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KR20030077531A - 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체 - Google Patents

치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체 Download PDF

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KR20030077531A
KR20030077531A KR10-2003-7004490A KR20037004490A KR20030077531A KR 20030077531 A KR20030077531 A KR 20030077531A KR 20037004490 A KR20037004490 A KR 20037004490A KR 20030077531 A KR20030077531 A KR 20030077531A
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코리나 마울
베른트 순데르만
우츠-페터 야구슈
미카엘 하우란트
보리스 키츠
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 당해 약제를 제조하기 위한 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체{Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives}
본 발명은 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 당해 약제를 제조하기 위한 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도에 관한 것이다.
사이클릭 GABA 유도체인 가바펜틴은 임상학적으로 입증된 항간질약이다. 또한, 가바펜틴은 특히 진통제로서, 중요한 의학적 관련 특성을 추가로 나타낸다. 따라서, 가바펜틴 결합 부위에 대한 친화성을 나타내는 신규한 부류의 구조물이 중요하다. 상기 의학적 징후와 관련하여, 예를 들면, 진통 효과와 관련하여, 가바펜틴과 특성이 유사한 물질이 추가로 요구되고 있다.
만성 및 급성 통증 상태의 치료는 의약에서 매우 중요하다. 따라서, 매우 효과적인 통증 치료가 범세계적으로 요구되고 있다. 만성 및 급성 통증 상태의 환자-유래 및 표적 치료에 대한 긴급한 요구가 응용 진통 분야에서 최근 개시된 다수의 과학적 연구 및 침해수용(nociception)과 관련된 기본 연구에 기재되어 있다.
모르핀과 같은 통상적인 아편유사제는 심한 통증 내지 극도로 심한 통증을 치료하는 데 매우 효과적이다. 그러나, 이들의 용도는 공지된 부작용, 예를 들면, 호흡 곤란, 구토, 진정, 변비 및 내성 발달에 의해 제한된다. 또한, 이들은 특히종양 환자의 신경병증성 통증 또는 부수적인 통증을 치료하는 데 덜 효과적이다.
따라서, 본 발명의 목적은 가바펜틴 결합 부위에 대한 친화성 및/또는 예를 들면, 진통과 관련된, 상응하는 생리학적 활성을 갖는 신규한 화합물을 발견하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 이의 순수한 입체이성체, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체, 또는 임의의 혼합 비의 입체이성체의 혼합물 형태, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 이의 산 또는 염기 형태, 또는 이의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 이의 용매화물 형태, 특히 수화물 형태를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬로부터 선택되거나,
R1과 R2는 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-8-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)2-9환 또는 치환되지않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴을 형성하고,
R3과 R4는 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-6-사이클로알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되거나,
R3과 R4는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR22CH2CH2또는 (CH2)3-6[여기서, R22는 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 또는 C3-10-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]이고,
R5는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 C3-10-사이클로알킬 및 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴{여기서, 모든 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 라디칼은 각각 서로 독립적으로 F,Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20[여기서, R18은 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택되고, R19와 R20은 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택되거나, R19와 R20은 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R21은 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬로부터 선택된다)을 형성한다]; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화C3-9-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택된 라디칼로 일치환 또는 다중치환되거나 치환되지 않을 수 있다}로부터 선택되고,
R6은 H 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R7은 할로겐, CF3; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 물질은 가바펜틴 결합 부위에 결합하고 탁월한 진정 작용을 나타낸다.
본 발명에서, 알킬 라디칼 및 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환될 수 있는 직쇄형, 측쇄형 또는 환형 포화 또는 불포화(방향족은 제외) 라디칼이다. 이와 관련하여, C1-2-알킬은 C1-알킬 또는 C2-알킬을 나타내고, C1-3-알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬을 나타내고, C1-4-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬 또는 C4-알킬을 나타내고, C1-5-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬 또는 C5-알킬을 나타내고, C1-6-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬 또는 C6-알킬을 나타내고, C1-7-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬 또는 C7-알킬을 나타내고, C1-8-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬 또는 C8-알킬을 나타내고, C1-10-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬, C8-알킬, C9-알킬 또는 C10-알킬을 나타내고, C1-18-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬, C8-알킬, C9-알킬, C10-알킬, C11-알킬, C12-알킬, C13-알킬, C14-알킬, C15-알킬, C16-알킬, C17-알킬 또는 C18-알킬을 나타낸다. 또한, C3-4-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬 또는 C4-사이클로알킬을 나타내고, C3-5-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬을 나타내고, C3-6-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C3-7-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬을 나타내고, C3-8-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬, C7-사이클로알킬 또는 C8-사이클로알킬을 나타내고, C4-5-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬을 나타내고, C4-6-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C4-7-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬을 나타내고, C5-6-사이클로알킬은 C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C5-7-사이클로알킬은 C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬을 나타낸다. 사이클로알킬과 관련하여, 당해 용어는 또한 1개 또는 2개의 탄소원자가 헤테로원자, 즉 S, N 또는 O에 의해 대체된 포화 사이클로알킬을 포함한다. 그러나, 사이클로알킬이 방향족 시스템을 형성하지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 환 내에 헤테로원자를 포함하지 않는 특히 1개 또는 다수 개, 바람직하게는 1개의 불포화 사이클로알킬을 포함한다. 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 비닐(에테닐), 프로필, 알릴(2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, CHF2, CF3또는 CH2OH 뿐만 아니라, 피라졸리논, 옥소피라졸리논, [1,4]디옥산 또는 디옥솔란이다.
알킬 및 사이클로알킬과 관련하여, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 본원에서 용어 "치환된"은 하나 이상의(임의로 또한 여러 개) 수소원자(들)가 F, Cl, Br, I,NH2, SH 또는 OH에 의해 치환됨을 의미하고, 다중치환되는 경우, 용어 "다중치환된" 또는 "치환된"은 치환이 동일한 원자들 뿐만 아니라 상이한 원자들 상에서 동일하거나 상이한 치환체에 의해 수행됨을 의미하며, 예를 들면, CF3의 경우에서와 같이 동일한 탄소원자 상에서 삼치환되거나 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 삼치환된다. 이와 관련하여 특히 바람직한 치환체는 F, Cl 및 OH이다. 사이클로알킬과 관련하여, 수소원자도 OC1-3-알킬 또는 C1-3-알킬(각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된다), 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시에 의해 대체될 수 있다.
용어 (CH2)3-6은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-을 나타내고, 용어 (CH2)1-4는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2- 등을 나타낸다.
용어 "아릴 라디칼"은 하나 이상의 방향족 환을 포함하며, 단 환 중 단 하나의 환은 헤테로원자를 포함하지 않는 환 시스템을 의미한다. 그 예로는, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 플루오르안테닐, 플루오레닐, 테트랄리닐 또는 인다닐, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼이 있다.
용어 "헤테로아릴 라디칼"은 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 일치환 또는 다중치환될 수도 있는 하나 이상의 불포화 환을 포함하는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 언급 가능한 헤테로아릴 그룹의 예로는, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조[1,2,5]티아디아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸, 인돌 및 퀴나졸린이 있다.
이와 관련하여, 아릴 및 헤테로아릴과 관련된 용어 "치환된"은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, R23, OR23, 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl, CF3, CN, NO2, NR24R25, C1-6-알킬(포화), C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알킬 또는 C2-6-알킬렌으로 아릴 또는 헤테로아릴이 치환됨을 의미한다.
이와 관련하여, 라디칼 R23은 H, C1-10-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알킬 라디칼, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 포화 또는 불포화 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 자체는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환될 수 없다)을 나타내고, 라디칼 R24및 R25는 동일하거나 상이하고, H, C1-10-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 또는 포화 또는 불포화 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 자체는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해치환될 수 없다)을 나타내거나, 라디칼 R24및 R25는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2또는 (CH2)3-6[여기서, 라디칼 R26은 H, C1-10-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알킬 라디칼, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 포화 또는 불포화 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 자체는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환될 수 없다)이다]을 형성한다.
용어 "염"은 이온 형태이거나 하전되어 있고 반대이온(양이온 또는 음이온)에 커플링되고, 용액 중에 존재하는, 본 발명에 따르는 활성 성분의 임의의 형태를 의미한다. 또한, 당해 용어는 활성 성분과 다른 분자 및 이온과의 착물, 특히 이온 상호작용을 통해 착화되는 착물을 포함한다. 특히, 용어 "염"은 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염 및 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본원에서 용어 "양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염"은 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우, 생리학적으로 허용되는, 음이온으로서의 -일반적으로 (탈보호된) 산의- 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 바람직하게는 무기 양이온과의 염을 의미한다. 알칼리 및 알칼리 토금속 뿐만 아니라 NH4 +의 염, 특히 (일)나트륨, (이)나트륨, (일)칼륨, (이)칼륨, 마그네슘 또는칼슘 염이 특히 바람직하다.
본원에서 "음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염"은 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우, 생리학적으로 허용되는, 양이온으로서의 -일반적으로, 예를 들면, 질소원자가 양자화된- 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 음이온과의 염을 의미한다. 본원에서, 당해 용어는 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우, 생리학적으로 허용되는 산을 사용하여 형성된 염, 즉 무기산 또는 유기산과 각각의 활성 성분과의 생리학적으로 허용되는 염을 의미한다. 특정 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(삭카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체에서, R6은 H 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 다음 화학식 II의 라디칼이다.
위의 화학식 II에서,
R9내지 R13은 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐; CN, COOR14및 NO2로부터 선택(여기서, R14는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐, 벤질, 페네틸 및 티오페닐로부터 선택된다)되거나, R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 환을 형성한다.
추가로, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체에서, R1과 R2는 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)2-5환 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐(바람직하게는치환되지 않는다)을 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체에서, R3과 R4는 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 둘 다 CH3이거나, R3과 R4는 함께 환을 형성하고, 둘 다 CH2CH2NR22CH2CH2또는 (CH2)3-6이고, 특히 둘 다 (CH2)4-5또는 CH2CH2NR22CH2CH2(여기서, R22는 H 및 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄형 포화 C1-6-알킬로부터 선택되고, 특히 H 또는 CH3이다)이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체에서, R5는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; C5-6-사이클로알킬, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 페닐, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 C5-6-사이클로알킬, 및 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된, 티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐(여기서, 모든 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 라디칼은 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환될 수 있다)로부터 선택되고, 바람직하게는 R5는 치환되지 않거나 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, C1-6-알킬, NH2및/또는 SH로 일치환 또는 다중치환된 페닐 또는 티오페닐; 및 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합되고 치환되지 않거나 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, C1-6-알킬, NH2및/또는 SH로 일치환 또는 다중치환된 페닐로부터 선택되고, 특히 R5는 치환되지 않거나 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OC2H5, OC3H7, SH, CH3, C2H5, C3H7및/또는 C4H9로 일치환 또는 다중치환된 페닐로부터 선택된다.
전체적으로 치환체 R5와 관련하여, R5가 직접 결합되거나 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬로부터 선택되는 경우, 이들은 치환되지 않거나, 바람직하게는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR18, SR18, COOR18및 NH2(여기서, R18은 H 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬로부터 선택된다); 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬, 특히 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, C1-6-알킬, NH2및/또는 SH로부터 선택된라디칼로 일치환 또는 다중치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체에서, R7은 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C5-7-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클헥실; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 페닐로부터 선택되고, 바람직하게는 R7은 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 페닐로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체에서, R5및/또는 R7이 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-9-사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 경우, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 통해 결합된 C1-3-알킬은 -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 및 -CH2-C≡C-, 바람직하게는 -CH2-, -C2H4- 및 -C≡C-로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올유도체는
ㆍ2-벤질-1-(2,4-디클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(3-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸벤질)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2-메틸벤질)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(2-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(3,5-디클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(3-클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-사이클로헥실메틸-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-p-톨릴사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸비사이클로헥실-1-올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-m-톨릴사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(4-3급-부틸페닐)-6-디메틸아미노-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-비닐사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-o-톨릴사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1,2-디벤질-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-1-(4-클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-사이클로헥실메틸-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-(2,4-디클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페닐에티닐사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-o-톨릴사이클로헥산올
ㆍ1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시벤질)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-(3,5-디클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페닐에티닐사이클로헥산올
ㆍ1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-o-톨릴사이클로헥산올
ㆍ1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸벤질)-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ1-(4-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-메틸벤질)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(2-메틸벤질)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로벤질)-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ1-(2-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ1-(3,5-디클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-p-톨릴사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-페네틸사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
ㆍ1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로벤질)-6-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
ㆍ1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-p-톨릴사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-1,6-비스-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페네틸-사이클로헥산올
ㆍ3-[3-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시사이클로헥실]-페놀
ㆍ3-(3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-페놀
ㆍ3-[2-(4-3급-부틸페닐)-3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시사이클로헥실]펜올
ㆍ3-(3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-2-비닐사이클로헥실)-페놀
ㆍ1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
ㆍ3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시페닐)-비사이클로-헥실-2-올
ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
ㆍ3-(2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀 및
ㆍ3-(2-3급-부틸-6-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀, 임의로 이의 라세미체 형태, 이의 순수한 입체이성체, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체, 또는 임의의 혼합 비의 입체이성체의 혼합물 형태, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 이의 산 또는 염기 형태, 또는 이의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 이의 용매화물 형태, 특히 수화물 형태, 특히 하이드로클로라이드 염으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 물질은 독성학적으로 무해하여 약제 중에 약제학적 활성 성분으로서 사용하는 데 적합하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체 및 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분을 함유하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따르는 약제는 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체 이외에, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 함유하며, 주사액, 점적액 또는 즙(juice) 형태의 액체 약제형 또는 과립, 정제, 펠렛, 팻취, 캡슐, 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제형으로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등 뿐만 아니라 이들의 사용량의 선택은 약제의 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 경피, 근육내, 비강내, 구강내, 직장내 또는 국소(예를 들면, 피부, 점막 또는 눈) 투여 여부에 따라 달라진다. 경구 투여의 경우, 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 점적액, 즙 또는 시럽 형태의 제제가 적합한 반면, 비경구, 국소 및 흡입 투여의 경우, 용액, 현탁액, 즉시 재구성할 수 있는 건조 제제 및 분무제가 적합하다. 피부 투과를 증진시키는 제제가 임의로 첨가된 플라스터, 용해된 형태 또는 데포트 형태의 본 발명에 따르는 1-아미노부탄-3-올 유도체가 적합한 경피용 제제이다. 경구 또는 경피 투여용 제제 형태는 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체를 서방출시킬 수 있다. 원칙적으로, 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 활성 성분을 본 발명에 따르는 약제에 가할 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 용도의 종류, 의학적 사용 지침 및 증상의 중증도에 따라 달라진다. 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체는 통상적으로 0.005 내지 1000mg/kg, 바람직하게는0.05 내지 5mg/kg 사용된다.
바람직한 형태의 약제에서, 함유된, 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머, 라세미체 또는 비등몰량 또는 등몰량의 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머의 혼합물로서 존재한다.
가바펜틴은 항경련 작용을 하는 공지된 항간질약이다. 또한, 이러한 가바펜틴은 다른 각종 의학적 상태에도 사용되고, 특히 편두통 및 양극성 장애 뿐만 아니라 안면홍조(예를 들면, 폐경 후) 치료를 위해 의사가 처방하는 약물이다[참조: M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, p. 11]. 가바펜틴이 치료학적 효능을 나타내는 다른 의학적 상태가 인체 연구 및 임상학적 실시에서 확인되었다[참조: J. S. Bryans, D. J. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev. (1999), pp. 149-177]. 가바펜틴의 작용은 이들 문헌에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들면, 가바펜틴은 만성 통증 및 행동 장애 치료시 유효하다. 특히, 다음의 가바펜틴 특성이 기재되어 있다: 항경련성 및 항간질 작용, 만성 신경병증성 통증, 특히 열적 통각과민, 기계적 이질통 및 냉기-유도된 이질통 치료용. 추가로, 가바펜틴은 신경 손상에 의해 유발된 신경병증에 유효하고, 특히 신경병증성 통증 뿐만 아니라 염증성 통증 및 수술후 통증 치료시 성공적이다. 또한, 가바펜틴은 항정신병약, 특히 항불안제로서 성공적이다. 추가의 입증된 사용 지침은 다음을 포함한다: 근위축성 측삭 경화증(ALS), 반사성 교감신경 영양장애(RSD), 연축성 마비, 하지 불편 증후군, 다발성 경화증에 의해 유발된 증상 및 통증 치료, 후천성 안진, 파킨슨병(Parkinson'sdisease) 증상의 치료, 통증성 당뇨병성 신경병증 및 정신 장애, 예를 들면, 양극성 장애, 기분 변동 및 조증성 행동. 또한, 가바펜틴은 지단홍통증, 후-회백수염 통증, 삼차 신경통 및 후-헤르페르성 신경통 치료에 성공적으로 사용된다[참조: Bryans and Wustrow (1999) 등]. 신경퇴화 상태에서의 가바펜틴의 효능은 널리 공지되어 있으며, 또한 상기 문헌에 기재된 예들로 입증되어 있다. 이러한 신경퇴화 상태는, 예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병 및 간질을 포함한다. 위장관 질환에서의 가바펜틴의 효과도 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 모든 물질은 가바펜틴 대신 이의 결합 부위에 결합하며, 이는 아직 실험으로 측정되지는 않았다. 그러나, 이는 본 발명에 따르는 물질이 추측컨대 가바펜틴과 동일한 작용 프로파일로, 동일한 결합 부위에 결합하고 후자를 통해 생리학적으로 작용함을 의미한다. 동일한 결합 부위에서 동일한 작용이 또한 나타난다는 이러한 추측은 마취 효과에 의해 입증된다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 가바펜틴 대신 이의 결합 부위에 결합할 뿐만 아니라, 가바펜틴과 같이, 현저한 마취 효과를 나타낸다.
따라서, 또한 본 발명은 통증, 특히 신경병증성, 만성 또는 급성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따르는 물질은 신경병증성 통증과 관련된 특정 증상 뿐만 아니라 다른 관련 의학적 징후의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 편두통, 통각과민 및 이질통, 특히 열적 통각과민, 기계적 통각과민 및 이질통 및 냉기-유도된 이질통, 또는 염증성 통증이나 수술후 통증 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 다른 의학적 상태에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 간질, 안면홍조, 폐경후 증상, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 반사성 교감신경 영양장애(RSD), 연축성 마비, 하지 불편 증후군, 후천성 안진; 정신성 또는 신경병증성 질환, 예를 들면, 양극성 장애, 불안증, 공황 발작, 기분 변동, 조증성 행동, 우울증, 조울증성 행동; 통증성 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증 또는 파킨슨병으로 인한 증상 및 통증, 신경퇴화성 질병, 예를 들면, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 간질; 위장관 병변; 지단홍통증 또는 후-회백수염 통증, 삼차 신경통 또는 후-헤르페르성 신경통 치료용 약제 또는 항경련약, 진통제 또는 항불안제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도를 추가로 제공한다.
이와 관련하여, 청구의 범위의 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따라 사용된 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머, 라세미체 또는 비등몰량 또는 등몰량의 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머의 혼합물로서 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체 또는 본 발명에 따르는 약제를 투여함으로써 의학적으로 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특히 통증, 특히 신경병증성, 만성 또는 급성 통증; 편두통, 통각과민 및 이질통, 특히 열적 통각과민, 기계적 통각과민 및 이질통 및 냉기-유도된 이질통, 또는 염증성 통증이나 수술후 통증, 간질, 안면홍조, 폐경후 증상, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 반사성 교감신경 영양장애(RSD), 연축성 마비, 하지 불편 증후군, 후천성 안진; 정신성 또는 신경병증성 질환, 예를 들면, 양극성 장애, 불안증, 공황 발작, 기분 변동, 조증성 행동, 우울증, 조울증성 행동; 통증성 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증 또는 파킨슨병으로 인한 증상 및 통증, 신경퇴화성 질병, 예를 들면, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 간질; 지단홍통증 또는 후-회백수염 통증, 삼차 신경통 또는 후-헤르페르성 신경통의 적합한 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아래의 기재 및 실시예에 설명된 본 발명에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조법
문헌[참조: R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ndEdition, Wiley, New York 1999, 및 여기에 인용된 문헌]에 기재되어 있는 반응 뿐만 아니라 당해 분야에 공지되어 있는 실험방법을 합성에 사용한다.
화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체는 화학식 Ia의 β-아미노케톤[이후, 만니히(Mannich) 염기라고도 함]을 화학식 III의 유기 금속 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하는 방법으로 제조될 수 있으며, 이 반응은 R6이 H가 아닌 화합물의 경우에 특히 바람직하다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 III에서,
R1내지 R4, R6및 R7은 화학식 I에 대해 위에서 정의된 바와 같고,
Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다.
화학식 Ia의 β-아미노케톤과, 화학식 III의 그리나드(Grignard) 화합물(이때, Z는 MgCl, MgBr 또는 MgI이다) 또는 화학식 III의 유기 리튬 화합물과의 반응은 지방족 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르 및/또는 테트라하이드로푸란 중에서 -70 내지 +60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 III의 유기 리튬 화합물(이때, Z는 Cl, Br 또는 I이다)은, 예를 들면, n-부틸리튬/헥산 용액과의 반응에 의한 할로겐-리튬 교환으로 수득될 수 있다.
화학식 Ia의 β-아미노케톤은 문헌[참조: Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, pp. 1925-1929; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, CRS Press, 1994, 및 여기에 인용된 문헌]에공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 Ia의 β-아미노케톤은 화학식 IV의 엔아민을 화학식 V의 이미늄 염과 반응시킴으로써 수득될 수 있으며, 이 반응은 R6이 H가 아닌 화합물의 경우에 특히 바람직하다.
위의 화학식 IV 및 화학식 V에서,
Y는 바람직하게는 Cl-, AlCl4 -, Br-또는 I-이다.
R6이 H인 화합물은 에쉰모제르 염(Eschnmoser salt) 또는 BuLi를 사용하여, 문헌에 공지되어 있는 통상적인 만니히 반응 공정과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 IV의 엔아민은 문헌에 공지되어 있는 방법으로 화학식 VI의 케톤을 2급 아민, 바람직하게는 디메틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린과 반응시킴으로써 수득된다[참조: Acta Chem. Scand. Vol. 38, 1984, pp. 49-53]. 화학식 V의 이미늄 염은 문헌에 공지되어 있는 방법으로 화학식 VII의 아미날을 산 염화물,예를 들면, 아세틸 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다[참조: Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, pp. 1925-1929].
화학식 V의 이미늄 염은 분리시킬 필요가 없이 동일반응계에서 제조되어 화학식 IV의 엔아민과 반응하여 화학식 Ia의 만니히 염기를 형성시킬 수 있다[참조: Angew. Chem. 106, 1994, pp. 2531-2533]. 케토-에놀 토토머리즘과 유사한 엔아민-이민 토토머리즘으로 인해, 화학식 IV의 엔아민 대신에 화학식 VIII의 이민이 사용될 수도 있다.
또한, 화학식 VI의 케톤을 화학식 V의 이미늄 염과 직접 반응시킬 수 있다.
그러나, 화학식 Ia의 만니히 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 클로로트리메틸실란 및 요오드화나트륨의 존재하에 화학식 IV의 엔아민을 화학식 IX의 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드 및 화학식 X의 2급 아민 또는 상응하는 하이드로클로라이드 형태인 HNR3R4·HCl과 반응시켜 직접 제조할 수도 있다[참조: Synlett 1997, pp. 974-976].
HNR3R4
화학식 Ia의 만니히 염기는 상기 방법들로 제조되며, 반응 조건에 따라 바람직하게는 아미노 그룹이 R2에 대하여 반대로 정렬되어 있는 화학식 IIa의 상대적 배열을 갖는다.
이들 화학식 IIa의 화합물은 결정화, 이들 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드의 결정화 또는 크로마토그래피 분리에 의해 부분입체이성체의 순수한 형태로 수득될 수 있다.
화학식 IX의 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드를 사용하여 화학식 VI의 케톤을 알돌 축합시켜 수득한 화학식 XI의 에논에 화학식 X의 2급 아민을 1,4-첨가반응시키는 화학식 Ia의 만니히 염기의 제조방법은 덜 입체선택적으로 진행된다[참조: 미국 특허 제4,017,637호]. 따라서, 이 방법은 다른 가능한 입체이성체의 제조에 적합하다.
키랄성 아민을 사용하여 화학식 IV의 엔아민 또는 화학식 VIII의 이민을 제조하는 경우, 엔안티오머 함량이 높거나 순수한 엔안티오머인 화학식 Ia의 만니히 염기를 이후의 만니히 반응으로 수득할 수 있다[참조: Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, pp. 1925-1929].
또한, 순수한 엔안티오머인 화학식 Ia의 만니히 염기는 순수한 엔안티오머인 화학식 VI의 케톤(R6과 R7이 상이한 경우)을 사용하여 아미노메틸화시켜 제조되거나, 키랄성 산, 바람직하게는 타르타르산, 타르타르산 유도체 또는 만델산을 사용하여 부분입체이성체성 염을 결정화시켜 라세미체를 분해함으로써 제조될 수 있다[참조: J. Gawronski, K. Gawronska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, Wiley, New York 1999, 및 여기에 인용된 문헌].
아미노메틸화 반응에서 형성된 부분입체이성체성 만니히 염기는 칼럼 크로마토그래피 분리법 또는 유기 용매(예: 2-부탄온 또는 아세톤)로부터의 이의 하이드로클로라이드의 분별 결정화법에 의해 부분입체이성체 순수 형태로 수득될 수 있다.
화학식 VI의 케톤은 상업적으로 구입하거나 문헌에 공지되어 있는 공정에 의해 합성된다.
화학식 VI의 케톤(이때, R7은 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이다)은 문헌에 기재되어 있는 공정에 의해 화학식 XII의 케톤의 α-첨가반응으로 수득될 수 있다.
에놀 에테르, 에놀레이트 또는 에녹시디알킬보란을 통한 레지오선택성(regioselective) α-첨가반응에 대해 각종 공정이 기재되어 있다[참조: I. Kuwajima et al., J. Am. Chem. Soc.1982, 104, 1025; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2ndEdition, Benjamin, Menlo Park, California,1972, J. K. Rasmussen, Synthesis1977, 91, E.-I. Negishi et al., Tetrahedron Lett.1979, 845]. α-치환된 카보닐 화합물을 형성하기 위한 반응 연속 카보닐 화합물, 하이드라존 유도체, 금속화, 할라이드와의 반응 및 산화성 가수분해에 의한 후속 분해를 통한 에놀레이트 등가물로서의 에놀성 케톤의 α-금속화 하이드라존의 사용은 문헌에 보다 상세히 기재되어 있다[참조: D. Enders, W. Bettray, Pure Appl. Chem.1996, 69, 569-580. Recent Advances in the Development of Highly Enantioselective Synthetic Methods; D. Enders in Asymmetric Synthesis Vol. 3, J. D. Morrison (Ed.), Academic Press, Orlando,1984, 275-339, Alkylation of Chiral Hydrazones]. 또한, 키랄 하이드라존을 사용함으로써 이들 공정으로 화학식 VI의 엔안티오머 순수 케톤을 수득할 수도 있다(SAMP 방법). 하이드라존의 금속화는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드 등의 염기를 사용하여 정량적으로 수행되며, 이때 α-치환된 하이드라존을 형성하기 위한 할라이드를 사용한 금속화 하이드라존의 후속 반응이 또한 고수율로 진행된다. 금속화 하이드라존을 반응시키기 위한 대안으로서, 메탈로엔아민이 할라이드와 반응될 수도 있다[참조: I. Paterson et al., Tetrahedron 1990, 46, 4663].
또한, 화학식 VI의 케톤은 화학식 XIII의 상응하는 알콜의 산화에 의해 제조될 수 있다.
위의 화학식 XIII에서,
R1, R2및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물은 바람직하게는 9-보로비사이클로[3.3.0]노난을 산화성 후처리가 후속되는 환원제로서 사용하여, 바람직하게는 알칼리 pH 범위의 과산화수소를 사용하여, 브롬화수소반응에 의해 화학식 XIVa와 화학식 XIVb의 상응하는 올레핀으로부터 제조될 수 있다[참조: H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc.1977, 99, 3427].
위의 화학식 XIVa 및 화학식 XIVb에서,
R1, R2및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 하이드록실 유도체는 또한 친핵성 제제, 바람직하게는 그리나드 화합물 또는 화학식 XVI의 오가노리튬 화합물에 의해 화학식 XV의 상응하는 옥시란 유도체(에폭사이드)의 쿠프레이트(cuprate) 촉매화 개환반응으로 수득될 수 있다[참조: C. Huyn et al., Tetrahedron Lett. 1979, 1503; J. K. Whitesell et al., Chimia1986, 40, 318]. 화학식 XIII의 엔안티오머 순수 알콜은 또한 효소성 라세미체 분해에 의해 수득될 수도 있다.
위의 화학식 XV 및 화학식 XVI에서,
Z는 화학식 III에서 정의된 바와 같고,
R7은 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
화학식 XIII의 알콜(이때, R7은 할로겐이다)은, 예를 들어, 화학식 XV의 옥시란 유도체를 산 존재하에 리튬 할라이드와 반응시킴으로써, 화학식 XIII의 상응하는 알콜(이때, R7은 할로겐이다)로 전환될 수 있다[참조: J. S. Bagwa et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3021]. 화학식 X의 화합물(여기서, R7은 브롬이다)은 화학식 XIVa와 화학식 XIVb의 올레핀들을 물 속에서 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다[참조: C. O. Guss, J. Am. Chem. Soc.1955, 77, 2549].
화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체(이때, R5는 페놀 그룹이다)는, 예를 들어, 60 내지 130℃의 온도에서 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 중 디이소부틸알루미늄 하이드리드를 사용한 선택적인 에테르 분해에 의해 메톡시아릴 유도체로부터 제조될 수 있다[참조: Synthesis1975, 617; DBP 2409990, 2409991 and Chem. Abstr.84, 59862 (19974)].
또한, 화학식 I의 1-아미노부탄-3-올 유도체(이때, R5는 페놀 그룹이다)는 환원성 탈벤질화반응에 의해 상응하는 벤질옥시-아릴렌으로부터 수득될 수 있다. 탈벤질화반응은 바람직하게는 백금 또는 촉매로서 흡수된 활성화 목탄 등의 담체 물질상 백금의 존재하에, 1 내지 100bar의 압력 및 20 내지 100℃의 온도에서 아세트산 또는 C1-4알킬 알콜 등의 용매 중 수소의 존재하에 수행된다.
염 형성
화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소프로린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파트산을 사용하여, 자체 공지된 방식으로 이의 염으로 전환될 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세트산의 알킬 에스테르, 아세톤 및/또는 2-부탄온 등의 용매 또는 또한 물 속에서 수행된다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해서는, 수용액 중의 트리메틸클로로실란이 보다 적합하다.
R 6 이 수소가 아닌 화합물의 합성
이들 화합물은 문헌[참조: Risch et al., Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533; Synlett (1997) 974-976]에 기재되어 있는 공정에 의해 제조된다.
본 발명은 실시예에 의해 이후 보다 상세히 기재되나, 실시예로 한정되는 것은 아니다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 이의 제조법 및 이들 화합물을 사용하여 수행되는 연구 효능을 예시한다.
다음 세부사항을 통상적으로 적용한다:
사용되는 화학물질 및 용매를 시중의 공급업체들[아크로스(Acros), 아보카도(Avocado), 알드리히(Aldrich), 플루카(Fluka), 란체스터(Lancaster), 메이브릿지(Maybridge), 머크(Merck), 시그마(Sigma), 티씨아이(TCI) 등]로부터 상업적으로 구입하거나 합성한다.
ESI 질량 분광계, HPLC 및/또는 NMR 분광계로 분석한다.
THF 속에 용해된 만니히 염기(400㎕, 0.5mol/L)를, 앞서 완전히 가열시킨 반응 용기 속에 가하여 불활성 기체하에 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, 제조된 그리나드 또는 유기 리튬 시약의 두 가지 등가물(THF 또는 디에틸 에테르 중 0.5mol/l,800㎕)을 가하면서 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각시키고, 염화암모늄 용액으로 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 진공하에 40℃에서 증발 농축시킨다.
ESI-MS를 기록하여 염소화 화합물을 특징화한다. NMR 스텍트럼을 기록하여 나머지 화합물을 특징화한다.
1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드의 합성 실시예
1단계:2-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올
반응을 보호 기체로서의 질소하에 수행한다. 마그네슘 터닝 19.4g(0.8mol)을 무수 테트라하이드로푸란 50mL 속에서 교반한다. 무수 테트라하이드로푸란 300mL 속에 용해된 1-브로모-4-메톡시벤젠 100mL(150g, 0.8mol)를 적가하여 반응 혼합물을 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열시킨 다음, 10℃로 냉각시킨다. 요오드화구리 14.9g을 당해 온도에서 나누어 가한다. 반응 용액을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 160mL 속에 용해된 7-옥사-비사이클로[4.1.0]헵탄 81mL(78.6g, 0.8mol)를, 강한 발열 반응의 내부 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 적가한다(아세톤/드라이 아이스로 냉각시킴). 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
무엇보다도 물을 90mL 가하여 빙욕에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 가수분해시킨 다음, 염화암모늄 17g, 진한 염산 50mL 및 물 350mL로 이루어진 혼합물을 적가한다. 상을 분리한 후, 수성상을 디에틸 에테르 250mL로 3회 추출한다. 합한 유기상을 매 회 포화 탄산수소나트륨 용액 150mL로 2회 세척한다. 실리카 겔 200g을 통해 여과한 후, 생성물을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 담황색 왁스성 결정 150g(이론치의 89%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다.
2단계:2-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산온
1단계로부터의 2-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올 146g(0.71mol)을 디에틸 에테르 600mL 속에 용해시킨다. 나트륨 디크로메이트(이수화물) 69.9g(0.23mol), 물 355mL 및 진한 황산 53.2mL로 이루어진 용액을 적가하면서, 격렬하게 교반하고 빙욕 속에서 냉각시켜 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 한다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상을 분리한 후, 수성상을 디에틸 에테르 200mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 200mL로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 잔류 오일을 증류시키고, 128 내지 134℃/0.05bar로 통과하는 분획을 회수한다. n-헥산으로부터 결정화한 후, 융점이 90℃인 무색 결정 130g을 수득한다(이론치의 90%).
3단계:2-디메틸아미노메틸-6-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산온
2단계로부터의 2-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산온 200g(0.98mol)과 디메틸암모늄 에틸렌 클로라이드 91g(1mol)을 실온하, 무수 아세토니트릴 1000mL 속에서 교반한다. 아세틸 클로라이드를 1mL 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하여, 청정한 무색 용액을 형성한다. 이어서, 무수 에테르 2000mL를 반응 혼합물에 적가하고, 하이드로클로라이드를 결정화한다. 무색 결정 160g(이론치의 56%)을 수득한다. 디클로로메탄/수산화나트륨을 사용하여 염기를 하이드로클로라이드로부터 제거하고, 용액을 건조시킨 후, 디클로로메탄을 증류시켜 제거한다.
이는, R6이 H인 화합물을 제조하기 위한, 문헌에 공지되어 있는 공정의 용도를 예시하는 통상의 명백한 실시예이다.
4단계:1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드
반응을 보호 기체로서의 질소하에 수행한다. 마그네슘 터닝 18.3g(0.75mol)을 무수 테트라하이드로푸란 150mL 속에서 교반한다. 무수 테트라하이드로푸란 500mL 속에 용해된 1-브로모-3-클로로벤젠 88mL(144g, 0.75mol)를 적가하여 반응 혼합물을 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열시킨 다음, 10℃로 냉각시킨다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 400mL 속에 용해된, 3단계로부터의 2-디메틸-아미노메틸-6-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산온 131g(0.5mol)을, 내부 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도에서 적가한다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
빙욕을 냉각시키면서 20% 염화암모늄 용액을 1000mL 가하여 반응 혼합물을 가수분해시킨다. 상을 분리한 후, 수성상을 디에틸 에테르 250mL로 3회 추출한다. 합한 유기상을 매 회 포화 탄산수소나트륨 용액 100mL로 2회 세척한다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 담황색 오일 166g(이론치의 93%)을 조 생성물로서 수득한다.
수득한 조 생성물을, 실리카 겔이 충전된 8×60cm 칼럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트/메탄올(1:1)로 용출시킨다. 순수한 염기 91.7g을 수득한다(이론치의 52%). 염기를 2-부탄온 920mL 속에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 31.1mL와 물 4.4mL를 가한다. 융점이 243℃인 하이드로클로라이드 58.7g(이론치의 31.4%)을 4 내지 5℃에서 밤새 결정화한다.
실시예 목록:
실시예 1: 2-벤질-1-(2,4-디클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 2: 2-벤질-1-(3-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 3: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸벤질)-사이클로헥산올
실시예 4: 2-벤질-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 5: 2-벤질-1- (4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 6: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
실시예 7: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2-메틸벤질)-사이클로헥산올
실시예 8: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 9: 2-벤질-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 10: 2-벤질-1-(2-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 11: 2-벤질-1-(3,5-디클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 12: 2-벤질-1-(3-클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
실시예 13: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로헥산올
실시예 14: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 15: 2-벤질-1-사이클로헥실메틸-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올
실시예 16: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 17: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-p-톨릴-사이클로헥산올
실시예 18: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
실시예 19: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 20: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
실시예 21: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
실시예 22: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산올
실시예 23: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-비사이클로헥실-1-올
실시예 24: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-m-톨릴-사이클로헥산올
실시예 25: 2-벤질-1-(4-3급-부틸페닐)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올
실시예 26: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-비닐-사이클로헥산올
실시예 27: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-o-톨릴-사이클로헥산올
실시예 28: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-사이클로헥산올
실시예 29: 1,2-디벤질-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올
실시예 30: 2-벤질-1-(4-클로로-페닐)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올
실시예 31: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산올
실시예 32: 2-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 33: 1-사이클로헥실메틸-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 34: 1-(2,4-디클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 35: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
실시예 36: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-o-톨릴-사이클로헥산올
실시예 37: 1-(4-클로로-페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 38: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 39: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 40: 1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 41: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시벤질)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 42: 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-디메틸아미노메틸-6- (3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 43: 1-(3,5-디클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 44: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
실시예 45: 1-(4-클로로-페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 46: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-o-톨릴-사이클로헥산올
실시예 47: 1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
실시예 48: 2-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸벤질)-6-메틸사이클로헥산올
실시예 49: 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
실시예 50: 1-(4-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
실시예 51: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-메틸벤질)-사이클로헥산올
실시예 52: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
실시예 53: 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
실시예 54: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(2-메틸벤질)-사이클로헥산올
실시예 55: 2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 56: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 57: 2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로벤질)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 58: 1-(2-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 59: 1-(3,5-디클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 60: 1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 61: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 62: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸사이클로헥산올
실시예 63: 2-디메틸아미노메틸-1-(4-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 64: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-p-톨릴-사이클로헥산올
실시예 65: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
실시예 66: 2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 67: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
실시예 68: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
실시예 69: 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-페네틸-사이클로헥산올
실시예 70: 2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
실시예 71: 1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 72: 2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 73: 2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 74: 2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로벤질)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 75: 1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 76: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-p-톨릴-사이클로헥산올
실시예 77: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
실시예 78: 2-디메틸아미노메틸-1,6-비스-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 79: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
실시예 80: 2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페네틸-사이클로헥산올
실시예 81: 3-[3-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시사이클로헥실]-페놀
실시예 82: 3-(3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-2-페닐사이클로헥실)-페놀
실시예 83: 3-[2-(4-3급-부틸페닐)-3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시사이클로헥실]-페놀
실시예 84: 3-(3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-2-비닐-사이클로헥실)-페놀
실시예 85: 1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
실시예 86: 3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시페닐)-비사이클로헥실-2-올
실시예 87: 2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
실시예 88: 3-(2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀
실시예 89: 3-(2-3급-부틸-6-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀
약리학적 연구
가바펜틴을 결합 분석에 사용하여, 선택된 화합물의 결합 및 친화성을 점검한다. 본 발명에 따른 화합물의 친화성을 결합 부위로부터의 게바펜틴의 대체를 통해 측정한다. 선택된 화합물이 게바펜틴을 이의 결합 부위로부터 대체시킬 수 있을 경우, 이들 화합물은, 예를 들어, 통증 또는 간질을 조절하기 위한 시약으로서, 게바펜틴의 경우에 비해 약리학적 특성을 나타낼 수 있는 것으로 예측될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 본 분석에서 게바펜틴의 양호한 억제/대체를 나타낸다. 연구된 화합물은 당해 생화학 분석에서, 현재까지 알려지지 않은 결합 부위에 대한 친화성을 추가로 나타낸다.
실시예 게베펜틴 억제율(%), 10μmol
82 55
81 48
76 53
75 54
45 58
마우스의 몸부림에 있어서의 무통법 연구
무통 효과의 연구를 마우스의 페닐퀴논 유도된 몸부림 시험으로 수행한다[문헌(참조: I. C. Hendershot and J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther.1959, 125, 237-240)에 따라 변형된 바와 같음]. 체중이 25 내지 30g인 수컷 NMRI 마우스를 당해 목적에 사용한다. 물질 투여량당 10마리씩의 동물 그룹에게, 시험 물질을 정맥내 투여한 지 10분 후, 페닐퀴논[페닐벤조퀴논, 공급원: 독일 다이젠호펜 소재의 시그마(Sigma), 5% 에탄올을 첨가하여 45℃의 수욕에 저장함으로써 제조된 용액]의 0.02% 수용액을 복강내로 제공한다. 당해 동물을 관찰 우리(observation cage) 속에 따로 넣는다. 페닐퀴논을 투여한 지 5 내지 20분 후의 통증 유도된 스트레칭 이동(소위, 몸부림 반응 = 뒷다리의 스트레칭을 동반한 몸체의 비틀기)의 횟수를, 누름 단추식 계측기를 사용하여 계측한다. 생리 식염수만을 공급받은 동물을 대조군으로 한다. 반응하는 동물의 수를 일부 실시예에 대해 측정한다.
실시예 반응하는 동물/대조군 동물(몸부림)
85 10/10(46.4mg/kg; 정맥내)
86 3/10(21.5mg/kg; 구강내)
87 2/10(10mg/kg; 정맥내)
88 2/10(10mg/kg; 정맥내)
89 3/10(10mg/kg; 정맥내)

Claims (15)

  1. 화학식 I의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 이의 순수한 입체이성체, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체, 또는 임의의 혼합 비의 입체이성체의 혼합물 형태, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 이의 산 또는 염기 형태, 또는 이의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 이의 용매화물 형태, 특히 수화물 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬로부터 선택되거나,
    R1과 R2는 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-8-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)2-9환 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴을 형성하고,
    R3과 R4는 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-6-사이클로알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되거나,
    R3과 R4는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR22CH2CH2또는 (CH2)3-6[여기서, R22는 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 또는 C3-10-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]이고,
    R5는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 C3-10-사이클로알킬 및 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴{여기서, 모든 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 라디칼은 각각 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20[여기서, R18은 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택되고, R19와 R20은 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택되거나, R19와 R20은 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R21은 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬로부터 선택된다)을 형성한다]; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-10-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택된 라디칼로 일치환 또는 다중치환되거나 치환되지 않을 수 있다}로부터 선택되고,
    R6은 H 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R7은 할로겐, CF3; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C3-9-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬, C3-9-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 통해 결합된 아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 H 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 바람직하게는 다음 화학식 II의 라디칼인, 치환된 1-아미노부탄-3올 유도체.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R9내지 R13은 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐; CN, COOR14및 NO2로부터 선택(여기서, R14는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐, 벤질, 페네틸 및 티오페닐로부터 선택된다)되거나, R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 환을 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2가 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)2-5환 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐, 바람직하게는 치환되지 않은 페닐을 형성함을 특징으로 하는, 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 둘 다 CH3이거나, R3과 R4가 함께 환을 형성하고, 둘 다 CH2CH2NR22CH2CH2또는 (CH2)3-6이고, 특히 둘 다 (CH2)4-5또는 CH2CH2NR22CH2CH2(여기서, R22는 H 및 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄형 포화 C1-6-알킬로부터 선택되고, 특히 H 또는 CH3이다)임을 특징으로 하는, 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; C5-6-사이클로알킬, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 페닐, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 C5-6-사이클로알킬, 및 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된, 티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐(여기서, 모든 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 라디칼은 각각 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환될 수 있다)로부터 선택되고, 바람직하게는 R5가 치환되지 않거나 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, C1-6-알킬, NH2및/또는 SH로 일치환 또는 다중치환된 페닐 또는 티오페닐; 및 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합되고 치환되지 않거나 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, C1-6-알킬, NH2및/또는 SH로 일치환 또는 다중치환된 페닐로부터 선택되고, 특히 R5가 치환되지 않거나 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OC2H5, OC3H7, SH, CH3, C2H5, C3H7및/또는 C4H9로 일치환 또는 다중치환된 페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 직쇄 또는 측쇄형 포화 또는 불포화 C1-6-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 포화 또는 불포화 C5-7-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클헥실; 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 페닐로부터 선택되고, 바람직하게는 R7이 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된 페닐 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환된, 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R5및/또는 R7이 포화 또는 불포화 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-9-사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 경우, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 통해 결합된 C1-3-알킬이 -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 및 -CH2-C≡C-, 바람직하게는 -CH2-, -C2H4- 및 -C≡C-로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    ㆍ2-벤질-1-(2,4-디클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(3-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸벤질)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(4-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2-메틸벤질)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(2-클로로벤질)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(3,5-디클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(3-클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-사이클로헥실메틸-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-p-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸비사이클로헥실-1-올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-m-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(4-3급-부틸페닐)-6-디메틸아미노-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-비닐사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-o-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1,2-디벤질-6-디메틸아미노메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-1-(4-클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-사이클로헥실메틸-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-(2,4-디클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페닐에티닐사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-o-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시벤질)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-(3,5-디클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페닐에티닐사이클로헥산올
    ㆍ1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-o-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2,5-디메틸벤질)-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ1-(4-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-메틸벤질)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(2-메틸벤질)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로벤질)-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ1-(2-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ1-(3,5-디클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로페닐)-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-p-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-페닐에티닐-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1-페네틸사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-사이클로헥산올
    ㆍ1-(3-클로로벤질)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(2-메톡시페닐)-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1-(4-플루오로벤질)-6-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ1-(3-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-p-톨릴사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-(3-페닐프로필)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-1,6-비스-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-티오펜-2-일-사이클로헥산올
    ㆍ2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-1-페네틸-사이클로헥산올
    ㆍ3-[3-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시사이클로헥실]-페놀
    ㆍ3-(3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-2-페닐-사이클로헥실)-페놀
    ㆍ3-[2-(4-3급-부틸페닐)-3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시사이클로헥실]펜올
    ㆍ3-(3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-2-비닐사이클로헥실)-페놀
    ㆍ1-(4-클로로페닐)-2-디메틸아미노메틸-6-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시페닐)-비사이클로-헥실-2-올
    ㆍ2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-사이클로헥산올
    ㆍ3-(2-벤질-6-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀 및
    ㆍ3-(2-3급-부틸-6-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 이의 순수한 입체이성체, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체, 또는 임의의 혼합 비의 입체이성체의 혼합물 형태, 특히 엔안티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 이의 산 또는 염기 형태, 또는 이의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 이의 용매화물 형태, 특히 수화물 형태, 특히 하이드로클로라이드 염 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체 및 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분을 함유하는 약제.
  10. 제9항에 있어서, 함유된, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체가 순수한 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머, 라세미체 또는 비등몰량 또는 등몰량의 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머의 혼합물로서 존재하는 약제.
  11. 통증, 특히 급성, 신경병증성 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한,제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도.
  12. 편두통, 통각과민 및 이질통, 특히 열적 통각과민, 기계적 통각과민 및 이질통 및 냉기-유도된 이질통, 또는 염증성 통증이나 수술후 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도.
  13. 간질, 안면홍조, 폐경후 증상, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 반사성 교감신경 영양장애(RSD), 연축성 마비, 하지 불편 증후군, 후천성 안진; 정신성 또는 신경병증성 질환, 예를 들면, 양극성 장애, 불안증, 공황 발작, 기분 변동, 조증성 행동, 우울증, 조울증성 행동; 통증성 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)으로 인한 증상 및 통증, 신경퇴화성 질병, 예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병 및 간질; 위장관 병변; 지단홍통증 또는 후-회백수염 통증, 삼차 신경통 또는 후-헤르페르성 신경통 치료용 약제 또는 항경련약, 진통제 또는 항불안제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 용도.
  14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된, 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체가 순수한 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머, 라세미체 또는 비등몰량 또는 등몰량의 부분입체이성체 및/또는 엔안티오머의 혼합물로서 존재하는 용도.
  15. 화학식 Ia의 β-아미노케톤을 화학식 III의 유기 금속 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 III
    위의 화학식 Ia 및 화학식 III에서,
    R1내지 R4, R6및 R7은 화학식 I에 대해 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다.
KR1020037004490A 2000-09-29 2001-09-28 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 이의 제조방법, 및 이들 화합물을 함유하는 약제 KR100835549B1 (ko)

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