068339 A KR20040068339 A KR 20040068339A
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alkenyl
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KR10-2004-7009919A
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브릿저게리제이.
스컬즈리네이토티.
칼러알
하윅커티스
보우거키데이빗
윌슨트레버
크로포드제이슨
맥이천어네스트제이.
앗스마벰
난쓰차오
저우위안시
숄스도미니크
스미스크리스토퍼데니스
디플루리로사리아마리아
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아노르메드 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 세 개의 측쇄 그룹으로 둘러싸인 코어 질소원자로 이루어진 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다(여기서, 세 개의 측쇄 그룹 중의 두 개는 바람직하게는 벤즈이미다졸릴 메틸 및 테트라하이드로퀴놀릴이고, 제3 측쇄 그룹은 N 및, 임의로, 추가의 환을 함유한다). 당해 화합물은 CXCR4 및 CCR5를 포함하는 케모카인 수용체에 결합되고, 표적 세포가 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 감염되는 것으로부터 보호하는 효과를 나타낸다.

Description

효능이 강화된 케모카인 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물{Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. 제119(e)조하에 2001년 12월 21일자로 출원된 미국 가출원 제60/342,716호 및 2002년 1월 17일자와 출원된 미국 가출원 제60/350,822호에 대한 우선권을 청구한다. 이들 출원의 내용은 본원에서 참조로 인용된다.
적어도 부분적으로는, 자극제에 대한 림프계 세포의 이동 및 백혈구의 유출 및 조직 침투에 중요한 복잡하고 중복되는 일련의 생물학적 활성을 조절함으로써 기능하는 약 40개의 사람 케모카인이 기재된 바 있다[예를 들면, 다음을 참조: P.Ponath,Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998]. 이들 화학주성 시토카인 또는 케모카인은 크기가 약 8 내지 10kDa인 단백질계를 구성한다. 케모카인은 4차 구조를 유지하는 데 관련된 4개의 보존 시스테인으로 이루어진 일반적인 구조적 모티프를 공유하는 것으로 나타난다. 두가지의 주요 케모카인 하부체계가 존재한다: "CC" 또는 β-케모카인 및 "CXC" 또는 α-케모카인. 이들 케모카인의 수용체는 수용체의 천연 리간드를 구성하는 케모카인을 기본으로 하여 분류된다. β-케모카인의 수용체는 "CCR"로 지정되는 반면, α-케모카인은 "CXCR"로 지정된다.
케모카인은 감염의 개시 및 유지에서 주요한 매개체인 것으로 여겨진다[참조:Chemokines in Diseasepublished by Humana Press(1999), Edited by C. Herbert; Murdoch et al.Blood95, 3032-3043(2000)]. 보다 구체적으로, 케모카인은 손상 이후 혈관형성 및 내피세포 증식 동안 증식, 이동 및 분화를 포함한 내피세포 기능의 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[참조: Guptaet al.,J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998]. 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 병인론에서는 두 개의 특정 케모카인이 연루되어 왔다.
대부분의 경우, HIV는 초기에 이의 gp120 외피 단백질을 통하여 표적 세포의 CD4 수용체에 결합한다. 형태 변화가 gp120에서 발생하는 것으로 나타나 케모카인 수용체, 예를 들면, CCR-5에 후속적으로 결합한다[참조: Wyattet al.,Science, 280:1884-1888(1998)]. 감염에서 후속적으로 발생하는 HIV-1 분리주는 CXCR-4 케모카인 수용체에 결합한다. 또 다른 관련 레트로바이러스인 고양이 면역결핍 바이러스가 CD4 수용체에 우선 결합할 필요 없이 케모카인 수용체에 결합한다는 사실의견지에서, 케모카인 수용체가 면역결핍 레트로바이러스에 대한 원생 절대 수용체일 수 있음이 제시된다.
HIV가 CD4에 초기 결합한 후, HIV-1의 대식세포-자극성(M-tropic) 및 T 세포주-자극성(T-tropic) 분리주에 대한 융합 보조인자로서 작용하는 상이한 구성원으로, 케모카인 수용체 체계의 구성원에 의해 중개된 바이러스-세포 융합물이 발생한다[참조: Carroll et al.,Science, 276: 273-276 1997; Feng et al.Science272, 872-877 (1996); Bleul et al.Nature382, 829-833 (1996); Oberlin et al.Nature382, 833-835 (1996); Cocchi et al.Science270, 1811-1815 (1995); Dragic et al.Nature381, 667-673 (1996); Denget al.Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al.Science272, 1955-1958, 1996]. 환자 내에서의 감염 동안 다수의 HIV 입자는 M-자극성으로부터 보다 공격적인 병원성 T-자극성 바이러스 표현형으로 이동하는 것으로 나타난다[참조: Miedemaet al.,Immune. Rev., 140:35 (1994); Blaak et al.Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Simmonds et al.J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al.J. Virol. 62, 2026-2032, 1988); Connor, R. I., Ho, D. D.J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al.J. Virol. 66, 1354-1360 (1992)]. M-자극성 바이러스 표현형은 바이러스가 세포에 진입하서 CCR-5 수용체에 결합하는 능력과 상호연관되는 반면, T-자극성 바이러스 표현형은 바이러스가 세포로 진입한 다음 CXCR-4 수용체와 결합하고 구성원 융합되는 것과 상호연관된다. 임상적인 관찰로부터 CCR-5 또는 CXCR-4의 유전적 돌연변이를 갖는 환자가 HIV 감염에 저항적이거나 덜감수성인 것으로 나타난다고 제안된다[참조: Liu et al.Cell86, 367-377 (1996); Samson et al.Nature382, 722-725 (1996); Michael et al.Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al.J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al.Lancet349, 1219 (1997); Zhang et al.AIDS Res. Hum. Retroviruses13, 1357-1366 (1997); Rana et al.J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al.Lancet349, 1219-1220 (1997)]. 보고된 HIV에 대한 케모카인 수용체의 수가 세포로의 진입을 매개함에도 불구하고, CCR5 및 CXCR4는 매우 다양한 주요 임상적 HIV-1 균주에 의해 사용되는 생리학적으로 관련된 보조수용체일 뿐이라고 나타난다[참조: Zhang et al.J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al.J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al.J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)]. CXCR4를 사용하는 T-자극성 바이러스의 융합 및 진입은 천연 CXC-케모카인 간질 세포 유도된 인자-1에 의해 억제되는 반면, CCR5를 사용하는 M-자극성 바이러스의 융합 및 진입은 천연 CC-케모카인, 즉, 발현 및 분비된 활성화 정상 T-세포에 대한 조절(RANTES) 및 대식세포 염증성 단백질(MIP-1 알파 및 베타)에 의해 억제된다.
그러나, 케모카인 수용체의 이의 천연 리간드로의 결합은 HIV 감염의 매개체로서만이라기 보다는 보다 진화적이고 중심적인 역할을 한다. CXCR4에 대한 천연 리간드, 프리-B-세포 성장 자극 인자/간질 세포 유도된 인자(PBSF/SDF-1)의 결합은 중요한 신호 메카니즘을 제공한다: CXCR4 또는 SDF-1 넉-아웃 마우스는 소뇌, 심장 및 위장관 이상을 나타낸다[참조: Zouet al.,Nature, 393:591-594 (1998); Tachibanaet al.,Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al.Nature382,635-638 (1996)]. CXCR4 결핍 마우스는 또한 조혈제 결핍을 나타내고[참조: Nagasawa et al.Nature382, 635-638 (1996)]; SDF-1에 대한 백혈구 및 조혈 전구세포를 발현하는 CXCR4의 이동은 골수의 CD34+전구 세포의 B-세포 리니지 및 국소화를 유지하는 데 중요한 것으로 나타났다[참조: Bleul et al.J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al.Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al.J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al.Science283, 845-848 (1999); Qing et al.Immunity10, 463-471 (1999); Lataillade et al.Blood95, 756-768 (1999); Ishii et al.J. Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al.Internal Medicine39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol.66, 667-673 (1999); Peled et al.Blood95, 3289-3296 (2000)].
CXCR4로의 결합에 대해 SDF-1에 의해 제공된 신호는 종양 성장과 관련된 종양 세포 증식 및 혈관신생의 조절에서 중요한 역할을 할 수도 있고[참조:Chemokines and Cancerpublished by Humana Press (1999); Edited by B. J. Rollins; Arenburg et al.J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al.J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al.Trends cardiovasc. Med.8, 51-58 (1998); Seghal et al.J. Surg. Oncol.69, 99-104 (1998)]; 공지된 혈관신행 성장 인자 VEG-F 및 bFGF, 내피 세포의 CXCR4의 수준을 상향 조절하고, SDF-1은 생체내 신혈관형성을 유도할 수 있고[참조: Salcedo et al.Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999)]; CXCR4를 발현하는 백혈병 세포는 이동하여 SDF-1을 발현하는림프절 및 골수 간질 세포에 부착된다[참조: Burger et al.Blood94, 3658-3667 (1999); Arai et al.Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al.Leukemia14, 882-888 (2000)].
SDF-1의 CXCR4로의 결합은 또한 아테롬의 발병기전[참조: Abi-Younes et al.Circ. Res. 86, 131-138 (2000)], 신장 동종이식 거부[참조: Eitner et al.Transplantation66, 1551-1557 (1998)], 천식 및 알레르기성 기도 염증[참조: Yssel et al.Clinical and Experimental Allergy28, 104-109 (1998); J. Immunol.164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al.J. Immunol. 165, 499-508 (2000)], 알츠하이머 질환[참조: Xia et al.J. Neurovirology5, 32-41 (1999)] 및 관절염[참조: Nanki et al.J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000)]에 관련되어 왔다.
케모카인과 이의 수용체 사이의 관계를 보다 잘 이해하려는 시도에서, CXCR4 케모카인 수용체를 통한 HIV의 융합, 진입 및 복제를 차단하려는 최근의 실험을 유용한 치료학적 방법을 제안하는 것을 나타난 단일클론 항체 또는 작은 분자의 사용을 통하여 수행하였다[참조: Scholset al.,J. Exp. Med.186:1383-1388 (1997); Scholset al.,Antiviral Research35:147-156 (1997); Bridger et al.J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al. "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors inAdvances in Antiviral Drug DesignVolume 3, p161-229; Published by JAI press (1999); Edited by E. De Clercq). 비사이클람 등의 작은 분자가 CCR5가 아닌 CXCR4에 특이적으로 결합하는 것으로 나타난다[참조: Donzellaetal.,Nature Medicine, 4:72-77 (1998)]. 이들 실험은 생체내 표적 세포로의 HIV 진입 및 막 융합의 간섭을 나타내었다. 보다 최근에는, 비사이클람은 또한 진입에 CXCR4를 사용하는 고양이 면역결핍 바이러스(FIV)의 융합 및 복제를 억제하는 것으로도 나타났다[참조: Egberink et al.J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)].
추가의 실험은 SDF-1에 대하여 용량과 무관한 비사이클람이 125I 표지된 SDF-1의 CXCR4로의 결합 및 신호 변환(세포내 칼슘 증가로 나타남)을 억제한다고 나타났다. 따라서, 비사이클람은 또한 간질 유도된 인자 또는 SDF-1α, CXCR4에 대한 천연 케모카인의 결합으로부터 발생한 신호 변환에 대한 길항제로서 작용하였다. 비사이클람은 또한 비-HIV 감염된 세포의 HIV gp120(외피) 유도된 세포사멸을 억제하였다[참조: Blanco et al.Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)].
본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,583,131호, 제5,698,546호, 제5,817,807호, 제5,021,409호 및 제6,001,826호에는 시험관내 시험에서 HIV-1 및 HIV-2에 대해 활성인 사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물이 면역 시스템의 특정 세포의 표면에 발현된 케모카인 수용체 CXCR4에 결합하여 항-HIV 활성을 나타낸다는 것이 후속적으로 발견되어 PCT 제WO 02/34745호에 추가로 기재되어 있다. 이러한 경쟁적 결합은 이로써 진입에 대한 CXCR4 수용체를 이용하는 HIV에 의한 감염으로부터의 이들 표적 세포를 보호한다. 또한, 이들 화합물은 CXCR4, 케모카인 간질 세포 유도된 인자 1α(SDF-1)에 대한 천연 리간드의 결합, 발신 및 화학주성 효과를 길항한다. 본 발명자들은 이들 신규한 화합물이 CCR5 수용체에 대한시험관내 결합에 의해 표적 세포의 HIV 감염에 대한 보호 효과를 나타낸다는 것을 추가로 밝혀내었다.
추가로 본 발명자들은 위에서 언급한 특허/특허원에 기재된 이러한 사이클릭 폴리아민 항바이러스제가 항바이러스 특성을 나타낼 뿐만 아니라 백혈구 세포의 생산을 강화시키는 작용을 한다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 이들 제제는 화학주성의 부작용을 조절하고, 골수 이식의 성공을 강화시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 강화시키며, 백혈병의 박테리아 감염을 제거하는 데 유용하다.
보다 최근에, 본 발명자들은 PCT 제WO 00/56729호, PCT 제WO 02/22600호, PCT 제WO 02/22599호, 및 PCT 제WO 02/34745호에서 면역 시스템의 특정 세포의 표면에 발현된 케모카인 수용체 CXCR4 및 CCR5에 결합하여 항-HIV 활성을 나타내는 일련의 헤테로사이클릭 화합물을 밝혀내었다. 이러한 경쟁적 결합은 이로써 진입에 대한 CXCR4 또는 CCR5 수용체를 이용하는 HIV에 의한 감염으로부터 이들 표적 세포를 보호한다. 또한, 이들 화합물은 CXCR4, 케모카인 간질 세포 유도된 인자 1α(SDF-1) 및/또는 CCR5에 대한 천연 리간드, 케모카인 RANTES에 대한 천연 리간드의 결합, 발신 및 화학주성 효과를 길항한다.
케모카인 수용체, CXCR-4는 위장관의 혈관화[참조: Tachibana,et al., Nature(1998) 393:591-594] 및 혈구세포발생 및 소뇌 발달[참조: Zou,et al., Nature(1998) 393:591-594]에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 예비-B-세포 성장 자극 인자/간질 유도된 인자(PBSF/SDF-1)의 CXCR-4 케모카인 수용체로의 결합에 의해 작용되는 이러한 중요한 기능 중의 어느 것을 방해하면 혈관 발달, 혈구세포발생 및심근세포발생의 치명적 결핍을 초래한다. 유사하게, 태아의 소뇌 발달은 신경 세포 이동에서의 CXCR-4의 혀과적인 작용 및 중추 신경계의 패턴화에 좌우되는 것으로 나타난다. 이러한 G-단백질 커플링된 케모카인 수용체는 소뇌 원기의 과립 세포의 이동의 필요 패턴을 보장하는 데 결정적인 역할을 하는 것으로 나타난다.
본원에서, 본 발명자들은 유일한 화학적 공헌을 하고 이전에 공개된 매크로사이클릭 화합물과 유사한 방식으로 케모카인 수용체 CXCR4 또는 CCR5에 결합함으로써 표적 세포의 HIV 감염에 대한 보호 효과를 나타내는 화합물을 밝혀내었다. 또한, 이들 화합물은 CXCR4에 대한 천연 리간드, 케모카인 간질 세포 유도된 인자 1α(SDF-1) 및/또는 CCR5에 대한 천연 리간드(케모카인 RANTES)의 결합, 발신 및 화학주성 효과를 길항한다.
위의 문헌에 대한 인용은 선행 기재사항중 어느 것이라도 적절한 선행 기술임을 용인하는 것으로 의도되지 않는다. 오늘날까지의 모든 진술 또는 이들 문헌의 내용은 출원에 이용 가능한 정보를 기초로 하고 이들 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 허락을 구성하지 않는다. 추가로, 본원에 걸쳐 언급한 모든 문헌은 이로써 본원에서 전체적으로 참조로 인용된다.
본 발명은 신규한 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 CXCR4 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 결합되는 신규한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이고, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 표적 세포의 감염에 대한 보호 효과를 나타낸다.
본 발명은 케모카인 수용체를 결합하고 여기에 천연 리간드가 결합하는 것을 방해하는 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 HIV 감염으로부터 표적 세포에 대한 보호 효과를 나타내는 제제로서 유용하며, 튜머티즘성 관절염을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 양태는 CD4+의 수준을 증가시켜 면역 시스템을 재구성할 수 있는 제제, CD8+세포 및 신경 세포 등의 면역 세포의 세포사멸의 길항제, 간질 유도된 인자 1에 대한 사람 골수 B 리니지 세포의 이동, 및 케모카인이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 이들 화합물의 능력에 관한 다른 생물학적 활성의 길항제로서 유용한,케모카인 수용체에 대한 길항제 또는 효능제로서 작용하는 화합물이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 일반적으로 세 개의 펜던트 그룹에 의해 둘러싸여진 "코어" 질소원자로 이루어지는 것으로 밝혀진 매크로사이클릭 화합물(여기서, 세 개의 펜던트 그룹 중의 두 개는 벤즈이미다졸릴 메틸 및 테트라하이로퀴놀리닐이고, 세번째는 추가의 질소를 함유하는 펜던트 그룹이다)에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
X 및 Y는 독립적으로 N 또는 CR1이고,
Z는 S, O, NR1또는 CR1 2이고,
R1내지 R6은 독립적으로 H 또는 비간섭 치환체이고,
n1은 0 내지 4이고,
n2는 0 내지 1이고(여기서, *는 C≡C가 CR5=CR5로 치환될 수 있음을 나타낸다),
n3은 0 내지 4이고,
n1+n2+n3은 2 이상이고,
b는 0 내지 2이고,
R2+R2, 하나의 R2+R3, R3+ 하나의 R4, R4+R4, 하나의 R5+ 또 다른 R5, 하나의 R5+ 하나의 R6및 R6+R6의 R 그룹의 조합은 커프링되어 포화되거나 불포화될 수 있는 환을 발생시킬 수 있고,
환은 환 형성의 참여체가 두 개의 R5인 경우, 방향족일 수 없으며,
n2가 1인 경우, n1 및 n3은 0일 수 없다.
동일한 원자상의 두 개의 R5(및 동일 원자상의 두 개의 R2또는 R6)는 브릿지를 형성할 수 있음을 주목해야 한다.
6원 환이 환 B에 바람직하며, 환 A 및 B의 바람직한 조합은 테트라하이드로퀴놀리닐이다.
적합한 비간섭 치환체로는 알킬(C1-10), 알케닐(C2-10), 알키닐(C2-10), 아릴("C"5-12), 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐이 포함되며, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나, 아실, 아릴아실, 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴설포닐의 임의로 치환된 형태 및 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기에 헤테로원자를 함유하는 이들의 형태일 수 있다. 다른 비간섭 치환체는 OR, SR, NR2, COOR, CONR2(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다)을 포함한다. 치환된 원자가 C인 경우, 치환체는 위에 기재한 치환체 외에도, 할로, OOCR, NROCR(여기서, R은 H 또는 위에서 기재한 치환체이다)를 포함할 수 있거나, =O일 수 있다.
일반적으로, "비간섭 치환체"는 존재하여도 케모카인으로서 거동하는 화학식 I의 화합물의 능력을 파괴하지 않는 치환체이다. 구체적으로, 치환체의 존재는 화합물의 효능을 파괴하지 않는다. 본 발명의 화합물은 HIV 복제를 억제, 특히 CXCR4 수용체와 상호작용하는 것으로 나타났기 때문에, 본 발명의 화합물은 CXCR4 및 CCR5 매개된 활성을 변조할 필요가 있는 처리 조건하에서 유효한 것으로 나타난다.
다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 CXCR4 수용체 또는 CCR5 수용체에 의해 조절된 상태를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 상태는 HIV 감염, 염증 관련 질환, 면역억제 및 특정 종양과 관련된 질환을 포함한다.
발명을 수행하는 양식
본 발명은 케모카인 및 이에 따라 케모카인 수용체의 조절제인 화학식 I의 위에서 기재한 화합물을 제공한다.
보다 상세하게는, 당해 화합물은 케모카인 수용체를 결합하고 여기에 천연 리간드가 결합하는 것을 방해하며, HIV 감염으로부터의 표적 세포에 대한 보호 작용을 나타낸다. 당해 화합물은 또한 케모카인 수용체의 길항제 또는 효능제로서, CD8+세포 및 신경 세포 등의 면역 세포의 세포사멸의 길항제로서, 간질 유도된 인자 1에 대한 사람 골수 B 리니지 세포의 이동 및 및 케모카인이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 이들 화합물의 능력에 관한 다른 생물학적 활성의 길항제로서 유용하고, 따라서 CD4+세포의 수준을 증가시켜 면역 시스템을 재구성할 수 있다.
케모카인이 이의 수용체에 결합하는 것을 방해하는 케모카인 길항제는 CD4+ 세포의 수준을 증가시켜 면역 시스템을 재구성하는 데 유용하고[참조: Biard-Piechaczyk,et al., Immunol. Lett., 70: 1-3 1999]; CD8+세포 등의 면역 세포의 세포사멸의 길항제로서[참조: Herbin,et al., Nature395: 189-193, 1998] 및 신경 세포의 세포사멸의 길항제로서[참조: Ohagenet al., J. of Virol., 73: 897-906, 1999; and Hesselgesser,et al., Curr. Biol.8: 595-598, 1998] 유용하다. 케모카인 수용체 길항제는 또한 간질 유도된 인자 1에 대한 사람 골수 B 리니지 세포의 이동을 억제한다[예를 들면, 다음 참조: E. Fedyk,et al., J of Leukocyte Biol.,66:667-783, 1999].
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량과 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 인체 또는 다른 포유동물의 신체의 질환을 이러한 조성물로 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 케모카인 수용체를 화학식 I의 화합물의 유효량과 접촉시킴을 포함하여, 케모카인 수용체에 의해 이의 천연 리간드와 결합하는 것을 차단하거나 방해하는 방법을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물 주체에 투여함을 포함하여, 결합되면 발명 인자에 의해 질환 또는 병리학을 초래하는, 케모카인 수용체를 갖는 표적 세포를 보호하는 방법이 포함된다. 본 발명은 케모카인 수용체가 이의 천연 리간드와 결합하는 것을 차단하거나 방해하는 것이 유리한 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 당해 화합물은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량에 상응하는 양으로 조성물로 배합시킨다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 논의를 위하여 아래에 재현한 화학식 I로 나타낸다.
화학식 I
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II 또는 이의 염 및 프로드럭 형태이다.
위의 화학식 II에서,
b는 1이고,
X는 CR1이고,
Y는 N이고,
Z는 CR1 2이며,
R1내지 R6및 n1 내지 n3은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
이러한 아속에서, 바람직한 테트라하이드로퀴놀리닐 및 이미다졸/벤즈이미다졸릴 메틸 그룹은 코어 질소에 결합된다.
하나의 양태에서, 어떠한 환도 비코어 질소(두 개의 R6이 커플링된 것)를 함유하는 분자의 일부에서 형성되지 않는다. 또 다른 양태에서, 어떠한 두 개의 R5(동일한 C에 두 개의 R5를 포함), 두 개의 R6또는 하나의 R5및 하나의 R6이라도 1 내지 6원 결합제를 통하여 함께 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한, 두 개의 R2, 하나의 R2와 R3및 R3과 하나의 R4에 의해 형성된 환이 고려된다. 이러한 환의 예로는 특히, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클(피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란 등)이 포함된다. 그러나, 동일한 C 이외로부터의 두 개의 R5로부터 형성된 환은 방향족일 수 없다.
따라서, 또 다른 방법으로, 본 발명은 특히 R6이 H이거나 하나의 R6이 H이고, 기타가 아릴 잔기를 포함하거나, 두 개의 R6이 환을 형성하는, 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIe의 화합물 또는 이의 염 또는 프로드럭 형태를 제공한다.
위의 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIe에서,
d는 0 내지 3이고,
n4는 2 내지 6이다.
당해 화합물은 "프로드럭", 즉, 환자에게 투여 후 화합물을 방출시키는 보호된 형태로서 공급될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 체액, 예를 들면, 혈류 중에서 가수분해에 의해 분리되어 활성 화합물을 방출시키거나, 체액 중에서 산화되거나 환원되어 화합물을 방출시키는 보호 그룹을 포함할 수 있다. 프로드럭에 대한 논의는 문헌[참조: Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design," H.J. Smith, Wright, Second Edition, London 1988]에서 찾을 수 있다.
화합물은 또한 비독성인 유기 또는 무기산 또는 염기와의 염으로서 공급될 수도 있다. 현 의미에서 "비독성"이란, 치료하지 않은 감염된 환자에 대한 진단에 대하여 고려되어야 한다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 하이드록사이드(예: 칼슘, 마그네슘 등) 및 알루미늄, 암모늄 등의 하이드록사이드 등이 포함된다. 유기 염기의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등이 포함된다. 무기산의 예로는 염산, 브로산, 질산, 황산, 인산 등이 포함된다. 유기산의 예로는 포름산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 아르기닌, 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 및 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염이또한 포함된다.
본 발명의 모든 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명은 입체이성체의 혼합물, 각각의 입체이성체, 거울상이성체 혼합물 및 다중 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 간략하게 말하면, 혼합물은 어떠한 목적하는 수준의 키랄 순도로도 공급될 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 염기성 구조는 화학식 I에 정의되어 있으며, 특히 예시적 양태는 화학식 I 내지 화학식 III에 나타나 있다. 본 발명의 화합물의 추가의 정의는 비간섭 치환체가 무엇인지에 달렸다.
R1의 바람직한 양태는 H, 할로, 알킬, 알콕시, CF3등을 포함한다. 바람직하게는, 모든 R1은 H이거나, 하나의 R1은 H가 아니고, 나머지 두 개의 R1은 H이다.
R2의 바람직한 양태는 H, 알킬 및 알케닐, 특히 H 및 메틸을 포함한다.
R3의 바람직한 양태는 H, 알킬, 알케닐, 아릴알킬 및 아릴을 포함한다.
R4의 바람직한 양태는 H, 알킬, 알케닐, 특히 두 개의 R4가 가교되어 방향족 환을 형성하여, 코어 질소상 치환체가 벤즈이미다졸릴메틸인 것을 포함하고, 추가로 이의 헤테로원자 함유 형태를 포함한다.
R5의 바람직한 양태는 H, 알킬 및 알케닐(각각 임의로 치환됨)을 포함하며, 단일 탄소상 또는 인접 또는 비인접 탄소상 알킬 또는 알키닐 치환체가 포화 또는불포화 환을 형성하는 것을 포함한다. 당해 환은 방향족일 수 없다. R5에 대한 대체 양태는 옥심, 알킬화 옥심 하이드록실아민, 알킬화 하이드록실아민, 할로 등을 포함한다.
R6의 바람직한 양태는 H, 아릴알킬, 아릴설포닐을 포함하며, 하나 이상의 질소원자가 환에 존재하는 것 및 인돌릴 등의 축합 환 아릴 그룹을 포함한다. 또한, R6으로 헤테로원자 함유 그룹, 예를 들면, 구아니딜 그룹, 카복실 및 카바미노 그룹, 아미드, 아릴설폰산 및 아릴 아실 치환체가 바람직하며, 하나 이상의 질소를 포함하는 아릴 그룹, 알케닐, 사이클로알킬, 카복실 및 임의의 치환체, 알킬 및 알케닐 잔기를 역시 포함하고, 알콜 또는 아민에 의해 치환된 것이 또한 바람직하다. 두 개의 R6은 하나 이상의 N, O 및/또는 S를 임의로 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 환을 형성할 수 있다. R5및 R6또는 두 개의 R6은 또한 공유 알킬렌 또는 알케닐렌 가교를 구성하여 방향족일 수 있는 포화 또는 불포화 환을 수득할 수 있다. 모든 경우에서(R5+R5또는 R5+R6또는 R6+R6), 공유 알킬렌 또는 알케닐렌 치환체는 N, S 또는 O 등의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 R5그룹이 수소가 아닌 것이 바람직하다. 하나의 양태에서, 모든 R5는수소이고, 또 다른 양태에서, R5한 쌍은 공유 알킬렌, 알케닐렌 또는 헤테로원자를 포함하는 이러한 잔기이다.
임의로 치환된 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 등이 포함되고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등의 사이클로알킬을 포함하며, 임의로 치환된 알케닐 그룹의 예로는 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐, 2-사이클로펜테닐, 2-사이클로헥세닐, 2-사이클로펜테닐메틸, 2-사이클로헥세닐메틸 등이 포함되고, C1-6알킬 및 알케닐이 바람직하다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 포함되며, 불소 및 염소가 바람직하다.
임의로 치환된 하이드록실 및 티올 그룹의 예로는 임의로 치환된 알킬옥시 또는 알킬티오(예: C1-10알킬), 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 임의로 치환된 아릴알킬옥시 또는 아릴알킬티오(예: 페닐-C1-4알킬, 예를 들면, 벤질, 펜에틸 등)가 포함된다. 두 개의 인접 하이드록실 또는 티올 치환체가 존재하는 경우, 헤테로원자는 O(CH2)nO 및 S(CH2)nS 등의 알킬렌 그룹(여기서, n은 1 내지 5이다)을 통하여 연결될 수 있다. 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이 포함된다. 티오-에테르 그룹의 옥사이드, 예를 들면, 설폭사이드 및 설폰이 또한 예상된다.
임의로 치환된 하이드록실 그룹의 예로는 또한 임의로 치환된 C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등) 및 벤조일, 피리딘카보닐 등의 임의로 치환된 방향족 및 헤테로사이클릭 카보닐 그룹이 포함된다.
임의로 치환된 아미노 그룹의 치환체는 서로 결합하여 사이클릭 아미노 그룹(예: 5원 내지 6원 사이클릭 아미노 등, 예를 들면, 테트라하이드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 이미다졸 등)을 형성할 수 있다. 사이클릭 아미노 그룹은 치환체를 가질 수 있으며, 치환체의 예로는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬(예: 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등)이 포함되고, 바람직한 치환체의 수는 1 내지 3이다.
아미노 그룹은 C1-10알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등)을 포함하는 임의로 치환된 알킬 그룹, 임의로 치환된 알케닐 그룹, 예를 들면, 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등 또는 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 드이 그룹으로 1회 또는 2회 치환될 수도 있다(2급 또는 3급 아민 형성). 이러한 경우, C1-6알킬, 알케닐 및 사이클로알킬이 바람직하다. 아민 그룹은 또한 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아르알킬(예: 페닐 C1-4알킬) 또는 헤테로알킬, 예를 들면, 페닐, 피리딘, 페닐메틸(벤질), 펜에틸, 피리딜메틸, 피리디닐에틸 등으로 임의로 치환될 수도 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 환일 수 있다.
아미노 그룹은 임의로 치환된 C2-4알카노일, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등 또는 C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등) 또는 카보닐 또는 설포닐 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 벤젠설포닐, 벤조일, 피리딘설포닐, 피리딘카보닐 등으로 치환될 수 있다.
용도 및 투여
본 발명은 케모카인 수용체 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 케모카인 수용체는 이들로 한정되지는 않지만, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 및 CXCR-4를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CCR-5 및/또는 CXCR-4에 천연 리간드가 결합되는 데 영향을 미침으로써 HIV 감염으로부터 표적 세포에 보호 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 및 CXCR-4가 다수의 염증성 및 면역조절 질환의 중요한 매개체로서 상호연관되는 경우, 이러한 케모카인 수용체에 영향을 미치는 제제로서 유용하다.
매개체로서의 케모카인에 또한 관련된 기타 질환은 혈관생성 및 뇌 및 유방 종양 등의 종양생성을 포함한다. 따라서, 이러한 케모카인 수용체의 활성을 조절하는 화합물은 이러한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "조절제"는 길항제, 효능제, 부분 길항제 또는 부분 효능제, 즉 억제제 및 활성화제를 포함하려는 것이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HIV가 표적 세포의 CCR-5 및/또는 CXCR-4 등의 케모카인 수용체에 결합하는 것을 억제하여 HIV 감염에 대하여 보호 작용을 나타낸다. 이러한 조절은 표적 세포를 케모카인 수용체에 대한 바이러스의 결합을 억제하는 데 유요한 양의 화합물과 접촉시킴을 포함하는 방법으로 수득한다.
케모카인 수용체 활성 및 기능을 억제하는 화합물은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 염증성 또는 알레르기성 질환, 예를 들면, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 폐렴, 지연형 과민성, 간질성 폐 질환(ILD)(예: 특발성 폐 섬유중 또는 류머티스성 관절염 관련 ILD, 계통적 경화증, 쉐그린 증후군, 다발성 근염 또는 피부 근염); 계통적 과민증 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 해충 교상 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 계통적 홍반성 낭창, 근무력증, 소아 개시 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 throiditis, 동족이식 거부를 포함하는 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환; 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론 병 및 궤양결장염; 척추관절병증; 공피증; 건선(T-세포 매개된 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부병, 두드러기; 맥관염(예: 괴사성, 피부의 및 과민성 맥관염); 호산성 myotis, 호산성 근막염 및 암을 포함하는, 염증과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 케모카인 수용체 기능을 활성화시키거나 촉진하는 화합물은 면역억제와 관련된 질환, 예를 들면, 개인이 경험하는 화학요법, 방사선 요법, 강화된 상처 치료 및 화성 치료, 자가면역 질환용 요법 또는 기타 약물 요법(예: 코르티코스테로이드 요법) 또는 면역억제를 유발하는, 자가면역 질환 및 이식편/이식술 거부의 치료에 사용되는 통상적인 약물의 배합물; 수용체 기능 또는 다른 원인의 선천적인 결핍으로 인한 면역억제; 및 감염성 질환, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 장내기생충 감염, 예를 들면, 선충(회충)을 포함하는 기생충 질환; 편충증, 요충증, 회충증, 십이지장충증, 분선충증, 선모충증, 필라리아증; 흡충류; 내장충, 내장 유충 이행증(예: 톡소카라), 호산성 위장염(예: 아니사키(Anisaki) 종, 포카네마(Phocanema) 종), 피부 유충 이행증(Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); 말라리아로 인한 삼일열 말라리아, 사람 세포확대바이러스, 헤르페스바이러스 saimiri, 사람 헤르페스바이러스 8로도 공지되어 있는 카포시 육종 헤르페스바이러스 및 폭스바이러스 몰레스쿰 콘타기오숨(poxvirus Moluscum contagiosum)의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 어느 다른 활성제 또는 약제학적 조성물과도 배합하여 사용할 수 있다(여기서, 이러한 배합 요법은 케모카인 수용체 활성을 조절하는 데 유용하여 염증성 및 면역조절 질환을 예방하고 치료하는 데 유용하다).
당해 화합물은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 배합하여 추가로 사용될 수 있다. 이러한 제제의 예는 다음을 포함한다:
(1) 뉴클레오티드 역전사 억제제, 예를 들면, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate); 라미부딘/지도부딘(lamivudine/zidovudine); 아바카비르/라미부딘/지도부딘(abacavir/lamivudine/zidovudine); 엠트리시타빈(emtricitabine); 암독소비르(amdoxovir); 알로부딘(alovudine); DPC-817; SPD-756; SPD-754; GS7340; ACH-126,443 (베타)-L-F d4C; 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil), 포지부딘 토독실(fozivudine todoxil) 등;
(2) 비뉴클레오티드 역전사 억제제(산화방지 활성을 갖는 제제, 예를 들면, 이뮤노컬, 올티프라즈 등을 포함), 예를 들면, 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노컬(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), TMC-125; DPC-083; 카파바린(capravarine); 칼라놀라이드(calanolide) A; SJ-3366 계열 등;
(3) 프로테아제 억제제, 예를 들면, 사퀴나비르(saquinavir), 로피나비르/리토나비르(lopinavir/ritonavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), TMC-114, DPC-684, 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir) 등;
(4) 진입 억제제, 예를 들면, T-20; T-1249; PRO-542; PRO-140; TNX-355; BMS-806 계열; 및 5-헬릭스;
(5) CCR5-수용체 억제제, 예를 들면, Sch-C(또는 SCH351125); Sch-D 및 SCH350634; TAK779; UK 427,857 및 TAK 449;
(6) 인테그라제 억제제, 예를 들면, L-870,810; GW-810781 (S-1360); 및
(7) 출아 억제제, 예를 들면, PA-344; 및 PA-457.
본 발명의 화합물과 HIV 제제와의 배합은 (1), (2) 및/또는 (3)으로 한정되지 않지만, HIV의 치료에 유용한 어떠한 제제와의 배합물이라도 포함한다. 본 발명의 화합물과 기타 HIV 제제와의 배합은 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다. 한 제제를 다른 제제(들)를 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 경구, 근육내, 복막내, 정맥내, intracisternal 주사 또는 주입, 피하 주사, 경피성 또는 점막내 투여 또는 이식에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 및 원숭이를 포함한 동물을 치료하는 데 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 사람에 사용하기에 유효하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와, 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여(예: 정제, 캡슐, 과립, 산제 등의 고형 제형, 시럽, 주사 등의 액상 제형) 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 제형의 예로는 주사제, 드롭제, 좌제, 페서리제가 포함된다.
케모카인 수용체 조절을 요하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적합한 용량 수준은 일반적으로 1일당 환자 체중 1kg당 약 0.01 내지 500mg이고, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 용량 수준은 1일당 약 0.1 내지 약 250mg/kg이다. 어느 특정한 환자에 대하여 특정 용량 수준 및 투여 빈도가 변화될 수 있으며, 이는 사용되는 특정한 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 활성 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 형태 및 시간, 배설률, 약제 배합, 특정한 상태의 심각도 및 환자에게 적용되는 요법을 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
중간체 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 PCT 특허원 제WO 00/56729호(Bridger et al.)에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 중간체 N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민을 미국 특허원 제60/232,891호 및 제60/234,510호(Bridger et al.)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 1-N-tert-부톡시카보닐-2-클로로메틸벤즈이미다졸을 문헌[참조: An, H.; Wang, T.; Mohan, V.; Griffey, R.H.; Cook, P.D. Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
일반 합성 공정:
메실레이트 또는 알킬 클로라이드를 사용한(1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 N-알킬화
CH3CN(농도 ~0.1 내지 0.2M) 중의(1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(또는 아민)(1 내지 1.4당량) 용액, N,N-디이소프로필에틸아민(또는 K2CO3) 및 KI(0.05 내지 0.16당량)의 용액에 메실레이트 또는 알킬 클로라이드(예: 1-N-tert-부톡시카보닐-2-클로로메틸벤즈이미다졸)(1 내지 1.4당량)를 가하고 혼합물을 50 내지 70℃에서 3 내지 25시간 동안 교반하면서, 분석 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2(10㎖/mmol 아민)로 희석시키고, 수성 NaHCO3또는 염수(10㎖/mmol 알콜)로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3×10㎖/mmol 아민)로 추출하였다. 합항 유기 상을건조시키고(Na2SO4또는㎎SO4) 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 N-알킬화 생성물을 수득하였다.
일반 공정 A: NaBH 3 CN을 사용한 직접 환원 아민화
실온에서 무수 메탄올(농도 ~0.1M) 중의 아민(1당량)의 교반 용액에 카보닐 화합물(~1 내지 2당량)을 한번에 가하였다. 일단 카보닐이 용해되면(~5분), NaBH3CN(~2 내지 4당량)을 한번에 가하고 수득한 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 CH2Cl2(20㎖/아민 1mmol) 및 염수 또는 1.0M 수성 NaOH(10㎖/아민 1mmol)를 잔사에 가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3×10㎖/아민 1mmol)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 공정 B: NaBH(OAc) 3 또는 NaBH 4 를 사용한 직접 환원적 아민화
실온에서 CH2Cl2(농도 ~0.2M) 중의 아민(1당량)의 교반 용액에 카보닐 화합물(~1 내지 2당량), 빙초산(0 내지 2당량) 및 NaBH(OAc)3(~1.5 내지 3당량)을 가하고 수득한 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3또는 1.0M 수성 NaOH(10㎖/아민 1mmol)로 투입하였다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3×10㎖/아민 1mmol)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하였다.
유사하게, 실온에서 무수 MeOH(농도 ~0.1M) 중의 아민(1당량)의 교반 용액에 카보닐 화합물(1당량)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 교반하거나 4 내지 24시간 동안 환류 가열하였다. NaBH4(1 내지 2당량)를 가하고 수득한 혼합물을 ~20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3및 NaCl으로 연속적으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하였다.
일반 공정 C: 메탄설포닐 클로라이드를 사용한 알콜의 반응
실온에서 CH2Cl2(또는 THF) 중의 알콜(1당량) 및 Et3N(1.5 내지 2당량)의 교반 용액(농도 ~0.1M)에 메탄설포닐 클로라이드(~1.5당량)를 가하고 반응물을 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3또는 포화 NH4Cl(10㎖/알콜 1mmol)로 투입하였다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3×10㎖/아민 1mmol)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하고 N-알킬화 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
일반 공정 D: 아세트산 중의 포화 HBr(g)을 사용한 염 형성
빙초산(2㎖) 중의 유리 염기 용액에 아세트산(2㎖) 중의 HBr(g)의 포화 용액을 가하였다. 이어서, 에테르(25㎖) 대용량을 가하여 고체를 침전시키고, 이를 프라스크의 기저에 침강하도록 하고 상청액을 따라내었다. 에테르(3×25㎖)로 따라내어 고체를 세척하고 잔존하는 미량의 용매를 진공하에 제거하였다. 추가로 정제하기 위하여, 고체를 메탄올에 용해하고 대용량의 에테르로 재침전시켰다. 에테르로 따라내어 고체를 세척한 다음, 진공(0.1Torr)하에 고체를 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
중간체
4-하이드록시메틸벤즈알데히드의 제조
테레프탈디카복스알데히드(30.02g, 224mmol), 메탄올(200㎖), 활성탄상 팔라듐(10%, 3.02g) 및 2-(아미노메틸)피리딘(2.3㎖, 22mol, 0.01mol 당량)을 수소화 관에서 합하고 반응 혼합물을 파르 수소화기에서 수소 40psi에서 2.5시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하과 케이크를 메탄올로 세척하고 용출액으로부터의 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:1)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물(23.8g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 4.80(s, 2H), 7.53(d, 2H, J = 9Hz), 7.87(d, 2H, J = 9Hz), 10.00(s, 1H).
6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온의 제조:
무수 CH2Cl2(400㎖) 중의 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(13.96g, 93.6mmol)의 교반 용액에 활성 이산화망간(순도 85%, 82.22g, 804mmol)을 가하였다. 수득한 불균질 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이 시점에서 흑색 슬러리를 셀라이트 케이크를 통하여 여과하고 CH2Cl2(3×50㎖)로 세척하였다. 합한 세척물을 농축시켜 표제 화합물 11.27g(82%)을 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.17-2.25(m, 2H), 2.82(t, 2H, J = 7Hz), 3.04(t, 2H, J = 6Hz), 7.37(dd, 1H, J = 9, 6Hz),7.66(dd, 1H, J = 9, 1Hz), 8.71(dd, 1H, J = 6, 1Hz);13C NMR(CDCl3) δ 22.2, 28.6, 39.2, 126.6, 137.3, 140.5, 147.6, 148.6, 196.5. ES-MS m/z 148(M+H).
(1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조:
N-알킬화 일반 공정을 사용: 무수 CH3CN(250㎖) 중의 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(7.34g, 49.6mmol)에 1-N-tert-부톡시카보닐-2-클로로메틸벤즈이미다졸(13.22g, 49.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(15.5㎖, 89.2mmol) 및 요오드화칼륨(0.41g, 8.2mmol)을 가하고 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 99:1에 이어서 97:3 및 96:4)로 정제하여 중간체 아민(6.38g, 34%)을 오렌지색 점착성 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.76(s, 9H), 1.81-2.10(m, 2H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.72-2.89(m, 2H), 3.77-3.84(m, 1H), 4.39(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.56(d, 1H, J = 15.0Hz), 7.00-7.06(m, 1H), 7.27-7.37(m, 1H), 7.64-7.74(m, 1H), 7.90-7.96(d, 2H, J = 8.1Hz), 8.34(d, 1H, J = 3.0Hz);13C NMR(CDCl3) δ 20.13, 28.48, 29.00, 29.20,47.15, 56.89, 86.20, 115.32, 120.28, 122.06, 124.43, 124.85, 132.77, 133.74, 137.01, 142.44, 147.10, 149.22, 154.90, 157.72; ES-MS m/z 279(M+H-boc).
(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조:
무수 MeOH(225㎖) 중의(2-아미노메틸)벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드 수화물(5.96g, 27.1mmol)의 교반 용액에 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(3.99g, 27.1mmol)을 가하고 실온에서 69시간 동안 교반하였다. 수득한 용액에 붕수소화나트륨(2.06g, 54.2mmol)을 2부분으로 나누어 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 CH2Cl2(150㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(200㎖)으로 세척하고, 수 성 층을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 99:1에 이어서 98:2 및 96:4)로 정제하여 중간체 아민(3.59g, 50%)을 황색 발포체로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.66-1.90(m, 3H), 1.91-2.00(m, 1H), 2.00-2.17(m, 1H), 2.33-2.69(br m, 1H), 3.88-3.96(m, 1H), 4.37(d, 1H, J = 3.0Hz), 7.18-7.26(m, 4H), 7.48(d, 1H, J =6.0Hz), 7.58-7.78(br m, 1H), 8.55-8.58(m, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 19.66, 29.12, 30.24, 46.62, 57.28, 122.21, 122.83, 133.55, 138.07, 146.98, 156.17, 157.73.
1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-포르밀-벤즈이미다졸의 제조:
무수 DMF(450㎖) 중의 2-하이드록시메틸벤즈이미다졸(31.94, 0.216mol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(90㎖, 0.52mol)을 가한 다음, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(펜탄 중의 75%, 55g, 0.25mol)를 가하고, 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, EtoAc(400㎖)와 증류수(700㎖) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1×400㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(4% MeOH/CH2Cl2)상 컬럼 크로마토그래피로 조 오일을 정제하여 목적하는 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-하이드록시메틸벤즈이미다졸(26.28g, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.04(s, 9H), 0.89(t, 2H, J = 9Hz), 1.75(br s, 1H), 3.55(t, 2H, J = 9Hz), 4.94(s, 2H), 5.58(s, 2H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.70-7.72(m, 1H).
위로부터의 무수 CH2Cl2(450㎖) 중의 알콜(26.58g, 0.096mol)의 교반 용액에 활성화 MnO2(<5μ, 85%, 93g, 0.91mol)를 가하고 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(175g)를 통하여 여과하고 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 감압하에 용출액으로부터 제거하고 수득한 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 알데히드(14.41g, 55%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.07(s, 9H), 0.90(t, 2H, J = 9Hz), 3.56(t, 2H, J = 9Hz), 6.04(s, 2H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.66(d, 1H, J = 9Hz), 7.95(d, 1H, J = 9Hz), 10.13(s, 1H);13C NMR(CD3OD) δ -1.19, 17.94, 66.62, 73.30, 112.22, 122.51, 124.64, 127.43, 136.62, 143.11, 146.39, 185.10; ES-MS m/z (M+H);
[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조:
무수 MeOH(50㎖) 중의 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-포르밀-벤즈이미다졸(4.26g, 15.4mmol)의 교반 용액에 무수 MeOH(20㎖) 중의 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(2.20g, 14.8mmol) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 수득한 잔사를1H NMR로 분석하여 이민 형성을 확인하였다. 잔사를 무수 MeOH(80㎖)에 재용해시키고 수득한 용액을 붕수소화나트륨(1.17g, 30.8mmol)에 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, CH2Cl2(100㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(125㎖)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2×75㎖)로 추출하였다. 합상 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔의 플러그(CH2Cl2/MeOH 96:4)를 통하여 정제하여 목적하는 아민(5.91g, 98%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.07(s, 9H), 0.90(t, 2H, J = 9Hz), 1.72-1.83(m, 2H), 1.95-2.01(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 3.54(t, 2H, J = 9Hz), 4.33(m, 2H), 5.68(d, 1H, J = 12Hz), 5.75(d, 1H, J = 12Hz), 7.05-7.09(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.38(d, 1H, J = 9Hz), 7.44-7.46(m, 1H), 7.71-7.73(m, 1H), 8.36-8.38(m, 1H).
N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N 1 -[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-부탄-1,4-디아민의 제조:
CH3CN(75㎖) 중의(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아민(2.86g, 6.93mmol), 브로모부티로니트릴(1.4㎖, 14.1mmol) 및 DIPEA(3.0㎖, 17.2mmol) 용액을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. KI(54㎎, 0.33mmol)를 가하고 수득한 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하고. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 80:1)로 정제하여 목적하는 니트릴(1.19g, 36%)을 오렌지색 시럽으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.09(s, 9H), 0.81-0.87(m, 2H), 1.56-1.75(m, 2H), 1.87-2.07(m, 2H), 2.01-2.26(m, 1H), 2.29-2.53(m, 2H), 2.62-2.86(m, 4H), 3.35-3.48(m, 2H), 3.95-4.01(m, 1H), 4.16(d, 1H, J = 13.8Hz), 4.26(d, 1H, J = 13.5Hz), 5.76(d, 1H, J = 11.1Hz), 6.17(d, 1H, J = 11.0Hz), 7.04(dd, 1H, J = 7.5, 4.5Hz), 7.22-7.28(m, 2H), 7.32(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.43-7.46(m, 1H),7.69-7.73(m, 1H), 8.46(dd, 1H, J = 4.8, 1.3Hz).
4-{(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아미노}-부티로니트릴(840㎎, 1.75mmol)을 NH3포화된 MeOH(15㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(과량)로 처리하고, 파르 진탕기에 45psi H2하에 16시간 동안 두었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 케이크를 MeOH로 세척하고 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:2:1)로 정제하여 목적하는 아민(560㎎, 66%)을 오렌지색 시럽으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.10(s, 9H), 0.81(t, 2H, J = 9.0Hz), 1.43-1.50(m, 4H), 1.59-1.76(m, 1H), 1.86-2.09(m, 2H), 2.08-2.23(m, 1H), 2.56-2.71(m, 4H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.41(t, 2H, J = 8.1Hz), 4.07-4.12(m, 3H), 5.71(d, 1H, J = 11.1Hz), 7.37(d, 1H, J = 11.1Hz), 7.05(dd, 1H, J = 7.5, 4.5Hz), 7.21-7.29(m, 2H), 7.34(d, 1H, J = 6.6Hz), 7.40-7.45(m, 1H), 7.71-7.76(m, 1H), 8.58(d, 1H, J = 3.6Hz).
N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민의 제조:
N-tert-부톡시카보닐-트랜스-1,4-사이클로헥산디아민의 제조(Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818):
CHCl3(230㎖) 중의 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민(8.01g, 70.1mmol) 용액에 CHCl3(50㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(7.67g, 35.1mmol) 용액을 주사기 펌프를 통하여 6시간에 걸쳐 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 추가로 10시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고, CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(100㎖)로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 포화 수성 Na2CO3(2×30㎖)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.30g, Boc2O를 기준으로 하여 71%).
NaBH(OAc)3을 사용한 환원적 아민화에 대한 일반 공정에 따름: 무수 THF(100㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(3.04g, 20.65mmol)과 N-tert-부톡시카보닐-트랜스-1,4-사이클로헥산디아민(4.42g, 20.65mmol)의 교반 용액에 AcOH(3㎖) 및 NaBH(OAc)3(5.69g, 26.85mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 then 94:5:1)로 정제하여 목적하는 아민을 백색 고체로서 수득하였다(3.79g, 53%).
실시예 1
화합물 1: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
3-포르밀-N-tert-부톡시카보닐-피페리딘의 제조:
THF(20㎖) 중의 3-피페리딘메탄올(0.544g, 4.72mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(1.01g, 4.63mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 수득한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위로부터의 알콜(~4.7mmol)과 3Å 분자 씨브(1.17g)의 현탁액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.672g, 5.74mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.084g, 0.24mmol)를 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 실리카 겔의 플러그를 통하여 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:2)하여 정제하여 표제 화합물(0.429g, 2단계에 걸쳐 43%)을 투명한 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.46 (br s, 9H), 1.48-1.55(m, 1H), 1.65-1.73(m, 2H), 1.91-1.99(m, 1H), 2.40-2.44(m, 1H), 3.04-3.13(m, 1H), 3.32(dd, 1H, J = 15, 9Hz), 3.60-3.65(m, 1H), 3.89-3.94(m, 1H), 9.70(s, 1H).
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(5㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(159㎎, 0.57mmol) 및 3-포르밀-N-tert-부톡시카보닐-피페리딘(125㎎, 0.59mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(157㎎, 0.74mmol)를 가하고 수득한 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 알킬화 생성물(185㎎, 68%)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
위로부터의 황색 발포체(185㎎, 0.39mmol) 오일을 CH2Cl2/TFA(1:1, 2㎖)에 용해시키고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고 CH2Cl2(30㎖) 및 1N NaOH(30㎖)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×10㎖)로 세척하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 부분입체이성체의 혼합물로서 Boc-탈보호 물질을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)하여 정제하고 분리하여 상부에서 덜 극성인 부분입체이성체(25㎎, 17%)를 수득하고 하부에서 보다 극성인 부분입체이성체(20㎎, 14%)를 수득하여, 둘 다 투명한 발포체이다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 보다 극성인 하부 부분입체이성체(20㎎, 0.05mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간 고체를 재침전시켜 화합물 1(34㎎, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 0.97-1.09(m, 1H), 1.44-1.57(m, 1H), 1.72-1.88(m, 2H), 1.90-2.07(m, 2H), 2.13-2.36(m, 4H), 2.53(br t, 1H, J = 12Hz), 2.74-2.90(m, 2H), 2.98-3.00(m, 2H), 3.27-3.32(m, 2H), 4.38(d, 1H J = 16.5Hz), 4.48(d, 1H J = 16.5Hz), 4.50-4.55(m, 1H), 7.62(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.81(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.89(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.37(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.67(d, 1H, J = 5.6Hz);13C NMR(D2O) δ 19.89, 20.27, 21.58, 26.64, 27.79, 31.91, 44.57, 47.09, 48.00, 54.69, 59.91, 114.34, 126.18, 127.09, 131.14, 139.59, 141.23, 148.32, 150.59, 150.76. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O에 대한 계산치: C, 41.99; H, 5.58; N, 10.65; Br, 36.44. 실측치: C, 42.05; H, 5.44; N, 10.50; Br, 36.40.
실시예 2
화합물 2: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-3-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 D 사용: 위로부터의 상부의 덜 극성인 부분입체이성체(화합물 1 참조)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 2(39㎎, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.07-1.19(m, 1H), 1.54-1.68(m, 1H), 1.74-1.90(m, 3H), 1.97-2.07(m, 2H), 2.13-2.22(m, 1H), 2.30-2.43(m, 2H), 2.52(br t, 1H, J = 12Hz), 2.80(td, 1H, J = 13.2, 2.4Hz), 2.92(dd, 1H, J = 13.8, 4.5Hz), 2.98-3.00(m, 2H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.61-3.65(m, 1H), 4.38(d, 1H J = 16.5Hz), 4.46(d, 1H J = 16.5Hz), 4.52(dd, 1H, J = 10.5, 5.7Hz), 7.63(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.82(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.90(dd, 1H, J = 7.5, 6.3Hz), 8.37(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.68(d, 1H, J = 6Hz);13C NMR(D2O) δ 18.97, 19.39, 21.05, 26.03, 26.91, 31.14, 43.69, 46.67, 47.04, 54.41, 58.71, 113.46, 125.31, 126.27, 130.15, 138.77, 140.30, 147.54, 149.50, 149.74. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.0HBr·2.6H2O에 대한 계산치: C, 41.54; H, 5.64; N, 10.53; Br, 36.04. 실측치: C, 41.47; H, 5.41; N, 10.22; Br, 36.19.
실시예 3
화합물 3: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
2-포르밀-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
무수 THF(10㎖) 중의 2-피페리딘메탄올(561㎎, 4.9mmol)에 디-tert-부틸 디카보네이트(1.14g, 5.2mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 무색 오일을 수득하여 추가로 정제하지 않고 다음단계에서 사용하였다.
무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.737g, 3.4mmol)의 교반 용액에 3분자 씨브(1.03g), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.644g, 5.5mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(72㎎, 0.21mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 70:30에 이어서 100:0)를 통하여 정제하여 표제 알데히드(0.500g, 70%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 B 사용: 무수 CH2Cl2(3.5㎖) 중의 1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.163g, 0.76mmol)의 교반 용액에 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.210g, 0.76mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.240g, 1.1mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2 이후 96:4)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물을 함유하는 옅은 황색 발포체(0.305g)를 수득하였다.
무수 CH2Cl2(2㎖) 중의 부분입체이성체(0.305g)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 적가하고 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석한 다음, 진공하에 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2(20㎖)로 희석하고 1N NaOH(30㎖)로 추출하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×15㎖) 로 세척한 다음, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 1mm TLC 등급 실리카 겔 플레이트상 방사상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 이후 50:1:1)로 정제하고 두 부분입체이성체를 분리하여 둘 다 무색 오일인, 덜 극성인 부분입체이성체(63㎎, 22%) 및 보다 극성인 부분입체이성체(22㎎, 8%)(입체화학은 알려지지 않음)를 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 덜 극성인 부분입체이성체(63㎎, 0.17mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 3(83㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.34-1.68(m, 3H), 1.73-1.93(m, 3H), 1.93-2.08(m, 2H), 2.08-2.23(m, 1H), 2.24-2.38(m, 1H), 2.79(dd, 1H, J = 14.7, 9.9Hz), 2.94-3.07(m, 3H), 3.27(dd, 1H, J = 14.7, 9.9Hz), 3.38-3.56(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.57(dd, 1H, J = 9.9, 5.7Hz), 7.56-7.62(m, 2H), 7.70-7.83(m, 3H), 8.28(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.57(d, 1H, J = 4.8Hz);13C NMR(D2O) δ 19.84, 20.28, 21.76, 22.16, 26.99, 27.83, 45.34, 47.01, 54.30, 54.82, 58.86, 114.55, 125.99, 127.08, 131.59, 140.23, 141.046, 147.96, 149.03, 149.84; ES-MS m/z 376(M+H); C23H29N5·3.0HBr·1.2H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 43.90; H, 5.69; N, 10.58; Br, 36.20. 실측치: C, 43.78; H, 5.47; N, 10.54; Br, 36.41.
실시예 4
화합물 4: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 D 사용: 위로부터의(화합물 3 참조) 보다 극성인 부분입체이성체(22㎎, 0.059mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 4(35㎎)를 백색고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.22-1.39(m, 1H), 1.39-1.68(m, 2H), 1.71-1.93(m, 3H), 2.03-2.24(m, 3H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.79-2.89(m, 1H), 2.91-3.07(m, 3H), 3.16(dd, 1H, J = 13.8, 6.0Hz), 3.32-3.49(m, 2H), 4.34(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.43(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.53(dd, 1H, J = 10.2, 6.0Hz), 7.54-7.61(m, 2H), 7.65-7.77(m, 3H), 8.25(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.49(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 20.04, 20.25, 21.54, 22.23, 27.04, 27.75, 45.22, 46.43, 54.61, 55.98, 60.69, 114.46, 125.90, 127.01, 131.66, 139.70, 140.96, 148.03, 149.70; ES-MS m/z 376(M+H); C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O에 대한 계산치: C, 41.99; H, 5.58; N, 10.65; Br, 36.44. 실측치: C, 42.22; H, 5.46; N, 10.47; Br, 36.23.
실시예 5
화합물 5: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(5㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(148㎎, 0.53mmol)과 N-tert-부톡시카보닐-L-프롤리날(110㎎, 0.55mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(146㎎, 0.69mmol)을 가하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 이후 10:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 목적하는 아민(73㎎, 30%)을 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(40㎎, 0.11mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 후, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 5(53㎎, 73%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.22-1.28(m, 1H), 1.61-1.74(m, 1H), 1.75-1.89(m, 1H), 1.99-2.09(m, 3H), 2.16-2.31(m, 1H), 2.33-2.39(m, 1H), 2.92(dd, 1H, J = 14.4, 9.3Hz), 2.97-3.03(m, 1H), 3.25(q, 1H, J = 7.2Hz), 3.33-3.41(m, 1H), 3.35(td, 2H, J = 7.5, 2.4Hz), 3.86-3.96(m, 1H), 4.34(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.42(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.59(dd, 1H, J = 10.2, 6Hz), 7.59(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.78(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.79-7.83(m, 1H), 8.31(d, 1H, J = 8.7Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.1Hz);13C NMR(D2O) δ 19.91, 20.29, 22.88, 27.80, 28.46, 45.88, 47.28, 52.97, 58.23, 58.77, 114.47, 126.02, 127.00, 131.50, 140.22, 141.00, 147.99, 149.62, 149.98. ES-MS m/z 362(M+H). C22H27N5 ·3HBr·2H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 41.80; H, 5.54; N,10.69; Br, 36.59. 실측치: C, 41.66; H, 5.45; N, 10.65; Br, 36.93.
실시예 6
화합물 6: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
1-(tert-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복스알데히드의 제조
THF(24㎖) 중의 에틸 이소니페코테이트(0.750g, 4.77mmol)에 물(1㎖)을 가한 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.09g, 5.00mmol)를 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 유기 상을 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(카보에톡시)-피페리딘 1.20g(98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
무수 THF(46㎖) 중의 위로부터의 오일(1.20g, 4.67mmol)의 차가운(-78℃) 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1.0M, 15㎖, 15mmol)를 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(5㎖)을 가하고 수득한 백색 슬러리를 실온에서 45분 동안 교반하였다. 고체 MgSO4(5g)를 가하고, 혼합물을 플로리실(Florisil)을 통하여 여과하였다. 컬럼을 에틸 아세테이트(200㎖)로 세척하였다. 합한 용출액을 감압하에 농축하여 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)-피페리딘 1.01g(97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 알콜(0.437g, 2.03mmol)의 용액에 실온에서 3Å 분자 씨브(1.07g), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.365g, 3.11mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(70㎎, 0.20mmol)를 연속적으로 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통하여 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산=에틸 아세테이트)하여 1-(tert-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복스알데히드 90㎎(20%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.85-1.93(m, 2H), 2.37-2.46(m, 1H), 2.88-2.97(m, 2H), 3.94-4.00(m, 2H), 9.66(s, 1H).
일반 공정 B 사용: 1-(tert-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복스알데히드(0.090g, 0.42mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.110g, 0.40mmol)을 CH2Cl2(5㎖) 중의 NaBH(OAc)3(0.223g, 1.05mmol)과 20시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)시켜 회백색 고체 0.120g(63%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 회백색 고체(120㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면서 BOC-보호 그룹을 동시에 제거한 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 6(98㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.13-1.28(m, 2H), 1.80-2.36(m, 8H), 2.81-3.00(m, 5H), 3.35-3.43(m, 2H), 4.38(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.46(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.52(dd, 1H, J = 10.5, 6.0Hz), 7.59-7.65(m, 2H), 7.78-7.85(m, 2H), 7.89(dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 8.37(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.67(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ 17.72, 18.24, 24.98(2 carbons), 25.71, 29.64, 41.94, 42.05, 45.79, 54.96, 57.53, 112.25, 124.08, 125.04, 128.97, 137.47, 139.09, 146.24, 148.75(2 carbons); ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.1 HBr·1.8 H2O에 대한 계산치: C, 41.93; H, 5.46; N, 10.63; Br, 37.60. 실측치: C, 42.07; H, 5.55; N, 10.28; Br, 37.43.
실시예 7
화합물 7: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)
4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
일반 공정 B 사용: THF(25㎖) 중의 Boc-4-피페리돈(641㎎, 3.22mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(476㎎, 3.22mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.36g, 6.44mmol) 및 아세트산(0.25mmol)을 실온에서 N2하에 20분 동안 반응시켜 표제 화합물(1.05g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다.
4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(240㎎, 0.72mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(212㎎, 0.79mmol), DIPEA(0.20mmol, 1.58mmol) 및 KI(6㎎, 0.036mmol)를 CH3CN(7mmol) 중에서 N2하에 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl(aq), NaCl(aq)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시키고 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98:1:1)로 잔사를 정제하여 표제 화합물(331㎎, 82%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(100㎎, 0.18mmol)를 아세트산/HBr 용액을 사용하여 하이드로브로마이드 염으로 전환시키 다음, 디에틸 에테르로부터 염을 재침전시켜 화합물 7을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CD3OD) 이성체 혼합물 δ 1.94-2.15(m, 3H), 2.19-2.26(m, 2H), 2.41-2.51(m, 2H), 2.60-2.65(m, 1H), 3.03-3.14(m, 4H), 3.18-3.28(m, 1H), 3.41-3.52(m, 2H), 4.61(d, 2H, J = 3.9Hz), 4.67-4.72(m, 1H), 7.58-7.63(m, 2H), 7.86-7.94(m, 3H), 8.37(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.91(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(CD3OD) 이성체 혼합물 δ 25.71, 29.19, 31.67, 32.47, 33.30, 48.62, 48.76, 48.93, 60.93, 63.27, 118.96, 130.51, 131.51, 136.12, 144.91, 145.36, 152.51, 156.45, 156.63; ES-MS m/z 362.3(M+H); (C22H27N5)·3.0(HBr)·1.8(H2O)·0.4(C4H10O)에 대한 계산치: C, 42.54; H, 5.69; N, 10.51; Br, 35.98. 실측치: C, C, 42.61; H, 5.47; N, 10.46; Br, 35.93.
실시예 8
화합물 8: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
tert-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트의 제조:
EtOH(20㎖) 중의 3-하이드록시피페리딘(2.12g, 21.0mmol)의 0℃ 용액에NEt3(5.6㎖, 40.2mmol)을 가한 다음, EtOH(20㎖) 중의 (Boc)2O(5.03g, 23.0mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)에 용해시키고 10% 시트르산(50㎖), 물(50㎖)(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 백색 고체(3.55g, 17.6mmol, 84%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 1.48-1.52(m, 2H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.12(br. s, 1H), 3.01-3.12(m, 2H), 3.46-3.59(m, 1H), 3.65-3.78(m, 2H).
tert-부틸 3-옥소-1-피페리딘카복실레이트의 제조:
CH2Cl2(50㎖) 중의 알콜(2.01g, 10.0mmol)의 0℃ 용액에 분쇄된 3Å 분자 씨브(5.26g), 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.76g, 15.0mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(357㎎, 1.02mmol)를 가하였다. 수득한 흑색 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하한 다음, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 여과하고, EtoAc로 헹구호, 농축 여액을 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:1)하여 케톤을 황색 액체(1.49g, 7.48mmol, 75%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.98(ddd, 2H, J = 12.3, 6.5, 6.0Hz), 2.47(t, 2H, J = 6.5Hz), 3.58(t, 2H, J = 6.0Hz), 4.00(s, 2H).
tert-부틸 3-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-피페리딘-1-카복실레이트의 제조:
MeOH(30㎖) 중의 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(1.00g, 6.75mmol) 용액에 MeOH(20㎖) 중의 케톤(1.40g, 7.03mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH4(848㎎, 22.4mmol)를 가하고, 혼합물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.5)로 정제하여 갈색 오일을 수득한 다음, 제2 정제하여(CH2Cl2/MeOH, 97:3) 아민을 황색 오일(638㎎, 1.92mmol, 28%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.22-1.40(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.65-1.81(m, 3H), 1.91-2.04(m, 2H), 2.11-2.25(m, 2H), 2.44-2.65(m, 1H), 2.65-2.90(m, 4H), 3.88-4.05(m, 2H), 4.05-4.31(m, 1H), 7.06(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.36(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.37(d, 1H, J = 4.3Hz).
화합물 8의 제조:
CH3CN(4㎖) 중의 아민(247㎎, 0.75mmol), tert-부틸 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(238㎎, 0.89mmol), DIPEA(0.20㎖, 1.2mmol) 및 KI(14㎎, 0.08mmol)의 혼합물을 60℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 어두운 적색 오일을 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 오렌지색 발포체를 수득하였다. 제2 정제(CH2Cl2/MeOH, 19:1)하여 3급 아민을 오렌지색 고체(83㎎, 20%)로서 수득하였다.
당해 물질을 TFA(1.5㎖) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 과량의 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 세척하였다. 수성 용액을 CH2Cl2(20㎖×2)로 추출하고, 합한 유기 추출믈을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 89:10:1)로 정제하여 유리 아민의 부분입체이성체의 약 2:1 혼합물을 황색 발포체(21㎎, 0.06mmol, 41%)로서 수득하였다. 빙 HOAc(1㎖) 중의 당해 물질(20㎎, 0.055mmol)의 용액에 HOAc 중의 포화 HBr(0.5㎖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. Et2O(2㎖)를 가하고, 현탁액을 교반하고, 용매를 따라내었다. 침전물을 Et2O(1㎖×5)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 화합물 8을 황색 고체(26㎎, 0.038mmol, 70%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.61-1.94(m, 3H), 1.98-2.11(m, 1H), 2.11-2.17(m, 2H), 2.17-2.49(m,1H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.93-3.01(m, 2H), 3.09-3.25(m, 2H), 3.31-3.40(m, 1H), 3.82-3.90(m, 1H), 4.43(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.55(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.55-4.65(m, 1H), 7.53-7.60(m, 2H), 7.67-7.77(m, 3H), 8.20(d, 0.67H, J = 7.8Hz), 8.23(d, 0.33H, J = 7.8Hz), 8.51(d, 0.67H, J = 5.7Hz), 8.55(d, 0.33H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.5 및 20.6, 21.9 및 22.1, 24.2 및 24.5, 26.8 및 27.5, 28.0, 43.2, 44.0, 46.2 및 47.0, 58.5 및 59.2, 114.4, 125.8, 126.8, 131.7, 139.5, 140.5 및 141.6, 147.7 및 147.8, 150.6 및 151.2. ES-MS m/z 362(M+H). C22H27N5·3.1HBr·1.8H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 41.78; H, 5.55; N, 10.50; Br, 37.14. 실측치: C, 41.48; H, 5.44; N, 10.44; Br, 37.50.
실시예 9
화합물 9: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
위에서 기재한 바와 같이 N-알킬화 및 TFA 탈보호에 의해 유리 염기를 제조하였다(화합물 8 참조). 조 물질을 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.1)로 정제하여 갈색 발포체로서 단일 부분입체이성체 18㎎(0.05mmol, 5%)과 함께 황색 발포체로서 부분입체이성체의 혼합물 51㎎(0.14mmol, 14%)을 수득하였다.
단일 부분입체이성체(18㎎, 0.05mol)를 HOAc(0.5㎖) 중의 HOAc(1㎖)와 포화 HBr에 용해시켰다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. Et2O(2㎖)를 가하고, 혼합물을 교반하고, 용매를 따라내었다. 침전물을 Et2O(1㎖×5)로 세척하고, 감압하에 90℃에서 건조시켜 부분입체이성체 화합물 9를 황색 분말(22㎎, 0.03mmol, 67%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.57-1.74(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 2.03-2.12(m, 1H), 2.12-2.24(m, 2H), 2.31-2.47(m, 2H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.92-3.00(m, 2H), 3.06-3.20(m, 2H), 3.29-3.38(m, 1H), 3.47-3.57(m, 1H), 4.43-4.53(m, 1H), 4.48(d, 1H, J = 16.4Hz), 4.57(d, 1H, J = 16.4Hz), 7.51-7.58(m, 2H), 7.68-7.76(m, 3H), 8.20(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.53(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.5, 21.9, 24.2, 26.8, 27.5, 43.4, 43.9, 47.0, 55.5, 59.2, 114.4, 125.8, 126.6, 132.0, 139.7, 140.5, 147.6, 150.9, 151.1. ES-MS m/z 362(M+H). C22H27N5·3.0HBr·1.8 H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 42.29; H, 5.60; N, 10.63; Br, 36.38. 실측치: C, 42.27; H, 5.60; N, 10.62; Br, 36.42.
실시예 10
화합물 10: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(5㎖) 중에서 N-(tert-부톡시카보닐)-2-아미노-아세트알데히드(0.112g, 0.71mmol) 및 (1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.189g, 0.50mmol)과 NaBH(OAc)3(0.215g, 1.01mmol)을 18시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)시켜 정제하여 백색 고체(0.167g, 64%)를 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 백색 고체(167㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에 BOC-보호 그룹을 제거한 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 10(173㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.75-1.89(m, 1H), 1.98-2.11(m, 1H), 2.15-2.22(m, 1H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.91-3.02(m, 3H), 3.16-3.31(m, 3H), 4.40(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.52-4.67(m, 2H),7.58-7.63(m, 2H), 7.76-7.84(m, 3H), 8.32(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ20.30, 20.44, 27.68, 37.75, 47.12, 49.11, 60.07, 114.40, 126.08, 127.11, 131.17, 139.78, 140.92, 148.23, 150.09, 150.17; ES-MS m/z 322(M+H). C19H23N5·3.0 HBr·1.1 H2O에 대한 계산치: C, 39.08; H, 4.87; N, 11.99; Br, 41.05. 실측치: C, 39.19; H, 4.98; N, 11.76; Br, 40.89.
실시예 11
화합물 11: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 2 -(5-니트로-피리딘-2-일)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민 의 제조(하이드로브로마이드 염)
일반 공정 B 사용: MeOH(6㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(294㎎, 2mmol) 용액에 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(368㎎, 2.02mmol)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH4(168㎎, 4.44mmol)를 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 수득한 조 황색 발포체(639㎎)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정 사용: CH3CN(10㎖) 중의 위로부터의 물질(639㎎), 요오드화칼륨(5㎎, 0.030mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.70㎖, 4.0mmol)의 용액에 N-(tert-부톡시카보닐)-2-클로로메틸벤즈이미다졸[문헌(참조: An, H.; Wang, T.; Mohan, V.; Griffey, R.H.; Cook, P.D Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012)에 기재된 바와 같이 제조됨](527㎎, 1.98mmol)을 가하고, 반응물을 60℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 조 갈색 발포체를 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(99:1 CH2Cl2/MeOH 이어서 98:2)로 정제하여 알킬화 생성물, 2-{[[2-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(645㎎, 60%)를 황색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 유리 염기(84㎎, 0.16mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 11(87㎎, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.81-1.88(m, 1H), 2.06-2.17(m, 2H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.01-3.03(m, 2H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.39-3.57(m, 2H), 4.37(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.57(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.61-4.66(m, 1H), 6.49(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.42(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.57(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.86-7.93(m, 2H), 8.33(br s, 1H), 8.37(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.70(d, 1H, J = 6.6Hz);13C NMR(D2O) δ20.41, 20.79, 27.80, 41.02,49.30, 50.55, 62.07, 110.03, 110.77, 114.22, 126.02, 126.66, 130.60, 133.75, 135.36, 139.77, 140.95, 143.67, 148.28, 150.42, 151.28, 179.57; ES-MS m/z 444(M+H). C24H25N7O2·2.9 HBr·2.4 H2O에 대한 계산치: C, 39.96; H, 4.57; N, 13.59; Br, 32.12. 실측치: C, 40.17; H, 4.47; N, 13.20; Br, 32.03.
실시예 12
화합물 12:(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(2-이미다졸-1-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조.
톨루엔-4-설폰산 2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸 에스테르의 제조.
토실 클로라이드(1.50g, 7.87mmol)를 CH2Cl2(26㎖) 중의 (2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.84g, 5.2mmol)와 Et3N(1.23㎖, 8.82mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 H2O(15㎖)로 세척하고, 수성 상을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 결정(1.29g, 79%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.41(s, 9H), 2.45(s, 3H), 3.38(m, 2H), 4.07(m, 2H), 4.82(br s, 1H), 7.35(d, 2H, J = 8.1Hz), 7.79(d, 2H, J = 8.1Hz).
(2-이미다졸-1-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르.
DMF(2㎖) 중의 이미다졸(253㎎, 3.72mmol) 용액을 DMF(8㎖) 중의 NaH(광유중 60%, 164㎎, 4.10mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. DMF(6㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸 에스테르(1.29g, 4.09mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 H2O(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 사이에서 분배하고, 수성 상을 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1-100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 무색 오일(224㎎, 29%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.44(s, 9H), 3.43(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.64(br s, 1H), 6.92(s,1H), 7.09(s, 1H), 7.46(s, 1H).
(2-이미다졸-1-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민
1:1 TFA/CH2Cl2(4㎖) 중의 (2-이미다졸-1-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(224㎎, 1.06mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1N NaOH(aq)(10㎖)에 용해시킨 다음, 염화나트륨으로 포화시키고, CHCl3(5×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 오일(55㎎)을 수득하였다.
일반 공정 B 사용: THF(5㎖) 중의 위로부터의 아민(55㎎), 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(73㎎, 0.50mmol) 및 AcOH(0.030㎖, 0.52mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(315㎎, 1.49mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 포화 HBr/AcOH(2㎖)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 10N NaOH(aq)로 염기성으로 만들고, CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일(92㎎, 77%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.73(m, 2H), 1.91-2.13(m, 2H), 2.76(m, 2H), 3.12(m,2H), 3.78(m, 1H), 4.11(m, 2H), 7.01(s, 1H), 7.08(m, 2H), 7.38(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.56(s, 1H), 8.37(d, 1H, J = 3.9Hz).
2-{[(2-이미다졸-1-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르.
아세토니트릴(4㎖) 중의 (2-이미다졸-1-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(92㎎, 0.37mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(101㎎, 0.379mmol), 요오드화칼륨(3㎎, 0.02mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10㎖, 0.57mmol)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3(aq)(15㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출믈을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(250:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일(21㎎, 12%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.45(m, 1H), 1.66(m, 10H), 1.91(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.92(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.67(m, 2H), 4.20(dd, 1H, J = 10, 5.6Hz), 4.67(d, 1H, J = 15Hz), 4.80(d, 1H, J = 15Hz), 6.74(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.01(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.33(m, 4H), 7.73(m, 1H), 7.86(m, 1H),8.38(d, 1H, J = 3.3Hz).
(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(2-이미다졸-1-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(화합물 12).
3:1 TFA/CH2Cl2(4㎖) 중의 2-{[(2-이미다졸-1-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(21㎎, 0.044mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(20㎖)와 1N NaOH(aq)(10㎖) 사이에서 분배하고, 수성 상을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 화합물 12를 황색 발포체(15㎎, 83%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.73(m, 2H), 1.99(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.69-2.88(m, 2H), 2.92-3.08(m, 2H), 3.82-3.98(m, 2H), 4.04(d, 1H, J = 17Hz), 4.09(m, 1H), 4.19(d, 1H, J = 17Hz), 6.70(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.18(m, 3H), 7.42(m, 2H), 7.57(br s, 2H), 8.51(d, 1H, J = 3.9Hz);13C NMR(CDCl3) δ21.55, 25.06, 29.36, 46.03, 50.34, 52.23, 62.59, 119.32, 122.26, 122.82, 129.55, 134.97, 137.93, 147.26, 155.42, 156.77. ES-MS m/z 373(M+H). C22H24N6·0.2CH2Cl2·0.8CH4O에 대한 계산치: C, 66.55; H, 6.70; N, 20.25. 실측치: C, 66.64; H, 6.40; N, 20.06.
실시예 13
화합물 13: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-[3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조
1-트리틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드의 제조
DMF(16㎖) 중의 이미다졸-2-카복스알데히드(1.00g, 10.4mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0㎖, 23.0mmol)을 가한 다음, DMF(10㎖) 중의 트리틸 클로라이드(3.19g, 11.4mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 30℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, EtOAc(60㎖)에 용해시켰다. 용액액을 포화 NaHCO3(aq)(2×30㎖) 및 염수(15㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체(1.63g, 46%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ7.03(s, 1H), 7.12(m, 6H), 7.32(m, 10H), 9.23(s, 1H).
(E)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르
트리에틸 포스포노아세테이트(1.24㎖, 6.25mmol)를 DME(5㎖) 중의 수소화나트륨(광유중 60%, 212㎎, 5.30mmol)의 현탁액에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 당해 용액을 DME(7㎖) 중의 1-트리틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드(1.63g, 4.82mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 환류 가열한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 급냉시키고, CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체(1.32g, 67%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.13(t, 3H, J = 7.1Hz), 4.00(q, 2H, J = 7.1Hz), 6.52(d, 1H, J = 15Hz), 6.70(d, 1H, J = 15Hz), 6.87(d, 1H, J = 1.2Hz), 7.13(m, 7H), 7.33(m, 9H).
3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로판-1-올
4:1 MeOH/EtOAc(20㎖) 중의 (E)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르(1.32g, 3.23mmol) 용액을 10% Pd/C(132㎎, 0.124mmol)의 현탁액과 함께 수소 대기(1atm)하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 결정(1.49g)을 수득하였다. THF(7㎖) 중의 위로부터의 조 에스테르(1.49g)의 용액에 ℃에서 LiAlH4(1.0 M/THF, 7.0㎖, 7.0mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 가한 다음, 1N NaOH(aq)(40㎖)를 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4, 진공하에 농축하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.37(m, 2H), 2.09(m, 2H), 3.51(m, 2H), 6.68(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.92(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.13(m, 6H), 7.33(m, 9H).
3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로피온알데히드
CH2Cl2(6㎖) 중의 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로판-1-올(201㎎, 0.545mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(278㎎, 0.655mmol)을 실온에서 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 1N NaOH(aq)(2×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 황갈색 발포체(178㎎, 89%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ2.19(m, 2H), 2.37(m, 2H), 6.75(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.93(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.13(m, 6H), 7.34(m, 9H), 9.54(s, 1H).
(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-[3-(1H-이미다졸-2-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(화합물 13)
일반 공정 B 사용: THF(5㎖) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(184㎎, 0.486mmol) 및 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로피온알데히드(178㎎, 0.486mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(206㎎, 0.972mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여1H NMR에 의해 2-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아미노}-메틸)-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르와 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로판-1-올의 혼합물이라고 측정된, 황색 오일(168㎎)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
포화 HBr/AcOH(3㎖) 중의 위로부터의 조 아민 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 10N NaOH(aq)로 염기화시키고, CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상컬럼 크로마토그래피(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아민을 황색 오일(101㎎, 2단계에 걸쳐 33%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(1.6㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아민(101㎎, 0.161mmol)의 용액에 트리에틸실란(0.38㎖, 2.4mmol)을 가한 다음, TFA(1.9㎖, 25mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(aq)(10㎖)로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(150:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 화합물 13을 무색 발포체(47㎎, 69%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.62-1.93(m, 4H), 2.02(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.58-2.88(m, 6H), 3.91(d, 1H, J = 16Hz), 3.98(d, 1H, J = 16Hz), 4.02(m, 1H), 6.86(s, 2H), 7.18(m, 3H), 7.43(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.55(m, 2H), 8.55(d, 1H, J = 3.6Hz);13C NMR(CDCl3) δ21.52, 23.71, 25.96, 26.67, 29.43, 49.21, 51.07, 62.23, 115.28, 120.75, 122.41, 122.81, 135.47, 138.23, 138.86, 146.68, 148.71, 155.28, 157.49. ES-MS m/z 387(M+H). C23H26N6·0.21H2O·0.36CH2Cl2에 대한 계산치: C, 66.67; H, 6.50; N,19.97. 실측치: C, 66.77; H, 6.65; N, 19.69.
실시예 14
화합물 14: N-(6-2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸아미노}-피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조
AcOH(4㎖) 중의 2-{[[2-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 용액에(화합물 11 참조) 철 분말(172㎎, 3.08mmol)을 가하고, 반응물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하고, 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH then 50:1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(96㎎, 30%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 유리 염기(25㎎, 0.055mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 14(36㎎)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.83-1.90(m, 1H), 2.05-2.20(m,2H), 2.14(s, 3H), 2.39-2.43(m, 1H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.01-3.03(m, 2H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.39-3.49(m, 2H), 4.38(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.58(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.62-4.68(m, 1H), 6.75(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.47(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.49(s, 1H), 7.60(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.83(s, 1H), 7.89(t, 1H, J = 6.6Hz), 8.38(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.71(d, 1H, J = 6.6Hz);13C NMR(D2O) δ20.39, 20.84, 23.07, 27.83, 41.24, 49.13, 50.29, 62.01, 113.37, 114.24, 125.70, 125.82, 126.11, 126.96, 130.58, 138.24, 139.94, 141.08, 148.39, 149.47, 150.18, 151.32, 172.99; ES-MS m/z 456(M+H). C26H29N7O·3.2 HBr·2.4 H2O에 대한 계산치: C, 41.21; H, 4.92; N, 12.94; Br, 33.75. 실측치: C, 41.12; H, 4.98; N, 12.77; Br, 34.06.
실시예 15
화합물 15: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
N-(tert-부톡시카보닐)-3-아미노-프로피온알데히드의 제조:
CH2Cl2(5㎖) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시프로필)카바메이트(0.177g, 1.01mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(0.545g, 1.28mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르(20㎖)로 희석하고, 20% 수성 Na2S2O3(5㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(5㎖)으로 처리하였다. 10분 후 혼합물이 투명하고 무색이 되면, 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20% 수성 Na2S2O3(10㎖), 포화 수성 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 N-(tert-부톡시카보닐)-3-아미노-프로피온알데히드 0.127g(96%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.43(s, 9H), 2.71(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.42(m, 2H), 4.89(br s, 1H), 9.81(s, 1H).
일반 공정 B 사용: N-(tert-부톡시카보닐)-2-아미노-프로피온알데히드(0.127g, 0.73mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.152g, 0.55mmol)과 CH2Cl2(5㎖) 중의 NaBH(OAc)3(0.262g, 1.24mmol)를 18시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 황색 발포체 0.169g을수득하였다. 발포체를 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1㎖)으로 처리하였다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 수성 상이 염기성(pH 14)이 될 때까지 NaOH(10 M, ~ 2㎖)로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 10:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 백색 발포체 57㎎을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 유리 염기(57㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 15(75㎎)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.77-2.09(m, 4H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.38-2.42(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.87-2.97(m, 3H), 3.01-3.04(m, 2H), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.51-4.49(m, 2H), 7.60-7.63(m, 2H), 7.79-7.90(m, 3H), 8.36(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.65(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ20.41(2 carbons), 26.38, 27.66, 37.69, 47.94, 49.13, 60.39, 114.32, 126.02, 126.98, 131.10, 139.50, 140.73, 148.18, 150.96, 151.36; ES-MS m/z 336(M+H). C20H25N5·3.0 HBr·1.6 H2O에 대한 계산치: C, 39.57; H, 5.18; N, 11.54; Br, 39.49. 실측치: C, 39.85; H, 5.10; N, 11.45; Br, 39.15.
실시예 16
화합물 16: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N 2 -피리딘-2-일메틸- N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
H2O(2㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민 하이드로브로마이드 염[화합물 10](98㎎, 0.168mmol)의 용액에 NaOH(10M, 2㎖)를 가하였다. 수득한 용액을 CH2Cl2(4×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 유리 염기 53㎎을 수득하였다. 메탄올(2㎖) 중의 위로부터의 유리 염기(53㎎, 0.165mmol)의 용액에 피리딘-2-카복스알데히드(20㎖, 0.210mmol)를 가하고, 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH4(36㎎, 0.95mmol)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(10㎖)와 염수(5㎖) 사이에서 분배하였다.상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 25:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 34㎎(45%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 유리 염기(34㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 16(57㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.78-1.90(m, 1H), 1.98-2.11(m, 1H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 2.97-3.09(m, 3H), 3.25-3.37(m, 3H), 4.39(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.47(d, 2H, J = 2.4Hz), 4.54-4.59(m, 2H), 7.57-7.65(m, 4H), 7.77-7.88(m, 3H), 8.04(dt, 1H, J = 1.5, 7.5Hz), 8.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.50(d, 1H, J = 4.8Hz), 8.61(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ20.27, 20.54, 27.67, 45.45, 47.48, 48.12, 50.32, 60.32, 114.42, 125.85, 126.11, 126.19, 127.27, 130.98, 139.83, 141.03, 141.70, 147.87, 148.39(2 carbons), 149.85, 150.06; ES-MS m/z 413(M+H). C25H28N6·4.1 HBr·2.0 H2O에 대한 계산치: C, 38.48; H, 4.66; N, 10.77; Br, 41.98. 실측치: C, 38.69; H, 4.78; N, 10.60; Br, 41.70.
실시예 17
화합물 17: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
CH3CN(5㎖) 중의 (1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.169g, 0.451mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.25㎖, 1.44mmol)을 가한 다음, 4-브로모부티로니트릴(0.10㎖, 1.01mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖)와 염수(10㎖) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(30:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 황색 발포체를 108㎎(54%) 수득하였다.
위로부터의 중간체(108㎎, 0.24mmol)를 NH3포화된 메탄올(4㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(100㎎)로 처리하고, 파르 진탕기에서 24시간 동안 50 psi H2하에 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 용출액을 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 33㎎(39%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 백색 발포체(33㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 17(40㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.52(br s, 4H), 1.74-1.88(m, 1H), 1.95-2.08(m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H), 2.34-2.39(m, 1H),2.50-2.61(m, 1H), 2.79-2.86(m, 3H), 2.99-3.02(m, 2H), 4.38(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.47-4.56(m, 2H), 7.58-7.63(m, 2H), 7.76-7.88(m, 3H), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ20.42(2 carbons), 25.03, 25.42, 27.64, 39.50, 48.20, 51.71, 60.64, 114.26, 125.93, 126.93, 131.05, 139.32, 140.62, 148.09, 150.31, 151.82; ES-MS m/z 350(M+H). C21H27N5·2.9 HBr·2.2 H2O에 대한 계산치: C, 40.44; H, 5.54; N, 11.23; Br, 37.15. 실측치: C, 40.38; H, 5.42; N, 10.85; Br, 37.42.
실시예 18
화합물 18: N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'(S)-5,6,7,8-테트라하이드로 -퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
4-프탈아미도-부티르알데히드의 제조:
20% MeOH/CHCl3(140㎖) 중의 4-아미노-1-부탄올(5.0g, 56mmol)과 프탈산 무수물(8.3g, 56mmol)의 용액을 환류하에 66시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3×75㎖) 및 1N NaOH(3×50㎖)로 연속적으로 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하고, 섬광 크로마토그래피(5㎝ id., 실리카 겔 120g , 2% MeOH/CH2Cl2로 용출됨)로 정제하여 목적하는 알콜을 백색 고체(4.21g, 34%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(100㎖) 중의 TPAP(340㎎, 0.96mmol), NMO(3.4g, 29mmol) 및 3Å 분자 씨브(10g)의 교반된 슬러리에 CH2Cl2(50㎖) 중의 위로부터의 알콜(4.2g, 19mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 첨가 후, 흑색 슬러리를 N2하에 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 섬광 크로마토그래피(5㎝ id., 80g 실리카 겔, EtOAc로 용출됨)로 정제하여 순수한 표제 화합물을 회색 고체(3.30g, 80%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.97-2.07(m, 2H), 2.54(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.74(t, 2H, J = 6.8Hz), 7.71-7.75(m, 2H), 7.82-7.88(m, 2H), 9.77(s, 1H).
일반 공정 B 사용: 위로부터의 4-프탈아미도-부티르알데히드(3.21g, 14.8mmol)를 디클로로메탄(150㎖) 중의 S-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(2.40g, 16.3mmol)과 NaBH(OAc)3(9.54g, 45.0mmol)으로 처리하였다. 섬광 크로마토그래피(5㎝ id., 실리카 겔 200g, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출됨)하여 순수한 2° 아민을 백색 발포성 고체(2.48g, 48%)로서 수득하였다.
아세토니트릴(70㎖) 중의 위로부터의 아민(2.5g, 7.1mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.9㎖, 10.7mmol), 1-boc-2-클로로메틸벤즈이미다졸(2.3g, 8.6mmol) 및 요오드화칼륨(115㎎, 0.70mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 N2대기하에 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름(150㎖)과 물(100㎖) 사이에서 분배하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하고, 섬광 크로마토그래피(5㎝ id, 실리카 겔 120g, 미반응 클로라이드를 제거하는 CH2Cl2에 이어서 목적하는 생성물을 제거하는 2% MeOH/CH2Cl2로 용출됨)로 정제하여 목적하는 아민을 옅은 황색 발포성 고체(3.50g, 85%)로서 수득하였다.
에탄올(30㎖) 중의 위로부터의 아민(3.33g, 5.7mmol)을 하이드라진 일수화물(1.80g, 36mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에농축시키고, 섬광 크로마토그래피(5㎝ id., 실리카 겔 80g, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출됨)로 정제하여 미보호 아민을 옅은 황색 발포성 고체(1.70g, 86%)로서 수득하였다.
위로부터의 아민(1.70g, 4.86mmol)을 빙초산(5㎖)에 용해시키고, HCl 포화된 아세트산(5㎖)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 이를 격렬하게 교반하면서 디에틸 에테르(400㎖)로 서서히 적가하였다. 수득한 슬러리를 유리 프릿화 깔때기를 통하여 흡인 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르(3×100㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 18을 백색 고체(2.34g, 94%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.46-1.63(m, 4H), 1.70-1.87(m, 1H), 1.97-2.07(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.28-2.38(m, 1H), 2.55-2.65(m, 1H), 2.81-2.90(m, 3H), 2.91-3.00(m, 2H), 4.30(d, 1H, J = 16.3Hz), 4.41(d, 1H, J = 16.3Hz), 4.42-4.48(m, 1H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.70-7.75(m, 3H), 8.20(d, 1H, J = 8.2Hz), 8.53(d, 1H, J = 4.5Hz);13C NMR(D2O) δ20.36, 20.43, 21.67, 24.99, 25.24, 27.60, 39.51, 48.29, 51.78, 60.54, 114.46(2 carbons), 125.63, 126.10(2 carbons), 132.53, 139.58, 140.16, 147.34, 151.41, 151.81. ES-MS m/z 350(M+H). C21H27N5·2.5HCl·2.0H2O·0.6CH3COOH에 대한 계산치: C, 52.01; H, 7.06; N, 13.66; Cl, 17.29. 실측치: C, 52.15; H, 7.09; N, 13.40; Cl, 17.56.
화합물 18의 거울상이성체 순도는 다음 조건을 사용한 키랄 HPLC에 의해96.7%로 측정되었다: 기기: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 HPLC(VWD1); 컬럼: 키랄팩(Chiralpak) OD, 0.46㎝×25㎝; 이동 상: A: 90:10 헥산/이소프로판올(0.1% DEA), B: 이소프로판올; 등용매: 90% A, 10%B; 총 작동 시간: 20분; 유량: 0.5㎖/분; 온도: 10℃; 검출기: UV @ 270nm; 주입 용적: 20㎖.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 16.3분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 21.9분.
실시예 19
화합물 19: N 1 -(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온을 화합물 18에 대한 공정에 따라 제조하였다. 2-{4-[(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온을 환원적 아민화에 대한 일반 공정에 따라 제조하였다.
디클로로메탄(5.8㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.2011g, 0.58mmol)의 용액에 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카브알데히드(0.1844g, 1.15mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.2462g, 1.16mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 상을 NaHCO3(2×10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(47:2:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 2-{4-[(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온 103㎎(36%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.30-1.44(m, 2H), 1.48-1.63(m, 3H), 1.84-1.96(m, 2H), 2.03-2.07(m, 1H), 2.54-2.81(m, 4H), 3.51(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.95(s, 3H), 3.99-4.06(m, 2H), 4.19(d, 1H, J = 13.5Hz), 6.94-6.98(m, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.63-7.68(m, 3H), 7.74-7.78(m, 2H), 8.40(d, 1H, J = 3.6Hz).
에탄올(1㎖) 중의 2-{4-[(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(0.1030g, 0.21mmol) 용액에 하이드라진 일수화물(0.51㎖, 10.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(91:12:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 우선 정제한 다음, 실리카상 방사상 크로마토그래피(18:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 N1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민 0.0246g(32%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.32-1.42(m, 5H), 1.91-2.02(m, 2H), 2.05-2.11(m, 1H), 2.55(t, 2H, J = 6.9Hz), 2.60-2.64(m, 3H), 2.76-2.86(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.04-4.17(m, 3H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 8.47(d, 1H, J = 3.3Hz).
일반 공정 D에 따라, N1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민을 염화시켰다. 아세트산(0.8㎖) 중의 N1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.0246g, 0.068mmol) 용액에 HBr/AcOH(1㎖)를 가한 다음, 디에틸 에테르(50㎖)를 가하고, 이로부터 염을 침전시킨다. 에테르를 따라내고, 잔존하는 고체를 디에틸 에테르(2×50㎖)로 세척하였다. 잔여 디에틸 에테르를 진공으로 제거하고, 메탄올(1㎖)을 고체에 가하였다. 역시, 디에틸 에테르(50㎖)를 가하고, 염을 디에틸 에테르(3×50㎖)로 세척하여 화합물 19(23㎎, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.52-1.53(m, 4H), 1.73-1.87(m, 1H), 1.99-2.11(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 2.40-2.43(m, 1H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.78-2.84(m, 3H), 2.97-2.99(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.38(d, 1H, J = 17.7Hz), 4.48-4.54(m, 1H), 4.59(d, 1H, J = 17.7Hz), 7.58-7.61(m, 2H), 7.75-7.84(m, 3H), 8.30(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) 20.44(2H), 25.03, 25.44, 27.69,31.52, 39.47, 47.70, 52.18, 60.88, 112.80, 114.22, 125.88, 126.73, 127.12, 130.08, 133.45, 139.32, 140.64, 148.09, 151.13, 151.68. ES-MS m/z 364(M+H). Anal. Calcd. for C22H29N5 .3.2HBr.2.2H2O: C, 39.91; H, 5.57; N, 10.58; Br, 38.62. 실측치: C, 39.97; H, 5.44; N, 10.37; Br, 38.49.
실시예 20
화합물 20: N 1 -[5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온을 환원적 아민화에 대한 일반 공정 B에 따라 제조하였다. 메틸렌 클로라이드(64㎖) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(1.0609g, 7.1mmol)과 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(1.4079g, 6.8mmol)의 용액(화합물 18에 대한 공정에 따라 제조됨)에 NaBH(OAc)3(4.07g, 19.2mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 1N NaOH(45㎖)로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드(2×55㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(40:1:1 CH-2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온 1.16g(52%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.57-1.66(m, 3H), 1.69-1.84(m, 4H), 1.93-2.03(m, 1H), 2.07-2.13(m, 1H), 2.69-2.86(m, 4H), 3.70-3.77(m, 3H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.35(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.67-7.73(m, 2H), 7.80-7.85(m, 2H), 8.37(d, 1H, J = 3Hz).
메틸렌 클로라이드(7.2㎖) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카브알데히드(0.2301g, 0.72mmol) 용액에 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.3030g, 0.87mmol)에 이어서 NaBH(OAc)3(0.3060g, 1.44mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3(6㎖)로 급냉시키고, CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4)농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50:1:1 CH-2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 2-{4-[[5-(4-플루오로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온 0.3125g(66%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.82-0.87(m, 2H), 1.25-1.37(m, 2H), 1.48-1.69(m, 10H), 1.88-2.08(m, 3H), 2.56-2.82(m, 4H), 3.38-3.44(m, 2H), 3.53(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.96(s, 2H), 4.01-4.04(m, 1H), 5.56(d, 1H, 10.8Hz), 5.79(d, 1H, J = 10.5Hz), 6.97-7.03(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.61-7.70(m, 4H), 7.75-7.79(m, 2H), 8.44(d, 1H, J = 4.5Hz).
에탄올(5㎖) 중의 2-{4-[[5-(4-플루오로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H--이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]--부틸}-이소인돌-1,3-디온(0.3125g, 0.48mmol) 용액에 하이드라진 일수화물(0.12㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)를 통하여 정제하여 N1-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민 0.1838g(73%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.85(t, 2H, J = 8.1Hz), 1.25-1.34(m, 7H), 1.61-1.72(m, 1H), 1.89-2.05(m, 4H), 2.54-2.82(m, 8H), 3.35-3.47(m, 3H), 3.93(s, 2H), 4.06(t, 1H, J = 8.1Hz), 5.53(d, 2H, J = 10.5Hz), 5.78(d, 2H, J = 10.8Hz), 6.99-7.04(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.31(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.66-7.70(m, 2H), 8.47(d, 1H, J = 3.6Hz).
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 N1-[5-(4-플루오로페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-l)-부탄-1,4-디아민(0.1838g, 0.35mmol)에 TFA(5㎖)를 가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, CH2C12에 용해시키고, 10N NaOH로 중화시켰다. 수성 상을 CH2C12(4회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(15:1:1 CH2C12MeOH-NH4OH)로 정제한 다음, 실리카상 방사상 크로마토그ㅐㄹ피(15:1:1 CH2C12MeOH-NH4OH)로 정제하여 화합물 20(0.0421g, 31%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDC13) δ1,25-1.43(m,4H), 1.62-1.75(m, 1H), 1.84-1.92(m, 1H), 1.96-2.05(m, 1H), 2.13-2.15(m, 1H), 2.44-2.50(m, 3H), 2.63-2.73(m, 2H), 2.79-2.89(m, 1H), 3.87(s, 1H), 3.99-4.04(m, 2H), 7.04(t, 2H, J = 9Hz), 7.10-7.14(m, 1H), 7.23(s, 1H), 740(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.65-7.70(m, 2H), 8.50(d, 1H, J= 4.2Hz);13C NMR(CDC13) δ21.70, 23.02, 26.37, 29.57, 30.17, 41.44, 49.02, 50.72, 61.70, 115.83(d, 2C, J = 14.34Hz), 122.49, 126.43(d, 2C, J = 5.18Hz), 130.26, 135.01, 137.74, 147.14(2C), 149.64, 157.77, 160.34, 163.58. ES-MS m/z 394(M+H). C23H28N5F·1.3CH2Cl2에 대한 계산치: C, 70.20; H, 7.17; N, 17.80. 실측치: C, 58.09; H, 6.23; N, 13.59.
실시예 21
화합물 21: N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-N-벤질-1,4-부탄디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
메탄올(4㎖) 중의 N'(1-(2-트리메틸실릴)-에탄-1일옥시메틸)-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-1,4-부탄디아민(70㎎, 0.15mmol) 용액에 벤즈알데히드(0.015㎖, 0.15mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 붕수소화나트륨(38㎎, 1.0mmol)을 가하고, 반응을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 점차 가온시켰다. 이어서, 용액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(3㎖)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔상 크로마토그래피(10:1 디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 N'(1-(2-트리메틸실릴)-ethan-1yloxy메틸)-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-N-벤질-1,4-부탄디아민(39㎎, 49%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.10(s, 9H), 0.80(t, 2H, J = 7.0Hz), 1.41(m, 3H), 1.76-2.21(m, 5H), 2.44(m, 2H), 2.46-2.26(m, 2H), 3.35(t, 2H, J = 7.0Hz), 3.67(s, 2H), 4.06(m, 1H), 4.08(d, 1H, J = 15.8Hz), 4.22(d, 1H, J = 15.8Hz), 5.80(d, 1H, J = 14.6Hz), 6.02(d, 1H, J = 14.6Hz), 7.00(m,1H), 7.27(m, 8H), 7.42(m, 1H), 7.80(m, 1H), 8.44(d, 1H, J = 4.8Hz).
아세트산(1㎖)에 용해시키면서, 아세트산(1㎖) 중의 HBr의 포화 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 침전시키고, 공정 D에서와 같이 분리하여, 화합물 21을 백색 결정성 고체(26㎎)로서 수득하였다.1H NMR(D2O). δ1.52(m, 4H), 1.88(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.00(t, 2H, J = 6.9Hz), 3.03(m, 2H), 4.13(s, 1H), 4.31(d, 1H, J = 16.1Hz), 4.47(m, 1H), 4.49(d, 1H, J = 16.1Hz), 7.36(m, 5H), 7.60(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.83(m, 1H), 8.26(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.68(d, 1H, J = 4.9Hz).13C NMR(D2O) δ20.41, 23.68, 25.45, 27.63, 46.86, 48.24, 51.34, 51.57, 60.63, 114.25, 125.93, 126.95, 129.66, 130.08, 130.17, 130.98, 139.30, 140.60, 148.10, 151,24, 151.77. ES-MS m/z 440(M+H); (C28H33N5×3.1 HBr×1.4 H2O)에 대한 계산치: C, 46.99; H, 5.48; N, 9.79; Br 34.61. 실측치: C, 47.00; H, 5.44; N, 9.54; Br, 34.57.
실시예 22
화합물 22: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -피리딘-2-일메틸-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B 사용(2단계 환원적 아민화): N1-(1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(101㎎, 0.21mmol)을 CH3OH(4㎖) 중의 피리딘-2-카복스알데히드(30㎖, 0.32mmol)와 6시간 동안 반응시키고, NaBH4(35㎎, 0.92mmol)와 40분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 무색 오일 84㎎(70%)을 수득하였다. 위로부터의 오일(84㎎, 0.15mmol)을 6N HCl(2㎖)에 용해시키고, 50℃에서 4.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 10N NaOH(2㎖)로 처리하고, CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 10:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 41㎎(63%)을 무색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(41㎎, 0.092mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물22(72㎎, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.50-1.66(m, 4H), 1.79-1.89(m, 1H), 1.96-2.08(m, 1H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.35-2.39(m, 1H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.80-2.88(m, 1H), 3.00-3.10(m, 4H), 4.36-4.56(m, 5H), 7.58-7.63(m, 2H), 7.72-7.88(m, 5H), 8.22(dt, 1H, J = 1.5, 7.8Hz), 8.35(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.7Hz), 8.66(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ20.43(2 carbons), 23.77, 25.43, 27.65, 47.86, 48.23, 49.66, 51.64, 60.64, 114.26, 125.94, 126.42, 126.54, 126.95, 130.97, 139.33, 140.62, 143.16, 146.99, 148.09, 148.11, 151.23, 151.76. ES-MS m/z 441(M+H). C27H32N6·4.0HBr·3.7H2O에 대한 계산치: C, 39.03; H, 5.26; N, 10.11; Br, 38.47. 실측치: C, 39.04; H, 5.22; N, 10.04; Br, 38.52.
실시예 23
화합물 23: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -(1H-인돌-3-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(유리 염기)의제조.
CH2Cl2(2㎖) 중의 N1-(1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(73㎎, 0.16mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4㎖)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(10㎖)와 (5㎖)에 용해시키고, 수성 상이 염기성(pH 14)이 될 때까지 NaOH(10 M, ~ 2㎖)로 처리하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 15:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민 37㎎을 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 B 사용(2단계 환원적 아민화): N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(86㎎, 0.25mmol)을 CH3OH(2.5㎖) 중의 인돌-3-카복스알데히드(55㎎, 0.38mmol)와 30분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 화합물 23 74㎎(60%)을 백색 고체로서 수득하였다.1HNMR(CDCl3) δ1.38-1.52(m, 4H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.83-1.95(m, 1H), 2.00-2.05(m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H), 2.49-2.56(m, 3H), 2.67-2.89(m, 3H), 3.88(s, 2H), 3.96-4.10(m, 3H), 7.03(br s, 1H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.16-7.22(m, 3H), 7.35(dd, 1H, J = 7.8, 1.0Hz), 7.40(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.58-7.60(m, 3H), 8.17(br s, 1H), 8.55(d, 1H, J = 4.5Hz);13C NMR(CDCl3) δ21.79, 23.58, 26.53, 27.64, 29.64, 44.94, 49.34, 49.88, 50.59, 61.83, 111.66, 114.88, 118.99, 119.72, 121.96, 122.29, 122.51, 123.13, 127.42, 135.05, 136.74, 137.72, 147.10, 156.87, 157.83. ES-MS m/z 479(M+H). C30H34N6·1.3 H2O에 대한 계산치: C, 71.77; H, 7.35; N, 16.74. 실측치: C, 71.69; H, 7.14; N, 16.59.
실시예 24
화합물 24: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(3-피페리딘-2-일-프로필)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조.
에탄올(3.1㎖) 중의 3-(2-피리딜)-1-프로판올(0.75㎖, 5.83mmol), PtO2(60㎎, 0.26mmol) 및 농축 HCl(0.48㎖, 5.86mmol)의 혼합물을 파르 진탕기에서 실온에서 20시간 동안 수소화시켰다(50psi). 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고, 백색 슬러시 고체 1.34g을 수득하였다. 고체(1.34g)를 THF(30㎖)와 water(1㎖)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.0㎖, 11.42mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.16g, 9.89mmol)로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(3×60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 N-tert-부톡시카보닐-3-피페리딘-2-일-프로판-1-올 1.38g(3-(2-피리딜)-1-프로판올로부터 97%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.40-2.04(m, 20H), 2.75(t, 1H, J = 12Hz), 3.66-3.69(m, 1H), 3.94-3.96(m, 1H), 4.25(br s, 1H).
CH2Cl2(7.5㎖) 중의 N-tert-부톡시카보닐-3-피페리딘-2-일-프로판-1-올(0.372g, 1.53mmol) 용액에 실온에서 3Å 분자 씨브(0.814g), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.278g, 2.37mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(56㎎, 0.16mmol)를 연속적으로 가하였다. 90분 후, 혼합물을 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통하여 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하여 N-tert-부톡시카보닐-3-피페리딘-2-일-프로피온알데히드 0.32g(86%)을 녹색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
일반 공정 B 사용: N-tert-부톡시카보닐-3-피페리딘-2-일-프로피온알데히드(0.32g, 1.33mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.307g, 1.10mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 NaBH(OAc)3(0.448g, 2.11mmol)과 16시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(30:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 황색 발포체 0.285g을 수득하였다. 발포체(0.285g)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 3N HCl(10㎖)로 처리하고, 수득한 용액을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 용액의 pH를 10N NaOH(~4㎖)을 사용하여 ~14로 조절하였다. 용액을 CH2Cl2(4×30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(25:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 0.176g(40%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(69㎎, 0.17mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 24(79㎎, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. NMR 및 HPLC 분석은 부분입체이성체의 ~1:1 혼합물을 나타내었다.1H NMR(D2O) δ1.18-1.53(m, 7H), 1.78-1.84(m, 4H), 1.96-2.08(m, 1H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.49-2.56(m, 1H), 2.81-3.00(m, 5H), 3.28-3.32(m, 1H), 4.35-4.56(m, 3H), 7.59-7.62(m, 2H), 7.79-7.89(m, 3H), 8.34(br d, 1H, J = 7.8Hz), 8.63(br d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ20.42(2 carbons), 21.82, 22.22, 24.03, 27.64, 28.23, 31.02 & 31.11, 45.11, 48.13 & 48.24, 51.76 & 51.88, 56.76 & 56.83, 60.59 & 60.71, 114.25, 125.94, 126.97, 130.99, 139.31, 140.65, 148.11, 151.26, 151.75. ES-MS m/z 404(M+H). C25H33N5·3.0HBr ·3.2H2O에 대한 계산치: C, 42.66; H, 6.07; N, 9.95; Br, 34.05. 실측치: C, 42.47; H, 5.82; N, 9.78; Br, 34.43.
실시예 25
화합물 25: 4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부티르알데히드 아미노구아니딘 하이드라존(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B 사용: 무수 MeOH(4㎖) 중의 4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부티르알데히드(제조에 대해서는 화합물 32를 참조)(0.2182g, 0.63mmol)와 아미노구아니딘 하이드로클로라이드(69㎎, 0.63mmol)의 교반 용액에 AcOH(75㎖, 1.26mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖)와 포화 수성 NaHCO3(30㎖) 사이에서 분별하고, 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 20:1:1 이후 10:1:1)로 정제하여 목적하는 아미노구아니딘 하이드라존(69㎎, 30%)을 옅은 황색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(69㎎, 0.17mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터의 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 25(93㎎, 76%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.54-1.77(m, 2H), 1.78-1.94(m, 1H), 1.95-2.11(m, 1H), 2.12-2.31(m, 3H), 2.32-2.44(m, 1H), 2.45-2.62(m, 1H), 2.79-2.91(m, 1H), 2.96-3.08(m, 2H), 4.35(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.50(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.51-4.59(m, 1H), 7.32(t, 1H, J = 5.1Hz), 7.58-7.64(m, 2H), 7.77-7.81(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J = 7.8, 5.7Hz), 8.36(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.65(d, 1H, J = 9.6Hz);13C NMR(D2O) δ20.40, 23.75, 27.69, 29.09, 48.45, 50.79, 60.42, 114.20, 125.88, 126.99, 130.98, 139.35, 140.72, 148.06, 151.35, 151.79, 152.94. ES-MS m/z 405(M+H). C22H28N8·3.1HBr·1.4H2O·0.4C4H10O에 대한 계산치: C, 39.91; H, 5.38; N, 15.78; Br, 34.88. 실측치: C, 39.89; H,5.29; N, 15.84; Br, 34.94.
실시예 26
화합물 26: 1-N'[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-아미노부탄-N,N-디메틸포름아미딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
엘. 카이(L. Cai)의 공정(참조: Y. Han and L. Cai Tetrahedron Lett. 1997, 38(31), 5423-5426)을 사용하여 DMF(1㎖) 중의 2-피리딘설포닐 클로라이드(56㎎, 0.32mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(73㎎, 0.21mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액에 이어서 증류수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 두 가지 생성물을 수득하였다: 1-N'[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-아미노부탄-N,N-디메틸포름아미딘(51㎎, 59%) 및 N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민-N-(2-피리디닐)-설폰아미드(31㎎, 29%). 포름아미딘에 대한 분광 데이터는 다음과 같다:1H NMR(CDCl3) δ1.38-1.44(m, 4H), 1.68(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.66-3.01(m, 4H), 3.01(s, 6H), 3.16(t, 2H, J = 6.9Hz), 4.05(s, 2H), 4.12(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.58(m, 2H), 8.53(m, 1H). 설폰아미드는1H NMR 스펙트럼(CDCl3)에서 공명의 과도한 확장을 나타내므로, 이 단계에서는 완전히 특성화되지 않았으며, 그 대신 염화 반응으로 직접 옮겨진다.
1-N'[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-아미노부탄-N,N-디메틸포름아미딘(49㎎, 0.120mmol)을 아세트산(1㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산(1㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 침전시키고, 공정 D에 대하여 분리하여 화합물 26을 백색 결정성 고체(52㎎)로서 수득하였다.1H NMR(D2O). δ1.39(m, 4H), 1.85(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.85(s, 3H), 3.00(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.25(t, 2H, J = 6.9Hz), 4.46(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.51(m, 1H), 4.52(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J = 7.8, 5.8Hz), 8.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.63(d, 1H, J = 5.8Hz).13CNMR(D2O) δ22.89, 23.27, 27.81, 30.10, 38.38, 45.57, 49.52, 51.21, 54.51, 63.61, 116.70, 128.35, 129.43, 133.35, 141.73, 143.03, 150.53, 153.75, 154.54, 158.63. ES-MS m/z 405(M+H); (C24H32N6×3.3 HBr×1.8 H2O)에 대한 계산치: C, 40.95; H, 5.57; N, 11.94; Br 37.46. 실측치: C, 40.77; H, 5.59; N, 11.78; Br, 37.72.
실시예 27
화합물 27: N-{4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-구아니딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
THF(0.2㎖) 중의 N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N1-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-부탄-1,4-디아민(170㎎, 0.35mmol), 1-H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(51㎎, 0.35mmol) 및 DIPEA(61㎖, 0.35mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에테르(1×10㎖ 및 3×5㎖)를 가하고, 따라내었다. 수득한 시럽을 진공하에 건조시켜 백색 발포체(150㎎)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
6N HCl(5㎖) 중의 위로부터의 구아니딘(150㎎) 용액을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(5㎖)를 가하고, 혼합물을 NaHCO3(s)로 중화시키고, NaCl(s)로 포화시켰다. 수성 층을 CHCl3(3×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 20:2:1)로 정제하여 목적하는 구아니딘을 밝은 황색 발포체(63㎎, 2단계에 걸쳐 46%)로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 27을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.40(br s, 4H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.98-2.10(m, 2H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.74-2.83(m, 1H), 2.99-3.03(m, 4H), 4.44(d, 1H, J = 10.8Hz), 4.51-4.63(m, 2H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.77-7.82(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 8.35(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.64(d, 1H, J = 5.5Hz);13C NMR(D2O) δ20.45, 25.52, 26.10, 27.66, 41.01, 48.97, 51.89, 61.17, 114.27, 125.92, 126.92, 131.04, 139.29, 140.50, 148.04, 151.41, 152.03, 156.91. ES-MS m/z 392.3(M+H). C22H29N7·3.1HBr·1.2H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 40.61; H, 5.51; N, 14.29; Br, 36.10. 실측치: C, 40.92; H, 5.31; N, 14.28; Br, 35.70.
실시예 28
화합물 28: N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민-N-(2-피리디닐)-설폰아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민-N-(2-피리디닐)-설폰아미드(위의 반응으로부터, 31㎎, 0.063mmol)를 아세트산(1㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산(1㎖) 중의 HBr의 포화 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 침전시키고, 공정 D에 대하여ㅏ 분리하여 화합물 28을 백색 결정성 고체(52㎎)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.30(m, 4H), 1.81(m, 1H), 1.91(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.83(t, 2H, J = 6.9Hz), 3.00(m, 2H), 4.31(d, 1H, J = 16.3Hz), 4.49(m, 1H), 4.51(d, 1H, J = 16.3Hz), 7.57(m, 2H), 7.86(m, 2H), 7.83(m, 2H), 8.00(t, 2H, J = 7.8Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.56(d, 1H, J = 4.9Hz), 8.68(d, 1H, J = 5.4Hz).13C NMR(D2O) δ20.43, 20.81, 24.95, 26.54, 27.64, 42.44, 48.80, 51.47, 60.94, 114.26, 122.86, 125.92, 126.91, 128.36, 130.97, 139.30, 140.08,140.48, 140.06, 150.22, 151.40, 152.00. ES-MS m/z 491(M+H); (C26H30N6O2S×3.1 HBr×1.7 H2O×0.9 HOAc)에 대한 계산치: C, 40.42; H, 4.89; N, 10.17; Br 29.98. 실측치: C, 40.31; H, 4.98; N, 10.13; Br, 30.22.
실시예 29
화합물 29: N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N'피리미딘-2-일메틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조.
피리미딘-2-카복실산 메틸 에스테르(255㎎, 1.85mmol), THF(18㎖) 및 LiAlH4(1.0 M/THF, 0.55㎖, 0.55mmol)를 사용하여 피리미딘-2-카브알데히드를 화합물 68에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다. 조 물질(332㎎)은1H NMR에 의해 피리미딘-2-카브알데히드, 피리미딘-2-카복실산 메틸 에스테르 및 THF(1.0:12.6:6.0, 각각)의 혼합물인 것으로 측정되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
일반 공정 B 사용: THF(2㎖) 중의 위로부터의 조 알데히드(332㎎)와 N'(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(49㎎, 0.14mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(89㎎, 0.42mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 포화 HBr/AcOH(2㎖)에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 10N NaOH(aq)로 염기성으로 만들고, CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일(44㎎)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(44㎎, 0.10mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 29(68㎎, 84%)를 무색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.64-1.93(m, 5H), 2.07(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.04(m, 2H), 3.15(m, 2H), 4.41-4.61(m, 5H), 7.53(t, 1H, J = 5.1Hz), 7.63(m, 2H), 7.87(m, 3H), 8.38(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.67(d, 1H, J = 5.7Hz), 8.80(d, 2H, J = 5.1Hz);13C NMR(D2O) δ20.44, 23.80, 25.46, 27.66, 47.61, 48.30, 51.00, 51.68, 60.67, 114.27, 121.65, 125.94, 126.94, 130.95, 139.35, 140.62, 148.12, 151.24, 151.78, 158.37, 160.71. ES-MS m/z 442(M+H). C26H31N7·4.0HBr·3.2H2O에 대한 계산치: C, 37.95; H, 5.07; N, 11.92; Br, 38.84. 실측치: C, 38.20; H, 5.04; N,11.77; Br, 38.61.
실시예 30
화합물 30: N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N'(1H-이미다졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조.
MeOH(2㎖) 중의 2-아미노이미다졸 설페이트(200㎎, 1.51mmol)의 부분적으로 용해된 용액에 NaOH(s)(65㎎, 1.59mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20㎖)로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 셀라이트를 통하여 여과하였다. 케이크를 CH2Cl2/MeOH(10:1)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하여 갈색 시럽(115㎎)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
MeOH(1.5㎖) 중의 위로부터의 아민(39㎎, 0.47mmol)과 4-{[1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노}부티르알데히드(제조에 대해서는 화합물 32를 참조)(100㎎, 0.22mmol)의 용액을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. NaBH4(17㎎, 0.44mmol)를 가하고, 수득한 혼합물을추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 조 오렌지 발포체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:2:1)로 정제한 다음, 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, EtOAc/MeOH/NH4OH, 100:3:1)로 정제하여 화합물 30(32㎎, 35%)을 밝은 보라색 발포체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.32-1.75(m, 5H), 1.83-1.95(m, 1H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.17-2.21(m, 1H), 2.51-2.91(m, 4H), 3.05-3.09(m, 2H), 3.98-4.11(m, 3H), 4.31(br s, 1H), 6.61(s, 2H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.43(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.56(br s, 2H), 8.52(d, 1H, J = 3.3Hz);13C NMR(CDCl3) δ21.12, 23.92, 25.24, 27.29, 29.14, 43.55, 49.17, 50.22, 62.13, 114.93, 117.27, 121.89, 122.34, 134.91, 137.65, 146.48, 150.88, 156.09, 157.26. ES-MS m/z 416.3(M+H). C24H29N7·0.9H2O·0.3C4H8O2에 대한 계산치: C, 66.06; H, 7.30; N, 21.40. 실측치: C, 66.12; H, 7.32; N, 21.34.
실시예 31
화합물 31: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -(1H-인돌-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
MeOH(1.8㎖) 중의 인돌-2-카복스알데히드(화합물 65에 대해 기재한 바와 같이 제조됨)(31㎎, 0.21mmol)와 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(화합물 17 참조)(51㎎, 0.15mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 23시간 동안 교반하였다. NaBH4(14㎎, 0.37mmol)를 가하고, 반응을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(25㎖)로 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 잔사를 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 화합물 31을 백색 고체(37㎎, 0.077mmol, 53%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.35-1.49(m, 4H), 1.60-1.76(m, 1H), 1.81-1.96(m, 1H), 1.96-2.08(m, 1H), 2.11-2.22(m, 1H), 2.45(t, 2H, J = 6.5Hz), 2.50-2.60(m, 1H), 2.66-2.76(m, 2H), 2.76-2.90(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.93-4.10(m, 3H), 6.27(s, 1H), 7.02-7.16(m, 3H), 7.16-7.24(m, 2H), 7.32(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.41(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.53(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.55-7.62(m, 2H), 8.56(d, 1H, J = 3.6Hz), 9.01(br. s, 1H).13C NMR(CDCl3) δ21.6, 23.8, 26.2, 27.5, 29.6, 47.2, 48.9, 49.8, 50.8, 62.3, 100.6, 111.2, 119.8, 120.4, 121.7, 122.0, 122.6, 128.8, 135.1, 136.5, 137.8, 147.1, 156.9, 157.8. ES-MS m/z 479(M+H). C30H34N6·0.5CH2Cl2·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 70.15; H, 6.96; N, 15.68. 실측치: C, 70.16; H, 6.97; N, 15.73.
실시예 32
화합물 32: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(N,N-디메틸-4-아미노-부트-1-일)-아민(하이드로브로마이드 염)
[1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(4-하이드록시-부트-1-일)-아민의 제조:
THF(68㎖) 중의 NaH(95%, 0.81g, 33.8mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 1,4-부탄디올(3.0㎖, 33.9mmol)을 가하였다. 1.5시간 후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.14g, 34.1mmol)를 가하였다. 추가로 2.5시간 동안 교반한 후, 반응을 디에틸 에테르(250㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3(2×75㎖) 및 염수(1×75㎖)로 세척하였다. 합한 수성 상을 에테르(1×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 무색 용액(6.40g, 92%)을 수득하였다.
CH2Cl2(450㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(6.0㎖, 68.8mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DMSO(6.5㎖, 91.6mmol)를 가하였다. 2시간 후, 위로부터의 알콜(6.40g, 31.3mmol)을 CH2Cl2(90㎖) 중의 용액에 가하였다. 트리에틸아민(32㎖, 230mmol)을 20분 후에 가한 다음, 뱅욕을 제거하였다. 1시간 후, 반응물을 물(1×200㎖)로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N HCl(1×200㎖), 포화 수성 NaHCO3(1×200㎖) 및 염수(1×200㎖)로 세척하였다. 유기 상을건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 액체 6.36g(정량적)을 수득하였다.
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(90㎖) 중의 위로부터의 알데히드(3.085g, 15.2mmol)와 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(3.67g, 13.2mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(6.33g, 29.9mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수득한 황색 발포체(8.06g)를 THF(20㎖)에 용해하고, 3N HCl(80㎖)로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 염기화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(4×150㎖) 및 CH2Cl2(2×150㎖)로 건조시키고, 감압하에 농축하여 오렌지색 오일(4.44g, 72%)을 수득하였다.
THF(50㎖) 중의 위로부터의 보호된 알콜(5.01g, 10.8mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 불화수소-피리딘(~5㎖, ~175mmol)을 가하였다. 75분 후, HF-피리딘을 추가로 1㎖ 가하였다. 추가로 20분 후, 용액의 pH를 1N NaOH에 이어서 10N NaOH를 사용하여 pH 13으로 상승시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(5×40㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 오일(4.22g)을 수득하였다. 당해 오일을 컬럼 크로마토그래피(4㎝ OD, 실리카 100g, 30:1 CH2Cl2: CH3OH)로 정제하여 탈보호된 알콜을 황색 발포체(2.92g, 77%)로서 수득하였다.
THF(40㎖) 중의 의로부터의 탈보호 알콜(2.92g, 8.33mmol)과 디이소프로필에틸 아민(15방울)의 교반 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 디-카보네이트(1.96g,8.98mmol)를 가하였다. 17시간 동안 교반한 후(이 동안 반응물은 실온으로 가온됨), 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고, 염수(3×50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 N-보호된 물질을 조 황색 발포체(3.79g, 정량적)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.48-1.71(m, 14H), 1.93-2.05(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.57-2.67(m, 1H), 2.71-2.94(m, 3H), 2.53-2.59(m, 2H), 4.32(dd, 1H, J = 9.7, 6.5Hz), 4.49(d, 1H, J = 15.8Hz), 4.61(d, 1H, J = 15.8Hz), 6.93(dd, 1H, J = 7.7, 4.6Hz), 7.20-7.30(m, 3H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.78-7.83(m, 1H), 8.33(d, 1H, J = 3.7Hz).
4-{[1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노}부티르알데히드의 제조:
CH2Cl2(40㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(4.5㎖, 9.0mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DMSO(0.86㎖, 12.1mmol)를 가하였다. 30분 후, [1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(4-하이드록시-부트-1-일)-아민(3.66g, 8.13mmol)을 CH2Cl2(7.5㎖) 중의 용액으로서 가하였다. 추가로 20분 후, 트리에틸아민(70㎖, 71.7mmol)을 가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 추가로 75분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 요해하고 셀라이트를 통하여 여과하여 조 황색 오일(3.88g)을 수득하였다. 당해 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(용매 = 35:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 정제하여 목적하는 순수한 알데히드(1.25g, 39%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.52-1.72(m, 13H), 1.74-1.88(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.06-2.17(m, 1H), 2.36(t, 2H, J = 6.6Hz), 2.53-2.74(m, 2H), 2.79-2.88(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J = 9.7, 6.3Hz), 4.48(d, 1H, J = 15.4Hz), 4.66(d, 1H, J = 15.2Hz), 6.93(dd, 1H, J = 7.6, 4.7Hz), 7.19-7.28(m, 4H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.73-7.82(m, 1H),8.33(d, 1H, J = 3.6Hz), 9.56(s, 1H).
일반 공정 B 사용: THF(5㎖) 중의 4-{[1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노}부티르알데히드(119㎎, 0.265mmol)와 디메틸 아민(THF 중의 2.0M, 0.145㎖, 0.290mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(84㎎, 0.396mmol)을 가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 조 오렌지색 오일(116㎎)을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(75:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 정제하여 복적하는 N-보호된 중간체(69㎎, 55%)를 수득하였다.
동시적 탈보호 및 HBr 염화에 대한 일반 공정 D 사용: 위로부터의 N-보호된물질(69㎎)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 백색 고체(80㎎)를 수득하였다. 고체를 10N NaOH(3㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(5×3㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(60:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 수득한 황색 오일을 정제하여 순수한 유리 염기를 무색 오일(19㎎, 35%)로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 유리 염기(19㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 32를 백색 고체(24㎎, 71%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.46-1.64(m, 4H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.33-242(m, 1H), 2.51-2.62(m, 1H), 2.74-2.89(m, 7H) containing 2.81(s, 6H), 2.96-3.03(m, 4H), 4.39(d, 1H, J = 16.6Hz), 4.48-4.58(m, 2H) containing 4.53(d, 1H, J = 17.1Hz), 7.61(dd, 2H, J = 6.2, 3.1Hz), 7.81(dd, 2H, J= 6.2, 3.2Hz), 7.87(dd, 1H, J = 6.7, 6.9Hz), 8.35(d, 1H, J = 7.9Hz), 8.63(d, 1H, J = 5.4Hz).13C NMR(D2O) δ20.43(2 carbons), 22.27, 25.33, 27.63, 43.02(2 carbons), 48.23, 51.66, 57.62, 60.70, 114.25(2 carbons), 125.93, 126.93(2 carbons), 131.01, 139.31, 140.60, 148.10, 151.24, 151.76. ES-MS m/z 378(M+H) Anal Calc. for C23H31N5·3.0HBr .1H2O: C, 40.86; H, 5.99; N, 10.36; Br, 35.45. 실측치: C, 40.74; H, 5.91; N, 10.22; Br, 35.71.
실시예 33
화합물 33: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(N-알릴-4-아미노-부트-1-일)-아민
4-브로모-부탄-1-올(1.30㎖, 11.8mmol)을 환류 알릴아민(2.05g, 35.9mmol)에 적가하고 혼합물을 65℃에서 23시간 동안 교반하였다. 오렌지색 용액을 10N NaOH(15㎖) 및 디에틸 에테르(30㎖)로 희석하였다. 수성 상을 후속적으로 에테르(2×30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일(841㎎, 55%)을 수득하였다.
THF 중의 위로부터의 2급 아민(841㎎, 6.51mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 디-카보네이트(1.449g, 6.64mmol)를 가하고, 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하였다. 황색 오일(1.645g)을 컬럼 크로마토그래피(4㎝ OD, 실리카 35g, EtOAc)로 정제하여 N-보호된 알콜(1.246g, 84%)을 수득하였다.
CH2Cl2(5㎖) 중의 위로부터의 N-보호된 알콜(236㎎, 1.03mmol), NMO(187㎎, 1.59mmol) 및 3Å 분자 씨브(537㎎)의 현탁액에 TPAP(37㎎, 0.106mmol)를 가하고,혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 포함한 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 황색 오일(197㎎)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 12g, 10:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-보호된 알데히드(112㎎, 48%)를 수득하였다.
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(5㎖) 중의 위로부터의 N-보호된 알데히드(112㎎, 0.49mmol)와 [1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(187㎎, 0.49mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(208㎎, .98mmol)를 가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 조 황색 오일(286㎎)을 섬광 크로마토그래피(실리카 12g, 50:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 정제하여 N-보호된 3급 아민(172㎎, 59%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 N-보호된 아민(172mg, 0.308mmol)을 백색 고체로서 화합물 33(145㎎, 70%)으로 전환시켰다.1H NMR(D2O) δ1.53(br s, 4H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.95-2.03(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.32-2.42(m, 1H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.88-2.95(m, 2H), 2.97-3.03(m, 2H), 3.56(d, 2H, J = 6.5Hz), 4.38(d, 1H, J = 16.7Hz), 4.47-4.56(m, 2H) containing 4.53(d, 1H, J = 17.0Hz), 5.39(s, 1H), 5.44(d, 1H, J = 4.8Hz), 5.74-5.89(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J = 6.1, 3.0Hz), 7.80(dd, 2H, J = 6.4, 3.4Hz), 7.86(dd, 1H, J = 7.9, 5.8Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.9Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.3Hz).13C NMR(D2O) δ19.81(2 carbons), 20.42, 23.79, 25.47, 27.28, 27.63, 46.75, 48.23, 49.80, 51.65, 50.65, 114.25(2 carbons), 124.01, 125.93, 126.94(2 carbons), 127.70, 130.98, 139.31, 140.61, 148.10, 151.26, 151.78. ES-MS m/z 390(M+H) C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O에 대한 계산치: C, 38.41; H, 4.91; N, 10.67; Br, 38.94. 실측치: C, 38.53; H, 5.02; N, 10.42; Br, 38.79.
실시예 34
화합물 34: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(N-메틸-4-아미노-부트-1-일)-아민
포화 수성 NaHCO3(2㎖) 중의 4-(메틸아미노)-부티르산 하이드로클로라이드(303㎎, 1.97mmol)와 디옥산(2㎖)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디-카보네이트(523㎎, 2.40mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(20㎖)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 수성 상을 pH 4가 수득될 때까지 5% w/v 수성 시트르산으로 처리하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트(4×15㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 무색 오일(300㎎, 70%)을 수득하였다.
THF(5㎖) 중의 위로부터의 N-보호된 산(143㎎, 0.659mmol)의 교반 용액에 BH3·THF(THF 중의 1.0M, 2.5mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 무수 CH3OH(5㎖)를 가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시켰다. 조 황색 오일(148㎎)을 컬럼 크로마토그래피(2㎝ OD, 실리카 20g, 1:1 EtOAc: 헥산)로 정제하여 N-보호된 알콜(71㎎, 53%)을 수득하였다.
CH2Cl2(2.55㎖) 중의 위로부터의 N-보호된 알콜(71㎎, 0.35mmol), NMO(65㎎, 0.56mmol) 및 3Å 분자 씨브(186㎎)의 현탁액에 TPAP(13㎎, 0.04mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 포함한 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일(46㎎, 65%)을 수득하였다.
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(2.55㎖) 중의 위로부터의 N-보호된 알데히드와 [1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(89㎎, 0.229mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(100㎎, 0.47mmol)을 가하고, 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 조 황색 오일(126㎎)을 섬광 크로마토그래피(실리카 12g, 50:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 정제하여 N-보호된 아민(80㎎,62%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 N-보호된 3급 아민(76mg, 0.135mmol)을 백색 고체로서 화합물 34(71㎎, 75%)로 전환시켰다.1H NMR(D2O) δ1.54(br s, 4H), 1.74-1.90(m, 1H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.32-2.42(m, 1H), 2.50-2.64(m, 4H)[2.61(s, 3H) 함유], 2.77-2.94(m, 3H), 2.97-3.04(m, 2H), 4.39(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.47-4.60(m, 2H)[4.53(d, 1H, J = 17.2Hz) 함유], 7.60(dd, 2H, J = 6.1, 3.0Hz), 7.80(dd, 2H, J = 6.1, 3.0Hz), 7.86(dd, 1H, J = 7.9, 6.2Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.9Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.0Hz).13C NMR(D2O) δ20.42(2 탄소), 23.69, 25.40, 27.64, 33.05, 48.23, 49.00, 51.68, 60.66, 114.25(2 탄소), 125.93, 126.93(2 탄소), 130.97, 139.31, 140.61, 148.10, 151.25, 151.77. ES-MS m/z 364(M+H). C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O에 대한 계산치: C, 38.41; H, 4.91; N, 10.67; Br, 38.94. 실측치: C, 38.53; H, 5.02; N, 10.42; Br, 38.79.
실시예 35
화합물 35: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-[3-(2H-피라졸-3-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
(시아노메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조:
Et2O(30㎖) 중의 PPh3(1.57g, 5.99mmol) 용액에 BrCH2CN(0.42㎖, 6.0mmol)을 가하였다. 반응을 환류 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 소량의 빙냉 Et2O로부터 잔사를 흡인 여과하고, 소량의 Et2O로 세척하여, 포스포늄을 백색 분말(1.05g, 2.74mmol, 46%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ6.39(d, 2H, J = 15.3Hz), 7.69-7.76(m, 6H), 7.82-7.87(m, 3H), 7.96-8.03(m, 6H).
3-(2H-피라졸-3-일)-아크릴로니트릴의 제조:
THF(10㎖) 중의 포스포늄 염(900㎎, 2.35mmol)의 현탁액에 NaH(광유중 60%, 99㎎, 2.5mmol)를 1부분으로 가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 피라졸-3-카복스알데히드(211㎎, 2.20mmol)을 고체로서 한 부분으로 가하였다. 반응을 환류 온도로 30분 동안 가열한 다음, 실온에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알칸(백색 고체)을 E;Z 이성체의 약 1.5:1 혼합물(232㎎, 1.95mmol, 89%)로서 수득하였다.
E-이성체에 대한 데이터:1H NMR(CDCl3) δ5.92(d, 1H, J = 16.5Hz), 6.54(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.43(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(d, 1H, J = 2.4Hz).
Z-이성체에 대한 데이터:1H NMR(CDCl3) δ5.46(d, 1H, J = 12.0Hz), 6.98(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.24(d, 1H, J = 12.3Hz), 7.66(d, 1H, J = 2.4Hz).
3-(2H-피라졸-3-일)-프로필아민의 제조:
α,β-불포화 니트릴(이성체 혼합물, 250㎎, 2.10mmol)을 NH3(15㎖)로 포화된 MeOH 중의 라니-니켈로 15.5시간 동안 수소화시켰다(45psi). 혼합물을 셀라이트를 통하여 흡인 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 5.6:1:0.07)로 정제하여 포화 1급 아민을 황색 오일(197㎎, 1.57mmol, 75%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.82(quint, 2H, J = 7.1Hz), 2.76(apparent q, 4H, J = 6.8Hz), 4.46(br. s, 3H), 6.07(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.47(d, 1H, J = 1.8Hz).
[3-(2H-피라졸-3-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조:
MeOH(4㎖) 중의 1급 아민(190㎎, 1.52mmol) 및 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(270㎎, 1.83mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. NaBH4(75㎎, 2.0mmol)를 가하고, 반응을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1, 이후 MeOH)로 정제하여 2급 아민을 황색 오일(100㎎, 0.39mmol, 26%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.67-1.87(m, 2H), 1.90-2.03(m, 3H), 2.11-2.23(m, 1H), 2.67-2.89(m, 6H), 3.84(dd, 1H, J = 7.7, 5.3Hz), 6.03(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.09(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.39(d, 1H, J = 7.6Hz), 7.41(d, 1H, J = 1.8Hz), 8.42(d, 1H, J = 3.9Hz).
2-{[[3-(2H-피라졸-3-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH3CN(2.5㎖) 중의 아민(100㎎, 0.39mmol), tert-부틸 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(107㎎, 0.40mmol), DIPEA(0.10㎖, 0.57mmol) 및 KI(약 10㎎)의 용액을 질소하에 60℃로 18.5시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 포화 수성 NaHCO3(10㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 세가지가 시도되는데, 첫 번째는 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1로 용출되고, 두 번째는 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 49:1:0.25,점진적으로 19:1:0.1로 용출되며, 세 번째는 CH2Cl2/MeOH/ NH4OH, 49:1:0.25로 용출되어, 3급 아민을 백색 발포체(70.6㎎, 0.15mmol, 37%1)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.64(s, 9H), 1.64-1.80(m, 2H), 1.90-2.12(m, 3H), 2.19-2.33(m, 1H), 2.41-2.51(m, 1H), 2.60-2.86(m, 4H), 3.06-3.15(m, 1H), 3.23-3.37(m, 1H), 4.04(dd, 1H, J = 10.4, 6.8Hz), 4.19(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.53(d, 1H, J = 15.0Hz), 6.00(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.72(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 6.89(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.14-7.29(m, 2H), 7.45(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.63(dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 7.73(dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 8.35(d, 1H, J = 3.6Hz).
화합물 35의 제조:
빙 HOAc(1.0㎖) 중의 3급 아민(30.8㎎, 0.063mmol)의 용액에 HOAc(0.5㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, Et2O(5㎖)로 희석하였다. 용매를 따라내고, 침전물을 Et2O(1㎖×5)로 세척하고, 90℃에서 감압하에 건조시켜 화합물 35를 황색 고체(35.5㎎, 0.049mmol, 78%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.68-2.00(m, 4H), 2.07-2.19(m, 1H), 2.27-2.49(m, 2H), 2.66(t, 1H, J = 7.4Hz), 2.73-2.85(m, 1H), 2.92-3.01(m, 2H), 4.32(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.47(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.49(dd, 1H, J = 10.7, 5.9Hz), 6.32(d, 1H, J = 2.7Hz), 7.54-7.61(m, 2H), 7.71-7.79(m, 3H), 7.83(dd, 1H, J = 8.1, 5.4Hz),8.32(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ20.4, 20.5, 22.8, 27.1, 27.6, 48.1, 50.9, 60.5, 106.2, 114.2, 125.9, 127.0, 130.9, 134.4, 139.3, 140.7, 148.1, 149.0, 151.1, 151.5. ES-MS m/z 387(M+H). C23H26N6·3.3HBr·1.9H2O·0.9C4H10O에 대한 계산치: C, 40.85; H, 5.10; N, 11.53; Br, 36.16. 실측치: C, 41.02; H, 5.05; N, 11.56; Br, 35.98.
실시예 36
화합물 36: N'(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(25㎖) 중의 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(617㎎, 2.84mmol), 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(463㎎, 3.13mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.81g, 8.53mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 1N NaOH(20㎖)로 급냉시키고, 혼합물을 CH2Cl2(2×25㎖)로세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 갈색 오일을 수득하였다. CH3OH/CH2Cl2(5:95)를 사용한 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 황색 오일(506㎎, 51%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl-3-) δ1.59-1.83(m, 6H), 1.98-2.00(m, 1H), 2.14-2.16(m, 1H), 2.73-2.81(m, 4H), 3.70-3.76(m, 3H), 7.06(dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 7.36(d, 1H, J = 6.0Hz), 7.68-7.71(m, 2H), 7.82-7.84(m, 2H), 8.36(d, 1H, J = 6.0Hz).
N'(1H-이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
위의 아민(215㎎, 0.62mmol), 2-이미다졸카복스알데히드(118㎎, 1.23mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(114㎎, 1.85mmol)를 메탄올(5㎖) 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 CH2Cl2(15㎖)로 용해시키고, 포화 NaHCO3(3×10㎖)로 추출하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×20㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2사용; 1:1:100→1:3:100)로 정제하여 부분적으로 청정한 생성물을 황색 발포체(179㎎, 67%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.36-1.41(m, 3H), 1.55-1.63(m, 3H), 2.00-2.04(m, 2H), 2.52-2.76(m, 4H), 3.46-3.79(m, 2H), 3.83(q, 2H, J =18Hz), 4.18(m, 1H), 3.96(s, 1H), 7.03-7.10(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.67-7.71(m, 2H), 7.79-7.81(m, 2H), 8.48(d, 3.0Hz).
에탄올(4㎖) 중의 위의 아민(179㎎, 0.42mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.12㎖, 2.49mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 건조 상태로 농축하여 황색 오일로 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2사용; 1:5:100→1:10:100)로 정제하여 생성물을 황색 오일(66.1㎎, 53%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.31-1.38(m, 4H), 1.61-1.65(m, 1H), 1.79-1.83(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.11-2.15(m, 1H), 2.32-2.39(m, 1H), 2.46-2.55(m, 2H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.74-2.80(m, 1H), 3.78(q, 2H, J = 15.3Hz), 3.95(dd, 1H, J = 9.3, 6.3Hz), 6.93(s, 2H), 7.09(dd, 1H, J = 7.7, 4.5Hz), 7.39(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.42(d, 1H, J = 3.9Hz).
N'(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(1㎖) 중의 위의 아민(66㎎, 0.22mmol)의 용액에 브롬산 포화 아세트산(0.5㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 화합물 36의 침전이 오렌지색 오일(22㎎, 33%)로서 수득될 때까지 디에틸 에테르를 가하였다.1H NMR(D2O) δ1.47-1.50(m, 4H), 1.81-1.94(m, 2H), 2.12-2.16(m, 1H), 2.25-2.29(m,1H), 2.46-2.50(m, 1H), 2.71-2.75(m, 1H), 2.84-2.86(m, 2H), 2.97-3.00(m, 2H), 4.19(q, 2H, J = 19.8Hz), 4.33-4.38(m, 1H), 7.40(s, 2H), 7.83(t, 1H, J = 6.3Hz), 8.31(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.55(d, 1H, J = 6.0Hz).13C NMR(D2O) δ20.19, 20.41, 25.02, 25.29, 27.57, 39.53, 47.09, 49.29, 51.20, 60.10, 119.54, 125.82, 139.22, 140.45, 145.32, 147.96, 151.46. ES-MS m/z 300 [M+H]+. C17H25N5·3.6HBr·1.4H2O·0.4C2H4O2에 대한 계산치: C, 33.41; H, 5.12; N, 10.84; Br, 44.76. 실측치: C, 33.41; H, 5.12; N, 10.84; Br, 44.76.
실시예 37
화합물 37: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일아민의 제조
빙초산(160㎖) 중의 2,3-사이클로헵테노피리딘(42.94g, 0.292mol)의 교반 용액에 실온에서 30% H2O2(30㎖)를 가하고, 수득한 용액을 70℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 H2O2(30㎖)를 가하고, 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CHCl3(200㎖)으로 용해하고, 고체 Na2CO3(100g)으로 처리하였다. 1시간 후, 상청액을 따라내고, 잔사를 따뜻한 CHCl3(3×200㎖)으로 세척하였다. 합한 상청액을 여과하고, 농축하여 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘 1-옥사이드 60g을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.63-1.73(m, 4H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.77-2.83(m, 2H), 3.36-3.42(m, 2H), 6.94-7.05(m, 2H), 8.17(d, 1H, J = 6.1Hz).
N-옥사이드를 아세트산 무수물(222㎖)에 용해시키고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 수득한 오일을 증류(Kugelrohr, bp 110-140℃ @ 1Torr)시켜 아세트산 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일 에스테르 53.26g을 수득하였다.
메탄올(350㎖) 중의 아세트산 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일 에스테르(53.26g, 0.259mol) 용액에 K2CO3(72.98g, mol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(350㎖)로 투입하고, CHCl3(3×300㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-올 41.70g을 수득하였다.
CH2Cl2(300㎖) 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-올(41.70g, 0.255mol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(72㎖, 0.517mol)을 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(30㎖, 0.388mol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖)로 투입하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(2×150㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 메탄설폰산 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일 에스테르 50.87g을 수득하였다.
에스테르를 DMF(420㎖)에 용해시키고, 나트륨 아지드(33.40g, 0.514mol)로 처리하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 수득한 슬러리를 염수(500㎖)로 투입하고, 에테르(4×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과하여(용출제 CH2Cl2), 9-아지도-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘 23.18g(2,3-사이클로헵테노피리딘으로부터 42%)을 적색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.53-1.66(m, 1H),1.73-2.14(m, 5H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.99-3.09(m, 1H), 4.93(dd, 1H, J = 7.8, 1.7Hz), 7.13(dd, 1H, J = 7.9, 4.8Hz), 7.44(d, 1H, J = 5.7Hz), 8.39(dd, 1H, J = 4.8, 1.9Hz).
메탄올(150㎖) 중의 아지드(23.18g, 0.123mol) 용액에 활성탄상 10중량% 팔라듐(1.95g)을 가하고, 수득한 혼합물을 파르 진탕기에서 40psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 진공 여과시키고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고, 수득한 오일을 증류시켜(Kugelrohr, bp 105-140℃ @ 0.2Torr) 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일아민 17.56g(88%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.23-1.37(m, 1H), 1.43-1.57(m, 1H), 1.78-2.10(m, 6H) including 2.04(s, 2H), 2.71-2.85(m, 2H), 4.19(dd, 1H, J = 10.0, 1.5), 7.05(dd, 1H, J = 7.4, 4.9Hz), 7.36(d, 1H, J = 5.9Hz), 8.38(d, 1H, J = 4.9Hz).
무수 CH2Cl2(8㎖) 중의 위로부터의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일아민(0.235g, 1.45mmol)과 NaBH(OAc)3(0.461g, 2.18mmol)의 교반 용액에 무수 CH2Cl2(4㎖) 중의 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(0.263g, 1.21mmol)를 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, CH2Cl2(25㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15㎖)으로 급냉시켰다. 두 상을 함께 1시간 동안 교반한 다음, 분리하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4),여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피(30:1 CH2Cl2/MeOH 이후 20:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 아민 0.34g(65%)을 무색 오일로서 수득하였다.
CH3CN(5㎖) 중의 위로부터의 2-[4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.34g, 0.94mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.30㎖, 1.7mmol), KI(7.8㎎, 0.047mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(0.302g, 1.13mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(25㎖)와 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피(50:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 목적하는 알킬화 아민(0.33g, 60%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
EtOH(4㎖) 중의 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.33g, 0.56mmol)의 교반 용액에 무수 하이드라진(0.090㎖, 2.8mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(TLC 등급 2mm 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH followed by40:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 0.13g(62%)을 백색 발포체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.30-1.85(m, 7H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.10-2.24(m, 1H), 2.40-2.52(m, 1H), 2.57-2.78(m, 4H), 3.15-3.27(m, 1H), 3.77-3.86(m, 1H), 4.00(d, 1H, J = 18Hz), 4.15(t, 1H, J = 6Hz), 7.16(dd, 1H, J = 2.7, 7.5Hz), 7.20-7.26(m, 4H), 7.48(dd, 1H, J = 1.5, 7.5Hz), 7.56-7.69(m, 2H), 8.48(dd, 1H, J = 1.5, 4.8Hz);13C NMR(CDCl3) δ25.04, 27.46, 27.85, 28.85, 31.63, 34.58, 42.25, 48.21, 51.26, 67.12, 122.18, 122.76, 138.74, 145.95, 163.11. ES-MS m/z 364(M+H). C22H29N5·0.3CH2Cl2에 대한 계산치: C, 68.86; H, 7.67; N, 18.00. 실측치: C, 68.99; H, 7.84; N, 17.63.
실시예 38
화합물 38: (1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조
3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산의 제조:
H2O(40㎖) 중의 우로칸산(2.00g, 14.5mmol)의 현탁액을 실온에서 10% Pd/C(200㎎, 0.19mmol)와 함께 산소 대기하에(30psi) 2시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 무색 고체(1.95g, 96%)를 수득하였다.1H NMR(D2O) δ2.52(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.92(t, 2H, J = 7.2Hz), 7.16(s, 1H), 8.49(s, 1H).
3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조:
MeOH(30㎖) 중의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산(1.95g, 13.9mmol)과 H2SO4(촉매적)의 용액을 환류 온도에서 15시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(40㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq)(30㎖)으로 세척하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고, EtOAc(4×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 오일(1.93g, 90%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ2.68(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.93(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.69(s, 3H),6.81(s, 1H), 7.55(s, 1H).
4-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
THF(25㎖) 중의 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(1.92g, 12.5mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(1.0 M/THF, 12.5㎖, 12.5mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(0.50㎖)를 가한 다음, 15% NaOH(aq)(0.50㎖) 및 H2O(1.5㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일(930㎎)을 수득하였다.
THF(25㎖) 중의 위로부터의 조 알콜(930㎎) 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(2.40g, 11.0mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 무색 결정(1.04g, 37%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.61(s, 9H), 1.89(m, 2H), 2.69(t, 2H, J = 6.9Hz), 2.98(t, 1H, J = 5.7Hz), 3.73(dd, 2H, J = 12, 5.7Hz), 7.10(s, 1H), 7.99(s, 1H).
4-(3-옥소-프로필)-이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH2Cl2(4㎖) 중의 4-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(95㎎, 0.42mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 퍼요도디난(214㎎, 0.505mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 1N NaOH(aq)(2×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 무색 오일(86㎎, 91%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.61(s, 9H), 2.86(m, 4H), 7.11(s, 1H), 7.99(s, 1H), 9.84(s, 1H).
일반 공정 B 사용: THF(4㎖) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(145㎎, 0.383mmol)와 4-(3-옥소-프로필)-이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(86㎎, 0.38mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(244㎎, 1.15mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 무색 오일(39㎎, 17%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.64(m, 20H), 1.92(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.44(m, 2H), 2.60-2.92(m, 5H), 4.26(dd, 1H, J = 9.5, 5.9Hz), 4.52(d, 1H, J = 16Hz), 4.66(d, 1H, J = 16Hz),6.85(d, 1H, J = 0.9Hz), 6.95(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.27(m, 3H), 7.69(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.88(d, 1H, J = 1.2Hz), 8.37(dd, 1H, J = 4.5, 1.2Hz).
3:1 TFA/CH2Cl2(4㎖) 중의 2-{[[3-(1-tert-부톡시카보닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(39㎎, 0.066mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(15㎖)와 1N NaOH(aq)(10㎖) 사이에서 분별하고, 수성 상을 CH2Cl2(15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 화합물 38을 황색 발포체(24㎎, 80%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.67(m, 3H), 1.86(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.42-2.87(m, 6H), 4.01(m, 3H), 6.51(s, 1H), 7.15(m, 3H), 7.42(m, 2H), 7.53(m, 2H), 8.54(d, 1H, J = 3.6Hz);13C NMR(CDCl3) δ21.66, 23.85, 24.01, 28.39, 29.50, 49.64, 50.78, 62.36, 115.22, 118.74, 122.23, 122.74, 134.47, 135.25, 135.58, 138.03, 139.02, 146.88, 156.37, 157.69. ES-MS m/z 387(M+H). C23H26N6·0.4CH2Cl2·0.9CH4O에 대한 계산치: C, 64.96; H, 6.82; N, 18.70. 실측치: C, 65.13; H, 6.93; N, 18.91.
실시예 39
화합물 39: (1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(3-피리딘-2-일-프로필)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
3-피리딘-2-일-프로피온알데히드의 제조:
CH2Cl2(37㎖) 중의 2-피리딘프로판올(1.00g, 7.29mmol), NMO(1.281g, 10.94mmol) 및 3 분자 씨브(3.645g)의 교반된 현탁액에 TPAP(256㎎, 0.73mmol)를 가하였다. 수득한 흑색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, 100%)로 정제하여 목적하는 알데히드(111㎎, 11%)를 황색 시럽으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ2.90-2.95(m, 2H), 3.11(t, 2H, J = 7.0Hz), 7.09(dd, 1H, J = 7.0, 4.8Hz), 7.17(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.54-7.63(m, 1H), 8.48(d, 1H, J = 4.2Hz), 9.86(s, 1H).
THF(5㎖) 중의 위로부터의 알데히드(67.6㎎, 0.50mmol)와 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(200㎎, 0.50mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2(75㎖)로 희석하고, H2O(5㎖), 포화 수성 NaHCO3(7㎖) 및 포화 수성 NaCl(7㎖)로 연속적으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)로 정제하여 목적하는 화합물(172㎎)을 오렌지색 시럽으로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
CH2Cl2(2㎖) 중의 위로부터의 아민(172㎎, 0.35mmol) 용액에 TFA(2㎖)를 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 시럽을 최소량의 H2O에 용해시키고, 1N NaOH(pH 10)로 염기화시켰다. CHCl3(75㎖을 가하고, 상을 분리하고, 수성 층을 CHCl3(2×75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 황색 시럽을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1) 후에 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)로 정제하여 목적하는 화합물(97㎎, 70%)을 황색 시럽으로 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 황색 시럽을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 39를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.82-2.06(m, 4H),2.14-2.19(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.51-2.61(m, 1H), 2.85-3.01(m, 5H), 4.36(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.47-4.56(m, 2H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.72-7.79(m, 4H), 7.85(dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 8.30-8.35(m, 2H), 8.48-8.51(m, 1H), 8.62(d, 1H, J = 4.8Hz);13C NMR(D2O) δ20.41, 20.58, 27.61, 27.65, 30.85, 47.99, 51.00, 60.39, 114.31, 125.32, 126.00, 127.00, 127.36, 130.96, 139.44, 140.71, 141.08, 147.26, 148.16, 151.05, 151.41, 156.22. ES-MS m/z 398.3(M+H). C25H27N5·3.2HBr·1.2H2O에 대한 계산치: C, 44.28; H, 4.85; N, 10.33; Br, 37.71. 실측치: C, 44.31; H, 5.06; N, 10.19; Br, 37.71.
실시예 40
화합물 40: N-{4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-벤젠설폰아미드의 제조
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(56㎎, 0.16mmol)과DIPEA(33㎖, 0.19mmol)의 용액에 PhSO2Cl(45㎖, 0.35mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2(75㎖)로 희석하고, H2O(5㎖), 포화 수성 NaHCO3(7㎖) 및 포화 수성 NaCl(7㎖)로 연속적으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 디설폰아미드(98㎎)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
위로부터의 디설폰아미드(98㎎, 0.16mmol)를 AcOH 용액(1.5㎖) 중의 포화 HBr(g) 중에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, MeOH 중의 수득한 황색 시럽과 K2CO3(과량) 분말의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 케이크를 CH2Cl2로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 조 황색 발포체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)에 이어서 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)로 정제하여 화합물 40(50㎎, 2단계에 걸쳐 64%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.42-1.46(m, 3H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.81-1.99(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.14-2.21(m, 1H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.67-2.90(m, 6H), 3.91(d, 1H, J = 16.2Hz), 3.98-4.05(m, 2H),5.80(br s, 1H), 7.12-7.21(m, 3H), 7.39-7.44(m, 3H), 7.48-7.57(m, 3H), 7.75-7.79(m, 2H), 8.53-8.55(m, 1H);13C NMR(CDCl3) δ21.21, 23.06, 25.25, 27.47, 29.10, 42.81, 49.38, 50.21, 61.41, 121.73, 122.29, 126.92, 128.97, 132.37, 134.72, 137.51, 140.22, 146.71, 155.65, 157.25. ES-MS m/z 490.3(M+H). C27H31N5O2S·1.0H2O에 대한 계산치: C, 63.88; H, 6.55; N, 13.80; S, 6.32. 실측치: C, 63.91; H, 6.32; N, 13.46; S, 6.33.
실시예 41
화합물 41: (2S)-2-아미노-5-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-펜탄산(하이드로브로마이드 염)의 제조
CH3OH(15㎖) 중의 (2S)-5-아미노-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르(유리 염기)(0.905g, 3.11mmol) 용액에 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(0.504g, 3.43mmol)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. NaBH4분말(0.379g, 9.98mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(100㎖) 및 염수(20㎖)에 용해시켰다.상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1 CH2Cl2-CH3OH)로 정제하여 (2S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 0.700g(54%)을 황색 오일로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정 사용: CH3CN(16㎖) 중의 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스테르(0.700g, 1.67mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)-벤즈이미다졸(0.690g, 2.59mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.60㎖, 3.44mmol) 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50:1 CH2Cl2-MeOH)로 정제하여 2-{[(4-tert-부톡시카보닐-4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 0.830g(77%)을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D: 2-{[(4-tert-부톡시카보닐-4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(139㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에, BOC-보호 그룹을 제거하고, tert-부틸 에스테르를 가수분해한 다음, 메탄올/에테르로부터의 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 41(116㎎, 81%)을 황갈색 고체(두 개의 부분입체이성체의 혼합물)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.54-1.84(m, 5H), 1.96-2.06(m, 1H), 2.15-2.2.19(m, 1H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.53-2.60(m, 1H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.99-3.01(m, 2H), 3.82(t, 1H, J =6.3Hz), 4.38(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.50-4.55(m, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.76-7.88(m, 3H), 8.33(br d, 1H, J = 5.1Hz), 8.62(br d, 1H, J = 6.0Hz);13C NMR(D2O) δ20.32, 20.40, 23.87, 24.12, 27.63, 27.93, 28.04, 48.16, 51.34, 51.51, 53.41, 53.54, 60.48, 60.58, 114.24, 125.92, 126.92, 130.98, 139.36, 140.60, 148.08, 151.18, 151.61, 173.06; ES-MS m/z 394(M+H). C22H27N5O2·2.9HBr·2.1H2O에 대한 계산치: C, 39.68; H, 5.16; N, 10.52; Br, 34.79. 실측치: C, 39.81; H, 5.19; N, 10.14; Br, 34.70.
실시예 42
화합물 42: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -사이클로프로필-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(HBr 염)의 제조.
1,4-부탄디올(0.90㎖, 10.16mmol)을 실온에서 THF(20㎖) 중의 NaH(246㎎, 10.25mmol)의 교반 현탁액에 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드(0.70㎖, 9.84mmol)를 점성 백색 슬러리에 가하였다. 45분 동안 교반한 후, 용액을 디에틸 에테르(30㎖) 및 10w/v% K2CO3(aq)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 10% K2CO3(1×15㎖) 및 염수(1×15㎖)로 세척하였다. 합한 수성 상을 디에틸 에테르(1×30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 조 생성물 933mg을 무색 액체로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(25g silica, 2:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 아세트산 4-하이드록시-부틸 에스테르(51%) 686㎎을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.58-1.77(m, 4H), 2.05(s, 3H), 3.68(t, 2H, J = 6.1Hz), 4.10(t, 2H, J = 6.4Hz).
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(195㎎, 0.555mmol)를 CH2Cl2(27㎖) 중의 위로부터의 모노 보호된 디올(715㎎, 5.41mmol), 분쇄하고 건조된 3Å 분자 씨브(2.71g, 5.42mmol) 및 NMO(953㎎, 8.13mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트를 포함한 실리카의 플러그를 통하여 여과하여 아세트산 4-옥소-부틸 에스테르 0.48g을 무색 오일(68%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.98(pent, 4H, J = 6.6Hz), 2.05(s, 3H), 2.55(t, 2H, J =7.4Hz), 4.10(t, 2H, J = 6.4Hz), 9.80(s, 1H).
일반 공정 B 사용: 사이클로프로필아민(0.51㎖, 7.36mmol) 및 위로부터의 모노-보호된 알데히드(480mg, 3.69mmol)를 CH2Cl2(18㎖) 중의 NaBH(OAc)3(1.573g, 7.42mmol)와 19시간 동안 반응시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20g 실리카, 50:1→25:1 CH2Cl2: CH3OH)로 정제하여 아세트산 4-사이클로프로필아미노-부틸 에스테르 293㎎(46%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.29-0.45(m, 4H), 1.49-1.71(m, 4H), 2.04(s, 3H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.70(t, 2H, J = 6.9Hz), 4.07(t, 2H, J = 6.7Hz).
디-tert-부틸-디카보네이트(399㎎, 1.83mmol)를 THF(8.5㎖) 중의 위로부터의 아민(293㎎, 1.71mmol) 용액에 가하고, 용액을 75분 동안 교반한 후, 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(30㎖) 및 염수(20㎖)로 희석하였다. 합한 수성 상을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 아세트산 4-(tert-부톡시카보닐-사이클로프로필-아미노)-부틸 에스테르 및 과량의 디-tert-부틸-디카보네이트를 함유하는 무색 액체 622㎎을 수득하였다.
탄산칼륨(2.53g, 18.3mmol)을 실온에서 메탄올(10㎖) 중의 위로부터의 에스테르(622㎎, 1.71mmol) 용액에 가하고, 현탁액을 80분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 증류수(20㎖)로 희석하였다. 혼합물을 CHCl3(4×20㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 조 사이클로프로필-(4-하이드록시-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 399㎎(2단계에 걸쳐 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(65㎎, 0.185mmol)를 무수 CH2Cl2(8.5㎖) 중의 위로부터의 알콜(399㎎, 1.74mmol), NMO(305㎎, 2.60mmol) 및 3Å 분자 씨브(861㎎, 1.72mmol)의 현탁액에 실온에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 에틸 아세테이트로 실리카 겔을 통하여 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 545㎎을 수득하였다. 당해 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(28g silica, 10:1→:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수 사이클로프로필-(4-옥소-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 63㎎(16%) 및 불순물 434㎎을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.56-0.62(m, 2H), 0.71-0.78(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.62(s, 1H), 1.87(pent, 2H, J = 7.3Hz), 2.45(t, 2H, J = 6.6Hz), 3.24(t, 2H, J = 7.2Hz), 9.79(s, 1H).
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(2.5㎖) 중의 위로부터의 N-보호된 알데히드(63㎎, 0.277mmol)와 [1-(tert-부틸옥시카보닐)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(103㎎, 0.273mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(86㎎, 0.406mmol)을 가하고, 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 조 황색 오일(165㎎)을 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, 150:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4-OH)로 정제하여 2-{[[4-(tert-부톡시카보닐-사이클로프로필-아미노)-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 116㎎(72%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 이중 보호 3급 아민(116mg, 0.197mmol)을 백색 고체로서 화합물 42(99㎎, 70%)로 전환시켰다.1H NMR(D2O) δ 0.76-0.79(m, 4H), 1.54(br s, 4H), 1.81-1.85(m, 1H), 1.95-2.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.79-2.84(m, 1H), 3.01(br s, 4H), 4.38(d, 1H, J = 17.4Hz), 4.50-4.56(m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 7.83(t, 1H, J = 6.6Hz), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.4Hz).13C NMR(D2O) δ3.35, 20.45, 23.69, 25.57, 27.67, 30.32, 48.12, 48.32, 51.71, 60.70, 114.28, 125.95, 126.94, 130.97, 139.34, 140.62, 148.12, 151.26, 151.79. ES-MS m/z 390(M+H). C24H31N5·3.4HBr·3.0H2O에 대한 계산치: C, 40.11; H, 5.67; N, 9.74; Br, 37.80. 실측치: C, 40.33; H, 5.57; N, 9.60; Br, 37.63.
실시예 43
화합물 43: (시스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
(시스-2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-메탄올의 제조:
THF(25㎖) 중의 디메틸 시스-1,2-사이클로프로판디카복실레이트(3.03g, 19.1mmol)의 0℃ 용액에 질소하에 LiAlH4(헥산 중의 1.0M, 25㎖)를 서서히 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, H2O(1㎖), 15% NaOH(1㎖) 및 H2O(3㎖)를 조심스럽게 가하여 급냉시켰다. 침전물을 흡인여과하여 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 19:1)로 정제하여 디올을 무색 액체(1.79g, 17.5mmol, 92%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.21(dd, 1H, J = 10.5, 5.4Hz), 0.80(td, 1H, J = 8.3, 5.1Hz), 1.24-1.38(m, 2H), 3.16-3.29(m, 4H), 4.02-4.14(m, 2H).
[시스-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로프로필]-메탄올의 제조:
THF(25㎖ 중의 NaH(광유중 60%, 733㎎, 18.3mmol)의 0℃ 현탁액에 질소하에 THF(10㎖) 중의 디올(1.78g, 17.4mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, t-BDMSCl(2.73g, 18.1mmol)을 고체로서 한번에 가하였다. 반응물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3(35㎖)을 가하고, 층을 분리하고,수용액을 CH2Cl2(25㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 실란을 옅은 황색 액체(3.12g, 14.4mmol, 83%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.09(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.19(dd, 1H, J = 10.5, 4.5Hz), 0.76(td, 1H, J = 7.5, 6.0Hz), 0.91(s, 9H), 1.17-1.29(m, 1H), 1.30-1.43(m, 1H), 3.19-3.32(m, 3H), 3.96(td, 1H, J = 11.5, 5.3Hz), 4.14(dd, 1H, J = 11.7, 5.4Hz).
tert-부틸-(시스-2-클로로메틸-사이클로프로필메톡시)-디메틸-실란의 제조:
CH2Cl2(45㎖) 중의 알콜(3.11g, 14.4mmol) 및 NEt3(3.0㎖, 21.5mmol)의 용액에 질소하에 MsCl(1.65㎖, 21.3mmol)을 가하였다. 반응물을 환류 온도로 17시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 포화 수성 NaHCO3(45㎖을 가하고, 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 9:1)로 정제하여 클로라이드를 밝은 황색 액체(1.52g, 6.46mmol, 45%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.40(dd, 1H, J = 10.5, 4.6Hz), 0.84-0.93(m, 10H), 1.23-1.42(m, 2H), 3.57-3.72(m, 3H), 3.81(dd, 1H, J = 11.6, 5.7Hz).
N-(시스-2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-프탈이미드의 제조:
DMF(25㎖) 중의 클로라이드(1.51g, 6.43mmol)와 칼륨 프탈이미드(1.31g, 7.07mmol)의 혼합물을 80℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각시키면, H2O(25㎖)를 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 프탈이미드를 황색 오일로서 수득하였다.
THF(15㎖) 중의 당해 물질의 용액에 1M HCl 용액(15㎖)을 가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF를 감압하에 증발시키고, 수용액을 CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1.5:1)로 정제하여 알콜을 백색 고체(880㎎, 3.80mmol, 59%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.18(dd, 1H, J = 12.5, 5.0Hz), 0.79(td, 1H, J = 8.8, 5.2Hz), 1.18-1.34(m, 2H), 2.93(br. s, 1H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.92-4.01(m, 2H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.83-7.87(m, 2H).
시스-[2-(프탈이미도메틸)-1-사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트의 제조:
CH2Cl2(7㎖) 중의 알콜(443㎎, 1.92mmol) 및 NEt3(0.40㎖, 2.9mmol)의 0℃ 용액에 질소하에 CH2Cl2(0.8㎖) 중의 MsCl(0.22㎖, 2.8mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3(10㎖)을 가하였다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여 메실레이트를 백색 고체(513㎎, 1.66mmol, 86%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.52(dd, 1H, J = 11.4, 5.7Hz), 1.89(td, 1H, J = 8.4, 5.4Hz), 1.32-1.45(m, 1H), 1.53-1.66(m, 1H), 3.01(s, 3H), 3.71(dd, 1H, J = 14.4, 7.8Hz), 3.79(dd, 1H, J = 14.4, 7.8Hz), 4.23(dd, 1H, J = 11.0, 8.9Hz), 4.57(dd, 1H, J = 11.1, 6.9Hz), 7.70-7.75(m, 2H), 7.83-7.88(m, 2H).
(시스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조:
CH3CN(7㎖) 중의 메실레이트(371㎎, 1.20mmol), (1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(379㎎, 1.00mmol), DIPEA(0.26㎖, 1.5mmol) 및 KI(19㎎, 0.11mmol)의 용액을 질소하에 19시간 동안 60℃로 가열하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 3급 아민(황색 발포체)을 부분입체이성체의 약 1:3 혼합물(432mg, 73%)로 수득하였다.
EtOH(9㎖) 중의 당해 물질(432mg, 73%)과 하이드라진 일수화물(0.35㎖, 7.2mmol)을 환류 온도로 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(10㎖)으로 용해하고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1 이후 9:1:0.05)로 정제하여 완전히 탈보호된 아민을 백색 발포체(147mg, 0.41mmol, 58%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.15-0.02(m, 1H), 0.49-0.59(m, 1H), 0.72-0.92(m, 2H), 1.64-1.81(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1H), 1.99-2.11(m, 2H), 2.15-2.32(m, 2H), 2.47-2.61(m, 1H), 2.66-2.90(m, 3H), 2.96-3.13(m, 1H), 3.89(2×d, 0.3H, J = 15.1Hz), 4.06(s, 0.7 H), 4.13(dd, 0.7 H, J = 10.1, 5.9Hz), 4.40(2×d, 0.3H, J = 6.2Hz), 7.02-7.09(m, 1H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.37(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.52-7.62(m, 2H), 8.51(d, 1H, J = 3.3Hz).
화합물 43의 제조:
빙 HOAc(1.0mL) 중의 아민(75mg, 0.21mmol)의 용액에 HOAc(0.5mL) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, Et2O(5mL)를 가하였다. 침전물을 Et2O(1mL×5)로 세척하고, 90℃에서 감압하에 건조시켜 화합물 43을 황색 고체(131mg, 0.19mmol, 91%)로서 수득하였다.1H NMR(MeOH-d4) δ0.23-0.32(m, 0.7H), 0.36-0.45(m, 0.3H), 0.51-0.69(m, 1H), 1.01-1.20(m, 1H), 1.33-1.57(m, 1H), 1.87-2.04(m, 1H), 2.06-2.31(m, 2H), 2.37-2.60(m, 1H), 2.63-2.88(m, 2H), 2.99-3.27(m, 4H), 4.52-4.83(m, 3H), 7.57-7.67(m, 2H), 7.86-8.02(m, 3H), 8.38-8.46(m, 1H), 8.87-8.95(m, 1H).13C NMR(D2O) δ10.0 및 10.9, 12.4 및 13.6, 15.5, 20.4 및 20.6, 20.7, 27.7, 39.8, 48.6, 51.7 및 52.6, 61.3 및 62.0, 114.2, 125.9, 126.9, 130.9, 139.3 및 139.4, 140.5 및 140.6, 148.1, 151.0 및 151.2, 151.9 및 152.6. ES-MS m/z 362(M+H). C22H27N5·3.2HBr·2.4H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 40.63; H, 5.58; N, 10.21; Br, 37.28.
실측치: C, 40.61; H, 5.45; N, 10.10; Br, 37.19.
실시예 44
화합물 44: (트랜스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-benz-이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴닐린-8-일-아민(하이드로클로라이드 염)의 제조.
트랜스-1,2-사이클로프로판디메탄올의 제조:
질소하에 0℃로 냉각시킨 THF(50㎖) 중의 디에틸 트랜스-1,2-사이클로프로판디카복실레이트(14.9g, 80mmol) 용액에 THF(107㎖, 107mmol) 중의 LAH 1.0M 용액을 가하였다. 수득한 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 0℃로 냉각시키고, 탈이온수(4㎖)를 서서히 가하여 급냉시킨 다음, 15% NaOH 용액(4㎖) 및 보다 탈이온화된 물(12㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 두꺼운 슬러리를 디에틸 에테르(100㎖)로 희석하고, MgSO4로 건조시키고, 유리 소결 깔때기로 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(6.30g, 78%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.43(t, 2H, J = 6.8Hz), 0.96-1.07(m, 2H), 3.05(dd, 2H, J = 11.4, 8.7Hz), 3.13(br. s, 2H), 3.83(dd, 2H, J = 11.4, 4.7Hz).
트랜스-1-하이드록시메틸-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로프로판의 제조(McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.; Condon, B. D. J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390):
THF(40㎖) 중의 트랜스-1,2-사이클로프로판디메탄올(2.0g, 20mmol)의 냉각된(0℃) 교반 용액에 NaH(60% 유중 분산액, 0.80g, 20mmol)를 서서히 가하였다. 0℃에서 10분 동안 계속해서 교반하고, tert-부틸디메틸클로로실란(3.0g, 20mmol)을가하였다. 두꺼운 백색 슬러리를 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 디에틸 에테르(400㎖)로 투입하고, 10% K2CO3(100㎖)로 세척한 다음, 염수(100㎖)로 다시 세척하였다. 분리한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 실리카 100g, 5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출됨)로 정제하여 모노-보호된 목적하는 생성물을 투명 오일(2.8g, 65%)로서 수득하였다1H NMR(CDCl3) δ0.05(s, 6H), 0.41-0.53(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.89-1.04(m, 2H), 1.41(t, 1H, J = 5.8Hz), 3.41-3.50(m, 3H), 3.60(dd, 1H, J = 11.2, 5.8Hz).
트랜스-N-{[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸}프탈이미드의 제조:
CH2Cl2(75㎖) 중의 트랜스-1-하이드록시메틸-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로프로판(4.7g, 22mmol) 및 트리에틸아민(9.2㎖, 65mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(3.7㎖, 48mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 온도로 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 탈이온수(50㎖)를 적색 용액에 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 적색 오일로 농축하였다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 실리카 겔 140g, 5% EtOAc/헥산으로 용출됨)로 정제하여 클로라이드를 황색 오일(4.0g, 78%)로서 수득하였다..
위로부터의 클로라이드(4.0g, 17mmol) 및 칼륨 프탈이미드(4.8g, 26mmol)를무수 DMF(115㎖) 중에서 100℃에서 질소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하였다. 수득한 잔사를 CH2Cl2(200㎖)로 희석하고, 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(5㎝ id., 160g 실리카 겔, 10:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 프탈이미드를 옅은 황색 오일(5.4g, 92%)로서 수득하였다.
위로부터의 프탈이미드(5.3g, 15mmol)를 THF(40㎖)와 1N HCl(40㎖)의 혼합물 중에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 용액을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 분리한 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 120g 실리카 겔, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.5g, 97%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.50(ddd, 1H, J = 8.4, 5.1, 5.1Hz), 0.66(ddd, 1H, J = 8.4, 5.1, 5.1Hz), 1.13-1.25(m, 2H), 1.50(br. s, 1H), 3.33-3.43(m, 1H), 3.45-3.53(m, 1H), 3.60(dd, 2H, J = 6.9, 5.1Hz), 7.69-7.74(m, 2H), 7.82-7.86(m, 2H).
2-[(트랜스-2-프탈이미도메틸-사이클로프로필메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH2Cl2(50㎖) 중의 트랜스-N-{[2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸} 프탈이미드(3.4g, 15mmol)와 트리에틸아민(8.4㎖, 60mmol)의 0℃ 용액에 메탄설포닐클로라이드(2.9㎖, 37mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류 온도로 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 탈이온수(100㎖)에 이어서 NaHCO3(100㎖)으로 세척하고, 최종적으로 염수(100㎖)로 세척하였다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 황갈색 고체로 농축하였다. 조 고체를 섬광 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 100g 실리카 겔, 9:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 클로라이드를 회백색 고체(3.2g, 85%)로서 수득하였다.
요오드화나트륨(12g, 80mmol)을 아세톤(40㎖) 중의 위로부터의 클로라이드(2.0g, 8.0mmol)에 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 68시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 탈이온수(100㎖)와 CH2Cl2(100㎖) 사이에서 분할하였다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 오렌지색 고체(3.2g)로 농축하였다. 당해 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
위로부터의 요오다이드(2.7g, 8.0mmol) 용액(2.9g, 7.6mmol) 및 CH3CN(40㎖) 중의 DIPEA(2.1㎖, 12mmol)를 60℃로 질소하에 15.5시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 혼합물을 농축하였다. 포화 수성 NaHCO3(100㎖)을 가하고, 수성 층을 CHCl3(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 170g 실리카 겔, 2% MeOH/CH2Cl2로 용출)로 정제한 다음, 물질을 함유하는 생성물을 제2 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 150g 실리카 겔, 5%NH4OH/EtOAc로 용출)로 정제하여 표제 화합물의 두 부분입체이성체의 1:1 혼합물을 옅은 황색 발포체(2.7g, 59%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.17-0.27(m, 1H), 0.42-0.51(m, 1H), 0.89-1.11(m, 2H), 1.69 및 1.70(2×s, 9H), 1.79-2.02(m, 3H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.52-2.83(m, 4H), 3.16(dd, 0.5H, J = 14.2, 7.7Hz), 3.34(dd, 0.5H, J = 14.2, 7.7Hz), 3.50-3.58(m, 1H), 4.24-4.34(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 4.62(d, 1H, J = 16.5Hz), 6.88-6.94(m, 1H), 7.18-7.29(m, 4H), 7.57-7.64(m, 2H), 7.67-7.76(m, 2H), 7.78-7.83(m, 1H), 8.28-8.33(m, 1H).
(트랜스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴닐린-8-일-아민의 제조:
EtOH(27㎖) 중의 2-[(트랜스-2-프탈이미도메틸-사이클로프로필메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(3.5g, 5.9mmol) 및 하이드라진 수화물(1.76㎖, 35mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 백색 슬러리를 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(5㎝ id., 80g 실리카 겔, 2% NH4OH/2%MeOH/CH2Cl2로 용출)로 정제하여 순수한 표제 화합물을 옅은 황색 발포성 고체(1.8g, 83%)로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ0.15-0.31(m, 2H), 0.58-0.74(m, 2H), 1.59-1.76(m, 1H), 1.79-1.92(m, 1H), 1.96-2.07(m, 1H), 2.15-2.91(m, 7H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.21(2×d, 1H, J = 14.6Hz),7.10-7.22(m, 3H), 7.41(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.54-7.62(m, 2H), 8.57(d, 1H, J = 4.5Hz).
(트랜스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-benz-이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴닐린-8-일-아민(하이드로클로라이드 염)(화합물 44)의 제조:
빙초산(10㎖) 중의 (트랜스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈-이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴닐린-8-일-아민(1.7g, 4.8mmol)의 교반 용액을 빙초산(10㎖) 중의 HCl(g)포화 용액으로 처리하였다. 수득한 용액을 격렬하게 교반하면서 디에틸 에테르(300㎖)에 적가하였다. 일단 첨가를 완료하면, 백색 침전물을 침강시키고, 투명한 액체를 따라내었다. 고체를 에테르(4×300㎖)로 반복해서 세척하고, 매번 따라내었다. 이어서, 고체를 소결 유리 깔때기로 회수하고, 디에틸 에테르(3×50㎖)로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 60시간 동안 건조시켜 화합물 44를 백색 고체(2.1g, 88%, 부분입체이성체의 1:1 혼합물)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ0.11-0.18(m, 0.5H), 0.30-0.41(m, 1H), 0.44-0.50(m, 0.5H), 0.69-0.87(m, 2H), 1.71-1.86(m, 1H), 1.91-2.52(m, 5H), 2.70(ddd, 1H, J = 27.0, 13.2, 6.0Hz), 2.90-2.99(m, 3H), 4.33-4.61(m, 3H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.72-7.83(m, 3H), 8.26(t, 1H, J = 7.6Hz), 8.59(t, 1H, J = 7.6Hz);13C NMR(D2O) δ10.12, 11.19, 13.71, 15.45, 16.88, 17.04, 20.42, 20.56, 20.63, 27.62,43.20, 43.31, 48.93, 49.64, 55.43, 55.73, 61.58, 61.89, 114.38, 125.71, 126.38, 126.43, 131.75, 132.04, 139.54, 140.30, 147.54, 147.64, 151.27, 152.28. ES-MS m/z 362(M+H). C22H27N5·2.9HCl·1.7H2O에 대한 계산치: C, 53.08; H, 6.74; N, 14.07; Cl, 20.65. 실측치: C, 52.91; H, 6.90; N, 14.20; Cl, 20.90.
화합물 44의 거울상이성체 순도는 다음의 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 100%로 측정되었다: 기기: 휴렛 패커드 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄셀 OD, 0.46㎝×25㎝; 이동상: A = 90:10 헥산/알콜 시약(0.1% TFA), B = 헥산; 등용매: 50% A, 50% B; 총 작동 시간: 30분; 유량: 1.0㎖/분; 온도: 40℃; 검출기: UV @ 270nm; 주입 용적: 20㎕.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 13.0분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 16.7분.
실시예 45
화합물 45: N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3-페닐-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
2-메틸-2-페닐-펜트-4-엔알의 제조[문헌 참조: Ciganek, E.; Read, J.M.; Calabrese, J.C. J. Org. Chem. 1995, 60, 5795-5802]:
벤젠(37㎖) 중의 2-페닐프로피온알데히드 (9.90㎖, 74.5mmol), 알릴 알콜(20.4㎖, 300mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(0.8560g, 4.5mmol)의 용액을 환류 온도러 19시간 동안 가열하고, 딘-스탁 트랩을 사용하여 형성된 물을 회수하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 H2O(5㎖)을 가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 H2O(5㎖)로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하였다. p-크실렌의 수득한 황색 잔사를 환류 온도로 24시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 알데히드(13.0g)를 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
아세트산 2-메틸-2-페닐-펜트-4-에닐 에스테르의 제조:
에탄올(20㎖) 중의 2-메틸-2-페닐-펜트-4-엔알(1.23g, 7.02mmol) 용액에 붕수소화나트륨(0.80g, 21.15mmol)을 가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 NaHCO3(10㎖)로 희석하고, 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일(1.04g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위로부터의 조 알콜(360㎎, 2.03mmol), 4-디메틸아미노피리딘(24.4㎎, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(340㎖, 2.44mmol)의 용액에 아세트산 무수물(230㎖)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×20㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH3OH/CH2Cl2, 1:9)로 정제하여 표제 화합물(400㎎, 70% over 2 steps)을 수득하였다.1H NMR(CDCl-3-) δ1.36(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.45(qd, 2H, J = 29.1, 16.2, 7.1Hz), 4.19(q, 2H, J = 11.1, 7.8Hz), 4.97-5.05(m, 2H), 5.48-5.54(m, 1H), 7.21-7.44(m, 5H).
아세트산 2-메틸-5-옥소-2-페닐-펜틸 에스테르의 제조:
CH2Cl2(10㎖) 중의 위로부터의 아세테이트(400㎎, 1.82mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(427㎎, 3.65mmol)의 용액에 오스뮴 테트라옥사이드(t-부탄올 중의 2.5%)(680㎖, 0.06mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH3OH/NH4OH/CH2Cl2, 4:1:95)에 이어서 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, CH3OH/CH2Cl2, 0:100 이후 2:98)로 부분 정제하여 디올(198㎎)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
THF(5㎖)와 H2O(1㎖) 중의 위로부터의 조 디올(198㎎, 0.82mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(15㎖)로 희석하고, 포화 NaCl(15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(15㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 생성물을 옅은 황색 오일(146㎎, 2단계에 걸쳐 36%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl-3-) δ1.53(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.81(ABqd, 2H, J = 49.2, 15.9, 2.7Hz), 3.75(t, 1H, J = 6.3Hz), 4.23(ABq, 2H, J = 20.4, 11.1Hz), 7.24-7.34(m, 4H), 7.38(d, 1H, J = 3.0Hz), 9.54(t, 1H, J = 3.0Hz).
4-[1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5.6.7.8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-2-메틸-2-페닐-부탄-1-올의 제조:
CH2Cl2(4㎖) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(299㎎, 0.79mmol)와 위의 알데히드(146㎎, 0.66mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(251㎎, 1.18mmol)를가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, NaOH(1N, 2×10㎖) 및 염수(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 암황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2, 0:1:99 이후 3:1:96), 및 (2mm 플레이트, NH4OH/CH2Cl2, 0:100 이후 1:99)로 부분 정제하여 화합물을 황색 오일(198㎎)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
메탄올(3.5㎖) 중의 위로부터의 조 아민(198㎎, 0.34mmol)에 탄산칼륨(84㎎, 0.61mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, CH2Cl2에 용해하였다. 혼합물을 여과하여 무기 염을 제거하고, 여액을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2, 1:1:98 이후 3:1:96)로 정제하여 생성물을 옅은 황색 발포체(85㎎, 2단계에 걸쳐 24%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.20 및 1.26(s, 총 3H), 1.65-1.68(m, 2H), 1.93-2.01(m, 3H), 2.13-2.16(m, 1H), 2.53-2.74(m, 3H), 3.53-3.76(m, 2H), 3.91-4.01(m, 3H), 7.00-7.09(m, 3H), 7.17-7.19(m, 3H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.41(t, 2H, J = 7.8Hz), 7.64-7.67(br m, 1H), 8.43 및 8.47(d, 총 1H, J = 3.5Hz).
CH2Cl2(1.5㎖) 중의 위로부터의 알콜(80㎎, 0.15mmol) 용액에 데스-마틴 시약(75㎎, 0.18mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(1㎖) 및 수성 나트륨 디티오네이트(20%, 1㎖)를 혼합물에 가하고, 층이 분리될 때까지 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×10㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체(91㎎)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
N'(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3-페닐-N'(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
메탄올(1.5㎖) 중의 위로부터의 조 알데히드(90㎎, 0.17mmol)의 용액에 하이드록시아민 하이드로클로라이드 염(23㎎, 0.33mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. 잔사를 NaHCO3으로 pH 9로 염기성화시키고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×10㎖)으로 분리하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 옅은 황색 발포체(72㎎)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
메탄올(20㎖) 중의 위로부터의 조 옥심 용액(285㎎, 0.63mmol)에 수중 라니-니켈의 슬러리(약 30㎎)를 가하였다. 혼합물을 암모니아 기체로 퍼징시킨 다음, 35psi에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과시키고, 여액을 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2, 0:1:99 이후 1:1:98), (2mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2, 1:1:98 이후 3:1:96), (1mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2, 1:1:98 이후 2:1:97)로 3회 정제하여 화합물 45를 황색 발포체(16㎎, 3단계에 걸쳐 4%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ1.21 및 1.25(s, total 3H), 1.62-2.05(m, 6H), 2.25-2.80(m, 7H), 3.48(q, 1H, J = 6.9Hz), 3.89-4.15(m, 3H), 7.00-7.26(m, 8H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.58(br s, 2H), 8.58(br m, 1H).13C NMR(CDCl3) δ21.70, 23.07, 23.71, 29.36, 30.09, 38.19, 38.57, 46.76, 49.87, 49.96, 62.02, 62.20, 122.10, 122.44, 126.34, 126.49, 126.56, 128.68, 128.97, 134.87, 137.63, 147.11, 147.20. ES-MS m/z 440 [M+H]+. C-28H33N5·0.2CH2Cl2·0.6C4H10O에 대한 계산치: C, 73.35; H, 7.93; N, 13.98. 실측치: C, 72.97; H, 7.87; N, 13.78.
실시예 46
화합물 46(R), 화합물 46(S): (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-페닐-1-아미노부트-4-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
주: (R)-(N-t-부톡시카보닐)-2-페닐글리시놀로부터 진행하여 화합물 46(R)의 합성을 아래 기재한다. 화합물 46(S)의 합성을 (S)-이성체로부터 동일하게 진행한다.
디클로로메탄(100㎖) 중의 DMSO(2.13㎖, 30mmol) 용액을 질소하에 -60℃로 냉각시켰다. 이 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 2.0M 용액 15㎖, 30mmol)를 5분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 -60℃에서 10분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(40㎖) 중의 (R)-(N-t-부톡시카보닐)-2-페닐글리시놀(5.3g, 20mmol) 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 -60℃에서 20분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(8.35㎖, 60mmol)을 가하였다. 혼합물을 60분에 걸쳐 교반하면서 점차 실온으로 가온시켰다. 이어서, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(75㎖)을 가하였다. 수성 층과 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 (R)-(N-t-부톡시카보닐)-2-페닐글리신알을 불안정한 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 즉시 다음 반응에서 사용하였다(100 전환 가정).1H NMR(CDCl3) δ1.43(s, 9H), 5.31(m, 1H), 5.75(br s, 1H(NH)), 7.30-7.41(m, 5H), 9.55(s, 1H).
알데히드를 벤젠(150㎖)에 용해시키고, 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트(6.96g, 20mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 현탁액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(1:1 헥산:에틸 아세테이트)으로 직접 가중시켰다. (E)-메틸 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부트-2-에노에이트 생성물을 무색 오일로서 3.17g(52%)의 수율로 회수하였다. s, 9H), 3.71(s, 3H), 4.95(m, 1H), 5.56(br s, 1H(NH)), 5.96(dd, 1H, J = 15.2, 2.9Hz), 7.05(dd, 1H, J = 15.2, 4.1Hz), 7.27-7.49(m, 5H).
메탄올(100㎖) 중의 메틸 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부트-2-에노에이트(3.17g) 용액에 탄소상 팔라듐(250㎎(10중량%, Pd))을 가하였다. 이어서, 혼합물을 50psig 수소 기체하에 두고, 파르 수소화기에서 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켜 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부타노에이트를 옅은 황색 오일로서 2.61g(82%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 2.07(m, 2H), 2.36(m, 2H), 3.69(s, 3H),4.59(m, 1H), 5.15(br s, 1H(NH)), 7.21-7.34(m, 5H).
디클로로메탄(25㎖) 중의 메틸 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부타노에이트(293㎎, 1.0mmol)의 0℃ 용액에 디발-H(디클로로메탄 중의 1.0M 용액 3㎖, 3.0mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 가열한 후, 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(10㎖)으로 급냉시켰다. 이어서, 이염기성 혼합물을 수성 층과 유기 층이 분리될 때까지 약 45분 동안 신속하게 교반하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 옅은 황식 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부탄올을 무색 오일로서 138㎎(52%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.45(m, 2H), 1.56(m 2H), 2.71(br s, 1H(OH)), 3.54(t, 2H, J = 6.9Hz), 4.56(m, 1H), 5.22(br s, 1H(NH)), 7.16-7.26(m, 5H).
디클로로메탄(8㎖) 중의 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부탄올(133㎎, 0.5mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민(0.140㎖, 1.0mmol)을 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(0.057㎖, 0.75mmol)를 가하였다. 이어서, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 암모늄 클로라이드 수용액(2㎖)으로 급냉시켰다. 이어서, 수성 층과 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부탄올 메실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반으에 즉시 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.67-2.00(m, 4H), 2.95(s, 3H), 4.18(t, 2H, J = 7.1Hz), 4.20(m, 1H), 4.92(br s, 1H(NH)), 7.21-7.33(m, 5H).
디메틸포름아미드(5㎖) 중의 메실레이트(0.5mmol, 선행 단계로부터 100% 전환을 가정) 용액에 나트륨 아지드(130㎎, 2mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 40㎖로 희석하고, 증류루소 반복해서 추출하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노]-4-페닐부틸 아지드를 100㎎(알콜로부터 69%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.38(s, 9H), 1.47-1.61(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.25(t, 2H, J = 6.8Hz), 4.58(m, 1H), 4.97(m, 1H(NH)), 7.20-7.33(m, 5H).
메탄올(20㎖) 중의 아지드(100mg, 0.34mmol) 용액에 린들러(Lindler) 촉매(CaCO3상 5% Pd, 납으로 오염됨(15mg))를 가하였다. 혼합물을 1기압 H2하에 놓고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(15% 메탄올, 디클로로메탄 중의 1% NH4OH)로 정제하여 4-아미노-1-페닐-1-(t-부톡시카보닐)-아민을 65㎎(72%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.77(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.70(t, 2H, J = 7.8Hz), 4.58(m, 1H), 5.11(m, 1H(NH)), 7.20-7.33(m, 5H).
디클로로메탄(8㎖) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-온(40㎎, 0.271mmol)과 4-아미노-1-페닐-1-(t-부톡시카보닐)-아민(65㎎, 0.246mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(115㎎, 0.542mmol)를 가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산나트륨 용액(5㎖)을 가한 다음, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-1-페닐-1-(t-부톡시카보닐)-아민을 65㎎(61%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.61-1.85(m, 6H), 1.94(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.74(m, 4H), 3.78(m, 1H), 4.91(m, 1H), 5.35(m, 1H(NH)), 7.07(dd, 1H, J = 8.1, 4.9Hz), 7.24-7.28(m, 5H), 7.36(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.36(d, 1H, J = 4.9Hz). -fix 1H
아세토니트릴(5㎖) 중의 (N-t-부톡시카보닐)-2-클로로메틸벤즈이미다졸(53㎎, 0.20mmol), 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-1-페닐-1-(t-부톡시카보닐)-아민(65㎎, 0.165mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.043㎖, 0.25mmol) 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층과 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[(t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-페닐-1-아미노부트-4-일)-(t-부톡시카보닐)-아민을 옅은색 발포체로서 73㎎(71%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.63(s, 9H), 1.71-2.11(m, 8H), 2.58-2.79(m, 4H), 4.16(dd, 1H, J = 10.9, 8.1Hz), 4.43(m, 3H), 5.05(m, 1H(NH)), 6.96(m, 1H), 7.15-7.31(m, 8H), 7.75(m, 1H), 7.83(m, 1H), 8.30(m, 1H).
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(72㎎, 0.117mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터의 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 46(R)(58mg, 70%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 0.83(m, 1H), 1.84(m, 5H), 2.06-2.20(m, 2H), 2.30-2.55(m, 2H), 2.90(m, 2H), 4.05(m, 1H), 4.22(d, 1H, J = 15.8Hz), 4.45(m, 1H), 4.48(d, 1H, J = 15.8Hz), 7.07-7.18(m, 5H), 7.62(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J = 13.2, 5.7Hz), 8.28 and 8.31(d, 1H 총, J = 5.7Hz(각각 부분입체이성체에 대한 이중선)), 8.54(d, 1H, J = 5.4Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.59, 25.10, 25.23, 27.59, 30.46, 30.56, 49.59, 55.04, 55.50, 61.15, 61.98, 114.29, 125.92, 126.94, 127.28, 127.39,129.47, 129.61, 129.84, 129.92, 130.82, 139.07, 139.23, 140.41, 148.13, 151.72. ES-MS m/z 426(M+H). C27H31N5·3.0HBr·2.6H2O에 대한 계산치: C, 45.35; H, 5.52; N, 9.79; Br, 33.52. 실측치: C, 45.72; H, 5.34; N, 9.43; Br, 33.34.
위에 기재된 동일한 공정을 사용하여 N-[(t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-페닐-1-아미노부트-4-일)-(t-부톡시카보닐)-아민 73mg(0.117mmol)으로부터 하이드로브로마이드 염 49mg(58%)을 백색 고체로서 수득하여 화합물 46(S)를 제조하였다.1H,13C 및 MS 데이터는 화합물 46(R)에 대해서와 동일함. C27H31N5·3.0HBr·2.7H2O에 대한 계산치: C, 45.23; H, 5.54; N, 9.77; Br, 33.43. 실측치: C, 45.52; H, 5.49; N, 9.39; Br, 33.45.
실시예 47
화합물 47: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노부탄-3-올-4-일)-아민의 제조
디클로로메탄(150㎖) 중의 3-부텐-1-올(10g, 138mmol) 용액에 아세트산 무수물(13㎖, 138mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(244㎎, 2mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 투입하였다. 수성 층과 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄 100㎖씩 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3-부텐-1-일 아세테이트를 무색 오일로서 12.9g(82%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 2.38(m, 2H), 4.11(t, 3H, J = 7.1Hz), 5.04(d, 1H, J = 9.1Hz), 5.08(d, 1H, J = 15.3Hz), 5.77(m, 1H).
디클로로메탄(200㎖) 중의 3-부텐-1-일 아세테이트(5.7g, 50mmol) 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(12.9g, 75mmol)을 가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 3,4-에폭시부탄-1-일 아세테이트를 무색 오일로서 3.8g(58%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.78-1.88(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.47(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.99(m, 1H), 4.18(t, 1H, J = 6.6Hz).
DMF(50㎖) 중의 3,4-에폭시부탄-1-일 아세테이트(3.9g, 29mmol) 용액에 칼륨 프탈이미드(6.47g, 35mmol)를 가하였다. 이어서, 교반된 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 물로 반복해서 추출하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-하이드록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드를 옅은 황색 오일로서 1.65g(20%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.69-1.88(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.90(m, 1H(OH)), 3.79(d, 2H, J = 5.7Hz), 4.03(m, 1H), 4.21-4.31(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.83(m, 2H). MS m/z 300(M+Na).
아세토니트릴(15㎖) 중의 N-(3-하이드록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드(554㎎, 2.0mmol) 용액에 이미다졸(150㎎, 2.2mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(310㎎, 2.05mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(50㎖)을 반응에 가하고, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 유상 잔사를 남기고 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드를 570㎎(73%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.04(s, 3H), -0.01(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.78(m, 2H), 3.68(dd, 1H, J = 8.1, 6.5Hz), 3.73(dd, 1H, J = 8.1, 6.2Hz), 4.15(m, 3H), 7.71(m, 2H), 7.85(m, 2H).
THF(20㎖) 중의 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드(670㎎, 1.71mmol)의 -78℃의 교반 용액에 디발-H(헥산 중의 1.0M 용액 5.1㎖m, 5.1mmol)를 가하였다. 반응을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 암모늄 클로라이드(5㎖)의 포화 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트(20㎖) 및 1N HCl(2㎖)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 개별적으로 깔때기에서 진탕시켜 층의 분류 속도를 가속화시킨 다음, 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 합한 유기 분획을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-올-4-일)-프탈이미드를 무색 오일로서 465㎎(78%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.02(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.71-1.82(m, 2H), 2.11(m, 1H(OH)), 3.76(m, 4H), 4.28(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.85(m, 2H).
디클로로메탄(10㎖) 중의 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-올-4-일)-프탈이미드(160㎎, 0.4mmol) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(212㎎, 0.5mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트의 5% 용액(10㎖)과 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 또 다른 디클로로메탄 20㎖와 함께 가하였다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 신속하게 교반하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공ㅎ에 농축시켜 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-al-4-일)-프탈이미드를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 즉시 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.02(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.81(s, 9H), 2.61(m, 2H),3.74(m, 2H), 4.51(m, 1H), 7.71(m, 2H), 7.85(m, 2H), 9.81(m, 1H).
디클로로메탄(15㎖) 중의 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-al-4-일)-프탈이미드(0.4mmol) 용액에 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-아민(151㎎, 0.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(170㎎, 0.8mmol)를 가하고, 반응을 16시간 동안 교반하도록 한다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올)으로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-3-(t-부틸디메틸실록시)-4-일)-아민을 옅은 황색 발포체로서 224㎎(79%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.25(s, 3H), -0.23(s, 3H), 0.69(s, 9H), 1.44-1.63(m, 4H), 1.68(s, 9H), 2.00(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.65-2.74(m, 3H), 3.48-3.62(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.44(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.72(m, 1H, J = 15.3Hz), 6.95(m, 1H), 7.20(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.77(m, 3H), 8.44(m, 1H).
THF(8㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-3-(t-부틸디메틸실록시)-4-일)-아민(170㎎, 0.24mmol)에 1N HCl(2㎖)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하여싸. 냉각 후, 디클로로메탄(50㎖)을 가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖)과 진탕시켰다. 수성 층과 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-3-올-4-일)-아민을 백색 발포체로서 73㎎(49%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.50-1.59(m, 2H), 1.70-2.07(m, 5H), 2.21(m, 1H), 2.75-3.00(m, 4H), 3.78-3.94(m, 2H), 4.00-4.22(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.24(d, 1H, J = 5.8Hz), 7.68(br s, 1H(NH)), 7.71(m, 3H), 7.81(m, 3H), 8.21 및 8.42(d, 총 1H, J = 각각 4.9, 5.1Hz).
변성 에탄올(5㎖) 중의 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-3-올-4-일)-아민(73㎎, 0.147mmol) 용액에 하이드라진 수화물(0.07㎖, 1.5mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 온도로 6분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 수성 탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 0.5% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노부탄-3-올-4-일)-아민(화합물 47 -부분입체이성체 혼합물)을 백색 발포체로서 22㎎(41%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.35(m, 1H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.06(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.54-2.99(m, 5H), 3.57 및 3.84(m, total of 1H), 3.94(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.01(m, 1H), 4.13(s, 1H), 4.13(d, 1H, J = 15.3Hz), 7.14-7.21(m, 3H), 7.42(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.57(m, 2H), 8.46 및 8.56(d, 총 1H, J = 각각 3.6, 3.6Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.57, 22.25, 29.33, 31.52, 32.30, 46.46, 47.69, 48.69, 49.91, 62.15, 62.67, 70.11, 74.23, 122.33, 122.67, 122.99, 135.61, 138.21, 146.93, 147.29, 141.15, 154.89. ES-MS m/z 366(M+H). C21H27N5O·0.4CH2Cl2에 대한 계산치: C, 64.35; H, 7.01; N, 17.53. 실측치: C, 64.16; H, 7.20; N, 17.22.
실시예 48
화합물 48: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-3-플루오로-부탄-4-일)-아민의 제조
폴리에틸렌 시험관 속의 디클로로메탄(5㎖) 중의 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-3-올-4-일)-아민(81㎎, 0.163mmol(위에서 기재한 제조방법))의 0℃ 용액에 질소 대기하에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.065㎖, 0.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 실온으로 점차 가온시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)으로 투입하였다. 이어서, 수성 충과 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-3-플루오로-부탄-4-일)-아민을 백색 발포체로서 55㎎(67%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.69(m, 2H), 1.86-2.04(m, 4H), 2.75-2.88(m, 4H), 3.99(m, 1H), 4.02-4.20(m, 4H), 5.01 및 5.08(m, total of 1H), 7.13(m, 4H), 7.26(m, 1H), 7.59-7.73(m, 4H), 7.89(m, 1H), 8.78(m, 1H).
변성 에탄올(5㎖) 중의 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-3-플루오로-부탄-4-일)-아민(55㎎, 0.110mmol) 용액에 하이드라진 수화물(0.07㎖, 1.5mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 온도로 60분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 수성 탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 0.5% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-3-플루오로부탄-4-일)-아민(화합물 48 -부분입체이성체 혼합물)을 백색 발포체로서 16㎎(40%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.73(m, 2H), 1.91-2.04(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.61-2.86(m, 6H), 4.00(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.05(s, 1H), 4.07(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.17(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.47 및 4.53(m, 총 1H), 7.14-7.22(m, 4H), 7.42(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.57(m, 1H), 7.58(br s, 1H(NH), 8.58(d, 1H, J = 4.5Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.73 및 23.83(d, 총 1C, JC-F= 23Hz), 29.30, 29.54, 30.73, 39.09, 45.92 및 46.60(total of 1C), 47.35, 50.10 및 62.23(d, 총 1C, JC-F= 27Hz), 92.65 및 95.11(d, total of 1H, JC-F = 167Hz), 115.38, 122.08, 122.73, 129.19, 131.29, 135.07, 137.82, 137.98, 146.99, 147.11, 156.49, 157.65. ES-MS m/z 368(M+H). C21H26N5F·0.1CH2Cl2·0.2C6H12에 대한 계산치: C, 68.19; H, 7.34; N, 17.83. 실측치: C, 67.82; H, 7.14; N, 17.66.
실시예 49
화합물 49: [3-(1-아미노-사이클로프로필)-프로필]-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
1-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판 카복실산에틸 에스테르 의 제조(참조: Wentland, M.P.; Perni, R.B.; Dorff, P.H.; Rake, J.B. J. Med. Chem. 1988, 31, 1694-1697.):
0℃로 냉각시킨 EtOH(25㎖) 중의 1-아미노사이클로프로판카복실산(998㎎, 9.87mmol)의 현탁액에 SOCl2(2.0㎖, 27mmol)를 10분 동안 적가하였다. 수득한 용액을 질소하에 2시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 증발시켜 에스테르를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
당해 물질을 EtOAc(25㎖)에 용해시키고, H2O(9㎖) 중의 KHCO3(1.51g, 15.1mmol)의 용액을 적가하였다. 수득한 용액을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(10㎖) 중의 Boc2O(2.97g, 13.6mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:3)로 정제하여 보호 아민을 밝은 갈색 고체(1.27g, 5.54mmol, 56%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.08-1.18(m, 2H), 1.23(t, 3H, J = 7.2Hz), 1.44(s, 9H), 1.46-1.53(m, 2H), 4.14(q, 2H, J = 7.2Hz), 5.13(br. s, 1H).
(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
THF(10㎖) 중의 에스테르(1.18g, 5.15㎖)의 용액에 질소하에 THF(10㎖) 중의 LiBH4(200㎎, 9.2mmol)를 10분 동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 50% HOAc의 용액을 기체 방출이 중지될 때가지 가하였다(약 8㎖). 수득한 백색 현탁액을 H2O(15㎖)로 희석하고, Et2O(30㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 15% 수성 NaHCO3(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여 알콜을 백색 고체(592㎎, 3.16mmol, 61%)로서 수득하였다2.1H NMR(CDCl3) δ 0.81(s, 4H), 1.43(s, 9H), 3.52(br. s, 1H), 3.58(s, 2H), 5.12(br. s, 1H).
(1-포르밀-사이클로프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(11㎖) 중의 알콜(389㎎, 2.08mmol) 용액에 분쇄되고 건조시킨 3 분자 씨브(1.05g), NMO(382㎎, 3.26mmol) 및 TPAP(76㎎, 0.22mmol)를가하였다. 흑색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 짧은 실리카 컬럼을 통하여 플러슁하고, EtOAc로 헹구었다. 물질을 함유하는 생성물을 감압하에 농축시켜 알데히드를 백색 고체(345㎎, 1.86mmol, 90%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.27-1.37(m, 2H), 1.40-1.52(m, 2H), 1.46(s, 9H), 5.22(br. s, 1H), 9.16(s, 1H).
(E)-3-(1-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-아크릴산 에틸 에스테르의 제조:
트리에틸 포스포아세테이트(0.62㎖, 3.13mmol)를 THF(5㎖) 중의 광유중 60% NaH(120㎎, 3.00mmol)의 현탁액에 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, THF(5㎖) 중의 알데히드(463㎎, 2.50mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 환류 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 가하고, 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(10㎖×2)로 추출하였다. 유기 용액을건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여 포화 에스테르를 옅은 황색 고체(539㎎, 2.11mmol, 84%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.11-1.18(m, 2H), 1.24-1.29(m, 5H), 1.44(s, 9H), 4.17(q, 2H, J = 7.1Hz), 5.02(br. s, 1H), 5.84(d, 1H, J = 15.3Hz), 6.47(d, 1H, J = 15.6Hz).
3-(1-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-프로피온산 에틸 에스테르의제조:
EtOAc(10㎖) 중의 포화 에스테르(495㎎, 1.94mmol) 용액을 실온에서 3시간 동안 10% Pd/C(25㎎, 0.023mmol)로 수소화시켰다(H2벌룬). 혼합물을 셀라이트를 통하여 흡인 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 감압하에 증발시켜 포화 에스테르를 무색 오일(500㎎, 1.94mmol, 100%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.61-0.65(m, 1H), 0.73-0.78(m, 1H), 0.91(t, 2H, J = 7.4Hz), 1.25(td, 3H, J = 7.1, 1.4Hz), 1.43(s, 9H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.36(t, 1H, J = 7.7Hz), 2.44(t, 1H, J = 7.5Hz), 4.12(q, 2H, J = 7.1Hz).
[1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로프로필]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
LiBH4(70㎎, 3.2mmol)를 THF(8㎖) 중의 에스테르(500㎎, 1.94mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 기체 방출이 중단될 때까지 50% 수성 HOAc를 적가하여 급냉시켰다(약 2㎖). 현탁액을 H2O(10㎖)로 희석하고, Et2O(15㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1; 1:1로 증가됨)로 정제하여 알콜을 무색 오일(164㎎, 0.77mmol, 40%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.55-0.62(m, 2H), 0.69-0.75(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.52-1.72(m, 4H), 2.10(br. s, 1H),3.64(t, 2H, J = 6.3Hz), 4.96(br. s, 1H).
{1-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-프로필]-사이클로프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(4㎖) 중의 알콜(160㎎, 0.74mmol) 용액에 분쇄되고 건조시킨 3 분자 씨브(374㎎), NMO(125㎎, 1.07mmol) 및 TPAP(26㎎, 0.07mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 25분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(8㎖)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc를 용출시키는 짧은 실리카 컬럼을 통하여 플러슁하였다. 감압하에 용매를 제거하여 알데히드를 옅은 황색 오일(123㎎, 78%)로서 수득하였다.
MeOH(1.5㎖) 중의 당해 물질(120㎎, 0.56mmol)과 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(90㎎, 0.61mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 17시간 동안 교반하였다. NaBH4(35㎎, 0.93mmol)를 가하고, 반응물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 1급 아민을 오렌지색 오일(51㎎, 0.15mmol, 26%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.57-0.63(m, 2H), 0.69-0.76(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.56-1.80(m, 5H), 1.80-2.06(m, 3H), 2.09-2.20(m, 1H), 2.68-2.87(m, 4H), 3.77(t,1H, J = 6.3Hz), 5.16(br. s, 1H), 7.06(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.37(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.38(d, 1H, J = 4.2Hz).
2-{[[3-(1-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-프로필]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH3CN(0.8㎖) 중의 2급 아민(51㎎, 0.147mmol), tert-부틸 2-클로로-메틸벤즈이미다졸-1-카복실레이트(47㎎, 0.18mmol), DIPEA(0.04㎖, 0.2mmol) 및 KI(5㎎, 0.03mmol)의 용액을 60℃에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 포화 수성 NaHCO3(5㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 3급 아민을 옅은 오렌지색 발포체(60㎎, 0.104mmol, 71%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.30-0.46(m, 2H), 0.48-0.63(m, 2H), 1.29-1.50(m, 11H), 1.60-1.76(m, 12H), 1.79-1.90(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.08-2.19(m, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.72-2.87(m, 2H), 4.26(dd, 1H, J = 9.5, 6.5Hz), 4.50(d, 1H, J = 15.6Hz), 4.63(d, 1H, J = 15.0Hz), 5.10(br. s, 1H), 6.98(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.26-7.32(m, 3H), 7.72(dd, 1H, J = 6.2, 3.2Hz), 7.83(dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 8.37(d, 1H, J = 3.0Hz).
화합물 49의 제조:
빙 HOAc(1.0㎖) 중의 3급 아민(57.6㎎, 0.100mmol)의 용액에 HOAc(0.5㎖) 중의 HBr의 포화 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, Et2O(5㎖)를 가하였다. 수득한 점착성 고체를 Et2O(1㎖×2)로 세척한 다음, Et2O(~ 2㎖)하에 스파튤러로 분쇄시켰다. 수득한 침전물을 Et2O(1㎖×2)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 화합물 49를 오렌지색 분말(65.7㎎, 0.091mmol, 91%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 0.63-0.68(m, 2H), 0.81-0.86(m, 2H), 1.46-1.67(m, 4H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.93-2.06(m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 2.31-2.41(m, 1H), 2.48-2.58(m, 1H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.96-3.02(m, 2H), 4.39(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.47-4.56(m, 2H), 7.59(dd, 2H, J = 6.2, 3.2Hz), 7.79(dd, 2H, J = 6.2, 3.2Hz), 7.85(dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.4Hz). 13C NMR(D2O) δ 9.6, 20.4, 24.3, 27.6, 31.8, 34.3, 48.0, 51.8, 60.5, 114.3, 125.9, 126.9, 131.0, 139.3, 140.6, 148.1, 151.2, 151.7. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.1HBr·1.5C2H4O2·0.2H2O에 대한 계산치: C, 43.37; H, 5.39; N, 9.73; Br, 34.40. 실측치: C, 43.26; H, 5.67; N, 9.64; Br, 34.68.
실시예 50
화합물 50: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(5-아미노-펜트-1-일)-아민(하이드로브로마이드 염)
CH3CN 중의 [1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(188㎎, 0.455mmol)과 디이소프로필에틸 아민(0.26㎖< 1.49mmol)의 교반 용액에 5-브로모발레노티르릴(0.12㎖, 1.03mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 47시간 동안 가열하고, 이후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 휘발물을 제거한 후, 잔사를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. 용액을 염수(3×15㎖)로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(1×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 오렌지색 오일(306㎎)을 수득하였다. 당해 오일을 컬럼 크로마토그래피(1.75cm OD, 실리카 14g, 40:1 CH2Cl2: CH3OH)로 정제하여 정제된 3급 아민(110㎎, 50%)을 수득하였다.
위로부터의 아민(110㎎)을 암모니아 포화된 CH3OH(12㎖)에 용해시키고, 라니-니켈(410㎎)로 처리하였다. 혼합물을 파르 수소화기에서 H250psi에서 20시간 동안 진탕시키고, 이후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하여 조 황색-오렌지색 오일(124㎎)을 수득하였다.
위로부터의 아민(124㎎)을 4N HCl(2㎖)에 용해히고, 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10N NaOH(최종 pH > 13)로 염기성화시켰다. 당해 수성 상을 CH2Cl2(4×10㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 갈색 발포체(83㎎)를 수득하였다. 당해 발포체를 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(40:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 정제하여 순수한 유리 염기(38㎎ , 2단계에 걸쳐 46%)를 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 유리 염기(38㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 50을 백색 고체(53㎎, 76%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.14-1.28(m, 2H), 1.39-1.57(m, 4H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.96-2.10(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.31-241(m, 1H), 2.46-2.57(m, 1H), 2.73-2.90(m, 3H), 2.96-3.03(m, 2H), 4.38(d, 1H, J = 16.7Hz), 4.47-4.57(m, 2H), 7.60(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.80(dd, 2H, J= 6.2, 3.1Hz), 7.86(dd, 1H, J = 7.9, 6.0Hz), 8.31(d, 1H, J = 7.0Hz), 8.62(d, 1H, J = 4.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.40, 23.88, 26.92, 27.63, 27.87, 39.68, 48.51, 52.09, 60.86, 114.26(2 탄소), 125.85, 126.83(2carbons), 131.17, 139.29, 140.47, 147.92(2 탄소), 151.48, 152.00. ES-MS m/z 364(M+H). C22H29N5·3.1HBr·2.6H2O에 대한 계산치: C, 39.97; H, 5.69; N, 10.59; Br, 37.46. 실측치: C, 39.96; H, 5.64; N, 10.62; Br, 37.36.
실시예 51
화합물 51: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(6-아미노-헥스-1-일)-아민(하이드로브로마이드 염)
N-(tert-부톡시카보닐)-6-아미노-1-헥산알의 제조:
디-tert-부틸-디카보네이트(1.155g, 5.29mmol)를 THF(10㎖) 중의 6-아미노-1-헥산올(541㎎, 4.62mmol)과 디이소프로필에틸 아민(0.25㎖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 휘발 성분을 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, 염수(3×20㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 로토뱁에서 제거하여 조 황색 오일(1.090g)을 수득하였다.
위에서 수득한 오일(220㎎, 1.01mmol)의 일부를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, 데스-마틴 퍼요오디난(455㎎, 1.07mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 디에틸 에테르(20㎖)로 희석시키고, 20% w/v Na2S2O3(aq)로 처리하였다. 상을 10분 후에 분리하고, 수성 상을 에테르(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 20% w/v Na2S2O3(1×12㎖), 포화 수성 NaHCO3(1×12㎖) 및 염수(1×12㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 제거하여 조 무색 오일(172㎎)을 수득하였다. 당해 오일을 컬럼 크로마토그래피(1.75㎝ OD, 실리카 14g, 4:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 중간체(14%) 31㎎을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.29-1.50(m,. 13H), 1.63(오중선, 2H, J = 7.4Hz), 2.42(td, 2H, J = 7.2, 1.6Hz), 3.06-3.12(m, 2H), 4.57(br s, 1H), 9.74(s, 1H).
일반 공정 B 사용: CH2Cl2(2.5㎖) 중의 [1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(62㎎, 0.150mmol)과 N-(tert-부톡시카보닐)-6-아미노-1-헥산알(31㎎, 0.144mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(66㎎, 0.311mmol)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하여 조 황색 오일(91㎎)을 수득하였다.
오일(91㎎)을 4N HCl(2㎖)에 용해시키고, 50℃로 가열하였다. 4시간 후 반응물을 냉각시켰다. 반응물을 10N NaOH(최종 pH > 13)로 염기성화시키고 수성 상을 CH2Cl2(8×7㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 로토뱀에서 제거하여 조 황색 오일유리 염기 52㎎을 수득하였다. 당해 오일을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(40:1:1 CH2Cl2: CH3OH: NH4OH)로 정제하여 황색 필름 36㎎(2단계에 걸쳐 66%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 유리 염기(36㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 51을 백색 고체(53㎎, 84%)로서 수득하였다.
1H NMR(D2O) δ 1.13-1.23(m, 4H), 1.31-1.56(m, 4H), 1.75-1.90(m, 1H), 1.96-2.10(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.31-241(m, 1H), 2.44-2.55(m, 1H), 2.71-2.81(m, 1H), 2.85(t, 2H, J = 7.8Hz), 2.97-3.04(m, 2H), 4.38(d, 1H, J = 17.0Hz), 4.48-4.59(m, 2H), 7.61(dd, 2H, J = 6.1, 3.1Hz), 7.80(dd, 2H, J= 6.1, 3.0Hz), 7.86(dd, 1H, J = 7.7, 5.9Hz), 8.34(d, 1H, J = 8.3Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.39, 20.45, 25.81, 26.41, 27.07, 27.64, 28.14, 39.74, 48.67, 52.22, 60.95, 114.24(2 탄소), 125.86, 126.88(2 탄소), 131.01, 139.21, 140.49, 147.99, 151.55, 152.12. ES-MS m/z 378(M+H) C23H31N5·3.1HBr·1.9H2O에 대한 계산치: C, 41.69; H, 5.77; N, 10.57; Br, 37.38. 실측치: C, 41.77; H, 5.60; N, 10.60; Br, 37.36.
실시예 52
화합물 52: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-시스-1,4-디아민 (하이드로브로마이드 염)의 제조
4-[N-(tert-부틸옥시카보닐)]아미노-사이클로헥산온의 제조:
1N NaOH(40㎖) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2.67g, 1.14mol) 용액을 CHCl3(40㎖), CH2Cl2(2×30㎖) 및 EtOAc(4×30㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 목적하는 유리 염기(0.43g)를 백색 고체로서 수득하였다. THF(20㎖) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.43g, 4.09mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸 디카보네이트(0.89g, 4.09mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위로부터의 알콜(~3.7mmol)과 3Å 분자 씨브(0.90g) 분말의 현탁액에 4-메틸모르포린 N-옥사이드(0.695g, 5.95mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.089g, 0.25mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을감압하에 농축시켜 실리카 겔 플러그를 통하여 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.670g, 2단계에 걸쳐 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.45(br s, 9H), 1.64-1.73(m, 2H), 2.21-2.27(m, 2H), 2.37-2.44(m, 4H), 3.89-3.95(m, 1H), 4.50(br s, 1H, NH).
일반 공정 B에 따름: 무수 THF(5㎖) 중의 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(195㎎, 1.32mmol)과 4-[N-(tert-부틸옥시카보닐)]아미노-사이클로헥산온(293㎎, 1.38mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(392㎎, 1.85mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(20㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(40㎖)으로 희석시키고, 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 목적하는 2급 아민을 부분입체이성체의 혼합물(520㎎)로서 수득하였다.
부분입체이성체를 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 각각 오렌지색 오일로서 상부의 덜 극성인 부분입체이성체(179㎎, 39%) 및 하부의 보다 극성인 부분입체이성체(107㎎, 23%)를 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(5㎖) 중의 위로부터의 상부의 덜 극성인 부분입체이성체(179㎎, 0.52mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.18㎖, 1.04mmol), KI(24㎎, 0.14mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(149㎎, 0.56mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(40㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(30㎖)로 희석하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 목적하는 알킬화 시스-1,4-디아민, N1-(1-tert-부톡시카보닐-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-시스-1,4-디아민-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(142㎎, 47%)를 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(72㎎, 0.13mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에 N-tert-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하여, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 52(67㎎, 82%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.66-1.81(m, 4H), 1.85-2.08(m, 4H), 2.11-2.18(m, 3H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.81-2.85(m, 1H), 3.00-3.02(m, 2H), 3.53-3.55(m, 1H), 4.45(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.57-4.63(m, 1H), 4.60(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.59(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.76(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.80(dd, 1H, J = 7.8, 6.3Hz), 8.28(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.5Hz);13C NMR(D2O) δ 20.79, 23.38, 24.33, 25.64, 27.55, 27.70, 27.90, 43.83, 46.55, 58.06, 59.77, 114.25, 125.82, 127.02, 130.95, 139.12, 140.53, 147.99, 151.38, 152.14. ES-MS m/z376(M+H). C23H29N5·2.9HBr·2.5H2O에 대한 계산치: C, 42.16; H, 5.68; N, 10.69; Br, 35.37. 실측치: C, 42.55; H, 5.43; N, 10.31; Br, 35.28.
실시예 53
화합물 53: N-{4-시스-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-사이클로헥실}-2-클로로-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
CH2Cl2/TFA(1:1, 2㎖) 중의 위로부터의 이보호 아민, N1-(1-tert-부톡시카보닐-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-시스-1,4-디아민-4-카복실산 tert-부틸 에스테르,(화합물 52 참조)(70㎎, 0.12mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, CH2Cl2(15㎖) 및 1N NaOH(15㎖)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×10㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. CH2Cl2(3㎖) 중의 수득한 조 아민(32㎎)의 용액에 Et3N(0.045㎖, 0.32mmol) 및 2-클로로벤질클로라이드(0.030㎖, 0.24mmol)를 가하였다. 반응물을 CH2Cl2(10㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖)으로 희석하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×5㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 발포체를 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피 겔(1㎜ 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 아미드(23㎎, 2단계에 걸쳐 37%)를 황색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(23㎎, 0.045mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 53(27㎎, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.44-1.62(m, 4H), 1.74-1.97(m, 4H), 2.04-2.21(m, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.80-2.84(m, 1H), 3.00-3.02(m, 2H), 3.98-3.99(m, 1H), 4.41(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.55-4.60(m, 1H), 4.58(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.30-7.37(m, 2H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.60(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.75(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.82(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.31(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ 20.78, 23.87, 25.39, 27.11, 27.59, 28.54, 28.92, 44.11, 45.77, 59.89, 60.00, 114.24, 125.83, 127.07, 127.73, 128.61, 130.18, 130.88, 131.89, 135.36, 139.08, 140.55, 148.01, 151.94, 152.11, 170.46. ES-MS m/z 514(M+H). C30H32N5OCl·2.2HBr·1.9H2O에 대한 계산치: C, 49.61; H, 5.27; N, 9.64; Br, 24.20. 실측치: C, 49.65; H, 5.22; N, 9.50; Br, 24.17.
실시예 54
화합물 54: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (하이드로브로마이드 염)의 제조
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(5㎖) 중의 위로부터의 하부의 보다 극성인 부분입체이성체(화합물 52 참조)(107㎎, 0.31mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11㎖, 0.63mmol), KI(14㎎, 0.08mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(106㎎, 0.40mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 95:4:1)에 이어서 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트,(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1)로 정제하여 목적하는 알킬화 트랜스-1,4-디아민(44㎎, 25%)을 투명 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(31㎎, 0.054mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에, N-tert-부톡시카르노일 보호 그룹을 제거한 후, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 54(32㎎, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.40-1.61(m, 4H), 1.86-2.30(m, 7H), 2.42-2.46(m, 1H), 2.76-2.84(m, 1H), 3.00-3.02(m, 2H), 3.11-3.18(m, 1H), 4.44(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.52-4.57(m, 1H), 4.57(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.77(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.81(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.29(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ 20.73, 24.05, 27.54, 27.62, 29.60, 29.74, 29.85, 44.06, 49.58, 58.80, 59.30, 114.25, 125.80, 126.97, 131.03, 139.10, 140.46, 147.96, 151.62, 152.09. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.0HBr·2.1H2O에 대한 계산치: C, 42.11; H, 5.56; N, 10.67; Br, 36.54. 실측치: C, 42.24; H, 5.60; N, 10.51; Br, 36.50.
실시예 55
화합물 55: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
테트라하이드로푸란(132㎖) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(10.0g, 65.9mmol)와 트리에틸아민(18.4㎖, 132.0mmol)의 용액에 디-tert--부틸 디카보네이트(15.31g, 70.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 질소하에 17시간 동안 교반하고, 이때 에틸 아세테이트(250㎖)를 가하였다. 용액을 물(2×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 (4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체(13.82g, 97%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.09-1.25(m, 2H), 1.31-1.39(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.94-2.03(m, 4H), 3.42(bs, 1H), 3.56-3.64(m, 1H), 4.34(bs, 1H).
무수 메틸렌 클로라이드(67㎖) 중의 (4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르(5.80g, 26.9mmol)의 용액에 활성화 3 분자 씨브(6.54g), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(5.04g, 43.0mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(380㎎, 1.08mmol)를 순서대로 가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 질소하에 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 정제하여 (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체(5.52g, 96%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.64-1.74(m, 2H), 2.21-2.27(m, 2H), 2.39-2.45(m, 4H), 3.97(bs, 1H), 4.40(bs, 1H).
아세트산(2.9㎖, 50.7mmol), (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르(4.32g, 20.2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7.56g, 35.7mmol)를 테트라하이드로푸란(78㎖) 중의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(2.86g, 19.3mmol)의 용액에가하고, 혼합물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다.혼합물을 메틸렌 클로라이드(500㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(600㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 이성체 혼합물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드(4:96))로 정제하여 트랜스-이성체 [4-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-트랜스-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체(2.01g, 30%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.06-1.39(m, 4H), 1.69(s, 9H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.90-2.14(m, 5H), 2.16-2.25(m, 1H), 2.29(bs, 1H), 2.56-2.71(m, 1H), 2.72-2.88(m, 2H), 3.43(bs, 1H), 3.92(t, 1H, J = 6.3Hz), 4.39(bs, 1H), 7.04(dd, 1H, J = 7.9, 4.5Hz), 7.35(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.38(d, 1H, J = 4.5Hz).
[4-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-트랜스-사이클로헥실]카밤산 tert-부틸 에스테르의 거울상이성체 순도는 다음의 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 95%로 측정되었다: 기기: 휴렛 패커드 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄팩 AD, 2.1㎝×100㎝; 이동상: A = 90:10 헥산/이소프로필(0.1% TFA), B = 이소프로판올; 등용매: 90% A, 10% B; 총 작동 시간: 25분; 유량: 1.0㎖/분; 온도: 10℃; 검출기: UV @ 254nm; 주입 용적: 30㎕.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 5.3분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 8.1분.
무수 아세토니트릴(60㎖) 중의 [4-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-트랜스-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르(1.95g, 5.64mmol)의 현탁액에 2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.65g, 6.20mmol), 디이소프로필에틸아민(2.0㎖, 11.4mmol) 및 요오드화칼륨(100㎎, 0.60mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가온시키고, 2일 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(80㎖)로 추출하고, 염수(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(80g)(메탄올/메틸렌 클로라이드(4:96))로 정제하여 2-{[(4-tert-부톡시카보닐아미노-트랜스-사이클로헥실)--(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체(1.82g, 56%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.09(bs, 2H), 1.43(s, 9H), 1.68(s, 9H), 1.83-2.14(m, 6H), 2.47-2.63(m, 1H), 2.65-2.79(m, 1H), 2.79-2.95(m, 1H), 3.32(bs, 1H), 4.30(bs, 2H), 4.46(s, 2H), 6.75-6.89(m, 1H), 7.00-7.13(m, 1H), 7.61-7.70(m, 1H), 7.70-7.79(m, 1H), 8.32(bs, 1H).
2-{[(4-tert-부톡시카보닐아미노-트랜스-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 아세트산(15㎖)에 용해시키고, 염화수소 기체를 용액을 통하여 10분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 추가로 1.75시간 동안 교반한 다음, 아세트산(15㎖)으로 희석하였다. 아세트산 용액을 40분에 걸쳐 적가하여 디에틸 에테르(300㎖)의 교반된 플라스크에 신속하게 적가하여, 백색 플러피 침전물을 형성시킨다. 에테르 혼합물을 침강시키고 따라내었다. 슬러리를 에테르(4×300㎖)로 세척한 다음, 침전물을 유리 프릿에서 회수하고, 에테르로 완전히 헹구었다. 프릿을 진공 오븐(40℃)에 18시간 동안 넣어 화합물 55를 베이지색 고체(1.36g, 79%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.34-1.1.52(m, 2H), 1.57(dq, 2H, J = 12.3, 2.4Hz), 1.77-1.92(m, 1H), 1.97-2.21(m, 6H), 2.24-2.42(m, 1H), 2.82(tt, 1H, J = 11.6, 3.1Hz), 3.09(d, 2H, J = 3.9Hz), 3.13(tt, 1H, J = 11.7, 3.6Hz), 4.38(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.51(m, 2H), 7.52-7.58(m, 2H), 7.71-7.77(m, 3H), 8.23(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.54(d, 1H, J = 4.8Hz);13C NMR(D2O) δ 20.70, 24.04, 27.51, 27.62, 29.62, 29.67, 29.85, 44.05, 49.60, 58.74, 59.42, 114.30(2C), 125.64, 126.63(2C), 131.62, 139.11, 140.28, 147.65, 151.75, 152.19. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.0HCl·2.5H2O·0.2Et2O에 대한 계산치: C 52.47, H 7.22, N 12.86, Cl 19.52. 실측치: C 52.46, H 6.97, N 12.85, Cl 19.56.
화합물 55의 거울상이성체 순도는 다음의 조건을 사용한 키랄 HPLC에 의해 97%로 측정되었다: 기기: 휴렛 패커드 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄팩 AD, 2.1㎝×100㎝; 이동상: A = 90:10 헥산/이소프로필(0.1% TFA), B = 이소프로판올; 등용매: 70% A, 30% B; 총 작동 시간: 20분; 유량: 0.6㎖/분; 온도: 5℃; 검출기: UV @ 270nm; 주입 용적: 20㎕.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 11.1분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 8.8분.
실시예 56
화합물 56: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N2-벤질-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (하이드로브로마이드 염)의 제조
N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민의 제조:
N-tert-부톡시카보닐-트랜스-1,4-사이클로헥산디아민의 제조(Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818):
CHCl3(230㎖) 중의 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민(8.01g, 70.1mmol)의 용액에 CHCl3(50㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(7.67g, 35.1mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통하여 6시간 동안 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 진공하에 실온에서 추가로 10시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(100㎖)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 Na2CO3(2×30㎖)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(5.30g, Boc2O를 기준으로 하여71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
환원적 아민화에 대한 일반 공정 B에 따름: 무수 THF(100㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(3.04g, 20.65mmol) 및 N-tert-부톡시카보닐-트랜스-1,4-사이클로헥산디아민(4.42g, 20.65mmol)의 교반 용액에 AcOH(3㎖) 및 NaBH(OAc)3(5.69g, 26.85mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 94:5:1)로 정제하여 목적하는 아민(3.79g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(55㎖) 중의 위로부터의 트랜스-1,4-디아민(3.79g, 11.0mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5㎖, 19.7mmol), KI(91㎎, 0.55mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(2.93g, 11.0mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 오렌지색 발포체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 94:5:1)로 정제하여 목적하는 알킬화 아민(3.28g, 52%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
위로부터의 황색 발포체(3.28g, 5.70mmol) 오일을 CH2Cl2/TFA(1:1, 10㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, CH2Cl2(80㎖) 및 1N NaOH(75㎖)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×50㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.97g, 92%)을 황색 발포체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.92-1.10(m, 2H), 1.21-1.28(m, 2H), 1.45-1.58(m, 4H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.17-2.35(m, 1H), 2.39-2.59(m, 2H), 2.67-2.80(m, 1H), 2.83-2.96(m, 1H), 4.10(dd, 1H, J = 9, 6Hz), 4.19(s, 2H), 7.14-7.21(m, 4H), 7.43(d, 1H, J = 6Hz), 7.55-7.62(br m, 2H), 8.60(d, 1H, J = 6Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.85, 27.32, 29.31, 29.84, 30.97, 45.61, 50.03, 56.58, 62.37, 110.77, 118.96, 121.36, 122.23, 134.74, 137.52, 146.34, 158.32, 158.60.
무수 MeOH(3㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(140㎎, 0.37mmol)의 교반 용액에 벤즈알데히드(0.038㎖, 0.37mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고,1H NMR로 분석하고, MeOH(3㎖) 및 CH2Cl2(0.8㎖)에 재용해시켰다. 당해 용액에 붕수소화나트륨(28㎎, 0.74mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(일반 공정 B 참조). 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피 겔(1mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 내지 20:1:1의 구배 용출)로 정제하여 유리 아민(119㎎, 69%)을 투명 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(119㎎, 0.26mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 후, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 56(149㎎, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.44-1.60(m, 4H), 1.79-1.93(m, 1H), 2.00-2.11(m, 1H), 2.14-2.32(m, 5H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.77-2.85(m, 1H), 2.98-3.01(m, 2H), 3.12-3.20(m, 1H), 4.21(s, 2H), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.52-4.56(m, 1H), 4.55(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.41-7.47(m, 5H), 7.59(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.76(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.79(dd, 1H, J = 8.1, 6.3Hz), 8.28(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.57(d, 1H, J = 5.5Hz);13C NMR(D2O) δ 20.72, 24.03, 27.54, 27.61, 28.08, 28.35, 29.71, 44.01, 48.93, 56.04, 58.79, 59.32, 114.24, 125.80, 126.95, 129.72, 130.04, 131.06, 131.31, 139.10, 140.46, 147.95, 151.56, 152.03. ES-MS m/z 466(M+H). C30H35N5·3.0HBr·2.0H2O에 대한 계산치: C, 48.41; H, 5.69; N, 9.41; Br, 32.20. 실측치: C, 48.65; H, 5.92; N, 9.32; Br, 31.97.
실시예 57
화합물 57: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -부틸-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
N-tert-부톡시카보닐-트랜스-1,4-사이클로헥산디아민의 제조 ref
refSmith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E. Solid and Solution Phase Organic Syntheses of Oligomeric Thioureas J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818.
CHCl3(230㎖) 중의 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민(8.01g, 70.1mmol)의용액에 CHCl3(50㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(7.67g, 35.1mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통하여 6시간 동안 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 추가로 10시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하여 CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(100㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 Na2CO3(2×30mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(5.30g,Boc2O를 기준으로 하여 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민의 제조
일반 공정 B에 따름: 무수 THF(100㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(3.04g, 20.65mmol)과 N-tert-부톡시카보닐-트랜스-1,4-사이클로헥산디아민(4.42g, 20.65mmol)의 교반 용액에 AcOH(3㎖) 및 NaBH(OAc)3(5.69g, 26.85mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)로 희석하고, 수성 상을CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)으로 희석하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 94:5:1)로 정제하여 목적하는 아민(3.79g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(55㎖) 중의 위로부터의 [4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-트랜스-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르(3.79g, 11.0mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5㎖, 19.7mmol), KI(91㎎, 0.55mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(2.93g, 11.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 농축하고, CH2Cl2(100㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(75㎖)으로 희석하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 오렌지색 발포체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 94:5:1)로 정제하여 목적하는 알킬화 아민(3.28g, 52%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
위로부터의 황색 발포체(3.28g, 5.70mmol)를 CH2Cl2/TFA(1:1, 10㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, CH2Cl2(80㎖) 및 1N NaOH(75㎖)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×50㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(1.97g, 92%)을 황색 발포체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.92-1.10(m, 2H), 1.21-1.28(m, 2H), 1.45-1.58(m, 4H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.17-2.35(m, 1H), 2.39-2.59(m, 2H), 2.67-2.80(m, 1H), 2.83-2.96(m, 1H), 4.10(dd, 1H, J = 9, 6Hz), 4.19(s, 2H), 7.14-7.21(m, 4H), 7.43(d, 1H, J = 6Hz), 7.55-7.62(br m, 2H), 8.60(d, 1H, J = 6Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.85, 27.32, 29.31, 29.84, 30.97, 45.61, 50.03, 56.58,62.37, 110.77, 118.96, 121.36, 122.23, 134.74, 137.52, 146.34, 158.32, 158.60.
무수 MeOH(2㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(0.0753g, 0.20mmol)의 교반 용액에 새로이 중류된 부티르알데히드(22㎖, 0.24mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 무수 MeOH(2㎖)에 재용해시키고, NaBH4(15㎎, 0.40mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖)와 포화 수성 중탄산나트륨(30㎖) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(TLC 등급 1mm 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 이후 50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 23㎎(30%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(23㎎, 0.05mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 57(73㎎, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 0.88(t, 3H, J = 7.5Hz), 1.26-1.47(m, 4H), 1.48-1.65(m, 4H), 1.79-1.92(m, 1H), 1.93-2.34(br m, 7H), 2.35-2.47(m,1H), 2.75-2.88(m, 1H), 2.95-3.14(m, 5H), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.49-4.55(m, 1H), 4.56(d, 1H, J = 16.5Hz), 7.54-7.63(m, 2H), 7.72-7.84(m, 3H), 8.28(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.56(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 13.17, 19.61, 20.71, 24.03, 27.53, 27.59, 28.09, 28.20, 28.34, 29.69, 44.00, 45.15, 56.08, 58.78, 59.39, 114.24, 125.79, 126.96, 131.06, 139.10, 140.46, 147.942, 151.58, 152.05. ES-MS m/z 432(M+H). C27H37N5·3.0HBr·2.1H2O에 대한 계산치: C, 45.54; H, 6.26; N, 9.83; Br, 33.66. 실측치: C, 45.62; H, 6.07; N, 9.66; Br, 33.51.
실시예 58
화합물 58: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N2,N2-디메틸-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 MeOH(3㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(157㎎, 0.42mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드(분말)(17㎎, 0.57mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고,1H NMR로 분석하고, MeOH(2.5㎖) 및 CH2Cl2(1㎖)에 재용해시켰다. 이 용액에 붕수소화나트륨(32㎎, 0.83mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(일반 공정 A 및 B 참조). 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피 겔(1mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 내지 10:1:1의 구배 용출)로 정제하여 디메틸화 및 모노메틸화 유리 아민(138㎎)을 비분리성 황색 발포체 혼합물로서 수득하였다. 두 아민을 염기성 알루미나상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2 이후 95:5) 로 재정제하고 분리하여 둘 다 투명한 오일인 디메틸화 생성물(44㎎, 26%) 및 모노메틸화 유리 아민(21㎎, 13%)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 디메틸화 아민(44㎎, 0.11mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 58(72㎎, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.46-1.65(m, 4H), 1.79-1.93(m, 1H), 2.05-2.21(m, 5H), 2.31-2.53(m, 2H), 2.75-2.82(m, 1H), 2.77(s, 6H), 2.99-3.01(m, 2H), 3.15-3.22(m, 1H), 4.43(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.50-4.55(m, 1H), 4.56(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.58(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.76(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.80(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.28(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.57(d,1H, J = 5.1Hz);13C NMR(D2O) δ 20.71, 23.97, 25.62, 25.82, 27.55, 27.76, 29.81, 40.05, 44.03, 58.87, 59.26, 64.33, 114.24, 125.82, 127.01, 130.98, 139.12, 140.48, 148.00, 151.53, 151.97. ES-MS m/z 404(M+H). C25H33N5·3.0HBr·2.0H2O에 대한 계산치: C, 44.01; H, 5.91; N, 10.26; Br, 35.13. 실측치: C, 44.14; H, 6.02; N, 10.01; Br, 34.98.
실시예 59
화합물 59: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N2-메틸-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 D 사용: 위로부터의 모노메틸화 아민(화합물 58 참조)(21㎎, 0.054mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 59(25㎎, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.31-1.43(m, 2H), 1.51-1.63(m, 2H), 1.78-1.93(m, 1H), 1.99-2.31(m,6H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.75-2.87(m, 1H), 2.98-3.01(m, 3H), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.51-4.55(m, 1H), 4.55(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.59(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.75(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.79(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.28(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.56(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 20.71, 24.01, 27.54, 27.85, 28.09, 29.63, 30.36, 44.00, 57.11, 58.81, 59.40, 114.24, 125.78, 126.94, 131.09, 139.10, 140.45, 147.93, 151.59, 152.05. ES-MS m/z 390(M+H). C24H31N5·2.9HBr·3.0H2O에 대한 계산치: C, 42.50; H, 5.93; N, 10.33; Br, 34.17. 실측치: C, 42.48; H, 5.65; N, 10.12; Br, 34.31.
실시예 60
화합물 60: N-{4-트랜스-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-우이놀린-8-일)-아미노]-사이클로헥실}-구아니딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 THF(1.5㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N2-벤질-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(174㎎, 0.46mmol)의용액에 N,N'-bis-(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘(참조: Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3389)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 내지 5:1:1의 구배 용출)로 정제하여 목적하는 구아니딘(51㎎, 18%)을 투명 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(51㎎, 0.083mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 60(50㎎, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.22-1.34(m, 2H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.79-2.21(m, 8H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 2.98-3.01(m, 2H), 3.24-3.32(m, 1H), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.50-4.55(m, 1H), 4.56(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.59(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.76(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.80(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.28(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.57(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 20.75, 24.04, 27.55, 28.14, 30.36, 31.23, 31.51, 44.11, 50.20, 58.86, 59.67, 114.23, 125.78, 126.98, 130.97, 139.05, 140.45, 147.94, 151.73, 152.23, 156.22. ES-MS m/z 418(M+H). C24H31N7·3.0HBr·2.0H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 41.78; H, 5.68; N, 13.75; Br, 33.62. 실측치: C, 41.74; H, 5.63; N, 13.62; Br, 33.65.
실시예 61
화합물 61: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -(1H-인돌-3-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(유리 염기)의 제조
일반 공정 B(2단계 환원적 아민화): CH3OH(5㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(104㎎, 0.28mmol)의 용액에 인돌-3-카복스알데히드(52㎎, 0.36mmol)를 가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4(26㎎, 0.68㎎)를 가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 화합물 61 105㎎을 백색 발포체로서 수득하였다.1HNMR(CDCl3) δ 0.93-1.30(m, 3H), 1.47-2.02(m, 9H), 2.20-2.25(m, 1H), 2.50-2.51(m, 2H), 2.65-2.76(m, 1H), 2.83-2.94(m, 1H), 3.93(s, 2H), 4.10(dd, 1H, J = 5.7, 10.2Hz), 4.20(s, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.15-7.21(m, 4H), 7.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.42-7.49(m, 2H), 7.59(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.66-7.69(m, 1H), 8.23(br s, 1H), 8.34(br s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 3.6Hz);13C NMR(CDCl3) δ 22.22, 27.63, 29.71, 30.34, 31.43, 33.00, 33.14, 42.46, 46.01, 56.15, 57.61, 62.78, 111.30, 111.65, 115.35, 119.00(2 carbons), 119.78, 121.59, 121.88, 122.40, 122.60, 122.78, 127.31, 134.03, 135.12, 136.78, 137.87, 145.03, 146.74, 158.77, 159.11. ES-MS m/z 505(M+H). C32H36N6·0.5 H2O·0.5CH2Cl2에 대한 계산치: C, 70.19; H, 6.89; N, 15.11. 실측치: C, 69.94; H, 6.81; N, 15.15.
실시예 62
화합물 62: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 4 -(피리딘-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B(2단계 환원적 아민화) 사용: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이크로헥센-트랜스-1,4-디아민(98㎎, 0.26mmol)을 CH3OH(5㎖) 중의 피리딘-2-카복스알데히드(30㎖, 0.32mmol)와 2.5시간 동안, NaBH4(27㎎, 0.71mmol)와 15분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(79㎎, 0.17mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 62(126㎎, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.45-1.63(m, 4H), 1.79-1.93(m, 1H), 2.02-2.45(m, 7H), 2.79-2.86(m, 1H), 2.99-3.01(m, 2H), 3.25-3.33(m, 1H), 4.41-4.60(m, 5H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.75-7.82(m, 5H), 8.22-8.30(m, 2H), 8.57(d, 1H, J = 5.1Hz), 8.69(d, 1H, J = 4.5Hz);13C NMR(D2O) δ 20.71, 24.03, 27.55(2 carbons), 28.06, 28.31, 29.67, 43.99, 47.18, 57.04, 58.78, 59.21, 114.22, 125.83, 126.41, 126.60, 127.03, 130.91, 139.10, 140.51, 143.47, 146.81, 148.02, 148.03, 151.48, 151.97. ES-MS m/z 467(M+H). C29H34N6·4.2HBr·3.7H2O에 대한 계산치: C, 39.89; H, 5.26; N, 9.63; Br, 38.44. 실측치: C, 39.95; H, 5.19; N, 9.61; Br, 38.45.
실시예 63
화합물 63: 1-N'-[트랜스-4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-사이클로헥사닐-N,N-디메틸포름아미딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
공정[참조: L. Cai(Y. Han and L. Cai Tetrahedron Lett. 1997, 38(31), 5423-5426)]을 사용하여 DMF(1㎖) 중의 2-피리딘설포닐 클로라이드(71㎎, 0.40mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(100㎎, 0.267mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 증류수로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피으로 정제하여 두가지 생성물을 수득하였다: 1-N'-[트랜스-4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-사이클로헥사닐-N,N-디메틸포름아미딘(52㎎(45%)) 및 N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민-N-(2-피리디닐)-설폰아미드(41㎎, 29%). 포르마미딘에 대한 분광 데이터는 다음과 같다:1H NMR(CDCl3) δ 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.79-1.91(m, 3H), 2.21(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.74-2.81(m, 3H), 2.83(s, 6H), 4.06(dd, 1H, J = 8.1, 5.4Hz), 4.17(s, 2H), 7.16(m, 5H), 7,41(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.44(br s, 1H(NH)), 7.68(br s, 1H), 8.58(d, 1H, J = 4.8Hz). 설폰아미드는1H NMR 스펙트럼(CDCl3)의 과도한 공명 확장을 나타내어, 이 단계에서 완전히 특성화되지 않았고, 그 대신 염화 반응으로 직접 이어졌다.
1-N'-[트랜스-4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-사이클로헥사닐-N,N-디메틸포름아미딘(52㎎, 0.120mmol)을 아세트산(1㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산(1㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 침전시키고, 공정 D에 대하여 분리하여 화합물 63을 백색결정(36㎎)으로서 수득하였다.1H NMR(D2O). δ 1.45(m, 4H), 1.82-2.20(m, 7H), 2.42(m, 1H), 3.74(dd, 1H, J = 10.5, 11.1Hz), 2.94(s, 3H), 2.99(m, 2H), 3.16(s, 3H), 3.33(m, 1H), 4.41(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.52(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.54(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J = 8.1,5.7Hz), 8.28(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.56(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.73, 24.04, 27.54, 28.10, 30.34, 32.07, 32.32, 36.05, 43.21, 44.11, 56.62, 58.79, 59.36, 114.21, 125.78, 126.99, 130.92, 139.03, 140.45, 147.99, 151.68, 152.19, 155.22. ES-MS m/z 431(M+H); (C26H34N6×2.9HBr×2.7H2O)에 대한 계산치: C, 43.74; H, 5.97; N, 11.77; Br 32.46. 실측치: C, 43.81; H, 5.70; N, 11.44; Br, 32.39.
실시예 64
화합물 64: N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민-N-(2-피리디닐)-설폰아미드의 제조
N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민-N-(2-피리디닐)-설폰아미드(위의 반응으로부터, 41㎎, 0.079mmol)를 아세트산(1㎖)에 용해하고, 여기에 아세트산(1㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 침전시키고, 공정 D에 대하여 분리하여 화합물 64를 백색 결정성 고체(52㎎)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ1.20-2.16(series of m, 9H), 2.38(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.98(m, 2H), 3.10(m, 1H), 3.62(m, 1H), 4.46(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.49(m, 1H), 4,51(d, 1H, J = 15.3Hz), 7.56(m, 2H), 7.73(m, 3H), 7.94(m, 1H), 8.06(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.56(m, 2H).13C NMR(D2O) δ 20.70, 27.51, 28.25, 30.44, 32.47, 44.04, 49.31, 52.58, 58.81, 59.48, 114.18, 122.92, 125.74, 126.97, 128.47, 130.87, 138.98, 140.25, 140.38, 147.90, 150.28, 151.72, 152.19. ES-MS m/z 517(M+H); (C28H32N6O2S×2.6HBr×3.3H2O)에 대한 계산치: C, 42.76; H, 5.28; N, 10.69; Br 26.42. 실측치: C, 42.86; H, 5.07; N, 10.32; Br, 26.77.
실시예 65
화합물 65: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N4-(1H-인돌-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-1,4-디아민의 제조
2-하이드록시메틸인돌의 제조:
질소하에 0℃로 냉각시킨 HF(20㎖) 중의 인돌-2-카복실산(485㎎, 3.01mmol) 용액에 THF(6㎖) 중의 LiAlH4(248㎎, 6.2mmol)의 현탁액을 가하였다. 수득한 녹색현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 80% MeOH 수용액(1.0㎖)을 서서히 가하여 급냉시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 현탁시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH로 헹구었다. 감압하에 여액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 19:1 이후 9:1)로 정제하여 알콜을 베이지색 고체(357㎎, 2.43mmol, 81%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.85(t, 1H, J = 6.0Hz), 4.83(d, 2H, J = 6.0Hz), 6.42(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.11(td, 1H, J = 6.9, 1.5Hz), 7.20(td, 1H, J = 6.9, 1.5Hz), 7.35(dd, 1H, J = 6.9, 1.5Hz), 7.59(d, 1H, J = 6.9Hz), 8.33(br s., 1H).
인돌-2-카복스알데히드의 제조:
CH2Cl2(12㎖) 중의 알콜(341㎎, 2.32mmol) 용액에 활성화 MnO2(2.40g, 22.1mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통하여 흡인 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 알데히드를 오렌지색 오일(288㎎, 1.98mmol, 86%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.18(td, 1H, J = 6.9, 1.5Hz), 7.29(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.37-7.50(m, 2H), 7.76(d, 1H, J = 6.9Hz), 9.18(br s., 1H), 9.86(s, 1H).
화합물 65의 제조:
MeOH(5㎖) 중의 알데히드(74㎎, 0.51mmol)와 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-1,4-디아민(189㎎,0.50mmol) 용액을 실온에서 질소하에 20시간 동안 교반하였다. NaBH4(39㎎, 1.0mmol)를 가하고, 반응물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 화합물 65를 밝은 황색 고체(118㎎, 0.23mmol, 47%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.88-1.13(m, 2H), 1.16-1.29(m, 1H), 1.39-1.52(m, 1H), 1.63-1.73(m, 1H), 1.80-2.04(m, 6H), 2.19-2.23(m, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.67-2.74(m, 1H), 2.81-2.94(m, 1H), 3.91(s, 2H), 4.09(dd, 1H, J = 9.9, 5.9Hz), 4.18(s, 2H), 6.27(s, 1H), 7.02-7.21(m, 5H), 7.28(d, 1H, J = 10.2Hz), 7.43(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.45-7.48(m, 1H), 7.52(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.66-7.69(m, 1H), 8.60(d, 1H, J = 4.2Hz), 8.69(br s., 1H).13C NMR(CDCl3) δ 21.8, 27.3, 29.3, 29.9, 31.0, 32.7, 32.9, 44.4, 45.7, 56.1, 57.2, 62.1, 99.6, 110.6, 110.9, 118.6, 119.5, 120.0, 121.2, 121.3, 121.5, 122.2, 128.5, 133.6, 134.7, 135.8, 137.4, 138.3, 144.6, 146.4, 158.4, 158.5. ES-MS m/z 505(M+H). C32H36N6·CH2Cl2·0.1H2O에 대한 계산치: C, 67.07; H, 6.51; N, 14.22. 실측치: C, 67.34; H, 6.55; N, 14.23.
실시예 66
화합물 66: 시스-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조
시스-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민을 화합물 67에 기재된 바와 같이 제조하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.61-1.75(m, 12H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.01-2.18(m, 1H), 2.54(t, 4H, J = 4.5Hz), 2.76-2.81(m, 2H), 2.92(br m, 1H), 3.74(t, 4H, J = 4.5Hz), 3.87-3.93(m, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.36(d, 1H, J = 9.0Hz), 8.39(d, 1H, J = 6.0Hz).
CH3CN(1.5㎖) 중의 위의 아민(69.0㎎, 0.22mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(70.0㎎, 0.26mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(50㎖, 0.28mmol) 및 요오드화칼륨(3.7㎎, 0.02mmol)을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4OH/MeOH/CH2Cl2, 1:1:98 이후 1:2:97)로 정제하여 목적하는 화합물(56.8㎎, 47%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.34(m, 2H), 1.45-1.66(m, 11H), 1.88-2.01(m, 4H), 2.05-2.16(m, 4H), 2.40(br m, 4H), 2.54(t, 1H, J = 4.4Hz), 2.59(t, 1H, J = 3.9Hz), 2.68-2.73(m, 1H), 3.04-3.11(m, 1H), 3.61-3.71(m, 4H), 4.29(dd, 1H, J = 8.7, 5.7Hz), 4.43(s, 2H), 6.829(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.07(d, 1H, J = 6.9Hz), 7.22-7.28(m, 2H), 7.61-7.70(m, 1H), 7.73-7.79(m, 1H), 8.32(dd, 1H, J = 4.8, 1.5Hz).
아세트산(1㎖) 중의 위의 고체(56.8㎎, 0.10mmol)의 용액에 아세트산(0.5㎖) 중의 브롬산 용액을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 화합물 67의 침전물이 옅은 황색 고체(49.1㎎, 62%)로서 수득될 때까지 디에틸 에테르를 가하였다.1H NMR(D2O) δ 1.75-1.89(m, 6H), 2.12-2.36(m, 8H), 2.98-3.99(m, 4H), 3.11(br m, 2H), 3.31(br t, 2H), 3.64(br m, 2H), 3.91(m, 2H), 4.07(br m, 2H), 7.565(dd, 2H, J = 6.0, 3.2Hz), 7.72-7.77(m, 3H), 8.24(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.52(d, 1H, J = 6.0Hz).13C NMR(D2O) δ 20.73, 23.37, 24.35, 24.46, 25.70, 27.50, 43.76, 50.48, 57.69, 59.40, 63.50, 63.78, 114.25, 125.73, 126.91, 131.23, 139.12, 140.44, 147.84, 151.29, 152.19. ES-MS m/z 446 [M+H]+. C27H35N5O·3.0HBr·2.0H2O에 대한 계산치: C, 44.83; H, 5.71; N, 9.68; Br, 33.14. 실측치: C, 44.88; H, 5.72; N, 9.49; Br, 33.13.
실시예 67
화합물 67: 트랜스-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실아민)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH2Cl2(25㎖)와 아세트산(120㎖) 중의 (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르(426㎎, 2.00mmol)와 모르폴린(175㎖, 2.00mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(636㎎, 3.00mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 수성 탄산나트륨(30㎖)으로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(4×20㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상 섬광 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(76.2㎎, 13%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.04-1.17(m, 6H), 1.25-1.38(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.93(d, 2H, J = 12.0Hz), 2.07(d, 2H, J = 12.0Hz), 2.12-2.17(m, 2H), 3.25-3.36(br m, 1H), 4.35(br m, 1H), 4.81(br d, 1H).
4-모르폴린-4-일-사이클로헥실아민의 제조:
CH2Cl2(2㎖) 중의 위로부터의 아세트아민(60.7㎎, 0.21mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 NaOH(10N)와 동량의 물에 용해하였다. 수성 층을 CH2Cl2(5×10㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 생성물을 회백색 고체(33.5㎎, 85%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.08-1.27(m, 4H), 1.39(s, 2H), 1.88(dd, 1H, J = 10.5, 2.4Hz), 2.16(tt, 1H, J = 11.3, 3.2Hz), 2.53(t, 4H, J = 4.7Hz), 2.61(tt, 4H, J = 10.8, 3.6Hz), 3.69(t, 4H, J = 4.5Hz).
트랜스-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민의 제조:
MeOH(2㎖) 중의 위로부터의 아민(50.2㎎, 0.27mmol)과 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(40.1㎎, 0.27mmol)을 실온에서 밤새 교반하여 이민을 형성하였다. 위의 용액에 붕수소화나트륨(20.6㎎, 0.544mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사에 CH2Cl2및 NaOH(0.5N)를 염기성이 될 대까지 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2이후 NH4OH/CH2Cl2, 1:99)로 정제하여 목적하는 아민(35.9㎎, 42%)을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.24-1.29(m, 2H), 1.71-1.74(m, 2H), 1.95-2.16(m, 8H), 2.56(t, 3H, J = 4.5Hz), 2.75-2.79(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.71(t, 4H, J = 4.5Hz), 3.92(t, 1H, J = 6.0Hz), 7.02-7.06(m, 1H), 7.35(d, 1H, J = 9.0Hz), 8.37(d, 1H, J = 3.0Hz).
트랜스-2-{[(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
위의 아민(35.9㎎, 0.11mol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(36.7㎎, 0.14mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(25㎖, 0.14mmol) 및 요오드화칼륨(1.8㎎, 0.01mmol)을 CH3CN(1㎖)에 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2이후 NH4OH/CH2Cl2, 1:99)로 정제하여 목적하는 화합물(33.7㎎, 54%)을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.13-1.36(m, 3H), 1.49-1.68(m, 11H), 1.89-1.97(m, 4H), 2.02-2.14(m, 4H), 2.49-2.52(m, 4H), 2.59(br t, 1H), 2.67-2.84(m, 2H), 3.68(t, 4H, J = 4.5Hz), 4.24(t, 1H, J = 6.0Hz), 4.44(d, 2H, J = 6.0Hz), 6.834(dd, 1H, J = 7.5, 4.7Hz), 7.08(d, 1H, J = 6.3Hz), 7.22-7.25(m, 2H), 7.34-7.69(m, 1H), 7.71-7.78(m, 1H), 8.32(dd, 1H, J = 4.5, 1.2Hz).
(S)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(1.5㎖) 중의 위의 오일(33.7㎎, 0.062mmol)의 용액에 아세트산(1㎖) 중의 브롬산 용액을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 화합물 67의 침전이 옅은 황색 고체로서 (28.9㎎, 63%) 수득될 때까지 가하였다.1H NMR(D2O) δ 1.48-1.61(m, 4H), 1.82-1.88(m, 2H), 2.07-2.39 (m, 6H), 2.75-2.81(br t, 2H), 2.99(br d, 2H, J = 4.5Hz), 3.19(t, 2H, J = 10.7Hz), 3.44(br d, 2H, J = 12.3Hz), 3.76(br td, 2H, J = 12.3Hz), 4.09(br d, 2H, J =11.7Hz), 4.39-4.57(m, 3H), 7.59(dd, 2H, J = 6.3, 3.2Hz), 7.74-7.77(m, 3H), 8.27(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.68, 23.95, 25.72, 25.93, 27.52, 27.80, 29.81, 43.97, 49.29, 58.82. 59.19, 64.38, 64.77, 114.23, 125.79, 126.96, 131.07, 139.11, 140.45, 147.95, 151.53, 151.95. ES-MS m/z 446 [M+H]+, 468 [M+Na]+. C27H35N5O·3.0HBr·3.0H2O에 대한 계산치: C, 43.68; H, 5.97; N, 9.43; Br, 32.29. 실측치: C, 43.72; H, 5.76; N, 9.25; Br, 32.06.
실시예 68
화합물 68: N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N'-피리미딘-2-일메틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-트랜스사이클로헥산-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
피리미딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조:
HCl(g)/MeOH 포화 용액(40㎖)에 0℃에서 MeOH(6㎖) 중의 2-시아노피리미딘(1.97g, 18.7mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(200㎖)로 투입하여 무색 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 회수하였다. 조 물질을 H2O(50㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq) 및 10% HCl(aq)을 사용하여 pH 4로 조절한 다음, CHCl3(5×25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq)(25㎖)으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하여 농축하여 무색 고체(1.49g, 58%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 4.08(s, 3H), 7.51(t, 1H, J = 5.1Hz), 8.96(d, 2H, J = 5.1Hz).
THF(17㎖) 중의 피리미딘-2-카복실산 메틸 에스테르(243㎎, 1.76mmol)의 용액에 -78℃에서 LiAlH4(1.0 M/THF, 0.47㎖, 0.47mmol)를 30분에 걸쳐 가하고, 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 아세트산(0.25㎖, 4.4mmol)을 적가하고, 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 H2O(15㎖)에 용해시키고, 10% HCl(aq)을 사용하여 pH 4로 조절한 다음, CHCl3(4×10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3(aq)(20㎖)으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 황색 액체(156㎎)를 수득하였다. 조 물질은 피리미딘-2-카브알데히드, 피리미딘-2-카복실산 메틸 에스테르, 및 THF(1.0:1.7:7.7 각각)의 혼합물인 것으로1H NMR로 측정되었으며, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
일반 공정 B 사용: THF(2㎖) 중의 위로부터의 조 알데히드(156㎎) 및 N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,4-디아민(68㎎, 0.18mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(114㎎, 0.538mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동아 교반하였다. 조 물질을 포화 HBr/AcOH(2㎖)에 용해하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 10N NaOH(aq)로 염기성으로 만들고, CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 무색 오일(50㎎)을 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(50㎎, 0.11mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 68(78㎎, 85%)을 무색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.58(m, 4H), 1.89(m, 1H), 2.03-2.45(m, 7H), 2.84(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.30(m, 1H), 4.42-4.60(m, 5H), 7.50(t, 1H, J = 5.1Hz), 7.58(m, 2H), 7.78(m, 3H), 8.29(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.7Hz), 8.79(d, 2H, J = 5.1Hz);13C NMR(D2O) δ 20.73, 24.04, 27.56, 28.08, 28.33, 29.73, 44.05, 48.59, 56.44, 58.80, 59.26, 114.24, 121.65, 125.84, 127.02, 130.91, 139.12, 140.51, 148.03, 151.51, 152.00, 158.38, 160.98. ES-MS m/z 468(M+H). C28H33N7·3.9HBr·3.2H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 40.43; H, 5.34; N, 11.46; Br, 36.42. 실측치: C, 40.37; H, 5.05; N, 11.35; Br, 36.58.
실시예 69
화합물 69: N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
트랜스-(4-시아노-4-디알릴아미노-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
무수 ClCH2CH2Cl(25㎖) 중의 (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르(3.07g, 14.4mmol)와 디알릴아민(1.78㎖, 14.4mmol)의 교반 용액에 티탄(IV) 이소프로폭사이드(4.28㎖, 14.4mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸알루미늄 시아나이드(톨루엔 중의 1M, 17㎖, 17mmol)를 격렬하게 교반하면서 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가로 3.5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(30㎖), EtOAc(40㎖) 및 셀라이트(3g)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(8㎖)을 격렬하게 교반하면서 서서히 가한 다음, 추가로 5분 동안 실온에서 교반하고, 과량의 물을 Na2SO4로 급냉시켰다. 이어서, 최종 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)시켜 목적하는 니트릴(3.11g, 2단계에 걸쳐 68%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.53-1.59(m, 3H), 1.78- 1.99(m, 2H), 2.07(d, 2H, J = 9Hz), 2.28(d, 2H, J = 12Hz), 3.33(t, 4H, J = 4.5Hz), 3.37-3.55(br m, 1H), 4.33-4.53(br m, 1H), 5.12-5.24(m, 4H), 5.82-5.94(m, 2H).
트랜스-(4-디알릴아미노-4-메틸-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
무수 THF(30㎖) 중의 위로부터의 니트릴(3.11g, 9.7mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0M, 10.0㎖, 29.2mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 RT로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(50㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(30㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(1×20㎖) 및 CH2Cl2(1×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 목적하는 생성물(19%)과 N-(4-디알릴아미노-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아미드(72%)의 혼합물을 수득하였다. 수득한 조 황색 오일(1.21g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
트랜스-N,N-디알릴-1-메틸-사이클로헥산-1,4-디아민의 제조:
무수 CH2Cl2(4㎖) 중의 위로부터의 조 혼합물의 교반 용액에 TFA(4㎖)를 가하고, 반응물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(30㎖)로 희석하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, 1N NaOH(1×40㎖)로 세척하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일(0.840g, 12% 목적하는 아민)을 수득하였다.
위로부터의 부산물인 N-(4-디알릴아미노-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아미드(0.1979g, 0.79mmol)를 6N HCl(6㎖)에 용해시키고, 6시간 동안 환류하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 10N NaOH로 염기성으로 만들고, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 목적하는 1급 아민(0.1063g, 65%)을 황색/녹색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2-{[트랜스-(4-아미노-4-메틸-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
일반 공정 B에 따름: 무수 THF(5㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(0.0895g, 0.61mmol) 및 조 N,N-디알릴-1-메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 from above(0.1063g, 0.51mmol)의 교반 용액에 AcOH(5방울) 및 NaBH(OAc)3(0.1805g, 0.85mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 95:4:1)로 정제하여 목적하는 아민(75.2㎎, 36%)을 무색 오일로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(4㎖) 중의 위로부터의 합한 아민(0.1842g, 0.54mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.17㎖, 0.98mmol), KI(4.5㎎, 0.027mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(0.1449g, 0.54mmol)을 가하였다. 수득한 오렌지색 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 89:10:1)로 정제하여 목적하는 알킬화 아민(0.1364g, 44%)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
무수 CH2Cl2(4㎖) 중의 위로부터의 아민(0.1364g, 0.24mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸바비투르산(0.1869g, 1.2mmol)및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.028g, 0.024mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 이후 25:1:1)로 정제하여 목적하는 아민(28.9㎎, 25%) 및 모노알릴-보호된 아민(51.0㎎, 40%)을 수득하였다.
2-{[트랜스-(4-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
무수 THF(1.5㎖) 중의 위로부터의 목적하는 1급 아민(28.9㎎, 0.059mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(47㎎, 0.22mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)로 정제하여 보호 아민(25mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(25㎎, 0.042mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물69(23㎎, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.29(s, 3H), 1.56-1.78(m, 4H), 1.79-2.04(m, 4H), 2.07-2.27(m, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.77-2.83(m, 1H), 2.99(d, 2H, J = 5.4Hz), 4.42(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.58(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.54-4.61(m, 1H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.72-7.81(m, 3H), 8.27(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.1Hz);13C NMR(D2O) δ 20.71, 24.24, 26.56, 26.86, 27.50, 34.87, 35.05, 43.78, 53.48, 58.03, 59.84, 114.21, 125.76, 126.97, 131.05, 139.08, 140.46, 147.91, 151.38, 152.11. ES-MS m/z 390(M+H). C24H31N5·2.9HBr·3.1H2O에 대한 계산치: C, 42.39; H, 5.94; N, 10.30; Br, 34.08. 실측치: C, 42.30; H, 5.69; N, 10.11; Br, 34.18.
실시예 70
화합물 70: N 1 -알릴-N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
위로부터의 모노알릴-보호된 아민(51㎎, 0.10mmol)을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 이후 50:1:1 이후 25:1:1)로 재정제하여 모노알릴-보호된 아민(24.6㎎, 20%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(25㎎, 0.047mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 70(32㎎, 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.29(s, 3H), 1.55-1.95(br m, 7H), 2.01-2.22(m, 6H), 2.38-2.45(m, 1H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.97-3.02(m, 2H), 3.65(d, 2H, J = 6.9Hz), 4.43(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.57(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.59-4.65(m, 1H), 5.44(d, 1H, J = 16.2Hz), 5.48(d, 1H, J = 23.1Hz), 5.86-6.00(m, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.72-7.81(m, 3H), 8.27(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 14.52(Et2O), 20.70, 23.66, 24.11, 24.33, 26.08, 27.49, 33.48, 33.85, 43.72, 44.50, 66.47(Et2O), 114.20, 123.96, 125.78, 127.03, 128.43, 130.95, 139.08, 140.51, 147.95, 151.28, 152.12. ES-MS m/z 430(M+H). C27H35N5·3.0HBr·2.9H2O에 대한 계산치: C, 44.76; H, 6.09; N, 9.67; Br, 33.08. 실측치: C, 45.00; H, 5.96; N, 9.61; Br, 32.72.
실시예 71
화합물 71: N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
트랜스-(4-시아노-4-디알릴아미노-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
무수 ClCH2CH2Cl(30㎖) 중의 (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르(3.55g, 16.6mmol) 및 디알릴아민(2.05㎖, 16.6mmol)의 교반 용액에 0℃에서 티탄(IV) 이소프로폭사이드(4.95㎖, 16.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸알루미늄 시아나이드(톨루엔 중의 1M, 19.6㎖, 19.6mmol)를 격렬하게 교반하면서 가하였다. 바능물을 실온으로 가온시키고, 추가로 5시간 동안 교반한 다음, 디에틸알루미늄 시아나이드(톨루엔 중의 1M, 19.6㎖, 19.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(10㎖)을 격렬하게 교반하면서 서서히 가한 후, 실온에서 추가로 5분 동안 교반하고, 과량의 물을 Na2SO4로 급냉시켰다. 이어서, 최종 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)시켜 목적하는 니트릴(2.62g, 2단계에 걸쳐 66%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.50-1.70(m, 4H), 1.77- 1.99(m, 2H), 2.07(d, 2H, J = 9Hz), 2.28(d, 2H, J = 12Hz), 3.33(t, 4H, J = 6.0Hz), 4.33-4.53(br m, 1H), 5.11-5.24(m, 4H), 5.82-5.95(m, 2H).
트랜스-(4-디알릴아미노-4-페닐-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
THF(16㎖) 중의 위로부터의 니트릴(1.00g, 3.1mmol)의 용액에 0℃에서 페닐마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0M, 3.1㎖, 9.4mmol)를 적가하였다. 적가 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(40㎖)로 급냉시키고, EtOAc(30㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(1×20㎖) 및 CH2Cl2(1×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 목적하는 생성물(0.2057g, 32 %) 및 N-(4-디알릴아미노-4-페닐-사이클로헥실)-벤즈아미드(0.11g, 17 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
트랜스-N,N-디알릴-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민의 제조:
무수 CH2Cl2(2㎖) 중의 위로부터의 목적하는 생성물(0.2057g, 0.56mmol)의 교반 용액에 TFA(2㎖)를 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(15㎖)로 희석하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(20㎖)로희석하고, 1N NaOH(1×30㎖)로 세척하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일(0.1055g, 70 %)을 수득하였다. 수득한 아민을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
위로부터의 부산물, 트랜스-N-(4-디알릴아미노-4-페닐-사이클로헥실)-벤즈아미드(0.4558g, 1.22 mmol)를 H2O(2.5㎖), 6N HCl(3.5㎖) 및 THF(2㎖)의 용액에 용해시키고, 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(15㎖)로 희석하고, 10N NaOH로 염기성으로 만든 후, 수성 상을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 89:10:1)로 정제하여 목적하는 1급 아민(80㎎, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다.
2-{[트랜스-(4-아미노-4-페닐-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
일반 공정 B(NaBH4를 사용한 단계적 환원적 아민화) 사용: 무수 MeOH(3㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(0.099g, 0.67mmol) 및 N,N-디알릴-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민(0.181g, 0.48mmol)의 교반 용액에 2시간 후 NaBH4(0.051g, 1.3mmol)를 가하고, 2시간 후, 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다.실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 이후 75:1:1)로 정제하여 목적하는 아민(150㎎, 56 %)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(2㎖) 중의 위로부터의 아민(0.150g, 0.37mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12㎖, 0.67mmol), KI(3㎎, 0.019mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(0.099g, 0.37mmol)을 가하였다. 혼합물을60℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 베이지색 발포체를 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 이후 50:1:1)로 정제하여 목적하는 알킬화 아민(0.149g, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
무수 CH2Cl2(2.5㎖) 중의 알킬화 아민(0.149g, 0.24mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸바비투르산(0.1841g, 1.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.068g, 0.06mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(30㎖)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 이후 25:1:1 이후 20:1:1)로 정제하여 탈보호 아민(28.9㎎, 25%) 및 모노알릴-보호된 아민(70.1.0㎎, 54%, 순도 90%)을 수득하였다.
2-{[트랜스-(4-tert-부톡시카보닐아미노-4-페닐-사이클로헥실)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
무수 THF(2㎖) 중의 목적하는 1급 아민(28.9㎎, 0.13mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(42㎎, 0.19mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 내지 50:1:1)로 정제하여 boc-보호된 아민(34mg, 44%)을 무색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 오일(24㎎, 0.037mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 71(24㎎, 85%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.80-1.99(m, 3H), 2.00-2.27(m, 5H), 2.28-2.53(m, 4H), 2.89-3.04(m, 3H), 4.47(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.61(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.60-4.68(m, 1H), 7.40-7.53(m, 5H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.71-7.81(m, 3H), 8.26(d, 1H, J = 7.2Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.1Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.74, 24.26, 24.54, 26.75, 27.53, 34.29, 34.46, 43.85, 57.40, 58.08, 59.61, 114.24, 125.12, 125.79, 126.97, 129.40, 129.64, 131.08, 139.14, 140.51, 140.91, 147.94, 151.34, 152.04. ES-MS m/z 452(M+H). C29H33N5·2.7HBr·5.3H2O에 대한 계산치: C, 45.50; H, 6.10; N, 9.15; Br, 28.18.실측치: C, 45.43; H, 5.43; N, 8.93; Br, 28.23.
실시예 73
화합물 73(R) 및 (S): N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥스-2-엔-트랜스-1,4-디아민의 두 개의 부분입체이성체의 제조
1,3-사이클로헥사디엔으로부터 시스-1-아세톡시-4-클로로-2-사이클로헥센을 문헌[참조: Backwall et al(J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3676-3686.)]에 보고된 공정에 따라 제조하였다. DMF(160㎖) 중의 시스-1-아세톡시-4-클로로-2-사이클로헥센(6.87g, 39.4mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(5.29g, 81.1mmol)를 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(160㎖)로 투입하고, 디에틸 에테르(300㎖) 및 물(80㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(5×50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 트랜스-1-아세톡시-4-아지도-2-사이클로헥센 6.13g(85%)을 옅은 적색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
메탄올(170㎖) 중의 트랜스-1-아세톡시-4-아지도-2-사이클로헥센(6.13g, 33.9mmol), 린들러 촉매(1.18g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(11.35g, 52.1mmol)의 혼합물을 대기압하에 19시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를통하여 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 수득한 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(6:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, 트랜스-1-아세톡시-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센 6.70g(77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
메탄올(130㎖) 중의 트랜스-1-아세톡시-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센(6.70g, 26.3mmol)의 용액에 고체 K2CO3(7.50g, 54.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(250㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(100㎖)에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1 CH2Cl2-CH3OH)로 정제하여, 트랜스-1-하이드록시-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센 3.38g(60%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.52-1.57(m, 1H), 2.05-2.14(m, 3H), 4.20-4.26(br s, 2H), 4.45(br s, 1H), 4.47-4.60(m, 1H), 5.70(d, 1H, J = 10.2Hz), 5.81(d, 1H, J = 10.2Hz);
헥사클로로아세톤(70㎖) 중의 트랜스-1-하이드록시-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센(2.93g, 13.8mmol)의 혼합물에 트리페닐포스핀(7.51g, 28.6mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 이렇게 수득한 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(10:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, 시스-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-클로로-2-사이클로헥센 1.98g(62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMF(40㎖) 중의 시스-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-클로로-2-사이클로헥센(1.85g, 8.00mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(1.17g, 18.0mmol) 를 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(40㎖)로 투입하고, 에틸 아세테이트(120㎖) 및 물(20㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(4×25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(10:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-1-아지도-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센 1.14g(60%) 을무색 오일로서 수득하였다.
THF(50㎖)과 물(5㎖) 중의 트랜스-1-아지도-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센(1.14g, 4.79mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(2.60g, 10mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 이렇게 수득한 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(10:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제한 다음, 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여, 트랜스-1-아미노-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센 0.32g(31%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.50-1.92(m, 2H), 1.99-2.10(m, 2H), 3.32(br s, 1H), 4.10-4.19(m, 1H), 4.47-4.60(m, 1H), 5.57-5.77(m, 2H);
일반 공정 B 사용: THF(10㎖) 중의 트랜스-1-아미노-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥센(0.222g, 1.05mmol)과 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(0.304g, 2.06mmol)을 NaBH(OAc)3(0.423g, 2.00mmol)과 4시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(25:1 CH2Cl2-CH3OH)로 정제하여 N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N4-(tert-부톡시카보닐)-사이클로헥스-2-엔-트랜스-1,4-디아민 0.277g(77%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정 사용: CH3CN(8㎖) 중의 N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N4-(tert-부톡시카보닐)-사이클로헥스-2-엔-트랜스-1,4-디아민(0.277g, 0.81mmol), 1-tert-(부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(0.327g, 1.22mmol), 촉매적 요오드화칼륨(14㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28㎖, 1.61mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)에 이어서 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-N1-(1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N4-(tert-부톡시카보닐)-사이클로헥스-2-엔-트랜스-1,4-디아민, 백색 발포체 129㎎(28%) 및 백색 고체 18㎎(4%)의 두 부분입체이성체를 수득하였다.
일반 공정 D: 주 부분입체이성체(100㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에, BOC 보호 그룹을 제거한 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 73(R)(103㎎, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.45-1.57(m, 1H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.00-2.17(m, 4H), 2.48-2.52(m, 1H), 2.93(br d, 2H, J = 5.1Hz), 3.61-3.63(m, 1H), 3.88-3.91(m, 1H), 4.38-4.46(m, 2H), 4.55(d, 1H, J = 16.8Hz), 5.88(br d, 1H, J = 10.5Hz), 6.25(d, 1H, J = 10.5Hz), 7.52-7.57(m, 2H), 7.69-7.77(m, 3H), 8.22(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.1Hz;13C NMR(D2O) δ 20.63, 23.56, 27.14, 27.30, 27.52, 42.75, 47.46, 56.83, 60.11, 114.17, 125.84, 127.00, 128.66, 130.94, 133.97, 139.22, 140.59, 147.98, 151.38, 151.46; ES-MS m/z 374(M+H). C23H27N5·3.0HBr·2.9H2O에 대한 계산치: C, 41.33; H, 5.40; N, 10.48; Br, 35.86. 실측치: C, 41.14; H, 5.15; N, 10.28; Br, 36.10.
일반 공정 D: 부 부분입체이성체(18㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에, BOC 보호 그룹을 제거한 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 73(S)(15㎎, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.45-1.56(m, 1H), 1.73-1.90(m, 2H), 2.03-2.37(m. 5H), 2.96(d, 2H, J = 4.8Hz),3.66-3.70(m, 1H), 3.89-3.91(m, 1H), 4.34-4.46(m, 2H), 4.52(d, 1H, J = 16.2Hz), 5.75(d, 1H, J = 10.25Hz), 6.05(d, 1H, J = 10.2Hz), 7.53-7.56(m, 2H), 7.70 -7.76(m, 3H), 8.22(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.52(d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ 20.56, 24.42, 25.14, 27.03, 27.40, 43.22, 47.65, 57.18, 58.39, 114.24, 125.76, 126.90, 128.40, 131.22, 135.51, 139.13, 140.42, 147.75, 150.87, 152.02; ES-MS m/z 374(M+H). C23H27N5·3.0HBr·3.1H2O에 대한 계산치: C, 41.10; H, 5.43; N, 10.42; Br, 35.67. 실측치: C, 41.38; H, 5.09; N, 10.35; Br, 35.36.
실시예 74
화합물 74: (Z)-N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-엔-1,4-디아민의 제조
((Z)-4-클로로-부트-2-에닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
THF(35㎖)와 물(0.2㎖) 중의 (Z)-4-클로로-2-부테닐아민 하이드로클로라이드(1.0g, 7.0mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.7㎖, 15.4mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트(1.8g, 8.4mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 3시간 동안 교반하고, 이때 수성 층을 Et2O(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 4:1 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1.3g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 3.82(t, 2H, J = 6Hz), 4.12(d, 2H, J = 9Hz), 4.62(br s, 1H), 5.60-5.70(m, 1H), 5.72-5.77(m, 1H).
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: CH3CN(3㎖) 중의 1H-N-tert-부톡시카보닐-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(200㎎, 0.53mmol) 및 ((Z)-4-클로로-부트-2-에닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르(130㎎, 0.64mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(138㎕, 0.80mmol) 및 KI(4.4㎎, 0.027mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 순수한 TFA(1㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(5㎖)을 조심스럽게 가하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물(57㎎, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.68-1.72(m, 1H), 1.84-2.05(m, 2H), 2.15-2.22(m, 1H), 2.71(dt, 1H, J = 17, 5Hz), 2.84(ddd, 1H, J = 16, 10, 5Hz), 3.15-3.26(m, 3H), 3.38(dd, 1H, J = 14, 7Hz), 3.97-4.12(m, 3H), 5.46-5.54(m, 2H), 7.13(dd, 1H, J = 8, 5Hz), 7.16-7.21(m, 2H), 7.40(dd, 1H, J= 7, 1Hz), 7.57(br s, 2H), 8.57(dd, 1H, J = 5, 1Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.0, 22.9, 28.9, 37.4, 46.4, 48.6, 60.5, 115.0, 121.8, 122.2, 130.7, 131.6, 134.6, 137.4, 146.6, 154.2, 156.8. ES-MS m/z 348(M+H). C21H25N5·0.1CHCl3·0.8CH4O에 대한 계산치: C, 68.32; H, 7.41; N, 18.19. 실측치: C, 68.60; H, 7.05; N, 17.82.
실시예 75
화합물 75: 2-{4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-(E)-부트-2-에닐}-이소인돌-1,3-디온의 제조
2-{[[(Z)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부트-2-에닐]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
N-알킬화에 대한 일반 공정에 따름: (1H-N-tert-부톡시카보닐-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(293㎎, 0.77mmol) 및 (E)-N-(4-브로모-2-부테닐)프탈이미드[문헌{참조: Norman, M.H.; Minick, D.J.; Rigdon, G.C. J. Med. Chem. 1996, 39, 149-157}에 기재된 바와 같이 제조](260㎎, 0.93mmol)를 다음의 시약 및 용매량을 사용하여 상응하는 알킬화 생성물로 전환시켰다: 디이소프로필에틸아민(202㎕, 1.16mmol), CH3CN(4㎖). 이러한 경우 반응 시간은 18시간 인 한편, 반응 온도는 40℃였다. 수득한 조 물질을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 20:2:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 2-{[[(Z)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부트-2-에닐]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 360㎎(81%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.67(s, 9H), 1.68-1.70(m, 1H), 1.79-1.91(m, 1H),1.93-2.04(m, 1H), 2.14-2.19(m, 1H), 2.59-2.79(m, 2H), 3.33-3.48(m, 2H), 4.00(d, 2H, J = 6Hz), 4.25(dd, 1H, J = 10, 6Hz), 4.42(d, 1H, J = 16Hz), 4.60(d, 1H, J = 16Hz), 5.29-5.57(m, 1H), 5.65-5.74(m, 1H), 6.95(dd, 1H, J = 7, 5Hz), 7.17-7.25(m, 3H), 7.63-7.72(m, 3H), 7.74-7.80(m, 3H), 8.37(d, 1H, J = 4Hz).
2-{[[(Z)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부트-2-에닐]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(150㎎, 0.26mmol)을 순수한 TFA(2㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖)을 조심스럽게 가하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 이렇게 수득한 조 물질을 방사상 크로마토그래피(실리카 겔, 1㎜ 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 화합물 75 102㎎(81%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.66-1.71(m, 1H), 1.84-1.97(m, 2H), 2.13-2.15(m, 1H), 2.66-2.79(m, 2H), 3.22-3.26(m, 2H), 3.99-4.07(m, 3H), 4.13-4.16(m, 2H), 5.67-5.71(m, 2H), 7.10(dd, 1H, J = 8, 5Hz), 7.14-7.20(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J = 8, 1Hz), 7.43-7.62(m, 2H), 7.64-7.69(m, 2H), 7.74-7.79(m, 2H), 8.56(dd, 1H, J = 5, 1Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.3, 24.0, 29.1, 39.1, 49.2, 52.0, 61.0, 110.9, 118.7, 121.6, 122.1, 123.2, 126.1, 132.0, 132.8, 133.9,134.5, 137.2, 146.7, 156.3, 157.5, 167.8. ES-MS m/z 478(M+H). C29H27N5O2·0.2CH2Cl2·0.3H2O에 대한 계산치: C, 70.15; H, 5.64; N, 14.01. 실측치: C, 70.40; H, 5.73; N, 13.90.
실시예 76
화합물 76: (Z)-N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부트-2-엔-1,4-디아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
(Z)-4-클로로-2-부테닐아민 하이드로클로라이드(3.88g, 27.3mmol), 물(1㎖) 및 디이소프로필에틸아민(9.6㎖, 55.1mmol)을 테트라하이드로푸란(140㎖)에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. 디-tert--부틸 디카보네이트(15.31g, 70.1mmol)를 가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(80㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 고화시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물과 디-tert-부틸 디카보네이트의 혼합물 6.4g을 수득하였다. 뜨거운 헥산으로부터 재결정화시켜 (4-클로로-부트-2-에닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르(3.27g, 50 %)를 백색 결정으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 3.83(t, 2H, J = 6.2Hz), 4.12(d, 2H, J = 7.4Hz), 4.58(bs, 1H), 5.58-5.68(m, 1H), 5.71-5.81(m, 1H).
(4-클로로-부트-2-에닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르(1.81g, 7.47mmol), 요오드화칼륨(59㎎, 0.36mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.80㎖, 10.3mmol)을 아세토니트릴(70㎖) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(2.57g, 6.79mmol)의 용액에 가하고, 60℃로 가온시키고, 질소하에 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고, 염수(100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 혼합물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(150g)로 정제하여 2-{[(S)-((Z)-4-tert-부톡시카보닐아미노-부트-2-에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(5.99g, 88%)를 백색 발포성 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.72(s, 9H), 1.95-2.08(m, 4H), 2.09-2.20(m, 1H), 2.61(d, 1H, J = 16.2Hz), 3.28(dd, 1H, J = 14.1, 5.4Hz), 3.62(dd, 1H, J = 13.7, 7.2Hz), 3.69-3.85(m, 2H), 4.29(dd, 1H, J = 9.2, 6.6Hz), 4.42(d, 1H, J = 14.9Hz), 4.48(d, 1H, J =14.9Hz), 5.43-5.63(m, 2H), 6.19(s, 1H), 6.87(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.17(d, 1H, J = 7.7Hz), 7.23-7.28(m, 1H), 7.65-7.71(m, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.34(d, 1H, J = 4.4Hz).
2-{[(S)-((Z)-4-tert-부톡시카보닐아미노-부트-2-에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 아세트산(15㎖)에 용해시키고, 염화수소 기체를 용액을 통하여 10분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 추가로 60분 동안 교반한 다음, 아세트산(15㎖)으로 희석하였다. 아세트산 용액을 디에틸 에테르(600㎖)를 함유한 플라스크로 저가하고, 신속하게 교반하여, 백색 플러피 침전물을 형성하였다. 에테르 혼합물을 침강시키고, 따라내었다. 슬러리를 에테르(3×500㎖)로 세척한 다음, 침전물을 유리 프릿 위에서 회수하고, 에테르로 완전히 헹구었다. 프릿을 18시간 동안 진공 오븐(40℃)에 넣어서 화합물 76을 밝은 핑크색 고체(2.20g, 72%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.75-1.88(m, 1H), 1.98-2.11(m, 1H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.37-2.42(m, 1H), 3.00(dd, 2H, J = 7.8, 3.9Hz), 3.25(dd, 1H, J = 14.7,4.4Hz), 3.58-3.65(m, 3H), 4.4.32(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.46-4.55(m, 2H), 5.43-5.53(m, 1H), 5.77-5.86(m, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.84(dd, 1H, J = 7.9, 5.9Hz), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) 20.35, 20.47, 27.61, 36.45, 48.00, 48.67, 60.52, 114.31(2C), 124.75, 125.91, 126.81(2C),131.27, 132.58, 139.49, 140.64, 147.98, 150.92, 151.47. ES-MS m/z 348(M+H). C21H25N5·3.1HCl·2.5H2O·0.3Et2O에 대한 계산치: C 50.70, H 6.88, N 13.32, Cl 20.90. 실측치: C 50.81, H 6.89, N 13.45, Cl 20.80.
화합물 76의 거울상이성체 순도는 다음의 조건을 사용한 키랄 HPLC에 의해 98%로 측정되었다: 기기: 휴렛 패커드 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄팩 AD, 4.6㎝×25㎝; 이동상: A = 90:10 헥산/이소프로필(0.1% DEA), B = 알콜 시약; 등용매: 90% A, 10% B; 총 작동 시간: 40분; 유량: 0.5㎖/분; 온도: 40℃; 검출기: UV @ 270nm; 주입 용적: 10㎕.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 21.4분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 14.3분.
실시예 77
화합물 77: N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(E)-부트-2-엔-1,4-디아민의 제조
2-{[[(Z)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부트-2-에닐]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산tert-부틸 에스테르(화합물 75에 대하여 기재된 바와 같이 제조됨)(200㎎, 0.35mmol)를 EtOH(3㎖)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(0.5㎖, 10mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 환류 온도로 18시간 동안 가열하고, 이때 포화 수성 중탄산나트륨(15㎖)을 가하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 이렇게 수득한 조 물질을 방사상 크로마토그래피(실리카 겔, 1㎜ 플레이트, 50:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 화합물 77 53㎎(44%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.47-1.71(m, 3H), 1.89-2.08(m, 2H), 2.18-2.20(m, 1H), 2.74-2.83(m, 2H), 3.13(d, 2H, J = 6Hz), 3.25-3.27(m, 2H), 4.06-4.10(m, 3H), 5.46(dt, 1H, J = 15, 6Hz), 5.71(dt, 1H, J = 15, 6Hz), 7.12-7.21(m, 3H), 7.41(d, 1H, J = 8Hz), 7.50-7.58(m, 2H), 8.60(dd, 1H, J = 5, 1Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.3, 23.6, 29.2, 43.1, 48.8, 52.5, 61.3, 114.3, 121.5, 122.1, 128.5, 133.4, 134.6, 137.3, 146.7, 156.4, 157.5. ES-MS m/z 348(M+H). C21H25N5·0.2CH2Cl2·0.9CH4O에 대한 계산치: C, 67.49; H, 7.43; N, 17.81. 실측치: C, 67.59; H, 7.31; N, 17.46.
실시예 78
화합물 78: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-인-1,4-디아민의 제조
(4-클로로부트-2-이닐)카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
THF(40㎖)와 H2O(15방울) 용액 중의 1-아미노-4-클로로-2-부틴 하이드로클로라이드(1.12g, 8.01mmol)와 Boc2O(2.12g, 9.71mmol)의 교반 용액에 DIPEA(3.1㎖, 17.8mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(20㎖)을 가하고, 층을 분리하고, 수용액을 Et2O(25㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7:3)로 정제하여 Boc 보호된 아민을 회백색 고체(1.38g, 6.79mmol, 85%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 3.97(d, 2H, J = 4.5Hz), 4.13(t, 2H, J = 2.1Hz), 4.74(br. s, 1H).
2-{[(4-tert-부톡시카보닐아미노-2-부티닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH3CN 중의 위로부터의 클로라이드(182㎎, 0.89mmol), (1-tert-부톡시카보-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(285mg, 0.75mmol), DIPEA(0.20㎖, 1.2mmol) 및 촉매적 KI(8㎎, 0.05mmol)를 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3(10㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.1)로 정제하여 3급 아민을 옅은 갈색 발포체(374㎎, 0.69mmol, 91%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.67(s, 9H), 1.97-2.14(m, 4H), 2.61-2.73(m, 1H), 2.75-2.88(m, 1H), 3.61-3.80(m, 4H), 4.31(dd, 1H, J = 7.8, 5.6Hz), 4.45(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.54(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.63(br. s, 1H), 7.01(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.27-7.34(m, 3H), 7.72(dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 7.83(dd, 1H, J = 6.0, 3.3Hz), 8.39(d, 1H, J = 3.3Hz).
화합물 78의 제조:
디-Boc 보호 아민(365㎎, 0.67mmol)을 TFA(6㎖) 중에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(약 100㎖)을 혼합물이 중성이 될 때가지 가하고, 수용액을 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 화합물 78을 베이지색 발포체(90.4㎎, 0.26mmol, 39%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.65-1.79(m, 1H), 1.94-2.14(m, 2H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.69-2.81(m, 1H), 2.81-2.95(m, 1H), 3.21(s, 2H), 3.54(d, 2H, J = 2.1Hz), 4.04(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.15(d, 1H, J = 16.2Hz), 7.14-7.23(m, 3H), 7.45(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.54-7.64(m, 2H), 8.58(d, 1H, J = 4.3Hz).13C NMR(CDCl3) δ 21.1, 24.6, 29.3, 31.9, 41.0, 49.9, 61.6, 79.2, 85.8, 122.1, 122.8, 135.0, 137.9, 147.0, 155.5, 157.4. ES-MS m/z 346(M+H). C21H23N5·0.2CH2Cl2·0.1C4H10O에 대한 계산치: C, 70.15; H, 6.65; N, 18.94. 실측치: C, 69.97; H, 6.85; N, 18.96.
실시예 79
화합물 79: 3-아미노메틸-N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-엔-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
(3-tert-부톡시카보닐아미노-2-옥소-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르의제조
THF/H2O(15:1, 80㎖) 중의 1,3-디아미노-2-하이드록시프로판(2.43g, 0.027mol)의 현탁액에 디-tert-부틸 디카보네이트(11.77g, 0.054mol)를 가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다.
CH2Cl2(2.0 M, 7.7㎖, 15.4mmol) 중의 옥살릴 클로라이드 용액에 -78℃에서 CH2Cl2(12㎖) 중의 DMSO(1.7㎖, 24.0mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서에서 30분 동안 교반하고, 그 후 CH2Cl2(10㎖) 중의 위로부터의 조 알콜(2.86g)을 가하였다. 15분 동안 교반을 지속한 다음, Et3N(5.0㎖, 35.9mmol)을 적가하였다. 냉 욕을 제거하고, 1.5시간 동안 계속해서 교반하고, 혼합물을 CH2Cl2(20㎖) 및 물(30㎖)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중의 40% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350㎎, 2단계에 걸쳐 16%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.42(s, 18H), 4.03(br d, 4H, J = 6Hz), 5.26(br s, 2H).
(4-tert-부톡시카보닐아미노-3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-부트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조:
벤젠(20㎖) 중의 (3-tert-부톡시카보닐아미노-2-옥소-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(310㎎, 1.08mmol) 용액에 (카브에톡시메틸렌)-트리페닐 포스포란(825㎎, 2.37mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 농축하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, CH2Cl2사용)로 정제하여 목적하는 화합물을 황색 오일(290㎎, 75%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.26(t, 3H, J = 9.0Hz), 1.42(s, 18H), 3.87(d, 2H, J = 6.0Hz), 4.09(d, 2H, J = 6.0Hz), 4.15(q, 2H, J = 9.0Hz), 5.34(br s, 1H), 5.85(s, 1H), 7.34(s, 1H).
[2-(tert-부톡시카보닐아미노메틸)-4-하이드록시-부트-2-에닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
THF(10㎖) 중의 위의 에스테르(290㎎, 0.81mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL(CH2Cl2중의 1.0M)(2.4㎖, 2.42mmol)을 가하였다. 온도를 40분 동안 실온으로 증가시켰다. 1시간 후, 반응물을 로쉘 염(Rochelle's salt)(10㎖)으로 급냉시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 50% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 옅은 황색 오일(210㎎, 83%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.42(s, 10H), 1.85(br t, 1H), 3.89(d, 4H, J = 9.0Hz),4.15(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.75(br t, 1H), 5.55(br s, 1H), 5.78(t, 1H, J = 7.5Hz).
2-{[[4-tert-부톡시카보닐아미노-3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-부트-2-에닐]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH2Cl2중의 위의 알콜(107㎎, 0.34mmol)과 트리에틸아민(70㎖, 0.41mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(30㎖, 0.41mmol)를 가하였다. 이 온도에서 20분 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10㎖)로 급냉시켰다. 유기 층을 포화 NH4Cl(2×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일(150㎎)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 18H), 3.02(s, 3H), 3.76(t, 4H, J = 6.0Hz), 4.89(d, 2H, J = 6.0Hz), 4.90(br s, 1H), 4.99(br s, 1H), 5.64(t, 1H, J = 6.0Hz).
CH3CN(10㎖) 중의 위의 메실레이트(150㎎, 0.43mmol), 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(195㎎, 0.52mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(90㎖, 0.52mmol) 및 요오드화칼륨(7㎎, 0.04mmol)을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3(3×15㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(0:1:99→4:1:95) 사용; 1mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(0:1:99 →2:1:97) 사용; 1mm 플레이트, 에틸 아세테이트 사용; 1mm 플레이트, CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(1:1:100) 사용)로 4회 정제하여 목적하는 화합물을 백색 발포체(39㎎, 13%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.38(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.04-2.11(m, 3H), 2.56(d, 1H, J = 16.2Hz), 2.77(br t, 1H), 3.22(dd, 1H, J = 13.7, 6.2Hz), 3.39(dd, 1H, J = 15.6, 5.4Hz), 3.49-3.58(m, 2H), 3.76(dd, 1H, J = 14.1, 8.1Hz), 3.96(dd, 1H, J = 14.1, 4.2Hz), 4.22(t, 1H, J = 8.1Hz), 4.39(ABq, 2H, J = 38.4, 14.4Hz), 5.20(br m, 1H), 5.47(br m, 1H), 6.72(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.04(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.20-7.25(m, 3H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 8.25(d, 1H, J = 3.9Hz).
3-아미노메틸-N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-엔-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(1㎖) 중의 위의 디아민(39㎎, 0.06mmol) 용액에 브롬산 포화 아세트산(0.5㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르를 화합물 79의 침전물이 핑크색 고체(20㎎, 30%)로서 수득될 때까지 가하였다.1H NMR(D2O) δ 1.76-1.84(m, 1H), 2.16-2.21(m, 1H), 2.37-2.41(m, 1H),2.98(br d, 2H, J = 5.1Hz), 3.41(dm, 1H, J = 15.0Hz), 3.68-3.70(m, 3H), 3.76-3.85(m, 2H), 4.26-4.46(m, 3H), 6.23(dd, 1H, J = 10.8, 4.2Hz), 7.56-7.60(m, 2H), 7.73-7.84(m, 3H), 8.30(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.59(d, 1H), J = 6.0Hz).13C NMR(D2O) δ 20.22, 20.30, 27.59, 37.12, 42.32, 46.68, 48.91, 59.19, 114.28, 126.03, 127.04, 128.73, 131.00, 136.26, 139.60, 140.88, 148.14, 150.51. ES-MS m/z 399 [M+H]+, 399 [M+Na]+. C22H28N6·4.2HBr·2.2H2O·0.6C4H10O에 대한 계산치: C, 36.61; H, 5.36; N, 10.50; Br, 41.93. 실측치: C, 36.68; H, 5.08; N, 10.48; Br, 41.87.
실시예 80
화합물 80: (E)-2-아미노메틸-4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부트-2-엔-1-올의 제조
THF(430㎖) 중의 3-아미노-1,2 프로판디올(7.75g, 0.085mmol)의 용액에 물(20㎖)에 이어서 tert-부틸 디카보네이트(19.60g, 0.0898mmol) 를 한 부분으로 가하였다. 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(100㎖) 및 포화 탄산나트륨(100㎖)에 용해시켰다. 상을 분리하고,수성 상을 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (1,2-디하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 조 백색 고체(15g, 92%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(13㎖) 중의 위로부터의 조 물질(494㎎, 2.6mmol)의 용액에 이미다졸(236㎎, 3.5mmol)에 이어서 TBDMS-Cl(410㎎, 2.7mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(40㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 15g, 8:1 헥산/ EtOAc)로 정제하여 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일(555㎎, 70%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) d: 4.96(broad s, 1H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.56-3.50(m, 1H), 1.44(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.07(s, 6H).
CH2Cl2(9㎖) 중의 위로부터의 물질(555㎎, 1.81mmol)의 용액에 NMO(324㎎, 2.77mmol)를 가한 다음, 하분자 씨브(960mg) 및 TPAP(62㎎, 0.18mmol)를 가하였다. 녹색-흑색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(2:1 헥산/EtOAc-닌하이드린으로 착색시킴)로 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 케이크를 통하여 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-아세틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일(458㎎, 83%)로서 수득하였다.
3-tert-부톡시카보닐아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
벤젠(8㎖) 중의 위로부터의 케톤(458㎎, 1.51mmol)에 (카브에톡시메틸렌) 트리페닐 포스포란(815㎎, 2.35mmol)을 가하였다. 바능 혼합물을 ~40-45℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(25g silica, 25:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 두 개의 황색 오일(시스/트랜스 이성체)을 주 생성물(총 430㎎, 76%)로서 수득하였다.1H NMR of 트랜스-이성체(CDCl3) d: 6.06(s, 1H), 5.41(broad s, 1H), 4.31(s, 2H), 4.18(q, 2H, J = 7.5Hz), 3.94(d, 2H, J = 7.0Hz), 1.42(s, 9H), 1.30(t, 3H, J = 7.5Hz), 0.92(s, 9H), 0.07(s, 6H).1H NMR of 시스-이성체(CDCl3) d: 5.78(s, 1H), 4.87(s, 2H), 4.14(q, 2H, J = 7.5Hz), 4.00(d, 2H, J = 7.0Hz), 1.45(s, 9H), 1.27(t, 3H, J = 7.5Hz), 0.91(s, 9H), 0.09(s, 6H).
디클로로메탄(18㎖) 중의 트랜스-3-tert-부톡시카보닐아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-에노산 에틸 에스테르(0.66g, 1.8mmol)의 용액에 0℃에서 DIBAL-H(8.8㎖, CH2Cl2중의 1.0M, 8.8mmol) 용액을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하는 한편, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트용액(20㎖)을 가하고, 용액을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 교반하고, 감압하에 농축하여 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트/헥산) 후에, 트랜스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-하이드록시-부트-2-에닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.255g, 39%)를 수득하였다.
메탄설포닐 클로라이드(65㎖, 0.8mmol) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.0mmol)을 실온에서 디클로로메탄(7.0㎖) 중의 위의 알콜(0.23g, 0.7mmol) 용액에 가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 수성 후처리 후에, 조 알릴릭 메탄설포네이트(0.25g, 80%)를 옅은 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
위로부터의 일반 공정 D를 사용하여, 위의 메탄설포네이트(0.25g, 0.7mmol),(N-tert-부톡시카보닐벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.26g, 0.70mmol) 및 요오드화칼륨(6㎎, 35mmol)을 아세토니트릴(7.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.18㎖, 1.0mmol) 중에서 60℃에서 16시간 동안 교반하여, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(2.5:97.5 MeOH/CH2Cl2) 후에, 목적하는 알킬화 E-레지오이성체(0.200g, 42%)를 수득하였다.
THF(1.0㎖) 중의 위의 화합물(0.20g, 0.30mmol)의 용액을 TBAF(0.6㎖, THF 중의 1.0M, 0.6mmol)로 0.5시간 동안 처리하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(1:99 MeOH/CH2Cl2)한 후, 디-boc-보호된 E-2-{[[3-(tert-부톡시카보닐아미노메틸)-4-하이드록시-부트-2-에닐]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(60㎎, 38%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.41(s, 9H), 1.65(br, 1H), 1.69(s, 9H), 2.11(m, 3H), 2.60(m, 1H), 2.77(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.88(m, 3H), 4.07(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.29(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.46(d, 1H, J = 15.0Hz), 5.50(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.05(d, 1H, J = 6.0Hz), 7.24(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.26(d, 1H, J = 3.0Hz).
이어서, 위의 물질(60㎎, 0.11mmol)을 순수한 TFA(1㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(10㎖) 및 15% 수성 NaOH를 pH가 13이 될 때까지 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×5㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 80의 유리 염기를 옅은 황색 유리 유동 분말(14㎎, 10%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.66(br, 1H), 1.85(m, 1H), 2.00(br, 1H), 2.17(br, 1H), 2.80(m, 3H), 3.19(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.36(s, 2H), 3.90(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.01(d, 1H, J = 18.0Hz), 4.10(br, 3H), 5.64(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.40(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.54(br, 2H), 8.49(d, 1H, J = 3.0Hz);13C NMR(CDCl3) δ 21.46, 23.21, 29.47, 39.86, 47.47, 49.46, 61.34, 67.08, 115.11(3C), 122.165(2C), 122.62, 126.31(2C), 135.25, 137.97, 142.19, 147.02, 155.11, 157.26. ES-MS m/z378(M+H). C22H27N5O·0.7CH2Cl2에 대한 계산치: C, 62.40; H, 6.55; N, 16.03. 실측치: C, 62.70; H, 6.70; N, 15.97.
실시예 81
화합물 81: (Z)-2-아미노메틸-4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부트-2-엔-1-올의 제조
디클로로메탄(13㎖) 중의 시스-3-tert-부톡시카보닐아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-에노산 에틸 에스테르(0.49g, 1.3mmol) 용액에 0℃에서 DIBAL-H(6.5㎖, CH2Cl2중의 1.0M, 6.5mmol) 용액을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하는 한편, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(15㎖)을 가하고, 용액을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 시스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-하이드록시-부트-2-에닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.33g, 77%)를 수득하였다.
메탄설포닐 클로라이드(39㎖, 0.42mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖, 0.63mmol)을 디클로로메탄(4.2㎖) 중의 위의 알콜(0.14g, 0.42mmol) 용액에 가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 후처리 후, 조 알릴릭 메탄설포네이트(0.14g)를 수득하고, 이를 다음 반응에 즉시 사용하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정을 사용하여, 메탄설포네이트(0.14g, 0.42mmol),(N-tert-부톡시카보닐벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.16g, 0.42mmol) 및 요오드화칼륨(3㎎, 21mmol)을 아세토니트릴(4.2㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.11㎖, 0.63mmol) 중에서 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(1:99 MeOH/CH2Cl2) 후에 목적하는 알킬화 Z-레지오이성체(0.100g, 34%)를 수득하였다.
THF(2㎖)와 3N HCl(2㎖) 중의 위의 화합물(0.10g, 0.16mmol)의 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 15% 수성 수산화나트륨을 pH가 12가 될 때까지 가하였다. 이어서, 수성 상을 CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이를 방사상 크로마토그래피(8:2.5:89.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2) 후, Z-{4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-2-하이드록시메틸-부트-2-에닐}-카밤산 tert-부틸 에스테르(35㎎, 58%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.77(br, 1H), 1.97(m, 1H), 2.10(m, 3H), 2.80(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.64(br, 2H), 3.72(d, 1H, J = 15.0Hz), 3.92(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.02(s, 2H), 4.12(m, 1H), 4.58(m, NH), 7.18(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.68(br, 1H),8.52(d, 1H, J = 3.0Hz).
이어서, 위의 화합물(35㎎, 0.07mmol)을 순수한 TFA(1㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2(10㎖) 및 15% 수성 NaOH를 pH가 12가 될 때가지 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이를 방사상 크로마토그래피(8:2.5:89.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2) 후, 화합물 81의 유리 염기를 옅은 황색 유리 유동 분말(18㎎, 68%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.75(br, 1H), 1.94(m, 1H), 2.08(br, 2H), 2.85(m, 3H), 3.30(m, 4H), 3.78(d, 1H, J = 14.4Hz), 3.95(d, 1H, J = 15.6Hz), 4.11(d 2H), 4.15(m, 1H), 5.48(m, 1H), 7.19(m, 3H), 7.46(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.58(br, 2H), 8.53(d, 1H, J = 3.3Hz);13C NMR(CDCl3) δ 20.88, 23.54, 29.20, 47.22, 47.74, 49.28, 59.50, 61.77, 115.24(3C), 122.42(2C), 122.82, 125.40(2C), 135.27, 138.23, 143.73, 146.88, 155.01, 157.26. ES-MS m/z 378(M+H). C22H27N5O·0.7CH2Cl2·0.2C6H12에 대한 계산치: C, 63.26; H, 6.84; N, 15.43. 실측치: C, 63.36; H, 6.79; N, 15.59.
실시예 82
화합물 82: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-트랜스-1,2-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
N-(2-니트로벤젠설포닐)-7-아자비사이클로[4.1.0]헵탄(N-(2-니트로벤젠설포닐)-1,2-사이클로헥센아지리딘)의 제조:
CH2Cl2(20㎖) 중의 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1.185g, 7.81mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.73g, 7.81mmol)의 용액을 빙욕 중에서 질소 대기하에 냉각시키는 한편, Et3N(2.40㎖, 17.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류 온도로 35분 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 물(100㎖)을 잔사에 가하고, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 추출하여싸. 유기 추출물을 염수(2×30㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 녹색 발포체(2.32g)를 수득하였다.
CH2Cl2(15㎖) 중의 위로부터의 발포체와 Et3N(1.3㎖, 9.3mmol)을 -78℃에서아르곤하에 교반하는 한편, 메탄설포닐 클로라이드(0.66㎖, 8.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 냉 욕을 제거하고, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반한 다음, 용액을 진공하에 농축하였다. 물(30㎖) 및 포화 NaHCO3(aq)(30㎖)을 잔사에 가하고, 혼합물을 EtOAc(1×50㎖, 3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 조 메실레이트를 밝은 황색 고체(2.65g)로서 수득하였다.
조 메실레이트(2.65g, 7.0mmol)를 톨루엔(30㎖) 중의 현탁액으로서 실온에서 교반하는 한편, H2O(12㎖) 중의 85% KOH(2.01g, 35.9mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반한 다음, EtOAc(50㎖) 및 염수(40㎖)로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(1×40㎖)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 아지리딘을 무색 결정(1.54g, 3단계에 걸쳐 71%)으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.23-1.30(m, 2H), 1.35-1.42(m, 2H), 1.84-1.93(m, 4H), 3.22(dd, 2H, J = 6, 1Hz), 7.72-7.76(m, 3H), 8.18-8.20(m, 1H).
THF(5㎖) 중의 위로부터의 N-(2-니트로벤젠설포닐)-1,2-사이클로헥센아지리딘(341㎎, 1.21mmol), (1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(434㎎, 1.15mmol) 및 Et3N(0.16㎖, 1.15mmol)의 용액을 60℃에서 질소 대기하에 2.5일 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축하고, CH2Cl2(40㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(40㎖)으로 희석하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2 이후 96:4)로 정제하여 목적하는 알킬화 생성물을 황색 발포체(411㎎, 54%)로서 수득하였다.
위로부터의 발포체(271㎎, 0.41mmol) 오일을 CH2Cl2/TFA(1:1, 2㎖)에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, CH2Cl2(30㎖) 및 1N NaOH(30㎖)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×10㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 Boc 탈보호 물질을 황색 발포체(159㎎, 69%)로서 수득하였다.
2-니트로벤젠설폰아미드(노실) 그룹의 탈보호: 무수 CH3CN(5mL) 중의 위로부터의 노실 보호된 부가물(159mg, 0.28mmol)의 교반 용액에 벤젠티올(0.175㎖, 1.71mmol)및 탄산칼륨 분말(240㎎, 1.74mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH2Cl2(15㎖)와 물(15mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 증발시켰다. 염기성 알루미나상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 100:0 이후 95:5)로 정제하여 목적하는 아민(85mg, 80%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(34㎎, 0.091mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 82(38㎎, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.36-1.46(m, 2H), 1.59-1.91(m, 5H), 2.22-2.32(m, 3H), 2.35-2.45(m, 2H), 2.81-2.84(m, 2H), 3.21-3.28(m, 1H), 3.44-3.56(m, 1H), 4.33(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.42(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.65(t, 1H, J = 8.4Hz), 7.23(dd, 1H, J = 7.5, 6Hz), 7.51(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.59(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.86(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.11(d, 1H, J = 5.5Hz);13C NMR(D2O) δ 19.35, 22.02, 22.46, 23.56, 26.46, 27.94, 29.94, 37.81, 50.82, 61.34, 66.88, 112.92, 123.83, 126.14, 129.54, 138.38, 139.34, 146.03, 148.26, 148.34. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·2.9HBr·1.8H2O에 대한 계산치: C, 42.99; H, 5.57; N, 10.90; Br, 36.06. 실측치: C, 43.29; H, 5.55; N, 10.60; Br, 35.67.
실시예 83
화합물 83: N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-사이클로헥산-1,3-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
N-tert-부톡시카보닐-1,3-사이클로헥산디아민의 제조(Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818):
CHCl3(20㎖) 중의 1,3-사이클로헥산디아민(시스 및 트랜스)(1.00g, 8.76mmol)의 용액에 CHCl3(15㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(0.95g, 4.35mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통하여 3시간 동안 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:8:2)로 정제하여 표제 화합물(0.66g, 출발 디아민을 기준으로 하여, 35%)을 투명 오일로서 수득하였다.
일반 공정 B에 따름: 무수 THF(5㎖) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(444㎎, 3.00mmol) 및 N-tert-부톡시카보닐-1,3-사이클로헥산디아민(660㎎, 3.08mmol)의 교반 용액에 AcOH(0.4㎖) 및 NaBH(OAc)3(822㎎, 3.88mmol)을 가하고,혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 목적하는 아민(370㎎, 60%)을 비분리성 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공저에 따름: CH3CN(5㎖) 중의 위로부터의 황색 발포체(370㎎, 1.07mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35㎖, 2.01mmol), KI(30㎎, 0.18mmol) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(343㎎, 1.29mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 오렌지색 발포체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4 이후 92:8)로 정제하여 목적하는 알킬화 아민(430㎎, 70%)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(96㎎, 0.17mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에, N-tert-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거한 다음, 메탄올/에테르 로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 83(96㎎, 88%)을 오렌지색 고체(부분입체이성체의 혼합물)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.27-1.64(m, 4H), 1.74-2.00(m, 4H), 2.07-2.38(m, 3H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.98-3.01(m, 2H), 3.15-3.20(m, 1H), 4.43-4.62(m, 3H), 7.60(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.76(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.78-7.83(m, 1H), 8.28(br d, 1H, J = 7.8Hz), 8.57-8.60(m, 1H);13C NMR(D2O) δ 19.58, 20.71, 22.37, 22.45, 24.23, 27.21, 27.51, 28.60, 29.16, 29.70, 30.54, 31.08, 31.75, 34.35, 36.21, 43.65, 48.61,49.79, 54.46, 58.57, 58.70, 58.93, 114.23, 125.86, 127.05, 130.91, 139.16, 140.55, 148.03, 151.18, 151.26, 151.83. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.0HBr·1.96H2O에 대한 계산치: C, 42.34; H, 5.53; N, 10.73; Br, 36.74. 실측치: C, 42.27; H, 5.59; N, 10.37; Br, 37.04.
실시예 85
화합물 85: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-[2-(4-벤질아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
THF(76㎖) 중의 N-Boc-피페리돈(3.0g, 15.1mmol) 용액에 벤질아민(1.65㎖, 15.1mmol), 아세트산(0.86㎖, 15.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.8g, 22.6mmol)를 가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2(50㎖) 및 포화 수성 NaHCO3용액(50㎖)을 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 4-벤질아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(4.30g, 98%)를 수득하였다.
위로부터의 조 물질(4.30g, 14.8mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(3.60g, 16.3mmol)를 CH2Cl2(75㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.68㎖, 19.2mmol)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3용액(70㎖)을 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(50㎖)로 추 출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2) 후에, 목적하는 노실 보호된 기재(3.92g, 56%)를 수득하였다.
1:1 TFA/ CH2Cl2(26㎖) 중의 위의 물질(3.92g, 8.2mmol)의 용액을 0.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. CH2Cl2(50㎖), 포화 수성 NaHCO3용액(50㎖) 및 15% 수성 NaOH(10㎖)을 pH가 14가 될 때까지 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(30㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이로부터 목적하는 비보호 사이클릭 아민(2.74g, 89%)을 수득하였다.
무수 아세토니트릴(73㎖) 중의 사이클릭 아민(2.74g, 7.3mmol) 용액에 2-브로모에탄올(0.52㎖, 7.3mmol) 및 트리에틸아민(1.25㎖, 8.7mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(35㎖)로 세척한 후, 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여싸. 이를 컬럼 크로마토그래피(2:98 MeOH/CH2Cl2) 후, N-벤질-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-2-니트로-벤젠설폰아미드를 무색 고체(1.62g, 53%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.62-1.71(m, 4H), 2.14(dt, 2H, J = 12.0, 3.0Hz), 2.47(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.88(br d, 2H, J = 12.0Hz), 3.53(t, 2H, J = 4.5Hz), 3.92(m, 1H), 4.54(s, 2H), 7.21(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.61(d, 2H, J = 4.5Hz), 7.77(d, 1H, J = 9.0Hz).
메탄설포닐 클로라이드(100㎖, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(0.20㎖, 1.4mmol)에 0℃에서 CH2Cl2(3㎖) 중의 위의 알콜(0.40g, 0.95mmol) 용액을 가한 다음, 실온에서 20분에 걸쳐 가온시켰다. 이를 후처리 후, 목적하는 조 메탄설포네이트(0.53g, quant)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공저을 사용하여, 조 메탄설포네이트(0.47g, 0.94mmol) 및 (N-tert-부톡시카보닐벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.36g, 0.94mmol)을 아세토니트릴(10㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.25㎖, 1.4mmol) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH/CH2Cl2) 후, 2-{[{2-[4-(벤질-2-니트로벤젠설포닐-아미노)-피페리딘-1-일]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 플래키 고체(0.25g, 34%)로서 수득하였다.
무수 아세토니트릴(2.0㎖) 중의 위의 물질(0.25g, 0.32mmol)과 티오페놀(0.17㎖, 1.6mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.27g, 1.9mmol)을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(10㎖)를 가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH/CH2Cl2) 후에 목적하는 노실 탈보호 생성물(0.75g, 60%)을 수득하였다.
무수 THF(1.5㎖) 중의 위의 물질(75㎎, 0.15mmol)의 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(100㎎, 0.45mmol)를 가하였다. 용액을 16시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 이를 방사상 크로마토그래피(1.5:1.5:97 MeOH/NH4OH/CH2Cl2) 후, 목적하는 디-boc-탈보호 생성물(42㎎, 40%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.32(br s, 9H), 1.47(br s, 5H), 1.67(s, 9H), 1.77(br s, 4H), 1.97(m, 1H), 2.15(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.73(m, 6H), 4.22(m, 1H), 4.26(br s, 2H), 4.53(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.73(d, 1H, J = 15.0Hz), 6.97(m, 1H), 7.16(m, 3H), 7.23(m, 5H), 7.68(m, 1H), 7.81(m, 1H), 8.36(d, 1H, J = 3.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(24㎎, 0.0345mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 85(26㎎)를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.82(br m, 1H), 1.97(m, 3H), 2.17(br m, 1H), 2.45(m, 3H), 3.00-3.23(br m, 5H), 3.38-3.75(br m, 6H), 4.29(s, 2H), 4.39(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.50(m, 1H), 4.56(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.47(br s, 5H), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.83(t, 1H, J =6.0Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.61(d, 1H, J = 5.7Hz),13C NMR(D2O) δ 20.29, 20.64, 26.15(2C), 27.65, 46.41, 47.13, 49.13, 51.39(2C), 51.91, 54.39, 60.07, 114.41(2C), 126.16, 127.06(2C), 129.82(2C), 130.16(2C), 130.26, 130.71, 131.30, 139.85(2C), 140.96, 148.27, 149.95, 150.18. ES-MS m/z 495(M+H). C31H38N6·4.2HBr·3.0H2O에 대한 계산치: C, 42.05; H, 5.49; N, 9.49; Br, 37.51. 실측치: C, 42.13; H, 5.64; N, 9.16; Br, 37.53.
실시예 86
화합물 86: [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 아세토니트릴(9㎖) 중의 N-벤질-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-2-니트로-벤젠설폰아미드(0.62g, 1.5mmol) 및 티오페놀(0.76㎖, 7.4mmol) 용액에 탄산칼륨(1.22g, 8.8mmol)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여 컬럼 크로마토그래피(10:90 MeOH/CH2Cl2) 후, 목적하는 노실 탈보호 중간체(0.30g, 86%)를 수득하였다.
위의 물질(0.30g, 1.3mmol)을 무수 에탄올(15㎖)에 용해하고, 용액을 질소기체로 퍼징시켰다. 탄소상 10% 팔라듐(130㎎)을 가하고, 반응 혼합물을 새로운 수소(1개압) 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄올(0.20g, quant.)의 조 황색 잔사를 수득하였다.
무수 THF(7.5㎖) 중의 위의 물질(0.20g, 1.5mmol)의 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(0.37g, 1.7mmol)를 가하였다. 용액을 16시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH/CH2Cl2) 후에, 목적하는 boc-탈보호 아민(0.14g, 37%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.42(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.92(br d, 2H), 2.14(br t, 2H), 2.50(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.82(br d, 2H), 3.45(br, 1H), 3.57(t, 2H, J = 6.0Hz), 4.48(br, NH).
메탄설포닐 클로라이드(60㎖, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(0.12㎖, 0.9mmol)을 CH2Cl2(3㎖) 중의 위의 물질(0.14g, 0.6mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음, 20분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이를 수성 후처리 후, 목적하는 메탄설포네이트(0.16g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 즉시 사용하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정을 사용하여, 조 메탄설포네이트(0.16g, 0.5mmol) 및 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-아민(0.18g, 0.44mmol)을 아세토니트릴(5㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.13㎖, 0.75mmol) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반항였다.이를 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH/CH2Cl2) 후, 목적하는 알킬화 생성물(27㎎, 12%)을 수득하였다.
위로부터의 물질(27㎎, 0.042mmol)을 6N HCl(1㎖)에 용해하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 15% 수성 NaOH(2㎖)를 pH가 12가 될 때가지 가하고, 수성 상을 감압하에 농축하였다. 이를 메탄올로부터 여과하고, 방사상 크로마토그래피(5:1:94 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)한 후, 목적하는 SEM-탈보호 유리 염기(12㎎, 69%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.48(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.82(m, 3H), 1.98(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.66-2.95(m, 8H), 3.74(s, 1H), 3.98(d, 2H, J = 15.0Hz), 4.13(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.40(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.58(m, 2H), 8.49(d, 1H, J = 3.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질(12㎎, 0.030mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 86(14㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.85-2.05(br m, 3H), 2.20-2.30(br m, 3H), 2.47(m, 1H), 3.00(br m, 2H), 3.15(br m, 2H), 3.34(m, 1H), 3.44-3.63(br m, 4H), 4.35(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.47(m, 1H), 4.53(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.80-4.93(br, 4H), 7.58(m, 2H), 7.80(m, 3H), 8.30(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.7Hz),13C NMR(D2O) δ 20.30, 20.64, 27.29(2C), 27.65, 45.53, 46.43, 47.14, 51.41(2C), 54.36, 60.08,114.44(2C), 126.08, 126.90(2C), 131.59, 139.88, 140.86(2C), 148.10, 150.06, 150.30. ES-MS m/z 405(M+H). C24H32N6·4.1HBr·3.3H2O에 대한 계산치: C, 36.41; H, 5.42; N, 10.62; Br, 40.93. 실측치: C, 36.52; H, 5.49; N, 10.26; Br, 40.94.
실시예 87
화합물 87: 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부티르아미딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
[N-(tert-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸)]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(3-시아노-prop-1-일)-아민(0.14g, 0.30mmol)을 무수 메탄올(3㎖) 및 무수 디에틸 에테르(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화수소 기체를 용액을 통하여 0.5시간 동안 버블링시켜 포화시켰다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔사를 디에틸 에테르(3×20㎖)로 세척하고, 진공하에 거조시켰다. 이로부터 4목적하는 -[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부티르이미드산 메틸 에스테르(하이드로클로라이드 염)를 수득하고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
위로부터의 염(0.30mmol)을 메탄올(2M, 3㎖, 1.5mmol) 중의 암모니아 용액에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(10:1:89 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)로 정제하여 목적하는 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부티르아미딘 유리 염기를 결정성 고체(42㎎, 38%, 2단계)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.50(m, 1H), 1.73-1.95(br m, 4H), 2.14(m, 1H), 2.40-2.80(br m, 6H), 3.91(m, 1H), 3.95(br d, 1H, J = 15.0Hz), 4.10(br d, 1H, J = 15.0Hz), 7.10(br, 3H), 7.37(d, 1H, J = 6.0Hz), 7.55(br, 2H), 8.44(br, 1H), 8.87(br, NH), 9.51(br, NH).
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질(42㎎, 0.11mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 87(28㎎)을 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.85(br m, 3H), 1.95(m, 1H), 2.17(br m, 1H), 2.37(t, 3H, J = 7.8Hz), 2.56(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.00(br, 2H), 4.37(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.48(m, 1H), 4.53(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.86(t, 1H, J = 6.9Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 20.37, 20.50, 25,60, 27.63, 30.11, 47.89, 50.91, 60.41, 114.27(2C), 126.01, 127.02(2C), 130.99, 139.43, 140.74(2C), 148.20, 151.41, 152.06. ES-MS m/z 363(M+H). C21H26N6·3.1HBr·1.3H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 40.17; H, 5.27; N, 12.66; Br, 37.32. 실측치: C, 40.09; H, 5.27; N, 12.62; Br, 37.31.
실시예 88
화합물 88: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(결정)의 제조
용액 A: 테트라하이드로푸란(320㎖) 중의 무수 아연(II) 클로라이드(70.80g, 0.52mol) 용액에 붕수소화나트륨(17.86g, 0.47mol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -20℃로 냉각시켰다.
용액 B: 테트라하이드로푸란(160㎖) 중의 (R)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)아민(70.0g, 0.47mol)과 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(102.59g, 0.47mol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(65.28g, 0.47mol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 0℃로 냉각하였다. 냉 여액을 캐뉼러를 통하여 용액 A로 35분 동안 서서히 가하였다. 반응이 NMR 분액에 의해 완료될 때까지 수득한 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 pH가 2 내지 3이 될 때까지 5N HCl을 조심스럽게 가하여 중화시키고 온도를 -7℃로 유지하였다. 이어서, 용액을 22℃로 가온시키고, pH가 4가 될 때까지 13w/v% Na2CO3(aq)으로 염기성화시켰다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 농축액을 물(700㎖) 및 CH2Cl2(530㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 농축 수산화암모늄(1×230㎖) 및 물(1×315㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 200-250㎖로 농축하고, 컨디셔닝된 실리카 겔 패드(14g)를 통하여 여과하였다. 실리카 겔을 CH2Cl2(2×20㎖)로 헹구었다. 합한 여액을 100-150㎖로 농축하고, 디이소프로필 에테르(1000㎖)로 희석하였다. 용액을 300-350㎖로 농축하고, -10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 생성물이 침전되기 시작하였다. 기계적 교반을 45분 동안 -10℃에서 지속하고, 그 후 생성물을 여과하여 회수하였다. 생성물을 디이소프로필 에테르(100㎖)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 순수한 2-{4-[(R)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(135.3g, 82%)을 수득하였다.1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm) 1.55-1.85(m, 6H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.50(b, 1H), 2.65-2.85(m, 4H), 3.65-3.80(m, 3H), 7.04(dd, 1H, J = 4.5 & 7.5Hz), 7.35(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.65-7.75(m, 2H), 7.75-7.85(m, 2H), 8.36(d, 1H, J = 4.5Hz).
아세토니트릴(780㎖) 중의 2-{4-[(R)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(135.3g, 0.39mol)과 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(103g, 0.39mol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(101㎖, 0.58mol) 및 요오드화칼륨(6.4g, 0.04mol)을 가하고, 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 메틸 t-부틸 에테르(500㎖) 및 물(500㎖)에 재용해시켰다. pH를 6N HCl로 2로 조절한 다음, 상을 분리하였다. 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르(500㎖)로 세척하였다. 수성 상을 22시간 동안 교반하고, 6N HCl을 pH를 2로 유지시키는 데 필요한 만큼 가하였다. 용액을 10N NaOH을 사용하여 pH 10 내지 11로 염기성화시키고 톨루엔(2×1.5ℓ)으로 추출하였다. 유기 상을 1N NaOH(1×200㎖) 및 염수(1×200㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-{4-[(R)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(209g)을 수득하였다.1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm) 0.75-1.75(series of m, 5H), 1.80-2.10(2m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.55-2.90(m, 4H), 3.52(t, 2H, J = 7.0Hz), 3.95-4.10(m, 1H), 4.01(d, 1H, J = 17.0Hz), 4.11(d, 1H, J = 17.0Hz), 7.10-7.30(m, 4H), 7.39(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.50-7.55(m, 1H), 7.60-7.70(m, 2H), 7.70-7.80(m, 2H), 8.60(d, 1H, J = 3.5Hz).
메탄올(2ℓ) 중의 2-{4-[(R)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(209g, max 0.39mol)의 용액에 실온에서 하이드라진 수화물(179㎖, 3.12mol)을 가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 pH가 2 내지 3이 될 때까지 1N HCl에 용해시켰다. 수득한 현탁액을 여과하였다. 여액을 10N NaOH를 사용하여 pH 6으로 염기성화시키고, CH2Cl2(2×400㎖)로 세척하였다. 수성 상을 추가로 10N NaOH로 pH 12로 염기성화시키고, CH2Cl2(3×1000㎖)로 추출하였다. 합한유기 상을 감압하에 약 1.4ℓ로 농축하였다. 목탄(48g)을 가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 목탄을 여과하여 제거하고, 여액을 실리카 겔 패드(140g)를 통하여 여과하였다. 어떠한 생성물도 UV(1.0ℓ)로 검출되지 않을 때까지 실리카를 20:1 CH2Cl2: MeOH로 용출시켰다. 여액을 0.1N NaOH(1×800㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 무수 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(99g, 2단계에 걸쳐 73%)을 수득하였다.1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm) 1.05-1.35(m, 4H), 1.30-1.50(m, 1H), 1.60-1.85(2m, 2H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.25-2.70(m, 6H), 3.75-4.00(m, 3H), 6.90(dd, 1H, J = 4.5 & 7.5Hz), 6.95-7.05(m, 2H), 7.15(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.35-7.45(m, 2H), 8.37(d, 1H, J = 4.5Hz).
무수 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(90.98g, 0.260mol)을 에틸 아세테이트(730㎖, 0.125g/㎖)로 희석하고, 모든 고체가 용해될 때까지(Tmax= 62℃) 교반하면서 가열하였다. 용액을 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시켰다. 20시간 동안 실온에서 교반을 지속하였다. 이어서, 결정을 N2대기하에 부처 깔때기에서 회수하였다. 결정을 감압하에 건조시킨 다음, 유발 및 막자로 분쇄하였다. 이어서, 결정을 진공 오븐(40℃, 30 Hg 초과)에서 이틀 밤 동안을 건조시켜 무수 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민 결정(69.52g, 77%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.21-1.47(m, 4H), 1.58-1.73(m, 1H), 1.82-2.06(m, 2H), 2.12-2.23(m, 2H), 2.45-2.59(m, 3H), 2.64-2.89(m, 3H), 3.97-4.12(m, 3H), 7.08-7.20(m, 3H), 7.49(d, 1H, J = 7.4Hz), 7.53-7.60(m, 2H), 8.57(d, 1H, J = 4.2Hz).13C NMR(CDCl3) δ 21.15, 23.50, 25.78, 28.96, 30.96, 41.61, 49.23, 50.26, 61.62, 114.83, 121.22, 121.88, 134.28, 137.01, 146.42, 156.49, 157.39. Purity(HPLC) = 99.40 %. 부분입체이성체 과량(HPLC) = 99.66 %. 하이드라진(HPLC) = 4.7 ppm. ES-MS m/z 350(M+H). C21H27N5에 대한 계산치: C, 72.17; H, 7.79; N, 20.04. 실측치: C, 71.82; H, 7.74; N, 19.74.
실시예 89
화합물 89: N1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
CH2Cl2(20㎖) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸(1.9992g,16.4mmol) 및 트리에틸아민(4.60㎖, 32.8mmol)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의디메틸 설파모일 클로라이드(1.76㎖, 16.4mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(80㎖)를 가하고, 유기 상을 증류수(1×80㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 CH2Cl2(2×40㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(1×80㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산-EtOAc)로 정제하여 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드 2.89g(77%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.77-1.86(m, 4H), 2.58-2.61(m, 2H), 2.72(t, 2H, J = 6Hz), 2.87(s, 6H), 7.77(s, 1H).
2-포르밀-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드를 문헌[참조:Journal of Medicinal Chemistry, 40; 14, 1997, 2205]에 나온 공정을 변경하여 제조하였다. 무수 THF(100㎖) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드(2.67g, 11.6mmol)의 용액에 아르곤하에 -78℃에서 헥산(7.0㎖, 17.5mmol) 중의 2.5M n-부틸리튬을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF(1.1㎖, 13.9mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(25㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, CH2Cl2(500㎖) 및 증류수(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산-EtOAc)로 정제하여 2-포르밀-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드 1.53g(51%)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.82-1.86(m, 4H), 2.66-2.68(m, 2H), 2.86-2.88(m, 2H), 2.96(s, 6H), 9.99(s, 1H).
CH2Cl2(13㎖) 중의 2-포르밀-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드(0.3991g, 1.5mmol)와 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.4424g, 1.3mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.5539g, 2.6mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 22시간 동앙ㄴ 교반하였다. Saturated NaHCO3(20㎖)을 가하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(1×75㎖)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(33:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드 0.4564g(52%)을 황색 발포체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 2H, J = 9Hz), 1.49-1.52(m, 2H), 1.74-1.81(m, 6H), 1.91-2.00(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.50-2.73(m, 7 H), 2.92(s, 2H), 2.95(s, 4H), 3.52-3.57(m,2H), 4.17-4.22(m, 2H), 4.32-4.37(m, 1H), 4.81(s, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.68-7.70(m, 2H), 7.79-7.82(m, 2H), 8.32(d, 1H, J = 3Hz).
2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-1-설폰산(0.4564g, 0.77mmol)과 2N HCl(7.5㎖)을 환류 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15%(w/v) 수성 NaOH(5㎖)를 가하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×150㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 2-{4-[(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온 0.2466g(64%)을 옅은 황색 발포체로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.37-1.39(m, 2H), 1.79-1.88(m, 10H), 1.98-2.11(m, 2H), 2.51-2.63(m, 8H), 3.50-3.52(m, 1H), 3.66-3.86(m, 2H), 3.97-3.99(m, 1H), 7.02-7.11(m, 2H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.80-7.82(m, 1H), 8.44-8.46(m, 1H).
에탄올(5㎖) 중의 2-{4-[(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(0.2466g, 0.51mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.3㎖, 2.5mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)로 정제하여 화합물 89 0.1031g(58%)을옅은 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.32-1.43(m, 5H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.72-1.81(m, 5H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.08-2.17(m, 1H), 2.45-2.60(m, 9H), 2.69-2.71(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 3.70-3.84(m, 2H), 3.95-4.01(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.36(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.44(d, 1H, J = 3Hz).13C NMR(CDCl3) δ 20.80, 22.38, 22.71, 23.07, 25.37, 28.77, 30.54, 41.23, 48.53, 49.81, 60.54, 121.36, 133.94, 136.52, 146.20, 146.32, 157.37. ES-MS m/z 354.5(M+H). (C21H31N5)0.7(H2O)0.1(CH2Cl2)에 대한 계산치: C, 67.65; H, 8.77; N, 18.69. 실측치: C, 67.46; H, 8.80; N, 18.43.
실시예 90
화합물 90: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-메틸렌-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
Et2O(250㎖) 중의 AlCl3(9.43g, 70.7mmol)의 차가운(0℃), 교반 용액에LiAlH4(8.10g, 213mmol) 분말을 가하였다. 수득한 회색 현탁액을 40분 동안 교반한 후, Et2O(130㎖) 중의 디메틸 이타코네이트(8.49g, 53.7mmol) 용액을 캐뉼러에 의해 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 60분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(110㎖)로 처리하였다. 혼합물을 Et2O(500㎖)로 희석하고, 여과지를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 2-메틸렌-부탄-1,4-디올 4.52g을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2(330㎖) 중의 2-메틸렌-부탄-1,4-디올(4.52g, 44.3mmol)의 교반 용액에, 실온에서, 트리에틸아민(10.0㎖, 71.7mmol)에 이어서 벤조산 무수물(7.53g, 33.3mmol)을 가하였다. 16시간 후, 혼합물을 1.0M HCl(2×35㎖), 포화 수성 NH4Cl(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 차례로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 벤조산 4-하이드록시-2-메틸렌-부틸 에스테르와 벤조산 3-하이드록시메틸-부트-3-에닐 에스테르의 ~5.5:1 혼합물 3.57g(디메틸 이타코네이트로부터 32%)을 수득하였다.
CH2Cl2(175㎖) 중의 벤조산 4-하이드록시-2-메틸렌-부틸 에스테르와 벤조산 3-하이드록시메틸-부트-3-에닐 에스테르(3.57g, 17.3mmol)의 ~5.5:1 혼합물에 Et3N(6.00㎖, 43.0mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(2.40㎖, 31.0mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(3×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 수득한 오일을 DMF(90㎖)에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드(6.38g, 34.4mmol)로 처리하고, 수득한 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖), 염수(90㎖) 및 물(45㎖)로 희석하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 염수(5×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, 벤조산 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-메틸렌-부틸 에스테르와 벤조산 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-부트-3-에닐 에스테르의 ~3:1 혼합물 4.11g(71%)을 수득하였다.
메탄올(123㎖) 중의 벤조산 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-메틸렌-부틸 에스테르와 벤조산 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-부트-3-에닐 에스테르의 ~3:1 혼합물(4.11g, 12.3mmol)에 NaOH(1.21g, 30.3mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(125㎖)으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3-하이드록시메틸-부트-3-에닐)-이소인돌-1,3-디온 0.83g(29%)을 백색 고체로서, 2-(4-하이드록시-2-메틸렌-부틸)-이소인돌-1,3-디온 0.19g(7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(3-하이드록시메틸-부트-3-에닐)-이소인돌-1,3-디온:1H NMR(CDCl3) δ 2.07(br s, 1H), 2.49(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.91(t, 2H, J = 6.0Hz), 4.18(m, 2H), 4.79(s, 1H), 5.01(s, 1H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.81-7.85(m, 2H);13C NMR(CDCl3) δ 32.67, 37.04, 66.30, 113.60, 123.30, 132.00, 134.02, 145.30, 168.60; ES-MS m/z 231(M+H).
2-(4-하이드록시-2-메틸렌-부틸)-이소인돌-1,3-디온:1H NMR(CDCl3) δ 1.88(br s, 1H), 2.36(t, 2H, J = 6.0Hz); 3,83(m, 2H), 4.29(s, 2H), 4.99(s, 1H), 5.02(s, 1H), 7.72-7.77(m, 2H), 7.84-7.88(m, 2H);13C NMR(CDCl3) δ 37.64, 42.24, 61.21, 114.23, 123.84, 132.37, 134.53, 140.73, 168.57; ES-MS m/z 231(M+H).
CH2Cl2(10㎖) 중의 2-(3-하이드록시메틸-부트-3-에닐)-이소인돌-1,3-디온(0.229g, 0.99mmol) 용액에 Et3N(0.28㎖, 2.01mmol)을 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(0.12㎖, 1.55mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(40㎖)로 희석하고, 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 황색 오일 0.31g(100%)을 수득하였다.
N-알킬화 일반 공정 사용: CH3CN(13㎖) 중의 위로부터의 오일(0.31g), (1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.252g, 0.67mmol), KI(33㎎, 0.20mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35㎖, 2.00mmol)의 용액을 60℃에서 21시간 동안 가열하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-메틸렌-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 239㎎(60%)을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
에탄올(8㎖) 중의 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-메틸렌-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.239g, 0.40mmol) 용액에 하이드라진 일수화물(0.40㎖, 8.26mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과지를 통하여 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 86㎎(55%)을 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 유리 염기를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 90(97㎎, 69%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.75-1.84(m, 1H), 2.03-2.15(m, 2H), 2.24-2.40(m, 3H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.94-3.01(m, 3H), 3.18(d, 1H, J =13.8Hz), 3.41(d, 1H, J =13.8Hz), 4.37(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.48(d, 1H, J = 16.5Hz),4.59-4.62(m, 1H), 4.89(s, 1H), 5.25(s, 1H), 7.60-7.62(m, 2H), 7.78-7.81(m, 2H), 7.87-7.91(m, 1H), 8.37(br d, 1H, J = 7.8Hz), 8.69(br d, 1H, J = 5.4Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.06, 20.30, 27.82, 31.03, 37.47, 48.28, 57.13, 60.45, 114.26, 118.52, 126.12, 127.05, 130.93, 139.65, 139.79, 141.16, 148.31, 150.83, 151.36; ES-MS m/z 362(M+H). 계산치 C22H27N5·3.0HBr·2.2H2O: C, 41.04; H, 5.39; N, 10.88; Br, 37.23. 실측치: C, 40.99; H, 5.25; N, 10.78; Br, 37.21.
실시예 91
화합물 91: [1-(2-아미노-에틸)-사이클로프로필메틸]-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
CH2Cl2(10㎖) 중의 디에틸 아연(1.0 M in 헥산, 4.0㎖, 4.0mmol)의 차가운(0℃) 교반 용액에 순수한 ClCH2I(0.59㎖, 8.10mmol)을 시린지로 적가하였다. 30분후, CH2Cl2(6㎖) 중의 2-(3-하이드록시메틸-부트-3-에닐)-이소인돌-1,3-디온(0.456g, 1.97mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 처리하고, CH2Cl2(20㎖)로 희석하고, 실온으로 가온시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-사이클로프로판-메탄올 0.31g(64%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.31-0.34(m, 2H), 0.38-0.43(m, 2H), 1.75(t, 2H, J = 6.9Hz), 3.54(s, 2H), 3.90(t, 2H, J = 6.6Hz), 7.70-7.73(m, 2H), 7.81-7.85(m, 2H);
CH2Cl2(6㎖) 중의 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-사이클로프로판-메탄올(0.31g, 1.26mmol)의 용액에 3Å 분자 씨브(0.644g), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.223g, 1.90mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(88㎎, 0.25mmol)를 차례로 가하였다. 30분 후, 혼합물을 실리카 겔을 통하여 여과하고, 케이크를 에테르로 세척하였다. 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고, 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-사이클로프로판카복스알데히드 0.25g(82%)을 무색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 B 사용: (1-tert-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.269g, 0.70mmol) 및 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-사이클로프로판카복스알데히드(0.25, 1.03mmol)를 CH2Cl2(7㎖) 중의 NaBH(OAc)3(0.433g, 2.04mmol)과 6시간 동안 교반한 다음, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 이어서 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 2-{[{1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-사이클로프로필메틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 0.125g(29%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
에탄올(4㎖) 중의 2-{[{1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-사이클로프로필메틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.121g, 0.20mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.20㎖, 4.12mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과지로 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 39㎎(50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 유리 염기를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 91(50㎎, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 0.31-0.41(m, 3H), 0.52-0.58(m, 1H), 1.34-1.45(m, 1H), 1.75-1.98(m, 1H), 2.02-2.20(m, 3H),.2.27-2.33(m, 1H), 2.44(d,1H, J = 13.5Hz), 2.81-2.91(m, 3H), 2.98-3.01(m, 2H), 4.39(s, 2H), 4.69(dd, 1H, J = 6.3, 9.3Hz), 7.60-7.63(m, 2H), 7.79-7.90(m, 3H), 8.36(br d, 1H, J = 7.8Hz), 8.71(br d, 1H, J = 5.7Hz);13C NMR(D2O) δ 9.00, 12.17, 15.30, 19.79, 20.30, 27.87, 31.06, 37.62, 48.20, 57.47, 59.82, 114.31, 126.04, 127.00, 131.20, 139.66, 141.14, 148.20, 151.16, 151.31; ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O에 대한 계산치: C, 41.99; H, 5.58; N, 10.65; Br, 37.44. 실측치: C, 42.03; H, 5.41; N, 10.62; Br, 36.42.
실시예 92
화합물 92: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-메톡시-부티르알데히드의 제조:
순수한 MeI(2㎖) 중의 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-하이드록시-부틸]-이소인돌-1,3-디온(제조에 대하여 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3,3-디플루오로-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민 실시예를 참조)(455㎎, 1.30mmol)의 용액에 Ag2O(224㎎, 0.97mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, washing with Et2O(75㎖)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸화 생성물(291㎎, 62%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
THF/1N HCl(1:1, 7㎖) 중의 위로부터의 TBS 보호된 알콜(291㎎, 0.80mmol) 용액을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(35㎖), 물(10㎖) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드(10㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 조 생성물(242㎎)을 투명한 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위로부터의 알콜(242㎎)에 3Å 분자 씨브(265㎎), NMO(137㎎, 1.17mmol) 및 TPAP(25㎎, 0.071mmol)를 가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(95㎎, 2단계에 걸쳐 48%)을 투명한 고체로서 수득하였다.1HNMR(CDCl3) δ 2.65-2.69(m, 2H), 3.46(s, 3H), 3.82(t, 2H, J = 6Hz), 4.02-4.08(m, 1H), 7.74(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.86(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 9.78(s, 1H).
일반 공정 B에 따름: 무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(108㎎, 0.39mmol)과 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-메톡시-부티르알데히드(95㎎, 0.385mmol)에 NaBH(OAc)3(125㎎, 0.59mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수득한 조 황색 발포체(230㎎)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
EtOH(3.5㎖) 중의 위로부터의 프탈이미드 용액(0.38mmol)에 무수 하이드라진(0.06㎖, 1.89mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득한 백색 고체를 여과지를 통하여 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 then 25:1:1)로 정제하여 목적하는 유리 아민(85㎎, 58% 2단계)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질을 (78㎎, 0.21mmol) 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 92(124㎎, 89%)를 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) 부분입체이성체의 혼합물 δ 1.81-1.86(br m, 3H), 2.01-2.07(m, 1H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.54-2.63(m, 1H), 2.88-3.10(m, 5H), 3.24(s, 3H), 3.51-3.56(m, 1H), 4.40(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.50-4.58(m, 2H), 7.60(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.81(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.88(br t, 1H, J = 6.8Hz), 8.36(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.63-8.66(m, 1H);13C NMR(D2O) mixture of diastereomers δ 20.43, 27.65, 29.90, 30.52, 42.10, 47.48, 48.01, 48.20, 57.04, 57.28, 60.47, 75.71, 75.92, 114.30, 126.02, 127.00, 131.01, 139.45, 140.69, 140.78, 148.21, 151.06, 151.51. ES-MS m/z 380(M+H). C22H29N5O·3.1HBr·1.5H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 41.00; H, 5.65; N, 10.31; Br, 36.45. 실측치: C, 41.01; H, 5.62; N, 10.34; Br, 36.39.
실시예 93
화합물 93: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3,3-디플루오로-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
DMF(1.0ℓ) 중의 칼륨 프탈이미드(310.39g, 1.68mol)의 혼합물에 0℃에서 적가 깔때기로부터 알릴 브로마이드(290.4㎖, 3.36mol)를 30분 동안 가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고, 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 염을 제거하는 한편, 잔사를 에틸 아세테이트(1ℓ)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(0.5ℓ) 및 CH2Cl2(0.8ℓ) 사이에서 분할하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×0.8ℓ)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 N-알릴프탈이미드를 백색 분말(294g, 94%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 4.30(d, 2H, J = 6.0Hz), 5.22(m, 2H), 5.88(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.85(m, 2H).
파라포름알데히드(245g)의 용액을 H2SO4(360㎖)와 H2O(90㎖)의 용액 중에서 뜨거운 수욕을 사용하여 혼합물이 균질해 질 때까지 70℃로 가열하였다. 이어서, 고체 N-알릴프탈이미드(133g, 0.71mol)를 10분에 걸쳐 가하고, 발열이 통제하에 발생하도록 유지한다. 이어서, 용액을 이 온도에서 추가로 0.5시간 동안 교반하고, 빙수(1.5ℓ)로 투입하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×1ℓ)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 조 고체를 용출제로서 CH2Cl2로부터 실리카 겔 플러그(1㎏, SiO2)를 통하여 정제하였다. 이로부터 목적하는 1,3-디옥산-4-일메틸프탈이미드를 백색 고체(95g, 54%)로서 수득하였다.
1,3-디옥산-4-일메틸프탈이미드(95g, 390mmol)를 메탄올(600㎖) 중의 염산의 포화 용액에 용해하고, 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 산을 고체 NaHCO3로 pH 7로 중화시켰다. 에틸 아세테이트(1ℓ)를가하고, 혼합물을 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축시키고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 조 물질을 2:98 CH3OH:CH2Cl2용출액을 사용하여 실리카 겔 플러그(1kg 실리카)를 통하여 정제하여 목적하는 N-(2,4-디하이드록시부틸)프탈이미드를 백색 고체(45g, 50%)로서 수득하였다.1H NMR(MeOD) δ 1.62(m, 1H), 1.75(m, 1H), 3.31(s, 1H), 3.64(m, 2H), 3.69(d, 2H, J = 5.1Hz), 4.06(sept, 1H), 7.79(m, 2H), 7.85(m, 2H).
피리딘(725㎖) 중의 N-(2,4-디하이드록시부틸)프탈이미드(51g, 217mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물(20.5㎖, 217mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 35℃의 수욕을 사용하여 회전식 증발기에서 농축시켰다. 이어서, 조 잔사를 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 청정한 N-(4-아세톡시-2-하이드록시부틸)프탈이미드를 백색 고체(10.2g, 17%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(185㎖) 중의 N-(4-아세톡시-2-하이드록시부틸)프탈이미드(10.2g, 36.8mmol)의 용액을 0℃에서 분자 씨브(18.4g), N-메틸모르폴린 옥사이드(6.46g, 55.2mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(1.29g, 3.7mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 가온시키고, 실리카(조악한 유리 프릿화 깔때기 속의 SiO2500g을 사용)를 통하여 즉시 여과하였다. 실리카를 과량의 디에틸 에테르(2ℓ)로 세척하고, 감압하에 농축하여 목적하는 N-(4-아세톡시-2-oxo부틸)프탈이미드(9.22g, 92%)를 수득하였다.
위의 케톤(8.0g, 29mmol)을 0℃에서 건조 고체로서 순수한 DAST(20㎖)에 가한 다음, 50℃로 40시간 동안 가열하였다. 이어서, 균질한 용액을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2(75㎖)로 희석하고, 과량의 염수(50㎖)로 급냉시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×75㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 조 적색 고체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 N-(4-아세톡시-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드를 복숭아색 고체(3.84g, 44%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.07(s, 3H), 2.32(tt, 2H, J = 16.5, 6.0Hz), 4.11(t, 2H, J = 13.5Hz), 4.35(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.75(m, 2H), 7.90(m, 2H).
위의 N-(4-아세톡시-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드(3.84g, 12.9mmol)를 THF(65㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(32.3㎖, 헥산 중의 1.0M, 32.3mmol)의 용액을 서서히 가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액(15㎖)을 가하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. MgSO4(15g) 및 디에틸 에테르(200㎖)를 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 과량의 1:1 Et2O/THF(1ℓ)로 세척하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축하고, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 N-(2,2-디플루오로-4-하이드록시부틸)프탈이미드를 옅은 황색 고체(1.47g, 45%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.97(t, OH, J = 6.0Hz), 2.22(tt, 2H, J = 16.5, 6.0Hz), 3.95(q, 2H, J = 6.0Hz), 4.19(t, 2H, J = 15Hz), 7.75(m, 2H), 7.90(m, 2H).
메탄설포닐 클로라이드(0.50㎖, 6.3mmol) 및 트리에틸아민(1.20㎖, 8.6mmol)을 CH2Cl2(29㎖) 중의 위의 알콜(1.47g, 5.76mmol) 용액에 가하고, 실온으로 30분 동안 가온시켰다. 이를 후처리한 후, 목적하는 조 메탄설포네이트(1.84g, 96%)를 미세한 옅은 황색 분말로서 수득하고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
DMF(19㎖) 중의 위의 조 메탄설포네이트(1.84g) 용액을 나트륨 아지드(1.87g, 28.8mmol)로 처리하고, 80℃로 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖)와 염수(15㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(3×15㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 목적하는 N-(4-아지도-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드(1.37g, 85% 2단계)를 수득하였다.
위로부터의 물질(1.37g)을 무수 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 반응 용기를 질소로 퍼징시켰다. 10% 탄소상 팔라듐(275㎎)을 가하고, 혼합물을 수소 대기(30psi)하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 실리카 겔(2:98 메탄올:디클로로메탄)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-아미노-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드(0.71g, 57%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.32(tt, 2H, J = 16.5, 6.0Hz), 3.02(t, 2H, J = 15.0Hz),3.94(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.73(m, 2H), 7.85(m, 2H).
위로부터의 일반 공정 B를 사용하여, N-(4-아미노-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드(0.28g, 1.1mmol), 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(0.21g, 1.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.45g, 2.2mmol)를 디클로로메탄(5.5㎖) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하여, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(2:98 MeOH:CH2Cl2) 후 2-[2,2-디플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온을 점착성 오일(0.36g, 85%)로서 수득하였다.
무수 아세토니트릴(9.3㎖) 중의 위의 2급 아민(0.36g, 0.93mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-2-클로로메틸벤즈이미다졸(0.25g, 0.93mmol) 및 요오드화칼륨(8㎎, 0.05mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.24㎖, 1.4mmol)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)과 염수(15㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:98 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 이로부터 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-3,3-디플루오로부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.24g, 41%)를 수득하였다.
무수 에탄올(3.7㎖) 중의 위의 기재(0.24g, 0.39mmol)를 하이드라진 일수화물(0.20㎖, 3.9mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:0.5:94.5 메탄올:암모늄 하이드록사이드:디클로로메탄)로 정제하여 N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3,3-디플루오로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민을 밝은 베이지색 고체(87㎎, 66%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.67(m, 1H), 1.70-2.20(m, 4H), 2.28(m, 1H), 2.55-3.00(m, 5H), 3.10(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.26(s, 2H), 7.20(m, 3H), 7.45(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.59(br, 2H), 8.61(d, 1H, J = 3.9Hz).13C NMR(CDCl3) δ 21.88, 24.85, 29.49, 35.88(t, 1C, J = 20Hz), 38.24(t, 1C, J = 92Hz), 51.74, 55.25(t, 1C, J = 116Hz), 62.99, 115.41(br, 3C), 122.14(2C), 122.92, 125.40, 128.61, 135.29, 137.93, 147.10, 155.75, 156.98. ES-MS m/z 385(M+H). C21H25N5F2·0.2CH2Cl2에 대한 계산치: C, 63.27; H, 6.36; N, 17.40. 실측치: C, 63.27; H, 6.60; N, 17.26.
실시예 94
화합물 94: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2-디플루오로-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
무수 THF(7㎖) 중의 N-(4-아미노-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드(0.33g, 1.3mmol)의 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(0.31g, 1.4mmol) 및 물 1방울을 가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(25㎖)을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이로부터 조 boc-보호된 1급 아민을 황색 고체(0.42g, 91%)로서 수득하였다.
무수 에탄올(12㎖) 중의 위의 아민(0.42g, 1.2mmol)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.57㎖, 12mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼탁한 백색 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:1:10 메탄올:암모늄 하이드록사이드:디클로로메탄)로 정제하여 (4-아미노-3,3-디플루오로부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.21g, 77%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.30(br, NH2), 1.45(s, 9H), 2.01(tt, 2H, J = 16.5, 6.0Hz), 2.95(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.52(td, 2H, J = 15.0, 7.0Hz), 5.00(br, NH).
위로부터의 일반 공정 B를 사용하여, N-(4-아미노-2,2-디플루오로부틸)프탈이미드(0.26g, 1.2mmol), 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(0.22g, 1.5mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.49g, 2.3mmol)를 디클로로메탄(5.5㎖) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하여, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(1:99 MeOH:CH2Cl2) 후에, [3,3-디플루오로-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 점착성 오일(0.37g, 90%)로서 수득하였다.
무수 아세토니트릴(10.0㎖) 중의 2급 아민(0.37g, 1.0mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-2-클로로메틸벤즈이미다졸(0.44g, 1.7mmol) 및 요오드화칼륨(9㎎, 0.05mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.36㎖, 2.1mmol)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)과 염수(15㎖) 사이에서 분할하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 및 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:98 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 이로부터 2-{[(4-tert-부톡시카보닐아미노-2,2-디플루오로부틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체(0.23g, 41%)로서 수득하였다.
순수한 TFA(4㎖) 중의 위의 물질(0.23g, 0.4mmol)의 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(20㎖)로 희석하고, 15% 수성 NaOH를 pH >10이 될 때까지 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이를 방사상 크로마토그래피(2:1:97 MeOH:NH4OH:CH2Cl2)한 후, N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2-디플루오로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민을옅은 황색 플래키 고체(0.11g, 72%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.69(m, 1H), 1.85-2.10(m, 4H), 2.23(m, 1H), 2.70-2.97(m, 6H), 4.03(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.07(m, 1H), 4.15(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.15-7.24(m, 3H), 7.45(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.58(br, 2H), 8.57(d, 1H, J = 3.9Hz).13C NMR(CDCl3) δ 21.62, 24.35, 29.47, 34.03(t, 1C, J = 93Hz), 44.55(t, 1C, J = 20Hz), 47.26(t, 1C, J = 112Hz), 50.12, 62.87, 118(br, 3C), 122.09(2C), 122.80, 123.86, 127.06, 135.10, 137.99, 147.06, 156.27, 157.41. ES-MS m/z 385(M+H). C21H25N5F2·0.2CH2Cl2에 대한 계산치: C, 63.27; H, 6.36; N, 17.40. 실측치: C, 63.34; H, 6.68; N, 17.29.
실시예 95
화합물 95: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-(O-메틸옥심)-부탄-4-일)-아민의 제조
디클로로메탄(150㎖) 중의 3-부텐-1-올(10g, 138mmol)의 용액에 아세트산 무수물(13㎖, 138mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(244㎎, 2mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 투입하였다. 수성 층과 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄 100㎖ 부분으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 3-부텐-1-일 아세테이트를 무색 오일로서 12.9g(82%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 2.38(m, 2H), 4.11(t, 3H, J = 7.1Hz), 5.04(d, 1H, J = 9.1Hz), 5.08(d, 1H, J = 15.3Hz), 5.77(m, 1H).
디클로로메탄(200㎖) 중의 3-부텐-1-일 아세테이트(5.7g, 50mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(12.9g, 75mmol)을 가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 3,4-에폭시부탄-1-일 아세테이트를 무색 오일로서 3.8g(58%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.78-1.88(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.47(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.99(m, 1H), 4.18(t, 1H, J = 6.6Hz).
DMF(50㎖) 중의 3,4-에폭시부탄-1-일 아세테이트(3.9g, 29mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드(6.47g, 35mmol)를 가하였다. 이어서, 교반된 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 물로 반복해서 추출하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 by 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-하이드록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드를 옅은 황색 오일로서 1.65g(20%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.69-1.88(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.90(m, 1H(OH)), 3.79(d, 2H, J = 5.7Hz), 4.03(m, 1H), 4.21-4.31(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.83(m, 2H). MS m/z 300(M+Na).
아세토니트릴(15㎖) 중의 N-(3-하이드록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드(554㎎, 2.0mmol)의 용액에 이미다졸(150㎎, 2.2mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(310㎎, 2.05mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(50㎖)을 반응물에 가하고, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 유상 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드를 570㎎(73%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.04(s, 3H), -0.01(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.78(m, 2H), 3.68(dd, 1H, J = 8.1, 6.5Hz), 3.73(dd, 1H, J = 8.1, 6.2Hz), 4.15(m, 3H), 7.71(m, 2H), 7.85(m, 2H).
THF(20㎖) 중의 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-4-일-1-아세테이트)-프탈이미드(670㎎, 1.71mmol)의 -78℃의 교반 용액에 DIBAL-H(헥산 중의 1.0M 용액 5.1㎖, 5.1mmol)를 가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 암모늄 클로라이드(5㎖)의 포화 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트(20㎖) 및 1N HCl(2㎖)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 분별 깔때기에서 진탕시켜 층의 분리를 가속화시킨 다음, 유기 상과 수성 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 합한 유기 분획을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-올-4-일)-프탈이미드를 무색 오일로서 465㎎(78%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.02(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.71-1.82(m, 2H), 2.11(m, 1H(OH)), 3.76(m, 4H), 4.28(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.85(m, 2H).
디클로로메탄(10㎖) 중의 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-올-4-일)-프탈이미드(160㎎, 0.4mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(212㎎, 0.5mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트(10㎖)의 5% 용액과 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 추가의 디클로로메탄 20㎖와 함께 가하였다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 신속하게 교반하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-al-4-일)-프탈이미드를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 즉시 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.02(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.81(s, 9H), 2.61(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.51(m, 1H), 7.71(m, 2H), 7.85(m, 2H), 9.81(m, 1H).
디클로로메탄(15㎖) 중의 N-(3-t-부틸디메틸실록시부탄-1-al-4-일)-프탈이미드(0.4mmol)의 용액에 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-아민(151㎎, 0.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(170㎎, 0.8mmol)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-(t-부틸디메틸실록시)-4-일)-아민을 옅은 황색 발포체로서 224㎎(79%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.25(s, 3H), -0.23(s, 3H), 0.69(s, 9H), 1.44-1.63(m, 4H), 1.68(s, 9H), 2.00(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.65-2.74(m, 3H), 3.48-3.62(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.44(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.72(m, 1H, J = 15.3Hz), 6.95(m, 1H),7.20(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.77(m, 3H), 8.44(m, 1H).
THF(8㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-(t-부틸디메틸실록시)-4-일)-아민(170㎎, 0.24mmol)의 용액에 1N HCl(2㎖)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 디클로로메탄(50㎖)을 가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖)과 진탕시켰다. 수성 층과 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-올-4-일)-아민을 백색 발포체로서 73㎎(49%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.50-1.59(m, 2H), 1.70-2.07(m, 5H), 2.21(m, 1H), 2.75-3.00(m, 4H), 3.78-3.94(m, 2H), 4.00-4.22(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.24(d, 1H, J = 5.8Hz), 7.68(br s, 1H(NH)), 7.71(m, 3H), 7.81(m, 3H), 8.21 및 8.42(d, 총 1H, J = 4.9, 5.1Hz 각각).
디클로로메탄(10㎖) 중의 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-올-4-일)-아민(132㎎, 0.246mmol)의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난(145㎎, 0.344mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 이어서, 5% Na2S2O3/5% NaHCO3수용액(10㎖)을 가하고,수득한 혼합물을 20분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다(수성 층과 유기 층이 분리됨). 이어서, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물인 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-온-4-일)-아민을 옅은 황색 발포체로서 109㎎(84%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.73(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.57-2.81(m, 4H), 3.10(m, 1H), 4.08(s, 2H), 4.08(m, 1H), 4.35(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.63(d, 1H, J = 16.5Hz), 7.00(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.38(br s, 1H(NH)), 7.75(m, 4H), 7.88(m, 2H), 8.56(m, 1H).
메탄올(5㎖) 중의 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-온-4-일)-아민(58㎎, 0.117mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(83.5㎎, 1.0mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수성 중탄산나트륨(포화 용액 5㎖)을 가하고, 디클로로메탄(10㎖)을 또한 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 혼합물을 사용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-(O-메틸옥심)-4-일)-아민을 옅은 황색 발포체로서 29㎎(49%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.73-2.05(series of m, 5H), 2.45(t, 2H, J = 6.9Hz), 2.87-2.98(m, 4H), 3.16 및 3.79(s, total of 3H), 4.01-4-12(m, 3H), 4.26 및 4.30(d, J = 16.7 및 16.9Hz respectively, total of 1H), 4.47 및 4.85(d, J = 16.7 및 16.9Hz respectively, total of 1H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.60(br s, 1H(NH)), 7.75(m, 4H), 7.87(m, 2H), 8.38 및 8.44(m, total of 1H).
변성 에탄올(5㎖) 중의 (1-H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-(O-메틸옥심)-4-일)-아민(29㎎, 0.055mmol) 용액에 하이드라진 수화물(0.07㎖, 1.5mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 60분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 수성 탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 0.5% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-(O-메틸옥심)-부탄-4-일)-아민(화합물 95 -부분입체이성체 혼합물)을 백색 발포체로서 10㎎의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.65(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.02(m, 1H) 2.19(m, 1H), 2.42(m, 2H), 2.78-2.87(m, 4H), 3.31(m, 2H),3.55 및 3.73(s, 3H), 4.03(m, 3H), 7.13(m, 3H), 7.40(t, 1H, J = 8.1Hz), 7.56(m, 2H), 8.51 및 8.51(d, J = 5.4Hz, 5.3Hz 각각, 총 1H);13C NMR(두 이성체 - CDCl3) δ 21.77, 23.51, 27.85, 29.58, 32.47, 43.34, 47.55, 49.09, 49.62, 49.94, 53.81, 61.60, 62.02, 122.07, 122.61, 132.33, 134.41, 137.79, 142.65, 147.04, 154.98.
실시예 96
화합물 96: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-(사이클로프로파닐)-부탄-4-일)-아민의 제조
CH2Cl2(17㎖) 중의 벤조산 4-하이드록시-2-메틸렌-부틸 에스테르 및 벤조산 3-하이드록시메틸-부트-3-에닐 에스테르(0.705g, 3.42mmol)의 ~7:1 혼합물에 Et3N(1.00㎖, 7.17mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.792g, 5.25mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(84㎎, 0.69mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(25:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 벤조산 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸렌-부틸 에스테르 및 벤조산 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-부트-3-에닐 에스테르의 ~7:1 혼합물 1.00g(92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
메탄올(31㎖) 중의 벤조산 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸렌-부틸 에스테르 및 벤조산 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-부트-3-에닐 에스테르의 ~7:1 혼합물(1.00g, 3.13mmol)에 NaOH(0.306g, 7.64mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(75㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸렌-부탄-1-올 0.58g(58%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 6H), 0.90(s, 9H), 2.34(t, 2H, J = 6.0Hz); 2.78(br s, 1H), 3.75(t, 2H, J = 6.0Hz), 4.07-4.11(m, 2H), 4.90(s, 1H), 5.04(s, 1H);
CH2Cl2(8㎖) 중의 디에틸 아연(헥산 중의 1.0M, 4.0㎖, 4.0mmol)의 냉(0℃) 교반 용액에 순수한 ClCH2I(0.58㎖, 7.96mmol)를 시린지로 적가하였다. 1시간 후, CH2Cl2(4㎖) 중의 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸렌-부탄-1-올(0.395g, 1.83mmol)을 캐뉼러로 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로처리하고, CH2Cl2(12㎖)로 희석하고, 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, {1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-사이클로프로필}-메탄올 0.41g(97%)을 무색 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2(18㎖) 중의 {1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-사이클로프로필}-메탄올(0.41g, 1.78mmol) 용액에 Et3N(0.50㎖, 3.59mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.21㎖, 2.71mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 수득한 오일을 DMF(16㎖)에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드(0.606g, 3.27mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖), 염수(20㎖) 및 물(10㎖)로 희석하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸}-이소인돌-1,3-디온 0.24g(38%)을 무색 오일로서 수득하였다.
THF(3㎖) 중의 2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸}-이소인돌-1,3-디온(0.24g, 0.68mmol)의 용액에 1.0M HCl(3㎖)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, 2-[1-(2-하이드록시-에틸)-사이클로프로필메틸]-이소인돌-1,3-디온 0.146g(88%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.29-0.35(m, 2H), 0.59-0.62(m, 2H), 1.41(t, 2H, J = 6.6Hz), 2.80(br s, 1H), 3.53(s, 2H), 3.76(t, 2H, J = 6.6Hz), 7.59-7.63(m, 2H), 7.69-7.74(m, 2H);
디클로로메탄(15㎖) 중의 위로부터의 알콜(146㎎, 0.595mmol) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(303㎎, 0.715mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트(10㎖) 5% 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 추가의 디클로로메탄 20㎖와 함께 가하였다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 신속하게 교반하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 N-(3-사이클로프로파닐-부탄-1-al-4-일)-프탈이미드를 황색 발포체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 즉시 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.43(m, 2H), 0.86(m, 2H), 2.40(s, 2H), 3.65(s, 2H), 7.68(m, 2H), 7.83(m, 2H), 9.79(s, 1H).
디클로로메탄(15㎖) 중의 N-(3-사이클로프로파닐-부탄-1-al-4-일)-프탈이미드(0.595mmol) 용액에 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-아민(227㎎, 0.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(254㎎, 1.2mmol)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-(사이클로프로파닐)-4-일]-아민을 옅은 황색 발포체로서 130㎎(36%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.23(m, 2H), 0.55(m, 2H), 1.15(m, 1H), 1.35(m, 1H), 1.66(s, 9H), 1.70(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.97(m, 2H), 3.31(d, 1H, J = 15.3Hz), 3.51(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.23(m, 1H), 4.43(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.62(d, 1H, J = 17.1Hz), 7.00(m, 1H), 7.23(m, 4H), 7.65(m, 2H), 7.74(m, 2H), 7.74(m, 1H), 8.38(m, 1H).
에탄올(8㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-2-(사이클로프로파닐)-4-일)-아민(187㎎, 0.31mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.1㎖)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 60분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공하에 농축하고,디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 수성 탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 0.5% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-(사이클로프로파닐)-부탄-4-일)-아민을 백색 발포체로서 100㎎(86%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.17(s, 2H), 0.25(s, 2H), 1.32(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.39(s, 1H), 2.86(m, 4H), 3.99(m, 4H), 5.40(br s, 2H(NH2)), 7.03(dd, 1H, J = 4.8, 8.1Hz), 7.15(m, 2H), 7.32(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(m, 2H), 8.48(d, 1H, J = 4.8Hz).
일반 공정 D에 따름: 빙초산(2㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-(사이클로프로파닐)-부탄-4-일)-아민(100㎎, 0.267mmol)의 용액에 아세트산(0.5㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하고, 침전 및 건조 후에, (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-(사이클로프로파닐)-부탄-4-일)-아민(HBr 염 -화합물 96)을 크림색 분말(126㎎, 69%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 0.36(m, 1H), 0.52(m, 2H), 1.31(m, 1H), 1.75(m, 2H), 2.01(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.64(d, 1H, J = 13.5Hz), 2.87(d, 1H, J = 13.5Hz), 2.99(m, 3H), 4.36(d, 1H, J =16.8Hz), 4.55(m, 1H), 4.49(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.85(dd, 1H, J = 7.8, 5.4Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) δ 11.39, 11.52, 17.02, 20.44, 27.64, 32.22, 45.79, 47.91, 49.32, 49.82, 60.58, 114.26, 125.98, 126.97, 130.98, 139.32, 140.69, 148.15, 151.17, 151.72. ES-MS m/z 376(M+H). C23H29N5×1.4H2O×3.1HBr×0.4Et2O에 대한 계산치: C, 43.37; H, 5.76; N, 10.28; Br, 36.36. 실측치: C, 43.41; H, 5.73; N, 10.27; Br, 36.37.
실시예 97
화합물 97: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-메틸-부트-2-엔-4-일)-아민의 제조
디클로로메탄(15㎖) 중의 N-(3-메틸레닐-부탄-1-올-4-일)-프탈이미드(180㎎, 0.83mmol)(상세하게는, N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-메틸렌-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민, 하이드로브로마이드 염의 제조를 참조)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(424㎎, 1.0mmol)을 가하였다. 나트륨 티오설페이트(10㎖)의 5% 용액과 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 추가의 디클로로메탄 20㎖와 함께 가하였다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 신속하게 교반하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 N-(3-메틸레닐-부탄-1-al-4-일)-프탈이미드를 황색 발포체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 즉시 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.19(s, 2H), 4.32(s, 2H), 5.07(s, 1H), 5.24(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.84(s, 2H), 9.66(s, 1H).
디클로로메탄(15㎖) 중의 N-(3-메틸레닐-부탄-1-알-4-일)-프탈이미드(0.83mmol)의 용액에 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-아민(227㎎, 0.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(254㎎, 1.2mmol)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-2-메틸-부트-2-엔-4-일]-아민을 옅은 황색 발포체로서 88㎎(26%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.26(s,3H) 1.48(m, 3H), 1.68(s, 9H), 2.04(m, 1H), 2.74(m, 2H), 3.47(dd, 1H, J = 13.1, 5.9Hz), 3.61(dd, 1H, J = 13.1, 5.9Hz), 4.19(m, 1H), 4.33(d, 1H, J = 16.1Hz), 4.49(d, 1H, J = 16.1Hz), 5.43(t, 1H, J = 5.9Hz), 6.95(m, 1H), 7.13(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.81(m, 2H), 8.22(m, 1H), 8.61(m, 1H).
에탄올(8㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-2-메틸-부트-2-엔-4-일]-아민(88㎎, 0.15mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.1㎖)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 60분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 수성 탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 0.5% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-아미노-2-메틸-부트-2-엔-4-일]-아민을 백색 발포체로서 33㎎(61%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.57(s, 9H), 1.71(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.01(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.74(m, 3H), 3.01(s, 3H), 3.16(dd, 1H, J = 7.1, 4.3Hz), 3.31(dd, 1H, J = 7.1, 4.3Hz), 4.02(m, 3H), 5.30(m, 1H), 7.13(m, 4H), 7.40(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.54(m, 1H), 8.54(d, 1H, J = 4.8Hz).
빙초산(2㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-아미노-2-메틸-부트-2-엔-4-일]-아민(33mg, 0.091mmol) 용액에 아세트산(0.5㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, 표준 공정 D에 따라 처리하여, 침전 및 건조 후에, [(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-아미노-2-메틸-부트-2-엔-4-일]-아민(HBr 염 -화합물 97)을 크림색 분말(28㎎, 46%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.63(s, 3H), 1.83(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.01(m, 5H), 3.21(m, 1H), 4.30(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.48(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.49(m, 1H), 5.47(t, 1H, J = 5.8Hz), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.80(m, 1H), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.63(d, 1H, J = 5.1Hz);13C NMR(D2O) δ 14.12, 20.41, 20.69, 27.63, 46.26, 48.25, 49.15, 60.97, 114.24, 125.95, 127.10, 127.52, 130.87, 132.88, 139.45, 140.69, 148.08, 151.08, 151.73. ES-MS m/z 362(M+H). C22H25N5×1.5H2O×3.1HBr×0.5Et2O에 대한 계산치: C, 42.62; H, 5.68; N, 10.35; Br, 36.62. 실측치: C, 42.37; H, 5.31; N, 10.18; Br, 36.31.
실시예 98
화합물 98: (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(1-아미노-2-메틸레닐-부탄-4-일)-아민의 제조
디클로로메탄(5㎖) 중의 N-(3-메틸레닐-부탄-1-올-4-일)-프탈이미드(209㎎, 0.90mmol)(상세하게는 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-메틸렌-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민, 하이드로브로마이드 염의 제조를 참조)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.092㎖, 1.2mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수성 암모늄 클로라이드(5㎖)로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 10㎖로 2회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 DMF(5㎖)에 용해시키고, 여기에 나트륨 아지드(25㎎, 0.38mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 투입하였다. 이어서, 용액을 증류수로 반복하여 추출하였다(5x). 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트:헥산의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 1-N-프탈이미딜-(2-메틸레닐-부탄-4-일)-아지드를 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.36(t, 2H, J = 6.9Hz), 3.49(t, 2H, J = 6.9Hz), 4.13(s, 2H), 5.03(s, 1H), 5.08(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.88(m, 2H).
메탄올(20㎖) 중의 [1-N-프탈이미딜-(2-메틸레닐-부탄-4-일)]-아지드(199mg, 0.78mmol)의 용액에 탄산칼슘상 팔라듐(Lindlar's Catalyst, 40㎎)을 가하였다.이어서, 혼합물을 1atm 수소 기체하에 넣고, 신속하게 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축하여 생성물 [1-(N-프탈이미딜)-2-메틸레닐-부탄-4-일]-아민을 황색 검(160㎎, 84%)으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.32(t, 2H, J = 7.1Hz), 3.76(t, 2H, J = 7.1Hz), 4.28(s, 2H), 5.14(s, 1H), 5.30(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.82(m, 2H).
디클로로메탄(8㎖) 중의 [1-(N-프탈이미딜)-2-메틸레닐-부탄-4-일]-아민(160㎎, 0.658mmol)의 용액에 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-온(58㎎, 0.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(348㎎, 1.65mmol)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 (5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-2-메틸레닐-부탄-4-일]-아민을 옅은 황색 발포체로서 75㎎(52%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.74(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.77(m, 4H), 3.41(d, 1H, J = 7.7Hz), 3.55(d, 1H, J = 7.7Hz), 3.78(m, 3H), 4.86(m, 1H), 5.05(1H), 7.04(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.80(m, 2H), 8.36(m, 1H).
아세토니트릴(5㎖) 중의 (5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-2-메틸레닐-부탄-4-일]-아민(75㎎, 0.21mmol)의 용액에 N-t-부톡시카보닐-2-클로로메틸벤즈이미다졸(80㎎, 0.3mmol)을 가하였다. 이어서, 디-이소프로필에틸아민(0.052㎖, 0.3mmol)을 가하고, 수득한 용액을 70℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 냉각 후, 포화 암모늄 용액(10㎖) 및 디클로로메탄(30㎖)을 가하고, 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올)로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-2-메틸렌-4-일]-아민을 옅은 황색 발포체로서 62㎎(50%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.68(s, 9H), 1.89(m, 1H), 2.03(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.40(t, 2H, J = 6.9Hz), 2.75(m, 2H), 3.27(d, 1H, J = 13.1Hz), 3.46(d, 1H, J = 13.1Hz), 3.61(m, 2H), 4.11(m, 1H), 4.48(d, 1H, J = 16.1Hz), 4.63(d, 1H, J = 16.1Hz), 6.95(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.76(m, 3H), 8.61(m, 2H).
에탄올(8㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-2-메틸렌-4-일]-아민(62㎎, 0.10mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.1㎖)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 탄산나트륨 수용액(5㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 발포성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올, 디클로로메탄 중의 0.5% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(아미노)-2-메틸렌-4-일]-아민을 백색 발포체로서 29㎎(74%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.64(m, 1H), 1.89-2.02(m, 3H), 2.08(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.04(d, 1H, J = 13.1Hz), 3.16(d, 1H, J = 13.1Hz), 4.03(m, 3H), 4.87(s, 1H), 5.06(s, 1H), 7.12(m, 3H), 7.40(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.57(m, 2H), 8.58(m, 1H).
빙초산(2㎖) 중의 [(N-t-부톡시카보닐)-벤즈이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(아미노)-2-메틸렌-4-일]-아민(29mg, 0.080mmol)의 용액에 아세트산(0.5㎖) 중의 HBr 포화 용액을 가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, 표준 공정 D에 대하여 처리하여, 침전 및 건조 후, [(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(아미노)-2-메틸렌-4-일]-아민(HBr 염 -화합물 98)을 크림색 분말(28㎎, 55%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.81(m, 1H), 2.05(m, 2H), 2.23(m, 3H), 2.79(m, 1H), 2.94(m, 3H), 3.18(d, 1H, J = 14.1Hz), 3.41(d, 1H, J = 14.1Hz), 4.34(d, 1H, J = 16.1Hz), 4.48(d, 1H, J= 16.1Hz), 4.60(m, 1H), 5.26(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.89(dd, 1H, J = 5.1, 7,8Hz), 8.54(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.68(d, 1H, J = 5.1Hz); 13C NMR(D-2O) δ 20.05, 20.29, 27.81, 31.02, 37.45, 48.26, 57.09, 60.44, 114.26, 118.49, 126.09, 127.01, 131.00, 139.67, 139.79, 141.13, 148.25, 150.85, 151.38. ES-MS m/z 362(M+H). C22H25N5×1.8H2O×3.0HBr에 대한 계산치: C, 41.50; H, 5.32; N, 11.00; Br, 37.65. 실측치: C, 41.54; H, 5.17; N, 10.85; Br, 37.55.
실시예 99
화합물 99: (1H-벤즈이미다졸-4-메톡시-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(1-아미노부탄-4-일)-아민의 제조
DMF(40㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드(5.87g, 52.3mmol)의 0℃ 용액에 불활성 아르곤 대기하에 구리(I) 클로라이드(0.2g, 2.0mmol)를 가하였다. 수득한 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, DMF(15㎖) 중의 3-니트로아니솔(1.55g, 10.1mmol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드(1.08g, 12.9mmol)를 적가 방식으로 15분에 걸쳐 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20㎖)을 반응물에 가하고, 혼합물을 100㎖ 에틸 아세테이트를 함유하는 분리 깔때기로 투입하였다. 이어서, 수성 층과 유기 층을 분리하고, 유기 층을 물 20㎖ 부분으로 5회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용출제로서 3:1 헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 세가지 이성체 생성물을 컬럼으로부터 차례대로 분리하며, 첫번째는 목적하는 2-아미노-3-니트로아니솔로서, 오렌지색 분말로서 465㎎(29%)의 수율로 분리하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.Anal. Calcd. for 95(s, 3H), 6.44(br s, 2H(NH)), 6.61(dd, 1H, J = 7.8, 7.1Hz), 6.87(d, 1H, J = 7.1Hz), 7.73(d, 1H, J = 7.8Hz)
메탄올(50㎖) 중의 2-아미노-3-니트로아니솔(465㎎, 2.94mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10% Pd, 100㎎)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 기체(1atm)의 대기하에 두고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하여 2,3-디아미노아니솔을 황색 발포체로서 400㎎(98%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.45(br s, 4H(NH)), 3.84(s, 3H), 6.40(m, 2H), 6.67(t, 1H, J = 7.8Hz)
4N HCl 중의 2,3-디아미노아니솔(400㎎, 2.89mmol)과 클로로아세트산(557㎎, 6mmol)의 용액을 1-5℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고(pH 8로), 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1H-2-클로로메틸-4-메톡시벤즈이미다졸을 황색 발포체로서 386㎎(68%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.96(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.71(m, 1H), 7.19(m, 2H).
아세토니트릴(8㎖) 중의 1H-2-클로로메틸-4-메톡시벤즈이미다졸(138㎎, 0.7mmol)과 (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-(1-(N-프탈이미딜)-부탄-4-일)-아민(180㎎, 0.515mmol)의 용액에 디-이소프로필에틸아민(0.13㎖, 0.75mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 수성 암모늄 클로라이드와 디클로로메탄 사이에서 분할하였다. 층들을 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 용액을 용출제로서 사용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 (1H-벤즈이미다졸-4-메톡시-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-아미노부탄-4-일]-아민을 옅은 황색 발포체로서 212㎎의 수율로 수득하였다. (8268(m, 4H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.61-2.83(m, 4H), 3.80-4.10(m, 8H), 6,60(m, 1H), 7.06(m, 3H), 7.63(m 1H), 7.63-7.77(m, 4H), 8.40(m, 1H).
변성 에탄올(10㎖) 중의 생성물 (1H-벤즈이미다졸-4-메톡시-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[1-(N-프탈이미딜)-아미노부탄-4-일]-아민(212㎎, 0.417mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.25㎖)을 가하였다. 수득한 혼합물을 80℃로 60분 동안 가열한 다음, 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 용출제로서 10:1 디클로로메탄:메탄올 혼하물을 사용하는 실리카 겔 플러그(실리카 5g)를 통하여 여과하였다. 이어서, 회수된 용출제(200㎖)를 냉각시키고, THF(10㎖)에 재용해시키고, 디-t-부틸 카보네이트(212㎎, 1.0mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 혼합물을 용출제로서 사용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 (1-t-부톡시카보닐-벤즈이미다졸-4-메톡시-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[1-(N-t-부톡시카보닐)-아미노부탄-4-일]-아민을 옅은 발포체로서 68㎎(28%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.18-1.23(m, 4H), 1.39(s, 9H), 1.70(s, 9H), 1.97-2.07(m, 4H), 2.58-2.95(m, 6H), 4.01(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.92(br s, 1H(NH)), 6.72(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.91(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.35(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.33(m, 1H).
(1-t-부톡시카보닐-벤즈이미다졸-4-메톡시-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-[1-(N-t-부톡시카보닐)-아미노부탄-4-일]-아민(68㎎, 0.117mmol)을아세트산(1㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산(0.1㎖) 중의 HBr의 포화 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 침전시키고, 공정 D에 따라 분리하여 화합물 99를 백색 결정성 고체로서 49㎎(65%)의 수율로 수득하였다.1H NMR(D2O). δ 1.52(m, 4H), 1.79(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.79(m, 3H), 2.99(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.36(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.49(m, 1H), 4.50(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.10(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.34(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.51(t, 1H, J = 8.4Hz), 7.85(dd, 1H, J = 8.1, 5.4Hz), 8.34(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.4Hz).13C NMR(D2O) δ 20.44, 20.84, 25.05, 25.41, 27.66, 39.54, 48.10, 51.76, 56.70, 60.54, 106.20, 107.45, 121.85, 125.90, 128.14, 132.39, 139.30, 140.56, 147.45, 148.05, 150.89, 151.30. ES-MS m/z 380(M+H); (C22H29N5O×3.0HBr×1.0H2O)에 대한 계산치: C, 41.27; H, 5.35; N, 10.94; Br 37.44. 실측치: C, 41.28; H, 5.33; N, 10.67; Br, 37.24.
실시예 100
화합물 100: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(미국 특허원 제09/535,314호(Bridger et al.)에 기재된 바와 같이 제조)을 제조하는 데 사용된 바와 동일한 공정을 사용하여 8-아미노-4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 8-하이드록시-4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린으로부터 68%의 수율로 제조하였다(제조 및 특성화는 다음을 참조: Uchida, M.; Morita, S.; Chihiro, M.; Kanbe, T.; Yamasaki, K.; Yabuuchi, Y.; Nakagawa, K. Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1517-1523).1H NMR(CDCl3) δ 1.59-2.15(m, 6H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.95(dd, 1H, J = 6.0, 9.0Hz), 6.61(d, 1H, J = 6.0Hz). 8.32(d, 1H, J = 6.0Hz);13C NMR(CDCl3) δ 19.53, 22.89, 31.94, 51.57, 55.62, 104.04, 120.94, 148.52, 160.42, 163.71; ES-MS m/z 179(M+H).
일반 공정 B 사용: 8-아미노-4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(0.297g, 1.67mmol) 및 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(0.371, 1.71mmol)를 CH2Cl2(8㎖) 중의 NaBH(OAc)3(0.493g, 2.33mmol)과 60분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1 CH2Cl2-CH3OH)로 정제하여 2-[4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온 0.345g(54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
N-알킬화에 대한 일반 공정 사용: CH3CN(9㎖) 중의 2-[4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.340g, 0.90mmol), 1-tert-(부톡시카보닐)-2-(클로로메틸)-벤즈이미다졸(0.492g, 1.84mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.48㎖, 2.76mmol)의 용액을 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 이어서 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 133㎎(24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
에탄올(4㎖) 중의 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.133g, 0.22mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.20㎖, 4.12mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과지로 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(10:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 56㎎(68%)을 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 유리 염기를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 100(72㎎, 71%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.53(br s, 4H), 1.64-1.74(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1H), 2.14-2.19(m, 1H), 2.28-2.32(m, 1H), 2.50-2.63(m, 2H), 2.71-2.87(m, 4H), 4.09(s, 3H), 4.31-4.40(m, 2H), 4.48(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.34(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.56-7.61(m, 2H), 7.76-7.80(m, 2H), 8.49(d, 1H, J = 7.2Hz);13C NMR(D2O) δ 19.74, 20.00, 21.76, 25.03, 25.37, 39.51, 47.98, 51.69, 58.09, 60.11, 107.55, 114.22, 126.91, 128.05, 130.98, 141.05, 150.21, 151.88, 170.91; ES-MS m/z 380(M+H). 계산치 C22H29N5O·3.2HBr·2.2H2O: C, 38.97; H, 5.44; N, 10.335; Br, 37.71. 실측치: C, 39.08; H, 5.13; N, 10.46; Br, 37.57.
실시예 101
화합물 101: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 DMF(250㎖) 중의 3-브로모퀴놀린(24.4g, 117mmol)의 용액을 나트륨 메톡사이드(12.7g, 235mmol)로 처리하고, 140℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(60㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(2×60㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산; 1:4)로 정제한 후, 3-메톡시퀴놀린을 옅은 황색 액체(1.15g, 6%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.95(s, 3H), 7.38(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.72(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.04(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.67(d, 1H, J = 1.5Hz).
TFA(24㎖) 중의 3-메톡시퀴놀린(1.15g, 7.2mmol) 용액을 제조하고, 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징시켰다. 이어서, 산화백금(82㎎, 0.36mmol)을 가하고, 수소 기체를 용액을 통하여 실온에서 16시간 동안 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(0.88g, 74%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.77(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.75(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.85(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.81(s, 3H), 6.88(d, 1H, J = 1.5Hz), 8.07(d, 1H, J = 1.5Hz).
50% 과산화수소(0.30㎖, 5.4mmol, 1당량)를 아세트산(12㎖) 중의 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(0.87g, 5.3mmol)의 용액에 가하고, 70℃로 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 50% 과산화수소(0.30㎖, 5.4mmol) 제2 당량을 가하고, 용액을 추가로 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 농축시키고, 클로로포름(20㎖) 및 탄산나트륨(5g)을 가하였다. 혼합물을 단기간 동안 교반하고, 상청액을 따라내고 고체를 클로로포름(50㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 N-옥사이드를 황색 결정성 고체(0.67g, 70%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.76(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.74(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.88(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.81(s, 3H), 6.67(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.98(d, 1H, J = 1.5Hz).
아세트산 무수물(9㎖, 95mmol) 중의 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리늄 옥사이드(0.67g, 3.7mmol)의 용액을 90℃로 18시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 이로부터 재배열 8-아세틸-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 조 갈색 오일(0.83g, 100%)로서 수득하고, 이 역시 즉시 다음 단게에 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.83(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.11(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.94(t, 1H, J = 4.5Hz), 6.94(d, 1H, J = 1.5Hz), 8.22(d, 1H, J = 1.5Hz).
무수 메탄올(18㎖) 중의 8-아세틸-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(0.83g, 3.7mmol)의 용액을 탄산칼륨(1.03g, 7.5mmol)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2(30㎖) 및 물(15㎖)을 가하였다. 이어서, 수성 상을 CH2Cl2(2×30㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트/헥산) 후에, (3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-알콜을 옅은 황색 고체(0.35g, 51%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.81(m, 2H), 1.99(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.77(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.69(t, 1H, J = 7.5Hz), 6.92(d, 1H, J = 3.0Hz), 8.12(d, 1H, J = 3.0Hz).
이어서, 위로부터의 알콜(0.35g, 1.9mmol)을 무수 CH2Cl2(19㎖)에 용해시키고, 이산화망간(1.67g, 19mmol)으로 실온에서 18시간 동안 처리하였다. 흑색 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이로부터 목적하는 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-온(0.23g, 68%)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.18(m, 2H), 2.74(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.99(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.90(s, 3H), 7.00(d, 1H, J =3.0Hz), 8.35(d, 1H, J = 4.0Hz).
위로부터의 일반 공정 B를 사용하여, 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-온(0.23g, 1.3mmol), (4-아미노부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.27g, 1.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.55g, 2.6mmol)를 실온에서 CH2Cl2(7㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(3:97 MeOH/CH2Cl2내지 15:1:84 MeOH/NH4OH/CH2Cl2) 후, [4-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.38g, 84%)를 수득하였다.
무수 아세토니트릴(4.3㎖) 중의 위의 2급 아민(0.15g, 0.43mmol), N-(t-부톡시카보닐)-2-클로로메틸벤즈이미다졸(0.18g, 0.69mmol) 및 요오드화칼륨(5㎎, 0.02mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.9mmol)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(10㎖)와 염수(5㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:99 MeOH/CH2Cl2)로 정제한 다음, 실리카 겔(포화 NH3/Et2O)을 갖는 제2 컬럼으로 정제하였다. 이로부터 2-{[(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(98㎎, 39%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.43(br m, 4H), 1. 62(m, 1H), 1.69(s, 9H), 1.87-2.05(m, 3H), 2.62-2.80(m, 4H), 3.01(br, 2H), 3.75(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.44(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.55(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.90(br, 1H), 6.71(d, 1H, J = 3.0Hz), 7.27(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.79(m, 1H), 8.08(d, 1H, J = 3.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(97㎎, 0.17mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 101(85㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.54(br, 4H), 1.75(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.56(br, 1H), 2.80(br m, 1H), 2.87(br, 2H), 2.96(br d, 2H), 3.96(s, 3H), 4.37(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.43(m, 1H), 4.50(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.93(br, 1H), 8.28(d, 1H, J = 2.1Hz).13C NMR(D2O) δ 20.54(2C), 25.08, 25.43, 28.01, 39.54, 47.95, 51.73, 57.43, 60.13, 114.25(2C), 126.95(2C), 127.25, 131.00, 131.96, 141.38, 143.54, 151.85, 157.19. ES-MS m/z 380(M+H). C22H29N5O·3.2HBr·1.7H2O에 대한 계산치: C, 39.50; H, 5.36; N, 10.47; Br, 38.22. 실측치: C, 39.77; H, 5.27; N, 10.34; Br, 37.96.
실시예 102
화합물 102: N1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민 하이드로클로라이드 염의 제조
2-{4-[(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
아세토니트릴(111㎖) 중의 (S)-2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(3.89g, 11.1mmol) 용액에 2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸(문헌[참조: Phillips, M.A. J. Chem. Soc. 1928, 2393; Goker, H.; Kus, C. Arch. Pharm.(Weinheim) 1995, 328, 425-430]의 공정에 따라 N-메틸-오르토-페닐렌디아민을 클로로아세트산과 반응시켜 제조함)(2.42g, 13.4mmol), 디이소프로필에틸아민(1.93㎖, 11.1㎖) 및 요오드화칼륨(0.18g, 1.11㎖)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 재용해시키고, 포화 NaCl(400㎖)로 희석하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(3×300㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 암적색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 95:4:1, v/v/v)로 정제하여 생성물을 밝은 적색 발포체(5.12g,77%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.63(m, 8H), 2.65(m, 4H), 3.54(m, 2H), 4.10(m, 6H), 6.98(dd, 1H, J = 7.89, 4.38Hz), 7.21(m, 4H), 7.71(m, 5H), 8.49(d, 1H, J = 3.95Hz).
N-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(75㎖) 중의 위로부터의 물질(5.12g, 10.37mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(1.94㎖, 62.2mmol)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 N2대기하에 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 디에틸 에테르(75㎖)를 혼합물에 가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1, v/v/v)로 정제한 다음, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1, v/v/v)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 오일(2.63g, 55%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.39(m, 5H), 1.99(m, 3H), 2.63(m, 6H), 3.48(s, 2H), 3.97(s, 3H), 4.11(m, 3H), 7.00(dd, 1H, J = 7.45, 4.38Hz), 7.25(m, 4H), 7.71(d, 1H, J = 7.45Hz), 8.46(d, 1H, J = 4.38Hz).
화합물 102의 제조:
N-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(2.63g, 5.62mmol)의 용액에 HCl-포화 메탄올(11㎖)을 가하고,혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2대기하에 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(1ℓ)로 적가하여 두툼한 백색 침전물을 수득하였다. 백색 고체를 질소의 지속적인 스트림하에 흡인 여과하여 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다(2.75g, 91%).1H NMR(D2O) δ 1.67(m, 3H), 1.99(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.89(m, 3H), 3.07(m, 2H), 3.31(s, 1H), 4.07(s, 3H), 4.43(d, 1H, J = 17.9Hz), 4.69(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.92(m, 3H), 8.42(d, 1H, J = 7.89Hz), 8.85(d, 1H, J =5.7Hz). 13C NMR d(D2O) 21.92, 26.65, 29.17, 32.42, 40.78, 53.61, 61.82, 113.89, 115.76, 127.15, 127.89, 128.11, 131.79, 135.1, 141.38, 141.91, 149.14, 152.75, 153.72. ES-MS m/z 364(M + H). C22H29N53.05HCl 0.06C2H4O23.07H2O에 대한 계산치: C, 49.80; H 7.26; N, 13.13; Cl, 20.24. Found. C, 49.80; , 7.25; N, 13.13; Cl, 20.24.
실시예 103
화합물 103: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
메탄설폰산 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일 에스테르의 제조:
질소하에 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(19㎖) 중의 2-클로로-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(prepared as described by Zimmerman, S.C.; Zeng, Z.; Wu, W.; Reichert, D.E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 183-196)(700㎎, 3.81mmol) 용액에 NEt3(0.80㎖, 5.7mmol)에 이어서 MsCl(0.35㎖, 4.5mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1)로 정제하여 메실레이트를 백색 고체(904㎎, 3.45mmol, 91%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.82-2.17(m, 3H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.63-2.77(m, 1H), 2.79-2.91(m, 1H), 3.29(s, 3H), 5.62(t, 1H, J = 3.9Hz), 7.23(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.45(d, 1H, J = 8.1Hz).
8-아지도-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린의 제조:
DMF(10㎖) 중의 메실레이트(886㎎, 3.39mmol) 및 NaN3(285㎎, 4.38mmol) 의 용액을 80℃에서 질소하에 35분 동안 교반하였다. 일단 교반하고, 혼합물을 염수(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1)로 정제하여 아지드를 옅은 황색 오일(679㎎, 3.25mmol, 96%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.75-2.11(m, 4H), 2.63-2.86(m, 2H), 4.66(t, 1H, J = 4.2Hz), 7.20(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.42(d, 1H, J = 8.1Hz).
8-아미노-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린의 제조:
THF(10㎖) 중의 10% H2O 중의 아지드(351㎎, 1.68mmol) 용액에 PPh3(867㎎, 3.31mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 아민을 옅은 황색 오일(276㎎, 1.51mmol, 90%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.62-1.83(m, 2H), 1.86-2.03(m, 3H), 2.13-2.22(m, 1H), 2.66-2.84(m, 2H), 3.97(dd, 1H, J = 7.5, 5.4Hz), 7.09(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.33(d, 1H, J = 8.1Hz).
2-[4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(8㎖) 중의 아민(269㎎, 1.47mmol)과 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(266㎎, 1.22mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(398㎎, 1.88mmol)을 고체로서 한 부분으로 가하고, 반응물을 추가로 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M NaOH(10㎖×2)및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 49:1:0.25)로 정제하여 2급 아민을 무색 오일(289㎎, 0.75mmol, 62%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.55-1.81(m, 6H), 1.93-2.03(m, 1H), 2.06-2.14(m, 1H), 2.26(br. s, 1H), 2.73(t, 4H, J = 7.1Hz), 3.72(t, 3H, J = 6.9Hz), 7.07(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.32(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.69(dd, 2H, J = 5.4, 3.0Hz), 7.83(dd, 2H, J = 5.3, 3.0Hz).
2-({(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-아미노}-메틸)-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH3CN(5㎖) 중의 아민(274㎎, 0.72mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(227㎎, 0.85mmol), DIPEA(0.18㎖, 1.0mmol) 및 KI(24㎎, 0.14mmol)의 용액을 60℃에서 질소하에 17시간 동안 교반하였다. 일단 실온으로 냉각시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)으로 희석하고, CH2Cl2(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 19:1)로 정제하여 3급 아민을 회백색 발포체(435㎎, 0.71mmol, 99%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.28-1.41(m, 2H), 1.50-1.61(m, 2H), 1.64-1.76(m, 10H), 1.80-1.91(m, 1H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.09-2.22(m, 1H), 2.54-2.89(m, 4H), 3.53(t, 2H, J = 7.2Hz), 4.18(dd, 1H, J = 9.8, 6.2Hz), 4.49(d, 1H, J = 15.6Hz), 4.74(d, 1H, J = 15.6Hz), 6.93(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.19(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.22-7.26(m, 2H), 7.63-7.71(m, 3H), 7.74-7.85(m, 3H).
N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
EtOH 중의 아민(212㎎, 0.345mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.20㎖, 4.1mmol)의 용액을 환류 온도에서 질소하에 75분 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(10㎖)으로 용해시키고, CH2Cl2(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.05)로 정제하여 1급 아민을 백색 발포체(99.9㎎, 0.260mmol, 75%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.29-1.52(m, 4H), 1.61-1.77(m, 1H), 1.79-1.94(m, 1H), 1.99-2.11(m, 1H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.47-2.62(m, 3H), 2.65-2.88(m, 3H), 3.94-4.09(m, 3H), 7.15(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.19-7.23(m, 2H), 7.38(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.60-7.64(m, 2H).
화합물 103의 제조:
빙 HOAc(1.5㎖) 중의 아민(99.9㎎, 0.260mmol) 용액에 HOAc(0.5㎖) 중의 HBr의 포화 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, Et2O(5㎖)를 가하였다. 용매를 피펫으로 제거하고, 침전물을 Et2O(2㎖×2)로 세척한 다음, MeOH(2㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 생성물을 Et2O(5㎖)를 가하여 재침전시켰다. 용매를 피펫으로 다시 제거하고, 침전물을 Et2O(2㎖×3)로 세척하였다. 생성물을 감압하에 건조시켜, 화합물 103을 회백색 분말(156㎎, 0.240mmol, 92%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.67-2.00(m, 5H), 2.12-2.32(m, 2H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.67-2.82(m, 2H), 3.03(t, 2H, J = 7.4Hz), 3.40-3.56(m, 2H), 4.80-4.89(m, 3H), 6.96(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.35(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.51-7.55(m, 2H), 7.68-7.71(m, 2H).13C NMR(D2O) δ 20.3, 21.1, 23.2, 24.6, 27.0, 39.3, 46.6, 54.1, 63.2, 114.9, 124.2, 126.9, 132.6, 134.5, 141.7, 144.4, 147.9, 150.2. ES-MS m/z 384(M+H), 386(M+2+H). C21H26ClN5·3.1HBr·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 40.31; H, 4.83; N, 10.78; Br 38.13. 실측치: C, 40.20; H, 4.91; N, 10.73; Br 38.44.
실시예 105
화합물 105: N 1 -(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)-부탄-1,4-디아민.
5-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린의 제조:
CCl4(200㎖) 중의 시판중인 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(3.08g, 23.0mmol) 용액에 N-브로모석신아미드(4.09g, 23.0mmol) 및 촉매량(56㎎)의 벤조일 퍼옥사이드를 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 17시간 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하고(100㎖), 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 조 물질은 출발 물질, 모노- 및 디브로모 생성물을 1:3:1 비(GC)로 함유하며, 이를 1:1 EtOAc:헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 5-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(3.03g, 54%)을 갈색 액체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 1.99-2.03(m, 1H), 2.20-2.49(m, 3H), 2.97-3.10(m, 1H), 3.11-3.20(m, 1H), 5.48(t, 1H, J = 1.5Hz), 8.40(s, 2H). 당해 물질은 2 내지 3일 동안 공기에 노출시 불안정하므로, 다음 반응에 즉시 사용됨을 주지해야 한다.
5-아지도-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린의 제조:
5-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(2.75g, 12.9mmol) 및 나트륨 아지드(1.68g, 25.8mmol)를 질소 대기하에 DMF(50㎖)에 용해하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2일 동안 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(500㎖)로 투입하고, CH2Cl2(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 1:1 EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아지도-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린 2.19g(97%)을 황색 액체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.80-1.96(m, 1H), 2.00-2.10(m, 3H), 2.75-3.06(m, 2H), 4.74(t, 1H, J = 6.5Hz), 8.44(d, 1H, J = 3Hz), 8.45(d, 1H, J = 3Hz); 13C NMR(CDCl3): δ 18.6, 28.9, 31.7, 60.2, 142.6, 144.3, 150.3, 153.6.
5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민의 제조
파르 진탕기 플라스크에 5-아지도-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(1.81g, 10.33mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(10 wt% of Pd/C; 0.18g)을 넣었다. 반응 용기를 배기시키고, 질소로 충전시켰다. 메탄올(30㎖)을 가하고, 반응물을 30psi에서 40분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 질소로 플러슁하고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민을 오렌지색 액체(1.54g, 99%)로서 수득하며, 이는 신속하게 암갈색으로 바뀌었다. 이를 아르곤 대기하에 -20℃에서 저장하였다.1H NMR(CDCl3): δ 1.62-1.79(m, 1H), 1.80-2.18(m, 4H),2.18-2.30(m, 1H), 2.91-3.01(m, 2H), 4.07(dd, 1H, J = 8.4, 5.4Hz), 8.32-8.38(m, 2H); 13C NMR(CDCl3): δ 19.7, 31.7, 32.2, 51.5, 142.0, 142.5, 152.6, 155.4; MS m/z: 150(M+H+), 133.
2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴녹살린-5-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(20㎖) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민(313㎎, 2.09mmol)의 용액에 실온에서 불활성 대기하에 4-(1,3,-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(227.8㎎, 1.05mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(444㎎, 2.10mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 수득한 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(10:1:0.5 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 생성물을 투명한 오일(298㎎, 81%)로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.56-1.66(m, 2H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.04-2.22(m, 4H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.87-3.05(m, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.80-7.85(m, 2H), 8.34(br s, 2H).
2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH3CN(12㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴녹살린-5-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(298㎎, 0.850mmol)의 용액에 2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(295㎎, 1.11mmol), 요오드화칼륨(14㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.296㎖, 1.70mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨(15㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:10 EtOAc:헥산 이후 EtOAc 이후 1:10 MeOH:EtOAc)로 정제하여 생성물을 투명 오일(422㎎, 85%)로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.34-1.43(m, 2H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.68(s, 9H), 1.71-1.81(m, 1H), 1.88-1.97(m, 1H), 2.00-2.21(m, 2H), 2.60-2.69(m, 1H), 2.76-2.93(m, 3H), 3.55(t, 2H, J = 6.9Hz), 4.29(dd, 1H, J = 9.6, 5.4Hz), 4.46(d, 1H, J = 15.3Hz), 4.61(d, 1H, J = 15.3Hz), 7.19-7.24(m, 2H), 7.63-7.69(m, 3H), 7.74-7.81(m, 3H), 8.18(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.27(d, 1H, J = 2.1Hz).
N 1 -(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)-부탄-1,4-디아민(화합물 105)의 제조
에탄올(20㎖) 중의 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(420㎎, 0.723mmol)의 용액에 실온에서 하이드라진 수화물(0.20㎖)을 가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 수득한 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:1:10 MeOH: NH4OH: CH2Cl2)로 정제하여 화합물 105를 무색 발포체(161㎎, 64%)로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.37-1.48(m, 5H), 1.70-1.79(m, 1H), 1.81-1.97(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.18-2.31(m, 1H), 2.49-2.59(m, 4H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.90-3.08(m, 2H), 3.98(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.07(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.06-4.12(m, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.41(s, 1H), 8.54(s, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 21.2, 22.9, 26.3, 30.5, 32.6, 41.7, 49.8, 51.4, 62.0, 122.3, 142.1, 143.3, 153.8, 155.4, 155.5; ES-MS m/z 351(M+H). C20H26N6·0.3CH2Cl2·0.2H2O에 대한 계산치: C 64.24, H 7.17, N 22.14. 실측치: C 64.16, H 7.41, N 22.15.
실시예 106
화합물 106: N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드)의 제조
THF(200㎖) 중의 트리페닐포스핀(10.9g, 41.5mmol), 3-부텐-올(2.49g, 34.6mmol) 및 2-브로모-3-피리딘올(6.01g, 34.6mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(7.49㎖, 38.0mmol)를 매우 서서히 가하였다. 빙 욕을 디이소프로필 아조디카복실레이트을 가한 후에 제거하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2×150㎖) 및 염수(2×150㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90:10 이후 85:15)로 정제하여 2-브로모-3-부트-3-에닐옥시-피리딘(7.04g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.58 -2.66(m, 2H), 4.08(t, 2H, J = 6.9Hz), 5.13 -5.24(m, 2H), 5.87 -5.98(m, 1H), 7.10 -7.14(m, 1H), 7.18 -7.22(m, 1H), 7.97(dd, 1H, J = 6.0, 1.5Hz).
환저 슐렌크 플라스크 속에 2-브로모-3-부트-3-에닐옥시-피리딘(6.43g, 28.2mmol)의 무수 DMF 용액(120㎖)을 냉동/펌프/해동법을 사용하여 아르곤으로 탈기시켰다. 이러한 새로이 탈기된 용액에 트리페닐포스핀(2.66g, 10.2mmol), 팔라듐 아세테이트(696㎎, 3.10mmol), 칼륨 아세테이트(13.84g, 141mmol) 및 테트라에틸암모늄클로라이드 수화물(9.35g, 56.4mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 110℃에서 아르곤하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(300㎖), 염수(120㎖) 및 H2O(60㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(3×120㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔상 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 95:5)로 잔사를 정제하여 4-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘(2.8g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.79 -2.86(m, 2H), 4.25(t, 2H, J = 5.7Hz), 5.08(d, 1H, J = 1.6Hz), 6.19(d, 1H, J = 1.6Hz), 7.08 -7.17(m, 2H), 8.20(dd, 1H, J = 4.7, 1.6Hz).
CH2Cl2(45㎖) 중의 4-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘(2.77g, 18.8mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(6.61g, 56.5mmol)의 용액에 오스뮴 테트라옥사이드(2-메틸-2-프로판올 중의 2.5중량% 용액, 6.8㎖, 0.68mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 N2하에 80시간 동안 교반하고, EtOAc(300㎖)로 희석한 다음, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:4:1)로 정제하여 4-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐-4-올(2.13g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
H2O(15㎖) 중의 4-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐-4-올(2.13g, 11.8mmol)의 용액에 나트륨 퍼요오데이트(5.03g, 23.5mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100㎖) 및 H2O(20㎖)로 희석하고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 60:40 이후 0:100)로 정제하여로 정제하여 2,3-디하이드로-피라노[3,2-b]피리딘-4-온(1.28g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 2.98(t, 2H, J = 6.6Hz), 4.62(t, 2H, J = 6.6Hz), 7.36 -7.44(m, 2H), 8.44(dd, 1H, J = 12.6, 2.1Hz).
NaBH(OAc)3(605㎎, 2.86mmol)을 사용한 환원적 아민화에 대한 일반 공정을 사용하여 2,3-디하이드로-피라노[3,2-b]피리딘-4-온(277㎎, 1.85mmol)을 (4-아미노-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(269㎎, 1.43mmol)와 반응시킨 다음, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97:2:1 followed by 95:4:1)로 정제하여 [4-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아미노)-부틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(330㎎, 72 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
CH3CN(5㎖) 중의 [4-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아미노)-부틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(329㎎, 1.02mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28㎖, 1.63mmol)에 이어서 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(328㎎, 1.23mmol) 및 요오드화칼륨(20㎎, 0.1mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(25㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(20㎖) 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:4:1)로 정제하여 2-{[(4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸)-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(380㎎, 67%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 백색 발포체(107㎎, 0.19mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 106(110㎎, 90%)을 크림색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.43-1.66(m, 4H), 2.38-2.50(m, 2H), 2.53-2.63(m, 1H), 2.78-2.92(m, 3H), 4.33-4.43(m, 1H), 4.43(d, 1H, J = 17.4Hz), 4.55(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.64-4.78(m, 2H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.76-7.87(m, 3H), 7.98(dd, 1H, J = 8.7, 0.9Hz), 8.40(dd, 1H, J = 5.4, 0.9Hz);13C NMR(CDCl3) δ 19.72, 24.98, 25.32, 39.52, 47.95, 51.48, 56.53, 67.48, 114.28, 126.93, 127.55, 131.03, 134.75, 134.84, 138.80, 151.75, 155.80; ES-MS m/z 352(M+H). C20H25N5O·3.1HBr·1.0H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 39.34; H, 5.09; N, 11.03; Br, 39.00. 실측치: C, 39.29; H, 4.92; N, 10.96; Br, 39.02.
실시예 107
화합물 107: N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일-부탄-1,4-디아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
4-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘의 제조:
THF(420㎖) 중의 2-브로모-3-피리딘올(14.7g, 84mmol), 3-부텐-1-올(7.25㎖, 84mmol) 및 트리페닐포스핀(26.5g, 100mmol)의 교반된 0℃ 용액에 DIAD(18.3㎖, 93mmol)를 5분 동안 가하였다. 혼합물을 50℃로 질소 대기하에 21시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 수득한 갈색 오일을 에틸 아세테이트(1ℓ)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(2×500㎖)으로 세척하고, 염수(2×500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 거조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔(5:1 헥산/EtOAc)상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 브로마이드(20.2g, 100%)를 황색 오일로서 수득하였다.
무수 DMF(170㎖) 중의 위로부터의 브로마이드(19.2g, 84mmol) 용액을 아르곤 대기하에 냉동시키고, 고진공하에 해동시켜 용액을 탈기시켰다. 이러한 냉동-해동 순환을 4회 반복하였다. 압력-플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 트리페닐포스핀(7.96g, 30mmol), 칼륨 아세테이트(41.4g, 420mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드수화물(27.9g, 170mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.08g, 9.3mmol) 및 위로부터의 탈기된 용액으로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 4회 후충전시키고, 밀봉하고, 110℃로 가열하고, 39시간 동안 교반하였다. 혼합물을 ㅣㄹ온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1ℓ)로 희석하고, 염수(500㎖)와 물(200㎖)의 혼합물로 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(500㎖) 및 염수(3×500㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 고진공하에 1시간 동안 건조시켰다. 조 물질(25g)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(5.9g, 47%)을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) 2.80-2.85(m, 2H), 4.25(t, 2H, J = 5.7Hz), 5.08(s, 1H), 6.20(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 8.20(dd, 1H, J = 4.0, 1.8Hz).
(S)-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)아민의 제조:
디클로로메탄(100㎖) 중의 4-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘(5.9g, 40mmol), 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(14.0g, 120mmol), 및 오스뮴 테트라옥사이드(15.4㎖, 3급 부탄올 중의 2.5중량%, 1.2mmol)의 용액을 실온에서 질소 대기하에 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(100㎖)로 희석하고, 규조토를 통하여 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(25:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 디올(4.5g, 62%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
탈이온수(100㎖) 중의 위로부터의 디올(4.5g, 25mmol)의 교반 용액에 나트륨퍼요오데이트(10.7g, 50mmol)를 조심스럽게 가하고(발열성), 1.5시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 목적하는 케톤(2.9g, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
메탄올(100㎖) 중의 위로부터의 케톤(2.9g, 19mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.6g, 23mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(80㎖)을 가하고, 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄(1×200㎖, 3×75㎖) 및 9:1 CHCl3/MeOH(5×200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 옥심(3.0g, 94%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
아연 더스트를 위로부터의 옥심(3.0g, 18mmol), 암모늄 아세테이트(1.6g, 20mmol), 암모늄 하이드록사이드(85㎖) 및 에탄올(16㎖)의 교반된 0℃ 현탁액에 서서히 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 2.5시간 동안 교반을 지속하였다. 슬러리를 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 디클로로메탄(3×150㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 고진공하에 건조시켜 라세미체 아민(2.6g, 94%)을 수득하엿다.
에틸 아세테이트(65㎖) 중의 아민(2.6g, 17mmol) 및 CAL(0.80g)의 교반된 슬러리를 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고,농축하였다. 조 물질을 실리카상 컬럼 크로마토그래피(20:1 CH2Cl2/MeOH 이후 20:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물(1.14g, 88%)을 적갈색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) 1.90-2.02(m, 1H), 2.24-2.35(m, 1H), 4.13(t, 1H, J = 6.4Hz), 4.18-4.36(m, 2H), 7.06-7.13(m, 2H), 8.17(dd, 1H, J = 3.9, 2.2Hz).
N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일-부탄-1,4-디아민 하이드로클로라이드 염(화합물 107)의 제조:
THF(15㎖) 중의 위로부터의 (S)-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)아민(1.14g, 7.6mmol), 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(1.57g, 7.2mmol) 및 탄산칼륨(1.00g, 7.2mmol)의 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 유리 프릿된 깔때기를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 THF(15㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.7g, 22mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(150㎖)으로 급냉시키고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3×75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 갈색 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 목적하는 2급 아민(2.25g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
위로부터의 아민(2.25g, 6.4mmol), N-boc-2-클로로메틸-벤즈이미다졸(1.87g, 7.0mmol), 디이소프로필에틸아민(1.8㎖, 10mmol), 요오드화칼륨(50㎎, 0.3mmol) 및아세토니트릴(65㎖)의 슬러리를 50℃에서 질소 대기하에 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(75㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(3×50㎖)로 세척하고, 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 반복적인 실리카상 컬럼 크로마토그래피(제1 컬럼: EtOAc, 제2 컬럼: 30:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 목적하는 보호 아민(2.97g, 80%)을 옅은 황색 발포성 고체로서 수득하였다.
에탄올(50㎖) 중의 위로부터의 보호 아민(2.97g, 5.1mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 수화물(2.5㎖, 50mmol)을 가하고, 실온에서 66시간 동안 지속하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖)로 희석하였다. 수득한 백색 슬러리를 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 목적하는 아민(1.80g, 100%)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다.
일반 공정 D에 따름: 위로부터의 유리 염기(1.80g, 5.1mmol)를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 화합물 107(2.14g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) 1.49-1.60(m, 4H), 2.39-2.49(m, 2H), 2.52-2.63(m, 1H), 2.78-2.91(m, 3H), 4.32-4.42(m, 1H), 4.48(q, 2H, J = 17.2Hz), 4.65-4.72(m, 2H), 7.56-7.7.63(m, 2H), 7.76-7.85(m, 3H), 7.97(dd, 1H, J = 8.7, 1.2Hz), 8.39(dd, 1H, J = 5.7, 1.2Hz)HHH;13C NMR(D2O) 19.74, 24.95, 25.27, 39.48, 47.87, 51.46, 56.51, 67.41, 114.25(2), 126.92(2), 127.50, 131.04, 134.66, 134.82, 138.84,151.77, 155.74; ES-MS m/z 352(M+H). C20H25N5O·3.0HCl·2.5H2O·0.1(C2H5)2O에 대한 계산치: C, 47.74; H, 6.68; N, 13.64; Cl, 20.72. 실측치: C, 47.74; H, 6.94; N, 13.33; Cl, 20.75.
화합물 107의 거울상이성체 순도는 다음의 조건을 사용한 키랄 HPLC에 의해 98%로 측정되었다: 기기: 휴렛 패커드 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄팩 AD, 4.6㎝×25㎝; 이동상: A = 90:5:5 헥산/알콜 시약/메탄올(0.1% DEA), B: 헥산; 등용매: 80% A, 20% B; 총 작동 시간: 25분; 유량: 1.0㎖/분; 온도: 40℃; 검출기: UV @ 270nm; 주입 용적: 10㎕.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 12.0분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 15.2분.
실시예 108
화합물 108: N 1 -(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드의 제조:
고반 바를 함유하는 3구 500㎖ 환저 플라스크에 2-메틸-8-아세트아미도퀴놀린(5.69g, 28.4mmol) 및 백금(IV) 옥사이드(322㎎, 5mol%)를 가하였다. 플라스크에 테플론 캐뉼러를 장착하고, 하나는 반응 플라스크를 질소 기체로 퍼징시키기 위한 것으로 수소를 도입하고, 다른 것을 버블러에 연결시킨 플라스크로 유도한다. 트리플루오로아세트산(100㎖)을 질소의 대기하에 반응 플라스크에 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 기체로 플러슁하고, 60℃로 가온시켰다. 수소 기체를 교반 반응을 통하여 3시간 동안 버블링하였다. 반응의 진행을 GC 및/또는 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소 기체로 퍼징하고, 촉매를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, CH2Cl2(100㎖)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 포화 NaOH(pH >14)로 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 CHCl3(3×250㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 EtOAc 중의 10% MeOH를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.83g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR δ 1.57-1.66(m, 1H), 1.77-1.86(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.43-2.57(m, 1H), 2.68-2.73(m, 2H), 4.67-4.74(m, 1H), 6.79(br s, 1H), 6.92(d, 1H, J = 8Hz), 7.24(d, 1H, J = 8Hz);13C NMR δ 21.6, 25.4, 25.8, 29.6, 31.0, 53.0, 123.4, 131.4, 139.2, 155.9, 157.2, 172.2; ES-MS m/z: 227(M+Na+).
2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민의 제조:
N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드(4.51g,22.1mmol)를 6N HCl(40㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH(pH>14)로 염기성화시키고, 클로로포름(5×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 증류시켜 정제하여(0.20㎜ Hg에서 bp 102-104℃) 생성물을 투명 용액(3.25g, 99%)으로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.62-1.82(m, 2H), 1.84-2.00(m, 3H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.61-2.82(m, 2H), 3.93-4.00(m, 1H), 6.91(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.25(d, 1H, J = 7.8Hz);13C NMR(CDCl3) δ 20.4, 24.6, 29.1, 32.6, 51.8, 121.7, 128.6, 137.6, 155.9, 159.0; ES-MS m/z: 163(M+H+), 146(M-NH2).
2-[4-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조
CH2Cl2(20㎖) 중의 2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민(237㎎, 1.46mmol)의 용액에 실온에서 불활성 대기하에 4-(1,3,-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(159㎎, 0.731mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(309㎎, 2.92mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 수득한 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(10:1:0.5 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 생성물을 황색 오일(210㎎, 79%)로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.56-1.83(m, 6H), 1.90-2.04(m, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.64-2.80(m, 4H), 3.70-3.76(m, 3H), 6.90(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.24(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.69-7.73(m, 2H), 7.81-7.85(m, 2H).
2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH3CN(12㎖) 중의 2-[4-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(210㎎, 0.578mmol)의 용액에 2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(200㎎, 0.751mmol), 요오드화칼륨(14㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.201㎖, 1.16mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨(15㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:10 EtOAc:헥산 이후 EtOAc 이후 1:10 MeOH:EtOAc)로 정제하여 생성물을 투명 오일(228㎎, 66%)로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.23-1.31(m, 2H), 1.46-1.58(m, 2H), 1.63-1.73(m, 1H), 1.68(s, 9H), 1.73-1.85(m, 1H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.60-2.83(m, 5H), 3.50(t, 2H, J = 7.2Hz), 4.20(dd, 1H, J = 9.6, 6.0Hz), 4.50(d, 1H, J = 15.6Hz), 4.72(d, 1H, J = 15.6Hz), 6.79(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.14(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.19-7.24(m, 2H), 7.63-7.69(m, 3H), 7.74-7.81(m, 3H).
N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
에탄올(10㎖) 중의 2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(228㎎, 0.384mmol)의 용액에 실온에서 하이드라진 수화물(0.10㎖)을 가하였다. 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 수득한 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:1:10 MeOH: NH4OH: CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.25-1.45(m, 4H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.81-1.93(m, 1H), 1.97-2.04(m, 1H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.46-2.56(m, 3H), 2.62-2.82(m, 6H), 3.95-3.99(m, 1H), 4.00(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.09(d, 1H, J = 17.1Hz), 6.98(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.15-7.21(m, 2H), 7.30(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.57-7.60(m, 2H).
N 1 -(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)(화합물 108)의 제조
빙초산(0.5㎖) 중의 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(82㎎, 0.23mmol)의 용액에 HBr 포화 아세트산(1㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르를 가하였다(50㎖). 백색 침전물을 침강시키고, 용매를 피펫으로 제거하였다. Et2O(50㎖)를 다시 가한 다음, 따라내었다. 수득한 침전물을 메탄올(1.5㎖)에 용해시키고, 에테르를 가한 다음(3×50㎖), 이를 피펫으로 제거하였다. 수득한 황색 분말을 감압하에 건조시켜 생성물 113㎎(76%)을 수득하였다:1H NMR(D2O) δ 1.48-1.63(m, 4H), 1.65-1.78(m, 1H), 1.82-2.01(m, 1H), 2.02-2.15(m, 1H), 2.25-2.31(m, 1H), 2.50-2.63(m, 1H), 2.67-2.78(m, 4H), 2.78-3.00(m, 4H), 4.39(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.49(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.52-7.64(m, 3H), 7.70-7.79(m, 2H), 8.13(d, 1H, J = 7.8Hz);13C NMR(D2O) δ 19.7, 20.3, 20.5, 25.1, 27.4, 39.6, 47.7, 51.8, 60.1, 114.3, 126.9, 130.9, 137.6, 147.8, 150.0, 151.7, 152.8; ES-MS m/z 365(M+H). C17H22N4·3.0HBr 2.3H2O에 대한 계산치: C 40.80, H 5.70, N 10.81, Br 37.01. 실측치: C 40.78, H 5.82, N 10.54, Br 37.09.
실시예 110
화합물 110: N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-벤조이미다졸-4-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-4-온의 제조:
문헌(참조: Helv. Chim. Acta 1979, 62, 497)의 개질된 공정에 따라, N2O4를 0℃에서 약 10분 동안 무수 디에틸 에테르(500㎖) 중의 1,3-사이클로헥산디온(6.98g, 62.3mmol)(벤젠으로부터 재결정화됨)의 균질 혼합물로 버블링시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, N2O4를 반응 혼합물이 균질해져서 오렌지 색이 될 때까지 추가로 버블링시켰다. 혼합물을 0.시간 동안 교반하였다. 과량의 N2O4를 아르곤 기체를 버블링시켜 제거하고, 용매를 로토뱀에서 제거하여 어두운 오렌지색 오일을 수득하며, 이는 신속하게 흑색으로 변하였다.
당해 물질의 약 반을 파르 진탕기 플라스크 속의 빙초산(50㎖)에 용해시켰다. 새로이 제조된 포름산 아세트산 무수물(50㎖)(포름산 50㎖를 아세트산 무수물 25㎖과 혼합하고, 2시간 동안 교반하여 제조됨, -J. Med. Chem. 2001, 44, 36-46) 및 탄소상 팔라듐(10%) ~2g을 가하고, 혼하물을 50psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 휘발물을 고진공 로토뱀에서 제거하고, 조 물질(5.2g, 흑색 타르)의1H NMR은 δ 7.99 ppm에서 시그널을 함유하였다(포르밀화 아민 생성물).
포름산 15㎖와 포름아미드 60㎖를 조 흑색 오일에 가하고, 혼합물을150℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발물을 고진공 로토뱁(80℃로 가열된 욕)에서 로토배핑시켰다. 새로이 제조된 포름산 아세트산 무수물(40㎖) 및 빙초산(20㎖)을 가하고, 흑색 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발물을 고진공하에 다시 제거하였다. 물질을 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(4:1:0.2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 반복하여 정제하여 4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-4-온(893㎎)을 포름아미드 및 기타 불순물로 오염시켰다.1H NMR(CDCl3): δ 2.02(p, 2H, J = 6.3Hz), 2.39(t, 2H, J = 6.3Hz), 2.75(t, 2H, J = 6.3Hz), 7.82(s, 1H).
7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
당해 물질(893㎎, 6.56mmol)을 DMF(15㎖) 중의 tert-부틸 무숨ㄹ(2.15g, 9.84mmol)로 처리하였다. 잔사를 MeOH 및 EtOAc에 용해시키고, 냉장고에 3일 동안 두었다. 침전된 고체(2 재결정화)는 청정한 7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(759㎎, 5.5% from 1,3-사이클로헥산디온)였다.1H NMR(CDCl3): δ 1.64(s, 9H), 2.21(m, 2H), 2.56(dd, 2H, J = 6.6, 6.3Hz), 3.14(dd, 2H, J = 6.3, 6.0Hz), 8.05(s, 1H).
7-(4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH2Cl2(50㎖) 중의 7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(632㎎, 2.82mmol)의 용액에 실온에서 불활성 대기하에 (4-아미노-부틸)카밤산 tert-부틸 에스테르(745㎎, 4.23mmol) followed by 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(896㎎, 4.23㎜ol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 수득한 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 생성물(558㎎, 48%)을 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.42(s, 9H), 1.59(s, 9H), 1.50-1.62(m, 4H), 1.71-1.77(2H), 1.82-2.00(m, 2H), 2.06(s, 1H), 2.73-2.87(m, 4H), 3.09-3.13(m, 2H), 3.33(br s, 1H), 3.75-3.80(m, 1H), 5.01(br s, 1H), 7.96(s, 1H).
2-{[[4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸)-(3-tert-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-벤즈아미다졸-4-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH3CN(12㎖) 중의 7-(4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(365㎎, 0.893mmol) 용액에 2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(357㎎, 1.33mmol), 요오드화칼륨(14㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.311㎖, 1.78mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨(15㎖)을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(암모니아로포하된 디에틸 에테르)로 정제하여 생성물을 백색 발포체(269mg, 47%)로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3): δ 1.41(s, 9H), 1.34-1.50(m, 6H), 1.59(s, 9H), 1.68(s, 9H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.88(s, 2H), 1.93-2.03(m, 2H), 2.63-2.76(m, 4H), 2.79-3.01(m, 2H), 4.04-4.80(m, 1H), 4.35(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.45(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.94-4.99(m, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.94(s, 1H).
N 1 -(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-벤조이미다졸-4-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)(화합물 110)의 제조
빙초산(1.0㎖) 중의 2-{[[4-tert-부톡시카보닐아미노-부틸)-(3-tert-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-벤즈아미다졸-4-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(204㎎, 0.319mmol)의 용액에 HBr 포화 아세트산(1.5㎖)을 가하였다. 백색 침전물을 침강시키고, 용매를 피펫으로 제거하였다. Et2O(50㎖)를 다시 가한 다음, 따라내었다. 수득한 침전물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 에테르(3×50㎖)를 가한 다음, 이를 피펫으로 제거하였다. 수득한 백색 분말을 감압하에 건조시켜 화합물 110 170㎎(78%)을 수득하였다:1H NMR(D2O) δ 1.45-1.67(m, 4H), 1.67-1.86(m, 2H), 2.06-2.21(m, 2H), 2.50-2.66(m, 3H), 2.74-2.78(m, 1H), 2.79-2.89(m, 2H), 4.26-4.40(m, 3H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.54(s, 1H);13C NMR(D2O) δ 20.3, 21.3, 22.0, 25.0, 25.6, 39.7, 47.3, 51.2, 55.4, 114.2, 126.9, 127.9, 130.9, 131.7, 132.8, 153.5; ES-MS m/z 339(M+H). C17H22N4·3.5HBr 2.1H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C 35.59, H 5.43, N 12.33, Br 41.02. 실측치: C 35.44, H 5.35, N 12.25, Br 41.26.
실시예 111
화합물 111: N1-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(HBr 염)의 제조
아세토니트릴(2.5㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(154㎎, 0.441mmol), 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.861mmol) 및 요오드화칼륨(15㎎, 0.090mmol)의 교반 용액에 2-클로로메틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸(US 특허원 USSN 제09/535,314호(Bridger et al.)에 기재된 공정에 따라 제조됨)(77㎎, 0.426mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(30㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(1×20㎖) 및 염수(2×15㎖)로 세척하였다. 합한 수성 상을CH2Cl2(1×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 갈색 발포체를 수득하였다. 발포체를 섬광 크로마토그래피(1.75㎝ ID, 실리카 12g, 50:1:1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 순수한 2-{4-[(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(60㎎, 28%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.34-1.51(m, 2H), 1.53-1.73(m, 3H), 1.81-2.06(m, 2H), 2.12-2.22(m, 1H), 2.34(s, 6H), 2.55-2.89(m, 4H), 3.51(t, 2H, J = 7.3Hz), 3.93-4.08(m, 3H), 7.1(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.31-7.39(m, 3H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.72-7.77(m, 2H), 8.58(d, 1H, J = 4.0Hz).
에탄올(2.5㎖) 중의 2-{4-[(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(60㎎, 0.118mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(0.05㎖, 1.03mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여조 황색 오일을 수득하였다. 오일을 섬광 크로마토그래피(1.75㎝ ID, 실리카 12g, 10:1:1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 순수한 N1-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(18㎎, 38%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3)δ 1.30-1.46(m, 4H), 1.60-1.75(m, 1H), 1.82-1.96(m, 1H), 1.98-2.08(m, 1H), 2.14-2.24(m, 1H), 2.35(s, 6H), 2.47-2.59(m, 3H), 2.65-2.90(m, 3H), 3.92-4.06(m, 3H), 7.13(dd, 1H, J = 7.9, 4.8Hz), 7.34(s, 2H), 7.40(d, 1H, J = 7.1Hz), 8.58(s, 1H, J = 3.5Hz).
표준 HBr 염화 공정 D에 따름: N1-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(17㎎, 0.045mmol)을 HBr 염(28㎎, 97%)으로 전환시켰다.1H NMR(D2O) δ 1.46-1.59(m, 4H), 1.76-1.89(m, 1H), 1.94-2.08(m, 1H), 2.13-2.24(m, 1H), 2.29-2.63(m, 8H) containing 2.41(s, 6H), 2.77-2.92(m, 3H), 2.95-3.05(m, 2H), 4.33(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.43-4.52(m, 2H), 7.56(s, 2H), 7.81-7.88(m, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 8.58-8.63(m, 1H).13C NMR(D2O) δ 19.96, 20.38, 25.03, 25.38, 27.62, 39.50, 47.99, 51.72, 60.53, 113.72, 125.86, 129.54, 137.22, 139.31, 140.54, 147.98, 150.29, 151.36. ES-MS m/z 378(M+H). C23H31N5·3.0HBr·1.5H2O에 대한 계산치: C, 42.68; H, 5.76; N, 10.82; Br, 37.03. 실측치: C, 42.53; H, 5.64; N, 10.59; Br, 37.32.
실시예 112
화합물 112: N1-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-에탄온의 제조:
3M HCl(15㎖) 중의 1,2-페닐렌 디아민(3.25g, 0.030mol)과 L-락트산(2.3㎖, 0.026mol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3및 고체 Na2CO3을 가하여 pH 10으로 만들었다. 수성 상을 EtOAc(1×50㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 갈색-오렌지색 고체를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
무수 CH2Cl2/MeOH(6:1, 35㎖) 중의 위로부터의 조 알콜(0.026mol)의 교반 용액에 활성화 이산화망간(순도 85%, <5μ, 23.28g, 0.228mol)을 가하고, 현탁액을 밤새 교반하고, 이 때 흑색 슬러리를 셀라이트의 케이크를 통하여 여과하고, MeOH(3×50㎖)로 세척하였다. 합한 세척물을 농축하여 암갈색 고체를 수득하였다.조 생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2 to 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 적갈색 고체(1.65g, 39%)로서 수득하였다.1H NMR(CD3OD) δ 2.72(s, 3H), 7.37(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.66-7.73(br m, 2H).
일반 공정 B 사용: MeOH(5㎖) 중의 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(266㎎, 1.80mmol)의 용액에 1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-에탄온(285㎎, 1.78mmol)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH4(125㎎, 3.30mmol)를 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 조 갈색 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2 이후 96:4)로 정제하여 목적하는 아민(125㎎, 24%)을 갈색 발포체 및 부분입체이성체의 혼합물(6:1)로서 수득하였다
일반 공정 B에 따름: 무수 CH2Cl2(5㎖) 중의 위로부터의 아민(부분입체이성체의 혼합물, 125㎎, 0.43mmol) 및 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부티르알데히드(97㎎, 0.45mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(127㎎, 0.59mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 조 갈색 오일(215㎎)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98:2 이후 96:4)로 정제하여 목적하는 아민(175㎎, 83%)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
EtOH(3㎖) 중의 위로부터의 프탈이미드의 용액에 무수 하이드라진(0.06㎖, 1.89mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득한 백색 고체를 여과지를 통하여 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 이후 25:1:1)로 정제하여 목적하는 유리 아민(67㎎, 52% 2 steps)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질(67㎎, 0.18mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 112(95㎎, 78%)를 옅은 녹색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) 부분입체이성체의 혼합물 δ 1.37-1.55(m, 4H), 1.81-1.85(m, 1H), 1.83(d, 3H, J = 6.9Hz), 2.05-2.16(m, 3H), 2.69-2.74(m, 1H), 2.85(t, 2H, J = 7.8Hz), 2.86-3.00(m, 3H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.79-4.85(m, 1H, overlap with HOD), 7.61(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.79(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.84(dd, 1H, J = 7.5, 6Hz), 8.31(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.4Hz);13C NMR(D2O) 부분입체이성체의 혼합물 δ 16.56, 20.64, 23.25, 25.19, 25.77, 27.47, 39.46, 48.19, 53.93, 58.37, 114.33, 125.82, 127.06, 130.91, 139.02, 140.22, 148.02, 152.36, 154.55. ES-MS m/z 364(M+H). C22H29N5·3.1HBr·0.9H2O·0.4C4H10O에 대한 계산치: C, 42.94; H, 5.79; N, 10.61; Br, 37.52. 실측치: C, 42.99; H, 5.58; N, 10.64; Br, 37.42.
실시예 113
화합물 113: N1-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(HBr 염)의 제조
아세토니트릴(2.5㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(146㎎, 0.418mmol), 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.861mmol) 및 요오드화칼륨(14㎎, 0.084mmol)의 교반 용액에 2-클로로메틸-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸(2000년 9월 15일에 출원된 미국 특허원 제60/232,891호(Bridger et al.) 및 2000년 9월 22일에 출원된 제60/234,510호에 기재된 공정에 따라 제조됨)(80㎎, 0.433mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(30㎖)로 희석하였다. 용액을 염수(3×15㎖)로 세척하였다. 합한 수성 상을 CH2Cl2(1×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 갈색 발포체를 수득하였다. 발포체를 섬광 크로마토그래피(1.75㎝ ID, 실리카 12g, 50:1:1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 순수한 2-{4-[(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(86㎎,41%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.33-1.76(m, 5H), 1.85-2.10(m, 3H), 2.14-2.25(m, 1H), 2.54-2919(m, 4H), 3.45-3.55(m, 2H), 3.98-4.24(m, 3H), 7.29-7.45(m, 2H), 7.63-7.69(m, 2H), 7.72-7.77(m, 2H), 8.56-8.63(m, 1H).
에탄올(2.0㎖) 중의 2-{4-[(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(86㎎, 0.173mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(0.05㎖, 1.03mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 황색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 섬광 크로마토그래피(1.75㎝ ID, 실리카 12g, 25:1:1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)로 정제하여 순수한 N1-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(29㎎, 46%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.28-1.47(m, 4H), 1.63-1.77(m, 1H), 1.85-2.09(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.46-2.60(m, 3H), 2.65-2.76(m, 2H), 2.79-2.91(m, 1H), 4.01-4.18(m, 3H), 6.89(dd, 1H, J = 10.3, 8.0Hz), 7.05-7.11(m, 1H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.43(d, 1H, J = 7.9Hz), 8.59(d, 1H, J = 4.4Hz).
표준 HBr 염화 공정 D에 따름: N1-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(29㎎, 0.079mmol)을 HBr 염(40㎎, 79%)으로 전환시켰다.1H NMR(D2O) δ 1.50-1.62(m, 4H), 1.77-1.91(m, 1H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.33-2.43(m, 1H), 2.54-2.64(m, 1H), 2.81-2.93(m, 3H), 2.97-3.04(m, 2H), 4.38(d, 1H, J = 16.7Hz), 4.46-4.55(m, 2H), 7.30-7.37(m, 1H), 7.49-7.60(m, 2H), 7.84(dd, 1H, J = 7.9, 6.1Hz), 8.32(d, 1H, J = 8.0Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.6Hz).13C NMR(D2O) δ 20.37, 20.44, 25.01, 25.33, 27.61, 39.49, 48.39, 51.76, 60.64, 110.31, 111.57, 111.78, 125.81, 127.28, 127.38, 139.35, 140.44, 147.80, 149.83(d, 1C, JC-F = 227.9Hz), 151.35, 152.82. ES-MS m/z 368(M+H). C21H26N5F·3.0HBr·1.9H2O에 대한 계산치: C, 39.14; H, 5.13; N, 10.87; F, 2.95; Br, 37.20. 실측치: C, 39.43; H, 4.99; N, 10.53; F, 2.86; Br, 37.02.
실시예 114
화합물 114: N 1 -(4-메톡시-1H-벤조인디아졸-2-일메틸)-N 1 -(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민)하이드로클로라이드 염)의 제조
(S)-2-{[(4-아미노-부틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-4-메톡시-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
아세토니트릴(52㎖) 중의 (S)-2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(3.65g, 10.46mmol)의 용액에 2-클로로메틸-4-메톡시-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(3.10g, 10.46mmol), 요오드화칼륨(87㎎, 0.52mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.82㎖, 10.46mmol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 N2대기하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 재용해시키고, H2O(300㎖)로 희석하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×75㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 어두운 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1, v/v/v)로 정제한 다음, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:NH4OH, 98:2, v/v)로 제2로 정제하여 생성물을 황색 오일(4.22g, 66%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.23(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.69(s, 9H), 1.93(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.75(m, 2H), 3.50(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.60(m, 2H), 6.68(dd, 1H, J = 7.89, 2.19Hz), 6.92(m, 1H), 7.13(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J = 8.77, 2.63Hz), 7.68(m, 2H), 7.78(m, 2H), 8.31(m, 1H).
N-(4-메톡시-1H-벤조인디아졸-2-일메틸)-N(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
에탄올(69㎖) 중의 2-{[(4-아미노-부틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-4메톡시-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(4.22g, 6.93mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(1.09㎖, 34.65mmol)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 N2대기하에 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 디에틸 에테르(69㎖)를 혼합물에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1, v/v/v)로 정제하여 생성물을 황색 오일(2.60g, 98%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.35(m, 4H), 1.93(m, 6H), 2.68(m, 5H), 4.06(m, 5H), 6.63(d, 1H, J = 8.33Hz), 7.15(m, 3H), 7.43(d, 1H, J = 7.02Hz), 8.60(d, 1H, J = 4.38Hz)
화합물 114의 제조:
메탄올(20㎖)에 용해된 N-(4-메톡시-1H-벤조인디아졸-2-일메틸)-N(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 용액에 HCl-포화 메탄올(50㎖)을 가하고, 혼합물을 N2대기하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(1.5ℓ)에 적가하여 두터운 백색 침전물을 수득하였다. 백색 고체를 질소의 지속적인 스트림하에 흡인 여과하여 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다(4.32g, 76%).1H NMR(D2O) δ 1.52(m, 4H), 1.78(m,1H), 2.00(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.88(m, 2H), 4.20(s, 2H), 4.42(t, 1H), 7.75(d, 1H, J = 7.89Hz), 7.83(dd, 1H, J = 7.89, 5.70Hz), 7.80(d, 1H, J = 8.33Hz), 8.38(m, 2H), 8.57(d, 1H, J = 5.70Hz);13C NMR d(D2O) 19.53, 20.12, 20.44, 25.11, 25.23, 27.64, 39.57, 51.18, 53.04, 59.60, 124.72, 125.79, 127.50, 139.29, 140.53, 147.21, 147.87, 151.71, 152.96, 155.00. ES-MS m/z 326(M + H). C20H28N4·3.91HCl·2.47H2O에 대한 계산치: C, 46.95; H, 7.26; N, 10.95; Cl, 27.10. 실측치: C, 46.93; H, 7.32; N, 11.05; Cl, 27.11.
실시예 115
화합물 115: N1-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민
2-{-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
아세토니트릴(5㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(95㎎, 0.27mmol), 2-클로로메틸-4-메틸-1H-벤조이미다졸(59㎎, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(62㎖, 0.35mmol) 및 요오드화칼륨(4㎎, 0.03mmol)을 60℃에서 밤새 가열하여싸. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(1:2:100)를 사용한 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 오렌지색 발포체(109㎎, 81%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.41-1.71(m, 5H), 1.89-2.04(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 2.58-2.88(m, 7H), 3.43-3.51(m, 2H), 4.01-4.15(m, 3H), 6.97(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.06-7.14(m, 2H), 7.39(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.64(br m, 2H), 7.71(br m, 2H), 8.59(d, 1H, J = 4.2Hz).
N 1 -(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(8㎖) 중의 위의 아민(109㎎, 0.22mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(54㎖, 1.10mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조 상태로 농축하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2사용, 1:1:100→1:5:100 구배 용출제)로 정제하여 목저하는 생성물을 황색 오일(45㎎, 56%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.29-1.45(m, 4H), 1.66-1.71(m, 1H), 1.91-2.05(m, 2H), 2.17-2.21(m, 1H), 2.47-2.55(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.67-2.74(m, 2H), 2.80-2.90(m, 1H), 4.02-4.18(m,3H), 6.98(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.07-7.16(m, 2H), 7.40-7.51(m, 2H), 8.58(d, 1H, J = 3.9Hz).
N 1 -(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(45㎎, 0.12mmol)의 용액에 브롬산 포화 아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 3회 분쇄시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르과 3회 분쇄하여 화합물 115를 백색 고체(62㎎, 76%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.54(m, 4H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.97-2.09(m, 1H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.36-2.40(m, 1H), 2.55-2.62(m, 4H), 2.81-2.88(m, 3H), 3.00-3.02(m, 2H), 4.35-4.79(m, 3H), 7.51(ABq, 2H, J = 62.7, 7.8Hz), 7.79(t, 1H, J = 7.5Hz), 7.86(dd, 1H, J= 7.5, 6.3Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.61(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 16.44, 20.33, 20.45, 25.06, 25.39, 27.64, 39.52, 48.12, 51.75, 60.50, 111.46, 125.29, 125.89, 126.99, 127.30, 130.83, 139.26, 140.56, 148.02, 151.29, 151.38. ES-MS m/z 364 [M+H]+. C22H29N5·3.1HBr·2.3H2O에 대한 계산치: C, 40.30; H, 5.64; N, 10.68; Br, 37.77. 실측치: C, 40.50; H, 5.56; N, 10.67; Br, 37.48.
실시예 116
화합물 116: N1-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
{4-[(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
아세토니트릴(5㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(490㎎, 1.40mmol), 2-클로로메틸-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸(328㎎, 1.68mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.32㎖, 1.82mmol) 및 요오드화칼륨(23㎎, 0.14mmol)을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(2:1:97)를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물을 갈색 오일(440㎎)로서 수득하였다,.
에탄올(10㎖) 중의 위의 아민(440㎎, 0.87mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.21㎖, 4.33mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 오렌지색 고체를 진공하에 건조시켰다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, NH4OH.CH3OH/CH2Cl2사용; 1:1:100→1:5:100, 구배 용출제)로 정제하여 부분적으로 순수한 생성물(183㎎)을 황색 오일로서 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 위의 아민(183㎎, 0.49mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(1:2:97)를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(67㎎, 29%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.35-1.41(m, 11H), 1.63-1.67(m, 2H), 1.91-2.02(m, 2H), 2.09-2.14(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.59-2.68(m, 2H), 2.71-2.81(m, 2H), 2.97-2.99(m, 2H), 4.24(dd, 1H, J = 9.0, 6.0Hz), 4.54(q, 2H, J = 14.7Hz), 4.97(br s, 1H), 6.93(dd, 1H, J= 7.7, 4.8Hz), 7.05(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.22(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.18(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.36(d, 1H, J = 3.6Hz).
N 1 -(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(67㎎, 0.14mmol) 용액에 브롬산 포화 아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르와 3회 분쇄시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르로 3회 분쇄하여 화합물 116을 백색 고체(66㎎, 62%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.54(br m, 4H), 1.79-1.86(m, 1H), 2.03(q, 1H, J = 12.9Hz), 2.20(br d, 1H, J= 13.2Hz), 2.36-2.43(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.52-2.60(m, 1H), 2.81-2.88(m, 3H), 3.00-3.03(m, 2H), 4.33-4.79(m, 3H), 7.46(ABq, 2H, J = 24.9, 8.4Hz), 7.85(dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.1Hz).13C NMR(D2O) δ 13.37, 18.87, 20.28, 20.43, 25.04, 25.36, 27.62, 39.50, 47.98, 51.75, 60.42, 110.75, 122.89, 125.85, 129.03, 131.47, 135.59, 139.22, 140.53, 147.97, 150.84, 151.38. ES-MS m/z 378 [M+H]+. C23H31N5·3.0HBr·2.1H2O에 대한 계산치: C, 41.98; H, 5.85; N, 10.64; Br, 36.42. 실측치: C, 41.95; H, 5.47; N, 10.39; Br, 36.17.
실시예 117
화합물 117: N1-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조
무수 아세토니트릴(5.0㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.17g, 0.5mmol), 2-클로로메틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸(0.44g, 1.7mmol) 및 요오드화칼륨(5㎎, 0.02mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.13㎖, 0.73mmol)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)과 염수(15㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:98 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 이로부터 2-{4-[(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온을 오렌지색 고체(0.17g, 71%)로서 수득하였다.
무수 에탄올(3㎖) 중의 위의 화합물(0.15g, 0.3mmol)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.15㎖, 3.0mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(4:1:95 메탄올:암모늄 하이드록사이드:디클로로메탄)로 정제하여 화합물 117을 옅은 황색 고체(0.070g, 58%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.41(br, 4H), 1.68(m, 1H), 1.89(q, 1H, J = 7.2Hz), 2.02(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.53(br, 3H), 2.71(m, 2H), 2.82(m, 1H), 4.03(m, 3H), 6.93(t, 1H, J = 8.4Hz), 7.13(t, 1H, J = 6.0Hz), 7.25(br, 1H), 7.41(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.49(m, 1H), 8.57(d, 4.5Hz).13CNMR(CDCl3) δ 21.75, 23.00, 26.30, 29.51(2C), 41.12, 49.69, 51.00, 62.10, 101.63(br, 1C), 110.24(d, 1C, J = 25.52Hz), 115.72(br, 1C), 122.62, 135.11(2C), 137.91, 146.73, 147.02, 156.83, 157.93, 159.20(d, 1C, J = 281.69Hz). ES-MS m/z 368(M+H). C21H26N5F·0.5CH2Cl2에 대한 계산치: C, 62.99; H, 6.64; N, 17.08. 실측치: C, 63.39; H, 6.88; N, 16.77.
실시예 118
화합물 118: N 1 -(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조.
1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카복스알데히드의 제조[문헌(참조: Whitten, J.P.; Matthews, D.P.; McCarthy, J.R. J. Org. Chem. 1986, 51, 1891-1894)에 기재된 바와 같이 제조]:
DMF(10㎖) 중의 4-아자벤즈이미다졸(605㎎, 5.08mmol) 용액에 질소하에 DIPEA(1.3㎖, 7.5mmol)에 이어서 SEMCl(1.1㎖, 6.2mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 일단 실온으로 냉각시키면, 염수(20㎖)로 투입하고,EtOAc(30㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수용액을 EtAOc(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 짧은 실리카 플러그(CH2Cl2/MeOH, 9:1)를 통하여 정제하여 SEM-보호된 벤즈이미다졸을 오렌지색 오일(984㎎, 77%)로서 수득하였다
THF(1.5㎖) 중의 당해 물질(132㎎, 0.527mmol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi(펜탄 중의 1.7M, 0.33㎖, 0.56mmol)를 서서히 가하였다. 수득한 암적색 용액을 0℃로 가온시키고, 10분 동안 교반한 후, DMF(0.10㎖, 1.3mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 17시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(15㎖×2)로 추출하고, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1, 이후 1:1)로 정제하여 알데히드를 황색 오일(43.2㎎, 0.156mmol, 30%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.09(s, 9H), 0.91(t, 2H, J = 8.3Hz), 3.63(t, 2H, J = 8.3Hz), 6.08(s, 2H), 7.39(dd, 1H, J = 8.4, 4.8Hz), 8.24(dd, 1H, J = 8.4, 1.2Hz), 8.62(dd, 1H, J = 4.8, 1.2Hz), 10.11(s, 1H).
2-(4-{(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메틸]-아미노}-부틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(1㎖) 중의 알데히드(43.2㎎, 0.156mmol) 및 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(63㎎, 0.18mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 3분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(53㎎, 0.25mmol)을 가하였다. 반응물을 추가로 17.5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 1M NaOH(2㎖×2) 및 염수(2㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 33:1:0.2)로 정제하여 3급 아민을 밝은 황색 발포체(74.2㎎, 0.121mmol, 78%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -0.13(s, 9H), 0.81(dd, 2H, J = 9.3, 7.2Hz), 1.35-1.48(m, 2H), 1.53-1.72(m, 3H), 1.87-2.03(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.55-2.64(m, 2H), 2.72-2.82(m, 2H), 3.46-3.56(m, 4H), 4.03(dd, 1H, J = 9.3, 6.6Hz), 4.18(d, 1H, J = 13.8Hz), 4.41(d, 1H, J = 13.5Hz), 6.03(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.11(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.94(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.15(dd, 1H, J = 7.8, 4.8Hz), 7.23(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.66-7.71(m, 2H), 7.76-7.80(m, 2H), 7.92(dd, 1H, J = 8.1, 1.2Hz), 8.30(dd, 1H, J = 4.7, 1.4Hz), 8.40(d, 1H, J = 3.3Hz).
N 1 -(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
EtOH(1.5㎖) 중의 프탈이미드(74.2㎎, 0.121mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.06㎖, 1.2mmol)의 용액을 환류 온도에서 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 과량의 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(5㎖)에 용해하고, CH2Cl2(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하고, 조 1급 아민을 무색 오일(55㎎, 95%)로서 수득하였다..
CH2Cl2(1.5㎖) 중의 당해 물질의 용액에 TFA(0.5㎖)를 가하고, 반응물을 실온에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(10㎖)에 용해시키고, 혼합물을 CH2Cl2(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.1)로 정제하여 유리 염기를 회백색 발포체(23㎎, 0.066mmol, 58%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.27-1.50(m, 4H), 1.61-1.78(m, 1H), 1.84-1.96(m, 1H), 1.98-2.10(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.44-2.61(m, 3H), 2.65-2.91(m, 3H), 4.03-4.15(m, 3H), 5.09(br. s, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.41(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.88(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.32(d, 1H, J = 4.8Hz), 8.65(d, 1H, J = 4.2Hz).
화합물 118의 제조:
빙 HOAc(1.0㎖) 중의 아민(22.5㎎, 0.064mmol)과 HOAc(0.5㎖) 중의 포화 HBr의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Et2O(5㎖)를 가하고, 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 과량의 용매를 피펫으로 제거하였다. 침전물을 Et2O(~2㎖×5)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 화합물 118을 회백색 분말(35.4㎎, 0.053mmol, 83%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.45-1.65(m, 4H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.94-2.08(m, 1H), 2.12-2.23(m, 1H), 2.27-2.42(m, 1H), 2.52-2.64(m, 1H), 2.77-2.92(m, 3H), 2.94-3.04(m, 2H), 4.32(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.46(dd, 1H, J = 9.9, 6.0Hz), 7.73-7.84(m, 2H), 8.30(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.55-8.63(m, 3H).13C NMR(D2O) δ 20.4, 20.5, 25.1, 25.3, 27.6, 39.6, 49.7, 51.5, 60.4, 119.9, 125.7, 129.4, 137.3, 139.2, 140.4, 146.9, 147.6, 151.9, 161.3. ES-MS m/z 351(M+H). C20H26N6·3.2HBr·1.5H2O·0.7C2H4O2에 대한 계산치: C, 38.52; H, 5.29; N, 12.60; Br 38.32. 실측치: C, 38.54; H, 5.00; N, 12.63; Br 38.25.
실시예 119
화합물 119: N 1 -(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
DMF(8㎖) 중의 5-아자벤즈이미다졸(460㎎, 3.86mmol)의 용액에 질소하에 DIPEA(1.0㎖, 5.7mmol)에 이어서 SEMCl(0.82㎖, 4.6mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 염수(20㎖)로 투입하고, EtOAc(30㎖)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수용액을 EtAOc(15㎖×2)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(5㎖×3)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 SEM-보호된 벤즈이미다졸을 두 레지오이성체의 약 1:1 혼합물(811㎎, 84%)로서 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 당해 물질(802㎎, 3.22mmol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi(펜탄 중의 1.7M, 2.0㎖, 3.4mmol)를 서서히 가하였다. 용액을 0℃로 가온시키고, 20분 동안 교반한 후, DMF(0.60㎖, 7.7mmol)를 가하였다. 반응물을 추가로 15시간 동안 교반하는 한편, 실온으로 서서히 가온시켰다. 포화 수성 NH4Cl(25㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(25㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 19:1)로 정제하여 출발 물질, DMF 및 다른 미확인 화학종을 함유하는 혼합물로서 알데히드를 수득하였다. 당해 물질을 환원적 아민화에 사용하였다.
당해 물질 및 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(74㎎, 0.21mmol)을 CH2Cl2(1.5㎖)에 25분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(61㎎, 0.29mmol)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 1M NaOH(2㎖×2) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 49:1:0.25)로 정제하여 3급 아민을 SEM-protected 아자벤즈이미다졸(140㎎, 0.126mmol, SEM-보호된 5-아자벤즈이미다졸로부터 4%)과의 약 55중량% 혼합물로서 수득하였다.
EtOH(1.5㎖) 중의 당해 물질과 하이드라진 일수화물(0.06㎖, 1.2mmol)의 용액을 환류 온도에서 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 과량의 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(5㎖)에 용해시키고, CH2Cl2(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.05, then MeOH)로 정제하여 1급 아민을 밝은 황색 발포체(레지오이성체의 2:1 혼합물, 40.1㎎, 0.083mmol, 66%)로서 수득하였다.
CH2Cl2(1㎖) 중의 당해 물질의 용액에 TFA(0.1㎖, 1.3mmol)를 가하고, 반응을 실온에서 질소하에 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)으로 희석하고, CH2Cl2(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.1)로 정제하여 유리 염기를 백색 발포체(10.1㎎, 0.029mmol, 35%)로서 수득하였다.
HOAc(0.5㎖) 중의 유리 염기의 용액에 HOAc(0.25㎖) 중의 포화 HBr의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 Et2O(4㎖)로 희석하고, 용매를 피펫으로 제거하였다. 침전물을 Et2O(~2㎖×5)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 화합물 119를 백색 분말(14.9㎎, 0.022mmol, 75%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.48-1.67(m, 4H), 1.72-1.88(m, 1H), 1.96-2.08(m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 2.28-2.40(m, 1H), 2.53-2.65(m, 1H), 2.79-3.02(m, 5H), 4.29(d, 1H, J = 16.4Hz), 4.39(d, 1H, J = 16.4Hz), 4.44(dd, 1H, J = 11.1, 6.0Hz), 7.81(dd, 1H, J = 8.1, 6.0Hz), 8.11(d, 1H, J = 6.6Hz), 8.29(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.50(d, 1H, J = 6.9Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.4Hz), 9.16(s, 1H).13C NMR(D2O) δ 20.4, 20.5, 25.0, 25.2, 27.6, 39.6, 49.6, 51.4, 60.2, 111.6, 125.6, 132.7, 133.9, 138.3, 139.2, 140.3, 147.5, 152.1, 162.5. ES-MS m/z 351(M+H). C20H26N6·3.3HBr·1.2C2H4O2에 대한 계산치: C, 39.02; H, 4.98; N, 12.19; Br 38.24. 실측치: C, 38.90; H, 5.03; N, 12.50; Br 38.10.
실시예 120
화합물 120: N 1 -(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
2-{4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
아세토니트릴 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(160㎎, 0.46mmol), 2-클로로메틸-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(129㎎, 0.55mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(100㎖, 0.60mmol) 및 요오드화칼륨(8㎎, 0.05mmol)을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 적색 오일을 수득하였다. NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(1:2:97)를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여 생성물을 오렌지색 발포체(190㎎, 76%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3)δ 1.37-1.45(m, 5H), 1.56-1.70(m, 2H), 2.18-2.20(m, 1H), 2.57-2.61(m, 1H), 2.72-2.80(m, 3H), 3.49-3.54(m, 2H), 3.98-4.16(m, 3H), 7.13-7.15(m, 1H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.62-7.74(m, 5H), 7.86(br m, 1H), 8.62(br m, 1H).
2-{[(4-아미노-부틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
에탄올(10㎖) 중의 위의 아민(190㎎, 0.35mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(80㎖, 1.74mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2를 사용; 1:1:100→1:4:100, 구배 용출제)로 정제하여 부분적으로 청정한 생성물을 황색 오일(140㎎)로서 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 위의 아민(140㎎, 0.34mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(146㎎, 0.67mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:1:100을 사용)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(34㎎, 2단계에 걸쳐 19%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.45-1.48(m, 9H), 1.68-1.76(m, 1H), 1.92(q, 1H, J = 12.3Hz), 2.02-2.07(m, 1H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.31(br s, 1H), 2.51-2.60(m, 1H), 2.60-2.72(m, 2H), 2.75-2.91(m, 3H), 4.03(t, 1H, J = 6.3Hz), 4.10(d, 1H, J = 11.4Hz), 4.48(br t, 1H), 7.17(dd, 1H, J = 7.2, 4.8Hz), 7.44(d, 2H, J = 8.1Hz), 7.56 및 7.73(d, total1H, J = 7.2Hz), 7.79 및 7.94(s, total 1H), 8.59(s, 1H).
N 1 -(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의제조:
아세트산(2㎖) 중의 위의 아민(34㎎, 0.07mmol)의 용액에 브롬산 포화 아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 5회 분쇄하였고, 화합물 120을 백색 고체(29mg, 60%)로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.55(br s, 4H), 1.83-1.86(m, 1H), 2.05(q, 1H, J = 11.6Hz), 2.17-2.21(m, 1H), 2.37(br s, 1H), 2.57-2.59(m, 1H), 2.88(br s, 3H), 3.00-3.01(m, 2H), 4.37-4.59(m, 3H), 7.82-7.93(m, 3H), 8.17(s, 1H), 8.32(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.4Hz).13C NMR(D2O) δ ES-MS m/z 418 [M+H]+. C22H26N5F3·3.0HBr·2.0H2O에 대한 계산치: C, 37.95; H, 4.78; N, 10.06; Br, 34.43. 실측치: C, 37.86; H, 4.61; N, 9.89; Br, 34.71.
실시예 121
화합물 121: N 1 -(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
2-{4-[(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
디옥산/물(10㎖:1㎖) 중의 2-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다졸[4,5,1-ij]퀴놀린(497㎎, 2.67mmol)의 용액에 셀레늄(IV) 옥사이드(326㎎, 2.94mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 암갈색 고체를 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(180㎎)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 조 알데히드(180㎎, 0.97mmol) 및 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(372㎎, 1.06mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(410㎎, 1.93mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2을 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(135㎎, 27%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.42-1.47(m, 2H), 1.56-1.63(m, 2H), 1.93-1.96(m, 2H), 2.06-2.07(m, 2H), 2.22(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.60-2.67(m, 3H), 2.70(m, 1H), 2.95(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.56(t, 2H, J = 6.0Hz), 4.01(t, 1H, J = 6.0Hz), 4.16(ABq, 2H, J = 42.0, 15.0Hz), 4.29-4.35(m, 1H), 4.51(br s, 1H), 4.58-4.66(m, 1H), 6.94(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.01-7.06(m, 1H), 7.09(t, 1H, J = 8.1Hz), 7.29(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.47(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.68-7.70(m, 2H), 7.78-7.81(m, 2H), 8.41(d, 1H, J = 3.9Hz).
2-{4-[(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
에탄올(10㎖) 중의 위의 아민(135㎎, 0.26mmol) 용액에 하이드라진 수화물(63㎖, 1.30mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2사용; 1:1:100→1:6:100, 구배 용출제)로 정제하여 생성물을 황색 오일(47㎎, 46%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.47(m, 4H), 1.67-1.69(m, 2H), 1.86-2.00(m, 4H), 2.08-2.10(m, 1H), 2.21(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.54-2.69(m, 4H), 2.74-2.79(m, 1H), 2.95(t, 2H, J = 6.0Hz), 4.08(ABq, 2H, J = 38.1, 9.6Hz), 4.04-4.10(m, 1H), 4.27-4.31(m, 1H), 4.54-4.60(m, 1H), 6.95(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.02(dd, 1H, J = 7.7, 4.5Hz), 7.10(t, 1H, J = 7.2Hz), 7.32(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.46(d, 1H, J = 4.5Hz).
N 1 -(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(47㎎, 0.12mmol)의 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 3회 분쇄하였다. 옅은 황색 고체를 진공하에 건조시키고, 메탄올(1㎖)에 재용해시키고, 디에틸 에테르과 3회 분쇄하였다. 수득한 고체를 진공하에 밤새 건조시켰다(54.7㎎, 68%).1H NMR(D2O) δ 1.55(br s, 4H), 1.76-1.90(m, 1H), 2.15(q, 1H, J = 17.4Hz), 2.30-2.32(m, 1H), 2.33-2.42(m, 3H), 2.52-2.59(m, 1H), 2.80-2.88(m, 3H), 3.01-3.09(m, 4H), 4.34-4.58(m, 5H), 7.38(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.50-7.61(m, 2H), 7.85(dd, 1H, J= 7.5, 6.0Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.61(d, 1H, J = 6.0Hz).13C NMR(D2O) δ 20.43, 22.12, 23.04, 25.05, 25.45, 27.68, 39.50, 43.86, 46.85, 51.94, 60.59, 111.29, 123.82, 125.92, 126.19, 127.36, 129.06, 139.36, 140.64, 148.09, 149.50, 151.30. ES-MS m/z 390 [M+H]+. C24H31N5·3.0HBr·2.1H2O에 대한 계산치: C, 43.02, H, 5.75; N, 10.45; Br, 35.77. 실측치: C, 42.86; H, 5.75; N, 10.49; Br, 35.88.
실시예 122
화합물 122: N1-(1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
(1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올의 제조:
DMF(15㎖) 중의 (1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올(501㎎, 3.38mmol) 및 알릴 브로마이드(0.29㎖, 3.38mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.71㎖, 4.06mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3(25㎖)으로 급냉시켜싸. 이어서, 이를 CH2Cl2(3×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 갈색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(180㎎, 28%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 4.85(br s, 5H), 4.98(d, 1H, J = 17.1Hz), 5.17(d, 1H, J = 10.5Hz), 5.88-6.01(m, 1H), 7.20-7.26(m, 3H), 7.66(t, 1H, J = 3.9Hz).
1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-카브알데히드의 제조:
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 알콜(180㎎, 0.96mmol)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(831㎎, 9.56mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 여액을 건조 상태로 농축하여 황색 오일(158㎎, 88%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 5.02(d, 2H, J = 15.0Hz), 5.16-5.27(m, 2H), 5.96(br s, 1H), 7.39-7.44(m, 3H), 7.92(d, 1H, J = 6.0Hz), 10.09(s, 1H).
2-{4-[(1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 알데히드알데히드(158㎎, 0.85mmol)와 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(326㎎, 0.93mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(360㎎, 1.70mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 황색 발포체를 수득하였다. NH4OH/CH3OH/CHCl2(0:2:98→1:2:98)를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(165㎎, 37%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
농축 H2SO4(2㎖)/물(20㎖) 중의 위의 아민 (165㎎, 0.32mmol)을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 10N NaOH를 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다.이어서, 이를 CHCl3(5×25㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:1:100→1:6:100을 사용)를 정제하여 생성물을 황색 오일(23㎎, 19%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.23-1.46(m, 4H), 1.65-1.70(m, 1H), 1.93-2.10(m, 3H), 2.53(t, 2H, J = 6.9Hz), 2.62(t, 2H, J = 7.8Hz), 2.68-2.70(m, 1H), 2.75-2.80(m, 1H), 4.03-4.13(m, 3H), 4.81(d, 1H, J = 18.0Hz), 5.02-5.09(m, 2H), 5.47(dm, 1H, J = 16.2Hz), 5.84-5.96(m, 1H), 7.02(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.18-7.24(m, 2H), 7.29-7.33(m, 3H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 4.2Hz).
N 1 -(1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 아민(23㎎, 0.06mmol)의 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 5회 분쇄하여 화합물 122를 크림색 고체로서 수득하고, 이를 진공하에 3일 동안 건조시켰다.1H NMR(D2O) δ 1.54(s, 4H), 1.74-1.88(m, 1H), 2.05(q, 1H, J = 10.5Hz), 2.17-2.22(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 2.78-2.88(m, 3H), 3.01(br d, 2H, J = 4.8Hz), 4.49(dd, 1H, J = 10.8, 5.7Hz), 4.50(ABq, 2H, J = 57.5, 17.7Hz), 5.09-5.14(m, 3H), 5.35(d, 1H, J =10.2Hz), 6.01-6.14(m, 1H) 7.61-7.67(m, 2H), 7.80-7.89(m, 3H), 8.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.63(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 20.42, 25.03, 25.47, 27.69, 39.50, 47.43, 47.62, 52.00, 60.90, 113.16, 114.52, 119.04, 125.95, 126.94, 127.31, 130.34, 130.57, 132.81, 139.37, 140.65, 148.13, 151.09, 151.68. ES-MS m/z 390 [M+H]+. C24H31N5·3.0HBr·2.0H2O에 대한 계산치: C, 43.13; H, 5.73; N, 10.48; Br, 35.87. 실측치: C, 43.09; H, 5.60; N, 10.28; Br, 36.08.
실시예 123
화합물 123: N 1 -(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(215㎖)에 용해된 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(15.0g, 42.98mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(13.4㎖)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 N2대기하에 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 디에틸 에테르(215㎖)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 96:3:1, v/v/v)로 정제하여 생성물을 갈색 오일(6.77g, 74%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.57(m, 9H), 2.05(m, 2H), 2.75(m, 6H), 3.78(t, 1H), 7.06(dd, 1H, J = 7.89, 4.82Hz), 7.37(d, 1H, J = 7.89Hz), 8.39(d, 1H, J = 4.82Hz).
[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
테트라하이드로푸란(155㎖) 중의 N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8일)-부탄-1,4-디아민(6.77g, 30.9mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.30㎖, 30.9mmol) 및 Boc-ON(7.60g, 30.9mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 N2대기하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 96:3:1, v/v/v)로 정제하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 제2 정제하여 생성물을 갈색 오일(8.03g, 80%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.60(s, 4H), 1.78(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.78(m, 5H), 3.15(m, 2H), 3.77(t, 1H), 4.87(s, 1H), 7.07(dd, 1H, J = 7.45, 4.82Hz), 7.83(d, 1H, J = 7.89Hz), 8.38(d, 1H, J = 4.38Hz).
{4-[1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(80㎖) 중의 [4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르(5.12g, 16.04mmol)의 용액에 1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-카브알데히드(3.0g, 16.04mmol)와 탄산칼륨(2.22g, 16.04mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하고, 메틸렌 클로라이드(80㎖)로 희석하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.80g, 32.08mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 N2대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100㎖)의 용액으로 급냉시켰다. 메틸렌 클로라이드(2×100㎖)를 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 96:3:1, v/v/v)로 정제하여 생성물을 백색 발포체(4.64g, 74%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.41(s, 1H), 1.63(s, 3H), 1.99(m, 3H), 2.36(m, 3H), 2.99(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.13(m, 1H), 4.80(m, 2H), 5.07(m, 2H), 5.40(d, 1H, J = 18Hz), 5.91(m, 1H), 7.02(dd, 1H, J = 7.45, 4.82Hz), 7.31(m, 4H), 7.71(m, 1H), 8.47(d, 1H, J = 3.95Hz).
화합물 123의 제조
메탄올(20㎖) 중의 {4-[1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르(5.84g, 15.01mmol) 용액에 HCl-포화 메탄올(40㎖)을 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 N2대기하에 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(1.5ℓ)에 적가하여 두터운 백색 침전물을 수득하였다. 백색 고체를 질소의 지속적인 스트림하에 흡인여과하여 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다(4.92g, 73%).1H NMR(D2O) δ 1.56(s, 4H), 1.81(m, 1H), 2.07(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.54(m, 2H), 4.49(m, 3H), 5.10(m, 3H), 5.37(d, 1H, J =10.52Hz), 6.08(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.88(m, 3H), 8.37(d, 1H, J = 8.33Hz), 8.67(d, 1H, J = 5.26Hz); 13C NMR(D2O) δ 13.47, 19.30, 23.92, 24.36, 26.58, 38.41, 46.36, 46.52, 50.85, 59.76, 65.34, 112.09, 113.34, 118.0, 124.88, 125.87, 126.29, 129.19, 131.60, 138.27, 139.55, 147.09, 149.90, 150.56. ES-MS m/z 390(M + H). (C24H31N5)2.87(HCl)1.51(H2O)0.47(C4H10O)에 대한 계산치: C, 55.91 ; H, 7.54 ; N, 12.60; Cl, 18.27. 실측치: C, 55.91; H, 7.55; N, 12.60; Cl, 18.27.
실시예 124
화합물 124: N 1 -(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염):
(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올의 제조:
DMF(10㎖) 중의 (브로모메틸)사이클로프로판(0.39㎖, 4.02mmol) 및 (1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올(596㎎, 4.02mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84㎖, 4.82mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(15㎖)로 급냉시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고 진공하에 건조시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2을 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체210㎎, 26%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.40-0.45(m, 2H), 0.52-0.61(m, 2H), 1.22-1.33(m, 1H), 4.13(d, 2H, J = 6.6Hz), 4.88(s, 2H), 7.22-7.24(m, 2H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.66-7.69(m, 1H).
1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-카브알데히드의 제조:
CH2Cl2(15㎖) 중의 위의 알콜의 용액(210㎎, 1.05mmol)에 망간(IV) 옥사이드(910㎎, 10.50mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 셀라이트 층으로 여과하고, 여액을 건조 상태로 농축하여 갈색 오일(160㎎, 76%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.43-0.48(m, 2H), 0.50-0.58(m, 2H), 1.33-1.38(m, 1H), 4.54(d, 2H, J = 9.0Hz), 7.38-7.53(m,3H), 7.95(d, 1H, J = 9.0Hz), 10.12(s, 1H).
2-{4-[(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 알데히드(160㎎, 0.80mmol)와 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(307㎎, 0.88mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(339㎎, 1.60mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(332㎎, 79%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.17-0.22(m, 1H), 0.28-0.33(m, 1H), 1.04-1.06(m, 1H), 1.38-1.45(m, 2H), 1.51-1.65(m, 3h), 1.96-2.06(m, 3H), 2.58-2.64(m, 3H), 2.77-2.81(m, 1H), 3.52(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.04-4.09(m, 3H), 4.18-4.25(m, 1H), 4.48-4.55(m, 1H), 6.96(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.14-7.20(m, 2H), 7.25-7.34(m, 2H), 7.63-7.69(m, 3H), 7.70-7.80(m, 2H), 8.44(d, 1H, J = 3.3Hz).
N 1 -(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8,-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(15㎖) 중의 위의 아민(332㎎, 0.62mmol) 용액에 하이드라진 수화물(0.15㎖, 3.11mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 옅은 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:3:100→1:7:100 사용; 구배 용출제)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(168㎎, 67%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 0.21-0.23(m, 1H), 0.28-0.31(m, 1H), 0.42-0.47(m, 2H), 1.09-1.12(m, 1H), 1.32-1.41(m, 3H), 1.65-1.73(m, 1H), 1.95-2.05(m, 3H), 2.52-2.61(m, 3H), 2.70-2.73(m, 1H), 2.75-2.81(m, 3H), 3.66(s, 2H), 4.03-4.07(m, 1H), 4.19-4.21(m, 1H), 4.49-4.52(m, 1H), 7.03(dd, 1H, J = 7.7, 4.5Hz), 7.15-7.23(m, 2H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.65-7.71(m, 1H), 8.47(d, 1H, J = 3.9Hz).
N 1 -(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8,-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(142㎎, 0.35mmol) 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 3회 분쇄하고, 고체를 진공하에 농축시켰다. 이어서, 고체를 무수 메탄올(1㎖)에 재용해시키고, 디에틸 에테르와 3회 분쇄하였다. 옅은 황색 고체(198㎎, 80%)를 진공하에 밤새 건조시켰다.1H NMR(D2O) δ 0.51(d, 2H, J = 4.8Hz), 0.65(d, 2H, J = 7.5Hz), 1.31-1.32(m, 1H), 1.53(br s, 4H), 1.77-1.91(m, 1H), 2.02-2.23(m, 2H), 2.42-2.46(m, 1H), 2.55-2.60(m, 1H), 2.86(s, 3H), 3.02(d, 2H, J = 4.5Hz), 4.39(d, 2H, J = 7.2Hz), 4.47(s, 1H), 4.45-4.50(m, 1H), 4.65(d, 1H, J = 17.4Hz), 7.62-7.65(m, 2H), 7.83-7.89(m, 3H), 8.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.64(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 4.11, 4.15, 14.55, 20.45, 25.06, 25.55, 27.73, 39.50, 48.03, 49.95, 52.08, 60.97, 113.35, 114.33, 125.98, 126.80, 127.22, 130.45, 132.94, 139.40, 140.67, 148.18, 151.08, 151.32. ES-MS m/z 404 [M+H]+. C25H33N5·3.1HBr·1.5H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 44.72; H, 6.03; N, 9.95; Br, 35.20. 실측치: C, 44.82; H, 6.07; N, 9.98; Br, 35.00.
실시예 125
화합물 125: N 1 -(1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드의 제조:
DMF(20㎖) 중의 2-이미다졸카복스알데히드(545㎎, 5.67mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.58g, 6.24mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.0㎖, 17.01mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서,이를 냉각시키고, 포화 NaHCO3(20㎖)로 급냉시켰다. 이를 CH2Cl2(c×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 1%→2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(397㎎, 37%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ -5.71(s, 2H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.65(td, 1H, J = 10.4, 1.5Hz), 8.56(d, 1H, J = 4.5Hz), 9.82(s, 1H).
2-{4-[(1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(20㎖) 중의 위의 알데히드(543㎎, 2.90mmol) 및 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(1.11g, 3.19mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.23g, 5.80mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NaHCO3(3×25㎖)로 추출하였다. 합한 수성 세척물을 CH2Cl2(30㎖)로 1회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(1:1:100)을 사용한 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(135㎎, 9%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.18-1.28(m, 2H),1.49-1.67(m, 3H), 1.75-1.95(m, 2H), 2.01-2.06(m, 1H), 2.51-2.777(m, 4H), 3.51(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.87(s, 2H), 4.00(dd, 1H, J = 6.3, 2.7Hz), 5.70(ABq, 2H, J= 94.8, 16.5Hz), 6.79(d, 1H, J= 7.6Hz), 6.86(d, 2H, J = 7.5, 4.5Hz), 7.12(dd, 1H, J = 7.2, 5.1Hz), 7.24(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.55(td, 1H, J = 6.9, 1.8Hz), 7.66-7.69(m, 2H), 7.78-7.81(m, 2H), 8.24(d, 1H, J = 3.6Hz), 8.53(d, 1H, J = 4.8Hz).
N 1 -(1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(5㎖) 중의 위의 아민(135㎎, 0.26mmol) 용액에 하이드라진 수화물(60㎖, 1.30mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:3:100→1:8:100 사용)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(42㎎, 41%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.33(m, 4H), 1.57-1.66(m, 1H), 1.82-1.97(m, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 2.51-2.60(m, 5H), 2.64-2.73(m, 2H), 3.87(d, 2H, J = 3.0Hz), 4.02(dd, 1H, J = 9.0, 6.0Hz), 5.69(ABq, 2H, J = 108.0, 18.0Hz), 6.77(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.89(s, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 6.96(d, 1H, J = 0.9Hz), 7.16(dd, 1H, J = 7.2, 5.1Hz), 7.29(s, 1H), 7.56(td, 1H, J = 7.7, 1.5Hz), 8.29(d, 1H, J = 4.2Hz), 8.55(d, 1H, J =4.5Hz).
N 1 -(1-피리딘-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염):
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(42㎎, 0.11mmol) 용액에 브롬산 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합ㅈ물을 30분 동안 교반한 다음, 이를 디에틸 에테르와 3회 분쇄하였다. 수득한 침전물을 진공하에 건조시켰다. 침전물을 메탄올(1㎖에 용해시키고, 디에틸 에테르와 3회 분쇄하였다. 분리된 크림색 고체(66㎎, 83%)를 진공하에 건조시켰다.1H NMR(D-2-O) δ 1.44(br s, 4H), 1.69-1.72(m, 1H), 1.87(q, 1H, J = 12.0Hz), 2.09(br d, 2H, J = 8.7Hz), 2.40(br s, 1H), 2.60(br d, 1H, J = 8.1Hz), 2.84(br s, 2H), 2.95(br d, 2H, J = 4.8Hz), 4.23(q, 2H, J = 18.9Hz), 4.32(m, 1H), 5.71(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.55(s, 2H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.83(t, 1H, J = 6.6Hz), 8.16 .21(m, 1H), 8.31(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.4Hz), 8.61(m, 1H). 13C NMR(D-2-O) δ 20.02, 20.42, 25.00, 25.30, 27.63, 46.66, 50.83, 51.63, 60.15, 119.89, 124.23, 124.84, 125.92, 126.11, 139.36, 140.58, 142.86, 146.09, 147.42, 148.11, 151.05. ES-MS m/z 391 {M+H]+. C23H30N6·3.9HBr·1.7H2O에 대한 계싼치: C, 37.35; H, 4.95; N, 11.28; Br, 42.59. 실측치: C, 37.50; H, 5.10; N, 11.41; Br, 42.30.
실시예 126
화합물 126: N 1 -(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
2-{[[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-4-메틸-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드의 제조:
CH2Cl2(25㎖) 중의 4-메틸이미다졸(1.0g, 12.18mmol)과 트리에틸아민(1.3㎖, 12.18mmol)의 용액에 0℃에서 디메틸 설파모일 클로라이드(3.4㎖, 24.36mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(25㎖) 및 포화 NaCl(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다. 5% CH3OH/CH2Cl2를 사용하여 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물과 출발 물질의 혼합물을 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
무수 THF(27㎖) 중의 위의 아민(505㎎, 2.67mmol) 용액에 -78℃에서 Ar2(g)하에 n-부틸 리튬(1.18㎖, 2.94mmol, 헥산 중의 2.5M)을 가하였다. 45분 후, N,N-디메틸포름아미드(0.25㎖, 3.20mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl(6㎖)로 급냉시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 이를 CH2Cl2(25㎖) 및 물(10㎖)에 용해시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×25㎖)로 세척하였다. 합한 유기 세척물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 황색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 알데히드(190㎎, 0.88mmol) 및 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(338㎎, 0.97mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(373㎎, 1.76mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NaHCO3(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물로서 옅은 황색 고체(307㎎, 67%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.19-1.27(m, 2H), 1.43-1.51(m, 2H), 1.64-1.78(m, 2H), 1.91-1.96(m, 1H), 2.07(s 1H), 2.10-2.14(m, 1H), 2.53-2.75(m, 4H), 2.92(s, 6H), 3.53(t, 2H, J = 7.2Hz), 4.17(t, 1H, J = 8.4Hz), 4.25(q, 2H, J = 14.4Hz), 6.81(s, 1H), 6.94(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.26(d, 1H, J = 6.9Hz), 7.65-7.70(m, 2H), 7.75-7.81(m, 2H), 8.31(d, 1H, J = 3.6Hz).
N 1 -(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
2N HCl(6㎖) 중의 위의 아민(300㎎, 0.58mmol)을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 15% 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 이어서, CH2Cl2(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 세척액을 포화 NaCl(25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na-2-SO-4-), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:3:100→1:10:100; 구배 용출제)로 정제하여 생성물을 황색 오일(72.5㎎, 40%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.24-1.38(m, 4H), 1.63-1.68(m, 1H), 1.82-1.86(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.42-2.81(m, 6H), 3.77(q, 2H, J = 15.9Hz), 3.96(dd, 1H, J = 9.2, 6.0Hz), 6.63(s, 1H), 7.08(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.37(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.45(d, 1H, J = 4.2Hz).
N 1 -(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(72.5㎎, 0.23mmol) 용액에 브롬산 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어ㅣ서, 이를 디에틸 에테르와 3회 분쇄하고, 침전물을 진공하에 건조시켰다. 고체를 메탄올(1㎖)에 재침전시키고, 추가로 디에팅 에테르로 3회 분쇄하였다. 수득한 황색 고체(82㎎, 58%)를 진공하에 건조시켰다.1H NMR(D2O) δ 1.45-1.61(m, 4H), 1.78-2.01(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 2.25-2.31(m, 4H), 2.48-2.53(m, 1H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.89-2.91(m, 2H), 2.98-3.00(m, 2H), 4.16(q, 2H, J = 18.0Hz), 4.39(dd, 1H, J = 10.7, 5.4Hz), 7.11(s, 1H), 7.85(dd, 1H, J = 10.7, 6.3Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.7Hz).13C NMR(D2O) δ 9.43, 20.24, 20.45, 25.07, 25.32, 27.61, 39.59, 47.07, 51.25, 60.06, 66.48, 115.91, 125.84, 125.84, 130.37, 139.25, 140.47, 144.17, 147.98, 151.58. ES-MS m/z 314 [M+H]+. 계산치 C-18-H-27-N-5-·3.0HBr·1.8H-2-O·0.2C-4-H-10-O: C, 37.42; H, 5.95; N, 11.61; Br, 39.72. 실측치: C, 37.17; H, 5.65; N, 11.37; Br, 40.10.
실시예 127
화합물 127: N 1 -(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
1-이소프로필-1H-이미다졸(Gridnev, A.A.; Mihaltseva, I.M. Synth. Commun. 1994, 24, 1547-1555에 따라 제조)의 제조:
H2O(5㎖) 중의 이소프로필아민(4.25㎖, 50mmol) 용액을 농축 H3PO4로 pH 약 2로 산성화시켰다. 글리옥살(수중 40%, 7.5㎖, 52mmol)과 포름알데히드(수중 37%, 4.0㎖, 49mmol)를 가하고, 반응 플라스크를 환류 냉각기 및 적가 깔때기로 프릿팅하였다. 용액을 90 내지 95℃로 가온시키고, NH4Cl의 포화 수용액(10㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 100℃로 30분 동안 교반한 다음, 일단 냉각시키고, 추가의 고형 NaOH를 사용하여 염기성(pH ~ 10)으로 만들었다. 용액을 EtOAc(25㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 진공 증류하에 정제하여(b.p. 57-70℃ /0.25㎜Hg) 이미다졸을 무수 액체로서 수득하였다(899㎎, 8.16mmol, 17%).1H NMR(CDCl3) δ 1.47(d, 6H, J = 6.9Hz), 4.33(septet, 1H, J = 6.8Hz), 6.95(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.52(s, 1H).
1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복스알데히드의 제조:
THF(10㎖) 중의 이미다졸(890㎎, 8.08mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 4.5㎖, 11.3mmol)을 가하였다. 밝은 황색 용액을 0℃에서 25분 동안ㅇ 교반한 다음, DMF(1.5㎖, 19mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 가하여 급냉시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 EtAOc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 알데히드를 옅은 황색 고체(731㎎, 5.29mmol, 65%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.46(d, 6H, J = 6.6Hz), 5.46(septet, 1H, J = 6.8Hz), 7.29(s, 1H), 7.31(s, 1H), 9.81(s, 1H).
2-{4-[(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(7㎖) 중의 알데히드(222㎎, 1.61mmol), 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(354㎎, 1.01mmol) 및 NaBH(OAc)3(319㎎, 1.51mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 1M NaOH(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 19:1)로 정제하여 3급 아민을 백색 발포체(210㎎, 0.45mmol, 44%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.27(d, 3H, J = 6.9Hz), 1.41(d, 3H, J = 6.6Hz), 1.49-1.72(m, 3H), 1.78-2.10(m, 5H), 2.46-2.84(m, 4H), 3.58(t, 2H, J = 7.1Hz), 3.85(d, 1H, J = 13.5Hz), 3.92-4.02(m,2H), 5.07(septet, 1H, J = 6.6Hz), 6.83(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.01(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.31(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.69-7.73(m, 2H), 7.79-7.83(m, 2H), 8.41(d, 1H, J = 3.6Hz).
N 1 -(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N 1 -(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
EtOH(4.5㎖) 중의 프탈이미드(206㎎, 0.44mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.20㎖, 4.1mmol) 용액을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(10㎖)에 용해하고, CH2Cl2(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.1)로 정제하여 1급 아민을 황색 오일(128㎎, 0.37mmol, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.26(d, 3H, J = 6.6Hz), 1.31-1.37(m, 4H), 1.41(d, 3H, J = 6.6Hz), 1.54-1.77(m, 3H), 1.86-2.10(m, 3H), 2.51-2.60(m, 4H), 2.62-2.86(m, 2H), 3.84(s, 2H), 4.04(dd, 1H, J = 8.1, 5.7Hz), 5.07(septet, 1H, J = 6.6Hz), 6.91(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.35(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.46(d, 1H, J = 3.3Hz).
화합물 127의 제조:
빙 HOAc(1.0㎖) 중의 유리 염기(121㎎, 0.35mmol) 용액에 HOAc(0.5㎖) 중의 포화 HBr을 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, Et2O(5㎖)로 희석하였다. 염은 오일을 형성하고, 용매를 피펫으로 제거하였다. 잔사를 무수 MeOH(0.5㎖)에 용해시키고, 약 5분 동안 교반한 다음, Et2O(5㎖)로 희석하였다. 용매를 다시 피펫으로 제거하고, 불용성 물질을 Et2O(2㎖×2)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 하이드로브로마이드 염을 미세한 백색 분말(136㎎, 0.25mmol, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.45(d, 6H, J = 6.6Hz), 1.46-1.62(m, 4H), 1.67-1.84(m, 1H), 1.92-2.16(m, 2H), 2.20-2.32(m, 1H), 2.49-2.62(m, 1H), 2.75-2.94(m, 5H), 4.08(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.23-4.33(m, 2H), 4.65(septet, 1H, J = 6.6Hz), 7.37(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.49(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.54(dd, 1H, J = 7.7, 5.6Hz), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.48(d, 1H, J = 4.8Hz). 13C NMR(D2O) δ 23.0, 24.0, 24.7, 27.4, 30.6, 42.0, 49.0, 52.8, 53.9, 63.4, 121.7, 122.6, 127.1, 140.8, 145.4, 145.9, 147.0, 155.7. ES-MS m/z 342(M+H). C20H31N5·2.0HBr·1.2CH4O에 대한 계산치: C, 47.00; H, 7.03; N, 12.93; Br 29.50. 실측치: C, 47.20; H, 6.92; N, 12.91; Br 29.13.
실시예 128
화합물 128: N1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조.
이미다졸-1-일-아세트산 에틸 에스테르의 제조:
THF(20㎖) 중의 NaH(광유중 60%, 658㎎, 16.5mmol)의 0℃ 현탁액에 질소하에 THF(20㎖) 중의 이미다졸(1.03g, 15.1mmol) 용액을 가하였다. 수득한 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트(2.2㎖, 20mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음, H2O(25㎖)로 희석하였다. THF를 감압하에 증발시키고, 잔존하는 수용액을 CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 19:1)로 정제하여 에스테르를 황색 고체(1.52g, 9.87mmol, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 3H, J = 7.1Hz), 4.24(q, 2H, J = 7.1Hz), 4.68(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.50(s, 1H).
1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸의 제조:
THF(25㎖) 중의 에스테르(1.51g, 9.81mmol) 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고, LiAlH4(1.0M in THF, 5.0㎖, 5.0mmol)를 서서히 가하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, H2O(0.2㎖), 15% aqueous NaOH(0.2㎖) 및 H2O(0.6㎖)를 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 흡인 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 알콜을 황색 오일(896㎎, 81%)로서 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 NaH(광유중 60%, 410㎎, 10.3mmol)의 0℃ 현탁액에 질소하에 THF(10㎖) 중의 알콜(890㎎, 7.94mmol) 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 디메틸 설페이트(0.95㎖, 10.0mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, THF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 H2O(25㎖)로 용해하고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 19:1)로 정제하여 메틸 에테르를 무색 오일(347㎎, 2.75mmol, 35%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.34(s, 3H), 3.63(t, 2H, J = 5.1Hz), 4.09(t, 2H, J = 5.1Hz), 6.97(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.52(s, 1H).
1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸-2-카복스알데히드의 제조:
THF(3.5㎖) 중의 이미다졸(342㎎, 2.71mmol) 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(2.5M in 헥산, 1.4㎖, 3.5mmol)을 가하였다. 수득한 밝은 황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, DMF(0.5㎖, 6.5mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(5㎖)을 가하여 급냉시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2(10㎖×2)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 32:1)로 정제하여 알데히드를 황색 액체(1:1 with DMF, 254㎎, 1.12mmol, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.30(s, 3H), 3.66(t, 2H, J = 5.1Hz), 4.58(t, 2H, J = 5.0Hz), 7.26(s, 1H), 7.27(s, 1H), 9.80(s, 1H).
2-{4-[[1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(8㎖) 중의 알데히드(170㎎, 1.10mmol), 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(422㎎, 1.21mmol) 및NaBH(OAc)3(324㎎, 1.53mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 1M NaOH(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 49:1:0.25)로 정제하여 3급 아민을 백색 발포체(244㎎, 0.50mmol, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.20-1.35(m, 2H), 1.47-1.70(m, 3H), 1.80-2.16(m, 3H), 2.55(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.60-2.85(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.48-3.67(m, 4H), 3.87(s, 2H), 3.98(dd, 1H, J = 9.3, 6.0Hz), 4.24-4.35(m, 1H), 4.54-4.66(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 1.2Hz), 6.89(d, 1H, J = 1.2Hz), 7.00(dd, 1H, J = 7.7, 4.7Hz), 7.31(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.67-7.73(m, 2H), 7.79-7.84(m, 2H), 8.40(d, 1H, J = 3.9Hz).
N1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
EtOH(5㎖) 중의 프탈이미드(238㎎, 0.49mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.25㎖)의 용액을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(10㎖)에 용해시키고, CH2Cl2(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9:1:0.1)로 정제하여 1급 아민을 무색 오일(130㎎, 0.36mmol, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.23-1.42(m, 4H), 1.60-1.75(m, 1H), 1.84-2.14(m, 3H), 2.48-2.60(m, 4H), 2.63-2.86(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.49-3.56(m, 1H), 3.58-3.66(m, 1H), 3.83(s, 2H), 4.03(dd, 1H, J= 8.4, 6.0Hz), 4.22-4.31(m, 1H), 4.56-4.64(m, 1H), 6.88(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.93(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.04(dd, 1H, J = 7.5, 4.5Hz), 7.34(dd, 1H, J = 7.5, 1.5Hz), 8.45(dd, 1H, J = 4.5, 1.5Hz).
화합물 128의 제조:
빙 AcOH(1.0㎖) 중의 유리 염기(48㎎, 0.13mmol) 용액에 AcOH(0.5㎖) 중의 포화 HBr을 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, Et2O(5㎖)로 희석하였다. 염은 황색 오일을 형성하고, 용매를 피펫으로 제거하였다. 잔사를 무수 MeOH(0.5㎖)에 용해시키고, 약 5분 동안ㅇ 교반한 다음, Et2O(5㎖)로 희석하였다. 용매를 피펫으로 다시 제거하고, 불용성 물질을 Et2O(2㎖×2)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 하이드로브로마이드 염을 미세한 회백색 분말(76㎎, 0.12mmol, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.41-1.60(m, 4H), 1.74-1.88(m, 1H), 1.92-2.08(m, 1H), 2.12-2.24(m, 1H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.43-2.55(m, 1H), 2.68-2.81(m, 1H), 2.84-2.94(m, 2H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.83(t, 2H, J = 4.8Hz), 4.16(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.35(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.40-4.44(m, 3H), 7.49(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.51(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.86(dd, 1H, J = 7.8, 6.0Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.7Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.2, 20.5, 25.1, 25.4, 27.7, 39.6, 46.8, 47.9, 51.7, 59.0, 60.3, 70.5, 119.3, 123.3, 125.9, 139.4, 140.6, 145.6, 148.1, 151.3. ES-MS m/z 358(M+H). C20H31N5O·3.1HBr·1.4H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 38.34; H, 6.02; N, 10.75; Br38.02. 실측치: C, 38.59; H, 5.93; N, 10.77; Br 37.63.
실시예 129
화합물 129: N1-(4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)
1-알릴-4-메틸-1H-이미다졸의 제조:
DMF(50㎖) 중의 4-메틸이미다졸(2.0g, 24.36mmol), 알릴 브로마이드(2.2㎖, 24.36mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.0㎖, 29.24mmol)을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3(30㎖)으로 급냉시키고, CH2Cl2(4×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 갈색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2 사용 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(1.13g, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-)(as a mixture of regio-isomers) δ 2.17 및 2.22(s, total 3H), 4.44-4.48(m, total 2H), 5.19-5.24(m, total 2H), 5.89-6.00(m, total 1H), 6.61 및 6.79(s, total 1H), 7.35 및 7.39(s, total 1H).
1-알릴-4-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드의 제조:
THF(40㎖) 중의 위의 이미다졸(1.23g, 10.07mmol) 용액에 -78℃에서 Ar(g)하에 n-부틸리튬(2.5 M in 헥산)을 가하였다. 45분 후, DMF를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NH4Cl(20㎖)로 급냉시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(20㎖) 및 물(10㎖)로 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(25㎖)로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2 사용 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(575㎎, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-)(as a mixture of regio-isomers) δ 2.26 및 2.30(s, total 3H), 4.96-5.25(m, total 4H), 5.91-5.97(m, total 1H), 6.74 및 6.92(m, total 1H), 9.70 및 9.73(s, total 1H).
2-{4-[(1-알릴-4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(17㎖) 중의 위의 알데히드(268㎎, 1.773mmol) 및 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(743㎎, 2.13mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(752㎎, 3.55mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NaHCO3(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. 10% CH3OH/에틸 아세테이트 사용 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 옅은 황색 발포체(263㎎, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3)(as a mixture of regio-isomers) δ 1.52-1.60(m, total 4H), 1.89-2.11(m, total 8H), 2.56-2.66(m, total 4H), 2.55(t, 2H, J = 7.5Hz), 3.76(d,2H, J = 6.0Hz), 3.99(t, 1H, J = 6.0Hz), 4.84-4.90(m, total 1H) 4.93 및 4.96(s, total 1H), 5.03-5.06(m, total 2H), 5.83-5.87(m, 1H), 6.43(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J = 3.0Hz), 7.27(d, 1H, J = 6.0Hz), 7.68-7.70(m, 2H), 7.80-7.82(m, 2H), 8.39(d, 1H, J = 3.0Hz).
N1-(4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(10㎖) 중의 위의 아민(263㎎, 0.54mmol) 용액에 하이드라진 수화물(0.13㎖, 2.72mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:4:100→1:6:100 사용)로 정제하여 황색 오일을 수득하고, 이는 1H NMR에서 알릴 생성물과 n-프로필 생성물의 혼합물인 것으로 나타났다.
메탄올(15㎖) 중의 위의 아민(150㎎, 0.31mmol)을 팔라듐/탄소(15㎎)의 존재하에 40psi에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 여액을 건조 상태로 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:4:100→1:7:100 사용)로 정제하여 생성물을 황색 오일(67㎎, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 0.83(t, 3H, J = 7.5Hz), 1.59-1.69(m, 3H), 1.97-2.02(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.53-2.70(m, 8H), 3.72(d, 2H), 3.87-3.92(m, 1H), 4.03-4.07(m, 2H), 6.50(s, 1H), 7.04(d, 1H, J = 3.0Hz), 7.34(d, 1H, J = 9.0Hz), 8.50(d, 1H, J = 6.0Hz).
N1-(4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(2㎖) 중의 위의 아민(67㎎, 0.19mmol)을 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르로 3회 분쇄하고, 침전물을 진공하에 건조시켰다. 고체를 무수 메탄올(0.5㎖)에 재용해시키고, 디에틸 에테르와 3회 분쇄하여 황색 고체(40㎎, 32%)를 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 0.89(t, 3H, J = 7.5Hz), 1.51(br s, 4H), 1.80(q, 3H, J = 7.5Hz0, 1.97-2.01(m, 1H), 2.16-2.20(m, 1H), 2.31-2.35(m, 4H), 2.49(br m, 1H), 2.71-2.76(m, 1H), 2.88-2.90(m, 2H), 2.99-3.01(m, 2H), 4.06(t, 3H, J = 6.9Hz), 4.27(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.38-4.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.87(t, 1H, J = 6.3Hz), 8.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.4Hz). 13C NMR(D2O) δ 9.40, 10.39, 20.24, 20.42, 23.27, 25.08, 25.42, 27.66, 39.55, 46.43, 49.39, 51.59, 60.27, 119.71, 125.90, 129.96, 139.27, 140.56, 143.47, 148.08, 151.38. ES-MS m/z 356 [M+H]+. C21H33N5 ·3.0HBr·2.0H2O·0.3C4H10O에 대한 게산치: C, 40.61; H, 6.60; N, 10.67; Br, 36.51. 실측치: C, 4.35; H, 6.35; N, 10.43; Br, 36.39.
실시예 130
화합물 130: N1-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 DMF(28㎖) 중의 2-이미다졸카복스알데히드(0.81g, 8.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.2㎖, 12.6mmol)의 용액에 알릴 브로마이드(0.88㎖, 10.1mmol)를 가하고, 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)과 중탄산나트륨(15㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:99 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 이로부터 2-(N-알릴이미다졸)-카복스알데히드(0.62g, 54%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 5.02(d, 2H, J = 6.0Hz), 5.10(d, 1H, J = 18.0Hz), 5.25(d, 1H, J = 9.0Hz), 5.96(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.30(s, 1H), 9.81(s, 1H).
일반 공정 B를 사용하여, 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.80g, 2.3mmol), 2-(N-알릴이미다졸)-카복스알데히드(0.62g, 4.5mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.16g, 5.5mmol)를 디클로로메탄(22㎖) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하고, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산) 후, 2-{4-[(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온을 황색 오일(0.45g, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.26(m, 2H), 1.50-1.70(m, 3H), 1.75-2.00(m, 1H), 2.03(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.57-2.80(m, 2H), 3.55(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.83(s, 2H), 3.97(m, 1H), 4.84(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.92(d, 1H, J = 15.0Hz), 5.07(br d, 2H, J = 7.5Hz), 5.93(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.0Hz), 7.70(m, 2H), 7.82(m, 2H), 8.40(d, 1H, J = 3.0Hz).
무수 에탄올(10㎖) 중의 위의 화합물(0.45g, 0.96mmol)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.50㎖, 9.6mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10:1:84 메탄올:암모늄 하이드록사이드:디클로로메탄)로 정제하여 N-프로필 및 N-알릴이미다졸 생성물(0.19g, 58%)의 혼합물을 수득하였다.
위로부터의 물질(0.19g)을 무수 메탄올(5.6㎖)에 용해시키고, 반응 용기를 질소로 퍼징시켰다. 10% 탄소상 팔라듐(40㎎)을 가하고, 혼합물을 수소 대기하에(30psi) 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 염수(4×15㎖)로 세척하여 DMF를 제거하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔컬럼 크로마토그래피(5:1:94 메탄올:암모늄 하이드록사이드:디클로로메탄)로 정제하였다. 이로부터 N-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(67㎎, 35%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 0.84(t, 3H, J = 7.5Hz), 1.40(br, 4H), 1.67(m, 3H), 1.80-2.05(m, 3H), 2.50-2.85(m, 6H), 3.31(br, 2H, NH), 3.78(s, 2H), 3.96(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.14(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.35(d, 1H, J = 6.0Hz), 8.51(d, 1H, J = 6.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(67㎎, 0.19mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 130(108㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 0.90(t, 3H, J = 7.4Hz), 1.50(br, 4H), 1.81(m, 3H), 2.04(m, 1H), 2.17(br m, 1H), 2.36(br m, 1H), 2.48(br m, 1H), 2.75(br m, 1H), 2.89(br, 2H), 3.00(br, 2H), 4.10-4.18(m, 3H), 4.34(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.40(m, 1H), 7.47(s, 2H), 7.86(t, 2H, J = 7.0Hz), 8.34(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.7Hz). 13C NMR(D2O) δ 10.43, 20.30, 20.42, 23.28, 25.08, 25.42, 27.68, 39.56, 46.60, 49.72, 51.63, 60.36, 119.11, 123.29, 125.93, 139.35, 140.59, 144.68, 148.12, 151.28. ES-MS m/z 342(M+H). C20H31N5·3.5HBr·1.9H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 37.38; H, 6.11; N, 10.28; Br, 41.06. 실측치: C, 37.43; H, 5.86; N, 10.28; Br, 40.90.
실시예 131
화합물 131: N1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염).
2-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온의 제조:
CH2Cl2(2.5㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미놀)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(190㎎, 0.544mmol) 및 1-메틸-2-이미다졸카복스알데히드(54㎎, 0.49mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(209㎎, 0.99mmol)를 가하였다. 이어서, 이를 CH2Cl2(15㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2×15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(2㎜ 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2- 사용; 1:1:100→1:3:100, 구배 용출제)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(160㎎, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 1.24-1.31(m, 2H), 1.51-1.66(m, 2H), 1.84-2.07(m, 3H), 2.53-2.76(m, 5H), 3.54(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.77(2, 3H), 3.74(d, 2H, J= 15.9Hz), 3.97(t, 1H, J = 9.0Hz), 6.73(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.30(d, 1H, J =7.5Hz), 7.68-7.72(m, 2H), 7.78-7.84(m, 2H), 8.40(d, 1H, J = 3.9Hz).
N1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민의 제조:
에탄올(8㎖) 중의 위의 아민(152㎎, 0.34mmol) 용액에 하이드라진 수화물(83㎖, 1.71mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4-H/CH3OH/CH2Cl2 사용; 1:3:100→1:6:100, 구배 용출제)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(48㎎, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.33-1.35(br s, 2H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.87-2.05(m, 3H), 2.52-2.77(m, 6H), 3.43(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.00(t, 1H, J = 7.4Hz), 6.76(s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.03(dd, 1H, J = 7.7, 4.8Hz), 7.33(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.44(d, 1H, J = 4.5Hz),
N1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(3㎖) 중의 위의 아민(48㎎, 0.015mmol) 용액에 하이드로브롬산 포화 아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 3회 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올(1㎖)에 용해하고, 디에틸 에테르와 3회 분쇄하여 화합물 131을 백색 고체(72㎎, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.52-1.55(m, 4H), 1.75-1.89(m, 1H), 2.01(q, 1H, J = 13.2Hz), 2.15-2.21(m, 1H), 2.36-2.39(m, 1H), 2.49-2.55(m, 1H), 2.74-2.82(m,1H), 2.89-2.91(m, 2H), 3.00-3.03(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.22(ABq, 2H, J = 53.9, 16.8Hz), 4.42(dd, 1H, J = 9.0, 5.4Hz), 7.42(ABq, 2H, J = 12.9, 2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J = 8.1, 6.0Hz), 8.35(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.1Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.29, 20.43, 25.08, 25.36, 27.67, 34.73, 39.56, 46.37, 51.71, 60.28, 118.73, 124.50, 125.90, 139.35, 140.60, 144.98, 148.10, 151.33. ES-MS m/z 314 [M+H]+. C18H27N5·3.0HBr·2.1H2O에 대한 계싼치: C, 36.40; H, 5.80; N, 11.79; Br, 40.35. 실측치: C, 36.28; H, 5.78; N, 11.48; Br, 40.66.
실시예 132
화합물 132: N1-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 DMF(28㎖) 중의 2-이미다졸카복스알데히드(0.81g, 8.4mmol)와 디이소프로필에틸아민(2.2㎖, 12.6mmol) 용액에 알릴 브로마이드(0.88㎖, 10.1mmol)를 가하고, 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20㎖)과 중탄산나트륨(15㎖) 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:99 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 이로부터 2-(N-알릴이미다졸)-카복스알데히드(0.62g, 54%)를 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 5.02(d, 2H, J = 6.0Hz), 5.10(d, 1H, J = 18.0Hz), 5.25(d, 1H, J = 9.0Hz), 5.96(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.30(s, 1H), 9.81(s, 1H).
일반 공정 B를 사용하여, 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(0.80g, 2.3mmol), 2-(N-알릴이미다졸)-카복스알데히드(0.62g, 4.5mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.16g, 5.5mmol)를 실온에서 디클로로메탄(22㎖) 중에서 16시간 동안 교반하여 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산) 후, 2-{4-[(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온을 황색 오일(0.45g, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.26(m, 2H), 1.50-1.70(m, 3H), 1.75-2.00(m, 1H), 2.03(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.57-2.80(m, 2H), 3.55(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.83(s, 2H), 3.97(m, 1H), 4.84(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.92(d, 1H, J = 15.0Hz), 5.07(br d, 2H, J = 7.5Hz), 5.93(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.0Hz), 7.70(m, 2H), 7.82(m, 2H), 8.40(d, 1H, J = 3.0Hz).
무수 에탄올(8.4㎖) 중의 위의 화합물(0.40g, 0.85mmol)의 용액을 n-부틸아민(0.85㎖, 8.5mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서,용액을 감압하에 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:1:97 메탄올:암모늄 하이드록사이드:디클로로메탄)로 정제하여 N-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.19g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.35(br, 4H), 1.67(m, 1H), 1.80-2.10(m, 3H), 2.55(br, 4H), 2.62-2.80(m, 2H), 3.80(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.75(dd, 1H, J = 4.5, 18.0Hz), 4.89(d, 1H, J = 18.0Hz), 5.05(dd, 1H, J = 4.5, 18.0Hz), 5.09(d, 1H, J = 18.0Hz), 5.88(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.04(m, 1H), 7.33(d, 1H, J = 6.0Hz), 8.45(d, 1H, J = 6.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(180㎎, 0.53mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 132(312㎎)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.53(br, 5H), 1.81(br m, 1H), 1.96(m, 1H), 2.18(br m, 1H), 2.34(br m, 1H), 2.48(br m, 1H), 2.74(br m, 1H), 2.89(br, 2H), 3.00(br, 2H), 4.14(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.32(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.38(m, 1H), 4.85(br d, 2H, J = 5.1Hz), 5.18(d, 1H, J = 17.1Hz), 5.40(d, 1H, J = 10.5Hz), 6.02(m, 1H), 7.48(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.51(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.87(t, 2H, J = 6.8Hz), 8.35(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.60(d, 1H, J = 5.7Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.23, 20.39, 25.08, 25.39, 27.66, 39.57, 46.51, 50.32, 51.57, 60.32, 119.20, 119.92, 123.65, 125.95, 131.00, 139.35, 140.60, 145.01, 148.14, 151.27. ES-MS m/z 340(M+H). C20H29N5·3.0HBr·1.6H2O에 대한 계산치: C, 39.31; H, 5.81; N, 11.46; Br, 39.23. 실측치: C, 39.54; H, 5.80; N, 11.07; Br, 39.13.
실시예 133
화합물 133: N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드의 제조:
THF(7㎖) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘(Lattrell, R. et al. The J. of Antibiotics 1988, 41, 1395-1408에 따라 제조) 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M in 헥산, 0.70㎖, 1.75mmol) 용액을 가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF(1.0㎖)를 -78℃에서 혼합물에 가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(5㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 염수로 희석하고, 유기 상을 염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축하였다. 수득한 갈색 오일(191㎎)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 목적하는 알데히드(105㎎,40%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.83-1.89(m, 2H), 1.94-2.02(m, 2H), 2.85(t, 2H, J = 6Hz), 4.39(t, 2H, J = 6Hz), 7.05(s, 1H), 9.71(s, 1H).
일반 공정 B에 따름: 무수 CH2Cl2(7㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(174㎎, 0.50mmol) 및 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드(82㎎, 0.48mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(152㎎, 0.72mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 수득한 황색 발포체(271㎎)를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 이후 92:8:0 then 94:4:2)로 정제하여 목적하는 아민(153㎎, 66%)을 백색 발포체로서 수득하였다
EtOH(4㎖) 중의 위로부터의 프탈이미드(153㎎, 0.32mmol) 용액에 무수 하이드라진(0.055㎖, 1.73mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득한 백색 고체를 여과지로 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 이후 20:1:1 이후 10:1:1)로 정제하여 목적하는 유리 아민(72㎎, 64%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질을(72㎎, 0.20mmol) 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 133(106㎎, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.48-1.60(m, 4H), 1.75-1.87(m, 3H), 1.96-2.07(m, 3H), 2.16-2.20(m, 1H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.49-2.55(m, 1H), 2.74-2.83(m, 3H), 2.89-2.95(m, 2H), 2.99-3.02(m, 2H), 4.06-4.13(m, 3H), 4.24(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.42(dd, 1H, J = 10.5, 5.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.85(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.58(d, 1H, J = 5.7Hz); 13C NMR(D2O) δ 18.77, 20.19, 20.42, 21.77, 25.10, 25.39, 27.68, 39.59, 44.44, 46.04, 51.84, 60.13, 114.38, 125.85, 132.38, 139.32, 140.57, 142.58, 148.04, 151.44. ES-MS m/z 354(M+H). C21H31N5·3.3HBr·0.9H2O·0.4C4H10O에 대한 계산치 : C, 40.73; H, 6.07; N, 10.51; Br, 39.57. 실측치: C, 40.48; H, 5.71; N, 10.34; Br, 39.83.
실시예 134
화합물 134: N1-(4-메톡시메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(하이드로브로마이드 염)의 제조
4(및 3)-메톡시메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카브알데히드의 제조:
DMF(3.5㎖) 중의 4-(하이드록시메틸)이미다졸 하이드로클로라이드(578㎎,4.30mmol) 용액에 DIPEA(1.9㎖, 10.9mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.83㎖, 4.69mmol)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(60㎖) 및 염수(40㎖)로 희석하고, 유기 상을 염수(2×40㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 수득한 황색 오일(1.04g)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 then 94:4:2 then 88:10:2)로 정제하여 목적하는 SEM-보호된 이미다졸(416㎎, 42%)을 레지오이성체의 혼합물로서 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 위로부터의 알콜(416㎎, 1.82mmol) 용액에 0℃에서 NaH를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수득한 현탁액에 MeI를 가하고, 반응물을 0℃에서 실온으로 2.5시간에 걸쳐 교반한 다음, H2O(20mL) 및 EtOAc(25㎖)로 희석하였다. 유기 상을 염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 목적하는 메틸 에테르(430㎎)를 황색 오일로서 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 위로부터의 이미다졸(430㎎, 1.78mmol) 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M in 헥산, 0.71㎖, 1.78mmol) 용액을 가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF(1.0㎖)를 -78℃에서 혼합물을 가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 염수(20㎖)로 희석하고, 유기 상을 염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축하였다. 수득한 황색 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1)로 정제하여 목적하는 두 레지오이성체 알데히드의 혼합물(194㎎, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.83-1.89(m, 2H), 1.94-2.02(m, 2H), 2.85(t, 2H, J = 6Hz), 4.39(t, 2H, J = 6Hz),7.05(s, 1H), 9.71(s, 1H).
일반 공정 B에 따름: 무수 CH2Cl2(8㎖) 중의 2-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-부틸]-이소인돌-1,3-디온(269㎎, 0.77mmol) 및 4(and 3)-메톡시메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카브알데히드(194㎎, 0.72mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(236㎎, 1.11mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득한 조 갈색 오일(459㎎)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)로 정제하여 목적하는 아민(329㎎, 76%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
4N HCl(8㎖) 중의 SEM-보호된 이미다졸(329㎎, 0.55mmol) 용액을 60℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 고체 K2CO3(8.1g)로 중화시켰다. 슬러리를 H2O(15㎖) 및 CH2Cl2(30㎖)로 희석시키고, 수성 상을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4 then 92:8)로 정제하여 목적하는 생성물(248㎎, 96%)을 투명 오일로서 수득하였다.
EtOH(4㎖) 중의 위로부터의 프탈이미드 용액에 무수 하이드라진(0.10㎖, 3.15mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득한 백색 고체를 여과지로 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1 then 25:1:1 then 10:1:1)로 정제하여 목적하는 유리 아민(83㎎, 46%)을 투명 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질(83㎎, 0.18mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 134(137㎎, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.44-1.55(m, 4H), 1.79-2.01(m, 2H), 2.14-2.18(m, 1H), 2.26-2.31(m, 1H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.88-2.92(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 3.40(s, 3H), 4.16(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.29(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.42(dd, 1H, J = 10.5, 5.4Hz), 4.58(s, 2H), 7.47(s, 1H), 7.86(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.7Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.33, 20.46, 25.08, 25.37, 27.63, 39.59, 47.43, 51.36, 58.23, 60.30, 63.39, 118.68, 125.90, 129.93, 139.28, 140.51, 146.34, 148.04, 151.45. ES-MS m/z 344(M+H). C19H29N5O·3.2HBr·0.7H2O·0.4C4H10O에 대한 계산치: C, 38.38; H, 5.88; N, 10.86; Br, 39.66. 실측치: C, 38.42; H, 5.75; N, 10.92; Br, 39.56.
실시예 135
화합물 135: N1-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
1-알릴-1H-이미다졸-2-카브알데히드의 제조:
2-이미다졸 카복스알데히드(15.0g, 156mmol), 알릴 브로마이드(22.6g, 187mmol) 및 디이소프로필에틸아민(40.7㎖, 234mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(500㎖) 중에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(370㎖)에 용해하였다. 용액을 탄산나트륨(185㎖)의. 포화 용액으로 1회 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2×280㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 섬광 크로마토그래피(99:1 CH2Cl2/메탄올)로 정제하여 목적하는 화합물(12.8g, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm) 5.04(d, 2H, J = 5.5Hz), 5.11(d, 1H, J = 17.5Hz), 5.25(d, 1H, J = 10.0Hz), 5.90-6.05(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.30(s, 1H), 9.81(s, 1H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3, δ ppm) 49.77, 118.61, 126.00, 131.74, 132.39, 143.17, 182.05.
N1-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(화합물 135)의 제조
일반 공정 B 사용: N'-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로 -퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(29.86g, 85mmol) 및 1-알릴-1H-이미다졸-2-카브알데히드(12.8g, 94mmol)를 NaBH(OAc)3(18.0g, 85mmol)과 CH2Cl2(470㎖) 중에서 39시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 섬광 크로마토그래피(4:1 AcOEt/헥산)로 정제하여 황색 오일 21g을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm) 3.55(t, 2H, J = 7.0Hz), 1.20-2.80(series of m, 12H), 3.84(s, 2H), 3.98(m, 1H), 4.87(dd, 1H, J = 1.0 &17.0Hz), 4.70-5.15(m, 2H), 5.08(dd, 1H, J = 1.0 & 10.0Hz), 5.80-6.00(m, 1H), 6.76(d, 1H, J = 1.0Hz), 6.82(d, 1H, J = 1.0Hz), 7.00(dd, 1H, J = 4.5 & 7.5Hz), 7.31(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.65-7.75(m, 2H), 7.75-7.85(m, 2H), 8.41(d, 1H, J = 4.5Hz).
2-{4-[(S)-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(21g, 45mmol)을 에탄올(450㎖)에 용해하고, n-부틸아민(44.6㎖, 450mmol)으로 처리하였다. 용액을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 섬광 크로마토그래피(97:2:1 CH2Cl2/메탄올/NH4OH 및 메탄올 양을 2%에서 10%로 서서히 증가시킴)로 정제하였다. 가장 청정한 분획(7.37g, 77%)을 염화 공정으로 수행하였다.
일반 공정 D에 따라, 물질을 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸에테르로부터 재침전시켜 화합물 135(7.97g , 82%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, D2O, δ ppm) 1.45-1.60(m, 4H), 1.65-1.85(m, 1H), 1.85-2.05(m, 1H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.65-2.80(m, 1H), 2.85-2.95(m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 4.10(d, 1H, J = 17.0Hz), 4.28(d, 1H, 17.0Hz), 4.30-4.40(m, 1H), 4.80-4.85(m, 2H), 5.14(d, 1H, J = 17.0Hz), 5.36(d, 1H, J = 10.5Hz), 5.90-6.10(m, 1H), 7.46(d, 1H, J = 2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J = 5.5 & 8.0Hz), 8.28(d, 1H, J = 8.0Hz), 8.57(d, 1H, J = 5.5Hz); 13C NMR((75 MHz, D2O, δ ppm) 20.20, 20.40, 25.06, 25.37, 27.66, 39.58, 46.50, 50.30, 51.56, 60.29, 119.17, 119.91, 123.62, 125.93, 131.02,139.34, 140.55, 145.01, 148.11, 151.23. ES-MS m/z 340(M+H). C20H29N5 ·3.2HCl ·3H2O ·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 47.82; H, 7.80; N, 13.15; Cl, 21.31. 실측치: C, 47.98; H, 7.60; N, 13.11; Cl, 21.17.
실시예 136
화합물 136: N1-{2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-구아니딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B 사용: N-(tert-부톡시카보닐)-2-아미노-acet알데히드(0.204g, 1.28mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.284g, 1.02mmol)을 NaBH(OAc)3(0.430g, 2.03mmol)와 CH2Cl2(10㎖) 중에서 반응시켜 황색 발포체 0.71g을 수득하였다. 발포체를 THF(10㎖)에 용해시키고, 6N 염산(10㎖)으로 처리하였다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 고체 K2CO3(5g)로 중화시키고, 물(5㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민 0.205g(64%) 을황색 고체로서 수득하였다. 무수 THF(6㎖) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민(0.205g, 0.64mmol) ㅇ용액에 N,N'-비스-(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘(Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3389.)(0.201g, 0.64mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 수득한 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(40:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하고, N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-N-{2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-구아니딘 0.267g(74%)을 백색 발포체로서 수득하였다
일반 공정 D 사용: 백색 발포체(257㎎)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키는 동시에, BOC-보호 그룹을 제거한 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 136(253㎎, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.77-1.87(m, 1H), 1.97-2.18(m, 2H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.75-2.84(m, 1H), 2.96-3.10(m, 3H), 3.19-3.33(m, 2H), 4.39(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.51-4.57(m, 2H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.77-7.88(m, 3H), 8.34(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.65(d, 1H, J = 5.7Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.33, 20.57, 27.71, 39.96, 48.11, 50.17, 60.70, 114.33, 126.03, 126.99, 131.28, 139.68, 140.87, 148.18, 150.46, 150.84,; ES-MS m/z 364(M+H). C20H25N7·3.0HBr·1.5H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 38.55; H, 5.13; N, 15.13; Br, 36.99. 실측치: C, 38.54; H, 5.07; N, 15.05; Br, 36.95.
실시예 137
화합물 137: {4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르(하이드로브로마이드 염)의 제조
[(2-니트로-벤젠설포닐)-(4-옥소-부틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조:
(293-2)
THF/포화 수성 NaHCO3(2:1, 15㎖) 중의 4-아미노-1-부탄올(555㎎, 6.23mmol) 용액에 0℃에서 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.4492g, 6.54mmol)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(40㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 희석하고,수성 층을 CH2Cl2(1×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축하였다. 수득한 황색 고체(1.74g)를 Et2O(3×15㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 노닐-보호된 알콜(1.34g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH3CN(20㎖) 중의 위로부터의 알콜(1.34g, 4.89mmol)과 K2CO3(1.346g,9.74mmol)의 현탁액에 메틸 브로모아세테이트(0.55㎖, 5.81mmol)를 가하고, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, H2O(40㎖)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(1×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 알킬화 아민(1.59g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2(10㎖) 중의 위의 알콜(881㎎, 2.55mmol)의 용액을 분자 씨브(837㎎), N-메틸모르폴린 옥사이드(673㎎, 5.75mmol) 및 TPAP(64㎎, 0.18mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 실리카로 여과하과, 1:1 EtOAc/헥산으로 세척하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(414㎎, 47%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.86(q, 2H, J = 6Hz), 2.57(t, 2H, J = 6Hz), 3.43(t, 2H, J = 6Hz), 3.65(s, 3H), 4.17(s, 2H), 7.59-7.62(m, 1H), 7.68-7.71(m, 2H), 8.02-8.05(m, 1H), 9.75(s, 1H).
일반 공정 B에 따름: 무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(155㎎, 0.56mmol) 및 [(2-니트로-벤젠설포닐)-(4-옥소-부틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르(189㎎, 0.55mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(159㎎, 0.75mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 조 갈색 오일(0.81g)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:4:1)로 정제하여 목적하는 아민(166㎎, 48%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
무수 CH3CN(5㎖) 중의 위로부터의 노닐-보호된 아민(125㎎, 0.21mmol)의 교반 용액에 티오페놀(0.12㎖, 1.17mmol)에 이어서K2CO3(177㎎, 1.28mmol) 분말을 가하였다. 수득한 밝은 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, CH2Cl2(30㎖) 및 물(30㎖)을 잔사에 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94:4:2)로 정제한 다음, 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1 the 50:1:1 then 25:1:1)로 정제하여 유리 염기(33㎎, 37%)를 투명 오일로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 물질(33㎎, 0.078mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 137(43㎎, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.54-1.59(m, 4H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.97-2.09(m, 1H), 2.16-2.21(m, 1H), 2.36-2.39(m, 1H), 2.55-2.61(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 2.99-3.02(br m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.40(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.49-4.57(m, 1H), 4.54(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.60(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.80(dd, 2H, J = 6, 3Hz), 7.87(dd, 1H, J = 7.8, 6Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.64(d, 1H, J = 5.7Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.44, 23.66, 25.38, 27.65, 47.57, 47.62, 48.26, 51.64, 53.85, 60.67, 114.27, 125.94, 126.93, 131.00, 139.35, 140.61, 148.11, 151.24, 151.77, 168.15. ES-MS m/z 422(M+H). C24H31N5O2·3.0HBr·2.2H2O에 대한 계산치: C, 40.95; H, 5.50; N, 9.95; Br, 34.05. 실측치: C, 40.91; H, 5.57; N, 9.67; Br, 34.32.
실시예 138
화합물 138: 피라진-2-카복실산 {4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-아미드의 제조
CH2Cl2(5㎖) 중의 N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로 -퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(211㎎, 0.60mmol) 용액에 2-피라진카복실산(74.8㎎, 0.60mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.21㎖, 1.2mmol), HOBT(97.7㎎, 0.72mmol) 및 EDC(139㎎, 0.72mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(15㎖) 및 염수(25㎖)로 희석하고, 상을 혼합하고 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 백색 발포체를 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:3:1)로 정제하여 표제 화합물(166㎎, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.42-1.80(m, 7H), 1.86-2.09(m, 2H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.58-2.90(m, 4H), 3.23-3.37(m, 2H), 4.13(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.04(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.02-4.11(m, 1H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.42(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.46-7.52(m, 1H), 7.60-7.76(m, 2H), 8.43(t, 1H, J = 1.5Hz), 8.58(d, 1H, J = 3.9Hz), 8.71(d, 1H, J = 2.4Hz),9.34(d, 1H, J = 1.2Hz); 13C NMR(CDCl3) δ 21.76, 24.03, 26.20, 27.35, 29.56, 39.38, 49.92, 50.39, 62.15, 111.37, 119.11, 121.91, 122.59, 134.98, 137.73, 142.83, 144.64, 144.83, 147.01, 147.47, 156.91, 157.84, 163.25; ES-MS m/z 456(M+H). 계산치 C24H25N7O2·0.6 H2O: C, 66.96; H, 6.53; N, 21.02. 실측치: C, 66.94; H, 6.54; N, 21.05.
실시예 139
화합물 139: 피리딘-2-카복실산 {3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-아미드(하이드로브로마이드)의 제조
무수 DMF(3㎖) 중의 피콜린산(36.7㎎, 0.30mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10㎖, 0.6mmol), HOBT(48.3㎎, 0.36mmol), EDC(68.6㎎, 0.36mmol) 및 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(100㎎, 0.30mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40㎖), 염수(15㎖) 및 H2O(5㎖)로 희석하고, 두 층을 15분 동안 격렬하게 혼합하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(5×15㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 베이지색 발포체를 1mm TLC 등급 실리카 겔 플레이트상 방사상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(63.0㎎, 48 %)를 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 발포체(63.0㎎, 0.14mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 139(81.3㎎, 79 %)를 크림색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.72-1.92(m, 3H), 1.93-2.10(m, 1H), 2.11-2.23(m, 1H), 2.33-2.44(m, 1H), 2.52-2.64(m, 1H), 2.83-3.05(m, 3H), 3.24-3.50(m, 2H), 4.29(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.44(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.55(dd, 1H, J = 10.4, 5.7Hz), 7.42-7.49(m, 2H), 7.59-7.66(m, 2H), 7.80(t, 1H, J = 6.8Hz), 7.89(t, 1H, J = 6.5Hz), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.24-8.34(m, 2H), 8.62(d, 2H J = 5.1Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.43, 27.63, 37.76, 48.05, 48.93, 59.91, 114.12, 123.82, 125.87, 126.99, 129.16, 130.71, 139.39, 140.66, 144.19, 144.86, 145.77, 148.03, 151.25, 163.22; ES-MS m/z 441(M+H). C26H28N6O·2.9 HBr·2.7H2O에 대한 계산치: C, 43.14; H, 5.05; N, 11.61; Br, 32.01. 실측치: C, 43.26; H, 5.07; N, 11.24; Br, 32.37.
실시예 140
화합물 140: 이소퀴놀린-3-카복실산 {3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-아미드(하이드로브로마이드)의 제조
무수 DMF(3㎖) 중의 1-이소퀴놀린카복실산(51.6㎎, 0.30mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10㎖, 0.6mmol), HOBT(48.3㎎, 0.36mmol), EDC(68.6㎎, 0.36mmol) 및 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(100㎎, 0.30mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40㎖), 염수(15㎖) 및 H2O (5㎖)로 희석하고, 두 층을 15분 동안 격렬하게 혼합하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수(5×15㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 1mm TLC 등급 실리카 겔 플레이트상 방사상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(79.2㎎, 54%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 위로부터의 백색 발포체(79.2㎎, 0.16mmol)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간체 고체를 재침전시켜 화합물 140(106㎎, 86 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.76-1.97(m, 3H), 1.95-2.12(m, 1H), 2.12-2.23(m, 1H), 2.33-2.45(m, 1H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.88-3.04(m, 3H), 3.39-3.54(m, 2H), 4.33(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.48(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.57(dd, 1H, J = 10.8, 5.7Hz), 7.32-7.40(m, 2H), 7.51-7.60(m, 2H), 7.73-7.83(m, 2H), 8.02(t, 1H, J = 7.2Hz), 8.12(d, 1H, J =6.3Hz), 8.14(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.22(d, 1H, J = 6.3Hz), 8.27(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.36(d, 1H, J = 6.0Hz), 8.61(d, 1H J = 5.4Hz); 13C NMR(D2O) δ 20.40, 27.66, 38.12, 48.23, 49.24, 60.06, 114.00, 124.73, 125.86, 126.61, 126.74, 126.83, 128.43, 130.67, 131.35, 134.81, 135.30, 139.26, 139.41, 140.61, 148.07, 149.02, 151.26, 164.46; ES-MS m/z 491(M+H). 계산치 C30H30N6O·2.9 HBr·2.3 H2O: C, 47.00; H, 4.93; N, 10.96; Br, 30.22. 실측치: C, 47.21; H, 5.01; N, 10.65; Br, 30.06.
실시예 141
화합물 141: N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-6-하이드록시-니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)
(4-옥소-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
CH2Cl2 중의 옥살릴 클로라이드 용액(2.0M, 12.3㎖, 24.63mmol)에 -78℃에서 DMSO를 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 중의 (4-하이드록시-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(3.32g, 18.95mmol)의 용액을 가한 다음, 트리에틸아민(13.2㎖, 94.75mmol)을 가하고, 반응 혼합물을실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후, 혼합물을 염수(50㎖)로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수(2×50㎖) 및 포화 NaHCO3(2×50㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 오일(2.76g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.42(s, 9H), 2.710(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.42(q, 2H, J = 7.5Hz), 4.90(br s, 1H), 9.80(s, 1H).
2-{[(3-tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르:
CH2Cl2(20㎖) 중의 위의 알데히드(1.70g, 9.82mmol) 및 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(3.38g, 8.92mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.78g, 17.84mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NaHCO3(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. 2% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 섬광 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 발포체(4.23g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.41(s, 9H), 1.60(s, 9H), 1.64-1.75(m, 2H), 1.89-2.04(m, 3H), 2.21-2.25(m, 1H), 2.66-2.89(m, 3H), 3.20-3.24(m, 2H), 3.40-3.44(m, 1H), 4.17-4.43(m, 3H), 6.90(d, 1H, J = 3.0Hz), 7.19-7.25(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.74-7.76(m, 1h), 7.82-7.84(m, 1H), 8.35(d, 1H, J = 6.0Hz).
N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민의 제조:
3N HCl/THF(2:1)(30㎖) 중의 위의 아민(4.23g, 8.11mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 탄산칼륨을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고, CHCl3(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 츠을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 발포체(2.88g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.62-1.79(m, 3H), 2.09(m, 1H), 2.42-2.68(m, 3H), 2.76-2.84(m, 4H), 3.35(d, 1H, J = 12.0Hz), 4.00(d, 1H, J = 12.0Hz), 4.10-4.15(m, 1H), 4.34(d, 1H, J = 15.0Hz), 7.05-7.09(m, 1H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.39(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.60-7.61(br m, 2H), 8.59(d, 1H, J = 3.0Hz).
N-[3-[(1-H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-6-하이드록시-니코틴아미드의 제조:
DMF(3㎖) 중의 위의 아민(173㎎, 0.52mmol) 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(104㎎, 0.77mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(148㎎, 0.77mmol) 및 6-하이드록시니코틴산(86㎎, 0.62mmol)을 수득하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 이를 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:2:100→1:10:100)로 정제하여 생성물을 황색 발포체(63㎎, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.61-1.88(m, 4H), 2.01-2.06(m, 1H),2.20-2.24(m, 1H), 2.61-2.70(m, 1H), 2.76-2.85(m, 3H), 3.26-3.30(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 4.00(s, 2H), 4.13(dd, 1H, J = 9.0, 6.0Hz). 6.37(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.13-7.18(m, 3H), 7.43-7.46(m, 3H), 7.52(br s, 1H), 7.66(dd, 1H, J = 9.6, 2.4Hz), 7.91(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.48(d, 1H, J = 3.6Hz).
N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-6-하이드록시-니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(2㎖) 중의 위의 아민(63㎎, 0.14mmol) 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 4회 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(80㎎)로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다.1H NMR(D-2-O) δ 1.81-2.01(m, 4H), 2.16-2.20(m, 1H), 2.37-2.41(m, 1H), 2.50-2.59(m, 1H), 2.87-2.92(m, 1H), 3.00(br s, 2H), 3.11-3.16(m, 1H), 3.37-3.42(m, 1H), 3.53(q, 1H, J = 6.0Hz), 4.25(ABq, 2H, J = 43.8, 15.3Hz), 4.57-4.79(m, 1H), 6.36(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.46-7.48(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.57-7.63(m, 3H), 7.85(t, 1H, J = 6.3Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.65(d, 1H, J = 5.4Hz). 13C NMR(D-2-O) δ 20.33, 20.45, 36.87, 47.77, 48.22, 59.04, 114.10, 119.38, 125.90, 126.99, 130.69, 137.16, 139.46, 139.85, 140.66, 148.01, 150.87, 151.39. ES-MS m/z 457 [M+H]+. C26H28N6O2·3.0HBr·3.4H2O·0.2C4H10O에 대한 계산치: C, 41.52; H, 5.17; N, 10.84; Br, 30.92. 실측치: C, 41.70; H, 4.90; N, 10.71; Br, 30.63.
실시예 142
화합물 142: N-3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)
N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-벤즈아미드의 제조:
DMF(3㎖) 중의 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(166㎎, 0.50mmol) 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(100㎎, 0.74mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(142㎎, 0.74mmol) 및 벤조산(73㎎, 0.59mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다 유기 층을 포화 NaHCO3(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2 사용; 1:1:100→1:3:100)로 정제하여 생성물을 황색 발포체(80㎎, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 1.68-1.74(m, 4H), 2.02-2.04(m, 1H), 2.22(m, 1H),2.62-2.69(m, 2H), 2.81(t, 1H, J = 4.8Hz), 2.84-2.90(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.55-3.59(m, 1H), 4.01-4.05(m, 2H), 7.10-7.18(m, 4H), 7.32(t, 2H, J = 7.8Hz), 7.42-7.48(m, 2H), 7.59(dd, 2H, J = 8.0, 1.5Hz), 7.65(br s, 1H), 8.43(dd, 1H, J = 3.9, 1.2Hz).
N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(2㎖) 중의 아민(80㎎, 0.18mmol) 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 4회 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고체(99㎎)로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다. 1H NMR(D2O) δ 1.73-1.86(m, 2H), 1.93-2.01(m, 1H), 2.13-2.17(m, 1H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.95-2.97(br m, 2H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.53(q, 1H, J = 6.9Hz), 4.28-4.54(m, 3H), 7.31-7.38(m, 4H), 7.49-7.51(m, 3H), 7.63-7.72(m, 3H), 8.24(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.7Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.36, 20.49, 27.63, 28.08, 37.37, 48.27, 49.01, 60.18, 114.12, 125.86, 126.98, 129.20, 130.75, 132.67, 132.99, 139.30, 140.59, 147.99, 151.17, 172.84. ES-MS m/z 440 [M+H]+. C-27H29N5O·2.1HBr·2.2H2O에 대한 계산치: C, 49.96; H, 5.51; N, 10.79; Br, 25.85. 실측치: C, 49.96; H, 5.45; N, 10.65; Br, 25.95.
실시예 143
화합물 143: N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-5-브로모-니코틴아미드
N-[3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-5-브로모-니코틴아미드의 제조:
DMF(3㎖) 중의 5-브로모니코틴산(120㎎, 0.60mmol) 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(96㎎, 0.72mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(137㎎,, 0.72mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.21㎖, 1.19mmol) 및 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(200㎎, 0.60mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 수성 상을 농축하고, 진공하에 건조시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2 사용; 1:1:100→1:4:100)로 정제하여 생성물을 옅은 황색 발포체(220㎎, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 1.59-1.85(m, 4H), 1.99-2.03(m, 1H), 2.16-2.20(m, 1H), 2.58-2.62(m, 1H), 2.73-2.85(m, 3H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.95(d,2H, J = 2.4Hz), 4.03-4.08(m, 1H), 7.09-7.16(m, 3H), 7.31(br s, 1H), 7.42(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.58(br s, 1H), 7.91(t, 1H, J = 5.7Hz), 8.07(t, 1H, J = 2.1Hz), 8.40(d, 1H, J = 3.6Hz), 8.64(d, 1H, J = 2.4Hz), 8.74(d, 1H, J = 1.8Hz).
N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-5-브로모-니코틴아미드의 제조:
아세트산(2㎖) 중의 위의 아민(220㎎, 0.42mmol)의 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르로 4회 분쇄하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 무수 메탄올(0.5㎖)에 재용해시키고, 디에틸 에테르와 2회 분쇄하였다. 옅은 황색 고체(225㎎)를 진공하에 건조시켰다. 1H NMR(D-2-O) δ 1.82-1.99(m, 4H), 2.17-2.21(m, 1H), 2.38-2.42(m, 1H), 2.50-2.59(m, 1H), 2.86-2.95(m, 1H), 3.00-3.02(m, 2H), 3.19-3.25(m, 1H), 3.36-3.43(m, 1H), 4.32(ABq, 2H, J = 45.2, 16.2Hz), 4.57(dd, 1H, J = 10.7, 5.4Hz), 7.43-7.46(m, 2H), 7.59-7.62(m, 2H), 7.83(dd, 1H, J = 7.5, 6.0Hz), 8.08(t, 1H, J = 1.8Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.51(d, 1H, J = 1.5Hz), 8.65(d, 1H, J = 5.1Hz), 8.74(d, 1H, J = 1.8Hz). 13C NMR (D-2-O) δ 20.47, 27.48, 27.68, 37.82, 48.12, 48.88, 59.78, 114.04, 121.93, 125.94, 126.96, 130.59, 132.11, 139.48, 140.66, 142.49, 142.93, 148.09, 149.65, 149.81, 151.20. ES-MS m/z 521 [M+H]+. C26H27N6OBr·2.9HBr·2.1H2O에 대한 계산치: C, 39.52; H, 4.32; N, 10.64; Br, 39.44. 실측치: C, 39.47; H,4.33; N, 10.26; Br, 39.55.
실시예 144
화합물 144: 신놀린-4-카복실산-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-아미드(하이드로브로마이드 염):
신놀린-4-카복실산-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-아미드의 제조:
DMF(3㎖) 중의 신놀린-4-카복실산(80㎎, 0.46mmol) 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(74㎎, 0.55mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(106㎎, 0.55mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.16㎖, 0.92mmol) 및 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(154㎎, 0.46mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(25㎖)로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3(30㎖) 및 포화 NaCl(30㎖)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1㎜ 플레이트; NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; 1:1:100→1:2:100)로 정제하여 생성물을 황색 발포체(85㎎, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 1.61-1.67(m, 1H), 1.80-1.90(m, 3H), 2.00-2.06(m, 1H), 2.20-2.24(m, 2H), 2.64-2.75(m, 3H), 3.00-3.06(m, 1H), 3.27-3.29(m, 1H), 3.80-3.83(m, 1H), 3.86(d, 2H, J = 3.6Hz), 4.02(dd, 1H, J = 10.1, 6.0Hz), 6.78(dd, 1H, J = 7.5Hz), 7.12-7.17(m, 2H), 7.21(d, 1H, J = 6.9Hz), 7.59(br s, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.78-7.83(m, 1H), 8.06(d, 1H, J = 8.4Hz), 8.14(br s, 1H), 8.48(d, 1H, J= 8.4Hz), 9.11(s, 1H).
신놀린-4-카복실산-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조:
아세트산(2㎖) 중의 위의 아민(85㎎, 0.17mmol) 용액에 하이드로브로마이드 포화 아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르로 3회 분쇄하고, 침전물을 진공하에 건조시켰다. 이어서, 고체를 메탄올(0.5㎖)에 재용해시켜 이를 디에틸 에테르와 추가로 3회 분쇄하였다. 황색 고체(61㎎)를 진공하에 건조시켰다. 1H NMR(D2O) δ 1.65-1.89(m, 3H), 2.04(q, 1H, J = 12.9Hz), 2.18-2.23(m, 1H), 2.41-2.44(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 2.89-3.01(m, 3H), 3.32-3.57(m, 2H), 4.38(ABq, 2H, J = 48.3, 15.9Hz), 4.58-4.61(m, 1H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.49-7.57(m, 2H), 7.82(t, 1H, J = 6.6Hz), 7.89-8.08(m, 3H), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.46(d, 1H, J = 8.4Hz), 8.65(d, 1H, J = 5.7Hz), 8.92(s, 1H). ES-MS m/z 492 [M+H]+. C29H29N7O·2.8HBr·2.0H2O에대한 계산치: C, 46.19; H, 4.78; N, 13.00; Br, 29.67. 실측치: C, 46.35; H, 4.92; N, 12.68; Br, 29.50.
실시예 145
화합물 145: N-{4-[1H-벤졸이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-6-하이드록시니코틴아미드 하이드로브로마이드의 제조
DMF(2.7㎖) 중의 6-하이드록시니코틴산(0.049g, 0.35mmoles) 용액에 EDC(0.083g, 0.43mmoles), HOBT(0.056g, 0.41mmoles) 및 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.1g, 0.29mmoles)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(25㎖)을 가하고, 유기 층을 염수(30㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(30㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 2% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2, then 10% MeOH/1% NH4OH/ CH2Cl2)로 정제하여N-{4-[1H-벤졸이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-6-하이드록시니코틴아미드를 회백색 발포체(30mg, 16%)로서 수득하였다.
일반 공정 D에 따라, 유리 염기를 HBr 염으로 전환시켜 화합물 145(42㎎. 81%)를 형성하였다. 1H NMR(D2O): δ 1.1-1.24(m, 2H), 1.27-1.4(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.85-2.01(m, 1H), 2.04- 2.15(m, 1H), 2.15-2.31(m, 1H), 2.50- 2.53(m, 1H), 2.71-2.8(m, 1H), 2.80-3.05(m, 2H), 3.09-3.2(m, 1 H), 3.22-3.30(m, 1H), 4.31-4.60(m, 3H), 6.48-6.51(d, 1H, J = 9.3Hz), 7.45-7.47(m, 2H), 7.61-7.62(m, 4H), 7.82-7.86(t, 1H, J = 7.2Hz,), 8.3-8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.60-8.62(d, 1H, J = 5.4Hz). 13C NMR(D2O): δ 20.44, 20.65, 25.93, 26.48, 27.68, 39.05, 49.88, 52.68, 62.22, 114.01, 115.18, 119.26, 125.89, 126.76, 130.65, 137.11, 139.27, 140.41, 140.53, 148.05, 151.29, 152.59, 165.27, 166.17. ES-MS m/z 471.4(M+H). C27H30N6O2·3.1 HBr ·1.8 H2O·0.8 C4H10O에 대한 계산치: C, 44.61; H, 5.54; N, 10.34; Br, 30.46. 실측치: C, 44.42; H, 5.30; N, 10.26; Br, 30.77.
실시예 146
화합물 146: N-{4-[(1H-벤졸이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-벤즈아미드 하이드로브로마이드의 제조
DMF(3㎖) 중의 벤조산 용액에 EDC(0.097g, 0.51mmol), HOBT(0.064g, 0.47mmol), N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)- N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.12g, 0.34mmol) 및 DIPEA를 가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 디클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석하였다. 유기 층을 염수(20mL) 및 포화 NaHCO3 용액(20㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 2% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2, then 4% MeOH/1% NH4OH/ CH2Cl2)로 정제하여 N-{4-[(1H-벤졸이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-벤즈아미드를 회백색 발포체(80㎎, 51%)로서 수득하였다.
일반 공정 D를 사용하여, 발포체를 HBr 염으로 전환시키고, 이를 메탄올/에테르로부터 재침전시켜 화합물 146(93㎎. 77%)을 형성하였다. H NMR(D2O): δ 1.25-1.37(m, 2 H), 1.37-1.54(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.90-2.02(m, 1H), 2.02-2.23(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.70-2.82(m, 1H), 2.82-3.0(m, 2H), 3.13-3.26(m, 2H), 4.33-4.57(m, 3H), 7.44(s, 4H), 7.49-7.50(m, 2H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.60-7.75(m, 2H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.21(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.54(d, 1H, J = 5.1Hz). 13C NMR(D2O): δ 20.44(2 carbons), 25.83, 26.48, 27.61, 39.29, 49.50, 52.22, 61.57, 114.08(2 carbons), 125.85, 126.87(2 carbons), 127.15(2 carbons), 129.21(2 carbons), 130.73, 132.57, 132.59, 139.13, 140.26(2 carbons), 147.97, 151.32, 152.10. ES-MS m/z 454.4(M+H).C28H31N5O·2.2 HBr·1.9H2O·0.3C4H10O에 대한 계산치: C, 50.97; H, 5.86; N, 10.18; Br 25.55. 실측치: C, 51.23; H, 5.70; N, 10.17; Br, 25.28.
실시예 147
화합물 147: 피리딘-2-카복실산 {4-[1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-아미드 하이드로브로마이드의 제조
DMF(2.5㎖) 중의 피콜린산(0.042g, 0.34mmol) 용액에 EDC(0.077g, 0.40mmol), HOBT(0.051g, 0.38mmol), N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.096g, 0.28mmol) 및 DIPEA(0.10ml, 0.56mmol)를 가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖) 로 희석하고, 오렌지색 층을 염수(3×20mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(20㎖)으로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 2% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2 및 then 4% MeOH/1%NH4OH/CH2Cl2)로 정제하여 피리딘-2-카복실산 {4-[1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-아미드를 회백색 발포체(55㎎, 44%)로서 수득하였다.
일반 공정 D를 사용하여, 유리 염기를 HBr/아세트산으로 하이드로브로마이드로 전환시켜 화합물 147(67.4㎎. 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O): δ 1.25-1.40(m, 2H), 1.40-1.68(m, 2H), 1.75-1.95(m, 1H), 2.00-2.12(q, 1H, J = 13.2Hz), 2.12-2.25(m, 1H), 2.26-2.48(m, 1H), 2.51-2.57(m, 1H), 2.75-2.88(m, 1H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.25-3.48(m, 2H), 4.44-4.58(q, 2H, J = 17.1Hz), 4.48-4,55(m, 1H), 7.44-7.47(m, 2H), 7.61-7.64(m, 2H), 7.77-7.98(m, 3H), 8.23-8.30(m, 2H), 8.58-8.73(m, 2H). 13C NMR(D2O): δ 20.43, 20.54, 25.92, 26.43, 27.65, 39.61, 49.47, 52.34, 61.77, 114.05(2 carbons), 123.99, 125.87, 126.79(2 carbons), 129,10, 130.69, 139.24, 140.49(2 carbons), 144.32, 145.18, 145.69, 148.02, 151.33, 152.38, 162.96. ES-MS m/z 455.4(M+H). C27H30N6O·3.2 HBr·2.1H2O·0.2 C4H10O에 대한 원소분석: 계산치: C, 43.58; H, 5.18; N, 10.97; Br, 33.37. 실측치: C, 43.44; H, 5.05; N, 10.91; Br, 33.64.
실시예 148
화합물 148: N-{4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-5-브로모-니코틴아미드 하이드로브로마이드의 제조
DMF(2.2㎖) 중의 5-브로모니콘틴산(0.061g, 0.30mmol) 용액에 EDC(0.086g, 0.45mmol), HOBT(0.57g, 0.42mmol), 화합물 18 유리 염기(0.105g, 0.30mmol) 및 DIPEA(0.10ml, 0.57mmol)를 가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석하고, 유기 층을 염수(20mL) 및 수성 포화 NaHCO3 용액(20㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 2% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2)로 정제하여 최종 생성물을 회백색 발포체(110㎎, 69%)로서 수득하였다.
일반 공정 D를 사용하여, 발포체를 아세트산/HBr에 용해시켜 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 148(133㎎. 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O): δ 1.23-1.37(m, 4H), 1.37-1.5(m, 4H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.90(q, 2H, J = 11.7Hz), 2.12-2.25(m, 2H), 2.26-2.45(m, 2H), 2.48-2.55(m, 2H), 2.75-2.88(m, 2H), 2.90-3.01(m, 4H), 3.12- 3.25(m, 2H), 3.25-3.37(m, 2H), 4.33(d, 1H, J = 17.1Hz) 4.51-4.60(m, 1H), 4.60(d, 1H, J = 17.1Hz ), 7.4-7.42(m, 2H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.76-7.93(m, 1H), 8.09(s, 1H) 8.30(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.50(s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 5.4Hz), 8.82(d, 1H, J = 3Hz). 13C NMR(D2O): δ 20.45, 20.63, 26.01, 26.56, 27.69, 39.55, 49.66, 52.53, 62.02, 113.96(2 carbons), 121.79, 125.90, 126.74(2 carbons), 130.62(2 carbons), 132.32, 138.30, 140.54, 141.84, 143.51, 148.06, 150.30, 151.28, 152.49, 165.0. ES-MSm/z 534.8(M+H). C27H29N6BrO·3.1 HBr·2.1H2O·0.1 C4H10O에 대한 계산치: C, 39.67; H, 4.52; N, 10.13; Br, 39.49. 실측치: C, 39.63; H, 4.40; N, 10.09; Br, 39.45.
실시예 149
화합물 149: 퀴놀린-2-카복실산 {2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-아미드 하이드로브로마이드의 제조
DMF(2.5㎖) 중의 이소퀴놀린카복실산(0.061g, 0.55mmol) 및 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.12, 0.35mmoles) 용액에 EDC(0.10g, 0.52mmol), HOBT(0.066g, 0.49mmol) 및 DIPEA(0.12㎖, 0.69mmol)를 가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석하고, 오렌지색 층을 염수(3×20mL) 및 포화 NaHCO3 용액(20㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 2% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2)로 정제하여 최종 생성물을 회백색 발포체(95㎎, 53%)로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 발포체를 아세트산에 용해시키고, 브롬산으로 포하된 아세트산을 가하여 유리 염기를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켰다. HBr 염을 메탄올/에테르로 침전시켜 화합물 149(115㎎. 72%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O): δ 1.37-1.65(m, 4H), 1.75-1.95(m, 1H), 2.12-2.25(m, 1H), 2.27-2.48(m, 1H), 2.57-2.75(m, 1H), 2.75-3.02(m , 2H), 3.28-3.51(m 2H), 4.35(d, 2H, J =17.1Hz), 4.56(d, 2H, J =16.8Hz), 4.5-4.65(m, 1H), 7.18-7.21(dd, 2H, J = 6.3, 3.0Hz ), 7.40-7.43(dd, 2H, J = 6.3, 3.3Hz), 7.78-7.84(m, 2H), 8.05-8.07(t, 1H, J = 9Hz), 8.15-8.18(m, 2H), 8.25-8.29(m, 2H), 8.41(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.68(d, 1H, J = 5.4Hz). 13C NMR(D2O): δ 20.45, 20.69. 26.35, 26.78, 27.67, 39.93, 49.42, 52.52, 61.85, 113.78(2 carbons), 124.56, 125.89, 126.41(2 carbons), 126.94, 127.08, 128.56, 130.51(2 carbons), 131.70, 133.75, 135.99, 139.29, 139.67, 140.56(2 carbons), 148.07, 148.96, 151.24, 152.29. ES-MS m/z 505.4(M+H). C31H32N6O·3.1 HBr·1.9 H2O·0.8 C4H10O에 대한 계산치: C, 48.38; H, 5.57; N, 9.90; Br, 29.18. 실측치: C, 48.47; H, 5.52; N, 9.93; Br, 29.04.
실시예 150
화합물 150: 신놀린-4-카복실산 {4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸}-아미드의 제조
DMF(2.5㎖) 중의 신놀린-4-카복실산(0.061g, 0.34mmol) 및 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민(0.12, 0.34mmoles) 용액에 EDC(0.10g, 0.52mmol), HOBT(0.065g, 0.48mmol) 및 DIPEA(0.12㎖, 0.69mmol)를 가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석하고, 오렌지색 층을 염수(3×20mL) 및 포화 NaHCO3 용액(20㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 방사상 크로마토그래피(1mm 플레이트, 2% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2)로 정제하여 최종 생성물을 회백색 발포체(656㎎, 37%)로서 수득하였다.
일반 공정 D 사용: 발포체를 HBr/AcOH 중에서 이의 HBr 염으로 전환시켜 화합물 150(79.3㎎. 76%)을 회백색 고체로서 침전시켰다. 1H NMR(D2O): δ 1.25-1.62(m, 8H), 1.74-1.97(m, 2H), 1.97-2.25(m, 4H), 2.25-2.50(m, 2H), 2.50-2.75(m, 2H), 2.75-3.13(m, 6H) 3.23-3.55(m, 4H), 7.0-7.13(m, 2H), 7.27-7.37(m,2H), 7.76-7.87(m, 1H), 7.95(s, 2H), 7.99-8.07(m, 1H), 8.31(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.48(d, 1H, J = 9.0Hz), 8.61(d, 1H, J = 5.1Hz), 9.00(s, 1H). 13C NMR(D2O): δ 20.47, 20.69, 26.25, 26.85, 27.68, 39.42, 49.64, 52.69, 62.04, 113.62(2 carbons), 123.94, 124.21, 125.89, 126.28(2 carbons), 128.95, 130.45(2 carbons), 130.79, 133.55, 134.73, 139.28, 140.60(2 carbons), 141.07, 148.08, 150.42, 151.29, 152.44, 166.11. ES-MS m/z 506.4(M+H) C30H31N7·3.1HBr·2.3 H2O·0.2 C4H10O에 대한 계산치: C, 45.52; H, 5.05; N, 12.06; Br, 30.48. 실측치: C, 45.59; H, 4.91; N, 12.03; Br, 30.31.
실시예 152
화합물 152: of N-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조
물(12㎖) 중의 (2,3-디하이드록시-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.955g, 5.00mmol)의 교반 용액애 나트륨 퍼요도데이트(2.35g, 11.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(3 X 10㎖)으로추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 (2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 액체(778㎎, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9 H), 4.07(d, J = 4.5Hz, 2 H), 5.20(brs, 1 H), 9.65(s, 1 H).
디클로로메탄(5㎖) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.378g, 1.00mmol) 및 (2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.159g, 1.00mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.223g, 1.05mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3(30㎖)으로 투입하였다. 혼합물을 클로로포름(3 X 20㎖)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(98:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 2-{[(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 499㎎(96%)을 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.48(s, 9 H), 1.64(s, 9 H), 1.69-1.85(m, 2 H), 1.94-1.99(m, 1 H), 2.24(m ,1 H), 2.61-2.87(m, 3 H), 3.09-3.19(m, 3 H), 4.07(dd, J = 9.9Hz, 5.7Hz, 1 H), 4.26(d, J = 16.2Hz, 1 H), 4.52(d, J = 16.2Hz, 1 H), 6.98(dd, 1H, J = 7.7Hz, 4.7Hz, 1 H), 7.26-7.32(m, 3 H), 7.57(brs, 1 H), 7.74(m, 1 H), 7.86(m, 1 H), 8.41(d, J = 3.9Hz, 1 H).
디클로로메탄(4㎖) 중의 2-{[(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.490g, 0.94mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(4㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨(2M, 30㎖)을 가하고, 혼합물을 클로로포름(3 X 20㎖)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(90:5:5 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민 294㎎(97%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.75(m, 1 H), 1.87-1.98(m, 1 H), 2.01(m, 1 H), 2.22(m ,1 H), 2.56-2.85(m, 6 H), 4.03(m, 1 H), 4.04(d, J = 16.8Hz, 1 H), 4.17(d, J = 16.8Hz, 1 H), 7.11-7.21(m, 3 H), 7.40(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.56(brs, 2 H), 8.55(d, J = 4.2Hz, 1 H).
THF(3㎖) 중의 3,5-디클로로-이소니코티노닐 클로라이드(0.34mmol) 현탁액에 0℃에서 디클로로메탄(3㎖), THF(1㎖) 및 Et3N(0.087㎖) 중의 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민(0.100g, 0.312mmol) 용액을 가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(30㎖)으로 용해시켰다. 혼합물을 클로로포름(3 X 20㎖)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(200:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)로 정제하여 화합물 152 55㎎(44 %)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.55-1.70(m, 1 H), 1.78-1.85(m, 1 H), 2.03(m, 1 H), 2.29(m ,1 H), 2.66-2.82(m, 3 H), 3.20(d, J = 13.5Hz, 1 H), 3.39(m, 1 H), 3.55(m, 1 H), 3.90(dd, J = 10.8Hz, 5.7Hz, 1 H), 4.12(d, J =16.7Hz, 1 H), 4.30(d, J = 16.7Hz, 1 H), 6.99(dd, 1H, J = 7.8Hz, 4.8Hz, 1 H), 7.15-7.21(m, 2 H), 7.27(m, 1 H), 7.41( d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.54( d, J = 4.2Hz, 1 H), 7.63( d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.40(m, 1 H), 8.56(s, 2 H); 13C NMR(CDCl3) δ 21.79, 23.08, 29.32, 38.68, 48.54, 49.25, 61.63, 119.35, 122.24, 122.69, 123.19, 129.64, 133.76, 135.76, 138.70, 143.50, 144.39, 146.46, 148.03, 154.85, 157.38, 162.22; ES-MS m/z 496(M+H). C25H24N6Cl2O·0.9CH2Cl2에 대한 계산치: C, 54.40; H, 4.55; N, 14.70; Cl, 23.56. 실측치: C, 54.64; H, 4.53; N, 14.62 Cl, 23.41.
실시예 153
화합물 153: N-{3-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조
CH2Cl2(11.5㎖) 중의 (3-하이드록시-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(200㎎, 1.15mmol) 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(489㎎, 1.15mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(40㎖)로 희석하고 1N NaOH(2×10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고,감압하에 농축하였다. 무색 시럽(180㎎)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
위로부터의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(390㎎, 0.98mmol), (3-옥소-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(170㎎, 0.98mmol) 및 THF(9.8㎖) 용액에 NaBH(OAc)3(623㎎, 2.94mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. AcOH(56㎖, 0.98mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2(40㎖)로 희석하고, 1N NaOH(10㎖)로 세척하였다. 수성 상을 (2×20㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. CH2Cl2(4㎖) 및 TFA(4㎖) 중의 수득한 오렌지색 발포체의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, H2O(2㎖)에 부분 용해시키고, 1N NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2(3×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:7:1)로 정제하여 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(290㎎, 75% over 3 steps)을 백색 발포체로서 수득하였다.
CH2Cl2(1.1㎖) 중의 3,5-디클로로-이소니코틴산(52㎎, 0.27mmol)의 혼하물에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(70㎖, 0,81㎜oL) 및 DMF(1방울)을 가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 진공하에 5분 동안 건조시켰다. 수득한 베이지색 고체를 THF(3㎖)에 용해시키고 위로부터의 N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(100㎎, 0.30mmol) 및 Et3N(76㎖, 0.54mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, EtOAc(40㎖)로 희석하고, 연속적으로 포화 수성 NaHCO3(5㎖) 및 포화 수성 NaCl(5㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)로 정제하여 화합물 153(55㎎, 40%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.70-1.94(m, 4 H), 2.04-2.15(m, 1H), 2.26-2.33(m, 1H), 2.64-2.96(m, 4H), 3.10-3.15(m, 1H), 3.68(d, 1H, J = 15.6Hz), 3.80(d, 1H, J = 15.6Hz), 3.98-4.07(m, 1H), 4.19-4.25(m, 1H), 6.83(dd, 1H, J = 7.8, 4.8Hz), 7.20-7.23(m, 2H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.66-7.68(m, 2H), 8.34(s, 2H), 8.78(br s, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 21.69, 21.92, 26.70, 29.38, 39.04, 49.41, 49.87, 59.45, 111.10, 119.37, 122.63, 122.95, 129.27, 135.68, 138.29, 143.68, 146.10, 147.70, 154.94, 157.51. 162.27. ES-MS m/z 510(M+H). 계산치 C26H26N6Cl2O·0.3CH2Cl2·0.1H2O: C, 58.86; H, 5.03; N, 15.66; Cl, 17.17. 실측치: C, 59.22; H, 5.21; N, 15.74; Cl, 16.80.
실시예 154
화합물 154: N-{4-[(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노]-부틸}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조:
4-[(1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부틸 하이드로클로라이드 염(120㎎, 0.215mmol)을 1M NaOH(25㎖)로 중화시키고, 유리 염기를 CHCl3(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 유리 염기를 혼탁한 황색 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 3,5-디클로로피리딘-4-카복실산(82㎎, 0.43mmol)과 DMF(1 drop)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.11㎖, 1.3mmol)를 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 직소하에 35분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 산 클로라이드를 감압하에 건조시킨 다음, THF(4㎖) 및 NEt3(0.05㎖, 0.4mmol) 중의 유리 염기 용액을 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 질소하에 1시간 동안 및 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(25㎖)로 희석하고 H2O(10㎖)로 세척하였다. 수용액을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고, 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)으로 세척하였다. 수용액 을 다시 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.2)로 정제하여 아미드를 백색 발포체(92.3㎎, 0.164mmol, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.40-1.60(m, 2H), 1.63-1.89(m, 3H), 1.95-2.19(m, 3H), 2.60-3.03(m, 5H), 3.55-3.67(m, 1H), 3.70(d, 1H, J = 13.2Hz), 3.86(d, 1H, J = 13.2Hz), 4.26(dd, 1H, J = 8.1, 6.3Hz), 4.61(d, 1H, J = 17.1Hz), 4.67(dd, 1H, J = 16.4, 5.1Hz), 4.96(d, 1H, J = 10.5Hz), 5.57-5.71(m, 1H), 6.85(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.17-7.25(m, 4H), 7.61-7.65(m, 1H), 7.89(d, 1H, J = 3.6Hz), 8.32(s, 2H), 8.97(br. t, 1H). 13C NMR(CDCl3) δ 23.1, 23.8, 24.0, 28.2, 30.9, 40.3, 47.2, 49.8, 51.3, 61.0, 111.6, 118.1, 120.5, 123.5, 123.7, 124.4, 130.6, 134.1, 136.6, 137.1, 138.7, 143.7, 145.1, 147.6, 149.0, 153.7, 158.7, 164.2. ES-MS m/z 564(M+H). C30H32Cl2N6O·0.2C4H10O·0.1CH2Cl2에 대한 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 14.32; Cl, 13.29. 실측치: C, 63.02; H, 5.74; N, 14.31; Cl, 13.04.
실시예 155
화합물 155: N-{4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조.
CH2Cl2(7㎖) 중의 3,5-디클로로피리딘-4-카복실산(135㎎, 0.70mmol) 및 DMF(2 drops)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.18㎖, 2.1mmol)를 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 질소하에 35분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 산 클로라이드를 감압하에 건조시킨 다음, THF(4㎖)와 NEt3(0.06㎖, 0.4mmol) 중의 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N1-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(120㎎, 0.344mmol) 용액을 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖)로 추출하고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/ MeOH/NH4OH, 32:1:0.2)로 정제하여 아미드를 백색 발포체(134㎎, 0.256mmol, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.47-1.61(m, 4H), 1.63-1.78(m, 1H), 1.81-195(m, 1H), 2.02-2.13(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.60-2.85(m, 4H), 3.10-3.23(m, 1H), 3.31-3.43(m, 1H), 3.87(d, 1H, J = 16.2Hz), 3.98(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.05(dd, 1H, J = 9.6, 5.7Hz), 6.94(br. t, 1H), 7.12(dd, 1H, J = 7.8, 4.8Hz), 7.15-7.20(m, 2H), 7.42(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.44-7.62(m, 2H), 8.39(s, 2H), 8.47(d, 1H, J = 4.8Hz). 13C NMR(CDCl3) δ 21.6, 23.9, 25.8, 26.9, 29.4, 39.6, 49.6, 50.5, 62.1, 122.1, 122.7, 129.2, 135.1, 138.0, 143.2, 146.8, 147.7, 156.4, 157.7, 162.6. ES-MS m/z 523(M+H), 525(M+2+H). 계산치 C27H28Cl2N6O·0.3H2O·0.2CH2Cl2: C, 59.85; H, 5.35; N, 15.40; Cl, 15.59. 실측치: C, 59.62; H, 5.38; N, 15.22; Cl, 15.98.
실시예 156
화합물 156: N-{4-[(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노]-부틸}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조:
N1-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일메틸)-N1-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민, 하이드로클로라이드 염(115.1㎎, 0.216mmol)을 1M NaOH(25㎖)로 중화시키고, 유리 염기를 CHCl3(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 유리 염기를 혼탁한 황색 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 3,5-디클로로피리딘-4-카복실산(83㎎, 0.43mmol) 및 DMF(1 drop)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.11㎖, 1.3mmol)를 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 산 클로라이드를 감압하에 건조시키고, THF(4㎖)와 NEt3(0.04㎖, 0.3mmol) 중의 유리염기의 용액을 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 직소하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖)에 용해시키고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 아미드를 회백색 발포체(77.4㎎, 0.151mmol, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.38-1.57(m, 2H), 1.60-2.16(m, 7H), 2.61-2.86(m, 5H), 3.37(d, 1H, J = 13.5Hz), 3.57(d, 1H, J = 13.5Hz), 3.63-3.72(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J = 8.4, 6.3Hz), 4.35(dd, 1H, J = 13.7, 5.1Hz), 4.52(dd, 1H, J = 13.7, 5.7Hz), 4.71(dd, 1H, J = 17.1, 0.9Hz), 5.02(dd, 1H, J = 10.2, 0.9Hz), 5.56-5.69(m, 1H), 6.74(d, 1H, J = 1.2Hz), 6.81(d, 1H, J = 1.2Hz), 6.86(dd, 1H, J = 7.5, 4.8Hz), 7.30(d, 1H, J = 6.9Hz), 7.74(d, 1H, J = 3.9Hz), 8.34(s, 2H), 9.44(br. s, 1H). 13C NMR(CDCl3) δ 21.8, 22.1, 22.3, 27.3, 29.7, 38.5, 47.1, 48.1, 49.3, 59.5, 117.4, 120.5, 122.2, 127.5, 129.4, 133.5, 135.3, 137.5, 145.7, 146.1, 147.6, 157.6, 162.9. ES-MS m/z 513(M+H). C26H30Cl2N6O·0.2H2O·0.05CH2Cl2에 대한 계산치: C, 60.02; H, 5.90; N, 16.12; Cl, 14.28. 실측치: C, 60.20; H, 5.90; N, 15.80; Cl, 14.28.
실시예 157
실시예 157
화합물 157: (시스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아민(하이드로클로라이드 염)의 제조.
tert-부틸-(시스-2-클로로메틸-사이클로프로필메티옥시)-디메틸-실란의 제조:
무수 THF(185㎖) 중의 디메틸 시스-1,2-사이클로프로판디카복실레이트(22.0g, 140mmol)의 0℃의 교반 용액에 THF(180㎖, 180mmol) 중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 20분에 걸쳐 질소 대기하에 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 1.5시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 탈이온수(7㎖), 이후 15% NaOH 용액(7㎖) 이후 탈이온수(20㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 수득한 침전물을 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 수득한 오렌지색 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 디올(10.2g, 72%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
무수 THF(130㎖) 중의 수소화나트륨의 0℃의 교반 용액에 무수 THF(50㎖) 중의 위로부터의 디올(9.22g, 90mmol) 용액을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 위의 교반 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(14.3g, 95mmol)를 3부분으로 1분에 걸쳐 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 30분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖)으로 투입하고, 디클로로메탄(3×150㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 황색 오일(22g)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(5:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 목적하는 모노-보호된 디올(18.9g, 97%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄(300㎖) 중의 위로부터의 알콜(18.9g, 87mmol)과 트리에틸아민(36㎖, 260mmol)의 교반 용액에 순수한 메탄설포닐 클로라이드(15㎖, 190mmol)를 5분 동안 가하였다. 교반 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(2×200㎖)로 세척하고, 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 갈색 오일(21g)을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(13.5g, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.38(q, 1H, J = 6.0Hz), 0.85-0.89(m, 1H), 0.90(s, 9H), 1.23-1.36(m, 2H), 3.57-3.68(m, 3H), 3.78-3.84(m, 1H).
메탄설폰산 시스-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-사이클로프로필메틸 에스테르의 제조:
DMF(380㎖) 중의 위로부터의 tert-부틸-(시스-2-클로로메틸-사이클로프로필메티옥시)-디메틸-실란(13.5g, 57mmol) 및 칼륨 프탈이미드(16.0g, 86mmol)의 교반 슬러리를 질소하에 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해하고, 염수(3×200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 목적하는 프탈이미드(8.55g, 43%)를 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
위로부터의 프탈이미드(8.5g, 25mmol)를 THF(100㎖)와 1N HCl(100㎖)의 혼합물 중에서 격렬하게 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 THF를 제거한 다음, 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 물질을 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 우선, 플러그를 9:1 헥산/EtOAc으로 용출시켜 비극성 불순물을 세척한 다음, EtOAc로 용출시켜 목적하는 알콜(5.6g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
디클로로메탄(80㎖) 중의 위로부터의 알콜(5.6g, 24mmol)과 트리에틸아민(5.0㎖, 36mmol)의 0℃ 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.3㎖, 29mmol)를 가하고, 40분 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)을 가하여 급냉시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 포제 화합물(7.9g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ0.53(q, 1H, J = 6.0Hz), 0.91-0.99(m, 1H), 1.28-1.41(m, 1H), 1.55-1.62(m, 1H), 3.01(s, 3H), 3.67-3.83(m, 2H), 4.24(dd, 1H, J = 12.0, 9.0Hz), 4.58(dd, 1H, J = 10.5, 7.5Hz), 7.72-7.76(m, 2H), 7.83-7.87(m, 2H).
(시스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아민(하이드로클로라이드 염)(화합물 157)의 제조:
무수 아세토니트릴(200㎖) 중의 위로부터의 메탄설폰산(1R,2S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-사이클로프로필메틸 에스테르(7.4g, 24mmol), ,(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아민(7.6g, 20mmol, prepared according to the procedures in Bridger et al. USPatent Application USSN 09/535,314), 디이소프로필아민(5.2㎖, 30mmol), 및 요오드화칼륨(170㎎, 1.0mmol)의 교반된 슬러리를 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)와 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 분할하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2×100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 조 갈색 오일을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(first column: 2% MeOH/CH2Cl2, second column: 5% NH4OH/EtOAc)로 정제하여 목적하는 보호 아민(2.3g, 19%)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다.
에탄올(50㎖) 중의 위로부터의 보호 아민(6.3g, 11mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(3.1㎖, 64mmol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 수득한 백색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(50㎖)로 희석하고, 유리 프릿 깔때기를 통하여 여과하여 침전물을 제거하고, 농축하였다. 조 물질을 반복적 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(first column: 20:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, second column: 50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 목적하는 1급 아민(2.80g, 74%)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다.
일반 공정 D에 따름: 위로부터의 유리 염기(2.80g, 7.7mmol)를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 화합물 157(3.30g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ0.08(q, 1H, J = 5.0Hz), 0.22(q, 1H, J = 5.0Hz), 0.46-0.52(m, 1H), 0.62(q, 1H, J = 6.0Hz), 1.01-1.09(m, 2H), 1.80-1.92(m, 1H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.16-2.21(m, 1H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.51-2.63(m, 1H), 2.64-2.71(m, 1H), 2.99-3.16(m, 4H), 4.43-4.69(m, 3H), 7.55-7.59(m, 2H), 7.75-7.85(m, 3H), 8.32(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.62(dd, 1H, J = 7.5, 6.2Hz); 13C NMR(D2O) δ9.99, 10.85, 12.41, 13.59, 15.40, 20.46, 20.69, 27.65, 39.84, 48.54, 49.49, 51.76, 61.21, 61.81, 114.31, 114.35, 125.80, 126.56, 126.61, 131.41, 131.69, 139.41, 139.53, 140.33, 140.46, 147.74, 147.86, 151.31, 151.97, 152.61; ES-MS m/z 362(M+H). C22H27N5·3.0HCl·1.3H2O에 대한 계산치: C, 53.46; H, 6.65; N, 14.17; Cl, 21.52. 실측치: C, 53.67; H, 6.87; N, 13.85; Cl, 21.53.
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일 중심에서의 화합물 157의 거울상이성체 순도는 다음의 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 100% ee로 측정되었다: 기기: 휴렛 패커드 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄팩 AD-H, 0.46㎝×25㎝; 이동상: A = 90:10 헥산/알콜 시약(0.1% DEA), B: 알콜 시약; 등용매: 90% A, 10%B; 총 작동 시간: 40분; 유량: 0.5㎖/분; 온도: 40℃; 검출기: UV @ 270nm; 주입 용적: 10㎖.
S 거울상이성체의 보유 시간 = 17.0분.
R 거울상이성체의 보유 시간 = 20.4분.
실시예 158
화합물 158: N-(2-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-시스-사이클로프로필메틸)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조:
((1R,2S)-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아민, 하이드로클로라이드 염(107.2㎎, 0.217mmol)을 1M NaOH(25㎖)로 중화시키고, 유리 염기를 CHCl3(25㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하고, 유리 염기를 백색 발포체로서 수득하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 3,5-디클로로피리딘-4-카복실산(85㎎, 0.44mmol) 및 DMF(1 drop)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.11㎖, 1.3mmol)를 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 산 클로라이드를 감압하에 증발시킨 다음, NEt3(0.06㎖, 0.4mmol) 및 THF(4㎖) 중의 유리 염기 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 질소하에 1시간 및 15분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(25㎖)에 용해시키고, H2O(10㎖)로 세척하였다. 수용액을 CH2Cl2(10㎖×2)로 추출하고, 합한 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(15㎖)으로 세척하였다. 당해 수용액을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 99:1, increased to 49:1)로 정제하여 백색 발포체(44.9㎎, 0.084mmol, 39%)인 부분입체이성체 A를 백색 발포체(48.0㎎, 0.090mmol, 41%)인 부분입체이성체 B와 함께 수득하였다.
부분입체이성체 A에 대한 특성 데이터: 1H NMR(CDCl3) δ 0.07(q, 1H, J = 5.2Hz), 0.72-0.84(m, 1H), 1.09-1.35(m, 2H), 1.61-1.96(m, 2H), 2.03-2.18(m, 2H), 2.24-2.40(m, 2H), 2.77-2.88(m, 2H), 3.32(dd, 1H, J = 13.2, 5.1Hz), 4.41(ddd, 1H, J = 13.8, 9.6, 3.0Hz), 4.68(dd, 1H, J = 10.5, 5.4Hz), 6.81(dd, 1H, J = 7.8, 4.8Hz), 7.16-7.28(m, 2H), 7.33-7.45(m, 2H), 7.64(d, 1H, J = 6.6Hz), 8.36(s, 2H), 9.48(d, 1H, J = 8.1Hz), 10.37(br. s, 1H). 13C NMR(CDCl3) δ 9.5, 12.4, 16.2, 20.9, 21.4, 28.9, 38.5, 49.1, 51.9, 58.9, 110.5, 119.1, 121.7, 122.3, 122.7, 129.0, 133.4, 135.2, 137.8, 142.9, 143.4, 145.4, 147.2, 154.1, 157.3, 162.3. ES-MS m/z 535(M+H), 537(M+2+H). C28H28Cl2N6O·0.5CH3OH·0.4CH2Cl2에 대한 계산치: C, 59.29; H, 5.30; N, 14.35; Cl, 16.96. 실측치: C, 59.46; H, 5.24; N, 14.31; Cl, 16.60.
부분입체이성체 B에 대한 특성 데이터: 1H NMR(CDCl3) δ -0.01(dd, 1H, J = 9.0, 6.0Hz), 0.54-0.92(m, 3H), 1.65-1.92(m, 2H), 2.03-2.15(m, 1H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.47(dd, 1H, J = 13.5, 10.8Hz), 2.67(ddd, 1H, J = 14.6, 10.7, 2.1Hz), 2.74-2.86(m, 2H), 3.29(dd, 1H, J = 13.5, 3.3Hz), 3.77(d, 1H, J = 15.9Hz), 3.92(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.08(dd, 1H, J = 9.6, 5.4Hz), 4.41(ddd, 1H, J = 14.6, 8.4, 4.8Hz), 6.97(dd, 1H, J = 7.8, 4.8Hz), 7.20(d, 2H, J = 5.7Hz), 7.39(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.59(br. s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 3.9Hz), 8.38(s, 2H), 8.60(d, 1H, J = 7.5Hz).
실시예 159
화합물 159: N-{(E)-2-아미노메틸-4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부트-2-에닐}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드 및 N-{(Z)-2-아미노메틸-4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-부트-2-에닐}-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조:
3-아미노메틸-N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-엔-1,4-디아민, 하이드로클로라이드 염(213.8㎎, 0.365mmol)을 1M NaOH(25㎖)로 중화시키고, 유리 염기를 CHCl3(25㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 유리 염기를 황색 발포체로서 수득하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 3,5-디클로로피리딘-4-카복실산(86㎎, 0.45mmol) 및 DMF(1 drop)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.12㎖, 1.4mmol)를 가하였다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 30분 동안 질소하에 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 산 클로라이드를 감압하에 건조시킨 다음, THF(7㎖)와 NEt3(0.08㎖, 0.6mmol) 중의 유리 염기 용액을 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 질소하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(25㎖)로 용해시키고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)로 정제하여 양 레지오이성체 아미드를 약 1:1 혼합물(26.1㎎, 0.047mmol, 13%)로서 수득하였다(레지오이성체 비는 1H NMR 스펙트럼의 2성분의 차이를 기준으로 하여 평가하였다. 두 이성체의 분리는 황색 발포체(39.9㎎, 0.055mmol, 15%)로서의 비스-아미드와 함께 크로마토그래피 동안 또는 HPLC에 의한 분석 동안 관찰되지 않는다)
모노-아미드 혼합물에 대한 데이터: 1H NMR(CDCl3) δ 1.67-1.96(m, 6H), 2.02-2.30(m, 4H), 2.71-2.95(m, 4H), 3.24(s, 2H), 3.27-3.39(m, 5H), 3.44-3.51(m, 1H), 3.61(d, 1H, J = 15.3Hz), 3.76(d, 1H, J = 15.3Hz), 3.83-3.98(m, 5H), 4.08-4.22(m, 3H), 5.47(t, 1H, J = 6.9Hz), 5.55(t, 1H, J = 6.9Hz), 6.52(br. s, 1H), 6.97-7.08(m, 3H), 7.12-7.23(m, 3H), 7.36-7.49(m, 6H), 8.06(d, 1H, J = 4.2Hz), 8.47(s, 2H), 8.51(s, 2H), 8.56(d, 1H, J = 3.9Hz), 9.79(br. t, 1H). ES-MS m/z 551(M+H). C28H29Cl2N7O·2.0H2O·0.2CH2Cl2·0.4C4H8O2에 대한 계산치: C, 56.04; H, 5.78; N, 15.35; Cl, 13.32. 실측치: C, 56.19; H, 5.38; N, 15.36; Cl, 13.02.
실시예 160
화합물 160: 3-아미노메틸-N1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N1-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-엔-1,4-디아민 하이드로클로라이드 염
(3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
메탄올(500㎖) 중의 1,3 디아미노-2-하이드록시프로판(10g, 0.11mol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(48g, 0,22mol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 혼합물을 농축하여 생성물을 밝은 황색 오일(31.9g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 18H), 3.10(m, 4H), 3.63(m, 1H).
(3-tert-부톡시카보닐아미노-2-옥소-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
메틸렌 클로라이드(357㎖) 중의 디메틸 설폭사이드(25.2㎖, 0.36mol) 용액을 -78℃에서 30분 동안 N2 대기하에 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(300㎖) 및 트리에틸아민(75㎖, 0.54mol) 중의 (3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(31.9g, 0.11mol) 용액을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 및 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 3:7, v/v)로 정제하여 생성물을 백색 고체(28g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 18H), 4.04(m, 4H), 5.19(s, 1H).
4-tert-부톡시카보닐아미노-3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-부트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조:
벤젠(350㎖)에 용해시킨 (3-tert-부톡시카보닐아미노-2-옥소-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르(28g, 97.0mmol) 용액에 (카브에톡시메틸렌)-트리페닐 포스포란(89g, 0.26mol)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 N2 대기하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:3, v/v)로 정제하여 생성물을 황색 고체(26g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 18H), 1.59(s, 3H), 3.90(d, 2H, J = 4.75Hz), 4.11(m, 4H,), 5.35(m, 2H), 5.87(s, 1H).
[2-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-4-하이드록시-부트-2-에닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(195㎖) 중의 4-tert-부톡시카보닐아미노-3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-부트-2-에노산 에틸 에스테르(7.0g, 19.5mmol)의 용액에 -78℃에서(드라이 아이스/아세톤) 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1 M in CH2Cl2, 59㎖, 59mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 반응을 나트륨 타르트레이트 사수화물(300㎖)의 포화 용액으로 급냉시키고, 층이 분리되어 메틸렌 클로라이드(2×100㎖)로 추출될 때까지 격렬하게 교반하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 및 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:1, v/v)로 정제하여 생성물을 황색 오일(5.90g, 96%)로서 수득하였다. 1HNMR(CDCl3) δ 1.43(s, 18H), 3.72(s, 4H), 4.18(t, 2H), 4.76(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.96(t, 1H).
메탄 설폰산 4-tert-부톡시카보닐 아미노-3-(tert-부톡시카보닐 아미노-메틸)-부트-2-에닐 에스테르의 제조
디클로로메탄(290㎖) 중의 [2-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-4-하이드록시-부트-2-에닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르(9.13g, 29mmol) 용액에 0℃의 반응 온도에서 트리에틸아민(8.1㎖, 58mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.24㎖, 29mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 N2 대기하에 교반한 다음, 암모늄 클로라이드(250㎖)의 포화 용액으로 희석하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 및 진공하에 농축하여 황색 오일(11.0g, 93%)을 수득하였다. 1HNMR(CDCl3) δ 1.43(s, 18H), 3.03(s, 3H), 3.78(m, 4H), 4.92(d, 1H, J = 4.75Hz), 5.01(s, 1H), 5.17(s, 1H), 5.66(t, 1H).
2-{[[4-tert-부톡시카보닐아미노-3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-부트-2-에닐]-N-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8yl)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 제조:
아세토니트릴(60㎖) 중의 메탄 설폰산 4-tert-부톡시카보닐 아미노-3-(tert-부톡시카보닐 아미노-메틸)-부트-2-에닐 에스테르(5.2g, 13.2mmol) 용액에 요오드화칼륨(1.1g, 6.6mmol), 디이소프로필에틸아민(2.3㎖, 13.2mmol) 및 아세토니트릴(60㎖) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일 아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(5.0g, 13.2mmol) 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 아세토니트릴(60㎖) 중의 메탄 설폰산 4-tert-부톡시카보닐 아미노-3-(tert-부톡시카보닐 아미노-메틸)-부트-2-에닐 에스테르(5.2g, 13.2mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 재용해시키고, 포화 NaCl(200㎖)로 희석하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3×150㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 및 진공하에 농축하여 황색 오일(6.3g, 70%)을 수득하였다. 1HNMR(CDCl3) δ 1.43(s, 18H), 2.10(m, 3H), 2.53(m, 1H), 2.77(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.52(m, 3H), 3.77(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.29(m, 3H), 5.21(s, 1H), 5.47(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.69(m, 3H), 8.25(s, 1H).
3-아미노메틸-N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-부트-2-엔-1,4-디아민의 제조
HCl 포화 아세트산(35㎖)에 용해시킨 2-{[[4-tert-부톡시카보닐아미노-3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-부트-2-에닐]-N-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8yl)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 용액을 실온에서 5시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(550㎖)에 적가하여 백색 침전물을 수득하였다. 백색 고체를 지속적인 질소 스트림하에 흡인 여과로 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다(3.8g, 71%). 1H NMR(D2O) δ 1.79(m, 1H), 1.83(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.43(m, 1H), 3.00(s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.76(m, 5H), 4.49(m, 3H), 6.66(dd, 1H, J = 8.77, 3.95Hz), 7.62(m, 2H), 7.88(m, 3H), 8.41(d, 1H, J = 7.45Hz), 8.83(d, 1H, J = 5.7Hz); 13CNMR d(D2O) 20.32, 27.61, 37.09, 42.34, 46.68, 48.93, 59.29, 114.32, 126.01, 126.98, 128.73, 131.22, 136.30, 139.63, 140.36, 148.08, 150.73. ES-MS m/z 377(M + H). C22H28N6·3.93HCl·2.16H2O·0.46(C2H4O2)에 대한 계산치: C, 46.96; H, 6.55; N, 14.44; Cl, 23.74. 실측치: C, 46.97; H, 6.67; N, 14.31; Cl, 23.75.
실시예 161
화합물 161: (1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(2-피페리딘-3-일리덴-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(하이드로브로마이드 염)의 제조.
CH2-Cl2(50㎖) 속의 3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.9169g, 9.5mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(4.8470g, 11.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. CH2-Cl2(75㎖), 포화 NaHCO3(100㎖), 및 20% 수성 나트륨 티오설페이트(100㎖)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(1×75㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산-EtOAc)에 의한 조 물질의 정제는 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.80g(95%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 1.93-2.02(m, 2H), 2.46(t, 2H, J = 6Hz), 3.58(t, 2H, J = 6Hz), 4.00(s, 2H).
벤젠(20㎖) 속의 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.80g, 9.0mmol)의 용액에 (카브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란(4.72g, 13.6mmol)을 가하고, 65℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응을 환류(80℃)시키고, 실온에서 냉각시키기 전에 23시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(6:1 헥산-EtOAc)에 의해 조 물질의 정제는 시스-3-에톡시카보닐메틸렌-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.4874g(20%)을 백색 결정으로서 제공하였다. NOESY 실험은 생성물이 목적하는 시스 이성체인지를 측정하기 위해 수행하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.23-1.30(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.70-1.76(m, 2H), 2.34(t, 2H,J = 6Hz), 3.48(t, 2H, J = 6Hz), 4.13-4.21(m, 2H), 4.61(s, 2H), 5.66(s, 1H).
CH2Cl2(17㎖) 속의 시스-3-에톡시카보닐메틸렌-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.4701g, 1.7mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 아르곤으로 플러싱하였다. 헥산(5.1㎖, 5.1mmol) 중의 1.0 M 디이소부틸알루미늄 수소화물을 당해 용액에 적가하고, 반응을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 수행하고, 0℃로 냉각되기 전에 3.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 KNa 타르트레이트(Rochelle의 염, 6㎖)를 적가하고 나서,, 물(10㎖) 및 CH2Cl2(75㎖)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(3:1 헥산-EtOAc)에 의한 조 물질의 정제는 시스-3-(2-하이드록시-에틸리덴)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.1652g(43%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 1.60-1.68(m, 2H), 2.27(t, 2H, J = 6.1Hz), 2.87(s, 1H), 3.47(t, 2H, J = 6Hz), 3.96(s, 2H), 4.06-4.13(m, 2H), 5.59(s, 1H).
CH2Cl2(10㎖) 속의 시스-3-(2-하이드록시-에틸리덴)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.1652g, 0.7mmol)의 용액에 -78℃에서 트리에틸아민(0.2㎖, 1.4mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.1㎖, 0.9mmol)을 서서히 가하였다. 반응을 -78℃에서 40분 동안 교반하고 나서, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 물(10㎖) 및 CH2Cl2(40㎖)를 가하고 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 시스-3-(2-메탄설포닐옥시-에틸리덴)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.1985g(93%)을 엷은 핑크색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.78(s, 2H), 2.31(t, 2H, J = 6Hz), 3.01(s, 3H), 3.48(t, 2H, J = 6Hz), 4.01(s, 2H), 4.82(d, 2H, J = 7.4Hz), 5.46(t, 1H, J = 7.4Hz).
CH3CN(6㎖) 속의 시스-3-(2-메탄설포닐옥시-에틸idene)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.1985g, 0.6mmol)의 용액에 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.2531g, 0.6mmol), 요오드화칼륨(0.0110g, 0.06mmol), 및 DIPEA(0.2㎖, 0.9mmol)을 가하고 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(15㎖) 및 CH2Cl2(50㎖)를 가하고 분리시켰다. 수성 상을 CH2Cl2(2×30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(70:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 이은, 또 다른 실리카 겔(NH4OH로 포화된 에테르)상 컬럼에 의한 조 물질의 정제는 시스-2-{[[2-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-3-일idene)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.1282g(36%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.41-1.47(m, 1H), 1.68(s, 9H), 1.73(s, 9H), 1.85-1.96(m, 5H), 2.17(s, 2H), 2.59-2.79(m, 2H), 3.21-3.31(m, 1H), 3.37-3.60(m, 3H), 3.72(s, 1H), 3.94-4.01(m, 1H), 4.21-4.29(m, 1H), 4.38-4.62(m, 2H), 5.21-5.30(m, 1H), 6.94-6.98(m, 1H),7.27-7.28(m, 3H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.79-7.82(m, 1H), 8.39-8.40(m, 1H).
일반 공정D에 따라, 시스-2-{[[2-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-3-일리덴)-에틸]-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.1282g, 0.2mmol)은 하이드로브로마이드 염으로 전환되었고, 메탄올/에테르로부터의 중간체 고체에 의해 화합물 161(0.1168g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) 1.12-1.21(m, 2H), 1.58-1.67(m, 3H), 1.79-1.94(m, 2H), 1.98-2.24(m, 2H), 2.33-2.43(m, 1H), 2.97-3.04(m, 2H), 3.07-3.24(m, 2H), 3.46-3.65(m, 2H), 3.78-3.84(m, 1H), 4.29-4.38(m, 1H), 4.49-4.61(m, 3H), 5.44(s, 1H), 7.61-7.62(m, 2H), 7.77-7.80(m, 2H), 7.86(t, 1H, J = 6.9Hz), 8.34(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.64(d, 1H, J = 4.8Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.36, 20.63, 23.60, 27.63, 30.03, 31.84, 43.82, 44.67, 48.82, 61.29, 114.22, 125.97, 126.29, 127.06, 130.93, 132.83, 139.48, 140.66, 148.09, 150.93, 151.83. ES-MS m/z 388(M+H). 계산치 C24H29N5·3.0HBr·2.3H2O: C, 42.92; H, 5.49; N, 10.43; Br, 35.69. 실측치: C, 43.20; H, 5.38; N, 10.03; Br, 35.92.
실시예 162
화합물 162: N-{4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-아세트아미드(유리 염기)의 제조.
화합물 162의 제조:
N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(500㎎, 1.43mmol)을 에틸 아세테이트(10㎖) 속에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하면서 교반하였다. 생성된 황색/오렌지색 용액을 감압하에 농축하여 오랜지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:5:5, v/v/v)를 통한 정제에 의해 생성물이 담황색 발포체(56㎎, 10%)로서 수득되었다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 1.37-1.45(m, 4H), 1.65-1.73(m, 1H), 1.85(s, 3H), 1.87-1.90(m, 1H), 2.04-2.10(m, 1H), 2.14-2.22(m, 1H), 2.60-2.65(m, 1H), 2.69-2.77(m, 2H), 2.77-2.83(m, 1H), 3.02-3.06(m, 2H), 3.97(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.02(m, 1H), 4.08(d, 1H, J = 15.0Hz), 5.48(br t, 1H), 7.16-7.22(m, 3H), 7.44(d, 1H, J = 6.0), 7.53(br s, 2H), 8.58(d, 1H, J = 3.0Hz). 13C NMR(CDCl3) δ 21.61, 23.60, 24.24, 26.10,27.26, 29.51, 39.47, 49.82, 50.69, 62.46, 115.26, 122.08, 122.69, 135.10, 137.92, 146.92, 156.89, 157.84, 170.47. ES-MS m/z 392 [M+H]+. 계산치 C23-H-29-N5O-.7H-2-O: C, 68.36, H, 7.58; N, 17.33. 실측치: C, 68.45; H, 7.47; N, 17.25.
실시예 163
화합물 163: {4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-아미노]-부틸}-우레아(유리 염기)의 제조.
화합물 163의 제조:
질소로 퍼징된 플라스크에서, N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-부탄-1,4-디아민(208㎎, 0.60mmol)을 이소-프로판올(4㎖) 속에 용해시키고 황색 용액을 수득하였다. 트리메틸실릴 이소시아네이트(113㎖, 0.83mmol)를 주사기로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:5:5, v/v/v)을 통한 정제는 생성물을 백색 고체(167㎎, 71 %)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl-3-) δ 1.37-1.45(m, 4H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.88-1.92(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.17-2.24(m, 2H), 2.51-2.59(m, 1H), 2.66-2.77(m, 2H), 2.80-2.83(m, 1H), 2.96-3.00(m, 2H), 3.95(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.03(m, 1H), 4.04(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.47(s, 2H), 5.20(br t, 1H), 7.16-7.22(m, 3H), 7.43(d, 1H, J = 7.5), 7.53(br s, 2H), 8.55(d, 1H, J = 3.0Hz). 13C NMR(CDCl3) δ 21.51, 24.18, 25.88, 27.64, 29.50, 40.34, 49.67, 50.99, 62.64, 111.64, 119.13, 122.19, 122.74, 135.23, 137.99, 146.95, 156.64, 157.78, 159.33 . ES-MS m/z 393 [M+H]+. 계산치 C22H28N6O .15CH2Cl2: C, 65.65, H, 7.04; N, 20.74. 실측치: C, 65.56; H, 7.26; N, 20.90.
실시예 164
화합물 164: 피라진-2-카복실산 {3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-아미드의 제조.
피라진-2-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아미드의 제조:
CH2Cl2(80㎖) 속의 3-아미노-1-프로판올(1.20㎖, 15.7mmol)의 용액에 2-피라진카복실산(1.99g, 16.0mmol), DIPEA(5.6㎖, 32.1mmol), HOBT(2.61g, 19.3mmol) 및 EDC-HCl(3.70g, 19.3mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 질소하에 14.5시간 동안 교반하고 나서, 염수(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수용액을 EtOAc(50㎖×3) 및 CHCl3(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)에 의한 정제는 아미드를 백색 고체(1.94g, 10.7mmol, 68%)로서 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.83(quint, 2H, J = 5.9Hz), 3.03(br. s, 1H), 3.61-3.74(m, 4H), 8.12(br. s, 1H), 8.53(dd, 1H, J = 2.4, 1.5Hz), 8.75(d, 1H, J = 2.4Hz), 9.40(d, 1H, J = 1.5Hz).
피라진-2-카복실산(3-옥소-프로필)-아미드의 제조:
CH2Cl2(5㎖) 속의 아미드(184㎎, 1.02mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(468㎎, 1.10mmol)을 가하고, 반응을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3(20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, 15분 동안 격렬하게 교반하고, CH2Cl2(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 알데히드를 오렌지색 고체(143㎎, 0.80mmol, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 2.85(quint, 2H, J = 6.0Hz), 3.77(q, 2H, J = 6.0Hz), 8.16(br. s, 1H), 8.50(dd, 1H, J = 2.4, 1.5Hz), 8.72(d, 1H, J = 2.4Hz), 9.35(d, 1H, J = 1.5Hz), 9.83(s, 1H).
화합물 164의 제조:
CH2Cl2(4.5㎖) 속의 알데히드(140㎎, 0.78mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(201㎎, 0.72mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(180㎎, 0.85mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 6.5시간 동안 교반하고 나서, 1M NaOH(10㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카상 섬광 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 19:1:0.1)에 의한 정제는 3급 아민을 황색 발포체(271㎎, 0.63mmol, 85%)로서 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.60-2.10(m, 5H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.65-2.74(m, 2H), 2.79-2.90(m, 2H), 3.41-3.59(m, 2H), 4.03-4.15(m, 3H), 7.11-7.20(m, 3H), 7.41(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.45-7.63(m, 2H), 8.06(m, 1H), 8.31(dd, 1H, J = 2.1, 1.8Hz), 8.51(d, 1H, J = 3.6Hz), 8.67(d, 1H, J = 2.4Hz), 9.32(d, 1H, J = 1.2Hz). 13C NMR(CDCl3) δ 21.8, 23.5, 28.2, 29.6, 37.9, 48.5, 49.7, 62.0, 122.1, 122.6, 135.1, 137.8, 142.6, 144.8, 147.2, 147.4, 156.3, 157.7, 163.4. ES-MS m/z 442(M+H). 계산치 C25H27N7O·0.3CH2Cl2: C, 65.07; H, 5.96; N, 20.99. 실측치: C, 64.74; H, 6.10; N, 20.90.
실시예 165
화합물 165: N-{3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-구아니딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
무수 CH2Cl2(17㎖) 중의 (3-하이드록시프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.60g, 3.4mmol)의 용액을 데스-마틴 시약(1.74g, 4.1mmol)으로 3시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 Et2O(30㎖)로 희석하고, 나트륨 티오설페이트(15㎖)의 20% 수용액에 이어서 중탄산나트륨(15㎖)의 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 수성 상을 이후 Et2O(2×35㎖)로 세척하고, 20% 나트륨 티오설페이트 용액(30㎖), 포화 NaHCO3용액(25㎖), 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 이후, 유기 성분을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 (3-옥소프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일(0.54g, 91%)로서 수득하였다.
일반 공정 B를 사용하여, (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.69g, 2.5mmol), (3-옥소프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.54g, 3.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.95g, 4.5mmol)를 실온에서 CH2Cl2(13㎖)중에서 18시간 동안 교반하였다. 이는 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5:0.5:94.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2) 후 수득되었고, 목적하는 알킬화된 생성물과 보론 아세틸 에스테르 그룹을 함유하는 생성물의 혼합물이 벤즈이미다졸(1.31g, 과량)로 배위되었다. 이는 다음 반응에 앞서 수행되었다.
상기 화합물(1.31g)의 용액을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(20㎖)으로 2시간 동안 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2(50㎖)로 희석하였다. 이 후, 산 함량이 중화되고 용액이 염기성(pH > 9)이 될때까지 10N 수성 NaOH 용액(5㎖)을 서서히 가하였다. 이 후, 상을 분리시키고, 수용액을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하였다. 이 후, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(10:1:89 MeOH:NH4OH:CH2Cl2) 후, N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민을 담황색 결정 고체(0.57g, 68%, 2단계)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): δ 1.55-1.85(m, 3H), 2.10(br, 1H), 2.25(q, 1H, J = 13.5Hz), 2.54(t, 1H, J = 12.0Hz), 2.65(br, 1H), 2.79(br, 4H), 3.31(d, 1H, J = 12.0Hz), 3.98(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.00 -4.25(m, 2H), 7.08(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.40(d, 1H), J = 7.5Hz), 7.57(br, 2H), 8.42(d, 1H, J = 4.5Hz), 9.35(br, 2H).
상기 아민(0.14g, 0.43mmol) 및 (3급-부톡시카보닐이미노-피라졸-1-일-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.13g, 0.39mmol)을 THF(0.4㎖) 속에 용해시키고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, CH2Cl2(10㎖)를 가하였다. 유기상을 NaOH(5×5㎖)의 15% 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 이는 컬럼 크로마토그래피(2:0.5:97.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2) 후, 디-BOC-보호된 구아니딘 부가물을 담황색 오일(0.18g, 73%)로서 제공한다. 1H NMR(CDCl3): δ 1.45(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.66(m, 3H), 1.85 - 2.10(m, 2H), 2.18(br, 1H), 2.50 -2.85(m, 4H), 3.38(m, 2H), 4.05(m, 2H), 4.17(d, 1H, J = 15.0Hz), 7.13(m, 1H), 7.17(m, 2H), 7.40(d, 1H, J = 7.0Hz), 7.47(m, 1H), 7.67(m, 1H), 8.06(br, 1H), 8.58(d, 1H, J = 4.5Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(176㎎, 0.29mmol)은 하이드로브로마이드 염으로 전환되어 화합물 165(152㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.69(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.98(q, 1H, J = 12.0Hz), 2.15(br, 1H), 2.34(br, 1H), 2.52(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.97(br d, 2H, J = 4.5Hz), 3.01(m, 2H), 4.32(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.48(m, 1H), 4.48(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.56(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.83(m, 1H), 8.31(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.59(d, 1H, J = 4.8Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.40, 20.49, 27.49, 27.67, 39.10, 48.31, 49.21, 60.60, 114.30(2C), 126.00, 126.96(2C), 131.05, 139.41, 140.69(2C), 148.14, 151.13, 151.51, 156.93. ES-MS m/z 378(M+H). 계산치 C21H27N7·3.1HBr·1.5H2O·0.2C4H10O: C, 39.07; H, 5.28; N, 14.63; Br, 36.96. 실측치: C, 39.20; H, 5.41; N, 14.69; Br, 36.85.
실시예 166
화합물 166: {3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-우레아(하이드로브로마이드 염)의 제조
이소프로판올(2.8㎖) 속의 N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-프로판-1,3-디아민(0.14g, 0.42mmol - N-{3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-프로필}-구아니딘의 제조 참조)의 용액을 트리메틸실릴이소시아네이트(80㎖, 0.58mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응을 20시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:1:94 MeOH:NH4OH:CH2Cl2) 목적하는 우레아(37㎎, 23%)를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.57(m, 1H), 1.70 -1.85(m, 3H), 2.06(br, 1H), 2.26(br, 1H), 2.62(m, 1H), 2.70 -3.00(m, 4H), 3.38(br, 1H), 3.87(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.50(br, 2H, NH2), 6.95(br, 1H, NH), 7.18(m, 3H), 7.46(d, 1H, J = 7.0Hz), 7.45 -7.70(br, 2H), 8.55(d, 1H, J = 4.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(37㎎, 0.10mmol)은 하이드로브로마이드 염으로 전환되어 화합물 166(45㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.61(m, 2H), 1.83(m, 1H), 2.04(q, 1H, J = 10.8Hz), 2.18(m, 1H), 2.36(br, 1H), 2.50(m,1H), 2.79(m, 1H), 2.98(m, 4H), 4.34(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.50(m, 1H), 4.50(d, 1H, J = 16.5Hz), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.86(m, 1H), 8.34(d, 1H, J = 7.2Hz), 8.62(d, 1H, J = 5.1Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.28, 20.37, 27.62, 28.54, 37.60, 48.22, 49.16, 60.38, 114.22(2C), 125.88, 126.90(2C), 130.95, 139.32, 140.58(2C), 148.02, 151.28, 151.56, 161.67. ES-MS m/z 379(M+H). 계산치 C21H26N6O·2.8HBr·1.6H2O: C, 39.79; H, 5.09; N, 13.26; Br, 35.30. 실측치: C, 40.13; H, 5.12; N, 12.91; Br, 35.09.
실시예 167
화합물 167: {2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-우레아(하이드로브로마이드 염)의 제조
THF(350㎖) 및 H2O(15㎖) 속의 3-아미노프로판-1,2-디올(9.92g, 109mmol)의 용액에 디-3급-부틸디카보네이트(25.0g, 114mmol)를 가하였다. 당해 용액을 16시간 동안 교반시키고 나서, 감압하에 농축하였다. EtOAc(200㎖)을 가하고, 용액을 NaHCO3포화 수용액(100㎖)으로 세척하였다. 이 후, 수성 상을 EtOAc(2×100㎖)로 세척하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이는 실리카 겔(1:99 MeOH/CH2Cl2램핑 4:96 MeOH/CH2Cl2)의 플러그를 통한 정제 후, (2,3-디하이드록시-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(20.2g, 97%)을 제공한다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 3.11(br, 1H, OH), 3.25(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 1H), 5.03(br, 1H, NH).
물(5㎖) 속의 상기 화합물(0.28g, 1.5mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하면서 나트륨 페리오데이트(0.29g, 1.4mmol)로 처리한다. 용액을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 (2-옥소-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.17g, 73%)를 제공한다.
일반 공정 B를 사용하여, (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.11g, 0.41mmol),(2-옥소-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.17g, 1.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.17g, 0.82mmol)를 실온에서 CH2Cl2(3㎖) 18시간 동안 교반하였다. 이는 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(2:0.5:97.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2) 후, 다음 반응에서 사용되는 {2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.17g, 100%)을 제공하였다.
상기 화합물(0.17g)의 용액을 CH2Cl2(0.5㎖) 속에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5㎖)으로 2시간 동안 처리하였다. CH2Cl2(10㎖)를 가하고, 용액을 15% NaOH 수용액(3㎖)으로 pH > 9로 염기화시켰다. 이 후, 상을 분리시키고, 수용액을CH2Cl2(2×5㎖)로 추출하였다. 이 후, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민(0.10g, 76%, 2단계)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): δ 1.65-1.95(m, 3H), 2.02(br, 1H), 2.25(br, 1H), 2.60 -2.90(m, 5H), 4.05(m, 2H), 4.17(d, 1H, J = 15.0Hz), 7.14(m, 3H), 7.42(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.58(br, 2H), 8.57(d, 1H, J = 4.5Hz).
이소프로판올(2㎖) 속의 N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-에탄-1,2-디아민(0.10g, 0.31mmol)의 용액을 실온에서 트리메틸실릴이소시아네이트(60㎖, 0.44mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:0.5:97.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2) 후, {2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-우레아(67㎎, 59%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 1.68(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.02(br, 1H), 2.23(br, 1H), 2.65(m, 1H), 2.82(m, 3H), 3.17(m, 2H), 4.00(m, 1H), 4.07(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.18(d, 1H, J = 15.0Hz), 4.43(br, 2H, NH2), 6.00(br, 1H, NH), 7.18(m, 3H), 7.46(d, 1H, J = 7.0Hz), 7.45 -7.70(br, 2H), 8.55(d, 1H, J = 4.0Hz).
일반 공정 D 사용: 위의 물질(67㎎, 0.18mmol)은 하이드로브로마이드 염으로 전환되어 화합물 167(88㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(D2O) δ 1.83(m, 1H), 2.02(q, 1H, J = 12.8Hz), 2.15(m, 1H), 2.36(br, 1H), 2.59(m, 1H), 2.90 -3.10(m, 4H), 3.26(m, 1H), 4.29(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.46(d, 1H, J = 16.5Hz), 4.47(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.86(m, 1H), 8.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 8.64(d, 1H, J = 5.1Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.41, 20.47, 27.72, 38.81, 47.77, 52.14, 60.29, 114.33(2C), 125.89, 126.99(3C), 131.03, 139.61, 140.71, 147.92, 150.93(2C), 161.79. ES-MS m/z 365(M+H). 계산치 C20H24N6O·2.8HBr·1.8H2O·0.3C4H10O: C, 39.44; H, 5.21; N, 13.02; Br, 34.65. 실측치: C, 39.33; H, 5.09; N, 12.93; Br, 34.72.
실시예 168
화합물 168: (3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-메탄온의 제조
(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온의 제조:
(p. 338-2)빠짐
CH2Cl2(6.5ml) 중의 3,5-디클로로이소니코틴산(250㎎, 1.30mmol)을 DMF(촉매) 및 옥살릴 클로라이드(0.45㎖, 5.2mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사에 THF(2mL), Et3N(0.27㎖, 1.9mmol), 및 THF(4.5mL) 중의 3-피페리딘메탄올(150㎎, 1.30mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50㎖) 및 염수(30㎖)로 희석시키고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(2×50㎖) 및 포화 NaHCO3(2×50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 조 오일을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 조 물질을 정제하여 황색 오일(이성체 혼합물)(147㎎, 39%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.28-1.96(m, 4H), 2.89-3.26(m, 3H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.50-3.72(m, 2H), 4.29-4.56(m, 1H), 8.54(m, 2H).
(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-{3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온의 제조:
CH2Cl2(5mL) 중의 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(147㎎, 0.508mmol) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(226㎎, 0.533mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 1N NaOH(aq)(2×10㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 무색 오일(121㎎, 83%)을 수득하였다.
일반 공정 A의 사용: 4:1 MeOH/트리메틸 오르토포르메이트(4.2㎖) 중의 상기로부터의 알데히드(121㎎, 0.421mmol) 및 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(75㎎, 0.51mmol)의 교반 용액에 NaBH3CN(106㎎, 1.69mmol)을 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 60℃로 가열하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(150:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 조 물질을 정제하여 무색 오일(이성체 혼합물)(66㎎, 37%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.24-3.79(m, 17H), 4.48-4.67(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.36(m, 1H), 8.24-8.52(m, 3H).
아세토니트릴(3.0mL) 중의 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-{3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온(63㎎, 0.15mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(60㎎, 0.22mmol), 요오드화칼륨(1㎎, 0.006mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.052㎖, 0.30mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3(aq)(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×12㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로조 물질을 정제하여 황색 발포체(79 mg)을 수득하였다.
1:1 TFA/CH2Cl2(4㎖) 중의 상기로부터의 아민(79㎎)을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(aq)(10㎖)로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 화합물 168을 황색 발포체(이성체 혼합물)(72㎎, 87%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.25-4.76(m, 20H), 7.12-8.64(m, 9H);13C NMR(CDCl3) δ 21.37, 21.47, 21.75, 22.83, 23.51, 23.87, 24.06, 24.20, 24.87, 25.26, 26.90, 27.18, 27.61, 27.94, 29.03, 29.24, 29.45, 29.68, 34.12, 34.54, 34.85, 35.53, 38.16, 38.69, 39.37, 42.30, 42.38, 44.48, 45.57, 46.22, 47.05, 47.23, 48.61, 49.61, 49.83, 49.97, 51.06, 51.39, 52.89, 53.11, 55.30, 59.44, 61.61, 61.85, 62.03, 64.04, 64.26, 111.28, 118.80, 121.66, 121.74, 122.29, 128.10, 128.18, 128.35, 128.52, 128.60, 128.68, 134.61, 137.35, 137.48, 142.26, 142.43, 146.49, 146.74, 146.99, 147.39, 147.59, 147.63, 155.48, 155.70, 156.11, 156.74, 156.90, 157.23, 161.08, 161.20. ES-MS m/z 550(M+H). 계산치 C29H30N6Cl2O·0.5CH2Cl2·0.6H2O·0.2C6H14: C, 59.47; H, 5.69; N, 13.55; Cl, 17.15. 실측치: C, 59.62; H, 5.39; N, 13.51; Cl, 16.92.
실시예 169
화합물 169: (3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-메탄온의 제조
카본산 1-벤질-피롤리딘-3-일메틸 에스테르 비닐 에스테르의 제조:
1,2-디클로로에탄(10mL) 중의 (1-벤질-피롤리딘-3-일)-메탄올(문헌[참조: Y.-H. Wu 및 R. F. Feldkamp, Pyrrolidines I, 1961, 26, 1519-1524]에 기재된 바와 같이 제조함)(455㎎, 2.38mmol) 및 비닐 클로로포르메이트(0.40㎖, 4.7mmol)을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 오일(440 mg, 71%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.84(m, 1H), 2.26(m, 1H), 3.03(m, 5H), 4.01(br s, 2H), 4.23(m, 2H), 4.61(dd, 1H, J = 6.2, 2.3Hz), 4.93(dd, 1H, J = 14, 2.1Hz),7.06(dd, 1H, J = 14, 6.3Hz), 7.41(m, 3H), 7.53(m, 2H).
3-비닐옥시카보닐옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 비닐 에스테르의 제조:
1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 카본산 1-벤질-피롤리딘-3-일메틸 에스테르 비닐 에스테르(440㎎, 1.68mmol) 및 비닐 클로로포르메이트(0.30㎖, 3.5mmol) 용액을 6시간 동안 환류 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일(335 mg, 83%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.68-1.85(m, 1H), 2.03-2.16(m, 1H), 2.59-2.71(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.55-3.72(m, 2H), 4.11-4.28(m, 2H), 4.45(dd, 1H, J = 6.3, 1.5Hz), 4.61(m, 1H), 4.78(dd, 1H, J = 14, 1.5Hz), 4.94(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.22(dd, 1H, J = 14, 6.3Hz).
카본산 피롤리딘-3-일메틸 에스테르 비닐 에스테르 하이드로클로라이드의 제조:
3-비닐옥시카보닐옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 비닐 에스테르(335㎎, 1.39mmol)을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, HCl(g)을 2분 동안 용액에 통과시킨 다음,용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 15분 동안 환류 가열한 다음, 진공하에 농축하여 무색 오일(284㎎, 99%)을 수득하였다.1H NMR(CD3OD) δ 1.78-1.91(m, 1H), 2.17-2.28(m, 1H), 2.79(m, 1H), 3.09(dd, 1H, J = 12, 7.8Hz), 3.25-3.51(m, 3H), 4.19-4.33(m, 2H), 4.62(dd, 1H, J = 6.2, 2.0Hz), 4.89(m, 1H), 7.11(dd, 1H, J = 14, 6.0Hz).
(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온의 제조:
CH2Cl2(7.0㎖) 중의 3,5-디클로로이소니코틴산(267㎎, 1.39mmol)의 현탁액에 DMF(촉매) 및 옥살릴 클로라이드(0.49㎖, 5.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사에 THF(4㎖), Et3N(0.58㎖, 4.2mmol), 및 THF(3㎖) 중의 카본산 피롤리딘-3-일메틸 에스테르 vinyl 에스테르 하이드로클로라이드(284㎎, 1.37mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50㎖) 및 염수(30㎖)로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수(2×50㎖) 및 포화 NaHCO3(2×50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 황색 오일(315㎎)을수득하였다.
MeOH(315g) 중의 상기로부터의 조 아미드(315㎎) 용액에 10N NaOH(aq)(1.0㎖, 10mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(15㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(4×15㎖)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일(이성체 혼합물)(172㎎, 46%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.44-4.24(m, 10H), 8.54(s, 2H).
(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-{3-[(S)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온의 제조:
CH2Cl2(6.3㎖) 중의 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온(172㎎, 0.625mmol) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(278㎎, 0.655mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 혼합물을 1N NaOH(aq)(2×10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 황색 오일(163㎎, 95%)을 수득하였다.
일반 공정 A의 사용: 4:1 MeOH/트리메틸 오르토포르메이트(6.0㎖) 중의 상기로부터의 알데히드(163㎎, 0.597mmol) 및 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(106㎎, 0.715mmol)의 교반 용액에 NaBH3CN(150㎎, 2.39mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 조 물을을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(150:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일(이성체 혼합물)(86㎎, 36%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.57-3.96(m, 16H), 7.06(m, 1H), 7.37(m, 1H), 8.36(m, 1H), 8.51(m, 2H).
아세토니트릴(4.2mL) 중의 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-{3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온(85㎎, 0.21mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(84㎎, 0.31mmol), 요오드화칼륨(2㎎, 0.01mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.073㎖, 0.42mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 포화 NaHCO3(aq)(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×12㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일(124 mg)을 수득하였다.
1:1 TFA/CH2Cl2(4㎖) 중의 상기로부터의 아민(124㎎) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(aq)(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 화합물 169을 황색 발포체(이성체 혼합물)(94㎎, 84%)로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.09-4.27(m, 18H), 7.12-7.25(m, 3H), 7.43-7.61(m, 3H), 8.11-8.73(m, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ 21.37, 23.37, 23.73, 27.80, 28.27, 28.71, 29.16, 36.35, 37.82, 38.65, 44.13, 45.13, 45.41, 45.77, 49.18, 49.44, 49.62, 50.06, 50.50, 52.37, 52.89, 53.12, 53.45, 61.92, 62.01, 62.38, 62.55, 121.80, 122.37, 122.55, 122.65, 128.04, 128.41, 134.35, 134.67, 134.90, 137.41, 137.59, 137.70, 142.99, 146.05, 146.59, 147.44, 147.68, 147.77, 155.73, 155.86, 156.56, 157.01, 161.03, 161.31. ES-MS m/z 536(M+H). 계산치 C28H28N6Cl2O·0.1CH2Cl2·1.1H2O·0.1C6H14: C, 60.22; H, 5.60; N, 14.68; Cl, 13.63. 실측치: C, 60.11; H, 5.39; N, 14.42; Cl, 13.85.
실시예 170
화합물 170: 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-피페리딘-1-카복스아미딘(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 공정 B의 사용: [3급-부톡시카보닐이미노-(4-옥소-피페리딘-1-일)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(490㎎, 1.43mmol), (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(210㎎, 1.43mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(450㎎, 2.14mmol)를 실온에서 디클로로메탄(4㎖) 속에서 16 시간 동안 교반하여, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(2:0.5:97.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2)한 후, {3급-부톡시카보닐이미노-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-피페리딘-1-일]-메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(560㎎, 82%)로서 수득하였다.
무수 CH3CN(12㎖) 중의 상기로부터의 2급 아민(560㎎, 1.18mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(470㎎, 1.77mmol) 및 요오드화칼륨(10㎎, 0.06mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.41㎖, 2.35mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(30㎖) 및 염수(15㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 및 감압하에 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔(포화 NH3/Et2O)로 방사상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{[[1-(tert-부톡시카보닐이미노-3급-부톡시카보닐이미노메틸)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일(336㎎, 40%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.62(br, 3H), 1.66(s, 9H), 1.77(m, 3H), 2.03(m, 4H), 2.56(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.90(br t, 2H, J = 12.0Hz), 3.15(br t, 1H), 4.22(m, 1H), 4.34(d, 1H, J =15.0Hz), 4.48(d, 1H, J = 15.0Hz), 6.85(m, 1H), 7.10(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.24(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.31(d, 1H, J =5.4Hz), 10.09(s, 1H, NH).
일반 공정 D의 사용: 상기 물질(75㎎, 0.11mmol)의 일부를 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 170(58㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.60 -2.00(m, 4H), 2.05 -2.25(m, 3H), 2.42(m, 1H), 2.90 -3.15(m, 5H), 3.86(m, 2H), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.53(m, 1H), 4.56(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.70 -7.85(m, 3H), 8.26(d, 1H, J = 7.5Hz), 8.54(d, 1H, J = 5.4Hz).13C NMR(D2O) δ 20.69, 23.95, 27.54, 29.01, 30.59, 43.81, 45.51, 45.58, 58.32, 58.71, 114.24(2C), 125.85, 127.01(2C), 131.02, 139.19, 140.53(2C), 148.02, 151.32, 151.75, 156.21. ES-MS m/z 404(M+H). 계산치 C23H29N7·3.0HBr·2.0H2O: C, 40.49; H, 5.32; N, 14.37; Br, 35.13. 실측치: C, 40.57; H, 5.33; N, 14.15; Br, 35.25.
실시예 171
화합물 171: 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
4-하이드록시피페리딘(2.58g, 25.5mmol)을 THF(100㎖)에 용해시키고, 디-3급-부틸 디카보네이트(5.57g, 25.5mmol)로 처리한 다음, 40분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
CH2Cl2(20㎖) 중의 상기 알콜(0.79g, 3.9mmol)의 용액을 분자체(1.95g), N-메틸모르폴린 옥사이드(0.69g, 5.9mmol) 및 TPAP(0.14g, 0.40mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, Et20으로 용출시키는 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 목적하는 4-옥소피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.69g, 89%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.44(t, 4H, J = 7.0Hz), 3.72(t, 4H, J = 7.0Hz).
일반 공정 B의 사용: 4-옥소피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.69g, 3.4mmol), (5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.51g, 3.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.10g, 5.2mmol)를 실온에서 디클로로메탄(20㎖) 속에서 16시간 동안 교반하여, 후처리 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:0.5:94.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2)한 후, 4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(1.00g, 87%)로서 수득하였다.
무수 아세토니트릴(30㎖) 중의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.00g, 3.0mmol), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.20g, 4.5mmol) 및 요오드화칼륨(25㎎, 0.15mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.05㎖, 6.0mmol)을 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(30㎖) 및 염수(25㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:0.5:97.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2)로 정제하여 2-{[(1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연오렌지색 고체(0.50g, 30%)로서 수득하였다.
상기 화합물(0.50g, 0.9mmol)의 용액을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2.5㎖)으로 1시간 동안 처리하였다. CH2Cl2(20㎖)를 첨가하고, 용액을 15% NaOH 수용액(10㎖)으로 pH > 9로 염기성화시켰다. 염수(20㎖)를 첨가하여에멀젼화를 완화시켰다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.32g, 100%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 1.35(m, 1H), 1.50 -1.75(m, 3H), 1.84(m, 2H), 2.05(br, 1H), 2.23(br, 1H), 2.40 -2.65(m, 3H), 2.74(m, 1H), 2.80 -2.95(m, 2H), 3.07(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.21(s, 2H), 7.16(m, 3H), 7.43(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.44(br, 1H), 7.67(br, 1H), 8.59(d, 1H, J = 4.5Hz).
이소프로판올(3㎖) 중의 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(0.16g, 0.43mmol) 용액을 트리메틸실릴이소시아네이트(81㎖, 0.60mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 20시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:0.5:94.5 MeOH:NH4OH:CH2Cl2)로 정제한 후, 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 아미드(112㎎, 66%)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.42(m, 1H), 1.60 -1.95(m, 5H), 2.02(br, 1H), 2.24(br, 1H), 2.60 -2.80(m, 4H), 2.89(m, 1H), 3.70(br, 1H), 4.03(br, 1H), 4.15(m, 3H), 4.39(br, 2H, NH2), 7.18(m, 3H), 7.45(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.66(br, 2H), 8.59(d, 1H, J = 4.0Hz).
일반 공정 D의 사용: 상기 물질(105㎎, 0.26mmol)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 화합물 171(107㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(D2O) δ 1.56(dqt, 2H, J = 2.1, 12.0Hz), 1.82(br, 2H), 2.14(br, 3H), 2.42(br, 1H), 2.77(br t, 2H, J = 12.3Hz), 2.97(br, 3H), 3.92(br t, 2H, J = 17.1Hz), 4.42(d, 1H, J = 16.8Hz), 4.54(m, 1H), 4.57(d, 1H, J = 16.8Hz), 7.59(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.79(m, 1H), 8.28(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.55(d, 1H, J = 5.7Hz). 13C NMR(D2O) δ 20.71, 23.89, 27.55, 29.45, 31.09, 43.98(3C), 58.88, 58.97, 114.21(2C), 125.83, 127.03(2C), 130.90, 139.11, 140.49(2C), 148.02, 151.55, 151.96, 160.13. ES-MS m/z 405(M+H). 계산치 C23H28N6O·3.0HBr·1.3H2O·0.3C4H10O: C, 41.95; H, 5.32; N, 12.13; Br, 34.60. 실측치: C, 42.08; H, 5.30; N, 12.19; Br, 34.52.
효능 실시예:
PBMC에서의 HIV-1(NL4.3) 복제의 억제 검정
PBMC(말초 혈관 단핵 세포)에서의 HIV-1 NL4.3 복제의 억제 검정을 선행 기재된 방법[참조: De Clercq et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Schols, D. et al. J. Exp. Med. 1997, 186, 1383-1388]에 따라 수행하였다. 간략하게는, 건강한 기증자로부터의 PBMC를 밀도 구배 원심분리에 의해 분리하고, PHA 1㎎/㎖(Sigma Chemical Co., Bornem, Belgium)로 3일 동안 37℃에서 자극하였다. 활성화세포(PHA 자극된 블래스트)를 PBS로 3회 세척하고, 바이러르성 감염을 문헌[참조: Cocchi et al.(Science 1995, 270, 1811-1815)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. HIV 감염된 또는 목(mock) 감염된 PHA 자극된 블래스트를 IL-2 25U/㎖의 존재하에 배양하고, 시험 화합물의 농도를 변화시켰다. 상청액을 6일 및 10일째에 회수하고, 배양 상청액 중의 HIV-1 코어 항원을 p24 ELISA 킷트(DuPont-Merck Pharmaceutical Co, Wilmington, DE)으로 분석하였다. 50% 억제 농도(IC50)는 p24 항원 생산을 50% 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의되었다.
본 발명의 다수의 화합물은, 위에서 기재된 검정에서 시험하는 경우, IC50이 5 내지 5.5nM의 범위로 나타났다.
CEM 세포의 SDF-1α 유도된 Ca 유동의 억제에 대한 검정
SDF-1 유도된 칼슘 유동의 억제를 CXCR4를 발현하는 T-림포블라스토이드 세포선인, CCRF-CEM 세포를 사용하여 검정하였다. CCRF-CEM 세포(소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 매질 중의 5×106세포/㎖)를 1㎜ 플루오-4 형광 칼슘 지시 염료로 예비가중시키고, 37℃에서 40분 동안 배양하였다. 가중된 세포를 세척하고, 20㎜ HEPES pH 7.4, 1X 행크스 밸런스드 솔트 용액(Hanks Balanced Salt Solution)(HBSS), 0.2% 소 혈청 알부민, 2.5mM 프로벤산을 함유하는 완충액에 재현탁시키고, 웰당 3.5×105cells로 96웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅 아웃(plating out)시켰다. 세포를 시험 화합물 또는 완충 대조물로 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 칼슘 유동을 25nM SDF-1를 가하여 자극시키고, 플렉스 스테이션 형광 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 형광을 측정하였다. SDF-1을 가하고 80초 후, 이오노마이신을 가하여 총 칼슘 하중을 측정하였다. 화합물을 2000-0.126nM의 농도 범위에서 시험하였다. 형광 측정을 미처리 대조물에 관하여 표준화시켰다. 50% 억제 농도(IC50값)는 SDF-1 유도된 칼슘 유동을 미처리 대조물에 대하여 50%로 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 농도로 정의된다.
본 발명의 화합물을 위에서 기재한 검정에서 시험하는 경우, IC50을 5nM 내지 5μM의 범위로 나타내었다.

Claims (39)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 프러드럭 형태, 및 이의 임의의 입체이성체 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X 및 Y는 독립적으로 N 또는 CR1이고,
    Z는 S, O, NR1또는 CR1 2이고,
    R1내지 R6은 독립적으로 H 또는 비간섭 치환체이고,
    n1은 0 내지 4이고,
    n2는 0 내지 1이고(여기서, *는 C≡C가 CR5=CR5로 치환될 수 있음을 나타낸다),
    n3은 0 내지 4이고,
    n1+n2+n3은 2 이상이고,
    b는 0 내지 2이고,
    R2+R2, 하나의 R2+R3, R3+ 하나의 R4, R4+R4, 하나의 R5+ 또 다른 R5, 하나의 R5+ 하나의 R6및 R6+R6의 R 그룹의 조합은 커프링되어 포화되거나 불포화될 수 있는 환을 발생시킬 수 있고,
    환은 환 형성의 참여체가 두 개의 R5인 경우, 방향족일 수 없으며,
    n2가 1인 경우, n1 및 n3은 0일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R1내지 R6이 독립적으로 H이거나, 알킬(C1-10), 알케닐(C2-10), 알키닐(C2-10), 아릴("C"5-12), 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐[여기서, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나, 아실, 아릴아실, 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴설포닐의 임의로 치환된 형태 및 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기에 헤테로원자를 함유하는 이들의 형태일 수 있다], 또는 OR, SR, NR2, COOR, CONR2[여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다]을 포함하는 비간섭 치환체인 화합물[여기서, 치환된 원자가 C인 경우, 비간섭 치환체는 할로, OOCR, NROCR(여기서, R은 H 또는 위에서 기재한 치환체이다)이거나, =O일 수 있다].
  3. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드럭, 및 이의 임의의 입체이성체 형태인 화합물.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1내지 R6및 n1 내지 n3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 R1내지 R6이 독립적으로 H이거나, 알킬(C1-10), 알케닐(C2-10), 알키닐(C2-10), 아릴("C"5-12), 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐[여기서, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나, 아실, 아릴아실, 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴설포닐의 임의로 치환된 형태 및 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기에 헤테로원자를 함유하는 이들의 형태일 수 있다], 또는 OR, SR, NR2, COOR, CONR2[여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다]을 포함하는 비간섭 치환체인 화합물[여기서, 치환된 원자가 C인 경우, 비간섭 치환체는 할로, OOCR, NROCR(여기서, R은 H 또는 위에서 기재한 치환체이다)이거나, =O일 수 있다].
  5. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드럭 형태, 및 이의 임의의 부분입체이성체 형태인 화합물.
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    위의 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb에서,
    d는 0 내지 3이고,
    점선은 임의의 π 결합을 나타내고,
    R1내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R1내지 R6이 독립적으로 H이거나, 알킬(C1-10), 알케닐(C2-10), 알키닐(C2-10), 아릴("C"5-12), 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐[여기서, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나, 아실, 아릴아실, 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴설포닐의 임의로 치환된 형태 및 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기에 헤테로원자를 함유하는 이들의 형태일 수 있다], 또는 OR, SR, NR2,COOR, CONR2[여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다]을 포함하는 비간섭 치환체인 화합물[여기서, 치환된 원자가 C인 경우, 비간섭 치환체는 할로, OOCR, NROCR(여기서, R은 H 또는 위에서 기재한 치환체이다)이거나, =O일 수 있다].
  7. 제1항에 있어서, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드럭 형태, 및 이의 임의의 부분입체이성체 형태인 화합물.
    화학식 IIIc
    화학식 IIId
    위의 화학식 IIIc 및 화학식 IIId에서,
    d는 0 내지 3이고,
    점선은 임의의 π 결합을 나타내고,
    R1내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 R1내지 R6이 독립적으로 H이거나, 알킬(C1-10), 알케닐(C2-10), 알키닐(C2-10), 아릴("C"5-12), 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐[여기서, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나, 아실, 아릴아실, 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴설포닐의 임의로 치환된 형태 및 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기에 헤테로원자를 함유하는 이들의 형태일 수 있다], 또는 OR, SR, NR2,COOR, CONR2[여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다]을 포함하는 비간섭 치환체인 화합물[여기서, 치환된 원자가 C인 경우, 비간섭 치환체는 할로, OOCR, NROCR(여기서, R은 H 또는 위에서 기재한 치환체이다)이거나, =O일 수 있다].
  9. 제1항에 있어서, 화학식 IIIe의 화합물, 또는 이의 염 또는 프로드럭 형태, 및 이의 임의의 부분입체이성체 형태인 화합물.
    화학식 IIIe
    위의 화학식 IIIe에서,
    R1내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    n4는 2 내지 6이다.
  10. 제9항에 있어서, 각각의 R1내지 R6이 독립적으로 H이거나, 알킬(C1-10), 알케닐(C2-10), 알키닐(C2-10), 아릴("C"5-12), 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐[여기서, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 이들 각각은 추가로 치환될 수 있거나, 아실, 아릴아실, 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴설포닐의 임의로 치환된 형태 및 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기에 헤테로원자를 함유하는 이들의 형태일 수 있다], 또는 OR, SR, NR2, COOR, CONR2[여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다]을 포함하는 비간섭 치환체인 화합물[여기서, 치환된 원자가 C인 경우, 비간섭 치환체는 할로, OOCR, NROCR(여기서, R은 H 또는 위에서 기재한 치환체이다)이거나, =O일 수 있다].
  11. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시 또는 CF3인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 H, 알킬, 알케닐, 아릴알킬 또는 아릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4가 각각 H 또는 알킬이거나, 두 개의 R4가 함께 방향족 환을 형성하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 알케닐(여기서, 알킬 또는 알케닐은 임의로 치환될 수 있다)인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 단일 탄소상 또는 비인접 또는 인접 탄소상 알킬 또는 알케닐 치환체가 포화 또는 불포화 환(여기서, 환은 방향족일 수 없다)을 형성하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R5가 옥심, 알킬화 옥심, 알킬화 하이드록실아민, 하이드록실아민 또는 할로인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R6이 각각 독립적으로 H 또는 임의로 헤테로원자를 함유하는 아릴알킬, 아릴설포닐이거나, 구아니딜, 카보닐 또는 카바미도 그룹을 포함하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 두 개의 R6이 포화, 불포화 또는 방향족 환(여기서, 환은하나 이상의 헤테로원자(N, S 또는 O)를 임의로 함유할 수 있다)을 형성하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 하나의 R5와 하나의 R6이 포화 또는 불포화 또는 방향족 환(여기서, 환은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다)을 형성하는 화합물.
  21. 제1항의 화합물 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물.
  23. 수용체(들)을 나타내는 세포를 수용체(들)을 조절하는 데 유요한 양의 제1항의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, CXCR4 및/또는 CCR5 수용체의 조절방법.
  24. 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 CXCR4 및/또는 CCR5 수용체의 부적합한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 이러한 상태의 치료방법.
  25. 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 임상적으로 유효한방법에 따르는 임상적으로 허용되는 투여 경로에 의해 불필요한 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 사람 또는 동물 환자의 불필요한 상태의 치료방법.
  26. 제25항에 있어서, 상태가 케모카인 수용체에 의해 조절되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4 또는 CCR5 수용체인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상태가 혈관형성을 특징으로 하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상태가 종양을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 종양이 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 haematopoetic 조직인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상태가 HIV 감염인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상태가 류머티스성 관절염인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상태가 염증성 또는 알레르기성 질환인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상태가 천식인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 상태가 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 폐렴, 지연형 과민성, 간질성 폐 질환; 계통적 과민증 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 해충 교상 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 계통적 홍반성 낭창, 근무력증, 소아 개시 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 throiditis, 동족이식 거부를 포함한 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환; 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론 병 및 궤양결장염; 척추관절병증; 공피증; 건선; 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부병, 두드러기; 맥관염; 호산성 myotis, 호산성 근막염 및 암인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 상태가 면역억제와 관련되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 환자가 화학요법, 방사선 요법, 상처 치료, 화상 치료 또는 자가면역 질환에 대한 치료를 경험하는 방법.
  38. HIV의 치료용 악제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  39. 케모카인 수용체에 의해 조절된 상태 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의화합물의 용도.
KR10-2004-7009919A 2001-12-21 2002-12-23 효능이 강화된 케모카인 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물 KR20040068339A (ko)

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