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KR20040048936A - 피롤리디논 유도체 - Google Patents

피롤리디논 유도체 Download PDF

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KR20040048936A
KR20040048936A KR10-2004-7004999A KR20047004999A KR20040048936A KR 20040048936 A KR20040048936 A KR 20040048936A KR 20047004999 A KR20047004999 A KR 20047004999A KR 20040048936 A KR20040048936 A KR 20040048936A
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KR
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hydroxy
dihydro
formula
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KR10-2004-7004999A
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동 조우
올리비에르 다쎄
자넬리 에반스
폴 히긴스
제레미 킨타이
로우렌트 네르
라마 콘드루
에릭 슈왈츠
하이-시아오 자이
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유씨비 소시에떼아노님
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Publication date
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Abstract

본 발명은 CCR2, MCP-1 또는 그것들의 상호작용에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용한 약제학적 조성물 및 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 피롤리디논 및 피롤리딘-티온이다.

Description

피롤리디논 유도체{PYRROLIDINONE DERIVATIVES}
케모킨 (chemokine)(주화성 시토킨)은 다양한 세포 유형에서 구조적 상동성을 공유하고 주화성 활성을 가지고 있는 단백질의 큰 부류이다 (Luster, A. (1998),N. Eng. J. Med.338:436; Kim, C. and Broxmeyer, H. (1999),J. Leuk. Biol.65:6). 케모킨은 서열상에 있는 처음 두 개의 시스테인의 수와 위치에 따라 4 개의 그룹으로 나누어진다. 두 개의 주요 그룹은 CC 또는 베타 케모킨 (두 개의 인접한 시스테인을 가지고 있음) 및 CXC 또는 알파 케모킨 (X는 시스테인 사이에 있는 단일 아미노산을 나타냄)이다. 전자의 그룹에 속하는 것을 예로 들면 MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MCP-1 (Kim, 상기 같은 문헌; Strader, C. et al.(1995),FASEB J.9:745; Salcedo, R. et al.(2000),Blood96:34), 에오탁신 (Eotaxin), TARC, MDC, MIP-3α, MIP-3β 및 I-309가 있다. 후자의 그룹에 속하는 것으로는 IL-8, NAP-1, MGSA-α, β 및 γ, ENA-78, IP-10, Mig, I-TAC, SDF-1 및 BLC가 있다. CC 및 CXC 케모킨 외에, 두 가지의 다른 유형의 케모킨이 알려져 있는데, 각각은 하나의 공지의 케모킨으로 구성되어 있다. 프락트알킨(fractalkine)은 처음 두 개의 시스테인 사이에 3개의 아미노산을 가지고 있는 CX3C 유형이고, 림포탁틴(lymphotactin)은 N-말단 도메인에 한 개의 시스테인만을 가지고 있는 C 유형 케모킨이다.
많은 케모킨 수용체들이 확인되었고 그것들이 결합하는 케모킨 및 그것들이 발현되는 세포들에 대하여 집중적으로 특성이 확인되었다. 이들 수용체들 (그것들이 결합하는 케모킨의 유형에 따라 CCR, CXCR, CX3CR 및 CR)은 상당한 정도의 서열 상동성을 나타낸다. 케모킨 수용체는 G-단백질 결합 수용체 (GPCR)로서 공지된 보다 커다란 수용체 패밀리의 구성원이며 (Strader, C. et al (1995),FASEB J.9:745), 이는 7개의 경막 (transmembrane) 나선형 도메인을 가지고 있고 헤테로트리머형 GTP-결합 단백질 (G-단백질)과 기능적으로 관련되어 있다. 그러한 다양한 케모킨 (40 개 이상) 및 케모킨 수용체 (최소한 19 개가 확인되어 있음)의 존재 뿐만 아니라 그것들의 특정 세포 유형에서의 차별적 발현은 리간드-수용체 상호작용의 수많은 다양성 및 특이성을 제공한다. 따라서, 이들 단백질에 의해 매개되는 생물학적 기능은 다양하며 복잡하다.
MCP-1은 대식구, 비만 세포, 상피 세포, 내피 세포, 및 섬유아세포 및 성상 세포를 포함하여 많은 세포 유형에 의해 생성되는 케모킨이다. 그것은 상이한 유형의 많은 면역 세포, 예컨대 단핵구, 대식구, 활성화된 T 세포, 호염기구, 및 미성숙 수지상 세포에 대한 강력한 화학적 유인물질 (chemoattractant)이다. MCP-1은또한 내피 세포 및 성상세포에서 생물학적인 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Salcedo, R. et al. (2000),Blood96:34; Dorf, M. et al (2000),J. Neuroimmunol.111:109). MCP-1은 CCR2에 결합하는데, MCP-1에 특이적인 고친화력을 보이는 다른 수용체가 아직까지는 확인되지 않았다. CCR2는 많은 면역세포에서 구성적으로 발현되고 또한 염증 질환에서 상향-조절되기도 한다. CCR2는 또한 사람 단핵구 세포주 THP-1에서도 발현된다 (Van Riper, G. et al (1993),J. Exp. Med.177:851).
MCP-1이 염증 반응의 면역 조절시 중심 인자라는 것은 잘 확립되어 있다. 동물에서 행한 많은 연구에 의해 생체내에서의 면역 이펙터 세포의 침투에 미치는 MCP-1의 직접적인 효과가 입증되었다. 예를 들면, 특정 조직에서 MCP-1을 발현하는 형질전환된 마우스는 그러한 조직에서 단핵구의 국소 침투가 증대되는 것으로 나타난다 (Gu, L. et al (1997),J. Leuk. Biol.62:577; Gunn, M. et al. (1997);J. Immunol.158:376). MCP-1 단백질을 동물에게 주사하는 것도 또한 호염기구와 T 세포의 침투를 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Taub, D. et al. (1995),J. Clin. Invest.95:1370; Conti, P. et al. (1997),Int. Immunol.9:1563; Kuntsfeld, R. et al (1998),J. Invest. Dermatol.111:1040). MCP-1이 결핍되었거나 (Lu, B. et al. (1998),J. Exp. Med.187:601), CCR2가 결핍되어 있는 (Kurihara, T. et al (1997),J. Exp. Med.186:1757; Kuziel, W. et al. (1997),Proc. Nat. Acad. Sci. USA94:12053) 녹아웃 마우스들은 염증 자극에 대해 반응하여 단핵구와 대식구의 혈관밖유출 및 조직 침투가 감소되는 것으로 나타난다. 모노클로날 항체를 사용한 MCP-1 의 중화는 동물에서의 실험적으로 유도된 염증 모델에서 단핵구 (Ajuebor, M. et al. (1998),J. Leuk. Biol.63:108) 및 T 세포 (Rand, M. et al. (1996),Am. J. Pathol.148:855)의 침투를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
병원균에 대한 면역 반응은 초기에는 CD4+T 세포에 대한 항원의 제공을 포함하며, 이어서 T 세포의 Th1 및 Th2 하위군집으로의 클론성 팽창 및 분화가 이어진다 (Paul, W. (1992), inInflammation, J. Gallin, I. Goldstein, 및 R. Snyderman (eds), pp775-790. Raven Press; Abbas, A. et al (1996),Nature383:787). 두 개의 T 세포 서브세트는 다양한 유형의 면역 반응의 유도를 매개하는 다양한 유형의 시토킨을 생성한다. Th1 세포는 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 세포독성 T 세포, 천연 킬러 세포, 및 항체 하위부류 형태로 항바이러스성 면역을 생성하는 기능을 하는 IFNα, IL-2, IL-12, 및 TNFβ를 생성한다. Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-13을 생성하는데, 이것들은 호산구 및 비만 세포의 증식 및 활성화를 유도하고 IgE 항체를 합성함으로써 알레르기 반응 및 항-기생충 면역 반응을 발생시킨다. MCP-1은 단핵구와 T 세포의 이동에 미치는 직접적인 효과 외에 T 세포 반응의 조절에 일부 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다. MCP-1은 시험관내에서 및 생체내에서 활성화된 T 세포를 Th2 표현형으로 편향 분화시키는 것으로 밝혀졌다 (Karpus, W. et al (1997),J. Immunol.158:4129; Gu, L. et al. (2000),Nature404:407).
MCP-1의 생성 및 생물학적 활성은 다양한 수준에서 작용함으로써 염증성 질병의 병인론에서 MCP-1이 중심되는 역할을 하도록 만든다. 예를 들어 아토피성 천식에서 알레르기원에 대한 노출은 활성화된 비만 세포에 의한 MCP-1의 즉각적인 방출과 나중에는 상피 및 내인성 대식구에 의한 MCP-1 생성을 유도한다. MCP-1은 차례로 T-림프구, 대식구 및 호염기구의 주화성을 공격받은 조직내로 유도하고, T 세포가 Th2 하위타입으로 분화하는 것을 유도한다. 이것은 IL-4 및 IL-5를 생성시킨 후, IgE의 생성 및 호산구의 증식 및 이동을 초래한다. 중심적으로는 MCP-1에 의해 매개되는 이러한 조화된 생물학적 반응은 면역 이펙터 세포의 침투 및 활성화, 폐의 비만 세포의 증가된 민감화, 및 천식성 질환의 유지를 일으킨다.
CCR2가 질병의 원인이 되는 과도한 염증성 반응을 억제하기 위한 적절한 표적이라는 것은 분명하다. 본 발명은 CCR2를 길항하는 화합물의 발견을 토대로 한다. 이 수용체를 길항함으로써 화합물은 MCP-1의 생물학적 효과를 차단하고, 그로써 케모킨에 의해 매개되는 염증 작용을 억제한다.
공개된 국제 특허 출원 WO 95/19362호에는 중간체로서 사용되는 특정 디히드로피롤 유도체가 일반적으로 설명되어 있다. 상기 화합물은 라세미체로서만 개시되어 있고, 이성질체나 이성질화에 대해서는 언급이 없다. 또한 WO 95/19362에서 구체적으로 개시된 이 유형의 유일한 화합물은 디히드로피롤 고리의 5-위치에서 치환되어 있지 않다.
특정 1,5-디히드로-2H-피롤-2-온의 합성은 공지되어 있다 (Zh. Org. Khim. (1986) 22:1749-1756; Zh. Org. Khim (1986) 22:1790-1791; Khim. Geterotsikl. Soedin (1987) 5:625-628; Zh. Org. Khim. (1988) 24:875-881; Khim-Farm. Zh.(1991) 25:37-40; Zh. Org. Khom. (1992) 28:779-785;Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992) 1:32-36; Zh. Obshch. Khim. (1992) 62:2633-2634; Heterocycles 91993) 36:2541-2547;Russian J. Gen. Chem. (1994) 64:1084-1086; Chem. Heterocycl. Compd. (1998) 34:739; Russian J. Gen. Chem. (1999) 69:668-669). 특정 3-아미노-2-메르캅토피롤의 합성도 공지되어 있다 (Phos. Sulf. Silic. Relat. Elem. (1999) 148:117-130).
하기에서 제시하는 표의 화합물 1은 네덜란드 소재의 바이오스펙스 (Biospecs)에서 구입하였고, 화합물 2, 3, 4 및 122는 프랑스 파리 소재의 암빈터(Ambinter)에서 구입하였다.
이러한 문헌 중 어느 것에도 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 화합물의 약제학적 용도에 대해서 언급되어 있지 않다.
본 발명은 약제학적 화합물, 특히 피롤리디논 및 피롤리딘-티온 및 그것의 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 약제학적 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 질병의 치료 및 예방을 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 CCR2 길항제로서 작용하는 피롤리디논 및 피롤리딘-티온 및 이들의 유사체를 제공한다.
본 발명의 화합물은 MCP-1, CCR2 또는 이들 두 가지 사이의 상호작용을 포함하는 성분이 존재할 것으로 여겨지는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하도록 처방된다. 그런 질환으로는 다음의 것들 중 하나 또는 둘 이상이 있다: 천식, 계절성 또는 무계절성 알레르기성 비염, 부비강염 (sinusitus), 결막염, 음식 알레르기, 고등어 중독, 건선, 두드러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질병, 혈전성 질병, 중이염, 신경염증성 질병, 예컨대 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 그 밖의 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염 및 신염, 간 경변, 심장 질환, 폐 섬유증, 재협착증, 예컨대 혈관성 재협착증, 알츠하이머 질병, 패혈증, 전신성 경화증, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 발작, 급성 뇌 손상, 유육종증, 간염, 자궁내막증, HIV 감염, AIDS, 자가면역 질병 및 암.
따라서 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상술한 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 MCP-1 및 CCR2 두 가지를 모두 포함하는 생물학적 경로를 연구하기 위한 연구 도구로서도 사용될 수 있다.
인용된 모든 특허 출원, 특허 및 다른 간행물은 참고로 인용된다.
한 측면으로 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 대사적으로 절단가능한 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
I
상기 식에서 Y는 산소 또는 황이고,
G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 HC-CH 또는 C=C이고,
V는 아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬이고,
Z는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로 또는 시아노이고,
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클이고,
R2는 수소 또는 히드록시이고,
R3은 -C(O)R3a, -C(O)0R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -S(O)2R3a, -S(O)R3a또는 -SR3a이며, 여기서 R3a및 R3b는 독립적으로 R1과 동일한 의미를 가지며,
R4는 히드록시, 술파닐 또는 아미노이고,
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
다음의 설명에서 본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 화학적 부분에 대한 정의가 제공되며, 그것들은 다른 언급이 없는 한 명세서와 특허청구범위를 통하여 동일하게 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 알킬은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 1가의 포화 직쇄형 또는 분지형 알칸 부분을 포함하는 것으로 정의되며, 상세하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸이 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알칸 부분을 포함하는 것으로 정의되며, 구체적으로 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 및 노르아다만틸이 있다.
본원에서 사용되는 용어 알케닐은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 최소한 하나의 이중 결합을 가지는 1가의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 비닐, 알릴 및 2-부테닐이 있다.
본원에서 사용되는 용어 시클로알케닐은 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 최소한 하나의 이중 결합을 가지고 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 2-시클로헥세닐 또는 비시클로[2.2.1]헵트-5-에닐이 있다.
본원에서 사용되는 용어 알키닐은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 최소한 하나의 삼중 결합을 가지고 있는 1가의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하는 것으로 정의되며, 구체적으로 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 아세테닐, 프로피닐, 및 -C≡C-CH2(CH3)를 포함하는 -C≡C-CH2(알킬)이 있다.
본원에서 사용되는 용어 아릴은 페닐 (바람직하게는), 비페닐, 나프틸 또는헤테로아릴 (하기에서 정의됨)을 포함하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 헤테로사이클는 상기 정의된 바와 같이 시클로알킬 또는 시클로알케닐 부분 뿐 아니라 방향족 고리내에 최소한 하나의 헤테로 원자를 함유하는 (헤테로아릴) 방향족 부분을 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 하나 또는 그 이상의 고리 탄소 원자는 헤테로원자로 대체된다. 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 푸릴, 피릴, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 히포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐 및 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐.
본원에서 사용되는 용어 알콕시 및 아릴옥시는 산소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 또는 아릴을 각각 의미한다.
본원에서 사용되는 아미노는 수소 원자중 하나 또는 두 개가 모두 임의로 알킬 또는 아릴에 의해 또는 상호 각각에 의해 대체될 수 있는 -NH2를 의미한다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 다른 언급이 없는 한 n-형태이고, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 알콕시, 헤테로사이클, 아릴 또는 아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 부분을 포함하는 어떠한 적당한 그룹으로 임의로 대체될 수 있다.
아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로사이클 그룹은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 메틸렌 (CH2=), 히드록실, 아미노, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 니트로 또는 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 부분을 포함하는 어떠한 적당한 기로 일치환 또는 다치환 (바람직하게는 이치환 또는 삼치환)될 수 있거나 치환되지 않을 수 있으며, 그로써 둘 또는 그 이상의 비-고리형 치환체가 존재할 때 이들이 임의로 함께 결합되어 고리를 형성할 수 있 다.
아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로사이클 그룹은 직접 또는 알킬렌을 통하여 (예컨대 벤질의 경우에), 알케닐렌을 통하여 (예컨대 스티릴의 경우에) 또는 알키닐렌을 통하여 (예컨대 페닐에티닐의 경우에) 피롤리딘 고리에 부착될 수 있다.
용어 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 술파닐과 메르캅토는 각각 -OH를 의미하는 히드록시에 유사한 -SH를 의미한다.
용어 헤테로원자는 O, S 또는 N을 나타낸다.
V가 하나 이상의 Z로 치환되는 경우 V는 동일하거나 상이할 수 있고, 비-고리형일 때는 임의로 함께 결합되어 고리를 형성할 수 있다.
치환되지 않은 원자가는 수소로 채워진다.
본원에서 설명되는 라디칼 부분상의 비어있는 원자가는 그 부분안에 있는 원자의 어느 하나에서 (또는 2가 라디칼인 경우 둘 이상에서) 일어날 수 있다. 예를 들면 1가의 C3알킬 부분은 프로필과 이소프로필을 모두 포함한다. 또 다른 예로서 2가의 C4알킬렌 부분은 테트라메틸렌 (-CH2(CH2)2CH2-), 1,2-디메틸에틸렌 (-CH(CH3)(CH3)CH-), 1,1-디메틸에틸렌 (-C(CH3)2CH2-) 및 에틸에틸렌 (-CH(CH2CH3)CH2-)을 모두 포함한다.
"대사적으로 절단가능한 유도체"란 "전구약물"이라는 용어로 자주 언급되는데, 이것은 예를 들면 혈액중에서의 가수분해에 의해 본 발명에 따른 모화합물로 생체내에서 신속하게 전환되는 화합물 형태를 의미한다. 그러므로 전구약물은 그것의 약리학적 작용을 나타내기 전에 생체내 전환에 의해 제거되는 그룹을 포함하고 있는 화합물이다. 그러한 그룹은 그것을 포함하고 있는 화합물로부터 생체내에서 쉽게 절단되는 부분을 포함하고 있는데, 절단후에 그 화합물은 약리학적으로 활성인 채로 유지되거나 활성으로 된다. 그런 대사적으로 절단가능한 그룹은 당업자에게 잘 알려져 있는 부류에 속한다. 그것들의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 그룹들이 있다: 알카노일 (즉 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 등), 치환되지 않은 및 치환된 탄소고리형 아로일 (예컨대 벤조일, 치환된 벤조일 및 1- 및 2-나프토일), 알콕시카르보닐 (예컨대 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴 (예컨대 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르 (예컨대 숙시닐), 포스페이트, 술페이트, 술포네이트, 술포닐, 술피닐 등. 대사적으로 절단가능한 그룹을 포함하고 있는 화합물은 그것들이 대사적으로 절단가능한 그룹의 존재에 의하여 모화합물에 부여된 증강된 용해도 및/또는 흡수 속도의 결과로써 개선된 생체이용률을 나타낼 수 있다는 장점을 가지고 있다 (T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 of the A.C.S.Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
그러한 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
(5R)-4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-2-옥소-2,5-디히드로-lH-피롤-3-일 에틸 카보네이트 융점. 74 ℃ (화합물 P1 = 히드록시가 에톡시카르보닐옥시로 대체된 화합물 번호. 125);
4-아세틸-5-시클로헥실-l-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,5-디히드로-lH-피롤-3-일벤조에이트 (MS 418) (화합물 P2 = 히드록시가 벤조일옥시로 대체된 화합물 번호. 10).
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 상기에서 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하면서 바람직하지 않은 독물학상의 효과는 최소한으로 나타나거나 또는 전혀 나타나지 않는 염을 말한다. 그러한 염의 예로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 다음과 같은 것들이 있다: 무기산 (예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)과 형성된 산 부가염, 및 유기산, 예컨대시트르산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락투론산으로 형성된 산 부가염, 뿐만 아니라 알칼리- 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 칼슘으로 형성된 것과 같은 염기 부가염. 화합물은 또한 당업자에게 공지되어 있는 약제학적으로 허용될 수 있는 4차 염의 형태로 투여될 수 있는데, 구체적으로 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 식 -NR+Z-의 4차 암모늄염이 있다. 여기서 R은 수소, 알킬 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대 푸마레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다.
본 발명에 따르면 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체 형태 또는 그것의 혼합물 (모든 가능한 입체이성질체와 라세미체의 혼합물을 포함함)과 같은 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 전형적으로 거울상이성질체 형태 중 하나(에우토머(eutomer))는 다른 것 (디스토머(distomer))보다 치료적으로 더 흥미를 끌게 될 것이다. 본 발명에 따르는 화합물의 경우에 화합물은 에우토머인 (-)-형태이고 따라서 바람직하다. 피롤리디논 또는 피롤리딘-티온 고리의 5 위치에 있는 탄소 원자가 비대칭인 화합물에서는, 전형적으로 "R" 거울상이성질체이며, 그것이 바람직하다. X-선 분석 결과, 본 발명의 경우에 "R" 과 "-" 거울상이성질체가 상응하는 것임이 확인되었다.
또한, 알케닐 기를 함유하는 화학식(I)의 특정 화합물이 Z (zusammen) 또는 E (entegen) 이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 경우에 본 발명은 둘 모두의 혼합물 및 각각의 개별적인 이성질체를 포함한다.
스케폴드 고리상의 다수의 치환기는 또한 고리의 평면에 대하여 상호간에 시스 또는 트란스 관계로 있을 수 있다. 각각의 경우에 본 발명은 둘 모두의 혼합물 및 각각의 개별적인 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물중 일부는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는 비록 상기 식에서는 분명하게 표시되지는 않았지만 본 발명의 범주안에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명과 관련하여 화합물에 대한 참조는 특정한 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한 기하학적 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물 (라세미체)을 포함하는 모든 가능한 형태의 각각의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식(I)의 화합물의 치환기는 바람직하게는 다음의 의미를 갖는다:
- Y 의 경우, 산소;
- G 및 G'의 경우, 이들을 연결시키는 결합과 함께 C = C;
- V 의 경우,
a) 아릴, 특히 페닐, 벤질, 나프틸, 나프틸메틸, 인데닐, 디히드로인데닐; 헤테로사이클, 특히 피리딜;
b) 페닐, 벤질 또는 디히드로인데닐;
c) 페닐 또는 디히드로인데닐;
d) 페닐 또는 벤질;
e) 페닐;
- Z 의 경우,
a) 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, NO2또는 NH2;
b) 할로겐, 알킬, 알콕시, NO2또는 NH2;
c) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 트리플루오로메틸, NO2또는 NH2;
d) 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 트리플루오로메틸, NO2또는 NH2;
e) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸;
f) 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸;
- t 의 경우 0, 1, 2 또는 3, 특히 0, 1 또는 2;
- R1의 경우,
a) 알킬, 특히 C1-10, 특히 C1-8알킬, 시클로알킬, 특히 C3-10시클로알킬, 시클로알케닐, 특히 C6-8시클로알케닐, 페닐 또는 헤테로사이클;
b) Cl-8알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 네오-펜틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1-프로필부틸, 특히 1-에틸프로필, C3-10시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 또는 노르아다만틸, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 특히 시클로헥실, C6-8시클로알케닐, 특히 2-시클로헥세닐 또는 비시클로[2.2.1]헵트-5-에닐, 특히 후자의 경우, 하나 이상의 알킬, 특히 메틸, 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 티에닐 또는 페닐;
- R2의 경우, 수소;
- R3의 경우, -C(O)R3a(여기서 R3a는 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클, 특히 바람직한 R3a는 C1-5-알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 티에닐이며, 메틸이 가장 바람직함);
- R4의 경우, 히드록시.
상기 바람직한 치환기 의미의 조합이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 Y가 산소이고, R4가 히드록시이며, G 와 G'은 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C 이고, 나머지 치환기는 상기 다양하게 정의된 것과 같은 화합물들 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 (화합물 IA)이다.
화합물 IA 에 속하는 것으로서 특히 바람직한 것은 R3이 아세틸이고 R2가 수소인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 (화합물 IB)이다.
바람직한 개별적인 화합물은 하기 기재되는 화합물 번호 10, 13, 17, 18, 24, 25, 51, 53, 54, 56, 63, 65, 69, 70, 72, 79, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 및 169이며, 화합물 번호 10, 17, 18, 24, 51, 53, 54, 69, 72, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 및 169가 특히 바람직하고, 화합물 번호 51, 125, 129, 140, 144, 148, 149, 155 및 156이 가장 바람직하다.
화학식(I)의 화합물 중에서 특정 화합물들은 신규하며 개별적인 치환기 의미와 관련하여 다음과 같이 정의될 수 있다:
- Y 의 경우, 황 (화합물 IIA);
- R1및 R2의 경우,
a) R1은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클이고, R2는 히드록시 (화합물 IIB)이거나;
b) R1은 수소, C1-7-알킬, 페닐, C3-5-시클로알킬, 또는 메틸렌 (C3-5-시클로알킬) (여기서, 각각의 알킬 또는 페닐기는 하나 또는 두 개의 메틸, 메톡시, 에틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있음)을 제외하고는 상기 정의한 바와 같고, R2는 수소이거나 (화합물 IIC);
c) R1과 R2중 하나는 수소가 아님 (화합물 IID);
- R3의 경우, 상기 정의된 바와 같은 것 외에 -C(O)R3a(여기서, R3a는 수소, C1-7-알킬, C2-3-알케닐, 페닐, C3-5-시클로알킬, 또는 메틸렌 (C3-5-시클로알킬)이며, 여기서 각각의 알킬, 페닐 또는 알케닐기는 하나의 니트로, 메톡시 또는 에톡시로, 하나 또는 두 개의 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로, 또는 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있으며 (화합물 IIE);
각각의 경우, 나머지 치환기들은 상기에서 정의된 바와 같다.
완전히 분해되거나 부분적으로 분해된 이성질체 형태의 화학식(I)의 화합물 (화합물 IIF)은 또한 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 9 및 122 (화합물 IIG)를 제외하고 이하에서 설명되는 표에 제시되는 모든 개별적인 화합물이며 또한 신규하다.
신규한 화합물 군 IIA 내지 IIG는 또한 발명의 일부를 형성한다.
본 발명은 또한 일반화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에도 관한 것이다.
하기에서 설명되는 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 어떻게 제조될수 있는지를 예시한다. 당업자라면 하기 반응식을 일상적으로 변형시키고/거나 적합시켜서 화학식(I)에 포함되는 본 발명의 어떠한 화합물이든지 합성할 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 화학식 V(Z)t-NH2의 아민과 화학식 R1C(O)R2및 R3C(O)C(O)OEt의 두 개의 카르보닐 화합물을 산성 조건에서 축합시킴으로써 얻어질 수 있다.
여러 개의 유사체가 화합물 1로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어 화합물 2는 화합물 1을 적당한 환원제로 환원시킴으로써 얻어질 수 있다. 위치 2에 있는 카르보닐 그룹은 로우슨 시약 (Lawesson reagent)(5황화 인)으로 처리된 후에 상응하는 티오 그룹으로 전환될 수 있다. 에놀 작용기는 포름산 암모늄의 존재하에 반응한 후 상응하는 아민으로 전환될 수 있다. 화합물 5는 트리메틸실릴디아조메탄의 존재하에 상응하는 메톡시 화합물로 화합물 1이 전환된 후 나트륨 히드로술피드의 존재하에 술파닐 유사체로 전환됨으로써 제조될 수 있다.
당업자에게 분명한 바와 같이 별개의 이성질체 형태들은 통상적인 방식으로 그것의 혼합물을 분리함으로써 얻어질 수 있다.
예를 들면 기하 이성질체의 경우 크로마토그래피 분리가 사용될 수 있다.
라세미 형태로부터 개개의 광학 이성질체를 분리하는 경우, 예를 들어 에놀계 모화합물의 라세미 혼합물이 유도체화되고, SMB (자극된 이동층) (simulated moving bed) 크로마토그래피에 의해 분해된 후, 에놀 작용기에서 단일 거울상이성질체로 절단될 수 있다.
또는, 분리는 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해 이루어질 수 있다.
유용성
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CCR2 길항제 활성을 가지고 있고, 따라서 MCP-1, CCR2 또는 이들 두 가지 사이의 상호작용을 포함하는 성분이 존재하는 것으로 여겨지는 다양한 질환, 예를 들어 천식, 계절성 또는 무계절성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 음식 알레르기, 고등어 중독, 건선, 두드러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질병, 혈전성 질병, 중이염, 신경염증성 질병, 예컨대 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 다른 염증성 질병, 예컨대류마티스성 관절염 및 신염, 간 경변, 심장 질환, 폐 섬유증, 재협착증, 예컨대 혈관성 재협착증, 알츠하이머 질병, 패혈증, 전신성 경화증, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 발작, 급성 뇌 손상, 유육종증, 간염, 자궁내막증, HIV 감염, AIDS, 자가면역 질병 및 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것으로 처방된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 다른 케모킨 수용체, 특히 CCR1 과 CCR5와의 교차 반응성을 나타낸다.
하기에서 설명되는 바와 같이, MCP-1과 CCR2 사이의 상호작용을 억제하는 효력을 증명하기 위하여 여러가지 질병 모델이 사용되었다. 또한 임상적인 연구는 MCP-1 및 CCR2 발현과 사람 질병의 발병 및 중증도 사이의 강력한 상호관계에 대한 증거를 제공하였다.
여러 연구는 천식의 병인을 CCR2과 연관지었다. 폐 염증과 과민 반응성을 나타내는 마우스 모델에서, 모노클로날 항체를 사용하여 MCP-1을 억제함으로써 백혈구의 폐내로의 알레르기원-유도 침투가 상당히 감소되고 기도 과민반응성도 또한 감소된다 (Lukacs, N. et al (1997)J. Immunol.158:4398; Gonzalo, J. et al (1998),J. Exp. Med.188:157). MCP-1 차단의 효과는 다른 케모킨, 예컨대 에오탁신, MIP-1α, 및 RANTES를 차단했을 때의 효과보다 더 컸다. CCR2 녹아웃 마우스에서 알레르기원-유도 과민반응성이 또한 감소되는데, 이는 히스타민이 폐내로 방출되었기 때문이다 (Campbell, E. et al (1999),Immunol.163:2160). 사람 연구에서, 기관지폐포 세척 (bronchoalveolar lavage) 및 기관지 조직의 MCP-1은 천식이 있을 때 상당히 증가되는 것으로 밝혀졌다 (Sousa, A. et al (1994),Am. J.Respir. Cell Mol. Biol.10:142; Alam, R. et al (1996),Am. J. Respir. Crit. Care Med.153:1398; Holgate, S. et al (1997),A. J. Respir. Crit. Care Med.156:1377). 또한 MCP-1의 수준은 공격의 발생 및 증상의 중증도와 관련이 있다 (Sousa, A. et al (1994),Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.10:142; Alam, R. et al (1996),Am. J. Respir. Crit. Care Med.153:1398; Holgate, S. et al (1997),A. J. Respir. Crit. Care Med.156:1377; Lummus, Z. et al (1998),J. Allergy Clin. Immunol.102:265; Jahnz-Rozyk, K. et al (1997),Immunol. Lett.58:47). 면역치료법에 포지티브하게 반응하는 천식 환자들은 또한 혈장내의 MCP-1 수준의 감소를 보인다 (Hsieh, K. et al (1996),J. Allergy Clin Immunol.98:580).
MCP-1은 또한 다른 호흡기 질환 환자의 폐 조직에서 및 분비물에서 상승되는 것으로 밝혀졌는데, 그러한 질환의 예로는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (Capelli, A. et al (1999),Eur. Resp. J.14:160; de Boer, W. et al (2000),J. Patlaol.190:619), 알레르기성 비염 (Kimura et al (1998),Lab. Invest.78:571; Fujikura et al (2001),J. Allergy Clin. Immunol.107:123), 및 폐 섬유증 (Antoniades, H. et al (1992),Proc. Nat. Acad. Sci.89:5371; Iyonaga, K. et al (1994),Hum. Pathol.25:455; Hasegawa, M. et al (1999),Clin Exp. Immunol.117:159)가 있다. CCR2-결핍 (녹아웃) 마우스를 이용하는 폐 섬유증의 동물 모델에서, 폐 손상이 녹아웃 마우스에서 상당히 감소된 것으로 나타났다 (Moore et al (2001),J. Immunol.167:4368).
여러가지 연구는 MCP-1 및 CCR2가 신경 염증성 질병인 다발성 경화증 (MS)과관련이 있음을 증명하였다. MS의 동물 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)은 척수에 대한 자가면역 T 세포의 반응에 의해 개시되고, 이어서 대식구가 CNS 안으로 침투하며, 이것은 미엘린 제거 및 마비를 불러 일으킨다. EAE 모델을 사용한 연구는 마우스의 CNS의 MCP-1 수준이 재발의 중증도와 상관관계가 있음을 밝혀냈다 (Kennedy, K. et al (1998),J. Immunol.92:98). 또한 항 MCP-1 항체를 사용한 치료는 재발 질병의 임상적 중증도를 감소시켰다. MCP-1이 결핍되거나 (Huang, D. et al (2001),J. Exp. Med.193:713) CCR2가 결핍되어 있는 (Fife, B. et al (2000),J. Exp. Med.192:899; Izikson, L. et al (2000),J. Exp. Med.192:1075) 녹아웃 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 EAE에 대하여 상당히 증가된 내성을 나타낸다. 사후의 사람 뇌 조직을 사용한 연구에서는 MCP-1이 미엘린제거성 MS 병변에서 증가되는 것이 증명되었다 (Simpson, J. et al (1998),J. Neuroimmunol.84:238; Van der Voorn, P. et al (1999),Am. J. Path.154:45).
아테롬성동맥경화증은 과콜레스테롤혈증이 단핵구의 하위내피 안으로의 유입을 유도하고, 그것이 계속해서 아테롬성동맥경화성 플라크로 성장하는 발포 세포로 분화되는 질병이다. 동물 및 사람에서의 연구 결과 이 질병의 발병에 MCP-1이 포함되는 것으로 밝혀졌다. 과콜레스테롤혈증 (Apo E 결핍성) 마우스에서 MCP-1과 CCR2 두 가지 모두의 발현은 아테롬성동맥경화성 병변에서 증가하였다 (Rayner, K. et al (2000),J. Vasc. Res.37:93). 형질전환된 마우스에서 MCP-1의 과잉발현은 동물에서 아테롬성동맥경화증의 발생의 증가를 초래한다 (Aiello, R. et al (1999),Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.19:1518). MCP-1이 결핍되어 있거나 (Gu, L.et al (1998),Mol. Cell2:275; Gosling, J. et al (1999),J. Clin. Invest.103:773) CCR2가 결핍되어 있는 (Boring, L. et al (1998),Nature394:894; Dawson, T. et al (1999),Atherosclerosis143:205) 녹아웃 마우스는 아테롬성동맥경화증 병변의 상당한 감소를 나타낸다. 사람에서 혈액 단핵구에서의 CCR2 발현은 과콜레스테롤혈증 환자에게서 증가되고 이것은 MCP-1의 증가된 반응성과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Han, K. et al (1999),J. Lipid Res.40:1053).
MCP-1의 혈장 수준은 혈관형성술 후의 환자에서 상당히 증가하는 것으로 밝혀졌으며 혈관 재협착증의 발생과도 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Hokimoto et al (2000),Japan Circ. J.64:831; Cipollone et al (2000),Arter. Thromb. Vasc. Biol.21:327; Economou et al (2001),Int. J. Cardiol.80:55). 유사한 결과가 스텐트 (stent) 이식후에도 관찰되었다 (Oshima et al (2001)Japan Circ. J.65:261). 차단성 항-MCP-1 항체를 사용한 연구는 동물 모델에서 신생 맥관내막 농후화 (neointimal thickening)의 발생 및 중증도를 감소시키는 것으로 나타났다 (Furukawa et al (1999),Circ. Res.84 :306; Koyanagi et al (2000),Circulation102:2243). 감소된 신생 맥관내막의 과형성은 또한 CCR2 녹아웃 마우스 모델에서 증명되었다 (Egashira et al (2002),Circ. Res.90:1167).
또한 MCP-1을 다른 두 가지의 염증성 질병, 즉 류마티스성 관절염 (RA) 및 신염과 연관짓는 연구가 이루어졌다. 관절염의 동물 모델에서 중화시키는 항-MCP-1 항체 (Ogata, H. et al (1997),J. Pathol.182:106) 및 CCR2에 대한 돌연변이된 MCP-1 펩티드 길항제 (Gong, J. et al (1997), J. Exp. Med.186:131)는 둘 다 질병을 억제하는 것으로 나타났다. 사람 연구 결과 RA 환자에게서는 혈액 및 활액 유체 두 가지에서 모두 MCP-1이 상승되는 것으로 나타났다 (Benedetti, F. et al (1999),J. Rheumatol.26:425; Ross, E. et al (2000),J. Rheumatol.27:2432; Ellingsen, T. et al (2001),J. Rheumatol.28:41). 활막중의 MCP-1의 수준은 질병의 중증도와 상관관계가 있다. 사구체신염의 동물 모델은 MCP-1이 질병중에 상승되며, 이것은 단백뇨 뿐만 아니라 신장으로의 증가된 대식구의 침투와 관계가 있는 것으로 증명되었다. 여러가지 실험 결과 MCP-1을 항체로 차단하는 것이 질병의 중증도를 감소시키는 결과를 초래하는 것으로 나타났다 (Tang, W. et al (1996),Kidney Int.50:665; Wada, T. et al (1996),FASEB J.10:1418; Fujinaka, H. et al (1997),J. Am. Soc. Nephrol.8:1174; Lloyd, C. et al (1997),J. Exp. Med.185:1371). MCP-1 녹아웃 마우스는 또한 세뇨관 (tubular) 손상의 감소를 나타낸다 (Tesch, G. et al (1999),J. Clin. Invest.103:73). 사람의 신장장애에서, MCP-1은 신장 및 뇨에서 상승되며 케모킨의 수준은 질병 활성과 관계가 있다 (Yokoyama, H. et al (1998),J. Leuk. Biol.63:493; Saitoh, A. et al (1998),J. Clin. Lab. Anal.12:1).
동물 및 사람에서 몇가지 추가 연구 결과 MCP-1과 다양한 다른 질병들이 결합되었음이 증명되었다. 이들 연구는 다음의 질병에 대한 연구를 포함한다: 발작 (Haro et al (1996),Spine21:1647; Umehara et al (1996),Acta Neuropathol.91:343), 피부 질환, 예컨대 아토피성 피부염 (Kaburagi, Y. et al (2000),Arch. Dermatol.Res. 293:350) 및 건선 (Deleuran, M. et al (1996),J. Dermatol. Sci.13:228), 간 경변 (Marra, F. et al (1998),Ant. J. Patrol.152:423; Fisher, N. et al (1999),Gut45:416; Tsuneyama, K. et al (2001),J. Pathol.193:102), 알코올성 간염 (Fisher, N. et al (1999),Gut45:416), 유육종증 (Hashimoto, S. et al (1998),Clin. Exp. Immunol.111:604; Iyonaga, K. et al (1998),Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis.15:165), 심장 질환 (Nishiyama, K. et al (1998),Jpn. Circ. J.62:710; Ono, K. et al (1999),Lab. Invest.79:195; Damas, J. et al (2000),Cardiovasc. Res.47:778), 패혈증 (Hogaboam, C. et al (1998),Infect. Immun.66:650; Neumann, B. et al (1999),Int. Immunol.11:217), 알츠하이머 질병 (Grammas et al (2001),Neurobiol. Aging22: 837), 전신성 경화증 (Hasegawa, M. etal (I999),Clin. Exp. Immunol.117:159), 염증성 장 질병, 예컨대 궤양성 대장염 (Ugoccioni, M. et al (1999),Ana. J. Pathol.155:331) 및 크론병 (McCormack, G. et al (2001),Inflamm. Res.50: 491), 및 자궁내막증 (Akoum et al (1996),Fertil. Steril.66:17). 중화시키는 항-MCP-1 항체와 연결된 수많은 연구 결과 동물의 심근 경색 모델 (Ono, K. et al (1999),Lab. Invest.79:195), 발작 모델 (Galasso et al (2000),Neuroscience101:737), 피부염 모델 (Gordon, J. et al (2000),J. Allergy Clin. Immunol.106:110) 및 유육종증 모델 (Ichiyasu et al (2001),Microsc. Res. Tech.53: 288)에서 그것이 질병 증상을 개선시키는 것으로 나타났다.
치료 또는 예방은 약제학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따르는 하나 또는 그 이상의 화합물의 유효량을 환자에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 활성 물질은 어떠한 적절한 경로에 의해, 예를 들면 경구로, 비경구로, 정맥내로, 피부내로, 피하로, 근육내로 또는 국소적으로, 액체로, 크림으로, 겔 또는 고체 형태로, 볼 또는 코에 분무식으로, 또는 에어로솔로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 치료되는 환자에게 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 치료적으로 효과적인 화합물을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제에 포함된다. 상기 언급된 모든 조건에 바람직한 활성 화합물의 분량은 1일 당 0.01 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로는 1일당 수용자의 체중 1 kg 당 0.5 내지 약 25 mg 범위이다. 전형적인 국소적인 분량은 적당한 담체중에 0.01 내지 3 중량/중량 % 범위일 것이다. 약제학적으로 허용될 수 있는 유도체의 효과적인 분량은 화합물이 투여될 환자의 체중을 토대로 계산될 수 있다. 만약 유도체가 그 자체로서 활성 상태로 존재한다면 효과적인 분량은 상기에서 유도체의 중량을 사용하는 것과 같이 평가되거나 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 방법은 MCP-1 또는 CCR2가 매개된 질병 (예컨대 천식 또는 비염)에 걸린 포유류 (바람직하게는 사람)에게 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을, 질병을 경감시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 편리하게도 어떠한 적당한 단위 분량 형태로, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 단위 분량 형태당 1 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 양으로 투여된다. 경구 투여의 경우 통상 1 내지 500, 바람직하게는 10 내지 250, 보다 바람직하게는 25 내지 250 mg의 분량이 편리하다.
활성 성분은 활성 화합물의 피크 혈장 농도가 약 0.001 내지 30 μM, 바람직하게는 약 0.01 내지 10 μM이 되도록 투여되어야 한다. 이것은 예를 들면 임의로 식염수 또는 수성 매질중의 활성 성분의 용액 또는 제형으로 정맥내 주사에 의해 이루어지거나, 또는 활성 성분의 거환(bolus)으로서 투여되기도 한다.
약물 조성물중의 활성 화합물의 농도는 당업자들에게 공지되어 있는 다른 인자들 뿐 아니라 약물의 흡수, 분포 비활성화, 및 분비 속도에 따라 좌우될 것이다. 분량의 수치는 또한 완화되어야 할 질병의 중증도에 따라 달라질 것임이 분명하다. 또한 어떠한 특정 환자, 특이한 용량 요법은 개인적인 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐서 조정되어야 하고, 본원에서 설명된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구되는 조성물의 범주 또는 실시를 한정하려는 의도는 없다는 것이 분명하다. 활성 성분은 한번에 투여될 수도 있고, 또는 다양한 시간 간격으로 여러번 투여되는 적은 분량으로 나뉘어 투여될 수도 있다.
경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 그것들은 젤라틴 캡슐안에 포합되거나 정제안에 압축되기도 한다. 경구 투여를 통한 치료가 목적이라면 활성 화합물은 부형제와 혼입되어 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용될 수 있는 결합제, 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분중 어느 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 분산제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테로레스 (Sterores); 리단트 (lidant), 예컨대 콜로이드상 이산화 규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향. 분량 단위 형태가 캡슐이면 상기 유형의 물질외에 지방 오일과 같은 액체 담체가 함유될 수 있다. 또한 분량 단위 형태는 분량 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수 있는 다양한 다른 물질, 예컨대 당 코팅, 쉘락, 또는 장 제제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 유도체는 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 성분으로서도 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 외에 감미제로서의 수크로스와 특정 보존제, 염료 및 풍미제를 함유할 수 있다.
경구 또는 국소용 조성물에 사용되는 다른 성분들에는 유화제 또는 침투 증강제, 예컨대 올레산 및 안정화제 또는 시클로덱스트린같은 가용화제가 있다.
비경구, 피부내, 피하, 또는 국소적 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 1회용 주사 또는 다중 용량 바이알에 포장될 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우 바람직한 담체는 생리 식염수 또는 인삼염 완충 식염수 (PBS)이다.
한 구체예에서 활성 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대항하여 화합물을 보호할 담체와 함께, 예를 들면 방출 조절 제형, 예컨대 이식편 및 미소캡슐화 전달 시스템으로 제조된다. 이것을 위해서는 생체내에서 분해될 수 있고 생체와 부합하는 중합체가 사용될 수 있는데, 그러한 것으로는 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리아세트산이 있다. 그러한 제조 방법은 당업자에게는 분명하다. 물질은 또한 알자 코포레이션 (Alza Corporation) 및 길포드 파마슈티칼스 (Guilford Pharmaceuticals, Baltimore, Md.)에서 구매할 수 있다. 리포솜성 현탁액도 또한 약제학적으로 허용될 수 있는 담체이다. 이것들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811호의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면 리포솜 제형은 적절한 지질(들) (예컨대 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜콜린, 아라카도일 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤)을 유기 용매에 녹인 후 유기 용매를 증발시켜서 용기의 표면상에 얇은 건조 지질의 막을 얻는 과정에 의해 제조될 수 있다. 그런 다음 활성 화합물 또는 그것의 1인산염, 2인산염, 및/또는 3인산염 유도체의 수용액이 그 용기안에 유입된다. 그런 다음 용기를 손으로 휘돌려서 용기의 측면으로부터 지질 물질을 제거하고 지질 응집체를 분산시킴으로써 리포솜 현탁액을 형성한다.
활성 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 유도체는 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보조할 수 있는 다른 물질, 예컨대 슈도에페드린, 항생물질, 항진균제, 다른 항염증제, 또는 항바이러스 화합물과 같은 아드레날린성 효능제와 혼합될 수 있다.
본 발명은 또한 CCR2, MCP-1 또는 그것들의 상호작용에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 그 방법은 질환을 예방, 감소 또는 제거하기에 충분한 양의 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
방법은 특히 다음으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방에 유용하다: 천식, 계절성 또는 무계절성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 음식 알레르기, 고등어 중독, 건선, 두드러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질병, 혈전성 질병, 중이염, 신경염증성 질병, 예컨대 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 다른 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염 및 신염, 간 경변, 심장 질환, 폐 섬유증, 재협착증, 예컨대 혈관성 재협착증, 알츠하이머 질병, 패혈증, 전신성 경화증, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 발작, 급성 뇌 손상, 유육종증, 간염, 자궁내막증, HIV 감염, AIDS, 자가면역 질병 및 암.
본 발명의 방법은 특히 천식, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 일반화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염의, 치료적 적용을 위한 의약의 제조를 위한 용도에도 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 적용을 위한 의약을 제조하는 방법에도 관한 것인데, 이 때 일반화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염이 사용된다.
다음의 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며 본 발명은 다른 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로 의도되지 않았고, 그렇게 해석되어서는 안된다. 당업자에게는 다음의 실시예에 대한 기본적인 변경 및 수정이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 이루어질 수 있음이 분명하다.
실시예 1. 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (화합물 10)의 제조.
실온의 4 ml의 아세트산중의 p-톨루이딘 (430 mg, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 시클로헥산 카르복시알데히드 (450 mg, 4.0 mmol) 및 아세토피루브산 에틸 (640 mg, 4.0 mmol)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하고, 120분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 그 잔류물에 디에틸 에테르 (10 ml)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하면 백색 침전물이 형성된다. 여과후에 수집된 최종 화합물은 백색 결정성 고체로서 융점이 222 ℃이다. 여과물을 농축하여 추가 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.80-1.20 (m, 5H), δ 1.40-1.79 (m, 5H), δ 1.96 (m, 1H), δ 2.41 (s, 3H), δ 2.56 (s, 3H), 4.97 (d, 1H, J = 0.9 Hz),7.29 (m, 4H), 8.90 (s, br, 1H) ppm.
라세미 혼합물은 이소프로필 알코올 (15)/헥산 (85)의 혼합물 및 0.1 % TFA를 사용하고 유속이 0.5 ml/분인 키랄 HPLC 컬럼 (Chiral Cel OD-H)상에서 분해될 수 있거나, 키랄 보조물을 사용함으로써 분해될 수 있다.
실시예 2. 1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-4-[3-(4-히드록시페닐)프로파노일]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (화합물 67)의 제조
실온의 40 ml의 건조 DMF 중의 4-히드록시 벤질 아세톤의 교반된 용액에 0.96 g (40 mmol)의 수소화 나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물은 짙은 황색으로 변하며, 30분 후에 디에틸 옥살레이트 (5.43 ml, 40 mmol)를 첨가한다. 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 10 %의 HCl로 켄칭 (quenching)한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 원하는 에틸 6-(4-히드록시페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트의 형성을1H-NMR에 의해 조사한 후 계속해서 정제없이 사용한다.
실온의 2.5 ml의 아세트산중의 p-클로르아닐린 (320 g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 시클로헥산 카르복시알데히드 (0.30 ml, 2.5 mmol)와 에틸 6-(4-히드록시페닐)-2,4-디옥소헥사노에이트 (618 mg, 2.5 mmol)를 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 30분 후에 백색의 침전물이 형성된다. 용매를 감압하에 제거하고 미정제 물질을 에테르/메탄올의 혼합물로부터 재결정화한다. 최종 화합물을 여과후에 백색 결정성 고체로서 얻는다. 융점 259 ℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.80-1.20 (m, 5H), δ 1.40-1.79 (m, 5H), δ 2.80 (t, 2H), δ 3.0-3.2 (m, 2H), δ 5.05 (s, 1H), δ 6.65 (d, 2H), δ 7.0 (d, 2H), δ 7.55 (q, 2H), δ 9.17 (s, 1H), δ 12.1 (s, br, 1H) ppm.
실시예 3. 4-아세틸-5-시클로헥실-3-아미노-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (화합물 61)의 제조.
에탄올 (0.2 M, 2.2 ml)중의 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (139 mg, 0.44 mmol)과 포름산 암모늄 (342 mg, 4.44 mmol)의 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한다. 용매를 진공 제거하여 백색 잔류물을 얻는다. 그 잔류물에 물을 첨가하여 백색 고체 일부를 녹여서 모래 빛깔의 침전물을 얻는다. 그런 다음 이 혼합물을 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척한 후 고진공하에서 실온에서 건조시켜서 담갈색의 고체를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.07 (s, br, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6. 41 (s, br, 1H), 4.83 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.80-0.96 (m, 9H).
실시예 4. 4-아세틸-l-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온의 제조 및 거울상이성질체 분해.
A. 4-아세틸-l-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (화합물 72)의 제조
실온의 THF (10 ml)중의 4-클로로-2-플루오로아닐린 (727 mg, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 시클로헥산카르복시알데히드 (0.6 ml, 5.0 mmol)를 적가한다. 그 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그런 다음 에틸 2,4-디옥소발레레이트 (0.7 ml, 5.0 mmol)를 실온에서 적가하고 반응물을 추가 12시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 남은 검은색 잔류물을 아세토니트릴에 녹인다. 그 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과한 후 고진공하에서 건조시켜서 생성물을 백색 고체로서 얻는다 (220 mg).
lH NMR (CDC13) δ 0.63 (dq, 1H), 0.82-1.18 (m, 4H), 1.42-1.78 (m, 5H), 1.93 (tq, 1H), 2.51 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.36 (dt, 1H). IR (NaCl) 3151, 2929, 1689, 1643, 1501, 1220. MS (ES+) 352.1 (M+).
B. 메틸 (2R)-{[4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]옥시}(페닐)에타노에이트의 제조
THF (50 ml)중의 4-아세틸-l-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (2.05 g, 5.84 mmol), 메틸 (S)-만델레이트 (1.36 g, 8.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.0 g, 7.6 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 DIAD (1.6 ml, 7.6 mmol)를 적가한다. 그런 다음 반응액을 실온으로 가온되도록 방치하였다가 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 오일상의 잔류물을 실리카 겔 패드 (용리제: 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 통해 플러깅시킨다. 용매를 제거하고 잔류하는 오일을 라디알 크로마토그래피 (용리제: 9/1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 각각의 거울상이성질체 (1 g)를 백색 발포체로서 얻는다.
C. (5R)-4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 (화합물 125)의 제조.
1,4-디옥산 (20 ml)중의 메틸 (2R)-{[4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-(5R)-시클로헥실-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]옥시}(페닐)에타노에이트 (첫번째 용리되는 거울상이성질체)(1.0 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 10 % Pd/C (300 mg)를 일부씩 첨가한다. 반응 용기를 수소로 플러싱하고 H2로 충전된 풍선을 플라스크에 장착한다. 반응을 얇은 막 크로마토그래피에 의하여 모니터한다. 반응이 완료되었을 때 반응 혼합물을 면을 통과시킴으로써 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 그 잔류물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물, 20 % ACN 에서 100 % ACN까지, 8분에 걸쳐)에 의해 정제한다. 용매를 고진공하에 제거하여 생성물을 백색 발포체로서 얻는다 (364 mg).
lH NMR (CDC13) δ 0.63 (dq, 1H), 0.82-1.18 (m, 4H), 1.42-1.78 (m, 5H), 1.93 (tq, 1H), 2.51 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.36 (dt, 1H). IR (NaCl) 3151, 2929, 1689, 1643, 1501, 1220. MS (ES+) 352.1 (M+).
다음의 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다. 본원에서 사용되는 라세미체 (RACEMATE)은 모든 거울상이성질체의 혼합물을 말하고, 혼합물 (MIXTURE)은 부분입체이성질체의 혼합물을 말하며, 키랄 (CHIRAL)은 순수한 거울상이성질체를 말한다.
화합물번호 화합물 이름 입체 화학 융점 ℃ 또는(질량 스펙트럼)
1 4-아세틸-1-벤질-5-(4-브로모페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 207
2 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 258
3 4-아세틸-1-벤질-5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 234
4 4-아세틸-1-벤질-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 262
5 4-아세틸-1-벤질-3-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 188
6 4-아세틸-1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (326)
7 4-아세틸-1-벤질-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-온 라세미체 (314)
8 4-아세틸-1-벤질-5-(2-푸릴)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 174
9 4-아세틸-1,5-비스(4-브로모페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 132
10 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 222
11 4-아세틸-3-히드록시-5-이소프로필-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (274)
12 4-아세틸-5-3차-부틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 189
13 4-아세틸-5-(1-에틸프로필)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 146
14 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 194
15 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 197
16 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(3-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 204
17 4-아세틸-1-(4-브로모페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 229
18 (R)-4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 10) (314)
19 4-아세틸-5-(1,2-디메틸부틸)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 혼합물 176
20 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 206
21 4-아세틸-5-시클로프로필-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 198
22 5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-(티엔-2-일카르보닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 218
23 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 220
24 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 229
25 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 214
26 4-아세틸-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-(4-메틸벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (340.2)
27 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-3-히드록시-1-(4-메틸벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (400.2)
28 4-아세틸-1-벤질-3-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (322.2)
29 4-아세틸-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-(1-나프틸메틸)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (376.2)
30 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-3-히드록시-1-(1-나프틸메틸)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (436.2)
31 4-아세틸-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (394.2)
32 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (422.2)
33 4-아세틸-1-벤질-3-히드록시-5-프로필-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (274.2)
34 4-아세틸-1-벤질-3-히드록시-5-이소부틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (288.2)
35 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (382.2)
36 4-아세틸-5-(2-푸릴)-3-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (366.2)
37 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (350.2)
38 4-아세틸-1-(3,5-디플루오로벤질)-5-(2-푸릴)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (334.2)
39 4-아세틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-(1-프로필부틸)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 189
40 4-아세틸-3-히드록시-5-이소부틸-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 153
41 5-시클로헥실-4-(2,2-디메틸프로파노일)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 188
42 1-벤질-5-(4-브로모페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 198
43 4-아세틸-1-(3-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 230
44 4-아세틸-1-(3-브로모페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 239
45 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 238
46 4-부틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 197
47 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 203
48 4-아세틸-5-클로로헥실-1-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 228
49 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 235
50 4-아세틸-5-(시클로헥스-2-엔-1-일)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 혼합물 226
51 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호24) (334)
52 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 227
53 4-아세틸-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 217
54 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 205
55 4-아세틸-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 230
56 4-아세틸-5-시클로펜틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 186
57 4-아세틸-5-시클로옥틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 287
58 4-아세틸-5-(1-아다만틸)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 251
59 4-아세틸-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (348.1)
60 4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(3,4,5-트리클로로페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (402)
61 4-아세틸-3-아미노-5-시클로헥실-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (313)
62 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (336.1)
63 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 210
64 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 220
65 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(3,4-디메틸페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 205
66 4-아세틸-1-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (379.1)
67 1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-4-[3-(4-히드록시페닐)프로파노일]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 259
68 4-아세틸-5-시클로헵틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 214
69 4-아세틸-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 199
70 4-아세틸-1-(4-클로로-3-에틸페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 225
71 4-아세틸-1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 162
72 4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (352.1)
73 4-아세틸-1-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (392)
74 4-아세틸-1-(3,4-디메틸페닐)-3-히드록시-5-프로필-1,5-디히드로-2-H-피롤-2-온 라세미체 (288)
75 4-아세틸-1-(3,4-디메틸페닐)-3-히드록시-5-펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (316)
76 4-아세틸-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-프로필-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (308)
77 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(4-에틸페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (328)
78 4-아세틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-네오펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (302)
79 4-아세틸-5-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 혼합물 (324)
80 4-아세틸-1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-티엔-3-일-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (392)
81 4-아세틸-1-벤질-5-(시클로헥실메틸)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 196
82 4-아세틸-3-히드록시-1-(4-메틸벤질)-5-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (322)
83 4-아세틸-3-히드록시-1-(4-메틸벤질)-5-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (336)
84 4-[3-아세틸-4-히드록시-1-(4-메틸벤질)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일]벤조니트릴 라세미체 (347)
85 4-아세틸-3-히드록시-1-(1-나프틸메틸)-5-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (358)
86 4-아세틸-3-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1-(1-나프틸메틸)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (372)
87 4-아세틸-1-(3,5-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (394)
88 4-아세틸-3-히드록시-5-페닐-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (376)
89 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-3-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (454)
90 4-아세틸-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-(3-메톡시벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (356)
91 4-아세틸-5-(4-브로모페닐)-3-히드록시-1-(3-메톡시벤질)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (416)
92 4-아세틸-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (344)
93 4-아세틸-1-(3,5-디플루오로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (362)
94 4-아세틸-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (358)
95 4-아세틸-1-벤질-3-히드록시-5-네오펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (302)
96 4-아세틸-1-벤질-3-히드록시-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (328)
97 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 210
98 4-부틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 237
99 4-아세틸-1-시클로헥실-3-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 210
100 5-시클로헥실-4-헥사노일-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 213
101 1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-4-(3-페닐프로파노일)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 227
102 1-(4-브로모페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-4-(3-페닐프로파노일)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 244
103 1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-4-헥사노일-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 211
104 1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-4-펜타노일-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 121
105 4-아세틸-5-시클로헥실-1-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 254
106 4-아세틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-(티엔-3-일)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 241
107 4-아세틸-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-프로필-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (352)
108 4-아세틸-1-(3,4-디메틸페닐)-3-히드록시-5-이소부틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (302)
109 4-아세틸-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-프로필-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (292)
110 4-아세틸-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (320)
111 4-아세틸-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (336)
112 4-아세틸-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-이소부틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (322)
113 4-아세틸-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-히드록시-5-펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (328)
114 4-아세틸-3-히드록시-1-(3-메틸페닐)-5-네오펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (302)
115 4-아세틸-1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-히드록시-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (406)
116 4-아세틸-1-(3,4-디메틸페닐)-3-히드록시-5-네오펜틸-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (316)
117 4-아세틸-1-(3,4-디메틸페닐)-3-히드록시-5-(티엔-3-일)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (328)
118 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 182
119 4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 194
120 4-아세틸-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (370)
121 4-아세틸-5-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 혼합물 196
122 4-벤조일-1-벤질-3,5-디히드록시-5-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 114
123 4-아세틸-1-벤질-5-에틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 182
124 4-아세틸-1-벤질-5-(2,4-디클로로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 198
125 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 72) (352)
126 2-시클로헥실-4-히드록시-N-메틸-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복시아미드 라세미체 (329)
127 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-(4-메틸렌시클로헥실)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 195
128 1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-4-(메틸티오)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 120
129 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2 H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 119) 186
130 (S)-4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2 H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 19) 188
131 2-시클로헥실-4-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복시아미드 라세미체 (314)
132 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-(4-메톡시시클로헥실)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 233
133 5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-펜트-4-에노일-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (353)
134 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-(시클로펜틸메틸)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 209
135 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2 H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 69) 135
136 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-(4-메톡시시클로헥실)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (364)
137 (R)-4-아세틸-5-시클로펜틸-1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄 118
138 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 196
139 (R)-4-아세틸-5-시클로헥실-1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 25) 160
140 (R)-4-아세틸-1-(4-브로모페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 17) 98
141 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-(3-노르아다만틸)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 230
142 4-아세틸-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 228
143 5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-[5-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)펜타노일]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (513)
144 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로펜틸-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 118) (318)
145 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (390)
146 5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-[(4E)-5-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)펜트-4-에노일]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 185
147 (S)-4-아세틸-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 120) (368)
148 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 120) 90
149 (R)-4-아세틸-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 142) 96
150 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-(4-메틸시클로헥실)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 186
151 4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시-5-(3-노르아다만틸)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 246
152 4-아세틸-5-(4-3차-부틸시클로헥실)-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 188
153 4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시-5-(4-메틸렌시클로헥실)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 182
154 4-아세틸-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 170
155 (R)-4-아세틸-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 154) 91
156 (R)-4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-5-트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 141) 178
157 4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-메르캅토-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 126
158 1-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실카르보닐)-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 (318)
159 4-아세틸-5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 232
160 4-아세틸-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-페닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 220
161 (S)-4-아세틸-5-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메틸페닐)-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 10) (314)
162 메틸 2-시클로헥실-4-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 라세미체 254
163 (S)-4-아세틸-1-(4-클로로페닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 키랄(라세미체 번호 24) (334)
164 1-(4-브로모페닐)-5-시클로헥실-4-헥사노일-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 218
165 에틸 2-시클로헥실-4-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 라세미체 (344)
166 N-(3-클로로페닐)-2-시클로헥실-4-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복시아미드 라세미체 (425)
167 N-부틸-2-시클로헥실-4-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복시아미드 라세미체 (369)
168 2-시클로헥실-4-히드록시-1-(4-메틸페닐)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복시아미드 라세미체 (314)
169 4-아세틸-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시클로헥실-3-술파닐-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 66
170 4-아세틸-1-(5-클로로-2-티에닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 226
171 4-아세틸-1-(6-클로로-3-피리디닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 224
172 4-아세틸-1-(5-클로로-2-피리디닐)-5-시클로헥실-3-히드록시-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 라세미체 214
실시예 4. 결합 검정
CCR2 수용체의 길항작용을 사람 단핵구 세포주 THP-1을 사용하여 결합 검정에 의해 측정한다. 세포를 3×106세포/ml 농도로 검정 완충액 (RPMI + 1 % BSA + 25 mM HEPES)에 현탁시키고, 일정액 (180 ㎕)을 0.5 ml의 실리콘 처리된 에펜도르프 튜브에 넣는다. 화합물 (10 ㎕)을 다양한 농도로 세포 현탁액에 첨가하고 10 ㎕의125I-MCP-1 을 최종 농도가 0.1 nM이 되도록 첨가한다. 그것을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한 다음 세포 현탁액을 오일을 통하여 원심분리하고, 형성된 세포 펠릿을 계수하여 세포-결합 리간드를 정량한다. 방사성 리간드의 비특이적 (NS) 결합을 100 nM의 저온 MCP-1을 첨가함으로써 측정한다. 대조 결합은 화합물이 없는 완충액을 첨가함으로써 측정한다. THP-1에 대한125I-MCP-1의 결합의 억제는 IC50으로서 측정하였다. 화합물 번호 7, 8, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 39, 40, 41, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 78, 79, 116, 118, 119, 120, 121, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 168, 169, 170 및 172가 5 pM 이하의 IC50을 나타냈다.
실시예 5. 주화성 검정
CCR2 기능의 길항작용을 주화성 검정에 의하여 측정한다. MCP-1을 완충액 (행크 용액 + 0.1 % 사람 혈청 알부민)중에 3 nM 농도로 제조하고, 일정액을 96-웰 주화성 플레이트 (Neuroprobe)의 바닥 챔버에 넣는다. THP-1 세포를 동일한 완충액에 1 × 107세포/ml 농도로 현탁하고, 화합물을 다양한 농도로 세포 분취액에 첨가한다. 세포와 화합물 혼합물을 폴리카보네이트 막 (5 ㎛ 기공 직경)의 최상부에 놓고 주화성 플레이트를 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 이동하지 않은 세포를 필터의 상부로부터 제거한 후 플레이트를 약하게 원심분리하여 막을 제거한다. 챔버의 바닥으로까지 이동한 세포를 혈구계로 계수함으로써 정량한다. 자발적인 주화성은 케모킨이 없을 때 세포 이동을 측정함으로써 측정한다. 포지티브 대조표준의 주화성은 화합물 없이 세포 이동을 측정함으로써 측정한다. 세포 주화성의 억제를 IC50으로서 정의한다.
화합물 번호 10, 24, 51, 53, 69, 72, 125, 및 156이 5 μM 미만의 IC50을 나타냈다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식(I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사적으로 절단가능한 유도체를, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물:
    상기 식에서,
    Y는 산소 또는 황이고,
    G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 HC-CH 또는 C=C이고,
    V는 아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬이고,
    Z는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로 또는 시아노이고,
    R1은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클이고,
    R2는 수소 또는 히드록시이고,
    R3은 -C(O)R3a, -C(O)0R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -S(O)2R3a, -S(O)R3a또는 -SR3a이며, 여기서 R3a및 R3b는 독립적으로 R1과 동일한 의미를 가지고,
    R4는 히드록시, 술파닐 또는 아미노이며,
    t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서, Y는 산소이고, G와 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이며, V의 의미는 하기 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
    a) 아릴, 특히 페닐, 벤질, 나프틸, 나프틸메틸, 인데닐, 디히드로 인데닐; 헤테로사이클, 특히 피리딜;
    b) 페닐, 벤질, 나프틸, 나프틸메틸, 인데닐, 디히드로 인데닐 또는 피리딜;
    c) 페닐, 벤질 또는 디히드로인데닐;
    d) 페닐 또는 디히드로인데닐;
    e) 페닐 또는 벤질; 및
    f) 페닐.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서, Y는 산소이고, G와 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이며, Z의 의미는 하기 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
    a) 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, NO2또는 NH2;
    b) 할로겐, 알킬, 알콕시, NO2또는 NH2;
    c) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, NO2또는 NH2;
    d) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, NO2또는 NH2;
    e) 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, NO2또는 NH2;
    f) 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, NO2또는 NH2;
    g) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알킬;
    h) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 또는 에틸;
    i) 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬; 및
    j) 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서, Y는 산소이고, G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이며, t는 a) 0, 1, 2 또는 3; 및 b) 0, 1 또는 2로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서 Y는 산소이고, G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이며, R1의 의미는 하기 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
    a) 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로사이클;
    b) C1-10알킬, C3-10시클로알킬, C6-8시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로사이클;
    c) C1-8알킬, C3-10시클로알킬, C6-8시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로사이클;
    d) 하나 이상의 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, C3-10시클로알킬, C6-8시클로알케닐, 푸릴, 티에닐 또는 페닐;
    e) 하나 이상의 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 네오-펜틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1-프로필부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 또는 노르아다만틸, 2-시클로헥세닐 또는 비시클로[2.2.1]헵트-5-에닐, 푸릴, 티에닐 또는 페닐; 및
    f) 하나 이상의 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 1-에틸프로필, 시클로헥실, 페닐.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서, Y는 산소이고, G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이며, R2는 수소임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서, Y는 산소이고, G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이고, R3은 -C(O)R3a이며, 여기서 R3a는 하기 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물:
    a) 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로사이클;
    b) C1-5알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 티에닐; 및
    c) 메틸.
  8. 제 1항에 있어서, 화학식(I)에서, Y는 산소이고, G 및 G'는 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C이며, R4는 히드록시임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 표 1에 제시된 화합물 번호 10, 13, 17, 18, 24, 25, 51, 53, 54, 56, 63, 65, 69, 70, 72, 79, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 및 169 로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 표 1에 제시된 화합물 번호 10, 17, 18, 24, 51, 53, 54, 69, 72, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 및 169 로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 표 1에 제시된 화합물 번호 51, 125, 129, 140, 144, 148, 149, 155 및 156 으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 이의 (-)-거울상이성질체 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 이의 (R)-거울상이성질체 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  14. Y가 황이고, 나머지 치환기가 제 1항에 정의된 바와 같은, 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  15. R1이 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클이고, R2가 히드록시이며, 나머지 치환기가 제 1항에 정의된 바와 같은, 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  16. R1이 수소, C1-7알킬, 페닐, C3-5시클로알킬, 또는 메틸렌 (C3-5시클로알킬) (여기서, 각각의 알킬 또는 페닐기는 하나 또는 두 개의 메틸, 메톡시, 에틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있음)을 제외하고는 상기 정의한 바와 같고, R2가 수소이고, 나머지 치환기가 제 1항에 정의된 바와 같은, 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  17. R1및 R2중 하나가 수소가 아니고, 나머지 치환기가 제 1항에서 정의된 바와 같은, 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  18. R3가 -C(O)R3a(여기서, R3a는 수소, C1-7알킬, C2-3알케닐, 페닐, C3-5시클로알킬, 또는 메틸렌 (C3-5시클로알킬)이며, 각각의 알킬, 페닐, 또는 알케닐기는 하나의 니트로, 메톡시 또는 에톡시로 치환되거나, 하나 또는 두 개의 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나, 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있음)을 제외하고는 제 1항에 정의한 바와 같고, 나머지 치환기가 제 1항에 정의된 바와 같은, 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  19. Y가 산소이고 G 및 G'가 이들을 연결시키는 결합과 함께 C=C인 경우, R1이 수소, C1-7알킬, 페닐, C3-5시클로알킬, 또는 메틸렌 (C3-5시클로알킬) (여기서, 각각의 알킬 또는 페닐기는 하나 또는 두 개의 메틸, 메톡시, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나, R2가 수소인 경우 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있음)이 아니거나; R3은 -C(O)R3a(여기서, R3a는 수소, C1-7알킬, C2-3알케닐, 페닐, C3-5시클로알킬, 또는 메틸렌 (C3-5시클로알킬)이고, 각각의 알킬, 페닐, 또는 알케닐기는 하나의 니트로, 메톡시 또는 에톡시로 치환되거나, 하나 또는 두 개의 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나, 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있음)가 아님을 특징으로 하는 화합물.
  20. 완전히 분해되거나 부분적으로 분해된 이성질체 형태의 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  21. 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 9 및 122를 제외한 표 1에 제시된 화합물로부터 선택되는, 제 1항에 예시된 화학식(I)의 화합물.
  22. CCR2, MCP-1 또는 이들의 상호작용에 의해 매개되는 질환을 예방, 감소 또는 제거하기에 충분한 양의 CCR2 길항제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, CCR2 길항제가 제 1항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염임을 특징으로 하는 방법.
  24. CCR2, MCP-1 또는 이들의 상호작용에 의해 매개되는 질환을 예방, 감소 또는 제거하기에 충분한 양의 제 1항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 질환을 을 치료하거나 예방하는 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 질병이 천식, 계절성 또는 무계절성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 음식 알레르기, 고등어 중독, 건선, 두드러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질병, 혈전성 질병, 중이염, 신경염증성 질병, 예컨대 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 그 밖의 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염 및 신염, 간 경변, 심장 질환, 폐 섬유증, 재협착증, 예컨대 혈관성 재협착증, 알츠하이머 질병, 패혈증, 전신성 경화증, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 발작, 급성 뇌 손상, 유육종증, 간염, 자궁내막증, HIV 감염, AIDS, 자가면역 질병 및 암으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 질병이 천식, 계절성 또는 무계절성 알레르기성 비염, 부비강염, 결막염, 음식 알레르기, 고등어 중독, 건선, 두드러기, 소양증, 습진, 염증성 장 질병, 만성 폐쇄성 폐 질병, 혈전성 질병, 중이염, 신경염증성 질병, 예컨대 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 그 밖의 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염 및 신염, 간 경변, 심장 질환, 폐 섬유증, 재협착증, 예컨대 혈관성 재협착증, 알츠하이머 질병, 패혈증, 전신성 경화증, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 발작, 급성 뇌 손상, 유육종증, 간염, 자궁내막증, HIV 감염, AIDS, 자가면역 질병 및 암으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 질환이 천식, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 질환이 천식, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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